WO2016015453A1 - 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

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罗会兵
周华勇
王树辉
吴勇
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上海艾力斯医药科技有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a pyridylaminopyrimidine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof for selectively inhibiting a mutant form of epidermal growth factor receptor (EGFR) activity, and a process for the preparation thereof, comprising the derivative and pharmaceutically acceptable thereof
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • a pharmaceutical composition that accepts a salt, and the derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof, in the treatment of a disease mediated by certain mutant forms of EGFR, and a medicament for the treatment of a disease mediated by certain mutant forms of EGFR Aspect of the application.
  • Cancer is considered to be a disease of the intracellular signaling system or signaling mechanism.
  • the most common cause of cancer is a series of defects, which can be protein defects (when they are mutated), or defects in the regulation of the amount of protein in the cell, resulting in overproduction or underproduction of the protein.
  • Mutations in cell surface receptors can cause kinases to be activated in the absence of ligands and deliver signals that are not actually present.
  • many receptor tyrosine kinases can be overexpressed on the cell surface, resulting in an over-strong response to weak signals.
  • Epidermal growth factor receptor has been identified as a critical driver of cell growth and proliferation.
  • the epidermal growth factor receptor family consists of EGFR (Erb-B1), Erb-B2 (HER-2/neu), Erb-B3 and Erb-B4.
  • Epidermal growth factor receptors are involved in disease progression in most cancers, such as lung cancer, colon cancer, breast cancer, and the like. Overexpression and mutation of EGFR have been clearly identified as major risk factors for breast cancer with poor prognosis.
  • all four members of the receptor family can be polymerized with heterologous dimers with other members of the family to form a signaling complex if more than one member of the family is overexpressed in a malignant tumor Can lead to coordinated signaling.
  • EGFR belongs to the family of protein tyrosine kinases (PTKs), a class of enzymes that catalyze the transfer of a phosphate group from adenosine triphosphate (ATP) to a tyrosine residue located on a protein substrate.
  • PTKs protein tyrosine kinases
  • ATP adenosine triphosphate
  • Protein tyrosine kinases play a role in normal cell growth. Overexpression or mutation of EGFR results in activation of the receptor in the absence of a ligand, phosphorylating certain proteins, and producing a signal for cell division. Therefore, EGFR, through the action of its own tyrosine kinase, leads to excessive amplification of weak signals, causing excessive proliferation of cells.
  • PTK inhibitors as potential anti-cancer therapeutics have received much attention.
  • Representative representatives of marketed EGFR reversible inhibitors include Gefitinib, Erlotinib, and Lapatinib, which inhibit EGFR wild-type and activating mutations (eg, exon 19 deletion)
  • Activating mutations, or L858R activating mutations are structured as follows for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) and breast cancer, respectively.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Clinical studies have shown that gefitinib and erlotinib have a good therapeutic effect on NSCLC patients with EGFR deletion of exon 19 or L858R point mutation.
  • their limitation is that patients develop resistance after receiving treatment, which limits the further clinical application of such inhibitors.
  • T790M is located at the entrance of the EGFR-ATP binding pocket, and the size of its side chain directly affects the binding ability of EGFR and ATP.
  • the T790M mutation spatially blocks the action of the EGFR inhibitor with the ATP binding site, increases the affinity of EGFR for ATP, and renders the cell resistant to EGFR inhibitors.
  • Irreversible EGFR inhibitors have significant advantages over reversible EGFR inhibitors. Irreversible EGFR inhibitors can inhibit EGFR for long periods of time and are only limited by the normal rate of receptor recombination (also known as recovery). Studies have found that irreversible EGFR inhibitors can covalently bind to the upper cysteine residue of EGFR (Cys797) through the Michael addition reaction, which can expand the irreversible EGFR inhibitor and ATP binding site, so as to overcome to some extent Resistance to T790M mutations (Li D et al, Oncogene, 27: 4702-4711, 2008).
  • the currently available irreversible EGFR inhibitors are BIBW-2992 (Afatinib), including HEKI-272 (Neratinib), EKB-569 (Pelitinib), PF00299804 (Dacomitinib), etc.
  • the structure is as follows.
  • quinazoline compounds The main structural types of reversible or irreversible EGFR inhibitors listed or under development are quinazoline compounds.
  • quinazoline EGFR inhibitors have been reported to be ATP competitive inhibitors of wild-type EGFR, resulting in some vice- The reaction takes place.
  • the researchers reported a class of pyrimidine-specific irreversible EGFR inhibitors that act on EGFR T790M, and the structure is shown below.
  • the inhibitory activity of such pyrimidine compounds on EGFR T790M is increased by 30-100 fold, and the inhibition of wild-type EGFR is lived.
  • the sex was reduced by a factor of 100 (Wenjun Zhou et al, Nature, 462: 1070-1074, 2009), but lately this pyrimidine compound did not enter clinical studies.
  • CO1686 Another series of pyrimidine compounds are disclosed in International Patent No. WO 2012/061299 A1 to Avila Therapeutics, having the structural formula below, wherein the representative compound is CO1686. According to reports in the literature, CO1686 can selectively act on EGFR-activated mutations and T790M-resistant mutations, but has a weaker inhibitory effect on wild-type EGFR (Walter A O, Sjin R T T, Haringsma H J, et al. [J] .Cancer discovery, 2013, 3 (12): 1404-1415.). Currently ready to enter the clinical phase II phase.
  • a series of pyrimidine compounds are also disclosed in the international patent WO 2013/014448 A1 to ASTRAZENECA AB.
  • the structural formula is as follows, wherein the representative compound is AZD9291, which has more EGFR-activated mutations and T790M-resistant mutations than wild-type EGFR. Good inhibition is currently in the phase I clinical stage.
  • the inhibitory activity of the mutation was significantly higher than that of wild-type EGFR (WT EGFR), with good selectivity, low toxicity and good safety. It is expected that such inhibitors will have good curative effect and are expected to overcome the problem of drug resistance and side effects, and have good development prospects.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is an aryl or heteroaryl group
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or -CN;
  • R 2 is selected from C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, -(CH 2 ) q OR 7 , -(CH 2 ) q NR 7 R 7 ' Or -(CH 2 ) q C(O)R 7 ;
  • Each R 5 is independently halogen, C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -OR 6 , -C ( O) R 7 , -C(O)NR 7 R 7 ', -OR 7 , -NR 7 R 7 ', -CN or -NO 2 ;
  • R 3 is selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO 2 , C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, -C(O)R 6 , -C(O)R 7 , -C( O) NR 7 R 7 ', -OR 7 , -OR 6 , -NHR 7 , -NR 7 -(C 1 -C 4 alkyl), -NR 7 -(halogenated C 1 -C 4 alkyl), -NR 7 (CH 2 ) n C(O)R 6 , -NR 6 R 7 , -NR 7 -heterocycloalkyl or -NR 7 SO unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents selected from R 7 2 R 7 , or unsubstituted or 1-3 selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, -(CH
  • R 6 is -(CH 2 ) q OR 7 , -(CH 2 ) q NR 7 R 7 ', -(CH 2 ) q NR 7 C(O)R 7 , -(CH 2 ) q C(O R 7 or -(CH 2 ) q C(O)NR 7 R 7 ';
  • R 7 and R 7 ' are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or halo C 1 -C 4 alkyl, or R 7 , R 7 ' is cyclized together with the nitrogen atom to be bonded to form unsubstituted or 1 to 3 selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, -(CH 2 ) n OH a heterocycloalkyl group substituted with a substituent of -NR 7 R 7 ', -OR 7 or -C(O)R 7 ;
  • n 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • q 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I) which is capable of inhibiting one or more EGFR-activated or drug-resistant mutations, such as a L858R activating mutant, an exon 19 deletion activating mutant, a T790M resistant mutant.
  • EGFR-activated or drug-resistant mutations such as a L858R activating mutant, an exon 19 deletion activating mutant, a T790M resistant mutant.
  • such compounds are useful in the treatment of cancer in patients who have developed a degree of resistance to existing therapies based on EGFR inhibitors.
  • the present invention provides a compound of formula (I) which exhibits a higher inhibition of EGFR in an activated or resistant mutant form than wild type EGFR. Due to the reduced toxicity associated with wild-type EGFR inhibition, this compound is expected to be more suitable for use as a therapeutic, especially for the treatment of cancer.
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of formula (I).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the invention further provides the use of a compound of the formula (I) according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment of a disease, in particular a cancer, mediated by an EGFR-activated or drug-resistant mutant in a mammal, especially a human.
  • the invention further provides the use of a compound of the formula (I) according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, in particular cancer, mediated by EGFR-activated or drug-resistant mutants in mammals, in particular humans.
  • the invention also provides a method of treating a disease, in particular a cancer, mediated by an EGFR-activated or drug-resistant mutant in a mammal, especially a human, comprising administering to a patient a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof A salt acceptable, or a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the invention also provides a method of selectively inhibiting an EGFR-activated or drug-resistant mutation compared to wild-type EGFR (WT EGFR), the method comprising contacting a biological sample or administering to a patient a compound of formula (I) or A pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof.
  • WT EGFR wild-type EGFR
  • the cancer mentioned in the present invention may be selected from the group consisting of lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma. , non-Hodgkin's lymphoma, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), thyroid cancer, cholangiocarcinoma, endometrial cancer, renal cancer, anaplastic large cell lymphoma, acute myeloid leukemia (AML), Multiple myeloma, mesothelioma.
  • lung cancer ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma. , non-Hodgkin's lymphoma, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal
  • Ring A is a heteroaryl group.
  • the ring A is a fluorenyl group, a carbazolyl group, a pyrrole [2,3-c]pyridinyl group, a pyrrole [ 3,2-c]pyridinyl, pyrrole [2,3-b]pyridinyl, pyrrole [3,2-b]pyridinyl, pyrrole [2,3-b]pyrazinyl, porphyrin -2-keto, pyridyl, pyrazolyl or pyrimidinyl.
  • R 1 is hydrogen, halogen or halogenated C 1 -C 4 alkyl.
  • R 1 is hydrogen, chlorine, fluorine or trifluoromethyl.
  • R 2 is C 1 -C 4 alkyl or halo C 1 -C 4 alkyl, preferably C 2 -C 4- alkyl or halogenated C 2 -C 4 alkyl, more preferably isopropyl or trifluoroethyl.
  • R 4 is R 7 and R 7 ' are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • R 4 is R 7 is hydrogen.
  • R 3 is selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO 2 , C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, -C(O)R 7 , -C(O)NR 7 R 7 ', -OR 7 , -NHR 7 , -NR 7 -(C 1 -C 4 alkyl), -NR 7 (CH 2 ) n C(O)R 6 or -NR 6 R 7 , or unsubstituted or 1-3 selected from halogen, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, -(CH 2 ) a heterocycloalkyl group substituted with a substituent of n OH, -NR 7 R 7 ', -OR 7 or -C(O)R 7 ;
  • R 6 is -(CH 2 ) q OR 7 , -(CH 2 ) q NR 7 R 7 ', -(CH 2 ) q C(O)R 7 or -(CH 2 ) q C(O)NR 7 R 7 ';
  • R 7 and R 7 ' are each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or halo C 1 -C 4 alkyl, or R 7 , R 7 ' are cyclized together with the attached nitrogen atom to form a heterocycloalkane. base;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • q 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 3 is -NR 6 R 7 , wherein R 6 is -(CH 2 ) q NR 7 R 7 ', R 7 and R 7 ' are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and q is 2.
  • R 3 is one selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 a substituted heterocycloalkyl group substituted with an alkyl group or -NR 7 R 7 ', R 7 and R 7 ' are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; more preferred heterocycloalkyl is tetrahydropyrrole base.
  • each R 5 is independently halogen, C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, -OR 7 , -NR 7 R 7 ', -CN or -NO 2 , R 7 and R 7 ' are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and m is 1, 2 or 3.
  • each R 5 is independently halogen, C 1 -C 4 alkyl, -OR 7 or -NR 7 R 7 ', R 7 and R 7 ' are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and m is 1, 2 or 3.
  • a particularly preferred compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes the following:
  • the invention also provides a process for the preparation of a compound of formula (I) which comprises the steps of:
  • L represents a leaving group, including hydrogen, halogen or
  • the intermediate 2 is obtained by a substitution reaction under the action of a catalyst; the intermediate 2 and the intermediate 1 are substituted or coupled to obtain a compound (c), and the compound (c) The group is reduced to give the compound (d), and the compound (d) is acylated to give the compound (I); or the intermediate 2 and the intermediate 1' are directly substituted or coupled to give the compound (I).
  • the catalyst for the substitution reaction of the compounds (a) and (b) comprises a Lewis acid such as AlCl 3 or a transition metal catalyst such as bis(pinacolato)diboron/PdCl 2 ( Dppf), PdCl 2 (dppf); the substitution or coupling reaction of intermediate 2 with intermediate 1 can also be carried out under the catalysis of a transition metal catalyst including, but not limited to, Pd 2 (dba) 3 /xantphos
  • the method for reducing the nitro group employs conventional reducing agents well known in the art including, but not limited to, iron powder, zinc powder, sodium sulfide, H 2 /PtO 2 ; the acylation reaction of the compound (d) with the corresponding acid halide The acid chloride is reacted.
  • the preparation method is as follows,
  • the preparation method of the intermediate 1, the intermediate 1' comprises the following steps,
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in the above formula (I);
  • the compound (e) is obtained by etherification, and the nitro group of the compound (e) is reduced to obtain a compound (f), which is then reacted to obtain a compound (g).
  • (g) obtaining a compound (h) by nitration, the compound (h) is substituted with R 3 H to obtain a compound (i), and then deprotected to obtain an intermediate 1; the compound (i) is protected by Boc to obtain a compound (j).
  • Subsequent deacetylation provides compound (k), compound (k) nitro is reduced to give compound (1), compound (1) is acylated to give compound (m), and finally Boc protection affords intermediate 1'.
  • the etherification reaction is carried out under the action of a strong base including, but not limited to, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, and hydroxide.
  • a strong base including, but not limited to, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, and hydroxide.
  • Potassium, sodium ethoxide, sodium methoxide; methods for reducing nitro groups employ conventional reducing agents well known in the art including, but not limited to, iron powder, zinc powder, sodium sulfide, H 2 /PtO 2 ; upper protecting or deprotecting groups are It is carried out under suitable acidic or basic conditions using conventional methods well known in the art.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably chlorine.
  • C 1 -C 4 alkyl means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl
  • C 2 -C 4 alkyl is Refers to ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably ethyl, propyl, isopropyl or butyl, more preferably isopropyl.
  • a halogenated C 1 -C 4 alkyl group means a C 1 -C 4 alkyl group, as defined herein, substituted by one or more halogens, preferably one to five halogen atoms, including but not limited to trifluoromethyl.
  • Base trifluoroethyl, difluoromethyl, 1-chloro-2fluoroethyl, etc.
  • halogenated C 2 -C 4 alkyl including, but not limited to, trifluoroethyl, difluoromethyl, 1-chloro-2
  • a fluoroethyl group or the like is preferably a trifluoroethyl group.
  • an alkenyl group means a monovalent group derived from a hydrocarbon group
  • a C 2 -C 6 alkenyl group means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one carbon-carbon double bond, including but not limited to , vinyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-butene, 2-methyl-2-pentene and the like.
  • an alkynyl group means a monovalent group derived from a hydrocarbon group
  • a C 2 -C 6 alkynyl group means an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond, including but not limited to An ethynyl group, a propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, and the like.
  • a cycloalkyl group means a monovalent group derived from a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated aliphatic carbocyclic cyclic compound, and the C 3 -C 8 -cycloalkyl group includes, but is not limited to, cyclopropane.
  • cyclobutyl cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, And C 9 -C 12 - including but not limited to bicyclo [2.2.1] heptyl and bicyclo [2.2.1] octyl and the like.
  • a heterocycloalkyl group means a saturated or partially unsaturated (but non-aromatic) monovalent monocyclic group of three to eight ring atoms, preferably a 4- to 7-membered ring, or a saturated or partially non-cyclic group.
  • the heterocycloalkyl group includes, but is not limited to, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, pyrazolidinyl, pyrazoline Base, imidazolinyl, imidazolidinyl, [1,3]dioxolane, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, hexahydropyridyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, isomer An oxazolidinyl group, a thiazolyl group, a thiazolidinyl group, a tetrahydrothiazolyl group, an isotetrahydrothiazolyl group, an octahydroindenyl group, an octahydroisodecyl group,
  • aryl means an aromatic cyclic hydrocarbon group having one or more aromatic ring, fused ring or non-fused ring carbocyclic ring system including, but not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, and Indanyl, indenyl and the like, preferably having 6 to 14 carbon atoms, more Preference is given to 6 to 10 aryl groups, such as phenyl and naphthyl, more preferably phenyl.
  • a heteroaryl group means a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group having 1 to 4 hetero atoms selected from N, S or O or a benzene ring, a pyridine ring or a pyrrole ring.
  • Bicyclic heteroaryl which may be partially saturated.
  • the heteroaryl group includes, but is not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thia Diazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, fluorenyl, iso Mercapto, carbazolyl, quinolyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, pyrrole [2,3-c]pyridinyl, pyrrole [3,2-c]pyridinyl, pyrrole [2,3-b]pyridin
  • the invention further comprises a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I).
  • pharmaceutically acceptable salt refers to an acid addition or base addition salt of a relatively non-toxic compound of the invention.
  • the acid addition salt is a salt of the compound of the formula (I) of the present invention and a suitable inorganic or organic acid, which can be prepared during the final isolation and purification of the compound, or can be used to purify the formula (I).
  • the compounds are prepared in their free base form by reaction with a suitable organic or inorganic acid.
  • Representative acid addition salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, hydrogen sulfate, sulfite, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearic acid Salt, monthly silicate, borate, benzoate, lactate, phosphate, hydrogen phosphate, carbonate, bicarbonate, toluate, citrate, maleate, rich Formate, succinate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, gluconate, lactobate and lauryl sulfonate.
  • the base addition salt is a salt of a compound of formula (I) with a suitable inorganic or organic base, including, for example, a salt with an alkali metal, an alkaline earth metal, a quaternary ammonium cation, such as a sodium salt, a lithium salt, a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt, a tetramethyl quaternary ammonium salt, a tetraethyl quaternary ammonium salt, etc.; an amine salt, including a salt formed with ammonia (NH 3 ), a primary amine, a secondary amine or a tertiary amine, such as methylamine salt, Methylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, ethylamine salt and the like.
  • a salt with an alkali metal, an alkaline earth metal a quaternary ammonium cation, such as a sodium salt, a lithium salt, a potassium salt
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to a mammal including a human.
  • the compound of the present invention may be administered at a dose of about 0.05 to 50 mg/kg body weight/day, for example, 0.1 to 45 mg/kg body weight/day, and 0.5 to 35 mg/kg body weight/day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a solid dosage form for oral administration, including, but not limited to, capsules, tablets, pills, powders, granules and the like.
  • the compound of the formula (I) according to the invention is mixed as active ingredient with at least one conventional inert excipient (or carrier), for example with sodium citrate or dicalcium phosphate, or with the following ingredients: (1) Fillers or compatibilizers, for example, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, silicic acid, etc.; (2) binders such as hydroxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and Acacia gum, etc.; (3) humectants, for example, glycerin, etc.; (4) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, sodium carbonate, etc.;
  • the solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be coated or microencapsulated with coating and shell materials such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active ingredient in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric and waxy materials. If necessary, the active ingredient may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a liquid dosage form for oral administration including, but not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs and the like.
  • the liquid dosage form may comprise an inert diluent conventionally employed in the art, such as water and other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, Propyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, etc.
  • liquid dosage forms of the present invention may also contain conventional adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and flavoring agents.
  • the suspending agent includes, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide, agar, and the like, or a mixture of these.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated into a dosage form for parenteral injection, including, but not limited to, a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and Reconstitute the sterile powder into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols, and suitable mixtures thereof.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be formulated into a dosage form for topical administration, including, for example, ointments, powders, suppositories, drops, propellants, and inhalants.
  • a dosage form for topical administration including, for example, ointments, powders, suppositories, drops, propellants, and inhalants.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is usually mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be contained in an amount of 0.01 to 1000 mg, for example, 0.05 to 800 mg, 0.1 to 500 mg, 0.01 to 300 mg, 0.01 to 200 mg, 0.05 to 150 mg, 0.05 to 50 mg or the like.
  • composition of the present invention can be formulated into a conventional pharmaceutical preparation by a conventional preparation method.
  • a conventional preparation method for example, tablets, pills, capsules, powders, granules, emulsions, flocs, dispersions, solutions, syrups, elixirs, ointments, drops, suppositories, inhalants, propellants, and the like.
  • the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable therapeutic agents, particularly in combination with other anti-tumor drugs.
  • the therapeutic agent includes, but is not limited to, a drug antitumor drug acting on the chemical structure of DNA such as cisplatin, an antitumor drug affecting nucleotide synthesis such as methotrexate (MTX), 5-fluorouracil (5FU), etc.
  • Anti-tumor drugs for nucleic acid transcription such as doxorubicin, epirubicin, aclarithromycin, phosfomycin, etc., antitumor drugs acting on tubulin synthesis such as paclitaxel, vinorelbine, etc., aromatase inhibitors such as Aminoglutamine, lantron, letrozole, ruined, etc., cell signaling pathway inhibitors such as epidermal growth factor receptor inhibitor Imatinib, Gefitinib, erlotinib (Erlotinib) and so on.
  • the ingredients to be combined may be administered simultaneously or sequentially, in the form of a single preparation or in the form of no preparation.
  • the combination includes not only combinations of the compounds of the invention and one other active agent, but also combinations of the compounds of the invention and two or more other active agents.
  • Activated mutations ie, exon 19 deletion-activated mutant tumors, are fined by cell experiments.
  • In vitro proliferation inhibition experiments of cells such as HCC827 cells, drug-resistant tumor cells such as H1975, and wild-type EGFR human skin cancer cells A431, demonstrating that the compounds of the present invention have a good value-inhibiting effect on activating mutant or drug-resistant mutant tumor cells, but relatively
  • the proliferation inhibition effect on wild-type EGFR cancer cells is weak and has good selectivity; the growth inhibition test of human lung cancer H1975 nude mice subcutaneous xenografts by animal experiments proves that the compounds of the present invention have good growth for transplanted tumors. Inhibition and good safety.
  • the compounds of the invention are useful as medicaments for the treatment of diseases or conditions mediated by the activity of EGFR-activated or drug-resistant mutants, particularly tumors such as cancer.
  • cancers include, but are not limited to, for example, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, prostate cancer, leukemia, lymphoma, Non-Hodgkin's lymphoma, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal stromal tumor (GIST), thyroid cancer, cholangiocarcinoma, endometrial cancer, renal cancer, anaplastic large cell lymphoma, acute myeloid leukemia (AML), multiple sexual myeloma, mesothelioma, especially for the tumor type of epidermal growth factor receptor 790 threonine mutation to methionine (EGFR T790M).
  • lung cancer ovarian cancer
  • cervical cancer
  • the compounds of the invention are useful as and for the treatment of non-small cell carcinoma (EGFR T790M). It can be used to overcome the drug resistance problem caused by EGFR T790M after clinical application of gefitinib and erlotinib. And because of the reduced toxicity associated with wild-type EGFR inhibition, it is expected that the compounds of the invention will have relatively less toxic side effects in the process of treating cancer.
  • EGFR T790M non-small cell carcinoma
  • the pharmacological effect of the compound of the present invention for inhibiting the proliferation of cancer cells can be determined by a conventional method.
  • a preferred evaluation method is Sulforhodam Ine B (SRB) protein staining method, and the light absorption produced by the action of the drug on cancer cells is determined. The change in value is used to calculate the rate of inhibition of cancer cell proliferation by the drug.
  • SRB Sulforhodam Ine B
  • Inhibition rate (%) [(blank control OD-dosing OD) / blank control OD] ⁇ 100%
  • Blank control OD refers to the OD value of the wells of cells that do not have normal drug growth.
  • Dosing OD refers to the OD value of the wells of the cells to which the compound to be screened is added.
  • the half-inhibitor concentration (IC 50 ) value was calculated using GraphPad PrIsm software version 5.0. The four-parameter fitting method was used to calculate each experiment three times, and the average IC 50 value of the three experiments was determined as the final index of inhibition ability.
  • the efficacy of the compound of the present invention for inhibiting the growth of an animal xenograft can be determined by a conventional method, and a preferred evaluation method is a growth inhibitory effect on a human lung cancer H1975 nude mouse subcutaneous xenograft.
  • Experimental method Human lung cancer H1975 cell line (5 ⁇ 10 6 / each) was inoculated subcutaneously into the right side of nude mice. When the tumors were grown to an average (100-150) mm 3 , they were randomly grouped according to tumor size and mouse body weight. The test compound was intragastrically administered at a certain dose, and the solvent control group was intragastrically administered with an equal amount of solvent, once a day for 12 days. The body weight and tumor size of the mice were measured twice a week during the entire experiment to see if a toxic reaction occurred.
  • tumor volume (mm 3 ) 0.5 ⁇ (tumor long diameter ⁇ tumor short diameter 2 ).
  • 1 is a graph showing tumor volume changes of a human lung cancer H1975 nude mouse subcutaneous xenograft of the compound of Example 3 and AZD9291 at a dose of 25 mg/kg.
  • Figure 2 is a graph showing the changes in body weight of human lung cancer H1975 nude mice of the compound of Example 3 and AZD9291 at a dose of 25 mg/kg.
  • N-(6-Chloro-2-methoxypyridin-3-yl)acetamide (1.9 g, 9.47 mmol) and 20 ml of trifluoroacetic anhydride were added to a 100 ml vial, and cooled to -10 ° C in an ice salt bath.
  • the fuming nitric acid (0.4 ml, 9.47 mmol) was added dropwise, the temperature was controlled below -5 ° C, and the addition was completed, and the reaction was continued for 1.25 hours in an ice salt bath.
  • the reaction was slowly added to crushed ice, and the solid was precipitated and filtered.
  • the crude product obtained was dried at 60 ° C and EtOAc (EtOAc) The yield was 65%. MS m/z: 244 [M-1].
  • Step 6 N 2 - methyl -N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -6-methoxy-3-nitropyridine-2,5-diamine hydrochloride
  • Step 5 Synthesis of N- ⁇ 6- ⁇ [2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-isopropoxy-5-nitropyridin-3-yl ⁇ acetamide
  • N-(6-chloro-2-isopropoxy-5-nitropyridin-3-yl)acetamide (15 g, 54.8 mmol) to a 500 ml vial, 150 ml acetonitrile, N, N, N'- Methyl ethylenediamine (7.28 g, 71.3 mmol) and potassium carbonate (15.15 g, 110 mmol) were reacted at 80 ° C overnight. The reaction liquid was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness. The yield was 100%.
  • Step 6 N 2 - methyl -N 2 - [2- (dimethylamino) ethyl] -6-isopropoxy-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 5 N- ⁇ 6- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-nitropyridine Synthesis of -3-yl ⁇ acetamide
  • N-[6-chloro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)]-5-nitropyridin-3-yl)acetamide (626 mg, 2 mmol)
  • 10 ml of acetonitrile 10 ml
  • N, N, N'-trimethylethylenediamine 224 mg, 2.2 mmol
  • potassium carbonate 138 mg, 4 mmol
  • Reaction solution 100 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 20 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated The yield was 94%.
  • Step 6 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-nitropyridine-2,5 - Synthesis of diamines
  • Step 1 N-tert-Butoxycarbonyl-N- ⁇ 6- ⁇ [2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-isopropoxy-5-nitropyridine-3 -based acetamide synthesis
  • Step 3 Synthesis of ⁇ 5-amino-6- ⁇ [2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-isopropoxypyridin-3-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 4 ⁇ 5-Acrylamide-6- ⁇ [2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-isopropoxypyridin-3-yl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester synthesis
  • reaction solution is saturated with 150 ml in sequence
  • the sodium hydrogencarbonate solution and 150 ml of saturated brine were washed, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated. The yield was 48%.
  • Step 2 ⁇ 6- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-nitropyridine-3 Synthesis of tert-butyl carbamate
  • Step 3 ⁇ 5-Amino-6- ⁇ [2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3- Synthesis of tert-butyl carbamate
  • Step 4 ⁇ 5-Acrylamide-6- ⁇ [2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3 Synthesis of tert-butyl carbamate
  • Step 1 Synthesis of 3-bromo-1-p-toluenesulfonyl-1H-pyrrole[2,3-b]pyridine
  • Step 2 Synthesis of 3-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-1-p-toluenesulfonyl-1H-pyrrole[2,3-b]pyridine
  • the reaction solution was diluted with 150 ml of ethyl acetate and washed with 150 ml of water.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (120 ml ⁇ 3), and then evaporated, evaporated, evaporated, evaporated It was beaten with a petroleum ether and ethyl acetate mixed solvent (volume ratio: 2:1) to obtain 1.0 g of a white solid.
  • the yield was 42%.
  • Step 1 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[5-chloro-4-(1-methyl-1H- Synthesis of indole-3-yl)pyrimidin-2-yl]-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 2 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[5-chloro-4-(1-methyl-1H- Synthesis of indole-3-yl)pyrimidin-2-yl]pyridine-2,3,5-triamine
  • Step 3 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ 5-chloro-[4-(1-A Synthesis of yl-1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Step 1 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[4-(1-methyl-1H-indole-3 Synthesis of -yl)pyrimidin-2-yl]-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 2 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[4-(1-methyl-1H-indole-3 Synthesis of -yl)pyrimidin-2-yl]pyridine-2,3,5-triamine
  • Step 3 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ [4-(1-methyl-1H- Synthesis of Indole-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Step 1 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N 5 -[4-(1- Synthesis of methyl-1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 2 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N 5 -[4-(1- Synthesis of methyl-1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]pyridine-2,3,5-triamine
  • Step 3 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5- ⁇ [4 Synthesis of (1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl)acrylamide
  • Step 1 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N 5 -[5-chloro-4 Synthesis of 1-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 2 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N 5 -[5-chloro-4 Synthesis of -(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]pyridine-2,3,5-triamine
  • Step 3 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5- ⁇ 5- Synthesis of Chloro[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Step 1 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[4-(1-methyl-5-fluoro-1H- Synthesis of indole-3-yl)pyrimidin-2-yl]-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 2 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[4-(1-methyl-5-fluoro-1H- Synthesis of indole-3-yl)pyrimidin-2-yl]pyridine-2,3,5-triamine
  • Step 3 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ [4-(1-methyl-5- Synthesis of Fluor-1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Step 1 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[4-(1-methyl-5,6-difluoro Synthesis of -1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 2 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[4-(1-methyl-5,6-difluoro Synthesis of -1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]pyridine-2,3,5-triamine
  • Step 3 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ [4-(1-methyl-5, Synthesis of 6-difluoro-1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Example 13 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ [4-(1-methyl-6) -fluoro-1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Example 14 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5- ⁇ 5 -Fluoro-[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Example 17 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ 5-chloro-[4-(1- Methyl-5,6-difluoro-1H-indol-3-ylpyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide methanesulfonate
  • Example 18 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ [4-(1-methyl-5) ,6-difluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide methanesulfonate
  • Step 1 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[5-chloro-4-(1-methyl-1H- Pyrrole [2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]-3-nitropyridine-2,5-diamine
  • Step 2 N 2 -Methyl-N 2 -[2-(dimethylamino)ethyl]-6-isopropoxy-N 5 -[5-chloro-4-(1-methyl-1H- Synthesis of pyrrole [2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]pyridine-2,3,5-triamine
  • Step 3 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ [5-chloro-4-(1-A) Synthesis of yl-1H-pyrrole[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Example 22 N- ⁇ 2- ⁇ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino ⁇ -6-isopropoxy-5- ⁇ [5-chloro-2'-methoxy -(4,5'-bipyrimidinyl)-2-yl]amino ⁇ pyridin-3-yl ⁇ acrylamide
  • Test Example 1 Human skin cancer cells (A431, wild-type EGFR), human lung cancer cells (HCC827, EGFR exon 19 deletion-type activating mutation), human lung cancer cells (H1975, EGFR L858R/T790M drug-resistant mutation) Proliferation inhibition
  • the cells in the logarithmic growth phase were seeded in a 96-well plate (cell concentration: 5000 cells/well; cell suspension 180 ⁇ l/well), and cultured at 37 ° C, 5% CO 2 for 24 hours to adhere the cells.
  • Each compound was previously dissolved in DMSO to prepare a 10 mM stock solution. When tested, it was diluted with complete medium in another 96-well plate to 10 times the concentration of the target. Then, 20 ⁇ l of the compound was added to the 96-well plate inoculated with the cells. / hole, that is, the concentration reached. Three replicate wells were set for each concentration and a blank control was set. Continue to incubate for 72 hours at 37 ° C, 5% CO 2 .
  • the culture was terminated, 50 ⁇ l of pre-cooled (4 ° C) 50% trichloroacetic acid, ie TCA (final concentration 10%), was added to each well, placed at 4 ° C for 1 hour, washed with purified water for at least 5 times, naturally dried in air or 60 °C oven drying.
  • 150 ⁇ l of 10 mM Tris-HCl solution was added to each well to dissolve, and the OD value was measured at a wavelength of 510 nm, and data inhibition was performed to calculate the inhibition rate.
  • Table 1 The results are shown in Table 1:
  • AZD9291 preparation method refers to Example 28 of WO 2013/014448 A1
  • the test results show that the compound of the present invention has strong proliferation inhibition effect on human lung cancer cells (HCC827, EGFR exon 19 deletion-type activating mutation) and human lung cancer cells (H1975, EGFR L858R/T790M drug-resistant mutation).
  • the value-added inhibition of skin cancer cells (A431, wild-type EGFR) is relatively weak, that is, the compounds of the present invention have good selectivity.
  • Test Example 2 Growth inhibition of human lung cancer H1975 nude mice subcutaneously transplanted tumor
  • H1975 culture was cultured in RPMI-1640 medium supplemented with 10% FBS, and cultured in a constant temperature incubator containing 5% CO 2 at 37 °C. Cells in the exponential growth phase are collected and counted for inoculation.
  • mice BALB/c nude nude mice, 15 males, 15 males, 0 females, 6 weeks, 18-20 g, purchased from Shanghai Animal Experimental Center.
  • Three experimental groups were set up: 0.5% sodium carboxymethyl cellulose solvent control group, Example 3 compound 25 mg/kg group and AZD9291 25 mg/kg group.
  • Human lung cancer H1975 cell line (5 ⁇ 10 6 cells/only) was inoculated into the experimental mice in the right dorsal subcutaneous area.
  • the inoculation amount of each mouse was 0.1 ml, and the tumor growth was observed regularly until the tumor grew to an average ( 100-150) mm 3 were randomly grouped according to tumor size and mouse body weight.
  • the compound of Example 3 and AZD9291 were each administered intragastrically at 25 mg/kg, and the solvent control group was intragastrically administered with an equal amount of solvent once a day for 12 consecutive days.
  • the body weight and tumor size of the mice were measured twice a week during the entire experiment to see if a toxic reaction occurred.
  • the tumor volume change curves of the three experimental groups are shown in Fig. 1, and the mouse body weight change curve is shown in Fig. 2.
  • the results showed that the compound of the present invention has a good inhibitory effect on the growth of subcutaneous xenografts of human lung cancer H1975 nude mice, and has little effect on the body weight of nude mice, showing good safety.

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Abstract

式(I)吡啶胺基嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐以及其制备方法与应用，式中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、m和A如说明书中所定义。本发明所述吡啶胺基嘧啶衍生物能选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体（EGFR）的活性，具有良好的抑制作用和癌细胞增值抑制作用，从而可用作治疗肿瘤和相关疾病的治疗剂。

Description

吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用 技术领域
本发明涉及一种选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体(EGFR)活性的吡啶胺基嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐以及其制备方法，包含所述衍生物及其药学上可接受盐的药物组合物，以及所述衍生物及其药学上可接受盐在治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病以及制备用于治疗由某些突变形态的EGFR介导的疾病的药物方面的应用。
背景技术
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白质过度产生或产生不足。细胞表面受体的突变(该突变通常通过酪氨酸激酶将信号传递到细胞内)可导致激酶在缺乏配体的条件下被激活，并传递事实上并不存在的信号。或者，许多受体酪氨酸激酶可在细胞表面过度表达，导致对弱信号的过强响应。
表皮生长因子受体(EGFR)被确认为是在细胞生长和增值过程中至关重要的驱动因素。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。EGFR的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其他成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。
EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从三磷酸腺苷(ATP)催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作用。EGFR的过度表达或突变，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增值。
作为潜在的抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂备受关注。目前已经 上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)，抑制EGFR野生型和激活型突变(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)，其结构如下，分别用于非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌的治疗。临床研究证明吉非替尼、埃罗替尼对EGFR发生19号外显子缺失或L858R点突变的NSCLC患者有良好的治疗作用。然而，它们的局限在于患者在接受治疗后产生耐药，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50％的吉非替尼、埃罗替尼治疗后耐药性的产生与EGFR发生二次突变(T790M)相关(PaoW.等，Plos Med.，2：1-11，2005)，可逆抑制剂失去疗效。
Figure PCTCN2015000540-appb-000001
T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，使细胞对EGFR抑制剂产生耐药。
与可逆性EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有非常突出的优点。不可逆EGFR抑制剂可长时间的抑制EGFR，只受到受体再结合(也称为回复)的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过麦克尔加成反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，使不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(Li D等，Oncogene，27：4702-4711，2008)。目前已上市的不可逆EGFR抑制剂有BIBW-2992(Afatinib)，在研的包括HKI-272(Neratinib)、EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其结 构如下。
Figure PCTCN2015000540-appb-000002
然而，这类能够抑制EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，对野生型EGFR的抑制作用也很大，带来较大的毒副作用，如腹泻、皮疹、恶心、厌食，虚弱无力(Besse，B.等Eur.J.Cancer Suppl.，6，64，abstr.203，2008；Janne，P.A.等，J.Clin.Oncol.，25：3936-3944，2007)，因此虽然据文献报道，在临床前BIBW2992(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)显示具有显著的抗肿瘤活性，能抑制EGFR和EGFR T790M的活性，但在临床过程中因为这些不良反应的发生，最终限制了其临床给药剂量及有效血药浓度，使得BIBW2992(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)在克服T790M耐药突变方面未能取得令人瞩目的进展(Katakami N，Atagi S，Goto K，et al.[J].Journal of Clinical Oncology，2013，31(27)：3335-3341.；
Figure PCTCN2015000540-appb-000003
P A，Boss D S，Camidge D R，et al.[J].Clinical Cancer Research，2011，17(5)：1131-1139.；Landi L，Cappuzzo F.[J].Translational Lung Cancer Research，2013，2(1)：40-49.)。
上述上市或在研的可逆或不可逆EGFR抑制剂主要结构类型为喹唑啉类化合物，目前已报道的喹唑啉类EGFR抑制剂均为野生型EGFR的ATP竞争性抑制剂，由此导致一些副反应的发生。2009年，研究人员报道了一类嘧啶类的特异性作用于EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，结构如下所示。与现有的苯胺喹唑啉EGFR抑制剂相比，此类嘧啶化合物对EGFR T790M的抑制活性提高了30-100倍，对野生型EGFR的抑制活 性降低了100倍(Wenjun Zhou等，Nature，462：1070-1074，2009)，但后期该类嘧啶化合物未进入临床研究。
Figure PCTCN2015000540-appb-000004
Avila Therapeutics申请的国际专利WO 2012/061299 A1中公开了另一系列嘧啶类化合物，结构式如下，其中代表性的化合物为CO1686。据文献报道，CO1686能够选择性作用于EGFR激活型突变和T790M耐药型突变，而对野生型EGFR抑制作用较弱(Walter A O，Sjin R T T，Haringsma H J，et al.[J].Cancer discovery，2013，3(12)：1404-1415.)。目前准备进入临床II期阶段。
Figure PCTCN2015000540-appb-000005
ASTRAZENECA AB申请的国际专利WO 2013/014448 A1中也公开了一系列嘧啶类化合物，结构式如下，其中代表性的化合物为AZD9291，相对于野生型EGFR对EGFR激活型突变和T790M耐药型突变有更好的抑制作用，目前处在I期临床阶段。
Figure PCTCN2015000540-appb-000006
为克服临床中常见的EGFR耐药性突变(例如T790M突变)以及现有EGFR抑制剂的毒副作用问题，即开发更多的对某些激活突变体和耐药 型突变体形式的EGFR显示较高的抑制同时对野生型EGFR显示相对较低的抑制的小分子抑制剂已经是当前抗肿瘤领域的迫切需要。本发明人在研究EGFR抑制剂的过程中，惊喜地发现了一类吡啶胺基嘧啶衍生物，对EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性显著高于对野生型EGFR(WT EGFR)的抑制活性，有很好的选择性，并且毒副作用较低，安全性好。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。
发明内容
本发明提供如下通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015000540-appb-000007
式中：
环A为芳基或杂芳基；
R1选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-CN；
R2选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C6烯基、-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qC(O)R7；
R4为
Figure PCTCN2015000540-appb-000008
每个R5独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-NR7R7′、-CN或-NO2；
R3选自卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)nC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基或-NR7SO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)nOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qNR7C(O)R7、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)nOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
m为1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4。
本发明提供通式(I)化合物，其能够抑制一种或多种EGFR激活型或耐药型突变，例如L858R激活突变体、19号外显子缺失激活突变体、T790M耐药型突变体。有利地，这种化合物可用于对基于EGFR抑制剂的现有疗法已产生一定程度的耐药性患者的癌症治疗。
本发明提供通式(I)化合物，其对激活或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。
本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法。
本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症方面的应用。
本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的药物的应用。
本发明还提供一种治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包括治疗有效量的通式(I)化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供一种相比于野生型EGFR(WT EGFR)选择性地抑制EGFR激活型或耐药型突变的方法，所述方法包括使生物样品接触或向患者投与通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明所提及癌症，可以选自肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、间皮瘤。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，环A为杂芳基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优选的实施方案中，环A为吲哚基、吲唑基、吡咯[2，3-c]骈吡啶基、吡咯[3，2-c]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡啶基、吡咯[3，2-b]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡嗪基、吲哚啉-2-酮基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，R1为氢、卤素或卤代C1-C4烷基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优选的实施方案中，R1为氢、氯、氟或三氟甲基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，R2为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，优选为C2-C4烷基或卤代C2-C4烷基，更优选为异丙基或三氟乙基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，R4为
Figure PCTCN2015000540-appb-000009
R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优选的实施方案中，R4为
Figure PCTCN2015000540-appb-000010
R7为氢。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，R3选自卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7(CH2)nC(O)R6或-NR6R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)nOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′ 与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
n为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优选的实施方案中，R3为-NR6R7，其中R6为-(CH2)qNR7R7′，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基，q为2。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优选的实施方案中，R3为被1个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-NR7R7′的取代基取代的杂环烷基，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基；更优选的杂环烷基为四氢吡咯基。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，每个R5独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-NR7R7′、-CN或-NO2，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基，m为1、2或3。
在本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐的一个更优选的实施方案中，每个R5独立地为卤素、C1-C4烷基、-OR7或-NR7R7′，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基，m为1、2或3。
在本发明中，具体优选的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括如下：
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1- 甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{5-氟-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-2’-甲氧基-(4，5’-联嘧啶)-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-2’-氨基-(4，5’-联嘧啶)-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺。
本发明还提供制备通式(I)化合物的方法，它包括以下步骤：
Figure PCTCN2015000540-appb-000011
其中，环A、R1、R2、R3、R4、R5和m与上述通式(I)中的含义相同；L表示离去基团，包括氢、卤素或
Figure PCTCN2015000540-appb-000012
以化合物(a)和(b)为起始原料，在催化剂作用下经取代反应得到中间体2；中间体2与中间体1经取代或偶联反应得到化合物(c)，化合物(c)硝基被还原得到化合物(d)，化合物(d)经酰化得到化合物(I)；或中间体2与中间体1′经取代或偶联反应直接得到化合物(I)。
在本发明所述通式(I)化合物的制备方法中，化合物(a)和(b) 进行取代反应的催化剂包括路易斯酸如AlCl3、或过渡金属催化剂如bis(pinacolato)diboron/PdCl2(dppf)、PdCl2(dppf)；中间体2与中间体1的取代或偶联反应包括也可以在过渡金属催化剂催化下进行，所述过渡金属催化剂包括但不限于Pd2(dba)3/xantphos；还原硝基的方法采用本领域中公知的常规还原剂，包括但不限于铁粉、锌粉、硫化钠、H2/PtO2；化合物(d)的酰化反应是与相应的酰卤如酰氯进行反应。
在本发明制备通式(I)化合物的一个实施方案中，当中间体2为中间体2j时，其制备方法如下，
Figure PCTCN2015000540-appb-000013
在本发明制备通式(I)化合物的方法中，所述中间体1、中间体1′的制备方法包括以下步骤，
Figure PCTCN2015000540-appb-000014
其中，R2、R3和R4与上述通式(I)中的含义相同；
以2，6-二氯-3-硝基吡啶为原料，经醚化反应得到化合物(e)，化合物(e)硝基被还原得到化合物(f)，再经反应得到化合物(g)，化合物(g)经硝化反应得到化合物(h)，化合物(h)与R3H经取代反应得到化合物(i)，再脱保护得到中间体1；化合物(i)经Boc保护得到化合物(j)，然后脱乙酰基保护得到化合物(k)，化合物(k)硝基被还原得到化合物(1)，化合物(1)经酰化反应得到化合物(m)，最后脱Boc保护得到中间体1′。
在本发明所述中间体1、中间体1′的制备方法中，醚化反应是在强碱的作用下进行，所述强碱包括但不限于氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠；还原硝基的方法采用本领域中公知的常规还原剂，包括但不限于铁粉、锌粉、硫化钠、H2/PtO2；上保护基或脱保护基是采用本领域中公知的常规方法，在适当的酸性或碱性条件下进行。
上述各制备步骤中，所用试剂的缩写分别表示：
AlCl3                    三氯化铝
Bis(pinacolato)diboron   双联频哪醇硼酸酯
PdCl2(dppf)              [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd2(dba)3                三(二亚苄基丙酮)二钯
Xantphos                 4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
PtO2                     二氧化铂
NaH                      氢化钠
THF                      四氢呋喃
p-TsCl                   对甲苯磺酰氯
KOAc                     醋酸钾
Dioxane                  二氧六环
Na2CO3                   碳酸钠
TBAF                     四丁基氟化铵
MeI                      碘甲烷
DMF                      N，N-二甲基甲酰胺
在本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘等，优选氟、氯、溴，更优选 氯。
在本发明中，C1-C4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，C2-C4烷基是指乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选乙基、丙基、异丙基或丁基，更优选异丙基。
在本发明中，卤代C1-C4烷基是指被一个或多个卤素，优选一至五个卤原子取代的如本文定义的C1-C4烷基，包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙基等，卤代C2-C4烷基包括但不限于三氟乙基、二氟甲基、1-氯-2氟乙基等，优选三氟乙基。
在本发明中，烯基是指烃基团衍生出的单价基，C2-C6烯基是指含有2至6个碳原子且至少含有一个碳-碳双键的烯基，包括但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯、2-甲基-2-戊烯及类似基团。
在本发明中，炔基是指烃基团衍生出的单价基，C2-C6炔基是指含有2至6个碳原子且至少含有一个碳-碳三键的炔基，包括但不限于，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及类似基团。
在本发明中，环烷基是指由单环或多环的饱和或部分未饱和的脂肪族碳环环状化合物衍生的单价基，C3～C8-环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环辛烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基，以及C9～C12-包括但不限于双环[2.2.1]庚基及双环[2.2.1]辛基等。
在本发明中，杂环烷基是指饱和或部分不饱和的(但非芳族的)三至八个环原子的一价单环基团，优选4～7元环，或饱和或部分不饱和的(但非芳族的)五至十二个环原子的一价稠合二环基团，优选7～10元环，其中1至4个环杂原子独立地选自O、S、N，其余环原子为碳。所述杂环烷基包括但不限于吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、[1，3]二氧戊环(dioxolane)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、六氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、四氢呋喃基等，优选吖丁啶基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
在本发明中，芳基是指芳香族环烃基，具有一或多个芳香环，稠环或非稠环的碳环系统，包括，但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基(indanyl)、茚基(indenyl)及类似基团，优选碳原子数为6至14个，更 优选为6至10个的芳基，如苯基和萘基，更优选苯基。
在本发明中，杂芳基是指含有1至4个选自N、S或O的杂原子的5至6元单环杂芳基或其与苯环、吡啶环或吡咯环稠而成的双环式杂芳基，它可以是部分饱和的。所述杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡咯[2，3-c]骈吡啶基、吡咯[3，2-c]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡啶基、吡咯[3，2-b]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡嗪基、吲哚啉-2-酮基，优选吲哚基、吲唑基、吡咯[2，3-c]骈吡啶基、吡咯[3，2-c]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡啶基、吡咯[3，2-b]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡嗪基、吲哚啉-2-酮基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基或1，2，3，4-四氢异喹啉基，更优选吲哚基、吲唑基、吡咯[2，3-c]骈吡啶基、吡咯[3，2-c]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡啶基、吡咯[3，2-b]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡嗪基、吲哚啉-2-酮基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。
本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用过使纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可 以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)、或瘤内给药。
本发明化合物的给药剂量可以大约为0.05-50mg/kg体重/天，例如0.1-45mg/kg体重/天，0.5-35mg/kg体重/天。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如，季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；和(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料例如肠溶衣和其他本领域公知的材料进行包衣或微囊化。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇只、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以配制为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供药物组合物，它含有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或以不用制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物和一种其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物和两种或更多种其他活性剂的组合。
通过细胞实验即对激活型突变即19号外显子缺失型激活突变肿瘤细 胞如HCC827细胞、耐药型肿瘤细胞如H1975以及野生型EGFR人皮肤癌细胞A431的体外增值抑制实验，证明本发明化合物对激活突变或耐药型突变肿瘤细胞具有良好的增值抑制作用，但相对的对野生型EGFR癌细胞的增值抑制作用较弱，具有良好的选择性；通过动物实验即对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制实验，证明本发明化合物对移植瘤的生长具有良好的抑制作用，并且具有较好的安全性。本发明化合物可用作治疗由EGFR激活型或耐药型突变体活性介导的疾病或病况、特别是肿瘤例如癌症的药物。所述癌症包括但不限于，例如肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胃肠道基质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、间皮瘤，尤其对于表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFR T790M)的肿瘤类型有更好的应用。举例来说，本发明化合物可作为和用于治疗非小细胞癌(EGFR T790M)的药物。可用于克服临床上应用吉非替尼、埃罗替尼后由EGFR T790M引起的耐药性问题。且因与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，预期本发明化合物在应用于治疗癌症的过程当中产生的毒副作用相对较小。
本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为磺酰罗丹明B(SulforhodamIne B，SRB)蛋白染色法，通过测定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。
抑制率(％)＝[(空白对照OD-加药OD)/空白对照OD]×100％
空白对照OD：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。
加药OD：指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。
半数抑制剂浓度(IC50)值采用GraphPad公司PrIsm软件5.0版本，四参数拟合方法计算每个实验重复3次，求出3次实验的平均IC50值为抑制能力的最终指标。
本发明化合物抑制动物移植瘤生长的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。实验方法：人肺癌H1975细胞株(5×106个/只)接种于裸小鼠右侧背部皮 下。待肿瘤生长至平均(100-150)mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组。测试化合物按一定剂量灌胃给药，溶剂对照组灌胃给予等量溶剂，每天给药一次，连续给药12天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小，观察是否出现毒性反应。
肿瘤体积的计算公式为：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
附图说明
附图1是实施例3化合物和AZD9291在25mg/kg给药剂量下的人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的肿瘤体积变化曲线。
附图2是实施例3化合物和AZD9291在25mg/kg给药剂量下的人肺癌H1975裸小鼠的体重变化曲线。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比分别为重量份和重量百分比。
具体实施方式
I.本发明化合物制备实施例
中间体1a：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2，5-二胺盐酸盐
Figure PCTCN2015000540-appb-000015
步骤1：6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000016
向250ml三口瓶中加入2，6-二氯-3-硝基吡啶(11.58g，60mmol)150ml四氢呋喃和甲醇(1.92g，60mmol)，冷却至0℃，分批加入60％的钠氢(2.4g，60mmol)，0℃搅拌1小时，缓慢升至室温，继续搅拌1小时。向反应液中加入100ml乙酸乙酯，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50 ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，得到7.3g产物。收率为64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，4.15(s，3H)。
步骤2：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000017
向100ml单口瓶中加入6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2.0g，10.6mmol)，氯化铵(2.8g，53.0mmol)及80ml乙醇和水混合溶剂(体积比＝3∶1)，分批加入还原铁粉(3.0g，53.0mmol)，80℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液中加入150ml乙酸乙酯和120ml饱和氯化钠，分出有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得到棕褐色固体1.6g。收率为95％。MS m/z：159[M+1]。
步骤3：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000018
向250ml单口瓶中加入6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.6g，10.1mmol)，二异丙基乙基胺(2.6ml，15.1mmol)及100ml二氯甲烷，冰浴下冷却至5℃，加入乙酰氯(0.86ml，12.1mmol)，继续反应1.25小时。反应液依次用80ml水，80ml 1N盐酸及80ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得到1.9g棕褐色固体。收率为94％。MS m/z：201[M+1]。
步骤4：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000019
向100ml单口瓶中加入N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(1.9g，9.47mmol)及20ml三氟醋酸酐，冰盐浴下冷却至-10℃，滴加发烟硝酸(0.4ml，9.47mmol)，控制温度在-5℃以下，滴加完毕，继续在冰盐浴下反应1.25小时。将反应物缓慢加入碎冰中，析出固体，过滤。得到的粗产品于60℃烘干，乙酸乙酯打浆，得到1.5g米黄色固体。收率为65％。 MS m/z：244[M-1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.17(s，1H)，4.06(s，3H)，2.17(s，3H)。
步骤5：N-{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000020
向100ml单口瓶中加入N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.0g，4.1mmol)，30ml乙腈和N，N，N’-三甲基乙二胺(0.6g，6.1mmol)，80℃反应3小时。反应液减压浓缩至约1/3的体积，再加入50ml乙酸乙酯，搅拌数分钟后，析出固体，过滤，得到1.1g米黄色固体。收率为87％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.53(s，1H)，8.73(s，1H)，4.05(s，5H)，3.41-3.36(m，2H)，2.83(s，3H)，2.80(s，6H)，2.07(s，3H)。
步骤6：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2，5-二胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000021
向50ml单口瓶中加入N-{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基}乙酰胺(600mg，1.93mmol)，15ml甲醇和0.3ml浓盐酸，60℃反应过夜。将反应液减压蒸干，加入100ml二氯甲烷和80ml饱和碳酸氢钠，搅拌至无气泡后分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到400mg棕褐色固体。MS m/z：270[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，8.16(s，1H)，4.06-4.02(m，5H)，3.38(br s，2H)，2.83(s，3H)，2.80(s，3H)，2.79(s，3H)。
中间体1b：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000022
步骤1：6-氯-2-异丙氧基-3-硝基吡啶的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000023
该化合物的合成同中间体1a的步骤1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，5.50(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.43(d，J＝6.2Hz，6H)。
步骤2：6-氯-2-异丙氧基吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000024
该化合物的合成同中间体1a的步骤2。收率为74％。MS m/z：187[M+1]，189。
步骤3：N-(6-氯-2-异丙氧基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000025
该化合物的合成同中间体1a的步骤3。收率为83％。MS m/z：229[M+1]，231。
步骤4：N-(6-氯-2-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000026
该化合物的合成同中间体1a的步骤4。收率为33％。MS m/z：272[M-1]。
步骤5：N-{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基}乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000027
向500ml单口瓶中加入N-(6-氯-2-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(15g，54.8mmol)，150ml乙腈，N，N，N’-三甲基乙二胺(7.28g，71.3mmol)和碳酸钾(15.15g，110mmol)，80℃反应过夜。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压蒸干，得到18.6g产物。收率为100％。
MS m/z：340[M+1]。
步骤6：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000028
该化合物的合成同中间体1a的步骤6。收率为38％。MS m/z：298[M+1]。
中间体1c：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-硝基吡啶-2，5-二胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000029
步骤1：6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-硝基吡啶的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000030
该化合物的合成同中间体1a的步骤1。收率为80％。
步骤2：6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000031
该化合物的合成同中间体1a的步骤2。收率为83％。
步骤3：N-[6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000032
该化合物的合成同中间体1a的步骤3。收率为71％。MS m/z：269[M+1]，271。
步骤4：N-[6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-硝基吡啶-3-基]乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000033
该化合物的合成同中间体1a的步骤4。收率为53％。MS m/z：314[M+1]，316。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，7.63(s，1H)，4.93(q，J＝8.2Hz，2H)，2.30(s，3H)。
步骤5：N-{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-硝基吡啶-3-基}乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000034
向25ml单口瓶中加入N-[6-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)]-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(626mg，2mmol)，10ml乙腈，N，N，N’-三甲基乙二胺(224mg，2.2mmol)和碳酸钾(138mg，4mmol)。室温搅拌过夜。向反应液 中加入100ml乙酸乙酯，20ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到710mg产物。收率为94％。MS m/z：380[M+1]。
步骤6：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000035
该化合物的合成同中间体1a的步骤6。收率为100％。MS m/z：338[M+1]。
中间体1d：{5-丙烯酰胺-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2015000540-appb-000036
步骤1：N-叔丁氧羰基-N-{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基}乙酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000037
向500ml单口瓶中加入N-{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基}乙酰胺(18.6g，54.8mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.67g，5.48mmol)，150ml乙腈和二碳酸二叔丁酯(59.8g，274mmol)，80℃反应2.5小时。将反应液冷却至室温，减压蒸干，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到24g产物。收率为100％。
步骤2：{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000038
向500ml单口瓶中加入N-叔丁氧羰基-N-{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基-5-硝基吡啶-3-基}乙酰胺(24g，54.6mmol)和240ml甲醇，冷却至0℃，加入甲醇钠(2.95g，54.6mmol)，缓慢升温至室温，反应过夜。将反应液减压浓缩，残留物溶于300ml乙酸乙酯，用100ml水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得到18g产品。收率为83％。
步骤3：{5-氨基-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000039
该化合物的合成同中间体1a的步骤2。收率为97％。
MS m/z：368[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.44(s，1H)，6.74(br s，2H)，5.09-4.96(m，1H)，3.29(t，J＝5.8Hz，2H)，3.19(t，J＝5.7Hz，2H)，2.70(s，6H)，2.56(s，3H)，1.45(s，9H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H)。
步骤4：{5-丙烯酰胺-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000040
向500ml三口瓶中加入{5-氨基-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(9g，24.49mmol)，三乙胺(6.83ml，49.0mmol)和250ml二氯甲烷，冰水浴冷却至5℃以下，滴加丙烯酰氯(2.1ml，25.7mmol)，继续反应1小时。反应液依次用150ml饱和 碳酸氢钠溶液和150ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得到5g产物。收率为48％。MS m/z：422[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.16(s，1H)，7.88(s，1H)，6.44(dd，J＝17.0，10.1Hz，1H)，6.22(dd，J＝17.0，1.9Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.1，1.9Hz，1H)，5.22-5.13(m，1H)，3.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.41(t，J＝6.5Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.45(s，9H)，1.31(d，J＝6.2Hz，6H)。
中间体1e：{5-丙烯酰胺-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2015000540-appb-000041
该化合物的合成同中间体1d的步骤1。收率为99％。MS m/z：480[M+1]。
步骤2：{6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-硝基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000042
该化合物的合成同中间体1d的步骤2。收率为88％。MS m/z：438[M+1]。
步骤3：{5-氨基-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000043
该化合物的合成同中间体1a的步骤2。收率为76％。MS m/z：408[M+1]。
步骤4：{5-丙烯酰胺-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000044
该化合物的合成同中间体1d的步骤4。收率为62％。MS m/z：462[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，9.35(s，1H)，6.61(s，1H)，6.46(dd，J＝16.9，1.7Hz，1H)，6.39-6.25(m，1H)，5.70(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，4.76(q，J＝8.5Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.71(s，3H)，2.42(s，2H)，2.34(s，6H)，1.53(s，9H)。
中间体2a：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000045
向500ml单口瓶中加入2，4-二氯嘧啶(14.9g，100mmol)，1-甲基-1H-吲哚(13g，100mmol)，200ml1，2-二氯乙烷和三氯化铝(13.9g，120mmol)，80℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，冰浴下，加入120ml甲醇和400ml水淬灭反应，析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，真空干燥得到17.2g产物。收率为71％。MS m/z：244[M+1]，246。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.42(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝5.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，3.90(d，J＝5.2Hz，3H)。
中间体2b：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000046
该化合物的合成同中间体2a。收率为87％。MS m/z：278[M+1]，279，280。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，3.97(s，3H)。
中间体2c：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-5-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000047
该化合物的合成同中间体2a。收率为29％。MS m/z：262[M+1]，264。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝10.3，2.5Hz，1H)，7.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，4.6Hz，1H)，7.17(td，J＝9.1，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。
中间体2d：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000048
该化合物的合成同中间体2a。MS m/z：262[M+1]，264。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.39(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，7.81(d，J＝5.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.9，2.3Hz，1H)，7.14(td，J＝9.6，2.4Hz，1H)，3.86(s，3H)。
中间体2e：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000049
该化合物的合成同中间体2a。MS m/z：280[M+1]，282。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.22(dd，J＝11.7，8.2Hz，1H)，7.79(d，J＝5.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝11.2，7.0Hz，1H)，3.86(s，3H)。
中间体2f：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-6-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000050
该化合物的合成同中间体2a。MS m/z：296[M+1]，297，298。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(dd，J＝8.9，5.5Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.41(s，1H)，7.17-7.07(m，2H)，3.90(s，3H)。
中间体2g：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000051
该化合物的合成同中间体2a。MS m/z：314[M+1]，315，316。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.77(s，1H)，8.39(dd，J＝12.1，8.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝11.0，7.1Hz，1H)，3.94(s，3H)。
中间体2h：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-5-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000052
该化合物的合成同中间体2a。MS m/z：296[M+1]，297，298。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，7.34(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，7.14(td，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.94(s，3H)。
中间体2i：3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000053
该化合物的合成同中间体2a。收率为73％。MS m/z：262[M+1]，264。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝3.7Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，8.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.30(m，2H)，3.96(s，3H)。
中间体2j：3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-5-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000054
该化合物的合成同中间体2a。收率为77％。MS m/z：280[M+1]，282。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(d，J＝3.5Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝10.3，2.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，7.30-7.16(m，1H)，3.96(s，3H).
中间体2k：3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2015000540-appb-000055
该化合物的合成同中间体2a。MS m/z：298[M+1]，300。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，8.36(d，J＝3.3Hz，1H)，8.01(d，J＝2.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝10.1，6.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。
中间体21：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶
Figure PCTCN2015000540-appb-000056
步骤1：3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000057
向250ml三口瓶中加入3-溴-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(4.0g，20.3mmol)和80ml四氢呋喃，冰水浴冷却至5℃以下，加入60％的钠氢(1.3g，32.5mmol)，搅拌15分钟后，加入对甲苯磺酰氯(4.1g，21.3mmol)，继续反应15分钟。向反应液中加入150ml水淬灭，乙酸乙酯(150ml)萃取。有机层减压蒸干，得棕褐色固体，再用石油醚打浆，得到棕褐色固体5g。收率为70％。MS m/z：351[M+1]，353。
步骤2：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000058
向100ml单口瓶中加入3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(2.0g，5.7mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.9g，7.4mmol)，醋酸钾(1.7g，17.1mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.21g，0.285mmol)和25ml二氧六环，氩气置换，85℃反应6.5小时，LC-MS监测原料已消耗，向反应液中加入2，4，5-三氯嘧啶(1.3g，7.0mmol)，5ml 2N碳酸钠溶液及[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.37g，0.50mmol)，氩气置换，85℃下继续反应过夜。反应液用150ml乙酸乙酯稀释，加150ml水洗涤。水相再以二氯甲烷(120ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，再以石油醚、乙酸乙酯混合溶剂(体积比为2∶1)打浆，得到1.0g类白色固体。收率为42％。MS m/z：419[M+1]，421。
步骤3：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000059
向100ml单口瓶中加入3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(0.95g，2.3mmol)及30ml四氢呋喃，搅拌下加入四丁基氟化铵(1.2g，4.6mmol)，室温下反应20分钟。向反应液中加入100ml乙酸乙酯，用100ml水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，残留物用20ml石油醚、乙酸乙酯混合溶剂(体积比＝4∶1)打浆，抽滤，得到500mg类白色固体。收率为83％。MS m/z：265[M+1]。
步骤4：3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000060
向50ml三口瓶中加入3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶(480mg，1.8mmol)和15ml N，N-二甲基甲酰胺，冰水浴下冷却至5℃，加入60％的钠氢(145mg，3.6mmol)，搅拌10分钟后，加入碘甲烷(0.12ml，1.9mmol)，5℃继续搅拌15分钟。将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥，得到450mg米黄色固体。收率为89％。MS m/z：265[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，8.81(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.44(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，3.97(s，3H)。
中间体2m：5-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶
Figure PCTCN2015000540-appb-000061
该化合物的合成同中间体21的步骤2。收率为50％。MS m/z：279[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(d，J＝3.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.5Hz，1H)，3.90(s，3H)。
中间体2n：2，5-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶
Figure PCTCN2015000540-appb-000062
向三口瓶中加入2，4，5-三氯嘧啶(2.0g，10.9mmol)，1-甲基-4-吡唑频哪醇硼酸酯(1.75g，8.4mmol)，8.4ml 2N碳酸钠溶液，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.61g，0.84mmol)和30ml二氧六环，氩气置换，80℃下搅拌过夜。向反应液中加入150ml乙酸乙酯，依次用150ml水及100ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到土黄色固体1.6g。收率为83％。MS m/z：229[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.75(s，1H)，8.27(s，1H)，3.96(s，3H)。
中间体2o：2，5-二氯-2’-甲氧基-4，5’-联嘧啶
Figure PCTCN2015000540-appb-000063
该化合物的合成同中间体2n。收率为70％。MS m/z：257[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，9.05(s，1H)，4.04(s，3H)。
中间体2p：2，5-二氯-2’-氨基-4，5’-联嘧啶
Figure PCTCN2015000540-appb-000064
该化合物的合成同中间体2n。收率为44％。MS m/z：242[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.84(s，2H)，7.52(s，2H)。
实施例1：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000065
步骤1：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000066
向50ml单口瓶中加入N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-3-硝基吡啶-2，5-二胺(490mg，1.65mmol)，3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(550mg，1.98mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(226mg，0.2475mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(286mg，0.495mmol)，磷酸钾(874mg，4.125mmol)和15ml二氧六环，氮气保护下，100℃反应过夜。硅藻土助滤，滤液减压蒸干，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得到480mg产物。收率为54％。MS m/z：539[M+1]。
步骤2：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000067
向50ml单口瓶中加入N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺(480mg，0.892mmol)，氯化铵(48mg，0.897mmol)及12ml乙醇和水混合溶剂(体积比＝3∶1)，分批加入还原铁粉(240mg，4.26mmol)，80℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液减压蒸干，溶于二氯甲烷，饱和碳酸钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，制备板分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝5∶5∶1)，得到96mg产物。收率为43％。MS m/z：509[M+1]。
步骤3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000068
向50ml单口瓶中加入N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺(196mg，0.385mmol)和10ml二氯甲烷，冰水浴冷却，加入0.5N丙烯酰氯的二氯甲烷溶液(0.8ml，0.4mmol)和三乙胺(0.15ml，1.08mmol)。室温下反应0.5小时，向反应液中加入适量水，分出二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，制备板分离纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝5∶5∶1)，得到130mg淡黄色固体。收率为60％。MS m/z：563[M+1]，565。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，9.36(s，1H)，8.39(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，8.29(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.06(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，6.39(d，J＝16.9Hz，1H)，5.70(d，J＝10.2Hz，1H)，5.29-5.20(m，1H)，3.90(s，3H)，3.51-3.46(m，2H)， 3.09(br s，2H)，2.77(s，3H)，2.75(s，6H)，1.38(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例2：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000069
步骤1：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000070
该化合物的合成同实施例1的步骤1。收率为100％。
步骤2：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000071
将N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺(200mg，0.397mmol)溶于12ml甲醇，加入35mg二氧化铂，通入氢气，室温下搅拌1.5小时。过滤，滤液减压浓缩，制备板分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1∶1)，得到50mg产物。收率为27％。MS m/z：475[M+1]。
步骤3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000072
该化合物的合成同实施例1的步骤3。收率为45％。MS m/z：529[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，9.73(s，1H)，8.88(s，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11-8.03(m，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝3.7Hz，1H)，7.24(d，J＝5.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝16.9，1.9Hz，1H)，5.76(dd，J＝10.2，1.9Hz，1H)，5.32-5.21(m，1H)，3.99(s，3H)，3.52(br s，2H)，3.11(br s，2H)，2.81(d，J＝2.5Hz，9H)，1.39(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000073
步骤1：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000074
该化合物的合成同实施例1的步骤1。收率为86％。MS m/z：545[M+1]。
步骤2：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N5-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000075
该化合物的合成同实施例2的步骤2。收率为56％。MS m/z：515[M+1]。
步骤3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基)丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000076
该化合物的合成同实施例1的步骤3。收率为23％。MS m/z：569[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，10.27(s，1H)，8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.28(t，J＝8.5Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.14(m，3H)，6.98(s，1H)，6.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.76(d，J＝10.4Hz，1H)，5.00(q，J＝9.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.61(s，2H)，3.28(s，2H)，2.80(s，3H)，2.73(s，6H)。
实施例4：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000077
步骤1：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N5-[5- 氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000078
该化合物的合成同实施例1的步骤1。收率为86％。
步骤2：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-N5-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000079
该化合物的合成同实施例1的步骤2。收率为65％。
步骤3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000080
该化合物的合成同实施例1的步骤3。收率为15％。MS m/z：603[M+1]，605。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.68(br s，1H)，9.77(s，1H)，9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.32(dd，J＝6.7，3.0Hz，2H)，7.12(dd，J＝16.8，10.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝16.9，1.8Hz，1H)，5.72(dd，J＝10.2，1.8Hz，1H)，4.83(q，J＝8.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.60(s，2H)，3.17(s，2H)，2.86(s，3H)，2.85(s，6H)。
实施例5：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4- (1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000081
步骤1：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000082
该化合物的合成同实施例1的步骤1。收率为57％。MS m/z：523。
步骤2：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000083
该化合物的合成同实施例1的步骤2。收率为64％。MS m/z：493[M+1]。
步骤3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000084
该化合物的合成同实施例1的步骤3。收率为45％。MS m/z：547[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，9.80(s，1H)，8.93(s，1H)， 8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(d，J＝9.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.32(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.20-6.98(m，3H)，6.48(d，J＝16.8Hz，1H)，5.76(d，J＝10.5Hz，1H)，5.31-5.25(m，1H)，3.99(s，3H)，3.43(br s，2H)，2.98(br s，2H)，2.71(s，6H)，1.39(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例6：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000085
步骤1：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000086
该化合物的合成同实施例1的步骤1。收率为28％。MS m/z：541。
步骤2：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000087
该化合物的合成同实施例1的步骤2。收率为64％。MS m/z：511[M+1]。
步骤3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000088
该化合物的合成同实施例1的步骤3。收率为38％。MS m/z：565[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，9.70(s，1H)，8.82(s，1H)，8.39(d，J＝4.9Hz，1H)，7.88-7.74(m，1H)，7.50(s，1H)，7.25(dd，J＝16.2，9.7Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.05(d，J＝5.0Hz，1H)，6.47(d，J＝16.5Hz，1H)，5.76(d，J＝10.3Hz，1H)，5.31-5.21(m，1H)，3.94(s，3H)，3.54(s，2H)，3.13(s，2H)，2.82(s，6H)，1.39(d，J＝5.9Hz，6H)。
实施例7：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000089
向25ml三口瓶中加入{5-丙烯酰胺-6-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-2-异丙氧基吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.38mmol)，3-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚(112mg，0.38mmol)，一水合对甲苯磺酸(112mg，0.59mmol)，4ml 2-戊醇和2ml N-甲基吡咯烷酮，氮气保护下，于120℃反应过夜。冷却至室温，倒入50ml水中，析出固体，过滤。固体用20ml二氯甲烷溶解，依次用10ml饱和碳酸氢钠溶液和10ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸干，制备板分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，9.46(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.40(s，1H)，7.08-7.03(m，2H)，7.00-6.86(m，1H)，6.45-6.38(m，1H)，5.73(d，J＝10.2Hz，1H)，5.31-5.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.45(s，2H)，2.99(s，2H)，2.80(s，3H)，2.73(s，6H)，1.39(d，J＝6.2Hz， 6H)。
实施例8：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000090
该化合物的合成同实施例7。收率为8％。MS m/z：599[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.71(s，1H)，8.66(s，1H)，8.37(s，1H)，8.25-8.15(m，1H)，8.11(s，1H)，7.68(dd，J＝11.1，7.0Hz，1H)，6.83-6.64(m，1H)，6.21(d，J＝16.5Hz，1H)，5.73(d，J＝11.9Hz，1H)，5.21-5.13(m，1H)，3.89(s，3H)，3.36(s，4H)，2.80(s，3H)，2.56(s，6H)，1.18(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例9：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000091
该化合物的合成同实施例7。收率为10％。MS m/z：581[M+1]。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48(s，1H)，8.36(s，1H)，8.34(s，1H)，8.02(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，4.4Hz，1H)，7.03(td，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.47(dd，J＝17.0，9.3Hz，1H)，6.40(dd，J＝17.0，2.5Hz，1H)，5.82(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，5.39-5.28(m，1H)，3.91(s，3H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.32(t，J＝5.9Hz，2H)，2.89(s，6H)，2.80(s，3H)，1.37(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例10：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000092
该化合物的合成同实施例7。收率为9％。MS m/z：565[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(d，J＝3.9Hz，1H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，J＝10.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.9，4.6Hz，1H)，7.11(td，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.23(dd，J＝17.1，1.9Hz，1H)，5.72(dd，J＝10.2，1.9Hz，1H)，5.26-5.12(m，1H)，3.92(s，3H)，3.53(s，2H)，3.24(s，2H)，2.77(s，3H)，2.71(s，6H)，1.21(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例11：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000093
该化合物的合成同实施例7。收率为7％。MS m/z：547[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.47-8.32(m，3H)，8.23(d，J＝2.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝16.9，10.3Hz，1H)，6.23(dd，J＝17.1，1.8Hz，1H)，5.72(dd，J＝10.2，1.7Hz，1H)，5.27-5.15(m，1H)，4.04(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57(s，2H)，3.28(s，2H)，2.76(s，6H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例12：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯 酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000094
该化合物的合成同实施例7。MS m/z：583[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，9.47(s，1H)，8.29(d，J＝3.4Hz，2H)，8.23(dd，J＝11.8，8.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.14(dd，J＝10.3，6.7Hz，2H)，6.41(dd，J＝16.9，1.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.2，1.8Hz，1H)，5.31-5.23(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，2H)，3.13(s，2H)，2.83(s，9H)，1.40(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例13：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000095
该化合物的合成同实施例7。收率为15％。MS m/z：547[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，9.76(s，1H)，8.82(s，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.7，5.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.16(d，J＝5.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.9，2.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.2，2.0Hz，1H)，5.27(hept，J＝6.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.52(s，2H)，3.10(s，2H)，2.82(s，3H)，2.80(s，6H)，1.39(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例14：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{5-氟-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000096
该化合物的合成同实施例7。MS m/z：587[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，9.53(s，1H)，8.52-8.44(m，1H)，8.28(d，J＝3.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.38(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝6.0，3.3Hz，2H)，7.19(dd，J＝16.9，10.3Hz，1H)，6.43(dd，J＝16.9，1.5Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，4.83(q，J＝8.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，3.15(t，J＝5.1Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.81(s，6H)。
实施例15：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000097
该化合物的合成同实施例7。MS m/z：587[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，2H)，8.83(s，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.31(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，7.13(d，J＝5.3Hz，2H)，7.03(td，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.9，1.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝10.2，1.8Hz，1H)，4.83(q，J＝8.5Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.49(s，2H)，3.05(s，2H)，2.83(s，3H)，2.75(s，6H)。
实施例16：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐
Figure PCTCN2015000540-appb-000098
向N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺(56mg，0.1mmol)中加入2ml丙酮，0.4ml水，甲基磺酸(6.5μl，0.1mmol)，50℃加热至全溶。减压蒸干，加入乙腈，再减压蒸干。向残留物中加入丙酮，超声，过滤，滤饼烘干得到40mg黄色固体。收率为61％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.88(s，1H)，8.63(s，2H)，8.40(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.52(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.10(s，1H)，6.88-6.70(m，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.75(d，J＝8.6Hz，1H)，5.18(br s，1H)，3.92(s，3H)，3.46(s，2H)，3.31(s，2H)，2.79(s，9H)，2.38(s，3H)，1.32-1.12(m，6H)。
实施例17：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐
Figure PCTCN2015000540-appb-000099
该化合物的合成与实施例16基本相同。最后的粗品加乙酸乙酯，超声，过滤。收率为43％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.95(s，1H)，8.90(s，1H)，8.71(s，1H)，8.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.69(dd，J＝11.1，7.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，6.23(dd，J＝17.1，1.7Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，5.17(hept，J＝6.1Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.32(d，J＝5.5Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.78(s，3H)，2.39(s，3H)，1.18(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例18：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐
Figure PCTCN2015000540-appb-000100
该化合物的合成与实施例16基本相同。最后的粗品加乙酸乙酯，超声，过滤。收率为96％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，2H)，8.82(s，1H)，8.26-8.11(m，3H)，7.81(dd，J＝10.6，6.9Hz，1H)，7.40(d，J＝6.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝16.9，10.3Hz，1H)，6.27(d，J＝17.0Hz，1H)，5.78(d，J＝10.1Hz，1H)，5.25-5.19(m，1H)，3.91(s，3H)，3.68(d，J＝5.5Hz，2H)，3.35(d，J＝5.5Hz，2H)，2.86(s，3H)，2.82(s，3H)，2.80(s，3H)，2.36(s，3H)，1.21(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例19：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000101
步骤1：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，5-二胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000102
该化合物的合成同实施例1的步骤1。收率为46％。MS m/z：540。
步骤2：N2-甲基-N2-[2-(二甲胺基)乙基]-6-异丙氧基-N5-[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]吡啶-2，3，5-三胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000103
该化合物的合成同实施例1的步骤2。收率为37％。MS m/z：510[M+1]。
步骤3：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺的合成
Figure PCTCN2015000540-appb-000104
该化合物的合成同实施例1的步骤3。收率为52％。MS m/z：564[M+1]。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.70(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.41(s，1H)，8.40(s，1H)，8.29(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝16.9，2.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝16.9，9.2Hz，1H)，5.86(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，5.38-5.32(m，1H)，3.97(s，3H)，3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.33(t，J＝5.7Hz，2H)，2.90(s，6H)，2.80(s，3H)，1.41(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例20：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000105
该化合物的合成同实施例7。MS m/z：564[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.69(s，1H)，9.55(s，1H)，8.99(d，J＝1.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.50(s，1H)，7.52(s，1H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝16.9，10.2Hz，1H)，6.63(d，J＝3.5Hz，1H)，6.54(dd，J＝16.9，1.9Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.2，1.9Hz，1H)，5.26(hept，J＝6.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.52(t，J＝5.2Hz，2H)，3.11(t，J＝5.2Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.79(s，3H)，1.38(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例21：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000106
该化合物的合成同实施例7。收率为8％。MS m/z：514[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，9.55(s，1H)，9.12(s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，7.48(s，1H)，6.50(dd，J＝17.0，2.0Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，5.30-5.22(m，1H)，4.08(s，3H)，3.57(s，2H)，3.16(s，2H)，2.83(s，9H)，1.39(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例22：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-2’-甲氧基-(4，5’-联嘧啶)-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000107
该化合物的合成同实施例7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，9.50(s，1H)，9.27(s，2H)，8.51(s，1H)，7.52(s，1H)，7.17-7.03(m，1H)，6.57(d，J＝16.9Hz，1H)，5.76(d，J＝12.0Hz，1H)，5.31-5.23(m，1H)，4.13(s，3H)，3.54(s，2H)，3.12(s，2H)，2.83(s，3H)，2.81(s，6H)，1.40(d，J＝6.2Hz，6H)。
实施例23：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-2’-氨基-(4，5’-联嘧啶)-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000540-appb-000108
该化合物的合成同实施例7。收率为8％。MS m/z：527[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，9.43(s，1H)，9.09(s，2H)，8.45(s，1H)，7.48(s，1H)，7.02(s，1H)，6.52(dd，J＝16.9，1.8Hz，1H)，5.75(dd，J＝10.3，1.8Hz，1H)，5.61(s，2H)，5.26(hept，J＝6.2Hz，1H)，3.47(br s，2H)，3.05(br s，2H)，2.81(s，3H)，2.76(s，6H)，1.39(d，J＝6.2Hz，6H)。
II.本发明化合物活性测试实施例
测试实施例1：对人皮肤癌细胞(A431，野生型EGFR)、人肺癌细胞(HCC827，EGFR 19号外显子缺失型激活突变)、人肺癌细胞(H1975，EGFR L858R/T790M耐药型突变)增殖抑制作用
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(细胞浓度为5000个/孔；细胞悬液180μl/孔)，37℃、5％CO2培养24小时使细胞贴壁。各化合物已事先溶解在DMSO中配制成10mM的储存液，当检测时再用完全培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物20μl/孔，即到达目的浓度。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。继续在37℃、5％CO2中继续培养72小时。终止培养，每孔加入50μl预冷(4℃)的50％三氯乙酸即TCA(终浓度10％)，放置在4℃固定1小时，用纯化水洗涤至少5次，空气中自然干燥或60℃烘箱干燥。用含1％冰乙酸的纯化水配制4mg/ml的磺酰罗丹明B即SRB，每孔加入 100μl，室温染色1H，弃上清，用1％冰乙酸洗涤至少5次除去非特异结合，干燥待用。每孔加入150μl的10mM的Tris-HCl溶液溶解，在510nm波长处测OD值，并进行数据整理计算抑制率。结果见表1：
表1
Figure PCTCN2015000540-appb-000109
注：AZD9291制备方法参照WO 2013/014448 A1实施例28
测试结果表明：本发明化合物对人肺癌细胞(HCC827，EGFR 19号外显子缺失型激活突变)、人肺癌细胞(H1975，EGFR L858R/T790M耐药型突变)具有很强的增殖抑制作用，对人皮肤癌细胞(A431，野生型EGFR)的增值抑制作用相对较弱，即本发明化合物具有良好的选择性。
测试实施例2：对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
观察本发明实施例3化合物和AZD9291对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的抑制作用及相应的安全性情况。
细胞培养：H1975培养在加有10％FBS的RPMI-1640培养基中培养，放在37℃含有5％CO2的恒温培养箱中培养。收取指数生长期的细胞并计数，以供接种。
实验动物：BALB/c nude裸鼠，15只，雄性15只，雌性0只，6周，18-20g，购自上海动物实验中心。
设3个实验组，分别为：0.5％羧甲基纤维素钠溶剂对照组，实施例3化合物25mg/kg组和AZD9291 25mg/kg组。
实验方法：人肺癌H1975细胞株(5×106个/只)接种于实验小鼠于右侧背部皮下，每只小鼠接种量是0.1ml，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均(100-150)mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组。实施例3化合物和AZD9291各自按25mg/kg灌胃给药，溶剂对照组灌胃给予等量溶剂，每天给药一次，连续12天。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小，观察是否出现毒性反应。
肿瘤大小计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
三个实验组肿瘤体积变化曲线见附图1，小鼠体重变化曲线见附图2。结果表明本发明化合物对人肺癌H1975裸小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用，并且对裸小鼠体重影响较小，显示出较好的安全性。
在本文中提及的所有文献均通过引用被并入本申请中。此外还应指明的是，在阅读了本申请的上述公开内容之后，本领域技术人员可以无需背离本发明的精神和范围，对本发明作出各种修饰、改动或修改，但这些变化形式同样都应落于本申请所附权利要求书所记载的范围。

Claims (23)

  1. 如下述通式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2015000540-appb-100001
    式中：
    环A为芳基或杂芳基；
    R1选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-CN；
    R2选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C6烯基、-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′或-(CH2)qC(O)R7；
    R4为
    Figure PCTCN2015000540-appb-100002
    每个R5独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-OR6、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-NR7R7′、-CN或-NO2；
    R3选自卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R6、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-OR6、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7-(卤代C1-C4烷基)、-NR7(CH2)nC(O)R6、-NR6R7、-NR7-未取代或被1～2个选自R7取代基取代的杂环烷基或-NR7SO2R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)nOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
    其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qNR7C(O)R7、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
    R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)nOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2、3或4；
    q为0、1、2、3或4。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于环A为杂芳基。
  3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于环A为吲哚基、吲唑基、吡咯[2，3-c]骈吡啶基、吡咯[3，2-c]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡啶基、吡咯[3，2-b]骈吡啶基、吡咯[2，3-b]骈吡嗪基、吲哚啉-2-酮基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1为氢、卤素或卤代C1-C4烷基。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2为C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基。
  6. 如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2为C2-C4烷基或卤代C2-C4烷基。
  7. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2为异丙基或三氟乙基。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R4为
    Figure PCTCN2015000540-appb-100003
    R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基。
  9. 如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R4为
    Figure PCTCN2015000540-appb-100004
    R7为氢。
  10. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3选自卤素、-CN、-NO2、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-C(O)R7、-C(O)NR7R7′、-OR7、-NHR7、-NR7-(C1-C4烷基)、-NR7(CH2)nC(O)R6或-NR6R7，或未取代或被1～3个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-(CH2)nOH、-NR7R7′、-OR7或-C(O)R7的取代基取代的杂环烷基；
    其中，R6为-(CH2)qOR7、-(CH2)qNR7R7′、-(CH2)qC(O)R7或-(CH2)qC(O)NR7R7′；
    R7和R7′分别独立地为氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基，或R7、R7′与所相连的氮原子一起环合形成杂环烷基；
    n为0、1、2、3或4；
    q为0、1、2、3或4。
  11. 如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3为-NR6R7，其中R6为-(CH2)qNR7R7′，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基，q为2。
  12. 如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3为被1个选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或-NR7R7′的取代基取代的杂环烷基，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基。
  13. 如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述杂环烷基为四氢吡咯基。
  14. 如权利要求1～3之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于每个R5独立地为卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、-OR7、-NR7R7′、-CN或-NO2，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基，m为1、2或3。
  15. 如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于每个R5独立地为卤素、C1-C4烷基、-OR7或-NR7R7′，R7和R7′分别独立地为氢或C1-C4烷基，m为1、2或3。
  16. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氟-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{5-氟-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{5-氯-[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[4-(1-甲基-5，6-二氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-2’-甲氧基-(4，5’-联嘧啶)-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺；
    N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-异丙氧基-5-{[5-氯-2’-氨基-(4，5’-联嘧啶)-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺。
  17. 如权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤，
    Figure PCTCN2015000540-appb-100005
    其中，环A、R1、R2、R3、R4、R5和m与权利要求1中的含义相同；L表示离去基团，包括氢、卤素或
    Figure PCTCN2015000540-appb-100006
    以化合物(a)和(b)为起始原料，在催化剂作用下经取代反应得到中间体2；中间体2与中间体1经取代或偶联反应得到化合物(c)，化合物(c)硝基被还原得到化合物(d)，化合物(d)经酰化得到化合物(I)；或中间体2与中间体1′经取代或偶联反应直接得到化合物(I)。
  18. 如权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述中间体1、中间体1′的制备方法包括以下步骤，
    Figure PCTCN2015000540-appb-100007
    其中，R2、R3和R4与权利要求1中的含义相同；
    以2，6-二氯-3-硝基吡啶为原料，经醚化反应得到化合物(e)，化合物(e)硝基被还原得到化合物(f)，再经酰化反应得到化合物(g)，化合物(g)经硝化反应得到化合物(h)，化合物(h)与R3H经取代反应得到化合物(i)，再脱保护得到中间体1；
    化合物(i)经Boc保护得到化合物(j)，然后脱乙酰基保护得到化合物(k)，化合物(k)硝基被还原得到化合物(l)，化合物(l)经酰化反应得到化合物(m)，最后脱Boc保护得到中间体1′。
  19. 一种药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
  20. 权利要求1～16任一项所述的化合物在制备治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的药物的应用。
  21. 权利要求1～16任一项所述的化合物在治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症方面的应用。
  22. 一种治疗哺乳动物尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包括治疗有效量的式(I)化合物和药物可接受 载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
  23. 一种相比于野生型EGFR选择性地抑制EGFR激活型或耐药型突变的方法，所述方法包括使生物样品接触或向患者投与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017111076A1 (ja) * 2015-12-24 2017-06-29 協和発酵キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
KR20180114227A (ko) * 2016-03-07 2018-10-17 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
KR20180117697A (ko) * 2016-03-07 2018-10-29 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
WO2018235926A1 (ja) * 2017-06-23 2018-12-27 協和発酵キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
JP2019522011A (ja) * 2016-07-26 2019-08-08 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
US10435388B2 (en) 2016-01-07 2019-10-08 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the EGFR tyrosine kinase
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021148396A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021239786A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab Egfr tkis for use in the treatment of non-small cell lung cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315259B (zh) * 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
DE102017123894B3 (de) 2017-10-13 2019-02-07 Carl Zeiss Meditec Ag Scheibe für ein HMD und HMD mit wenigstens einer Scheibe
JP2021514398A (ja) * 2018-02-20 2021-06-10 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤の組合せ医薬製剤およびその使用法
CN110606842B (zh) * 2018-06-15 2021-06-01 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的制备方法及其中间体
CN110606841A (zh) * 2018-06-15 2019-12-24 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的晶型及其制备方法
CN110790749B (zh) * 2018-08-03 2023-07-14 北京普祺医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、药物组合物以及其用途
CN110857292A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 上海艾力斯医药科技有限公司 一种egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
EP3885346A4 (en) * 2018-12-21 2022-01-12 Shenzhen TargetRx, Inc. AMINOPYRIMIDINE COMPOUND USED TO INHIBIT PROTEIN KINASE ACTIVITY
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
KR20220011663A (ko) * 2019-05-22 2022-01-28 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 인돌 유도체-함유 억제제, 이의 제조 방법 또는 이의 적용
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
CN110777391B (zh) * 2019-10-24 2021-01-22 浙江大学 一种吉非替尼中间体的电还原制备方法
CN114874189B (zh) * 2021-02-05 2023-09-29 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的杂芳基衍生物及其组合物及用途
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023035223A1 (zh) * 2021-09-10 2023-03-16 上海艾力斯医药科技股份有限公司 药物组合物及其用途
CN113896716A (zh) * 2021-10-27 2022-01-07 浙江爱索拓科技有限公司 一种放射性同位素碳-14双标记甲磺酸伏美替尼合成方法
CN116159062A (zh) * 2021-11-24 2023-05-26 上海艾力斯医药科技股份有限公司 药物组合物及其用途
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2024059962A1 (en) * 2022-09-19 2024-03-28 Shanghai Allist Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and use thereof
CN115925618A (zh) * 2023-01-06 2023-04-07 河南省科学院化学研究所有限公司 一种2-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-3-氨基吡啶的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482277A (zh) * 2009-05-05 2012-05-30 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY181898A (en) 2010-11-01 2021-01-12 Celgene Car Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5999177B2 (ja) * 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2015188777A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
CN105315259B (zh) * 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
CN107163026B (zh) * 2016-03-07 2019-07-02 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物的盐及其制备方法和应用
CN110590749B (zh) * 2016-03-07 2020-11-06 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482277A (zh) * 2009-05-05 2012-05-30 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN104761544A (zh) * 2014-01-03 2015-07-08 南京波尔泰药业科技有限公司 Egfr酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11332455B2 (en) 2015-12-24 2022-05-17 Kyowa Kirin Co., Ltd. α,β-unsaturated amide compound
WO2017111076A1 (ja) * 2015-12-24 2017-06-29 協和発酵キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
US10787428B2 (en) 2015-12-24 2020-09-29 Kyowa Kirin Co., Ltd. α,β-unsaturated amide compound
US10435388B2 (en) 2016-01-07 2019-10-08 Cs Pharmatech Limited Selective inhibitors of clinically important mutants of the EGFR tyrosine kinase
KR102142796B1 (ko) * 2016-03-07 2020-08-10 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
KR20180114227A (ko) * 2016-03-07 2018-10-17 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
KR20180117697A (ko) * 2016-03-07 2018-10-29 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 염, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
JP2019507776A (ja) * 2016-03-07 2019-03-22 上海艾力斯医薬科技有限公司 ピリジニルアミノピリミジン誘導体のメシル酸塩の結晶形、その製造方法及びその使用
JP2019507787A (ja) * 2016-03-07 2019-03-22 上海艾力斯医薬科技有限公司 ピリジニルアミノピリミジン誘導体の塩、その製造方法及びその使用
US10472349B2 (en) 2016-03-07 2019-11-12 Shanghai Allist Pharmaceutical And Medical Tech Co Salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof
US10550101B2 (en) 2016-03-07 2020-02-04 Shanghai Allist Pharmaceutical And Medical Tech Co Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof
KR102142797B1 (ko) * 2016-03-07 2020-08-10 상하이 알리스트 파마슈티컬 앤 메디컬 테크놀로지 코퍼레이션스 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
JP2020183432A (ja) * 2016-07-26 2020-11-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
US11111233B2 (en) 2016-07-26 2021-09-07 Shenzhen Targetrx, Inc. Amino pyrimidine compound for inhibiting protein tyrosine kinase activity
JP2019522011A (ja) * 2016-07-26 2019-08-08 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
JP7156715B2 (ja) 2016-07-26 2022-10-19 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司 プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
US11447471B2 (en) 2017-06-23 2022-09-20 Kyowa Kirin Co., Ltd. α,β-unsaturated amide compound
JP7221202B2 (ja) 2017-06-23 2023-02-13 協和キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
JPWO2018235926A1 (ja) * 2017-06-23 2020-05-21 協和キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
AU2018289759B2 (en) * 2017-06-23 2022-03-10 Kyowa Kirin Co., Ltd. Alpha, beta-unsaturated amide compound
WO2018235926A1 (ja) * 2017-06-23 2018-12-27 協和発酵キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021148396A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021239786A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab Egfr tkis for use in the treatment of non-small cell lung cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023209086A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds for treating cancer
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