ES2792979T3 - Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones y aplicaciones médicas de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6 y heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3, alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, - S(O)pC(Ra')p, -C(Ra-Ra)C(RaRa)N(Ra')p, C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-3, arilo C5-3, heteroarilo C5-3, alquilcicloalquilo C3-3, alquilheterocicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O); W se selecciona entre el grupo que consiste en **(Ver fórmula)** X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno; R10 es H o alquilo; Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo; Z está ausente o es -O-; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-3, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra')p, -C(Ra- Ra)C(RaRa)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa' y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O). R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano; Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3, halógeno y OH; Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra Ra', tomados juntos forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6; q es de 0 a 1; n es 0, 1 y 2; y p es 1, 2, 3 o 4, con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones y aplicaciones médicas de los mismos
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a una clase de compuestos de pirimidina de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos e hidratos de los mismos. La presente divulgación también se refiere a un proceso de preparación de estos compuestos de pirimidina y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente divulgación se refiere adicionalmente a los compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, solvatos e hidratos de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con las quinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y a métodos de usarlos. En particular, la presente divulgación se refiere a estos compuestos para su uso en la inhibición de la función de la enzima EGFR T790M actuando como inhibidores covalentes reversibles o irreversibles. Dichos compuestos pueden ser útiles para tratar, prevenir o modificar una enfermedad o afección asociada con la activación de EGFR T790M, incluidos cáncer de pulmón microcítico o no microcítico o cáncer de próstata o cabeza y cuello o cáncer de mama o afecciones relacionadas con cáncer.
Antecedentes
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son los principales mediadores de la red de señalización que transmite señales extracelulares en la célula y controlan la diferenciación y proliferación celular. Los recientes y rápidos avances en la comprensión de la señalización celular por las RTK, en las células normales y malignas, han traído a la luz el potencial de las RTK como dianas antineoplásicas. Su actividad normalmente está estrictamente controlada y regulada. La sobreexpresión de proteínas RTK o las alteraciones funcionales causadas por mutaciones en los genes correspondientes o la estimulación anormal por bucles de factor de crecimiento autocrino contribuyen a la señalización constitutiva de RTK, lo que da como resultado un crecimiento celular mal regulado y cáncer. Los mecanismos de señalización no controlada de RTK que conducen al cáncer han proporcionado la justificación para el desarrollo de fármacos anti-RTK. Herceptin, Gleevec e Iressa son los primeros ejemplos de fármacos que han traducido con éxito la investigación básica sobre oncogenes en terapias contra el cáncer (Bennasroune et al., Crit Rev Onco1Hematol.
2004, 50, 23-38).
El EGFR, una glucoproteína transmembrana, que consiste en un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular de tirosina quinasa, es una RTK cuya activación inicia la transducción de señales a través de rutas celulares críticas, tales como las mediadas por Akt (también conocida como proteína quinasa B) y quinasas reguladas por señal extracelular (ERK), y, por lo tanto, desempeña un papel importante en el control de la homeostasis celular. Entre los ligandos afines para EGFR, el factor de crecimiento transformante (TGF) y el factor de crecimiento similar al factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF) se han implicado más fuertemente en la oncogénesis. La evidencia biológica celular, transgénica in vitro e in vivo, correlativa clínica y terapéutica apunta a un papel para el EGFR y sus rutas de señalización de células corriente abajo, tales como fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K)/Akt y Ras/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) en la generación y progresión maligna en varios tipos de cáncer. El EGFR está mutado, sobreexpresado o activado de manera aberrante en diferentes tipos de tumores humanos, incluidos cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón y colorrectal, lo que contribuye al fenotipo maligno de las células cancerosas. El EGFR regulado por aumento se correlaciona tanto con un mal pronóstico como con un mayor potencial metastásico en numerosas neoplasias epiteliales. La validación del EGFR como objetivo para la intervención terapéutica en el cáncer proviene de la aprobación clínica y el uso de varios antagonistas del EGFR (incluidos los inhibidores de la quinasa de molécula pequeña y los anticuerpos monoclonales) en pacientes con cáncer de pulmón y colorrectal. Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con EGFR mutado muestran tasas de respuesta más altas y un mayor tiempo de supervivencia cuando se tratan con inhibidores de la quinasa EGFR como gefitinib y erlotinib. Los inhibidores del EGFR se están investigando como monoterapia y en combinación con otras terapias dirigidas en una amplia gama de tipos de tumores (Nat. Rev. Cancer.
2010, 10, 760-74).
Aunque los inhibidores de la tirosina quinasa EGFR (TKI) muestran una respuesta tumoral espectacular, especialmente en pacientes con CPNM que albergan mutaciones en el EGFR (tales como L858R y la deleción del exón 19) y proporcionan una supervivencia libre de progresión y una ventaja general de supervivencia, la mayoría de los pacientes recaen y desarrollan resistencia con el tiempo. Las investigaciones de los motivos de resistencia han revelado varios mecanismos de resistencia que incluyen: i) mutación secundaria en EGFR, tal como T790M; ii) amplificación de c-Met, y iii) activación del eje TGFb-IL6 -Jak/Stat.
Gefitinib y erlotinib, los dos inhibidores de la quinasa EGFR aprobados son altamente eficaces contra mutantes del dominio quinasa EGFR, tales como L858R y delE746-A750. Esto se debe a la mayor afinidad de las proteínas mutantes por gefitinib y erlotinib, así como a la menor afinidad por el ATP en relación con la proteína WT. La eficacia clínica de estos dos fármacos está, en última instancia, limitada por la aparición de resistencia adquirida como se ha descrito anteriormente. El mecanismo más habitual de resistencia es la mutación del resto guardián gatekeeper de treonina 790 a metionina (T790M). Resulta interesante que, a diferencia de la mutación T315I en ABL o la T670I en KIT (los objetivos de Imatinib en CML y GIST) que alteran significativamente la unión del fármaco al objetivo, T790M solo altera modestamente la unión de gefitinib/erlotinib a EGFR. Además, la mutación T790M restablece la afinidad de EGFR por ATP de nuevo al nivel WT, contribuyendo así a la resistencia de la mutación a gefitinib/erlotinib. Esta afinidad restaurada por el ATP cierra la ventana terapéutica proporcionada por la disminución de la afinidad por el ATP de los mutantes oncogénicos que gefitinib/erlotinib inhiben más fácilmente con respecto al EGFR WT.
Hay varios TKI EGFR de segunda generación en desarrollo clínico (J. Clin. Oncol. 2010, 28: 3965-72; Mol. Cancer Ther. 2008, 7: 1880-89; J. Clin. Oncol. 2010, 28: 1301-07; Clin. Cancer Res. 2007, 13 (Supl. 15), 4953s-4596s; J. Med. Chem. 2003, 46: 49-63; Chemistry & Biology 2013, 20, 146-149). La mayoría de estos inhibidores son inhibidores irreversibles y se han promocionado para superar la resistencia mediada por T790M según estudios preclínicos. Se muestra que estos inhibidores son más potentes contra la mutación T790M en comparación con gefitinib o erlotinib. La naturaleza de unión covalente de estos inhibidores les permite lograr una mayor potencia (a través de una mayor ocupación del bolsillo de unión de ATP) en comparación con los inhibidores reversibles. Sin embargo, estos inhibidores no discriminan entre EGFR WT y la mutación T790M, limitando así su utilidad clínica debido a la estrecha ventana terapéutica.
Todos los EGFR TKI reversibles e irreversibles de primera y segunda generación se basan en el núcleo de quinazolina. Recientemente ha habido algunos informes sobre inhibidores mutantes selectivos de EGFR T790M basados en diferentes núcleos (documentos WO 2009/051822, WO 2012/167415, US 2012/0094999, WO 2010/129053 según un núcleo de anilinopirimidina que se adapta a la mutación guardián mientras se une irreversiblemente a C797.
WZ4002 de Gatekeeper Pharmaceuticals se basa en un núcleo de anilinopirimidina que se adapta a la mutación guardián mientras se une irreversiblemente a C797. A diferencia de los TKI irreversibles de segunda generación, este inhibidor tiene mayor potencia hacia el EGFR doble mutante (L858R sensible a fármacos y T790M resistente a fármacos) que el EGFR WT o el EGFR mutante sensible a fármacos tanto in vitro como in vivo. Por lo tanto, la expectativa es que el receptor mutante T790M se inhiba eficazmente a la concentración del fármaco que no afectará a EGFR WT, dando así una ventana terapéutica más grande. Por lo tanto, se conocen varios inhibidores de EGFR T790M y algunos se están desarrollando para usos médicos (J. Clin. Oncol. 2010, 28: 3965-72; Mol. Cancer Ther.
2008, 7: 1880-89; J. Clin. Oncol. 2010, 28: 1301-07; Clin. Cancer Res. 2007, 13 (Supl. 15), 4953-4596). Diferentes clases de compuestos pueden tener diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir EGFR T790M. Existe la necesidad de desarrollar inhibidores alternativos de EGFR T790M con potencia mejorada y/o perfiles de actividad beneficiosa y/o perfiles de selectividad beneficiosa y/o mayor eficacia y/o mejores perfiles de seguridad (tales como efectos secundarios reducidos) y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Los documentos WO-2014/124230 y WO-2014/040555 son documentos publicados posteriormente que se refieren, respectivamente, a inhibidores de ERK y a inhibidores de tirosina quinasa. Los documentos US-2010/029610 y US 2010/317680 se refieren a inhibidores de quinasas.
Sumario
La presente divulgación proporciona compuestos de fórmula general I
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6 y heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000004_0002
X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno;
R10 es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo; Z está ausente o es -O-
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra)p, -S(O)pC(Ra)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O);
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra y Ra', tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ; y
p es 1, 2, 3 o 4; y
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
Figure imgf000006_0001
La presente divulgación desvela un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos mediados por las quinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Estos y otros rasgos, aspectos y ventajas de la presente divulgación se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción. Esta declaración se proporciona para introducir una selección de conceptos en una forma simplificada.
Descripción detallada
En las fórmulas estructurales dadas en el presente documento y a lo largo de la presente divulgación, los siguientes términos tienen el significado indicado, a menos que se indique específicamente lo contrario.
La expresión "opcionalmente sustituido", según se usa en el presente documento, significa que el grupo en cuestión está sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando el grupo en cuestión está sustituido con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado de un solo radical, lineal o ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Esta expresión se ilustra mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere, a menos que se mencione lo contrario, a grupos carbocíclicos de 3 a 8 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados o anillos espirocíclicos o anillos puenteados que pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, y similares.
"Halo" o "Halógeno", solo o junto con cualquier otro término, significa halógenos, tales como cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) y yodo (I).
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 5 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antranilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo cíclico aromático que tiene 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido covalentemente a un grupo alquileno, donde el término "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados o anillos espirocíclicos o anillos puenteados a menos que se mencione lo contrario, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferiblemente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo, y el término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Este término se ilustra por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo,-CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R"'-O-, donde R''' es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en el presente documento. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso propoxi, n-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi y similares.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo haloalquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar parcialmente o totalmente halogenado. Los ejemplos representativos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo y similares.
"Alcoxialquilo" se refiere a grupos alquilo como se han definido anteriormente en los que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialquilo incluyen, pero sin limitación, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo y similares.
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y todas estas formas polimórficas ("polimorfos") están abarcadas dentro del alcance de la divulgación. Generalmente, el polimorfismo puede producirse como una respuesta a cambios en la temperatura o la presión, o ambas, y también puede ser el resultado de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas y, típicamente, los patrones de difracción de rayos X, el comportamiento de solubilidad y el punto de fusión del compuesto se utilizan para distinguir polimorfos.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir en forma de estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), regioisómeros, enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados o identificados, incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas para la persona experta en la materia. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados o identificados.
Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y como N-óxidos. En general, los compuestos pueden estar hidratados, solvatados o ser N-óxidos. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. También se contemplan dentro del alcance de la divulgación los congéneres, análogos, productos de hidrólisis, metabolitos y precursores o profármacos del compuesto. En general, a menos que se indique otra cosa, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en el presente documento y están destinadas a estar dentro del alcance de la presente divulgación.
"Sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
"Composición farmacéutica" se refiere a uno o más principios activos y a uno o más ingredientes inertes que conforman el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más ingredientes cualesquiera o de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación abarcan cualquier composición que comprende un compuesto de la presente divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
"Vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el agente terapéutico. Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos aquellos de origen en el petróleo, animales, vegetales o sintéticos, incluyendo, pero sin limitaciones, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son vehículos preferidos cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean, preferentemente, como vehículos líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La composición puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y vehículos convencionales, tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir transportadores convencionales, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin se describen ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados. Dichas composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva de la terapéutica, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma de administración adecuada al paciente. La formulación ha de ser adecuada para el modo de administración.
"Combinado" o "en combinación" o "combinación" debe entenderse como una administración conjunta funcional, en la que algunos o todos los compuestos pueden administrarse por separado, en diferentes formulaciones, diferentes modos de administración (por ejemplo, subcutáneo, intravenoso u oral) y diferentes tiempos de administración. Los compuestos individuales de tales combinaciones pueden administrarse secuencialmente en composiciones farmacéuticas separadas, así como simultáneamente en composiciones farmacéuticas combinadas.
La presente divulgación se refiere a un compuesto representado por la Fórmula I
Figure imgf000008_0001
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6 y heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000008_0002
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3, alquilo C1-6, C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra')p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000009_0001
X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno;
R10 es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo;
Z está ausente o es -O-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6.
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O);
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra y Ra', tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ;
p es 1, 2, 3 o 4; y
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
Figure imgf000010_0001
De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000011_0001
De acuerdo con otra realización más, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos como se ha definido anteriormente, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000011_0002
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000011_0003
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, S(O)pC(Ra')p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000012_0001
X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno;
R10 es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo; Z está ausente o es -O-
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6.
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra)p, C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa' y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O).
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra y
Ra', tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ;
p es 1, 2, 3 o 4.
De acuerdo con otra realización más, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos como se ha definido anteriormente, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000012_0002
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOc(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C4-8 bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O; en el que cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O); W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000013_0002
Z está ausente;
R11 es hidrógeno;
R10 es H o alquilo;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;
X es -C(O)- o -S(O)2-;
Y se selecciona entre el grupo el grupo que consiste en -O- y -NR-; en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y -CR2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo y cicloalquilo C3-6;
Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3, halógeno y OH; Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6;
q es 0 ;
n es 0 , 1 y 2 ;
p es de 1 a 4.
De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos como se ha definido anteriormente, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0001
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0002
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3, alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra')p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000014_0003
Z está ausente o es -O-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6;
X es -C(O)- o -S(O)2- o -S(O)-;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno;
Río es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR- y -S-; en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo; Rí se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra')p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O).
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra y Ra', tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ;
p es de 1 a 4.
De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos como se ha definido anteriormente, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000015_0001
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000015_0002
el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)N(Ra')p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O; en el que cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Z está ausente;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;
X es -C(O)- o -S(O)2-;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo y cicloalquilo C3-6;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
R11 es hidrógeno.
Y se selecciona entre el grupo el grupo que consiste en -O- y -NR-; en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo;
R10 es H o alquilo;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6;
q es 0 ;
n es 0 , 1 y 2 ;
p es de 1 a 4
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo como se ha definido anteriormente, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6, heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000016_0001
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra')p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W es
Figure imgf000017_0001
X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno;
Río es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo; Z está ausente o es -O-
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo;
Rí se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa' y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O);
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra
Ra', tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ; y
p es 1, 2, 3 o 4;
De acuerdo con otra realización más, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo como se ha definido anteriormente, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6 y heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000017_0002
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W es
Figure imgf000018_0001
X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
R10 es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo; Z está ausente o es -O-
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C1-6, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O).
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra’ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra Ra', tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ; y
p es 1, 2, 3 o 4.
De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo como se ha definido anteriormente, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6 y heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000018_0002
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W es
Figure imgf000019_0001
X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo; Z está ausente o es -O-
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6.
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C1-6, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O).
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra’ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra Ra', tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ; y
p es 1, 2, 3 o 4.
De acuerdo con otra realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo como se ha definido anteriormente, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6, heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000019_0002
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W es
Figure imgf000020_0001
Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo; Z está ausente o es -O-
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6.
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-3, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa’ y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O).
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra’ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra
Ra’, tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1 ;
n es 0 , 1 y 2 ; y
p es 1, 2, 3 o 4.
De acuerdo con una realización, la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos como se ha definido anteriormente, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6 y heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; el anillo B de un anillo mono o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S; en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra')p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(RaRa)C(RaRa)N(Ra')p, -C(Ra-Ra)c(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W es
Figure imgf000020_0002
Z está ausente;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;
X es -C(O)- o -S(O)2-;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo y cicloalquilo C3-6;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano;
R11 es hidrógeno.
Y se selecciona entre el grupo el grupo que consiste en -O- y -NRV-; en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo;
V está ausente o es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido;
R10 es H o alquilo;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6;
q es 0 ;
n es 0 , 1 y 2 ;
p es de 1 a 4.
Son realizaciones particulares de la presente divulgación, compuestos de fórmula I o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos como se ha definido anteriormente, seleccionados entre el grupo que consiste en,
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-ciclohexilidenoacetamida; N-(3-((5-cloro-2-((1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3,5-dimetil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)metacrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-metoxi-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida; N-(3-((5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-(4,4-difluorociclohexilideno)acetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetamida;
N-(5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)-2-ciclohexilidenoacetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-ciclohexilidenoacetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-ciclobutilidenoacetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-ciclopentilidenoacetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)propiolamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-fluoroacrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-cloro-5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(3-hidroxiciclopentil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-fluoro-2-((1-(3-hidroxiciclopentil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(3-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida, sal acetato;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-oxopiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((5-doro-2-((1-(8-metil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)piriiT iidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
2-ddohexilideno-N-(3-((5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pin iT iidin-4-il)amino)fenil)acetamida;
(E)-N-(3-((5-doro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)but-2-enamida; N-(3-((5-doro-2-((1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
(E)-N-(3-((5-doro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-4-(dimetilamino)but-2 -enamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida, sal 2,2,2-trifluoroacetato;
1-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-1H-pirrol-2,5-diona;
N-(5-((5-d oro-2-((1-(1-metilpipen din-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pin iT iidin-4-il)aiT iino)-2-fluorofenil)etenosulfonamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)etenosulfonamida;
N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)acrilamida;
N-(5-((5-cloro-2-((l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)acrilamida; N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)acrilamida;
N-(5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)acrilamida;
N-(6-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida;
N-(6-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida;
N-(6-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida;
N-(3-((5-ciclopropil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3,5-dimetil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-2-((l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((l-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona;
1-(3-((5-cloro-2-((1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 1) ;
1-(3-((5-cloro-2-((1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 2 ) ;
1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 1); 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 2); 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 1); 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 2). N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-(1-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)etil)fenil)acrilamida;
(E)-N-(3-(1-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)etil)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-6-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-imidazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)acrilamida (Isómero 1);
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)acrilamida (Isómero 2);
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (Isómero 1);
(E)-N-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)cidohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (Isómero 2);
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclopentil)acrilamida;
N-(4-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-doro-2-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)acrilamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)acrilamida;
N-(3-((5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)acrilamida;
(E)-N-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; (E)-N-((1R,3R)-3-(((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)cidohexil)-4-(dimetilamino)but-2 -enamida (diastereómero 1 );
(E)-N-((1R,3R)-3-(((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)cidohexil)-4-(dimetilamino)but-2 -enamida (diastereómero 2 );
N-((1S,3R)-3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)acrilamida (Enantiómero 3); N-((1R,3S)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (Enantiómero 4); N-((1R,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (Enantiómero 1); N-((1S,3S)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (Enantiómero 2); N-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metil)acrilamida;
(E)-N-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilacrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)acrilamida (Isómero 1); N-((1R,3S)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)acrilamida (Isómero 2); N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; N-(2-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-4-il)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisoxazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3,4-dimetilisoxazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-clorotiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-cianotiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-metiltiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((4-metiltiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisoxazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
1-(4-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(3-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
y
4-metilbencenosulfonato de N-(3-((5-cloro-2-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida.
Una realización de la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con las quinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Otra realización de la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento del cáncer.
Otra realización de la presente divulgación se refiere a una fórmula (I) del compuesto, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con cáncer de pulmón microcítico o no microcítico o cáncer de próstata o cabeza y cuello o cáncer de mama o afecciones relacionadas con cáncer.
La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se ha definido anteriormente con el vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más otras composiciones farmacéuticas.
La presente divulgación se refiere además al proceso de preparación de compuestos de fórmula I o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvatos o hidratos de los mismos como se ha definido anteriormente.
La presente divulgación se refiere a una clase de compuestos que son útiles como inhibidores de EGFR T790M. Los compuestos de la presente divulgación pueden tener una potencia mejorada y/o perfiles de actividad beneficiosa y/o perfiles de selectividad beneficiosa y/o mayor eficacia y/o mejores perfiles de seguridad (tales como efectos secundarios reducidos) y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas. Algunos de los compuestos preferidos pueden mostrar selectividad para EGFR WT o sobre otros receptores. Dichos compuestos pueden ser útiles para tratar, prevenir o mejorar una enfermedad o afección asociada con la activación de EGFR T790M, incluidos cáncer de pulmón microcítico o no microcítico o cáncer de próstata o cabeza y cuello o cáncer de mama o cáncer colorrectal o afecciones relacionadas con cáncer.
Parte experimental
Los rendimientos indicados en el presente documento se refieren a productos purificados (a menos que se especifique lo contrario) y no están optimizados. La TLC analítica se realizó en placas de aluminio reforzadas de gel de sílice 60 F254 de Merck. Los compuestos se visualizaron mediante luz UV y/o se tiñeron con yodo, permanganato potásico o solución de nihidrina. Se realizó cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (100-200 M) o cromatografía ultrarrápida. Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Bruker Avance-400 MHz con una sonda BBO (observación de banda ancha) y BBFO (observación de flúor de banda ancha). Los desplazamientos químicos (8) se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo por referencia a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los patrones de división se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete) y s a (singlete ancho). Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios (Hz). Los análisis de CL-EM se realizaron en una columna Acquity BEH C-18 (2,10 x 100 mm, 1,70 pm) o en una columna Acquity HSS-T3 (2,10 x 100 mm, 1,80 pm) usando la técnica de ionización por electronebulización (IEN).
Puede hacerse referencia a los siguientes disolventes, reactivos o terminólogía científica mediante sus abreviaturas:
TLC Cromatografía de capa fina
DCM Diclorometano
DCE 1,2-Dicloroetano
THF Tetrahidrofurano
MeOH Metanol
EtOH Etanol
IPA Alcohol isopropílico
n-BuOH n-Butanol
EtOAc Acetato de etilo
Et2O Éter dietílico
DMA N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
TEA/EtaN Trietilamina
DMSO Dimetilsulfóxido
DIPEA Diisopropiletilamina (base de Hunig)
Mel Yoduro de metilo
NBS N-Bromosuccinimida
TBAB Bromuro de tetrabutilamonio
TBAI yoduro de tetrabutilamonio
DIBAL-H Hidruro de diisobutilaluminio
DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo
TFA Ácido trifluoroacético
PTSA Ácido p-toluenosulfónico
AcOH Ácido acético
T3P Solución de anhídrido 1-propanofosfónico
Boc ferc-butoxicarbonilo
Cat Catalítico
ml mililitros
mmol milimoles
h hora u horas
min minuto o minutos
g gramos
mg miligramos
Pl microlitros
equiv. Equivalentes
ta o TA Temperatura de la habitación, ambiente, aproximadamente 27 °C
EM Espectrometría de masas
Esquema sintético general 1
Figure imgf000025_0001
El derivado de 2,4-dicloropirimidina 1 se hizo reaccionar con una diversidad de aminas y alcoholes en presencia de una base, tal como DIPEA o K2CO3 , y un disolvente orgánico, tal como DMF, DMA, IPA, n-BuOH, MeOH, EtOH a entre -50 °C y 140 °C, para obtener el compuesto 2. Después, el compuesto 2 se hizo reaccionar con una diversidad de aminas (B-NH2) usando un catalizador de ácido, tal como TFA o PTSA, o de base, tal como DIPEA, K2CO3 o condiciones de Buchwald o sin catalizador, en presencia de un disolvente orgánico, tal como IPA, DMF, 2-butanol o 1,4-dioxano a una temperatura entre ta y reflujo para producir el compuesto 3. El grupo nitro del compuesto 3 se redujo usando una diversidad de agentes de reducción, tales como Zn/NH4Cl, Fe/NH4Cl, Fe/AcOH, SnCb, ditionito de sodio, Pd/C/H2 , Ni Raney, hidrógeno (atmosférico) en un disolvente orgánico, tal como MeOH o EtOH o IPA para obtener el compuesto 4. Después, el compuesto 4 se hizo reaccionar con diferentes cloruros de ácidos 5, tales como cloruro de acriloílo en presencia de base, tal como DIPEA, TEA, DMAP y utilizando disolventes, tales como DCM, THF, DMF, preferiblemente TEA y THF o DCM para obtener I-n. En algunos ejemplos, el compuesto 4 se hizo reaccionar con el cloruro de ácido 5 sin base en presencia de un disolvente orgánico, tal como DCM para obtener I-n. En otro método de obtención de I-n, el compuesto 4 se trató con diferentes ácidos 6 en presencia de diferentes reactivos de acoplamiento, tales como T3P o HOBt, y una base, tal como TEA y un disolvente orgánico, tal como DCM o THF, para obtener I-n.
Esquema sintético general 1A
Figure imgf000025_0002
El derivado de 2,4-dicloropirimidina 1 se hizo reaccionar con una diversidad de aminas y alcoholes (1b) en presencia de una base, tal como DiPeA o K2CO3 , y un disolvente orgánico, tal como DMF, DMA, IPA, n-BuOH, MeOH, EtOH a entre -50 °C y 140 °C, para obtener el compuesto 1c. Después, el compuesto 1c se hizo reaccionar con una diversidad de aminas (B-NH2) usando un catalizador de ácido, tal como TFA o PTSA, o de base, tal como DIPEA, K2CO3 o condiciones de Buchwald o sin catalizador, en presencia de un disolvente orgánico, tal como IPA, DMF, 2-butanol o 1,4-dioxano a una temperatura entre ta y reflujo para producir el compuesto 1d. La desprotección de Boc de 1d se realizó usando una diversidad de ácidos, tales como HCl, TFA, PCl5, POCb, preferiblemente HCl o TFA, en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente MeOH, EtOH, IPA o DCM, EDC a entre 0 °C y ta para obtener el compuesto 1e. En algunos ejemplos de la divulgación, se hicieron coincidir las reacciones de la etapa 2 y la etapa 3 para obtener 1e. Después, el intermedio le se hizo reaccionar con diferentes cloruros de ácidos, tales como cloruro de acriloílo, en presencia de una base, tales como DIPEA, TEA, DMAP y utilizando disolventes, tales como DCM, THF, DMF, preferiblemente TEA y THF o DCM para obtener I-n, En algunos ejemplos, el compuesto 1e se hizo reaccionar con el cloruro de ácido 5 sin base en presencia de un disolvente orgánico, tal como DCM para obtener I-n. En otro método de obtención de I-n, el compuesto 1e se trató con diferentes ácidos 6 en presencia de diferentes reactivos de acoplamiento, tales como T3P o HOBt, y una base, tal como TEA y un disolvente orgánico, tal como DCM o THF, para obtener I-n. En unos pocos ejemplos de I-n, los estereoisómeros de I-n se separaron mediante cromatografía en columna quiral para obtener isómeros puros.
Esquema sintético general 1B
Figure imgf000026_0001
El derivado de 2,4-dicloropirimidina 1 se hizo reaccionar con una diversidad de aminas y alcoholes (1f) en presencia de una base, tal como DiPeA o K2CO3 , y un disolvente orgánico, tal como DMF, DMA, IPA, n-BuOH, MeOH, EtOH a entre -50 °C y 140 °C, para obtener el compuesto 1g. Después, el compuesto 1g se hizo reaccionar con una diversidad de aminas (B-NH2) usando un catalizador de ácido, tal como TFA o PTSA, o de base, tal como DIPEA, K2CO3 o condiciones de Buchwald o sin catalizador, en presencia de un disolvente orgánico, tal como IPA, DMF, 2-butanol o 1,4-dioxano a una temperatura entre ta y reflujo para producir el compuesto 1h. La desprotección de Boc de 1h se realizó usando una diversidad de ácidos, tales como HCl, TFA, PCl5, POCl3, preferiblemente HCl o TFA, en presencia de un disolvente orgánico, preferiblemente MeOH, EtOH, IPA o DCM, EDC a entre 0 °C y ta para obtener el compuesto 1i. En algunos ejemplos de la divulgación, se hicieron coincidir las reacciones de la etapa 2 y la etapa 3 para obtener 1i. Después, el intermedio 1i se hizo reaccionar con diferentes cloruros de ácidos, tales como cloruro de acriloílo, en presencia de una base, tales como DIPEA, TEA, DMAP y utilizando disolventes, tales como DCM, THF, DMF preferiblemente TEA y THF o DCM para obtener Il-n, En algunos ejemplos, el compuesto 1i se hizo reaccionar con el cloruro de ácido 5 sin base en presencia de un disolvente orgánico, tal como DCM para obtener ll-n. En otro método de obtención de ll-n, el compuesto 1 i se trató con diferentes ácidos 6 en presencia de diferentes reactivos de acoplamiento, tales como T3P o HOBt, y una base, tal como TEA y un disolvente orgánico, tal como DCM o THF, para obtener ll-n. En unos pocos ejemplos de ll-n, los estereoisómeros de ll-n se separaron mediante cromatografía en columna quiral para obtener isómeros puros.
Un compuesto resultante de la invención puede convertirse en otro compuesto de la invención por métodos análogos a métodos conocidos. Por ejemplo: un compuesto resultante de Fórmula l-n y ll-n como se describe en el esquema sintético general 1, 1A y 1B puede convertirse en una sal o solvato del mismo; el estado de oxidación de un átomo de un anillo heterocíclico puede aumentarse o disminuirse mediante oxidación o reducción usando métodos conocidos.
Aunque la mayoría de los precursores de amina (B-NH2) y de ácido (5/6) se sintetizaron mediante procedimientos mencionados más adelante, algunos de ellos, para los que no se menciona el procedimiento de síntesis, se adquirieron comercialmente.
Método general A
A una solución agitada de derivado de cloropirimidina (1,0 equiv.), en DMF (~0,5 ml/mmol), se cargaron la amina correspondiente (1,0 equiv.) y DIPEA (2-3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a entre 70 °C y 140 °C durante 1­ 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3 veces). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener el producto deseado 2 con rendimientos entre moderados y excelentes.
Método general B
A una solución agitada de derivado de cloropirimidina (1,0 equiv.) en n-BuOH (~5 ml/mmol), se cargaron la amina correspondiente (1,0 equiv.) y DIPEA (2-3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2-16 h. Después, el disolvente se evaporó y el material en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 0-50 %-hexano como eluyente para obtener el producto deseado 2 con rendimientos entre moderados y excelentes.
Método general C
A una solución agitada de derivado de cloropirimidina (1,0 equiv.), en IPA (~5 ml/mmol), se cargaron la amina correspondiente (1,0 equiv.) y DIPEA (2-3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 80-110 °C durante 4-16 h. Después, el disolvente se evaporó y el material en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 0-50 %-hexano como eluyente para obtener el producto deseado 2 con rendimientos entre moderados y excelentes.
Método general D
A una solución del intermedio preparado por el método general A al método general C (1,0 equiv.) en IPA (~4 ml/mml) se añadieron los precursores de amina correspondientes (1,0 equiv.), seguido de la adición de TFA (pocas gotas, catalítico). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80-100 °C durante 2-16 h. El sólido precipitado de este modo se filtró en la mayoría de los casos y se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10 %-DCM) o HPLC de fase inversa para obtener el producto deseado 3 con rendimientos de moderados a buenos.
Método general E
A una solución del intermedio preparado por el método general A al método general C (1,0 equiv.) en n-butanol o 2-butanol (~4 ml/mmol) se añadieron los precursores de amina correspondientes (1,0 equiv.), seguido de la adición de TFA (pocas gotas, catalítico). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80-120 °C durante 2-16 h. El sólido precipitado de este modo se filtró en la mayoría de los casos y se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10 %-DCM) o HPLC de fase inversa para obtener el producto deseado 3 con rendimientos de moderados a buenos.
Método general F
Una solución del intermedio preparado por el método general A al método general C (1,0 equiv.), los precursores de amina correspondientes (1,0 equiv.) y ácido p-toluenosulfónico (10 %mol, catalítico) se calentaron en 1,4-dioxano (~4 ml/mml) a 100 °C durante 14 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el material en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía ultrarrápida (usando acetona al 70 % en DCM como eluyente) para obtener el producto deseado 3 con buenos rendimientos.
Método general G
Una solución del intermedio preparado por el método general A al método general C (1,0 equiv.), el precursor de amina correspondiente (1,10 equiv.) y fosfato potásico (2,0 equiv.) se suspendieron en tolueno (10 ml/mmol) en un tubo cerrado herméticamente y la mezcla se purgó con argón durante 5 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (10 %mol) y XanthPhos (30 %mol) y se purgaron con argón durante 5 min más. El vial se cerró y la mezcla se calentó a 80-120 °C durante 1-16 h. Después, la mezcla se enfrió a ta, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se purificó triturando con una mezcla de Et2O-MeOH o se purificó por cromatografía ultrarrápida. En algunos ejemplos, se usó un catalizador diferente y la reacción se realizó de un modo similar para obtener el producto 3.
Método general H
Se cargó níquel Raney (0,10 g) en una solución agitada del intermedio de nitro 3 (0,26 mmol) en MeOH (10 ml) y se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 h-12 h. El catalizador se retiró por filtración pasando la mezcla a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado 4 con rendimientos de buenos a excelentes.
Método general I
A una solución del intermedio de nitro 3 (1,0 equiv.) en ácido acético (10-20 ml/mmol), se añadió polvo de hierro (10 equiv.) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió a ta y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se lavó con acetato de etilo. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico al filtrado combinado hasta que el pH del sistema aumentó a 8. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Los disolventes se evaporaron a presión reducida para obtener el producto deseado 4 con buenos rendimientos.
Método general J
Una solución de amina 4 (1,0 equiv.) en DCM (~15 ml/0,5 mmol para 4) (en algunos casos se usó THF o una mezcla de DCM y THF o DMA por una mejor solubilidad de los materiales de partida) se enfrió a entre 0 y -60 °C, se añadió trietilamina (de 1 , 0 a 2 , 0 equiv.) y se agitó durante 10 min, seguido de la adición del cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo correspondiente (de 1,0 a 2,0 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5-6 h a entre 0 °C y -60 °C. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo a ~0-50 °C, seguido de una solución de bicarbonato sódico, se extrajo con DCM (100 ml), la capa orgánica se lavó con solución de salmuera), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó para obtener un producto puro. En algunos ejemplos, la reacción se realizó sin base, haciendo reaccionar 4 y cloruro de ácido en DCM o DMA o THF a entre 0 °C y -20 °C para obtener el producto deseado I-n.
Método general K
La amina 4, (1,0 equiv.) y el ácido carboxílico correspondiente (o su sal en unos pocos casos) (de 1,0 a 2,0 equiv.) se suspendieron en diclorometano (~15 ml/mmol) (en algunos casos se usó una mezcla de DCM y THF o THF), se añadió trietilamina (de 2,0 a 3,0 equiv.) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota T3P (de 1,0 a 2,0 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 3-16 h. La finalización de la reacción se controló por TLC. La reacción se repartió entre metanol al 5 % en diclorometano y una solución saturada de bicarbonato, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto puro I-n.
Método general L
A una solución agitada de derivado de cloropirimidina (1,0 equiv.), en DMF (~5 ml/mmol), se cargaron el nitro fenol correspondiente (1,0 equiv.) y K2CO3 (2-3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a entre 80 °C y 100 °C durante 2­ 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en agua enfriada. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para obtener el producto deseado con rendimientos entre moderados y excelentes. En algunos casos, se extrajo producto en bruto con un disolvente orgánico y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto puro 2.
Síntesis de aminas intermedia [A-NH2 y B-NH2) y precursores de ácidos usados en la preparación de los ejemplos I-n y II-2:
Esquema 2: Síntesis de 3-cloro-5-nitroanilina (Precursor 01)
Figure imgf000028_0001
Síntesis de 1-cloro-3,5-dinitrobenceno (8 ):
A una solución agitada de 3,5-dinitroanilina 7 (5,00 g, 27 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml), se añadió nitrito sódico (3,80 g, 55 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se disolvió cloruro de cobre (I) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla anterior. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Después, la mezcla se vertió en agua enfriada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron para obtener un producto en bruto. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (usando una columna SNAP de 80 g y acetato de etilo al 12 % en hexano como eluyente) dio el 1-cloro-3,5-dinitrobenceno 8 con un rendimiento del 6 9 % en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8 8,97 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).
Síntesis de 3-cloro-5-nitroanilina (Precursor 01)
A una solución agitada de 1-cloro-3,5-dinitrobenceno 8 (3,80 g, 19 mmol) en etanol (60 ml) se añadió sulfuro de amonio (solución acuosa al 20 %, 20 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. Después, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron para obtener un material en bruto, la purificación del mismo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (usando una columna SNAP de 40 g y acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente) proporcionó el precursor de 3-cloro-5-nitroanilina 01 con un rendimiento del 28 % en forma de un sólido de color naranja. EM: 171,02 (M+H)+.
Esquema 3: Síntesis de N-metil-3-nitroanilina (Precursor 02)
Figure imgf000029_0001
Síntesis de N-metil-3-nitroanilina (Precursor 02):
A una suspensión agitada de 1-bromo-3-nitrobenceno 9 (5,0 g, 24,75 mmol) y metilamina (3,8 g, 3123,7 mmol) en agua (7,0 ml), se cargó polvo de cobre (0,079 g, 1,23 mmol) y se puso a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para proporcionar el precursor de N-metil-3-nitroanilina 02: (3,1 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,32-7,34 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 2,73 (d, 3H). EM: 153,10 (M+H)+.
Esquema 4: Síntesis de 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-amina (Precursor 03) y 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (Precursor 04)
Figure imgf000029_0002
Se recogió 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de tere-butilo 10 (39,0 g, 193 mmol) en DCM (400 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l en una atmósfera de N2 y se enfrió a 0 °C. Se le añadieron secuencialmente cloruro de metanosulfonilo (28,7 g, 250,0 mmol) y Et3N (81 ml, 581,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada NaHCO3 (3 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material en bruto se lavó adicionalmente con n-pentano para proporcionar 11 en forma de un sólido de color blanquecino (54,0 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 84,85-4,88 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,93-1,94 (m, 2H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Síntesis de 4-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (13)
Se recogió 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 11 (54,0 g, 193,0 mmol) en CH3CN (400 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l en una atmósfera de N2. A esto se añadieron secuencialmente 4-nitro-1H-pirazol 12 (21,8 g, 193,0 mmol) y K2CO3 (86,7 g, 579,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando EtOAc al 25 %-hexano como eluyente para proporcionar 13 en forma de un sólido de color blanco (27,0 g, rendimiento del 47 %). CL-EM: 355,15 (M+H)+; 92 % (pureza).
Síntesis de 1-metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (14)
Se recogió 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 13 (27,0 g, 91,1 mmol) en H2O (250 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml, seguido de la adición secuencial de ácido fórmico (41,9 g, 911,0 mmol) y formaldehído (13,7 g, 455,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NaHCO3 hasta que el pH de la solución se hizo ~9 y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material en bruto se lavó adicionalmente con n-pentano para proporcionar 14 en forma de un sólido de color blanquecino (16,0 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 88,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 4,09-4,15 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,95-2,14 (m, 5H).
Síntesis de 1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-amina (Precursor 03)
Un matraz Parr se cargó con 1-metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina 14 (16,0 g, 41,0 mmol) y etanol (400 ml), seguido de la adición de Pd-C (40 % p/p, 6,40 g). El matraz se evacuó al vacío y después se purgó con hidrógeno. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)). La reacción se controló por TLC. Después, se filtró a través de un embudo sinterizado con una capa de celite, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida para proporcionar el precursor 03 en forma de un sólido de color rosa (11,0 g, rendimiento del 80 %) que se recogió como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,83-3,89 (m, 3H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 4H). De forma análoga, se preparó 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Precursor 04) a partir de 13 usando la condición de reducción de grupo nitro descrita anteriormente. EM: 167,10 (M+H)+.
Esquema 5: Síntesis de 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Precursor 05)
Figure imgf000030_0001
Síntesis de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol (15)
Se recogió 4-nitro-1H-pirazol 12 (10,0 g, 88,4 mmol) en CH3CN (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml en una atmósfera de N2. En este, se añadieron secuencialmente yodometano (18,8 g, 132,0 mmol) y K2CO3 (30,5 g, 221,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 g) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material en bruto se lavó adicionalmente con n-pentano para proporcionar 15 en forma de un sólido de color amarillo claro (10,8 g, rendimiento del 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 3,96 (s, 3H).
Síntesis de 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Precursor 05)
Un matraz Parr se cargó con 1-metil-4-nitro-1H-pirazol 15 (5,3 g, 41,0 mmol) y metanol (70 ml), seguido de la adición de Pd-C (50 % p/p, 2,70 g). El matraz se evacuó al vacío y después se purgó con hidrógeno. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)). La reacción se controló por TLC. Después, se filtró a través de un embudo sinterizado con una capa de celite, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida para proporcionar el precursor-05 en forma de un sólido gomoso de color pardo (4,0 g, rendimiento del 99 %), que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,12 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,87 (s a, 2H).
Esquema 6: Síntesis de 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 06)
Figure imgf000031_0001
Síntesis de 1-(2-metoxietil)-4-nitro-1H-pirazol (16)
A una solución de 4-nitro-1H-pirazol 12 (1,70 g, 15,03 mmol) en CH3CN (50 ml) se añadió K2CO3 (3,11 g, 22,53 mmol), seguido de la adición de 1-bromo-2-metoxietano (2,5 g, 18,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 5 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), el disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2,50 g (rendimiento del 97 %) del compuesto del título 16 en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMDO-d6): 88,85 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 4,36-4,33 (t, 2H), 3,77-3,72 (t, 2H), 3,23 (s, 3H). EM: 172,11 (M+H)+.
Síntesis de 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 06)
Un matraz Parr se cargó con 1-(2-Metoxi-etil)-4-nitro-1H-pirazol 16 (2,5 g, 14,60 mmol) en EtOH (250 ml), seguido de la adición de Pd-C (20 % p/p, 0,50 g). El matraz se evacuó al vacío y después se purgó con hidrógeno. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la solución se filtró a través de un embudo sinterizado con una capa de celite, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida para proporcionar el precursor 06 (2,0 g, rendimiento del 97 %), que se recogió como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,19-4,17 (t, 2H), 3,78 (s a, 2H), 3,67­ 3,64 (t, 2H), 3,21 (s, 3H). EM: 142,11 (M+H)+.
Esquema 7: Síntesis de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)etanol (Precursor 07)
Figure imgf000031_0002
Una solución agitada de 4-nitro-1H-pirazol 12 (10,0 g, 88,4 mmol), 2-bromo etanol (12,0 g, 97,3 mmol) y carbonato de cesio (43,0 g, 132,6 mmol) en DMF (130 ml) se calentó a 100 °C durante 6 h. Después de la finalización de la reacción (control por TLC), la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se concentró para dar 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol 17 (6,0 g, rendimiento del 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,81 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 4,99 (t, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,76-3,78 (m, 2H).
Síntesis de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)etanol (Precursor 07)
A una solución agitada de 2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)etanol 17 (2,0 g, 1,23 mmol) en EtOH (25 ml), se añadieron 0,40 g de Pd(OH)2 y después la reacción se agitó en una atmósfera de gas de H2 durante 14 h. Después de la finalización de la reacción (control por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con MeOH, se concentró el disolvente y el compuesto en bruto se purificó triturando con éter y pentano para dar el precursor de 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)etanol 07 en forma de un sólido de color pardo (1,30 g, rendimiento del 81 %). EM: 128,07 (M+H)+.
Esquema 8: Síntesis del (Precursor 08)
Figure imgf000032_0001
Síntesis de 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (18)
A una solución agitada de 4-nitro-1H-pirazol 12 (5,0 g, 44,0 mmol) y 1-cloro-2-metilpropan-2-ol 12a (9,5 g, 88,0 mmol) en DMF (60 ml), se cargó carbonato de cesio (26 g, 88,0 mmol) a temperatura ambiente. Los contenidos de la reacción se calentaron a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (120 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol 18 (5,2 g, rendimiento del 64 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8 , 6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 1,08 (s, 6 H).
Síntesis de 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Precursor 08):
Se activó hierro (29,0 g, 54,0 mmol) con una solución catalítica de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,7 ml, 2,7 mmol) y se diluyó con una mezcla de etanol-diclorometano (1:1,50 ml). La mezcla de reacción se cargó con 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol 18 (5,0 g, 27,0 mmol) y se puso en agitación a temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y después se diluyó con una solución de carbonato sódico y diclorometano (1;1, 50 ml). La mezcla de reacción se filtró en un lecho de celite. El filtrado se repartió. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para obtener el precursor 08 (2,7 g, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color negro. EM: 156,11 (M+H)+.
Esquema 9: Síntesis de 5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amina (Precursor 09)
Figure imgf000032_0002
A una solución agitada de ácido 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico 19 (2,0 g, 11,69 mmol)) en metanol (50 ml), se cargó cloruro de tionilo (2,07 g, 17,54 mmol) a 0 °C, en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico a pH 9. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo 20 (1,5 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido pegajoso de color pardo. EM: 171,03 (M+H)+.
Síntesis de 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (21)
A una solución agitada de 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato 20 (1,5 g, 0,87 mmol) en DMF (50 ml), se cargó en porciones carbonato de cesio (5,7 g, 1,75 mmol) y después 1,2-dibromoetano (2,4 ml, 1,31 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo 21 (2,0 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido pegajoso de color pardo. EM: 276,97 (M+H)+.
Síntesis de (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol (22)
A una solución agitada de 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo 21 (1,5 g, 0,54 mmol), en THF seco (60 ml), se cargó en porciones borohidruro de litio (0,12 g, 0,54 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se mantuvo en las mismas condiciones durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il) metanol 22 (1,30 g, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color pardo. EM: 248,97 (M+H)+.
Síntesis de 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)-3-nitro-1H-pirazol (23)
A una suspensión agitada de (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il) metanol 22 (1,30 g, 0,52 mmol) en cloroformo (50 ml), se cargó tribromuro de fósforo (2,1 g, 0,78 mmol) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico a pH 9. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)-3-nitro-1H-pirazol 23 (1,30 g, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6): 87,20 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,71 (t, 2H), 3,93 (t, 2H).
Síntesis de 5-metil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (24)
A una suspensión agitada de 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)-3-nitro-1H-pirazol 23 (1,30 g, 0,42 mmol)) en THF seco, se cargó metilamina en THF (2 M, 14,5 ml, 2,93 mmol) a 0 °C. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se evaporó y se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico a pH 9. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 5-metil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 24 (0,70 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 6,84 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,39 (s, 3H).
Síntesis de 5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amina (Precursor 09)
A una solución agitada de 5-metil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 24 (0,50 g, 0,27 mmol) en etanol (50 ml), se cargó paladio-carbono (0,15 g) y se agitó en una atmósfera de presión de hidrógeno (1 atm) durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó para obtener el precursor de 5-metil-2-amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 09 (0,45 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido pegajoso de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 85,15 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,31 (s, 3H). EM: 153,11 (M+H)+.
Esquema 10: Síntesis de 5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina (Precursor 10)
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada de (1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol 25 (1,0 g, 6,36 mmol) en THF (10 ml), se cargó hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 0,38 g, 9,55 mmol) a 0 °C, en porciones. Después de 10 minutos, se cargó yoduro de metilo (0,6 ml, 9,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener 5-(metoximetil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 26 (0,80 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,07 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
Síntesis de 5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina (Precursor 10)
A una solución agitada de 5-(metoximetil)-1-metil-3-nitro-1H-pirazol 26 (0,70 g, 4,09 mmol) en metanol (50 ml), se cargó hidróxido de paladio (0,04 g) y se agitó en una atmósfera de presión de hidrógeno (1 atm) durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó para obtener el precursor 10 (0,53 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido pegajoso de color pardo. EM: 142,09 (M+H)+.
Esquema 11: Síntesis de 3,5-dimetil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-amina (Precursor 11)
Figure imgf000034_0001
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (2,60 g, 12,75 mmol) a una solución enfriada de 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol 27 (1,5 g, 10,63 mmol), trifenilfosfina (3,60 g, 13,82 mmol) y 1 -metilpiperidin-4-ol 27a (1,2 g, 10,63 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 30 minutos en las mismas condiciones y durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre diclorometano (200 ml) y HCl acuoso (1 M, 50 ml). La fase orgánica se separó y después se lavó con HCl acuoso (1 M, 2 x 25 ml). Las fases acuosas combinadas se hicieron básicas mediante la adición de una solución al 40 % de NaOH y después se extrajeron con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , MeOH al 10 %-DCM) para proporcionar 28 en forma de un sólido pegajoso de color pardo (2,0 g, rendimiento del 80 %). EM: 239,14 (M+H)+.
Síntesis de 3,5-dimetil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 11)
A una solución de 4-(3,5-dimetil-4-nitro-1 H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidina 28 (1,80 g, 18,06 mmol) en EtOH se añadió hidróxido de paladio al 10 % (0,36 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente en una atmósfera de presión de gas de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener el precursor 11 en forma de un sólido de color pardo oscuro (1,2 g, rendimiento del 80 %). EM: 209,14 (M+H)+.
Esquema 12: Síntesis de 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-amina (Precursor 12)
Figure imgf000034_0002
Síntesis de 1,3,5-trimetil-4-nitro-1H-pirazol (29)
A una solución agitada de 3,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol 27 (2,0 g, 1,41 mmol) en THF (20 ml), se cargó hidruro sódico (0,4 g, 60 % en aceite mineral, 2,82 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 10 minutos, se cargó yodometano (0,87 ml, 1,41 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 1,3,5-trimetil-4-nitro-1H-pirazol 29 (2,1 g, rendimiento del 95 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 83,77 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
Síntesis de 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-amina (Precursor 12)
A una solución de 1,3,5-trimetil-4-nitro-1H-pirazol 29 (2,1 g, 1,35 mmol) en EtOH (30 ml), se cargaron polvo de hierro (14,85 g, 27 mmol) y HCl en agua (6 N, 0,23 ml, 0,67 mmol) y se sometieron a reflujo durante 16 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), el disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla en bruto se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico (0,5 N) y se extrajo con MeOH al 10 %-DCM (10 %, 50 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener el precursor 12 en forma de un sólido de color beige (1,68 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 83,50 (s, 3H), 3,27 (s a, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,94 (s, 3H).
Figure imgf000035_0001
Síntesis de 4-(4-nitro-1 H-pirazol-1-M)piperidina (30)
A una suspensión agitada de 4-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 13 (0,8 g, 2,7 mmol) en diclorometano (10,0 ml), se cargó dioxano 4 M en HCl y se puso a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico a pH 9. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina 30 (0,45 g, rendimiento del 85 %). EM: 197,06 (M+H)+.
Síntesis de 1-(2-fluoroetil)-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina (31)
A una solución agitada, enfriada con hielo de 4-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)piperidina 30 (0,4 g, 2,04 mmol) en DMF (15 ml), se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 0,15 g, 3,06 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de 1 -bromo-2-flouroetano y después se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 10 h. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el compuesto se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 malla 100-200) eluyendo con EtOAc al 70 %-hexano, para obtener 1 -(2-flouroetil)-4-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)piperidina 31 (0,280 g, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 88,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,12-4,14 (m, 1H), 3,09­ 3,12 (m, 2H), 2,79 (t, 1H), 2,72 (t, 1H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H). EM: 243,12 (M+H)+.
Síntesis de 1-(1 -(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-amina (Precursor 13)
A una solución agitada de 1 -(2-flouroetil)-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidina 31 (0,25 g, 1 mmol) en etanol (10 ml) se añadió Pd(OH)2 (0,025 g, 10 %p/p) y la mezcla de reacción resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 2 h. Después de completarse la reacción, el Pd(OH)2 se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se retiró por destilación. El producto en bruto se purificó por lavando con éter dietílico al 50 %/pentano para obtener, el precursor 1-(1-(2-flouroetil)piperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-amina 13 en forma de un sólido de color rojo ladrillo (0,17 g, rendimiento del 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,15 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,12-4,14 (m, 1H), 3,09-3,12 (m, 2H), 2,79 (t, 1H), 2,72 (t, 1H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H). EM: 213,12 (M+H)+.
Esquema 14: Síntesis de 1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 14)
Figure imgf000035_0002
Síntesis de 1-(ciclopropilsulfonil)-4-nitro-1H-pirazol (32)
A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,25 g, 60 % en aceite mineral, 10,5 mmol) en acetonitrilo, se cargó una solución de 4-nitro-1H-pirazol 12 (1,0 g, 7,0 mmol) y cloruro de ciclopropilsulfonilo 12b (0,80 g, 7,0 mmol) en acetonitrilo y se agitó durante 16h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar 1-(ciclopropilsulfonil)-4-nitro-1 H-pirazol 32 (1,49 g, rendimiento del 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 1,41-1,24 (m, 5H).
Síntesis de 1-(cidopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 14)
A una solución agitada de 1 -(ciclopropilsulfonil)-4-nitro-1 H-pirazol 32 (1,0 g, 4,60 mmol) en EtOH (25 ml), se añadieron 0,20 g de Pd(OH)2 y la reacción se agitó en una atmósfera de gas de H2 (1 atm) durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó para obtener un producto en bruto. El residuo en bruto se trituró con éter para obtener 1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-amina como el precursor 14 en forma de un sólido de color blanquecino (0,79 g, rendimiento del 81 %). EM: 188,04 (M+H)+. El precursor 15 se preparó siguiendo un método similar al esquema 14
Figure imgf000036_0001
EM: 162,03 (M+H)+
Esquema 15: Síntesis de 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (Precursor 16)
Figure imgf000036_0002
Síntesis de 3-morfolinoacrilonitrilo (34)
La mezcla de ácido cianoacético 33 (10,0 g, 117,6 mmol), morfolina (12,30 g, 117,6 mmol) y ortoformiato de trietilo (17,4 g, 117,6 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con una solución 1 M de NaOH a pH 10 y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener 3-morfolinoacrilonitrilo 34 (11,0 g, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,16 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,57 (s a, 4H), 3,17 (s a, 4H). EM: 139 (M+H)+. Síntesis de 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (Precursor 16):
A una solución agitada de 3-morfolinoacrilonitrilo 34 (3,0 g, 21,7 mmol) en piridina (15 ml), se cargó 5-metil-1H-pirazol-3-amina 34a (2,1 g, 21,7 mmol) y se sometió a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , tamaño de malla 230-400, MeOH al 5 %/DCM) para obtener el precursor de 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina 16 (1,20 g, rendimiento del 37 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,96 (d, 1H), 7,58 (s a, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,97 (d, 1H), 2,38 (s, 3H). EM: 149 (M+H)+.
Esquema 16: Síntesis de 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 17)
Figure imgf000036_0003
Síntesis de 4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol (35)
A una solución agitada de 4-nitro-1H-pirazol 12 (0,60 g, 5,3 mmol) y 3-yodooxitano 12c (1,10 g, 5,8 mmol) en DMF (20 ml), se cargó carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 24 h. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se retiraron a presión reducida para obtener 4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol 35 con un rendimiento del 68 % en forma de un aceite de color pardo oscuro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,03 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 5,68-5,61 (m, 1H), 4,94-4,87 (m, 4H).
Síntesis de 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 17)
A una solución agitada de 4-nitro-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol 2 (0,60 g, 3,6 mmol) en MeOH (50 ml), se cargó hidróxido de paladio (0,60 g) y se agitó en una atmósfera de presión de hidrógeno (1 atm) durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó para obtener el precursor de 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-amina 17 con un rendimiento del 91 % en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,16 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,39-5,32 (m, 1H), 4,98-4,79 (m, 4H), 3,90 (s, 2H).
El precursor 18 se preparó siguiendo un procedimiento similar al esquema 16 usando 12 y yodobutano
Figure imgf000037_0001
EM: 138,20 (M+H)+
Esquema 17: Síntesis de 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)ciclopentanol (Precursor 19)
Figure imgf000037_0002
Síntesis de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentanona (37)
Se recogieron ciclopent-2-enona 36 (2,50 g, 30,40 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (5,16 g, 45,7 mmol) en cloroformo (20 ml) y se calentaron a 50 °C durante 24 h. Se añadió agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron para obtener un material en bruto, la purificación del mismo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 100-200, EtOAc al 20 %-hexano) produjo 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentanona 37 (7,0 g) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 5,19-5,13 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,44-2,22 (m, 4H).
Síntesis de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentanol (38)
A una solución enfriada (0 °C) de la 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentanona 37 (6,00 g, 30,6 mmol) en MeOH (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió borohidruro sódico (2,30 g, 61,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. La reacción se interrumpió añadiendo unas pocas gotas de agua enfriada, los disolventes se evaporaron y el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (malla 100-200, EtOAc al 25 %-hexano como eluyente) para obtener 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentanol 38 (4,0 g) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,90 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 4,90-4,70 (m, 2H), 4,40-4,00 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,80-1,55 (m, 2H).
Síntesis de 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)ciclopentanol (Precursor 19)
A una solución agitada de 3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclopentanol 38 (1,0 g, 5,07 mmol) en MeOH (20 ml), se cargó hidróxido de paladio (0,10 g) y se agitó en una atmósfera de presión de hidrógeno (1 atm) durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se evaporó para obtener el producto deseado de precursor 19 en forma de un sólido pegajoso de color pardo oscuro (0,75 g, rendimiento del 88 %). EM: 168,09 (M+H)+.
El precursor 20 se preparó siguiendo un procedimiento similar al esquema 17 usando ciclohex-2-enona y nitropirazol
Figure imgf000038_0001
EM: 182,04 (M+H)+.
Esquema 18: Síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Precursor 21)
Figure imgf000038_0002
Síntesis de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (40)
Se disolvió 1,3,4-tiadiazol-2-amina 39 (5,0 g, 49,5 mmol) en MeOH (180 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromo (11,88 g, 74,25 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 6 h. Al consumirse por completo el material de partida, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó para obtener 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina 40 (2,30 g, rendimiento del 26 %) en forma de un sólido de color pardo. EM: 179,92 (M+H)+.
Síntesis de 5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Precursor 21)
Se calentaron 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina 40 (2,20 g, 12,29 mmol) y 1-metilpiperazina (2,46 g, 24,6 mmol) en npropanol (30 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 8 h. La reacción se enfrió a ta, los disolventes se evaporaron a presión reducida y el material en bruto obtenido se trituró con MeOH para obtener 5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina precursor-21 (1,3 g, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM: 200,16 (M+H)+.
Esquema 19: Síntesis de 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (Precursor 22)
Figure imgf000038_0003
Síntesis de 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (42)
Una solución de DIAD (5,3 g, 26,4 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió gota a gota a una solución de (4-hidroxipiperidin)-2-ona 41 (2,20 g, 19,4 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (2,0 g, 17,6 mmol) y trifenilfosfina (6,9 g, 26,4 mmol) en THF seco (80 ml) a 0 °C durante un periodo de 10 min. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se evaporaron a presión reducida para obtener un sólido en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para obtener 3 4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona 42 (1,8 g, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,96 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,20­ 2,17 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H).
Síntesis de 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-ona (Precursor 22)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al procedimiento mencionado en la etapa 3 del Esquema 17. EM: 181,02 (M+H)+.
Esquema 20: Síntesis de 1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 23)
Figure imgf000039_0001
Síntesis de 8-metil-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (44)
Una solución de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol 43 (3,0 g, 29,2 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (3,0 g, 26,5 mmol) en una mezcla de DMF (30 ml) y DCM (60 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió trifenilfosfina (20,0 g, 79,5 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min, seguido de la adición de di-ferc-butilazodicarboxilato (18,2 g, 79,5 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 4 días. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando MeOH al 5 %-DCm como eluyente para obtener 8-metil-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano 44 (1,50 g, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,90 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,92-4,87 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,57-2,54 (m, 2H), 2,25-2,22 (m, 4H), 2,05-2,03 (m, 2H).
Síntesis de 1-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 23):
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al mencionado en la etapa 3 del Esquema 17 con un rendimiento del 75 %. Em : 207,20 (M+H)+.
Esquema 21: Síntesis de 1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 24)
Figure imgf000039_0002
Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de tetrahidrofurano-3-ilo (46):
A una solución enfriada (0 °C) de DL-tetrahidrofurano-3-ol 45 (2,0 g, 22,7 mmol) en DCM (40 ml), se añadió trietilamina (9,0 ml, 68,1 mmol), seguido de cloruro de tolueno-4-sulfonilo (6,40 g, 34,0 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico, el extracto orgánico se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para obtener un sólido de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-metilbencenosulfonato de tetrahidrofurano-3-ilo 46 (2,5 g, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,82-7,78 (d, 2H), 7,50-7,48 (d, 2H), 5,13-5,11 (m, 1H), 3,78-3,60 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H). Síntesis de 4-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol (47)
Se calentaron 4-metilbencenosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo 46 (2,5 g, 10,3 mmol), 4-nitro-1H-pirazol (1,0 g, 9,2 mmol) y carbonato de cesio (5,0 g, 15,4 mmol) en DMF seca (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta y se repartió entre agua y acetato de etilo, el extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida para obtener un sólido, que se lavó con npentano para obtener 4-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol 47 (1,50 g, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,93 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 5,13-5,08 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 3H), 3,84-3,78 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H).
Síntesis de 1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-amina (Precursor 24)
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al mencionado en la etapa 3 del Esquema 17 con un rendimiento del 66 %. Em : 154,0 (M+H)+.
Esquema 22: Síntesis de una mezcla de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina y 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (Precursor 25)
Figure imgf000040_0001
A una suspensión agitada de hidruro sódico (4,9 g, 60 % en aceite mineral, 20,74 mmol) en THF (100 ml), se cargaron 3-metil-4-nitro-1H-pirazol 48 (10,0 g, 7,8 mmol) y yodometano (21,0 g, 14,7 mmol) a 0 °C. Se desprendió gas de hidrógeno. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se concentró al vacío para dar una inseparable de 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol 49-a y 1,5-dimetil-4-nitro-1H-pirazol 49-b (5,70 g, rendimiento del 78 %) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,04 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Síntesis de una mezcla de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina y 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (Precursor 25)
A una solución agitada de 49-a y 49-b (5,7 g, 4,04 mmol) en etanol (50 ml), se añadieron 0,8 g de Pd(OH)2 y después la reacción se agitó en una atmósfera de gas de H2 durante 14 h. Después de la finalización de la reacción (control por TLC), la solución se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con metanol y el disolvente se concentró para obtener una mezcla en bruto de precursor 25 (3,0 g, rendimiento del 67 %) que se llevó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 86,81 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,05 (s, 3H). EM: 112,08 (M+H)+.
El precursor 26 se preparó siguiendo un procedimiento similar al esquema 22, usando el haluro de alquilo correspondiente y 3-metil-4-nitro-1H-pirazol
Figure imgf000040_0002
EM: 156,10 (M+H)+
Esquema 23: Síntesis de 5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-amina (precursor-27)
Figure imgf000041_0001
El precursor 27 se sintetizó partiendo de ácido 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico como se representa en el esquema 23 por el procedimiento descrito en la Sol. int. PCT, 2012020008.
De forma análoga, se preparó el precursor 28.
Figure imgf000041_0002
EM: 197,20 (M+H)+.
Esquema 24: Síntesis de 2-((3-aminociclohexil)metil)isoindolin-1,3-diona (precursor 29) y (3-(aminometil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (precursor 30)
Figure imgf000041_0003
Síntesis de (3-(hidroximetil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (55)
A una suspensión agitada del compuesto 54 (12,0 g, 49,00 mmol) en THF (60 ml) se añadió gota a gota BH3.DMS (10,2 ml, 98,00 mmol) y se agitó durante 16 h a TA. La reacción se controló por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 a 0 °C y se extrajo dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, seguido de una solución de salmuera, los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener un compuesto líquido transparente como (3-(hidroximetil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo, que se llevó hacia adelante sin purificación adicional (10,0 g, rendimiento del 89 %). EM: 230,20 (M+H)+.
Síntesis de (3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo (56)
A una suspensión agitada del compuesto 55 (6,0 g, 26,00 mmol), ftalimida (5,8 g, 31,3 mmol) y trifenilfosfina (10,2 g, 39 mmol) en THF (200 ml) se añadió gota a gota DIAD (7,9 g, 39,00 mmol) y se agitó durante 16 h a TA. La reacción se controló por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO30 °C y se extrajo dos veces con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, seguido de una solución de salmuera, los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener un material en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante Combiflash usando acetato de etilo al 0-40 % en hexano para obtener el (3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo 56 en forma de un sólido de color blanco (7,0 g, rendimiento del 75,18 %). EM: 359,20 (M+H)+.
Síntesis de 2-((3-aminocidohexil)metil)isoindolin-1,3-diona (precursor 29)
A una suspensión agitada del compuesto 56 (2,5 g, 6,9 mmol) en DCM se añadió gota a gota TFA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró para obtener 2-((3-aminociclohexil)metil)isoindolin-1,3-diona en bruto, que se llevó hacia adelante como tal para la siguiente etapa (1,40 g, rendimiento cuantitativo). EM: 259,16 (M+H)+.
Síntesis de (3-(aminometil) ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (precursor 30)
A una solución de (3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il) metil) ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 56 (2,0 g, 5,5 mmol) en etanol (30 ml) se añadió hidrato de hidrazina (0,31 ml, 11,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción; la mezcla de reacción se concentró por completo, el residuo obtenido se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con una solución al 10 % de NaOH. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se llevó hacia adelante como tal para la siguiente etapa (1,50 g, rendimiento cuantitativo). EM: 229,18 (M+H)+.
Esquema 25: Síntesis de 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (precursor 31)
Figure imgf000042_0001
Síntesis de 4-nitro-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (57)
A una suspensión agitada de 4-nitro-1H-pirazol 12 (5,0 g, 44,22 mmol) y DMAP (0,54 g, 4,42 mmol) en DCM (500 ml) a 0 °C se añadió gota a gota anhídrido de Boc (11,3 g, 53,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con 300 ml de hielo-agua, la capa de DCM se separó, se le dio un lavado con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 4-nitro-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (9,2 g, rendimiento del 97 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,30 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 1,60 (s, 9H).
Síntesis de 4-amino-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo (precursor 31)
Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-nitro-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butilo 57 (9,2 g, 43,17 mmol) y metanol (400 ml), seguido de la adición de Pd-C (10 % p/p, 3,0 g). El matraz se evacuó al vacío y después se purgó con hidrógeno. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)). La reacción se controló por TLC. Después, se filtró a través de un embudo sinterizado con una capa de celite, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida para proporcionar el precursor 31 en forma de un sólido de color pardo (5,7 g, rendimiento del 72 %), que se recogió como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,32-7,34 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,53 (s, 9H).
Esquema 26: Síntesis de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000042_0002
Síntesis de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol (59):
A una solución agitada de 1-metil-1H-pirazol-3-amina 58 (5,0 g, 51,50 mmol) en HCl conc. (40 ml) a 0 °C, se añadió nitrito sódico (5,30 g, 77 mmol) en agua a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Se disolvió cloruro de cobre (I) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla anterior. La reacción se calentó a 60 °C, se añadió una cantidad catalítica de Cu(I)Cl a 60 °C (iniciando el desprendimiento de gas). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 30 min. Después, la mezcla se vertió en una solución al 50 % de NaOH enfriada y se agitó adecuadamente; el material acuoso se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y los disolventes se evaporaron para obtener un producto en bruto (5,50 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,27 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
Síntesis de 3-cloro-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (60)
A una solución agitada de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol 59 (4,0 g, 34 mmol) en H2SO4 conc. (4,0 ml) se añadió gota a gota HNO3 fumante (3,6 g, 120,0 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 6 h. Después, la mezcla se inactivó lentamente con hielo, un sólido de color blanco precipitó y se filtró y se secó al vacío para obtener 3-cloro-1-metil-4-nitro-IH-pirazol (3,0 g, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 88,16 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
Síntesis de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-amina (Precursor 32)
Se cargó níquel Raney (0,5 g) a una solución agitada del 3-cloro-1-metil-4-nitro-1H-pirazol 60 (3,0 g, 18,6 mmol) en MeOH (30 ml) y se hidrogenó a presión atmosférica durante 6 h. El catalizador se retiró por filtración pasando la mezcla a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró para obtener el producto deseado en forma de un material en bruto. El material en bruto se llevó hacia adelante como tal para la siguiente etapa. (1,90 g, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,09 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,64 (s, 3H).
Esquema 27: Síntesis de 5-nitro-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)anilina (Precursor 33)
Figure imgf000043_0001
Síntesis de 5-nitro-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)anilina (Precursor 33)
A una solución agitada de 2-fluoro-5-nitroanilina 61 (2,0 g, 12,8 mmol) y tetrahidrofurano-3-ol (1,4 g, 16,65 mmol) en t-BuOH (20 ml) & DMF (4 ml) se añadió gota a gota a gota ferc-butóxido potásico (1 M en t-BuOH) (46 ml, 46,12 mmol) a TA se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción calentó a 40 °C durante 4 h, la reacción se controló por TLC. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para obtener un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2), eluyendo con EtOAc al 40 % en hexano para obtener 5-nitro-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)anilina en forma de un líquido de color pardo (1,0 g, rendimiento del 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,66-7,63 (dd, 1H), 7,57-7,56 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,05-5,04 (m, 1H), 4,13-3,94 (m, 6H), 2,35­ 2,26 (m, 2H), EM: 225,03 (M+H)+
El precursor 34 se preparó de un modo similar usando 4-fluoro-3-nitroanilina.
Figure imgf000043_0002
Esquema 28: Síntesis de 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Precursor 35)
Figure imgf000044_0001
Síntesis de 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Precursor 35)
Una solución de 3-cianopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo 62 (5,0 g, 23,00 mmol) en éter (40 ml) se enfrió a -78 °C seguido de la adición gota a gota de LAH (solución 2,40 M en THF, 19,80 ml, 47,0 mmol). Después, la solución resultante se agitó durante 30 min a TA. La reacción se controló por TLC, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NaOH a 0 °C y la mezcla de reacción se filtró a través de sulfato sódico, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto en bruto (3,50 g, rendimiento cuantitativo), que se llevó hacia adelante como tal para la siguiente etapa. EM: 215,17 (M+H)+.
Esquema 29: Síntesis de 1-(3-nitrofenil)etan-1-amina (Precursor 36)
Figure imgf000044_0002
Síntesis de 2,5-dicloro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N-metilpirimidin-4-amina (Precursor 36)
A una solución agitada del compuesto 1-(3-nitrofenil)etan-1-ona 63 (5,0 g, 30,27 mmol) en MeOH (100 ml) se añadieron tamices moleculares y acetato amónico (23,33 g, 302,7 mmol), se cargó en porciones cianoborohidruro sódico (1,38 g, 21,19 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, la reacción se controló por TLC. El sólido obtenido se retiró por filtración y el filtrado se concentró para obtener un material en bruto. El material en bruto se diluyó con IPA al 10 % en DCM y la capa orgánica se extrajo a un pH alcalino, la capa orgánica se concentró para obtener 1-(3-nitrofenil)etan-1-amina en forma de un líquido incoloro (2,10 g, rendimiento del 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,27 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 2,05 (s a, 1H), 1,27-1,26 (m, 3H). EM: 167,00 (M+H)+.
Esquema 30: Síntesis de (3-aminociclopentil)carbamato de ferc-butilo (Precursor 37)
Figure imgf000044_0003
A una suspensión agitada de ciclopent-2-en-1-ona 36 (2,50 g, 3,05 mmol) en DCM (60 ml), se añadió boc amina (3,60 g, 3,05 mmol) y se agitó durante 10-15 min. Se cargó en porciones nitrato de bismuto (14,70 g, 3,05 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de un lecho de celite, el filtrado obtenido se inactivó con una solución saturada de NaHCO3, la capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener un compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante Combiflash usando acetato de etilo al 10-15 % en hexano para obtener (3-oxociclopentil)carbamato de ferc-butilo 64 en forma de un sólido de color blanco (6,50 g, rendimiento del 36 %). EM: 200,20 (M+H)+.
Síntesis de (E/Z)-(3-(hidroxiimino)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo (65)
A una solución agitada de (3-oxociclopentil)carbamato de ferc-butilo 64 (3,0 g, 1,5 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,0 g, 1,95 mmol) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se cargó en porciones acetato sódico, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró por completo para retirar el MeOH. El residuo se distribuyó entre una solución saturada de NaHCO3 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (Sílice, Snap de 12 g, EtOAc al 50 % en Hexano) para obtener 65 en forma de un sólido de color blanco (2,60 g, rendimiento cuantitativo). EM: 215,20 (M+H)+. Síntesis de (3-aminociclopentil)carbamato de ferc-butilo (Precursor 37)
A una solución agitada del compuesto 65 (2,60 g, 1,20 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió amoniaco ac. (2,6 ml), se cargó níquel Raney (0,5 g) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en una atmósfera de presión de gas de hidrógeno (1 atm). La reacción se controló por TLC. Después, se filtró a través de un embudo sinterizado con una capa de celite, se lavó con metanol y se concentró a presión reducida para proporcionar el precursor 37 en forma de un líquido gomoso de color pardo (2,4 g, rendimiento cuantitativo), que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 201,18 (M+H)+.
De un modo similar se preparó el precursor 38 usando ciclohept-2-enona como material de partida.
Figure imgf000045_0001
EM: 229,20 (M+H)+
Esquema 31: Síntesis de (3-hidroxiciclohexil)carbamato de ferc-butilo (Precursor 39)
Figure imgf000045_0002
Síntesis de (3-hidroxiciclohexil)carbamato de ferc-butilo (Precursor 39)
A una suspensión agitada del compuesto 66 (5,0 g, 43,47 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a TA se añadió gota a gota anhídrido de Boc (11,0 g, 54,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con 300 ml de hielo-agua y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto en bruto en forma de un líquido de color parduzco (9,0 g, rendimiento cuantitativo). El material en bruto se llevó hacia adelante sin purificación adicional para la siguiente etapa. EM: 216,20 (M+H)+.
Esquema 32: Síntesis de ácido 2-(4,4-difluorociclohexilideno)acético (Precursor 40)
Figure imgf000045_0003
A una suspensión agitada de NaH al 60 % (0,4 g, 10 mmol) en THF (10 ml), se añadió 2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (1,3 ml, 9 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C y se agitó durante 1 h a 0-50 °C. Después, se añadió lentamente la 4,4-difluorocidohexanona 67 (1 g, 7,5 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de THF y 50 ml hielo-agua, la capa de THF se separó y se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (20 ml), una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 2-(4,4-difluorociclohexilideno)acetato de metilo 68 en forma de un líquido de color pardo claro (0,8 g, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 85,73 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,09-1,97 (m, 4H).
Síntesis de ácido 2-(4,4-difluorociclohexilideno)acético (Precursor 40):
A una solución de KOH (0,2 g, 3,574 mmol) en H2O (2,4 ml) y MeOH (1,2 ml) se añadió 2-(4,4-difluorociclohexilideno)acetato de metilo 68 (0,4 g, 2,103 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml), la capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x 20 ml), la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto puro precursor de ácido 2-(4,4-difluorociclohexilideno)acético 40 en forma de un sólido de color blanquecino (0,25 g, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 810-11 (s a, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,04 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,11-1,98 (m, 4H).
Esquema 33: Síntesis de ácido 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acético (Precursor 41)
Figure imgf000046_0001
Síntesis de 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo (70)
A una solución agitada de 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de etilo (1,09 g, 3,10 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se añadió dihidro-2H-piran-4(3H)-ona 69 (0,50 g, 5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para obtener un compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante Combiflash usando acetato de etilo al 0-25 % en hexano para obtener 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo 70 en forma de un aceite incoloro (0,5 g, rendimiento del 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 85,68 (s, 1H), 4,15 (c, 2H), 3,78-3,72 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,28 (c, 3H).
Síntesis de ácido 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acético (Precursor 41)
Una solución de LOH.H2O (0,40 g, 2,3 mmol) en agua (4 ml) se añadió a 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetato de etilo 70 y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl dil. y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el precursor de ácido 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acético 41 en forma de un sólido de color blanquecino (0,334 g, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 85,71 (s, 1H), 3,79 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,36 (t, 2H).
Esquema 34: Síntesis de ácido 2-ciclohexilidenoacético (Precursor 42)
Síntesis de 2-cidohexiNdenoacetato de etilo (72)
A una suspensión agitada de NaH al 60 % (0,83 g, 20,75 mmol) en éter (60 ml), a -5 °C se añadió gota a gota 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (4,1 ml, 20,66 mmol) y se agitó durante 15 min (hasta que se detuvo el desprendimiento de gas H2). Una solución de la ciclohexanona 71 (2,09 ml, 20,2 mmol) en 10 ml de éter dietílico se añadió lentamente a -5 °C y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 h, la mezcla de reacción se inactivó con 50 ml de hielo-agua, la capa de éter se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener un compuesto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante Combiflash usando acetato de etilo al 0-40 % en hexano para obtener 2-ciclohexilidenoacetato de etilo 72 en forma de un líquido incoloro (2,6 g, rendimiento del 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 85,59 (s, 1H), 4,13 (c, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,18 (t, 2H), 1,67-1,57 (m, 6H), 1,26 (t, 3H).
Síntesis de ácido 2-ciclohexilidenoacético (Precursor 42)
A una solución de KOH (0,561 g, 10 mmol) en H2O (7 ml) y MeOH (3 ml) se añadió 2-ciclohexilidenoacetato de etilo 72 (1,0 g, 5,94 mmol) y se agitó durante dos días a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), la capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x 20 ml), la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto puro ácido 2-ciclohexilidenoacético precursor 42 en forma de un sólido de color blanco (0,6 g, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 811,84 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 2,74-2,72 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,53-1,52 (m, 6H). EM: 141,2 (M+H)+.
Esquema 35: Síntesis de ácido 2-ciclopentilidenoacético (Precursor 43)
Figure imgf000047_0001
A una suspensión agitada de NaH al 60 % (0,97 g, 40,40 mmol) en éter dietílico (50 ml), se añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (5,18 ml, 26,14 mmol) en 10 ml de éter dietílico a 0 °C y se agitó durante 5 min hasta que se detuvo el desprendimiento de gas H2. Después, se le añadió la ciclopentanona 73 (2 g, 23,77 mmol) en éter dietílico (10 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el 2-ciclopentilidenoacetato de etilo 74 en forma de un líquido incoloro (2,10 g, rendimiento del 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 85,78 (s, 1H), 4,14 (c, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
Síntesis de ácido 2-ciclopentilidenoacético (Precursor 43)
A una solución de KOH 1 M (3,5 ml) y MeOH acuoso al 75 % (5 ml) se añadió el 2-ciclopentilidenoacetato de etilo 74 (0,5 g, 3,24 mmol) y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un compuesto puro de ácido 2-ciclopentilidenoacético precursor 43 en forma de un sólido de color blanquecino (0,20 g, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 85,82 (s, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,79-1,63 (m, 4H).
Esquema 36: Síntesis de ácido 2-cidobutilidenoacético (Precursor 44)
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Síntesis de 2-cidobutNidenoacetato de etilo (76)
A una suspensión agitada de NaH al 60 % (1,23 g, 51,35 mmol) en THF (50 ml), se añadió 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (6,23 ml, 31,38 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C y se agitó durante 5 min a la misma temperatura. Después, se añadió la ciclobutanona 75 (2 g, 28,53 mmol) en THF (10 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el 2-ciclobutilidenoacetato de etilo 76 en forma de un líquido incoloro (0,65 g, rendimiento del 16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 85,57 (s, 1H), 4,13 (c, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,26 (t, 3H)
Síntesis de ácido 2-ciclobutilidenoacético (Precursor 44)
A una solución de NaOH al 25 % en H2O (1,5 ml) y EtOH (1,5 ml) se añadió el 2-ciclobutilidenoacetato de etilo 76 (0,20 g, 1,42 mmol) y se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a un tercio y se acidificó con HCl 1 N a pH 2-3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto puro ácido 2-ciclobutilidenoacético precursor 44 en forma de un sólido de color blanquecino (0,10 g, rendimiento del 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8 5,59 (t, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,13-2,05 (m, 2H).
Esquema 36a: Síntesis de 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-amina (Precursor 45)
Figure imgf000048_0002
A una suspensión agitada de 1-metil-1H-pirazol-3-amina 76a (0,5 g, 5,1 mmol) en tolueno (20 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean-Stark se cargó hexano-2,5-diona (0,70 g, 6,1 mmol), seguido de ácido p-toluenosulfónico (0,097 g, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 115 °C durante aproximadamente 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La masa de reacción se concentró por completo a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en DCM, se le dio un lavado con agua, seguido de un lavado con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-metil-1H-pirazol 76b (0,55 g, rendimiento del 55 %) en forma de un aceite de color verde. RMN 1H (400 Mh z , CDCl3): 87,39 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), EM: 176,11 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-metil-1H-pirazol (76c)
Una solución de 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-metil-1H-pirazol 76b (0,50 g, 2,85 mmol) en THF (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -78 °C, seguido de la adición gota a gota de n-BuLi (1,30 ml, 3,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 h, seguido de la adición gota a gota de hexacloroetano (0,74 g, 3,14 mmol) en THF (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó de nuevo a -78 °C durante 30 min y después se llevó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se controló por TLC. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl (10 ml) a 0 °C y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2), eluyendo con EtOAc al 0-20 %-hexano para obtener 5-cloro-3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-metil-1H-pirazol 76c (0,50 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color verdoso. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 86,14 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,11 (s, 6H). EM: 210,06 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-amina (Precursor 45)
Un tubo cerrado herméticamente se cargó gota a gota con el 5-cloro-3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-metil-1H-pirazol 76c (0,50 g, 2,38 mmol) en EtOH (20 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (0,83 g, 12,0 mmol) en EtOH (5 ml), seguido de la adición gota a gota de hidróxido potásico (0,30 g, 6,0 mmol) disuelto en agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 2 días. la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró por completo para obtener un material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con EtOAc al 0­ 30 %-hexano para obtener la 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-amina precursor 45 (0,29 g, rendimiento del 93 %) en forma de un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 85,49 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). EM: 131,94 (M+H)+.
Ejemplo 1:_____Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-¡l)am¡no)fen¡l)acrilam¡da (I-1)
Esquema 37:
Figure imgf000049_0001
Síntesis de 2,5-dicloro-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina (78)
A una solución agitada de 2,4,5-tricloropirimidina 77 (30,0 g, 160,0 mmol), en DMF (60 ml), se cargaron 3-nitroanilina (22,0 g, 160,0 mmol) y DIPEA (41,3 g, 320 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener 2,5-dicloro-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina 78 (30,0 g, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,89 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,67 (t, 1H). EM: 284,8 (M+H)+.
Esta etapa se realizó mediante el método general A, B o C para todos los objetivos.
Síntesis de 5-cloro-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4-diamina (79)
A una solución de 2,5-dicloro-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina 65 (5,0 g, 17,53 mmol) en 2-butanol (60 ml) y se añadieron el precursor 03 (3,80 g, 21,08 mmol) y TFA (1,5 g, catalítico) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de N2. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó a través de cromatografía en columna (SO 2 , malla 60-120, MeOH al 10 %-DCM) para obtener 5-cloro-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4-diamina 79 (5,10 g, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM: 429,15 (M+H)+.
Esta etapa se realizó mediante el método general D, E, F o G para todos los objetivos.
Síntesis de N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (80)
A una solución de 5-cloro-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il-N4-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4-diamina 79 (10 g, 23,32 mmol) en MeOH, 1,4-dioxano (9:1, 105 ml) se añadió Pd-C (1,0 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 16 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), se diluyó con metanol (25 ml) y se filtró a través de celite. El residuo obtenido se purificó a través de cromatografía en columna (SO 2 , malla 60-120, MeOH al 10 %-DCM) para dar N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(1-(1 metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 80 (4,0 g, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36-7,51 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,02­ 7,04 (m, 1H), 6,89-6,77 (m, 1H), 6,58-6,67 (m, 1H), 6,45-6,49 (s a, 1H), 5,12 (s a, 2H), 3,78-3,97 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 4H). EM: 399,20 (M+H)+. Unos pocos compuestos también se sintetizaron a través del método general H o el método general I.
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida (I-1)
A una solución de N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 80 (0,120 g, 0,28 mmol) en DCM (10 ml), K2CO3 (0,038 g, 0,280 mmol) y cloruro de acriloílo (23 ul, 0,280 mmol) a -30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto y se purificó por HPLC prep. para obtener N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) amino)fenil)acrilamida I-1 (0,008 g, rendimiento del 6 %) en forma de un sólido de color blanco. Los rendimientos fueron mejores cuando se siguió el método general J. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 10,22 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,36-7,10 (m, 4H), 6,47-6,40 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,81-3,61 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,28-2,21 (m, 3H), 2,16-1,90 (m, 2H), 1,84-1,68 (m, 4H). EM: 453,29 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo un método similar al método general J o K
Figure imgf000050_0001
(continuación)
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
Ejemplo 2: Síntesis de trifluoroacetato de N-(3-((5-doro-2-((1-(piperidin-4-N)-1H-pirazol-4-N)ammo)pirimidm-4-il)amino)fenil)acrilamida (I-62)
Esquema 38:
Figure imgf000061_0001
Síntesis de 4-(4-((5-doro-4-((3-nitrofenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (81)
A una solución de 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo precursor 04 (0,80 g, 3,0 mmol) y 2,5-didoro-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina 78 (0,85 g, 3,0 mmol) en DMF (10 ml), se cargó K2CO3 (0,41 g, 3,0 mmol) y se calentó a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 se evaporó para obtener 4-(4-((5-cloro-4-((3-nitrofenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 81 (0,50 g, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM: 515,0 (M+H)+.
Síntesis de 4-(4-((4-((3-aminofenil)amino)-5-cloropirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (82)
A una solución de 4-(4-((5-cloro-4-((3-nitrofenil)amino)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 81 (0,27 g, 0,5 mmol) en etanol (10 ml) se añadió Ni Raney (0,05 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 12 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), se diluyó con etanol (10 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener 4-(4-((4-((3-aminofenil)amino)-5-cloropirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 82 (0,22 g, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color pardo. EM: 485,2 (M+H)+.
Síntesis de 4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-cloropirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (83)
El compuesto del título se preparó siguiendo un método sustancialmente similar al método general J y el compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 16 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 10,35 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,42-7,24 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,91-3,98 (m, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,01-2,07 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). EM: 539,03 (M+H)+.
Síntesis de trifluoroacetato de N-(3-((5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida (I-62)
A una solución de 4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-cloropirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 83 (0,4 g, 0,074 mmol) en DCM seco (3 ml) se añadió t Fa (23 pl, 0,297 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. La reacción se controló por TLC usando metanol:diclorometano (10:90) como fase móvil. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener trifluoroacetato de N-(3-((5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida I-62 (0,03 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,2 (s a, 1H), 9,26 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,29 (s a, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,35-7,07 (m, 4H), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,27-6,22 (m, 1H), 5,76-5,74 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,94 (m, 4H). CLEM: 437,2 (M-TFA-H)+; pureza: 96 %.
Ejemplo 3: Síntesis de 1-(3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)fen¡l)-1H-p¡rrol-2.5-d¡ona (I-63)
Esquema 39:
Figure imgf000062_0001
Síntesis de 5-doro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4-diamina (84):
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al método general F con un rendimiento del 71 %.
EM: 346,10 (M+H)+.
Síntesis de N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (85)
El compuesto del título se preparó siguiendo un método sustancialmente similar al método genera1H con un rendimiento del 95 %.
EM: 316,10 (M+H)+.
Síntesis de ácido (E)-4-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-enoico (86)
A una solución de N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (1,50 g, 4,75 mmol) en DMF (20 ml) se añadió anhídrido maleico (0,70 g, 7,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. Después de la finalización de la reacción (control por TLC), se añadió agua enfriada con hielo a la mezcla, seguido de la extracción con IPA al 20 %-CHCb (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O para obtener el producto deseado (1,30 g, rendimiento del 66 %). EM: 414,10 (M+H)+.
Síntesis de 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-1H-pirrol-2,5-diona (I-63)
A una solución agitada de ácido (E)-4-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)amino)-4-oxobut-2-enoico 86 (0,40 g, 0,96 mmol) en una mezcla 1:1 de agua (8 ml) y 1,2-dicloroetano (8 ml), se añadieron TBAB (0,090 g, 0,29 mmol) y carbonato sódico (0,120 g, 1,1 mmol). Se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (0,180 g, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó en una atmósfera de nitrógeno, el sólido precipitado se filtró y se lavó con diclorometano y éter dietílico para obtener 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-1H-pirrol-2,5-diona I-63 con un rendimiento del 13 % en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,30 (s, 1H), 9,17-9,10 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09-6,96 (m, 8H), 3,64 (s, 3H). CLEM: 396,36 (M+H)+, Pureza de CLEM 96 %.
Ejemplo 4: Síntesis de N-(5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)etenosulfonam¡da (I-64)
Esquema 40:
Figure imgf000063_0001
Síntesis de (2-fluoro-5-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (88)
Una suspensión de 2-fluoro-5-nitroaniNna 87 (10 g, 64 mmol) y anhídrido de boc (34,8 g, 159 mmol) se calentó a 80 °C y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con DCM (20 ml) y se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para obtener el producto puro (2-fluoro-5-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo 88 en forma de un líquido de color amarillo pálido (6,3 g, rendimiento del 40 %). EM: 255,0 (M+H)+
Síntesis de (5-amino-2-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (89)
A una solución de (2-fluoro-5-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (88) (6,3 g, 24,58 mmol) en EtOH (60 ml) y THF (10 ml) (6:1) se añadió Pd al 10 %/C (1 g) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA en una atm. de hidrógeno. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción; la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto en bruto 89. El producto en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional. (4,92 g, rendimiento del 88 %). EM: 227,2 (M+H)+.
Síntesis de (5-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (90)
A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina 77 (1 g, 5,45 mmol) en n-butanol (15 ml) se añadieron (5-amino-2-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 89 (1,4 g, 6,54 mmol) y DIPEA (1,05 g, 8,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 100 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró por completo y se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando Combiflash con EtOAc al 5-10 % en hexano como disolvente para obtener producto puro como (5-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 90 (1,1 g, rendimiento del 54 %). EM: 375,0 (M+H)+.
Síntesis de (5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (91)
A una solución de (5-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 90 (0,5 g, 1,34 mmol) en n-butanol (10 ml) se añadió 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-amina precursor 3 (0,289 g, 1,6 mmol) y TFA (0,183 g,1,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 16 h a 100 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se añadieron agua (10 ml) y bicarbonato sódico sat. (20 ml) al residuo y se extrajo con DCM (3x100 ml), la capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (10 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por usando Combiflash con DCM al 0-5 % en MeOH como disolvente para obtener producto puro como (5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2 fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 91 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 35 %. EM: 519,3 (M+2H)+.
Síntesis de N4-(3-amino-4-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (92) Una solución de (5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 91 (0,12 g, 0,232 mmol) en MeOH (3 ml) se enfrió a 0 °C, después se añadió dioxano en HCl (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se añadieron agua (10 ml) y bicarbonato sódico sat. (10 ml) al residuo y se extrajo con DCM (3 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con solución de salmuera (10 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por usando Combiflash con DCM al 5-8 % en MeOH como disolvente para obtener producto puro como N4-(3-amino-4-fluorofenil)- 5-cloro-N2-(1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 92 (0,08 g, rendimiento del 88 %). EM: 417,0 (M+H)+.
Síntesis de N-(5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)etenosulfonamida (I-64)
El compuesto del título se preparó siguiendo un método sustancialmente similar al método general J.
Una solución de N4-(3-amino-4-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 92 (0,09 g, 0,216 mmol) en THF (5 ml) se enfrió a -50 °C, se añadió trietilamina (0,12 g, 1,18 mmol) y se agitó durante 10 min, después se añadió cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0,07 g, 0,432 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo a -50 °C y una solución de bicarbonato sódico, se extrajo con DCM (2 x 50 ml), la capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (10 ml), la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por usando Combiflash con DCM al 0-5 % en MeOH como disolvente para obtener producto puro como N-(5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)etenosulfonamida I-64 (0,018 g, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): S 7,83 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,94 (s a, 1H), 6,59-6,52 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,52 (m, 5H), 1,93 (m, 4H), 1,19 (m, 2H); EM: 507,2 (M+H)+.
El siguiente compuesto se preparó de un modo similar:
Figure imgf000064_0002
Ejemplo 5: Síntesis de N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)acrilamida (I-66)
Esquema 33:
Figure imgf000064_0001
Síntesis de N4-(3-amino-4-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (93)
El compuesto del título se preparó de una menea sustancialmente similar al método general E usando n-BuOH como disolvente para obtener el producto deseado en forma de un sólido color blanquecino con un rendimiento del 26 %. EM: 334,1 (M+H)+.
Síntesis de N-(5-((5-cloro-2-((1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)acrilamida (I-66) El compuesto del título se preparó de una menea sustancialmente similar al método general J.
La N4-(3-amino-4-fluorofenil)-5-doro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 93 y cloruro de acriloílo dieron la N-(5-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)acrilamida I-66 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 15 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,98 (s, 1H), 9,18 (s a, 1H), 8,95 (s a, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,29-7,05 (m, 3H), 6,65-6,58 (m, 1H), 6,25-6,21 (m, 1H), 5,76-5,74 (m, 1H), 3,61 (s, 3H). CLEM: 386,2 (M-H)+; Pureza de HPLC: 99 %.
El siguiente compuesto se preparó de un modo similar:
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 6: Síntesis de N-(5-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)-2.4-d¡fluorofen¡l)acr¡lam¡da (I-68)
Esquema 42:
Figure imgf000065_0001
Síntesis de 2,4-difluoro-5-nitroanilina (95)
Una solución de la 2,4-difluoroanilina 94 se enfrió a -10 °C, se añadió lentamente ácido sulfúrico (4 ml) a través de un embudo de adición. Después, la mezcla de nitración preparada mezclando ácido sulfúrico (1 ml) y ácido nítrico fumante (0,161 ml) se añadió lentamente durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a entre -10 °C y 0 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo picado y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto 95. El producto en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional (5,0 g, rendimiento del 75 %). EM: 173,1 (M-H)+.
Síntesis de (2,4-difluoro-5-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (96):
A una solución de 2,4-difluoro-5-nitroanilina 95 (3,70 g, 21,2 mmol) se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (11,59 g, 53,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 80 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción; se añadió gel de sílice a la mezcla de reacción y se cargó en la columna. El producto en bruto se purificó usando Combiflash con EtOAc al 0-5 % en hexano como disolvente para obtener un producto puro como (2,4-difluoro-5-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo 96 (2,0 g, rendimiento del 34 %). EM: 273,1 (M-H)+.
Síntesis de (5-amino-2, 4-difluorofenil)carbamato de ferc-butilo (97)
A una solución de (2,4-difluoro-5-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo 96 (1,50 g, 5,47 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió Pd al 10 %/C (0,3 g) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a ta en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción; la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto en bruto 97. El producto en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional (1,35 g, rendimiento del 59 %). EM: 245,2 (M+H)+.
Síntesis de (5-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)carbamato de ferc-butilo (98)
A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina 77 (1 g, 5,45 mmol) en n-butanol (15 ml) se añadieron (5-amino-2, 4-difluorofenil)carbamato de ferc-butilo 97 (1,59 g, 6,54 mmol) y DIPEA (1,05 g, 8,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 100 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró por completo y se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando Combiflash con EtOAc al 5-10 % en hexano como disolvente para obtener un producto puro como (5-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)carbamato de ferc-butilo 98 (1,40 g, rendimiento del 66 %). EM: 391,1 (M+H)+.
Síntesis de N4-(5-amino-2, 4-difluorofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (99)
El compuesto del título se preparó siguiendo un método general E usando n-BuOH como disolvente en forma de u sólido de color blanquecino con un rendimiento del 17 %. EM: 352,1 (M+H)+.
Síntesis de N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)acrilamida (I-68) El compuesto del título se preparó de una menea sustancialmente similar al método general J.
La N4-(5-amino-2,4-difluorofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 99 y cloruro de acriloílo dieron la N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)acrilamida I-68 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 16 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,03 (s, 1H), 9,18 (s a, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,12-7,00 (m, 2H), 6,60-6,53 (m, 1H), 6,26-6,22 (d, 17,2 Hz, 1H), 5,77-5,73 (m, 1H), 3,57 (s, 3H). CLEM: 406,1 (M+H)+; Pureza de HPLC: 99 %.
El siguiente compuesto se preparó de un modo similar:
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 7: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)-4-fluorofen¡l)acr¡lam¡da (I-70) y N-(3-((5-cloro-2-((1.5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)-4-fluorofen¡l)acr¡lam¡da (I-71) Esquema 43:
Figure imgf000067_0001
Síntesis de (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (101)
A una solución de 4-fluoro-3-nitroanilina 100 (5 g, 32,02 mmol) en THF (20 ml) se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (8,38 g, 38,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 78 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentró por completo. El producto en bruto se purificó usando Combiflash con EtOAc al 0-20 % en hexano como disolvente para obtener el producto puro (4-fluoro-3-nitrofenil) carbamato de ferc-butilo 101 (5,8 g, rendimiento del 71 %). EM: 255,2 (M-H)+.
Síntesis de (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de ferc-butilo (102)
A una solución de (4-fluoro-3-nitrofenil)carbamato de terc-butilo 101 (5,8 g, 22,64 mmol) en MeOH (60 ml) se añadió Pd al 10 %/C (1 g) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción; la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para obtener el producto en bruto 102. El producto en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional (5,0 g, rendimiento del 98 %). EM: 227,2 (M-H)+.
Síntesis de (3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (103)
A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina (1 g, 5,45 mmol) en EtOH (15 ml) se añadieron (3-amino-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 102 (1,4 g, 6,54 mmol) y DIPEA (1,4 g, 10,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 75 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró por completo y se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando Combiflash con EtOAc al 10-30 % en hexano como disolvente para obtener el producto puro (3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 103 (1,10 g, rendimiento del 50 %). EM: 373,1 (M+H)+.
Síntesis de (3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (104)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general E usando n-butanol como disolvente y se obtuvo 104 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 45 %. EM: 448,2 (M+H)+.
Síntesis de N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (105)
El compuesto del título se sintetizó agitando (3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo 104 en una solución de TFA-DCM a 0 °C durante 30 min y después agitando durante 16 h a ta, dando como resultado un rendimiento del 77 %. EM: 348,2 (M+H)+.
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida (I-70) y N(3-((5-doro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida (I-71)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J. La N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 105 y cloruro de acriloílo dieron una mezcla de isómeros. Se separó por HPLC quiral para obtener el isómero 1, N-(3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida I-70 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 25 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,70 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75-7,76 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33­ 7,31 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,45-6,38 (m, 1H), 6,28-6,24 (m, 1H), 5,78-5,75 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,04 (s, 3H). CLEM: 402,44 (M+H)+; Pureza de LC: 99,6 % y N-(3-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida I-71 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 18 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,21 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,75-8,50 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01-7,93 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,37-7,06 (m, 2H), 6,45-6,35 (m, 1H), 6,28-6,23 (m, 1H), 5,78-5,71 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). CLEM: 402,2 (M+H)+; Pureza de HPLC: 97 %.
Ejemplo 8:_____Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpipendin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-4-¡l)(metil)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da (I-72)
Esquema 44:
Figure imgf000068_0001
Síntesis de 2,5-dicloro-N-metil-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina (106)
A una suspensión agitada de N-metil-3-nitroanilina precursor 02 (0,50 g, 3,28 mmol) y 2,4,5-tricloropirimidina 77 (0,724 g, 3,94 mmol) en etanol (7,0 ml), se cargó DIPEA (0,85 g, 6,57 mmol) y se sometió a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. La mezcla en bruto se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para proporcionar 2,5-dicloro-N-metil-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina 106 (0,4 g, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM: 299,10 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-N4-metil-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4-diamina (107)
A una suspensión agitada de 2,5-dicloro-N-metil-N-(3-nitrofenil)pirimidin-4-amina 106 (0,4 g, 1,34 mmol) y 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina precursor 03 (0,24 g, 1,34 mmol) en 2-butanol (15,0 ml), se cargó ácido trifluoroacético (0,15 g, 1,34 mmol) y se puso a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico a pH 9. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 60 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 5-cloro-N4-metil-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-N4-(3-nitrofenil) pirimidin-2,4-diamina 107 (0,5 g, 84 %) en forma de un sólido de color naranja amarillo. EM: 443,17 (M+H)+.
Síntesis de N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N4-metil-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (108)
A una solución agitada de 5-cloro-N4-metil-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4-diamina 107 (0,30 g, 0,68 mmol) en una mezcla de etanol-diclorometano (1:1), se cargó Ni Raney y se puso en agitación a presión de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró en un lecho de celite. El filtrado se evaporó a sequedad para obtener N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N4-metil-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 108 (0,25 g, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. EM: 413,2 (M+H)+.
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)acrilamida (I-72)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J usando N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N4-metil-N2-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 108 y en cloruro de acriloílo y se obtuvo N-(3-((5-doro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)acrilamida I-72 con un rendimiento del 18 % en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,18 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,25 (dd, 1H), 5,76 (dd, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,80-2,83 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,99-2,01 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 4H). EM: 467,2 (M+H)+.
Ejemplo 9: Síntesis de N-(6-((5-cloro-2-((1.3-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)acr¡lam¡da (I-73) y N-(6-((5-cloro-2-((1.5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)p¡r¡d¡n-2-¡l)acr¡lam¡da (I-74)
Esquema 45:
Figure imgf000069_0001
Síntesis de N2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)piridin-2,6-diamina (109)
A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina 77 (2,0 g, 10,9 mmol) en IPA (20 ml) se añadieron piridin-2,6-diamina (1,40 g, 130,0 mmol) y DIPEA (2,80 g, 21,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 82 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró por completo y se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando Combiflash con EtOAc al 40-50 % en hexano como disolvente para obtener el producto puro N2-(2,5-dicloropirimidin-4-il) piridin-2,6-diamina 109 (2,0 g, rendimiento del 72 %). e M: 256,1 (M+H)+.
Síntesis de N4-(6-aminopiridin-2-il)-5-cloro-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (110)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general E. La N2-(2,5-dicloropirimidin-4-il)piridin-2,6-diamina 109 y 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-amina dieron la N4-(6-aminopiridin-2-il)-5-cloro-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 110 en forma de un sólido de color parduzco con un rendimiento del 35 %. EM: 331,4 (M+H)+.
Síntesis de N-(6-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida (I-73) y N-(6-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida (I-74)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J. La N4-(6-aminopiridin-2-il)-5-cloro-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 110 y cloruro de acriloílo dieron una mezcla de isómeros. Se separó por HPLC quiral para obtener el isómero 1, N-(6-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida I-73 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 5 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,92-7,90 (d, 1H), 7,75-7,61 (m, 3H), 6,60-6,53 (m, 1H), 6,31-6,27 (d, 1H), 5,77-5,74 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). CLEM: 385,1 (M+H)+, Pureza de HPLC: 99 % y el isómero 2, N-(6-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida I-74 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 6 %; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,59 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,68 (s a, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,59-6,52 (m, 1H), 6,30-6,26 (d, 17,2 Hz, 1H), 5,77-5,74 (d, 10,8Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). CLEM: 385,2 (M+H)+, Pureza de HPLC: 98 %. El siguiente compuesto se preparó de un modo similar:
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 10: N-(3-((5-c¡cloprop¡l-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da (I-76) Esquema 46:
Figure imgf000070_0001
Síntes¡s de 5-Bromo-2-cloro-N-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (112)
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar al proced¡m¡ento descr¡to en el método general C.
3-N¡troan¡l¡na y la 2,4-d¡cloro-5-bromo-p¡r¡m¡d¡na 111 d¡eron 5-bromo-2-cloro-N-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na 112 con un rend¡m¡ento del 72 % en forma de un sól¡do de color pardo amar¡llento. EM: 328,75 (M-H)+
Síntes¡s de 2-cloro-5-c¡cloprop¡l-N-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (113)
Se recog¡eron 5-bromo-2-cloro-N-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na 112 (3,00 g, 9,1 mmol), ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (0,94 g, 10,9 mmol), tr¡c¡clohex¡lfosf¡na (0,250 g, 0,91 mmol) y fosfato potás¡co (6,78 g, 32 mmol) en una mezcla 10:1 de tolueno (40 ml) y agua (4 ml) y la mezcla se purgó con argón durante 10 m¡n. Se añad¡ó acetato de palad¡o (II) (0,102 g, 0,45 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a ta, la mezcla se repart¡ó entre acetato de etilo y agua y la capa orgán¡ca se separó. La capa orgán¡ca se lavó con agua, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y los d¡solventes se evaporaron para obtener un mater¡al en bruto, que se trituró con metanol para obtener 2,5-d¡cloro-N-(1-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na 113 (2,6 g, rend¡m¡ento del 98 %) en forma de un sól¡do de color pardo amar¡llento. e M: 291,06 (M+H)+
Síntes¡s de 5-c¡cloprop¡l-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N4-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (114)
El compuesto del título se preparó usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el método general F. La 2-cloro-5-c¡cloprop¡l-N-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (113) y 1-met¡lp¡razol 4-am¡na d¡eron la 5-c¡cloprop¡l-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N4-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na 114 con un rend¡m¡ento del 70 % en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 351,98 (M+H)+
Síntes¡s de N4-(3-Am¡nofen¡l)-5-c¡cloprop¡l-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (115)
El compuesto del título se preparó usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to en el método genera1H. La 5-c¡cloprop¡l-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N4-(3 -n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na 114 d¡o la N2-(3-am¡nofen¡l)- 5-cloro-N4-(1-(4 fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 115 con un rendimiento del 92 % en forma de un sólido de color pardo claro. EM: 322,3 (M+H)+ 322,17
N-(3-((5-Cidopropil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida (I-76)
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el método general J. La N4-(3-aminofenil)-5-ciclopropil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 115 y cloruro de acriloílo dieron la N-(3-((5-ciclopropil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida I-76 con un rendimiento del 14 % en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,1 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 6,47-6,39 (m, 1H), 6,26-6,21 (m, 1H), 5,73 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 0,87 (d, 2H), 0,52 (m, 2H).; EM: 376,2 (M+H)+.
Ejemplo 11: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-¡l)ox¡)fen¡l)acr¡lamida (I-77)
Esquema 47:
Figure imgf000071_0001
Síntesis de 2,5-dicloro-4-(3-nitrofenoxi)pirimidina (116)
A una solución agitada de 77 (20,0 g, 109,0 mmol), en DMF (100,0 ml) se añadió 3-nitrofenol (15,10 g, 109,0 mmol) y K2CO3 (16,0 g, 116,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. Después se enfrió, se añadió agua enfriada con hielo (150 ml), se observó precipitación, se filtró a través de un embudo sinterizado. La torta de filtro se lavó con éter (50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (SO 2 , malla 100-200, EtOAc al 10 %-hexano) para obtener 2,5-dicloro-4-(3-nitrofenoxi)pirimidina 116 (27 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 89,88 (s, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,68 (t, 1H). EM: 286,01 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-N-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(3-nitrofenoxi)pirimidin-2-amina (117)
A una solución de 2,5-dicloro-4-(3-nitrofenoxi)pirimidina 116 (0,50 g, 1,76 mmol) en 2-butanol (20 ml) y se añadió 1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina precursor 03 (0,35 g, 1,93 mmol) y ácido trifluoroacético (0,22 g, 1,93 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de N2. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó a través de cromatografía en columna (SO 2 , malla 60-120, MeOH al 10 %-DCM) para obtener 5-cloro-N-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(3-nitrofenoxi)pirimidin-2-amina 117 (0,5 g, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM: 430,03 (M+H)+.
Síntesis de 4-(3-aminofenoxi)-5-cloro-N-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (118)
A una solución de 5-cloro-N-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-4-(3-nitrofenoxi)pirimidin-2-amina 117 (1,30 g, 3,03 mmol) en MeOH, 1,4-dioxano (9:1,30 ml) se añadió Pd-C (0,130 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta en una atmósfera de H2 durante 16 h. Después de la finalización de la reacción (controlada por TLC), se diluyó con MeOH (15 ml) y se filtró a través de celite. El residuo obtenido se purificó a través de cromatografía en columna (S¡O2 , malla 60-120, MeOH al 10 %-DCM) para obtener 4-(3-aminofenoxi)-5-cloro-N-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina 118 (0,90 g, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,75 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,08-7,16 (m, 3H), 6,57 (s a, 1H), 6,40-6,34 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,33-2,19 (m, 5H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,10-1,74 (m, 4H). EM: 400,03 (M+H)+.
Síntesis de N-(3-((5-doro-2-((1-(1-metilpiperdin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida (I-77)
A una solución de 4-(3-aminofenoxi)-5-cloro-N-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina 118 (0,25 g, 0,62 mmol) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) y cloruro de acriloílo (50 ul, 0,62 mmol) a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La reacción se controló en una TLC usando IPA:diclorometano (10:90) como fase móvil. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto en bruto y se purificó por HPLC prep. para obtener N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida I-77 (16 mg, rendimiento del 6 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 510,17 (s a, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,29-6,24 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 3,83 (m, 3H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,35-2,33 (m, 5H), 1,83 (m, 4H). EM: 454,1 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar:
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
Ejemplo 12: Síntesis de 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-p¡razol-4-¡l) am¡no)p¡rim¡d¡n-4-3:1) am¡no)piper¡d¡n-1-¡l)pro2 -en-1-ona (II-1 y 11-2)
Esquema 48:
Figure imgf000074_0001
Síntesis de 3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (119)
A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina 77 (5 g, 27,25 mmol) en IPA (50 ml) se añadieron 3-am¡nopiper¡d¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (5,34 g, 26,71 mmol) y DIPEA (4,57 g, 35,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 80 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró por completo y se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto 119. El producto en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional (9,2 g, rendimiento del 98 %). EM: 349,1 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-N2-(1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)-N4-(p¡per¡din-3-¡l) pir¡m¡din-2,4-d¡am¡na (120)
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al procedimiento general D. El 3-((2,5-d¡clorop¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo 119 y la 1-metil-1H-pirazol-4-amina precursor 5 dieron 5-cloro-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-N4-(piperid¡n-3-il)pir¡m¡din-2,4-d¡am¡na 120 en forma de un sólido de color blanquecino con un rendimiento del 57 %. EM: 308,2 (M+H)+.
Síntesis de 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l) amino)piper¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-1 y II-2)
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al procedimiento general J
La 5-cloro-N2-( 1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-N4-(piperid¡n-3-il)p¡r¡midin-2,4-d¡amina 120 y cloruro de acriloílo dieron la 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona 121 como una mezcla de enantiómeros, se purificó adicionalmente por HPLC quiral usando una columna CHIRALPAK IA y la Fase móvil: n-Hexano:EtOH (85:15) con un 0,1 % de DEA para obtener enantiómeros puros. Enantiómeros 1 (II-1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,36-7,30 (d, 1H), 6,86-6,60 (m, 2H), 6,13-6,00 (m, 1H), 5,69-5,50 (m, 1H), 4,48-4,18 (m, 1H), 4,00 (s a, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,27-3,02 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,93 (s a, 1H), 1,75 (s a, 2H), 1,43 (s a, 1H); EM: 362,2 (M+H); Enantiómeros 2 (II-2); 89,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,36-7,30 (d, 1H), 6,86-6,60 (m, 2H), 6,13-6,00 (m, 1H), 5,69-5,50 (m, 1H), 4,48-4,18 (m, 1H), 4,00 (s a, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,27-3,02 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 1,93 (s a, 1H), 1,75 (s a, 2H), 1,43 (s a, 1H); EM: 362,2 (M+H). Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar usando el método general J y K.
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0002
Ejemplo 13: Síntesis de 1-(3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)oxi)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)prop-2-en-1-ona (II-10 y II-11)
Esquema 49:
Figure imgf000076_0001
Síntesis de 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (122)
A una solución de 2,4,5-tricloropirimidina 77 (5 g, 27,25 mmol) en DMF (50 ml) se añadieron 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (5,1 g, 27,25 mmol) y carbonato potásico (11,3 g, 81,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 80 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción; la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando Combiflash con EtOAc al 0-20 % en hexano como disolvente para obtener un producto puro como 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo 122 (2,8 g, rendimiento del 31 %). EM: 234,2 (M-Boc H)+.
Síntesis de 5-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(pirrolidin-3-iloxi) pirimidin-2-amina (123)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general E.
El 3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo 109 y 1-metil-1H-pirazol-4-amina dieron 5-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(pirrolidin-3-iloxi)pirimidin-2-amina 123 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 52 %. EM: 295,3 (M+H)+.
Síntesis de 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (11-10 y 11­ 11)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J.
La 5-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(pirroMdin-3-Moxi)pirimidin-2-amina 123 y cloruro de acriloílo dieron la 1-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona 124 como una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se separaron adicionalmente por Hp LC quiral usando un columna CHIRALPAK IA y la Fase móvil: n-hexano:EtOH (80:20) con un 0,01 % de DEA para obtener el enantiómero 1 (II-10) en forma de un sólido de color blanco con rendimientos del 6 % y el enantiómero 2 (II-11) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 7 %.
11-10: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,64-6,49 (m, 1H), 6,17­ 6,11 (m, 1H), 5,69-5,62 (m, 2H), 3,96-3,72 (m, 5H), 3,66-3,40 (m, 2H), 2,35-2,16 (m, 2H); EM: 349,3 (M+H)+ II-11: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,64-6,49 (m, 1H), 6,16­ 6,12 (m, 1H), 5,69-5,63 (m, 2H), 3,98-3,78 (m, 5H), 3,66-3,27 (m, 2H), 2,31-2,16 (m, 2H); EM: 349,3 (M+H)+ Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar:
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 14: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡din-4¡l)ox¡)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da Isómero 1 (I-88) y N-(3-((5-cloro-2-( (1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡din-4-¡l)ox¡)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da Isómero 2 (1-89)
Esquema 50:
Figure imgf000077_0001
Síntesis de (3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (125)
A una mezcla de (3-hidroxiciclohexil)carbamato de ferc-butilo (precursor 39) (3,0 g, 16,5 mmol) en THF seco (20 ml) en condiciones adecuadamente secadas e inertes, 2,4,5-tridoropirimidina 77 (4,2 g, 19,8 mmol) se añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15-20 min a TA, seguido de la adición gota a gota de ferc-butóxido potásico a 0 °C. La mezcla de reacción se controló adecuadamente por TLC. Después de 1 h, el material de partida se consumió, la reacción se interrumpió con agua fría a 0 °C y el material acuoso se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para obtener un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2), eluyendo con EtOAc al 15-20 %-hexano para obtener (3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 125 (2,6 g, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido gomoso de color blanco. EM: 362,05 (M+H)+.
Síntesis de (3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (126)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general D.
El (3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 125 (1,2 g 3,4 mmol) y la 1-metil-1H-pirazol-4-amina precursor 5 (0,39 g 4,0 mmol) dieron el (3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 126 en forma de un sólido de color pardo, que se llevó hacia adelante como tal para la siguiente etapa. EM: 423,20 (M+H)+.
Síntesis de 4-((3-aminociclohexil) oxi)-5-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina (127)
A una suspensión agitada del compuesto (3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino) pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 126 (1,2 g, 2,9 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió gota a gota TFA (2 ml). El progreso de la reacción se controló por TLC y después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró por completo al vacío y se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2), eluyendo con MeOH al 10 %-DCM para obtener la 4-((3-aminociclohexil) oxi)-5-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina 127 en forma de un sólido de color blanco (0,30 g) con un rendimiento del 32 %. EM: 323,10 (M+h )+.
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil) acrilamida (128)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J.
La 4-((3-aminociclohexil) oxi)-5-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina 127 (0,15 g, 0,47 mmol) y cloruro de acriloílo (0,043 g, 0,47 mmol) dieron dos de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)acrilamida 128 como un compuesto racémico, que se purificó adicionalmente por HPLC quiral usando un sistema SUNFIRE (19 x 250) mm, 5 p, caudal 18 ml/min eluyendo con un gradiente de agua-ACN que contenía un 0,1 % de TFA y se obtuvieron los isómeros 1 y 2. Isómero 1 (0,05 g) (I-88); RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 89,56 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,16-6,23 (m, 1H), 6,02-6,06 (m, 1H), 5,53­ 5,57 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,97-4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,11-2,14 (m, 1H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,64 (m, 4H) y 1,25­ 1,36 (m, 1H); EM: 377,21 (M+H); Isómero 2 (15 mg) (I-89); 89,58 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,15-6,22 (m, 1H), 6,05-6,10 (m, 1H), 5,57 (dd, J = 10,0 y 1,6 Hz, 1H), 5,12-5,13 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,36-1,39 (m, 4H) y 1,21 (m, 2H); EM: 377,18 (M+H).
I-90 y I-91 se purificaron usando un sistema XBridge Shield (19 x 250) mm, 5 p, caudal 18 ml/min, eluyendo con un gradiente de agua-ACN que contenía 5 mmol de bicarbonato de amonio (por litro).
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 15: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (I-92)
Esquema 51:
Figure imgf000079_0001
Síntes¡s de (3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo (130)
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar al método general C.
La 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na 77 (10,0 g, 54,59 mmol) y (3-am¡noc¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo 129 (14,0 g, 65,42 mmol) d¡eron el (3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo 130 en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (12,0 g, rend¡m¡ento del 61 %). EM: 361,2 (M+ H)+.
Síntes¡s de (3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no) c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo (131)
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar al método general E.
El (3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo 130 (12,0 g, 33,32 mmol) y la 1-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na precursor 5 d¡eron (3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo 131 en forma de un mater¡al en bruto (10,0 g), que se llevó hac¡a adelante como tal s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. EM: 422,1 (M+H)+.
Síntes¡s de N4-(3-am¡noc¡clohex¡l)-5-cloro-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (132)
A una soluc¡ón enfr¡ada con h¡elo de (3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo 131 (10,0 g, mater¡al en bruto obten¡do de la manera anter¡or) en MeOH (50 ml) y DCM (100 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de HCl-1,4-d¡oxano (4 N, 20 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 16 h a TA. La reacc¡ón se controló por TLC, después de la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se concentró, se añad¡ó agua (50 ml) y b¡carbonato sód¡co saturado (50 ml) al res¡duo, segu¡do de la extracc¡ón con DCM (3 x 100 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con una soluc¡ón de salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co y se evaporó a pres¡ón reduc¡da para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por usando Comb¡flash con DCM al 5-8 % en MeOH como d¡solvente para obtener el producto puro como N4-(3-am¡noc¡clohex¡l)-5-cloro-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na 132 (7,0 g, rend¡m¡ento del 55 % en 2 etapas). EM: 322,22 (M+H)+.
Síntes¡s de N-(3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (I-92)
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar al método general J.
La rN4-(3-am¡noc¡clohex¡l)-5-cloro-N2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (1,0 g, 3,11 mmol) y cloruro de acr¡loílo (0,28 g, 3,11 mmol) d¡eron N-(3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (I-92) en forma de un sól¡do de color blanco (0,58 g) con un rend¡m¡ento del 50 %, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,05 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,23-6,16 (m, 1H), 6,08-6,04 (m, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 3H), 1,39-1,29 (m, 3H), 1,14-1,09 (m, 1H); EM: 376,5 (M+H)+.
Para los compuestos 1-102 y 1-103, el racemato se separó por pur¡f¡cac¡ón de HPLC qu¡ral usando la Columna: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 pm); Fase móv¡l: nHexano: Etanol (75:25) con 0,1 % de DEA
Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon de un modo s¡m¡lar usando el método general J y K.
Figure imgf000080_0001
(continuación)
Figure imgf000081_0001
Ejemplo 16: N-((1S..3R)-3-(5-cloro-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)c¡clohexil)acr¡lam¡da (I-104) (Enantiómero 3)
Esquema 52:
Figure imgf000082_0001
Síntesis de cidohexano-1,3-diildicarbamato de íerc-butil bencilo (133)
A una mezcla de (3-aminocidohexil)carbamato de ferc-butilo 129 (15 g, 70 mmol) y cloruro de benciloxicarbonilo (11,9 g, 106 mmol) en DCM (100 ml) a -20 °C se añadió gota a gota diisopropiletilamina (11,8 ml, 210 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a la misma temperatura y se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para obtener un material en bruto 133. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 9 % en hexano para obtener la primera fracción como una mezcla 1,3-trans racémica 134-a (3,10 g, rendimiento del 12,7 %) y la segunda fracción como una mezcla 1,3-cis racémica 134-b (6,80 g, rendimiento del 27,9 %).
Compuesto 134-a: RMN 1H (400 MHz, CDCb); 87,36-7,37 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,76 (s a, 1H), 4,55 (s a, 1H), 3,76­ 3,84 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 4H), 1,33-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 2H). EM: 349,30 (M+H)+.
Compuesto 134-b: RMN 1H (400 MHz, CDCb); 87,33-7,35 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,58 (s a, 1H), 4,37 (s a, 1H), 3,53 (s a, 2H), 2,27-2,30 (m, 1H), 1,98 (s a, 2H), 1,75-1,78 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33-1,43 (m, 1H), 0,89-1,0 (m, 3H). EM: 349,30 (M+H)+.
Separación de éster ferc-butílico del ácido [3-(S)-benciloxicarbonilamino-ciclohexil]-1-(S)-carbámico 134-a-1 y éster ferc-butílico del ácido [3-(R)-benciloxicarbonilamino-ciclohexil]-1-(R)-carbámico de 134-a-2
El Compuesto 134-a se separó en dos compuestos enantioméricamente puros usando una columna Chiralpak IB (4,6 x 250) mm, 5 p (fase móvil: IPA al 10 % en Hexano).
El Compuesto 134-a-1 (1,30 g, primera fracción) y el Compuesto 134-a-2 (1,4 g, segunda fracción).
Compuesto 134-a-1: RMN 1H (400 MHz, CDCb); 87,33-7,36 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,79 (s a, 1H), 4,56 (s a, 1H), 3,76­ 3,84 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 4H), 1,33-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 2H). EM: 349,30 (M+H)+, [a]o = -5,50° (c = 0,99 en CHCb).
Compuesto 134-a-2: RMN 1H (400 MHz, CDCb); 87,33-7,36 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,79 (s a, 1H), 4,56 (s a, 1H), 3,76­ 3,84 (m, 2H), 1,70-1,81 (m, 4H), 1,33-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 2H). EM: 349,30 (M+H)+, [a]o = 5,60° (c = 0,99 en CHCb).
Separación de éster ferc-butílico del ácido [3-(R)-benciloxicarbonilamino-ciclohexil]-1-(S)-carbámico 134-b-y éster fercbutílico del ácido [3-(S)-benciloxicarbonilamino-ciclohexil]-1-(R)-carbámico 134-b-2
El Compuesto 134-b se separó en dos compuestos enantioméricamente puros usando una columna Chiralpak IB (4,6 x 250) mm, 5 p (fase móvil: IPA al 10 % en Hexano).
Compuesto 134-b-1: RMN 1H (400 MHz, CDCls); 87,33-7,35 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s a, 1H), 4,37 (s a, 1H), 3,54 (s a, 2H), 2,28-2,31 (m, 1H), 1,98 (s a, 2H), 1,75-1,98 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33-1,36 (m, 1H), 1,01-1,04 (m, 3H). EM: 349.30 (M+H)+, [a]D = -7,80° (c = 1,20 en CHCls).
Compuesto 134-b-2: RMN 1H (400 MHz, CDCla); 87,33-7,35 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s a, 1H), 4,37 (s a, 1H), 3,54 (s a, 2H), 2,28-2,31 (m, 1H), 1,98 (s a, 2H), 1,75-1,98 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33-1,36 (m, 1H), 0,89-1,04 (m, 3H). EM: 349.30 (M+H)+, [a]D = 8,30° (c = 1,20 en CHCls).
Síntesis de ((1R,3S)-3-aminociclohexil)carbamato de ferc-butilo (135)
A una solución del compuesto 134-b-1 (2,60 g) en MeOH (100 ml) se añadió Pd al 10 %/C (0,80 g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 de 0,28 MPa (40 psi) a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título 135 (1,30 g, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto se usó como tal para la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 84,45-4,55 (m, 1H), 3,47-3,48 (m, 1H), 2,75-2,80 (m, 1H), 2,09­ 2,11 (m, 1H), 1,90-1,93 (m, 1H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,25-1,44 (m, 1H), 0,94-1,04 (m, 3H); EM: m/z 215,0 (M+H)+.
Síntesis de ((1S,3R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino) ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (136)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general C.
La 2,4,5-tricloropirimidina 77 (1,33 g) y ((1R,3S)-3-aminociclohexil)carbamato de ferc-butilo 135 (1,30 g) dieron el ((1S,3R)-(3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 136 en forma de un sólido de color blanquecino (0,80 g, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 88,14 (s, 1H), 7,62-7,64 (m, 1H), 6,86-6,87 (m, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 3,16-3,28 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,71-1,73 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29-1,38 (m, 3H), 1,03-1,11 (m, 1H). EM: 361,12 (M+ H)+.
Síntesis de ((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de fercbutilo (137)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general D.
El ((1S,3R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 136 (0,85 g, 2,4 mmol) y la 1-metil-1H-pirazol-4-amina precursor 5 dieron el ((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 137 en forma de un sólido de color pardo (0,80 g), que se llevó hacia adelante a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 422,10 (M+H)+.
Síntesis de N4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (138)
A una solución enfriada con hielo de ((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo 137 (0,80 g, 1,9 mmol) en MeOH (3 ml) y DCM (15 ml) se añadió una solución de HCl-1,4-dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (10 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml) al residuo, seguido de la extracción con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por usando un Combiflash con DCM al 5-8 % en MeOH como disolvente para obtener un producto puro como N4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 138 (0,40 g, rendimiento del 52 % en 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,06 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,46 (s a, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 1,79 (s a, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 6H). EM: 322,0 (M+H)+.
Síntesis de N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (1-104) (Enantiómero 3)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J.
La N4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 138 (0,35 g) y cloruro de acriloílo dieron la N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil) acrilamida (I-104) en forma de un sólido de color blanco (0,07 g) con un rendimiento del 17,5 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,06 (s a, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,75-6,77 (m, 1H), 6,16-6,23 (m, 1H), 6,04-6,08 (m, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,79 (s, 4H), 2,08-2,09 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 3H), 1,39-1,29 (m, 3H), 1,12-1,14 (m, 1H); EM: 376,2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar usando 134-a-1, 134-a-2, 134-b-2:
Figure imgf000084_0002
Ejemplo 17: Síntesis de N-((3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)met¡l)acr¡lam¡da (I-108)
Esquema 53:
Figure imgf000084_0001
Síntes¡s de 2-((3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)met¡l)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (139)
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar al método general C.
La 2,4,5-tr¡clorop¡r¡m¡d¡na 77 (0,99 g, 5,4 mmol) y 2-((3-am¡noc¡clohex¡l) met¡l) ¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona precursor 29 (1,40 g, 5,4 mmol), d¡eron la 2-((3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)met¡l)¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona 139 en forma de un sól¡do de color blanco (0,92 g, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM: 404,99 (M+ H)+.
Síntes¡s de 2-((3-((5-cloro-2-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l) am¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l) am¡no) c¡clohex¡l) met¡l) ¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona (140)
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar al método general D. La 2-((3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l) am¡no) c¡clohex¡l) met¡l) ¡so¡ndol¡n-1,3-d¡ona 139 (0,9 g 2,2 mmol) y la 1-met¡l-1H-p¡razol-4-am¡na precursor 5 d¡eron la 2-((3-((5-doro-2-((1-metiMH-pirazol-4-il) amino) pirimidin-4-il) amino) cicIohexM) metil) isoindolin-1,3-diona 140 en forma de un sólido de color blanquecino (0,72 g, rendimiento del 72 %). EM: 466,31 (M+ H)+.
Síntesis de N4-(3-(aminometil)ciclohexil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina (141)
A una suspensión agitada del compuesto 140 (0,70 g, 1,50 mmol) en EtOH se añadió monohidrato de hidrazina (0,15 g, 3,0 mmol) y mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La reacción se controló por TLC, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se obtuvo un sólido lavando con EtOH. El filtrado se concentró al vacío; el residuo obtenido se repartió entre MEOH al 10 % en DCM y una solución al 10 % de NaOH. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido de este modo se cristalizó usando éter para obtener el compuesto deseado N4-(3-(aminometil) ciclohexil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 141 en forma de un sólido de color gris (0,27 g, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 59,04 (s a, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,63 (s a, 1H), 3,95 (s a, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 2H), 1,81-1,63 (m, 3H), 1,51-1,32 (m, 3H), 1,23-1,17 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 1H). EM: 336,08 (M+ H)+.
Síntesis de N-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) metil) acrilamida (I-108). El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J.
La N4-(3-(aminometil)ciclohexil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 141 (0,10 g, 0,29 mmol) y cloruro de acriloílo (0,027 g, 0,29 mmol) dieron N-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) metil) acrilamida (I-108) en forma de un sólido de color blanco (0,05 g) con rendimiento del 42 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 9,02 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,68 (s a, 1H), 6,17-6,24 (m, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,95-2,99 (m, 1H), 1,71-1,87 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,33-1,35 (m, 2H), 1,23 (m, 1H) y 1,05-1,13 (m, 1H); EM: 390,17 (M+H)+.
El siguiente compuesto se preparó de un modo similar:
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 18: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilacrilamida (1-110)
Esquema 54:
Figure imgf000085_0001
Síntesis de 2,5-dicloro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil)pirimidin-4-amina (142)
A una suspensión enfriada con hielo de una solución de NaH (5,20 g, 218 mmol) en THF (100 ml) se añadió 2-fluoro-5-nitroanilina (8,50 g, 54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a entre 0 °C y TA durante 15-20 min, seguido de la adición gota a gota de la 2,4,5-tricloropirimidina 77 (10,0 g, 54 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 60 % en hexano) para obtener 2,5-dicloro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil) pirimidin-4-amina 142 (9,25 g, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 89,45-9,47 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H); EM: 302,98 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (143)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general D.
La 2,5-dicloro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil) pirimidin-4-amina 142 (1,3 g 4,3 mmol) y la 1-metil-1H-pirazol-4-amina precursor 5 dieron la 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 138 en forma de un sólido de color blanquecino (0,85 g, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,17 (s a, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,15-6,99 (m, 3H), 6,60-6,53 (m, 2H), 3,61 (s, 3H).
Síntesis de N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (144)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método genera1H.
La 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 143 (0,8 g 2,2 mmol) dio la N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 139 en forma de un sólido de color blanco (0,7 g, rendimiento del 95 %). EM: 334,10 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-(metilamino)fenil)-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (145)
A una solución agitada de N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 144 (0,4 g, 1,2 mmol) en THF (20 ml) a TA se añadió formaldehído (0,15 g, 4,8 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se cargó una cantidad catalítica de ácido acético y la reacción se agitó a TA hasta que se consumió el material de partida. Después de la formación de imina, se añadió en porciones borohidruro sódico a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t A y se controló por TLC. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, la fase orgánica se secó y se concentró para obtener un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 55 % en hexano para obtener el compuesto del título 145 en forma de un sólido de color blanquecino (0,11 g, rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, Dm SO-d6): 89,20 (s a, 1H), 8,70 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,57-6,50 (m, 2H), 5,68 (s a, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,66-2,65 (m, 3H). EM: 348,08 (M+H)+.
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilacrilamida (I-110)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J.
La 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-(metilamino)fenil)-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 145 (0,10 g, 0,29 mmol) y cloruro de acriloílo (0,026 g, 0,29 mmol) dieron N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) amino)-4-fluorofenil)-N-metilacrilamida (1-110) en forma de un sólido de color blanquecino (8 mg) con un rendimiento del 7 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,26 (s a, 1H), 8,96 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,02-7,44 (m, 5H), 6,14 (m, 2H), 5,54 (m, 1H), 3,59 (s, 3H) y 3,25 (s, 3H); EM: 402,09 (M+H)+.
Ejemplo 19: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-fluorofenil)acr¡lam¡da (I-111)
Esquema 55:
Figure imgf000087_0001
Síntesis de 2,5-didoro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N-metilpirimidin-4-amina (141)
A una solución agitada del compuesto 2,5-dicloro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil) pirimidin-4-amina 142 (2,0 g, 6,7 mmol) en DMF (20 ml) se añadió carbonato potásico (1,38 g, 10,05 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente, seguido de la adición gota a gota de yoduro de metilo (1,38 g, 10,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con hielo y se extrajo usando EtOAc (x 2). La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 2 % en hexano) para obtener la 2,5-dicloro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N-metilpirimidin-4-amina 146 en forma de un sólido de color blanquecino (1,0 g, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,52-8,54 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30-8,33 (m, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 3,46 (s, 3H); EM: 316,90 (M+H)+.
Síntesis de 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina (147) El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general D.
La 2,5-dicloro-N-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N-metilpirimidin-4-amina 146 (1,0 g 3,17 mmol) y la 1-metil-1H-pirazol-4-amina precursor 5 (0,37 g, 3,8 mmol) dieron 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 147 en forma de un sólido de color amarillo (0,90 g, rendimiento del 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,48 (s a, 1H), 8,31-8,37 (m, 1H), 8,22-8,25 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); EM: 378,04 (M+H)+.
Síntesis de N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (148) El compuesto del título se preparó de una manera similar al método genera1H.
La 5-cloro-N4-(2-fluoro-5-nitrofenil)-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 147 (0,85 g, 2,20 mmol) dio la N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 148 en forma de un sólido de color blanquecino (0,23 g, rendimiento del 23 %). RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6): 89,32 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,90-6,94 (m, 1H), 6,41-6,47 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); EM: 348,28 (M+H)+.
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) (metil)amino)-4-fluorofenil)acrilamida (I-111) El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J.
La N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 148 (0,15 g, 0,44 mmol) y cloruro de acriloílo (0,048 g, 0,53 mmol) proporcionó N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-fluorofenil)acrilamida (1-111) en forma de un sólido de color blanquecino (0,07 g) con un rendimiento del 41 %, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,25 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 6,34-6,41 (m, 1H), 6,22-6,26 (m, 1H), 5,76 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) y 3,41 (s, 3H); EM: 402,10 (M+H)+.
Ejemplo______ 19:______ Síntesis______de______ N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-¡l)am¡no)c¡clohept¡l)acrilam¡da (I-112) (Isómero 1, estereoquímica no confirmada)
Esquema 56:
Figure imgf000088_0001
Síntesis de ((1S,3R)-3-((2,5-didoropirimidin-4-il)amino)cidoheptil)carbamato de ferc-butilo (149-a) (Isómero 1, estereoquímica no confirmada) y ((1R,3S)-3-((2,5-didoropirimidin-4-il)amino)cidoheptil)carbamato de ferc-butilo (149-b) (Isómero 2, estereoquímica no confirmada)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general C.
La 2,4,5-tricloropirimidina 77 (1,50 g, 8,20 mmol) y el (3-aminocicloheptil)carbamato de ferc-butilo precursor 38 (1,50 g, 6,60 mmol) proporcionó el (3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)cicloheptil)carbamato de ferc-butilo 149, que se purificó sobre gel de sílice (M 100-200). La primera fracción en eluirse (EtOAc al 17 %-hexano) se asignó arbitrariamente como ((1S,3R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)cicloheptil)carbamato de ferc-butilo 149-a (0,30 g) y la segunda fracción en eluirse (EtOAc al 30 %-hexano se asignó como ((1R,3S)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)cicloheptil)carbamato de ferc-butilo 149-b (0,15 g).
RMN 1H (400 MHz, DMOS-d6); 149-a: 88,15 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,14 (s a, 1H), 3,62 (s a, 1H), 1,86­ 1,99 (m, 4H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,59-1,62 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,23-1,26 (m, 2H), 0,82-0,85 (m, 1H). EM: 375,20 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, DMOS-d6); 149-b: 88,14 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,07 (s a, 1H), 3,45 (s a, 1H), 1,78­ 1,88 (m, 4H), 1,59-1,60 (m, 3H), 1,47-1,52 (m, 3H), 1,37 (s, 9H). EM: 375,20 (M+H)+.
Síntesis de ((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)carbamato de fercbutilo (150)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general D.
El ((1S,3R)-3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)cicloheptil) carbamato de ferc-butilo 149-a (0,27 g 0,72 mmol) y la 1-metil-1H-pirazol-4-amina precursor 5 (0,12 g, 0,87 mmol) dieron ((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)carbamato de ferc-butilo 150 (0,27 g, en bruto). El material en bruto se llevó hacia adelante sin purificación adicional. EM: 436,20 (M+H)+.
Síntesis de N4-((1R,3S)-3-aminocicloheptil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina (151)
A una solución de ((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)carbamato de ferc-butilo 150 (0,27 g) en MeoH-DCM (1:2, 30 ml) se añadió una solución 4 M de HCl-1,4-dioxano (5 ml). La solución resultante se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se evaporó, se añadió una solución al 10 % de MeOH-DCM y se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO3 y agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice (M 100-200, MeOH al 4 %-DCM) para obtener éter para obtener N4-((1R,3S)-3-aminocicloheptil)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 151 (0,15 g, rendimiento del 63 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color beige. EM: 336,0 (M+H)+.
Síntesis de N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)acrilamida (1-112)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J. La N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)acrilamida 151 (0,15 g, 0,45 mmol) y cloruro de acriloílo (0,04 g, 0,45 mmol) proporcionaron N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino) pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)acrilamida (I-112) en forma de un sólido de color blanquecino (0,025 g) con un rendimiento del 15 %, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,92-9,04 (s a, 1H), 8,05-8,12 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,80-6,82 (d, 1H), 6,17-6,24 (m, 1H), 6,07-6,03 (m, 1H), 5,52-5,55 (m, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,98 (s a, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,92-2,12 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,56-1,62 (m, 1H), 1,29-1,49 (m, 3H). EM: 390,17 (M+H)+.
El siguiente compuesto se preparó de un modo similar usando 149-b:
Figure imgf000089_0002
Ejemplo 20: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (I-114) Esquema 57:
Figure imgf000089_0001
Síntes¡s de (3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l) am¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l) am¡no) c¡clohex¡l) carbamato de ferc-but¡lo (152) A una suspens¡ón ag¡tada de 3-met¡l¡sot¡azol-5-am¡na (0,27 g, 2,3 mmol) en 1,4-d¡oxano (15 ml), se añad¡ó Cs2CO3 (1,80 g, 5,7 mmol) y (3-((2,5-d¡clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l) am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de terc-but¡lo 130 (0,70 g, 1,9 mmol). La mezcla de reacc¡ón se purgó con argón durante 10-15 m¡n, se cargó X-phos (0,046 g, 0,09 mmol), segu¡do de Pd2(dba)3 (0,18 g, 0,19 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante 16 h a 90 °C. El progreso de la reacc¡ón se controló por TLC y masa d¡recta. Después de la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con MeOH al 5 %: DCM y a la capa orgán¡ca se le d¡o un lavado con agua, segu¡do de un lavado con salmuera. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarrápida (S¡O2), eluyendo con MeOH al 0-8 % en DCM para obtener (3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l) am¡no) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo 152 (0,33 g, rend¡m¡ento del 38 %) en forma de un sólido de color pardo. e M: 438,97 (M+H)+.
Síntes¡s de N4-(3-am¡noc¡clohex¡l)-5-cloro-N2-(3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (153)
A una soluc¡ón de (3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)carbamato de ferc-but¡lo 152 (0,32 g, 0,74 mmol) en MeOH-DcM (1:2, 30 ml) se añad¡ó una soluc¡ón 4 M de HCl-1,4-d¡oxano (5 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a TA durante 16 h. El d¡solvente se evaporó, se añad¡ó una soluc¡ón al 10 % de MeOH-DCM y se lavó secuenc¡almente con una soluc¡ón saturada de NaHCO3 y agua. La capa orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se tr¡turó con éter para obtener la N4-(3-am¡noc¡clohex¡l)-5-cloro-N2-(3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na 153 (0,11 g, rend¡m¡ento del 44 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. EM: 339,10 (M+H)+.
Síntes¡s de N-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (1-114)
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar al método general J.
La N4-(3-am¡noc¡clohex¡l)-5-cloro-N2-(3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na 153 (0,11 g, 0,32 mmol) y cloruro de acr¡loílo (0,029 g, 0,32 mmol) proporc¡onó N-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no) c¡clohex¡l)acr¡lam¡da (1-114) en forma de un sól¡do de color be¡ge (0,02 g) con un rend¡m¡ento del 16 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,03 (s a, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 7,19 (s a, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,17-6,23 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,83-2,11 (m, 4H), 1,41 (m, 3H), 1,11-1,13 (m, 1H).
EM: 393,09 (M+H)+.
El siguiente compuesto se preparó de un modo similar:
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 21: Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amino)c¡clohex¡l)acr¡lam¡da I-116
Esquema 57:
Figure imgf000090_0001
Síntesis de 2,5-dicloro-N-(4-nitropiridin-2-il) pirimidin-4-amina (154)
A una solución agitada de NaH (0,58 g, 24,2 mmol), en DMF (20 ml) a 0 °C se añadió 4-nitropiridin-2-amina (1,36 g, 9,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C-TA durante 15-20 min, seguido de la adición gota a gota de 2,4,5-tricloropirimidina (1,50 g, 8,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y después se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo usando MeOH al 5 % en DCM dos veces. La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener el material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Gel de Sílice, EtOAc al 15 %-hexano) para obtener la 2,5-dicloro-N-(4-nitropiridin-2-il) pirimidin-4-amina 154 en forma de un sólido de color pardo (0,30 g, rendimiento del 13 %). EM: 284,02 (M-H)+.
Síntesis de N2-(2,5-dicloropirimidin-4-il) piridin-2,4-diamina (155)
A una solución agitada de 2,5-dicloro-N-(4-nitropiridin-2-il) pirimidin-4-amina 154 (0,30 g, 1,05 mmol), en EtOH (16 ml) y agua (4 ml) se añadió polvo de hierro (0,22 g, 4,2 mmol) y cloruro de calcio (0,44 g, 4,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM dos veces. La capa orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener el material en bruto. El producto en bruto se trituró con una mezcla de éter:MeOH para obtener la N2-(2,5-dicloropirimidin-4-il) piridin-2,4-diamina 155 en forma de un sólido de color blanquecino (0,12 g, rendimiento del 44 %). RMN 1H (400 MHz, Dm SO-d6): 58,17 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (s a, 2H), 6,23-6,26 (m, 1H), EM: 256,04 (M+H)+.
Síntesis de N4-(4-aminopiridin-2-il)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina (156)
El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general D.
La N2-(2,5-dicloropirimidin-4-il) piridin-2,4-diamina 155 (0,12 g 0,48 mmol) y la 1-metil-1H-pirazol-4-amina precursor 5 dieron la N4-(4-aminopiridin-2-il)-5-cloro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamina 156 en forma de un sólido de color blanquecino (0,09 g, rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,21 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83­ 7,73 (m, 2H), 7,35 (s a, 3H), 6,34 (s, 1H), 6,06-6,00 (m, 2H), 3,75 (s, 3H); EM: 317,15 (M+H)+.
Síntesis de N-(2-((5-cloro-2-(( 1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il) amino)piridin-4-il)acrilamida (1-116) El compuesto del título se preparó de una manera similar al método general J.
La N4-(4-aminopiridin-2-il)-5-doro-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2,4-diamina 156 (0,11 g, 0,35 mmol) y cloruro de acriloílo (0,026 g, 0,35 mmol) dieron N-(2-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-4-il)acrilamida (I-116) en forma de un sólido de color blanco (0,018 g, rendimiento del 14 %), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,55 (s, 1H), 9,32 (s a, 1H), 8,93 (s a, 1H), 8,30 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (s a, 1H), 6,43-6,50 (m, 1H), 6,29-6,33 (m, 1H), 5,86 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,62 (s a, 3H); EM: 371,41 (M+H)+.
Ejemplo 22: N-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡din-4-¡l)am¡no)-4-fluorofen¡l)acr¡lam¡da (1-117)
Esquema 58:
Figure imgf000091_0001
Síntesis de (3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (157)
A una solución de (3-((2,5-dicloropirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (103) (0,6 g, 1,60 mmol) en 1,4 dioxano (10 ml) se añadieron 3-metilisotiazol-5-amina.HCl (0,29 g, 1,93 mmoles), carbonato de cesio (1,04, 3,21 mmoles) y X-phos (0,186 g, 0,16 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó en una atmósfera de N2 durante 30 min, se añadió Pd2dba3 y se desgasificó de nuevo durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 90 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se filtró a través de Celite, se lavó DCM, el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó usando un sistema biotage con DCM al 100 % como disolvente para obtener un producto puro como (3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (157) (0,66 g, rendimiento del 91,6 %). CLEM calc.
[M+H]+ 451,1, observada 451,1.
Síntesis de N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina (158)
A una solución de (3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)carbamato de ferc-butilo (157) (0,5 g, 1,1 mmoles) en DCM (15 ml) se enfrió 0 °C, se añadió lentamente TFA (1,26 g, 11,09 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se añadieron agua (10 ml) y bicarbonato sódico sat. (10 ml) al residuo y se extrajo con DCM (3x50 ml), la capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (10 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por usando Combiflash con DCM al 100 % como disolvente para obtener un producto puro como N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il) pirimidin-2,4-diamina (158)(0,25 g, rendimiento del 64,26 %). CLEM calc.
[M+H]+ 351,05, encontrada 351,1
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida (1-117)
El compuesto del título se preparó en de una manera sustancialmente similar al procedimiento general J.
La N4-(5-amino-2-fluorofenil)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il) pirimidin-2,4-diamina (158) y cloruro de acriloílo dieron N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida (I-117) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 20 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,97 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30-7,25 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44-6,39 (m, 1H), 6,26-6,22 (d, 1H), 5,76­ 5,73 (d, 1H), 2,16 (s, 3H); CLEM calc. [M+H]+ 405,06, encontrada 405,1. Pureza de HPLC 98,46 %.
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar
Figure imgf000092_0002
Ejemplo 23: N-(3-((5-cloro-2-((3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)fen¡l)acr¡lam¡da (1-122)
Esquema 59:
Figure imgf000092_0001
Síntes¡s de 5-cloro-N2-(3-met¡l¡sot¡azol-5-¡l)-N4-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (159)
A una soluc¡ón de 2,5-d¡cloro-N-(3-n¡trofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na (78) (0,75 g, 2,60 mmol) en 1,4 d¡oxano (12 ml) se añad¡eron 3-met¡l¡sot¡azol-5-am¡na.HCl (0,475 g, 3,1 mmoles), carbonato de ces¡o (1,71 g, 5,26 mmol) y Xanthophos (0,304 g, 0,526 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en una atmósfera de N2 durante 30 m¡n, se añad¡ó Pd2dba3 y se desgasificó de nuevo durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 90 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se filtró a través de celite, se lavó con DCM, el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por usando un sistema Biotage con DCM al 100 % como disolvente para obtener un producto puro como 5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)-N4-(3-nitrofenil)pirimidin-2,4-diamina (159) (0,45 g, rendimiento del 47,1 %). CLEM calc. [M+H]+ 363,7, observada 3 6 3 ,1.
Síntesis de N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina (160)
A una solución de 5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)-N4-(3-nitrofenil) pirimidin-2,4-diamina (159) (0,3 g,0,826 mmol) en etanol (10 ml) se añadió cloruro estanoso anhidro (0,313 g, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 78 °C. La reacción se controló por TLC, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se añadieron agua (10 ml) y bicarbonato sódico sat. (10 ml) al residuo y se extrajeron con EtOAc (3x50 ml), la capa orgánica se lavó con una solución de salmuera (10 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por usando Combiflash con DCM al 100 % como disolvente para obtener un producto puro como N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina (160) (0,16 g, rendimiento del 58,39 %).
Síntesis de N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida (I-122)
El compuesto del título se preparó en de una manera sustancialmente similar al procedimiento general J.
La N4-(3-aminofenil)-5-cloro-N2-(3-metilisotiazol-5-il)pirimidin-2,4-diamina (160) y cloruro de acriloílo dieron la N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida (I-122) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 24,13 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 10,95 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (s a, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 6,25-6,21 (d, 1H), 5,75-5,72 (d, 1H), 2,19 (s, 3H); ); CLEM calc. [M+H]+ 387,87, encontrada 387,4. Pureza de HPLC 97,91 %.
Los siguientes compuestos se prepararon de un modo similar
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 24: 4-Metilbencenosulfonato de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-¡l)am¡no)c¡clohexil)acr¡lam¡da (1-126)
Esquema 60:
Figure imgf000094_0001
Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cidohexil)acrilamida (1-126)
A una solución de (E)-N-(3-(3-bencil-7-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)-2-oxo-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (1-92) (0,087 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió el ácido 4-metilbencenosulfónico correspondiente (0,087 mmol) a 10 °C. Se dejó la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente orgánico se concentró y el sólido obtenido se lavó con n-pentano y se secó al vacío para obtener el compuesto del título 1-126 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 55 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,81 (s a, 1H), 8,07-8,06 (d, 2H), 8,00 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 3H), 7,09-7,07 (d, 2H), 6,21-6,14 (m, 1H), 6,06-6,02 (m, 1H), 5,56-5,53 (d, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s a, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06 (s a, 1H), 1,81-1,79 (m, 3H), 1,50-1,33 (m, 3H). CLEM calc. [M-PhMeSO3H]+ 376,1, encontrada 376,1. Pureza de HPLC 99,28 %
Ejemplo 25: Actividad biológica: Protocolo de ensayo EGFR T790M
Objetivo: El objetivo del experimento es encontrar la CI50 para los compuestos usando el método HTRF.
Reactivos para el ensayo enzimático:
1. Tampón de ensayo enzimático: HEPES 60 mM (pH 7,4), NaCl 50 mM, MgCb 20 mM, MnCb 5 mM, filtrar usando un tamaño de poro de 0,2 pm, almacenar a 4 °C. Suplementos (añadir recién preparados al tampón enzimático): Preparar una reserva de DTT 1M, reserva de BSA al 5 % y Na3OV40,1M almacenada a 4 °C. Tampón de ensayo enzimático 50 ml, 100 pl de DTT 1 M, 500 pl de BSA al 5 %, 50 pl de Na3OV40,1M.
2. GST-hEGFR (L858R), activo: EGFR (T790M/L858R), activo (Proqinase), reserva 3,6 pM; 2,5 nM en el ensayo final.
3. Precusor de gastrina-biotinilado: Péptido biotinilado precursor de gastrina (Tyr87) (EEAY * GWM), , Cell Signaling Tech 1310, lote-7, Se quiere 0,5 pM final en el ensayo
4. ATP: Reserva 10 mM en 100 pl de tampón de ensayo enzimático pH 7,4 recién preparado, se quiere 5 pM en el ensayo final.
5. Compuestos de prueba: Disolver los polvos en DMSO al 100 % hasta una concentración de reserva final de 10 mM (volumen en pl para añadir para 10 mM = mg de polvo X 105/PM). La concentración final del comp. en la placa de ensayo comienza a 10 pM.
Reactivos para el ensayo HTRF:
1. Tampón HTRF: Tris-HCl 50 mM, pH -7,5, NaCl 100 mM, BSA al 0,1 %, Tween20 al 0,05 %, EDTA 0,5 mM, filtrar usando un tamaño de poro de 0,2 pm, almacenar a 4 °C. Phycolink® Estreptavidina-Alficocianina (SA-APC) Prozyme, n.° cat. PJ25S, lote n.° 896085, 2,06 mg/ml, La concentración de APC es 11,6 pM, la concentración de estreptavidina es de 15,5 pM. Se desea 12 nM final en el ensayo (basado en la concentración de estreptavidina).
2. Europio-W1024-PT-66 anticuerpo antifosfo-tirosina: Perkin Elmer (AD0068), IgG1 monoclonal que reconoce la reserva del péptido de fosfotirosina de 100 pg/ml. Se quiere 0,1 nM final en el ensayo.
Procedimiento de ensayo
1. Realizar la dilución del compuesto por TECAN según el esquema anterior.
2. Añadir 16 pl de compuesto diluido a la placa de ensayo usando TECAN
3. Añadir 10 pl de mezcla enzimática a cada pocillo, excepto mins.
4. Añadir 20 pl de sustrato y mezcla de ATP en cada pocillo de la placa de ensayo manualmente.
5. Incubar la placa a temperatura ambiente durante 60 minutos con agitación.
6. Mientras tanto, preparar la mezcla HTRF y añadir 75 pl a la placa HTRF.
7. Cuando termina la incubación, transferir 10 pl de la mezcla de reacción a la placa de ensayo de HTRF e incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación.
8. Tomar la lectura en Pherastar (ext 337nm, em 665 y 620 nm).
9. Analizar los resultados usando el prisma Graphpad después de calcular el factor z, ventana de señal y % de inhibición para obtener la CI50.
Ejemplo 26:
La Tabla 1 muestra la actividad de los compuestos de la presente invención en el ensayo de inhibición de EGFR (L858R y T790M). Los compuestos que tienen una CI50 <10 nM se designan como "A"; 10-100 nM se designan como "B"; y > 100 nM como "C".
Tabla 1: Datos de inhibición bio uímica de EGFR L858R T790M)
Figure imgf000095_0001
(continuación)
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0001

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula I
Figure imgf000099_0001
o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato de los mismos, en la que, el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8, cicloarilo C3-10, heterocicloalquilo C4-6 y heterocicloarilo C4-10 con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000099_0002
en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(Ra-Ra)C(RaRa)N(Ra)p, C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-3, arilo C5-3, heteroarilo C5-3, alquilcicloalquilo C3-3, alquilheterocicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000099_0003
Figure imgf000100_0001
X es -C(O)-, -S(O)2- o -S(O)-;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno;
Río es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo de -O-, -NR- y -S-; donde R se selecciona entre H, alquilo;
Z está ausente o es -O-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-3, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra)p, -C(Ra-Ra)C(RaRa)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa' y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O).
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano; Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH; Ra’ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra Ra, tomados juntos forman un anillo cicloalquilo C3-6, anillo heterocicloalquilo C4-6;
q es de 0 a 1;
n es 0, 1 y 2; y
p es 1, 2, 3 o 4,
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
Figure imgf000101_0001
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000102_0001
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000102_0002
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000102_0003
en el que el anillo B esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(Ra-Ra)C(RaRa)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa', cicloalquilo C3-3, arilo C5-3, heteroarilo C5-3, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S; en el que cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están adicionalmente sustituidos opcionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000102_0004
Z está ausente o es O-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6. X es -C(O)- o -S(O)2- o -S(O)-;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo sin sustituir, haloalquilo;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y halógeno;
R10 es H o alquilo;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR- y -S-; en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-3, alcoxialquilo, ciano, -C(RaRaRa'), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra’)p, -S(O)pC(Ra’)p, -C(Ra-Ra)C(RaRa)N(Ra')p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa' y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S;
en los que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6 y heterocicloalquilo C4-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O, S está opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, OH, -C(O).
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano; Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH; Ra’ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6; o Ra y Ra’, tomados juntos, forman un anillo cicloalquilo C3-6, un anillo heterocicloalquilo C4-6.
q es de 0 a 1;
n es 0, 1 y 2;
p es de 1 a 4;
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo, en la que el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000103_0001
el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000103_0002
el anillo B está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CF3 , alquilo C1-6, -C(RaRaRa), -C(RaRa)[C(RaRa)]nOC(Ra)p, -S(O)pC(Ra)p, -C(RaRa)C(Ra-Ra)N(Ra)p, -C(RaRa)C(RaRa)ORa’, cicloalquilo C3-6, arilo C5-6, heteroarilo C5-6, alquilcicloalquilo C3-6, alquil heterocicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8 monocíclico o bicíclico con heteroátomos seleccionados entre N, O; en el que cicloalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno o más de los grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo, OH, -C(O);
W se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000104_0001
Z está ausente;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno.
X es -C(O)- o -S(O)2-;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y -CH2NRaRa;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C4-6 y heterocicloalquilo C4-7; o
R7 y R8, tomados juntos, forman un cicloalquilo de 4-7 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi, haloalquilo y cicloalquilo C3-6; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo y ciano; R11 es hidrógeno;
Y se selecciona entre el grupo el grupo que consiste en -O- y -NR-; en el que R se selecciona entre hidrógeno, alquilo. R10 es H o alquilo;
Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 , halógeno y OH;
Ra’ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -CH3 y cicloalquilo C3-6;
q es 0;
n es 0, 1 y 2;
p es de 1 a 4
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo, que se selecciona entre un grupo que consiste en:
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-ciclohexilidenoacetamida; N-(3-((5-cloro-2-((1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3,5-dimetil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)metacrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-metoxi-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-metil-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)aminoamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-(4,4-difluorociclohexilideno)acetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)acetamida;
N-(5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)-2-ciclohexilidenoacetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-ciclohexilidenoacetamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-ciclobutilidenoacetamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-(1-metNpipen din-4-N)-1H-pirazol-4-N)ai r i ino)pin iT iidin-4-N)aiT iino)fenN)-2-cidopentilidenoacetamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)propiolamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-2-fluoroacrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-cloro-5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(3-hidroxiciclopentil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-fluoro-2-((1-(3-hidroxiciclopentil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(3-hidroxiciclohexil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((2-((5-(azetidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-5-cloropirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida, sal acetato;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-oxopiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((l-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
2-ciclohexilideno-N-(3-((5-fluoro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acetamida;
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)but-2-enamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida, sal 2,2,2-trifluoroacetato;
1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)-1H-pirrol-2,5-diona;
N-(5-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)etenosulfonamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)etenosulfonamida;
N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)acrilamida;
N-(5-((5-cloro-2-((l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-fluorofenil)acrilamida; N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)acrilamida;
N-(5-((5-cloro-2-((l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2,4-difluorofenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-2-((1,3-dimetil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((l-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)fenil)acrilamida;
N-(6-((5-cloro-2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida;
N-(6-((5-cloro-2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida;
N-(6-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acrilamida;
N-(3-((5-ciclopropil-2-((1-metil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-((5-cloro-2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-(5-cloro-2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3,5-dimetil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((l,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((l-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazo1-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona;
1-(3-((5-cloro-2-((1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 1) ;
1-(3-((5-doro-2-((1-cidobutil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 2) ;
1-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(3-((5-doro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 1); 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 2); 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 1); 1-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Enantiómero 2); N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(5-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-2-((tetrahidrofurano-3-il)oxi)fenil)acrilamida; N-(3-(1-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)etil)fenil)acrilamida;
(E)-N-(3-(1-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)etil)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-6-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-doro-2-((1-metiMH-imidazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-(((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)acrilamida (Isómero 1);
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-il))amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)acrilamida (Isómero 2);
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (Isómero 1);
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)oxi)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (Isómero 2);
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclopentil)acrilamida;
N-(4-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
N-(3-((5-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; (E)-N-((1R,3R)-3-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (diastereómero 1);
(E)-N-((1R,3R)-3-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)metil)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (diastereómero 2);
N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (Enantiómero 3); N-((1R,3S)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (Enantiómero 4); N-((1R,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (Enantiómero 1); N-((1S,3S)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida (Enantiómero 2); N-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metil)acrilamida;
(E)-N-((3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)metil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)-N-metilacrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)(metil)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-((1S,3R)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)acrilamida (Isómero 1); N-((1R,3S)-3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)cicloheptil)acrilamida (Isómero 2); N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)acrilamida;
(E)-N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; N-(2-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piridin-4-il)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisoxazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3,4-dimetilisoxazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-clorotiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-doro-2-((5-danotiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)-4-fluorofenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((5-metiltiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((4-metiltiazol-2-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-2-((3-metilisoxazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida;
1-(4-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona;
1-(3-(((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazo)-4-il)amino)pirimidin-4-y))amino)metil) piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona; y 4-metil-bencenosulfonato de N-(3-((5-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)amino )ciclohexil)acrilamida.
6. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvatos, o hidratos del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con las quinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
7. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvatos, o hidratos del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con cáncer de pulmón microcítico o no microcítico o cáncer de próstata o cabeza y cuello o cáncer de mama o afecciones relacionadas con cáncer.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más otras composiciones farmacéuticas.
9. Un proceso de preparación de compuestos de fórmula (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, polimorfo, solvato o hidrato del mismo.
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