WO2022166916A1 - 取代的杂芳基衍生物及其组合物及用途 - Google Patents

取代的杂芳基衍生物及其组合物及用途 Download PDF

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WO2022166916A1
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haloalkyl
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membered heterocyclyl
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王义汉
赵九洋
邢青峰
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深圳市塔吉瑞生物医药有限公司
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to substituted heteroaryl derivatives with inhibitory effect on wild and/or mutated EGFR and/or HER2, pharmaceutical compositions containing them, and their preparation methods and uses.
  • EGFR is a receptor tyrosine kinase that exerts its physiological functions in normal tissues by binding to epidermal growth factor (hereinafter also referred to as EGF) as a ligand, and contributes to the growth and apoptosis inhibition of epithelial tissues .
  • EGF epidermal growth factor
  • Somatic mutations of the EGFR gene are known to be oncogenic: for example, deletion of amino acids 746 to 750 in the exon 19 region (hereinafter also referred to as “exon 19 deletion mutations”) in the EGFR and exon 21 regions EGFR in which amino acid 858 is mutated from leucine to arginine (hereinafter also referred to as “L858R mutation”) continuously induces EGF-independent kinase activity and leads to the growth and survival of cancer cells.
  • these mutations are observed in about 30%-50% of non-small cell lung cancers in East Asia, and in about 10% of non-small cell lung cancers in Europe and the United States, so they are considered to be one of the causes of cancer .
  • gefitinib, erlotinib, and afatinib have high antitumor effects on exon 19 deletion-mutated and L858R-mutated EGFR-positive lung cancers, but they cause gastrointestinal disease at their therapeutic doses and dermatological side effects.
  • EGFR point mutations have been reported, such as point mutations or deletion mutations in exon 18 and point mutations in exon 21.
  • a new EGFR point mutation in lung cancer has been discovered, in which the 719th glycine in the exon 18 region is substituted by any amino acid (hereinafter referred to as the G719X mutation), and the 861st leucine in the exon 21 region is replaced by a glutamate Aminoamide substitution (hereinafter referred to as L861Q mutation).
  • HER2 (also known as ErbB2) is a receptor tyrosine kinase belonging to the ErbB2 family. HER2 is considered to be a proto-oncogene, and gene amplification, mutation, and overexpression of HER2 have been reported in various cancers. In these cancer cells with abnormal and over-expressed HER2 gene, due to the activation of HER2 and downstream pathways, the survival and proliferation signals of cancer cells are enhanced.
  • HER2 mutation is one of the common driver mutation genes in lung cancer, mainly manifested as gene amplification, point mutation, exon 20 insertion mutation and other mutation types (such as deletion insertion mutation, frameshift mutation, etc.), among which exon 20 mutation. Insertional mutations are the most common.
  • HER2 mutants contain a YVMA insertion into exon 20 (hereafter referred to as ex20insYVMA). Mutant HER2 activates signaling, phosphorylates EGFR, and induces tumor formation and spread more efficiently than wild-type HER2.
  • an inhibitor capable of controlling the kinase activity of HER2 exerts an antitumor effect by inhibiting the signaling of HER2 and downstream pathways in cancer cells, and thus can be considered to be effective as a cancer therapeutic drug.
  • the present invention provides a novel heteroaryl derivative, a composition comprising the compound and use thereof, which are inserted into exon 20 (exon 20ins) mutant EGFR, exon 18 point mutant EGFR, exon 20 21-point mutant EGFR, exon 19 deletion (exon 19 del) mutant EGFR, L858R mutant EGFR, exon 19 deletion/T790M mutant EGFR, L858R/T790M mutant EGFR, etc. have better inhibitory activity and High selectivity and inhibitory activity against wild-type HER2 and/or mutated HER2, thus providing an anti-tumor drug with low toxicity.
  • the present invention provides a compound of formula (I), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 2 is N or CR X2 ; wherein R X2 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 3 is N or CR X3 ; wherein R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 5 is NR X5 ;
  • R X5 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • X 6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 7 is N or CR X7 ; wherein R X7 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 8 is NR X8 ;
  • R X8 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • X 9 is N or CR X9 ; wherein R X9 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 10 is N or CR X10 ; wherein R X10 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 11 is N or CR X11 ; wherein R X11 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 12 is N or CR X12 ; wherein R X12 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 13 is NR X13 ; wherein R X13 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , - C(O)NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -NR a S(O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS(O ) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, -OC 3-7 cycloalkyl or -O-3 to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, or 3- to 7-membered Heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof of the present invention compound, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the compounds of the present invention are provided in a therapeutically effective amount.
  • the compounds of the present invention are provided in a prophylactically effective amount.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or the present invention
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing a disease, such as a wild-type and/or mutated EGFR kinase-mediated tumor in a subject, comprising administering to the subject the present invention
  • a disease such as a wild-type and/or mutated EGFR kinase-mediated tumor in a subject
  • Compounds of the present invention or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystal forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, or pharmaceutical compositions of the present invention comprising administering to the subject the present invention.
  • the mutated EGFR is selected from exon 20 insertion mutant EGFR, exon 18 mutant EGFR, exon 21 mutant EGFR, exon 19 deletion mutant EGFR or L858R mutant EGFR.
  • the exon 20 insertion mutation is a mutation in which one or more amino acids are inserted into the exon 20 region. In a specific embodiment, the exon 20 insertion mutation is a mutation in which 1 to 7 amino acids are inserted into the exon 20 region.
  • the exon 20 insertion mutation is a mutation in which 1 to 4 amino acids are inserted into the exon 20 region.
  • the exon 20 insertion mutation is V769_D770insASV, D770_N771insSVD, D770_N771insNPG, D770_N771insG, H77
  • the exon 18 point mutation is selected from the G719X mutation of exon 18 or the E709X mutation of exon 18.
  • the G719X mutation is selected from at least one mutation of G719A, G719S and G719C.
  • the E709X mutation is selected from at least one mutation of E709K and E709A.
  • the exon 21 point mutation is selected from the L861X mutation of exon 21.
  • the L861X mutation is an L861Q mutation.
  • the mutated EGFR has a T790M mutation and has a mutation selected from the group consisting of exon 20 insertion mutation, exon 18 point mutation, exon 21 point mutation, exon 19 deletion mutation or L858R mutation at least one mutation.
  • a compound of the invention for use in the treatment of expression having exon 20 Tumor patients with insertional mutated EGFR.
  • a compound of the invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, is used for the treatment of expression having the T790M mutation and having Tumor patients with exon 20 insertion mutations in EGFR.
  • a compound of the present invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for use in the treatment of an expression having exon 18 Tumor patients with point-mutated EGFR.
  • a compound of the invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, is used for the treatment of expression having the T790M mutation and having Tumor patients with exon 18 mutant EGFR.
  • a compound of the present invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for use in the treatment of an expression having exon 21 Tumor patients with point-mutated EGFR.
  • a compound of the invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, is used for the treatment of expression having the T790M mutation and having Cancer patients with exon 21 mutant EGFR.
  • a compound of the invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for use in the treatment of an expression having exon 19 Patients with tumors lacking mutant EGFR.
  • a compound of the invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, is used for the treatment of expression having the T790M mutation and having Cancer patients with exon 19 deletion mutant EGFR.
  • a compound of the invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is used for the treatment of expressing EGFR having the L858R mutation of tumor patients.
  • a compound of the invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, is used for the treatment of expression having the T790M mutation and having Tumor patients with L858R mutant EGFR.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or the present Use of the pharmaceutical composition of the invention in the preparation of a medicament for treating and/or preventing the following tumors, or the present invention provides a method for treating and/or preventing the following tumors in a subject, comprising administering to the subject or tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate of the present invention, or the pharmaceutical composition of the present invention: lung cancer, breast cancer , head and neck cancer, brain tumor, uterine cancer, hematopoietic system tumor or skin cancer.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or the present invention
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing a disease, such as a wild-type and/or mutated HER2 kinase mediated tumor in a subject, comprising administering to the subject the present invention
  • a disease such as a wild-type and/or mutated HER2 kinase mediated tumor in a subject
  • Compounds of the present invention or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystal forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, or pharmaceutical compositions of the present invention comprising administering to the subject the present invention.
  • the mutated HER2 is selected from the group consisting of G309A mutant HER2, S310F mutant HER2, R678Q mutant HER2, L775_T759 deletion mutant HER2, D769H mutant HER2, V777L mutant HER2, V842I mutant HER2, R869C Mutant HER2, L755S mutant HER2, or ex20insYVMA mutant HER2.
  • the ex20insYVMA mutant HER2 is selected from A775_G776insYVMA mutant HER2 mutations.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or the present Use of the pharmaceutical composition of the invention in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of the following tumors, or the present invention provides a method for the treatment and/or prevention of the following tumors in a subject, comprising administering to the subject Administration of the compound of the present invention or its tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate, or the pharmaceutical composition of the present invention: lung cancer, gastric cancer or breast cancer cancer.
  • C 1-6 alkyl includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1 -2 , C2-6 , C2-5 , C2-4 , C2-3 , C3-6 , C3-5 , C3-4 , C4-6 , C4-5 , and C5 -6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, also referred to herein as "lower alkyl”.
  • C 1-4 alkyl groups are particularly preferred. Examples of such alkyl groups include, but are not limited to: methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), n-propyl (C 3 ), isopropyl (C 3 ), n-butyl (C 4 ), tertiary Butyl (C 4 ), sec-butyl (C 4 ), isobutyl (C 4 ), n-pentyl (C 5 ), 3-pentyl (C 5 ), pentyl (C 5 ), neopentyl (C 5 ), 3-methyl-2-butyl (C 5 ), tert-amyl (C 5 ) and n-hexyl (C 6 ).
  • each of the alkyl groups is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, suitable substituents are as follows definition.
  • C 2-6 alkenyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C 2-4 alkenyl groups are preferred. Examples of C 2-6 alkenyl groups include: vinyl (C 2 ), 1-propenyl (C 3 ), 2-propenyl (C 3 ), 1-butenyl (C 4 ), 2-butenyl (C 4 ), butadienyl (C 4 ), pentenyl (C 5 ), pentadienyl (C 5 ), hexenyl (C 6 ), and the like.
  • C 2-6 alkenyl also includes heteroalkenyl groups in which one or more (eg, 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (eg, oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) instead.
  • heteroatoms eg, oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus
  • Each of the alkenyl groups, whether or not modified with “substituted” before the alkenyl group, is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, suitable substituents are as follows definition.
  • C 2-6 alkynyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond, and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C2-4alkynyl is preferred. Examples of C 2-6 alkynyl groups include, but are not limited to: ethynyl (C 2 ), 1-propynyl (C 3 ), 2-propynyl (C 3 ), 1-butynyl (C 4 ), 2-butynyl (C 4 ), pentynyl (C 5 ), hexynyl (C 6 ), and the like.
  • C 2-6 alkynyl also includes heteroalkynyl groups in which one or more (eg, 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (eg, oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) instead.
  • heteroatoms eg, oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus
  • each of the alkynyl groups is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, suitable substituents are as follows definition.
  • C 1-6 alkoxy refers to the group -OR, wherein R is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group. In some embodiments, C 1-4 alkoxy is particularly preferred.
  • the specific alkoxy groups include but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy and 1,2-dimethylbutoxy.
  • each of the alkoxy groups is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, as appropriate
  • the basis is defined as follows.
  • Halo or halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • the halogen group is F, Cl, or Br.
  • the halogen group is F or Cl.
  • the halogen group is F.
  • C 1-6 haloalkyl and “C 1-6 haloalkoxy” refer to the above-mentioned “C 1-6 alkyl” and “C 1-6 alkoxy", which are replaced by one or more halo groups group replaced.
  • C 1-4 haloalkyl is particularly preferred, more preferably C 1-2 haloalkyl.
  • C 1-4 haloalkoxy is particularly preferred, more preferably C 1-2 haloalkoxy.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to : -CF3 , -CH2F , -CHF2 , -CHFCH2F , -CH2CHF2 , -CF2CF3 , -CCl3 , -CH2Cl , -CHCl 2 , 2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl, and the like.
  • exemplary such haloalkoxy groups include, but are not limited to: -OCH2F , -OCHF2 , -OCF3 , and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 ring carbon atoms and zero heteroatoms. In some embodiments, C3-7 cycloalkyl is preferred, C3-6 cycloalkyl is particularly preferred, and C5-6 cycloalkyl is more preferred. Cycloalkyl also includes ring systems in which the aforementioned cycloalkyl ring is fused to one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such cases the number of carbons continues to indicate The number of carbons in a cycloalkyl system.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to: cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclopentyl ( C 5 ), cyclopentenyl (C 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ), cycloheptyl (C 7 ), cycloheptene radical (C 7 ), cycloheptadienyl (C 7 ), cycloheptatrienyl (C 7 ), cyclooctyl (C 8 ), cyclooctenyl (C 8 ), bicyclo[2.2.1] Heptyl (C 7 ), bicyclo[2.2.2]octyl (C 8 ), cyclononyl (C 9 ), cyclononen
  • each of the cycloalkyl groups is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, as appropriate
  • the basis is defined as follows.
  • 3- to 10-membered heterocyclyl alternatively refers to a group of 3- to 10-membered non-aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen , sulfur, boron, phosphorus and silicon.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom as valence permits.
  • 3- to 7-membered heterocyclyl groups are preferred, which are 3- to 7-membered non-aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms; in some embodiments, 3-6 A membered heterocyclic group is particularly preferred, which is a 3- to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms; more preferably a 5- to 6-membered heterocyclic group, which is a ring carbon atom and A 5- to 6-membered non-aromatic ring system of 1 to 3 ring heteroatoms.
  • Heterocyclyl also includes ring systems in which the aforementioned heterocyclyl ring is fused to one or more cycloalkyl, aryl, or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the ring The number of members continues to indicate the number of ring members in a heterocyclyl ring system.
  • each of the heterocyclyl groups is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, as appropriate
  • the basis is defined as follows.
  • Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: aziridine, oxiranyl, thiorenyl.
  • Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azetidinyl, oxetanyl, and thietanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl-2, 5-diketone.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: dioxolane, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxa oxazolidin-2-one.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl, and thianyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithiahexyl, dioxanyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azepanyl, oxepanyl, and thiepanyl.
  • Exemplary 8-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azacyclooctyl, oxacyclooctyl, and thiacyclooctyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups (also referred to herein as 5,6 -bicyclic heterocyclyl groups) fused to a C aryl ring include, but are not limited to: indoline, isoindolyl , dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinone, and the like.
  • Exemplary 6 -membered heterocyclyl groups (also referred to herein as 6,6-bicyclic heterocyclyl groups) fused to a C aryl ring include, but are not limited to: tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, and many more.
  • C 6-14 aryl refers to a monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (eg, having 6-14 ring carbon atoms and zero heteroatoms) 6, 10 or 14 pi electrons shared by a cyclic arrangement).
  • an aryl group has six ring carbon atoms (" C6 aryl”; eg, phenyl).
  • an aryl group has ten ring carbon atoms (" C10 aryl”; eg, naphthyl, eg, 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • an aryl group has fourteen ring carbon atoms (" C14 aryl”; eg, anthracenyl).
  • C6-10 aryl groups are particularly preferred, and C6 aryl groups are more preferred.
  • Aryl also includes ring systems in which the aforementioned aryl ring is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on said aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to indicate The number of carbon atoms in the aryl ring system.
  • Each of the aryl groups is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, suitable substituents are as follows definition.
  • 5- to 10-membered heteroaryl refers to a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms (eg, having shared in a cyclic arrangement 6 or 10 pi electrons), wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom as valence allows.
  • Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings.
  • Heteroaryl also includes ring systems in which the aforementioned heteroaryl ring is fused to one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring, in which case the carbon atom is The numbers continue to indicate the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system.
  • 5- to 6-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are 5-6 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms.
  • each of the heteroaryl groups is independently optionally substituted, eg, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent, as appropriate
  • the basis is defined as follows.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, and thienyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to: tetrazolyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: pyridyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively.
  • Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azacyclotrienyl, oxeptrienyl, and thiacyclotrienyl.
  • Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzofuranyl , benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, Indanyl and purine groups.
  • Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: naphthyridinyl, pteridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl .
  • Carbonyl refers to a -C(O)- group.
  • Each of R aa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two R aa groups are combined to form a heterocyclyl or Heteroaryl rings in which each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently replaced by 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R dd groups group replacement;
  • Each of Rcc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Rcc groups are combined to form a heterocycle aryl or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently replaced by 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R dd group substitution;
  • R ee is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbon cyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg groups;
  • Each of Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Rff groups are combined to form a heterocyclyl group or a heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently separated by 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R gg group substitution;
  • Deuterated or “D” refers to the replacement of one or more hydrogens in a compound or group with deuterium; deuterated substitution can be mono-, di-, poly- or per-substitution.
  • deuterated substitution can be mono-, di-, poly- or per-substitution.
  • deuterated and deuterated are used interchangeably.
  • Non-deuterated compound refers to a compound containing deuterium atoms in a proportion not higher than the natural deuterium isotope content (0.015%).
  • the deuterium isotope content of deuterium at the deuterated position is at least 0.015% greater than the natural deuterium isotope content, preferably greater than 30%, more preferably greater than 50%, more preferably greater than 75%, more preferably greater than 95%, more preferably greater than 99%.
  • pharmaceutically acceptable salt means, within the scope of sound medical judgment, suitable for contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergy, etc., and with reasonable benefit/risk those salts in commensurate proportions.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts are described in detail by Berge et al. in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts derived from suitable inorganic and organic acids and bases.
  • non-toxic acid addition salts examples include salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or salts formed with organic acids such as acetic, oxalic, Maleic, tartaric, citric, succinic or malonic acid. Also included are salts formed using methods conventional in the art, eg, ion exchange methods.
  • salts include: adipate, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor acid salt, camphorsulfonate, citrate, cypionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, gluconate, glycerin Phosphate, Gluconate, Hemisulfate, Heptanoate, Caproate, Hydroiodide, 2-Hydroxy-ethanesulfonate, Lactobate, Lactate, Laurate, Lauryl Sulfate , malate, maleate, malonate, mesylate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoic acid Salt, Pectin Acetate, Persulfate, 3-Phenyl
  • Pharmaceutically acceptable salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Other pharmaceutically acceptable salts include, where appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations with counter ions such as halides, hydroxide, formate, sulfate, phosphate, Nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
  • Subjects for administration include, but are not limited to, humans (i.e., male or female of any age group, e.g., pediatric subjects (e.g., infants, children, adolescents) or adult subjects (e.g., young adults, middle-aged adults, or older adults)) and/or non-human animals, eg, mammals, eg, primates (eg, cynomolgus monkeys, rhesus monkeys), cows, pigs, horses, sheep , goats, rodents, cats and/or dogs.
  • the subject is a human.
  • the subject is a non-human animal.
  • the terms "human,” “patient,” and “subject” are used interchangeably herein.
  • treatment includes the effect that occurs when a subject suffers from a particular disease, disorder or condition, which reduces the severity of, or delays or slows down, the disease, disorder or condition or development of a disorder ("therapeutic treatment”), and also includes effects that occur before a subject begins to suffer from a particular disease, disorder or condition ("prophylactic treatment").
  • Combination and related terms refer to the simultaneous or sequential administration of the therapeutic agents of the present invention.
  • a compound of the present invention may be administered concurrently or sequentially with another therapeutic agent in separate unit dosage forms, or concurrently with another therapeutic agent in a single unit dosage form.
  • compounds of the present invention refer to compounds of formula (I) below (including subsets thereof, such as formula (I-7)), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline Form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate.
  • the present invention relates to a compound of formula (I), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 2 is N or CR X2 ; wherein R X2 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 3 is N or CR X3 ; wherein R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 5 is NR X5 ;
  • R X5 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • X 6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 7 is N or CR X7 ; wherein R X7 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 8 is NR X8 ;
  • R X8 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • X 9 is N or CR X9 ; wherein R X9 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 10 is N or CR X10 ; wherein R X10 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 11 is N or CR X11 ; wherein R X11 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 12 is N or CR X12 ; wherein R X12 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O) R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS (O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R
  • X 13 is NR X13 ; wherein R X13 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , - C(O)NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -NR a S(O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS(O ) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, -OC 3-7 cycloalkyl or -O-3 to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered Heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • X1 is N; in another embodiment, X1 is CR X1 ; in another embodiment, X1 is CH.
  • R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , - C(O)NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -NR a S(O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS(O ) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • R X1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclic group, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X1 is selected from H, halogen, -OH, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X1 is H, D , halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ; in another specific In an embodiment, R X1 is H or D; in another specific embodiment, R
  • X2 is N; in another embodiment, X2 is CR X2 ; in another embodiment, X2 is CH .
  • R X2 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , - C(O)NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -NR a S(O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS(O ) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • R X2 is selected from H, D, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclic group, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X2 is selected from H, Halogen, -OH, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X2 is H, D , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ; in another specific embodiment, R X2 is H, D, -OR a or -NR b R c ; in another specific embodiment, R X2 is H
  • X3 is N; in another embodiment, X3 is CR X3 ; in another embodiment, X3 is CH.
  • R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , - C(O)NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -NR a S(O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS(O ) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • R X3 is selected from H, D, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclic group, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X3 is selected from H, Halogen, -OH, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X3 is H, D , halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ; in another specific In an embodiment, R X3 is H, D, -C(O)OR
  • X4 is N; in another embodiment, X4 is CR X4 ; in another embodiment, X4 is CH.
  • R X4 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , - C(O)NR b R c , -NR a C(O)R b , -NR a C(O)OR b , -NR a C(O)NR b R c , -NR a S(O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS(O ) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c
  • R X4 is selected from H, D, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-7 cycloalkyl or 3 to 7 membered heterocyclyl, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X4 is selected from H, halogen, -OH, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; in another specific embodiment, R X4 is selected from H, -OH, methyl or methoxy; in another specific embodiment, R X4 is H or D.
  • X3 , X4 and their substituents together form In another embodiment, X 2 , X 3 and their substituents together form In another embodiment, X 2 , X 3 and their substituents together form
  • X 5 is NR X5 .
  • R X5 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; in another more specific embodiment, R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, or 3- to 7-membered heteroaryl cyclyl; in another more specific embodiment, R X5 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • X6 is N ; in another specific embodiment, X6 is CR X6 .
  • R X6 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X6 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2-6 alkynyl.
  • X7 is N; in another specific embodiment, X7 is CR X7 .
  • R X7 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X7 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; in another more In specific embodiments, R X7 is H or D.
  • X 8 is NR X8 .
  • R X8 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X8 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; in another more specific embodiment, R X8 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, or 3- to 7-membered heteroaryl cyclyl; in another more specific embodiment, R X8 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • X9 is N; in another specific embodiment, X9 is CR X9 .
  • R X9 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X9 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 Aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; in another more specific embodiment, R X9 is H or D.
  • X10 is N; in another specific embodiment, X10 is CR X10 .
  • R X10 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X10 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 Aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; in another more specific embodiment, R X10 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, or 3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R X10 is H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • X 11 is N; in another specific embodiment, X 11 is CR X11 .
  • R X11 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X11 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 Aryl or 5 to 10 membered heteroaryl.
  • X 12 is N; in another specific embodiment, X 12 is CR X12 .
  • R X12 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • R X12 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 Aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; in another more specific embodiment, R X12 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3 to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, R X12 is H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • X 13 is NR X13 .
  • R X13 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NRbRc , -NRaC (O) Rb , -NRaC (O) ORb , -NRaC ( O) NRbRc , -NRaS ( O)R b , -NR a S(O) 2 R b , -OC(O)R a , -OC(O)OR a , -OC(O)NR b R c , -OS(O)R a , -OS ( O) 2 R a , -OP(O)R b R c , -OP(O) 2 R a , -OP(O)(NR b R c ) 2 , -OP(O)(NR
  • Y is CR8 ; in another embodiment, Y is CH; in another embodiment, Y is N.
  • R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R8 is H; in another specific embodiment, R8 is D; in another specific embodiment, R8 is halogen; in another specific embodiment, R8 is -CN; in another specific embodiment, R 8 is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R 8 is C 1-6 haloalkyl; wherein the above groups are optionally replaced by one or more R* substitutions.
  • L is O; in another embodiment, L is NR L ; in another embodiment, L is NH.
  • RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, RL is H; in another specific embodiment, RL is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R L is C 1-6 haloalkyl.
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl, and the above groups are optionally substituted with one or more R*; in another embodiment, R 1 is H; in another In one embodiment, R 1 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 1 is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R 1 is C 2-6 alkenyl; in In another embodiment, R 1 is C 2-6 alkynyl; in another embodiment, R 1 is C 3-7 cycloalkyl; in another embodiment, R 1 is 3- to 7-membered heterocycle In another embodiment, R 1 is a C 6-10 aryl group; in another embodiment, R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group; wherein the above groups are optionally surrounded by one or
  • R 1 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, or 3 to 7 membered heterocyclyl, and the above groups are optionally is substituted with one or more R*; in another embodiment, R is selected from methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, In another embodiment, R 1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl; in another embodiment, R 1 is selected from isopropyl; in another embodiment, R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; in another In one embodiment, R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, or 3- to 7-member
  • R 2 is H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3 -7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocyclyl, -OC 3-7 cycloalkyl or -O-3 to 7 membered heterocyclyl, and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is H; in another embodiment, R 2 is D; in another embodiment, R 2 is halogen; in another embodiment, R 2 is -CN; In another embodiment, R 2 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 2 is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R 2 is C 1-6 alkoxy In another embodiment, R 2 is C 1-6 haloalkoxy; In another embodiment, R 2 is C 3-7 cycloalkyl; In another embodiment, R 2 is 3 to 7 membered heterocyclyl; in another
  • R 2 is selected from C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy; in another embodiment, R 2 is selected from -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCHF 2 or -OCH2CF3 ; in another embodiment, R2 is selected from -OCH3 .
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkane or a 3- to 7-membered heterocyclyl group optionally substituted with one or more R*; in another embodiment, R 3 is -NR b R c ; in another embodiment, R 3 is -OR a ; in another embodiment, R 3 is -SR a ; in another embodiment, R 3 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 3 is C 2- 6 alkenyl; in another embodiment, R 3 is C 2-6 alkynyl; in another embodiment, R 3 is C 3-7 cycloalkyl; in another embodiment, R 3 is 3 to 7-membered heterocyclyl; wherein the above groups are optionally substituted with one or more R*.
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl; in another embodiment, R 3 is selected from from C 2-6 alkynyl, -NR b R c or -OR a , and the above groups are optionally substituted with one or more R*; in another embodiment, R 3 is selected from -NR b R c , wherein R b is selected from C 1-6 alkyl, R c is selected from C 1-6 alkyl substituted with one R*; R* is selected from -NR e R f or 3- to 7-membered heterocycle, wherein R e and R f are each independently selected from C 1-6 alkyl, or R e and R f together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocycle; in another embodiment, R is selected from In another embodiment, R 3 is selected from In another embodiment, R 3 is
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl, optionally substituted with one or more R*; in another embodiment, R 4 is H; in another embodiment, R 4 is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 4 is C 1-6 haloalkyl; wherein the above groups are optionally surrounded by one or more R *replace.
  • R 4 is H or C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 4 is H or methyl.
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, and the foregoing groups are optionally replaced by a or more R* substitutions; in another embodiment, R5 , R6, and R7 are H; in another embodiment, R5 , R6 , and R7 are D ; in another embodiment, R 5 , R 6 and R 7 are halogen; in another embodiment, R 5 , R 6 and R 7 are -CN; in another embodiment, R 5 , R 6 and R 7 are C 1-6 alkyl; in another embodiment, R 5 , R 6 and R 7 are C 1-6 haloalkyl; wherein the aforementioned groups are optionally substituted with one or more R*.
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from H, -CN or C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is optionally surrounded by one or more R* is substituted; wherein R* is selected from -NR e R f ; in another specific embodiment, R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from H, -CN or methyl.
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3 to 7 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5 to 10 membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3 to 7 membered heteroaryl Cyclic or 5- to 10-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more R*; in another embodiment, R a /R b /R c is H; in another embodiment In, R a /R b /R c is C 1-6 alkyl; In another embodiment, R a /R b /R c is C 1-6 haloalkyl; In another embodiment, R a /R b /R c is C 2-6 alkenyl; in another embodiment, R a
  • each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O )OR d , -C(O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S (O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 Re , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered Heter
  • R* is H; in another embodiment, R* is D; in another embodiment, R* is halogen; in another embodiment, R* is -CN; In another embodiment, R* is -NO2 ; in another embodiment, R* is -ORd; in another embodiment, R* is -NReRf ; in another embodiment, R* is -C(O) Rd ; in another embodiment, R* is -C(O) ORd ; in another embodiment, R* is -C(O) NReRf ; in In another embodiment, R* is -NRdC (O) Re ; in another embodiment, R* is -NRdC (O) ORe ; in another embodiment, R* is - NRdC (O) NReRf ; in another embodiment, R* is -NRdS (O) Re ; in another embodiment, R* is -NRdS ( O) 2R e ; in another embodiment, R* is -OC(O) Rd ; in another embodiment
  • each of R d , Re and R f is each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl, or R e and R f together with the N atom to which they are attached form a 3 to 7 membered heterocyclyl or 5 to 10 membered heteroaryl, wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more D, until fully deuterated;
  • R d /R e /R f is H; in another embodiment, R d /R e /R f is C 1-6 alkyl; in another embodiment, R d /R e /R f is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R d /R e /R f is C 2-6 alkenyl; in another embodiment, R d /R e / R f is C 2-6 alkynyl; in another embodiment, R d /R e /R f is C 3-7 cycloalkyl; in another embodiment, R d /R e /R f is 3- to 7-membered heterocyclyl; in another embodiment, R d /R e /R f is C 6-10 aryl; in another embodiment, R d /R e /R f is 5 to 10 membered heteroaryl; in another embodiment, R e and R f together with the N atom to
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
  • X 1 is N or CR X1 , wherein R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O) OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 1 is N or CR X1 , wherein R X1 is H or D.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 2 is CR X2 , wherein R X2 is H, D, -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c .
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
  • X 3 is CR X3 , wherein R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c .
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 4 is N or CR X4 , wherein R X4 is H or D.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 3 , X 4 and their substituents together form the following groups:
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
  • X 5 is NR X5 , wherein R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl groups optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 6 is N or CR X6 , wherein R X6 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, and the above The group is optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 7 is N or CR X7 , wherein R X7 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, and the above The group is optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein, X 2 , X 3 and their substituents together form the following groups:
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
  • X 8 is NR X8 , wherein R X8 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl groups optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 9 is N or CR X9 , wherein R X9 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6 -10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 10 is N or CR X10 , wherein R X10 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6 -10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein X 11 is N or CR X11 , wherein R X11 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6 -10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
  • X 12 is N or CR X12 , wherein R X12 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6 -10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
  • X 13 is NR X13 , wherein R X13 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl groups optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, Wherein, Y is CH, CD or N; preferably, Y is CH or CD.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, Wherein, L is O or NH; preferably, L is O.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl groups, and the above groups are optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein, R 2 is C 1-6 alkoxy, and the above groups are optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) above, or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl, and the above groups are optionally substituted by one or more R* .
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, and the above groups are optionally substituted by one or more R*; preferably, R 4 is selected from H or C 1-6 alkyl ; preferably, R4 is selected from H or methyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) above, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, wherein, R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from H, -CN or C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is optionally substituted with one or more R*; wherein , R* is selected from -NR e R f ; preferably, R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from H, -CN or methyl; preferably, R 5 , R 6 and R 7 are selected from H.
  • any technical solution in any of the above specific embodiments or any combination thereof may be combined with any technical solution in other specific embodiments or any combination thereof.
  • the present invention is intended to include all the combinations of these technical solutions, and is not listed one by one due to space limitations.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) above, or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ; preferably, X 1 is N or CR X 1 ; wherein R X 1 is H or D;
  • X 2 is CR X 2 ; wherein R X 2 is H, D, -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or - C(O)NR b R c ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl groups; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; and the above groups optionally substituted with one or more R*;
  • X 7 is N or CR X7 ; wherein R X7 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; and the above groups optionally substituted with one or more R*;
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is C 1-6 alkoxy; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-1), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H or D;
  • X 2 is CR X2 ; wherein R X2 is H, D, -OR a or -NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, -C(O) ORa or -C(O ) NRbRc ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 5 is NR X 5 ; wherein R X 5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • X6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H or D;
  • X7 is N or CR X7 ; wherein R X7 is H or D;
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached forms a 3- to 7-membered heterocyclic group or a 5- to 10-membered heteroaryl group.
  • the present invention relates to the aforementioned compound, or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H or D;
  • X 2 is CR X2 ; wherein R X2 is H, D, -OR a or -NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, -C(O) ORa or -C(O ) NRbRc ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 5 is NR X5 ; Wherein R X5 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H or D;
  • X7 is N or CR X7 ; wherein R X7 is H or D;
  • Y is CH, CD or N; preferably, Y is CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered Heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-2), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R X2 is -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is C 1-6 alkoxy; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-3), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R X2 is -OR a or -NR b R c ;
  • R X3 is H, D, -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or a 5- to 10-membered heteroaryl;
  • Y is CH, CD or N; preferably, Y is CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R X2 is -NR b R c ;
  • R X3 is H, D, -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • R 1 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered Heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl;
  • Y is CH or CD
  • R X2 is -NR b R c ;
  • R X3 is H, D or -C(O)NR b R c ;
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-4), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; and the above groups optionally substituted with one or more R*;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is C 1-6 alkoxy; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-5), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • X6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H or D;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • Y is CH, CD or N; preferably, Y is CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H or D;
  • R 1 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • Y is CH or CD
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is C 1-6 alkyl;
  • X6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H or D;
  • R 1 is C 1-6 alkyl.
  • the present invention relates to a compound of formula (I), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 2 is CR X 2 ; wherein R X 2 is H, D, -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or - C(O)NR b R c ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 8 is NR X8 ; wherein R X8 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl groups; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 9 is N or CR X9 ; wherein R X9 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 10 is N or CR X10 ; wherein R X10 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 11 is N or CR X11 ; wherein R X11 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 12 is N or CR X12 ; wherein R X12 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 13 is NR X13 ; wherein R X13 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is C 1-6 alkoxy; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • the present invention relates to the aforementioned compound, or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein:
  • X 8 is NR X8 ; wherein R X8 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl groups; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X9 is N or CR X9 ; wherein R X9 is H or D;
  • X 10 is N or CR X10 ; wherein R X10 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-1), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D, -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 2 is CR X2 ; wherein R X2 is H, D, -OR a or -NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, -C(O) ORa or -C(O ) NRbRc ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 8 is NR X8 ; wherein R X8 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • X9 is N or CR X9 ; wherein R X9 is H or D;
  • X 10 is N or CR X10 ; wherein R X10 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached forms a 3- to 7-membered heterocyclic group or a 5- to 10-membered heteroaryl group.
  • the present invention relates to the aforementioned compound, or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D, -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 2 is CR X2 ; wherein R X2 is H, D, -OR a or -NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, -C(O) ORa or -C(O ) NRbRc ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 8 is NR X8 ; Wherein R X8 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X9 is N or CR X9 ; wherein R X9 is H or D;
  • X 10 is N or CR X10 ; wherein R X10 is H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Y is CH, CD or N; preferably, Y is CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered Heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl.
  • the present invention relates to a compound of formula (I), or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 2 is CR X 2 ; wherein R X 2 is H, D, -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or - C(O)NR b R c ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 11 is N or CR X11 ; wherein R X11 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 12 is N or CR X12 ; wherein R X12 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 13 is NR X13 ; wherein R X13 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is C 1-6 alkoxy; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-1), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H, D or halogen;
  • X 2 is CR X2 ; wherein R X2 is H, D, -OR a or -NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, -C(O) ORa or -C(O ) NRbRc ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 11 is N
  • X 12 is N or CR X12 ; wherein R X12 is H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclic group;
  • X 13 is NR X13 ; wherein R X13 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached forms a 3- to 7-membered heterocyclic group or a 5- to 10-membered heteroaryl group.
  • the present invention relates to the aforementioned compound, or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystalline form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein:
  • X 1 is N or CR X1 ; wherein R X1 is H or D;
  • X 2 is CR X2 ; wherein R X2 is H, D, -OR a or -NR b R c ;
  • X 3 is CR X3 ; wherein R X3 is H, D, -C(O) ORa or -C(O ) NRbRc ;
  • X4 is N or CR X4 ; wherein R X4 is H or D;
  • X 11 is N
  • X 12 is N or CR X12 ; wherein R X12 is H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X 13 is NR X13 ; wherein R X13 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Y is CH, CD or N; preferably, Y is CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-6), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • X 6 is N or CR X6 ; wherein R X6 is H, D, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl; and the above groups optionally substituted by one or more R*; preferably, X is N ;
  • R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • Y is CR 8 or N; wherein R 8 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 2 is C 1-6 alkoxy; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 3 is -NR b R c , -OR a , -SR a , C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 4 is H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; and the above groups are optionally substituted with one or more R* ;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , 3- to 7-membered heterocyclyl, C 6-10 -membered aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heterocyclyl membered heteroaryl; and the above groups are optionally substituted with one or more R*;
  • Each R* is independently selected from H, D, halogen, -CN, -NO2, -ORd, -NReRf, -C(O)Rd , -C ( O ) ORd , -C (O)NR e R f , -NR d C(O)R e , -NR d C(O)OR e , -NR d C(O)NR e R f , -NR d S(O)R e , -NR d S(O) 2 Re , -OC(O)R d , -OC(O)OR d , -OC(O)NR e R f , -OS(O)R e , -OS(O) 2 R e , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycl
  • Each of R d , Re and R f is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 ring Alkyl, 3- to 7-membered heterocyclyl, C6-10 -membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, or R and R together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or 5 to 10-membered heteroaryl; wherein each group in the definitions of Rd , Re , and Rf is optionally substituted with one or more Ds until fully deuterated.
  • the present invention relates to compounds of formula (I-7), or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • X6 is N ;
  • R X1 is H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • Y is CR or N; wherein R is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, Y is CH, CD or N; preferably, Y be CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3- to 7-membered heterocyclyl;
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered heterocyclyl or a 5- to 10-membered heteroaryl;
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • X6 is N ;
  • R X1 is -CN, -NO 2 , -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • Y is CH, CD or N; preferably, Y is CH or CD;
  • L is O or NR L ; wherein RL is selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, L is O;
  • R 1 is C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a , R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or R b and R c together with the N atom to which they are attached form a 3- to 7-membered Heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl;
  • Y is CH or CD
  • X 5 is NR X5 ; wherein R X5 is C 1-6 alkyl;
  • X6 is N ;
  • R X1 is -C(O)OR a or -C(O)NR b R c ;
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • R b and R c are each independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention relates to compounds selected from the group consisting of tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof :
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers, and thus may exist in various stereoisomeric, eg, enantiomeric and/or diastereomeric forms.
  • the compounds of the present invention may be individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers (eg, cis and trans isomers), or may be in the form of a mixture of stereoisomers, Include racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers.
  • Isomers can be separated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and chiral salt formation and crystallization; or preferred isomers can be separated by prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • Tautomer means that one functional group in some compounds changes its structure into another functional group isomer, and can rapidly convert into each other, becoming two isomers in dynamic equilibrium, and the two isomers are in dynamic equilibrium. isomers are called tautomers.
  • organic compounds can form complexes with solvents in which they react or from which they precipitate or crystallize. These complexes are called "solvates”. When the solvent is water, the complex is called a "hydrate”.
  • the present invention encompasses all solvates of the compounds of the present invention.
  • solvate refers to a solvent-bound compound or salt form thereof usually formed by a solvolysis reaction. This physical association may include hydrogen bonding.
  • Common solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, diethyl ether, and the like.
  • the compounds described herein can be prepared, for example, in crystalline forms, and can be solvated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include stoichiometric and non-stoichiometric solvates. In some cases, the solvate will be capable of isolation, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of the crystalline solid.
  • “Solvate” includes solvates in solution and isolatable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates and methanolates.
  • hydrate refers to a compound that is combined with water. Typically, the ratio of the number of water molecules contained in a hydrate of a compound to the number of molecules of the compound in the hydrate is determined.
  • a hydrate of a compound can be represented, for example, by the general formula R ⁇ xH2O, where R is the compound and x is a number greater than zero.
  • a given compound can form more than one type of hydrate, including, for example, monohydrate (x is 1), lower hydrate (x is a number greater than 0 and less than 1, for example, hemihydrate (R 0.5H2 ) O)) and polyhydrates (x is a number greater than 1, eg, dihydrate ( R.2H2O ) and hexahydrate ( R.6H2O )).
  • monohydrate x is 1
  • lower hydrate x is a number greater than 0 and less than 1, for example, hemihydrate (R 0.5H2 ) O
  • polyhydrates x is a number greater than 1, eg, dihydrate ( R.2H2O ) and hexahydrate ( R.6H2O )
  • the compounds of the present invention may be in amorphous or crystalline form (crystalline or polymorphic). Furthermore, the compounds of the present invention may exist in one or more crystalline forms. Accordingly, the present invention includes within its scope all amorphous or crystalline forms of the compounds of the present invention.
  • the term "polymorph" refers to a crystalline form of a compound (or a salt, hydrate or solvate thereof) of a particular crystal packing arrangement. All polymorphs have the same elemental composition. Different crystalline forms typically have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, optoelectronic properties, stability, and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature and other factors can cause one crystalline form to dominate. Various polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.
  • the present invention also includes isotopically-labeled compounds that are equivalent to those described in formula (I), but with one or more atoms replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from that normally found in nature.
  • isotopes that may be incorporated into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen , carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2H, 3H , 13C , 11C , 14C , 15N , 18 , respectively O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • isotopically labeled compounds of formula (I) of the present invention and their prodrugs can generally be prepared by substituting readily available isotopically labeled reagents for non-isotopically labeled reagents in carrying out the processes disclosed in the following Schemes and/or Examples and Preparations labeled reagents.
  • prodrugs are also included within the context of the present invention.
  • the term "prodrug” as used herein refers to a compound that is converted in vivo to its active form having a medical effect by, for example, hydrolysis in blood.
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon, and H. Barbra, "Improved oral drug delivery: solution limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, each cited This article is for reference.
  • a prodrug is any covalently bonded compound of the invention which, when administered to a patient, releases the parent compound in vivo.
  • Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in a manner such that the modification can be cleaved, either by routine manipulation or in vivo, to yield the parent compound.
  • Prodrugs include, for example, compounds of the present invention wherein a hydroxyl, amino or sulfhydryl group is bonded to any group that, when administered to a patient, can be cleaved to form a hydroxyl, amino or sulfhydryl group.
  • prodrugs include, but are not limited to, acetate/amide, formate/amide and benzoate/amide derivatives of the hydroxy, sulfhydryl and amino functional groups of compounds of formula (I).
  • esters such as methyl esters, ethyl esters, and the like may be used.
  • the esters themselves may be active and/or hydrolyzable under human in vivo conditions.
  • Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolyzable ester groups include those groups that are readily cleaved in the human body to release the parent acid or salt thereof.
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing a disease, such as wild-type and/or mutated EGFR kinase-mediated cancer, in a subject, comprising administering to said subject a compound of the present invention or its interaction A variant, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate, or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a disease such as wild-type and/or mutated EGFR kinase-mediated cancer
  • the mutated EGFR is selected from exon 20 insertion mutant EGFR, exon 18 mutant EGFR, exon 21 mutant EGFR, exon 19 deletion mutant EGFR or L858R mutant EGFR.
  • the mutated EGFR has a T790M mutation and has a mutation selected from the group consisting of exon 20 insertion mutation, exon 18 point mutation, exon 21 point mutation, exon 19 deletion mutation or L858R mutation at least one mutation.
  • EGFR refers to the human epidermal growth factor receptor protein, also known as ErbB-1 or HER1.
  • wild-type EGFR refers to EGFR without somatic mutations.
  • exon 20 insertion mutation refers to a region in which one or more amino acids (preferably 1 to 7, more preferably 1 to 4) are inserted into the exon 20 region of EGFR (eg, positions 761 to 823) amino acid sequence); preferably, a mutation in which the amino acid sequence FQEA (in the order of phenylalanine, glutamine, glutamic acid and alanine from the N-terminus) is inserted in the exon 20 region A mutation between alanine 763 and tyrosine 764 (A763_Y764insFQEA); preferably, a mutation in which the amino acid sequence ASV (in the order alanine, serine and valine from the N-terminus) is inserted outside the A mutation between valine 769 and aspartic acid 770 in the exon 20 region (V769_D770insASV); preferably, a mutation in which the amino acid sequence SVD (starting from the N-terminus with serine, va
  • the mutation is one in which the amino acid sequence ASV (in the order alanine, serine and valine from the N-terminus) is inserted into the exon 20 region as valine 769 and aspartic acid 770 A mutation between (V769_D770insASV); more preferably, a mutation in which the amino acid sequence SVD (in the order of serine, valine and aspartic acid from the N-terminus) is inserted into aspart 770 in the exon 20 region A mutation between amino acid and asparagine at position 771 (D770_N771insSVD); more preferably, a mutation in which the amino acid sequence NPG (in the order asparagine, proline and glycine from the N-terminus) is inserted into an exon Mutation between aspartic acid at position 770 and asparagine at position 771 in region 20 (D770_N771insNPG); more preferably, a mutation in which the amino acid G (glycine) is inserted into aspart
  • a cancer patient expressing EGFR with exon 20 insertion mutation refers to a cancer patient expressing EGFR with exon 20 insertion mutation in at least a part of the exon 20 region of EGFR.
  • EGFR may have exon 20 insertion mutations in two or more different parts, but one part is preferred.
  • EGFR may also have mutations other than exon 20 insertion mutations (eg, exon 19 deletion mutations, L858R mutations, or T790M mutations).
  • the method for detecting the expression of EGFR exon 20 insertion mutation in cancer patients is not particularly limited as long as the method can detect the mutation, and any known detection method can be used.
  • the detection target for detecting the exon 20 insertion mutation can be any one of the gene sequence of the EGFR gene, the transcription product of the EGFR gene and the EGFR protein.
  • the sample used for detection of exon 20 insertion mutation is not particularly limited as long as the sample is a biological sample isolated from a cancer patient, particularly a sample obtained from a cancer patient and containing malignant tumor cells.
  • biological samples include body fluids (eg, blood, urine, etc.), tissues, extracts thereof, and cultures from which tissues are obtained.
  • the method of separating the biological sample can be appropriately selected according to the type of the biological sample.
  • Biological samples are prepared by appropriate processing according to the detection method.
  • reagents for detection eg, reagents containing primers or probes
  • reagents for detection can be prepared by conventional methods according to the detection method.
  • the step of detecting the presence of an exon 20 insertion mutation of EGFR expressed in a patient with malignancy may be performed prior to administering an anti-tumor agent to the patient with cancer.
  • exon 18 point mutation refers to a point mutation in an amino acid in the exon 18 region of wild-type EGFR.
  • the mutation is a point mutation or deletion mutation in which 1 amino acid in the exon 18 region is substituted; more preferably, the mutation is a point mutation in which the glutamic acid encoded by codon 709 in exon 18 is substituted by any amino acid (ie, E790X), and a point mutation in which the glycine encoded by codon 719 in exon 18 is replaced by any amino acid (ie, G719X).
  • E790X can be, for example, a point mutation in which the glutamic acid encoded by codon 709 in the exon 18 region is replaced by a lysine (ie, E709K), and the glutamic acid encoded by codon 709 in the exon 18 region A point mutation in which amino acid was replaced by alanine (ie, E709A).
  • G719X can be, for example, a point mutation in which the glycine encoded by codon 719 in the exon 18 region is replaced by alanine (ie, G719A), and a point mutation in which the glycine encoded by codon 719 in the exon 18 region is replaced by serine ( That is, G719S), and a point mutation in which the glycine encoded by codon 719 in the exon 18 region is replaced by a cysteine (ie, G719C), of which G719A is the most common.
  • exon 18 mutant EGFR refers to EGFR having at least one exon 18 mutation; preferably, the EGFR has two or more relevant exon 18 mutations; more preferably, the EGFR Has 1 exon 18 point mutation.
  • the EGFR may also have other mutations other than exon 18 point mutation (eg, exon 19 deletion mutation, L858R mutation, T790M mutation, etc.).
  • exon 21 refers to the region 824-875 in the amino acid sequence of wild-type EGFR.
  • exon 21 point mutation refers to a point mutation in an amino acid in the exon 21 region of wild-type EGFR.
  • the point mutation in exon 21 is a point mutation in which 1 amino acid is substituted in the exon 21 region; more preferably, the point mutation in exon 21 is leucine encoded by codon 861 in the exon 21 region A point mutation in which the acid is replaced by any amino acid (ie, L861X), eg, a point mutation in which the leucine encoded by codon 861 in the exon 21 region is replaced by glutamine (ie, L861Q).
  • exon 21 mutant EGFR refers to EGFR having at least one exon 21 mutation; preferably, the EGFR has two or more relevant exon 21 mutations; more preferably, the EGFR Has 1 exon 21 point mutation.
  • the EGFR may have other mutations other than the exon 21 point mutation (eg, exon 19 deletion mutation, L858R mutation, T790M mutation, etc.).
  • the mutated EGFR has a T790M mutation and has a mutation selected from the group consisting of exon 20 insertion mutation, exon 18 point mutation, exon 21 point mutation, exon 19 deletion mutation or L858R mutation at least one mutation in .
  • exon 21 point mutant EGFR is any one of the following: has a T790M mutation and has an exon 18 region E709X and /or G719X mutant EGFR; with T790M mutation and with L861X mutant EGFR in exon 21 region.
  • T790M mutation and having E709K or E709A mutant EGFR is any one of the following: having T790M mutation and having E709K or E709A mutant EGFR; having T790M mutation and having G719A, G719S or G719C mutant EGFR; having T790M mutation and having L861Q mutant EGFR; wherein, having T790M Mutated EGFR with G719A and with T790M mutation with L861Q mutation is more common.
  • the detection method for the point mutation of exon 18 and/or exon 21 in the EGFR expressed by the cancer patient can be used as long as the above mutation can be detected, and a known detection method can be used.
  • the sample used for detection of exon 18 and/or exon 21 point mutation is not particularly limited as long as the sample is a biological sample isolated from a cancer patient, especially a sample obtained from a cancer patient and containing malignant tumor cells.
  • biological samples include body fluids (eg, blood, urine, etc.), tissues, extracts thereof, and cultures from which tissues are obtained.
  • the method of separating the biological sample can be appropriately selected according to the type of the biological sample.
  • Biological samples are prepared by appropriate processing according to the detection method.
  • reagents for detection eg, reagents containing primers or probes
  • reagents for detection can be prepared by conventional methods according to the detection method.
  • the step of detecting the presence of a point mutation in exon 18 and/or exon 21 expressed in a patient with malignancy may be performed prior to administering an antineoplastic agent to the patient with cancer.
  • mutated EGFR kinase-mediated tumors in the present invention include, but are not limited to, head and neck cancer, gastrointestinal cancer (esophageal, gastric, duodenal, liver, cholangiocarcinoma (eg, gallbladder and bile duct cancer), pancreas cancer, colorectal cancer (eg, colon and rectal cancer), etc.), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, and mesothelioma), breast cancer, genital cancer (eg, ovarian cancer, uterine cancer (eg, breast cancer) cervical cancer and endometrial cancer), etc.), urinary tract cancer (eg, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, and testicular cancer), hematopoietic system tumors (eg, leukemia, malignant lymphoma, and multiple myeloma), osteosarcoma , soft tissue sarcoma, skin cancer, brain tumor, etc.
  • Preferred examples include lung
  • the mutated EGFR is selected from exon 20 insertion mutant EGFR, exon 18 mutant EGFR, exon 21 mutant EGFR, exon 19 deletion mutant EGFR or L858R mutant EGFR.
  • the mutated EGFR has a T790M mutation and is selected from the group consisting of exon 18 mutant EGFR, exon 21 mutant EGFR, exon 19 deletion mutant EGFR or L858R mutant EGFR .
  • the present invention also provides a method for treating a tumor patient, comprising adding a mutation to an expression selected from the group consisting of exon 20 insertion mutant EGFR, exon 18 point mutant EGFR, exon 21 point mutant EGFR, and exon 19 deletion mutant.
  • the present invention also provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of an expression having a mutation selected from the group consisting of exon 20 insertion mutant EGFR, exon 18 point mutant EGFR, and exon 21 point mutant EGFR , Exon 19 deletion mutant EGFR or L858R mutant EGFR tumor patients.
  • the present invention also provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of a compound selected from the group consisting of exon 20 insertion mutant EGFR, exon 18 point mutant EGFR, exon 21 point mutant EGFR, exon 21 19 Use in tumor patients with deletions of mutant EGFR or L858R mutant EGFR.
  • the present invention also provides a method for predicting the therapeutic effect of using an anti-tumor agent in a tumor patient, the anti-tumor agent being a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the method comprising the following steps (1) and ( 2):
  • step (1) When the detection result in step (1) finds that the EGFR gene has a mutation selected from exon 20 insertion mutation, exon 18 point mutation, exon 21 point mutation, exon 19 deletion mutation or L858R mutation, Steps that predict that chemotherapy has a high probability of showing adequate therapeutic effect in patients.
  • the present invention also provides a method for treating tumor patients, the method comprising the following steps (1) to (2):
  • step (1) finds that the EGFR gene has a mutation selected from exon 20 insertion mutation, exon 18 point mutation, exon 21 point mutation, exon 19 deletion mutation or L858R mutation, A step of treating the patient with a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing a disease, such as a wild-type and/or mutated HER2 kinase mediated tumor in a subject, comprising administering to the subject the present invention
  • a disease such as a wild-type and/or mutated HER2 kinase mediated tumor in a subject
  • Compounds of the present invention or tautomers, stereoisomers, prodrugs, crystal forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, or pharmaceutical compositions of the present invention comprising administering to the subject the present invention.
  • the mutated HER2 is selected from the group consisting of G309A mutant HER2, S310F mutant HER2, R678Q mutant HER2, L775_T759 deletion mutant HER2, D769H mutant HER2, V777L mutant HER2, V842I mutant HER2, R869C Mutant HER2, L755S mutant HER2, or ex20insYVMA mutant HER2.
  • the ex20insYVMA mutant HER2 is selected from A775_G776insYVMA mutant HER2 mutations.
  • HER2 includes human or non-human mammalian HER2. Also, the term “HER2” includes subtypes.
  • the HER2 kinase-mediated tumor is preferably a tumor with HER2 overexpression, HER2 gene amplification or HER2 mutation.
  • the above-mentioned “tumor” is not particularly limited, for example, it may be head and neck cancer, esophagus cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder-cholangiocarcinoma, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, and cervical cancer , uterine cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone-soft tissue sarcoma, blood cancer, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelial cancer, etc.
  • breast cancer, gastric cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, lung cancer, esophageal cancer, gallbladder-cholangiocarcinoma, biliary tract cancer, bladder cancer, colon cancer are preferred, and breast cancer, gastric cancer, esophageal cancer, biliary tract cancer, ovarian cancer, lung cancer, esophageal cancer are more preferred Cancer, more preferably breast cancer, gastric cancer, and lung cancer.
  • an "effective amount” refers to an amount or dose sufficient to produce the desired therapeutic benefit in an individual in need of such treatment.
  • An effective amount or dosage of a compound of the invention can be determined by conventional methods (eg, modeling, dose escalation, or clinical trials) and by conventional factors (eg, mode or route of drug delivery, pharmacokinetics of the agent, severity and course of infection, individual health status and weight, and the judgment of the treating physician). Exemplary dosages are in the range of about 0.1 mg to 1 g per day, or about 1 mg to 50 mg per day, or about 50 mg to 250 mg per day, or about 250 mg to 1 g per day.
  • the total dose can be administered in a single dose or in divided dose units (eg, BID, TID, QID).
  • the dose can be adjusted for prophylactic or maintenance therapy.
  • the dose or frequency of administration, or both can be reduced to an amount that maintains the desired therapeutic or prophylactic effect, depending on symptoms.
  • treatment can be discontinued if symptoms have been reduced to an appropriate level.
  • patients may require intermittent treatment on a long-term basis. Patients may also require long-term slow treatment.
  • compositions, formulations and kits are provided.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the present invention (also referred to as an "active ingredient") and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition comprises an effective amount of the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition comprises a prophylactically effective amount of the active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable excipient for use in the present invention refers to a non-toxic carrier, adjuvant or vehicle that does not destroy the pharmacological activity of the compound formulated together.
  • Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or vehicles that can be used in the compositions of the present invention include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin.
  • buffer substances such as phosphates
  • glycine such as sorbic acid, potassium sorbate, mixtures of partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes (such as protamine sulfate), disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, Sodium chloride, zinc salts, silica gel, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene-block segment polymers, polyethylene glycol, and lanolin.
  • kits eg, pharmaceutical packages.
  • kits can include a compound of the present invention, other therapeutic agents, and first and second containers (eg, vials, ampoules, bottles, syringes, and/or dispersible packs or other) containing the compounds of the present invention, other therapeutic agents. suitable container).
  • kits can also optionally include a third container containing a pharmaceutically acceptable excipient for diluting or suspending a compound of the present invention and/or other therapeutic agent.
  • a compound of the present invention and other therapeutic agent provided in a first container and a second container are combined to form one unit dosage form.
  • compositions provided by the present invention can be administered by many routes, including but not limited to: oral administration, parenteral administration, inhalation administration, topical administration, rectal administration, nasal administration, oral administration, vaginal administration Drugs, administration via implants, or other modes of administration.
  • parenteral administration as used herein includes subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, intraarterial administration, intrasynovial administration, intrasternal administration , intrameningeal administration, intralesional administration, and intracranial injection or infusion techniques.
  • an effective amount of a compound provided herein is administered.
  • the amount of compound actually administered can be determined by the physician depending on the circumstances, including the condition being treated, the route of administration chosen, the compound actually administered, the age, weight and response of the individual patient, the severity of the patient's symptoms, etc. .
  • the compounds provided herein are administered to subjects at risk of developing the disorders, typically on the advice and supervision of a physician, at dosage levels as described above.
  • Subjects at risk of developing a particular disorder typically include subjects with a family history of the disorder, or those subjects determined by genetic testing or screening to be particularly susceptible to developing the disorder.
  • Chronic administration refers to administration of a compound or a pharmaceutical composition thereof over an extended period of time, for example, 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, 3 years, 5 years, etc., or may continue indefinitely, For example, the rest of the subject's life.
  • chronic administration is intended to provide a constant level of the compound in the blood over an extended period of time, eg, within a therapeutic window.
  • the pharmaceutical composition may be administered as a bolus injection, eg, in order to rapidly increase the concentration of the compound in the blood to an effective level.
  • the bolus dose depends on the target systemic level of the active ingredient, eg, intramuscular or subcutaneous bolus doses provide slow release of the active ingredient, whereas boluses delivered directly into the vein (eg, by IV infusion) can be more effective. It is delivered rapidly, resulting in a rapid increase in the concentration of the active ingredient in the blood to an effective level.
  • the pharmaceutical composition may be administered as a continuous infusion, eg, by IV infusion, to provide a steady state concentration of the active ingredient in the body of the subject.
  • a bolus dose of the pharmaceutical composition may be administered first, followed by a continuous infusion.
  • Oral compositions can take the form of bulk liquid solutions or suspensions or bulk powders. More generally, however, the compositions are presented in unit dosage form for ease of precise dosing.
  • unit dosage form refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human patients and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material suitable for producing the desired therapeutic effect in association with a suitable pharmaceutical excipient.
  • Typical unit dosage forms include prefilled, premeasured ampoules or syringes of liquid compositions, or, in the case of solid compositions, pills, tablets, capsules, and the like.
  • the compound will generally be the minor component (about 0.1 to about 50% by weight, or preferably about 1 to about 40% by weight), with the remainder being various components useful in forming the desired administration form. carriers or excipients and processing aids.
  • a typical regimen is one to five oral doses per day, especially two to four oral doses, typically three oral doses.
  • each dose provides about 0.01 to about 20 mg/kg of a compound of the invention, with preferred doses each providing about 0.1 to about 10 mg/kg, especially about 1 to about 5 mg/kg.
  • transdermal doses are typically selected in amounts of about 0.01 to about 20% by weight, preferably about 0.1 to about 20% by weight, preferably about 0.1 to about 10% by weight, and more preferably about 0.5 to about 15% by weight.
  • injection dose levels are in the range of about 0.1 mg/kg/hour to at least 10 mg/kg/hour.
  • a preloaded bolus of about 0.1 mg/kg to about 10 mg/kg or more may also be administered.
  • the maximum total dose cannot exceed approximately 2 g/day.
  • Liquid forms suitable for oral administration can include suitable aqueous or non-aqueous carriers as well as buffering agents, suspending and dispersing agents, coloring agents, flavoring agents, and the like.
  • Solid forms may include, for example, any of the following components, or compounds of similar properties: binders, such as microcrystalline cellulose, tragacanth, or gelatin; excipients, such as starch or lactose, disintegrants, For example, alginic acid, Primogel, or cornstarch; lubricants, for example, magnesium stearate; glidants, for example, colloidal silicon dioxide; sweeteners, for example, sucrose or saccharin; or flavoring agents, for example, peppermint, water Methyl cylate or orange flavoring.
  • binders such as microcrystalline cellulose, tragacanth, or gelatin
  • excipients such as starch or lactose, disintegrants, For example, alginic acid, Primogel, or cornstarch
  • Injectable compositions are typically based on injectable sterile saline or phosphate buffered saline, or other injectable excipients known in the art.
  • the active compound is typically the minor component, often about 0.05 to 10% by weight, with the remainder being injectable excipients and the like.
  • Transdermal compositions are typically formulated as topical ointments or creams containing the active ingredient.
  • the active ingredient When formulated as an ointment, the active ingredient is typically combined with a paraffinic or water-miscible ointment base.
  • the active ingredient may be formulated in a cream with, for example, an oil-in-water cream base.
  • Such transdermal formulations are well known in the art and typically include other components for promoting stable skin penetration of the active ingredient or formulation. All such known transdermal formulations and compositions are included within the scope of the present invention.
  • transdermal administration can be accomplished using reservoir or porous membrane types, or patches of various solid matrices.
  • compositions for oral administration, injection or topical administration are only representative. Additional materials and processing techniques, etc. are described in Section 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, which is incorporated herein by reference.
  • the compounds of the present invention can also be administered in sustained release form, or from a sustained release drug delivery system. Descriptions of representative sustained release materials can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences.
  • the present invention also relates to pharmaceutically acceptable formulations of the compounds of the present invention.
  • the formulation comprises water.
  • the formulation comprises a cyclodextrin derivative.
  • the most common cyclodextrins are ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins consisting of 6, 7 and 8 ⁇ -1,4-linked glucose units, respectively, which optionally include a or more substituents including, but not limited to, methylated, hydroxyalkylated, acylated, and sulfoalkyl ether substitutions.
  • the cyclodextrin is a sulfoalkyl ether beta-cyclodextrin, eg, a sulfobutyl ether beta-cyclodextrin, also known as Captisol. See, eg, U.S. 5,376,645.
  • the formulation includes hexapropyl-beta-cyclodextrin (eg, in water, 10-50%).
  • the compounds of the invention described herein may be used in combination with one or more other active ingredients in pharmaceutical compositions or methods for the treatment of the diseases and disorders described herein.
  • additional active ingredients include other therapeutic agents or agents that moderate the adverse effects of the treatment against the intended disease target.
  • the combination can be used to increase efficacy, improve symptoms of other diseases, reduce one or more side effects, or reduce the required dose of a compound of the present invention.
  • the additional active ingredients may be formulated in separate pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention or may be included with the compounds of the present invention in a single pharmaceutical composition.
  • the additional active ingredient may be administered concurrently with, prior to or subsequent to administration of the compounds of the present invention.
  • Combination agents include those active ingredients known or observed to be effective in treating the diseases and disorders described herein, including those effective against another target associated with the disease.
  • the compositions and formulations, and methods of treatment of the present invention may further comprise other drugs, such as other agents useful in the treatment or amelioration of the target disease or associated symptoms or conditions.
  • such other agents include, but are not limited to, kinase inhibitors such as EGFR inhibitors (eg, erlotinib, gefitinib); Raf inhibitors (eg, Verotinib) vemurafenib), VEGFR inhibitors (eg, sunitinib); standard chemotherapeutics such as alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, topoisomerase inhibitors, platinum drugs , mitotic inhibitors, antibodies, hormone therapy, or corticosteroids.
  • suitable combination agents include anti-inflammatory agents such as NSAIDs.
  • Pharmaceutical compositions of the present invention may additionally comprise one or more of such active agents, and methods of treatment may additionally comprise administering an effective amount of one or more of such active agents.
  • each reaction is carried out in an inert solvent at room temperature to reflux temperature (eg, 0°C to 100°C, preferably 0°C to 80°C).
  • the reaction time is usually 0.1-60 hours, preferably 0.5-24 hours.
  • Pd(PPh 3 ) 4 tetrakis(triphenylphosphine)palladium
  • Pd(amphos)Cl 2 bis[di-tert-butyl-(4-dimethylaminophenyl)phosphine]palladium(II) dichloride
  • Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride
  • Tri-o-tolyphos Tris(o-methylphenyl)phosphorus
  • DIBAL-H Diisobutylaluminum hydride
  • DIPEA N,N-Diisopropylethylamine
  • Diisopropyl malonate (1.9 g, 10.09 mmol) and acetic anhydride (2.06 g, 20.19 mmol) were added to a 50 mL two-necked flask equipped with a magnetic stirring and a cooling tube, evacuated and replaced with nitrogen 3 times under a nitrogen atmosphere.
  • a solution of zinc chloride in tetrahydrofuran (2.0 mL, 1.01 mmol, 0.5 M) was added, the temperature was raised to reflux, and the reaction was stirred for 4 hours.
  • Step 4 Compound 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-6-oxo- Synthesis of 1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate isopropyl ester
  • step 2 compound 5-bromo-N 1 -cumene-1,2-diamine
  • Step 4 Compound 1-Isopropyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl)-1H - Synthesis of Benzo[d]imidazole
  • 6-Bromo-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole (3.17 g, 12.6 mmol)
  • pinacol biboronate (3.84 g, 15.1 mmol)
  • palladium acetate (292 mg)
  • tricyclohexylphosphine 701 mg, 2.5 mmol
  • potassium acetate 3.71 g, 37.8 mmol
  • 2,4-Dichloropyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester (1.71 g, 7.3 mmol), 1-isopropyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1 , 3,2-dioxaborol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole (2.64 g, 8.8 mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (416 mg, 0.36 mmol) and Na 2 CO 3 (2.32 g, 21.9 mmol) was added to 30 mL of acetonitrile and 6 mL of water, nitrogen was replaced three times, and the temperature was raised to 80° C. to react overnight.
  • reaction solution was cooled to room temperature, diluted with 150 mL of water, extracted with ethyl acetate (150 mL*3), the organic phase was washed with 150 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated by a silica gel column to obtain a pale yellow solid 3.85 g g, the yield is 70%.
  • ESI-MS 272 [M + +1].
  • Step 3 Compound 4-Fluoro-1-isopropyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2- Synthesis of )-1H-benzo[d]imidazole
  • 6-Bromo-4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazole (3.85 g, 14.2 mmol)
  • pinacol biboronate (4.32 g, 17.0 mmol)
  • Palladium acetate (0.32 g, 1.42 mmol)
  • tricyclohexylphosphine (0.79 g, 2.84 mmol)
  • potassium acetate 4.18 g, 42.6 mmol
  • 2,4-Dichloropyrimidine-5-carboxylate isopropyl ester (1.95 g, 8.3 mmol), 4-fluoro-1-isopropyl-2-methyl-6-(4,4,5,5-tetra Methyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole (3.16 g, 9.9 mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (485 mg, 0.42 mmol) ) and Na 2 CO 3 (2.64 g, 24.9 mmol) were added to 30 mL of acetonitrile and 6 mL of water, replaced with nitrogen three times, and the temperature was raised to 80° C. to react overnight.
  • reaction solution was diluted with 100 mL of water, extracted with ethyl acetate (50 mL*3), the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated by a silica gel column to obtain 3.86 g of a pale yellow solid with a yield of 80 %.
  • ESI-MS 318 [M + +2].
  • 2,4-Dichloropyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester (207 mg, 0.88 mmol), 1,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborol-2-yl)-1H-indole-7-carboxamide (333 mg, 1.06 mmol), Pd(PPh 3 ) 4 (46 mg, 0.04 mmol) and Na 2 CO 3 (280 mg) , 2.64 mmol) was added to 20 mL of acetonitrile and 5 mL of water, nitrogen was replaced three times, and the temperature was raised to 80° C. to react overnight.
  • step 1 compound (5-bromopyridin-2-yl)(methyl)carbamate tert-butyl ester
  • tert-butyl methyl(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl)pyridin-2-yl)carbamate 170 mg, 0.5 mmol
  • isopropyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate 140 mg, 0.6 mmol
  • anhydrous sodium acetate 133 mg, 1.25 mmol
  • [1,1'-bis(diphenylphosphine) base) ferrocene] palladium dichloride (18 mg, 0.025 mmol) was added to 8 ml of dioxane and 2 ml of water, and the temperature was raised to 100 °C and stirred for 1-2 hours.
  • step 1 compound 5-bromo-2-(methylamino) nicotinic acid methyl ester
  • Step 2 Compound 2-(methylamino)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl)nicotinic acid methyl ester synthesis
  • Methyl 5-bromo-2-(methylamino)nicotinate (2.9 g, 11.5 mmol), pinacol biboronate (5.84 g, 23.0 mmol), potassium acetate (3.38 g, 34.5 mmol) and [1 ,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride (421mg, 0.57mmol) was added to 60ml of dioxane and 15ml of water, the temperature was raised to 100°C and stirred for 2 hours, and the reaction was completed by TLC monitoring. .
  • Methyl 2-(methylamino)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl)nicotinate (404 mg, 1.38 mmol), isopropyl 2,4-dichloropyrimidine-5-carboxylate (421 mg, 1.80 mmol), anhydrous sodium carbonate (440 mg, 4.15 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (80 mg, 0.07 mmol) It was dissolved in 16 ml of ethylene glycol dimethyl ether and 4 ml of water, replaced with nitrogen three times, and the temperature was raised to 80 °C and stirred for 5 hours.
  • Step 1 Synthesis of compound 4-bromo-1-methyl-1H-indole-6-carboxylic acid methyl ester
  • step 1 compound 4-bromo-7-methoxy-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine
  • Step 2 Compound 7-Methoxy-1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl)-1H -Synthesis of pyrrolo[2,3-c]pyridine
  • reaction solution was diluted with 150 mL of water, extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated by a silica gel column to obtain 5.06 g of a pale yellow solid with a yield of 93 g %.
  • LC-MS (APCI): m/z 210.8 (M+1) + .
  • reaction solution was diluted with 150 mL of water, extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3), the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated by a silica gel column to obtain 3.77 g of a pale yellow solid with a yield of 71 g %.
  • LC-MS (APCI): m/z 211.3 (M+1) + .
  • Step 1 Synthesis of compound 4-bromo-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid methyl ester
  • reaction solution was cooled to room temperature, concentrated to remove methanol, diluted with 10 ml of water, adjusted to pH 3-4 with 1N dilute hydrochloric acid, a white solid was precipitated, filtered, the filter cake was washed with cold water, and dried in vacuo to obtain 2.05 g of the product in a yield of 88 %.
  • LC-MS (APCI): m/z 255.2 (M+1) + .
  • Step 4 Compound 1-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazole-6-methyl amide synthesis
  • reaction solution was diluted with 100 mL of water, extracted with ethyl acetate (100 mL*3), the organic phase was washed with 100 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated by a silica gel column to obtain 4.5 g of a pale yellow solid with a yield of 4.5 g. 70%.
  • ESI-MS 269 [M + +1].
  • Step 2 Compound 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(1- Synthesis of isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • N 1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N 1 -methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine (342 mg, 1.28 mmol), intermediate compound A-3 (430 mg, 1.16 mmol), palladium acetate (27 mg, 0.12 mmol), xant-phos (139 mg, 0.24 mmol) and cesium carbonate (1.13 g, 3.48 mmol) were added to 20 mL of DMF, replaced with nitrogen three times, and the temperature was raised to React at 90°C overnight.
  • Step 3 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-iso Synthesis of isopropyl propyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1 Compound 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(4- Synthesis of Fluoro-1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • N 1 -(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N 1 -methyl-2-nitrobenzene-1,4-diamine (286 mg, 1.07 mmol)
  • intermediate compound A-4 (380 mg, 0.97 mmol)
  • palladium acetate (22.5 mg, 0.10 mmol)
  • xant-phos 116 mg, 0.20 mmol
  • cesium carbonate 948 mg, 2.91 mmol
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(4-fluoro) Synthesis of -1-isopropyl-2-methyl-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 1 Compound 4-(7-carbamoyl-1,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)( Synthesis of isopropyl methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate
  • the intermediate compound A-5 (214 mg, 0.4 mmol), N,N,N'-trimethylethylenediamine (61 mg, 0.6 mmol) and potassium carbonate (110 mg, 0.8 mmol) were dissolved in 10 mL of acetonitrile, and refluxed for reaction 4 Hour.
  • the reaction solution was diluted with 20 mL of water, extracted with ethyl acetate (20 mL*3), the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated through a silica gel column to obtain 210 mg of a red solid with a yield of 85%.
  • ESI-MS 619 [M + +1].
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(7-amino) Synthesis of Formyl-1,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)pyrimidine-5-carboxylate isopropyl ester
  • Step 1 Compound 4-(6-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl) ) Amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(6-( Synthesis of (tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 3 Compound 2-((5-Acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(6 Synthesis of -((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 1 Compound 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(5- Synthesis of (Methoxycarbonyl)-6-(methylamino)pyridin-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 2 Compound 5-(2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-5- Synthesis of (isopropoxycarbonyl)pyrimidin-4-yl)-2-(methylamino)nicotinic acid
  • Step 3 Compound 4-(5-carbamoyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino )-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate isopropyl ester
  • Step 4 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(5-amino) Synthesis of isopropyl formyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1 Compound 4-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-indol-4-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl) Synthesis of amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(6-amino) Synthesis of Formyl-1-methyl-1H-indol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate isopropyl ester
  • Step 1 Compound 4-(6-cyano-1-methyl-1H-indol-4-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino )-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylate isopropyl ester
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(6-cyano Synthesis of isopropyl-1-methyl-1H-indol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1 Compound 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(7- Synthesis of Methoxy-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(7-methyl) Synthesis of isopropyl oxy-1-methyl-1H-indol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1 Compound 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(1- Synthesis of isopropyl methyl-1H-indol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-methyl) Synthesis of isopropyl-1H-indol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1 Compound 2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(1- Synthesis of isopropyl methyl-1H-indazol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-methyl) Synthesis of isopropyl-1H-indazol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 1 Compound 4-(6-carbamoyl-1-methyl-1H-indazol-4-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl) Synthesis of amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 2 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(6-amino) Synthesis of Formyl-1-methyl-1H-indazol-4-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester
  • Step 1 Compound 5-(2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-5- Synthesis of (Methoxycarbonyl)pyrimidin-4-yl)-2-(methylamino)nicotinic acid
  • Step 2 Compound 4-(5-carbamoyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino )-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 Compound 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(5-amino) Synthesis of methyl formyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl)pyrimidine-5-carboxylate

Abstract

提供了一种取代的杂芳基衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的杂芳基衍生物为式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。该化合物及其组合物可用于制备治疗和/或预防野生的和/或突变的EGFR和/或HER2激酶介导的肿瘤的药物。

Description

取代的杂芳基衍生物及其组合物及用途 技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及对野生的和/或突变的EGFR和/或HER2具有抑制作用的取代的杂芳基衍生物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。
背景技术
EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通过与作为配体的表皮生长因子(以下也称为EGF)结合而在正常组织中发挥其生理功能，并有助于上皮组织的生长和凋亡抑制。已知EGFR基因的体细胞突变是致癌原因：例如，缺失外显子19区域中第746至750位氨基酸(下文中也称为“外显子19缺失突变”)的EGFR和外显子21区域中第858位氨基酸从亮氨酸突变为精氨酸(下文中也称为“L858R突变”)的EGFR不断诱导EGF非依赖性激酶活性，并导致癌细胞的生长和存活。例如，在东亚约30％-50％的非小细胞肺癌中观察到这些突变，在欧洲和美国约10％的非小细胞肺癌中也观察到这些突变，因而其被认为是癌症的原因之一。
因此，已经积极地进行EGFR抑制剂作为抗肿瘤剂的研究和开发，并运用于EGFR突变阳性肺癌的治疗中。例如，吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼对外显子19缺失突变的和L858R突变的EGFR阳性肺癌具有很高的抗肿瘤作用，但是它们以其治疗剂量使用会引起消化道疾病和皮肤病等副作用。
最近的研究发现，一些癌症的EGFR具有新的突变，其中一个或多个氨基酸插入外显子20区域(下文中也称为“外显子20插入突变”)，并且这些癌症相对先前已知的EGFR抑制剂具有低敏感性。
另一方面，已有报告指出外显子18的点突变或缺失突变以及外显子21的点突变等数种较稀少的EGFR突变。例如，已经发现了新的EGFR点突变的肺癌，其中外显子18区域中第719位甘氨酸被任意氨基酸取代(以下简称G719X突变)、以及外显子21区域中第861位亮氨酸被谷氨酰胺取代(以下简称L861Q突变)。
HER2(也称为ErbB2)是属于ErbB2家族的受体酪氨酸激酶。HER2被认为是原癌基因，在各种各样的癌中报道了HER2的基因扩增或突变、过量表达等。在这些伴有HER2的基因异常、过量表达的癌细胞中，由于HER2和下游通路的信号活化，使得癌细胞的生存、增殖信号等增强。
HER2突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，主要表现为基因扩增、点突变、20号外显子插入突变以及其它突变类型(如缺失插入突变、移码突变等)，其中以外显子20的插入突变最为常见。例如，HER2突变体包含一个YVMA插入到外显子20(以下简称ex20insYVMA)。突变型HER2比野生型HER2更有效地激活信号传导、磷酸化EGFR、诱导肿瘤的形成和扩散。
因此，可以推测能够控制HER2的激酶活性的抑制剂通过抑制癌细胞中的HER2和下游通路的信号传导来发挥抗肿瘤效果，因而可以认为能够有效用作癌症治疗药。
因此，有必要进一步研发新的EGFR抑制剂和HER2抑制剂，以期望可以有效抑制野生的EGFR和/或外显子20插入突变的EGFR、外显子18点突变的EGFR、外显子21点突变的EGFR、野生的HER2和/或突变的HER2。
发明概述
本发明提供了一种新的杂芳基衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，其对外显子20插入(exon 20ins)突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失(exon 19 del)突变型EGFR、L858R突变型EGFR、外显子19缺失/T790M突变型EGFR、L858R/T790M突变型EGFR等具有更好的抑制活性和高选择性，以及对野生的HER2和/突变的HER2具有抑制活性，因而提供一种具有低毒副作用的抗肿瘤药物。
对此，本发明采用以下技术方案：
在一方面，本发明提供了式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000001
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 2为N或CR X2；其中R X2为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 3为N或CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000002
其中X 5为NR X5；其中R X5为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 7为N或CR X7；其中R X7为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000003
其中X 8为NR X8；其中R X8为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 9为N或CR X9；其中R X9为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 11为N或CR X11；其中R X11为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 13为NR X13；其中R X13为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、-O-C 3-7环烷基或-O-3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防野生型或突变型EGFR激酶介导的肿瘤的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防受试者中的疾病，如野生的和/或突变的EGFR激酶介导的肿瘤的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物。
在具体实施方案中，所述的突变的EGFR选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR。
在具体实施方案中，所述的外显子20插入突变为其中一个或多个氨基酸插入外显子20区域的突变。在具体实施方案中，所述的外显子20插入突变为其中1至7个氨基酸插入外显子20区域的突变。在具体实施方案中，所述的外显子20插入突变为其中1至4个氨基酸插入外显子20区域的突变。在 具体实施方案中，所述的外显子20插入突变为A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV、D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、D770_N771insG、D770>GY、N771_P772insN、P772_R773insPR、H773_V774insNPH、H773_V774insPH、H773_V774insAH、H773_V774insH、H774_C774insHV、A761_E762insEAFQ。在具体实施方案中，所述的外显子20插入突变为V769_D770insASV、D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、D770_N771insG、H773_V774insNPH或H773_V774insPH。
在具体实施方案中，所述的外显子18点突变选自外显子18的G719X突变或外显子18的E709X突变。在具体实施方案中，所述的G719X突变选自G719A、G719S和G719C中的至少一种突变。在具体实施方案中，所述的E709X突变选自E709K和E709A中的至少一种突变。
在具体实施方案中，所述的外显子21点突变选自外显子21的L861X突变。在具体实施方案中，所述L861X突变为L861Q突变。
在具体实施方案中，所述的突变的EGFR具有T790M突变且具有选自外显子20插入突变、外显子18点突变、外显子21点突变、外显子19缺失突变或L858R突变中的至少一种突变。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有外显子20插入突变的EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有T790M突变且具有外显子20插入突变的EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有外显子18点突变型EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有T790M突变且具有外显子18点突变型EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有外显子21点突变型EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有T790M突变且具有外显子21点突变型EGFR的癌症患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有外显子19缺失突变型EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有T790M突变且具有外显子19缺失突变型EGFR的癌症患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有L858R突变型EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物用于治疗表达具有T790M突变且具有L858R突变型EGFR的肿瘤患者。
在具体实施方案中，本发明提供了一种本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防以下肿瘤 的药物中的用途，或者本发明提供了一种治疗和/或预防受试者中的以下肿瘤的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物：肺癌、乳腺癌、头颈癌、脑肿瘤、子宫癌、造血系统肿瘤或皮肤癌。
在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防野生的和/或突变的HER2激酶介导的肿瘤的药物的用途。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防受试者中的疾病，如野生的和/或突变的HER2激酶介导的肿瘤的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物。
在具体实施方案中，所述突变的HER2选自G309A突变型HER2、S310F突变型HER2、R678Q突变型HER2、L775_T759缺失突变型HER2、D769H突变型HER2、V777L突变型HER2、V842I突变型HER2、R869C突变型HER2、L755S突变型HER2或ex20insYVMA突变型HER2。
在具体实施方案中，所述ex20insYVMA突变型HER2选自A775_G776insYVMA突变型HER2突变。
在具体实施方案中，本发明提供了一种本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明的药物组合物在制备用于治疗和/或预防以下肿瘤的药物中的用途，或者本发明提供了一种治疗和/或预防受试者中以下肿瘤的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物：肺癌、胃癌或乳腺癌。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
“C 1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，C 1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、异丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、异丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C 2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案 中，C 2-4烯基是优选的。C 2-6烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。术语“C 2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。不论烯基前是否修饰有“取代的”，烯基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C 2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C 2-4炔基是优选的。C 2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。术语“C 2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。不论炔基前是否修饰有“取代的”，炔基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“C 1-6烷氧基”是指基团-OR，其中，R为取代或未取代的C 1-6烷基。在一些实施方案中，C 1-4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。不论烷氧基前是否修饰有“取代的”，烷氧基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。
因此，“C 1-6卤代烷基”和“C 1-6卤代烷氧基”是指上述“C 1-6烷基”和“C 1-6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C 1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C 1-2卤代烷基。在一些实施方案中，C 1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选C 1-2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF 3、-CH 2F、-CHF 2、-CHFCH 2F、-CH 2CHF 2、-CF 2CF 3、-CCl 3、-CH 2Cl、-CHCl 2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于：-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3，等等。
“C 3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C 3-7环烷基是优选的，C 3-6环烷基是特别优选的，更优选C 5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C 3)、环丙烯基(C 3)、环丁基(C 4)、环丁烯基(C 4)、环戊基(C 5)、环戊烯基(C 5)、环己基(C 6)、环己烯基(C 6)、环已二烯基(C 6)、环庚基(C 7)、环庚烯基(C 7)、环庚二烯基(C 7)、环庚三烯基(C 7)、环辛基(C 8)、环辛烯基(C 8)、二环[2.2.1]庚基(C 7)、二环[2.2.2]辛基(C 8)、环壬基(C 9)、环壬烯基(C 9)、环癸基(C 10)、环癸烯基(C 10)、八氢-1H-茚基(C 9)、十氢萘基(C 10)、螺[4.5]癸基(C 10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“3至10元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化 合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，3至7元杂环基是优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3至6元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C 6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C 6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
“C 6-14芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C 14芳基”；例如，蒽基)。在一些实施方案中，C 6-10芳基是特别优选的，更优选C 6芳基。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
“5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或 杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“羰基”是指-C(O)-基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(＝O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(＝O)R aa、-OCO 2R aa、-C(＝O)N(R bb) 2、-OC(＝O)N(R bb) 2、-NR bbC(＝O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(＝O)N(R bb) 2、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR bb)OR aa、-OC(＝NR bb)R aa、-OC(＝NR bb)OR aa、-C(＝NR bb)N(R bb) 2、-OC(＝NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(＝NR bb)N(R bb) 2、-C(＝O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(＝O)R aa、-OS(＝O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(＝S)N(R bb) 2、-C(＝O)SR aa、-C(＝S)SR aa、-SC(＝S)SR aa、-SC(＝O)SR aa、-OC(＝O)SR aa、-SC(＝O)OR aa、-SC(＝O)R aa、-P(＝O) 2R aa、-OP(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(OR cc) 2、-P(＝O) 2N(R bb) 2、-OP(＝O) 2N(R bb) 2、-P(＝O)(NR bb) 2、-OP(＝O)(NR bb) 2、-NR bbP(＝O)(OR cc) 2、-NR bbP(＝O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R bb) 2、＝NNR bbC(＝O)R aa、＝NNR bbC(＝O)OR aa、＝NNR bbS(＝O) 2R aa、＝NR bb或＝NOR cc取代；
R aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2,、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(＝O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(＝O)R ee、-OCO 2R ee、-C(＝O)N(R ff) 2、-OC(＝O)N(R ff) 2、-NR ffC(＝O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(＝O)N(R ff) 2、-C(＝NR ff)OR ee、-OC(＝NR ff)R ee、-OC(＝NR ff)OR ee、-C(＝NR ff)N(R ff) 2、-OC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(＝O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(＝S)N(R ff) 2、-C(＝O)SR ee、-C(＝S)SR ee、-SC(＝S)SR ee、-P(＝O) 2R ee、-P(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(OR ee) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代，或者两个偕R dd取代基可结合以形成＝O或＝S；
R ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R gg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)NH 2、-C(＝NH)O(C 1-6烷基)、-OC(＝NH)(C 1-6烷基)、-OC(＝NH)OC 1-6烷基、-C(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝NH)NH(C 1-6烷基)、-C(＝NH)NH 2、-OC(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(＝S)N(C 1-6烷基) 2、C(＝S)NH(C 1-6烷基)、C(＝S)NH 2、-C(＝O)S(C 1-6烷基)、-C(＝S)SC 1-6烷基、-SC(＝S)SC 1-6烷基、-P(＝O) 2(C 1-6 烷基)、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-OP(＝O)(C 1-6烷基) 2、-OP(＝O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7碳环基、C 6-C 10芳基、C 3-C 7杂环基、C 5-C 10杂芳基；或者两个偕R gg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X -为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。
“氘代”或“D”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N +(C 1-4烷基) 4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使 用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括其子集，例如式(I-7))，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000004
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 2为N或CR X2；其中R X2为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 3为N或CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、 -OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000005
其中X 5为NR X5；其中R X5为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 7为N或CR X7；其中R X7为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000006
其中X 8为NR X8；其中R X8为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、 -OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 9为N或CR X9；其中R X9为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 11为N或CR X11；其中R X11为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 13为NR X13；其中R X13为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地 被一个或多个R*取代；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、-O-C 3-7环烷基或-O-3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
X 1和CR X1
在一个实施方案中，X 1为N；在另一个实施方案中，X 1为CR X1；在另一个实施方案中，X 1为CH。
在一个具体实施方案中，R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X1为H；在另一个具体实施方案中，R X1为D；在另一个具体实施方案中，R X1为卤素；在 另一个具体实施方案中，R X1为-CN；在另一个具体实施方案中，R X1为-NO 2；在另一个具体实施方案中，R X1为-OR a；在另一个具体实施方案中，R X1为-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-C(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-C(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X1为-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-NR aC(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X1为-NR aC(O)OR b；在另一个具体实施方案中，R X1为-NR aC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-NR aS(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X1为-NR aS(O) 2R b；在另一个具体实施方案中，R X1为-OC(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-OC(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X1为-OC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-OS(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-OS(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-OP(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-OP(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X1为-OP(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-SR a；在另一个具体实施方案中，R X1为-S(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-S(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-S(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-S(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-S(O) 2OR a；在另一个具体实施方案中，R X1为-P(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-P(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X1为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X1为-P(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R X1为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R X1为C 2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R X1为C 2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R X1为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R X1为3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R X1为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R X1为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个具体实施方案中，R X1选自H、D、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X1选自H、卤素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为H或D；在另一个具体实施方案中，R X1为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为H、D或卤素；在另一个具体实施方案中，R X1为-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1为-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X1选自H、-OH、甲基或甲氧基。
X 2和CR X2
在一个实施方案中，X 2为N；在另一个实施方案中，X 2为CR X2；在另一个实施方案中，X 2为CH。
在一个具体实施方案中，R X2为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、 -OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X2为H；在另一个具体实施方案中，R X2为D；在另一个具体实施方案中，R X2为卤素；在另一个具体实施方案中，R X2为-CN；在另一个具体实施方案中，R X2为-NO 2；在另一个具体实施方案中，R X2为-OR a；在另一个具体实施方案中，R X2为-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-C(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-C(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X2为-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-NR aC(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X2为-NR aC(O)OR b；在另一个具体实施方案中，R X2为-NR aC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-NR aS(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X2为-NR aS(O) 2R b；在另一个具体实施方案中，R X2为-OC(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-OC(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X2为-OC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-OS(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-OS(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-OP(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-OP(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X2为-OP(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-SR a；在另一个具体实施方案中，R X2为-S(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-S(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-S(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-S(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-S(O) 2OR a；在另一个具体实施方案中，R X2为-P(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-P(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X2为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X2为-P(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R X2为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R X2为C 2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R X2为C 2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R X2为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R X2为3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R X2为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R X2为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个具体实施方案中，R X2选自H、D、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X2选自H、卤素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2为-OR a或-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X2选自H、-OH、甲基或甲氧基。
X 3和CR X3
在一个实施方案中，X 3为N；在另一个实施方案中，X 3为CR X3；在另一个实施方案中，X 3为CH。
在一个具体实施方案中，R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、 -C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X3为H；在另一个具体实施方案中，R X3为D；在另一个具体实施方案中，R X3为卤素；在另一个具体实施方案中，R X3为-CN；在另一个具体实施方案中，R X3为-NO 2；在另一个具体实施方案中，R X3为-OR a；在另一个具体实施方案中，R X3为-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-C(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-C(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X3为-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-NR aC(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X3为-NR aC(O)OR b；在另一个具体实施方案中，R X3为-NR aC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-NR aS(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X3为-NR aS(O) 2R b；在另一个具体实施方案中，R X3为-OC(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-OC(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X3为-OC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-OS(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-OS(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-OP(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-OP(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X3为-OP(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-SR a；在另一个具体实施方案中，R X3为-S(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-S(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-S(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-S(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-S(O) 2OR a；在另一个具体实施方案中，R X3为-P(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为-P(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X3为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X3为-P(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R X3为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R X3为C 2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R X3为C 2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R X3为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R X3为3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R X3为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R X3为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个具体实施方案中，R X3选自H、D、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X3选自H、卤素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3为H、D或-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X3选自H、-OH、甲基或甲氧基。
X 4和CR X4
在一个实施方案中，X 4为N；在另一个实施方案中，X 4为CR X4；在另一个实施方案中，X 4为 CH。
在一个具体实施方案中，R X4为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X4为H；在另一个具体实施方案中，R X4为D；在另一个具体实施方案中，R X4为卤素；在另一个具体实施方案中，R X4为-CN；在另一个具体实施方案中，R X4为-NO 2；在另一个具体实施方案中，R X4为-OR a；在另一个具体实施方案中，R X4为-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-C(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-C(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X4为-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-NR aC(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X4为-NR aC(O)OR b；在另一个具体实施方案中，R X4为-NR aC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-NR aS(O)R b；在另一个具体实施方案中，R X4为-NR aS(O) 2R b；在另一个具体实施方案中，R X4为-OC(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-OC(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R X4为-OC(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-OS(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-OS(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-OP(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-OP(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X4为-OP(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-SR a；在另一个具体实施方案中，R X4为-S(O)R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-S(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-S(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-S(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-S(O) 2OR a；在另一个具体实施方案中，R X4为-P(O)R bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为-P(O) 2R a；在另一个具体实施方案中，R X4为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个具体实施方案中，R X4为-P(O) 2NR bR c；在另一个具体实施方案中，R X4为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R X4为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R X4为C 2-6烯基；在另一个具体实施方案中，R X4为C 2-6炔基；在另一个具体实施方案中，R X4为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R X4为3至7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R X4为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R X4为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个具体实施方案中，R X4选自H、D、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X4选自H、卤素、-OH、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R X4选自H、-OH、甲基或甲氧基；在另一个具体实施方案中，R X4为H或D。
在另一个实施方案中，X 3、X 4以及他们的取代基一起形成
Figure PCTCN2022075143-appb-000007
在另一个实施方案中，X 2、 X 3以及他们的取代基一起形成
Figure PCTCN2022075143-appb-000008
在另一个实施方案中，X 2、X 3以及他们的取代基一起形成
Figure PCTCN2022075143-appb-000009
在一个具体实施方案中，X 5为NR X5。
在一个更具体实施方案中，R X5为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X5为H；在另一个更具体实施方案中，R X5为D；在另一个更具体实施方案中，R X5为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X5为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X5为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X5为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X5为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X5为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X5为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X5为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X5为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X5为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X5为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X5为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X5为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X5为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X5为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X5为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X5为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；在另一个更具体实施方案中，R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7 环烷基或3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中，X 6为N；在另一个具体实施方案中，X 6为CR X6。
在一个更具体实施方案中，R X6为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X6为H；在另一个更具体实施方案中，R X6为D；在另一个更具体实施方案中，R X6为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X6为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X6为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X6为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X6为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X6为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X6为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X6为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X6为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X6为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X6为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X6为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X6为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X6为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X6为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X6为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X6为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基。
在一个具体实施方案中，X 7为N；在另一个具体实施方案中，X 7为CR X7。
在一个更具体实施方案中，R X7为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、 -OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X7为H；在另一个更具体实施方案中，R X7为D；在另一个更具体实施方案中，R X7为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X7为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X7为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X7为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X7为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X7为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X7为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X7为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X7为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X7为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X7为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X7为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X7为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X7为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X7为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X7为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X7为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X7为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X7为H或D。
在一个具体实施方案中，X 8为NR X8。
在一个更具体实施方案中，R X8为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X8为H；在另一个更具体实施方案中，R X8为D；在另一个更具体实施方案中，R X8为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X8为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X8为-NO 2；在另一个更 具体实施方案中，R X8为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X8为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X8为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X8为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X8为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X8为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X8为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X8为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X8为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X8为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X8为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X8为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X8为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X8为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X8为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；在另一个更具体实施方案中，R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X8为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中，X 9为N；在另一个具体实施方案中，X 9为CR X9。
在一个更具体实施方案中，R X9为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X9为H；在另一个更具体实施方案中，R X9为D；在另一个更具体实施方案中，R X9为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X9为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X9为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X9为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X9为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案 中，R X9为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X9为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X9为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X9为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X9为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X9为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X9为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X9为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X9为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X9为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X9为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X9为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X9为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X9为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；在另一个更具体实施方案中，R X9为H或D。
在一个具体实施方案中，X 10为N；在另一个具体实施方案中，X 10为CR X10。
在一个更具体实施方案中，R X10为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X10为H；在另一个更具体实施方案中，R X10为D；在另一个更具体实施方案中，R X10为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X10为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X10为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X10为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X10为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X10为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实 施方案中，R X10为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X10为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X10为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X10为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X10为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X10为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X10为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X10为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X10为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X10为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X10为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；在另一个更具体实施方案中，R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X10为H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中，X 11为N；在另一个具体实施方案中，X 11为CR X11。
在一个更具体实施方案中，R X11为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X11为H；在另一个更具体实施方案中，R X11为D；在另一个更具体实施方案中，R X11为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X11为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X11为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X11为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X11为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X11为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X11为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中， R X11为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X11为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X11为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X11为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X11为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X11为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X11为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X11为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X11为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X11为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X11为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X11为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基。
在一个具体实施方案中，X 12为N；在另一个具体实施方案中，X 12为CR X12。
在一个更具体实施方案中，R X12为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X12为H；在另一个更具体实施方案中，R X12为D；在另一个更具体实施方案中，R X12为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X12为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X12为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X12为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X12为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X12为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X12为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X12为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X12为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X12为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X12为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X12为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X12为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X12为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X12为 3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X12为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X12为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个更具体实施方案中，R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；在另一个更具体实施方案中，R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X12为H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在一个具体实施方案中，X 13为NR X13。
在一个更具体实施方案中，R X13为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个更具体实施方案中，R X13为H；在另一个更具体实施方案中，R X13为D；在另一个更具体实施方案中，R X13为卤素；在另一个更具体实施方案中，R X13为-CN；在另一个更具体实施方案中，R X13为-NO 2；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OR a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-C(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-C(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-C(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-NR aC(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X13为-NR aC(O)OR b；在另一个更具体实施方案中，R X13为-NR aC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-NR aS(O)R b；在另一个更具体实施方案中，R X13为-NR aS(O) 2R b；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OC(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OC(O)OR a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OC(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OS(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OS(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OP(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OP(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OP(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X13为-OP(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-SR a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-S(O)R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-S(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-S(O)NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-S(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-S(O) 2OR a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-P(O)R bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为-P(O) 2R a；在另一个更具体实施方案中，R X13为-P(O)(NR bR c) 2；在另一个更具体实施方案中，R X13为-P(O) 2NR bR c；在另一个更具体实施方案中，R X13为C 1-6烷基；在另一个更具体实施方案中，R X13为C 1-6卤代烷基；在另一个更具体实施方案中，R X13为C 2-6烯基；在另一个更具体实施方案中，R X13为C 2-6炔基；在另一个更具体实施方案中，R X13为C 3-7环烷基；在另一个更具体实施方案中，R X13为3至7元杂环基；在另一个更具体实施方案中，R X13为C 6-10芳基；在另一个更具体实施方案中，R X13为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
Y
在一个实施方案中，Y为CR 8；在另一个实施方案中，Y为CH；在另一个实施方案中，Y为N。
在一个具体实施方案中，R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个具体实施方案中，R 8为H；在另一个具体实施方案中，R 8为D；在另一个具体实施方案中，R 8为卤素；在另一个具体实施方案中，R 8为-CN；在另一个具体实施方案中，R 8为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 8为C 1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
L
在一个实施方案中，L为O；在另一个实施方案中，L为NR L；在另一个实施方案中，L为NH。
在一个具体实施方案中，R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R L为H；在另一个具体实施方案中，R L为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R L为C 1-6卤代烷基。
R 1
在一个实施方案中，R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R 1为H；在另一个实施方案中，R 1为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 1为C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R 1为C 2-6烯基；在另一个实施方案中，R 1为C 2-6炔基；在另一个实施方案中，R 1为C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R 1为3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R 1为C 6-10芳基；在另一个实施方案中，R 1为5至10元杂芳基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个实施方案中，R 1选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R 1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、
Figure PCTCN2022075143-appb-000010
Figure PCTCN2022075143-appb-000011
在另一个实施方案中，R 1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基；在另一个实施方案中，R 1选自异丙基；在另一个实施方案中，R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；在另一个实施方案中，R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
R 2
在一个实施方案中，R 2为H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、-O-C 3-7环烷基或-O-3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R 2为H；在另一个实施方案中，R 2为D；在另一个实施方 案中，R 2为卤素；在另一个实施方案中，R 2为-CN；在另一个实施方案中，R 2为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 2为C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R 2为C 1-6烷氧基；在另一个实施方案中，R 2为C 1-6卤代烷氧基；在另一个实施方案中，R 2为C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R 2为3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R 2为-O-C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R 2为-O-3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个实施方案中，R 2选自C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；在另一个实施方案中，R 2选自-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCHF 2或-OCH 2CF 3；在另一个实施方案中，R 2选自-OCH 3。
R 3
在一个实施方案中，R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R 3为-NR bR c；在另一个实施方案中，R 3为-OR a；在另一个实施方案中，R 3为-SR a；在另一个实施方案中，R 3为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 3为C 2-6烯基；在另一个实施方案中，R 3为C 2-6炔基；在另一个实施方案中，R 3为C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R 3为3至7元杂环基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个实施方案中，R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R 3选自C 2-6炔基、-NR bR c或-OR a，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R 3选自-NR bR c，其中R b选自C 1-6烷基，R c选自被一个R*取代的C 1-6烷基；R*选自-NR eR f或3至7元杂环，其中R e和R f各自独立地选自C 1-6烷基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环；在另一个实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2022075143-appb-000012
Figure PCTCN2022075143-appb-000013
Figure PCTCN2022075143-appb-000014
在另一个实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2022075143-appb-000015
Figure PCTCN2022075143-appb-000016
Figure PCTCN2022075143-appb-000017
在另一个实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2022075143-appb-000018
Figure PCTCN2022075143-appb-000019
在另一个实施方案中，R 3所定义的每个基团任选地被一个或多个R *取代。
R 4
在一个实施方案中，R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R 4为H；在另一个实施方案中，R 4为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 4为C 1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在另一个实施方案中，R 4为H或C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 4为H或甲基。
R 5、R 6和R 7
在一个实施方案中，R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R 5、R 6和R 7为H；在另一个实施方案中，R 5、R 6和R 7为D；在另一个实施方案中，R 5、R 6和R 7为卤素；在另一个实施方案中，R 5、R 6和R 7为-CN；在另一个实施方案中，R 5、R 6和R 7为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R 5、R 6和R 7为C 1-6卤代烷基；其中上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在一个具体实施方案中，R 5、R 6和R 7各自独立地选自H、-CN或C 1-6烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被一个或多个R*取代；其中R*选自-NR eR f；在另一个具体实施方案中，R 5、R 6和R 7各自独立地选自H、-CN或甲基。
R a、R b和R c
在一个实施方案中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为H；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为C 2-6烯基；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为C 2-6炔基；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为C 6-10芳基；在另一个实施方案中，R a/R b/R c为5至10元杂芳基；在另一个实施方案中，R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基；在另一 个实施方案中，R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成5至10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R a、R b和R c所定义的每个基团任选地被一个或多个R *取代。
R*
在一个实施方案中，每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
在另一个实施方案中，R*为H；在另一个实施方案中，R*为D；在另一个实施方案中，R*为卤素；在另一个实施方案中，R*为-CN；在另一个实施方案中，R*为-NO 2；在另一个实施方案中，R*为-OR d；在另一个实施方案中，R*为-NR eR f；在另一个实施方案中，R*为-C(O)R d；在另一个实施方案中，R*为-C(O)OR d；在另一个实施方案中，R*为-C(O)NR eR f；在另一个实施方案中，R*为-NR dC(O)R e；在另一个实施方案中，R*为-NR dC(O)OR e；在另一个实施方案中，R*为-NR dC(O)NR eR f；在另一个实施方案中，R*为-NR dS(O)R e；在另一个实施方案中，R*为-NR dS(O) 2R e；在另一个实施方案中，R*为-OC(O)R d；在另一个实施方案中，R*为-OC(O)OR d；在另一个实施方案中，R*为-OC(O)NR eR f；在另一个实施方案中，R*为-OS(O)R e；在另一个实施方案中，R*为-OS(O) 2R e；在另一个实施方案中，R*为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R*为C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R*为C 2-6烯基；在另一个实施方案中，R*为C 2-6炔基；在另一个实施方案中，R*为C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R*为3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R*为C 6-10芳基；在另一个实施方案中，R*为5至10元杂芳基；在另一个实施方案中，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O；在另一个实施方案中，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成3至7元杂环基；在另一个实施方案中，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C 6-10芳基；在另一个实施方案中，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成5至10元杂芳基。
R d、R e和R f
在一个实施方案中，每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基，其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
在另一个实施方案中，R d/R e/R f为H；在另一个实施方案中，R d/R e/R f为C 1-6烷基；在另一个实施方案中，R d/R e/R f为C 1-6卤代烷基；在另一个实施方案中，R d/R e/R f为C 2-6烯基；在另一个实施方案中， R d/R e/R f为C 2-6炔基；在另一个实施方案中，R d/R e/R f为C 3-7环烷基；在另一个实施方案中，R d/R e/R f为3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R d/R e/R f为C 6-10芳基；在另一个实施方案中，R d/R e/R f为5至10元杂芳基；在另一个实施方案中，R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基；在另一个实施方案中，R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成5至10元杂芳基。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 1为N或CR X1，其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；优选地，X 1为N或CR X1，其中R X1为H或D。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 2为CR X2，其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 3为CR X3，其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 4为N或CR X4，其中R X4为H或D。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000020
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 5为NR X5，其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 6为N或CR X6，其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 7为N或CR X7，其中R X7为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000021
Figure PCTCN2022075143-appb-000022
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 8为NR X8，其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 9为N或CR X9，其中R X9为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 10为N或CR X10，其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 11为N或CR X11，其中R X11为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 12为N或CR X12，其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 13为NR X13，其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，L为O或NH；优选地，L为O。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 2为C 1-6烷氧基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、 药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；优选地，R 4选自H或C 1-6烷基；优选地，R 4选自H或甲基。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 5、R 6和R 7各自独立地选自H、-CN或C 1-6烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被一个或多个R*取代；其中，R*选自-NR eR f；优选地，R 5、R 6和R 7各自独立地选自H、-CN或甲基；优选地，R 5、R 6和R 7选自H。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，X 1-X 13、Y、L、R 1-R 8、CR X1-CR X13、R L、R a、R b、R c、R*、R d、R e和R f的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000023
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；优选地，X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000024
其中X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 7为N或CR X7；其中R X7为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-1)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000025
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000026
其中X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
X 7为N或CR X7；其中R X7为H或D；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000027
其中X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
X 7为N或CR X7；其中R X7为H或D；
Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-2)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、 药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000028
其中，
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R X2为-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-3)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000029
其中，
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R X2为-OR a或-NR bR c；
R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
优选地，
Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R X2为-NR bR c；
R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
优选地，
Y为CH或CD；
L为O；
R X2为-NR bR c；
R X3为H、D或-C(O)NR bR c；
R 1为C 1-6烷基；
其中，R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-4)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000030
其中，
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-5)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000031
其中，
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
优选地，
Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
优选地，
Y为CH或CD；
L为O；
X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
R 1为C 1-6烷基。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000032
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000033
其中X 8为NR X8；其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 9为N或CR X9；其中R X9为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 11为N或CR X11；其中R X11为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000034
其中X 8为NR X8；其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 9为N或CR X9；其中R X9为H或D；
X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-1)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000035
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000036
其中X 8为NR X8；其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
X 9为N或CR X9；其中R X9为H或D；
X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000037
其中X 8为NR X8；其中R X8为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 9为N或CR X9；其中R X9为H或D；
X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药 学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000038
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000039
X 11为N或CR X11；其中R X11为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至 7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-1)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000040
其中，
X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D或卤素；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000041
X 11为N；
X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
在更具体实施方案中，本发明涉及上述化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
Figure PCTCN2022075143-appb-000042
X 11为N；
X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-6)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000043
其中，
X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；优选地，X 6为N；
R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
在更具体实施方案中，本发明涉及式(I-7)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure PCTCN2022075143-appb-000044
其中，
X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
X 6为N；
R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、 CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
优选地，
X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
X 6为N；
R X1为-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
优选地，
Y为CH或CD；
L为O；
X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基；
X 6为N；
R X1为-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
R 1为C 1-6烷基；
其中，R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体实施方案中，本发明涉及以下化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述化合物选自：
Figure PCTCN2022075143-appb-000045
Figure PCTCN2022075143-appb-000046
Figure PCTCN2022075143-appb-000047
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
“互变异构体”是指某些化合物中的一个官能团改变其结构成为另一种官能团异构体，并且能迅速地相互转换，成为两种异构体处在动态平衡中，而这两种异构体，称为互变异构体。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述 的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H 2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H 2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H 2O)和六水合物(R·6H 2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(晶型或多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给 予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在甲酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
治疗
本发明提供了一种治疗和/或预防受试者中的疾病，如野生的和/或突变的EGFR激酶介导的癌症的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物。
在具体实施方案中，所述的突变的EGFR选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR。
在具体实施方案中，所述的突变的EGFR具有T790M突变且具有选自外显子20插入突变、外显子18点突变、外显子21点突变、外显子19缺失突变或L858R突变中的至少一种突变。
在本文中，“EGFR”是指人表皮生长因子受体蛋白质，又称为ErbB-1或HER1。
在本文中，“野生型EGFR”是指无体细胞突变的EGFR。
在本文中，“外显子20插入突变”是指其中一个或多个氨基酸(优选1至7个，更优选1至4个)插入EGFR的外显子20区域(如第761位至第823位氨基酸序列)的突变；优选地，突变为其中氨基酸序列FQEA(从N-端以苯丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸和丙氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第763位丙氨酸和第764位酪氨酸之间的突变(A763_Y764insFQEA)；优选地，突变为其中氨基酸序列ASV(从N-端以丙氨酸、丝氨酸和缬氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第769位缬氨酸和第770位天冬氨酸之间的突变(V769_D770insASV)；优选地，突变为其中氨基酸序列SVD(从N-端以丝氨酸、缬氨酸和天冬氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第770位天冬氨酸和第771位天冬酰胺之间的突变(D770_N771insSVD)；优选地，突变为其中氨基酸序列NPG(从N-端以天冬酰胺、脯氨酸和甘氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第770位天冬氨酸和第771位天冬酰胺之间的突变(D770_N771insNPG)；优选地，突变为其中氨基酸G(甘氨酸)插入第770位天冬氨酸和第771位天冬酰胺之间的突变(D770_N771insG)；优选地，突变为其中外显子20区域中第770位天冬氨酸删除，且由此插入氨基酸序列GY(从N-端以甘氨酸和酪氨酸这种顺序)的突变(D770>GY)；优选地，突变为其中氨基酸N(天冬酰胺)插入外显子20区域中第771位天冬酰胺和第772位脯氨酸之间的突变(N771_P772insN)；优选地，突变为其中氨基酸序列PR(从N-端以脯氨酸和精氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第772位脯氨酸和第773位组氨酸之间的突变(P772_R773insPR)；优选地，突变为其中氨基酸序列NPH(从N-端以天冬酰胺、脯氨酸和组氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第773位组氨酸和第774位缬氨酸之间的突变(H773_V774insNPH)；优选地，突变为其中氨基酸序列PH(从N-端以脯氨酸和组氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第773位组氨酸和第774位缬氨酸之间的突变(H773_V774insPH)；优选地，突变为其中氨基酸序列AH(从N-端以丙氨酸和组氨酸这种顺 序)插入外显子20区域中第773位组氨酸和第774位缬氨酸之间的突变(H773_V774insAH)；优选地，突变为其中氨基酸H(组氨酸)插入外显子20区域中第773位组氨酸和第774位缬氨酸之间的突变(H773_V774insH)；优选地，突变为其中氨基酸序列HV(从N-端以组氨酸和缬氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第774位缬氨酸和第775位半胱氨酸之间的突变(V774_C774insHV)；优选地，突变为其中氨基酸序列EAFQ(从N-端以谷氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸和谷氨酰胺这种顺序)插入外显子20区域中第761位丙氨酸和第762位谷氨酸之间的突变(A761_E762insEAFQ)。更优选地，突变为其中氨基酸序列ASV(从N-端以丙氨酸、丝氨酸和缬氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第769位缬氨酸和第770位天冬氨酸之间的突变(V769_D770insASV)；更优选地，突变为其中氨基酸序列SVD(从N-端以丝氨酸、缬氨酸和天冬氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第770位天冬氨酸和第771位天冬酰胺之间的突变(D770_N771insSVD)；更优选地，突变为其中氨基酸序列NPG(从N-端以天冬酰胺、脯氨酸和甘氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第770位天冬氨酸和第771位天冬酰胺之间的突变(D770_N771insNPG)；更优选地，突变为其中氨基酸G(甘氨酸)插入外显子20区域中第770位天冬氨酸和第771位天冬酰胺之间的突变(D770_N771insG)；更优选地，突变为其中氨基酸序列NPH(从N-端以天冬酰胺、脯氨酸和组氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第773位组氨酸和第774位缬氨酸之间的突变(H773_V774insNPH)；更优选地，突变为其中氨基酸序列PH(从N-端以脯氨酸和组氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第773位组氨酸和第774位缬氨酸之间的突变(H773_V774insPH)；更优选地，突变为其中氨基酸序列SVD(从N-端以丝氨酸、缬氨酸和天冬氨酸这种顺序)插入外显子20区域中第770位天冬氨酸和第771位天冬氨酸之间的突变(D770_N771insSVD)；更优选地，突变为其中氨基酸G(甘氨酸)插入外显子20区域中第770位天冬氨酸和第771位天冬酰胺之间的突变(D770_N771insG)。
在本文中，“表达具有外显子20插入突变的EGFR的癌症患者”是指表达在EGFR的外显子20区域的至少一部分具有外显子20插入突变的EGFR的癌症患者。EGFR可在两个或更多不同部分具有外显子20插入突变，但优选其中一个部分。而且，EGFR也可具有除外显子20插入突变之外的其他突变(如外显子19缺失突变，L858R突变，或T790M突变)。
在本发明中，用于检测癌症患者中表达EGFR外显子20插入突变的方法没有特别限制，只要该方法能够检测突变，并且可以使用任何已知的检测方法。检测外显子20插入突变的检测靶标可以是EGFR基因的基因序列、EGFR基因的转录产物和EGFR蛋白中的任何一种。
用于检测外显子20插入突变的样品没有特别限制，只要样品是从癌症患者分离的生物样品即可，特别是从癌症患者获得并含有恶性肿瘤细胞的样品。生物样品的实例包括体液(例如血液、尿液等)、组织、其提取物和获得组织的培养物。分离生物样品的方法可以根据生物样品的类型适当选择。
根据检测方法通过适当处理来制备生物样品。此外，用于检测的试剂(例如，含有引物或探针的试剂)可以根据检测方法通过常规方法制备。
在本发明的一个实施方案中，检测恶性肿瘤患者中表达的EGFR的外显子20插入突变的存在的步骤可以在向癌症患者施用抗肿瘤剂之前进行。
在本文中，“外显子18点突变”表示野生型EGFR外显子18区域中氨基酸中的点突变。优选地， 突变为外显子18区域中1个氨基酸被取代的点突变或缺失突变；更优选地，突变为外显子18中密码子709所编码的谷氨酸被任意氨基酸取代的点突变(即E790X)，以及外显子18中密码子719所编码的甘氨酸被任意氨基酸取代的点突变(即G719X)。具体来说，E790X可例如：外显子18区域中密码子709所编码的谷氨酸被赖氨酸取代的点突变(即E709K)，及外显子18区域中密码子709所编码的谷氨酸被丙氨酸取代的点突变(即E709A)。G719X可例如：外显子18区域中密码子719所编码的甘氨酸被丙氨酸取代的点突变(即G719A)，外显子18区域中密码子719所编码的甘氨酸被丝氨酸取代的点突变(即G719S)，及外显子18区域中密码子719所编码的甘氨酸被半胱氨酸取代的点突变(即G719C)，其中G719A最常见。
在本文中，“外显子18点突变型EGFR”表示具有至少1个外显子18点突变的EGFR；优选地该EGFR具有2个以上相关外显子18点突变；更优选地，该EGFR具有1个外显子18点突变。此外，该EGFR也可具有外显子18点突变以外的其他突变(例如外显子19缺失突变、L858R突变及T790M突变等)。
在本文中，“外显子21”表示野生型EGFR的氨基酸序列中824-875的区域。
在本文中，“外显子21点突变”表示野生型EGFR外显子21区域的氨基酸中的点突变。优选地，外显子21点突变为外显子21区域中1个氨基酸被取代的点突变；更优选地，外显子21点突变为外显子21区域中密码子861所编码的亮氨酸被任意氨基酸取代的点突变(即L861X)，例如，外显子21区域中密码子861所编码的亮氨酸被谷氨酰胺取代的点突变(即L861Q)。
在本文中，“外显子21点突变型EGFR”表示具有至少1个外显子21点突变的EGFR；优选地该EGFR具有2个以上相关外显子21点突变；更优选地，该EGFR具有1个外显子21点突变。此外，该EGFR也可具有外显子21点突变以外的其他突变(例如外显子19缺失突变、L858R突变及T790M突变等)。
在具体实施方案中，所述的突变的EGFR为具有T790M突变且具有选自外显子20插入突变、外显子18点突变、外显子21点突变、外显子19缺失突变或L858R突变中的至少一种突变。
具体而言，本发明中具有T790M突变且具有选自外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR为下列中任一者：具有T790M突变且具有外显子18区域E709X和/或G719X突变型EGFR；具有T790M突变且具有外显子21区域L861X突变型EGFR。具体来说为下列中任一者：具有T790M突变且具有E709K或E709A突变型EGFR；具有T790M突变且具有G719A、G719S或G719C突变型EGFR；具有T790M突变且具有L861Q突变型EGFR；其中，具有T790M突变且具有G719A和具有T790M突变且具有L861Q突变型EGFR更为常见。
在本文中，癌症患者所表达的EGFR具有外显子18和/或外显子21点突变的检测方法只要可检测出上述突变即可，可使用已知的检测方法。
用于检测外显子18和/或外显子21点突变的样品没有特别限制，只要样品是从癌症患者分离的生物样品即可，特别是从癌症患者获得并含有恶性肿瘤细胞的样品。生物样品的实例包括体液(例如血液、尿液等)、组织、其提取物和获得组织的培养物。分离生物样品的方法可以根据生物样品的类型适当选择。
根据检测方法通过适当处理来制备生物样品。此外，用于检测的试剂(例如，含有引物或探针的试剂)可以根据检测方法通过常规方法制备。
在本发明的一个实施方案中，检测恶性肿瘤患者中表达的外显子18和/或外显子21点突变的存在的步骤可以在向癌症患者施用抗肿瘤剂之前进行。
本发明中突变的EGFR激酶介导的肿瘤具体实例包括但不限于：头颈癌、胃肠癌症(食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆管癌(例如，胆囊和胆管癌)、胰腺癌、结肠直肠癌(例如，结肠癌和直肠癌)等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌和间皮瘤)、乳腺癌、生殖器癌症(卵巢癌、子宫癌(例如，子宫颈癌和子宫内膜癌)等)、泌尿道癌(例如，肾癌、膀胱癌、前列腺癌和睾丸癌)、造血系统肿瘤(例如，白血病、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤)、骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤癌、脑肿瘤等。优选实例包括肺癌、乳腺癌、头颈癌、脑肿瘤、子宫癌、造血系统肿瘤或皮肤癌。
在具体实施方案中，所述的突变的EGFR选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR。
在具体实施方案中，所述的突变的EGFR具有T790M突变且具有选自外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR。
本发明还提供治疗肿瘤患者的方法，包括向表达具有选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR的肿瘤患者给药有效量的包括本发明化合物或其药学上可接受的盐的抗肿瘤剂的步骤。
本发明还提供本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗表达具有选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR的肿瘤患者。
本发明还提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在治疗具有选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR的肿瘤患者中的用途。
本发明还提供在肿瘤患者中预测使用抗肿瘤剂的治疗效果的方法，所述抗肿瘤剂为本发明化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，该方法包括以下步骤(1)和(2)：
(1)检测从患者获得的生物样品中包含的EGFR基因的突变的存在与否的步骤；和
(2)当步骤(1)中的检测结果发现EGFR基因具有选自外显子20插入突变、外显子18点突变、外显子21点突变、外显子19缺失突变或L858R突变时，预测化学疗法极有可能对患者表现出足够的治疗效果的步骤。
本发明还提供治疗肿瘤患者的方法，该方法包括以下步骤(1)至(2)：
(1)检测从患者获得的生物样品中包含的EGFR基因的突变的存在与否步骤；
(2)当步骤(1)中的检测结果发现EGFR基因具有选自外显子20插入突变、外显子18点突变、外显子21点突变、外显子19缺失突变或L858R突变时，使用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗该患者的步骤。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防受试者中的疾病，如野生的和/或突变的HER2激 酶介导的肿瘤的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或本发明药物组合物。
在具体实施方案中，所述突变的HER2选自G309A突变型HER2、S310F突变型HER2、R678Q突变型HER2、L775_T759缺失突变型HER2、D769H突变型HER2、V777L突变型HER2、V842I突变型HER2、R869C突变型HER2、L755S突变型HER2或ex20insYVMA突变型HER2。
在具体实施方案中，所述ex20insYVMA突变型HER2选自A775_G776insYVMA突变型HER2突变。
在本文中，“HER2”包括人或非人哺乳动物的HER2。并且，术语“HER2”包括亚型。
本发明中，HER2激酶介导的肿瘤优选为具有HER2过量表达、HER2基因扩增或HER2突变的肿瘤。上述“肿瘤”没有特别限制，例如可以为头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、血液癌、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮癌等。优选乳腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、肺癌、食管癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、膀胱癌、结肠癌，更优选乳腺癌、胃癌、食管癌、胆道癌、卵巢癌、肺癌、食管癌，进一步优选乳腺癌、胃癌、肺癌。
在本发明的治疗方法中，“有效量”指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)以及常规因素(例如药物递送的模式或途径、药剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重、和治疗医师的判断)来确定。示例性剂量是在每天约0.1mg到1g、或每天约1mg到50mg、或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以按单一剂量或分开剂量单位(例如，BID、TID、QID)给药。
在患者的疾病发生改善后，可调整剂量以便预防性或维持性治疗。例如，可根据症状将给药剂量或给药频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的量。当然，如果症状已减轻到适当程度，那么可停止治疗。然而，任一症状复发时，患者可能需要长期间歇治疗。患者还可需要长期缓慢治疗。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型 地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
药物组合
本文所述的本发明化合物可与一或多种其它活性成份组合用于药物组合物或方法中以治疗本文所述的疾病和病症。其它额外活性成份包括缓和治疗针对预期疾病靶标的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效，改善其它疾病症状，降低一或多种副作用，或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成份可调配成与本发明化合物分开的药物组合物或可与本发明化合物包括在单一药物组合物中。额外活性成份可与本发明化合物的给药同时、在其之前或在其之后给药。
组合药剂包括那些已知或观察到在治疗本文所述疾病和病症中有效的活性成份，包括有效针对与疾病相关的另一靶标的那些。举例来说，本发明的组合物和制剂、以及治疗方法可进一步包含其它药物，例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或状况的药剂。对于癌症适应症来说，所述其它药剂包括(但不限于)激酶抑制剂，例如EGFR抑制剂(例如，埃罗替尼、吉非替尼(gefitinib))；Raf抑制剂(例如，维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如，舒尼替尼(sunitinib))；标准化学治疗剂，例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说，适宜的组合药剂包括消炎剂，例如NSAID。本发明的药物组合物可另外包含一或多种所述活性剂，并且治疗方法可另外包含给药有效量的一或多种所述活性剂。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
本文所用的缩写具有以下含义：
Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)钯
Pd(dppf)Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(OAc) 2：醋酸钯
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(amphos)Cl 2：双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)
Pd(PPh 3) 2Cl 2：二(三苯基膦)二氯化钯(II)
[(t-Bu) 3PH]BF 4：三叔丁基膦四氟硼酸盐
Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
Tri-o-tolyphos：三(邻甲基苯基)磷
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
P-TSA：对甲苯磺酸
DMAP：4-二甲氨基吡啶
B 2Pin 2：联硼酸频哪醇酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
中间体A-1 4-氯-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸 异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000048
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000049
步骤1化合物2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二异丙酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL双口烧瓶中加入丙二酸二异丙酯(1.9g，10.09mmol)和醋酸酐(2.06g，20.19mmol)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下加入氯化锌的四氢呋喃溶液(2.0mL，1.01mmol，0.5M)，升温回流并保温搅拌反应4小时。冷却到室温，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得无色油状物2.4g，收率97.37％，直接用于下一步。
步骤2化合物1-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的250mL单口烧瓶中加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(7.44g，40.0mmol)和乙醇(30mL)，搅拌下加入浓盐酸(3.7mL，44.0mmol)，缓慢滴加入腈氨(3.36g，80.0mmol)的水溶液(8mL)，滴毕，再加入浓盐酸(3.7mL，44.0mmol)，加热回流，反应混合物氮气氛下保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(80mL)，搅拌10分钟，滤除不溶性固体，滤液用NaOH(20％水溶液)调pH～12，析出大量固体，过滤，水洗(20mL)，真空干燥得棕色固体7.5g，收率82.2％。LC-MS(APCI):m/z＝229.1(M+1) +,UV254。
步骤3化合物1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口烧瓶中加入1-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(4.56g，20.0mmol)和DMF(40mL)，搅拌溶清，加入碳酸钾(5.52g，40.0mmol)和N,N,N’-三甲基乙二胺(4.09g，40.0mmol)，反应混合物氮气氛下室温搅拌反应过夜。减压蒸除DMF，残留物过硅胶柱得红色固体5.0g，收率80.6％，LC-MS(APCI):m/z＝302.1(M+1) +,UV254。
步骤4化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口烧瓶中加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二异丙酯(2.4g，9.82mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，搅拌溶清，加入1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(3.66g，11.78mmol)，氮气氛下回流反应5小时。冷却到室温，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体1.8g，收率40.87％。LC-MS(APCI):m/z＝449.2(M+1) +,UV254。
步骤5中间体化合物A-1的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口烧瓶中加入2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸异丙酯(1.6g，3.57mmol)和二氯甲烷(20mL)，搅拌溶清，加入三氯氧磷(5.47g，35.68mmol)，加毕，反应混合物氮气氛下升温到回流，并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，减压蒸除溶剂，甲苯(10mL)带溶剂2次，溶于二氯甲烷中，缓慢滴加入三乙胺，调pH～9左右，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得棕色固体0.77g，收率46.19％。LC-MS(APCI):m/z＝467.2(M+1) +,UV254。该化合物需氮气氛下低温保存，遇水很容易水解。
中间体A-2 4-氯-2-((2-甲氧基-4-吗啉基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000050
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000051
步骤1化合物1-(2-甲氧基-4-吗啉基-5-硝基苯基)胍的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入1-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(1g，4.38mmol)和DMF(10mL)，搅拌溶清，加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)和吗啉(0.87g，10mmol)，反应混合物氮气氛下室温搅拌反应过夜。减压蒸除DMF，残留物过硅胶柱得红色固体0.8g，收率61.9％，LC-MS(APCI):m/z＝296.1(M+1) +,UV254。
步骤2化合物2-((2-甲氧基-4-吗啉基-5-硝基苯基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入1-(2-甲氧基-4-吗啉基-5-硝基苯基)胍(0.8g，2.72mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌溶清，加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二异丙酯(0.66g，2.72mmol)，氮气氛下回流反应5小时。冷却到室温，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体0.6g，收率50.9％。LC-MS(APCI):m/z＝434.2(M+1) +,UV254。
步骤3中间体化合物A-2的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入2-((2-甲氧基-4-吗啉基-5-硝基苯基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸异丙酯(0.6g，1.38mmol)和二氯甲烷(20mL)，搅拌溶清，加入三氯氧磷(1.06g，6.93mmol)，加毕，反应混合物氮气氛下升温到回流，并保温搅拌反应过夜。冷却到室温，减压蒸除溶剂，甲苯(10mL)带溶剂2次，溶于二氯甲烷中，缓慢滴加入三乙胺，调pH～9左右，减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得棕色固体0.3g，收率48.2％。LC-MS(APCI):m/z＝452.2(M+1) +,UV254。
中间体A-3 2-氯-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000052
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000053
步骤1化合物5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺的合成
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(9.33g，42.4mmol)，异丙胺(3.00g，50.9mmol)和碳酸钾(6.74g，63.6mmol)溶于150mL四氢呋喃，升温至60℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加入150mL水，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体7.13g，收率65％。ESI-MS:261[M ++2]。
步骤2化合物5-溴-N 1-异丙基苯-1,2-二胺的合成
将5-溴-N-异丙基-2-硝基苯胺(7.13g，27.5mmol)，还原铁粉(4.62g，82.5mmol)和氯化铵(7.36g，137.5mmol)加入到200mL 90％乙醇中，升温回流反应1小时。将反应液冷却至室温，加入200mL水，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体4.10g，收率65％。ESI-MS:231[M ++2]。
步骤3化合物6-溴-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成
将5-溴-N 1-异丙基苯-1,2-二胺(4.10g，17.9mmol)加入到50mL冰醋酸中，升温至回流反应2小时。反应液冷却至室温，加入50mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体3.17g，收率70％。ESI-MS:255[M ++2]。
步骤4化合物1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
将6-溴-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(3.17g，12.6mmol)，联硼酸频哪醇酯(3.84g，15.1mmol)，醋酸钯(292mg，1.3mmol)，三环己基膦(701mg，2.5mmol)和乙酸钾(3.71g，37.8mmol)加入到50mL无水DMSO中，氮气置换三次，升温至90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体2.64g，收率70％。ESI-MS:301[M ++1]。
步骤5中间体化合物A-3的合成
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(1.71g，7.3mmol)，1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(2.64g，8.8mmol)，Pd(PPh 3) 4(416mg，0.36mmol)和Na 2CO 3(2.32g，21.9mmol)加入到30mL乙腈和6mL水中，氮气置换三次，升温至80℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.43g，收率53％。ESI-MS:373[M ++1]。
中间体A-4 2-氯-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000054
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000055
步骤1化合物(E)-N'-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙脒的合成
将4-溴-2,6-二氟苯胺(5.62g，27mmol)，N-异丙基乙酰胺(3.28g，32.4mmol)和三乙胺(4.09g，40.5mmol)溶于50mL甲苯，冰浴下缓慢滴加三氯氧磷(7.65g，50mmol)，滴加完毕升温至100℃反应3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用甲苯淋洗，干燥得淡黄色固体5.91g，收率75％。ESI-MS:292[M ++1]。
步骤2化合物6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成
将(E)-N'-(4-溴-2,6-二氟苯基)-N-异丙基乙脒(5.91g，20.3mmol)溶于100mL DMF，冰浴下缓慢加入叔丁醇钾(2.27g，20.3mmol)，加料完毕移至室温反应过夜。反应液冷却至室温，加入150mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(150mL*3)，有机相用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体3.85g，收率70％。ESI-MS:272[M ++1]。
步骤3化合物4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
将6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(3.85g，14.2mmol)，联硼酸频哪醇酯(4.32g，17.0mmol)，醋酸钯(0.32g，1.42mmol)，三环己基膦(0.79g，2.84mmol)和乙酸钾(4.18g，42.6mmol)加入到50mL无水DMSO中，氮气置换三次，升温至90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体3.16g，收率70％。ESI-MS:319[M ++1]。
步骤4中间体化合物A-4的合成
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(1.95g，8.3mmol)，4-氟-1-异丙基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(3.16g，9.9mmol)，Pd(PPh 3) 4(485mg，0.42mmol)和Na 2CO 3 (2.64g，24.9mmol)加入到30mL乙腈和6mL水中，氮气置换三次，升温至80℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.78g，收率55％。ESI-MS:391[M ++1]。
中间体A-5 4-(7-氨基甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶 -5-甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000056
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000057
步骤1化合物2-(烯丙氨基)-3,5-二溴苯腈的合成
将2-氨基-3,5-二溴苯腈(4.22g，15.3mmol)和叔丁醇钾(3.43g，30.6mmol)溶于50mL四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加3-溴丙烯(3.63g，30mmol)，移至室温反应3小时。反应液加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体3.86g，收率80％。ESI-MS:318[M ++2]。
步骤2化合物5-溴-3-甲基-1H-吲哚-7-腈的合成
将2-(烯丙氨基)-3,5-二溴苯腈(3.86g，12.2mmol)，醋酸钯(135mg，0.6mmol)和三(邻甲基苯基)磷(365mg，1.2mmol)加入到40mL无水乙腈中，氮气置换三次，升温至90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入80mL水，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.72g，收率60％。ESI-MS:237[M ++2]。
步骤3化合物5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-腈的合成
将5-溴-3-甲基-1H-吲哚-7-腈(1.72g，7.3mmol)和碳酸铯(3.59g，11mmol)溶于30mL DMF，冰浴下缓慢滴加碘甲烷(1.25g，8.8mmol)，滴加完毕室温反应2小时。加入80mL水稀释，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物1.54g，收率85％。ESI-MS:251[M ++2]。
步骤4化合物5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的合成
将5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-腈(1.54g，6.2mmol)和5N氢氧化钠溶液(6.2mL)加入到20mL DMSO和20mL乙醇中，冰浴下缓慢滴加双氧水(6.2mL)，滴加完毕移至室温反应2小时。反应完全后加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状物1.33g，收率80％。ESI-MS:269[M ++2]。
步骤5化合物1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺的合成
将5-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(1.33g，5mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.52g，6mmol)，醋酸钯(112mg，0.5mmol)，三环己基膦(280mg，1mmol)和乙酸钾(1.47g，15mmol)加入到50mL无水DMSO中，氮气置换三次，升温至90℃反应2小时。将反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.2g，收率76％。ESI-MS:315[M ++1]。
步骤6化合物4-(7-氨基甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(207mg，0.88mmol)，1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(333mg，1.06mmol)，Pd(PPh 3) 4(46mg，0.04mmol)和Na 2CO 3(280mg，2.64mmol)加入到20mL乙腈和5mL水中，氮气置换三次，升温至80℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体220mg，收率65％。ESI-MS:387[M ++1]。
步骤7中间体化合物A-5的合成
将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(126mg，0.68mmol)，4-(7-氨基甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(220mg，0.57mmol)，醋酸钯(11mg，0.05mmol)，xant-phos(58mg，0.1mmol)和碳酸铯(557mg，1.71mmol)加入到15mL DMF中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体214mg，收率70％。ESI-MS:537[M ++1]。
中间体A-6 4-(6-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5- 甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000058
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000059
步骤1化合物(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(3.97g，21.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.94g，31.84mmol)溶于60ml二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(7.4ml，53.09mmol)和DMAP(260mg，2.13mmol)，升至室温反应3-5小时，TLC监测反应完毕。浓缩，经硅胶柱分离得到产物6.0g，收率98％。LC-MS(APCI):m/z＝287.1(M+1) +。
步骤2化合物甲基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(5-溴吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，20.89mmol)，联硼酸频哪醇酯(8.1g，31.84mmol)，乙酸钾(6.24g，63.69mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(777mg，1.06mmol)加入到80ml二氧六环和20ml水中，充换氮气三次，升温至100℃搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入150mL水，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得黄色固体2.3g，收率33％。LC-MS(APCI):m/z＝335.6(M+1) +。
步骤3化合物4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将甲基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.5mmol)，2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(140mg，0.6mmol)，无水乙酸钠(133mg，1.25mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18mg，0.025mmol)加入到8ml二氧六环和2ml水中，升温至100℃搅拌反应1-2小时。TLC监测反应完毕，浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得淡黄色固体118mg，收率58％。LC-MS(APCI):m/z＝407.7(M+1) +。
步骤4中间体化合物A-6的合成
将4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(164mg，0.4mmol)，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(90mg，0.48mmol)和对甲苯磺酸(114mg，0.6mmol)溶于30ml 2-戊醇中，升温至105℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。降至室温，加入5ml氨的甲醇溶液，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液合并后浓缩得黄色油状液体，经硅胶柱分离得淡黄色固体199mg，收率89％。LC-MS(APCI):m/z＝557.4(M+1) +。
中间体A-7 2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(5-(甲氧基羰基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶 -5-甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000060
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000061
步骤1化合物5-溴-2-(甲基氨基)烟酸甲酯的合成
将5-溴-2-氯烟酸甲酯(2.72g，10.86mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中，加入33％的甲胺的乙醇溶液(2.04g，21.72mmol)，室温下搅拌反应6小时，TLC监测反应完毕，加入30ml乙酸乙酯稀释，有机相用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体2.4g，收率87％。LC-MS(APCI):m/z＝244.7(M+1) +。
步骤2化合物2-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯的合成
将5-溴-2-(甲基氨基)烟酸甲酯(2.9g，11.5mmol)，联硼酸频哪醇酯(5.84g，23.0mmol)，乙酸钾(3.38g，34.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(421mg，0.57mmol)加入到60ml二氧六环和15ml水中，升温至100℃搅拌反应2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入100ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.57g，收率47％。LC-MS(APCI):m/z＝293.1(M+1) +。
步骤3化合物2-氯-4-(5-(甲氧基羰基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将2-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(404mg，1.38mmol)，2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(421mg，1.80mmol)，无水碳酸钠(440mg，4.15mmol)和四(三苯基膦)钯(80mg，0.07mmol)溶于16ml乙二醇二甲醚和4ml水中，用氮气置换三次，升温至80℃搅拌反应5小时。加入30ml乙酸乙酯稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体275mg，收率55％。LC-MS(APCI):m/z＝365.5(M+1) +。
步骤4中间体化合物A-7的合成
将2-氯-4-(5-(甲氧基羰基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(275mg，0.76mmol)，2- 甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(169mg，0.91mmol)和对甲苯磺酸(215mg，1.13mmol)溶于5ml 2-戊醇中，升温至105℃搅拌反应3-4小时，TLC监测反应完毕。降至室温，加入2ml氨的甲醇溶液淬灭反应，浓缩除去溶剂，加入10ml乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物，滤液浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体340mg，收率87％。LC-MS(APCI):m/z＝515.2(M+1) +。
中间体A-8 4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲 酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000062
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000063
步骤1化合物4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成
将4-溴-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.53g，10mmol)溶于20ml无水DMF中，氮气保护下降温至0℃，加入氢化钠(0.48g，12mmol)搅拌反应0.5小时，再加入碘甲烷(1.7g，12mmol)，升至室温反应1小时，TLC监测反应完毕。加入60ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体2.46g，收率92％。LC-MS(APCI):m/z＝268.4(M+1) +。
步骤2化合物4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.46g，9.21mmol)加入到25ml甲醇和5ml水中，加入一水合氢氧化锂(1.93g，46mmol)，升温至50℃反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入10ml水稀释，用1N稀盐酸调PH至3-4，析出白色固体，过滤，滤饼用冷水洗涤，真空干燥后得到2.05g产物，收率88％。LC-MS(APCI):m/z＝254.2(M+1) +。
步骤3化合物4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(928mg，3.67mmol)溶于20mL无水DMF中，氮气保护下加入HATU(2.09g，5.5mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。降温至0℃，加入7N的氨甲醇溶液(1.57ml，11mmol)和DIPEA(1.42g，11mmol)，加毕，升至室温搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完 毕。加入80ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体908mg，收率98％。LC-MS(APCI):m/z＝253.1(M+1) +。
步骤4化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(948mg，3.76mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.43g，5.64mmol)，乙酸钾(1.11g，11.28mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(132mg，0.19mmol)溶于20mL二氧六环中，微波加热至90℃反应1小时，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体861mg，收率76％。LC-MS(APCI):m/z＝301.3(M+1) +。
步骤5化合物4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(702mg，2.34mmol)，2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(658mg，2.81mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(85.7mg，0.12mmol)和无水碳酸钠(496mg，4.68mmol)加入到15ml二氧六环中和3ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得黄色固体456mg，收率52％。LC-MS(APCI):m/z＝373.5(M+1) +。
步骤6中间体化合物A-8的合成
将4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(314mg，0.84mmol)，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(236mg，1.27mmol)和对甲苯磺酸(241mg，1.27mmol)加入到15ml 2-戊醇中，加热至105℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体299mg，收率68％。LC-MS(APCI):m/z＝523.6(M+1) +。
中间体A-9 4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙 酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000064
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000065
步骤1化合物4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酰胺(2.25g，8.89mmol)溶于30m无水二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(4.1g，40.5mmol)，再缓慢滴加三氟乙酸酐(5.62g，26.8mmol)，移至室温反应3-5小时，TLC监测反应完毕。浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.46g，收率70％。LC-MS(APCI):m/z＝235.1(M+1) +。
步骤2化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲哚-6-甲腈(884mg，3.76mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.43g，5.64mmol)，乙酸钾(1.11g，11.28mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(132mg，0.19mmol)溶于20mL二氧六环中，微波加热至90℃反应1小时，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体859mg，收率81％。LC-MS(APCI):m/z＝283.3(M+1) +。
步骤3化合物2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈(660mg，2.34mmol)，2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(658mg，2.81mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(85.7mg，0.12mmol)和无水碳酸钠(496mg，4.68mmol)加入到15ml二氧六环中和3ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得黄色固体563mg，收率68％。LC-MS(APCI):m/z＝355.5(M+1) +。
步骤4中间体化合物A-9的合成
将2-氯-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(297mg，0.84mmol)，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(236mg，1.27mmol)和对甲苯磺酸(241mg，1.27mmol)加入到15ml 2-戊醇中，加热至105℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体279mg，收率66％。LC-MS(APCI):m/z＝505.6(M+1) +。
中间体A-10 2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基) 嘧啶-5-甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000066
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000067
步骤1化合物4-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的合成
将4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(11.3g，50mmol)溶于50ml无水DMF中，降温至0℃，氮气保护下加入氢化钠(2.1g，52.5mmol)，搅拌反应0.5小时。加入碘甲烷(7.46g，52.5mmol)，升至室温搅拌反应2-3小时，TLC监测反应完毕。加入100ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体10.92g，收率91％。LC-MS(APCI):m/z＝241.3(M+1) +。
步骤2化合物7-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的合成
将4-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.59g，23.3mmol)，联硼酸频哪醇酯(6.48g，25.6mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(168mg，0.23mmol)和乙酸钾(4.57g，46.6mmol)加入到80ml二氧六环中，置换氮气三次，升温至90℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体4.83g，收率72％。LC-MS(APCI):m/z＝289.5(M+1) +。
步骤3化合物2-氯-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将7-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.34g，4.63mmol)，2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(1.6g，6.94mmol)，无水碳酸钠(0.98g，9.26mmol)和Pd(amphos)Cl 2(98mg，0.14mmol)溶于14ml乙腈和2ml水中，氮气置换三次，微波加热至70℃反应1-2小时，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体1.1g，收率66％。LC-MS(APCI):m/z＝361.7(M+1) +。
步骤4中间体化合物A-10的合成
将2-氯-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(1.14g，6.12mmol)，Pd 2(dba) 3,(137mg，0.15mmol)，Xant-phos(179mg，0.31mmol)和碳酸铯(1.99g，6.12mmol)加入到40ml二氧六环中，氮气置换三次，升温至90℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物，滤液浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体0.91g，收率58％。LC-MS(APCI):m/z＝511.4(M+1) +。
中间体A-11 2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的 制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000068
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000069
步骤1化合物4-溴-1-甲基-1H-吲哚的合成
将4-溴-1H-吲哚(5.0g，25.6mmol)溶于50mL无水DMF中，冰浴下分批加入氢化钠(1.22g，30.46mmol)，加毕搅拌反应0.5小时。加入碘甲烷(7.2g，50.76mmol)，升温至室温反应2-3小时，TLC监测反应完毕。反应液加入150mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体5.06g，收率93％。LC-MS(APCI):m/z＝210.8(M+1) +。
步骤2化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲哚(3.77g，17.8mmol)，联硼酸频哪醇酯(6.84g，26.9mmol)，乙酸钾(5.28g，53.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(657mg，0.9mmol)溶于80mL二氧六环中，氮气置换三次，加热至90℃反应过夜，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物， 滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体3.41g，收率75％。LC-MS(APCI):m/z＝258.3(M+1) +。
步骤3化合物2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(3.14g，12.2mmol)，2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(3.42g，14.6mmol)，四(三苯基膦)钯(705mg，0.61mmol)和无水碳酸钠(2.58g，24.3mmol)加入到80ml二氧六环中和10ml水中，氮气置换三次，升温至100℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得黄色固体2.55g，收率64％。LC-MS(APCI):m/z＝330.5(M+1) +。
步骤4中间体化合物A-11合成
将2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(2.55g，7.75mmol)，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(2.16g，11.6mmol)和对甲苯磺酸(2.21g，11.6mmol)加入到50ml 2-戊醇中，加热至105℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入80ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.93g，收率52％。LC-MS(APCI):m/z＝480.6(M+1) +。
中间体A-12 2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的 制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000070
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000071
步骤1化合物4-溴-1-甲基-1H-吲唑的合成
将4-溴-1H-吲唑(5.0g，25.4mmol)溶于50mL无水DMF中，冰浴下分批加入氢化钠(1.22g， 30.46mmol)，加毕搅拌反应0.5小时。加入碘甲烷(7.2g，50.76mmol)，升温至室温反应2-3小时，TLC监测反应完毕。反应液加入150mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体3.77g，收率71％。LC-MS(APCI):m/z＝211.3(M+1) +。
步骤2化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲唑(3.77g，17.95mmol)，联硼酸频哪醇酯(6.84g，26.9mmol)，乙酸钾(5.28g，53.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(657mg，0.9mmol)溶于80mL二氧六环中，氮气置换三次，加热至90℃反应过夜，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体2.46g，收率53％。LC-MS(APCI):m/z＝259.4(M+1) +。
步骤3化合物2-氯-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(2.46g，9.53mmol)，2,4-二氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(3.35g，14.3mmol)，四(三苯基膦)钯(551mg，0.48mmol)和无水碳酸钠(2.02g，19.06mmol)加入到70ml二氧六环中和10ml水中，氮气置换三次，升温至100℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得黄色固体2.55g，收率81％。LC-MS(APCI):m/z＝331.6(M+1) +。
步骤4中间体化合物A-12合成
将2-氯-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(2.55g，7.70mmol)，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(2.16g，11.6mmol)和对甲苯磺酸(2.21g，11.6mmol)加入到50ml 2-戊醇中，加热至105℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入80ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体1.05g，收率28％。LC-MS(APCI):m/z＝481.1(M+1) +。
中间体A-13 4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5- 甲酸异丙酯的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000072
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000073
步骤1化合物4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯的合成
将4-溴-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.54g，10mmol)溶于20ml无水DMF中，氮气保护下降温至0℃，加入氢化钠(0.48g，12mmol)搅拌反应0.5小时。再加入碘甲烷(1.7g，12mmol)，升至室温反应1小时，TLC监测反应完毕。加入60ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体2.46g，收率92％。LC-MS(APCI):m/z＝269.1(M+1) +。
步骤2化合物4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.46g，9.18mmol)加入到25ml甲醇和5ml水中，加入一水合氢氧化锂(1.93g，46mmol)，升温至50℃反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入10ml水稀释，用1N稀盐酸调PH至3-4，析出白色固体，过滤，滤饼用冷水洗涤，真空干燥后得到2.05g产物，收率88％。LC-MS(APCI):m/z＝255.2(M+1) +。
步骤3化合物4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酸(928mg，3.67mmol)溶于20mL无水DMF中，氮气保护下加入HATU(2.09g，5.5mmol)，室温下搅拌反应0.5小时。降温至0℃，加入7N的氨甲醇溶液(1.57ml，11mmol)和DIPEA(1.42g，11mmol)，加毕，升至室温搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。加入80ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体908mg，收率98％。LC-MS(APCI):m/z＝254.3(M+1) +。
步骤4化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺的合成
将4-溴-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺(948mg，3.76mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.43g，5.64mmol)，乙酸钾(1.11g，11.28mmol)和Pd(PPh 3) 2Cl 2(132mg，0.19mmol)溶于20mL二氧六环中，微波加热至90℃反应1小时，TLC监测反应完毕。降至室温，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，浓缩后经硅胶柱分离得淡黄色固体861mg，收率76％。LC-MS(APCI):m/z＝302.7(M+1) +。
步骤5化合物4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(658mg，2.81mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(85.7mg，0.12mmol)和无水碳酸钠(496mg，4.68mmol)加入到15ml二氧六环中和3ml水中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得黄色固体456mg，收率52％。LC-MS(APCI):m/z＝374.7(M+1) +。
步骤6中间体化合物A-13的合成
将4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氯嘧啶-5-甲酸异丙酯(314mg，0.84mmol)，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(236mg，1.27mmol)和对甲苯磺酸(241mg，1.27mmol)加入到15ml 2-戊醇中，加热至105℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体299mg，收率68％。LC-MS(APCI):m/z＝524.4(M+1) +。
实施例1 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-异丙基 -2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-1)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000074
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000075
步骤1化合物N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(4.47g，24.0mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(3.67g，36.0mmol)和碳酸钾(6.63g，48.0mmol)溶于100mL乙腈，升温至回流反应4小时。反应液加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体4.5g，收率70％。ESI-MS:269[M ++1]。
步骤2化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(342mg，1.28mmol)，中间体化 合物A-3(430mg，1.16mmol)，醋酸钯(27mg，0.12mmol)，xant-phos(139mg，0.24mmol)和碳酸铯(1.13g，3.48mmol)加入到20mL DMF中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体454mg，收率65％。ESI-MS:605[M ++1]。
步骤3化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(454mg，0.75mmol)，还原铁粉(252mg，4.5mmol)和氯化铵(361mg，6.75mmol)加入到20mL 90％乙醇中，升温回流反应1小时。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体281mg，收率65％。ESI-MS:575[M ++1]。
步骤4化合物T-1的合成
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(281mg，0.49mmol)和三乙胺(99mg，0.98mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴降温至-20℃，缓慢加入丙烯酰氯(44mg，0.49mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时。加入20mL水稀释，用二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体200mg，收率65％。ESI-MS:629[M ++1]。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.92(s,2H),8.16(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.25–6.13(m,1H),5.72(d,J＝10.8Hz,1H),5.04(p,J＝6.2Hz,1H),4.69(p,J＝6.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.03(s,2H),2.70(s,3H),2.56(s,6H),2.48(s,2H),2.42(s,3H),1.41(d,J＝6.8Hz,12H)。
实施例2 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(4-氟-1-异 丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-2)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000076
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000077
步骤1化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将N 1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(286mg，1.07mmol)，中间体化合物A-4(380mg，0.97mmol)，醋酸钯(22.5mg，0.10mmol)，xant-phos(116mg，0.20mmol)和碳酸铯(948mg，2.91mmol)加入到20mL DMF中，氮气置换三次，升温至90℃反应过夜。将反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体394mg，收率65％。ESI-MS:623[M ++1]。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(394mg，0.63mmol)，还原铁粉(212mg，3.78mmol)和氯化铵(303mg，5.67mmol)加入到20mL 90％乙醇中，升温回流反应1小时。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体244mg，收率65％。ESI-MS:593[M ++1]。
步骤3化合物T-2的合成
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(244mg，0.41mmol)和三乙胺(84mg，0.82mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴降温至-20℃，缓慢加入丙烯酰氯(37mg，0.41mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时。加入20mL水稀释，用二氯甲烷(25mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体180mg，收率68％。ESI-MS:647[M ++1]. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.94(s,1H),8.90(s,2H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.02(s,1H),6.27–6.10(m,1H),5.74(d,J＝10.8Hz,1H),5.05(p,J＝6.2Hz,1H),4.73(p,J＝6.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.06(s,2H),2.73(s,3H),2.58(s,6H),2.47(s,2H),2.43(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,12H)。
实施例3 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-氨基甲 酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-3)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000078
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000079
步骤1化合物4-(7-氨基甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体化合物A-5(214mg，0.4mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(61mg，0.6mmol)和碳酸钾(110mg，0.8mmol)溶于10mL乙腈，回流反应4小时。反应液加入20mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得红色固体210mg，收率85％。ESI-MS:619[M ++1]。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-氨基甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将4-(7-氨基甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(210mg，0.34mmol)，还原铁粉(112mg，2mmol)和氯化铵(112mg，3mmol)加入到10mL 90％乙醇中，升温回流反应1小时。将反应液冷却至室温，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得棕色固体182mg，收率91％。ESI-MS:589[M ++1]。
步骤3化合物T-11的合成
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-氨基甲酰基-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(182mg，0.31mmol)和三乙胺(63mg，0.62mmol)溶于10mL二氯甲烷中，冰浴降温至-20℃，缓慢加入丙烯酰氯(28mg，0.31mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时。加入20mL水稀释，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体120mg，收率60％。ESI-MS:643[M ++1]. 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),8.87(s,1H),8.71(d,J＝11.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,0H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),6.46(dd,J＝16.9,10.1Hz,0H),6.21(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),4.96(p,J＝6.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.28(s,6H),2.22(s,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例4 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-(甲基氨 基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-4)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000080
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000081
步骤1化合物4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-6(225mg，0.4mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(62mg，0.6mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)溶于10ml乙腈，升温至回流反应4小时。反应液加入100mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得黄色固体180mg，收率71％。LC-MS(APCI):m/z＝639.4(M+1) +。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(120mg，0.19mmol)溶于10ml乙醇和3ml水中，加入还原铁粉(74mg，1.32mmol)和氯化铵(31mg，0.56mmol)，升温至回流反应1小时，TLC监测反应完毕。反应液加入10ml氨的甲醇溶液搅拌5分钟，过滤除去不溶物，滤液浓缩后得到褐色油状液体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝609.6(M+1) +。
步骤3化合物2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶于10ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺(28.5mg，0.28mmol)，氮气保护下降温至0℃，滴加丙烯酰氯(18mg，0.20mmol)，加毕，搅拌反应0.5小时，TLC监测反应完毕。加入5ml水淬灭反应，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体87mg，收率69％。LC-MS(APCI):m/z＝663.8(M+1) +。
步骤4化合物T-4的合成
将2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(87mg，0.13mmol)溶于8ml无水二氯甲烷中，加入0.5ml三氟乙酸，室温下搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得类白色固体51mg，收率70％。LC-MS(APCI):m/z＝563.7(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),8.89(s,1H),8.44(s,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.21(s,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),6.48(s,1H),6.33(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.23–6.16(m,1H),5.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(m,1H),3.82(s,3H),3.33(t,J＝6.2Hz,2H),2.83(s,3H),2.68(s,3H),2.47(t,J＝6.2Hz,2H),2.21(s,6H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例5 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(5-氨基甲 酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-5)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000082
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000083
步骤1化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(5-(甲氧基羰基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-7(340mg，0.66mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(102mg，1.0mmol)和碳酸钾(229mg，1.66mmol)溶于15mL乙腈，升温至60℃反应6-7小时，TLC监测反应完毕。反应液加入30ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体351mg，收率89％。LC-MS(APCI):m/z＝597.3(M+1) +。
步骤2化合物5-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(异丙氧基羰基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)烟酸的合成
将2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(5-(甲氧基羰基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(767mg，1.3mmol)溶于20ml甲醇和6ml水中，加入氢氧化钠(258mg，6.5mmol)，升温至50℃反应2-4小时，TLC监测反应完毕。降至室温，用2N的稀盐酸调PH至弱酸性，浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得淡黄色固体430mg，收率57％。LC-MS(APCI):m/z＝583.6(M+1) +。
步骤3化合物4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将5-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(异丙氧基羰基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)烟酸(430mg，0.74mmol)和HATU(562mg，1.5mmol)溶于8ml无水DMF中，加入DIPEA(0.37ml，2.22mmol)和氨水(0.06ml，1.5mmol)，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕，浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得淡黄色固体420mg，收率97％。LC-MS(APCI):m/z＝582.3(M+1) +。
步骤4化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(420mg，0.72mmol)，还原铁粉(405mg，7.23mmol)和氯化铵(194mg，3.61mmol)加入到36ml乙醇和12ml水中，升温回流反应1小时。将反应液冷却至室温，加入10ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟过滤，滤液浓缩后得到褐色固体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝552.8(M+1) +。
步骤5化合物T-5的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶于10ml无水二氯甲烷中，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(68.7mg，0.76mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体206mg，两步收率47％。LC-MS(APCI):m/z＝606.7(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),9.95(s,2H),8.84(s,1H),8.42(s,1H),8.03(s,1H),7.55(s,1H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),6.33(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.14–6.03(m,1H),5.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(m,1H),3.81(s,3H),3.33(t,J＝6.4 Hz,2H),2.89(s,3H),2.64(s,3H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.30(s,6H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氨基甲 酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-6)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000084
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000085
步骤1化合物4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-8(299mg，0.57mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(169mg，2.28mmol)和碳酸钾(236mg，1.71mmol)加入到10ml乙腈中，升温至60℃搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体305mg，收率89％。LC-MS(APCI):m/z＝605.4(M+1) +。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将化合物4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(305mg，0.50mmol)，还原铁粉(196mg，3.5mmol)和氯化铵(99mg，1.25mmol)加入到10ml乙醇和3ml水中，升温回流反应1小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入10ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟，过滤除去不溶物，滤液浓缩后得到褐色油状液体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝575.8(M+1) +。
步骤3化合物T-6的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶于8ml无水二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，氮气保护下缓慢加入丙烯酰氯(45mg，0.5mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时，TLC监测反应完毕。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体128mg，两步收率41％。LC-MS(APCI):m/z＝629.2(M+1) +。 1H NMR (300MHz,DMSO-d 6)δ10.05(s,1H),9.95(s,2H),8.93(s,1H),8.55(s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(d,J＝4.6Hz,1H),7.28(s,1H),6.76(s,1H),6.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),5.72(d,J＝10.8Hz,1H),5.29(m,1H),3.82(s,3H),3.66(s,3H),3.53(m,2H),2.71(s,3H),2.56(t,J＝5.4Hz,2H),2.33(s,6H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例7 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氰基-1- 甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-7)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000086
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000087
步骤1化合物4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-9(287mg，0.57mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(169mg，2.28mmol)和碳酸钾(236mg，1.71mmol)加入到10ml乙腈中，升温至60℃搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体314mg，收率94％。LC-MS(APCI):m/z＝587.4(M+1) +。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将化合物4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(293mg，0.50mmol)，还原铁粉(196mg，3.5mmol)和氯化铵(99mg，1.25mmol)加入到10ml乙醇和3ml水中，升温回流反应1小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入10ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟，过滤除去不溶物，滤液浓缩后得到褐色油状液体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝557.8(M+1) +。
步骤3化合物T-7的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶于8ml无水二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，氮气保护下缓慢加入 丙烯酰氯(45mg，0.5mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时，TLC监测反应完毕。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体161mg，两步收率53％。LC-MS(APCI):m/z＝611.2(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.05(s,1H),8.94(s,1H),8.55(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(d,J＝4.6Hz,1H),7.28(s,1H),6.76(s,1H),6.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.27–6.13(m,1H),5.72(d,J＝10.8Hz,1H),5.32(m,1H),3.82(s,3H),3.66(s,3H),3.53(m,2H),2.72(s,3H),2.56(t,J＝5.4Hz,2H),2.34(s,6H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例8 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基 -1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-8)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000088
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000089
步骤1化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-10(600mg，1.17mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(480mg，4.68mmol)和碳酸钾(645mg，4.68mmol)加入到20ml乙腈中，升温至60℃搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体607mg，收率87％。LC-MS(APCI):m/z＝593.6(M+1) +。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(180mg，0.30mmol)，还原铁粉(120mg，2.12mmol)和氯化铵(60mg，0.76mmol)加入到15ml乙醇和5ml水中，升温回流反应1小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入35ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟，过滤除去不溶物，滤液浓缩 后得到褐色油状液体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝563.5(M+1) +。
步骤3化合物T-8的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯和三乙胺溶于10ml无水二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，氮气保护下缓慢加入丙烯酰氯(41.3mg，0.46mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时，TLC监测反应完毕。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体73mg，两步收率39％。LC-MS(APCI):m/z＝617.8(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.05(s,1H),9.95(s,2H),8.86(s,1H),8.45(s,1H),8.03(d,J＝4.6Hz,1H),7.73(d,J＝4.6Hz,1H),7.26(s,1H),6.76(s,1H),6.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),5.72(d,J＝10.8Hz,1H),5.29(m,1H),3.82(s,3H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.53(m,2H),2.72(s,3H),2.55(t,J＝5.4Hz,2H),2.33(s,6H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例9 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基 -1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-9)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000090
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000091
步骤1化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-11(1.05g，2.19mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(447mg，4.37mmol)和碳酸钾(907mg，6.56mmol)加入到40ml乙腈中，升温至60℃搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入60ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体835mg，收率68％。LC-MS(APCI):m/z＝562.4(M+1) +。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚 -4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(835mg，1.48mmol)，还原铁粉(582mg，10.4mmol)和氯化铵(198mg，3.71mmol)加入到30ml乙醇和15ml水中，升温回流反应1小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入10ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟，过滤除去不溶物，滤液浓缩后得到褐色油状液体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝532.8(M+1) +。
步骤3化合物T-9的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶于15ml无水二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，氮气保护下缓慢加入丙烯酰氯(140mg，1.56mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时，TLC监测反应完毕。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体301mg，两步收率35％。LC-MS(APCI):m/z＝586.2(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.05(s,1H),8.86(s,1H),8.03(d,J＝4.6Hz,1H),7.73(d,J＝4.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(t,J＝2.2Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),5.71(d,J＝10.8Hz,1H),5.25(m,1H),3.82(s,3H),3.63(s,3H),3.44(m,2H),2.70(s,3H),2.55(t,J＝5.4Hz,2H),2.33(s,6H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例10 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基 -1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-10)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000092
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000093
步骤1化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-12(1.05g，2.19mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(447mg，4.37mmol)和碳酸钾(907mg，6.56mmol)加入到40ml乙腈中，升温至60℃搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入60ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体604mg，收率49％。LC-MS(APCI):m/z＝563.4(M+1) +。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将化合物2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(604mg，1.07mmol)，还原铁粉(421mg，7.52mmol)和氯化铵(143mg，2.67mmol)加入到20ml乙醇和10ml水中，升温回流反应1小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入10ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟，过滤除去不溶物，滤液浓缩后得到褐色油状液体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝533.5(M+1) +。
步骤3化合物T-10的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶于15ml无水二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，氮气保护下缓慢加入丙烯酰氯(114mg，1.12mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时，TLC监测反应完毕。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体161mg，两步收率26％。LC-MS(APCI):m/z＝587.2(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),8.85(s,1H),8.43(s,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(t,J＝2.2Hz,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),5.71(d,J＝10.8Hz,1H),5.25(m,1H),3.82(s,3H),3.63(s,3H),3.44(m,2H),2.71(s,3H),2.55(t,J＝5.4Hz,2H),2.35(s,6H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例11 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氨基甲 酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(化合物T-11)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000094
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000095
步骤1化合物4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将中间体A-13(299mg，0.57mmol)，N,N,N’-三甲基乙二胺(169mg，2.28mmol)和碳酸钾 (236mg，1.71mmol)加入到10ml乙腈中，升温至60℃搅拌反应1-2小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入30ml水，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体305mg，收率89％。LC-MS(APCI):m/z＝606.4(M+1) +。
步骤2化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯的合成
将化合物4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(305mg，0.50mmol)，还原铁粉(196mg，3.5mmol)和氯化铵(99mg，1.25mmol)加入到10ml乙醇和3ml水中，升温回流反应1小时，TLC监测反应完毕。将反应液冷却至室温，加入10ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟，过滤除去不溶物，滤液浓缩后得到褐色油状液体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝576.8(M+1) +。
步骤3化合物T-11的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吲唑-4-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯溶于8ml无水二氯甲烷中，冰浴降温至0℃，氮气保护下缓慢加入丙烯酰氯(45mg，0.5mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时，TLC监测反应完毕。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体128mg，两步收率41％。LC-MS(APCI):m/z＝630.3(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),9.94(s,2H),8.85(s,1H),8.43(s,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),6.35(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),5.71(d,J＝10.8Hz,1H),5.25(m,1H),3.82(s,3H),3.60(s,3H),3.49(m,2H),2.70(s,3H),2.55(t,J＝5.4Hz,2H),2.31(s,6H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例12 2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(5-氨基甲 酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物T-12)的制备
Figure PCTCN2022075143-appb-000096
采用以下合成路线：
Figure PCTCN2022075143-appb-000097
步骤1化合物5-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(甲氧基羰基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)烟酸的合成
将实施例5所得2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(5-(甲氧基羰基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯(767mg，1.3mmol)溶于20ml甲醇和6ml水中，加入氢氧化钠(258mg，6.5mmol)，升温至50℃反应2-4小时，TLC监测反应完毕。降至室温，用2N的稀盐酸调PH至弱酸性，浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得淡黄色固体210mg，收率29％。LC-MS(APCI):m/z＝555.3(M+1) +。
步骤2化合物4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将5-(2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-5-(甲氧基羰基)嘧啶-4-基)-2-(甲基氨基)烟酸(210mg，0.38mmol)和HATU(285mg，0.76mmol)溶于8ml无水DMF中，加入DIPEA(0.19ml，1.14mmol)和氨水(0.03ml，0.76mmol)，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕，浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得淡黄色固体198mg，收率94％。LC-MS(APCI):m/z＝554.3(M+1) +。
步骤3化合物2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸甲酯的合成
将4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯(198mg，0.34mmol)，还原铁粉(190mg，3.40mmol)和氯化铵(91.2mg，1.69mmol)加入到18ml乙醇和6ml水中，升温回流反应1小时。将反应液冷却至室温，加入5ml氨的甲醇溶液，搅拌5分钟过滤，滤液浓缩后得到褐色固体，直接投入到下一步反应。LC-MS(APCI):m/z＝524.5(M+1) +。
步骤4化合物化合物T-12的合成
将上步所得2-((5-氨基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(5-氨基甲酰基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸甲酯溶于5ml无水二氯甲烷中，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(32.3mg，0.36mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温搅拌1小时。加入20ml水稀释，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱分离得淡黄色固体87mg，两步收率44％。LC-MS(APCI):m/z＝578.7(M+1) +。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.09(s,1H),9.96 (s,2H),8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.03(s,1H),7.55(s,1H),7.22(s,1H),6.49(s,1H),6.33(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.14–6.03(m,1H),5.87(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(m,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.33(t,J＝6.4Hz,2H),2.96(s,3H),2.62(s,3H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.33(s,6H)。
生物活性测试
生物实施例1：细胞毒性实验
检测实施例化合物对Ba/F 3亲代、Ba/F 3EGFR(工程细胞系EGFR WT)、Ba/F 3EGFR-L858R、Ba/F 3EGFR-L858R/T790M、Ba/F 3EGFR-Del19/T790M、Ba/F 3EGFR-V769_D770insASV、Ba/F 3EGFR-D770_N771insSVD、A431(人皮肤鳞癌细胞EGFR WT)、HCC827(人非小细胞肺癌NSCLC，EGFR第19外显子缺失突变Del19)、NCI-H1975(人肺腺癌细胞系EGFR L858R/T790M双突变)、Ba/F 3HER2(工程细胞系HER2WT)、Ba/F 3HER2-A775_G776insYVMA、SK-BR-3(人乳腺癌HER2WT过表达)、NCI-N87(人胃癌HER2WT过表达)和BT474(人乳腺导管癌HER2WT过表达)共计14种细胞活性的抑制效应。
耗材及试剂：胎牛血清FBS(GIBCO，目录号10099141)、
Figure PCTCN2022075143-appb-000098
Luminescent Cell Viability Assay(Promega,Cat#G7572)、96孔透明平底黑壁板(
Figure PCTCN2022075143-appb-000099
Cat#3603)。
实验方法：
细胞培养和接种：
1.收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上；
2.调整细胞浓度为500-5000个细胞/每孔；分别添加100μL细胞悬液至96孔板中；
3.将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO 2、95％湿度条件下培养过夜；
4.另铺一块96孔板，设置3-4个复孔相同浓度的细胞，3-4个复孔的培养基做空白对照，测T0板，次日加药时读板。有细胞孔和无细胞孔测得的数值分别为LumT0和LumB0。
药物稀释和加药：
1.配制3倍药物溶液，最高浓度为10μM，9个浓度，向下依次为3μM、1μM、0.3μM、0.1μM等梯度，在接种细胞的96孔板中每孔加入50μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔；0.5％DMSO为溶媒对照。无细胞孔为空白对照。
2.若活性较高，则下调最高浓度为3μM或1μM或0.3μM或0.1μM，向下取9个浓度，使所测药物IC 50在所选择浓度区间的合理范围内。
3.将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO 2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行CTG分析。有细胞孔和无细胞孔测得的数值分别为LumT和LumB。
终点读板：
1.融化CTG试剂至室温30分钟；
2.每孔加入等体积(40μL)的CTG试剂；
3.在定轨摇床上振动10分钟使细胞裂解；
4.将细胞板放置于室温30分钟以稳定冷光信号；
5.读取冷光值。
数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC 50值。
细胞生长抑制率(％)＝1-(Lum待测药-Lum溶媒对照)/(Lum细胞对照-Lum溶媒对照)×100％。
在上述细胞毒性实验中测试了本发明化合物，代表性实施例化合物的结果归纳于如下表1至表3中。
表1：
Figure PCTCN2022075143-appb-000100
表2：
Figure PCTCN2022075143-appb-000101
表3：
Figure PCTCN2022075143-appb-000102
Figure PCTCN2022075143-appb-000103
生物实施例2：大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素钠溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (49)

  1. 式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100001
    其中，
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 2为N或CR X2；其中R X2为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 3为N或CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100002
    其中X 5为NR X5；其中R X5为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 7为N或CR X7；其中R X7为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100003
    其中X 8为NR X8；其中R X8为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 9为N或CR X9；其中R X9为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 11为N或CR X11；其中R X11为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 13为NR X13；其中R X13为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR bR c、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-OC(O)R a、-OC(O)OR a、-OC(O)NR bR c、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-OP(O)R bR c、-OP(O) 2R a、-OP(O)(NR bR c) 2、-OP(O) 2NR bR c、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR bR c、-S(O) 2NR bR c、-S(O) 2OR a、-P(O)R bR c、-P(O) 2R a、-P(O)(NR bR c) 2、-P(O) 2NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 2为H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、-O-C 3-7环烷基或-O-3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一 个或多个R*取代；
    R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
    每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 1为N或CR X1，其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；优选地，X 1为N或CR X1，其中R X1为H或D。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 2为CR X2，其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 3为CR X3，其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 4为N或CR X4，其中R X4为H或D。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100004
  7. 根据权利要求6所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 5为NR X5，其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  8. 根据权利要求6-7中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 6为N或CR X6，其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  9. 根据权利要求6-8中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 7为N或CR X7，其中R X7为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  10. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100005
    Figure PCTCN2022075143-appb-100006
  11. 根据权利要求10所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 8为NR X8，其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  12. 根据权利要求10-11中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 9为N或CR X9，其中R X9为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  13. 根据权利要求10-12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 10为N或CR X10，其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  14. 根据权利要求10-13中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 11为N或CR X11，其中R X11为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  15. 根据权利要求10-14中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 12为N或CR X12，其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  16. 根据权利要求10-15中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，X 13为NR X13，其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  17. 根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD。
  18. 根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，L为O或NH；优选地，L为O。
  19. 根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  20. 根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 2为C 1-6烷氧基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  21. 根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  22. 根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，且上述基团任选地被一个或多个R*取代；优选地，R 4选自H或C 1-6烷基；优选地，R 4选自H或甲基。
  23. 根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R 5、R 6和R 7各自独立地选自H、-CN或C 1-6烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被一个或多个R*取代；其中，R*选自-NR eR f；优选地，R 5、R 6和R 7各自独立地选自H、-CN或甲基；优选地，R 5、R 6和R 7选自H。
  24. 根据权利要求1-23中任一项的式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100007
    其中，
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；优选地，X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100008
    其中X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 7为N或CR X7；其中R X7为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
    每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
  25. 根据权利要求24的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-1)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100009
    其中，
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100010
    其中X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
    X 7为N或CR X7；其中R X7为H或D；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
  26. 根据权利要求25的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 3、X 4以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100011
    其中X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
    X 7为N或CR X7；其中R X7为H或D；
    Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
  27. 根据权利要求24的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-2)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100012
    其中，
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R X2为-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
    每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
  28. 根据权利要求27的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-3)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100013
    其中，
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R X2为-OR a或-NR bR c；
    R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
    优选地，
    Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R X2为-NR bR c；
    R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
    优选地，
    Y为CH或CD；
    L为O；
    R X2为-NR bR c；
    R X3为H、D或-C(O)NR bR c；
    R 1为C 1-6烷基；
    其中，R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  29. 根据权利要求24的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-4)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100014
    其中，
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
    每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
  30. 根据权利要求29的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-5)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100015
    其中，
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    优选地，
    Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
    R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    优选地，
    Y为CH或CD；
    L为O；
    X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H或D；
    R 1为C 1-6烷基。
  31. 根据权利要求1-13中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100016
    其中，
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100017
    其中X 8为NR X8；其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 9为N或CR X9；其中R X9为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 11为N或CR X11；其中R X11为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
    每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
  32. 根据权利要求31的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100018
    其中X 8为NR X8；其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 9为N或CR X9；其中R X9为H或D；
    X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代。
  33. 根据权利要求31的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-1)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100019
    其中，
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100020
    其中X 8为NR X8；其中R X8为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    X 9为N或CR X9；其中R X9为H或D；
    X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
  34. 根据权利要求33的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100021
    其中X 8为NR X8；其中R X8为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 9为N或CR X9；其中R X9为H或D；
    X 10为N或CR X10；其中R X10为H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
  35. 根据权利要求1-13中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100022
    其中，
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100023
    X 11为N或CR X11；其中R X11为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
    每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
  36. 根据权利要求35的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-1)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100024
    其中，
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H、D或卤素；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100025
    X 11为N；
    X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基。
  37. 根据权利要求36的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
    X 1为N或CR X1；其中R X1为H或D；
    X 2为CR X2；其中R X2为H、D、-OR a或-NR bR c；
    X 3为CR X3；其中R X3为H、D、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    X 4为N或CR X4；其中R X4为H或D；
    或者X 2、X 3以及他们的取代基一起形成以下基团：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100026
    X 11为N；
    X 12为N或CR X12；其中R X12为H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 13为NR X13；其中R X13为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  38. 根据权利要求1-13中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-6)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100027
    其中，
    X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    X 6为N或CR X6；其中R X6为H、D、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；优选地，X 6为N；
    R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 2为C 1-6烷氧基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 3为-NR bR c、-OR a、-SR a、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 4为H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；且上述基团任选地被一个或多个R*取代；
    每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR d、-NR eR f、-C(O)R d、-C(O)OR d、-C(O)NR eR f、-NR dC(O)R e、-NR dC(O)OR e、-NR dC(O)NR eR f、-NR dS(O)R e、-NR dS(O) 2R e、-OC(O)R d、-OC(O)OR d、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者，相同原子或相邻原子上的两个R*基团与他们连接的原子可以一起形成C＝O、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；其中R*定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代；
    每个R d、R e和R f各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3至7元杂环基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基，或者R e和R f连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中R d、R e和R f定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全氘代。
  39. 根据权利要求38的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有式(I-7)结构：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100028
    其中，
    X 5为NR X5；其中R X5为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    X 6为N；
    R X1为H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    Y为CR 8或N；其中R 8选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3至7元杂环基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
    优选地，
    X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    X 6为N；
    R X1为-CN、-NO 2、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    Y为CH、CD或N；优选地，Y为CH或CD；
    L为O或NR L；其中R L选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，L为O；
    R 1为C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    其中，R a、R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者R b和R c连同它们所连接的N原子一起形成3至7元杂环基或5至10元杂芳基；
    优选地，
    Y为CH或CD；
    L为O；
    X 5为NR X5；其中R X5为C 1-6烷基；
    X 6为N；
    R X1为-C(O)OR a或-C(O)NR bR c；
    R 1为C 1-6烷基；
    其中，R b和R c各自独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  40. 根据权利要求1-39中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2022075143-appb-100029
    Figure PCTCN2022075143-appb-100030
    Figure PCTCN2022075143-appb-100031
  41. 药物组合物，其含有权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。
  42. 权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物，其用于治疗和/或预防野生的和/或突变的EGFR激酶介导的肿瘤；
    优选地，其中所述突变的EGFR选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR；
    优选地，其中所述外显子20插入突变选自V769_D770insASV、D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、D770_N771insG、H773_V774insNPH或H773_V774insPH；
    优选地，其中所述外显子18点突变选自G719A、G719S、G719C、E709K和E709A中的至少一种突变；
    优选地，其中所述外显子21点突变选自L861Q突变；
    优选地，其中所述突变的EGFR还同时具有T790M突变。
  43. 权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物，其用于治疗和/或预防以下肿瘤：肺癌、乳腺癌、头颈癌、脑肿瘤、子宫癌、造血系统肿瘤或皮肤癌。
  44. 权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物，其用于治疗和/或预防野生的和/或突变的HER2激酶介导的肿瘤；
    优选地，其中所述突变的HER2选自G309A突变型HER2、S310F突变型HER2、R678Q突变型HER2、L775_T759缺失突变型HER2、D769H突变型HER2、V777L突变型HER2、V842I突变型 HER2、R869C突变型HER2、L755S突变型HER2或ex20insYVMA突变型HER2；
    优选地，其中所述ex20insYVMA突变型HER2选自A775_G776insYVMA突变型HER2突变。
  45. 权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物，其用于治疗和/或预防以下肿瘤：肺癌、胃癌或乳腺癌。
  46. 一种在受试者中治疗和/或预防野生的和/或突变的EGFR激酶介导的肿瘤的方法，包括向所述受试者给药权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物；
    优选地，其中所述突变的EGFR选自外显子20插入突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失突变型EGFR或L858R突变型EGFR；
    优选地，其中所述外显子20插入突变选自V769_D770insASV、D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、D770_N771insG、H773_V774insNPH或H773_V774insPH；
    优选地，其中所述外显子18点突变选自G719A、G719S、G719C、E709K和E709A中的至少一种突变；
    优选地，其中所述外显子21点突变选自L861Q突变；
    优选地，其中所述突变的EGFR还同时具有T790M突变。
  47. 一种在受试者中治疗和/或预防以下肿瘤的方法：肺癌、乳腺癌、头颈癌、脑肿瘤、子宫癌、造血系统肿瘤或皮肤癌，包括向所述受试者给药权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物。
  48. 一种在受试者中治疗和/或预防野生的和/或突变的HER2激酶介导的肿瘤的方法，包括向所述受试者给药权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物；
    优选地，其中所述突变的HER2选自G309A突变型HER2、S310F突变型HER2、R678Q突变型HER2、L775_T759缺失突变型HER2、D769H突变型HER2、V777L突变型HER2、V842I突变型HER2、R869C突变型HER2、L755S突变型HER2或ex20insYVMA突变型HER2；
    优选地，其中所述ex20insYVMA突变型HER2选自A775_G776insYVMA突变型HER2突变。
  49. 一种在受试者中治疗和/或预防以下肿瘤的方法：肺癌、胃癌或乳腺癌，包括向所述受试者给药权利要求1-40中任一项的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或权利要求41的药物组合物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101861313A (zh) * 2007-03-12 2010-10-13 西托匹亚研究有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
CN104860941A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2220068B1 (en) * 2007-11-16 2016-01-27 Incyte Holdings Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
CN105315259B (zh) * 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101861313A (zh) * 2007-03-12 2010-10-13 西托匹亚研究有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
CN104860941A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物

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