KR20200019979A - α, β 불포화 아미드 화합물 - Google Patents

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도모히로 단조
히로키 야마다
다카히로 나카지마
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쿄와 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 항암 활성 등을 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것을 목적으로 한다. 하기 식 (I)로 표시되는, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등은 항암 활성 등을 갖는다:
Figure pct00083

[식 중, A는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일을 나타내고, R1은, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬을 나타내고, R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기를 나타내고, X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), -CH=CH-, -CO- 또는 -NH-CO-를 나타내고, n1 및 n2는, 동일 또는 상이하고, 각각 0 또는 1을 나타낸다].

Description

α, β 불포화 아미드 화합물
관련 출원의 참조
본원 특허 출원은, 2017년 6월 23일에 출원된 일본 특허 출원 제2017-123231호에 기초하는 우선권의 주장을 수반하는 것이며, 이 일본 출원의 전 개시 내용은, 인용함으로써 본원 발명의 개시의 일부로 된다.
기술분야
본 발명은 항암 활성 등을 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등에 관한 것이다.
중피종이란, 흉막, 복막 및 심막을 주된 발생 부위로 하는, 중피 세포 유래의 종양의 총칭이다. 악성과 양성이 존재하지만, 중피종은 5년 생존율이 10％ 이하로 예후가 나빠, 그의 치료법의 확립이 강하게 요망되고 있다.
흉막 및 복막에 발생하는 중피종의 대부분은, 석면이 원인으로 발생하고, 평균 40년 이상의 긴 잠복기간이 있는 것이 알려져 있다(Annals of Oncology, 2015, 26, 1649-1660). 또한, 중피종은 치료 저항성을 나타내는 경우가 많고, 수술 요법, 방사선 요법 또는 화학 요법 중 어느 치료에 대해서도 저감수성이다. 화학 요법으로서는, 시스플라틴과 페메트렉세드의 병용 요법이 사용되지만(Journal of Clinical Oncology, 2003, 21, 2636-2644), 평균 생존 기간은, 약 12개월이다.
폐암이란, 폐의 기관, 기관지, 또는 폐포의 일부 세포가 어떠한 원인으로 암화한 것이다. 조기 발견은 어렵고, 5년 생존율은, 15％ 이하로 예후가 나빠서(OncoTargets and Therapy, 2016, 9, 1023-1028), 가일층의 치료법의 확립이 요망되고 있다.
난소암이란, 자궁의 양 옆에 있는 난소에서 발생하는 암이며, 그의 발생하는 부위에 따라 상피성, 배세포성, 성삭 간질성 등의 종류가 있지만, 90％ 이상이 상피성의 암이다. 5년 생존율은 45％ 이하이다. 세계에서는 연간 15000명의 사망예가 보고되어 있어(Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2016, S1521-6934, 30091-30098), 치료법의 확립이 요망되고 있다.
간암은, 원발성 간암과 다른 장기로부터 전이한 전이성 간암의 2종류로 크게 구별된다. 원발성 간암에는, 간세포암과 담관세포암이 있다. 원발성 간암의 대부분이 간세포암이다. 원발성 간암은 예후 불량한 암이며, 간세포암의 5년 생존율은 12 내지 28％, 담관세포암의 5년 생존율은 25 내지 40％로 보고되어 있다(Journal of Gastrointestinal surgery, 2014, 18, 2136-2148). 재발도 많고, 전신 화학 요법이 효과를 나타내기 어려운 암이기 때문에, 가일층의 치료법의 확립이 요망되고 있다.
α, β 불포화 아미드 화합물로서는, 예를 들어 멜라토닌 수용체 아고니스트로서 아릴옥시기가 치환된 페닐기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 1 참조), 합성 고무 구성 성분으로서 아릴옥시기가 치환된 페닐기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 2 참조), 프로테인 키나아제 저해제로서 헤테로아릴아미노기가 치환된 페닐기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 3 참조), 히트 쇼크 단백질 70(Heat shock protein 70) 저해제로서 헤테로아릴티오기가 치환된 페닐기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 4 참조), 나트륨-칼륨 교환체 저해제로서 아릴옥시기가 치환된 피리딜기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(비특허문헌 1 참조), 상피성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor) 저해제로서 아닐리노기가 치환된 퀴놀릴기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 5 참조), 티로신 키나아제의 저해제로서 3-시아노퀴놀릴기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 6 참조), 및 상피성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor) 저해제로서 아미노 피리미딜기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 7 참조), 이온 채널 조절제로서 벤조이미다졸릴기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 8 참조), 간 질환 치료약으로서 2,3-디히드로벤조푸릴기를 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물(특허문헌 9 참조) 등이 알려져 있다.
국제 공개 제1999/048859호 유럽 특허 출원 공개 제409565호 명세서 국제 공개 제2009/051822호 국제 공개 제2011/022440호 국제 공개 제2004/032909호 미국 특허 제6002008호 명세서 국제 공개 제2015/188777호 국제 공개 제2005/042497호 국제 공개 제98/09956호
바이오오가닉·앤드·메디시널·케미스트리(Bioorganic & Medicinal Chemistry), 2004년, 제12권, 5039-5056 페이지
본 발명은, 항암 활성 등을 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (36)에 관한 것이다.
(1) 하기 식 (I)로 표시되는, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00001
[식 중, A는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일을 나타내고,
R1은, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬을 나타내고,
R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기를 나타내고,
X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), -CH=CH-, -CO- 또는 -NH-CO-를 나타내고, 그리고
n1 및 n2는, 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1을 나타냄].
(2) 복소환 디일이, 벤조옥사졸디일, 벤조티아졸디일, 2,3-디히드로벤조티오펜디일, 3,4-디히드로피라노피리딘디일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일 및 2,3-디히드로벤조푸란디일로 이루어지는 군에서 선택되는 복소환 디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(3) 복소환 디일이, 벤조옥사졸디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(4) 벤조옥사졸디일이, 하기 식 (A1-1), (A1-2), (A1-3) 및 (A1-4)로 이루어지는 군에서 선택되는 벤조옥사졸디일인, (3)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00002
{식 중, -[X]는, 식 (A-1):
Figure pct00003
(식 중, X, R2 및 n2는, 각각 (1)에 기재된 정의와 동일함)로 표시되는 기의 결합 위치를 나타내고,
-[ACP]는, 식 (A-2):
Figure pct00004
(식 중, R1 및 n1은, 각각 (1)에 기재된 정의와 동일함)로 표시되는 기의 결합 위치를 나타낸다}.
(5) 복소환 디일이 벤조티아졸디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(6) 벤조티아졸디일이, 하기 식 (A2-1) 또는 (A2-2)로 표시되는 벤조티아졸디일인, (5)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00005
(식 중, -[X] 및 -[ACP]는, 각각 (4)에 기재된 정의와 동일함).
(7) 복소환 디일이 2,3-디히드로벤조티오펜디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(8) 2,3-디히드로벤조티오펜디일이, 하기 식 (A4-1)로 표시되는 2,3-디히드로벤조티오펜디일인, (7)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00006
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 (4)에 기재된 정의와 동일함).
(9) 복소환 디일이 3,4-디히드로피라노피리딘디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(10) 3,4-디히드로피라노피리딘디일이, 하기 식 (A5-1)로 표시되는 3,4-디히드로피라노피리딘디일인, (9)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00007
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 (4)에 기재된 정의와 동일함).
(11) 복소환 디일이 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(12) 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일이, 하기 식 (A6-1)로 표시되는 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일인, (11)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00008
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 (4)에 기재된 정의와 동일함).
(13) 복소환 디일이 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(14) 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일이, 하기 식 (A7-1)로 표시되는 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일인, (13)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00009
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 (4)에 기재된 정의와 동일함).
(15) 복소환 디일이 2,3-디히드로벤조푸란디일인, (1)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(16) 2,3-디히드로벤조푸란디일이, 하기 식 (A8-1), (A8-2) 및 (A8-3)으로 이루어지는 군에서 선택되는 2,3-디히드로벤조푸란디일인, (15)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00010
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 (4)에 기재된 정의와 동일함).
(17) R1이 수소 원자인, (1) 내지 (16) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(18) R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인, (1) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(19) n2가 0인, (1) 내지 (18) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(20) X가 -O-인, (1) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(21) (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 담체를 포함하는, 의약 조성물.
(22) 암의 치료 또는 예방을 위한, (21)에 기재된 의약 조성물.
(23) 암이 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인, (22)에 기재된 의약 조성물.
(24) (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
(25) 암의 치료 또는 예방 방법인, (24)에 기재된 치료 또는 예방 방법.
(26) 암이 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인, (25)에 기재된 치료 또는 예방 방법.
(27) 의약으로서 사용하기 위한, (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(28) 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(29) 암이 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인, (28)에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(30) 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(31) 암이 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인, (30)에 기재된 사용.
(32) 암의 치료 또는 예방을 위한, (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(33) 암이 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인, (32)에 기재된 사용.
(34) (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 의약.
(35) (1) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 예방 또는 치료제.
(36) 암이 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인, (35)에 기재된 예방 또는 치료제.
본 발명에 의해, 항암 활성 등을 갖는 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.
본 발명에 따르면, 하기 식 (I)로 표시되는, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00011
[식 중,
A는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일을 나타내고,
R1은, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬을 나타내고,
R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기를 나타내고,
X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), -CH=CH-, -CO- 또는 -NH-CO-를 나타내고, 그리고
n1 및 n2는, 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1을 나타냄].
이하, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 마찬가지이다.
상기 일반식 (I)에 있어서, A는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일을 나타낸다.
복소환 디일로서는, 예를 들어 하기의 R2에 있어서의 지방족 복소환기 및 방향족 복소환기의 예시에서 든 기로부터 수소 원자를 하나 제거한 기를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 아지리딘디일, 아제티딘디일, 피롤리딘디일, 피페리딘디일, 아제판디일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘디일, 이미다졸리딘디일, 피라졸리딘디일, 피페라진디일, 호모피페라진디일, 피라졸린디일, 옥시란디일, 테트라히드로푸란디일, 테트라히드로-2H-피란디일, 5,6-디히드로-2H-피란디일, 옥사졸리딘디일, 모르폴린디일, 디옥사졸리딘디일, 티오모르폴린디일, 2H-옥사졸디일, 2H-티옥사졸디일, 디히드로인돌디일, 디히드로이소인돌디일, 디히드로벤조푸란디일, 벤조이미다졸린디일, 디히드로벤조옥사졸디일, 디히드로벤조티옥사졸디일, 벤조디옥솔디일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린디일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린디일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린디일, 크로만디일, 이소크로만디일, 쿠마린디일, 이소쿠마린디일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린디일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린디일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린디일, 벤조디옥산디일, 푸란디일, 티오펜디일, 피롤디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 옥사졸디일, 이소옥사졸디일, 옥사디아졸디일, 티아졸디일, 이소티아졸디일, 티아디아졸디일, 트리아졸디일, 테트라졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일, 피라진디일, 트리아진디일, 벤조푸란디일, 벤조티오펜디일, 벤조옥사졸디일, 벤조티아졸디일, 이소인돌디일, 인돌디일, 인다졸디일, 벤즈이미다졸디일, 벤조트리아졸디일, 옥사졸로피리미딘디일, 티아졸로피리미딘디일, 피롤로피리딘디일, 피롤로피리미딘디일, 이미다조피리딘디일, 퓨린디일, 퀴놀린디일, 이소퀴놀린디일, 신놀린디일, 프탈라진디일, 퀴나졸린디일, 퀴녹살린디일, 나프티리딘디일 등을 들 수 있다. 그 하나 제거되는 수소 원자는, 그 지방족 복소환기 또는 그 방향족 복소환기 상의 수소 원자이면, 어느 것이어도 된다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일은, 벤조옥사졸디일, 벤조티아졸디일, 2,3-디히드로벤조티오펜디일, 3,4-디히드로피라노피리딘디일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일 및 2,3-디히드로벤조푸란디일로 이루어지는 군에서 선택되는 복소환 디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일은, 벤조옥사졸디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 벤조옥사졸디일이, 하기 식 (A1-1), (A1-2), (A1-3) 및 (A1-4)로 이루어지는 군에서 선택되는 벤조옥사졸디일이다.
Figure pct00012
{식 중, -[X]는, 식 (A-1):
Figure pct00013
(식 중, X, R2 및 n2는, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함)로 표시되는 기의 결합 위치를 나타내고,
-[ACP]는, 식 (A-2):
Figure pct00014
(식 중, R1 및 n1은, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함)로 표시되는 기의 결합 위치를 나타낸다}.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일은, 벤조티아졸디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 벤조티아졸디일이, 하기 식 (A2-1) 또는 (A2-2)로 표시되는 벤조티아졸디일이다.
Figure pct00015
(식 중, -[X] 및 -[ACP]는, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함).
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일은, 2,3-디히드로벤조티오펜디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 2,3-디히드로벤조티오펜디일이, 하기 식 (A4-1)로 표시되는 2,3-디히드로벤조티오펜디일이다.
Figure pct00016
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함).
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일이 3,4-디히드로피라노피리딘디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 3,4-디히드로피라노피리딘디일이, 하기 식 (A5-1)로 표시되는 3,4-디히드로피라노피리딘디일이다.
Figure pct00017
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함).
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일이 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일이, 하기 식 (A6-1)로 표시되는 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일이다.
Figure pct00018
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함).
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일이 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일이, 하기 식 (A7-1)로 표시되는 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일이다.
Figure pct00019
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함).
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 복소환 디일이 2,3-디히드로벤조푸란디일이다.
본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, 2,3-디히드로벤조푸란디일이, 하기 식 (A8-1), (A8-2) 및 (A8-3)으로 이루어지는 군에서 선택되는 2,3-디히드로벤조푸란디일이다.
Figure pct00020
(식 중, [X] 및 [ACP]는, 각각 상기에 기재된 정의와 동일함).
상기 일반식 (I)에 있어서, R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬을 나타내고, 바람직하게는 수소 원자이다.
본 명세서에 있어서 저급 알킬로서는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
상기 일반식 (I)에 있어서, R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기이며, 바람직하게는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기이다.
본 명세서에 있어서 아릴로서는, 예를 들어 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
R2에 있어서의 아릴로서는, 바람직하게는 페닐이다.
본 명세서에 있어서 시클로알킬로서는, 예를 들어 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데카닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 지방족 복소환기로서는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성이며 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 디옥사닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 2H-크로메닐, 4H-크로메닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 방향족 복소환기로서는, 예를 들어 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 프릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 등을 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아르알킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬티오, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아르알킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아르알킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디C1-10 알킬카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 및 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의, 할로겐, 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알킬(그 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알킬에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 할로겐 등을 들 수 있음), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐옥시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알콕시(그 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알콕시에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 할로겐 등을 들 수 있음), C3-10 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아르알킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알킬티오(그 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알킬티오에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 할로겐 등을 들 수 있음), -NRXaRYa(식 중, RXa 및 RYa는, 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아르알킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아르알킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디C1-10 알킬카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬 및 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의, 옥소, 할로겐(바람직하게는, 불소 원자), 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기(그 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하고, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 할로겐 등을 들 수 있다), 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-10 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아르알킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬티오, -NRXbRYb(식 중, RXb 및 RYb는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아르알킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아르알킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디C1-10 알킬카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일에서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의, 할로겐(바람직하게는, 염소 원자, 불소 원자, 또는 브롬 원자), 히드록시, 머캅토, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바모일, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 트리플루오로메틸, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기(그 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 할로겐 등을 들 수 있음), 방향족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알콕시(그 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알콕시에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 할로겐 등을 들 수 있음), C3-10 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아르알킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬티오, -NRXcRYc(식 중, RXc 및 RYc는 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알킬(그 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-10 알킬에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 C1-10 알킬아미노, 디C1-10 알킬아미노 등을 들 수 있음), C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아르알킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아르알킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디C1-10 알킬카르바모일로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
상기 일반식 (I)에 있어서, X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), -CH=CH-, -CO- 또는 -NH-CO-를 나타내고, 바람직하게는, -O-, -S-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자를 나타냄), -CH=CH- 또는 -CO-를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, X는 -O-이다.
상기 일반식 (I)에 있어서, n1 및 n2는, 동일 또는 상이하며, 각각 0 또는 1을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 하나의 양태에 의하면, n2는 0이다.
치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일에서의 치환기가, 그 복소환 디일을 구성하는 sp3 탄소에 결합하고 있을 때는, 상기 치환기는, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 옥소로 치환되어 있어도 된다. 여기서, sp3 탄소란, sp3 혼성 궤도를 형성하는 탄소 원자를 가리킨다. 또한 마찬가지로, 본 명세서에 있어서 sp2 탄소란 sp2 혼성 궤도를 형성하는 탄소 원자를 가리킨다.
여기에서 나타낸 C1-3 알킬 및 C1-10 알킬 그리고 C1-3 알콕시, C1-5 알콕시, C2-11 알카노일옥시, C1-3 알킬티오, C1-10 알킬티오, C2-11 알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1-10 알킬아미노, 디C1-3 알킬아미노, 디C1-10 알킬아미노, C1-10 알킬카르바모일 및 디C1-10 알킬카르바모일의 알킬 부분으로서는, 예를 들어 상기 저급 알킬의 예시에서 든 기가 예시된다. 디C1-3 알킬아미노, 디C1-10 알킬아미노 및 디C1-10 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 알킬 부분은 동일해도 되고, 상이해도 된다.
C3-5 시클로알킬 및 C3-10 시클로알킬 그리고 C3-10 시클로알콕시의 시클로알킬 부분으로서는, 예를 들어 상기 시클로알킬의 예시에서 든 기가 예시된다.
C6-14 아릴 그리고 C6-14 아릴옥시, C7-15 아로일, C7-15 아로일옥시 및 C6-14 아릴옥시카르보닐의 아릴 부분으로서는, 예를 들어 상기 아릴의 예시에서 든 기가 예시된다.
C7-9 아르알킬옥시, C7-16 아르알킬옥시, C7-16 아르알킬 및 C7-16 아르알킬옥시카르보닐의 아릴 부분으로서는, 예를 들어 상기 아릴의 예시에서 든 기가 예시되고, 알킬 부분으로서는, 예를 들어 C1-10의 알킬렌을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 상기 저급 알킬의 예시에서 든 기로부터 수소 원자를 하나 제거한 기를 들 수 있다.
C2-10 알케닐은, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10의 알케닐을 나타내고, 보다 구체적으로는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, C2-10 알키닐은, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10의 알키닐을 나타내고, 보다 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 지방족 복소환기 및 방향족 복소환기는, 각각 상기와 동의이다.
본 명세서에 있어서, 할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물(화합물 (I))의 바람직한 형태에 의하면, 상기 식 (I) 중,
A는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일을 나타내고, 여기서 복소환 디일이, 벤조옥사졸디일, 벤조티아졸디일, 2,3-디히드로벤조푸란디일로 이루어지는 군에서 선택되는 복소환 디일이며,
해당 복소환 디일은, 치환수 1 또는 2의(바람직하게는, 치환수 1의), 할로겐(바람직하게는, 염소 원자, 불소 원자, 또는 브롬 원자), 트리플루오로메틸, C1-3 알킬, 또는 페닐에 의해 치환되어 있어도 되고,
R1은, 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-3 알킬(바람직하게는, 수소 원자 또는 트리플루오로메틸)을 나타내고,
R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴(바람직하게는, 페닐), 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기(바람직하게는, 피리딜), 또는 C3-C10 시클로알킬(바람직하게는, 시클로헥실)을 나타내고, 여기에서
R2에 있어서의 해당 아릴은 치환수 1 또는 2의, 할로겐(바람직하게는, 염소 원자 또는 불소 원자), 시아노, 트리플루오로메틸, 또는 C1-5 알콕시(바람직하게는, 메톡시), 또는 -NRXaRYa(식 중, RXa 및 RYa는, 동일 또는 상이하고, C1-3 알킬을 나타냄)(바람직하게는, 디메틸아민)로 치환되어 있어도 되고,
R2에 있어서의 해당 방향족 복소환기는, 치환수 1의 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 되고,
X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 C1-3 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), -CH=CH-, 또는 -NH-CO-를 나타내고, 그리고
n1 및 n2는, 동일 또는 상이하고, 각각 0 또는 1을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물(화합물 (I))의 보다 바람직한 양태에 의하면, 상기 식 (I) 중,
A는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤조옥사졸디일을 나타내고,
해당 복소환 디일은, 치환수 1 또는 2의(바람직하게는, 치환수 1의), 트리플루오로메틸, C1-3 알킬, 또는 페닐에 의해 치환되어 있어도 되고,
R1은, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-3 알킬(바람직하게는, 수소 원자)을 나타내고,
R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴(바람직하게는, 페닐), 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기(바람직하게는, 피리딜), 또는 C3-C10 시클로알킬(바람직하게는, 시클로헥실)을 나타내고, 여기에서
R2에 있어서의 해당 아릴은 치환수 1 또는 2의, 할로겐(바람직하게는, 염소 원자 또는 불소 원자), 시아노, 트리플루오로메틸, C1-5 알콕시(바람직하게는, 메톡시), 또는 -NRXaRYa(식 중, RXa 및 RYa는, 동일 또는 상이하고, C1-3 알킬을 나타냄)(바람직하게는, 디메틸아민)로 치환되어 있어도 되고,
R2에 있어서의 해당 방향족 복소환기는, 치환수 1의 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 되고,
X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), -CH=CH-, 또는 -NH-CO-를 나타내고, 그리고
n1 및 n2는, 동일 또는 상이하고, 각각 0 또는 1을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물(화합물 (I))의 더욱 바람직한 양태에 의하면, 상기 식 (I) 중,
A는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤조옥사졸디일을 나타내고,
해당 복소환 디일은, 치환수 1의, 트리플루오로메틸, C1-3 알킬, 또는 페닐에 의해 치환되어 있어도 되고,
R1은, 수소 원자를 나타내고,
R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜을 나타내고, 여기에서
R2에 있어서의 해당 페닐은 치환수 1 또는 2의, 할로겐(바람직하게는, 염소 원자 또는 불소 원자), 시아노, 트리플루오로메틸, C1-5 알콕시(바람직하게는, 메톡시), 또는 -NRXaRYa(식 중, RXa 및 RYa는, 동일 또는 상이하고, C1-3 알킬을 나타냄)(바람직하게는, 디메틸아민)로 치환되어 있어도 되고,
R2에 있어서의 해당 피리딜은, 치환수 1의 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 되고,
X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), 또는 -CH=CH-을 나타내고(바람직하게는, X는, -O-, -S-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), 또는 -CHRX2-(식 중, RX2는, 히드록시를 나타냄)), 및
n1 및 n2는, 동일 또는 상이하고, 각각 0 또는 1을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물(화합물 (I))의 다른 보다 바람직한 양태에 의하면, 상기 식 (I) 중,
A는 치환기를 갖고 있어도 되는 벤조티아졸디일을 나타내고,
해당 복소환 디일은, 치환수 1 또는 2의(바람직하게는, 치환수 1의) C1-3 알킬에 의해 치환되어 있어도 되고,
R1은, 수소 원자를 나타내고,
R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴(바람직하게는, 페닐) 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기(바람직하게는, 피리딜)를 나타내고, 여기에서
R2에 있어서의 해당 아릴은 치환수 1의 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 되고,
R2에 있어서의 해당 방향족 복소환기는, 치환수 1의 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 되고,
X는, -O-을 나타내고, 그리고
n1은 1을 나타내고, n2는 0을 나타낸다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물(화합물 (I))의 다른 보다 바람직한 양태에 의하면, 상기 식 (I) 중,
A는 치환기를 갖고 있어도 되는 2,3-디히드로벤조푸란디일(여기서, 2,3-디히드로벤조푸란디일은 상기 식 (A8-1)이 바람직하다)을 나타내고,
해당 복소환 디일은, 치환수 1 또는 2의(바람직하게는, 치환수 1의), 할로겐(바람직하게는, 브롬 원자) 또는 C1-3 알킬에 의해 치환되어 있어도 되고,
R1은, 수소 원자를 나타내고,
R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴(바람직하게는, 페닐)을 나타내고, 여기에서
R2에 있어서의 해당 아릴은 치환수 1의 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 되고,
X는, -O-을 나타내고, 그리고
n1은 0을 나타내고, n2는 0을 나타낸다.
화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들어 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있다.
화합물 (I)의 R1과 인접하는 탄소 원자 사이의 파선 부분은, 시스 또는 트랜스 배치인 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 약리학적인 활성에 머무르지 않고, 물리적인 안정성, 생리적 조건 하에서의 안정성, 생체에 대한 안전성 등, 의약 조성물 또는 암의 치료 또는 예방제에 요구되는 다양한 평가 항목 중 1가지 혹은 그 이상의 항목에 대하여 바람직한 성질을 갖는 화합물을 의미한다.
화합물 (I)의 제조법
다음으로 화합물 (I)의 제조법에 대하여 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의된 기가 그 제조법의 조건 하에서 변화하거나, 또는 그 제조법을 실시하기에 부적절하는 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예를 들어, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T. W. Greene) 저, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법] 등을 사용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
화합물 (I)은 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
제조법 1
제조법 10에 있어서, 화합물 (I)의 전구체인 화합물 (II) 중 4-아미노크로만 유도체인 화합물 (II-a), (II-b) 및 (II-c) 그리고 4-아미노메틸크로만 유도체인 화합물 (II-d)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00021
{식 중, R2 및 n2는 상기와 동의이며, R2A는 상기 R2 중 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기를 나타내고, R3은 저급 알킬을 나타내고, R4는 저급 알킬, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, R5는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일에서의 치환기로서 전술한 치환기 또는 수소 원자를 나타내고, E1은 CRaRb(식 중 Ra 및 Rb는, 동일 또는 상이하며, 각각, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일에서의 치환기로서 전술한 치환기 또는 수소 원자를 나타냄)를 나타내고, X1 및 X2는, 동일 또는 상이하며, 각각 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 탈리기를 나타내고, M1은, MgI, MgBr, MgCl, Li 등을 나타냄}
공정 1
화합물 (III-b)는 화합물 (III-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 환원제, 바람직하게는 1 내지 10당량의 산 및 필요에 따라 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 금속 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 암모니아원과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (III-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법(예를 들어, WO2015/051447, WO2001/18006, WO1998/13356, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 17, 1288-1290 등) 또는 그들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
암모니아원으로서는, 예를 들어 암모니아수, 포름산암모늄, 아세트산암모늄 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들어 디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)로듐(III), 클로로[N-{4-(디메틸아미노)페닐}-2-피리딘카르복시아미데이트](펜타메틸시클로펜타디에닐)이리듐(III) 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 2
n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (II-a)는 화합물 (III-b)를, 용매 중, 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 구리 시약, 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 배위자, 및 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-3)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-3)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
구리 시약으로서는, 예를 들어 구리(0), 요오드화구리(I), 아세트산구리(II), 산화구리(II), 염화구리(I) 등을 들 수 있다.
배위자로서는, 예를 들어 페난트롤린, trans-1,2-시클로헥산디아민, 피콜린산 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 염화리튬, 염화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 아세트산칼륨, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 에틸렌디아민, 글리신, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, THF, 피리딘, 콜리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, N,N-디메틸술폭시드(DMSO), DMA, NMP, 톨루엔, 헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 3
n2가 0인 화합물 (III-c)는 화합물 (III-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 구리 시약 및 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-4)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-4)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 18 유기 화합물의 합성 VI 금속을 사용하는 유기 합성」, p.97, 마루젠(2005년)]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
구리 시약으로서는, 예를 들어 구리(0), 요오드화구리(I), 아세트산구리(II), 산화구리(II), 염화구리(I) 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 염화리튬, 염화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 아세트산칼륨, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 에틸렌디아민, 글리신, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, THF, 피리딘, 콜리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, DMSO, DMA, NMP, 톨루엔, HMPA 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 4
화합물 (II-a)는 화합물 (III-c)를 사용하여, 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 5
화합물 (III-d)는 화합물 (III-c)를, 용매 중, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-5)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-5)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 18 유기 화합물의 합성 VI 금속을 사용하는 유기 합성」, p.59, 마루젠(2005년)]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 6
화합물 (III-e)는 화합물 (III-d)를 용매 중, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 염기 또는 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 산 존재 하, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 아지드화제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아지드화제로서는, 예를 들어 아지드화나트륨, 아지드화칼륨, 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 THF, DME, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 7
화합물 (II-b)는 화합물 (III-e)를, 용매 중, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 환원제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 수소화알루미늄리튬, 보란디메틸술피드 착체, 트리페닐포스핀, 테트라부틸주석히드리드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물 (II-b)는 화합물 (III-e)를, 용매 중, 바람직하게는 화합물 (III-e)에 대하여 0.01 내지 50중량％의 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, (i) 바람직하게는 2당량 내지 대과잉량의 수소원과 5분간 내지 72시간 반응시키거나, 또는 (ii) 바람직하게는 1 내지 20기압의 수소 분위기 하에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등을 들 수 있다.
수소원으로서는, 예를 들어 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 시클로헥사디엔, 히드라진 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 8
화합물 (III-f)는 화합물 (III-c)를 사용하여, 예를 들어 「제5판 실험 화학 강좌 13 유기 화합물의 합성 I 탄화수소·할로겐화물」, 마루젠(2005년), 「제5판 실험 화학 강좌 15 유기 화합물의 합성 III 알데히드·케톤·퀴논」, 마루젠(2005년) 등에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (III-f)는 화합물 (III-c)를, 용매 중, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1당량 내지 대과잉량의 할로겐화제 또는 알킬화제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
할로겐화제로서는, 예를 들어 디에틸아미노술퍼트리플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼트리플루오라이드, 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디이움테트라플루오로보레이트, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
알킬화제로서는, 예를 들어 요오드화메틸, 요오드화에틸, 트리플루오로메탄술폰산메틸 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 메탄올 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
공정 9
화합물 (II-c)는 화합물 (III-f)를 사용하여, 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 10
화합물 (III-g)는 화합물 (III-c)를, 용매 중, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 환원제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 보란디메틸술피드 착체, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 11
화합물 (III-h)는 화합물 (III-g)를, 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10당량의 첨가제 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 시아노화제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
첨가제로서는, 예를 들어 요오드화 아연 등을 들 수 있다.
시아노화제로서는, 예를 들어 시안화나트륨, 시안화칼륨, 테트라부틸암모늄시아니드, 트리메틸실릴시아니드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 12
화합물 (II-d)는 화합물 (III-h)를, 용매 중, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 환원제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 수소화알루미늄리튬, 디보란 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물 (III-h)를 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 산 또는 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 암모니아·알코올 용액을 첨가하고, 바람직하게는 화합물 (III-h)에 대하여 0.01 내지 50중량％의 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는 0℃와 150℃) 사이의 온도에서, (i) 바람직하게는 2당량 내지 대과잉량의 수소원과 5분간 내지 72시간 반응시키거나, 또는 (ii) 바람직하게는 1 내지 20기압의 수소 분위기 하에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 아세트산, 염산 등을 들 수 있다.
암모니아·알코올 용액으로서는, 예를 들어 암모니아·메탄올 용액, 암모니아·에탄올 용액, 암모니아·2-프로판올 용액 등을 들 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어 팔라듐탄소, 레이니 니켈 등을 들 수 있다.
수소원으로서는, 예를 들어 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 시클로헥사디엔, 히드라진 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 13
n2가 1인 화합물 (III-c)는 화합물 (III-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10당량의 아조 화합물의 존재 하, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-6)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-6)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
아조 화합물로서는, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물 (III-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-7)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 화합물 (III-c)를 제조할 수 있다.
화합물 (a-7)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 2
화합물 (II) 중 X가 -O-인 3-아미노크로만 유도체인 화합물 (II-i)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00022
(식 중, R2, R2A, R5, X1 및 n2는 상기와 동의이며, R6은 저급 알킬을 나타내고, BOC는 tert-부톡시카르보닐을 나타냄)
공정 14
화합물 (III-p)는 화합물 (III-o)를 무용매로 또는 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는 0℃와 150℃) 사이의 온도에서, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 아크릴로니트릴과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (III-o)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 15 유기 화합물의 합성 III 알데히드·케톤·퀴논」, p.78, 마루젠(2005년)]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, DMF, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 15
화합물 (III-q)는 화합물 (III-p)를 용매 중, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 염기로 5분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 물과 혼합하여, 또는 각각의 용매를 혼합하고 또한 물을 첨가하여 사용된다.
공정 16
화합물 (III-r)은 화합물 (III-q)를 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 염기의 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는 0℃와 150℃) 사이의 온도에서, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 아지드화제 및 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 tert-부탄올과, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아지드화제로서는, 예를 들어 아지드화나트륨, 아지드화칼륨, 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 THF, DME, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 17
화합물 (III-s)는 화합물 (III-r)을 용매 중, 바람직하게는 0.01 내지 50중량％의 촉매 존재 하 -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, (i) 바람직하게는 1 내지 20기압의 수소 분위기 하에서 5분간 내지 72시간 반응시키거나, 또는 (ii) 바람직하게는 2당량 내지 대과잉량의 수소원과, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어 팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐 흑 등을 들 수 있다.
수소원으로서는, 예를 들어 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 시클로헥사디엔, 히드라진 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 18
화합물 (III-t)는 화합물 (III-s)를 무용매로 또는 용매 중, 0℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는 0℃와 150℃) 사이의 온도에서, 또는 필요에 따라 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 또한 0℃와 200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 첨가물로 1분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들어 피리딘염산염, 삼브롬화붕소, 삼불화붕소디에틸에테르 착체, 염화알루미늄 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 19
n2가 1인 화합물 (II-i)는 화합물 (III-t) 및 화합물 (a-6)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 20
n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (II-i)는 화합물 (III-t) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 3
제조법 2에 기재된 화합물 (III-r) 중 화합물 (III-r-2)는 이하의 공정에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00023
[식 중, R5A는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 등을 나타내고, R6은 상기와 동의이며, R7은, R5 중 저급 알킬을 나타냄]
공정 21
화합물 (III-r-2)는 화합물 (III-r-1)을 용매 중, 바람직하게는 0.1 내지 10당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 0.5당량의 팔라듐 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 5당량의 화합물 (a-8)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (III-r-1)은 제조법 2의 공정 16의 방법에 따라서 얻을 수 있다.
화합물 (a-8)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 18 유기 화합물의 합성 VI 금속을 사용하는 유기 합성」, p.97, 마루젠(2005년)] 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 4
화합물 (II) 중 3-아미노크로만-4-온 유도체인 화합물 (II-j)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00024
(식 중, R2, R5, n2 및 E1은, 각각 상기와 동의이며, R8은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 저급 알킬, 및 저급 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, X3은, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄)
공정 22
화합물 (IV-a)는 제조법 1의 공정 3 또는 공정 13에서 얻어지는 화합물 (III-c)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 또는 산의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 히드록실아민 또는 그의 염과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 염산, 아세트산 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세톤, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
히드록실아민 또는 그의 염으로서는, 예를 들어 히드록실아민, 히드록실아민 염산염, 히드록실아민 황산염 등을 들 수 있다. 또한, 히드록실아민 수용액을 사용할 수도 있다.
공정 23
화합물 (IV-b)는 화합물 (IV-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-9)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-9)는 시판품으로서 얻어진다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 아세톤, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 24
화합물 (II-j)는 화합물 (IV-b)를, 용매 중, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기에서 5분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 피리딘 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 아세톤, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 물과 혼합하여, 또는 각각의 용매를 혼합하고 또한 물을 첨가하여 사용된다.
제조법 5
화합물 (II) 중 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 유도체인 화합물 (II-k)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00025
[식 중, R2, R2A, X2 및 n2는, 각각 상기와 동의이며, R2B는, R2 중 (i) 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬을 나타내거나 (ii) 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 중, 지방족 복소환기를 구성하는 sp3 탄소에 X4가 결합하고 있는 지방족 복소환기를 나타내고, X4는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 등의 탈리기를 나타내고, R10은, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일에서의 치환기로서 전술한 치환기 또는 수소 원자를 나타내고, R11 및 R12는, 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄]
공정 25
화합물 (V-b)는 화합물 (V-a)를 바람직하게는 0.1 내지 10당량의 첨가물의 존재 하, 용매 중, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-10)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들어 피리디늄·p-톨루엔술포네이트, p-톨루엔술폰산, 염산, 아세트산 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
화합물 (V-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 신세틱·커뮤니케이션즈(Synthetic Communications), 2010년, 제40권, 1708-1716 페이지]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
화합물 (a-10)은 시판품으로서 얻어진다. 상기 이외에, 화합물 (V-b)는 예를 들어, 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T. W. Greene) 저, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
공정 26
화합물 (V-c)는 화합물 (V-b)를, 용매 중, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 산화제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들어 메타클로로과벤조산(m-CPBA), 과산화벤조일, 과아세트산, 과산화수소 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 27-1 및 공정 27-2
화합물 (V-d)는 이하의 방법으로 제조할 수 있다.
공정 27-1
화합물 (V-c)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 산 무수물과 5분간 내지 72시간 반응시킨다.
공정 27-2
공정 27-1에 의해 얻어진 화합물을, 용매 중, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 화합물 (V-c)에 대하여 1당량 내지 대과잉량의 염기와 5분간 내지 72시간 반응시킨다.
산 무수물로서는, 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 들 수 있다.
공정 27-1 및 공정 27-2에서 사용하는 염기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각 예를 들어, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등을 들 수 있다.
공정 27-1에서 사용하는 용매로서는, 동일 또는 상이하며, 각각 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 27-2에서 사용하는 용매로서는, 동일 또는 상이하며, 각각 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 28
n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (V-e)는 화합물 (V-d)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10당량의 아조 화합물의 존재 하, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-11)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-11)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
아조 화합물로서는, 예를 들어 DEAD, 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 29
n2가 1인 화합물 (V-e)는 화합물 (V-d)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-7)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-7)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬인 화합물 (V-e), 또는 n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 중, 지방족 복소환기를 구성하는 sp3 탄소에 -O-이 결합하고 있는 지방족 복소환기인 화합물 (V-e)는 화합물 (V-d)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-12)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-12)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 30
화합물 (V-f)는 화합물 (V-e)를 사용하여, 예를 들어 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·신세시스 제3판(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition), 그린(T. W. Greene) 저, John Wiley & Sons Inc.(1999년) 등에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
공정 31
화합물 (II-k)는 화합물 (V-f)를 사용하여, 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 6
상기 화합물 (II-k) 중 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린의 2위치가 저급 알콕시 또는 -NRcRd[식 중 Rc 및 Rd는, 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 Rc 및 Rd가 인접하는 질소 원자와 하나가 되어서 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 함유 복소환기(그 질소 함유 복소환기로서는, 예를 들어 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐 등을 들 수 있고, 그 인접하는 질소 원자와 하나가 되어서 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 함유 복소환기의 그 치환기로서는, 동일 또는 상이하며, 각각, 예를 들어 치환수 1 내지 3의 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기의 치환기의 예시에서 든 치환기 등을 들 수 있음)를 형성함]인 화합물 (II-L)은 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00026
[식 중, R2 및 n2는 상기와 동의이며, R10A는 화합물 (V-f)의 R10에 상당하고, R10 중, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, R13은, R10 중 저급 알콕시 또는 -NRcRd(식 중 Rc 및 Rd는, 각각 상기와 동의임)를 나타냄]
공정 32
화합물 (V-f-2)는 화합물 (V-f-1)을 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 또는 필요에 따라 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 또한 0℃와 200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-13) 또는 화합물 (a-13)의 알칼리 금속염과 1분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
화합물 (V-f-1)은 제조법 5의 공정 30의 방법에 따라서 얻을 수 있다. 화합물 (a-13) 또는 화합물 (a-13)의 알칼리 금속염은, 시판품으로서 얻을 수 있다.
화합물 (a-13)의 알칼리 금속염으로서는, 예를 들어 화합물 (a-13)의 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 33
화합물 (II-L)은 화합물 (V-f-2)를 사용하여, 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 7
화합물 (II) 중 화합물 (II-m), (II-n) 및 (II-o)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00027
[식 중, AA는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일 중, 복소환 디일을 구성하는 sp2 탄소에 X5가 결합하고 있는 복소환 디일을 나타내고, R2 및 n2는, 각각 상기와 동의이며, R14는 아미노, 니트로 또는 시아노를 나타내고, X5는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄]
공정 34
화합물 (II-m)은 화합물 (VII-a)를 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10당량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨의 존재 하, 및 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는 -20℃와 180℃) 사이의 온도에서, 또는 필요에 따라 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 또한 0℃와 200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-6)과 1분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (VII-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1 내지 64, John Wiley & Sons Inc.(2008년), CN101983961A, WO2007/036743 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (a-6)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 화합물 (a-6) 중 n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴인 화합물과 반응시킬 때는, 다른 방법으로서, 제조법 1의 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 35
화합물 (II-n)은 R14가 니트로인 화합물 (II-m)을 용매 중, 바람직하게는 0.01 내지 50중량％의 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, (i) 바람직하게는 1 내지 20기압의 수소 분위기 하에서 5분간 내지 72시간 반응시키거나, 또는 (ii) 화합물 (II-m)에 대하여 바람직하게는 2당량 내지 대과잉량의 수소원과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어 팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐 흑, 산화백금, 레이니 니켈 등을 들 수 있다.
수소원으로서는, 예를 들어 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 시클로헥사디엔, 히드라진 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물 (II-m)을 용매 중, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 첨가물의 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 금속 또는 금속염과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 화합물 (II-n)을 제조할 수도 있다.
금속 또는 금속염으로서, 예를 들어 주석, 아연, 철, 사마륨, 인듐, 이염화주석 등을 들 수 있다.
첨가물로서는, 예를 들어 염산, 아세트산, 염화암모늄 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 36
화합물 (II-o)는 R14가 시아노인 화합물 (II-m)을 사용하여, 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 8
화합물 (II) 중 화합물 (II-n)은 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00028
(식 중, AA, R2, R2A, X1 및 n2는, 각각 상기와 동의임)
공정 37
n2가 1인 화합물 (II-n)은 화합물 (VIII-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10당량의 아조 화합물의 존재 하, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-6)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-6)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
화합물 (VIII-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1 내지 64, John Wiley & Sons Inc.(2008년), WO2011/025546 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
아조 화합물로서는, 예를 들어 DEAD, 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 38
n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (II-n)은 화합물 (VIII-a) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 제조법 1의 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (VIII-a)는 상기와 마찬가지로 하여 얻을 수 있다.
화합물 (a-3)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
제조법 9
화합물 (II) 중 화합물 (II-n)은 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00029
(식 중, AA, R2, R2A, R2B, X1, X2, X4 및 n2는, 각각 상기와 동의임)
공정 39
n2가 1인 화합물 (IX-b)는 화합물 (IX-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-7)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-7)은 시판품으로서 얻을 수 있다.
화합물 (IX-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1 내지 64, John Wiley & Sons Inc.(2008년) 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬인 화합물 (IX-b), 또는 n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 중, 지방족 복소환기를 구성하는 sp3 탄소에 -0-이 결합하고 있는 지방족 복소환기인 화합물 (IX-b)는 화합물 (IX-a)를, 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-12)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-12)는 각각 시판품으로서 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 40
n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (IX-b)는 화합물 (IX-a) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 제조법 1의 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 41
화합물 (II-n)은 화합물 (IX-b)를 사용하여, 공정 34와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 10
화합물 (I)은 하기 제조법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00030
(식 중, R1, R2, X, n1, n2 및 A는, 각각 상기와 동의이며, R1과 인접하는 탄소 원자 사이의 파선 부분은, 시스 또는 트랜스 배치인 것을 나타냄)
공정 42
화합물 (I)은 화합물 (II)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 5당량의 축합제의 존재 하, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 5당량의 첨가제 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 5당량의 화합물 (a-1)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-1)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 16 유기 화합물의 합성 IV 카르복실산·아미노산·펩티드」 마루젠(2005년) 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (II)는 제조법 1, 2, 4 내지 9, 11 내지 15, 17 내지 19 및 21 내지 28 중 어느 하나에 따라서 제조할 수 있다.
축합제로서는, 예를 들어 1,3-디시클로헥산카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(EDC), 카르보닐디이미다졸(CDI), 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(HOBt) 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물 (II)를 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는, -20℃와 150℃) 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-2)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-2)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 16 유기 화합물의 합성 IV」, p.101, 마루젠(2005년)]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 11
화합물 (II) 중 5-아미노크로만 유도체 또는 5-아미노메틸크로만 유도체인 화합물 (II-p), (II-q) 및 (II-r)은 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00031
(식 중, R2, R2A, R14, X1, X2, X5, n2 및 E1은 상기와 동의이며, X6은 히드록시, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄)
공정 43
화합물 (X-b)는 화합물 (X-a)를 무용매로 또는 용매 중, (i) 1당량 내지 대과잉량의 산 존재 하, 1당량 내지 대과잉량의 환원제와 -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시키거나, 또는 (ii) 바람직하게는 0.01 내지 50중량％의 촉매의 존재 하, 1 내지 20기압의 수소 분위기 하 또는 2 등량 내지 대과잉량의 수소원과 -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (X-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 31, John Wiley & Sons Inc.(2008년) 등] 또는 그들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들어 아세트산, 염산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어 트리에틸실란, 아연 아말감 등을 들 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어 팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐 흑, 산화백금, 레이니 니켈 등을 들 수 있다.
수소원으로서는, 예를 들어 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 시클로헥사디엔, 히드라진 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 44
n2가 0인 화합물 (II-p)는 X6이 히드록시인 화합물 (X-b)를 사용하여, 제조법 1의 공정 2 또는 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 45
n2가 1인 화합물 (II-p)는 X6이 히드록시인 화합물 (X-b)를 사용하여, 제조법 1의 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 46
화합물 (II-p)는 X6이 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자인 화합물 (X-b)를 사용하여, 공정 34와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 47
화합물 (II-q)는 R14가 니트로인 화합물 (II-p)를 사용하여, 공정 35와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 48
화합물 (II-r)은 R14가 시아노인 화합물 (II-p)를 사용하여, 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 12
화합물 (II) 중 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 유도체인 (II-s)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure pct00032
(식 중, R2, R10A 및 n2는 상기와 동의임)
공정 49
화합물 (V-g)는 화합물 (V-a-1)을 사용하여, 제조법 7 공정 34와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (V-a-1)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 신세틱·커뮤니케이션즈(Synthetic Communications), 2010년, 제40권, 1708-1716 페이지]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
공정 50
화합물 (II-s)는 화합물 (V-g)를 사용하여, 제조법 1의 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 13
화합물 (II) 중 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 유도체인 화합물 (II-t)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00033
(식 중, R2, R2A, R2B, R5, X2, X4 및 n2는 상기와 동의임)
공정 51
n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (XI-b)는 화합물 (XI-a)를 사용하여, 제조법 5의 공정 28과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XI-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법(예를 들어, US2013/0274287, WO2013/079452 등)으로 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 52
n2가 1이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기인 화합물 (XI-b), 및 n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬인 화합물 (XI-b), 또는 n2가 0이며, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 중, 지방족 복소환기를 구성하는 sp3 탄소에 -0-이 결합하고 있는 지방족 복소환기인 화합물 (XI-b)는 화합물 (XI-a)를 사용하여, 제조법 5의 공정 29와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 53
화합물 (XI-c)는 화합물 (XI-b)를 사용하여, 제조법 5의 공정 26과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 54-1 및 공정 54-2
화합물 (XI-d)는 화합물 (XI-c)를 사용하여, 제조법 5의 공정 27-1 및 공정 27-2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 55
화합물 (XI-e)는 화합물 (XI-d)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 산화제로, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들어 이산화망간, 크롬산, 클로로크롬산피리디늄(PCC), 디클로로크롬산피리디늄(PDC), 과망간산칼륨, 삼산화유황-피리딘, 옥손(등록 상표), DMSO/염화옥살릴, 데스마틴 퍼요오디난 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, DMSO, 피리딘, 염산, 아세트산, 프로피온산, 무수 아세트산, 황산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 56
화합물 (II-t)는 화합물 (XI-e)를 사용하여, 제조법 1의 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 14
화합물 (II) 중 X가 -O-, -S-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CH=CH-, -NH-CO- 또는 -SO2-이며, X가 A를 구성하는 sp3 탄소에 결합하고 있는 화합물 (II-u), (II-v), (II-w), (II-x) 및 (II-y)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00034
[식 중, R2, R14 및 n2는 상기와 동의이며, AB는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일 중, 복소환 디일을 구성하는 sp3 탄소에 X7이 결합하고 있는 복소환 디일을 나타내고, X7은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타내고, XA는, -O-, -S-, 또는 -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타내고, XB는 -O-, -S-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CH=CH- 또는 -NH-CO-를 나타냄)]
공정 57
XB가 XA인 화합물 (II-u)는 화합물 (XII-a) 및 화합물 (a-6a)를 사용하여, 제조법 5의 공정 29와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XII-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1 내지 64, John Wiley & Sons Inc.(2008년) 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (a-6a)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
공정 58
XB가 -NH-CO-인 화합물 (II-u)는 화합물 (XII-a)를, 용매 중, 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 구리 시약 및 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-14)와 광조사 하, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
구리 시약으로서는, 예를 들어 구리(0), 요오드화구리(I), 아세트산구리(II), 산화구리(II), 염화구리(I) 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 인산칼륨 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, HMPA, DMSO, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (a-14)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
공정 59
XB가 -CH=CH-인 화합물 (II-u)는 화합물 (XII-a)를 바람직하게는 1 내지 5당량의 화합물 (a-15)와, 용매 중, 바람직하게는 0.1 내지 10당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 0.5당량의 금속 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-15)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 18 유기 화합물의 합성 VI 금속을 사용하는 유기 합성」, p.97, 마루젠(2005년)]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU, 나트륨헥사메틸디실라지드 등을 들 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물, 니켈디시클로옥타디엔, 염화니켈, 브롬화니켈, 요오드화니켈 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 60
화합물 (II-v)는 R14가 니트로인 화합물 (II-u)를 사용하여, 제조법 7의 공정 35와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 61
화합물 (II-w)는 R14가 시아노인 화합물 (II-u)를 사용하여, 제조법 1의 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 62
화합물 (II-x)는 XB가 -S-인 화합물 (II-v)를 용매 중, 바람직하게는 2 내지 10당량의 산화제로, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들어 메타클로로과벤조산, 과산화벤조일, 과아세트산, 과산화수소수, 과요오드산나트륨, 과망간산칼륨 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 63
화합물 (II-y)는 XB가 -S-인 화합물 (II-w)를 사용하여, 공정 62와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 15
화합물 (II) 중 X가 -O-, -S-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CH=CH-, -NH-CO- 또는 -SO2-이며, X가 A를 구성하는 sp2 탄소에 결합하고 있는 화합물 (II-z), (II-A), (II-B), (II-C) 및 (II-D)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00035
(식 중, R2, R14, X7, XA, XB 및 n2는 상기와 동의이며, Ac는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일 중, 복소환 디일을 구성하는 sp2 탄소에 X7이 결합하고 있는 복소환 디일을 나타냄)
공정 64
XB가 XA인 화합물 (II-u)는 화합물 (XII-b) 및 화합물 (a-6a)를 사용하여, 공정 34와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XII-b)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1 내지 64, John Wiley & Sons Inc.(2008년) 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
공정 65
XB가 -NH-CO-인 화합물 (II-z)는 화합물 (XII-b)를, 용매 중, 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 구리 시약, 또는 0.001 내지 0.5당량의 팔라듐 촉매, 바람직하게는 0.001 내지 1당량의 배위자, 및 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-14)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
구리 시약으로서는, 예를 들어 구리(0), 요오드화구리(I), 아세트산구리(II), 산화구리(II), 염화구리(I) 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다.
배위자로서는, 예를 들어 페난트롤린, trans-1,2-시클로헥산디아민, 피콜린산, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, o-톨릴포스핀, 트리부틸포스핀, 디-tert-부틸디페닐포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨디실라지드, 트리에틸아민, 아세트산칼륨, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 에틸렌디아민, 글리신, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, HMPA, DMSO, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 66
XB가 -CH=CH-인 화합물 (II-z)는 화합물 (XII-b)를 바람직하게는 1 내지 5당량의 화합물 (a-15)와, 용매 중, 바람직하게는 0.1 내지 10당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 0.5당량의 팔라듐 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 67
화합물 (II-A)는 R14가 니트로인 화합물 (II-z)를 사용하여, 제조법 7의 공정 35와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 68
화합물 (II-B)는 R14가 시아노인 화합물 (II-z)를 사용하여, 제조법 1의 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 69
화합물 (II-C)는 XB가 -S-인 화합물 (II-A)를 사용하여, 제조법 14의 공정 62와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 70
화합물 (II-D)는 XB가 -S-인 화합물 (II-B)를 사용하여, 제조법 14의 공정 62와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 16
상기 화합물 (XII-a) 및 (XII-b) 중 X7이 p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화합물 (XII-d)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00036
(식 중, A 및 R14는 상기와 동의이며, X7A는, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시를 나타냄)
공정 71
화합물 (XII-d)는 화합물 (XII-c)를 무용매로 또는 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 술포닐화제로, 필요에 따라 바람직하게는 촉매량 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
술포닐화제로서는, 예를 들어 무수 트리플루오로메탄술폰산, 무수 메탄술폰산, 염화메탄술포닐, 염화p-톨루엔술포닐 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (XII-c)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1 내지 64, John Wiley & Sons Inc.(2008년), WO2011/025546 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
제조법 17
화합물 (II) 중 X가 -CH(OH)- 또는 -CH=CH-인 화합물 (II-E)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00037
[식 중, A, AB, AC, R2, X7, M1 및 n2는 상기와 동의이며, XC는, -CH(OH)- 또는 -CH=CH-을 나타냄]
공정 72
XC가 -CH(OH)-인 화합물 (XII-f)는 화합물 (XII-e)를, 용매 중, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-16)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (XII-e)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 1 내지 64, John Wiley & Sons Inc.(2008년) 등]에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
화합물 (a-16)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 18 유기 화합물의 합성 VI 금속을 사용하는 유기 합성」, p.59, 마루젠(2005년)]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 73
XC가 -CH=CH-인 화합물 (XII-f)는 화합물 (XII-e)를 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-17)과, 용매 중, 바람직하게는 0.1 내지 10당량의 염기 존재 하, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 아세트산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (a-17)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제4판 실험 화학 강좌 24」, p.252, 마루젠(2000년)]으로 또는 그것에 준하여 얻을 수 있다.
공정 74
X7이 A를 구성하는 sp3 탄소에 결합하는 화합물 (XII-f)를 사용하는 경우, 화합물 (XII-g)는 화합물 (XII-f)를 바람직하게는 1 내지 10당량의 시아노화제와 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
시아노화제로서는, 예를 들어 시안화나트륨, 시안화칼륨, 테트라부틸암모늄 시아니드, 트리메틸실릴시아니드 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 75
X7이 A를 구성하는 sp2 탄소에 결합하는 화합물 (XII-f)를 사용하는 경우, 화합물 (XII-g)는 화합물 (XII-f)를, 용매 중, 바람직하게는 0.1 내지 10당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 0.5당량의 팔라듐 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 또는 필요에 따라 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 또한 0℃와 200℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 1당량 내지 10당량의 시아노화제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
시아노화제로서는, 예를 들어 시안화아연, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, DBU 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 75-2
화합물 (II-E)는 화합물 (XII-g)를 사용하여, 제조법 1의 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 18
화합물 (II) 중 X가 -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄) 또는 -CO-인 화합물 (II-F), (II-G) 및 (II-H)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00038
(식 중, A, R2, 및 n2는 상기와 동의임)
공정 76
화합물 (II-F)는 화합물 (XII-g-1)을 사용하여, 제조법 1의 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XII-g-1)은 제조법 17의 공정 72의 방법에 따라서 얻을 수 있다.
공정 77
화합물 (XII-h)는 화합물 (XII-g-1)을 무용매로 또는 용매 중, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 염소화제로, 필요에 따라 바람직하게는 촉매량 내지 1당량의 첨가제 존재 하, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
염소화제로서는, 예를 들어 옥시염화인, 오염화인, 삼염화인, 염화티오닐 등을 들 수 있다.
첨가제로서는, 예를 들어 DMF, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 78
화합물 (II-G)는 화합물 (XII-h)를 사용하여, 제조법 1의 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 79
화합물 (XII-i)는 화합물 (XII-g-1)을 사용하여, 제조법 13의 공정 55와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 80
화합물 (II-H)는 화합물 (XII-i)를 사용하여, 제조법 1의 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 19
화합물 (II) 중 n이 1이며, X가 -CH2-인 화합물 (II-J)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00039
(식 중, A, 및 R2는 상기와 동의임)
공정 81
화합물 (II-J)는 화합물 (XII-g-2)를 사용하여, 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XII-g-2)는 제조법 17의 공정 73의 방법에 따라서 얻을 수 있다.
제조법 20
화합물 (I) 중 X가 -SO2-인 화합물 (I-b)는 이하의 공정에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00040
(식 중, R1, R2, n1, n2 및 A는, 각각 상기와 동의이며, R1과 인접하는 탄소 원자 사이의 파선 부분은, 시스 또는 트랜스 배치인 것을 나타냄)
화합물 (I-a)는 제조법 10의 공정 42의 방법에 따라서 얻을 수 있다.
공정 82
화합물 (I-b)는 화합물 (I-a)를 사용하여, 공정 62와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 21
화합물 (II) 중 벤조옥사졸 유도체 또는 벤조티아졸 유도체인 화합물 (II-K) 및 (II-M)은 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00041
(식 중, R2, R2A, R5, R6, X1, X2, X3, 및 n2는 상기와 동의이며, X8은, -O- 또는 -S-을 나타냄)
공정 83
화합물 (XIII-b)는 화합물 (XIII-a)를 사용하여, 예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 13 유기 화합물의 합성I 탄화수소·할로겐화물」, 마루젠(2005년) 등에 기재된 방법에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (XIII-b)는 화합물 (XIII-a)를 용매 중, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1당량 내지 대과잉량의 할로겐화제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (XIII-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법(예를 들어, 일본 특허 공개 제2009-40711 등) 혹은 그들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
할로겐화제로서는, 예를 들어, 염소, 브롬, 요오드, N,N,N,N-테트라-n-부틸암모늄트리브로마이드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 아세톤, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, THF, DME, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, DMF, 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 84
화합물 (XIII-c)는 화합물 (XIII-b)를 사용하여, 공정 18과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 85
n2가 1인 화합물 (XIII-d)는 화합물 (XIII-c) 및 화합물 (a-6), 또는 화합물 (XIII-c) 및 화합물 (a-7)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 86
n2가 0인 화합물 (XIII-d)는 화합물 (XIII-c) 및 화합물 (a-4)를 사용하여, 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (XIII-d)는 화합물 (XIII-c) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 87
화합물 (II-K)는 화합물 (XIII-d)를 용매 중, 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 금속 촉매, 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 염기 및 필요에 따라 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 배위자 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 암모니아원과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들어, 구리(0), 요오드화구리(I), 아세트산구리(II), 산화구리(II), 염화구리(I), 황산구리(II), 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산세슘, 염화리튬, 염화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 아세트산칼륨, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 에틸렌디아민, 글리신, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 들 수 있다.
배위자로서는, 예를 들어, 페난트롤린, trans-1,2-시클로헥산디아민, 피콜린 산, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, o-톨릴포스핀, 트리부틸포스핀, 디-tert-부틸디페닐포스핀, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등을 들 수 있고, 금속 촉매로서, 예를 들어 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등의 팔라듐 촉매를 사용할 때에는, 배위자를 사용하는 것이 바람직하다.
암모니아원으로서는, 예를 들어, 암모니아수, 포름산암모늄, 아세트산암모늄 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, HMPA, DMSO, 1,4-디옥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 88
화합물 (XIII-e)는 화합물 (XIII-d)를 용매 중, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도(마이크로웨이브 반응 장치를 사용하는 경우에는, 0℃와 200℃ 사이의 온도)에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 시아노원과 필요에 따라서 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 팔라듐 촉매의 존재 하, 1분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
시아노원으로서는, 예를 들어, 시안화아연(II), 시안화구리(I) 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 89
화합물 (II-M)은 화합물 (XIII-e)를 사용하여, 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 22
화합물 (II) 중 벤조옥사졸 유도체 또는 벤조티아졸 유도체인 화합물 (II-N) 및 (II-O)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00042
(식 중, R2, R2A, R5, R6, X1, X2, X3, X8 및 n2는 상기와 동의임)
공정 90
화합물 (XIII-g)는 화합물 (XIII-f)를 사용하여, 공정 83과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XIII-f)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법(예를 들어, 일본 특허 공개 제2009-40711 등) 혹은 그들에 준한 방법에 의해 얻을 수 있다.
공정 91
화합물 (XIII-h)는 화합물 (XIII-g)를 사용하여, 공정 18과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 92
n2가 1인 화합물 (XIII-i)는 화합물 (XIII-h) 및 화합물 (a-6), 또는 화합물 (XIII-h) 및 화합물 (a-7)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 93
n2가 0인 화합물 (XIII-i)는 화합물 (XIII-h) 및 화합물 (a-4)를 사용하여, 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (XIII-i)는 화합물 (XIII-h) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 94
화합물 (II-N)은 화합물 (XIII-i)를 사용하여, 공정 87과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 95
화합물 (XIII-j)는 화합물 (XIII-i)를 사용하여, 공정 88과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 96
화합물 (II-O)는 화합물 (XIII-j)를 사용하여, 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 23
화합물 (II) 중 벤조옥사졸 유도체인 화합물 (II-P) 및 (II-Q)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00043
(식 중, R2, R2A, X1, X2 및 n2는 상기와 동의이며, R15는, 아미노기 또는 클로로메틸기를 나타냄)
공정 97
n2가 1인 화합물 (II-P)는 화합물 (XIII-k) 및 화합물 (a-6), 또는 화합물 (XIII-k) 및 화합물 (a-7)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XIII-k)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
공정 98
n2가 0인 화합물 (II-P)는 화합물 (XIII-k) 및 화합물 (a-4)를 사용하여, 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (II-P)는 화합물 (XIII-k) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 99
화합물 (XIII-m)은 R15가 클로로메틸인 화합물 (II-P)를 용매 중, 1 내지 20당량의 프탈이미드칼륨과, 바람직하게는 1 내지 20당량의 염기 존재 하, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, 1,4-디옥산, DME, 톨루엔, 디클로로메탄, DMF, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 100
화합물 (II-Q)는 화합물 (XIII-m)을 용매 중, 1당량 내지 대과잉량의 염기 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 히드라진 1수화물 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 물을 포함하는 용매를 들 수 있고, 해당 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 물과 혼합하거나, 또는 각각을 혼합하고 추가로 물을 첨가하여 사용된다.
제조법 24
화합물 (II) 중 2,3-디히드로벤조푸란 유도체, 2,3-디히드로벤조티오펜 유도체 또는 2,3-디히드로벤조티오펜 1,1-디옥시드 유도체이며, X가 -O-인 화합물 (II-R), X가 -NH-CO-인 화합물 (II-S), X가 -CH=CH-인 화합물 (II-T) 및 X가 -CH2-인 (II-U)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00044
(식 중, R2, R2A, X1, X2, X3, 및 n2는 상기와 동의이며, R16은, 수소 원자, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일에 있어서의 치환기로서 전술한 치환기 중 할로겐 원자 이외를 나타내고, X9는, -O-, -S- 또는 -SO2-을 나타냄)
공정 101
화합물 (XIV-b)는 화합물 (XIV-a)를 사용하여, 공정 22와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XIV-a)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법(예를 들어, WO2010/104194, WO2014/146493) 등에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
공정 102
화합물 (XIV-c)는 화합물 (XIV-b)를 무용매로 또는 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 산 또는 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 암모니아·알코올 용액을 첨가하고, 바람직하게는 화합물 (XIV-b)에 대하여 0.01 내지 50중량％의 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는 0℃와 150℃) 사이의 온도에서, (i) 바람직하게는 2당량 내지 대과잉량의 수소원과 5분간 내지 72시간 반응시키거나, 또는 (ii) 바람직하게는 1 내지 20기압의 수소 분위기 하에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산으로서는, 예를 들어, 아세트산, 염산 등을 들 수 있다.
암모니아·알코올 용액으로서는, 예를 들어, 암모니아·메탄올 용액, 암모니아·에탄올 용액, 암모니아·2-프로판올 용액 등을 들 수 있다.
촉매로서는, 예를 들어, 팔라듐 탄소, 레이니 니켈 등을 들 수 있다.
수소원으로서는, 예를 들어, 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨, 시클로헥사디엔, 히드라진 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한 다른 방법으로서, 화합물 (XIV-b)를 용매 중, 필요에 따라 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 산을 첨가하고, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 1 내지 10당량의 금속 또는 금속염과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 화합물 (XIV-c)를 제조할 수도 있다.
산으로서는, 예를 들어, 아세트산, 염산 등을 들 수 있다.
금속 또는 금속염으로서, 예를 들어, 주석, 아연, 철, 사마륨, 인듐, 이염화주석 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 103
화합물 (XIV-d)는 화합물 (XIV-c)를 용매 중, 바람직하게는 0.1 내지 10당량의 염기 및 바람직하게는 0.001 내지 0.5당량의 팔라듐 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 피나콜디보란과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐·디클로로메탄 1:1 부가물 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 104
화합물 (XIV-e)는 화합물 (XIV-d)를 용매 중, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 산화제와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들어, 과산화수소, 요소과산화수소 부가체 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 105
n2가 1인 화합물 (II-R)은 화합물 (XIV-e) 및 화합물 (a-6), 또는 화합물 (XIV-e) 및 화합물 (a-7)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 106
n2가 0인 화합물 (II-R)은 화합물 (XIV-e) 및 화합물 (a-4)를 사용하여, 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (II-R)은 화합물 (XIV-e) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 107
화합물 (II-S)는 화합물 (XIV-c) 및 (a-14)를 사용하여, 공정 65와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 108
화합물 (II-T)는 화합물 (XIV-c) 및 (a-15)를 사용하여, 공정 66과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 109
화합물 (II-U)는 화합물 (II-T)를 사용하여, 공정 17과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 25
화합물 (II) 중 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 2,3-디히드로벤조푸란 유도체, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 2,3-디히드로벤조티오펜 유도체 또는 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 2,3-디히드로벤조티오펜1,1-디옥시드 유도체인 화합물 (II-V)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00045
(식 중, R2, R2A, X1, X2, X9 및 n2는 상기와 동의이며, R17은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄)
공정 110
화합물 (XVI-g)는 화합물 (XIV-f)를 사용하여, 공정 101과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XIV-f)는 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법(예를 들어, WO2014/146493) 등에 기재된 방법에 준한 방법으로 제조할 수도 있다.
공정 111
화합물 (XVI-h)는 화합물 (XIV-g)를 사용하여, 공정 102와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 112
n2가 1인 화합물 (II-V)는 화합물 (XIV-h) 및 화합물 (a-6), 또는 화합물 (XIV-h) 및 화합물 (a-7)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 113
n2가 0인 화합물 (II-V)는 화합물 (XIV-h) 및 화합물 (a-4)를 사용하여, 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (II-V)는 화합물 (XIV-h) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 26
화합물 (II) 중 디히드로피라노피리딘 유도체인 화합물 (II-W) 및 (II-X)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00046
(식 중, R2, XA, XB 및 n2는 상기와 동의이며, X10은, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고, XD는, -SO2- 또는 -CH2CH2-을 나타냄)
공정 114
XB가 XA인 화합물 (XV-b)는 화합물 (XV-a) 및 화합물 (a-6a)를 사용하여, 공정 34와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XV-a)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
공정 115
XB가 -NH-CO-인 화합물 (XV-b)는 화합물 (XV-a) 및 화합물 (a-14)를 사용하여, 공정 65와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 116
XB가 -CH=CH-인 화합물 (XV-b)는 화합물 (XV-a) 및 화합물 (a-15)를 사용하여, 공정 66과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 117
화합물 (II-W)는 화합물 (XV-b)를 사용하여, 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 118
화합물 (XV-c)는 XB가 -CH=CH-인 화합물 (XV-b)를 사용하여, 공정 17과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 119
XD가 -CH2CH2-인 화합물 (II-X)는 화합물 (XV-c)를 사용하여, 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 120
XD가 -SO2-인 화합물 (II-X)는 XB가 -S-인 화합물 (II-W)를 사용하여, 공정 62와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 27
화합물 (II) 중 벤조옥사제핀 유도체인 화합물 (II-Y) 및 (II-Z)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00047
(식 중, R2, R2A, R6, X1, X2, X5 및 n2는 상기와 동의이며, R18은, 치환기를 가져도 되는 알킬을 나타냄)
공정 121
화합물 (XVI-b)는 화합물 (XVI-a)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 환원제, 바람직하게는 1 내지 10당량의 산 및 필요에 따라 바람직하게는 0.01 내지 1당량의 금속 촉매의 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-18)과 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (XVI-a)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
화합물 (a-18)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 14 유기 화합물의 합성II 알코올·아민」, 마루젠(2005년)]으로 혹은 그것에 준하여 얻을 수 있다.
환원제로서는, 예를 들어, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들어, 디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)로듐(III), 클로로[N-{4-(디메틸아미노)페닐}-2-피리딘카르복시아미데이트](펜타메틸시클로펜타디에닐)이리듐(III) 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 122
화합물 (XVI-c)는 화합물 (XVI-b)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10당량의 아조 화합물의 존재 하, -78℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
아조 화합물로서는, 예를 들어, DEAD, 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 123
화합물 (XVI-d)는 화합물 (XVI-c)를 사용하여, 공정 18과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 124
n2가 1인 화합물 (XVI-e)는 화합물 (XVI-d) 및 화합물 (a-6), 또는 화합물 (XVI-d) 및 화합물 (a-7)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 125
n2가 0인 화합물 (XVI-e)는 화합물 (XVI-d) 및 화합물 (a-4)를 사용하여, 공정 3과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, n2가 0이며, 또한 R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인 화합물 (XVI-e)는 화합물 (XVI-d) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 126
화합물 (XVI-f)는 화합물 (XVI-e)를 사용하여, 공정 88과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 127
화합물 (II-Y)는 화합물 (XVI-e)를 사용하여, 공정 87과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 128
화합물 (II-Z)는 화합물 (XVI-f)를 사용하여, 공정 12와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 28
화합물 (II) 중 테트라히드로벤조옥세핀 유도체인 화합물 (II-Aa)는 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00048
(식 중, R2, R2A, R6, X1, X2 및 n2는 상기와 동의임)
공정 129
n2가 1인 화합물 (XVII-b)는 화합물 (XVII-a) 및 화합물 (a-6), 또는 화합물 (XVII-a) 및 화합물 (a-7)을 사용하여, 공정 13과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (XVII-a)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
공정 130
n2가 0인 화합물 (XVII-b)는 화합물 (XVII-a) 및 화합물 (a-3)을 사용하여, 공정 2와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 131
화합물 (XVII-c)는 화합물 (XVII-b)를 용매 중, 바람직하게는 1 내지 10당량의 염기 존재 하, -20℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (a-19)와 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (a-19)는 시판품으로서 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 132
화합물 (XVII-d)는 화합물 (XVII-c)를 용매 중, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 염기의 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 물을 포함하는 용매를 들 수 있고, 해당 용매로서는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 물과 혼합하거나, 또는 각각을 혼합하고 추가로 물을 첨가하여 사용된다.
공정 133
화합물 (XVII-e)는 화합물 (XVII-d)를 무용매로 또는 용매 중, 바람직하게는 1당량 내지 대과잉량의 산 및 필요에 따라 1당량 내지 대과잉량의 염소화제 존재 하, 0℃와 사용하는 용매의 비점(무용매인 때에는 0℃와 150℃) 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산으로서는, 예를 들어, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
염소화제로서는, 예를 들어, 염화티오닐, 옥시염화인, 염화옥살릴, 오산화인 등을 들 수 있다.
용매로서는, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 134
화합물 (II-Aa)는 화합물 (XVII-e)를 사용하여, 공정 1과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (I)에 있어서의 R1 또는 R2에 포함되는 관능기의 변환은, 공지된 방법[예를 들어, 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈 제2판(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R. C. 라로크(Larock) 저, Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999년) 등에 기재된 방법]으로 또는 그들에 준하여 행할 수도 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 분리 정제법, 예를 들어 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I) 중에는, 기하 이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있는데, 본 발명은 이들을 포함하고, 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (I) 중의 각 원자의 일부 또는 전부는, 각각 대응하는 동위체 원자로 치환되어 있어도 되고, 본 발명은 이들 동위체 원자로 치환된 화합물도 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I) 중의 수소 원자의 일부 또는 전부는, 원자량 2의 수소 원자(중수소 원자)여도 된다.
화합물 (I) 중의 각 원자의 일부 또는 전부가, 각각 대응하는 동위체 원자로 치환된 화합물은, 시판하고 있는 빌딩 블록을 사용하여, 상기 각 제조법과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I) 중의 수소 원자의 일부 또는 전부가 중수소 원자로 치환된 화합물은, 예를 들어 1) 과산화중수소를 사용하여, 염기성 조건 하에 카르복실산 등을 중수소화하는 방법(미국 특허 제3849458호 명세서 참조), 2) 이리듐 착체를 촉매로서 사용하고, 중수를 중수소원으로서 사용하여 알코올, 카르복실산 등을 중수소화하는 방법[저널·오브·아메리칸·케미컬·소사이어티(J.Am.Chem.Soc.), Vol. 124, No. 10, 2092(2002) 참조], 3) 팔라듐 카본을 촉매로서 사용하고, 중수소원으로서 중수소 가스만을 사용하여 지방산을 중수소화하는 방법[리피즈(LIPIDS), Vol. 9, No. 11, 913(1974) 참조], 4) 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 이리듐 등의 금속을 촉매로서 사용하고, 중수 또는 중수 및 중수소 가스를 중수소원으로서 사용하여 아크릴산, 아크릴산메틸, 메타크릴산, 메타크릴산메틸 등을 중수소화하는 방법(일본 특허 공고 평5-19536호 공보, 일본 특허 공개 소61-277648호 공보 및 일본 특허 공개 소61-275241호 공보 참조), 5) 팔라듐, 니켈, 구리 또는 아크롬산구리 등의 촉매를 사용하고, 중수를 중수소원으로서 사용하여, 아크릴산, 메타크릴산메틸 등을 중수소화하는 방법(일본 특허 공개 소63-198638호 공보 참조) 등을 사용하여 합성할 수도 있다.
화합물 (I)의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때는 그대로 정제하면 되고, 또한 유리의 형태로 얻어질 때는, 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 가함으로써 염을 형성시켜서 단리, 정제하면 된다.
또한, 화합물 (I) 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하기도 하는데, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물(화합물 (I))은 바람직하게는, 하기 표 1 내지 32에 기재된 화합물이다.
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화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 그들 의약 제제는, 동물 또는 사람, 바람직하게는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 따른 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 그들 의약 제제는, 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들어, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료 시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구, 또는 예를 들어 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예를 들어 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예를 들어 정제 등은, 유당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예를 들어 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중증도 등에 따라 상이한데, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.05 내지 100mg의 범위에서, 하루 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001 내지 1000mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg를 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 대해서는, 전술한 다양한 조건에 따라 변동한다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 담체를 포함하는 의약 조성물이 제공된다. 본 발명의 의약 조성물은, 상기 의약 제제와 마찬가지의 투여 경로, 투여 형태 등으로서 사용된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 담체는, 상기 의약 제제와 마찬가지로, 희석제, 용제, 부형제 등이어도 된다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방을 위하여 사용되고, 보다 바람직하게는 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인 암의 치료 또는 예방을 위하여 사용된다. 여기서, 예방이란, 질환의 병태 또는 그의 생물학적 징후의 전망 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 또는 그러한 병태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키는 것 등을 말한다. 이하의 예방에 있어서도 마찬가지이다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 대상(바람직하게는, 그것을 필요로 하는 대상)에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 이 대상에는, 사람 이외의 동물도 포함되지만, 바람직하게는 사람이다. 이하의 대상에 있어서도 마찬가지이다. 본 발명의 치료 또는 예방 방법은, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방을 위하여 사용되고, 보다 바람직하게는 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인 암의 치료 또는 예방을 위하여 사용된다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 여기서, 암은, 바람직하게는, 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상이다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다. 여기서, 암은, 바람직하게는, 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상이다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 암의 치료 또는 예방을 위한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 의하면, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암의 예방 또는 치료제가 제공된다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
대표적인 화합물 (I)의 약리 작용에 대하여 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1 인간 중피종 세포주, 인간 폐암 세포주, 인간 난소암 세포주 및 인간 간암 세포주에 대한 세포 증식 억제 효과
각, 인간 중피종 세포주 NCI-H226 세포(ATCC, CRL-5826), 인간 폐암 세포주 NCI-H322 세포(the European Collection of Authenticated Cell Cultures, 95111734), 인간 난소암 세포주 OVTOKO 세포(JCRB 세포 뱅크, JCRB1048) 및 인간 간암 세포주 HuH28 세포(JCRB 세포 뱅크, JCRB0426)는 각각, 10％ 소태아혈청(FBS)을 포함하는 RPMI1640 배지 중에서, 80％를 초과하지 않는 세포 밀도로 계대하여, 배양하였다. NCI-H226 세포, NCI-H322 세포 및 SSP-25 세포를, 각각, 상기 RPMI1640 배지 중에 현탁하고, 96웰 평저 플레이트에 각 웰에 1웰당 500개가 되도록 파종하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 1일간 배양한 후에, 세포 증식 억제 활성의 평가를 개시하였다. OVTOKO 세포는, 상기 RPMI1640 배지 중에 현탁하고, 96웰 평저 플레이트에 각 웰에 1웰당 250개가 되도록 파종하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 1일간 배양한 후에, 세포 증식 억제 활성의 평가를 개시하였다. 다음날, 피검 화합물을 상기 RPMI1640 배지 중에서 최종 농도의 5배가 되도록 단계 희석하고, 각 웰에 첨가하였다. 이때, 각 웰은 DMSO의 최종 농도가 0.1％가 되도록 조정하였다. 피검 화합물을 첨가 후, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 6일간 배양하였다. 피검 화합물 첨가 시 및 6일 후의 세포수의 계측은, 셀 카운팅 키트-8(도진 가가꾸사제)을 사용하여, 도진 가가꾸사의 권장 프로토콜에 준하는 형식으로 실시하였다. 키트 함유 시약을 각 플레이트에 첨가하고, 5％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37℃에서 2 또는 3시간 정색 반응을 행하였다. 반응 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 파장 450nm에서의 흡광도 측정을 행하였다. 이하의 식으로부터 증식 억제율을 산출하여, 50％ 증식 억제를 나타내는 피검 화합물의 농도(GI50값)를 구하였다.
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인간 중피종 세포주 NCI-H226 세포에 대하여 이하의 예에 기재된 화합물 중, 화합물 1, 3, 5, 11, 19 내지 22, 27, 28, 30 내지 35, 39 내지 44, 50, 51, 56, 59, 60, 68, 70, 71, 76, 82, 95, 96, 100, 107 내지 109, 111, 112, 114, 117, 126, 133, 134, 137 내지 139, 143, 149 내지 151, 155, 157, 163, 167, 168, 169, 176, 178, 179, 184, 185, 187, 189, 190, 199, 200, 201, 202, 203, 211, 212, 214, 216, 219, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243 내지 245, 247, 249 내지 253, 256, 257, 262 내지 264, 270, 272, 276, 277 및 279 내지 288은 100㎚ol/L 미만의 GI50값을 나타내고, 화합물 14, 16, 23, 24, 26, 29, 49, 67, 81, 92 내지 94, 101 내지 103, 105, 106, 110, 116, 120, 123, 135, 136, 142, 144, 146, 147, 153, 156, 159, 162, 164, 166, 172, 181, 186, 192, 196, 206, 208, 220, 221, 246, 248, 254, 255, 259, 261, 265 내지 269, 273, 275 및 278은 100㎚ol/L 내지 1㎛ol/L의 GI50값을 나타냈다.
인간 폐암 세포주 NCI-H322 세포에 대하여 이하의 예에 기재된 화합물 중, 5, 21, 22, 27, 28, 31 내지 33, 35, 37, 40 내지 42, 44, 50, 51, 59, 61, 64, 68, 70, 71, 76, 82, 95, 96, 106 내지 109, 111, 112, 114, 117, 126, 134, 137 내지 139, 143, 149 내지 151, 155, 157, 162 내지 164, 168, 169, 176, 179, 184, 185, 187, 189, 190, 192, 199 내지 203, 206, 208, 211, 212, 214, 216, 219, 220, 222 내지 230, 241, 243 내지 253, 256, 257, 259, 262 내지 266, 268 내지 270, 272, 275 및 277 내지 288은, 1000㎚ol/L 미만의 GI50값을 나타냈다.
인간 난소암 세포주 OVTOKO 세포에 대하여 이하의 예에 기재된 화합물 중, 화합물 5, 21, 22, 27, 28, 31 내지 33, 35, 37, 40 내지 42, 44, 51, 59, 61, 68, 70, 71, 76, 82, 95, 96, 100, 105 내지 109, 111, 112, 114, 117, 126, 134, 137, 138, 143, 149 내지 151, 155, 157, 162 내지 164, 168, 169, 176, 179, 184, 185, 187, 189, 190, 192, 199, 200 내지 203, 206, 208, 211, 212, 216, 219, 222 내지 224, 226, 227, 229, 230, 241, 243, 244, 247, 249,250, 256, 267 내지 273 및 275 내지 288은 3000㎚ol/L 이하의 GI50값을 나타냈다.
인간 간암 세포주 HuH28 세포에 대하여 이하의 예에 기재된 화합물 중, 화합물 5, 22, 28, 31, 33, 40, 68, 95, 96, 107, 108, 111, 112, 114, 117, 126, 134, 137, 138, 139, 143, 149 내지 151, 155, 163, 164, 168, 169, 176, 179, 185, 187, 189, 190, 192, 199, 200 내지 203, 206, 208, 211, 212 및 222 내지 227, 243 내지 247, 249 내지 253, 256, 257, 268 내지 273 및 275 내지 288은 3000㎚ol/L 미만의 GI50값을 나타냈다.
이상과 같이, 피검 화합물로 대표되는 본 발명의 화합물 (I)은 인간 중피종 세포주인 NCI-H226 세포, 인간 폐암 세포주인 NCI-H322 세포, 인간 난소암 세포주인 OVTOKO 세포 및 인간 간암 세포주인 HuH28 세포에 대하여 높은 증식 저해 작용을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 화합물 (I)은 암의 예방 또는 치료제 등으로서 유용함을 알았다.
이하의 예에서 사용되는 프로톤 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 300MHz 또는 400MHz에서 측정된 것이며, 화합물 및 측정 조건에 따라 교환성 프로톤이 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그널의 다중도의 표기로서는 통상 사용되는 것을 사용하는데, br이란 겉보기상 폭넓은 시그널인 것을 나타낸다.
예 1
공정 1
3-클로로-1-(2,4-디히드록시페닐)프로판-1-온(화합물 1-1)
레조르시놀(5.00g, 45.4mmol) 및 3-클로로프로피온산(4.90g, 45.4mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산(15mL)을 첨가하여, 80℃에서 0.5시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 혼합물에 디클로로메탄(100mL)을 첨가하여 얻어지는 반응액을 물(100mL)에 조금씩 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 1-1(6.00g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 12.48(s, 1H), 7.62(d, J=11.6Hz, 1H), 6.43-6.39(m, 2H), 3.90(t, J=9.2Hz, 2H), 3.40(t, J=9.2Hz, 2H).
공정 2
7-히드록시크로만-4-온(화합물 1-2)
화합물 1-1(6.00g)에 -5℃에서 2mol/L 수산화나트륨 수용액(250mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 2mol/L 황산을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 1-2(3.00g, 2단계 40％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 12.48(s, 1H), 7.62(d, J=11.6Hz, 1H), 6.43-6.39(m, 2H), 3.90(t, J=9.2Hz, 2H), 3.40(t, J=9.2Hz, 2H).
공정 3
7-페녹시크로만-4-온(화합물 1-3)
화합물 1-2(0.50g, 3.04mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해하고, 페닐보론산(0.74g, 6.09mmol), 피리딘(1.22mL, 15.2mmol) 및 아세트산구리(II)(0.82g, 4.57mmol)를 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄(30mL)을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 셀라이트상의 고체를 디클로로메탄(50mL)으로 세정하였다. 여과액 중의 유기층을 2mol/L 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→70/30)로 정제하여, 화합물 1-3(0.075g, 10％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.09-7.07(m, 2H), 6.84-6.82(m, 1H), 6.63(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 6.42(d, J=2.4Hz, 1H), 4.50(t, J=6.4Hz, 2H), 2.76(t, J=6.4Hz, 2H) ;
ESIMS m/z: [M+H]+ 241.
공정 4
7-히드록시크로만-4-아민(화합물 1-4)
화합물 1-3(0.05g, 0.21mmol)을 메탄올(3mL)에 용해하고, 아세트산암모늄(0.24g, 3.12mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(0.04g, 0.62mmol)을 첨가하고, 봉관 중 80℃에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하였다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 1-4(0.03g, 60％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.39-7.34(m, 3H), 7.12(t, J=7.6Hz, 1H), 6.99-6.97(m, 2H), 6.50(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.30(d, J=2.4Hz, 1H), 4.26-4.20(m, 1H), 4.14-4.09(m, 1H), 3.86(t, J=5.2Hz, 1H), 2.01-1.94(m, 1H), 1.75-1.68(m, 1H).
공정 5
N-(7-페녹시크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 1)
화합물 1-4(0.15g, 0.62mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 0℃로 냉각 하, 디이소프로필에틸아민(0.23mL, 1.24mmol) 및 아크릴산클로라이드(0.075mL, 0.93mmol)를 첨가하여, 0℃에서 0.5시간 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여, 화합물 1(0.08g, 44％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.55(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.16-7.13(m, 2H), 7.00-6.98(m, 2H), 6.54(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.38(d, J=2.4Hz, 1H), 6.26(dd, J=16.8, 9.6Hz, 1H), 6.15(dd, J=16.8, 2.4Hz, 1H), 5.62(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 5.04(q, J=5.6Hz, 1H), 4.26-4.13(m, 2H), 2.10-1.86(m, 2H)
ESIMS m/z: [M-70]+ 225.
이하의 화합물은, 화합물 1의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{7-(3-클로로페녹시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 2)
ESIMS m/z: [M-70]+ 259.
N-{7-(p-톨릴옥시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 4)
ESIMS m/z: [M-70]+ 239.
예 2
공정 1
7-(4-클로로페녹시)크로만-4-온(화합물 2-1)
화합물 1-2를 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 2-1(0.26g, 26％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 7.87(d, J=8.7Hz, 1H), 7.36(dd, J=6.9, 2.1Hz, 2H), 7.01(dd, J=6.9, 2.4Hz, 2H), 6.62(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 6.42(d, J=2.1Hz, 1H), 4.51(t, J=6.3Hz, 2H), 2.77(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 2
7-(4-클로로페녹시)크로만-4-아민(화합물 2-2)
공정 1에 의해 얻어진 화합물 2-1을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 2-2(0.20g, 80％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.28-7.24(m, 3H), 6.95-6.93(m, 2H), 6.55(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.43(d, J=2.4Hz, 1H), 4.30-4.18(m, 2H), 4.04-4.02(m, 1H), 2.18-2.10(m, 1H), 1.86-1.79(m, 1H).
공정 3
N-{7-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 3)
화합물 2-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 3(0.11g, 55％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.58(d, J=8.0Hz, 1H), 7.43(d, J=8.8Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2H), 6.57(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.44(d, J=2.0Hz, 1H), 6.29-6.13(m, 2H), 5.63(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 5.07-5.02(m, 1H), 4.26-4.14(m, 2H), 2.10-1.87(m, 2H);
ESIMS m/z: [M-70]+ 259.
공정 4
N-{7-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 12 및 13)
화합물 3을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할을 행하여, 유지 시간이 3.31분인 화합물 13(17mg, 34％) 및 유지 시간이 4.17분인 화합물 12(15mg, 31％)를 얻었다.
화합물 12: ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
화합물 13: ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IB/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 90％ 이산화탄소/10％ 메탄올
분취 시간: 6분
유속: 30mL/분
유지 시간: 4.17분(화합물 12), 3.31분(화합물 13)
예 3
7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온(화합물 3-1)
공정 1
화합물 1-2(0.80g, 4.87mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, 4-트리플루오로메틸페닐보론산(7.40g, 39.0mmol), 피리딘(1.96mL, 24.4mmol) 및 아세트산구리(II)(1.77g, 9.75mmol)를 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표)로 여과를 행하고, 여과액 중의 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→20/80)로 정제하여, 화합물 3-1(0.18g, 12％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.91(d, J=8.8Hz, 1H), 7.65(d, J=8.5Hz, 2H), 7.16(d, J=8.5Hz, 2H), 6.67(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 6.51(d, J=2.2Hz, 1H), 4.54(t, J=6.5Hz, 2H), 2.80(t, J=6.5Hz, 2H).
공정 2
7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-아민(화합물 3-2)
화합물 3-1(0.45g, 1.44mmol)을 메탄올(14mL)에 용해하고, 포름산암모늄(1.82g, 28.9mmol), 아세트산(0.12mL, 2.17mmol) 및 클로로[N-{4-(디메틸아미노)페닐}-2-피리딘카르복시아미데이트](펜타메틸시클로펜타디에닐)이리듐(III)(0.026g, 0.043mmol)을 첨가하여, 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 감압 하에서 메탄올을 농축하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과를 행하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=50/50→클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하여, 화합물 3-2(0.43g, 97％)를 얻었다.
공정 3
N-[7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 5)
화합물 3-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 5(0.26g, 51％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.58(d, J=8.8Hz, 2H), 7.21(d, J=8.6Hz, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 2H), 6.61(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.51(d, J=2.4Hz, 1H), 6.36(dd, J=17.0, 1.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.0, 10.4Hz, 1H), 5.77(d, J=6.8Hz, 1H), 5.72(dd, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 5.26-5.20(m, 1H), 4.33-4.26(m, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 2.28-2.23(m, 1H), 2.16-2.08(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]+ 362.
이하의 화합물은, 화합물 5의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-[7-{4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 8)
ESIMS m/z: [M-H]+ 396.
N-[7-{4-(트리플루오로메톡시)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 9)
ESIMS m/z: [M-H]+ 378.
N-{7-(4-클로로-3-플루오로페녹시)크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 10)
ESIMS m/z: [M-H]+ 346.
예 4
공정 1
7-(벤질옥시)크로만-4-온(화합물 4-1)
화합물 1-2(1.50g, 9.14mmol)를 DMF(15mL)에 용해하고, 브롬화벤질(1.62g, 13.7mmol) 및 탄산칼륨(3.78g, 27.4mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→85/15)로 정제하여, 화합물 4-1(2.00g, 86％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.68(d, J=8.7Hz, 1H), 7.45-7.30(m, 5H), 6.70(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 6.20(d, J=2.4Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 4.50(t, J=6.3Hz, 2H), 2.70(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 2
7-(벤질옥시)크로만-4-아민(화합물 4-2)
화합물 4-1을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 4-2(1.50g, 75％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.39-7.30(m, 5H), 7.22(d, J=8.7Hz, 1H), 6.51(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.33(d, J=2.4Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.22-4.16(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 3.80(t, J=5.1Hz, 1H), 1.97-1.88(m, 1H), 1.72-1.64(m, 1H).
공정 3
4-아미노크로만-7-올(화합물 4-3)
화합물 4-2(1.50g, 5.88mmol)를 에탄올(50mL)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(0.15g)를 첨가하여, 압력 60psi의 수소 분위기 하에서, 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과를 행하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 화합물 4-3(0.60g, 61％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 6.27(dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 6.09(d, J=2.4Hz, 1H), 4.20-4.08(m, 1H), 4.07-4.02(m, 1H), 3.80(t, J=5.1Hz, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.72-1.64(m, 1H).
공정 4
7-{4-(디메틸아미노)페녹시}크로만-4-아민(화합물 4-4)
4-요오도-N,N-디메틸아닐린(0.20g, 1.21mmol)을 DMSO(10mL)에 용해하고, 아르곤 분위기 하에서, 화합물 4-3(0.44g, 1.81mmol), 인산삼칼륨(0.51g, 2.42mmol), 피콜린산(0.014g, 0.12mmol) 및 요오드화구리(I)(0.012g, 0.06mmol)을 첨가하여, 90℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여과액 중의 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=60/40→40/60)로 정제하여, 화합물 4-4(0.13g, 37％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.27(d, J=7.2Hz, 1H), 6.88(d, J=9.2Hz, 2H), 6.74(d, J=9.2Hz, 2H), 6.39(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 6.15(d, J=2.4Hz, 1H), 4.22-4.18(m, 1H), 4.09-4.07(m, 1H), 3.80-3.78(m, 1H), 2.86(s, 6H), 1.98-1.95(m, 1H), 1.72-1.70(m, 1H).
공정 5
N-[7-{4-(디메틸아미노)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 6)
화합물 4-4를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 6(0.055g, 35％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.51(d, J=7.6Hz, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 1H), 6.88(d, J=9.2Hz, 2H), 6.74(d, J=8.8Hz, 2H), 6.43(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.28-6.21(m, 2H), 6.14(dd, J=16.8, 2.4Hz, 1H), 5.61(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 5.02-4.98(m, 1H), 4.21-4.08(m, 2H), 2.87(m, 6H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.98-1.84(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
이하의 화합물은, 화합물 6의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{7-(4-시아노페녹시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 7)
ESIMS m/z: [M-70]+ 250.
예 5
공정 1
7-[{6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-4-온(화합물 5-1)
화합물 1-2(70.0mg, 0.426mmol)를 DMF(1mL)에 용해하고, 탄산칼륨(431mg, 3.41mmol) 및 2,6-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(0.092mL, 0.853mmol)을 첨가하여, 50℃에서 철야 교반하였다. 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→헵탄/아세트산에틸=70/30)로 정제하여, 화합물 5-1(41.0mg, 28％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.02(d, J=8.2Hz, 1H), 7.96(d, J=8.2Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2Hz, 1H), 6.82(d, J=2.3Hz, 1H), 6.80-6.79(m, 1H), 4.58(t, J=6.6Hz, 2H), 2.83(t, J=6.6Hz, 2H).
공정 2
7-[{6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-4-아민(화합물 5-2)
화합물 5-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 5-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
공정 3
N-(7-[{6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 11)
화합물 5-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 11(20.3mg, 2단계 43％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.96(d, J=8.6Hz, 1H), 7.25(d, J=8.6Hz, 1H), 6.88(d, J=8.6Hz, 1H), 6.70(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.64(d, J=2.4Hz, 1H), 6.36(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.13(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.98(d, J=7.2Hz, 1H), 5.71(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.25-5.23(m, 1H), 4.32-4.29(m, 1H), 4.21-4.15(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.16-2.09(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]+ 397.
예 6
N-{7-(벤질옥시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 14)
화합물 4-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 14(0.075g, 45％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.43-7.30(m, 5H), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.45(d, J=2.6Hz, 1H), 6.33(dd, J=16.9, 1.5Hz, 1H), 6.07(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.74(d, J=7.3Hz, 2H), 5.68(dd, J=10.3, 1.5Hz, 2H), 5.14(dd, J=12.5, 5.1Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 4.27-4.24(m, 1H), 4.15-4.07(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
이하의 화합물은, 화합물 14의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-[7-{(4-클로로벤질)옥시}크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 15)
ESIMS m/z: [M-70]+ 273.
예 7
공정 1
7-(시클로헥실메톡시)크로만-4-온(화합물 7-1)
화합물 1-2(0.10g, 0.61mmol)를 THF(3mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(0.32g, 1.22mmol), 디에틸아조디카르복실레이트(2.2mol/L톨루엔 용액, 0.55mL, 1.22mmol) 및 시클로헥산메탄올(0.15mL, 1.22mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 뒤, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 7-1의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 2
7-(시클로헥실메톡시)크로만-4-아민(화합물 7-2)
화합물 7-1을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 7-2의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-{7-(시클로헥실메톡시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 16)
화합물 7-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 16(0.12g, 3단계 62％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 6.49(dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.33(dd, J=17.2, 1.8Hz, 2H), 6.07(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.74(d, J=7.0Hz, 1H), 5.68(dd, J=10.3, 1.5Hz, 1H), 5.13(dd, J=12.3, 4.9Hz, 1H), 4.30-4.21(m, 1H), 4.15-4.07(m, 1H), 3.70(d, J=6.2Hz, 2H), 2.28-2.16(m, 1H), 2.14-2.03(m, 1H), 1.89-1.67(m, 5H), 1.35-1.18(m, 4H), 1.08-0.95(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 316.
예 8
공정 1
4-메틸-7-페녹시크로만-4-올(화합물 8-1)
화합물 1-3(0.10g, 0.41mmol)을 THF(3mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에서, 0℃에서 1.6mol/L 메틸리튬디에틸에테르 용액(0.78mL, 1.25mmol)을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 8-1(0.10g, 95％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.45-7.36(m, 3H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.99(d, J=7.6Hz, 2H), 6.52(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 6.30(d, J=2.4Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 4.25-4.11(m, 2H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.46(s, 3H).
공정 2
4-아지드-4-메틸-7-페녹시크로만(화합물 8-2)
화합물 8-1(0.10g, 0.39mmol)을 클로로포름(3mL)에 용해하고, 아지드화나트륨(0.25g, 3.90mmol)을 첨가하고, 0℃에서, 트리플루오로아세트산(0.15mL, 1.95mmol) 및 클로로포름(3mL)의 혼합액을 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→80/20)로 정제하여, 화합물 8-2(0.06g, 51％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.48-7.36(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.59(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.39(d, J=2.8Hz, 1H), 4.28-4.11(m, 2H), 2.18-1.89(m, 2H), 1.65(s, 3H).
공정 3
4-메틸-7-페녹시크로만-4-아민(화합물 8-3)
화합물 8-2(0.05g, 0.17mmol)를 THF(3mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에서, 0℃에서 2mol/L 수소화알루미늄리튬 THF 용액(0.44mL, 0.88mmol)을 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 8-3(0.02g, 65％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.14-7.10(m, 1H), 7.02-6.97(m, 2H), 6.50(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.27(d, J=2.8Hz, 1H), 4.25-4.10(m, 2H), 1.77-1.74(m, 2H), 1.36(s, 3H).
공정 4
N-(4-메틸-7-페녹시크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 17)
화합물 8-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 17(0.08g, 40％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.14(s, 1H), 7.42-7.32(m, 3H), 7.15(t, J=7.2Hz, 1H), 7.01(d, J=8.0Hz, 2H), 6.51(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.36-6.29(m, 2H), 6.01(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.51(dd, J=10.0, 1.6Hz, 1H), 4.16-4.13(m, 2H), 2.84-2.78(m, 1H), 1.80-1.74(m, 1H), 1.65(s, 3H);
ESIMS m/z: [M-70]+ 239.
예 9
공정 1
7-(4-클로로페녹시)-2,2-디메틸크로만-4-온(화합물 9-1)
시판하고 있는 7-히드록시-2,2-디메틸크로만-4-온을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 9-1(170mg, 72％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.84(d, J=8.6Hz, 1H), 7.37-7.35(m, 2H), 7.04-7.02(m, 2H), 6.59(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.36(d, J=2.3Hz, 1H), 2.68(s, 2H), 1.44(s, 6H).
공정 2
7-(4-클로로페녹시)-2,2-디메틸크로만-4-아민(화합물 9-2)
화합물 9-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 9-2의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-17]+ 287.
공정 3
N-{7-(4-클로로페녹시)-2,2-디메틸크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 18)
화합물 9-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 18(38.0mg, 2단계 35％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.31-7.26(m, 2H), 7.16(d, J=8.6Hz, 1H), 6.96-6.93(m, 2H), 6.54(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.38(d, J=2.7Hz, 1H), 6.34(dd, J=17.0, 1.4Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.0, 10.4Hz, 1H), 5.81(d, J=8.6Hz, 1H), 5.70(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.35-5.32(m, 1H), 2.23(dd, J=13.3, 6.3Hz, 1H), 1.71(dd, J=13.3, 10.9Hz, 1H), 1.40(s, 3H), 1.33(s, 3H);
ESIMS m/z: [M-H]+ 356.
예 10
공정 1
7-히드록시-2-메틸크로만-4-온(화합물 10-1)
레조르시놀(500mg, 4.54mmol) 및 크로톤산(430mg, 4.99mmol)의 혼합물에, 트리플루오로메탄술폰산(3.2mL)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 혼합물을 2mol/L 수산화나트륨 수용액에 조금씩 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→헵탄/아세트산에틸=50/50)로 정제하여, 화합물 10-1(55.0mg, 7％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.59(d, J=8.6Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.28(d, J=2.3Hz, 1H), 4.58-4.55(m, 1H), 2.62-2.58(m, 2H), 1.39(d, J=6.3Hz, 3H).
공정 2
2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온(화합물 10-2)
화합물 10-1을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 10-2(66.5mg, 83％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.65(d, J=8.5Hz, 2H), 7.49(d, J=8.5Hz, 1H), 7.16(d, J=8.5Hz, 2H), 6.67(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 6.49(d, J=2.5Hz, 1H), 4.62-4.59(m, 1H), 2.68-2.67(m, 2H), 1.50(d, J=6.3Hz, 3H).
공정 3
2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-아민(화합물 10-3)
화합물 10-2를 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 미정제의 조생성물인 화합물 10-3을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-16]+ 307.
공정 4
시스-N-[2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 19)
트랜스-N-[2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 20)
화합물 10-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 19(16.8mg, 2단계 22％) 및 화합물 20(12.9mg, 2단계 17％)을 얻었다.
화합물 19: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.57(d, J=8.6Hz, 2H), 7.21(dd, J=8.6, 0.9Hz, 1H), 7.06(d, J=8.6Hz, 2H), 6.60(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 6.48(d, J=2.5Hz, 1H), 6.38(dd, J=17.0, 1.1Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.0, 10.4Hz, 1H), 5.74(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.64(d, J=8.6Hz, 1H), 5.47-5.41(m, 1H), 4.34-4.28(m, 1H), 2.43-2.40(m, 1H), 1.65-1.62(m, 1H), 1.41(d, J=6.3Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M-H]+ 376.
화합물 20: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.58(d, J=8.6Hz, 2H), 7.23(d, J=8.6Hz, 1H), 7.07(d, J=8.6Hz, 2H), 6.62(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 6.51(d, J=2.5Hz, 1H), 6.35(dd, J=17.0, 1.4Hz, 1H), 6.08(dd, J=17.0, 10.4Hz, 1H), 5.81(d, J=6.8Hz, 1H), 5.70(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.15-5.11(m, 1H), 4.20-4.13(m, 1H), 2.23(dt, J=14.3, 2.0Hz, 1H), 1.90-1.86(m, 1H), 1.43(d, J=6.3Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M-H]+ 376.
예 11
공정 1
3-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)크로만-4-온(화합물 11-1)
화합물 3-1(110mg, 0.357mmol)을 메탄올(1mL)에 용해하고, 1-플루오로-4-히드록시-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-1,4-디이움 테트라플루오로보레이트(50％ on 알루미늄옥사이드, 276mg, 0.428mmol)를 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→헵탄/아세트산에틸=60/40)로 정제하여, 화합물 11-1(90.0mg, 77％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.94(d, J=8.6Hz, 1H), 7.68(d, J=8.6Hz, 2H), 7.17(d, J=8.6Hz, 2H), 6.74(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.52(d, J=2.3Hz, 1H), 5.11(ddd, J=47.1, 4.2, 2.1Hz, 1H), 4.62-4.56(m, 2H).
공정 2
3-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)크로만-4-아민(화합물 11-2)
화합물 11-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 11-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
시스-N-[3-플루오로-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 21)
트랜스-N-[3-플루오로-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 22)
화합물 11-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 21(44.5mg, 2단계 41％) 및 화합물 22(5.5mg, 2단계 5％)를 얻었다.
화합물 21: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.58(d, J=8.6Hz, 2H), 7.20(d, J=8.6Hz, 1H), 7.06(d, J=8.6Hz, 2H), 6.65(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.55(d, J=2.7Hz, 1H), 6.43(dd, J=17.0, 0.9Hz, 1H), 6.23(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 6.10(d, J=9.1Hz, 1H), 5.80(dd, J=10.2, 0.9Hz, 1H), 5.58(ddd, J=29.9, 9.5, 3.2Hz, 1H), 5.02(dt, J=48.5, 3.2Hz, 1H), 4.59-4.52(m, 1H), 4.26(dd, J=39.0, 13.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]+ 380.
화합물 22: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.59(d, J=8.6Hz, 2H), 7.23(d, J=8.2Hz, 1H), 7.08(d, J=8.6Hz, 2H), 6.68(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 6.58(d, J=2.3Hz, 1H), 6.38(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.09(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.75(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.65(d, J=5.4Hz, 1H), 5.21-5.19(m, 1H), 5.03(dtd, J=45.2, 3.4, 1.4Hz, 1H), 4.49-4.42(m, 1H), 4.15(ddd, J=36.0, 12.9, 1.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]+ 380.
예 12
공정 1
3-클로로-1-(2,4-디히드록시-5-메틸페닐)프로판-1-온(화합물 12-1)
4-메틸벤젠-1,3-디올을 사용하고, 예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 12-1(0.25g, 48％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 10.68(s, 1H), 12.29(s, 1H), 7.66(s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.91(t, J=6.3Hz, 2H), 3.48(t, J=6.3Hz, 2H), 2.06(s, 3H).
공정 2
7-히드록시-6-메틸크로만-4-온(화합물 12-2)
화합물 12-1을 사용하고, 예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 12-2(0.15g, 72％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 10.54(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.42(t, J=6.3Hz, 2H), 2.63(t, J=6.3Hz, 2H), 2.05(s, 3H).
공정 3
7-(벤질옥시)-6-메틸크로만-4-온(화합물 12-3)
화합물 12-2를 사용하고, 예 4의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 12-3(0.55g, 76％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.53(s, 1H), 7.47-7.31(m, 5H), 6.62(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.47(t, J=6.3Hz, 2H), 2.67(t, J=6.3Hz, 2H), 2.13(s, 3H).
공정 4
7-(벤질옥시)-6-메틸크로만-4-아민(화합물 12-4)
화합물 12-3을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 12-4(0.40g, 78％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.43-7.30(m, 5H), 7.09(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.20-4.02(m, 2H), 3.77(t, J=5.1Hz, 1H), 2.10(s, 3H), 2.10-1.83(m, 1H), 1.96-1.83(m, 1H).
공정 5
4-아미노-6-메틸크로만-7-올(화합물 12-5)
화합물 12-4를 사용하고, 예 4의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 12-5(0.18g, 65％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.02(s, 1H), 6.18(s, 1H), 4.17-3.99(m, 2H), 3.92(bs, 1H), 2.01(s, 3H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.84-1.71(m, 1H).
공정 6
7-(4-클로로페녹시)-6-메틸크로만-4-아민(화합물 12-6)
화합물 12-5를 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 12-6(0.09g, 56％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M-16]+ 273.
공정 7
N-{7-(4-클로로페녹시)-6-메틸크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 23)
화합물 12-6을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 23(0.025g, 23％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.56(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=9.2Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.89(d, J=9.2Hz, 2H), 6.34-6.24(m, 2H), 6.16(d, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.63(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 5.06-5.01(m, 1H), 4.23-4.10(m, 2H), 2.09-2.03(m, 4H), 1.92-1.85(m, 1H)
ESIMS m/z: [M-70]+ 273.
예 13
공정 1
6-히드록시크로만-4-온(화합물 13-1)
시판하고 있는 6-메톡시크로만-4-온(0.30g, 1.68mmol)에 33％ 브롬화수소산아세트산 용액(10.0mL)을 첨가하여, 100℃에서 12시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=70/30→60/40)로 정제하여, 화합물 13-1(0.20g, 72％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.36(s, 1H), 7.07(d, J=3.0Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.7, 3.0Hz, 1H), 6.87(d, J=9.0Hz, 1H), 4.42(t, J=6.6Hz, 2H), 2.72(t, J=6.6Hz, 2H).
공정 2
6-(4-클로로페녹시)크로만-4-온(화합물 13-2)
화합물 13-1을 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 13-2(0.310g, 32％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.44-7.41(m, 2H), 7.34(dd, J=9.0, 3.3Hz, 1H), 7.25(d, J=3.0Hz, 1H), 7.11(d, J=9.0Hz, 1H), 7.11-6.99(m, 2H), 4.54(t, J=6.3Hz, 2H), 2.79(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 3
6-(4-클로로페녹시)크로만-4-아민(화합물 13-3)
화합물 13-2를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 13-3을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-16]+ 259.
공정 4
N-{6-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 24)
화합물 13-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 24(0.120g, 2단계 35％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.59(d, J=8.1Hz, 1H), 7.37(d, J=9.0Hz, 2H), 6.94-6.89(m, 3H), 6.85-6.83(m, 2H), 6.28-6.19(m, 1H), 6.15-6.09(m, 1H), 5.61(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 5.10-5.03(m, 1H), 4.24-4.18(m, 2H), 2.09-2.06(m, 1H), 1.95-1.87(m, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
예 14
공정 1
4-아미노크로만-8-올브롬화수소산염(화합물 14-1)
시판하고 있는 8-메톡시크로만-4-아민염산염(500mg, 2.32mol)에 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 클로로포름으로 추출하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(4mL)에 용해하고, -78℃까지 냉각하고, 1mol/L 삼브롬화붕소디클로로메탄 용액(4.64mL, 4.64mmol)을 첨가하여, -78℃에서 2시간 교반하였다. -78℃에서 반응액에 메탄올을 첨가하여, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10→클로로포름/메탄올=70/30)로 정제하여, 화합물 14-1(403mg, 71％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.35(br, 2H), 6.89-6.88(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.49-4.48(m, 1H), 4.27-4.22(m, 2H), 2.28-2.23(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H).
공정 2
8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)크로만-4-아민(화합물 14-2)
화합물 14-1 및 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 14-2(20.7mg, 17％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.53(d, J=8.6Hz, 2H), 7.21(dd, J=6.3, 3.2Hz, 1H), 6.98(d, J=8.6Hz, 2H), 6.92-6.91(m, 2H), 4.31-4.20(m, 2H), 4.12(t, J=5.0Hz, 1H), 2.20-2.12(m, 1H), 1.90-1.82(m, 1H).
공정 3
N-[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 25)
화합물 14-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 25(17.3mg, 87％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.55(d, J=8.5Hz, 2H), 7.13(dt, J=7.6, 0.9Hz, 1H), 6.98(d, J=8.1Hz, 3H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.38(d, J=16.8Hz, 1H), 6.12(dd, J=16.8, 10.5Hz, 1H), 5.79-5.77(m, 1H), 5.74(d, J=10.5Hz, 1H), 5.32(dd, J=13.2, 5.6Hz, 1H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 2.29-2.26(m, 1H), 2.14-2.11(m, 1H)
ESIMS m/z: [M-H]+ 362.
예 15
공정 1
7-(4-클로로페녹시)크로만-4-올(화합물 15-1)
화합물 2-1(0.24g, 0.87mmol)을 메탄올(5mL)에 용해하고, 0℃에서, 수소화붕소나트륨(0.16g, 4.37mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 15-1(0.10g, 41％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.42(dd, J=6.6, 2.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(d, J=6.9Hz, 2H), 6.54(dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 6.38(d, J=2.4Hz, 1H), 5.37(d, J=4.5Hz, 1H), 4.61-4.59(m, 1H), 4.20-4.16(m, 2H), 2.04-1.81(m, 2H).
공정 2
7-(4-클로로페녹시)크로만-4-카르보니트릴(화합물 15-2)
화합물 15-1(0.10g, 0.36mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해하고, 요오드화 아연(II)(0.34g, 1.08mmol) 및 트리메틸실릴시아니드(0.06mL, 0.54mmol)를 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 15-2(0.06g, 58％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.20(d, J=8.8Hz, 2H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 6.82(d, J=9.2Hz, 2H), 6.39(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.23(d, J=2.4Hz, 1H), 4.19(t, J=6.0Hz, 1H), 3.99-3.95(m, 2H), 2.09-1.94(m, 2H).
공정 3
{7-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}메탄아민(화합물 15-3)
화합물 15-2(0.06g, 0.21mmol)를 에탄올(5mL)에 용해하고, 레이니 니켈(0.05g) 및 암모니아수(0.1mL)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 15-3(0.06g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 290.
공정 4
N-[{7-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}메틸]아크릴아미드(화합물 26)
화합물 15-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 26(0.03g, 2단계 42％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.34(bs, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 2H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 6.54(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 6.4(d, J=2.0Hz, 1H), 6.26(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.10(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.0, 1.6Hz, 1H), 4.18-4.09(m, 2H), 3.49-3.44(m, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.91-2.90(m, 1H), 1.93-1.88(m, 1H), 1.81-1.78(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
예 16
공정 1
3-클로로-1-(2,4-디히드록시-3-메틸페닐)프로판-1-온(화합물 16-1)
2-메틸벤젠-1,3-디올을 사용하고, 예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 16-1(0.60g, 34％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 214.
공정 2
7-히드록시-8-메틸크로만-4-온(화합물 16-2)
화합물 16-1을 사용하고, 예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 16-2(0.30g, 60％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 10.4(s, 1H), 7.48(d, J=8.7Hz, 1H), 6.55(d, J=8.7Hz, 1H), 4.50-4.46(m, 2 H), 2.65(t, J=6.0Hz, 2H), 1.97(s, 3H).
공정 3
7-(4-클로로페녹시)-8-메틸크로만-4-온(화합물 16-3)
화합물 16-2를 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 16-3(0.20g, 45％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.46(d, J=8.7Hz, 1H), 7.18(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.7Hz, 1H), 6.76(d, J=8.7Hz, 2H), 4.60(t, J=6.3Hz, 2H), 3.39(t, J=6.0Hz, 1H), 2.77(d, J=6.3Hz, 1H), 2.09(s, 3H).
공정 4
7-(4-클로로페녹시)-8-메틸크로만-4-아민(화합물 16-4)
화합물 16-3을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 16-4(0.30g, 60％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.36(d, J=9.0Hz, 2H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 6.85(d, J=9.0Hz, 2H), 6.50(d, J=8.4Hz, 1H), 4.35-4.18(m, 2H), 3.88(t, J=5.1Hz, 1H), 2.00-1.94(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.79-1.70(m, 1H).
공정 5
N-{7-(4-클로로페녹시)-8-메틸크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 27)
화합물 16-4를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 27(0.17g, 48％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.38(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 6.86(d, J=8.7Hz, 2H), 6.54(d, J=8.7Hz, 1H), 6.30-6.12(m, 2H), 5.63(dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H), 5.10-5.08(m, 1H), 4.34-4.09(m, 2H), 2.11-2.06(m, 1H), 1.96-1.88(m, 4H)
ESIMS m/z: [M-70]+ 273.
예 17
공정 1
8-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온(화합물 17-1)
화합물 16-2를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 17-1(177mg, 65％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(d, J=8.6Hz, 2H), 7.03(d, J=8.6Hz, 2H), 6.56(d, J=8.8Hz, 1H), 4.61(t, J=6.3Hz, 2H), 2.82(t, J=6.3Hz, 2H), 2.14(s, 3H).
공정 2
8-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-아민(화합물 17-2)
화합물 17-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 17-2(140mg, 73％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.52(d, J=8.6Hz, 2H), 7.16(d, J=8.3Hz, 1H), 6.93(d, J=8.6Hz, 2H), 6.57(d, J=8.3Hz, 1H), 4.38-4.28(m, 2H), 4.08(t, J=5.1Hz, 1H), 2.18-2.15(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.89-1.82(m, 1H).
공정 3
N-[8-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 28)
화합물 17-2(70mg, 0.22mmol)를 DMA(2mL)에 용해하고, 혼합액에 아크릴산클로라이드(0.026mL, 0.33mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 건조하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→50/50)로 정제하여, 화합물 28(34mg, 42％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.53(d, J=8.6Hz, 2H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(d, J=8.6Hz, 2H), 6.56(d, J=8.8Hz, 1H), 6.36(dd, J=17.0, 1.5Hz, 1H), 6.10(dd, J=17.0, 10.4Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 5.71(dd, J=10.4, 1.5Hz, 1H), 5.25-5.22(m, 1H), 4.39-4.34(m, 1H), 4.24-4.18(m, 1H), 2.30-2.22(m, 1H), 2.17-2.10(m, 1H), 2.03(s, 3H)
ESIMS m/z: [M-H]+ 376.
예 18
(E)-4,4,4-트리플루오로-N-[8-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]-2-부텐아미드(화합물 29)
화합물 17-2 및 시판되는 (E)-4,4,4-트리플루오로-2-부텐산클로라이드를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 29(61mg, 63％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.54(d, J=8.8Hz, 2H), 7.05(d, J=8.3Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 6.85-6.81(m, 1H), 6.57(d, J=8.3Hz, 1H), 6.50-6.46(m, 1H), 6.00(d, J=7.8Hz, 1H), 5.25-5.22(m, 1H), 4.41-4.37(m, 1H), 4.23-4.17(m, 1H), 2.31-2.26(m, 1H), 2.17-2.11(m, 1H), 2.04(s, 3H);
ESIMS m/z: [M-H]+ 444.
예 19
공정 1
2-플루오로벤젠-1,3-디올(화합물 19-1)
2-플루오로-3-메톡시페놀(0.50g, 3.52mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 질소 분위기 하에서, 혼합물에 -78℃에서 1mol/L 삼브롬화붕소디클로로메탄 용액(17.6mL, 17.6mmol)을 적하하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 19-1(0.45g, 89％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.57(s, 2H), 6.73-6.68(m, 1H), 6.38-6.34(m, 2H).
공정 2
3-클로로-1-(3-플루오로-2,4-디히드록시페닐)프로판-1-온(화합물 19-2)
화합물 19-1을 사용하고, 예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 19-2(0.65g, 85％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 12.24(s, 1H), 11.18(s, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 6.56-6.52(m, 1H), 3.91(t, J=6.4Hz, 2H), 3.52(t, J=6.4Hz, 2H).
공정 3
8-플루오로-7-히드록시크로만-4-온(화합물 19-3)
화합물 19-2를 사용하고, 예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 19-3(0.45g, 83％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 11.05(s, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 6.66-6.62(m, 1H), 4.57(t, J=6.4Hz, 2H), 2.73(t, J=6.4Hz, 2H).
공정 4
7-(4-클로로페녹시)-8-플루오로크로만-4-온(화합물 19-4)
화합물 19-3을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 19-4를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.57(dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H), 7.49(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 2H), 6.72-6.67(m, 1H), 4.68(t, J=6.3Hz, 2H), 2.85(t, J=6.6Hz, 2H).
공정 5
7-(4-클로로페녹시)-8-플루오로크로만-4-아민(화합물 19-5)
화합물 19-4를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 19-5를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.40-7.30(m, 3H), 6.95(d, J=8.8Hz, 2H), 6.68-6.64(m, 1H), 4.34-4.09(m, 3H), 2.04-2.00(m, 1H), 1.80-1.76(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-16]+ 277.
공정 6
N-{7-(4-클로로페녹시)-8-플루오로크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 30)
화합물 19-5를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 30(0.025g, 3단계 4％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.29-7.25(m, 2H), 6.97-6.89(m, 3H), 6.59-6.55(m, 1H), 6.36(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 5.81-5.71(m, 2H), 5.30-5.20(m, 1H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.29-4.23(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 2.18-2.11(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-70]+ 277.
예 20
공정 1
8-플루오로-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온(화합물 20-1)
화합물 19-3을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 20-1(0.02g, 11％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.70-7.62(m, 3H), 7.12(d, J=8.4Hz, 2H), 6.69-6.65(m, 1H), 4.70-4.66(m, 2H), 2.89-2.86(m, 2H).
공정 2
8-플루오로-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-아민(화합물 20-2)
화합물 20-1을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 20-2(0.12g, 67％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.11(m, 3H), 7.02(d, J=8.7Hz, 2H), 6.68-6.62(m, 1H), 4.41-4.08(m, 3H), 2.25-2.15(m, 1H), 1.95-1.87(m, 1H).
공정 3
N-[8-플루오로-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 31)
화합물 20-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 31(0.05g, 39％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.66(d, J=7.6Hz, 1H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(d, J=8.8Hz, 1H), 6.82(t, J=7.6Hz, 1H), 6.30-6.15(m, 2H), 5.66(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 5.15-5.13(m, 1H), 4.39-4.30(m, 2H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.98-1.96(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-70]+ 311.
예 21
공정 1
2-메톡시벤젠-1,3-디올(화합물 21-1)
벤젠-1,2,3-트리올(2.00g, 15.87mmol)을 아세톤(20mL)에 용해하고, 탄산수소칼륨(1.74g, 17.46mmol) 및 요오드화메틸(2.25g, 15.83mmol)을 첨가하여, 50℃에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→70/30)로 정제하여, 화합물 21-1(0.50g, 22％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.98(s, 2H), 6.65(t, J=8.4Hz, 1H), 6.27(d, J=8.0Hz, 2H), 3.65(s, 3H).
공정 2
3-클로로-1-(2,4-디히드록시-3-메톡시페닐)프로판-1-온(화합물 21-2)
화합물 21-1을 사용하고, 예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 21-2(0.77g, 46％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 12.39(s, 1H), 10.50(s, 1H), 7.57(d, J=8.8Hz, 1H), 6.46(d, J=8.8Hz, 1H), 3.90-3.88(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.51-3.48(m, 2H).
공정 3
7-히드록시-8-메톡시크로만-4-온(화합물 21-3)
화합물 21-2를 사용하고, 예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 21-3(0.10g, 59％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.30(s, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 6.55(d, J=8.8Hz 1H), 4.52(t, J=6.4Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 2.68(t, J=5.6Hz, 2H).
공정 4
7-(4-클로로페녹시)-8-메톡시크로만-4-온(화합물 21-4)
화합물 21-3을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 21-4(0.30g, 58％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.54-7.46(m, 3H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 6.63(d, J=9.0Hz, 1H), 4.62(t, J=6.6Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 2.80(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 5
7-(4-클로로페녹시)-8-메톡시크로만-4-아민(화합물 21-5)
화합물 21-4를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 21-5(0.20g, 70％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.36(d, J=9.0Hz, 2H), 7.15(d, J=9.0Hz, 1H), 6.88(d, J=9.0Hz, 2H), 6.58(d, J=8.7Hz, 1H), 4.32-4.10(m, 2H), 3.90-3.86(m, 1H), 3.59(s, 3H), 2.03-1.96(m, 1H), 1.79-1.71(m, 1H).
공정 6
N-{7-(4-클로로페녹시)-8-메톡시크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 32)
화합물 21-5를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 32(0.09g, 38％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.62(d, J=8.1Hz, 1H), 7.38(d, J=9.0Hz, 2H), 6.91-6.88(m, 3H), 6.62(d, J=8.7Hz, 1H), 6.31-6.12(m, 2H), 5.63(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 5.08(d, J=7.8Hz, 1H) 4.36-4.20(m, 2H), 3.6(s, 3H), 2.12-2.06(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-70]+ 289.
예 22
공정 1
8-메톡시-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-크로만-4-온(화합물 22-1)
화합물 21-3을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 22-1(0.38g, 66％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 6.79(d, J=8.7Hz, 1H), 4.65(t, J=6.6Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.82(t, J=6.6Hz, 2H).
공정 2
8-메톡시-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-크로만-4-아민(화합물 22-2)
화합물 22-1을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 22-2(0.34g, 90％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 6.67(d, J=8.4Hz, 1H), 4.34-4.19(m, 2H), 3.92-3.88(m, 1H), 3.59(s, 3H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.82-1.73(m, 1H).
공정 3
N-[8-메톡시-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 33)
화합물 22-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 33(0.12g, 28％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.70(d, J=8.7Hz, 2H), 7.00(d, J=8.7Hz, 2H), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.4Hz, 1H), 6.32-6.13(m, 2H), 5.64(dd, J=9.6, 2.7Hz, 1H), 5.13(d, J=5.7Hz, 1H), 4.37-4.22(m, 2H), 3.60(s, 3H), 2.14-2.08(m, 1H) 1.99-1.91(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-70]+ 323.
예 23
공정 1
5-메톡시-2H-크로멘-3-카르보니트릴(화합물 23-1)
시판하고 있는 2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드(0.50g, 3.28mmol)에 아크릴로니트릴(10mL) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(0.55g, 4.93mmol)을 첨가하여, 85℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→70/30)로 정제하여, 화합물 23-1(0.30g, 48％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.55(d, J=0.8Hz, 1H), 7.30(t, J=8.4Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.4, 0.4Hz, 1H), 6.52(d, J=8.0Hz, 1H), 4.80(d, J=1.2Hz, 2H), 3.83(s, 3H)
공정 2
5-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산(화합물 23-2)
화합물 23-1(0.30g, 1.64mmol)에 3mol/L 수산화나트륨 수용액(10mL)을 첨가하여, 5시간 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2mol/L 염산(10.0mL)을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 건조하여, 화합물 23-2(0.25g, 72％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 12.75(s, 1H), 7.56(d, J=0.8Hz, 1H), 7.24(t, J=8.4Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.4, 0.4Hz, 1H), 6.49-6.47(m, 1H), 4.84(d, J=1.6Hz, 2H), 3.82(s, 3H).
공정 3
tert-부틸(5-메톡시-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(화합물 23-3)
화합물 23-2(0.50g, 3.28mmol)에 tert-부탄올(25mL) 및 트리에틸아민(1.3mL, 9.70mmol)을 첨가하여, 실온에서 디페닐인산아지드(1.3mL, 5.82mmol)를 첨가하여, 90℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=60/40→40/60)로 정제하여, 화합물 23-3(0.95g, 73％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.97(s, 1H), 6.93(t, J=8.1Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.54(d, J=8.1Hz, 1H), 6.30(d, J=8.1Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.76(s, 3H), 1.44(s, 9H).
공정 4
tert-부틸(5-메톡시-2H-크로만-3-일)카르바메이트(화합물 23-4)
화합물 23-3(0.95g, 3.42mmol)을 에탄올(20mL)에 용해하고, 팔라듐/탄소(0.90g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 23-4를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.04(t, J=8.1Hz, 1H), 6.96(d, J=6.6Hz, 1H), 6.51(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(d, J=8.1Hz, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.59-3.82(m, 2H), 2.80(dd, J=16.8, 5.4Hz, 1H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.40(s, 9H).
공정 5
3-아미노크로만-5-올(화합물 23-5)
화합물 23-4에 피리딘염산염(150mg)를 첨가하고, Biotage사제 마이크로웨이브 반응 장치 initiator를 사용하여, 150℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=40/60→30/70)로 정제하여, 화합물 23-5(40.0mg, 2단계 62％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.31(s, 1H), 6.82(t, J=8.1Hz, 1H), 6.33(d, J=7.8Hz, 1H), 6.20(d, J=8.1Hz, 1H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.48(t, J=9.0Hz, 1H), 3.05-3.02(m, 1H), 2.78(dd, J=16.8, 4.8Hz, 1H), 2.19-2.11(m, 1H).
공정 6
5-(4-클로로페녹시)크로만-3-아민(화합물 23-6)
화합물 23-5를 사용하고, 예 4의 공정 4를 마찬가지로 하여 화합물 23-6(0.110g, 26％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 276.
공정 7
N-{5-(4-클로로페녹시)크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 34)
화합물 23-6을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 34(21mg, 18％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.25(d, J=6.6Hz, 1H), 7.40(d, J=9.0Hz, 2H), 7.14(t, J=8.1Hz, 1H), 6.96(d, J=9.0Hz, 2H), 6.70(d, J=8.1Hz, 1H), 6.50(d, J=7.8Hz, 1H), 6.26(dd, J=17.1, 9.9Hz, 1H), 6.10(dd, J=17.1, 2.4Hz, 1H), 5.59(dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H), 4.21-4.13(m, 2H), 3.93-3.88(m, 1H), 2.87(dd, J=17.1, 5.7Hz, 1H), 2.57-2.50(m, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
이하의 화합물은, 화합물 34의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{6-(4-클로로페녹시)크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 36)
ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
N-{7-(4-클로로페녹시)크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 37)
ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
N-[7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 38) ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
예 24
공정 1
5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-아민(화합물 24-1)
화합물 23-5를 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 24-1(0.13g, 46％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
공정 2
N-[5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 35)
화합물 24-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 35(70mg, 46％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.26(d, J=6.8Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 2H), 7.20(t, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 6.78-6.76(m, 1H), 6.64(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H), 6.24(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.09(dd, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 5.59(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.20-4.15(m, 2H), 3.94-3.89(m, 1H), 2.83(dd, J=16.8, 6.4Hz, 1H), 2.56-2.54(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
공정 3
N-[5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 65 및 66)
화합물 35를 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할을 행하여, 유지 시간이 6.65분인 화합물 65(17mg, 25％) 및 유지 시간이 8.25분인 화합물 66(19mg, 29％)을 얻었다.
화합물 65: ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
화합물 66: ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IA/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 95％ 이산화탄소/5％ 이소프로판올
분취 시간: 15분
유속: 30mL/분
유지 시간: 6.65분(화합물 65), 8.25분(화합물 66)
예 25
공정 1
3-(2-메톡시페녹시)프로피온산(화합물 25-1)
수소화나트륨(65％ 유동 파라핀 디스퍼젼, 1.73g, 48.38mmol)에 DMF(10mL)를 첨가하고, 2-메톡시페놀(5.00g, 40.32mmol)에 DMF(20mL)를 첨가한 용액을 질소 분위기 하에서, 0℃에서 적하하여, 30분간 교반하였다. 혼합물에, DMF(20mL)를 3-브로모프로피온산(7.40g, 48.38mmol)에 첨가한 용액을 적하하여, 질소 분위기 하에서, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 2mol/L 염산 수용액(20mL)을 첨가하여 산성으로 하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 25-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 12.34(br, 1H), 6.97-6.86(m, 2H), 6.76-6.73(m, 1H), 4.13(t, J=6.0Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 2.68(t, J=6.0Hz, 2H).
공정 2
8-메톡시크로만-4-온(화합물 25-2)
화합물 25-1에 트리플루오로메탄술폰산(1mL)을 첨가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉한 혼합물에 디클로로메탄을 첨가한 것을 물에 천천히 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→70/30)로 정제하여, 화합물 25-2(0.15g, 2단계 13％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.32-7.30(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 6.97(t, J=8.0Hz, 1H), 4.53(t, J=6.4Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.77(t, J=6.8Hz, 2H).
공정 3
8-히드록시크로만-4-온(화합물 25-3)
화합물 25-2(0.10g, 0.56mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 용해하고, -78℃까지 냉각하고, 질소 분위기 하에서, 1mol/L 삼브롬화붕소·디클로로메탄 용액(2.80mL, 2.80mmol)을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 25-3을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.52(s, 1H), 7.19(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.04-7.02(m, 1H), 6.84(t, J=7.6Hz, 1H), 4.53(t, J=6.4Hz, 2H), 2.77(t, J=6.4Hz, 2H).
공정 4
8-(4-클로로페녹시)크로만-4-온(화합물 25-4)
화합물 25-3 및 4-클로로페닐보론산을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 25-4(0.10g, 2단계 39％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.65(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.39-7.37(m, 3H), 7.08(t, J=8.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 2H), 4.53(t, J=6.4Hz, 2H), 2.81(t, J=6.4Hz, 2H).
공정 5
8-(4-클로로페녹시)크로만-4-온 옥심(화합물 25-5)
화합물 25-4(0.10g, 0.364mmol)를 피리딘(2mL)에 용해하고, 히드록실아민 염산염(0.05g, 0.72mmol)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 2mol/L 염산 수용액(5mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 25-5를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 11.39(s, 1H), 7.69-7.67(m, 1H), 7.35(d, J=9.2Hz, 2H), 7.08-7.06(m, 1H), 7.00-6.96(m, 1H), 6.89(d, J=9.2Hz, 2H), 4.14(t, J=6.0Hz, 2H), 2.83(t, J=6.0Hz, 2H).
공정 6
8-(4-클로로페녹시)크로만-4-온 O-토실 옥심(화합물 25-6)
수소화나트륨(65％ 유동 파라핀 디스퍼젼, 0.025g, 0.69mmol)에 THF(1mL)를 첨가한 현탁 용액에, 화합물 25-5(0.10g, 0.34mmol)에 THF(2mL)를 첨가한 용액을 질소 분위기 하에서, 실온에서 적하하여, 30분간 교반하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드(0.10g, 0.519mmol)에 THF(2mL)를 첨가한 용액을 혼합물에 적하하여, 질소 분위기 하에서, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 25-6을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.93(d, J=8.0Hz, 2H), 7.57-7.45(m, 3H), 7.34(d, J=8.0Hz, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.89(d, J=8.8Hz, 2H), 4.18(t, J=6.0Hz, 2H), 3.00(t, J=6.4Hz, 2H), 2.43(s, 3H).
공정 7
3-아미노-8-(4-클로로페녹시)크로만-4-온·염산염(화합물 25-7)
화합물 25-6(0.10g, 0.22mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해하고, 24％ 칼륨에톡시드·에탄올 용액(0.11mL, 0.338mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물에 tert-부틸메틸에테르(20mL)를 첨가하고, 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여과액에 농염산(0.2mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합액을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 리슬러리를 행하여, 화합물 25-7(0.02g, 3단계 14％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.76(s, 3H), 7.70(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.41(d, J=8.8Hz, 2H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2H), 4.79-4.71(m, 2H), 4.50-4.42(m, 1H).
공정 8
N-{8-(4-클로로페녹시)-4-옥소크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 39)
화합물 25-7을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 39(0.11g, 52％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.58(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(dd, J=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.42-7.38(m, 3H), 7.14(t, J=8.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2H), 6.35(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.69(dd, J=10.0, 1.6Hz, 1H), 5.02-4.96(m, 1H), 4.55-4.51(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
예 26
공정 1
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온(화합물 26-1)
화합물 25-3 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 26-1(0.05g, 27％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, H, CDCl3) δ: 7.80(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.06-6.91(m, 3H), 4.54(t, J=6.4Hz, 2H), 2.85(t, J=6.4Hz, 2H).
공정 2
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온 옥심(화합물 26-2)
화합물 26-1을 사용하고, 예 25의 공정 5와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 26-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 11.43(s, 1H), 7.74(dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.68(d, J=8.7Hz, 2H), 7.18(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.05-7.03(m, 3H), 4.14(t, J=6.0Hz, 2H), 2.83(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 3
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온 O-토실 옥심(화합물 26-3)
화합물 26-2를 사용하고, 예 25의 공정 6과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 26-3을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.94(d, J=8.1Hz, 2H), 7.80(t, J=7.8Hz, 1H), 7.68-7.61(m, 2H), 7.52(d, J=8.1Hz, 2H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.10-7.01(m, 3H), 4.18(t, J=6.3Hz, 2H), 3.01(t, J=6.3Hz, 2H), 2.43(s, 3H).
공정 4
3-아미노-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-온 염산염(화합물 26-4)
화합물 26-3을 사용하고, 예 25의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 26-4(0.03g, 3단계 31％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.90(s, 3H), 7.78-7.71(m, 3H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23(t, J=8.0Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 4.80-4.72(m, 2H), 4.52-4.46(m, 1H).
공정 5
N-[4-옥소-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 40)
화합물 26-4(0.25g, 0.70mmol)를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 40(0.18g, 69％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.58(d, J=7.6Hz, 1H), 7.75-7.70(m, 3H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.18(t, J=7.6Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 2H), 6.35(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 1.6Hz, 1H), 5.68(dd, J=10.0, 1.2Hz, 1H), 5.04-4.97(m, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 4.37-4.31(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
예 27
공정 1
5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르보니트릴(화합물 27-1)
시판하고 있는 6-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 예 23의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 27-1(0.12g, 21％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.53(s, 1H), 7.25(d, J=9.0Hz, 1H), 7.05(d, J=8.7Hz, 1H), 4.87(d, J=1.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H).
공정 2
5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산(화합물 27-2)
화합물 27-1을 사용하고, 예 23의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 27-2(0.10g, 85％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 13.18(br, 1H), 7.45(s, 1H), 7.20(d, J=8.7Hz, 1H), 6.99(d, J=8.7Hz, 1H), 4.89(d, J=1.2Hz, 2H), 3.77(s, 3H).
공정 3
tert-부틸(5-브로모-8-메톡시-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(화합물 27-3)
화합물 27-2를 사용하고, 예 23의 공정 3과 마찬가지로 하여, 화합물 27-3(0.10g, 80％)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.22(s, 1H), 7.08(d, J=9.0Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.72(d, J=8.7Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.72(s, 3H), 1.46(s, 9H).
공정 4
tert-부틸(8-메톡시-5-메틸-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(화합물 27-4)
화합물 27-3(0.90g, 2.52mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해하고, 트리메틸보록신(0.41g, 5.05mmol), 탄산칼륨(0.69g, 5.05mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.29g, 0.25mmol)을 첨가하여, 100℃에서 16시간 교반하였다. 혼합액을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하고, 유기층을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=60/40→50/50)로 정제하여, 화합물 27-4(0.65g, 88％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.06(s, 1H), 6.64-6.61(m, 3H), 4.58(s, 2H), 3.68(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.45(s, 9H).
공정 5
tert-부틸(8-메톡시-5-메틸-2H-크로만-3-일)카르바메이트(화합물 27-5)
화합물 27-4를 사용하고, 예 23의 공정 4와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 27-5를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 6.97(d, J=6.80Hz, 1H), 6.66(q, J=8.4Hz, 2H), 4.06(d, J=9.6Hz, 1H), 3.80-3.61(m, 5H), 2.79(dd, J=16.4, 5.6Hz, 1H), 2.46-2.44(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.40(s, 9H).
공정 6
3-아미노-5-메틸크로만-8-올 브롬화수소산염(화합물 27-6)
화합물 27-5를 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 0℃까지 냉각하고, 질소 분위기 하에서, 1mol/L 삼브롬화붕소·디클로로메탄 용액(8.5mL, 8.53mmol)을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 메탄올(15mL)을 첨가하고, 감압 하에서 농축하고, 잔사에 tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 리슬러리를 행하여 화합물 27-6(0.38g, 3단계 62％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.82(br, 1H), 8.14(br, 3H), 6.59(q, J=8.0Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.81(br, 1H), 2.99(dd, J=17.2, 5.6Hz, 1H), 2.63-2.58(m, 1H), 2.05(s, 3H).
공정 7
8-(4-클로로페녹시)-5-메틸크로만-3-아민(화합물 27-7)
화합물 27-6을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 27-7(0.150g, 39％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.31(d, J=9.0Hz, 2H), 6.85-6.76(m, 4H), 4.00-3.98(m, 1H), 3.59-3.47(m, 2H), 2.72(br, 1H), 2.27-2.25(m, 1H), 2.17(s, 3H).
공정 8
N-{8-(4-클로로페녹시)-5-메틸크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 41)
화합물 27-7을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 41(0.18g, 26％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.28(d, J=6.6Hz, 1H), 7.31(d, J=9.0Hz, 2H), 6.91-6.78(m, 4H), 6.28(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.1, 2.1Hz, 1H), 5.60(dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.86-3.80(m, 1H), 3.00-2.93(m, 1H), 2.64-2.56(m, 1H), 2.18(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
예 28
공정 1
8-메톡시크로만-3-아민(화합물 28-1)
시판하고 있는 8-메톡시크로만-3-온을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 28-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 6.74(br, 2H), 6.62-6.61(m, 1H), 4.09-4.03(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.79-3.66(m, 1H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.96-2.83(m, 1H), 2.61-2.41(m, 1H).
공정 2
3-아미노크로만-8-올 브롬화수소산염(화합물 28-2)
화합물 28-1을 사용하고, 예 27의 공정 6과 마찬가지로 하여, 화합물 28-2(0.25g, 2단계 30％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 166.
공정 3
8-(4-클로로페녹시)크로만-3-아민(화합물 28-3)
화합물 28-2를 사용하고, 예 4의 공정 4를 마찬가지로 하여 화합물 28-3(0.150g, 36％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 276.
공정 4
N-{8-(4-클로로페녹시)크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 42)
화합물 28-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 42(35mg, 19％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.29(d, J=6.9Hz, 1H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03-7.01(m, 1H), 6.91-6.86(m, 4H), 6.29(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=16.8, 2.1Hz, 1H), 5.60(dd, J=10.2, 2.4Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 1H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.92-3.86(m, 1H), 3.15-309(m, 1H), 2.82-2.74(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
이하의 화합물은, 화합물 42의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-[8-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 43)
ESIMS m/z: [M-H]+ 362.
N-[8-{4-(트리플루오로메톡시)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 45)
ESIMS m/z: [M-H]+ 378.
N-{8-(3,4-디클로로페녹시)크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 46)
ESIMS m/z: [M-H]+ 362, 364.
N-[8-{4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 47)
ESIMS m/z: [M-H]+ 396.
N-[8-{(5-클로로피리딘-2-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 48)
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
N-[8-{(6-클로로피리딘-3-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 49)
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
N-[8-{(4,5-디클로로피리딘-2-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 52)
ESIMS m/z: [M+H]+ 365, 367.
N-[8-{(5,6-디클로로피리딘-2-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 53)
ESIMS m/z: [M+H]+ 365, 367.
N-[8-{(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 54)
ESIMS m/z: [M+H]+ 345.
N-[8-{(5-클로로-4-메틸피리딘-2-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 55)
ESIMS m/z: [M+H]+ 345.
N-(8-[{6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 57)
ESIMS m/z: [M+H]+ 399.
N-(8-[{4,5-비스(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 58)
ESIMS m/z: [M+H]+ 433.
N-[8-{(6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 154)
ESIMS m/z: [M+H]+ 355.
공정 5
N-{8-(4-클로로페녹시)크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 59 및 60)
화합물 42를 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할을 행하여, 유지 시간이 3.48분인 화합물 59(63mg, 31％) 및 유지 시간이 4.57분인 화합물 60(68mg, 33％)을 얻었다.
화합물 59: ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
화합물 60: ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IB/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 90％ 이산화탄소/10％ 메탄올
분취 시간: 6분
유속: 30mL/분
유지 시간: 3.48분(화합물 59), 4.57분(화합물 60)
예 29
공정 1
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-아민(화합물 29-1)
화합물 28-2를 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 29-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
공정 2
N-[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 44)
화합물 29-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 44(0.17g, 2단계 33％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.28(d, J=6.8Hz, 1H), 7.65(d, J=8.8Hz, 2H), 7.08-6.92(m, 5H), 6.28(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.10(d, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.60(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.21-4.19(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.91-3.87(m, 1H), 3.17-3.10(m, 1H), 2.83-2.77(m, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
공정 3
N-[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 61 및 62)
화합물 44를 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할하여, 유지 시간이 4.17분인 화합물 61(46mg, 34％) 및 유지 시간이 5.74분인 화합물 62(66mg, 48％)를 얻었다.
화합물 61: ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
화합물 62: ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IB/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 93％ 이산화탄소/3.5％ 메탄올/3.5％ 클로로포름
분취 시간: 10분
유속: 30mL/분
유지 시간: 4.17분(화합물 61), 5.74분(화합물 62)
예 30
공정 1
8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-3-아민(화합물 30-1)
화합물 28-2 및 시판되는 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 30-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 311.
공정 2
N-(8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 50)
화합물 30-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 50(82.0mg, 2단계 55％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.35(br, 1H), 7.90(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 7.06(d, J=8.6Hz, 1H), 7.00-6.95(m, 3H), 6.27(dd, J=17.0, 1.6Hz, 1H), 6.25-6.22(m, 1H), 6.05(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.63(dd, J=10.2, 1.6Hz, 1H), 4.59-4.54(m, 1H), 4.12(ddd, J=10.9, 2.0, 1.0Hz, 1H), 4.05(dd, J=10.9, 2.0Hz, 1H), 3.19(dd, J=17.0, 5.2Hz, 1H), 2.87-2.85(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 365.
공정 3
N-(8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 63 및 64)
화합물 50을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할하여, 유지 시간이 5.95분인 화합물 63(23mg, 34％) 및 유지 시간이 7.82분인 화합물 64(26mg, 38％)를 얻었다.
화합물 63: ESIMS m/z: [M+H]+ 365.
화합물 64: ESIMS m/z: [M+H]+ 365.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IA/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 93％ 이산화탄소/7％ 이소프로판올
분취 시간: 12분
유속: 30mL/분
유지 시간: 5.95분(화합물 63), 7.82분(화합물 64)
예 31
공정 1
8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-3-아민(화합물 31-1)
화합물 28-2 및 시판되는 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 31-1의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 311.
공정 2
N-(8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 51)
화합물 31-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 51(43.4mg, 2단계 29％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.39(d, J=2.7Hz, 1H), 7.60(d, J=8.6Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.01-6.92(m, 3H), 6.29(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.12(d, J=8.2Hz, 1H), 6.07(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.66(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 4.59-4.53(m, 1H), 4.16(ddd, J=11.1, 2.0, 1.0Hz, 1H), 4.10(dd, J=11.1, 2.0Hz, 1H), 3.20(dd, J=17.0, 5.4Hz, 1H), 2.90(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 365.
예 32
공정 1
8-{(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)옥시}크로만-3-아민(화합물 32-1)
화합물 28-2 및 시판되는 2-클로로-5-요오도-3-메틸피리딘을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 32-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 290.
공정 2
N-[8-{(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 56)
화합물 32-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 56(2.7mg, 7％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.92(d, J=3.2Hz, 1H), 7.17(d, J=3.2Hz, 1H), 6.94-6.89(m, 3H), 6.31(dd, J=17.0, 1.4Hz, 1H), 6.05(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.88(d, J=8.2Hz, 1H), 5.67(dd, J=10.2, 1.1Hz, 1H), 4.61-4.58(m, 1H), 4.23(ddd, J=11.1, 2.0, 1.0Hz, 1H), 4.12(dd, J=11.1, 2.0Hz, 1H), 3.20(dd, J=17.0, 5.2Hz, 1H), 2.90(dt, J=17.0, 2.5Hz, 1H), 2.36(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 345.
예 33
공정 1
7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린](화합물 33-1)
7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(0.50g, 3.40mmol)을 톨루엔(34mL)에 용해하고, 에틸렌글리콜(0.38mL, 6.79mmol) 및 p-톨루엔술폰산·1수화물(0.13mg, 0.679mmol)을 첨가하고, 딘스타크 장치를 사용하여 철야로 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 트리에틸아민(0.14mL)을 첨가하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 33-1(374mg, 58％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.49(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.15(ddt, J=8.1, 4.8, 0.7Hz, 1H), 4.20-4.12(m, 4H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.08-1.95(m, 4H); ESIMS m/z: [M+H]+ 192.
공정 2
7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린]1'-옥시드(화합물 33-2)
화합물 33-1(0.374g, 1.95mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, 메타클로로과벤조산(674mg, 2.93mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수 및 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 33-2(415mg)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 208.
공정 3
7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린]-8'-올(화합물 33-3)
조생성물의 화합물 33-2(415mg)를 아세트산에틸(15mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.84mL, 6.01mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 아세트산에틸(5mL)에 용해한 트리플루오로아세트산 무수물(0.57mL, 4.01mmol)을 첨가하고, -78℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 에탄올(1.0mL) 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액(1.0mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=97/3→93/7)로 정제하여, 화합물 33-3(325mg, 2단계 78％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.56(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.2, 4.8Hz, 1H), 4.69(dd, J=9.1, 5.4Hz, 1H), 4.25-4.06(m, 4H), 3.98(br, 1H), 2.39-2.36(m, 1H), 2.22-2.19(m, 1H), 2.01-1.94(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 208.
공정 4
8'-페녹시-7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린](화합물 33-4)
화합물 33-3(36.0mg, 0.174mmol), 트리페닐포스핀(91.0mg, 0.347mmol) 및 페놀(33.0mg, 0.347mmol)을 THF(0.7mL)에 용해하고, 아조디카르복실산디이소프로필(0.068mL)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→50/50)로 정제하여, 조생성물의 화합물 33-4(93.0mg)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 284.
공정 5
8-페녹시-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 33-5)
조생성물의 화합물 33-4에 2mol/L 염산 1,4-디옥산 용액(1mL)을 첨가하여, 50℃에서 철야 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→70/30)로 정제하여, 화합물 33-5(16.3mg, 2단계 39％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.80(dd, J=4.8, 2.1Hz, 1H), 8.35(dd, J=7.9, 2.1Hz, 1H), 7.45(dd, J=7.9, 4.8Hz, 1H), 7.32(tt, J=7.9, 2.1Hz, 2H), 7.16-7.15(m, 2H), 7.01(td, J=7.9, 1.1Hz, 1H), 5.63(t, J=3.4Hz, 1H), 3.16-3.13(m, 1H), 2.72-2.59(m, 2H), 2.43-2.34(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 240.
공정 6
8-페녹시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 33-6)
화합물 33-5(15.0mg, 0.063mmol)를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 33-6(13.8mg)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 241.
공정 7
시스-N-(8-페녹시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 67)
조생성물의 화합물 33-6(13.8mg)를 디클로로메탄(0.6mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.03mL, 0.189mmol) 및 아크릴산클로라이드(0.075mL, 0.93mmol)를 첨가하여, 0℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=70/30→40/60)로 정제하여, 화합물 67(3.20mg, 2단계 17％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.58(dt, J=4.5, 1.5Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 7.31-7.27(m, 3H), 7.10(dd, J=8.6, 1.1Hz, 2H), 6.99(tt, J=7.2, 1.1Hz, 1H), 6.39(dd, J=17.0, 1.4Hz, 1H), 6.16(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.93(d, J=9.1Hz, 1H), 5.75(dd, J=10.2, 1.4Hz, 1H), 5.45-5.38(m, 2H), 2.44-2.42(m, 1H), 2.18-1.98(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 295.
예 34
공정 1
8'-(3-클로로페녹시)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린](화합물 34-1)
화합물 33-3(80.0mg, 0.386mmol) 및 3-클로로페놀(99.0mg, 0.772mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 34-1(207mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.64(dd, J=4.8, 1.8Hz, 1H), 7.88(dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=7.9, 4.8Hz, 1H), 7.21(t, J=7.9Hz, 1H), 7.11(t, J=2.3Hz, 1H), 7.00-6.94(m, 2H), 5.41(t, J=3.4Hz, 1H), 4.23-4.14(m, 4H), 2.35-2.30(m, 3H), 2.00-1.97(m, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 318.
공정 2
8-(3-클로로페녹시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 34-2)
조생성물의 화합물 34-1(207mg)를 사용하고, 예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 34-2(180mg)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.80(dd, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 8.36(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 7.23(t, J=8.2Hz, 1H), 7.19(t, J=2.3Hz, 1H), 7.07-7.05(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 5.60(t, J=3.9Hz, 1H), 3.17-3.08(m, 1H), 2.73-2.68(m, 1H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.45-2.37(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 274.
공정 3
8-(3-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 34-3)
조생성물의 화합물 34-2(180mg)를 사용하고, 예 33의 공정 6과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 34-3(59.2mg)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 275.
공정 4
시스-N-{8-(3-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 68)
트랜스-N-{8-(3-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 79)
조생성물의 화합물 34-3(59.2mg)을 사용하고, 예 33의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 68(26.8mg, 4단계 38％) 및 화합물 79(5.50mg, 4단계 8％)를 얻었다.
화합물 68: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.59(d, J=4.9Hz, 1H), 7.73(d, J=7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=4.9Hz, 1H), 7.23(t, J=8.3Hz, 1H), 7.12-7.11(m, 1H), 7.01-6.97(m, 2H), 6.40(dd, J=17.1, 1.5Hz, 1H), 6.16(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 5.82(d, J=10.0Hz, 1H), 5.76(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 5.42-5.40(m, 2H), 2.42-2.40(m, 1H), 2.15-2.09(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 329.
화합물 79: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.62(d, J=6.8Hz, 1H), 7.74(d, J=6.8Hz, 1H), 7.22-7.14(m, 3H), 7.00-6.98(m, 2H), 6.37(dd, J=17.1, 1.9Hz, 1H), 6.08(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 5.74-5.71(m, 2H), 5.46-5.44(m, 2H), 2.45-2.42(m, 1H), 2.27-2.18(m, 2H), 1.96-1.90(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 329.
이하의 화합물은, 상기 합성법에 준하여 합성하였다.
시스-N-{8-(4-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 69)
ESIMS m/z: [M+H]+ 329.
트랜스-N-{8-(4-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 80)
ESIMS m/z: [M+H]+ 329.
시스-N-{2-클로로-8-(3,4-디클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 178)
ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
예 35
공정 1
2'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린](화합물 35-1)
시판하고 있는 2-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(1.50g, 8.26mmol)을 톨루엔(83mL)에 용해하고, 에틸렌글리콜(0.92mL, 16.5mmol) 및 p-톨루엔술폰산피리디늄(208mg, 0.826mmol)을 첨가하고, 딘스타크 장치를 사용하고, 30분마다 에틸렌글리콜(0.92mL, 16.5mmol)을 4회 첨가하여, 3시간 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(0.35mL)을 첨가하여, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→70/30)로 정제하여, 화합물 35-1(1.75g, 94％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J=8.2Hz, 1H), 7.17(d, J=8.2Hz, 1H), 4.21-4.08(m, 4H), 2.93(t, J=6.1Hz, 2H), 2.03-1.93(m, 4H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 226.
공정 2
2'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린]-8'올(화합물 35-2)
화합물 35-1(2.35g, 10.4mmol)을 디클로로메탄(104mL)에 용해하고, 메타클로로과벤조산(4.79g, 20.8mmol)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반한 후, 메타클로로과벤조산(2.39g, 10.4mmol)을 추가로 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 4mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(104mL)에 용해하고, -78℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.57mL, 4.01mmol)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 에탄올(20mL) 및 4mol/L 수산화나트륨 수용액(2.0mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여 화합물 35-2(1.63g, 65％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.76(d, J=8.2Hz, 1H), 7.27(d, J=8.2Hz, 1H), 4.67(dd, J=8.6, 5.4Hz, 1H), 4.16-4.12(m, 4H), 2.38-2.31(m, 1H), 2.18(ddd, J=13.4, 6.8, 2.5Hz, 1H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.90(ddd, J=14.0, 11.1, 2.3Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 242.
공정 3
2'-클로로-8'-(4-클로로페녹시)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린]-8'올(화합물 35-3)
화합물 35-2(110mg, 0.455mmol) 및 4-클로로페놀(117mg, 9.10mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 35-3(68.5mg)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 352.
공정 4
2-클로로-8-(4-클로로페녹시)-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 35-4)
조생성물의 화합물 35-3(422mg)을 사용하고, 예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 35-4(57.5mg, 2단계 41％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.29(d, J=8.1Hz, 1H), 7.46(d, J=8.1Hz, 1H), 7.29-7.28(m, 2H), 7.08(td, J=6.1, 3.8Hz, 2H), 5.49(t, J=3.5Hz, 1H), 3.17-3.05(m, 1H), 2.69-2.59(m, 2H), 2.41-2.31(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 308.
공정 5
2-클로로-8-(4-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 35-5)
화합물 35-4(57.5mg, 0.185mmol)를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 35-5(23.5mg)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
공정 6
시스-N-{2-클로로-8-(4-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 70)
조생성물의 화합물 35-5(23.5mg)를 사용하고, 예 33의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 70(10.2mg, 2단계 15％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.66(d, J=8.6Hz, 1H), 7.27(d, J=5.4Hz, 1H), 7.24(t, J=2.9Hz, 2H), 7.02(td, J=6.2, 3.8Hz, 2H), 6.39(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.16(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.95(d, J=9.5Hz, 1H), 5.75(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.36-5.33(m, 1H), 5.28-5.28(m, 1H), 2.42-2.33(m, 1H), 2.08-2.01(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
이하의 화합물은, 화합물 70의 합성법에 준하여 합성하였다.
시스―N-[2-클로로-8-{(2-옥소-2H-크로멘-7-일)옥시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 75)
ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
예 36
공정 1
8-(4-클로로페녹시)-2-메톡시-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 36-1)
화합물 35-4(50mg, 0.162mmol)를 메탄올(0.5mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드 28％ 메탄올 용액(1mL)을 첨가하고, Biotage사제 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 120℃의 온도에서 3분간 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 물을 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여, 화합물 36-1(39mg, 79％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.20(d, J=8.6Hz, 1H), 7.25(td, J=6.1, 3.6Hz, 2H), 7.13(td, J=6.1, 3.6Hz, 2H), 6.79(d, J=8.6Hz, 1H), 5.42(dd, J=4.5, 3.6Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.08-3.03(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.56-2.49(m, 1H), 2.44-2.36(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 304.
공정 2
8-(4-클로로페녹시)-2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 36-2)
화합물 36-1(39mg, 0.128mmol)을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 36-2를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 305.
공정 3
시스-N-{8-(4-클로로페녹시)-2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 71)
트랜스-N-{8-(4-클로로페녹시)-2-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 81)
조생성물의 화합물 36-2를 사용하고, 예 33의 공정 7과 마찬가지로 하여, 화합물 71(9.2mg, 2단계 20％) 및 화합물 81(1.8mg, 2단계 4％)을 얻었다.
화합물 71: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.55(d, J=8.6Hz, 1H), 7.24-7.23(m, 2H), 7.14(td, J=6.2, 3.8Hz, 2H), 6.70(d, J=8.6Hz, 1H), 6.36(dd, J=17.2, 1.4Hz, 1H), 6.12(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 5.74(d, J=9.5Hz, 1H), 5.72(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.31-5.29(m, 1H), 5.23-5.22(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.32-2.28(m, 1H), 2.18-2.01(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 359.
화합물 81: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.55(d, J=8.6Hz, 1H), 7.24-7.23(m, 2H), 7.12(td, J=6.1, 3.9Hz, 2H), 6.70(d, J=8.6Hz, 1H), 6.34(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.06(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.69(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.63(d, J=8.2Hz, 1H), 5.34-5.32(m, 1H), 5.26-5.24(m, 1H), 3.79(s, 3H), 2.48-2.38(m, 1H), 2.26-2.08(m, 2H), 1.95-1.88(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 359.
이하의 화합물은, 화합물 71의 합성법에 준하여 합성하였다.
시스-N-{8-(4-클로로페녹시)-2-(디메틸아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 72)
ESIMS m/z: [M+H]+ 372.
시스-N-{8-(4-클로로페녹시)-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 73)
ESIMS m/z: [M+H]+ 420.
시스-N-{8-(4-클로로페녹시)-2-모르폴리노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 74)
ESIMS m/z: [M+H]+ 414.
시스-N-{2-(디메틸아미노)-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 78)
ESIMS m/z: [M+H]+ 407.
예 37
공정 1
2'-클로로-8'-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7',8'-디히드로-6'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,5'-퀴놀린](화합물 37-1)
화합물 35-2(250mg, 1.03mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페놀(335mg, 2.07mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 37-1을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 386.
공정 2
2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 37-2)
조생성물의 화합물 37-1(339mg)를 사용하고, 예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 37-2를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 342.
공정 3
2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 37-3)
조생성물의 화합물 37-2(70mg)를 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 37-3을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 343.
공정 4
시스-N-[2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 76)
트랜스-N-[2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 82)
조생성물의 화합물 37-3을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여, 화합물 76(33.7mg, 4단계 52％) 및 화합물 82(21.6mg, 4단계 33％)를 얻었다.
화합물 76: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.70(d, J=8.5Hz, 1H), 7.57(dt, J=9.3, 2.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.17(dt, J=9.3, 2.4Hz, 2H), 6.41(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.16(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.82(d, J=9.4Hz, 1H), 5.77(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.41-5.38(m, 2H), 2.43-2.41(m, 1H), 2.20-2.00(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
화합물 82: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J=8.5Hz, 1H), 7.57(d, J=8.5Hz, 2H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.17(d, J=8.5Hz, 2H), 6.37(dd, J=16.6, 1.3Hz, 1H), 6.08(dd, J=16.6, 10.5Hz, 1H), 5.73(dd, J=10.5, 1.3Hz, 1H), 5.72(d, J=9.0Hz, 1H), 5.45-5.42(m, 2H), 2.47-2.42(m, 1H), 2.31-2.28(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
이하의 화합물은, 화합물 76의 합성법에 준하여 합성하였다.
시스-N-(2-클로로-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 77)
ESIMS m/z: [M+H]+ 398.
예 38
공정 1
6-(4-클로로페녹시)피리딘-2-아민(화합물 38-1)
2-아미노-6-클로로피리딘(100mg, 0.778mmol)을 DMF(4.00mL)에 용해하고, 4-클로로페놀(150mg, 1.17mmol) 및 탄산세슘(507mg, 1.56mmol)을 첨가하고, Biotage사제 마이크로웨이브 반응 장치 initiator를 사용하여, 180℃로 가열하고, 1시간 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 칼럼, 5㎛ 실리카, 19mm 직경, 100mm 길이; 아세토니트릴/0.05％ TFA 수용액(30/70→40/60)]로 정제하여, 화합물 38-1(92.0mg, 54％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.41(t, J=8.2Hz, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.20(d, J=8.2Hz, 1H), 6.13(d, J=8.2Hz, 1H), 4.35(br, 2H); ESIMS m/z: [M+H]+ 221.
공정 2
N-{6-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일}아크릴아미드(화합물 83)
화합물 38-1(47.0mg, 0.213mmol)을 디클로로메탄(2.00mL)에 용해하고, 빙냉 하에서 트리에틸아민(0.0890mL, 0.639mmol) 및 아크릴산클로라이드(0.0270mL, 0.320mmol)를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→60/40)로 정제하여, 화합물 83(34.0mg, 58％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.99(d, J=7.7Hz, 1H), 7.76-7.65(m, 2H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.09-7.02(m, 2H), 6.63(d, J=7.7Hz, 1H), 6.43(dd, J=16.8, 1.1Hz, 1H), 6.18(dd, J=16.8, 10.2Hz, 1H), 5.79(dd, J=10.2, 1.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 275.
이하의 화합물은, 화합물 83의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{2-(4-클로로페녹시)피리딘-4-일}아크릴아미드(화합물 85);
ESIMS m/z: [M+H]+ 275.
N-{6-(4-클로로페녹시)-5-메틸피리딘-2-일}아크릴아미드(화합물 86)
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
N-{6-(4-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-일}아크릴아미드(화합물 87)
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
N-{4-(4-클로로페녹시)-6-메틸피리딘-2-일}아크릴아미드(화합물 88)
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
N-{4-(4-클로로페녹시)-5-메틸피리딘-2-일}아크릴아미드(화합물 89)
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
N-{2-(4-클로로페녹시)-6-메틸피리딘-4-일}아크릴아미드(화합물 91)
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
N-{5-(4-클로로페녹시)-6-메틸피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 92)
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
N-{5-(4-클로로페녹시)-2-메틸피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 93)
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
N-{5-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 94)
ESIMS m/z: [M+H]+ 275.
예 39
N-{4-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일}아크릴아미드(화합물 84)
공정 1
4-(4-클로로페녹시)피리딘-2-아민(화합물 39-1)
2-아미노-4-클로로피리딘을 사용하고, 예 38의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 39-1(38.0mg, 44％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.95(d, J=5.9Hz, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.05-6.99(m, 2H), 6.27(dd, J=5.9, 2.3Hz, 1H), 5.95(d, J=2.3Hz, 1H), 4.39(br, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 221.
공정 2
화합물 39-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 84(18.0mg, 38％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.14(d, J=5.9Hz, 1H), 8.01(br, 1H), 7.90(d, J=2.3Hz, 1H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.09-7.03(m, 2H), 6.62(dd, J=5.9, 2.3Hz, 1H), 6.43(dd, J=17.0, 1.1Hz, 1H), 6.22(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.81(dd, J=10.4, 1.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 275.
예 40
(E)-N-{4-(4-클로로페녹시)피리딘-2-일}-2-부텐아미드(화합물 90)
화합물 39-1 및 (E)-2-부텐산클로라이드를 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 90(16.0mg, 25％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.12(d, J=5.4Hz, 1H), 7.88(d, J=2.3Hz, 1H), 7.82(br, 1H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.08-6.95(m, 3H), 6.60(dd, J=5.4, 2.3Hz, 1H), 5.91(dd, J=15.0, 1.6Hz, 1H), 1.92(dd, J=7.0, 1.6Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 289.
예 41
공정 1
5-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-아민(화합물 41-1)
3-요오도벤조트리플루오라이드(0.0530mL, 0.357mmol)를 DMSO(2.00mL)에 용해하고, 요오드화구리(I)(3.40mg, 0.0180mmol), 피콜린산(4.39mg, 0.0360mmol), 인산삼칼륨(151mg, 0.713mmol) 및 3-아미노-5-히드록시피리딘(47.0mg, 0.428mmol)을 첨가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 칼럼, 5㎛ 실리카, 직경 19mm, 길이 100mm; 아세토니트릴/0.05％ TFA 수용액(30/70→40/60)]로 정제하여, 화합물 41-1(36.0mg, 40％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.92(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.51-7.35(m, 2H), 7.30-7.16(m, 2H), 6.63(s, 1H), 3.79(br, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 255.
공정 2
N-[5-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}피리딘-3-일]아크릴아미드(화합물 95)
화합물 41-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 95(26.0mg, 60％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.37(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.56-7.17(m, 5H), 6.46(d, J=16.8Hz, 1H), 6.25(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 5.85(d, J=10.0Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
예 42
공정 1
5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-아민(화합물 42-1)
4-요오도벤조트리플루오라이드를 사용하고, 예 41의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 42-1(30.0mg, 33％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.93(d, J=2.3Hz, 1H), 7.84(d, J=2.3Hz, 1H), 7.60(d, J=8.2Hz, 2H), 7.08(d, J=8.2Hz, 2H), 6.65(t, J=2.3Hz, 1H), 3.79(br, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 255.
공정 2
N-[5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}피리딘-3-일]아크릴아미드(화합물 96)
화합물 42-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 96(24.0mg, 66％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.55(br, 1H), 8.64(d, J=2.3Hz, 1H), 8.21(d, J=2.3Hz, 1H), 7.94(t, J=2.3Hz, 1H), 7.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.28(d, J=8.6Hz, 2H), 6.41(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.28(dd, J=16.8, 1.8Hz, 1H), 5.82(dd, J=10.0, 1.8Hz, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
예 43
공정 1
5-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)피리딘-3-아민(화합물 43-1)
1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하고, 예 41의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 43-1(33.0mg, 36％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.88(d, J=2.3Hz, 1H), 7.80(d, J=2.3Hz, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.59(t, J=2.3Hz, 1H), 3.75(br, 2H); ESIMS m/z: [M+H]+ 271.
공정 2
N-[5-{4-(트리플루오로메톡시)페녹시}피리딘-3-일]아크릴아미드(화합물 100)
화합물 43-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 100(26.0mg, 66％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.50(br, 1H), 8.61(d, J=2.3Hz, 1H), 8.15(d, J=2.3Hz, 1H), 7.84(t, J=2.3Hz, 1H), 7.45(d, J=8.6Hz, 2H), 7.24(d, J=8.6Hz, 2H), 6.40(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.27(dd, J=16.8, 1.8Hz, 1H), 5.81(dd, J=10.0, 1.8Hz, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 325.
예 44
공정 1
5-(4-에톡시페녹시)피리딘-3-아민(화합물 44-1)
1-에톡시-4-요오도벤젠을 사용하고, 예 41의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 44-1(15.0mg, 17％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.79(d, J=2.3Hz, 1H), 7.77(d, J=2.3Hz, 1H), 7.00-6.95(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 6.50(t, J=2.3Hz, 1H), 4.02(q, J=7.0Hz, 2H), 3.67(br, 2H), 1.42(t, J=7.0Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 231.
공정 2
N-{5-(4-에톡시페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 102)
화합물 44-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 102(9.90mg, 54％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.41(br, 1H), 8.52(d, J=2.3Hz, 1H), 8.06(d, J=2.3Hz, 1H), 7.68(t, J=2.3Hz, 1H), 7.10-7.05(m, 2H), 7.02-6.96(m, 2H), 6.38(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.25(dd, J=17.0, 1.8Hz, 1H), 5.79(dd, J=10.0, 1.8Hz, 1H), 4.03(q, J=7.0Hz, 2H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 285.
예 45
공정 1
5-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민(화합물 45-1)
3-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 41의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 45-1(31.0mg, 34％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.66(br, 1H), 8.59(d, J=2.3Hz, 1H), 7.98(d, J=2.3Hz, 1H), 7.84(d, J=2.3Hz, 1H), 7.50(br, 1H), 6.66(t, J=2.3Hz, 1H), 3.86(br, 2H); ESIMS m/z: [M+H]+ 256.
공정 2
N-(5-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]피리딘-3-일)아크릴아미드(화합물 107)
화합물 45-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 107(13.0mg, 34％)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, δ): 10.56(br, 1H), 8.84(br, 1H), 8.79(d, J=2.3Hz, 1H), 8.65(d, J=2.3Hz, 1H), 8.23(d, J=2.7Hz, 1H), 8.05(br, 1H), 7.94(t, J=2.3Hz, 1H), 6.42(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.2, 1.8Hz, 1H), 5.82(dd, J=10.0, 1.8Hz, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
예 46
공정 1
5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)피리딘-3-아민(화합물 46-1)
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 41의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 46-1(53.0mg, 43％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.59(d, J=5.9Hz, 1H), 8.05(d, J=2.3Hz, 1H), 7.87(d, J=2.3Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.01(dd, J=5.9, 2.3Hz, 1H), 6.72(t, J=2.3Hz, 1H), 3.91(br, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 256.
공정 2
N-(5-[{2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일}옥시]피리딘-3-일)아크릴아미드(화합물 108)
화합물 46-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 108(40.0mg, 63％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.64(br, 1H), 8.72(d, J=2.3Hz, 1H), 8.68(d, J=5.4Hz, 1H), 8.30(d, J=2.3Hz, 1H), 8.11(t, J=2.3Hz, 1H), 7.59(d, J=2.3Hz, 1H), 7.29(dd, J=5.4, 2.3Hz, 1H), 6.44(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.30(dd, J=17.0, 1.8Hz, 1H), 5.84(dd, J=10.0, 1.8Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
예 47
공정 1
5-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]피리딘-3-아민(화합물 47-1)
2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 41의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 47-1(99.0mg, 73％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.44(br, 1H), 8.00(br, 1H), 7.95-7.89(m, 2H), 7.06(d, J=8.6Hz, 1H), 6.83(t, J=2.3Hz, 1H), 3.81(br, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 256.
공정 2
N-(5-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]피리딘-3-일)아크릴아미드(화합물 109)
화합물 47-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 109(82.0mg, 68％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.57(br, 1H), 8.66(d, J=2.3Hz, 1H), 8.59(br, 1H), 8.33-8.23(m, 2H), 8.10(t, J=2.3Hz, 1H), 7.38(d, J=8.6Hz, 1H), 6.44(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.29(dd, J=16.8, 1.8Hz, 1H), 5.83(dd, J=10.0, 1.8Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
예 48
공정 1
5-((6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-아민(화합물 48-1)
5-요오도-2-이소프로폭시피리딘을 사용하고, 예 41의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 48-1(26.0mg, 23％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.95(d, J=3.2Hz, 1H), 7.82(d, J=2.3Hz, 1H), 7.77(d, J=2.3Hz, 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 6.69(d, J=8.6Hz, 1H), 6.52(t, J=2.3Hz, 1H), 5.29-5.20(m, 1H), 3.71(br, 2H), 1.36(d, J=6.8Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 246.
공정 2
N-[5-{(6-이소프로폭시피리딘-3-일)옥시}피리딘-3-일]아크릴아미드(화합물 110)
화합물 48-1을 사용하고, 예 38의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 110(17.0mg, 54％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.45(br, 1H), 8.56(d, J=2.3Hz, 1H), 8.11(d, J=2.3Hz, 1H), 8.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.71(t, J=2.3Hz, 1H), 7.59(dd, J=9.1, 2.7Hz, 1H), 6.84(d, J=9.1Hz, 1H), 6.39(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.26(dd, J=16.8, 1.8Hz, 1H), 5.80(dd, J=10.0, 1.8Hz, 1H), 5.26-5.15(m, 1H), 1.31(d, J=5.9Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 300.
이하의 화합물은, 화합물 95의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{5-(3-메톡시페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 97)
ESIMS m/z: [M+H]+ 271.
N-{5-(4-메톡시페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 98)
ESIMS m/z: [M+H]+ 271.
N-{5-(4-시아노페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 99)
ESIMS m/z: [M+H]+ 266.
N-{5-(3-에톡시페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 101)
ESIMS m/z: [M+H]+ 285.
N-{5-(4-이소프로폭시페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 103)
ESIMS m/z: [M+H]+ 299.
N-[5-{4-(벤질옥시)페녹시}피리딘-3-일]아크릴아미드(화합물 104)
ESIMS m/z: [M+H]+ 347.
N-{5-(3,4-디클로로페녹시)피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 105)
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
N-[5-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}피리딘-3-일]아크릴아미드(화합물 106)
ESIMS m/z: [M+H]+ 327.
예 49
공정 1
8-페녹시퀴놀린-5-아민(화합물 49-1)
5-아미노퀴놀린-8-올을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 49-1(17.9mg, 10％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.94(dd, J=4.0, 1.5Hz, 1H), 8.22(dd, J=8.6, 1.6Hz, 1H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.12(d, J=8.1Hz, 1H), 7.06-7.00(m, 4H), 6.77(d, J=8.4Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 237.
공정 2
N-(8-페녹시퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 111)
화합물 49-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 111(8.3mg, 40％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 9.02(s, 1H), 8.23(d, J=7.3Hz, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.54-7.46(m, 2H), 7.39(t, J=7.7Hz, 2H), 7.21-7.13(m, 3H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.57-6.43(m, 2H), 5.87(d, J=9.9Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 291.
예 50
공정 1
8-클로로-2-메틸-5-니트로퀴놀린(화합물 50-1)
농황산(2.5mL), 농질산(5.0mL) 및 발연 질산(1.0mL)의 혼합액에, 8-클로로-2-메틸퀴놀린(0.50g, 2.28mmol)을 빙냉하 첨가하였다. 혼합물을 천천히 65℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 50-1(0.35g, 56％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.77(d, J=8.8Hz, 1H), 8.34(d, J=8.4Hz, 1H), 8.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(d, J=9.2Hz, 1H), 2.76(s, 3H).
공정 2
2-메틸-5-니트로-8-페녹시퀴놀린(화합물 50-2)
화합물 50-1(0.35g, 1.57mmol)을 DMF(5.0mL)에 용해하고, 페놀(0.11g, 1.89mmol) 및 탄산세슘(1.20g, 3.94mmol)을 첨가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→70/30)로 정제하여, 화합물 50-2(0.29g, 56％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.91(d, J=9.2Hz, 1H), 8.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(d, J=9.2Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 2H), 7.32(t, J=7.2Hz, 1H), 7.25(d, J=7.6Hz, 2H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H), 2.72(s, 3H).
공정 3
2-메틸-8-페녹시퀴놀린-5-아민(화합물 50-3)
화합물 50-2(0.28g, 1.00mmol)를 에탄올(5.0mL) 및 물 (2.5mL)에 현탁시키고, 현탁액에 철(0.27g, 5.00mmol) 및 염화암모늄(0.26g, 5.00mmol)을 첨가하여 2시간 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디클로로메탄(30mL)을 첨가하여 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 유기층을 물(10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 화합물 50-3(0.16g, 66％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.43(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.20(m, 3H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92(t, J=7.6Hz, 1H), 6.77(d, J=8.0Hz, 2H), 6.62(d, J=8.0Hz, 1H), 5.81(s, 2H), 2.50(s, 3H).
공정 4
N-(2-메틸-8-페녹시퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 112)
화합물 50-3(0.15g, 0.60mmol)을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 112(51.0mg, 28％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.16(s, 1H), 8.36(d, J=8.7Hz, 1H), 7.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.51(d, J=8.7Hz, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.09(t, J=7.2Hz, 1H), 6.97(d, J=7.8Hz, 2H), 6.66(dd, J=16.8, 10.2Hz, 1H), 6.31(dd, J=17.1, 1.8Hz, 1H), 5.82(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 2.60(s, 3H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 305.
이하의 화합물은, 화합물 112의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{8-(3-클로로페녹시)-2-메틸퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 115)
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
N-{8-(4-클로로페녹시)-2-메틸퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 117)
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
예 51
공정 1
8-(2-클로로페녹시)-5-니트로퀴놀린(화합물 51-1)
8-플루오로-5-니트로퀴놀린을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 51-1(30.0mg, 40％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.24(dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 9.14(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 8.37(d, J=8.8Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.8, 4.0Hz, 1H), 7.58-7.55(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 6.74(d, J=8.8Hz, 1H).
공정 2
8-(2-클로로페녹시)퀴놀린-5-아민(화합물 51-2)
화합물 51-1을 사용하고, 예 50의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 51-2(20.0mg, 60％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.95(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.21(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.12-7.10(m, 1H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.84-6.82(m, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 1H), 4.11(bs, 2H).
공정 3
N-{8-(2-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 113)
화합물 51-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 113(150mg, 70％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.22(s, 1H), 8.90-8.89(m, 1H), 8.51-8.49(m, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.66-7.58(m, 2H), 7.29-7.21(m, 2H), 7.15-7.11(m, 1H), 6.77-6.75(m, 1H), 6.67(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.33(dd, J=16.8, 1.6Hz, 1H), 5.85-5.82(m, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 325.
이하의 화합물은, 화합물 113의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{8-(3-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 114)
ESIMS m/z: [M+H]+ 325.
N-{8-(4-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 116)
ESIMS m/z: [M+H]+ 325.
N-{8-(3,4-디클로로페녹시)퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 118)
ESIMS m/z: [M+H]+ 359.
N-[8-{(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 120)
ESIMS m/z: [M+H]+ 333.
N-[8-{(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 121)
ESIMS m/z: [M+H]+ 299.
N-[8-{(테트라히드로-2H-피란-3-일)옥시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 122)
ESIMS m/z: [M+H]+ 299.
N-[8-{(4-에티닐벤질)옥시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 124)
ESIMS m/z: [M+H]+ 329.
시스-N-(8-[{4-(트리플루오로메틸)시클로헥실}메톡시]퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 127)
ESIMS m/z: [M+H]+ 379.
트랜스-N-(8-[{4-(트리플루오로메틸)시클로헥실}메톡시]퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 128)
ESIMS m/z: [M+H]+ 379.
N-[8-{(테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 129)
ESIMS m/z: [M+H]+ 313.
N-[8-{(테트라히드로-2H-피란-3-일)메톡시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 130)
ESIMS m/z: [M+H]+ 313.
N-[8-{(테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 131)
ESIMS m/z: [M+H]+ 313.
N-[8-{(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 132)
ESIMS m/z: [M+H]+ 341.
예 52
공정 1
8-(시클로헥실옥시)-5-니트로퀴놀린(화합물 52-1)
5-니트로퀴놀린-8-올(0.25g, 1.31mmol)을 DMF(5.0mL)에 용해하고, 혼합액에 시클로헥실브로마이드(0.42g, 2.63mmol) 및 탄산세슘(1.20g, 3.94mmol)을 첨가하여, 90℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 메틸 tert-부틸에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 52-1(0.24g, 67％)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.05-9.00(m, 2H), 8.52(d, J=9.0Hz, 1H), 7.85-7.81(m, 1H), 7.42(d, J=9.0Hz, 1H), 4.84-4.78(m, 1H), 2.06-1.37(m, 10H).
공정 2
8-(시클로헥실옥시)퀴놀린-5-아민(화합물 52-2)
화합물 52-1을 사용하고, 예 50의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 52-2(0.17g, 83％)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.78(dd, J=3.9, 1.5Hz, 1H), 8.44(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.7, 4.2Hz, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(d, J=8.1Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 4.35-4.29(m, 1H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.78-1.75(m, 2H), 1.52-1.46(m, 3H), 1.33-1.23(m, 3H).
공정 3
N-{8-(시클로헥실옥시)퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 119)
화합물 52-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 119(89mg, 46％)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 10.04(s, 1H), 8.88(dd, J=3.9, 1.5Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 7.63-7.55(m, 2H), 7.24(d, J=8.7Hz, 1H), 6.62(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.1, 1.8Hz, 1H), 5.80(dd, J=10.2, 1.8Hz, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 2.05-2.01(m, 2H), 1.81-1.77(m, 2H), 1.60-1.23(m, 6H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 297.
이하의 화합물은, 화합물 119의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{8-(벤질옥시)퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 123)
ESIMS m/z: [M+H]+ 305.
N-{8-(시클로헥실메톡시)퀴놀린-5-일}아크릴아미드(화합물 125)
ESIMS m/z: [M+H]+ 311.
예 53
공정 1
8-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}-5-니트로퀴놀린(화합물 53-1)
8-플루오로-5-니트로퀴놀린을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 53-1(0.25g, 38％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.04-9.02(m, 2H), 8.54(d, J=9.2Hz, 1H), 7.85-7.82(m, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 4.22(d, J=6.8Hz, 2H), 2.10-1.86(m, 7H), 1.45-1.41(m, 2H).
공정 2
8-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}퀴놀린-5-아민(화합물 53-2)
화합물 53-1을 사용하고, 예 50의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 53-2(0.17g, 78％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.79-8.78(m, 1H), 8.45(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.41-7.38(m, 1H), 6.99(d, J=8.4Hz, 1H), 6.63(d, J=8.4Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 3.92(d, J=6.0Hz, 2H), 2.07-1.78(m, 7H), 1.40-1.31(m, 2H).
공정 3
N-[8-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 126)
화합물 53-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 126(78mg, 38％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.89(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 8.31(d, J=7.6Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 6.61(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.79(d, J=10.8Hz, 1H), 4.06(d, J=6.4Hz, 2H), 2.07-1.81(m, 7H), 1.44-1.36(m, 2H); ESIMS m/z: [M+H]+ 347.
예 54
공정 1
8-플루오로퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 54-1)
5-브로모-8-플루오로퀴놀린(0.50g, 2.21mmol)을 DMF(11mL)에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.26g, 0.22mmol) 및 시안화아연(0.39g, 3.32mmol)을 첨가하고, Biotage사제 마이크로웨이브 반응 장치 initiator를 사용하여 150℃의 온도에서 30분간 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 중조수를 첨가하고, 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→60/40)로 정제하여, 화합물 54-1(0.36g, 94％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.12(dd, J=4.5, 1.5Hz, 1H), 8.58(dt, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.99(dd, J=8.3, 4.5Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.50(dd, J=9.6, 8.3Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 173.
공정 2
8-(3-클로로페녹시)퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 54-2)
화합물 54-1(50.0mg, 0.29mmol)을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 54-2(73.9mg, 91％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.12(dd, J=4.0, 1.8Hz, 1H), 8.59(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.88(d, J=8.5Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.40(t, J=8.1Hz, 1H), 7.28(dd, J=1.9, 1.0Hz, 1H), 7.22(q, J=1.9Hz, 1H), 7.11(dq, J=8.1, 1.0Hz, 1H), 7.02(d, J=8.1Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 281.
공정 3
{8-(3-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}메탄아민(화합물 54-3)
수소화알루미늄리튬(35.2mg, 0.93mmol)을 THF(4.0mL)에 현탁시키고, 빙냉 하에서 THF(1.0mL)에 용해한 화합물 54-2(86.8mg, 0.31mmol)를 첨가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(0.04mL), 4mol/L 수산화나트륨 수용액(0.04mL) 및 물(0.12mL)을 순차 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→95/5)로 정제하여, 조생성물의 화합물 54-3을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 4
N-[{8-(3-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 133)
화합물 54-3을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 133(3.0mg, 2단계 3％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.99(dd, J=4.0, 1.3Hz, 1H), 8.47(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.5, 4.5Hz, 1H), 7.44(d, J=8.1Hz, 1H), 7.30(d, J=8.1Hz, 1H), 7.13-7.10(m, 2H), 7.06(t, J=2.0Hz, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.37(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.09(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.81(br, 1H), 5.70(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.96(d, J=5.8Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
예 55
공정 1
8-(4-클로로페녹시)퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 55-1)
화합물 54-1(0.40g, 2.32mmol) 및 4-클로로페놀을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 55-1(0.64g, 98％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.12(dd, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 8.58(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.85(d, J=8.1Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.5, 4.5Hz, 1H), 7.44(dq, J=12.6, 2.8Hz, 2H), 7.16(dq, J=12.6, 2.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.5Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 281.
공정 2
{8-(4-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}메탄아민(화합물 55-2)
화합물 55-1(20.0mg, 0.071mmol)을 사용하고, 예 54의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 55-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-[{8-(4-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 134)
화합물 55-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 134(2.2mg, 2단계 9％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.00(dd, J=4.0, 1.3Hz, 1H), 8.46(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H), 7.34-7.33(m, 2H), 7.06-7.02(m, 3H), 6.36(dd, J=16.9, 1.0Hz, 1H), 6.08(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.79(br, 1H), 5.70(dd, J=10.3, 1.0Hz, 1H), 4.94(d, J=5.8Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
예 56
(E)-N-[{8-(4-클로로페녹시)퀴놀린-5-일}메틸]-4,4,4-트리플루오로-2-부텐아미드(화합물 135)
화합물 55-2(70.0mg, 0.25mmol) 및 시판하고 있는 (E)-4,4,4-트리플루오로-2-부텐산클로라이드(46.8mg, 0.30mmol)를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 135(60.0mg, 60％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.96(dd, J=4.0, 1.8Hz, 1H), 8.39(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H), 7.33(dd, J=7.0, 2.0Hz, 2H), 7.04-7.00(m, 3H), 6.88-6.79(m, 1H), 6.46(dd, J=15.3, 1.8Hz, 1H), 6.15(br, 1H), 4.95(d, J=5.4Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 407.
예 57
공정 1
8-(4-브로모페녹시)퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 57-1)
화합물 54-1(70.0mg, 0.41mmol) 및 4-브로모페놀(84.0mg, 0.49mmol)을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 57-1(0.12g, 94％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.12(dd, J=4.3, 1.6Hz, 1H), 8.58(dd, J=8.5, 1.3Hz, 1H), 7.85(d, J=8.1Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.3, 4.3Hz, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.97(d, J=8.1Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 324.
공정 2
{8-(4-브로모페녹시)퀴놀린-5-일}메탄아민(화합물 57-2)
화합물 57-1(125.0mg, 0.38mmol)을 2mol/L암모니아·메탄올 용액(12mL)에 용해하고, 레이니 니켈 CatCart(등록 상표)(ThalesNano Technologies사제, 30mm)를 사용하여 H-cube(등록 상표)의 완전 H2 모드(full H2 mode)에서, 25℃에서 반응시켰다. 감압 하에서 용매를 농축하여, 조생성물인 화합물 57-2를 얻었다.
공정 3
N-[{8-(4-브로모페녹시)퀴놀린-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 57-3)
화합물 57-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 57-3(0.10g, 2단계 70％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.99(dd, J=4.0, 1.8Hz, 1H), 8.46(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.48-7.47(m, 2H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H), 7.04-6.95(m, 3H), 6.36(dd, J=17.0, 1.3Hz, 1H), 6.07(dd, J=17.0, 10.3Hz, 1H), 5.75(br, 1H), 5.70(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.95(d, J=5.8Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 383.
공정 4
N-[{8-(4-시클로프로필페녹시)퀴놀린-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 136)
화합물 57-3(50.0mg, 0.13mmol)을 1,4-디옥산(1.0mL)에 용해하고, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(10.7mg, 0.013mmol), 시클로프로필보론산(33.6mg, 0.391mmol), 탄산세슘(0.26g, 0.783mmol) 및 물(0.1mL)을 첨가하여, 1.5시간 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 식염수를 첨가하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여, 화합물 136(12.8mg, 28％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.02(dd, J=4.1, 1.4Hz, 1H), 8.44(dd, J=8.6, 1.4Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.6, 4.1Hz, 1H), 7.35(d, J=7.7Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 4H), 6.90(d, J=8.2Hz, 1H), 6.35(dd, J=17.2, 1.4Hz, 1H), 6.06(dd, J=17.2, 10.2Hz, 1H), 5.73(br, 1H), 5.69(dd, J=10.2, 1.4Hz, 1H), 4.92(d, J=5.9Hz, 2H), 1.92(tt, J=8.4, 3.9Hz, 1H), 0.98-0.96(m, 2H), 0.70-0.69(m, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 345.
예 58
공정 1
8-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 58-1)
화합물 54-1(50.0mg, 0.29mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)페놀(56.0mg, 0.35mmol)을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 58-1(86.4mg, 95％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.12(dd, J=4.0, 1.5Hz, 1H), 8.60(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.61-7.53(m, 2H), 7.47(s, 1H), 7.39(dt, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.02(d, J=8.1Hz, 1H) ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
공정 2
[8-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 58-2)
화합물 58-1(86.4mg, 0.28mmol)을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 58-2를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 3
N-([8-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 137)
화합물 58-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 137(65.3mg, 2단계 64％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.98(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.48(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.40(d, J=8.1Hz, 1H), 7.34(br, 1H), 7.26-7.26(m, 1H), 7.12(d, J=7.6Hz, 1H), 6.38(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.09(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.82(br, 1H), 5.71(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.97(d, J=5.8Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
이하의 화합물은, 화합물 137의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-[{8-(3,4-디클로로페녹시)퀴놀린-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 140)
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
N-[{8-(3,5-디클로로페녹시)퀴놀린-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 141)
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 59
공정 1
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 59-1)
화합물 54-1(50.0mg, 0.29mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페놀(56.0mg, 0.35mmol)을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 59-1(91.1mg, 100％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
공정 2
[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 59-2)
화합물 59-1(91.1mg, 0.29mmol)을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 59-2를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 3
N-([8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 138)
화합물 59-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 138(22.8mg, 2단계 21％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.97(dd, J=4.0, 1.5Hz, 1H), 8.49(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 2H), 7.54(dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 7.47(d, J=8.1Hz, 1H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H), 7.12(d, J=8.5Hz, 2H), 6.38(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.09(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.79(br, 1H), 5.71(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.98(d, J=5.4Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 60
공정 1
5-시아노-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린 1-옥시드(화합물 60-1)
화합물 59-1(0.15g, 0.48mmol)을 디클로로메탄(5.0mL)에 용해하고, 메타클로로과벤조산(0.13g, 0.57mmol)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반한 후, 추가로 메타클로로과벤조산(0.13g, 0.57mmol)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물에 4mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 ?칭하였다. 유기층을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 60-1을 얻었다.
공정 2
2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 60-2)
화합물 60-1을 톨루엔(4.8mL)에 용해하고, 염화포스포릴(0.22mL, 2.39mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.42mL, 2.39mmol)을 첨가하여, 80℃에서 1시간 반응시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세토니트릴로 희석한 후, 혼합물을 빙냉한 물에 적하하였다. 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→80/20)로 정제하여, 화합물 60-2(31.8mg, 2단계 19％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.52(d, J=9.0Hz, 1H), 7.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.72(d, J=8.5Hz, 2H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 7.30-7.28(m, 2H), 7.06(d, J=8.5Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
공정 3
[2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 60-3)
화합물 60-2(31.8mg, 0.091mmol)를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 60-3을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 353.
공정 4
N-([2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 139)
화합물 60-3을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 139(27.5mg, 2단계 29％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.45(d, J=9.1Hz, 1H), 7.61(d, J=8.6Hz, 2H), 7.51(d, J=9.1Hz, 1H), 7.44(d, J=8.2Hz, 1H), 7.14(dd, J=9.7, 7.9Hz, 3H), 6.37(dd, J=17.0, 1.1Hz, 1H), 6.08(dd, J=17.0, 10.4Hz, 1H), 5.80(br, 1H), 5.72(dd, J=10.4, 1.1Hz, 1H), 4.94(d, J=5.9Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 407.
예 61
공정 1
8-{(6-클로로피리딘-3-일)옥시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 61-1)
화합물 54-1(50.0mg, 0.29mmol) 및 6-클로로피리딘-3-올(45.0mg, 0.35mmol)을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 61-1(71.9mg, 88％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.10(dd, J=4.0, 1.8Hz, 1H), 8.60(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 8.32(d, J=2.2Hz, 1H), 7.91(d, J=8.1Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5Hz, 1H), 7.07(d, J=8.1Hz, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 282.
공정 2
[8-{(6-클로로피리딘-3-일)옥시}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 61-2)
화합물 61-1(71.0mg, 0.25mmol)을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 61-2를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 286.
공정 3
N-([8-{(6-클로로피리딘-3-일)옥시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 142)
화합물 61-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 142(27.7mg, 2단계 32％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.97(dd, J=4.3, 1.3Hz, 1H), 8.49(dd, J=8.5, 1.3Hz, 1H), 8.21(d, J=2.7Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.5, 4.0Hz, 1H), 7.46(d, J=7.6Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 7.15(d, J=7.6Hz, 1H), 6.38(dd, J=16.8, 1.3Hz, 1H), 6.09(dd, J=16.8, 10.3Hz, 1H), 5.81(s, 1H), 5.71(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.97(d, J=5.8Hz, 2H); ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
예 62
공정 1
8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 62-1)
화합물 54-1(50.0mg, 0.29mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올(57.0mg, 0.35mmol)을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 62-1(71.0mg, 78％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.06(dd, J=4.0, 0.9Hz, 1H), 8.62(dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 8.58(d, J=2.7Hz, 1H), 7.74-7.72(m, 2H), 7.52(dd, J=8.7, 2.9Hz, 1H), 7.30-7.29(m, 1H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 316.
공정 2
(8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-5-일)메탄아민(화합물 62-2)
화합물 62-1(71.0mg, 0.23mmol)을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 62-2를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 320.
공정 3
N-{(8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 143)
화합물 62-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 143(26.7mg, 2단계 32％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.93(dd, J=3.8, 1.6Hz, 1H), 8.52-8.50(m, 2H), 7.61(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.34-7.29(m, 2H), 6.38(d, J=17.1Hz, 1H), 6.10(dd, J=17.1, 10.1Hz, 1H), 5.81(br, 1H), 5.72(d, J=10.1Hz, 1H), 5.00(d, J=5.8Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 374.
예 63
공정 1
2-(4-클로로페녹시)퀴놀린-4-카르보니트릴(화합물 63-1)
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴(0.10g, 0.53mmol)을 DMF(2mL)에 용해하고, 4-클로로페놀(0.082g, 0.64mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 150℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 결정을 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 하에서 건조하여, 화합물 63-1(145mg, 97％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.13(d, J=8.3Hz, 1H), 7.83(d, J=8.3Hz, 1H), 7.75(t, J=7.6Hz, 1H), 7.62(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.24-7.18(m, 3H).
공정 2
2-{4-(클로로페녹시)퀴놀린-4-일}메탄아민(화합물 63-2)
화합물 63-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 63-2(148mg, 정량적)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.91(d, J=7.8Hz, 1H), 7.80(d, J=7.8Hz, 1H), 7.62(t, J=7.8Hz, 1H), 7.46(t, J=7.8Hz, 1H), 7.38(t, J=8.8Hz, 2H), 7.21-7.20(m, 3H), 4.36(s, 2H).
공정 3
N-[{2-(4-클로로페녹시)퀴놀린-4-일}메틸]아크릴아미드(화합물 144)
화합물 63-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 144(118mg, 68％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.81(s, 1H), 8.09(d, J=8.3Hz, 1H), 7.67(s, 2H), 7.52(d, J=8.8Hz, 3H), 7.30(d, J=8.8Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 6.36(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 6.19(d, J=17.1Hz, 1H), 5.69(d, J=10.2Hz, 1H), 4.87(d, J=5.4Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
이하의 화합물은, 화합물 144의 합성법에 준하여 합성하였다.
(E)-N-[{2-(4-클로로페녹시)퀴놀린-4-일}메틸]-4,4,4-트리플루오로-2-부텐아미드(화합물 145)
ESIMS m/z: [M+H]+ 407.
N-([2-{(6-클로로피리딘-3-일)옥시}퀴놀린-4-일]메틸)아크릴아미드(화합물 148)
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
예 64
공정 1
2-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-4-카르보니트릴(화합물 64-1)
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴을 사용하고, 예 63의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 64-1(129mg, 52％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.12(m, 1H), 7.86-7.71(m, 4H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 2H).
공정 2
[2-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-4-일]메탄아민(화합물 64-2)
화합물 64-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 64-2(127mg, 정량적)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.81(d, J=8.5Hz, 1H), 7.68-7.61(m, 3H), 7.47(t, J=7.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5Hz, 1H), 7.29-7.26(m, 2H), 4.43-4.40(m, 2H).
공정 3
N-([2-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-4-일]메틸)아크릴아미드(화합물 146)
화합물 64-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 146(29mg, 41％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.94(d, J=8.3Hz, 1H), 7.80(d, J=8.3Hz, 1H), 7.68-7.64(m, 3H), 7.49(t, J=8.3Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.40(d, J=17.1Hz, 1H), 6.18(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 5.98(s, 1H), 5.75(d, J=10.2Hz, 1H), 5.01(d, J=6.3Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 65
(E)-4,4,4-트리플루오로-N-([2-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-4-일]메틸)-2-부텐아미드(화합물 147)
화합물 64-2를 사용하고, 예 18과 마찬가지로 하여 화합물 147(19mg, 23％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.90(d, J=8.1Hz, 1H), 7.81(d, J=8.1Hz, 1H), 7.71-7.64(m, 3H), 7.50(t, J=8.1Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.90-6.85(m, 1H), 6.54(dd, J=15.1, 2.0Hz, 1H), 6.16(br, 1H), 5.03(d, J=5.9Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 441.
예 66
공정 1
2-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-4-카르보니트릴(화합물 66-1)
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴을 사용하고, 예 63의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 66-1(76mg, 91％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.76(d, J=2.4Hz, 1H), 8.17(d, J=8.8Hz, 1H), 7.85-7.80(m, 4H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.58(s, 1H).
공정 2
(2-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-4-일)메탄아민(화합물 66-2)
화합물 66-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 66-2(70mg, 91％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.75(d, J=2.3Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H), 7.81-7.75(m, 2H), 7.68-7.63(m, 1H), 7.50(td, J=7.7, 1.2Hz, 1H), 7.34(s, 1H).
공정 3
N-{(2-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-4-일)메틸}아크릴아미드(화합물 149)
화합물 66-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 149(72mg, 90％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.73(d, J=2.4Hz, 1H), 7.96(d, J=8.3Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 7.78-7.77(m, 2H), 7.67(t, J=7.8Hz, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.42(dd, J=17.1, 1.5Hz, 1H), 6.21(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 5.99(br, 1H), 5.78(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 5.04(d, J=5.9Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 374.
예 67
공정 1
2-{(2-클로로피리딘-4-일)옥시}퀴놀린-4-카르보니트릴(화합물 67-1)
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴을 사용하고, 예 63의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 67-1(75mg, 정량적)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.45(d, J=5.8Hz, 1H), 8.19(d, J=7.8Hz, 1H), 7.92(d, J=7.8Hz, 1H), 7.83(td, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.72-7.69(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.37(d, J=2.1Hz, 1H), 7.23(dd, J=5.8, 2.1Hz, 1H).
공정 2
[2-{(2-클로로피리딘-4-일)옥시}퀴놀린-4-일]메탄아민(화합물 67-2)
화합물 67-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 67-2(72mg, 94％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.37(d, J=5.4Hz, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(t, J=7.6Hz, 1H), 7.54(t, J=7.6Hz, 1H), 7.31(d, J=5.9Hz, 2H), 7.19(d, J=5.9Hz, 1H), 4.42(s, 2H).
공정 3
N-([2-{(2-클로로피리딘-4-일)옥시}퀴놀린-4-일]메틸)아크릴아미드(화합물 150)
화합물 67-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 150(63mg, 75％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.38(d, J=5.8Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.88(d, J=8.3Hz, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.32(d, J=2.1Hz, 1H), 7.20(dd, J=5.8, 2.1Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.41(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.20(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 6.00(br, 1H), 5.77(dd, J=10.2, 1.3Hz, 1H), 5.04(d, J=5.8Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
예 68
공정 1
2-[{2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일}옥시]퀴놀린-4-카르보니트릴(화합물 68-1)
2-클로로퀴놀린-4-카르보니트릴을 사용하고, 예 63의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 68-1(73mg, 87％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.79(d, J=5.5Hz, 1H), 8.19(d, J=8.5Hz, 1H), 7.90(d, J=8.5Hz, 1H), 7.86-7.81(m, 1H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.51(dd, J=5.5, 2.2Hz, 1H).
공정 2
(2-[{2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일}옥시]퀴놀린-4-일]메탄아민(화합물 68-2)
화합물 68-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 68-2(69mg, 94％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.72(d, J=5.5Hz, 1H), 7.97(d, J=7.8Hz, 1H), 7.87(d, J=7.8Hz, 1H), 7.71-7.69(m, 2H), 7.54(t, J=7.8Hz, 1H), 7.47(dd, J=5.5, 2.2Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 4.43(s, 2H).
공정 3
N-{(2-[{2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일}옥시]퀴놀린-4-일)메틸}아크릴아미드(화합물 151)
화합물 68-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 151(65mg, 83％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.72(d, J=5.4Hz, 1H), 7.99(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.86(d, J=7.8Hz, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.68(d, J=2.2Hz, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.47(dd, J=5.4, 2.2Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.42(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.20(dd, J=16.9, 10.2Hz, 1H), 5.99(br, 1H), 5.78(dd, J=10.2, 1.3Hz, 1H), 5.05(d, J=5.9Hz, 2H)
ESIMS m/z: [M+H]+ 374.
예 69
공정 1
8-(4-클로로페녹시)크로만-4-올(화합물 69-1)
화합물 25-4를 사용하고, 예 15의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 69-1(0.40g, 80％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(d, J=7.2Hz, 1H), 6.97-6.89(m, 2H), 6.83(d, J=8.8Hz, 2H), 5.47(d, J=5.2Hz, 1H), 4.68-4.64(m, 1H), 4.14-4.12(m, 2H), 2.02-1.88(m, 2H).
공정 2
8-(4-클로로페녹시)크로만-4-카르보니트릴(화합물 69-2)
화합물 69-1을 사용하고, 예 15의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 69-2(0.02g, 20％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 7.22(d, J=7.6Hz, 1H), 7.06-6.97(m, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 4.53(t, J=6.0Hz, 1H), 4.18-4.14(m, 2H), 2.33-2.24(m, 2H).
공정 3
{8-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}메탄아민(화합물 69-3)
화합물 69-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 69-3(0.12g, 79％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 7.10(dd, J=6.4, 2.8Hz, 1H), 6.87-6.81(m, 4H), 4.10-3.98(m, 2H), 2.93-2.89(m, 1H), 2.75-2.64(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H).
공정 4
N-[{8-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}메틸]아크릴아미드(화합물 152)
화합물 69-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 152(0.09g, 69％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.37(br, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 2H), 7.10-7.08(m, 1H), 6.93-6.83(m, 4H), 6.26(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.62(dd, J=10.0, 1.6Hz, 1H), 4.14-4.02(m, 2H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.36-3.29(m, 1H), 2.98-2.97(m, 1H), 1.93-1.78(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
예 70
N-(6-브로모-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 153)
화합물 51(50mg, 0.137mmol)을 아세토니트릴(1mL)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(26.9mg, 0.151mmol)를 첨가하여, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하여, 감압 농축하였다.
잔사를 분취용 HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 칼럼, 5㎛ 실리카, 직경 19mm, 길이 100mm; 아세토니트릴/0.05％ TFA 수용액(30/70→40/60)]로 정제하여, 화합물 153(26.9mg, 47％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.33(d, J=2.7Hz, 1H), 7.56(d, J=8.6Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.06(dd, J=13.1, 2.3Hz, 2H), 6.23(dd, J=17.0, 1.1Hz, 1H), 5.98(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.80(d, J=7.2Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.12-4.10(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.10(dd, J=17.2, 5.4Hz, 1H), 2.85-2.80(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 443, 445.
예 71
공정 1
8-[{2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}옥시]크로만-3-아민(화합물 71-1)
화합물 28-2 및 시판되는 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 71-1의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 312.
공정 2
N-(8-[{2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 155)
화합물 71-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 155(130mg, 2단계 44％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.37(s, 2H), 6.94-6.90(m, 3H), 6.26-6.17(m, 2H), 6.00(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.56(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 4.50-4.44(m, 1H), 4.05-4.02(m, 2H), 3.12(dd, J=17.0, 5.2Hz, 1H), 2.82(dd, J=17.2, 4.1Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
예 72
공정 1
8-[{6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일}옥시]크로만-3-아민(화합물 72-1)
화합물 28-2 및 시판되는 3-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리다진을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 72-1의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 312.
공정 2
N-(8-[{6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 156)
화합물 72-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 156(158mg, 2단계 53％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.74(d, J=9.1Hz, 1H), 7.29(d, J=9.1Hz, 1H), 6.97-6.83(m, 3H), 6.44(d, J=8.2Hz, 1H), 6.18(dd, J=17.2, 1.4Hz, 1H), 6.05(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.53(dd, J=10.0, 1.4Hz, 1H), 4.47-4.46(m, 1H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.06(dd, J=16.8, 5.4Hz, 1H), 2.74(dd, J=16.8, 3.2Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
예 73
공정 1
8-[{5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일}옥시]크로만-3-아민(화합물 73-1)
화합물 28-2 및 시판되는 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 73-1의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 312.
공정 2
N-(8-[{5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 157)
화합물 73-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 157(89mg, 2단계 29％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.45(s, 1H), 8.29(s, 1H), 6.97-6.95(m, 2H), 6.89(dd, J=9.1, 6.3Hz, 1H), 6.18(dd, J=17.7, 12.2Hz, 2H), 5.98(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.57(d, J=10.9Hz, 1H), 4.48-4.48(m, 1H), 4.02-3.99(m, 2H), 3.12(dd, J=16.8, 5.4Hz, 1H), 2.80(d, J=16.8Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
예 74
공정 1
8-[{4-(트리플루오로메틸)티오}페녹시]크로만-3-아민(화합물 74-1)
화합물 28-2 및 시판되는(4-브로모페닐)(트리플루오로메틸)술판을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 74-1의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 342.
공정 2
N-(8-[{4-(트리플루오로메틸)티오}페녹시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 158)
화합물 74-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 158(48mg, 2단계 15％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.50(d, J=11.6Hz, 2H), 6.87-6.84(m, 5H), 6.22(d, J=16.8Hz, 1H), 5.97(dd, J=17.0, 10.2Hz, 2H), 5.59(d, J=10.9Hz, 1H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.14(dt, J=11.2, 2.8Hz, 1H), 4.03(dd, J=11.3, 1.4Hz, 1H), 3.13(dd, J=17.0, 5.2Hz, 1H), 2.83(dt, J=17.2, 2.5Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 396.
예 75
공정 1
8-[{4-(트리플루오로메틸)술포닐}페녹시]크로만-3-아민(화합물 75-1)
화합물 28-2 및 시판되는 1-브로모-4-{(트리플루오로메틸)술포닐}벤젠을 사용하고, 예 4의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 75-1의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 374.
공정 2
N-(8-[{4-(트리플루오로메틸)술포닐}페녹시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 159)
화합물 75-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 159(34mg, 2단계 10％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.87(d, J=9.3Hz, 2H), 7.02(dt, J=9.5, 2.5Hz, 2H), 6.98-6.88(m, 3H), 6.23(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 5.97(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.86(d, J=7.7Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.11(dq, J=11.1, 2.0Hz, 1H), 4.02(dd, J=10.9, 1.8Hz, 1H), 3.14(dd, J=17.2, 5.4Hz, 1H), 2.85(dt, J=16.9, 2.8Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 428.
예 76
공정 1
N-(8-히드록시크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 76-1)
화합물 28-2(0.20g, 0.81mmol)를 THF(4mL) 및 물 (4mL)에 용해하고, 탄산수소나트륨(0.34g, 4.06mmol) 및 아크릴산클로라이드(0.079mL, 0.98mmol)를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 1mol/L 염산 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 76-1(0.17g, 93％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.90(s, 1H), 8.27(d, J=6.8Hz, 1H), 6.68-6.59(m, 2H), 6.51(d, J=7.8Hz, 1H), 6.35-6.23(m, 1H), 6.12(dd, J=17.1, 2.0Hz, 1H), 5.62-5.57(m, 1H), 4.27-4.10(m, 2H), 3.92(dd, J=9.5, 6.6Hz, 1H), 3.01(dd, J=16.5, 6.2Hz, 1H), 2.69(dd, J=16.5, 6.2Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 220.
공정 2
N-[8-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 160)
화합물 76-1(165mg, 0.753mmol), 트리페닐포스핀(237.0mg, 0.903mmol) 및 (4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올(136.0mg, 0.347mmol)을 THF(4mL)에 용해하고, 0℃로 냉각 하, 아조디카르복실산디이소프로필(0.19mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 염화마그네슘 6수화물(612mg, 3.01mmol) 및 헵탄(3.8mL)을 첨가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1→96/4)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 칼럼, 5㎛ 실리카, 19mm 직경, 100mm 길이; 아세토니트릴/0.05％ TFA 수용액(30/70→40/60)]로 정제하여, 화합물 160(37.0mg, 13％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 6.84(t, J=7.6Hz, 1H), 6.74(d, J=7.6Hz, 1H), 6.68(d, J=7.6Hz, 1H), 6.31(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.10-6.01(m, 2H), 5.64(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.35-4.28(m, 1H), 4.15(dd, J=11.0, 2.0Hz, 1H), 3.87-3.80(m, 2H), 3.16(dd, J=17.1, 5.4Hz, 1H), 2.87-2.78(m, 1H), 2.21-2.08(m, 2H), 2.07-1.92(m, 3H), 1.87-1.66(m, 2H), 1.47-1.32(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 352.
예 77
공정 1
8-{(5-클로로피리미딘-2-일)옥시}크로만-3-아민·염산염(화합물 77-1)
화합물 28-2(0.20g, 0.81mmol)를 DMF(8mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.56g, 4.06mmol) 및 2,5-디클로로피리미딘(0.13g, 0.89mmol)을 첨가하여, 100℃에서 17시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 77-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 2
N-[8-{(5-클로로피리미딘-2-일)옥시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 161)
화합물 77-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 161(10.0mg, 2단계 5％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.46(s, 2H), 7.08(dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.04-6.94(m, 2H), 6.29(dd, J=17.2, 1.5Hz, 1H), 6.08-5.95(m, 2H), 5.66(dd, J=10.4, 1.5Hz, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.17-4.01(m, 2H), 3.20(dd, J=17.0, 5.0Hz, 1H), 2.87(d, J=17.0Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 332.
예 78
공정 1
2-히드록시-5-요오도-3-메톡시벤즈알데히드(화합물 78-1)
시판하고 있는 2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(2.00g, 13.15mmol)를 클로로포름(40mL) 및 피리딘(20mL)에 용해하고, 질산은(2.10g, 13.15mmol)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 혼합물에 일염화요오드(2.10g, 12.15mmol)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액(50mL) 및 2mol/L 염산 수용액(50mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 78-1(1.80g, 50％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 10.42(s, 1H), 10.18(s, 1H), 7.49(d, J=1.8Hz, 1H), 7.45(d, J=2.1Hz, 1H), 3.86(s, 3H).
공정 2
6-요오도-8-메톡시-2H-크로멘-3-카르보니트릴(화합물 78-2)
화합물 78-1을 사용하고, 예 23의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 78-2(0.50g, 22％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.52(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.25(d, J=1.5Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 3.77(s, 3H).
공정 3
8-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카르보니트릴(화합물 78-3)
화합물 78-2(1.50g, 4.80mmol)를 DMF(15mL)에 용해하고, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산(4.50g, 24.03mmol), 헥사메틸인산트리아미드(4.20g, 24.03mmol) 및 요오드화구리(I)(0.76g, 4.80mmol)을 첨가하여, 90℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→70/30)로 정제하여, 화합물 78-3(0.65g, 53％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.63(s, 1H), 7.31(d, J=4.2Hz, 2H), 4.99(d, J=1.2Hz, 2H), 3.85(s, 3H).
공정 4
8-메톡시-5-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-카르복실산(화합물 78-4)
화합물 78-3을 사용하고, 예 23의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 78-4(0.60g, 86％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 13.01(bs, 1H), 7.50(s, 1H), 7.38(d, J=1.2Hz, 1H), 7.25(d, J=2.0Hz, 1H), 4.99(d, J=1.6Hz, 2H), 3.84(s, 3H).
공정 5
tert-부틸{8-메톡시-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(화합물 78-5)
화합물 78-4를 사용하고, 예 23의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 78-5(0.60g, 79％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.17(s, 1H), 6.99(d, J=0.8Hz, 2H), 6.60(s, 1H), 4.75(d, J=1.2Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 1.45(s, 9H).
공정 6
tert-부틸{8-메톡시-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일)카르바메이트(화합물 78-6)
화합물 78-5를 사용하고, 예 23의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 78-6(0.55g, 91％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 6.95(d, J=9.2Hz, 2H), 4.85-4.83(m, 1H), 4.33-4.16(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.80-2.76(m, 1H), 1.43(s, 9H).
공정 7
3-아미노-6-(트리플루오로메틸)크로만-8-올·브롬화수소산염(화합물 78-7)
화합물 78-6을 사용하고, 예 27의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 78-7(0.35g, 86％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 234.
공정 8
N-{8-히드록시-6-(트리플루오로메틸)크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 78-8)
화합물 78-7을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 78-8(0.07g, 25％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.65(s, 1H), 8.28(d, J=6.6Hz, 1H), 6.90(d, J=12.9Hz, 2H), 6.29(dd, J=17.1, 9.9Hz, 1H), 6.12(dd, J=17.1, 2.4Hz, 1H), 5.60(dd, J=9.9, 2.4Hz, 1H), 4.25-4.18(m, 2H), 4.04(dd, J=11.1, 6.3Hz, 1H), 3.11(dd, J=16.5, 5.1Hz, 1H), 2.75(dd, J=16.8, 6.0Hz, 1H).
공정 9
N-{6-(트리플루오로메틸)-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-3-일}아크릴아미드(화합물 162)
화합물 78-8을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 162(0.03g, 34％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.51(d, J=2.8Hz, 1H), 8.30(d, J=6.8Hz, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 7.46(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.26(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.10(dd, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 5.60(dd, J=10.4, 2.4Hz, 1H), 4.29-4.27(m, 1H), 4.16(dd, J=10.8, 2.0Hz, 1H), 4.06(dd, J=10.0, 6.4Hz, 1H), 3.21(dd, J=16.4, 4.8Hz, 1H), 2.87(dd, J=17.6, 6.0Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 433.
예 79
공정 1
8-메톡시-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-온(화합물 79-1)
화합물 21-3을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 79-1(0.11g, 64％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.50(d, J=2.5Hz, 1H), 7.72(d, J=8.6Hz, 1H), 7.66(d, J=8.6Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 6.73(d, J=8.6Hz, 1H), 4.68(t, J=6.3Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 2.87(t, J=6.3Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
공정 2
8-메톡시-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-아민(화합물 79-2)
화합물 79-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 79-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-(8-메톡시-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 163)
화합물 79-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 163(0.013g, 2단계 14％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.44(d, J=2.7Hz, 1H), 7.58(d, J=8.6Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.02(d, J=8.6Hz, 1H), 6.66(d, J=8.6Hz, 1H), 6.37(dd, J=17.1, 1.4Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 6.01(d, J=7.7Hz, 1H), 5.73(dd, J=10.3, 1.4Hz, 1H), 5.31-5.24(m, 1H), 4.45-4.37(m, 1H), 4.32-4.22(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.34-2.22(m, 1H), 2.21-2.10(m, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 395.
예 80
공정 1
7-(3,4-디플루오로페녹시)-8-메톡시크로만-4-온(화합물 80-1)
화합물 21-3을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 80-1(0.12g, 79％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.64(d, J=9.2Hz, 1H), 7.15(q, J=9.2Hz, 1H), 6.91-6.84(m, 1H), 6.79-6.73(m, 1H), 6.56(d, J=9.2Hz, 1H), 4.65(t, J=6.6Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.84(t, J=6.6Hz, 2H) .;
ESIMS m/z: [M+H]+ 307.
공정 2
7-(3,4-디플루오로페녹시)-8-메톡시크로만-4-아민(화합물 80-2)
화합물 80-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 80-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-{7-(3,4-디플루오로페녹시)-8-메톡시크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 164)
화합물 80-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 164(0.052g, 2단계 39％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.08(q, J=9.2Hz, 1H), 6.94(dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H), 6.81-6.74(m, 1H), 6.71-6.66(m, 1H), 6.56(d, J=9.2Hz, 1H), 6.37(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.82(d, J=7.2Hz, 1H), 5.72(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.27-5.20(m, 1H), 4.44-4.37(m, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.33-2.22(m, 1H), 2.18-2.09(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 362.
예 81
공정 1
7-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}-8-메톡시크로만-4-온(화합물 81-1)
화합물 21-3을 사용하고, 예 76의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 81-1(0.16g, 93％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.67(d, J=8.6Hz, 1H), 6.61(d, J=8.6Hz, 1H), 4.59(t, J=6.3Hz, 2H), 3.93(d, J=6.3Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 2.78(t, J=6.3Hz, 2H), 2.18-2.13(m, 2H), 2.03-1.95(m, 3H), 1.88-1.71(m, 2H), 1.53-1.42(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 327.
공정 2
7-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}-8-메톡시크로만-4-아민(화합물 81-2)
화합물 81-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 81-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-[7-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}-8-메톡시크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 165)
화합물 81-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 165(0.039g, 2단계 24％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 6.87(d, J=8.5Hz, 1H), 6.46(d, J=8.5Hz, 1H), 6.34(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 6.03(d, J=7.2Hz, 1H), 5.69(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.19-5.12(m, 1H), 4.39-4.29(m, 1H), 4.23-4.13(m, 1H), 3.85-3.80(m, 5H), 2.26-2.04(m, 4H), 2.01-1.91(m, 3H), 1.86-1.67(m, 2H), 1.50-1.36(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 382.
예 82
공정 1
7-(벤질옥시)-8-플루오로크로만-4-온(화합물 82-1)
화합물 19-3(0.50g, 2.74mmol)을 DMF(14mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.76g, 5.49mmol) 및 벤질브로마이드(0.39mL, 3.29mmol)를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 석출한 결정을 여과취출하고, 물로 세정하고, 감압 하에서 건조하여, 화합물 82-1(0.73g, 98％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.64(dd, J=8.9, 2.2Hz, 1H), 7.46-7.32(m, 5H), 6.70(dd, J=8.9, 7.0Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.62(t, J=6.4Hz, 2H), 2.81(t, J=6.4Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 273.
공정 2
7-(벤질옥시)-8-플루오로크로만-4-아민(화합물 82-2)
화합물 82-1을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 82-2(0.053g, 53％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.46-7.28(m, 5H), 6.93(dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.7, 7.6Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.37-4.26(m, 2H), 4.00(t, J=5.2Hz, 1H), 2.18-2.09(m, 1H), 1.86-1.77(m, 1H), 1.69-1.58(m, 2H).
공정 3
N-{7-(벤질옥시)-8-플루오로크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 166)
화합물 82-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 82-2(0.014g, 27％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.46-7.30(m, 5H), 7.12(d, J=7.6Hz, 1H), 6.88-6.85(m, 1H), 6.58(t, J=8.1Hz, 1H), 6.32(d, J=17.1Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.69(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.19-5.11(m, 3H), 4.40-4.32(m, 1H), 4.28-4.18(m, 1H), 2.26-2.17(m, 1H), 2.12-2.03(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 328.
이하의 화합물은, 화합물 31의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{8-플루오로-7-(4-플루오로페녹시)크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 167) ESIMS m/z: [M+H]+ 332.
예 83
공정 1
3-클로로-1-(3-클로로-2,4-디히드로페닐)프로판-1-온(화합물 83-1)
2-클로로벤젠-1,3-디올을 사용하고, 예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 83-1(0.30g, 38％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 13.09(s, 1H), 11.52(s, 1H), 7.82(d, J=9.0Hz, 1H), 6.61(d, J=8.7Hz, 1H), 3.92(t, J=6.3Hz, 2H), 3.54(t, J=6.0Hz, 2H).
공정 2
8-클로로-7-히드록시크로만-4-온(화합물 83-2)
화합물 83-1을 사용하고, 예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 83-2(0.15g, 60％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 11.29(s, 1H), 7.58(d, J=9.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.7Hz, 1H), 4.59(t, J=6.6Hz, 2H), 2.71(t, J=6.6Hz, 2H).
공정 3
8-클로로-7-{(4-메톡시벤질)옥시}크로만-4-온(화합물 83-3)
화합물 83-2를 사용하고, 예 82의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 83-3(0.35g, 73％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.71(d, J=8.7Hz, 1H), 7.39(d, J=8.7Hz, 2H), 7.03-6.95(m, 3H), 5.22(s, 2H), 4.62(t, J=6.3Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.77(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 4
8-클로로-7-{(4-메톡시벤질)옥시}크로만-4-아민(화합물 83-4)
화합물 83-3을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 83-4(0.33g, 94％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.4Hz, 2H), 6.75(d, J=8.4Hz, 1H), 5.23-5.01(m, 3H), 4.35-4.18(m, 2H), 3.74(s, 3H), 2.08-1.92(m, 1H), 1.85-1.69(m, 1H).
공정 5
4-아미노-8-클로로크로만-7-올·염산염(화합물 83-5)
화합물 83-4(0.33g, 1.03mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 4mol/L 염산 1,4-디옥산 용액(1.81mL, 7.24mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정함으로써 화합물 83-5(0.20g, 82％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.41(br, 1H), 8.58(br, 3H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 6.64(d, J=8.8Hz, 1H), 4.41-4.31(m, 3H), 2.26-2.15(m, 2H).
공정 6
N-(8-클로로-7-히드록시크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 83-6)
화합물 83-5를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 83-6(0.10g, 93％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 254.
공정 7
N-(8-클로로-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 168)
화합물 83-6을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 168(0.13g, 41％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.64(d, J=8.0Hz, 1H), 8.54(d, J=2.4Hz, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 6.29-6.19(m, 2H), 5.66(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 5.17-5.14(m, 1H), 4.44-4.32(m, 2H), 2.16-2.12(m, 1H), 1.99-1.96(m, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 328.
예 84
공정 1
1-(3-브로모-2,4-디히드로페닐)-3-클로로프로판-1-온(화합물 84-1)
2-브로모벤젠-1,3-디올을 사용하고, 예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 84-1(0.15g, 21％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 11.99(br, 1H), 11.35(br, 1H), 7.62(d, J=8.7Hz, 1H), 6.68(d, J=8.7Hz, 1H), 4.59(t, J=6.3Hz, 2H), 2.72(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 2
8-브로모-7-히드록시크로만-4-온(화합물 84-2)
화합물 84-1을 사용하고, 예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 84-2(0.080g, 62％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 11.34(s, 1H), 7.62(d, J=8.8Hz, 1H), 6.68(d, J=8.8Hz, 1H), 4.59(t, J=6.4Hz, 2H), 2.72(t, J=6.4Hz, 2H).
공정 3
8-브로모-7-{(4-메톡시벤질)옥시}크로만-4-온(화합물 84-3)
화합물 84-2를 사용하고, 예 82의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 84-3(0.55g, 73％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 7.85(d, J=9.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93-6.88(m, 3H), 5.17(s, 2H), 4.63(t, J=6.6Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.79(t, J=6.3Hz, 2H).
공정 4
8-브로모-7-{(4-메톡시벤질)옥시}크로만-4-아민(화합물 84-4)
화합물 84-3을 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 84-4(0.50g, 90％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 364.
공정 5
4-아미노-8-브로모크로만-7-올·염산염(화합물 84-5)
화합물 84-4를 사용하고, 예 83의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 84-5(0.25g, 65％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 244.
공정 6
N-(8-브로모-7-히드록시크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 84-6)
화합물 84-5를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 84-6(0.15g, 61％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.12(s, 1H), 8.51(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 6.52(d, J=8.4Hz, 1H), 6.26-6.11(m, 2H), 5.61(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 5.01-4.96(m, 1H), 4.34-4.29(m, 1H), 4.22-4.00(m, 1H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.87-1.83(m, 1H).
공정 7
N-(8-브로모-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 169)
화합물 84-6을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 169(0.055g, 23％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.64(d, J=8.1Hz, 1H), 8.53(d, J=2.4Hz, 1H), 7.90(d, J=8.7Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.30-6.13(m, 2H), 5.65(dd, J=9.3, 2.7Hz, 1H), 5.18-5.14(m, 1H), 4.46-4.30(m, 2H), 2.17-1.95(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 443.
예 85
공정 1
4-아미노-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-8-올·브롬화수소산염(화합물 85-1)
화합물 79-2를 사용하고, 예 27의 공정 6과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 85-1을 얻었다.
ESIMS m/z: [M-16]+ 310.
공정 2
N-(8-히드록시-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 170)
화합물 85-1을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 170(0.030g, 16％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.20(s, 1H), 8.61(d, J=8.0Hz, 1H), 8.44(d, J=2.8Hz, 1H), 7.85(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.74-6.69(m, 2H), 6.27(dd, J=16.8, 7.2Hz, 1H), 6.19-6.12(m, 1H), 5.64(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 5.11-5.09(m, 1H), 4.34-4.32(m, 1H), 4.27-4.25(m, 1H), 2.16-2.08(m, 1H), 1.98-1.91(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 381.
예 86
공정 1
4-아미노-8-플루오로크로만-7-올(화합물 86-1)
화합물 82-1(1.33g, 4.87mmol)을 에탄올(100mL)에 용해하고, Pd/C CatCart(등록 상표)(ThalesNano Technologies사제, 70mm)를 사용하고 H-cube(등록 상표)의 완전 H2 모드에서, 35℃에서 반응시켰다. 감압 하에서 용매를 농축하여, 조생성물의 화합물 86-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 2
N-(8-플루오로-7-히드록시크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 86-2)
화합물 86-1을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 86-2(0.35g, 2단계 29％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 6.83(d, J=10.1Hz, 1H), 6.55(t, J=8.4Hz, 1H), 6.34(t, J=8.4Hz, 1H), 6.13-6.07(m, 2H), 5.70(dd, J=10.1, 1.3Hz, 1H), 5.17-5.13(m, 1H), 4.38-4.32(m, 1H), 4.23-4.16(m, 1H), 2.28-2.18(m, 1H), 2.15-2.07(m, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]+ 236.
공정 3
N-(8-플루오로-7-[{2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}옥시]크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 171)
화합물 86-2를 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 171(6.00mg, 7％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.54(s, 2H), 7.10(dd, J=8.8, 1.4Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.8, 7.0Hz, 1H), 6.40(dd, J=17.0, 1.4Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.0, 10.3Hz, 1H), 5.80-5.75(m, 2H), 5.34(dd, J=13.5, 5.8Hz, 1H), 4.48-4.40(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H), 2.37-2.27(m, 1H), 2.22-2.13(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 384.
예 87
N-(8-에톡시-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-일)아크릴아미드(화합물 172)
화합물 170(0.05g, 0.131mmol)을 DMF(2mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.037g, 0.263mmol) 및 요오드에탄(0.050mL, 0.657mmol)을 첨가하여, 70℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→40/60)로 정제하여, 화합물 172(0.030g, 56％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.64(d, J=8.0Hz, 1H), 8.50(d, J=2.7Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.81(d, J=8.4Hz, 1H), 6.30-6.15(m, 2H), 5.66-5.63(m, 1H), 5.12-5.10(m, 1H), 4.34-4.22(m, 2H), 3.93-3.86(m, 2H), 2.13-2.09(m, 1H), 1.95-1.92(m, 1H), 1.03(t, J=7.2Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 409.
예 88
공정 1
2-아미노벤젠-1,3-디올(화합물 88-1)
2-니트로벤젠-1,3-디올(12.0g, 77.41mmol)을 에탄올(100mL)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(2.0g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과를 행하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 화합물 88-1(8.0g, 83％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.83(br, 2H), 6.25(br, 2H), 6.23-6.20(m, 3H).
공정 2
2-(디메틸아미노)벤젠-1,3-디올(화합물 88-2)
화합물 88-1(3.0g, 24.0mmol)을 THF(40mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 포름알데히드(2.10mL, 72.0mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(2.20g, 36.0mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→70/30)로 정제하여, 화합물 88-2(1.80g, 38％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.44(br, 2H), 6.82(t, J=8.1Hz, 1H), 6.29(d, J=8.1Hz, 2H), 2.77(s, 6H).
공정 3
3-클로로-1-{3-(디메틸아미노)-2,4-디히드로페닐}프로판-1-온(화합물 88-3)
화합물 88-2를 사용하고, 예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 88-3(0.92g, 33％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 244.
공정 4
8-(디메틸아미노)-7-히드록시크로만-4-온(화합물 88-4)
화합물 88-3을 사용하고, 예 1의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 88-4(0.35g, 46％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.49(br, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 6.52(d, J=8.4Hz, 1H), 4.52(t, J=6.0Hz, 2H), 2.68-2.67(m, 8H).
공정 5
8-(디메틸아미노)-7-{(4-메톡시벤질)옥시}크로만-4-온(화합물 88-5)
화합물 88-4를 사용하고, 예 82의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 88-5(0.30g, 54％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.51(d, J=8.7Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 2H), 6.96(d, J=8.4Hz, 2H), 6.83(d, J=9.0Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(t, J=6.3Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 2.70-2.67(m, 8H).
공정 6
7-{(4-메톡시벤질)옥시}-N8,N8-디메틸크로만-4, 8-디아민(화합물 88-6)
화합물 88-5를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 88-6(0.22g, 73％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.36(d, J=8.4Hz, 2H), 6.95-6.92(m, 3H), 6.56(d, J=8.4Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 4.23-4.10(m, 2H), 3.81-3.78(m, 1H), 3.74(s, 3H), 2.64(s, 6H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.68-1.63(m, 1H).
공정 7
4-아미노-8-(디메틸아미노)크로만-7-올·염산염(화합물 88-7)
화합물 88-6을 사용하고, 예 83의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 88-7(0.10g, 65％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 209.
공정 8
4-아크릴아미드-8-(디메틸아미노)크로만-7-일 아크릴레이트(화합물 88-8)
화합물 88-7을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 88-8(0.10g, 65％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 317.
공정 9
N-{8-(디메틸아미노)-7-히드록시크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 88-9)
화합물 88-8(0.12g, 0.38mmol)을 메탄올(5mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.10g, 0.75mmol)을 첨가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물(20mL)을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 88-9(0.085g, 85％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.52(d, J=8.0Hz, 1H), 8.35(br, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.76(d, J=9.2Hz, 1H), 6.25(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.2, 2.8Hz, 1H), 5.59(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 4.95-4.91(m, 1H), 4.28-4.11(m, 2H), 2.65(s, 6H), 2.08-1.96(m, 1H), 1.87-1.81(m, 1H).
공정 10
N-{8-(디메틸아미노)-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-4-일}아크릴아미드(화합물 173)
화합물 88-9를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 173(0.019g, 15％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.40(d, J=2.4Hz, 1H), 7.58(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.57(d, J=8.4Hz, 1H), 6.36(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 5.82(d, J=7.2Hz, 1H), 5.72(dd, J=10.0, 0.8Hz, 1H), 5.26-5.21(m, 1H), 4.42-4.37(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 2.65(s, 6H), 2.31-2.23(m, 1H), 2.17-2.09(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 408.
예 89
공정 1
4-(4-클로로페녹시)-3-메톡시벤조니트릴(화합물 89-1)
시판하고 있는 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 89-1(0.50g, 58％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.67(d, J=2.0Hz, 1H), 7.46-7.41(m, 3H), 7.11(d, J=8.4Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2H), 3.83(s, 3H).
공정 2
4-(4-클로로페녹시)-3-히드록시벤조니트릴(화합물 89-2)
화합물 89-1을 사용하고, 예 19의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 89-2(0.40g, 85％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.46(s, 1H), 7.42(d, J=9.2Hz, 2H), 7.32-7.31(m, 2H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2H).
공정 3
3-(알릴옥시)-4-(4-클로로페녹시)벤조니트릴(화합물 89-3)
화합물 89-2(1.00g, 4.08mmol)를 DMF(10mL)에 용해하고, 탄산칼륨(1.12g, 8.16mmol) 및 염화알릴(0.40mL, 4.89mmol)을 첨가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 89-3(1.00g, 86％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.67(d, J=1.8Hz, 1H), 7.43-7.40(m, 3H), 7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.00(d, J=9.0Hz, 2H), 5.97-5.84(m, 1H), 5.25-5.17(m, 2H), 4.65(d, J=5.1Hz, 2H).
공정 4
2-알릴-4-(4-클로로페녹시)-3-히드록시벤조니트릴(화합물 89-4)
화합물 89-3(0.50g, 1.75mmol)을 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 180℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 89-4(0.45g, 90％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.99(s, 1H), 7.46(d, J=9.2Hz, 2H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 7.08(d, J=9.2Hz, 2H), 6.85(d, J=8.4Hz, 1H), 5.99-5.89(m, 1H), 5.07-4.98(m, 2H), 3.55(d, J=6.4Hz, 2H).
공정 5
2-알릴-6-(4-클로로페녹시)-3-시아노페닐 아세테이트(화합물 89-5)
화합물 89-4(0.50g, 1.75mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.50mL, 3.50mmol) 및 무수 아세트산(0.35mL, 3.50mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→90/10)로 정제하여, 화합물 89-5(0.45g, 78％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 1H), 5.88-5.78(m, 1H), 5.11-5.04(m, 2H), 3.52(d, J=6.4Hz, 2H), 2.30(s, 3H).
공정 6
6-(4-클로로페녹시)-3-시아노-2-(옥시란-2-일메틸)페닐아세테이트(화합물 89-6)
화합물 89-5(0.40g, 1.22mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 메타클로로과벤조산(0.45g, 1.83mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 4mol/L 수산화나트륨 수용액 및 포화 황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 89-6(0.35g, 74％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51(d, J=9.2Hz, 2H), 7.11(d, J=9.2Hz, 2H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 3.12-3.04(m, 3H), 2.76-2.74(m, 2H), 2.33(s, 3H).
공정 7
1-클로로-3-{3-(4-클로로페녹시)-6-시아노-2-히드록시페닐}프로판-2-일 아세테이트(화합물 89-7)
화합물 89-6(6.00g, 17.49mmol)을 1,4-디옥산(50mL)에 용해하고, 20％ 염산 1,4-디옥산 용액(15.96mL, 87.46mmol)을 첨가하여, 실온에서 72시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→80/20)로 정제하여, 화합물 89-7(4.70g, 70％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 10.19(s, 1H), 7.45(d, J=9.0Hz, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.7Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 5.40-5.35(m, 1H), 4.04-3.92(m, 1H), 3.82-3.66(m, 1H), 3.24-3.03(m, 2H), 1.99(s, 3H).
공정 8
8-(4-클로로페녹시)-5-시아노크로만-3-일 아세테이트(화합물 89-8)
화합물 89-7(0.24g, 0.63mmol)을 DMF(3.0mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.10g, 0.76mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 89-8(0.16g, 75％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.45-7.42(m, 3H), 7.03-6.97(m, 3H), 5.32-5.30(m, 1H), 4.32-4.16(m, 2H), 3.38-3.33(m, 1H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.02(s, 3H).
공정 9
5-(아미노메틸)-8-(4-클로로페녹시)크로만-3-일 아세테이트(화합물 89-9)
화합물 89-8을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 89-9(0.12g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 348.
공정 10
5-(아크릴아미드메틸)-8-(4-클로로페녹시)크로만-3-일 아세테이트(화합물 174)
화합물 89-9를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 174(0.09g, 2단계 71％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.48(t, J=5.4Hz, 1H), 7.34(d, J=9.0Hz, 2H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87-6.83(m, 3H), 6.30(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.1, 2.1Hz, 1H), 5.63(dd, J=9.9, 2.1Hz, 1H), 5.25(br, 1H), 4.32-4.26(m, 2H), 4.15-4.01(m, 2H), 3.15-3.07(m, 1H), 2.84-2.73(m, 1H), 2.01(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 402.
공정 11
N-[{8-(4-클로로페녹시)-3-히드록시크로만-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 175)
화합물 174(0.27g, 0.66mmol)를 THF(2mL), 메탄올(2mL) 및 물 (2mL)에 용해하고, 수산화나트륨(0.04g, 0.99mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 물 및 2mol/L 염산 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 175(0.12g, 46％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.45(t, J=5.6Hz, 1H), 7.33(d, J=9.2Hz, 2H), 6.89(d, J=8.0Hz, 1H), 6.83-6.81(m, 3H), 6.30(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.62(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 5.17(d, J=4.0Hz, 1H), 4.28(d, J=5.6Hz, 2H), 4.03-3.96(m, 2H), 3.76-3.72(m, 1H), 2.97-2.92(m, 1H), 2.60-2.56(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 360.
예 90
공정 1
8-(4-클로로페녹시)-3-히드록시크로만-5-카르보니트릴(화합물 90-1)
화합물 89-8을 사용하고, 예 89의 공정 11과 마찬가지로 하여, 화합물 90-1(0.30g, 68％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.41(d, J=8.8Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 2H), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 5.30(d, J=3.6Hz, 1H), 4.17-4.00(m, 2H), 3.99-3.96(m, 1H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.82-2.77(m, 1H).
공정 2
8-(4-클로로페녹시)-2H-크로멘-5-카르보니트릴(화합물 90-2)
화합물 90-1(0.25g, 0.83mmol)을 톨루엔(5.0mL)에 용해하고, 메틸 N-(트리에틸암모늄술포닐)카르바메이트(0.39g, 1.65mmol)를 첨가하여, 100℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 수소화나트륨(0.074g, 1.63mmol)을 첨가하여, 100℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→50/50)로 정제하여, 화합물 90-2(0.075g, 32％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.43-7.36(m, 3H), 7.04-6.99(m, 3H), 6.66(d, J=10.2Hz, 1H), 6.27-6.22(m, 1H), 4.87-4.86(m, 2H).
공정 3
{8(4-클로로페녹시)크로만-5-일}메탄아민(화합물 90-3)
화합물 90-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 90-3(0.025g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M-16]+ 273.
공정 4
N-[{8-(4-클로로페녹시)크로만-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 176)
화합물 90-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 176(0.025g, 2단계 31％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.44(br, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 2H), 6.89-6.80(m, 4H), 6.30(dd, J=17.6, 10.4Hz, 1H), 6.15-6.11(m, 1H), 5.63-5.61(m, 1H), 4.29(d, J=3.2Hz, 2H), 4.03(br, 2H), 2.72(br, 2H), 1.92(br, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
이하의 화합물은, 화합물 152의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-[{6-(4-클로로페녹시)크로만-4-일}메틸]아크릴아미드(화합물 177)
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
예 91
공정 1
2-메톡시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 91-1)
화합물 37-2(0.20g, 0.59mmol)를 메탄올(0.6mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(37.9mg, 0.70mmol)를 첨가하여, 60℃에서 철야 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 91-1(0.20g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 338.
공정 2
2-메톡시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 91-2)
화합물 91-1을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 91-2(0.23g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
공정 3
시스-N-[2-메톡시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 179)
화합물 91-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 179(4.70mg, 3단계 2.1％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.56(d, J=8.5Hz, 3H), 7.28(d, J=7.4Hz, 2H), 6.71(d, J=8.5Hz, 1H), 6.38(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.13(dd, J=16.9, 10.2Hz, 1H), 5.75(br, 1H), 5.74(dd, J=10.2, 1.3Hz, 1H), 5.38-5.32(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.36-2.29(m, 1H), 2.17-2.09(m, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 393.
예 92
공정 1
2-[{2-(디메틸아미노)에틸}(메틸)아미노]-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 92-1)
화합물 37-2(0.10g, 0.29mmol)를 DMF(1.5mL)에 용해하고, N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민(44.9mg, 0.44mmol)을 첨가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30→40/60)로 정제하여, 화합물 92-1(88.4mg, 74％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.07(d, J=9.0Hz, 1H), 7.54(d, J=8.5Hz, 2H), 7.25(d, J=8.5Hz, 2H), 6.52(d, J=9.0Hz, 1H), 5.45(dd, J=5.4, 3.6Hz, 1H), 3.64-3.63(m, 2H), 3.07(s, 3H), 3.04-2.95(m, 1H), 2.60(ddd, J=17.4, 6.2, 5.0Hz, 1H), 2.52-2.36(m, 4H), 2.20(s, 6H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 408.
공정 2
N2-{2-(디메틸아미노)에틸}-N2-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2,5-디아민(화합물 92-2)
화합물 92-1(88.4mg, 0.22mmol)을 사용하고, 예 17의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 92-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 409.
공정 3
시스-N-(2-[{2-(디메틸아미노)에틸}(메틸)아미노]-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 180)
화합물 92-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 180(10.2mg, 2단계 10％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.54(d, J=9.0Hz, 2H), 7.41(d, J=8.5Hz, 1H), 7.25(d, J=8.5Hz, 2H), 6.47(d, J=9.0Hz, 1H), 6.35(dd, J=17.0, 1.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.0, 10.3Hz, 1H), 5.72(br, 1H), 5.71(dd, J=10.3, 1.2Hz, 1H), 5.30-5.24(m, 2H), 3.62-3.59(m, 1H), 3.54-3.47(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.37-2.03(m, 6H), 2.18(s, 6H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 463.
예 93
공정 1
2-클로로-8-{(5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시}-7,8-디히드로-6H-스피로[퀴놀린-5,2'-[1,3]디옥솔란](화합물 93-1)
화합물 33-3(0.10g, 0.41mmol)과 5,6-디클로로피리딘-3-올(70.0mg, 0.41mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 93-1(0.20g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.13(d, J=2.7Hz, 1H), 7.82(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(d, J=2.7Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H), 5.30(t, J=3.6Hz, 1H), 4.28-4.04(m, 4H), 2.35-2.22(m, 3H), 2.03-2.00(m, 1H).
공정 2
2-클로로-8-{(5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시}-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 93-2)
화합물 93-1을 사용하고, 예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 93-2(0.18g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.28(d, J=8.4Hz, 1H), 8.19(d, J=2.4Hz, 1H), 7.76(d, J=2.7Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 1H), 5.15(t, J=3.6Hz, 1H), 3.15-3.03(m, 1H), 2.77-2.45(m, 3H).
공정 3
2-클로로-8-{(5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 93-3)
화합물 93-2를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 93-3(50.0mg, 3단계 35％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.23-8.22(m, 1H), 8.16(d, J=8.4Hz, 0.7H), 8.10-8.09(m, 1H), 8.00(d, J=8.4Hz, 0.3H), 7.53-7.47(m, 1H), 5.63-5.62(m, 0.3H), 5.60-5.56(m, 0.7H), 3.98-3.95(m, 0.3H), 3.83-3.78(m, 0.7H), 2.41-2.21(m, 3H), 2.18-2.04(m, 1H).
공정 4
시스-N-[2-클로로-8-{(5,6-디클로로피리딘-3-일)옥시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 181)
화합물 93-3(0.48mg, 0.14mmol)을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 181(0.22g, 40％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.14(d, J=3.0Hz, 1H), 7.74(d, J=2.4Hz, 1H), 7.70(d, J=8.1Hz, 1H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H), 6.41(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.16(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 5.82-5.76(m, 2H), 5.43-5.31(m, 2H), 2.42-2.37(m, 1H), 2.31-2.13(m, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 400.
예 94
공정 1
5-옥소-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴(화합물 94-1)
화합물 37-2(90.0mg, 0.26mmol)를 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 94-1(65.2mg, 75％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.50(d, J=7.7Hz, 1H), 7.85(d, J=7.7Hz, 1H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 7.25(d, J=9.0Hz, 2H), 5.70(t, J=3.4Hz, 1H), 3.21(ddd, J=18.1, 13.1, 4.8Hz, 1H), 2.80(dt, J=18.1, 4.8Hz, 1H), 2.72-2.65(m, 1H), 2.49-2.40(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 333.
공정 2
5-아미노-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴(화합물 94-2)
화합물 94-1(65.2mg, 0.20mmol)을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 94-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
시스-N-[2-시아노-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 182)
화합물 94-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 182(20.4mg, 2단계 27％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.90(dd, J=8.1, 1.0Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1Hz, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 2H), 7.20(d, J=8.5Hz, 2H), 6.44(dd, J=16.7, 1.0Hz, 1H), 6.17(dd, J=16.7, 10.3Hz, 1H), 5.87(d, J=9.0Hz, 1H), 5.81(dd, J=10.3, 1.0Hz, 1H), 5.51-5.44(m, 2H), 2.50-2.46(m, 1H), 2.24-2.05(m, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 388.
예 95
N-[(5R*,8S*)-2-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 183)
화합물 242(30.0mg, 0.076mmol)를 톨루엔(1.0mL)에 용해하고, 아세트산팔라듐(1.7mg, 7.60㎛ol), 트리메틸보록신(38.0mg, 0.30mmol), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스페이트(7.1mg, 15.0㎛ol), 탄산세슘(0.74g, 0.23mmol) 및 물(0.3mL)을 첨가하여, 100℃에서 철야 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산팔라듐(1.7mg, 7.60㎛ol), 트리메틸보록신(19.0mg, 0.15mmol), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스페이트(7.1mg, 15.0㎛ol), 탄산세슘(0.74g, 0.23mmol)을 첨가하고, 다시 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→40/60)로 정제하여, 화합물 183(30.0mg, 정량적)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.56(d, J=8.5Hz, 2H), 7.20(d, J=8.5Hz, 2H), 7.14(d, J=7.8Hz, 1H), 6.40(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.80(br, 1H), 5.75(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.45(t, J=2.5Hz, 1H), 5.38(dd, J=15.7, 9.0Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.44-2.38(m, 1H), 2.18-2.11(m, 1H), 2.07-2.02(m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
예 96
시스-N-[2-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 184)
화합물 76(30.0mg, 0.076mmol)을 사용하고, 예 95의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 184(18.2mg, 64％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.60(d, J=8.1Hz, 1H), 7.56(d, J=8.5Hz, 2H), 7.20(d, J=8.5Hz, 2H), 7.15(d, J=8.1Hz, 1H), 6.40(dd, J=17.0, 1.3Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.0, 10.3Hz, 1H), 5.79(br, 1H), 5.75(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.45(t, J=2.7Hz, 1H), 5.38(dd, J=16.2, 9.0Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.44-2.39(m, 1H), 2.16-2.14(m, 1H), 2.08-2.01(m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
예 97
시스-N-[2-시클로프로필-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 185)
화합물 76(30.0mg, 0.076mmol)과 칼륨시클로프로필트리플루오로보레이트(55.9mg, 0.38mmol)를 사용하고, 예 95의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 185(17.8mg, 59％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.56(d, J=10.4Hz, 2H), 7.53(d, J=8.1Hz, 1H), 7.27(d, J=10.4Hz, 2H), 7.09(d, J=8.1Hz, 1H), 6.38(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.14(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.79(br, 1H), 5.74(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.37-5.33(m, 2H), 2.36-2.35(m, 1H), 2.20-2.14(m, 1H), 2.12-2.06(m, 2H), 2.01-1.94(m, 1H), 1.02-0.88(m, 3H), 0.86-0.79(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 403.
공정 1
시스-N-[2-에틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 186)
화합물 76(30.0mg, 0.076mmol)과 에틸보론산(5.6mg, 0.076mmol)을 사용하고, 예 95의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 186(7.5mg, 25％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.63(d, J=8.1Hz, 1H), 7.56(d, J=8.5Hz, 2H), 7.25(d, J=8.5Hz, 2H), 7.15(d, J=8.1Hz, 1H), 6.39(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.15(dd, J=16.9, 10.1Hz, 1H), 5.80(d, J=9.4Hz, 1H), 5.75(dd, J=10.1, 1.3Hz, 1H), 5.46(t, J=2.5Hz, 1H), 5.39(dd, J=16.2, 9.9Hz, 1H), 2.80(q, J=7.6Hz, 2H), 2.44-2.39(m, 1H), 2.20-2.14(m, 1H), 2.10-2.05(m, 2H), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 391.
예 99
공정 1
2-클로로-8-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로-6H-스피로[퀴놀린-5,2'-[1,3]디옥솔란](화합물 99-1)
화합물 33-3(0.20g, 0.83mmol)과 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀(0.18g, 0.99mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 99-1(0.13g, 38％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.84(d, J=8.5Hz, 1H), 7.51(t, J=8.1Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5Hz, 1H), 6.92(d, J=10.3Hz, 2H), 5.39(t, J=3.4Hz, 1H), 4.29-4.14(m, 3H), 4.11-4.08(m, 1H), 2.32-2.27(m, 3H), 2.01-1.96(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 404.
공정 2
2-클로로-8-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 99-2)
화합물 99-1(0.13g, 0.32mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 99-2(0.11g, 정량적)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.31(d, J=8.1Hz, 1H), 7.54(t, J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=8.1Hz, 1H), 7.04-7.01(m, 2H), 5.59(t, J=3.6Hz, 1H), 3.11(ddd, J=17.5, 12.1, 4.9Hz, 1H), 2.74(dt, J=17.5, 4.0Hz, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.48-2.39(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 360.
공정 3
2-클로로-8-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 99-3)
화합물 99-2(0.11g, 0.32mmol)를 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 99-3(0.11g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 361.
공정 4
시스-N-[2-클로로-8-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 187)
화합물 99-3을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 187(33.3mg, 2단계 25％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.53(t, J=8.3Hz, 1H), 7.32(d, J=8.1Hz, 1H), 6.96-6.93(m, 2H), 6.42(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.16(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.79(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.77(d, J=9.0Hz, 1H), 5.42-5.38(m, 2H), 2.42-2.41(m, 1H), 2.19-2.17(m, 1H), 2.08-2.02(m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 415.
예 100
공정 1
2-에톡시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로-6H-스피로[퀴놀린-5,2'-[1,3]디옥솔란](화합물 100-1)
화합물 37-1(0.20g, 0.52mmol)을 에탄올(5mL)에 용해하고, 20％ 나트륨에톡시드에탄올 용액(0.41mL, 1.04mmol)을 첨가하여, 80℃에서 1주일 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 100-1(0.13g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.71(d, J=8.5Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8Hz, 2H), 6.70(d, J=8.5Hz, 1H), 5.37(t, J=4.0Hz, 1H), 4.27-4.05(m, 6H), 2.35-2.28(m, 3H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 396.
공정 2
2-메톡시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 100-2)
화합물 100-1(0.13g, 0.33mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 100-2(0.12g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 352.
공정 3
2-에톡시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 100-3)
화합물 100-2를 사용하고, 예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 100-3(71.0mg)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 353.
공정 4
시스-N-[2-에톡시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 188)
화합물 100-3을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 188(25.6mg, 4단계 31％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.54(m, 3H), 7.26(d, J=8.5Hz, 2H), 6.68(d, J=8.5Hz, 1H), 6.38(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.74(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 5.73(br, 1H), 5.36(t, J=3.6Hz, 1H), 5.30(dd, J=8.8, 6.1Hz, 1H), 4.22-4.16(m, 2H), 2.34-2.26(m, 1H), 2.15-2.07(m, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 407.
예 101
공정 1
2-클로로-8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]-7,8-디히드로-6H-스피로[퀴놀린-5,2'-[1,3]디옥솔란](화합물 101-1)
화합물 33-3(0.20g, 0.83mmol)과 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(0.16g, 0.99mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 101-1(0.15g, 47％)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.47(s, 1H), 7.83(d, J=8.1Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 7.34(d, J=8.1Hz, 1H), 6.83(d, J=8.6Hz, 1H), 6.30(t, J=4.5Hz, 1H), 4.28-4.09(m, 4H), 2.41-2.36(m, 2H), 2.24-2.19(m, 1H), 2.01-1.97(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
공정 2
2-클로로-8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 101-2)
화합물 101-1(0.15g, 0.39mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 101-2(0.13g, 97％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.49(dd, J=1.8, 0.9Hz, 1H), 8.31(d, J=8.3Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.8, 1.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.3Hz, 1H), 6.87(d, J=8.8Hz, 1H), 6.54(dd, J=4.9, 3.6Hz, 1H), 3.01-2.97(m, 1H), 2.77-2.62(m, 2H), 2.53-2.45(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 343.
공정 3
2-클로로-8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 101-3)
화합물 101-2(0.13g, 0.38mmol)를 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 101-3(0.14g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 344.
공정 4
시스-N-(2-클로로-8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 189)
화합물 101-3을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 189(25.7mg, 17％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.47(s, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 6.81(d, J=8.5Hz, 1H), 6.41(dd, J=16.9, 1.0Hz, 1H), 6.25(t, J=3.6Hz, 1H), 6.15(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.82(d, J=9.0Hz, 1H), 5.77(dd, J=10.3, 1.0Hz, 1H), 5.39(td, J=9.5, 5.5Hz, 1H), 2.49-2.45(m, 1H), 2.20-2.11(m, 2H), 2.03-1.94(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 398.
예 102
공정 1
3-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 102-1)
시클로헥산-1,3-디온(0.824g, 7.35mmol)의 THF 용액(20mL)에, 0℃에서 1mol/L 칼륨 tert-부톡시드/테트라히드로푸란 용액(8.00mL, 8.00mmol)을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 2-클로로-N,N-디메틸아미노트리메티늄헥사플루오로포스페이트(1.50g, 4.89mmol)를 첨가하여, 50℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 아세트산암모늄(1.70g, 22.05mmol)을 첨가하여, 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 물과 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→70/30)에 의해 정제하여, 화합물 102-1(257.4mg, 29％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.64(d, J=2.7Hz, 1H), 8.24(d, J=2.7Hz, 1H), 3.14(t, J=6.3Hz, 2H), 2.70(dd, J=7.2, 5.9Hz, 2H), 2.21(m, 2H).
공정 2
3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올(화합물 102-2)
화합물 102-1(322.6mg, 1.776mmol)의 메탄올 용액(10mL)에, 0℃에서 수소화붕소나트륨(160.0mg, 4.230mmol)을 소량씩 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→50/50)에 의해 정제하여, 화합물 102-2(296.7mg, 91％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.25(d, J=2.7Hz, 1H), 7.80(d, J=2.7Hz, 1H), 4.74(m, 1H), 4.62(br d, J=6.3Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.80(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 184, 186.
공정 3
5-아지드-3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(화합물 102-3)
화합물 102-2(296.7mg, 1.616mmol)를 톨루엔(8mL)-테트라히드로푸란(2mL) 혼합 용매에 녹이고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(0.370mL, 2.455mmol)과 디페닐포스포릴 아지드(0.530mL, 2.459mmol)를 순차 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→80/20)에 의해 정제하여, 화합물 102-3(337.0mg, 100％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.43(d, J=2.3Hz, 1H), 7.64(d, J=2.3Hz, 1H), 4.54(m, 1H), 2.91(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.00-1.83(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 209, 211.
공정 4
tert-부틸(3-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트(화합물 102-4)
10％ 팔라듐/탄소(140mg)를 아세트산에틸(15mL)에 현탁시키고, 수소 분위기 하 15분간 교반하였다. 화합물 102-3(447.8mg, 2.146mmol)과 2탄산디-tert-부틸(937.0mg, 4.290mmol)의 아세트산에틸 용액(2mL)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표)를 사용하여 여과하고, 여과액을 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→50/50)에 의해 정제하여, 화합물 102-4(296.1mg, 49％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.37(br, 1H), 7.66(br, 1H), 4.87(br, 1H), 4.77(br, 1H), 2.89(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.94(m, 2H), 1.71(m, 1H), 1.50(s, 9H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 283, 285.
공정 5
tert-부틸(3-클로로-8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트(화합물 102-5)
화합물 102-4(296.1mg, 1.047mmol)의 염화메틸렌 용액(5mL)에 3-클로로과벤조산(300.0mg, 1.738mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 티오황산나트륨수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, N-옥시드(373.2mg)를 얻었다. N-옥시드를 염화메틸렌(3mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 무수물(0.400mL, 2.83mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 20분간, 이어서 실온에서 16시간 교반하였다. 4N 수산화나트륨수(2mL, 8mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 0℃로 냉각하면서 2N 염산수를 적하하여, pH2-3으로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→85/15)에 의해 정제하여, 화합물 102-5(122.5mg, 39％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, cis/trans-디아스테레오 혼합물, δ): 8.10(d, J=1.8Hz, 1H), 7.68(d, J=1.8Hz, 1H), 7.65(br, 1H), 7.31(br, 1H), 5.54(d, J=9.1Hz, 1H), 5.38(d, J=9.5Hz, 1H), 4.89(m, 1H), 4.82(m, 2H), 4.65(m, 3H), 2.85-2.65(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.11-1.95(m, 3H), 1.81(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.49(s, 18H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 299, 301.
공정 6
tert-부틸(3-클로로-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트(화합물 102-6)
화합물 102-5(122.5mg, 0.410mmol)의 테트라히드로푸란 용액(4mL)에, 4-(트리플루오로메틸)페놀(140mg, 0.864mmol), 트리페닐포스핀(250mg, 0.953mmol), 및 2.2mol/L 아조디카르복실산디에틸/톨루엔 용액(0.400mL, 0.880mmol)을 순차 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→70/30)에 의해 정제하여, 화합물 102-6(182.0mg, 100％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, cis/trans-디아스테레오 혼합물, δ): 8.51(m, 2H), 7.80(m, 2H), 7.52(m, 4H), 7.10(m, 4H), 5.47(m, 2H), 5.01-4.85(m, 3H), 3.75(m, 1H), 2.38(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.52(s, 9H), 1.50(s, 9H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 443, 445.
공정 7
N-((5R*,8S*)-3-클로로-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)아크릴아미드(화합물 190)
화합물 102-6(191.5mg, 0.432mmol)의 염화메틸렌 용액(2mL)에 트리플루오로아세트산(1.0mL, 12.98mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 염화메틸렌(2mL)에 녹이고, 트리에틸아민(0.150mL, 1.076mmol)과 아크릴로일 클로라이드(0.100mL, 1.231mmol)를 적하하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 1N 염산수에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→55/45)에 의해 정제하여, 화합물 190(cis체, 24.8mg, 15％)과 trans 이성체(17.0mg, 9.9％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.49(d, J=1.8Hz, 1H), 7.70(d, J=1.8Hz, 1H), 7.56(d, J=8.6Hz, 2H), 7.15(d, J=8.6Hz, 2H), 6.42(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.19(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 6.08(d, J=9.5Hz, 1H), 5.78(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.47(br t, J=2.3Hz, 1H), 5.37(m, 1H), 2.46-2.35(m, 1H), 2.18-2.00(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 397, 399.
예 103
공정 1
2-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(화합물 103-1)
시판하고 있는 2-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(0.20g, 1.10mmol)을 DMF(5.5mL)에 용해하고, 탄산세슘(0.72g, 2.20mmol), 4-(트리플루오로메틸)페놀(0.72g, 1.65mmol)을 첨가하고, Biotage사제 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 120℃의 온도에서 30분간 반응시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→60/40)로 정제하여, 화합물 103-1(0.23g, 68％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.32(d, J=8.6Hz, 1H), 7.68(d, J=8.6Hz, 2H), 7.29(d, J=8.6Hz, 2H), 6.85(d, J=8.6Hz, 1H), 2.96(t, J=6.1Hz, 2H), 2.65(t, J=6.6Hz, 2H), 2.15(tt, J=6.6, 6.1Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 308.
공정 2
2-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-아민(화합물 103-2)
화합물 103-1(0.23g, 0.75mmol)을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 103-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
공정 3
N-[2-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 191)
화합물 103-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 191(71.4mg, 26％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.65(d, J=8.1Hz, 1H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 7.20(d, J=8.7Hz, 2H), 6.73(d, J=8.1Hz, 1H), 6.37(dd, J=17.0, 1.1Hz, 1H), 6.10(dd, J=17.0, 10.3Hz, 1H), 5.72(dd, J=10.3, 1.1Hz, 1H), 5.70(d, J=8.5Hz, 1H), 5.32(dd, J=14.8, 6.3Hz, 1H), 2.88-2.73(m, 2H), 2.12-2.08(m, 1H), 1.91-1.83(m, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
예 104
공정 1
5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시]피리딘-3-아민(화합물 192)
4,4-디플루오로시클로헥산메탄올(110mg, 0.733mmol) 및 3-아미노-5-히드록시피페리딘(161mg, 1.47mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 104-1(78.0mg, 44％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J=1.8Hz, 2H), 6.52-6.48(m, 1H), 3.82(d, J=5.9Hz, 2H), 3.67(br, 2H), 2.22-2.08(m, 2H), 1.99-1.66(m, 5H), 1.50-1.35(m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 243.
공정 2
공정 1에 의해 얻어진 화합물 104-1(78.0mg, 0.322mmol)을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 192(28.0mg, 수율 29％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.09-8.05(m, 3H), 7.38(br, 1H), 6.48(dd, J=16.8, 0.9Hz, 1H), 6.26(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.85(dd, J=10.2, 1.1Hz, 1H), 3.88(d, J=6.3Hz, 2H), 2.22-2.09(m, 2H), 2.01-1.67(m, 5H), 1.52-1.36(m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 297.
이하의 화합물은, 화합물 95의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-(5-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}피리딘-3-일)아크릴아미드(화합물 193); ESIMS m/z: [M+H]+ 311.
이하의 화합물은, 화합물 192의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-{5-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]피리딘-3-일}아크릴아미드(화합물 194); ESIMS m/z: [M+H]+ 283.
이하의 화합물은, 화합물 137의 합성법에 준하여 합성하였다.
N-([8-{(4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 195)
ESIMS m/z: [M+H]+ 361.
N-{(8-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 197)
ESIMS m/z: [M+H]+ 374.
N-{(8-[{5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일}옥시]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 198)
ESIMS m/z: [M+H]+ 375.
예 105
공정 1
8-[{2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}옥시]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 105-1)
화합물 54-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 105-1(0.059g, 66％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.99(dd, J=4.1, 1.8Hz, 1H), 8.65(dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H), 8.59(s, 2H), 8.06(d, J=8.2Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.6, 4.1Hz, 1H), 7.50(d, J=8.2Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 317.
공정 2
(8-[{2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}옥시]퀴놀린-5-일)메탄아민(화합물 105-2)
화합물 105-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 105-2(0.063g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 321.
공정 3
N-{(8-[{2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일}옥시]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 196)
화합물 105-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 196(0.025g, 2단계 36％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.88(dd, J=4.3, 1.5Hz, 1H), 8.54(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 8.49(s, 2H), 7.60-7.54(m, 2H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 6.40(dd, J=17.0, 1.2Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.0, 10.3Hz, 1H), 5.87(br, 1H), 5.74(dd, J=10.3, 1.2Hz, 1H), 5.03(d, J=5.8Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 375.
예 106
공정 1
3-요오도-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 106-1)
화합물 59-1(0.10g, 0.32mmol)을 아세토니트릴(5.0mL)에 용해하고, 요오드(0.12g, 0.48mmol) 및 tert-부틸히드로퍼옥시드(0.44mL, 3.18mmol)를 첨가하여, 80℃에서 5일간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 티오황산나트륨을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→50/50)로 정제하여, 화합물 106-1(0.051g, 36％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.21(d, J=1.8Hz, 1H), 8.96(d, J=1.8Hz, 1H), 7.89(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=8.1Hz, 2H), 7.27-7.26(m, 2H), 7.07(d, J=8.3Hz, 1H).
공정 2
3-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 106-2)
화합물 106-1(0.06g, 0.14mmol)을 톨루엔(1.0mL) 및 물(0.25mL)에 용해하고, 탄산세슘(0.22g, 0.68mmol), 트리메틸보록신(0.095mL, 0.68mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(0.013g, 0.027mmol) 및 아세트산팔라듐(0.003g, 0.014mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 100℃에서 0.5시간 교반하였다. 혼합물을 Presep(등록 상표; 경송토, 과립상 타입 M, 4.5g/25mL)로 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→50/50)로 정제하여, 화합물 106-2(0.044g, 98％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.93(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.86(d, J=8.1Hz, 1H), 7.70(d, J=8.3Hz, 2H), 7.27-7.26(m, 2H), 7.00(d, J=8.1Hz, 1H), 2.65(s, 3H).
공정 3
[3-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 106-3)
화합물 106-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 106-3(0.039g, 96％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.80(d, J=2.0Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.57(d, J=8.8Hz, 2H), 7.46(d, J=7.8Hz, 1H), 7.16(d, J=7.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 2.57(s, 3H).
공정 4
N-([3-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 199)
화합물 106-3을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 199(0.032g, 80％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.80(d, J=2.0Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.58(d, J=9.3Hz, 2H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.11-7.10(m, 3H), 6.38(dd, J=17.0, 1.1Hz, 1H), 6.10(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.80(br, 1H), 5.71(dd, J=10.2, 1.1Hz, 1H), 4.94(d, J=5.4Hz, 2H), 2.55(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
예 107
공정 1
3-요오도-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 107-1)
화합물 62-1을 사용하고, 예 106의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 107-1(0.22g, 91％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.16(d, J=2.0Hz, 1H), 8.98(d, J=2.0Hz, 1H), 8.57(d, J=2.5Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.4, 2.5Hz, 1H), 7.26-7.25(m, 1H).
공정 2
3-메틸-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 107-2)
화합물 107-1을 사용하고, 예 106의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 107-2(0.040g, 90％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.89(d, J=2.4Hz, 1H), 8.57(d, J=2.4Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 7.93(d, J=8.1Hz, 1H), 7.73(d, J=8.7Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 2.65(s, 3H).
공정 3
(3-메틸-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-5-일)메탄아민(화합물 107-3)
화합물 107-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 107-3(0.065g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 334.
공정 4
N-{(3-메틸-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 200)
화합물 107-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 200(0.025g, 2단계 54％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.72(s, 1H), 8.43(d, J=2.7Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 7.21(d, J=7.6Hz, 1H), 6.37(dd, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 6.19(br, 1H), 6.12(dd, J=17.1, 10.3Hz, 1H), 5.70(d, J=10.3Hz, 1H), 4.94(d, J=5.4Hz, 2H), 2.53(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 388.
예 108
공정 1
5-브로모-8-플루오로-4-메틸퀴놀린(화합물 108-1)
5-브로모-2-플루오로아닐린(0.20g, 1.05mmol)을 톨루엔(3.0mL)에 용해하고, 6mol/L의 염산 수용액(0.53mL, 3.16mmol) 및 메틸비닐케톤(0.17mL, 2.11mmol)을 첨가하여, 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→80/20)로 정제하여, 화합물 108-1(0.040g, 16％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.79(d, J=4.2Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.3, 5.4Hz, 1H), 7.34(d, J=4.2Hz, 1H), 7.23(t, J=9.0Hz, 1H), 3.14(s, 3H).
공정 2
8-플루오로-4-메틸퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 108-2)
화합물 108-1을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 108-2(0.047g, 48％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.90(d, J=4.4Hz, 1H), 8.01(dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 7.49-7.42(m, 2H), 3.12(s, 3H).
공정 3
4-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 108-3)
화합물 108-2를 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 108-3(0.051g, 66％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.90(d, J=4.4Hz, 1H), 7.93(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(d, J=9.3Hz, 2H), 7.44(d, J=4.4Hz, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.06(d, J=8.3Hz, 1H), 3.14(s, 3H).
공정 4
[4-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 108-4)
화합물 108-3을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 108-4(0.043g)를 얻었다.
공정 5
N-([4-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 201)
화합물 108-4를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 201(0.013g, 2단계 22％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.71(d, J=4.4Hz, 1H), 7.57(d, J=8.8Hz, 2H), 7.47(d, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.16(d, J=7.8Hz, 1H), 7.05(d, J=8.8Hz, 2H), 6.37(d, J=17.1Hz, 1H), 6.12(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 6.02(br, 1H), 5.69(d, J=10.2Hz, 1H), 5.04(d, J=4.9Hz, 2H), 2.92(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
예 109
공정 1
8-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}티오]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 109-1)
화합물 54-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 109-1(0.40g, 42％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
공정 2
(8-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}티오]퀴놀린-5-일)메탄아민(화합물 109-2)
화합물 109-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 109-2(0.20g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
공정 3
N-{(8-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}티오]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 202)
화합물 109-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 202(0.10g, 2단계 34％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.96(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.67(t, J=5.6Hz, 1H), 8.61(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.76(d, J=8.0Hz, 2H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 2H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.37(d, J=7.6Hz, 1H), 6.29-6.22(m, 1H), 6.17-6.12(m, 1H), 5.62(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.80(d, J=5.6Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 389.
예 110
공정 1
8-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 110-1)
화합물 54-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 110-1(0.25g, 46％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 314.
공정 2
5-(아미노메틸)-N-{4-(트리플루오로메틸)페닐}퀴놀린-8-아민(화합물 110-2)
화합물 110-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 110-2(0.20g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 318.
공정 3
N-{(8-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 203)
화합물 110-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 203(0.020g, 2단계 8％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.13(s, 1H), 8.92(d, J=3.9Hz, 1H), 8.60-8.51(m, 2H), 7.69-7.46(m, 7H), 6.30-6.21(m, 1H), 6.18-6.11(m, 1H), 6.62(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 4.75(d, J=5.4Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 372.
예 111
N-{(8-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}술포닐]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 204)
화합물 202(0.050g, 0.12mmol)를 디클로로에탄(10mL)에 용해하고, 옥손(0.29g, 1.93mmol)을 첨가하여, 80℃에서 12시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(10mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→40/60)로 정제하여, 화합물 204(0.050g, 85％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.91(d, J=3.3Hz, 1H), 8.80-7.79(m, 1H), 8.69-8.64(m, 2H), 8.27(d, J=7.8Hz, 2H), 7.93(d, J=8.1Hz, 2H), 7.78(d, J=7.5Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 6.33-6.24(m, 1H), 6.19-6.13(m, 1H), 5.68-5.64(m, 1H), 4.90(d, J=5.7Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 421.
예 112
공정 1
8-[메틸{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 112-1)
화합물 54-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 112-1(0.12g, 21％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.12(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.94(dd, J=4.4Hz, 2.0Hz, 1H), 7.96(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74-7.71(m, 1H), 7.62(d, J=8.0Hz, 1H), 7.43(d, J=8.8Hz, 2H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 3.58(s, 3H).
공정 2
5-(아미노메틸)-N-메틸-N-{4-(트리플루오로메틸)페닐}퀴놀린-8-아민(화합물 112-2)
화합물 112-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 112-2(0.10g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 332.
공정 3
N-{(8-[메틸{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 205)
화합물 112-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 205(0.030g, 2단계 21％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.91(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.48(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.59-7.47(m, 3H), 7.35(d, J=8.8Hz, 2H), 6.68(d, J=8.8Hz, 2H), 6.39(dd, J=17.2, 1.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.83-5.82(m, 1H), 5.72(dd, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 5.01(d, J=5.6Hz, 2H), 3.48(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 386.
예 113
공정 1
(5-브로모퀴놀린-8-일){4-(트리플루오로메틸)페닐}메탄올(화합물 113-1)
마그네슘(절삭상)(0.08g, 3.41mmol)을 THF(10mL)에 용해하고, 요오드(10mg)를 첨가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물에 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.38g, 1.70mmol)을 첨가하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 5-브로모퀴놀린-8-카르보알데히드(0.20g, 0.85mmol)의 THF(5.0mL) 용액을 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→70/30)로 정제하여, 화합물 113-1(0.15g, 46％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.02(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.53(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.89(dd, J=8.0Hz, 1H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.00(d, J=4.4Hz, 1H), 6.26(d, J=4.4Hz, 1H).
공정 2
8-[히드록시{4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 113-2)
화합물 113-1을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 113-2(0.020g, 58％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.99(d, J=3.9Hz, 1H), 8.61(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95(d, J=7.5Hz, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.63-7.57(m, 5H), 6.55(d, J=6.6Hz, 1H), 6.04(d, J=6.9Hz, 1H).
공정 3
{5-(아미노메틸)퀴놀린-8-일}{4-(트리플루오로메틸)페닐}메탄올(화합물 113-3)
화합물 113-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 113-3(0.025g, 50％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.93(d, J=3.6Hz, 1H), 8.59(d, J=8.4Hz, 1H), 7.87(d, J=7.5Hz, 1H), 7.67-7.53(m, 6H), 7.01(br, 1H), 6.17(br, 1H), 4.18(s, 2H).
공정 4
N-{(8-[히드록시{4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸]퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 206)
화합물 113-3을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 206(0.13g, 51％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.96(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 8.61(t, J=5.6Hz, 1H), 8.52(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 7.90(d, J=7.2Hz, 1H), 7.66(d, J=8.0Hz, 2H), 7.67-7.56(m, 4H), 7.01(d, J=4.4Hz, 1H), 6.27-6.11(m, 3H), 5.61(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.86-4.72(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
예 114
공정 1
트리페닐{4-(트리플루오로메틸)벤질}포스포늄브로마이드(화합물 114-1)
1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.00g, 4.18mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해하고, 트리페닐포스핀(1.64g, 6.27mmol)을 첨가하여, 8시간 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 헥산으로 세정하여, 화합물 114-1(1.75g, 99％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 422.
공정 2
(E)-5-브로모-8-{4-(트리플루오로메틸)스티릴}퀴놀린(화합물 114-2)
화합물 114-1(1.90g, 4.51mmol)을 THF(20mL)에 용해하고, -78℃로 냉각하고, 칼륨 tert-부톡시드(1.01g, 9.02mmol)를 첨가하여, 아르곤 분위기 하에서, -30℃에서 30분간 교반하였다. 5-브로모퀴놀린-8-카르보알데히드(1.17g, 4.96mmol)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→40/60)로 정제하여, 화합물 114-2(1.20g, 70％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
공정 3
(E)-8-{4-(트리플루오로메틸)스티릴}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 114-3)
화합물 114-2를 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 114-3(0.80g, 78％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 325.
공정 4
(E)-[8-{4-(트리플루오로메틸)스티릴}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 114-4)
화합물 114-3을 사용하고, 예 54의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 114-4(0.10g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 329.
공정 5
(E)-N-([8-{4-(트리플루오로메틸)스티릴}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 207)
화합물 114-4를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 207(0.040g, 2단계 22％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.97(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.65(t, J=5.2Hz, 1H), 8.57(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.58-7.52(m, 3H), 7.46(d, J=7.2Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 3H), 6.90(d, J=12.4Hz, 1H), 6.30-6.23(m, 1H), 6.17-6.12(m, 1H), 5.62(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.81(d, J=6.0Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 383.
예 115
N-([8-{4-(트리플루오로메틸)벤조일}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 208)
화합물 206(0.20g, 0.52mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 클로로크롬산피리디늄(0.22g, 1.03mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 디클로로메탄(20mL)으로 세정하고, 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→20/80)로 정제하여, 화합물 208(0.055g, 24％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.79-8.77(m, 2H), 8.66(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.88-7.81(m, 5H), 7.68(d, J=7.2Hz, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 6.31(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.18(dd, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.66(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.92(d, J=5.6Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 385.
예 116
공정 1
[8-{4-(트리플루오로메틸)페네틸}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 116-1)
화합물 114-4(0.05g, 1.15mmol)를 에탄올(20mL)에 용해하고, 10％ 팔라듐탄소(0.05g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에서, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과를 행하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 116-1(0.05g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
공정 2
N-([8-{4-(트리플루오로메틸)페네틸}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 209)
화합물 116-1을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 209(0.040g, 2단계 7％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.98(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.26(t, J=5.6Hz, 1H), 8.52(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.49(d, J=8.0Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2Hz, 1H), 6.29-6.23(m, 1H), 6.17-6.12(m, 1H), 5.62(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.79(d, J=5.6Hz, 2H), 3.51(t, J=8.4Hz, 2H), 3.11(t, J=8.4Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 385.
예 117
공정 1
5-브로모퀴놀린-8-아민(화합물 117-1)
퀴놀린-8-아민(0.20g, 1.38mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(0.26g, 1.43mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→70/30)로 정제하여, 화합물 117-1(0.15g, 50％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.76(d, J=3.3Hz, 1H), 8.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H), 5.04(br, 2H).
공정 2
N-(5-브로모퀴놀린-8-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 117-2)
화합물 117-1(0.15g, 1.20mmol)을 DMF(5mL)에 용해하고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(0.38g, 1.45mmol), 디이소프로필에틸아민(0.45mL, 2.41mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤조산(0.34g, 1.81mmol)을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 117-2(0.15g, 57％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 10.76(br, 1H), 8.88(d, J=3.6Hz, 1H), 8.82(d, J=8.4Hz, 1H), 8.58(d, J=8.4Hz, 1H), 8.18(d, J=8.4Hz, 2H), 7.88(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64-7.60(m, 1H).
공정 3
N-(5-시아노퀴놀린-8-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 117-3)
화합물 117-2를 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 117-3(0.52g, 72％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 342.
공정 4
N-{5-(아미노메틸)퀴놀린-8-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 117-4)
화합물 117-3을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 117-4(0.09g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 346.
공정 5
N-{5-(아크릴아미드메틸)퀴놀린-8-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 210)
화합물 117-4를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 210(0.15g, 2단계 32％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 10.79(s, 1H), 9.00(d, J=3.6Hz, 1H), 8.67-8.62(m, 3H), 8.24(d, J=8.1Hz, 2H), 8.00(d, J=7.8Hz, 2H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.62(d, J=7.8Hz, 1H), 6.32-6.13(m, 2H), 5.63(dd, J=9.6, 2.1Hz, 1H), 4.82(d, J=5.4Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 400.
예 118
공정 1
8-[클로로{4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸]퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 118-1)
화합물 113-2(0.28g, 0.85mmol)를 톨루엔(5mL)에 용해하고, 염화티오닐(0.53g, 4.48mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서, 톨루엔을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→85/15)로 정제하여, 화합물 118-1(0.17g, 57％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 9.05(d, J=3.9Hz, 1H), 8.56(d, J=8.4Hz, 1H), 8.11-8.02(m, 2H), 7.69-7.64(m, 4H), 7.57(d, J=8.1Hz, 2H).
공정 2
[8-{4-(트리플루오로메틸)벤질}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 118-2)
화합물 118-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 118-2(0.09g)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.94(dd, J=4.4, 2.0Hz, 1H), 8.59(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.63-7.55(m, 5H), 7.49(d, J=8.0Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 4.21(s, 2H).
공정 3
N-([8-{4-(트리플루오로메틸)벤질}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 211)
화합물 118-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 211(0.11g, 2단계 6％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.96(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.62(br, 1H), 8.52(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.65-7.58(m, 4H), 7.50-7.48(m, 3H), 6.24(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.2, 2.8Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.0, 2.8Hz, 1H), 4.79(d, J=5.60Hz, 2H), 4.65(s, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 371.
예 119
공정 1
2-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 119-1)
화합물 60-1을 사용하고, 예 106의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 119-1(0.050g, 89％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.45(d, J=8.5Hz, 1H), 7.81(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(d, J=8.5Hz, 2H), 7.58(d, J=8.5Hz, 1H), 7.29-7.24(m, 2H), 7.01(d, J=8.3Hz, 1H), 2.83(s, 3H).
공정 2
[2-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 119-2)
화합물 119-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 119-2(0.051g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 333.
공정 3
N-([2-메틸-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 212)
화합물 119-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 212(0.029g, 2단계 49％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.33(d, J=8.5Hz, 1H), 7.58(d, J=8.5Hz, 2H), 7.38(t, J=8.0Hz, 2H), 7.11(dd, J=8.0, 2.7Hz, 3H), 6.37(dd, J=16.9, 1.3Hz, 1H), 6.09(dd, J=16.9, 10.3Hz, 1H), 5.85(br, 1H), 5.70(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.94(d, J=5.8Hz, 2H), 2.71(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
예 120
공정 1
2-히드록시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 120-1)
화합물 60-2(0.050g, 0.14mmol)를 DMSO(3mL)에 용해하고, N-히드록시아세트아미드(0.022g, 0.29mmol) 및 탄산칼륨(0.059g, 0.43mmol)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=100/0→50/50)로 정제하여, 화합물 120-1(0.043g, 91％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
공정 2
5-(아미노메틸)-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-2-올(화합물 120-2)
화합물 120-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 120-2(0.045g)를 얻었다.
공정 3
N-([2-히드록시-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 213)
화합물 120-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 213(7.0mg, 2단계 13％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.15(d, J=9.9Hz, 1H), 7.65(d, J=8.5Hz, 2H), 7.16(dd, J=7.9, 6.1Hz, 3H), 7.03(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=9.9Hz, 1H), 6.35(dd, J=17.0, 1.3Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.70(dd, J=10.2, 1.3Hz, 1H), 4.76(s, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 389.
예 121
공정 1
8-플루오로퀴놀린-6-카르보니트릴(화합물 121-1)
6-브로모-8-플루오로퀴놀린을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 121-1(0.15g, 83％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.13(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.59-8.54(m, 2H), 8.09(dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.4, 4.0Hz, 1H).
공정 2
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-6-카르보니트릴(화합물 121-2)
화합물 121-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 121-2(0.16g, 27％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
공정 3
[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-6-일]메탄아민(화합물 121-3)
화합물 121-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 121-3(0.16g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 4
N-([8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-6-일]메틸)아크릴아미드(화합물 214)
화합물 121-3을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 214(0.010g, 2단계 6％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.91(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.18(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.59-7.57(m, 3H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.19(d, J=1.6Hz, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H), 6.33(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.12(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 5.96(bs, 1H), 5.72(dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 4.66(d, J=6.0Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 122
공정 1
4-브로모-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린(화합물 122-1)
4-브로모퀴놀린-8-올을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 122-1(0.030g, 37％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 369.
공정 2
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-4-카르보니트릴(화합물 122-2)
화합물 122-1을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 122-2(0.018g, 70％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
공정 3
[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-4-일]메탄아민(화합물 122-3)
화합물 122-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 122-3(0.30g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 4
N-([8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-4-일]메틸)아크릴아미드(화합물 215)
화합물 122-3을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 215(0.040g, 2단계 11％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.82(t, J=5.4Hz 1H), 8.77(t, J=4.2Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(t, J=7.8Hz, 1H), 7.70-7.61(m, 3H), 7.42(d, J=4.2Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 2H), 6.39-6.30(m, 1H), 6.21-6.15(m, 1H), 5.68(dd, J=9.9, 1.8Hz, 1H), 4.89(d, J=5.7Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 123
공정 1
5-플루오로퀴놀린-8-카르보니트릴(화합물 123-1)
8-브로모-5-플루오로퀴놀린을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 123-1(0.15g, 65％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 9.17(dd, J=4.2, 1.5Hz, 1H), 8.51(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.1, 5.7Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 7.31(t, J=8.7Hz, 1H).
공정 2
5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-8-카르보니트릴(화합물 123-2)
화합물 123-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 123-2(0.10g, 36％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.17(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.69(dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73(d, J=8.8Hz, 2H), 7.61(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H).
공정 3
[5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-8-일]메탄아민(화합물 123-3)
화합물 123-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 123-3(0.060g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 4
N-([5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-8-일]메틸)아크릴아미드(화합물 216)
화합물 123-3을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 216(0.010g, 2단계 17％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.97(dd, J=3.9, 1.5Hz, 1H), 8.44(dd, J=8.7, 1.5Hz, 1H), 7.72(d, J=7.8Hz, 1H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H), 7.47(dd, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 7.10-7.01(m, 4H), 6.28(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.09(dd, J=16.8, 10.2Hz, 1H), 5.61(dd, J=9.9, 1.2Hz, 1H), 5.05(d, J=6.3Hz, 2H); ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 124
공정 1
8-브로모-4-클로로퀴놀린(화합물 124-1)
8-브로모퀴놀린-4-올(0.10g, 0.44mmol)에, 0℃에서 옥시염화인(2.0mL)을 첨가하여, 120℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 빙수(30mL)에 적하하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 124-1(0.070g, 65％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.93(d, J=4.8Hz, 1H), 8.25(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 8.13(dd, J=7.2, 1.2Hz, 1H), 7.58(d, J=4.8Hz, 1H), 7.53-7.49(m, 1H).
공정 2
8-브로모-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린(화합물 124-2)
화합물 124-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 124-2(0.050g, 33％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.87(d, J=5.1Hz, 1H), 8.31(d, J=8.4Hz, 1H), 8.13(d, J=7.5Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 2H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 6.70(d, J=5.4Hz, 1H).
공정 3
4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-8-카르보니트릴(화합물 124-3)
화합물 124-2를 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 124-3(0.15g, 58％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.91(d, J=5.2Hz, 1H), 8.59(dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 8.20(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 2H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 6.72(d, J=5.2Hz, 1H).
공정 4
[4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-8-일]메탄아민(화합물 124-4)
화합물 124-3을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 124-4(0.27g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 5
N-([4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-8-일]메틸)아크릴아미드(화합물 217)
화합물 124-4를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 217(0.050g, 2단계 31％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.75(d, J=5.1Hz, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(d, J=6.9Hz, 1H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.30(dd, J=8.7Hz, 2H), 7.13(br, 1H), 6.68(d, J=5.1Hz, 1H), 6.27(d, J=16.5Hz, 1H), 6.09(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 5.59(d, J=10.2Hz, 1H), 5.07(d, J=6.3Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 125
공정 1
4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-2-카르보니트릴(화합물 125-1)
4-클로로퀴놀린-2-카르보니트릴을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 125-1(0.30g, 60％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.38(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.92-7.88(m, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 2H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.32(d, J=8.4Hz, 2H), 6.85(s, 1H).
공정 2
[4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-2-일]메탄아민(화합물 125-2)
화합물 125-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 125-2(0.12g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 3
N-([4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-2-일]메틸)아크릴아미드(화합물 218)
화합물 125-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 218(0.030g, 2단계 13％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.27(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 8.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81-7.73(m, 3H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.28-7.23(m, 3H), 6.57(s, 1H), 6.36-6.24(m, 2H), 5.69(dd, J=9.6, 2.4Hz, 1H), 4.66(d, J=4.4Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 126
공정 1
5-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-8-카르보니트릴(화합물 126-1)
화합물 123-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 126-1(0.20g, 54％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 316.
공정 2
(5-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-8-일)메탄아민(화합물 126-2)
화합물 126-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 126-2(0.020g)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 320.
공정 3
N-{(5-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]퀴놀린-8-일)메틸}아크릴아미드(화합물 219)
화합물 126-2를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 219(0.055g, 2단계 20％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.00(dd, J=4.2Hz, 1H), 8.57(d, J=2.4Hz, 1H), 8.42(dd, J=8.4, 1.5Hz, 1H), 7.75(d, J=7.8Hz, 1H), 7.63(d, J=8.4Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.7, 4.2Hz, 1H), 7.39-7.30(m, 1H), 7.08-7.01(m, 2H), 6.28(dd, J=16.8, 1.5Hz, 1H), 6.09(dd, J=17.1, 10.2Hz, 1H), 5.62(dd, J=10.2, 1.5Hz, 1H), 5.06(d, J=6.3Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 374.
예 127
공정 1
5-브로모-7-플루오로퀴놀린(화합물 127-1-1)
7-브로모-5-플루오로퀴놀린(화합물 127-1-2)
3-브로모-5-플루오로아닐린·염산염(4.00g, 17.66mmol) 및 글리세롤(3.26g, 35.50mmol)을 니트로벤젠(2mL)에 용해하고, 황산철(II)·7수화물(0.24g, 0.06mmol) 및 농황산(4.8mL)을 첨가하여, 80℃에서 12시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5→90/10)로 정제하여, 화합물 127-1-1과 화합물 127-1-2의 혼합물(2.4g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 226.
공정 2
7-플루오로퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 127-2-1)
5-플루오로퀴놀린-7-카르보니트릴(화합물 127-2-2)
화합물 127-1-1과 화합물 127-1-2의 혼합물(0.27g, 1.21mmol)을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 127-2-1과 화합물 127-2-2의 혼합물(0.17g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 173.
공정 3
7-메톡시퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 127-3-1)
5-메톡시퀴놀린-7-카르보니트릴(화합물 127-3-2)
화합물 127-2-1과 화합물 127-2-2의 혼합물(1.2g, 6.97mmol)을 THF(10mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드에 25％ 메탄올 용액(0.73mL, 13.94mmol)을 첨가하여, 100℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물(50mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→70/30)로 정제하여, 화합물 127-3-1(0.50g, 38％)과 화합물 127-3-2(0.40g, 31％)를 얻었다.
화합물 127-3-1: 1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.95(d, J=3.3Hz, 1H), 8.45(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(d, J=6.6Hz, 2H), 7.49-7.45(m, 1H), 3.99(s, 3H).
화합물 127-3-2: 1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.01(d, J=2.4Hz, 1H), 8.60(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.54-7.50(m, 1H), 6.96(s, 1H), 4.05(s, 3H).
공정 4
(7-메톡시퀴놀린-5-일)메탄아민(화합물 127-4)
화합물 127-3-1을 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 127-4(0.45g, 88％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 189.
공정 5
5-(아미노메틸)퀴놀린-7-올(화합물 127-5)
화합물 127-4(0.45g, 2.39mmol)에 피리딘·염산염(0.15g)를 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여, 180℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 127-5(0.40g, 54％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 175.
공정 6
5-(아크릴아미드메틸)퀴놀린-7-일 아크릴레이트(화합물 127-6)
화합물 127-5를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 127-6(0.35g, 54％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.84(dd, J=4.0, 1.2Hz, 1H), 8.33(d, J=8.0Hz, 1H), 7.73(d, J=2.0Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.26(d, J=2.4Hz, 1H), 6.60(dd, J=17.2, 0.8Hz, 1H), 6.34-6.26(m, 2H), 6.08-5.99(m, 3H), 5.61(dd, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.88(d, J=6.0Hz, 2H).
공정 7
N-{(7-히드록시퀴놀린-5-일)메틸}아크릴아미드(화합물 127-7)
화합물 127-6(0.11g, 0.38mmol)을 메탄올(5mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.10g, 0.77mmol)을 첨가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물(20mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 127-7(0.20g, 70％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.15(s, 1H), 8.75-8.73(m, 1H), 8.67-8.66(m, 1H), 8.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.4, 4.4Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.29(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.75(d, J=6.0Hz, 2H).
공정 8
N-([7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 220)
화합물 127-7을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 220(0.023g, 14％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.98(s, 1H), 8.75-8.70(m, 2H), 7.84(d, J=7.6Hz, 2H), 7.66(bs, 1H), 7.43(s, 2H), 7.35(d, J=7.6Hz, 2H), 6.30-6.12(m, 2H), 5.64(d, J=9.2Hz, 1H), 4.87(d, J=4.0Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 128
공정 1
6-플루오로퀴놀린-8-카르보니트릴(화합물 128-1)
8-브로모-6-플루오로퀴놀린을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 128-1(0.25g, 82％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 9.09(d, J=3.0Hz, 1H), 8.21(dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 7.92(dd, J=7.8, 2.7Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.4, 4.2Hz, 1H).
공정 2
6-메톡시퀴놀린-8-카르보니트릴(화합물 128-2)
화합물 128-1을 사용하고, 예 127의 공정 3과 마찬가지로 하여, 화합물 128-2(0.75g, 64％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.95(dd, J=4.4, 2.0Hz, 1H), 8.12(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.79(d, J=2.8Hz, 1H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.32(d, J=2.8Hz, 1H), 3.97(s, 3H).
공정 3
(6-메톡시퀴놀린-8-일)메탄아민(화합물 128-3)
화합물 128-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 128-3(0.60g, 90％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 8.76(dd, J=4.0, 1.6Hz, 1H), 8.04(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.38-7.26(m, 2H), 6.96(d, J=2.8Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 3.92(s, 3H).
공정 4
8-(아미노메틸)퀴놀린-6-올(화합물 128-4)
화합물 128-3을 사용하고, 예 127의 공정 5와 마찬가지로 하여, 화합물 128-4(0.20g, 78％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 175.
공정 5
8-(아크릴아미드메틸)퀴놀린-6-일 아크릴레이트(화합물 128-5)
화합물 128-4를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 128-5(0.11g, 27％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 283.
공정 6
N-{(6-히드록시퀴놀린-8-일)메틸}아크릴아미드(화합물 128-6)
화합물 128-5를 사용하고, 예 127의 공정 7과 마찬가지로 하여, 화합물 128-6(0.070g, 86％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 229.
공정 7
N-([6-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}퀴놀린-8-일]메틸)아크릴아미드(화합물 221)
화합물 128-6을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 221(6.0mg, 4％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.90(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.11(dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.65-7.52(m, 3H), 7.49-7.46(m, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 6.26(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.10(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 5.61(d, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 5.05(d, J=6.0Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 129
공정 1
4-브로모-1-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린(화합물 129-1)
4-브로모-1-클로로이소퀴놀린을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 129-1(0.50g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 369.
공정 2
1-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-4-카르보니트릴(화합물 129-2)
화합물 129-1을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 129-2(0.20g, 2단계 43％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.62(s, 1H), 8.56(d, J=8.1Hz, 1H), 8.14-8.09(m, 2H), 7.98-7.88(m, 3H), 7.60(d, J=8.7Hz, 2H).
공정 3
[1-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-4-일]메탄아민(화합물 129-3)
화합물 129-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 129-3(0.15g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 4
N-([1-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-4-일]메틸)아크릴아미드(화합물 222)
화합물 129-3을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 222(0.070g, 2단계 30％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.58(t, J=5.6Hz, 1H), 8.42(d, J=7.Hz, 1H), 8.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.95-7.91(m, 2H), 7.84(d, J=8.4Hz, 2H), 7.78(t, J=8.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 6.25-6.11(m, 2H), 5.61(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 4.71(d, J=5.2Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 130
공정 1
8-플루오로이소퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 130-1)
5-브로모-8-플루오로이소퀴놀린을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 130-1(0.30g, 87％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.64(d, J=0.8Hz, 1H), 8.88(d, J=6.0Hz, 1H), 8.53(dd, J=8.0, 5.2Hz, 1H), 8.03-8.01(m, 1H), 7.75-7.71(m, 1H).
공정 2
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-5-카르보니트릴(화합물 130-2)
화합물 130-1을 사용하고, 예 50의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 130-2(0.35g, 76％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.83(s, 1H) .8.84(d, J=6.0Hz, 1H), 8.03(dd, J=6.0Hz, 1H), 7.88(d, J=8.0Hz, 1H), 7.77(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H).
공정 3
[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-5-일]메탄아민(화합물 130-3)
화합물 130-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 130-3(0.20g, 66％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 4
N-([8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-5-일]메틸)아크릴아미드(화합물 223)
화합물 130-3을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 223(0.028g, 14％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.43(d, J=0.8Hz, 1H), 8.70-8.65(m, 2H), 8.04(dd, J=6.0, 1.2Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 2H), 7.71(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-7.25(m, 3H), 6.27(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.16(dd, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.64(dd, J=9.6, 2.0Hz, 1H), 4.80(d, J=6.0Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 131
공정 1
1-클로로-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린(화합물 131-1)
1-클로로이소퀴놀린-4-올을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 131-1(0.45g, 25％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 324.
공정 2
4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-1-카르보니트릴(화합물 131-2)
화합물 131-1을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 131-2(0.32g, 73％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.39(s, 1H), 8.35-8.25(m, 2H), 8.05-8.02(m, 2H), 7.83(d, J=8.7Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
공정 3
[4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-1-일]메탄아민(화합물 131-3)
화합물 131-2(0.20g, 0.63mmol)를 에탄올(10mL)에 용해하고, 염화니켈·6수화물(0.010g, 0.063mmol) 및 수소화붕소나트륨(0. 070g, 1.90mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과를 행하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 131-3(0.20g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 4
N-([4-{4-(트리플루오로페닐)페녹시}이소퀴놀린-1-일]메틸)아크릴아미드(화합물 224)
화합물 131-3을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 224(0.050g, 2단계 22％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.75-8.74(m, 1H), 8.40(d, J=8.0Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.94(d, J=7.6Hz, 1H), 7.86-7.77(m, 2H), 7.74(d, J=8.8Hz, 2H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 6.39-6.32(m, 1H), 6.19-6.14(m, 1H), 5.63(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 5.03(d, J=5.6Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 132
공정 1
8-브로모-5-메톡시이소퀴놀린(화합물 132-1)
5-메톡시이소퀴놀린(0.20g, 1.25mmol)을 아세트산(5mL)에 용해하고, 0℃에서 브롬(0.20g, 1.25mmol)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→70/30)로 정제하여, 화합물 132-1(0.10g, 33％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 9.53(s, 1H), 8.61(d, J=5.7Hz, 1H), 7.99(d, J=5.7Hz, 1H), 7.71(d, J=8.1Hz, 1H), 6.85(d, J=8.1Hz, 1H), 4.00(s, 3H).
공정 2
5-메톡시이소퀴놀린-8-카르보니트릴(화합물 132-2)
화합물 132-1을 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 132-2(0.30g, 77％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.58(s, 1H), 8.71(d, J=6.0Hz, 1H), 8.05(d, J=5.6Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 4.10(s, 3H).
공정 3
{5-메톡시이소퀴놀린-8-일}메탄아민(화합물 132-3)
화합물 132-2를 사용하고, 예 57의 공정 2와 마찬가지로 하여, 화합물 132-3(0.17g, 66％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 189.
공정 4
8-(아미노메틸)이소퀴놀린-5-올·브롬화수소산염(화합물 132-4)
화합물 132-3을 사용하고, 예 27의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 132-4(0.20g, 49％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 175.
공정 5
tert-부틸([5-{(tert-부톡시카르보닐)옥시}이소퀴놀린-8-일]메틸)카르바메이트(화합물 132-5)
화합물 132-4(1.0g, 3.93mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(2.1mL, 11.7mmol) 및 이탄산디-tert-부틸(6.0mL, 27.55mmol)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물(50mL)을 첨가하고, 유기층을 tert-부틸메틸에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=60/40→50/50)로 정제하여, 화합물 132-5(0.60g, 41％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.61(s, 1H), 8.62(d, J=6.0Hz, 1H), 7.69(d, J=5.6Hz, 1H), 7.64-7.62(m, 2H), 7.54(d, J=7.6Hz, 1H), 4.70(d, J=6.0Hz, 2H), 1.53(s, 9H), 1.39(s, 9H).
공정 6
tert-부틸{(5-히드록시이소퀴놀린-8-일)메틸}카르바메이트(화합물 132-6)
화합물 132-5(0.60g, 1.60mmol)를 메탄올(10mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.44g, 3.20mmol)을 첨가하여, 60℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물(20mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 132-6(0.50g, 61％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.50(bs, 1H), 9.42(s, 1H), 8.48(d, J=5.6Hz, 1H), 7.94(d, J=5.6Hz, 1H), 7.45-7.44(m, 1H), 7.32(d, J=7.6Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0Hz, 1H), 4.55(d, J=5.6Hz, 2H), 1.38(s, 9H).
공정 7
tert-부틸([5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-8-일]메틸)카르바메이트(화합물 132-7)
화합물 132-6을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 132-7(0.28g, 36％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 419.
공정 8
[5-{4-(트리플루오로메틸)페닐옥시}이소퀴놀린-8-일]메탄아민·염산염(화합물 132-8)
화합물 132-7(0.30g, 0.71mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 0℃에서 4mol/L 염산 1,4-디옥산 용액(0.04mL, 1.43mmol)을 첨가하여, 16시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 고체를 tert-부틸메틸에테르로 세정함으로써 화합물 132-8(0.15g, 59％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 9
N-([5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}이소퀴놀린-8-일]메틸)아크릴아미드(화합물 225)
화합물 132-8(0.10g, 0.28mmol)을 DMF(5mL)에 용해하고, 0℃에서 디이소프로필아민(0.10mL, 0.56mmmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(0.12g, 0.33mmol) 및 아크릴산(0.040g, 0.56mmol)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 225(6.0mg, 6％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.47(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.86(d, J=5.6Hz, 1H), 7.55(d, J=8.8Hz, 2H), 7.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 6.30(dd, J=16.8, 1.2Hz, 1H), 6.05(d, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 5.91(bs, 1H), 5.64(dd, J=10.0, 0.8Hz, 1H), 5.04(d, J=5.6Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
예 133
공정 1
1,7-나프티리딘-8-아민(화합물 133-1)
시판하고 있는 피리딘-2,3-디아민(2.0g, 18.34mmol)을 농황산(10mL)과 물(20mL)에 용해하고, 글리세롤(6.69mL, 91.74mmol) 및 3-니트로벤젠술폰산나트륨(8.25g, 36.69mmol)을 첨가하여, 135℃에서 36시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 6mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH=10으로 한 후, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/0→92/8)로 정제하여, 화합물 133-1(0.50g, 20％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.78(dd, J=4.0Hz, 1.6Hz, 1H), 8.16(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 1H), 7.85(d, J=5.6Hz, 1H), 7.66(dd, J=8.4Hz, 4.4Hz, 1H), 6.94(s, 2H), 6.91(d, J=5.6Hz, 1H).
공정 2
5-브로모-1,7-나프티리딘-8-아민(화합물 133-2)
화합물 133-1(0.50g, 3.44mmol)을 아세트산(5mL)에 용해하고, 브롬(1.18mL)을 첨가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 암모니아수를 첨가하여 pH=7로 한 후, 석출한 고체를 여과취출하고, 감압 건조함으로써, 화합물 133-2(0.45g, 53％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.87-8.86(m, 1H), 8.24(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.84(dd, J=7.8Hz, 4.2Hz, 1H), 7.23(s, 2H).
공정 3
5-브로모-8-클로로-1,7-나프티리딘(화합물 133-3)
화합물 133-2(0.45g, 3.10mmol)를 농염산(5mL)과 물(5mL)에 용해하고, 물(5mL)에 용해한 아질산나트륨(1.05g, 15.51mmol)을 -10℃에서 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, pH=8로 한 후, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=80/20→60/40)로 정제하여, 화합물 133-3(0.15g, 30％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.24(dd, J=4.0Hz, 1.2Hz, 1H), 8.72(s, 1H), 8.59(dd, J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 8.58(dd, J=8.8Hz, 4.4Hz, 1H).
공정 4
5-브로모-8-(4-클로로페녹시)-1,7-나프티리딘(화합물 133-4)
화합물 133-3(0.50g, 2.05mmol)을 디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 4-클로로페놀(0.31g, 2.46mmol)과 탄산칼륨(0.56g, 4.11mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여, 화합물 133-4(0.50g, 72％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.15(dd, J=4.4Hz, 1.6Hz, 1H), 8.50(dd, J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.02(dd, J=8.8Hz, 4.4Hz, 1H), 7.53(dd, J=6.8Hz, 2.0Hz, 2H), 7.33(dd, J=6.8Hz, 2.4Hz, 2H).
공정 5
tert-부틸{8-(4-클로로페녹시)-1,7-나프티리딘-5-일}카르바메이트(화합물 133-5)
화합물 133-4(0.25g, 0.75mmol)를 디메틸아세트아미드(5mL)에 용해하고, 카르밤산tert-부틸(0.175g, 1.501mmol), tert-부톡시나트륨(0.144g, 1.501mmol), X-phos(0.035g, 0.075mmol)를 첨가하고, 질소 치환을 행하였다. 거기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.034g, 0.037mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→10/90)로 정제하여, 화합물 133-5(0.11g, 40％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.31(s, 1H), 9.06(d, J=2.8Hz, 1H), 8.40(d, J=7.6Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.88(dd, J=8.8Hz, 4.4Hz, 1H), 7.50(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28(d, J=8.8Hz, 2H), 1.47(s, 9H).
공정 6
8-(4-클로로페녹시)-1,7-나프티리딘-5-아민염산염(화합물 133-6)
화합물 133-5(0.110g, 0.296mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해하고, 0℃에서 4mol/L 염산 1,4-디옥산 용액(2.0mL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 결정을 tert-부틸메틸에테르로 세정함으로써, 화합물 133-6(0.05g, 62％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 272.
공정 7
N-{8-(4-클로로페녹시)-1,7-나프티리딘-5-일}아크릴아미드(화합물 226)
화합물 133-6을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 226(15mg, 25％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.23(s, 1H), 9.09(d, J=2.4Hz, 1H), 8.41(d, J=8.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.92(dd, J=8.4Hz, 4.0Hz, 1H), 7.52(d, J=9.2Hz, 2H), 7.31(d, J=8.8Hz, 2H), 6.62(dd, J=17.2Hz, 10.8Hz, 1H), 6.30(dd, J=17.2Hz, 1.6Hz, 1H), 5.86-5.84(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 326.
예 134
공정 1
8-(4-클로로페녹시)-1,7-나프티리딘-5-카르보니트릴(화합물 134-1)
화합물 133-4(0.25g, 0.75mmol)를 디메틸포름아미드(5mL)에 용해하고, 시안화아연(0.113g, 1.12mmol)을 첨가하고, 질소 치환 행하였다. 거기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.043g, 0.037mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 장치를 사용하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10→30/70)로 정제하여, 화합물 134-1(0.10g, 47％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 282.
공정 2
{8-(4-클로로페녹시)-1,7-나프티리딘-5-일}메탄아민(화합물 134-2)
화합물 134-1(0.10g, 0.35mmol)을 에탄올(10mL)에 용해하고, 암모니아수(1.0mL)와 레이니 니켈(0.050g)를 첨가하여, 수소 분위기 하 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 화합물 134-2(0.08g, 79％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 286.
공정 3
N-[{8-(4-클로로페녹시)-1,7-나프티리딘-5-일}메틸]아크릴아미드(화합물 227)
화합물 134-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 227(18mg, 19％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 9.08-9.07(m, 1H), 8.62(t, J=5.1Hz, 1H), 8.56-8.53(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.92(dd, J=8.4Hz, 4.2Hz, 1H), 7.52(d, J=8.7Hz, 2H), 7.27(d, J=9.0Hz, 2H), 6.25-6.15(m, 2H), 5.63-5.94(m, 1H), 4.70(d, J=5.4Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
예 135
공정 1
6,7-디히드로이소퀴놀린-8(5H)-온(화합물 135-1)
시판하고 있는 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린(1.00g, 7.51mmol)을 물 (33.4mL), 아세트산(0.56mL)에 용해하고, 과망간산칼륨(2.67g, 16.9mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과하고, 여과액에 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=80/20→50/50)로 정제하여, 화합물 135-1(0.17g, 16％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.17(s, 1H), 8.62(d, J=5.1Hz, 1H), 7.20(dd, J=5.1, 0.7Hz, 1H), 2.97(t, J=6.1Hz, 2H), 2.70(t, J=6.5Hz, 2H), 2.22-2.15(m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 148.
공정 2
5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-8-올(화합물 135-2)
화합물 135-1(0.17g, 1.17mmol)을 이용하고, 예 15의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 135-2(0.17g, 95％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.63(s, 1H), 8.35(d, J=5.2Hz, 1H), 7.01(d, J=5.2Hz, 1H), 4.87(t, J=4.5Hz, 1H), 2.85-2.78(m, 1H), 2.72-2.68(m, 1H), 2.17(br, 1H), 2.07-1.90(m, 3H), 1.85-1.76(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 150.
공정 3
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린(화합물 135-3)
화합물 135-2(0.17g, 1.11mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페놀(0.22g, 1.33mmol)을 사용하고, 예 33의 공정 4와 마찬가지로 하여, 화합물 135-3(0.31g, 95％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.55(s, 1H), 8.43(d, J=4.9Hz, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 2H), 7.10(d, J=4.9Hz, 1H), 7.08(d, J=8.5Hz, 2H), 5.49(t, J=3.8Hz, 1H), 2.91(dt, J=17.7, 4.6Hz, 1H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.26-2.20(m, 1H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.87-1.82(m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 294.
공정 4
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-2-옥시드(화합물 135-4)
화합물 135-3(0.31g, 1.05mmol)을 디클로로메탄(5.2mL)에 용해하고, 메타클로로과벤조산(0.62g, 2.32mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 4mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 클로로포름/메탄올로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다.
무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물인 화합물 135-4를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
공정 5
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-올(화합물 135-5)
조생성물의 화합물 135-4를 아세트산에틸(10.5mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.44mL, 3.16mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(0.30mL, 2.11mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올(5.0mL) 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액(2.0mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→90/10→85/15)로 정제하여, 조생성물의 화합물 135-5(145mg)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
공정 6
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5(6H)-온(화합물 135-6)
화합물 135-5를 디클로로메탄(4.7mL)에 용해하고, 데스-마틴 퍼요오디난(0.24mg, 0.57mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 유기층을 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10→50/50)로 정제하여, 화합물 135-6(0.11mg, 3단계 35％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.87(s, 1H), 8.84(d, J=5.0Hz, 1H), 7.85(d, J=5.0Hz, 1H), 7.63(d, J=9.1Hz, 2H), 7.12(d, J=9.1Hz, 2H), 5.68(dd, J=5.9, 3.6Hz, 1H), 3.05(ddd, J=17.7, 9.3, 5.2Hz, 1H), 2.73(ddd, J=17.7, 6.8, 5.2Hz, 1H), 2.56-2.49(m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 308.
공정 7
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-아민(화합물 135-7)
화합물 135-6(40.0mg, 0.13mmol)을 사용하고, 예 3의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 135-7을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
공정 8
N-[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 228)
화합물 135-7을 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여, 화합물 228(1.00mg, 2단계 2％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.59(s, 1H), 8.55(d, J=5.4Hz, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 2H), 7.30(d, J=5.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.8Hz, 2H), 6.42(dd, J=16.7, 1.0Hz, 1H), 6.18(dd, J=16.7, 10.3Hz, 1H), 5.85(d, J=9.0Hz, 1H), 5.79(dd, J=10.3, 1.0Hz, 1H), 5.48(t, J=3.1Hz, 1H), 5.34(td, J=9.4, 5.4Hz, 1H), 2.39-2.34(m, 1H), 2.17-1.99(m, 3H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
예 136
N-(8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 229 및 230)
화합물 51을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할하여, 유지 시간이 2.61분인 화합물 229(137mg, 45％) 및 유지 시간이 3.28분인 화합물 230(135mg, 44％)을 얻었다.
화합물 229: ESIMS m/z: [M+H]+ 365.
화합물 230: ESIMS m/z: [M+H]+ 365.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IA/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 88％ 이산화탄소/12％ 이소프로판올
분취 시간: 5분
유속: 30mL/분
유지 시간: 2.61분(화합물 229), 3.28분(화합물 230)
예 137
N-(6-브로모-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 231 및 232)
화합물 153을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할하여, 유지 시간이 2.44분인 화합물 231(7.6mg, 36％) 및 유지 시간이 3.24분인 화합물 232(8.1mg, 39％)을 얻었다.
화합물 231: ESIMS m/z: [M+H]+ 443, 445.
화합물 232: ESIMS m/z: [M+H]+ 443, 445.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IA/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 86％ 이산화탄소/14％ 메탄올
분취 시간: 5분
유속: 30mL/분
유지 시간: 2.44분(화합물 231), 3.24분(화합물 232)
예 138
N-[4-옥소-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-3-일]아크릴아미드(화합물 233 및 234)
화합물 40을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할하여, 유지 시간이 4.56분인 화합물 233(24mg, 48％) 및 유지 시간이 5.07분인 화합물 234(22mg, 44％)를 얻었다.
화합물 233: ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
화합물 234: ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) ID/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 88％ 이산화탄소/12％ 메탄올
분취 시간: 10분
유속: 30mL/분
유지 시간: 4.56분(화합물 233), 5.07분(화합물 234)
예 139
N-(6-브로모-8-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]크로만-3-일)아크릴아미드(화합물 235 및 236)
화합물 153을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할하여, 유지 시간이 3.67분인 화합물 235(13.5mg, 45％) 및 유지 시간이 4.35분인 화합물 236(12mg, 40％)을 얻었다.
화합물 235: ESIMS m/z: [M+H]+ 345.
화합물 236: ESIMS m/z: [M+H]+ 345.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표)IC/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 88％ 이산화탄소/12％ 메탄올
분취 시간: 10분
유속: 30mL/분
유지 시간: 3.67분(화합물 235), 4.35분(화합물 236)
예 140
N-[8-메톡시-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 237 및 238)
화합물 33을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할을 행하여, 유지 시간이 5.14분인 화합물 237 및 유지 시간이 6.79분인 화합물 238을 얻었다.
화합물 237: ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
화합물 238: ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IA/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 95％ 이산화탄소/5％ 메탄올→93％ 이산화탄소/7％ 메탄올
분취 시간: 10분
유속: 30mL/분
유지 시간: 5.14분(화합물 237), 6.79분(화합물 238)
예 141
N-[8-플루오로-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}크로만-4-일]아크릴아미드(화합물 239 및 240)
화합물 31을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할을 행하여, 유지 시간이 6.19분인 화합물 239 및 유지 시간이 7.43분인 화합물 240을 얻었다.
화합물 239: ESIMS m/z: [M+H]+ 382.
화합물 240: ESIMS m/z: [M+H]+ 382.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IB/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 96％ 이산화탄소/4％ 메탄올
분취 시간: 10분
유속: 30mL/분
유지 시간: 6.19분(화합물 239), 7.43분(화합물 240)
예 142
공정 1
시스-N-[2-클로로-8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일]아크릴아미드(화합물 241 및 242)
화합물 76을 하기 키랄 분취 조건에 따라서 광학 분할을 행하여, 유지 시간이 2.73분인 화합물 241 및 유지 시간이 3.41분인 화합물 242를 얻었다.
화합물 241: ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
화합물 242: ESIMS m/z: [M+H]+ 397.
키랄 분취 조건
사용 기기: SFC30 Waters제
사용 칼럼: CHIRALPAK(등록 상표) IC/SFC 10mmφ×250mm, 5μM
온도: 40℃
송액 조건: 88％ 이산화탄소/12％(클로로포름: 메탄올=1: 1)
분취 시간: 4분
유속: 30mL/분
유지 시간: 2.73분(화합물 241), 3.41분(화합물 242)
예 143
공정 1
2-메틸벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 143-1)
2-아미노벤젠-1,3-디올을 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 펜탄-2,4-디온(0.24g, 2.40mmol), 요오드화구리(I)(0.030g, 0.16mmol) 및 p-톨루엔술폰산·1수화물(0.030g, 0.16mmol)을 첨가하고, 봉관 중, 80℃에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 143-1(0.10g, 42％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 9.79(s, 1H), 7.21(t, J=8.0Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.0, 0.4Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H), 2.69(s, 3H).
공정 2
4-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 143-2)
화합물 143-1(0.10g, 0.67mmol)을 DMF(3mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.18g, 1.34mmol) 및 요오드화메틸(0.21mL, 3.35mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 메틸tert-부틸에테르로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 143-2(0.070g, 64％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.21(t, J=8.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.0, 0.4Hz, 1H), 6.77-6.75(m, 1H), 4.01(s, 3H), 2.62(s, 3H).
공정 3
7-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 143-3)
화합물 143-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 143-3(0.060g, 40％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.33(d, J=11.2Hz, 1H), 6.68(d, J=11.6Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.65(s, 3H).
공정 4
7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 143-4)
화합물 143-3을 사용하고, 예 19의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 143-4(0.070g, 74％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.48(s, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8Hz, 1H), 2.61(s, 3H).
공정 5
7-브로모-2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 143-5)
화합물 143-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 143-5(0.065g, 57％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.59(d, J=8.4Hz, 2H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 2H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 2.67(s, 3H).
공정 6
2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 143-6)
화합물 143-5를 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 143-6(0.065g, 57％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.68(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 2.73(s, 3H).
공정 7
[2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 143-7)
화합물 143-6을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 143-7을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.70(d, J=8.1Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 3H), 3.99(s, 2H), 2.58(s, 3H).
공정 8
N-([2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 243)
화합물 143-7을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 243(0.17g, 2단계 65％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.75(br, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 3H), 6.30(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.61(d, J=5.6Hz, 2H), 2.59(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
예 144
공정 1
N-(2-히드록시-6-메톡시페닐)프로피온아미드(화합물 144-1)
2-아미노-3-메톡시페놀(3.0g, 21.58mmol)을 톨루엔(80mL)에 용해하고, 무수 프로피온산(3.3mL, 25.90mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 144-1(4.0g, 95％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 9.09(br, 2H), 7.03(t, J=8.3Hz, 1H), 6.52-6.47(m, 2H), 3.74(s, 3H), 2.37(q, J=7.5Hz, 2H), 1.11-1.05(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 196.
공정 2
2-에틸-4-메톡시벤조[d]옥사졸(화합물 144-2)
화합물 144-1(4.0g, 20.51mmol)을 톨루엔(70mL)에 용해하고, p-톨루엔술폰산(0.388g, 2.26mmol)을 첨가하고, 딘스타크 장치를 사용하여 16시간 환류시켰다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=95/5)로 정제하여, 화합물 144-2(2.8g, 77％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.29-7.22(m, 2H), 6.90(dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.92(q, J=7.6Hz, 2H), 1.33(t, J=7.6Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 178.
공정 3
7-브로모-2-에틸-4-메톡시벤조[d]옥사졸(화합물 144-3)
화합물 144-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 144-3(2.2g, 55％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 7.48(d, J=8.9Hz, 1H), 6.90(d, J=8.9Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.97(q, J=7.5Hz, 2H), 1.34(t, J=7.5Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 256.
공정 4
7-브로모-2-에틸벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 144-4)
화합물 144-3(2.22g, 8.70mmol)을 톨루엔(40mL)에 용해하고, 염화알루미늄(2.32g, 17.41mmol)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 144-4(1.4g, 67％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.46(s, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 6.77(d, J=8.5Hz, 1H), 3.00(q, J=7.6Hz, 2H), 1.45(t, J=7.6Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 242.
공정 5
7-브로모-2-에틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 144-5)
화합물 144-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 144-5(1.1g, 49％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.58(m, 2H), 7.39(d, J=8.6Hz, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 6.90-6.79(m, 1H), 3.03-2.94(m, 2H), 1.51-1.39(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 386.
공정 6
2-에틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 144-6)
화합물 144-5(1.0g, 2.59mmol)를 DMF(10mL)에 용해하고, 시안화구리(I)(0.450g, 5.18mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 120℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 뒤, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=97/3)로 정제하여, 화합물 144-6(0.3g, 35％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.69(d, J=8.6Hz, 2H), 7.54-7.50(m, 1H), 7.23(d, J=8.6Hz, 2H), 6.80(d, J=8.6Hz, 1H), 3.07-3.01(m, 2H), 1.50-1.46(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 333.
공정 7
[2-에틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 144-7)
화합물 144-6을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 144-7(0.3g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.71(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d, J=8.3Hz, 1H), 7.11-7.07(m, 3H), 3.99(br, 2H), 2.94(q, J=7.6Hz, 2H), 1.31-1.26(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
공정 8
N-([2-에틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 244)
화합물 144-7을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 244(0.080g, 2단계 23％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.72(t, J=5.5Hz, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 2H), 7.29(d, J=8.3Hz, 1H), 7.13-7.09(m, 3H), 6.34-6.27(m, 1H), 6.17-6.12(m, 1H), 5.65(dd, J=10.3, 2.2Hz, 1H), 4.62(d, J=5.9Hz, 2H), 2.94(q, J=7.6Hz, 2H), 1.30(t, J=7.6Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 391.
예 145
공정 1
N-(2-히드록시-6-메톡시페닐)이소부틸아미드(화합물 145-1)
2-아미노-3-메톡시페놀 및 이소부티르산 무수물을 사용하고, 예 144의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 145-1(5.4g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 10.09(br, 1H), 7.93(br, 1H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.66-6.61(m, 1H), 6.47-6.45(m, 1H), 3.87(s, 3H), 2.73-2.67(m, 1H), 1.35(d, J=7.5Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 210.
공정 2
2-이소프로필-4-메톡시벤조[d]옥사졸(화합물 145-2)
화합물 145-1을 사용하고, 예 144의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 145-2(4.1g, 2단계 74％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.22(t, J=8.3Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.5, 1.0Hz, 1H), 6.77-6.75(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.26-3.21(m, 1H), 1.45(d, J=7.0Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 192.
공정 3
7-브로모-2-이소프로필-4-메톡시벤조[d]옥사졸(화합물 145-3)
화합물 145-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 145-3(4.1g, 71％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 6.68(d, J=8.8Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.31-3.24(m, 1H), 1.48(d, J=7.09Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 270.
공정 4
7-브로모-2-이소프로필벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 145-4)
화합물 145-3을 사용하고, 예 144의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 145-4(3.6g, 92％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.75(d, J=8.9Hz, 1H) 3.31-3.26(m, 1H), 1.46(d, J=7.0Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 256.
공정 5
7-브로모-2-이소프로필-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 145-5)
화합물 145-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 145-5(4.0g, 71％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 400.
공정 6
2-이소프로필-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 145-6)
화합물 145-5를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 145-6(0.8g, 62％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 347.
공정 7
[2-이소프로필-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 145-7)
화합물 145-6을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 145-7(0.5g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 351.
공정 8
N-([2-이소프로필-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 245)
화합물 145-7을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 245(0.130g, 2단계 24％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.71(t, J=5.6Hz, 1H,), 7.72(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28(d, J=8.3Hz, 1H), 7.15-7.06(m, 3H), 6.34-6.27(m, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.0, 2.2Hz, 1H), 4.63(d, J=5.9Hz, 2H), 3.29-3.21(m, 1H), 1.34(d, J=6.9Hz, 6H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 405.
예 146
공정 1
N-(2-히드록시-6-메톡시페닐)벤즈아미드(화합물 146-1)
2-아미노-3-메톡시페놀 및 무수 벤조산을 사용하고, 예 144의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 146-1(7.0g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 244.
공정 2
4-메톡시-2-페닐벤조[d]옥사졸(화합물 146-2)
화합물 146-1을 사용하고, 예 144의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 146-2(3.8g, 2단계 78％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.31-8.29(m, 2H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.31-7.27(m, 1H), 7.21(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.1, 0.7Hz, 1H), 4.08(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 226.
공정 3
7-브로모-4-메톡시-2-페닐벤조[d]옥사졸(화합물 146-3)
화합물 146-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 146-3(3.5g, 68％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.32-8.30(m, 2H), 7.54-7.50(m, 3H), 7.39(d, J=8.5Hz, 1H), 6.73(d, J=8.9Hz, 1H), 4.06(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 304.
공정 4
7-브로모-4-메톡시-2-페닐벤조[d]옥사졸(화합물 146-4)
화합물 146-3을 사용하고, 예 144의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 146-4(3.3g, 정량적)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.57-7.51(m, 3H), 7.36(d, J=8.6Hz, 1H), 6.82(d, J=8.6Hz, 1H), 2.78(s, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 290.
공정 5
7-브로모-2-페닐-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 146-5)
화합물 146-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 146-5(3.5g, 14％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 434.
공정 6
2-페닐-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 146-6)
화합물 146-5를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 146-6(0.7g, 57％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.32-8.30(m, 2H), 7.71(d, J=8.5Hz, 2H), 7.63-7.49(m, 5H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 381.
공정 7
[2-페닐-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 146-7)
화합물 146-6을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 146-7(0.5g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.19-8.17(m, 2H), 7.75-7.68(m, 2H), 7.64-7.57(m, 4H), 7.51-7.45(m, 2H), 7.19-7.11(m, 3H), 4.09(s, 2H).
공정 8
N-([2-페닐-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 246)
화합물 146-7을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 246(0.115g, 2단계 20％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD, δ): 8.24-8.22(m, 2H), 7.66(d, J=8.3Hz, 2H), 7.62-7.53(m, 3H), 7.37(d, J=7.8Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8Hz, 2H), 7.05(d, J=8.3Hz, 1H), 6.33-6.31(m, 2H), 5.73-5.70(m, 1H), 4.83(s, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 439.
예 147
공정 1
벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 147-1)
2-아미노벤젠-1,3-디올(4.0g, 32.0mmol)에 오르토 포름산 메틸(5.24mL, 48mmol)을 첨가하고, 130℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 뒤, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=76/24)로 정제하여, 화합물 147-1(3.5g, 81％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.33(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.23-7.14(m, 2H), 6.77(d, J=8.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 136.
공정 2
4-메톡시벤조[d]옥사졸(화합물 147-2)
화합물 147-1(3.5g, 25.92mmol)을 아세토니트릴(70mL)에 용해하고, 요오드화메틸(1.64mL, 25.92mmol) 및 탄산칼륨(10.73g, 77.78mmol)을 첨가하고, 80℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 147-2(2.8g, 72％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.62(s, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 6.95(dd, J=7.8, 1.1Hz, 1H,), 3.98(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 150.
공정 3
7-브로모-4-메톡시벤조[d]옥사졸(화합물 147-3)
화합물 147-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 147-3(1.5g, 35％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.06(s, 1H), 7.45(d, J=8.9Hz, 1H), 6.75(d, J=8.5Hz, 1H), 4.05(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 228.
공정 4
7-브로모벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 147-4)
화합물 147-3을 사용하고, 예 144의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 147-4(1.0g, 71％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.66(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(d, J=8.8Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 214.
공정 5
7-브로모-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 147-5)
화합물 147-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 147-5(0.3g, 18％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.11(s, 1H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52(d, J=8.3Hz, 1H), 7.13(d, J=8.3Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 358.
공정 6
4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 147-6)
화합물 147-5를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 147-6(0.2g, 78％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.19(s, 1H), 7.68(dd, J=15.9, 8.6Hz, 3H), 7.24(d, J=7.6Hz, 2H), 6.93(d, J=8.6Hz, 1H).
공정 7
[4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 147-7)
화합물 147-6(0.200g, 0.65mmol)을 메탄올(5mL)에 용해하고, 빙냉 하, 염화니켈(II)·6수화물(0.015g, 0.06mmol)을 첨가하고, 0℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.174g, 4.60mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 미정제의 화합물 147-7(0.200g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
공정 8
N-([4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 247)
화합물 147-7을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 247(0.015g, 2단계 6％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.77(s, 1H), 8.74(t, J=5.5Hz, 1H), 7.72(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(d, J=8.2Hz, 1H), 7.18(d, J=8.2Hz, 1H), 7.14(d, J=8.5Hz, 2H), 6.32-6.27(m, 1H), 6.15(dd, J=17.1, 2.1Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.4, 2.1Hz, 1H), 4.65(d, J=5.8Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
예 148
공정 1
2,2,2-트리플루오로-N-(2-히드록시-6-메톡시페닐)아세트아미드(화합물 148-1)
2-아미노-3-메톡시페놀 및 무수 트리플루오로아세트산을 사용하고, 예 144의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 148-1(7.0g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.71(br, 1H), 7.17(t, J=8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.6Hz, 1H), 6.51(d, J=8.1Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 236.
공정 2
4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸(화합물 148-2)
화합물 148-1을 사용하고, 예 144의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 148-2(4.0g, 2단계 51％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.46(t, J=8.3Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 4.07(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 218.
공정 3
7-브로모-4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸(화합물 148-3)
화합물 148-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 148-3(3.5g, 64％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.58(d, J=8.9Hz, 1H,), 6.83(d, J=8.9Hz, 1H), 4.07(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 296.
공정 4
7-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 148-4)
화합물 148-3을 사용하고, 예 144의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 148-4(2.3g, 69％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.58(br, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 282.
공정 5
7-브로모-2-(트리플루오로메틸)-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 148-5)
화합물 148-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 148-5(1.05g, 30％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 426.
공정 6
2-(트리플루오로메틸)-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 148-6)
화합물 148-5를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 148-6(0.200g, 30％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.19(d, J=8.8Hz, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H).
공정 7
N-([2-(트리플루오로메틸)-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 248)
화합물 148-6(0.20g, 0.54mmol)을 THF(6mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.14mL, 1.07mmol) 및 레이니 니켈(200mg)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용기를 아르곤으로 치환한 후, 빙냉 하, 아크릴산클로라이드(0.034mL, 0.43mmol)의 THF(2mL) 용액을 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC(중탄산암모늄 수용액)로 정제하여, 화합물 248(0.040g, 17％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.80(t, J=5.7Hz, 1H), 7.76(d, J=8.9Hz, 2H), 7.56(d, J=8.2Hz, 1H), 7.30-7. 23(m, 3H), 6.32-6.27(m, 1H), 6.17-6.13(m, 1H), 5.66(dd, J=10.4, 2.1Hz, 1H), 4.67(d, J=5.5Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 431.
예 149
공정 1
7-브로모-2-메틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸(화합물 149-1)
화합물 143-4(1.0g, 4.38mmol)를 DMF(5mL)에 용해하고, 탄산세슘(2.86g, 8.77mmol) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(1.98g, 8.77mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 140℃에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표)로 여과하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 149-1(0.45g, 27％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.51(d, J=2.7Hz, 1H), 7.64(d, J=8.6Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.93(d, J=8.4Hz, 1H), 2.67(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
공정 2
2-메틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 149-2)
화합물 149-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 149-2(0.14g, 36％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.56(d, J=2.7Hz, 1H), 7.73(d, J=8.6Hz, 1H), 7.61(d, J=8.6Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.6, 2.9Hz, 1H), 6.98(d, J=8.6Hz, 1H), 2.71(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 320.
공정 3
N-{(2-메틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 249)
화합물 149-2를 사용하고, 예 148의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 249(0.080g, 2단계 24％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.74-8.71(m, 1H), 8.56(d, J=2.9Hz, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.31(d, J=8.3Hz, 1H), 7.22-7.20(m, 1H), 6.34 -6.27(m, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.3, 2.0Hz, 1H), 4.62(d, J=5.9Hz, 2H), 2.6(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
예 150
공정 1
7-브로모-2-메틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸(화합물 150-1)
화합물 143-4(0.95g, 4.16mmol)를 DMF(15mL)에 용해하고, 탄산세슘(2.72g, 8.33mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.51g, 8.33mmol)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표)로 여과하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 150-1(1.1g, 71％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.364-8.360(m, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.48(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(d, J=8.5Hz, 1H), 7.06(d, J=8.5Hz, 1H), 2.64(s, 3H); ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
공정 2
2-메틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 150-2)
화합물 150-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 150-2(0.26g, 28％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.37(s, 1H), 8.00(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.65(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25(d, J=7.2Hz, 2H), 2.67(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 320.
공정 3
N-{(2-메틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 250)
화합물 150-2를 사용하고, 예 148의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 250(0.080g, 2단계 32％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.8(m, 1H), 8.5(s, 1H), 8.26(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(d, J=8.4Hz, 1H), 6.34-6.27(m, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.0, 2.2Hz, 1H), 4.61(d, J=6.0Hz, 2H), 2.57(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
예 151
공정 1
7-브로모-2-에틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸(화합물 151-1)
화합물 144-4 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 150의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 151-1(0.65g, 41％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
공정 2
2-에틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 151-2)
화합물 151-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 151-2(0.20g, 39％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 334.
공정 3
N-{(2-에틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 251)
화합물 151-2를 사용하고, 예 148의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 251(0.040g, 2단계 14％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.73(t, J=5.5Hz, 1H), 8.59(d, J=3.1Hz, 1H), 7.87(d, J=8.5Hz, 1H), 7.50(dd, J=8.5, 2.8Hz, 1H), 7.31(d, J=8.2Hz, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 6.33-6.28(m, 1H), 6.15(dd, J=17.1, 2.1Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.2, 2.0Hz, 1H), 4.62(d, J=5.4Hz, 2H), 2.94(q, J=7.5Hz, 2H), 1.29(t, J=7.5Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 392.
예 152
공정 1
7-브로모-2-에틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸(화합물 152-1)
화합물 144-4 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 150의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 152-1(3.0g, 63％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.367-8.365(m, 1H), 7.96-7.93(m, 1H), 7.47(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 2.96(q, J=7.6Hz, 2H), 1.41(t, J=7.6Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
공정 2
2-에틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 152-2)
화합물 152-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 152-2(0.55g, 43％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.379-8.374(m, 1H), 8.01(dd, J=8.75, 2.25Hz, 1H), 7.64(d, J=8.5Hz, 1H), 7.26-7.23(m, 2H), 2.99(q, J=7.5Hz, 2H), 1.42(t, J=7.5Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 334.
공정 3
N-{(2-에틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 252)
화합물 152-2를 사용하고, 예 148의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 252(0.11g, 2단계 17％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.74(t, J=5.6Hz, 1H), 8.50(d, J=1.0Hz, 1H), 8.26(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 6.34-6.27(m, 1H), 6.15(dd, J=17.6, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.2, 2.0Hz, 1H), 4.61(d, J=5.4Hz, 2H), 2.91(q, J=7.34Hz, 2H), 1.27(t, J=7.4Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 392.
예 153
공정 1
2-메틸벤조[d]옥사졸-7-올(화합물 153-1)
3-아미노벤젠-1,2-디올을 사용하고, 예 147의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 153-1(1.4g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.24(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(t, J=8.0Hz, 1H), 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 5.67(br, 1H), 2.65(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 150.
공정 2
7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 153-2)
화합물 153-1을 사용하고, 예 147의 공정 2와 마찬가지로 하여 화합물 153-2(1.0g, 2단계 77％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.27(br, 1H), 7.24-7.20(m, 1H), 6.83(dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 2.65(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 164.
공정 3
4-브로모-7-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 153-3)
화합물 153-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 153-3(1.2g, 81％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 6.74(d, J=8.6Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.68(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 242.
공정 4
4-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-올(화합물 153-4)
화합물 153-3을 사용하고, 예 144의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 153-4(1.0g, 88％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.77(s, 1H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(d, J=8.8Hz, 1H), 2.71(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 228.
공정 5
4-브로모-2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 153-5)
화합물 153-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 153-5(1.0g, 61％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.61(d, J=8.8Hz, 2H), 7.46(d, J=8.6Hz, 1H), 7.08(d, J=8.3Hz, 2H), 6.91(d, J=8.6Hz, 1H), 2.66(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 372.
공정 6
2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-4-카르보니트릴(화합물 153-6)
화합물 153-5를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 153-6(0.5g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 7
[2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-4-일]메탄아민(화합물 153-7)
화합물 153-6을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 153-7(0.5g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 323.
공정 8
N-([2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-4-일]메틸)아크릴아미드(화합물 253)
화합물 153-7을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 253(0.080g, 3단계 8％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.69(t, J=5.7Hz, 1H), 7.74(d, J=8.5Hz, 2H), 7.26(d, J=8.2Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.4, 2.6Hz, 3H), 6.34-6.29(m, 1H), 6.14(dd, J=17.1, 2.1Hz, 1H), 5.63(dd, J=10.5, 2.5Hz, 1H), 4.65(d, J=5.8Hz, 2H), 2.61(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
예 154
공정 1
2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 154-1)
2-아미노벤젠-1,3-디올(0.50g, 4.00mmol)을 디클로로메탄(5mL) 및 THF(5mL)의 혼합 용매에 용해하고, 빙냉 하, 에틸 2-클로로아세트이미데이트·염산염(0.74g, 4.00mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 154-1(0.40g, 54％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.16(s, 1H), 7.30(t, J=16.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H), 4.82(s, 2H).
공정 2
2-(클로로메틸)-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 154-2)
화합물 154-1을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 154-2(0.060g, 34％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.38(m, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 6.95(dd, J=7.6, 1.2Hz,1H), 4.74(s, 2H).
공정 3
2-([4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-2-일]메틸)이소인돌린-1,3-디올(화합물 154-3)
화합물 154-2(0.30g, 0.91mmol)를 DMF(5mL)에 용해하고, 탄산칼륨(0.37g, 2.75mmol) 및 프탈이미드·칼륨염(0.20g, 1.10mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 100℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다.
잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=70/30→50/50)로 정제하여, 화합물 154-3(0.40g, 91％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.95-7.91(m, 4H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H), 7.44(t, J=8.4Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.08(d, J=8.1Hz, 1H), 5.13(s, 2H).
공정 4
[4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-2-일]메탄아민(화합물 154-4)
화합물 154-3(0.40g, 0.91mmol)을 메탄올(10mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(0.040g, 0.91mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축한 뒤, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=50/50→30/70)로 정제하여, 화합물 154-4(0.25g, 89％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
공정 5
N-([4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-2-일]메틸)아크릴아미드(화합물 254)
화합물 154-4를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 254(0.045g, 19％)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 8.91(br, 1H), 7.72(d, J=8.7Hz, 2H), 7.65(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45(t, J=8.1Hz, 1H), 7.16-7.13(m, 3H), 6.29(dd, J=17.4, 10.2Hz, 1H), 6.13(d, J=17.7Hz, 1H), 5.66(d, J=9.3Hz, 1H), 4.63(d, J=6.0Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
예 155
공정 1
2-(클로로메틸)벤조[d]옥사졸-5-올(화합물 155-1)
2-아미노벤젠-1,4-디올을 사용하고, 예 154의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 155-1(0.11g, 93％)을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3, δ): 7.40(d, J=8.7Hz, 1H), 7.17(d, J=2.4Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 5.24(s, 1H), 4.72(s, 2H).
공정 2
2-(클로로메틸)-5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 155-2)
화합물 155-1을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 155-2(0.050g, 35％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.58-7.55(m, 3H), 7.42(d, J=2.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.03(d, J=8.8Hz, 2H), 4.76(s, 2H).
공정 3
2-([5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-2-일]메틸)이소인돌린-1,3-디올(화합물 155-3)
화합물 155-2를 사용하고, 예 154의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 155-3(0.80g, 51％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 439.
공정 4
[5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-2-일]메탄아민(화합물 155-4)
화합물 155-3을 사용하고, 예 154의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 155-4(0.50g, 89％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 309.
공정 5
N-([5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-2-일]메틸)아크릴아미드(화합물 255)
화합물 155-4를 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 255(0.10g, 21％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.58-7.51(m, 3H), 7.37(d, J=2.4Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 2H), 6.42-6.38(m, 2H), 6.23(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 5.76(dd, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.83(d, J=5.2Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
예 156
공정 1
N-(2-메톡시페닐)에탄티오아미드(화합물 156-1)
N-(2-메톡시페닐)아세트아미드(10.0g, 60.60mmol)를 클로로벤젠(40mL)에 용해하고, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드(12.24g, 30.30mmol)를 첨가하고, 120℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→90/10)로 정제하여, 화합물 156-1(8.0g, 72％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 9.12(br, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.03-6.93(m, 3H), 3.91(s, 3H), 2.77(s, 3H).
공정 2
4-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸(화합물 156-2)
화합물 156-1(8.0g, 44.19mmol)을 물(480mL)에 용해하고, 수산화칼륨(11.38g, 203.27mmol) 및 페리시안화칼륨(33.40g, 101.65mmol)을 첨가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→80/20)로 정제하여, 화합물 156-2(2.0g, 25％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.40(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H), 7.29(t, J=8.0Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.0, 0.4Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 2.84(s, 3H).
공정 3
7-브로모-4-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸(화합물 156-3)
화합물 156-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 156-3(1.20g, 42％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.40(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 2.84(s, 3H).
공정 4
7-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸-4-올(화합물 156-4)
화합물 156-3을 사용하고, 예 19의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 156-4(0.065g, 69％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.42(s, 1H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H), 6.82(d, J=8.4Hz, 1H), 2.79(s, 3H).
공정 5
7-브로모-2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸(화합물 156-5)
화합물 156-4를 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 156-5(0.050g, 49％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 6.89(d, J=8.8Hz, 1H), 2.84(s, 3H).
공정 6
2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸-7-카르보니트릴(화합물 156-6)
화합물 156-5를 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 156-6(0.220g, 46％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.69(d, J=8.8Hz, 2H), 7.62(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 6.88(d, J=8.4Hz, 1H), 2.93(s, 3H).
공정 7
[2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸-7-일]메탄아민(화합물 156-7)
화합물 156-6을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 156-7(0.03g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6, δ): 7.68(d, J=7.8Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02(d, J=9.0Hz, 2H), 3.97(s, 2H), 2.72(s, 3H).
공정 8
N-([2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 256)
화합물 156-7을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 256(0.075g, 2단계 37％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.76(br, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 6.30(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.19-6.15(m, 1H), 5.67(dd, J=10.0, 1.6Hz, 1H), 4.58(d, J=5.6Hz, 2H), 2.75(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 393.
예 157
공정 1
N-(2-브로모-5-메톡시페닐)에탄티오아미드(화합물 157-1)
N-(2-브로모-5-메톡시페닐)아세트아미드(6.0g, 24.69mmol)를 1,4-디옥산(50mL)에 용해하고, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드(9.98g, 24.69mmol)를 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 157-1(4.0g, 63％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 9.03-8.83(m, 1H), 8.42(d, J=3.1Hz, 1H), 7.48(d, J=8.9Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.9, 3.1Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.79(s, 3H); ESIMS m/z: [M+H]+ 260.
공정 2
4-브로모-7-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸(화합물 157-2)
화합물 157-1(4.0g, 15.44mmol)을 물(80mL)에 용해하고, 수산화나트륨(12.35g, 308.88mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하, 페리시안화칼륨(20.34g, 61.77mmol)의 수용액(80mL)을 적하하고, 0℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 여과물을 빙수로 세정하고, 감압 건조함으로써 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 [REVELERIS(등록 상표) C18 칼럼, 40㎛ 실리카; 아세토니트릴/물(65/35)]로 정제하여, 화합물 157-2(2.0g, 50％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.56(dd, J=8.6, 0.7Hz, 1H), 6.69(d, J=8.3Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.88(d, J=0.7Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 258.
공정 3
4-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸-7-올(화합물 157-3)
화합물 157-2를 사용하고, 예 144의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 157-3(1.1g, 58％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.48(d, J=8.2Hz, 1H), 6.67(d, J=8.5Hz, 1H), 3.96(s, 1H), 2.88(d, J=6.0Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 244.
공정 4
4-브로모-2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸(화합물 157-4)
화합물 157-3을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 157-4(0.550g, 32％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.60(m, 3H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.87(d, J=8.0Hz, 1H), 2.88(d, J=6.0Hz, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 388.
공정 5
2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸-4-카르보니트릴(화합물 157-5)
화합물 157-4를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 157-5(0.220g, 46％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.73(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(d, J=8.3Hz, 2H), 7.21(d, J=8.3Hz, 2H), 6.87(d, J=8.3Hz, 1H), 2.93(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
공정 6
[2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸-4-일]메탄아민(화합물 157-6)
화합물 157-5를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 157-6(0.200g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
공정 7
N-([2-메틸-7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]티아졸-4-일]메틸)아크릴아미드(화합물 257)
화합물 157-6을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 257(0.064g, 2단계 28％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.67(t, J=5.8Hz, 1H), 7.75(d, J=8.5Hz, 2H), 7.41(d, J=8.2Hz, 1H), 7.18(dd, J=11.9, 8.2Hz, 3H), 6.34(dd, J=17.1, 10.4Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.2, 2.3Hz, 1H), 5.63(dd, J=10.2, 2.3Hz, 1H), 4.81(d, J=5.8Hz, 2H), 2.83(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 393.
예 158
공정 1
6-브로모-3-(히드록시이미노)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드(화합물 158-1)
공지된 방법(WO2014/146493)에 의해 얻어진 6-브로모벤조[b]티오펜-3(2H)-온-1,1-디옥시드(128mg, 0.49mmol)의 메탄올 용액(4.9mL)에, 실온에서, 아세트산나트륨(201mg, 2.45mmol) 및 히드록실아민 염산염(170mg, 2.45mmol)을 첨가하고, 1시간 환류하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 158-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 274, 276.
공정 2
3-아미노-6-브로모-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-1,1-디옥시드(화합물 158-2)
화합물 158-1(135mg, 0.49mmol)의 메탄올 용액(2.5mL)에, 실온에서, 아연 분말(160mg, 2.45mmol) 및 염산 수용액(6mol/L, 1mL)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하였다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 158-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 262, 264.
공정 3
N-(6-브로모-1,1-디옥시드-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)아크릴아미드(화합물 158-3)
화합물 158-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 158-3(99mg, 3단계 91％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.95(d, J=7.7Hz, 1H), 8.13(d, J=1.8Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 7.51(d, J=8.2Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.2, 9.5Hz, 1H), 6.19(dd, J=17.2, 2.7Hz, 1H), 5.71(dd, J=9.3, 2.9Hz, 1H), 5.65(q, J=6.9Hz, 1H), 4.09(dd, J=13.6, 7.7Hz, 1H), 3.50(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 314, 316.
공정 4
N-[1,1-디옥시드-6-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일]아크릴아미드(화합물 258)
화합물 158-3(34.0mg, 0.108mmol)을 1,4-디옥산(1.0mL)에 용해하고, 실온에서, 4-(트리플루오로메틸)페놀(34.9mg, 0.215mmol), 탄산세슘(123mg, 0.376mmol), 디메틸글리신(5.5mg, 0.054mmol) 및 요오드화구리(I)(5.1mg, 0.027mmol)을 첨가하고, 1시간 환류하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 포화 염화암모늄염 수용액을 첨가하였다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 분취용 HPLC[Waters Xbridge Prep C18 OBD 칼럼, 5㎛ 실리카, 19㎜ 직경, 100㎜ 길이; 아세토니트릴/0.05％ TFA 수용액(30/70→40/60)]로 정제하여, 화합물 258(11mg, 26％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.65(d, J=8.2Hz, 2H), 7.57(d, J=7.7Hz, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.12(d, J=8.2Hz, 2H), 6.37(d, J=16.8Hz, 1H), 6.25-6.22(m, 1H), 6.07(dd, J=17.0, 10.6Hz, 1H), 5.92-5.90(m, 1H), 5.75(d, J=10.0Hz, 1H), 3.85(dd, J=14.3, 7.5Hz, 1H), 3.44(dd, J=14.0, 2.7Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 396.
예 159
공정 1
7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3-디히드로-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온(화합물 159-1)
공지된 방법(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 1402.)에 의해 얻어진, 7-클로로-2,3-디히드로-4H-피라노[2,3-b]피리딘-4-온(130mg, 0.708mmol)을 DMF(0.7mL)에 용해하고, 실온에서, 4-(트리플루오로메틸)페놀(115mg, 0.708mmol), 트리에틸아민(0.148mL, 1.06mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(15.9mg, 0.142mmol)을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=95/5→65/35)로 정제하여, 화합물 159-1(150mg, 69％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.29(d, J=8.6Hz, 1H), 7.69(d, J=9.1Hz, 2H), 7.28(d, J=8.2Hz, 2H), 6.72(d, J=8.2Hz, 1H), 4.60(t, J=6.6Hz, 2H), 2.80(t, J=6.3Hz, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
공정 2
7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-아민(화합물 159-2)
화합물 159-1(126mg, 0.407mmol)을 메탄올(8.0mL)에 용해하고, 실온에서, 아세트산암모늄(314mg, 4.07mmol) 및 수소화시아노붕소나트륨(51.2mg, 0.814mmol)을 첨가하고, 밤새 환류를 하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 159-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 311.
공정 3
N-[7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일]아크릴아미드(화합물 259)
화합물 159-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 259(51mg, 2단계 36％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.66-7.61(m, 3H), 7.22(d, J=8.6Hz, 2H), 6.60(d, J=7.7Hz, 1H), 6.38(d, J=16.8Hz, 1H), 6.10(dd, J=16.8, 9.5Hz, 1H), 5.78-5.72(m, 2H), 5.29-5.24(m, 1H), 4.42-4.36(m, 1H), 4.32-4.26(m, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.13-2.05(m, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 365.
예 160
공정 1
3-브로모-2-[{(2-히드록시에틸)(메틸)아미노}메틸]-6-메톡시페놀(화합물 160-1)
시판하고 있는 6-브로모-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(0.50g, 2.16mmol)를 메탄올(21.6mL)에 용해하고, 2-(메틸아미노)에탄-1-올(0.24g, 3.25mmol), 아세트산(0.012mL, 0.22mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 수소화붕소나트륨(0.25g, 6.49mmol)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 160-1(0.62g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 290.
공정 2
6-브로모-9-메톡시-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀(화합물 160-2)
화합물 160-1 및 트리페닐포스핀(0.85g, 3.25mmol)을 THF(21mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 아조디카르복실산디이소프로필(0.63mL, 3.25mmol)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 2mol/L염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 4mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 화합물 160-2(93.0mg, 2단계 98％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.23(d, J=9.0Hz, 1H), 6.70(d, J=9.0Hz, 1H), 4.14-4.13(m, 2H), 4.07(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.04-3.03(m, 2H), 2.44(s, 3H); ESIMS m/z: [M+H]+ 272.
공정 3
6-브로모-4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-9-올·브롬산염(화합물 160-3)
화합물 160-2를 사용하고, 예 19의 공정 1과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 160-3(285mg)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 258.
공정 4
6-브로모-4-메틸-9-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀(화합물 160-4)
화합물 160-3(50.0mg, 0.15mmol)을 DMA(1mL)에 용해하고, 탄산세슘(144mg, 0.44mmol) 및 1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 첨가하고, 120℃에서 철야 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0→95/5)로 정제하여, 화합물 160-4(31.1mg, 2단계 21％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.54(d, J=8.5Hz, 2H), 7.33(d, J=8.5Hz, 1H), 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.93-3.92(m, 2H), 2.96-2.95(m, 2H), 2.46(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 402.
공정 5
4-메틸-9-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-6-카르보니트릴(화합물 160-5)
화합물 160-4를 사용하고, 예 54의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 160-5(16.3mg, 61％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.60(d, J=8.5Hz, 2H), 7.39(d, J=8.1Hz, 1H), 7.02(d, J=8.1Hz, 3H), 4.05(s, 2H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.01-2.99(m, 2H), 2.49(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
공정 6
[4-메틸-9-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-6-일]메탄아민(화합물 160-6)
화합물 160-5를 사용하고, 예 86의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 160-6을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 353.
공정 7
N-([4-메틸-9-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-6-일]메틸)아크릴아미드(화합물 260)
화합물 160-6을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 260(2.2mg 2단계 12％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.54(d, J=8.5Hz, 2H), 7.05(d, J=8.1Hz, 1H), 6.98(d, J=8.1Hz, 1H), 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 6.37(dd, J=16.8, 1.6Hz, 1H), 6.15(dd, J=16.6, 10.3Hz, 1H), 6.09(br, 1H), 5.70(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.57(d, J=4.9Hz, 2H), 3.90-3.89(m, 2H), 3.71(s, 2H), 2.90-2.88(m, 2H), 2.44(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 407.
예 161
공정 1
에틸 4-[3-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}페녹시]부타노에이트(화합물 161-1)
공지된 방법(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 23, 3322.)에 의해 얻어진, 3-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}페놀(300mg, 1.18mmol)을 아세톤(8.0mL)에 용해하고, 실온에서, 탄산칼륨(489mg, 3.54mmol) 및 4-브로모부탄산에틸(0.20mL, 1.42mmol)을 첨가하고, 2시간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=95/5→80/20)로 정제하여, 화합물 161-1(320mg, 74％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.57(d, J=9.1Hz, 2H), 7.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.6Hz, 2H), 6.71(dd, J=7.9, 2.0Hz, 1H), 6.63(dd, J=7.9, 2.0Hz, 1H), 6.58-6.58(m, 1H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 3.98(t, J=5.9Hz, 2H), 2.51(t, J=7.2Hz, 2H), 2.14-2.07(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H).
공정 2
4-[3-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}페녹시]부탄산(화합물 161-2)
화합물 161-1(320mg, 0.869mmol)을 테트라히드로푸란(0.87mL), 증류수(0.43mL) 및 에탄올(0.87mL)의 혼합 용매에 용해하고, 실온에서, 수산화리튬 1수화물(72.9mg, 1.74mmol)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 빙욕에서 냉각하면서 2mol/L 염산 수용액을 첨가하였다. 고체를 여과취출하고, 물로 세정 후, 감압 건조하여, 화합물 161-2(254mg, 86％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.74(d, J=9.1Hz, 2H), 7.35(t, J=8.4Hz, 1H), 7.15(d, J=9.1Hz, 2H), 6.82(dd, J=8.2, 2.3Hz, 1H), 6.71(t, J=2.3Hz, 1H), 6.67(dd, J=7.7, 2.3Hz, 1H), 3.98(t, J=6.6Hz, 2H), 2.37(t, J=7.2Hz, 2H), 1.95-1.88(m, 2H);
ESIMS m/z: [M-H]- 339.
공정 3
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온(화합물 161-3)
화합물 161-2(120mg, 0.353mmol)에 이튼 시약(오산화인·메탄술폰산; CAS No: 39394-84-8)(0.3mL)을 실온에서 적하하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 빙수 중에 적하하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=95/5→70/30)로 정제하여, 화합물 161-3(85mg, 75％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.81(d, J=9.1Hz, 1H), 7.65(d, J=9.5Hz, 2H), 7.15(d, J=8.6Hz, 2H), 6.75(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 6.66(d, J=2.3Hz, 1H), 4.25(t, J=6.6Hz, 2H), 2.90(t, J=7.0Hz, 2H), 2.26-2.19(m, 2H).
공정 4
8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-5-아민(화합물 161-4)
화합물 161-3을 사용하고, 예 159의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 161-4를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 322.
공정 5
N-[8-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-5-일]아크릴아미드(화합물 261)
화합물 161-4를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 261(11mg, 2단계 12％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.59(d, J=7.7Hz, 2H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.07(d, J=8.6Hz, 2H), 6.74-6.71(m, 2H), 6.32(dd, J=17.4, 1.6Hz, 1H), 6.25(br, 1H), 6.12(dd, J=16.5, 10.2Hz, 1H), 5.67(dd, J=10.2, 1.6Hz, 1H), 5.35-5.31(m, 1H), 4.41-4.36(m, 1H), 3.75(m, 1H), 2.28-2.23(m, 2H), 1.91-1.74(m, 2H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
예 162
공정 1
5-브로모벤조푸란-3(2H)-온 옥심(화합물 162-1)
시판하고 있는 5-브로모벤조푸란-3(2H)-온(200mg, 0.94mmol)을 사용하고, 예 158의 공정 1과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 162-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 228, 230.
공정 2
5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-아민(화합물 162-2)
화합물 162-1을 사용하고, 예 158의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 162-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-(5-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(화합물 162-3)
화합물 162-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 162-3(75mg, 3단계 30％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.45(d, J=2.3Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.76(d, J=8.2Hz, 1H), 6.35(d, J=17.0Hz, 1H), 6.07(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 5.82(br, 1H), 5.73(d, J=10.2Hz, 1H), 5.69-5.67(m, 1H), 4.76(dd, J=10.2, 7.9Hz, 1H), 4.39(dd, J=10.2, 4.3Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 266, 268.
공정 4
N-{5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일}아크릴아미드(화합물 162-4)
화합물 162-3(75mg, 0.280mmol)을 DMF(1.1mL)에 용해하고, 실온에서, 아세트산칼륨(96mg, 0.979mmol), 비스(피나콜라토)디보론(213mg, 0.839mmol) 및 {1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센}팔라듐(II) 디클로라이드디클로로메탄 부가물(22.8mg, 0.028mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하, 80℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출이다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→30/70)로 정제하여, 조생성물의 화합물 162-4를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 316.
공정 5
N-(5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(화합물 162-5)
화합물 162-4를 THF(0.300mL)에 용해하고, 0℃에서, 30％ 과산화수소수(0.113mL)를 적하하고, 실온으로 승온하고, 1시간 교반하였다. 빙욕에서 냉각 후, 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여, 화합물 162-5(8mg, 2단계 14％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, δ): 6.77-6.76(m, 1H), 6.65-6.63(m, 2H), 6.26-6.23(m, 2H), 5.68(dd, J=8.8, 3.4Hz, 1H), 5.55(dd, J=8.4, 3.9Hz, 1H), 4.63(dd, J=9.5, 8.2Hz, 1H), 4.23(dd, J=10.0, 4.5Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 204
공정 6
N-[5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]아크릴아미드(화합물 262)
화합물 162-5(7mg, 0.034mmol)를 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 262(11mg, 92％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.55(d, J=8.2Hz, 2H), 7.07(d, J=2.7Hz, 1H), 6.99-6.96(m, 3H), 6.88(d, J=9.1Hz, 1H), 6.34(d, J=16.8Hz, 1H), 6.07(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.90-5.87(br m, 1H), 5.72-5.68(m, 2H), 4.80(dd, J=9.7, 7.9Hz, 1H), 4.42(dd, J=10.4, 4.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 350.
예 163
공정 1
1-(3-브로모-2-히드록시-5-메톡시페닐)-2-클로로에탄-1-온(화합물 163-1)
공지된 방법(Tetrahedron, 2008, 64, 3471.)에 의해 얻어진 1-(3-브로모-2-히드록시-5-메톡시페닐)에탄-1-온(0.545g, 2.22mmol)을 디클로로에탄(31.8mL) 및 메탄올(12.7mL)의 혼합 용매에 용해하고, 실온에서, 디클로로요오드산벤질트리메틸암모늄(1.55g, 4.45mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 5％ 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 163-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 277, 279.
공정 2
1-(3-브로모-2,5-디히드록시페닐)-2-클로로에탄-1-온(화합물 163-2)
화합물 163-1을 디클로로메탄(4.0mL)에 용해하고, -78℃에서, 1mol/L 삼브롬화붕소디클로로메탄 용액(2.5mL, 2.50mmol)을 적하하였다. -78℃에서, 30분 교반한 후, 실온까지 승온하고 1시간 교반하였다. 혼합물을 빙수에 적하하고, 10분간 교반한 후, 유기층을 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 163-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 263, 265.
공정 3
7-브로모-5-히드록시벤조푸란-3(2H)-온(화합물 163-3)
화합물 163-2를 에탄올(6.7mL)에 용해하고, 실온에서, 아세트산나트륨(116mg, 1.41mmol)을 첨가하고, 1시간 환류하였다. 혼합물을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→50/50)로 정제하여, 화합물 163-3(85mg, 3단계 17％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.42(d, J=2.3Hz, 1H), 6.90(d, J=1.8Hz, 1H), 4.87(s, 2H);
ESIMS m/z: [M-H]- 227, 229.
공정 4
7-브로모-5-히드록시벤조푸란-3(2H)-온 옥심(화합물 163-4)
화합물 163-3(55mg, 0.24mmol)을 사용하고, 예 158의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 163-4를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 242, 244.
공정 5
3-아미노-7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-5-올(화합물 163-5)
화합물 163-4를 사용하고, 예 158의 공정 2와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 163-5를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 6
N-(7-브로모-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(화합물 163-6)
화합물 163-5의 DMA 용액(2.0mL)에 트리에틸아민(0.100mL)과 아크릴산클로라이드(0.058mL, 0.72mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 원료 소실을 확인 후, 반응 혼합물에 탄산칼륨(166mg, 1.2mmol)과 메탄올(1.00mL)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 하여 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 불용물을 여과 분리후, 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄/아세트산에틸=90/10→50/50)를 행하여, 조생성물의 화합물 163-6을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 282, 284.
공정 7
N-[7-브로모-5-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]아크릴아미드(화합물 263)
화합물 163-6을 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 263(27mg, 4단계 26％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.58(d, J=8.2Hz, 2H), 7.18(d, J=1.8Hz, 1H), 7.05(d, J=2.3Hz, 1H), 6.99(d, J=9.1Hz, 2H), 6.35(d, J=17.2Hz, 1H), 6.06(dd, J=17.0, 10.6Hz, 1H), 5.89-5.86(br, 1H), 5.85-5.79(m, 1H), 5.74(d, J=9.1Hz, 1H), 4.89(dd, J=10.2, 7.9Hz, 1H), 4.50(dd, J=10.4, 4.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 426, 428.
예 164
공정 1
7-브로모벤조푸란-3(2H)-온 옥심(화합물 164-1)
시판하고 있는 7-브로모벤조푸란-3(2H)-온(300mg, 1.41mmol)을 사용하고, 예 158의 공정 1과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 164-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 226, 228.
공정 2
7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-아민(화합물 164-2)
화합물 164-1을 사용하고, 예 158의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 164-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-(7-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(164-3)
화합물 164-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 164-3(160mg, 3단계 46％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.43(d, J=7.2Hz, 1H), 7.29(d, J=7.2Hz, 1H), 6.84(t, J=7.9Hz, 1H), 6.34(d, J=17.1Hz, 1H), 6.07(dd, J=17.3, 10.5Hz, 1H), 5.92-5.86(m, 1H), 5.81-5.75(m, 1H), 5.73(dd, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 4.83(dd, J=10.3, 8.1Hz, 1H), 4.48(dd, J=10.3, 3.6Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 266, 268.
공정 4
N-{7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일}아크릴아미드(화합물 164-4)
화합물 164-3을 사용하고, 예 162의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 164-4를 얻고, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 316.
공정 5
N-(7-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(화합물 164-5)
화합물 164-4를 사용하고, 예 162의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 164-5(10mg, 2단계 9％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 6.91-6.82(m, 3H), 6.34(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.07(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.70-5.67(m, 3H), 4.77(dd, J=10.0, 7.7Hz, 1H), 4.44(dd, J=10.4, 3.6Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 204.
공정 6
N-[7-{4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]아크릴아미드(화합물 264)
화합물 164-5(10mg, 0.049mmol)를 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 264(11mg, 65％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.57(d, J=8.2Hz, 2H), 7.22(d, J=7.2Hz, 1H), 7.04-7.00(m, 3H), 6.96(t, J=7.5Hz, 1H), 6.36(dd, J=16.5, 1.1Hz, 1H), 6.09(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.92(br, 1H), 5.79-5.70(m, 2H), 4.78(dd, J=10.2, 7.9Hz, 1H), 4.42(dd, J=10.4, 4.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 350.
예 165
공정 1
6-브로모벤조푸란-3(2H)-온 옥심(화합물 165-1)
시판하고 있는 7-브로모벤조푸란-3(2H)-온(300mg, 1.41mmol)을 사용하고, 예 158의 공정 1과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 165-1을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 226, 228.
공정 2
6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-아민(화합물 165-2)
화합물 165-1을 사용하고, 예 158의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 165-2를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 3
N-(6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(165-3)
화합물 165-2를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 165-3(110mg, 3단계 33％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.20(d, J=8.2Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.38-6.34(m, 1H), 6.07-6.03(m, 1H), 5.84-5.80(m, 1H), 5.75-5.72(m, 1H), 5.64(m, 1H), 4.76(dd, J=10.0, 7.7Hz, 1H), 4.40(dd, J=10.2, 3.9Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 266, 268.
공정 4
N-{6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일}아크릴아미드(화합물 165-4)
화합물 165-3을 사용하고, 예 162의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 165-4를 얻고, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 316.
공정 5
N-(6-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(화합물 165-5)
화합물 165-4를 사용하고, 예 162의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 165-5(13mg, 2단계 21％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, δ): 7.11(d, J=7.7Hz, 1H), 6.35(dd, J=8.2, 2.3Hz, 1H), 6.26-6.20(m, 3H), 5.66(dd, J=8.6, 3.2Hz, 1H), 5.47(dd, J=7.9, 3.9Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.0, 7.7Hz, 1H), 4.28(dd, J=10.0, 4.1Hz, 1H);
ESIMS m/z: [M-H]- 204
공정 6
N-{6-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2,3-디히드로벤조푸란-3-일}아크릴아미드(화합물 265)
화합물 165-5(13mg, 0.063mmol)를 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 265(10mg, 47％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.59(d, J=8.6Hz, 2H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.07(d, J=8.6Hz, 2H), 6.62(dd, J=8.2, 2.3Hz, 1H), 6.56(d, J=2.3Hz, 1H), 6.35(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.08(dd, J=16.8, 10.4Hz, 1H), 5.92-5.84(br, 1H), 5.73(dd, J=10.4, 0.9Hz, 1H), 5.67-5.65(m, 1H), 4.79(dd, J=10.0, 7.7Hz, 1H), 4.44(dd, J=10.2, 3.4Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 350.
예 166
공정 1
1-(5-브로모-2-히드록시-4-메틸페닐)-2-클로로에탄-1-온(화합물 166-1)
시판하고 있는 1-(5-브로모-2-히드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온(1.00g, 4.37mmol)을 사용하고, 예 163의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 166-1을 얻고, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 263, 265.
공정 2
5-브로모-6-메틸벤조푸란-3(2H)-온(화합물 166-2)
화합물 166-1을 사용하고, 예 163의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 166-2(0.750g, 76％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.83(s, 1H), 7.06(s, 1H), 4.64(s, 2H), 2.48(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 227, 229.
공정 3
5-브로모-6-메틸벤조푸란-3(2H)-온 옥심(화합물 166-3)
화합물 166-2(200mg, 0.881mmol)를 사용하고, 예 158의 공정 1과 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 166-3을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 242, 244.
공정 4
5-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-3-아민(화합물 166-4)
화합물 166-3을 사용하고, 예 158의 공정 2와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 166-4를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
공정 5
N-(5-브로모-6-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(화합물 166-5)
화합물 166-4를 사용하고, 예 17의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 166-5(110mg, 3단계 44％)를 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.47(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.34(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.06(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 5.90-5.84(br, 1H), 5.72(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.63-5.61(m, 1H), 4.73(dd, J=10.2, 7.9Hz, 1H), 4.37(dd, J=10.2, 3.9Hz, 1H), 2.36(s, 3H);
ESIMS m/z: [M-H]- 280, 282.
공정 6
N-{6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일}아크릴아미드(화합물 166-6)
화합물 166-5를 사용하고, 예 162의 공정 4와 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 166-6을 얻고, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 330.
공정 7
N-(5-히드록시-6-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아크릴아미드(화합물 166-7)
화합물 166-6을 사용하고, 예 162의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 166-7(8mg, 2단계 16％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CD3OD, δ): 6.73(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.24-6.23(m, 2H), 5.66(dd, J=8.6, 3.6Hz, 1H), 5.52(dd, J=7.9, 4.3Hz, 1H), 4.60(dd, J=10.0, 8.2Hz, 1H), 4.21(dd, J=9.7, 4.3Hz, 1H), 2.15(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 220.
공정 8
N-{6-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-2,3-디히드로벤조푸란-3-일}아크릴아미드(화합물 266)
화합물 166-7(5.4mg, 0.025mmol)을 사용하고, 예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 화합물 266(5.5mg, 62％)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.53(d, J=10.0Hz, 2H), 6.99(s, 1H), 6.89(d, J=8.6Hz, 2H), 6.79(s, 1H), 6.33(dd, J=16.8, 1.4Hz, 1H), 6.05(dd, J=17.0, 10.2Hz, 1H), 5.83(br, 1H), 5.70(dd, J=10.4, 1.4Hz, 1H), 5.67-5.65(m, 1H), 4.78(dd, J=10.2, 7.9Hz, 1H), 4.40(dd, J=10.2, 3.9Hz, 1H), 2.15(s, 3H);
ESIMS m/z: [M-H]- 362.
예 167
공정 1
4-메톡시-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 167-1)
화합물 143-3을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 167-1(0.30g, 43％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.56(d, J=8.6Hz, 1H), 6.83(d, J=8.6Hz), 4.10(s, 3H), 2.69(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 189.
공정 2
4-히드록시-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 167-2)
화합물 167-1을 사용하고, 예 144의 공정 4와 마찬가지로 하여 화합물 167-2(0.85g, 63％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 11.54(brs, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz, 1H), 2.64(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 175.
공정 3
7-시아노-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일트리플루오로메탄술포네이트(화합물 167-3)
화합물 167-2(0.3g, 1.72mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, 0℃에서, 트리에틸아민(0.72mL, 5.17mmol) 및 무수 트리플루오로메탄술폰산(0.43mL, 2.58mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 조생성물의 화합물 167-3을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-H]- 305.
공정 4
(E)-2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)스티릴}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 167-4)
화합물 167-3(0.9g, 2.94mmol)을 THF(10mL)에 용해하고, 1-(트리플루오로메틸)-4-비닐벤젠(0.26mL, 1.76mmol), 아세트산팔라듐(0.066g, 0.29mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.366g, 0.59mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(2.56mL, 14.7mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서 5분간 탈기한 후, 봉관 중 70℃에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=95/5)로 정제하여, 화합물 167-4(0.17g, 2단계 18％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.94(d, J=16.5Hz, 1H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.65(d, J=8.0Hz, 2H), 7.58-7.50(m, 3H), 2.77(s, 3H,);
ESIMS m/z: [M+H]+ 329.
공정 5
2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페네틸}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 167-5)
화합물 167-4를 사용하고, 예 116의 공정 1과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 167-5(0.14g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
공정 6
[2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페네틸}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 167-6)
화합물 167-5를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 167-6(0.16g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
공정 7
N-([2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)페네틸}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 267)
화합물 167-6을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 267(0.012g, 3단계 7％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.63(t, J=5.2Hz, 1H), 7.62(d, J=8.5Hz, 2H), 7.45(d, J=8.0Hz, 2H), 7.14-7.10(m, 2H), 6.28(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.62(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.55(d, J=6.0Hz, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.63(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 389.
예 168
공정 1
메틸 4-브로모-3-히드록시-2-니트로벤조에이트(화합물 168-1)
시판하고 있는 메틸 3-히드록시-2-니트로벤조에이트(5.0g, 25.38mmol)를 클로로포름(60mL)에 용해하고, 실온에서 브롬(2.6mL, 50.76mmol)을 첨가하고, 60℃에서 20시간 교반하였다. 실온까지 냉각하고, 피로아황산나트륨을 첨가하고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 168-1(1.25g, 18％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 10.66(s, 1H), 7.75(d, J=9.0Hz, 1H), 7.15(d, J=9.0Hz, 1H), 4.02(s, 3H);
ESIMS m/z: [M-H]- 274.
공정 2
메틸 2-아미노-4-브로모-3-히드록시벤조에이트(화합물 168-2)
화합물 168-1(3.5g, 12.72mmol)을 THF(80mL)에 용해하고, 실온에서 아디티온산나트륨(11.07g, 63.64mmol)의 수용액(80mL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 pH3으로 한 후 추가로 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄으로 결정화하고, 얻어진 결정을 여과함으로써 화합물 168-2(3.0g, 96％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 6.82(d, J=8.5Hz, 1H), 6.61(d, J=8.2Hz, 1H), 3.94(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 246.
공정 3
메틸 7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카르복실레이트(화합물 168-3)
화합물 168-2를 사용하고, 예 147의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 168-3(2.0g, 62％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.52(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 2.67(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 270.
공정 4
(7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)메탄올(화합물 168-4)
화합물 168-3(2.0g, 7.43mmol)을 THF(20mL)에 용해하고, 0℃에서, 수소화디이소부틸알루미늄(22mL, 22.3mmol, 1.0mol/L in THF)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 타르타르산칼륨 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=85/15)로 정제하여, 화합물 168-4(1.5g, 84％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.47(d, J=8.5Hz, 1H), 7.28(d, J=8.5Hz, 1H), 5.12(d, J=4.3Hz, 2H), 4.06(brs, 1H), 2.65(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 242.
공정 5
7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-카르보알데히드(화합물 168-5)
화합물 168-4(1.5g, 6.22mmol)를 디클로로메탄(70mL)에 용해하고, 0℃에서, 산화망간(15.70g, 180.50mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄으로 결정화하고, 얻어진 결정을 여과함으로써 화합물 168-5(1.1g, 74％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 10.51(s, 1H), 7.94(d, J=8.6Hz, 1H), 7.72(d, J=8.6Hz, 1H), 2.70(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 240.
공정 6
(7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일){4-(트리플루오로메틸)페닐}메탄올(화합물 168-6)
1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.69g, 7.53mmol)을 THF(5mL)에 용해하고, 이소프로필마그네슘클로라이드 염화리튬 착체(5.21mL, 6.78mmol, 1.3mol/L in THF)를 첨가하고, 40℃에서 1시간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 화합물 168-5(0.9g, 3.76mmol)의 THF(5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=90/10)로 정제하여, 화합물 168-6(0.55g, 38％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 386.
공정 7
4-[히드록시{4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸]-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 168-7)
화합물 168-6을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 168-7(0.28g, 59％)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M-H]- 331.
공정 8
{7-(아미노메틸)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일}{4-(트리플루오로메틸)페닐}메탄올(화합물 168-8)
화합물 168-7을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 168-8(0.27g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
공정 9
N-{(4-[히드록시{4-(트리플루오로메틸)페닐}메틸]-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 268)
화합물 167-8을 사용하고, 예 76의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 268(0.028g, 2단계 9％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.61(t, J=5.5Hz, 1H), 7.64(s, 4H), 7.38(d, J=7.9Hz, 1H), 7.21(d, J=7.9Hz, 1H), 6.32(d, J=4.4Hz, 1H), 6.26(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.18(d, J=4.4Hz, 1H), 6.11(dd, J=16.8, 2.0Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.2, 2.3Hz, 1H), 4.55(d, J=5.7Hz, 2H), 2.64(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 391.
예 169
공정 1
2-메틸-4-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 169-1)
화합물 167-3(0.32g, 1.04mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해하고, 4-(트리플루오로메틸)아닐린(0.09mL, 0.73mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.12g, 0.21mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(0.057g, 0.104mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(0.150g, 1.57mmol)를 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서 5분간 탈기한 후, 80℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=80/20)로 정제하여, 화합물 169-1(0.080g, 24％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.63(d, J=8.6Hz, 2H), 7.47(d, J=8.6Hz, 1H), 7.35(d, J=8.3Hz, 2H), 7.17(d, J=8.8Hz, 1H), 7.13(br s, 1H), 2.71(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 318.
공정 2
2-메틸-4-[메틸{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 169-2)
화합물 169-1(0.150g, 0.47mmol)을 THF(3mL)에 용해하고, 0℃에서 60％ 수소화나트륨(0.037g, 0.95mmol)을 첨가하고, 15분간 교반하였다. 그 후, 요오드화메틸(0.058mL, 0.95mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 빙수를 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=95/5)로 정제하여, 화합물 169-2(0.080g, 51％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.56(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(d, J=9.0Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 2H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.66(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 332.
공정 3
7-(아미노메틸)-N,2-디메틸-N-{4-(트리플루오로메틸)페닐}벤조[d]옥사졸-4-아민(화합물 169-3)
화합물 169-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 169-3(0.080g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-NH2]- 319.
공정 4
N-{(2-메틸-4-[메틸{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 269)
화합물 169-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 269(0.016g, 2단계 17％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.70(t, J=5.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 2H), 7.28-7.20(m, 2H), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H), 6.31(dd, J=16.8, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 4.61(d, J=5.7Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 2.60(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 390.
예 170
공정 1
7-(아미노메틸)-2-메틸-N-{4-(트리플루오로메틸)페닐}벤조[d]옥사졸-4-아민(화합물 170-1)
화합물 169-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 170-1(0.110g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-NH2]- 305.
공정 2
N-{(2-메틸-4-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}아미노]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 270)
화합물 170-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 270(0.020g, 2단계 14％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.88(s, 1H), 8.61(t, J=5.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 2H), 7.19-7.17(m, 4H), 6.29(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.63(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.55(d, J=6.0Hz, 2H), 2.62(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 376.
예 171
공정 1
2-메틸-4-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}티오]벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 171-1)
화합물 167-3(0.5g, 1.63mmol)을 DMF(5mL)에 용해하고, 4-(트리플루오로메틸)벤젠티올(0.156mL, 1.14mmol), 아세트산팔라듐(0.110g, 0.16mmol), 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐(0.094g, 0.16mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(1.42mL, 8.17mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서 5분간 탈기한 후, 봉관 중 100℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=95/5)로 정제하여, 화합물 171-1(0.12g, 2단계 21％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.67(d, J=8.0Hz, 2H), 7.62(d, J=8.0Hz, 2H), 7.43(d, J=8.2Hz, 1H), 6.92(d, J=8.2Hz, 1H), 2.74(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
공정 2
(2-메틸-4-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}티오]벤조[d]옥사졸-7-일)메탄아민(화합물 171-2)
화합물 171-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 171-2(0.120g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-NH2]- 322.
공정 3
N-{(2-메틸-4-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}티오]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 272)
화합물 171-2를 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 272(0.025g, 2단계 18％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.75(t, J=5.7Hz, 1H), 7.63(d, J=8.3Hz, 2H), 7.44(d, J=7.9Hz, 1H), 7.30-7.28(m, 3H), 6.30(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.3, 2.0Hz, 1H), 4.64(d, J=6.1Hz, 2H), 2.63(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 393.
공정 4
N-{(2-메틸-4-[{4-(트리플루오로메틸)페닐}술포닐]벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 271)
화합물 272(0.150g, 0.38mmol)를 디클로로메탄(4mL)에 용해하고, 0℃에서, 메타클로로과벤조산(0.198g, 1.15mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 271(0.023g, 14％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.77(t, J=5.7Hz, 1H), 8.30(d, J=8.3Hz, 2H), 8.00(d, J=7.9Hz, 3H), 7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.12(dd, J=17.2, 2.4Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.1, 2.2Hz, 1H), 4.63(d, J=5.9Hz, 2H), 2.69(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 425.
예 172
공정 1
(E)-[2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)스티릴}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 172-1)
화합물 167-4를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 172-1(0.13g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M-NH2]- 316.
공정 2
(E)-N-([2-메틸-4-{4-(트리플루오로메틸)스티릴}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 273)
화합물 172-1을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 273(0.021g, 2단계 15％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.70-8.68(m, 1H), 7.92(d, J=16.4Hz, 1H), 7.85(d, J=8.4Hz, 2H), 7.74(d, J=8.1Hz, 2H), 7.63(d, J=16.4Hz, 1H), 7.56(d, J=7.9Hz, 1H), 7.25(d, J=7.9Hz, 1H), 6.31(dd, J=17.2, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.2, 2.1Hz, 1H), 4.62(d, J=5.5Hz, 2H), 2.70(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
예 173
공정 1
2-메틸-4-니트로벤조[d]옥사졸(화합물 173-1)
시판하고 있는 2-아미노-3-니트로페놀을 사용하고, 예 147의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 173-1(11.0g, 95％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.18(dd, J=8.3, 0.8Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.2, 0.8Hz, 1H), 7.46(t, J=8.2Hz, 1H), 2.79(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 179.
공정 2
2-메틸벤조[d]옥사졸-4-아민(화합물 173-2)
화합물 173-1(11.0g, 61.79mmol)을 THF(50mL), 에탄올(50mL) 및 물(50mL)에 용해하고, 실온에서 철분(17.30g, 308.99mmol) 및 염화암모늄(4.91g, 92.70mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 n-펜탄으로 결정화하고, 얻어진 결정을 여과함으로써 화합물 173-2(9.2g, 정량적)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.51(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 4.31(brs, 2H), 3.86(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 149.
공정 3
7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-아민(화합물 173-3)
화합물 173-2를 사용하고, 예 117의 공정 1과 마찬가지로 하여 화합물 173-3(0.55g, 51％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 6.48(d, J=8.5Hz, 1H), 2.64(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 227.
공정 4
N-(7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 173-4)
시판하고 있는 4-(트리플루오로메틸)벤조산(0.34g, 1.77mmol)을 DMF(15mL)에 용해하고, (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염(1.13g, 2.65mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(0.92mL, 5.31mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 그 후, 화합물 173-3(0.4g, 1.77mmol)을 첨가하고, 또한 실온에서 16시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=95/5)로 정제하여, 화합물 173-4(0.13g, 18％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.71(brs, 1H), 8.34(d, J=9.0Hz, 1H), 8.08(d, J=8.0Hz, 2H), 7.80(d, J=8.0Hz, 2H), 7.48(d, J=9.0Hz, 1H), 2.70(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 399.
공정 5
N-(7-시아노-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 173-5)
화합물 173-4를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 173-5(0.17g, 56％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.91(brs, 1H), 8.55(d, J=8.5Hz, 1H), 8.10(d, J=7.9Hz, 2H), 7.82(d, J=7.9Hz, 2H), 7.65(d, J=8.5Hz, 1H), 2.74(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 346.
공정 6
N-{7-(아미노메틸)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 173-6)
화합물 173-5를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 173-6(0.18g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 350.
공정 7
N-{7-(아크릴아미드메틸)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(화합물 274)
화합물 173-6을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 274(0.050g, 2단계 25％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 10.58(s, 1H), 8.70(t, J=5.8Hz, 1H), 8.21(d, J=7.9Hz, 2H), 7.93(d, J=8.2Hz, 2H), 7.66(d, J=7.9Hz, 1H), 7.24(d, J=8.2Hz, 1H), 6.30(dd, J=17.5, 10.5Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.2, 2.3Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.60(d, J=5.8Hz, 2H), 2.65(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 404.
예 174
공정 1
4-히드록시-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 174-1)
화합물 143-4를 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 174-1(0.19g, 25％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 11.57(brs, 1H), 7.64(d, J=8.6Hz, 1H), 6.84(d, J=8.6Hz, 1H), 2.64(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 175.
공정 2
7-(아미노메틸)-2-메틸벤조[d]옥사졸-4-올(화합물 174-2)
화합물 174-1을 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 174-2(0.18g)를 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 179.
공정 3
N-{(4-히드록시-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 174-3)
화합물 174-2(0.18g, 1.01mmol)를 THF(2mL) 및 물(1mL)에 용해하고, 0℃에서 탄산수소나트륨(0.17g, 2.02mmol) 및 아크릴산클로라이드(0.065mL, 0.81mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 수산화리튬·1수화물(0.085g, 2.02mmol)을 첨가하고, 또한 1시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=30/70)로 정제하여, 조생성물의 화합물 174-3(0.13g)을 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 233.
공정 4
N-([4-{4-(디메틸아미노)페녹시}-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 275)
화합물 174-3(0.17g, 0.73mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해하고, {4-(디메틸아미노)페닐}보론산(0.423g, 2.56mmol), 피리딘(0.29mL, 3.66mmol), 아세트산구리(II)(0.265g, 1.46mmol) 및 분자체 4Å(200mg)을 첨가하고, 산소 분위기 하에서, 실온에서 철야 교반하였다. 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 화합물 275(0.034g, 3단계 13％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.60(brs, 1H), 7.13(d, J=8.3Hz, 1H), 6.92(d, J=9.0Hz, 2H), 6.75(d, J=9.0Hz, 2H), 6.64(d, J=8.3Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.11(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.53(d, J=5.6Hz, 2H), 2.87(s, 6H), 2.61(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 352.
예 175
공정 1
7-브로모-4-(시클로헥실옥시)-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 175-1)
화합물 143-4(1.0g, 4.38mmol)를 아세토니트릴(20mL)에 용해하고, 브로모시클로헥산(2.84g, 17.54mmol) 및 탄산칼륨(1.21g, 8.77mmol)을 첨가하고, 70℃에서 72시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(등록 상표)로 여과를 행하고, 아세토니트릴로 세정하고, 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=85/15→80/20)로 정제하여, 화합물 175-1(0.30g, 22％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.29(d, J=8.8Hz, 1H), 6.70(d, J=8.5Hz, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.08-2.05(m, 2H), 1.85-1.78(m, 3H), 1.31-1.42(m, 5H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 310.
공정 2
4-(시클로헥실옥시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 175-2)
화합물 175-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 175-2(0.15g, 73％)를 얻었다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 257.
공정 3
{4-(시클로헥실옥시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일}메탄아민(화합물 175-3)
화합물 175-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 175-3(0.16g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 261.
공정 4
N-[{4-(시클로헥실옥시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일}메틸]아크릴아미드(화합물 276)
화합물 175-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 276(0.030g, 2단계 16％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.57(t, J=5.0Hz, 1H), 7.10(d, J=8.5Hz, 1H), 6.86(d, J=8.5Hz, 1H), 6.26(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.74-4.70(m, 1H), 4.50(d, J=5.5Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 1.92(brs, 2H), 1.74-1.72(m, 2H), 1.54-1.44(m, 3H), 1.40-1.36(m, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
예 176
공정 1
7-브로모-4-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 176-1)
화합물 143-4 및 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, 예 3의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 176-1(0.55g, 64％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.54(t, J=8.5Hz, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 1H), 6.93(d, J=8.5Hz, 1H), 6.84(d, J=9.0Hz, 1H), 6.79(d, J=12.0Hz, 1H), 2.67(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 390.
공정 2
4-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 176-2)
화합물 176-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 176-2(0.23g, 48％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.59(m, 2H), 6.99-6.90(m, 3H), 2.72(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
공정 3
[4-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 176-3)
화합물 176-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 176-3(0.20g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 341.
공정 4
N-([4-{3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시}-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 277)
화합물 176-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 277(0.078g, 2단계 29％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.73(t, J=4.5Hz, 1H), 7.73(t, J=8.7Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 7.14(d, J=12.5Hz, 1H), 6.86(d, J=9.0Hz, 1H), 6.31(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.15(d, J=17.0Hz, 1H), 5.65(d, J=10.0Hz, 1H), 4.62(d, J=5.5Hz, 2H), 2.64(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 395.
예 177
N-[{4-(4-시아노페녹시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일}메틸]아크릴아미드(화합물 278)
화합물 174-3 및 4-시아노페닐보론산을 사용하고, 예 174의 공정 4와 마찬가지로 하여, 화합물 278(0.032g, 17％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.72(brs, 1H), 7.81(d, J=8.5Hz, 2H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 7.06(d, J=8.5Hz, 2H), 6.30(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.0, 1.8Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.3, 1.8Hz, 1H), 4.61(d, J=6.0Hz, 2H), 2.59(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 334.
예 178
공정 1
7-브로모-2-메틸-4-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸(화합물 178-1)
화합물 143-4 및 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하고, 예 174의 공정 4와 마찬가지로 하여, 조생성물의 화합물 178-1(0.55g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 372.
공정 2
2-메틸-4-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 178-2)
화합물 178-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 178-2(0.28g, 2단계 40％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 7.57-7.50(m, 3H), 7.39(s, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 2.73(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
공정 3
[2-메틸-4-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메탄아민(화합물 178-3)
화합물 178-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 178-3(0.25g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 323.
공정 4
N-([2-메틸-4-{3-(트리플루오로메틸)페녹시}벤조[d]옥사졸-7-일]메틸)아크릴아미드(화합물 279)
화합물 178-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 279(0.046g, 2단계 14％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.71(t, J=5.5Hz, 1H), 7.58(t, J=8.0Hz, 1H), 7.47(d, J=7.5Hz, 1H), 7.30-7.21(m, 3H), 7.08(d, J=8.0Hz, 1H), 6.33-6.27(dd, J=10.0, 17.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.2, 2.0Hz, 1H), 4.61(d, J=6.0Hz, 2H), 2.60(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
예 179
공정 1
7-브로모-4-(4-메톡시페녹시)-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 179-1)
화합물 143-4 및 4-메톡시페닐보론산을 사용하고, 예 174의 공정 4와 마찬가지로 하여, 화합물 179-1(0.55g, 75％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 7.48(d, J=8.5Hz, 1H), 7.06-7.03(m, 2H), 6.99-6.96(m, 2H), 6.68(d, J=9.0Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.64(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 334.
공정 2
4-(4-메톡시페녹시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 179-2)
화합물 179-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 179-2(0.28g, 60％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 7.44(d, J=8.5Hz, 1H), 7.10-7.08(m, 2H), 6.96-6.94(m, 2H), 6.62(d, J=8.5Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 2.73(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 281.
공정 3
N-[{4-(4-메톡시페녹시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일}메틸]아크릴아미드(화합물 280)
화합물 179-2를 사용하고, 예 148의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 280(0.030g, 19％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.64(t, J=5.3Hz, 1H), 7.16(d, J=8.5Hz, 1H), 6.99-6.92(m, 4H), 6.74(d, J=8.5Hz, 1H), 6.28(dd, J=17.0, 10.5Hz, 1H), 6.13(dd, J=17.5, 2.5Hz, 1H), 5.62(dd, J=10.2, 2.0Hz, 1H), 4.55(d, J=5.5Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 2.61(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
예 180
N-[{4-(4-클로로페녹시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일}메틸]아크릴아미드(화합물 281)
화합물 174-3 및 4-클로로페닐보론산을 사용하고, 예 174의 공정 4와 마찬가지로 하여, 화합물 281(0.022g, 15％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.69(t, J=5.3Hz, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 2H), 7.24(d, J=8.5Hz, 1H), 6.99-6.97(m, 3H), 6.29(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.59(d, J=6.0Hz, 2H), 2.60(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 343.
예 181
공정 1
4-(벤질옥시)-7-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸(화합물 181-1)
화합물 143-4 및 브롬화벤질을 사용하고, 예 175의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 181-1(0.50g, 89％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.49-7.47(m, 3H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.37-7.35(m, 1H), 6.98(d, J=8.8Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 2.63(a, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 318.
공정 2
4-(벤질옥시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-카르보니트릴(화합물 181-2)
화합물 181-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 181-2(0.20g, 53％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.45-7.37(m, 3H), 7.18(d, J=8.8Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 2.66(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 265.
공정 3
N-[{4-(벤질옥시)-2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일}메틸]아크릴아미드(화합물 282)
화합물 181-2를 사용하고, 예 148의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 282(0.035g, 14％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.58(t, J=5.5Hz, 1H), 7.48-7.47(m, 2H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.13(d, J=8.5Hz, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 6.27(dd, J=17.0, 10.5Hz, 1H), 6.12(dd, J=17.5, 2.5Hz, 1H), 5.61(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.50(d, J=5.5Hz, 2H), 2.60(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 323.
예 182
공정 1
4-브로모-2-메틸-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸(화합물 182-1)
화합물 153-4(1.0g, 4.38mmol)를 DMF(10mL)에 용해하고, 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(1.98g, 8.77mmol) 및 탄산세슘(2.86g, 8.77mmol)을 첨가하고, Biotage사제 마이크로웨이브 반응 장치 initiator를 사용하여, 145℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기층을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=95/5)로 정제하여, 화합물 182-1(0.40g, 24％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.52(d, J=2.8Hz, 1H), 7.66(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.0, 2.8Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 2.71(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
공정 2
2-메틸-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸-4-카르보니트릴(화합물 182-2)
화합물 182-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 182-2(0.18g, 52％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.58(s, 1H), 7.75(d, J=8.5Hz, 1H), 7.64(d, J=8.5Hz, 1H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03(d, J=8.5Hz, 1H), 2.71(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 320.
공정 3
(2-메틸-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸-4-일)메탄아민(화합물 182-3)
화합물 182-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 182-3(0.14g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 324.
공정 4
N-{(2-메틸-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]옥사졸-4-일)메틸}아크릴아미드(화합물 283)
화합물 182-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 283(0.031g, 2단계 14％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.68(t, J=5.6Hz, 1H), 8.64(d, J=2.4Hz, 1H), 7.89(d, J=8.8Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.29-7.21(m, 2H), 6.33(dd, J=17.2, 10.4Hz, 1H), 6.14(dd, J=17.2, 2.0Hz, 1H), 5.63(dd, J=10.4, 2.0Hz, 1H), 4.64(d, J=5.6Hz, 2H), 2.61(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
예 183
공정 1
4-브로모-2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸(화합물 183-1)
화합물 153-4 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고, 예 182의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 183-1(0.45g, 55％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.37(s, 1H), 7.99(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 1H), 2.63(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 373.
공정 2
2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸-4-카르보니트릴(화합물 183-2)
화합물 183-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 183-2(0.12g, 46％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.37(s, 1H), 8.03(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26-7.23(m, 2H), 2.67(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 320.
공정 3
(2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸-4-일)메탄아민(화합물 183-3)
화합물 183-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 183-3(0.14g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 324.
공정 4
N-{(2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]옥사졸-4-일)메틸}아크릴아미드(화합물 284)
화합물 183-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 284(0.018g, 2단계 13％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.70(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.43(d, J=8.5Hz, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 6.32(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.14(d, J=17.0Hz, 1H), 5.63(d, J=10.0Hz, 1H), 4.65(d, J=5.5Hz, 2H), 2.58(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 378.
예 184
공정 1
7-브로모-2-메틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸(화합물 184-1)
화합물 156-4를 사용하고, 예 182의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 184-1(0.60g, 54％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.52(d, J=2.5Hz, 1H), 7.64(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=8.0Hz, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 2.82(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 389.
공정 2
2-메틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸-7-카르보니트릴(화합물 184-2)
화합물 184-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 184-2(0.20g, 39％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.58(d, J=2.8Hz, 1H), 7.73(d, J=8.4Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 2.90(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 336.
공정 3
(2-메틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸-7-일)메탄아민(화합물 184-3)
화합물 184-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 184-3(0.22g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
공정 4
N-{(2-메틸-4-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 285)
화합물 184-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 285(0.018g, 2단계 13％)를 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.76(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 1H), 7.42-7.35(m, 3H), 6.31(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.18(d, J=17.0Hz, 1H), 5.67(d, J=10.0Hz, 1H), 4.60(d, J=5.5Hz, 2H), 2.75(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
예 185
공정 1
7-브로모-2-메틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]티아졸(화합물 185-1)
화합물 156-4를 사용하고, 예 183의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 185-1(0.35g, 55％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, CDCl3, δ): 8.36(s, 1H), 7.95(d, J=8.5Hz, 1H), 7.52(d, J=8.5Hz, 1H), 7.22(d, J=8.5Hz, 1H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H), 2.78(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 389.
공정 2
2-메틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸-7-카르보니트릴(화합물 185-2)
화합물 185-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 185-2(0.18g, 60％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.35(d, J=2.4Hz, 1H), 8.01(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.75(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 2.83(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 336.
공정 3
(2-메틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]티아졸-7-일)메탄아민(화합물 185-3)
화합물 185-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 185-3(0.17g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
공정 4
N-{(2-메틸-4-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]티아졸-7-일)메틸}아크릴아미드(화합물 286)
화합물 185-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 286(0.018g, 2단계 13％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, δ): 8.73(t, J=5.6Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.23(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.39-7.31(m, 3H), 6.31(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.16(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.65(dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.58(d, J=5.6Hz, 2H), 2.71(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
예 186
공정 1
4-브로모-2-메틸-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸(화합물 186-1)
화합물 157-3을 사용하고, 예 182의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 186-1(0.45g, 36％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.53(d, J=2.4Hz, 1H), 7.68-7.65(m, 2H), 7.37(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 2.89(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 389.
공정 2
2-메틸-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸-4-카르보니트릴(화합물 186-2)
화합물 186-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 186-2(0.19g, 55％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.60(d, J=2.8Hz, 1H), 7.79-7.75(m, 2H), 7.54(dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 2.95(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 336.
공정 3
N-{(2-메틸-7-[{6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}옥시]벤조[d]티아졸-4-일)메틸}아크릴아미드(화합물 287)
화합물 186-2를 사용하고, 예 148의 공정 7과 마찬가지로 하여 화합물 287(0.050g, 22％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.70(t, J=5.8Hz, 1H), 8.64(d, J=3.0Hz, 1H), 7.90(d, J=8.5Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.42(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 6.34(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.64(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.82(d, J=5.8Hz, 2H), 2.84(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
예 187
공정 1
4-브로모-2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]티아졸(화합물 187-1)
화합물 157-3을 사용하고, 예 183의 공정 1과 마찬가지로 하여, 화합물 187-1(0.33g, 52％)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.40(s, 1H), 7.96(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 2.87(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 389.
공정 2
2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]티아졸-4-카르보니트릴(화합물 187-2)
화합물 187-1을 사용하고, 예 144의 공정 6과 마찬가지로 하여 화합물 187-2(0.19g, 73％)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3, δ): 8.42(s, 1H), 8.03(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 2.91(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 336.
공정 3
(2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]티아졸-4-일)메탄아민(화합물 187-3)
화합물 187-2를 사용하고, 예 15의 공정 3과 마찬가지로 하여 조생성물의 화합물 187-3(0.15g)을 얻고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
공정 4
N-{(2-메틸-7-[{5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일}옥시]벤조[d]티아졸-4-일)메틸}아크릴아미드(화합물 288)
화합물 187-3을 사용하고, 예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 화합물 288(0.045g, 2단계 20％)을 얻었다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6, δ): 8.72(t, J=5.8Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.30(dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 7.30(d, J=8.0Hz, 1H), 6.34(dd, J=17.0, 10.0Hz, 1H), 6.15(dd, J=17.0, 2.0Hz, 1H), 5.63(dd, J=10.0, 2.0Hz, 1H), 4.82(d, J=5.8Hz, 2H), 2.82(s, 3H);
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.

Claims (9)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00082

    [식 중, A는, 치환기를 갖고 있어도 되는 복소환 디일을 나타내고,
    R1은, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 저급 알킬을 나타내고,
    R2는, 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴, 치환기를 갖고 있어도 되는 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 되는 지방족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기를 나타내고,
    X는, -O-, -S-, -SO2-, -NRX1-(식 중, RX1은, 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타냄), -CHRX2-(식 중, RX2는, 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄), -CH=CH-, -CO- 또는 -NH-CO-를 나타내고, 그리고
    n1 및 n2는, 동일 또는 상이하고, 각각 0 또는 1을 나타낸다].
  2. 제1항에 있어서, 복소환 디일이, 벤조옥사졸디일, 벤조티아졸디일, 2,3-디히드로벤조티오펜디일, 3,4-디히드로피라노피리딘디일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥사제핀디일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조옥세핀디일 및 2,3-디히드로벤조푸란디일로 이루어지는 군에서 선택되는 복소환 디일인, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소 원자인, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 복소환기인, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 담체를 포함하는, 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 암의 예방 또는 치료제.
  7. 제6항에 있어서, 암이 중피종, 폐암, 난소암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2 이상인, 예방 또는 치료제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, α, β 불포화 아미드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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