TW202229240A - 新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎化合物、該等化合物用作藥物，更具體而言用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病，更具體而言用於預防或治療癌症或纖維化。本發明亦係關於預防或治療該等疾病之方法，其包括使用該等新穎化合物。 本發明另外係關於該等新穎化合物之醫藥組合物或組合製劑以及該等組合物或製劑用作藥物，更佳地用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病，更具體而言用於預防或治療癌症或纖維化。本發明亦係關於製備該等化合物之方法。

Description

新穎化合物
本揭示案係關於新穎化合物。本揭示案亦係關於該等化合物用作藥物，更具體而言用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病，例如用於預防或治療癌症或纖維化。本文亦揭示預防或治療該等疾病之方法，其包括使用該等新穎化合物。
本揭示案另外係關於該等新穎化合物之醫藥組合物或組合製劑以及該等組合物或製劑用作藥物，更佳地用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病，例如用於預防或治療癌症或纖維化。本文亦揭示製備該等化合物之方法。
Hippo傳訊經由使YAP/TAZ-TEAD轉錄複合物失活對於限制器官大小至關重要。在若干攻擊性實體癌中，Hippo傳訊經由編碼上游調控劑之基因(例如NF2、MST1/2或LATS1/2)之功能喪失突變或缺失而失活，從而釋放組成型YAP/TAZ-TEAD轉錄活性，導致腫瘤無節制生長及轉移。YAP/TAZ-TEAD基因剔除、基因敲低或藥理學失活足以損害YAP/TAZ依賴性腫瘤生成。經由靶向破壞YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用界面或經由TEAD之別位自棕櫚醯化口袋，可使YAP/TAZ-TEAD複合物在藥理學上失活。
Hippo路徑之主要生理功能係限制成人組織中之組織生長並調節發育器官中之細胞增殖、分化及遷移。Hippo路徑之核心係由激酶級聯、轉錄共活化劑及DNA結合配偶體組成。在哺乳動物中，Ste20樣激酶MST1/2 (果蠅( Drosophila) Hippo之同系物)磷酸化且活化大腫瘤抑制子1/2 (LATS1/2)。NF2係核心Hippo激酶之支架，其藉由將MST1/2系鏈至LATS1/2促進LATS1/2活化(Lallemand等人，2003, Genes Dev 17, 1090-1100；Yin等人，2013, Dev Cell 19, 27-38)。LATS激酶進而將藉由14-3-3胞質隔離(cytoplasmic sequestration)及β-TRCP E3連接酶誘導之泛素介導之降解，磷酸化並失活兩種高度同源之轉錄共活化劑：Yes相關蛋白(YAP)及具有PDZ結合模體之轉錄共活化劑(TAZ)。當Hippo路徑無活性時，YAP及TAZ在細胞核中易位以結合至TEAD轉錄因子家族，從而誘導特異性標誌之表現，促進基質重塑、細胞增殖、存活及遷移。TEAD1-4亦可結合至細胞核中之VGLL4且用作轉錄阻遏物。VGLL4在結構上與YAP/TAZ無關，但基於TEAD上之部分重疊結合位點與YAP/TAZ競爭(Johnson及Halder, 2014, Nat Rev Drug Discov 13, 63-79)。
TEAD係心臟生成、肌生成以及神經脊、脊索及滋養外胚層發育所需之進化保守蛋白。在哺乳動物中，存在編碼TEAD家族之四個同源成員之四個基因，命名為TEAD1-4。每個TEAD基因具有獨特但不相互排斥之表現模式。所有TEAD家族成員皆由YAP/TAZ控制。
在果蠅中，由於細胞增殖失調及凋亡抗性，Hippo或Warts激酶(在哺乳動物中為MST1/2或LATS1/2)功能之喪失、或Yorkie (YAP及TAZ之果蠅同系物)之過表現導致外皮急劇過度生長，從而導致器官大小增加。在小鼠中，YAP過表現、MST1/2或LATS1/2激酶活性喪失、或NF2丟失會導致TEAD靶基因上調及前驅細胞擴增，從而導致肝臟及心臟過度生長，且最終在肝臟、小腸及皮膚中形成癌症。相反，YAP中位置94之絲胺酸至丙胺酸突變(無法結合至TEAD)並非致癌的(Zhao等人，2008, Genes Dev 22, 1962-1971)。同樣，無法結合DNA之顯性陰性TEAD突變克服YAP驅動之肝腫瘤生成。另外，Yap之雜合性丟失極大地抑制NF2突變體肝癌(Zhang等人，2010, Dev Cell 19, 27-38)。最後，在該等模型中，抑制YAP-TEAD關聯之小分子維替泊芬(verteporfin)顯著抑制YAP之致癌活性(Liu-Chittenden等人，2012, Genes Dev 26, 1300-1305)。
在包括肝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌及卵巢癌在內之許多人類實體惡性病中，已報導YAP1 (編碼YAP)及WWTR1 (編碼TAZ)之基因擴增以及YAP/TAZ之組成型核定位，且YAP/TAZ促進若干重要癌細胞表型之獲得，例如增殖、凋亡抗性、侵襲及免疫抑制(例如藉由吸引骨髓源性抑制細胞(Wang等人，2016, Cancer Discov 6, 80-95))。另外，已在包括室管膜瘤、血管癌、子宮頸癌及汗孔癌在內之若干癌症類型中鑑別出與YAP1之基因融合，此導致YAP-TEAD之組成型活化，且在小鼠中係致癌的(Szulzewsky等人，2020, Genes Dev 34: 1-14)。另外，在靶向及全基因體測序研究中已發現與各種癌症類型相關之Hippo路徑組分之若干生殖系或體細胞突變。最佳研究實例係在神經纖維瘤病中高頻突變之NF2基因座。在神經鞘瘤中亦常觀察到NF2及LATS2丟失。通常(約佔所有病例之70%)與經由NF2、LATS1/2、MST1/2或SAV1之遺傳失活而組成型活化YAP-TEAD相關之另一腫瘤類型係惡性間皮瘤(Bueno等人，2016, Nat Genet 48, 407-416。)。最新研究表明，具有NF2功能喪失突變之若干間皮瘤細胞株展現YAP磷酸化減少及YAP-TEAD報告基因活性增加。NF2突變體間皮瘤細胞株(而非WT間皮瘤)之YAP-TEAD轉錄及活力對YAP siRNA (可藉由過表現siRNA抗性YAP來拯救之效應)及對使用YAP拮抗劑維替泊芬治療敏感(Zhang等人，2017, J Cell Mol Med 21: 2663-2676)。
細胞核YAP亦已成為WNT依賴性結腸直腸腫瘤生成之關鍵調介劑。YAP-TEAD介導之參與增殖及幹細胞更新之基因之轉錄與WNT驅動之β-連環蛋白協同作用，且在APC (腺瘤性結腸息肉)失活後，YAP為腺瘤之形成所必需(Azzolin等人，2014 Cell 158, 157-170；Gregorieff等人，2015 Nature 526, 715-718。)。最近，藉由拮抗YAP-TEAD轉錄，將TIAM1鑑別為攻擊性轉移性結腸直腸癌(CRC)之抑制劑，此再次強調YAP-TEAD在CRC中之作用 (Diamantopoulou等人，2017 Cancer Cell 31, 621-634)。
總之，已顯示YAP/TAZ活化會驅動腫瘤生成且YAP/TAZ在人類之許多不同類型之癌症中過度活化(通常經由上游負調控劑之功能喪失突變)。已顯示YAP/TAZ之遺傳缺失或藥理學抑制會抑制不同類型癌症之腫瘤發展及進展。因此，認為Hippo腫瘤抑制路徑失調係寬範圍之癌症類型及惡性病之發展中之重大事件。因此，經由抑制YAP、TAZ、TEAD及/或YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用藥理學靶向Hippo級聯將為治療具有此路徑之功能變化之癌症的頗具價值之方法。
亦已顯示YAP/TAZ-TEAD活化在除癌症外之其他疾病中起重要作用，即例如在纖維化及某些先天性病症中。纖維化之標誌係細胞外基質(ECM)之過度沈積，包括交聯之膠原纖維，此導致組織硬化且最終導致受侵襲器官之功能障礙。ECM硬化會促進癌相關纖維母細胞以及肝臟、腎、肺及皮膚之纖維母細胞中YAP/TAZ之細胞核活性(Mannaerts等人，2015, J. Hepatol. 63, 679-688；Piersma等人，2015, Am. J. Pathol. 185, 3326-3337)。細胞核YAP/TAZ促進纖維變性細胞表型，例如肌纖維母細胞分化及基質重塑增加。編碼參與纖維化之關鍵分泌因子之若干基因係直接的YAP/TAZ-TEAD靶。該等基因包括經充分表徵之促纖維變性因子，例如結締組織生長因子(CTGF)、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑1 (PAI-1)及膠原交聯酶之離胺醯氧化酶(LOX)家族。若干條證據支持YAP/TAZ係活體內纖維變性疾病之促成因素。該等證據包括患有特發性肺纖維化之患者之纖維母細胞以及肺泡及呼吸上皮中YAP/TAZ水準及轉錄活性升高之報導(Gokey等人，2018 JCI Insight 3: e98738)。在患有原發性硬化性膽道炎及原發性膽汁性肝硬化(肝損傷之慢性纖維變性病症)之患者中亦觀察到細胞核YAP增加。肝導管細胞中YAP或TAZ之表現會驅動纖維化進展，與非酒精性脂肪肝病中之纖維化平行(Machado等人，2015, J. Hepatol 63, 962-970)。總之，該等研究表明，在纖維變性疾病中靶向異常YAP/TAZ活性可能具有治療前景。
2型神經纖維瘤病之特徵在於神經系統腫瘤，包括神經鞘瘤、腦膜瘤及室管膜瘤。2型神經纖維瘤病係由NF2失活引起之可遺傳病症(Striedinger等人，2008, Neoplasia 10, 1204-1210)。NF2之丟失導致YAP/TAZ-TEAD之組成型活化。斯-韋二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)係先天性神經皮膚病症，其特徵在於影響三叉神經眼支分佈之皮膚之葡萄酒色痣、腦及脈絡膜軟腦膜中毛細靜脈血管異常、青光眼、癲癇、中風及智能障礙。斯-韋二氏症候群及葡萄酒色痣係由GNAQ之體細胞活化突變引起，該體細胞活化突變導致YAP/TAZ-TEAD轉錄活化(Shirley等人，2013, NEJM, 368, 1971-1979)。因此，可使用YAP/TAZ-TEAD抑制劑來治療特徵在於組成型YAP/TAZ-TEAD活化之若干先天性病症。
一些出版物闡述YAP-TEAD轉錄活化之抑制劑。Inventiva在WO2020/070181、WO2018/185266及WO2017/064277中強調YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑。General Hospital Corporation, Boston在WO2017/053706中闡述自棕櫚醯化抑制劑。Vivace Therapeutics, Inc.揭示調節YAP/TAZ與TEAD之間之相互作用之非稠合三環化合物(WO2018/204532)、苯并磺醯基化合物(WO2019/040380)、苯并羰基化合物(WO2019/113236)、噁二唑化合物(WO2019/222431)及雙環化合物(WO2020/097389)。The Regents of the University of California及Vivace Therapeutics, Inc.分別在WO2013/188138及WO2017/058716中闡述抑制Hippo-YAP傳訊路徑之三環化合物。Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.在WO2018/235926及US2019/0010136中揭露展示抗癌活性之α,β-不飽和醯胺化合物。Genentech, Inc.在WO2019/232216及WO2020/051099中揭示可用作YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑之羧醯胺及磺醯胺衍生物。Dana-Farber Cancer Institute, Inc.在WO2020/081572中強調TEAD轉錄因子之抑制劑。The Trustees of Indiana University在WO2020/087063中闡述在TEAD之疏水性棕櫚酸酯結合口袋內結合之小分子。Wenchao Lu等人公開乙烯基磺醯胺作為共價TEAD自棕櫚醯化抑制劑(2019, European Journal of Medicinal Chemistry, 184，第111767頁)。Korean Research Institute of Chemical Technology揭示抑制YAP-TEAD結合之苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮衍生物。
然而，業內仍極大地需要用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病(例如癌症及纖維化以及其他潛在適應症)的新穎、替代性或更佳之治療劑。非常歡迎具有更佳效力、更少副作用、更高活性、更低毒性或更佳藥物動力學或藥效動力學性質或其組合之治療劑。
本揭示案提供可用作YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病之抑制劑的一類新穎化合物。
本揭示案係基於以下發現：下文所述類別之化合物可解決上文所提及問題中之至少一者。
本揭示案提供新化合物，尤其式(I)化合物、其立體異構形式、互變異構物、鹽(具體而言醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物、多形體及/或前藥，
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(I) 其中： - n選自0、1及2； - 每一
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代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - R 2選自氫；烷基；環烷基；及雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自烷基；烯基；環烯基；炔基；環烷基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。 -環A選自芳基；雜芳基；環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自烷基；烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該環烷基、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
本揭示案提供已顯示對YAP/TAZ-TEAD轉錄具有抑制活性之新化合物。本揭示案另外展示該等化合物有效地抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性。因此，該等化合物構成一類有用的新強效化合物，其可用於治療及/或預防動物、哺乳動物及人類之Hippo介導之病症，更特定而言尤其用於治療及/或預防(i)癌症，更特定而言肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤，(ii)纖維化，及(iii)YAP/TAZ-TEAD活化相關之先天性病症。
在一些態樣中，本文所述之化合物可用於治療及/或預防動物、哺乳動物及人類之Hippo介導之病症，更特定而言用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)。
本揭示案另外係關於本發明之化合物用作藥物、該等化合物作為藥物之用途及其於製造藥物之用途，更具體而言用於治療及/或預防動物或哺乳動物、更具體而言人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病，具體而言(i)癌症，更特定而言肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤，及(ii)纖維化。本發明亦係關於用於製備所有該等化合物之方法及包含有效量之該等化合物之醫藥組合物。
在一些實施例中，本揭示案係關於本發明之化合物用作藥物、該等化合物作為藥物之用途及其於製造藥物之用途，更具體而言用於治療及/或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病，更特定而言用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
本揭示案亦係關於藉由向有需要之患者投與一或多種該等化合物視情況地與一或多種其他藥物之組合來治療或預防人類之TEAD活化介導之病症的方法。本揭示案亦係關於製備本文所揭示之化合物之方法，其包括合成本文所述化合物之步驟。
將進一步闡述本發明且在一些情況下針對具體實施例闡述本發明，但本發明並不限於該等實施例。 定義
術語「YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病」係指其中Hippo傳訊失活且其中YAP/TAZ-TEAD活化對該疾病有促成、驅動、持續、實現或諸如此類效應之疾病。此可經由編碼YAP/TAZ-TEAD之上游調控劑之基因(例如NF2、MST1/2、LATS1/2、FAT1或SAV1)之功能喪失突變或缺失來進行，釋放組成型YAP-TEAD轉錄活性，導致一些癌症之腫瘤無節制生長及轉移。此亦可尤其經由YAP1或WWTR1 (TAZ)基因擴增、基因融合或活化突變、或YAP/TAZ過表現或高活性來進行。因此，YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病係指癌症，但亦包括纖維化及某些先天性病症。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之癌症係(但不限於)肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。亦包括(i)肺、子宮頸、卵巢、頭頸部、食管及/或皮膚之鱗狀細胞癌，或(ii)源自神經外胚層源性組織之癌症，例如室管膜瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、外周神經鞘腫瘤(peripheral nerve-sheet tumor)及/或神經母細胞瘤，或(iii)血管癌，例如上皮樣血管內皮瘤。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之纖維變性疾病或纖維化係(但不限於)肝纖維化、肺纖維化及心臟纖維化。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之先天性病症係(但不限於)斯-韋二氏症候群及2型神經纖維瘤病。
YAP/TAZ-TEAD介導之疾病亦包括已對先前治療(例如EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑、RAS抑制劑及其他抑制劑)產生抗性之癌症。
如本文所用之術語「治療(treat)」或「治療(treating)」欲指向個體投與化合物或組合物用於經由抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄實現治療益處或防護益處之目的。治療包括逆轉、改善、緩解、抑制經由YAP/TAZ-TEAD轉錄介導之疾病、病症或疾患或該疾病、病症或疾患之一或多種症狀的進展，減輕其嚴重程度，或預防該疾病、病症或疾患或其一或多種症狀。「治療益處」意指根除、改善、逆轉、緩解、抑制所治療潛在病症之進展或減輕其嚴重程度。另外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，儘管在一些實施例中患者患有潛在病症。對於防護益處，在一些實施例中，將組合物投與具有患上特定疾病之風險之患者或報告疾病之一或多種生理學症狀之患者，即使尚未對此疾病作出診斷。
如本文所用之術語「個體」係指為治療、觀察或實驗之目標或需要該治療之動物，例如哺乳動物，例如人類、患者。
如本文所用之術語「治療有效量」意指，引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之組織系統、動物或人類之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量，該生物或醫學反應包括所治療疾病或病症之症狀之緩解或部分緩解。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含治療有效量之指定成分之產品，以及直接或間接源自指定量之指定成分之組合的任何產品。
如本文用於提及YAP/TAZ-TEAD活化抑制劑之術語「拮抗劑」或「抑制劑」係指能夠根據環境產生YAP/TAZ-TEAD活化之功能性拮抗作用之化合物。
應注意，申請專利範圍中所用之術語「包含」不應理解為限於後文所列之構件；其並不排除其他元件或步驟。
本說明書通篇中對「一個實施例」或「實施例」之提及意指，結合實施例闡述之具體特徵、結構或特性包括在本揭示案之至少一個實施例中。另外，在一或多個實施例中，具體特徵、結構或特性可以任一適宜方式組合，如熟習此項技術者根據本揭示案將明瞭。除非另有明確說明，否則當使用不定冠詞或定冠詞提及單數名詞(例如「一(a)」或「一(an)」、「該」)時，此包括複數個名詞。
類似地應瞭解，在本揭示案之例示性實施例之描述中，出於簡化本揭示案及幫助理解多個本發明態樣中之一或多者之目的，有時將本揭示案之多個特徵一起分組在單一實施例、圖或其描述中。
在以下定義中之每一者中，碳原子數代表取代基或連接體中通常最佳存在之最大碳原子數；應理解，在本申請案中另有指示時，碳原子數代表該特定取代基或連接體之最佳最大碳原子數。
如本文所用之術語「離去基團」或「LG」意指易於經親核劑置換或在鹼性或酸性條件下裂解或水解之化學基團。在具體實施例中，離去基團選自鹵素原子(例如Cl、Br、I)或磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)。
術語「保護基團」係指化合物之遮蔽或改變官能基之性質或化合物整體之性質的部分。保護基團之化學子結構廣泛地變化。保護基團之一個功能係用作合成母體原料藥之中間體。用於保護/去保護之化學保護基團及策略為此項技術中所熟知。參見：「Protective Groups in Organic Chemistry」, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)。保護基團通常用於遮蔽某些官能基之反應性，以輔助期望化學反應之效率(例如以有序且計劃之方式製造及斷裂化學鍵)。除受保護官能基之反應性以外，保護化合物之官能基亦會改變其他物理性質，例如極性、親脂性(疏水性)及可藉由常用分析工具量測之其他性質。受化學保護之中間體自身可具有生物活性或無活性。
受保護之化合物亦可展現改變的、且在一些情形下最佳化活體外及活體內性質，例如通過細胞膜及酶降解或隔離(sequestration)抗性。在此作用中，具有預期治療效應之受保護化合物可稱為前藥。保護基團之另一功能係將母體藥物轉化成前藥，藉此在活體內前藥轉化時釋放母體藥物。由於活性前藥可比母體藥物更有效地吸收，故前藥可具有比母體藥物更大之活體內效力。保護基團係在活體外(在化學中間體之情況下)或活體內(在前藥之情形下)移除。關於化學中間體，去保護後之所得產物(例如醇)在生理學上可接受並不尤其重要，儘管通常更期望產物在藥理學上無害。
如本文所用之術語「烷基」或「C 1-18烷基」意指不具不飽和位點之C 1-C 18正、二級或三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例係甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(iPr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-二甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、正十六基、正十七基、正十八基、正十九基及正二十基。在具體實施例中，術語烷基係指C 1-12烷基(C 1-12烴)，更具體而言係指C 1-9烷基(C 1-9烴)，更具體而言係指如上文進一步定義之C 1-6烷基(C 1-6烴)。
術語「鹵烷基」作為基團或基團之一部分係指具有如上文所定義含義之烷基，其中一個、兩個或三個氫原子各自經如本文所定義之鹵素替代。該等鹵烷基之非限制性實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及諸如此類。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR b之基團，其中R b係如上文所定義之C 1-6烷基。適宜C 1-6烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
術語「鹵烷氧基」作為基團或基團之一部分係指式-O-R c之基團，其中R c係如本文所定義之鹵烷基。適宜鹵烷氧基之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3,3,3-三氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「環烷基」或「C 3-18環烷基」意指由C 3-10單環飽和烴或C 7-18多環飽和烴組成或包含該飽和烴之具有3至18個碳原子之飽和烴單價基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環丙基伸乙基、甲基伸環丙基、環己基、環庚基、環辛基、環辛基亞甲基、降莰基、葑基、三甲基三環庚基、十氫萘基、金剛烷基及諸如此類。在具體實施例中，術語環烷基係指C 3-12環烷基(飽和環狀C 3-12烴)，更具體而言係指C 3-9環烷基(飽和環狀C 3-9烴)，仍更具體而言係指如上文進一步定義之C 3-6環烷基(飽和環狀C 3-6烴)。為避免疑問，環烷基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。環烷基環與芳基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。環烷基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「烯基」或「C 2-18烯基」係具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之C 2-C 18正、二級或三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例包括(但不限於)：乙烯基(ethylene或vinyl，-CH=CH 2)、烯丙基(-CH 2CH=CH 2)及5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH=CH 2)。雙鍵可呈順式或反式組態。在具體實施例中，術語烯基係指C 2-12烯基(C 2-12烴)，更具體而言係指C 2-9烯基(C 2-9烴)，仍更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之如上文進一步定義之C 2-6烯基(C 2-6烴)。
術語「烯基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR d之基團，其中R d係如上文所定義之烯基。
如本文所用之術語「環烯基」係指具有5至18個碳原子及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)且由C 5-10單環烴或C 7-18多環烴組成或包含該烴之非芳族烴基。實例包括(但不限於)：環戊烯基(-C 5H 7)、環戊烯基伸丙基、甲基伸環己烯基及環己烯基(-C 6H 9)。雙鍵可呈順式或反式組態。在具體實施例中，術語環烯基係指C 5-12環烯基(環狀C 5-12烴)，更具體而言係指C 5-9環烯基(環狀C 5-9烴)，仍更具體而言係指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之如上文進一步定義之C 5-6環烯基(環狀C 5-6烴)。為避免疑問，環烯基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。環烯基環與芳基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。環烯基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「炔基」或「C 2-18炔基」係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之C 2-C 18正、二級、三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例包括(但不限於)：乙炔基(-C≡CH)、3-乙基-環庚-1-伸炔基及1-丙炔基(炔丙基、-CH 2C≡CH)。在具體實施例中，術語炔基係指C 2-12炔基(C 2-12烴)，更具體而言係指C 2-9炔基(C 2-9烴)，更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之如上文進一步定義之C 2-6炔基(C 2-6烴)。
術語「炔基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR e之基團，其中R e係如上文所定義之炔基。
如本文所用之術語「環炔基」係指具有5至18個碳原子及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)且由C 5-10單環烴或C 7-18多環烴組成或包含該烴之非芳族烴基。實例包括(但不限於)：環庚-1-炔、3-乙基-環庚-1-伸炔基、4-環庚-1-炔-亞甲基及伸乙基-環庚-1-炔。在具體實施例中，術語環炔基係指C 5-10環炔基(環狀C 5-10烴)，更具體而言係指C 5-9環炔基(環狀C 5-9烴)，仍更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之如上文進一步定義之C 5-6環炔基(環狀C 5-6烴)。為避免疑問，環炔基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。環炔基環與芳基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。環炔基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「伸烷基」各自係指具有1-18個碳原子(更具體而言，C 1-12、C 1-9或C 1-6碳原子)、且具有藉由自母體烷烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價基團中心的飽和、具支鏈或直鏈烴基。典型伸烷基包括(但不限於)：亞甲基(-CH 2-)、1,2-乙基(-CH 2CH 2-)、1,3-丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)及諸如此類。
如本文所用之術語「伸烯基」各自係指具有2-18個碳原子(更具體而言，C 2-12、C 2-9或C 2-6碳原子)及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)、且具有藉由自母體烯烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價中心的具支鏈或直鏈烴。
如本文所用之術語「伸炔基」各自係指具有2-18個碳原子(更具體而言，C 2-12、C 2-9或C 2-6碳原子)及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)、且具有藉由自母體炔烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價中心的具支鏈或直鏈烴。
如本文所用之術語「雜烷基」係指其中一或多個碳原子經一或多個選自包含氧、氮或硫原子之群之原子替代的烷基。因此，術語雜烷基包含-O-R b、-NR o-R b、-R a-O-R b及-S-R b，其中R a係伸烷基，R b係烷基，且R o係氫或如本文所定義之烷基。在具體實施例中，該術語係指C 1-12雜烷基、C 1-9雜烷基或C 1-6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基選自包含以下之群：烷基氧基、烷基-氧基-烷基、(單或二)烷基胺基、(單或二-)烷基-胺基-烷基、烷基硫基及烷基-硫基-烷基。
如本文所用之術語「雜烯基」係指其中一或多個碳原子經一或多個選自氧、氮或硫原子之原子替代之非環狀烯基。因此，術語雜烯基包含-O-R d、-NH-(R d)、-N(R d)) 2、-N(R b)(R d)及-S-R d，其中R b係如本文所定義之烷基且R d係如本文所定義之烯基。在具體實施例中，該術語係指C 2-12雜烯基、C 2-9雜烯基或C 2-6雜烯基。在一些實施例中，雜烯基選自包含以下之群：烯基氧基、烯基-氧基-烯基、(單或二-)烯基胺基、(單或二-)烯基-胺基-烯基、烯基硫基及烯基-硫基-烯基。
如本文所用之術語「雜炔基」係指其中一或多個碳原子經氧、氮或硫原子替代之非環狀炔基。因此，術語雜炔基包含(但不限於) -O-R d、-N(R d) 2、NHR d、-N(R b)(R e)、-N(R d)(R e)及-S-R d，其中R b係如本文所定義之烷基，R e係如本文所定義之炔基且R d係如本文所定義之烯基。在具體實施例中，該術語係指C 2-12雜炔基、C 2-9雜炔基或C 2-6雜炔基。在一些實施例中，術語雜炔基選自包含以下之群：炔基氧基、炔基-氧基-炔基、(單或二-)炔基胺基、(單或二-)炔基-胺基-炔基、炔基硫基、炔基-硫基-炔基。
如本文所用之術語「伸雜烷基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸烷基。
如本文所用之術語「伸雜烯基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸烯基。
如本文所用之術語「伸雜炔基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸炔基。
如本文所用之術語「芳基」意指藉由自母體芳族環系統之碳原子移除氫衍生而來之6-20個碳原子之芳族烴。典型芳基包括(但不限於)衍生自苯、萘、蒽、聯苯及諸如此類之1個環或稠合在一起之2個或3個環。在具體實施例中，術語芳基係指6-14個碳原子成員之芳族環，更具體而言係指6-10個碳原子成員之芳族環。芳基環與環烷基環或環烯基環或環炔基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。芳基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。因此，吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩及諸如此類根據本發明視為雜環。芳基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
術語「芳基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR g之基團，其中R g係如上文所定義之芳基。
如本文所用之術語「芳基烷基」或「芳基烷基-」係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經芳基替代之烷基。典型芳基烷基包括(但不限於)苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙基及諸如此類。芳基烷基包含6至20個碳原子，例如芳基烷基之烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
術語「芳基烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R a-R g之基團，其中R g係如上文所定義之芳基，且R a係如上文所定義之伸烷基。
如本文所用之術語「芳基烯基」或「芳基烯基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之烯基。芳基烯基包含6至20個碳原子，例如芳基烯基之烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
如本文所用之術語「芳基炔基」或「芳基炔基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之炔基。芳基炔基包含6至20個碳原子，例如芳基炔基之炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
如本文所用之術語「芳基雜烷基」或「芳基雜烷基-」係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經芳基替代之雜烷基。芳基雜烷基包含6至20個碳原子，例如芳基雜烷基之雜烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中，芳基雜烷基選自包含以下之群：芳基-O-烷基、芳基烷基-O-烷基、芳基-NH-烷基、芳基-N(烷基) 2、芳基烷基-NH-烷基、芳基烷基-N-(烷基) 2、芳基-S-烷基及芳基烷基-S-烷基。
如本文所用之術語「芳基雜烯基」或「芳基雜烯基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之雜烯基。芳基雜烯基包含6至20個碳原子，例如芳基雜烯基之雜烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中，芳基雜烯基選自包含以下之群：芳基-O-烯基、芳基烯基-O-烯基、芳基-NH-烯基、芳基-N(烯基) 2、芳基烯基-NH-烯基、芳基烯基-N-(烯基) 2、芳基-S-烯基及芳基烯基-S-烯基。
如本文所用之術語「芳基雜炔基」或「芳基雜炔基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之雜炔基。芳基雜炔基包含6至20個碳原子，例如芳基雜炔基之雜炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中，芳基雜炔基選自包含以下之群：芳基-O-炔基、芳基炔基-O-炔基、芳基-NH-炔基、芳基-N(炔基) 2、芳基炔基-NH-炔基、芳基炔基-N-(炔基) 2、芳基-S-炔基及芳基炔基-S-炔基。
如本文所用之術語「雜環」或「雜環基」係指包括至少一個N、O、S或P之3至18個原子之非芳族、完全飽和或部分不飽和環系統(例如，3至7員單環、7至11員雙環或包含總共3至10個環原子)。雜環或雜環基之每一環可具有1個、2個、3個或4個選自N、O及/或S之雜原子，其中N及S雜原子可視情況地經氧化且N雜原子可視情況地經四級銨化；且其中雜環基之至少一個碳原子可氧化形成至少一個C=O。倘若化合價允許，雜環可在環或環系統之任一雜原子或碳原子處連接。多環雜環基或雜環之環可經由一或多個螺原子稠合、橋接及/或連結。雜環或雜環基與芳基環之稠合系統視為雜環或雜環基，而與結合至核心結構之環無關。雜環或雜環基與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
非限制性例示性雜環或雜環基團包括六氫吡啶基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氮丙啶基、環氧乙基、硫雜丙環基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、2-咪唑啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、異噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、琥珀醯亞胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、𠳭烷基(亦稱為3,4-二氫苯并[b]哌喃基)、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4H-喹嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3-二氧戊環基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧咪唑啶基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、吲哚啉基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、硫嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基亞砜、硫嗎啉-4-基砜、1,3-二氧戊環基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基六氫吡嗪基及嗎啉-4-基。如本文所用之術語「氮丙啶基」包括氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基。如本文所用之術語「環氧乙基」包括環氧乙基-2-基。如本文所用之術語「硫雜丙環基」包括硫雜丙環-2-基。如本文所用之術語「氮雜環丁基」包括氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-2-基及氮雜環丁-3-基。如本文所用之術語「氧雜環丁基」包括氧雜環丁-2-基及氧雜環丁-3-基。如本文所用之術語「硫雜環丁基」包括硫雜環丁-2-基及硫雜環丁-3-基。如本文所用之術語「吡咯啶基」包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基。如本文所用之術語「四氫呋喃基」包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基。如本文所用之術語「四氫噻吩基」包括四氫噻吩-2-基及四氫噻吩-3-基。如本文所用之術語「琥珀醯亞胺基」包括琥珀醯亞胺-1-基及琥珀醯亞胺-3-基。如本文所用之術語「二氫吡咯基」包括2,3-二氫吡咯-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基及2,5-二氫吡咯-5-基。如本文所用之術語「2H-吡咯基」包括2H-吡咯-2-基、2H-吡咯-3-基、2H-吡咯-4-基及2H-吡咯-5-基。如本文所用之術語「3H-吡咯基」包括3H-吡咯-2-基、3H-吡咯-3-基、3H-吡咯-4-基及3H-吡咯-5-基。如本文所用之術語「二氫呋喃基」包括2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫呋喃-4-基、2,3-二氫呋喃-5-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-4-基及2,5-二氫呋喃-5-基。如本文所用之術語「二氫噻吩基」包括2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫噻吩-4-基、2,3-二氫噻吩-5-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-4-基及2,5-二氫噻吩-5-基。如本文所用之術語「咪唑啶基」包括咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基及咪唑啶-4-基。如本文所用之術語「吡唑啶基」包括吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基及吡唑啶-4-基。如本文所用之術語「咪唑啉基」包括咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基及咪唑啉-5-基。如本文所用之術語「吡唑啉基」包括1-吡唑啉-3-基、1-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-1-基、2-吡唑啉-3-基、2-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-5-基、3-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-2-基、3-吡唑啉-3-基、3-吡唑啉-4-基及3-吡唑啉-5-基。如本文所用之術語「二氧戊環基」(亦稱為「1,3-二氧戊環基」)包括二氧戊環-2-基、二氧戊環-4-基及二氧戊環-5-基。如本文所用之術語「二氧雜環戊烯基」(亦稱為「1,3-二氧雜環戊烯基」)包括二氧雜環戊烯-2-基、二氧雜環戊烯-4-基及二氧雜環戊烯-5-基。如本文所用之術語「噁唑啶基」包括噁唑啶-2-基、噁唑啶-3-基、噁唑啶-4-基及噁唑啶-5-基。如本文所用之術語「異噁唑啶基」包括異噁唑啶-2-基、異噁唑啶-3-基、異噁唑啶-4-基及異噁唑啶-5-基。如本文所用之術語「噁唑啉基」包括2-噁唑啉基-2-基、2-噁唑啉基-4-基、2-噁唑啉基-5-基、3-噁唑啉基-2-基、3-噁唑啉基-4-基、3-噁唑啉基-5-基、4-噁唑啉基-2-基、4-噁唑啉基-3-基、4-噁唑啉基-4-基及4-噁唑啉基-5-基。如本文所用之術語「異噁唑啉基」包括2-異噁唑啉基-3-基、2-異噁唑啉基-4-基、2-異噁唑啉基-5-基、3-異噁唑啉基-3-基、3-異噁唑啉基-4-基、3-異噁唑啉基-5-基、4-異噁唑啉基-2-基、4-異噁唑啉基-3-基、4-異噁唑啉基-4-基及4-異噁唑啉基-5-基。如本文所用之術語「噻唑啶基」包括噻唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、噻唑啶-4-基及噻唑啶-5-基。如本文所用之術語「異噻唑啶基」包括異噻唑啶-2-基、異噻唑啶-3-基、異噻唑啶-4-基及異噻唑啶-5-基。如本文所用之術語「噻唑啉基」包括2-噻唑啉基-2-基、2-噻唑啉基-4-基、2-噻唑啉基-5-基、3-噻唑啉基-2-基、3-噻唑啉基-4-基、3-噻唑啉基-5-基、4-噻唑啉基-2-基、4-噻唑啉基-3-基、4-噻唑啉基-4-基及4-噻唑啉基-5-基。如本文所用之術語「異噻唑啉基」包括2-異噻唑啉基-3-基、2-異噻唑啉基-4-基、2-異噻唑啉基-5-基、3-異噻唑啉基-3-基、3-異噻唑啉基-4-基、3-異噻唑啉基-5-基、4-異噻唑啉基-2-基、4-異噻唑啉基-3-基、4-異噻唑啉基-4-基及4-異噻唑啉基-5-基。如本文所用之術語「六氫吡啶基(piperidyl)」(亦稱為「六氫吡啶基(piperidinyl)」)包括六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-4-基。如本文所用之術語「二氫吡啶基」包括1,2-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基及3,4-二氫吡啶-6-基。如本文所用之術語「四氫吡啶基」包括1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、1,2,3,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基及2,3,4,5-四氫吡啶-6-基。如本文所用之術語「四氫哌喃基」(亦稱為「噁烷基」或「四氫-2H-哌喃基」)包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基及四氫哌喃-4-基。如本文所用之術語「2H-哌喃基」包括2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基及2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「4H-哌喃基」包括4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基及4H-哌喃-4-基。如本文所用之術語「3,4-二氫-2H-哌喃基」包括3,4-二氫-2H-哌喃-2-基、3,4-二氫-2H-哌喃-3-基、3,4-二氫-2H-哌喃-4-基、3,4-二氫-2H-哌喃-5-基及3,4-二氫-2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「3,6-二氫-2H-哌喃基」包括3,6-二氫-2H-哌喃-2-基、3,6-二氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-5-基及3,6-二氫-2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「四氫噻吩基」包括四氫噻吩-2-基、四氫噻吩基-3-基及四氫噻吩基-4-基。如本文所用之術語「2H-硫哌喃基」包括2H-硫哌喃-2-基、2H-硫哌喃-3-基、2H-硫哌喃-4-基、2H-硫哌喃-5-基及2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「4H-硫哌喃基」包括4H-硫哌喃-2-基、4H-硫哌喃-3-基及4H-硫哌喃-4-基。如本文所用之術語「3,4-二氫-2H-硫哌喃基」包括3,4-二氫-2H-硫哌喃-2-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-3-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-4-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-5-基及3,4-二氫-2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「3,6-二氫-2H-硫哌喃基」包括3,6-二氫-2H-硫哌喃-2-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-5-基及3,6-二氫-2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「六氫吡嗪基」(亦稱為「六氫吡嗪基(piperazidinyl)」)包括六氫吡嗪-1-基及六氫吡嗪-2-基。如本文所用之術語「嗎啉基」包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基。如本文所用之術語「硫嗎啉基」包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基及硫嗎啉-4-基。如本文所用之術語「二噁烷基」包括1,2-二噁烷-3-基、1,2-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基及1,4-二噁烷-2-基。如本文所用之術語「二噻烷基」包括1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基及1,4-二噻烷-2-基。如本文所用之術語「氧硫雜環己基」包括氧硫雜環己-2-基及氧硫雜環己-3-基。如本文所用之術語「三噁烷基」包括1,2,3-三噁烷-4-基、1,2,3-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-3-基、1,2,4-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-6-基及1,3,4-三噁烷-2-基。如本文所用之術語「氮雜環庚基」包括氮雜環庚-1-基、氮雜環庚-2-基、氮雜環庚-3-基及氮雜環庚-4-基。如本文所用之術語「高六氫吡嗪基」包括高六氫吡嗪-1-基、高六氫吡嗪-2-基、高六氫吡嗪-3-基及高六氫吡嗪-4-基。如本文所用之術語「吲哚啉基」包括吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、吲哚啉-4-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-6-基及吲哚啉-7-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「異吲哚啉基」包括異吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、異吲哚啉-3-基、異吲哚啉-4-基、異吲哚啉-5-基、異吲哚啉-6-基及異吲哚啉-7-基。如本文所用之術語「3H-吲哚基」包括3H-吲哚-2-基、3H-吲哚-3-基、3H-吲哚-4-基、3H-吲哚-5-基、3H-吲哚-6-基及3H-吲哚-7-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「四氫喹啉基」包括四氫喹啉-1-基、四氫喹啉-2-基、四氫喹啉-3-基、四氫喹啉-4-基、四氫喹啉-5-基、四氫喹啉-6-基、四氫喹啉-7-基及四氫喹啉-8-基。如本文所用之術語「四氫異喹啉基」包括四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、四氫異喹啉-5-基、四氫異喹啉-6-基、四氫異喹啉-7-基及四氫異喹啉-8-基。如本文所用之術語「𠳭烷基」包括𠳭烷-2-基、𠳭烷-3-基、𠳭烷-4-基、𠳭烷-5-基、𠳭烷-6-基、𠳭烷-7-基及𠳭烷-8-基。如本文所用之術語「1H-吡咯嗪」包括1H-吡咯嗪-1-基、1H-吡咯嗪-2-基、1H-吡咯嗪-3-基、1H-吡咯嗪-5-基、1H-吡咯嗪-6-基及1H-吡咯嗪-7-基。如本文所用之術語「3H-吡咯嗪」包括3H-吡咯嗪-1-基、3H-吡咯嗪-2-基、3H-吡咯嗪-3-基、3H-吡咯嗪-5-基、3H-吡咯嗪-6-基及3H-吡咯嗪-7-基。
術語「雜芳基」係指含有1或2個環之包括至少一個N、O、S或P之5至18個原子的芳族環系統，該1或2個環可稠合在一起或共價連接，每一環通常含有5至6個原子；該等環中之至少一者係芳族，其中N及S雜原子可視情況地經氧化且N雜原子可視情況地經四級銨化，且其中該雜芳基之至少一個碳原子可氧化形成至少一個C=O。雜芳基環與環烷基環或環烯基環或環炔基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。雜芳基環與雜環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。雜芳基環與芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。該雜芳基之非限制性實例包括：三唑-2-基、吡啶基、1H-吡唑-5-基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噁嗪基、二氧雜環己烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并異噁唑基、2,1-苯并異噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氫-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-側氧基-嗒嗪-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、6-側氧基-嗒嗪-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；較佳地，該雜芳基選自包含以下之群：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、s-三嗪基、噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基及噻唑基；更佳地，該雜芳基選自包含以下之群：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基及苯并咪唑基。
如本文所用之術語「吡咯基」(亦稱為唑基)包括吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基。如本文所用之術語「呋喃基(furanyl)」(亦稱為「呋喃基(furyl)」)包括呋喃-2-基及呋喃-3-基(亦稱為呋喃-2-基及呋喃-3-基)。如本文所用之術語「噻吩基(thiophenyl)」(亦稱為「噻吩基(thienyl)」)包括噻吩(thiophen)-2-基及噻吩(thiophen)-3-基(亦稱為噻吩(thien)-2-基及噻吩(thien)-3-基)。如本文所用之術語「吡唑基」(亦稱為1H-吡唑基及1,2-二唑基)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基或1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基。如本文所用之術語「咪唑基」包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基及咪唑-5-基。如本文所用之術語「噁唑基」(亦稱為1,3-噁唑基)包括噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。如本文所用之術語「異噁唑基」(亦稱為1,2-噁唑基)包括異噁唑-3-基、異噁唑-4-基及異噁唑-5-基。如本文所用之術語「噻唑基」(亦稱為1,3-噻唑基)包括噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基(亦稱為2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基)。如本文所用之術語「異噻唑基」(亦稱為1,2-噻唑基)包括異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基。如本文所用之術語「三唑基」包括三唑-2-基、1H-三唑基及4H-1,2,4-三唑基。「1H-三唑基」包括1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基及1H-1,2,4-三唑-5-基。「4H-1,2,4-三唑基」包括4H-1,2,4-三唑-4-基及4H-1,2,4-三唑-3-基。如本文所用之術語「噁二唑基」包括1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基及1,3,4-噁二唑-2-基。如本文所用之術語「噻二唑基」包括1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基(亦稱為呋呫(furazan)-3-基)及1,3,4-噻二唑-2-基。如本文所用之術語「四唑基」包括1H-四唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基及2H-四唑-5-基。如本文所用之術語「噁三唑基」包括1,2,3,4-噁三唑-5-基及1,2,3,5-噁三唑-4-基。如本文所用之術語「噻三唑基」包括1,2,3,4-噻三唑-5-基及1,2,3,5-噻三唑-4-基。如本文所用之術語「吡啶基(pyridinyl)」(亦稱為「吡啶基(pyridyl)」)包括吡啶(pyridin)-2-基、吡啶(pyridin)-3-基及吡啶(pyridin)-4-基(亦稱為2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)。如本文所用之術語「嘧啶基」包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基及嘧啶-6-基。如本文所用之術語「吡嗪基」包括吡嗪-2-基及吡嗪-3-基。如本文所用之術語「嗒嗪基」包括嗒嗪-3-基及嗒嗪-4-基。如本文所用之術語「噁嗪基」(亦稱為「1,4-噁嗪基」)包括1,4-噁嗪-4-基及1,4-噁嗪-5-基。如本文所用之術語「二氧雜環己烯基」(亦稱為「1,4-二氧雜環己烯基」)包括1,4-二氧雜環己烯-2-基及1,4-二氧雜環己烯-3-基。如本文所用之術語「噻嗪基」(亦稱為「1,4-噻嗪基」)包括1,4-噻嗪-2-基、1,4-噻嗪-3-基、1,4-噻嗪-4-基、1,4-噻嗪-5-基及1,4-噻嗪-6-基。如本文所用之術語「三嗪基」包括1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,3-三嗪-4-基及1,2,3-三嗪-5-基。如本文所用之術語「咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基」包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基及咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[3,2-b]呋喃基」包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基及噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。如本文所用之術語「噻吩并[3,2-b]噻吩基」包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基及噻吩并[3,2-b]噻吩-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基」包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基及噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[2,3-d]咪唑基」包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基、噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基及噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。如本文所用之術語「四唑并[1,5-a]吡啶基」包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基及四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。如本文所用之術語「吲哚基」包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基及吲哚-7-基。如本文所用之術語「吲嗪基」包括吲嗪-1-基、吲嗪-2-基、吲嗪-3-基、吲嗪-5-基、吲嗪-6-基、吲嗪-7-基及吲嗪-8-基。如本文所用之術語「異吲哚基」包括異吲哚-1-基、異吲哚-2-基、異吲哚-3-基、異吲哚-4-基、異吲哚-5-基、異吲哚-6-基及異吲哚-7-基。如本文所用之術語「苯并呋喃基」(亦稱為苯并[b]呋喃基)包括苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基及苯并呋喃-7-基。如本文所用之術語「異苯并呋喃基」(亦稱為苯并[c]呋喃基)包括異苯并呋喃-1-基、異苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃-4-基、異苯并呋喃-5-基、異苯并呋喃-6-基及異苯并呋喃-7-基。如本文所用之術語「苯并噻吩基」(亦稱為苯并[b]噻吩基)包括2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基及-7-苯并[b]噻吩基(亦稱為苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基及苯并噻吩-7-基)。如本文所用之術語「異苯并噻吩基」(亦稱為苯并[c]噻吩基)包括異苯并噻吩-1-基、異苯并噻吩-3-基、異苯并噻吩-4-基、異苯并噻吩-5-基、異苯并噻吩-6-基及異苯并噻吩-7-基。如本文所用之術語「吲唑基」(亦稱為1H-吲唑基或2-氮雜吲哚基)包括1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、2H-吲唑-2-基、2H-吲唑-3-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-6-基及2H-吲唑-7-基。如本文所用之術語「苯并咪唑基」包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基及苯并咪唑-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并噁唑基」包括1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基及1,3-苯并噁唑-7-基。如本文所用之術語「1,2-苯并異噁唑基」包括1,2-苯并異噁唑-3-基、1,2-苯并異噁唑-4-基、1,2-苯并異噁唑-5-基、1,2-苯并異噁唑-6-基及1,2-苯并異噁唑-7-基。如本文所用之術語「2,1-苯并異噁唑基」包括2,1-苯并異噁唑-3-基、2,1-苯并異噁唑-4-基、2,1-苯并異噁唑-5-基、2,1-苯并異噁唑-6-基及2,1-苯并異噁唑-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并噻唑基」包括1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基及1,3-苯并噻唑-7-基。如本文所用之術語「1,2-苯并異噻唑基」包括1,2-苯并異噻唑-3-基、1,2-苯并異噻唑-4-基、1,2-苯并異噻唑-5-基、1,2-苯并異噻唑-6-基及1,2-苯并異噻唑-7-基。如本文所用之術語「2,1-苯并異噻唑基」包括2,1-苯并異噻唑-3-基、2,1-苯并異噻唑-4-基、2,1-苯并異噻唑-5-基、2,1-苯并異噻唑-6-基及2,1-苯并異噻唑-7-基。如本文所用之術語「苯并三唑基」包括苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基及苯并三唑-7-基。如本文所用之術語「1,2,3-苯并噁二唑基」包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基、1,2,3-苯并噁二唑-5-基、1,2,3-苯并噁二唑-6-基及1,2,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所用之術語「2,1,3-苯并噁二唑基」包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-6-基及2,1,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所用之術語「1,2,3-苯并噻二唑基」包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、1,2,3-苯并噻二唑-6-基及1,2,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所用之術語「2,1,3-苯并噻二唑基」包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-6-基及2,1,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所用之術語「噻吩并吡啶基」包括噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基及噻吩并[3,2-b]吡啶基。如本文所用之術語「嘌呤基」包括嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基及嘌呤-8-基。如本文所用之術語「咪唑并[1,2-a]吡啶基」包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基及咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并二氧雜環戊烯基」包括1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-6-基及1,3-苯并二氧雜環戊烯-7-基。如本文所用之術語「喹啉基」包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基。如本文所用之術語「異喹啉基」包括異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基及異喹啉-8-基。如本文所用之術語「㖕啉基」包括㖕啉-3-基、㖕啉-4-基、㖕啉-5-基、㖕啉-6-基、㖕啉-7-基及㖕啉-8-基。如本文所用之術語「喹唑啉基」包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基及喹唑啉-8-基。如本文所用之術語「喹喔啉基」包括喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基及喹喔啉-6-基。
如本文所用之雜芳基及雜環或雜環基包括(舉例而言但不限於)以下文獻中所述之該等基團：Paquette, Leo A. 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968)，具體而言第1章、第3章、第4章、第6章、第7章及第9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，具體而言第13卷、第14卷、第16卷、第19卷及第28卷；Katritzky, Alan R.、Rees, C.W.及Scriven, E. 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 (Pergamon Press, 1996)；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566。
術語「雜環基氧基」或「雜環氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜環基烷基氧基」或「雜環氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R a-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜環基，且R a係如上文所定義之烷基。
術語「雜芳基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R k之基團，其中R k係如上文所定義之雜芳基。
術語「雜芳基烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R a-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜芳基，且R a係如上文所定義之烷基。
術語「雜環基-烷基」或「雜環-烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜環基替代之烷基。雜環基-烷基或雜環-烷基之非限制性實例係2-六氫吡啶基-亞甲基。雜環基-烷基或雜環-烷基可包含6至20個原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為3至14個原子。
術語「雜環基-烯基」或「雜環-烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之烯基。雜環基-烯基或雜環-烯基可包含6至20個原子，例如烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為3至14個原子。
術語「雜環基-炔基」或「雜環-炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之炔基。雜環基-炔基或雜環-炔基可包含6至20個原子，例如炔基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。
術語「雜環基-雜烷基」或「雜環-雜烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜環基替代之雜烷基。雜環基-雜烷基或雜環-雜烷基可包含6至20個原子，例如雜烷基部分可包含1至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中，雜環基-雜烷基或雜環-雜烷基選自包含以下之群：雜環基-O-烷基、雜環基烷基-O-烷基、雜環基-NH-烷基、雜環基-N(烷基) 2、雜環基烷基-NH-烷基、雜環基烷基-N-(烷基) 2、雜環基-S-烷基及雜環基烷基-S-烷基。
術語「雜環基-雜烯基」或「雜環-雜烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之雜烯基。雜環基-雜烯基或雜環-雜烯基可包含6至20個原子，例如雜烯基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中，雜環基-雜烯基或雜環-雜烯基選自包含以下之群：雜環基-O-烯基、雜環基烷基-O-烯基、雜環基-NH-烯基、雜環基-N(烯基) 2、雜環基烷基-NH-烯基、雜環基烷基-N-(烯基) 2、雜環基-S-烯基及雜環基烯基-S-烯基。
術語「雜環基-雜炔基」或「雜環-雜炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之雜炔基。雜環基-雜炔基或雜環-雜炔基可包含6至20個原子，例如雜炔基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中，雜環基-雜炔基選自包含以下之群：雜環基-O-炔基、雜環基炔基-O-炔基、雜環基-NH-炔基、雜環基-N(炔基) 2、雜環基炔基-NH-炔基、雜環基炔基-N-(炔基) 2、雜環基-S-炔基及雜環基炔基-S-炔基。
術語「雜芳基-烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜芳基替代之烷基。雜芳基-烷基之實例係2-吡啶基-亞甲基。雜芳基-烷基可包含6至20個原子，例如雜芳基-烷基之烷基部分可包含1至6個碳原子且雜芳基部分可包含5至14個原子。
術語「雜芳基-烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之烯基。雜芳基-烯基可包含6至20個原子，例如雜芳基-烯基之烯基部分可包含2至6個碳原子且雜芳基部分可包含5至14個原子。
如本文所用之術語「雜芳基-炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之炔基。雜芳基-炔基包含6至20個原子，例如雜芳基-炔基之炔基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。
如本文所用之術語「雜芳基-雜烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜芳基替代之雜烷基。雜芳基-雜烷基包含7至20個原子，例如雜芳基-雜烷基之雜烷基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中，雜芳基-雜烷基選自包含以下之群：雜芳基-O-烷基、雜芳基烷基-O-烷基、雜芳基-NH-烷基、雜芳基-N(烷基) 2、雜芳基烷基-NH-烷基、雜芳基烷基-N-(烷基) 2、雜芳基-S-烷基及雜芳基烷基-S-烷基。
如本文所用之術語「雜芳基-雜烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之雜烯基。雜芳基-雜烯基包含8至20個原子，例如雜芳基-雜烯基之雜烯基部分為3至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中，雜芳基-雜烯基選自包含以下之群：雜芳基-O-烯基、雜芳基烯基-O-烯基、雜芳基-NH-烯基、雜芳基-N(烯基) 2、雜芳基烯基-NH-烯基、雜芳基烯基-N-(烯基) 2、雜芳基-S-烯基及雜芳基烯基-S-烯基。
如本文所用之術語「雜芳基-雜炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之雜炔基。雜芳基-雜炔基包含8至20個原子，例如雜芳基-雜炔基之雜炔基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中，雜芳基-雜炔基選自包含以下之群：雜芳基-O-炔基、雜芳基炔基-O-炔基、雜芳基-NH-炔基、雜芳基-N(炔基) 2、雜芳基炔基-NH-炔基、雜芳基炔基-N-(炔基) 2、雜芳基-S-炔基及雜芳基炔基-S-炔基。
舉例而言，碳鍵結之雜芳基或雜環(heterocyclic ring) (或雜環(heterocycle))可鍵結在吡啶之位置2、3、4、5或6，嗒嗪之位置3、4、5或6，嘧啶之位置2、4、5或6，吡嗪之位置2、3、5或6，呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5，噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5，異噁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5，氮丙啶之位置2或3，氮雜環丁烷之位置2、3或4，喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8，或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8。仍更通常地，碳鍵結之雜芳基及雜環基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、5-嗒嗪基、6-嗒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。舉例而言，氮鍵結之雜環鍵結在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1，異吲哚或異吲哚啉之位置2，嗎啉之位置4，及咔唑或ß-咔啉之位置9。仍更通常地，氮鍵結之雜芳基或雜環基包括1-氮丙啶基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-六氫吡啶基。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「烷氧基」、「環烷氧基」、「芳基氧基」、「芳基烷基氧基」、「雜芳基氧基」「雜環基氧基」、「烷基硫基」、「環烷基硫基」、「芳基硫基」、「芳基烷基硫基」、「雜芳基硫基」及「雜環基硫基」係指其中分別地，烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環基(其中之每一者係如本文所定義)經由單鍵連接至氧原子或硫原子之取代基，例如(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯基氧基、苄基氧基、巰基苄基及諸如此類。相同定義將適用於烯基及炔基代替烷基。
術語「烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R b之基團，其中R b係如上文所定義之烷基。烷基硫基之非限制性實例包括甲基硫基(-SCH 3)、乙基硫基(-SCH 2CH 3)、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基及諸如此類。
術語「烯基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R d之基團，其中R d係如上文所定義之烯基。
術語「炔基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R e之基團，其中R e係如上文所定義之炔基。
術語「芳基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R g之基團，其中R g係如上文所定義之芳基。
術語「芳基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R a-R g之基團，其中R a係如上文所定義之伸烷基且R g係如上文所定義之芳基。
術語「雜環基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜芳基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R k之基團，其中R k係如上文所定義之雜芳基。
術語「雜環基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R a-R i之基團，其中R a係如上文所定義之伸烷基且R i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜芳基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R a-R k之基團，其中R a係如上文所定義之伸烷基且R k係如上文所定義之雜芳基。
術語「單烷基胺基或二烷基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R o)(R b)之基團，其中R o係氫或烷基，R b係烷基。因此，烷基胺基包括單烷基胺基(例如單烷基胺基，例如甲基胺基及乙基胺基)及二烷基胺基(例如二烷基胺基，例如二甲基胺基及二乙基胺基)。適宜單烷基胺基或二烷基胺基之非限制性實例包括正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、正己基胺基、二-正丙基胺基、二-異丙基胺基、乙基甲基胺基、甲基-正-丙基胺基、甲基-異丙基胺基、正丁基甲基胺基、異丁基甲基胺基、第三丁基甲基胺基、乙基-正丙基胺基、乙基-異丙基胺基、正丁基乙基胺基、異丁基乙基胺基、第三丁基乙基胺基、二-正丁基胺基、二-異丁基胺基、甲基戊基胺基、甲基己基胺基、乙基戊基胺基、乙基己基胺基、丙基戊基胺基、丙基己基胺基及諸如此類。
術語「單芳基胺基或二芳基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R q)(R r)之基團，其中R q及R r各自獨立地選自氫、芳基或烷基，其中R q或R r中之至少一者係芳基。
術語「單或二雜芳基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R u)(R v)之基團，其中R u及R v各自獨立地選自氫、雜芳基或烷基，其中R u或R v中之至少一者係如本文所定義之雜芳基。
術語「單或二雜環基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R w)(R x)之基團，其中R w及R x各自獨立地選自氫、雜環基或烷基，其中R w或R x中之至少一者係如本文所定義之雜環基。
如本文所用且除非另有說明，否則術語鹵素意指選自由以下組成之群之任一原子：氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
如本文所用之關於「視情況地包括一或多個雜原子，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」之化學基團之術語係指其中一或多個碳原子經氧、氮或硫原子替代之基團，且因此端視所提及之基團尤其包括雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環雜烷基、環雜烯基、環雜炔基、雜芳基、芳基雜烷基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烯基、雜芳基烯基、雜芳基雜烯基、雜芳基雜烯基、芳基雜炔基、雜芳基炔基、雜芳基雜炔基。因此，端視所提及之基團，此術語尤其包含烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基-O-伸烷基、烯基-O-伸烷基、芳基烷氧基、苄基氧基、雜芳基-雜烷基、雜環基-雜烷基、雜芳基-烷氧基、雜環基-烷氧基作為實例。因此，作為實例，術語「視情況地包括一或多個雜原子之烷基，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」係指雜烷基，其意指在烴鏈中包含一或多個雜原子之烷基，而雜原子可定位於烴鏈之起始、烴鏈中或烴鏈之末端。雜烷基之實例包括甲氧基、甲基硫基、乙氧基、丙氧基、CH 3-O-CH 2-、CH 3-S-CH 2-、CH 3-CH 2-O-CH 2-、CH 3-NH-、(CH 3) 2-N-、(CH 3) 2-CH 2-NH-CH 2-CH 2-等許多其他實例。因此，作為實例，術語「在伸烷基鏈中視情況地包括一或多個雜原子之芳基伸烷基，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」係指芳基伸雜烷基，其意指在烴鏈中包含一或多個雜原子之芳基伸烷基，而雜原子可定位於烴鏈之起始、烴鏈中或烴鏈之末端。因此，「芳基伸雜烷基」包括芳基氧基、芳基烷氧基、芳基-烷基-NH-及諸如此類，且實例係苯基氧基、苄基氧基、芳基-CH 2-S-CH 2-、芳基-CH 2-O-CH 2-、芳基-NH-CH 2-等許多其他實例。當提及「視情況地包括一或多個雜原子，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」時，本文所用「伸雜烯基」、「伸雜炔基」及其他術語同樣如此。
如本文所用之關於化學基團「其中視情況地該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」之術語係指其中該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子一起形成=O或=S之基團。作為實例，該術語係指「烷基，其中視情況地該烷基之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」，包括CH 3-C(O)-CH 2-、CH 3-C(O)-、CH 3-C(S)-CH 2-、CH 3-S(O) 2-CH 2-及(CH 3) 2-CH 2-C(O)-CH 2-CH 2-等其他實例。
「視情況地包括一或多個雜原子，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」及「其中視情況地該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」之基團之組合可組合上文所述之兩個態樣，且若所提及基團係烷基，則包括CH 3-C(O)O-、CH 3-C(O)O-CH 2-、CH 3-NH-C(O)-、CH 3-C(O)-NH- CH 3-NH-C(O)-CH 2-、CH 3-NH-C(S)-CH 2-、CH 3-NH-C(S)-NH-CH 2-、CH 3-NH-S(O) 2-及CH 3-NH-S(O) 2-NH-CH 2-等其他實例。
如本文用於連接基團之術語「單鍵」(即在本文式中以某些連接基團選自單鍵等之方式)係指其中不存在連接基團之分子，且因此係指在藉由連接基團連接之兩個部分之間具有經由單鍵之直接鏈接之化合物。
如本文針對取代基團所用且除非另有說明，否則例如「經取代烷基」、「經取代烯基」、「經取代炔基」、「經取代芳基」、「經取代雜芳基」、「經取代雜環基」、「經取代芳基烷基」、「經取代雜芳基-烷基」、「經取代雜環基-烷基」及諸如此類中之術語「經取代」係指本文所定義之化學結構，且其中該烷基、該烯基、該炔基及/或該芳基、該雜芳基或該雜環基可視情況地經一或多個(較佳1個、2個、3個、4個、5個或6個)取代基取代，此意指一或多個氫原子各自獨立地經至少一個取代基替代。典型取代基包括(但不限於)且在具體實施例中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、羥基、硫氫基、烷基、烷氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、環烷基、環烯基、環炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環烷基-烷基、環烷基烯基、環烷基炔基、雜芳基-烷基、雜環基-烷基、雜芳基-烯基、雜環基-烯基及雜芳基-炔基、雜環基-炔基、-X、-Z、-O -、-OZ、=O、-SZ、-S -、=S、-NZ 2、-N +Z 3、=NZ、=N-OZ、-CX 3(例如三氟甲基)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-N=C=S、-NO、-NO 2、=N 2、-N 3、-NZC(O)Z、-NZC(S)Z、-NZC(O)O -、-NZC(O)OZ、-NZC(S)OZ、-NZC(O)NZZ、NZC(NZ)Z、NZC(NZ)NZZ、-C(O)NZZ、-C(NZ)Z、-S(O) 2O -、-S(O) 2OZ、-S(O) 2Z、-OS(O) 2OZ、-OS(O) 2Z、-OS(O) 2O -、-S(O) 2NZZ、-S(O)(NZ)Z、-S(O)Z、-OP(O)(OZ) 2、-P(O)(OZ) 2、-P(O)(O -) 2、-P(O)(OZ)(O -)、-P(O)(OH) 2、-C(O)Z、-C(O)X、-C(S)Z、-C(O)OZ、-C(O)O -、-C(S)OZ、-C(O)SZ、-C(S)SZ、-C(O)NZZ、-C(S)NZZ、-C(NZ)NZZ、-OC(O)Z、-OC(S)Z、-OC(O)O -、-OC(O)OZ、-OC(S)OZ，其中每一X獨立地係選自F、Cl、Br或I之鹵素；且每一Z獨立地係-H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、保護基團或前藥部分，而鍵結至氮原子之兩個Z可與其所鍵結之氮原子一起形成雜芳基或雜環基。(伸)烷基、(伸)烯基及(伸)炔基亦可以類似方式經取代。
應獨立地選擇在本發明化合物中之一個以上之位點發現之任一取代基名稱。
取代基視情況地使用鍵或不使用鍵表示。無論鍵指示如何，若取代基為多價(基於其在所提及結構中之位置)，則取代基之任何及所有可能的取向皆為預期的。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」包括可由本發明之衍生物與適宜無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑(例如但不限於醇、酮、酯、醚、腈及諸如此類)形成之任一組合。
如本文所用之術語「雜原子」意指選自以下之原子：可經四級銨化之氮；氧；及硫(包括亞砜及砜)。
如本文所用之術語「羥基」意指-OH。
如本文所用之術語「羰基」意指碳原子藉由雙鍵鍵結至氧，即C═O。
如本文所用之術語「胺基」意指-NH 2基團。
本揭示案提供已顯示具有YAP/TAZ-TEAD轉錄抑制活性之新穎化合物。本發明另外展示，該等化合物有效地抑制TEAD活化且由此抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活化。因此，該等化合物構成一類有用的新強效化合物，其可用於治療及/或預防個體之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病，更特定而言用於治療及/或預防癌症及纖維化等其他疾病。
本揭示案另外係關於化合物用作藥物及其於製造用來治療及/或預防癌症或纖維化之藥物的用途。本揭示案係關於化合物用作用於治療及/或預防動物、哺乳動物、更具體而言人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病(例如癌症或纖維化)之藥物。本揭示案亦係關於用於製備所有該等化合物之方法及包含有效量之該等化合物之醫藥組合物。本揭示案亦係關於藉由向有需要之患者投與一或多種該等化合物視情況地與一或多種其他藥物之組合來治療或預防人類之癌症或纖維化之方法。本揭示案亦係關於用於獸醫用途之化合物及其作為用於預防或治療非人類哺乳動物之疾病(例如非人類哺乳動物之癌症及纖維化)之藥物的用途。
更具體而言，本揭示案之化合物係式(I)及其如本文所述之任一子群之化合物、其立體異構形式、互變異構物、鹽(具體而言醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物、多形體及/或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中： - n選自0、1及2； - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - R 2選自氫；烷基；環烷基；及雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自烷基；烯基；環烯基；炔基；環烷基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。 -環A選自芳基；雜芳基；環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； - X 3選自CH；及N； - X 4選自C H；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自烷基；烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該環烷基、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
條件係化合物不選自： - 乙醯胺, N-[1-(1-環戊基-1 H-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-； - 乙醯胺, N-[(1,2,3,4-四氫-1-苯基-3-喹啉基)甲基]-； - 丙醯胺, N-(1,2,3,4-四氫-1-苯基-3-喹啉基)-； - 環丙烷甲醯胺, N-[1,2,3,4-四氫-1-(3-甲氧基苯基)-3-喹啉基]-； - 環己烷乙醯胺, N-(6-氰基-1-環己基-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基)-； - 胺基甲酸, N-[1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-[1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-N-甲基-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-[(3S)-1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-[(3R)-1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-(1,2,3,4-四氫-1-苯基-3-喹啉基)-, 1,1-二甲基乙酯； - 其中環A係N-[1-[1-(2,2-二甲基丙基)-2,3-二氫-3-甲基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]或N-[1-[1-[(2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲基]-2,3-二氫-3-甲基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]之化合物；及 - 其中R 1係甲基或戊基之化合物。
本揭示案化合物之較佳或特定陳述(特徵)及實施例闡釋於下文中。除非明確指示相反之情形，否則如此定義之本揭示案之每一陳述、態樣及實施例可與任何其他陳述、態樣及/或實施例組合。具體而言，指示為較佳、特定或有利之任一特徵可與指示為較佳、特定或有利之任何其他特徵或陳述組合。在此，本揭示案具體而言係由下文編號之陳述及實施例中一或多者中之任一者或任一組合以及任何其他陳述、態樣及/或實施例(其未編號)來捕獲。
1. 一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中： - n選自0及1； - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自烷基；環烷基；雜烷基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；及-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a； 其中該烷基、該環烷基及該雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、-C(O)OH、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - R 2選自氫；烷基；環烷基；及雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(4員、5員或6員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自烷基；烯基；環烯基；炔基；環烷基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 6及R 6a獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。 -環A選自芳基；雜芳基；環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；氰基；烷基；環烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基雜烷基；雜芳基烷基；雜芳基雜烷基；雜環-烷基；及雜環-雜烷基； 其中該烷基、該環烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基雜烷基、該雜芳基烷基、該雜芳基雜烷基、該雜環-烷基或該雜環-雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； - X 3選自CH；及N； - X 4選自C H；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；烷基；環烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基雜烷基；雜芳基烷基；雜芳基雜烷基；雜環-烷基；及雜環-雜烷基； 其中該烷基、該環烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基雜烷基、該雜芳基烷基、該雜芳基雜烷基、該雜環-烷基或該雜環-雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-烷基；環烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基雜烷基；雜芳基烷基；雜芳基雜烷基；雜環-烷基；及雜環-雜烷基； 其中該烷基、該環烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基雜烷基、該雜芳基烷基、該雜芳基雜烷基、該雜環-烷基或該雜環-雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自烷基；烯基；環烯基；炔基；環烷基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該環烷基、該環烯基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
2.    一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中： - n選自0及1； - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自烷基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；及-S(O) 2R 3a； 其中該烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、-C(O)OH、-SO 2烷基、-SO 2NH烷基、-NH烷基、-N(烷基) 2； - R 2選自氫；烷基；及雜烷基； - R 1及R 2可一起形成4員雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、=O、-O-烷基、氰基、-C(O)OH、-SO 2烷基、-SO 2NH烷基、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基； 其中該烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - R 4選自烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基； 其中該烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基或該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； -環A選自芳基；雜芳基；及環烷基； 其中該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；-OZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；烷基；環烷基；雜烷基；芳基； 其中該烷基、該環烷基、該雜烷基及該芳基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-SH、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C-OH或C-SH時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；及N； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；雜芳基烷基；及雜環-烷基； 其中該烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該雜芳基烷基或該雜環-烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - R 8a獨立地選自氫；烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；雜芳基烷基；及雜環-烷基； 其中該烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該雜芳基烷基或該雜環-烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基； 其中該烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基或該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 3a及Z 4a獨立地選自氫；烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環； 其中該烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基及該雜環可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
3.    一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中 - n、
Figure 02_image004
、R 1、R 2、環A、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、R 8a、R 4、Z 1、Z 1a、R 3、R 3a、Z 3a及Z 4a具有與陳述1或2或本文所述之其他實施例、陳述或態樣中相同之含義； - R 8選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；雜芳基烷基；及雜環-烷基； 其中該烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該雜芳基烷基或該雜環-烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - R 9選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；烷基；及雜烷基； 其中該烷基及該雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2。
在本揭示案之特定實施例中，化合物具有本文所述之式I、更具體而言本文所述之其他式、陳述、實施例及態樣、更具體而言本文之陳述1、2及3的結構，其中： - 每一烷基係C 1-C 18員烷基，更具體而言係C 1-C 12員烷基；更具體而言係C 1-C 9員烷基；仍更具體而言係C 1-C 6員烷基；包括當該烷基連接至例如芳基、雜芳基或雜環時，如例如在芳基烷基、雜芳基烷基及雜環-烷基中； - 每一烯基係C 2-C 18員烯基，更具體而言係C 2-C 12員烯基；更具體而言係C 2-C 9員烯基；仍更具體而言係C 2-C 6員烯基；包括當該烯基連接至例如芳基、雜芳基或雜環時，如例如在芳基烯基、雜芳基烯基及雜環-烯基中； - 每一炔基係C 2-C 18員炔基，更具體而言係C 2-C 12員炔基；更具體而言係C 2-C 9員炔基；仍更具體而言係C 2-C 6員炔基；包括當該炔基連接至例如芳基、雜芳基或雜環時，如例如在芳基炔基、雜芳基炔基及雜環-炔基中； - 每一雜烷基係C 1-C 18員雜烷基，更具體而言係C 1-C 12員雜烷基；更具體而言係C 1-C 9員雜烷基；仍更具體而言係C 1-C 6員雜烷基；包括當該雜烷基連接至例如芳基、雜芳基或雜環時，如例如在芳基雜烷基、雜芳基雜烷基及雜環-雜烷基中； - 每一雜烯基係C 2-C 18員雜烯基，更具體而言係C 2-C 12員雜烯基；更具體而言係C 2-C 9員雜烯基；仍更具體而言係C 2-C 6員雜烯基；包括當該雜烯基連接至例如芳基、雜芳基或雜環時，如例如在芳基雜烯基、雜芳基雜烯基及雜環-雜烯基中；且 - 每一雜炔基係C 2-C 18員雜炔基，更具體而言係C 2-C 12員雜炔基；更具體而言係C 2-C 9員雜炔基；仍更具體而言係C 2-C 6員雜炔基；包括當該雜炔基連接至例如芳基、雜芳基或雜環時，如例如在芳基雜炔基、雜芳基雜炔基及雜環-雜炔基中。
4.    一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中： - n選自0、1及2； - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C 1-6烷基、-S(O)(NC 1-6烷基)C 1-6烷基、-S(NH)(NH)C 1-6烷基、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - R 2選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；及C 1-6雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； -環A選自芳基；雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；--C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在本揭示案之特定實施例中，化合物具有本文所述之式I、更具體而言本文所述之式、陳述、實施例及態樣、更具體而言本文之陳述1、2、3及4的結構，其中： - 每一芳基係C 6-C 20員芳基，更具體而言係C 6-C 14員芳基；更具體而言係C 6-C 10員芳基；包括當該芳基連接至烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基時，如在芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基雜烷基、芳基雜烯基、芳基雜炔基中； - 每一雜芳基係5至20員雜芳基，更具體而言係6至14員雜芳基；更具體而言係6至10員雜芳基；包括當該雜芳基連接至烷基、烯基或炔基時，例如在雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基雜烷基、雜芳基雜烯基、雜芳基雜炔基中； - 每一雜環係5至20員雜環，更具體而言係6至14員雜環；更具體而言係6至10員雜環；包括當該雜環連接至烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基時，如在雜環烷基、雜環烯基、雜環炔基、雜環雜烷基、雜環雜烯基及雜環雜炔基中。
5.    一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中： - n選自0及1； - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自C 1-6烷基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；及-S(O) 2R 3a； 其中該C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、-C(O)OH、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NHC 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - R 2選自氫；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； - R 1及R 2可一起形成4員雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、羥基、=O、-O-C 1-6烷基、氰基、-C(O)OH、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NHC 1-6烷基、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基或該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O- C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - R 4獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； -環A選自芳基；雜芳基；及C 3-9環烷基； 其中該芳基、該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；-OZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；雜烷基；芳基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基及該芳基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、羥基、鹵素、-SH、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C-OH或C-SH時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；及N； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - R 8選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基或該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - R 9選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基及該C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - R 8a獨立地選自氫；C 1-6烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基； 其中該C 1-6烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基或該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基或該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O- C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 3a及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基及該雜環可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
6.    一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中 - n、
Figure 02_image004
、R 1、R 2、R 7、X 1、X 2、X 3及X 4中之每一者具有與本文在本文所述的不同子群、陳述、態樣或實施例中所定義相同之含義； -環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之苯基；萘基；蒽基；環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基；環辛基；降莰基；葑基；十氫萘基；金剛烷基；三唑基；吡啶基；吡唑基；吡咯基；呋喃基；噻吩基；咪唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；噁二唑基；噻二唑基；四唑基；噁三唑基；嘧啶基；吡嗪基；嗒嗪基；三嗪基；吲哚基；吲嗪基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；二氫-苯并呋喃基；噻吩并吡啶基；咪唑并吡啶基；苯并二氧雜環戊烯基；喹啉基；異喹啉基；㖕啉基；喹唑啉基；及喹喔啉基。
7.    一種化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，其選自表1之一或多種化合物。
8.    一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image001
(I) 其中： - n選自0及1； - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自C 1-6烷基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；及-S(O) 2R 3a； 其中該C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、-C(O)OH、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NHC 1-6烷基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - R 2選自氫；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； - R 1及R 2可一起形成4員雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、羥基、=O、-O-C 1-6烷基、氰基、-C(O)OH、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NHC 1-6烷基、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基或該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O- C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - R 4獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； -環A選自苯基；環戊基；環己基；環庚基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；嗒嗪基；吲哚基；吲嗪基；異吲哚基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；噻吩并吡啶基；咪唑并吡啶基；喹啉基；異喹啉基；㖕啉基；喹唑啉基；及喹喔啉基； 其中該苯基、該環戊基、該環己基、該環庚基、該吡啶基、該嘧啶基、該吡嗪基、該嗒嗪基、該吲哚基、該吲嗪基、該異吲哚基、該吲唑基、該苯并咪唑基、該苯并噁唑基、該苯并異噁唑基、該苯并噻唑基、該苯并異噻唑基、該噻吩并吡啶基、該咪唑并吡啶基、該喹啉基、該異喹啉基、該㖕啉基、該喹唑啉基及該喹喔啉基可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；-OZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；雜烷基；芳基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基及該芳基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、羥基、鹵素、-SH、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C-OH或C-SH時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；及N； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - R 8選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基或該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - R 9選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基及該C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - R 8a獨立地選自氫；C 1-6烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基； 其中該C 1-6烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基或該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基或該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 3a及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基及該雜環可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
9.    一種式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)及(IIf)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image015
(II)                                   (IIa)                                        (IIb)
Figure 02_image017
(IIc)                                 (IId)                                       (IIe)
Figure 02_image019
(IIf) 其中： - n選自0及1； - R 1選自烷基；環烷基；雜烷基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；及-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a； 其中該烷基、該環烷基及該雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、-C(O)OH、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - R 2選自氫；烷基；環烷基；及雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(4員、5員或6員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； -環A選自芳基；雜芳基；環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；氰基；烷基；環烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基雜烷基；雜芳基烷基；雜芳基雜烷基；雜環-烷基；及雜環-雜烷基； 其中該烷基、該環烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基雜烷基、該雜芳基烷基、該雜芳基雜烷基、該雜環-烷基或該雜環-雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；烷基；環烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基雜烷基；雜芳基烷基；雜芳基雜烷基；雜環-烷基；及雜環-雜烷基； 其中該烷基、該環烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基雜烷基、該雜芳基烷基、該雜芳基雜烷基、該雜環-烷基或該雜環-雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - R 8a及R 9a中之每一者獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-烷基；環烷基；雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基雜烷基；雜芳基烷基；雜芳基雜烷基；雜環-烷基；及雜環-雜烷基； 其中該烷基、該環烷基、該雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基雜烷基、該雜芳基烷基、該雜芳基雜烷基、該雜環-烷基或該雜環-雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自烷基；烯基；環烯基；炔基；環烷基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該環烷基、該環烯基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
在本揭示案之特定實施例中，化合物具有式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)及(IIf)之結構或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，其中不同取代基n、R 1、R 2、R 3、R 3a、R 4、R 4a、R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a、R 6b、環A、R 7、R 8、R 9、R 8a、R 9a、Z 1、Z 1a、Z 2、Z 2a、Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a具有與本文在式(I)之不同陳述、態樣或實施例中所定義、更特定而言與本文之陳述1、2、3、4、5、6或7中相同之含義。
10.  一種式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)及(IIIg)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image021
其中： - n、R 1、R 2、環A、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、R 8、R 9、R 8a及R 9a中之每一者具有與本文在不同子群、陳述、態樣或實施例中所定義；更具體而言與本文之陳述1、2、3、4、5、6、7及8中相同之含義； - m選自0、1、2、3及4。
11.  一種式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)及(IVg)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image023
其中： - n、R 1、R 2、環A、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、R 8、R 9、R 8a及R 9a中之每一者具有與本文在不同子群、陳述、態樣或實施例中所定義；更具體而言與本文之陳述1、2、3、4、5、6、7及8中相同之含義； - m選自0、1、2、3及4。
12.  一種式(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)及(Ve)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image025
其中： - n、R 1、R 2、環A、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、R 8、R 9、R 8a及R 9a中之每一者具有與本文在不同子群、陳述、態樣或實施例中所定義；更具體而言與本文之陳述1、2、3、4、5、6、7及8中相同之含義； - m選自0、1、2、3及4。
13.  一種式(VI)及(VIa)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image027
(VI)                                               (VIa) 其中： - n選自0、1及2； - m選自1、2及3； - 虛線
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵； - R 1選自-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； - R 2選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；及C 1-6雜烷基； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； -環A選自芳基；雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；氰基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；及雜環-C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中X 1可為NR 8a(當R 9係C=O或C=S且虛線
Figure 02_image004
不為雙鍵時)； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；及雜環-C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - R 8a選自氫；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；及雜環-C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；及雜環-C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；及雜環-C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；及雜環-C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
14.  一種式(VII)、(VIIa)及(VIIb)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image029
(VII)                                (VIIa)                              (VIIb) 其中： - n、m、R 2、環A、R 7、X 1、X 3、X 4及R 9中之每一者具有與本文在不同子群、陳述、態樣或實施例中所定義；更具體而言與本文之陳述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及12中相同之含義； - R 1選自-C(O)R 3；及-S(O) 2R 3a。
15.  一種式(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image031
其中： - n選自0及1； - m選自1、2及3； - R 2選自氫；及C 1-6烷基； - 每一R 3及R 3a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；及C 2-6炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基及該C 2-6炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； -環A選自芳基；及雜芳基； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；氰基；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基及該C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - X 1選自CR 8；及N； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； - R 8選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基或該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - R 9選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基及該C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基及該C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 3a及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；及雜環； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基及該雜環可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
16.  如陳述1至16之化合物，其中每一R 3及R 3a獨立地選自C 2-6烯基；及C 2-6炔基； 其中該C 2-6烯基及該C 2-6炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
17.  如陳述1至16之化合物，其中n係1。
18.  如陳述1至16之化合物，其中n係0。
19.  如陳述1至19之化合物，其中R 8選自氫；鹵素；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；氰基；C 1-6烷基；C 1-6雜烷基；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基或該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2。
20.  如陳述1至19之化合物，其中R 8選自鹵素；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；氰基；C 1-6烷基；C 1-6雜烷基；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基； 其中該C 1-6烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基或該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、-NH 2。
21.  如陳述1至21之化合物，其中R 9選自氫；鹵素；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基； 其中該C 1-6烷基及該C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-NH 2。
22.  式(I)化合物，其係根據本文陳述4或任何其他陳述、其實施例或態樣，或根據式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)或任何其他式、其陳述、實施例或態樣， 其中： - n選自0、1及2； - 若n係1或2，則 R 1選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；且 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 2-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 2-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 若n係0，則 R 1選自C 2-4烷基；C 6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該C 2-4烷基；該C 6烷基；該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2；且 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 3-6烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 3-6烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-3烷基；C 5-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-3烷基；該C 5-6烷基；該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 若n係0、1或2，則R 1及R 2亦可一起形成(3員、4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； 條件係R 1不為甲基；或在具體實施例中，條件係環A經至少一個R 7取代；或在另一具體實施例中，條件係R 8或R 9中之一者不為氫。
23.  式(I)化合物，其係根據本文陳述4或任何其他陳述、其實施例或態樣，或根據式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)或任何其他式、其陳述、實施例或態樣， 其中 - n選自0、1及2； - R 1選自-C(O)R 3；及-S(O) 2R 3a； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基； 其中該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
24.  式(I)化合物，其係根據本文陳述4或任何其他陳述、其實施例或態樣，或根據式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)或任何其他式、其陳述、實施例或態樣， 其中： - R 8獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2；且 每一Z 1a獨立地選自C 2-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
25.  式(I)化合物，其係根據本文陳述4或任何其他陳述、其實施例或態樣，或根據式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)或任何其他式、其陳述、實施例或態樣， 其中： - R 8選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
26.  式(I)化合物，其係根據本文陳述4或任何其他陳述、其實施例或態樣，或根據式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)或任何其他式、其陳述、實施例或態樣， 其中： -環A選自芳基；雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環經一或多個R 7取代；更具體而言經1個、2個、3個或4個R 7取代；更具體而言經1個、2個或3個R 7取代；仍更具體而言經1或2個R 7取代；仍更具體而言經2個、3個或4個R 7取代；仍更具體而言經至少1個R 7取代； - 當環A係苯基時，則每一R 7獨立地選自F；Br；I；羥基；硫氫基；鄰-OMe；對-OMe；鄰-OEt；m-OEt；-OZ 1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2；且 其中每一Z 1獨立地選自C 3-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 當環A係雜芳基時，則每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ 1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 2-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 2-3雜烷基；C 5-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2；且 其中每一Z 1獨立地選自C 2-3烷基；C 5-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 當環A不同於苯基或雜芳基時，則每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
27.  式(I)化合物，其係根據本文陳述4或任何其他陳述、其實施例或態樣，或根據式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)或任何其他式、其陳述、實施例或態樣， 其中： -環A選自芳基；雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環經一或多個R 7取代；更具體而言經1個、2個、3個或4個R 7取代；更具體而言經1個、2個或3個R 7取代；仍更具體而言經1或2個R 7取代；仍更具體而言經2個或3個R 7取代；仍更具體而言經至少1個R 7取代。 - 1個選自R 8及R 9之取代基獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 選自R 8及R 9之另一取代基獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； 或在具體實施例中，其中R 8及R 9中之至少一者不為氫。
28.  式(I)化合物，其係根據本文陳述4或任何其他陳述、其實施例或態樣，或根據式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)及(VIIIc)或任何其他式、其陳述、實施例或態樣， 其中： -環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之萘基；蒽基；環丙基；環丁基；環庚基；環辛基；降莰基；葑基；十氫萘基；金剛烷基；三唑基；吡唑基；吡咯基；呋喃基；咪唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；噁二唑基；噻二唑基；噁三唑基；嘧啶基；吡嗪基；嗒嗪基；三嗪基；吲哚基；吲嗪基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；二氫-苯并呋喃基；噻吩并吡啶基；咪唑并吡啶基；苯并二氧雜環戊烯基；喹啉基；異喹啉基；㖕啉基；喹唑啉基；及喹喔啉基。
29.  一種式(IX)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
Figure 02_image033
(IX) 其中： - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - R 2選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；及C 1-6雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(3員、4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； -環A選自芳基；雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；--C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； 條件係R 3不為甲基；或在具體實施例中，條件係R 3不為烷基，更具體而言不為C 1-6烷基；或在具體實施例中，條件係環A不為苯基；或在具體實施例中，條件係環A經至少一個R 7取代；或在另一具體實施例中，條件係R 8及R 9中之一者不為氫。
30.  如陳述1至30之化合物，其中每一R 3獨立地選自羥基；C 2-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
31.  如陳述1至30之化合物，其中環A選自芳基；雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環經一或多個R 7取代；更具體而言經1個、2個、3個或4個R 7取代；更具體而言經1個、2個或3個R 7取代，仍更具體而言經2個、3個或4個R 7取代。
32.  如陳述1至30之化合物，其中環A選自雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； 其中該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環經一或多個R 7取代；更具體而言經1個、2個、3個或4個R 7取代；更具體而言經1個、2個或3個R 7取代，仍更具體而言經2個、3個或4個R 7取代。
33.  如陳述1至30之化合物，其中環A係芳基。
34.  如陳述1至34之化合物，其中R 8及R 9中之至少一者不為氫。
35.  如陳述1至35之化合物，其中R 2選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；及C 1-6雜烷基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中n選自0、1及2。更具體而言，n選自1及2。更具體而言，n係1。仍更具體而言，n係0。仍更具體而言，n係2。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵；更具體而言，其中最多2個
Figure 02_image004
同時係雙鍵；更具體而言，其中最多1個
Figure 02_image004
同時係雙鍵；仍更具體而言，其中1個、2個或3個
Figure 02_image004
係雙鍵；更具體而言，其中2個或3個
Figure 02_image004
係雙鍵；更具體而言，其中3個
Figure 02_image004
係雙鍵；更具體而言，其中2個
Figure 02_image004
係雙鍵。當提及最多3個或2個
Figure 02_image004
同時係雙鍵時，則此係指最多3個或2個
Figure 02_image004
係雙鍵且該等雙鍵係不連續的。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中R 1選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 1-6雜烷基及該C 2-6雜烯基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。在另一具體實施例中，R 1選自C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；其中該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 1-6雜烷基及該C 2-6雜烯基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，R 1選自C 1-6烷基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-S(O) 2R 3a；其中該C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，R 1選自C 1-6烷基；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-S(O) 2R 3a；其中該C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、-C(O)OH、- -SO 2C 1-6烷基、-SO 2NHC 1-6烷基、NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，R 1選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 1-6雜烷基及該C 2-6雜烯基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、羥基、鹵素、-SH、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，R 1選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 1-6雜烷基及該C 2-6雜烯基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-SH、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。在另一具體實施例中，R 1選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 1-6雜烷基及該C 2-6雜烯基經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-SH、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。在另一具體實施例中，R 1選自C 2-3烷基；C 5-6烷基；C 2-6烯基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 1-6雜烷基及該C 2-6雜烯基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：羥基、鹵素、-SH、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。
在另一實施例中，R 1選自-C(O)R 3；及-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a。在另一實施例中，R 1選自-C(O)R 3；及-S(O) 2R 3a。在另一具體實施例中，R 1係-C(O)R 3。在另一具體實施例中，R 1係-S(O) 2R 3a。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中R 2選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；及C 1-6雜烷基。在另一具體實施例中，R 2選自氫；C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基。在另一具體實施例中，R 2選自C 1-6烷基；及C 1-6雜烷基。在另一具體實施例中，R 2係氫。在另一具體實施例中，R 2係C 1-6烷基。在另一具體實施例中，R 2選自氫；及C 1-6雜烷基。在另一具體實施例中，R 2選自甲基、乙基及丙基。在另一具體實施例中，R 2選自乙基及丙基。
在另一具體實施例中，R 1及R 2可一起形成4員、5員或6員雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。在另一具體實施例中，R 1及R 2可一起形成4員雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(NH)(NH)C 1-6烷基、-S(NC 1-6烷基)(NH)C 1-6烷基、-S(NC 1-6烷基)(NC 1-6烷基)C 1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一R 3及R 3a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。在另一具體實施例中，每一R 3及R 3a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 3及R 3a獨立地選自C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基；其中該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。在另一具體實施例中，每一R 3及R 3a獨立地選自C 2-6烯基；及C 2-6炔基；其中該C 2-6烯基及該C 2-6炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 3及R 3a獨立地選自甲基；乙基；丙基；丁基；乙烯基；乙炔基；丙烯基；丙炔基；丁烯基；及丁炔基；其中該甲基、該乙基、該丙基、該丁基、該乙烯基、該乙炔基、該丙炔基、該丙烯基、該丁烯基及該丁炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。在另一具體實施例中，每一R 3及R 3a獨立地選自乙烯基；乙炔基；丙烯基；丙炔基；丁烯基；丁炔基。在另一具體實施例中，每一R 3及R 3a獨立地選自乙烯基；及乙炔基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。在另一具體實施例中，每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。在另一具體實施例中，每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基及該C 2-6炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。在另一具體實施例中，每一R 4及R 4a獨立地選自甲基、乙基、丙基及丁基。在另一具體實施例中，每一R 4及R 4a係第三丁基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。在另一具體實施例中，每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基及C 2-6炔基；其中該C 1-6烷基、該C 2-6烯基及該C 2-6炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中環A選自芳基；及雜芳基；其中該芳基及該雜芳基可未經取代或經一或多個R 7取代。在另一具體實施例中，環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之芳基。在另一具體實施例中，環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之雜芳基。在另一具體實施例中，環A選自芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基經一或多個R 7取代。在另一具體實施例中，環A選自芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基經1個、2個、3個或4個R 7取代。在另一具體實施例中，環A選自芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基經1個、2個或3個R 7取代。在另一具體實施例中，環A選自芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基經2個、3個或4個R 7取代。在另一具體實施例中，環A選自芳基及雜芳基，其中該芳基及該雜芳基經3個或4個R 7取代。
在另一具體實施例中，環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之苯基；萘基；蒽基；環丙基；環丁基；環庚基；環辛基；降莰基；葑基；十氫萘基；金剛烷基；三唑基；吡唑基；吡咯基；呋喃基；咪唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；噁二唑基；噻二唑基；噁三唑基；嘧啶基；吡嗪基；嗒嗪基；三嗪基；吲哚基；吲嗪基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；二氫-苯并呋喃基；噻吩并吡啶基；咪唑并吡啶基；苯并二氧雜環戊烯基；喹啉基；異喹啉基；㖕啉基；喹唑啉基；及喹喔啉基。
在另一具體實施例中，環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之苯基；萘基；蒽基；三唑基；吡唑基；吡咯基；呋喃基；咪唑基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；噁二唑基；噻二唑基；噁三唑基；嘧啶基；吡嗪基；嗒嗪基；三嗪基；吲哚基；吲嗪基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并異噻唑基；二氫-苯并呋喃基；噻吩并吡啶基；咪唑并吡啶基；苯并二氧雜環戊烯基；喹啉基；異喹啉基；㖕啉基；喹唑啉基；及喹喔啉基。
在另一具體實施例中，環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之苯基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；嗒嗪基；噁嗪基；二氧雜環己烯基；噻嗪基；及三嗪基。在另一具體實施例中，環A選自未經取代或經一或多個R 7取代之苯基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；及嗒嗪基。
在另一具體實施例中，環A經一或多個R 7取代。在另一具體實施例中，環A經1個、2個、3個或4個R 7取代。在另一具體實施例中，環A經1個、2個或3個R 7取代。在另一具體實施例中，環A經1或2個R 7取代。在另一具體實施例中，環A經2個、3個或4個R 7取代。在另一具體實施例中，環A經3個或4個R 7取代。在另一具體實施例中，環A經彼此不相鄰之2個R 7取代(例如1個R 7處於鄰位且1個R 7處於對位，或2個R 7處於間位且1個R 7處於對位)。在另一具體實施例中，環A經1個、2個、3個或4個R 7取代，其中至少1個R 7處於對位。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 1-6雜烷基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；-C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。在另一具體實施例中，R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基。
在另一具體實施例中，每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；氰基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基及該雜環可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 7獨立地選自F；Cl；Br；I；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；氰基；及C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 7獨立地選自F；Br；I；羥基；硫氫基；=O；=S；-SZ1；-SCF 3；-SF 5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；及氰基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中- X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； -     X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； -     X 3選自CH；及N； -     X 4選自C H；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)。
在具體實施例中， -     X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； -     X 2選自CR 9；N； -     X 3選自CH；N； -     X 4選自CH；N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)。
在另一具體實施例中，X 1係CR 8；X 2係CR 9；X 3係CH；且X 4係CH。
在具體實施例中，X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a；X 2係CR 9；X 3係CH；且X 4係CH。
在另一具體實施例中，X 1係CR 8；X 2選自CR 9；及N，其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a；X 3係CH；且X 4係CH。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜環-C 1-6烷基；及雜環-C 1-6雜烷基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜環-C 1-6烷基及該雜環-C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；=O；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；芳基；雜芳基；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基、該芳基、該雜芳基、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基及該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，R 8選自鹵素；=O；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；芳基；雜芳基；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基、該芳基、該雜芳基、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基及該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。在另一具體實施例中，R 8選自鹵素；=O；-OZ1a；-NZ3aZ4a；-NZ3aC(O)Z1a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；雜芳基；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基、該雜芳基、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基及該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，R 9選自鹵素；=O；-OZ1a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；芳基；雜芳基；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基、該芳基、該雜芳基、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基及該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。在另一具體實施例中，R 9選自氫；鹵素；=O；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；C 1-6烷基；芳基；雜芳基；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；及雜環-C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基、該芳基、該雜芳基、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基及該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；雜芳基C 1-6烷基；雜環-C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 1-6烷基及該雜環-C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在另一具體實施例中，每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；及C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；及C 1-6雜烷基；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基及該C 1-6雜烷基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；及C 1-6雜烷基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：不同式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)及(IX)及本文所述之任何其他式，更具體而言本文所述之陳述、實施例及態樣，其中每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 1-6雜烷基；芳基；雜芳基；及雜環；其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 1-6雜烷基、該芳基、該雜芳基及該雜環可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基)。
本揭示案之化合物係式(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(X')、(Xa')、(Xb')、(Xc')、(Xd')及(Xe')及其如本文所述之任一子群之化合物、其立體異構形式、互變異構物、鹽(具體而言醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物、多形體及/或前藥，
Figure 02_image036
Figure 02_image038
Figure 02_image040
其中： - n選自0、1及2； - 每一
Figure 02_image004
代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
Figure 02_image004
同時係雙鍵； - R 1選自烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - R 2選自氫；烷基；環烷基；及雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-CONH 2、-CONH烷基、-CON(烷基) 2、-SO 2烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH烷基、-SO 2N(烷基) 2、-S(O)(NH)烷基、-S(O)(N烷基)烷基、-S(NH)(NH)烷基、-NH 2、-NH烷基、-N(烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自烷基；烯基；環烯基；炔基；環烷基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。 -環A選自芳基；雜芳基；環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環可未經取代或經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；--C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；及雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R’、R’’及R’’’獨立地選自鹵素、羥基、烷基；環烷基；烯基；環烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；及雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該環烯基、該炔基、該環炔基、該雜烷基、該雜烯基及該雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自烷基；烯基；炔基；環炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；烷基；環烷基；烯基；炔基；雜烷基；雜烯基；雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；芳基雜烷基；芳基雜烯基；芳基雜炔基；雜芳基烷基；雜芳基烯基；雜芳基炔基；雜芳基雜烷基；雜芳基雜烯基；雜芳基雜炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；雜環-雜烷基；雜環-雜烯基；或雜環-雜炔基； 其中該烷基、該環烷基、該烯基、該炔基、該雜烷基、該雜烯基、該雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該環烷基、該芳基烷基、該芳基烯基、該芳基炔基、該芳基雜烷基、該芳基雜烯基、該芳基雜炔基、該雜芳基烷基、該雜芳基烯基、該雜芳基炔基、該雜芳基雜烷基、該雜芳基雜烯基、該雜芳基雜炔基、該雜環-烷基、該雜環-烯基、該雜環-炔基、該雜環-雜烷基、該雜環-雜烯基或該雜環-雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
在具體實施例中，本揭示案之化合物選自表1中所列之化合物。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：選自(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)之本文所提供之式，或本文之其他式、態樣、陳述或實施例， 條件係化合物不選自： - 乙醯胺, N-[1-(1-環戊基-1 H-四唑-5-基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-； - 乙醯胺, N-[(1,2,3,4-四氫-1-苯基-3-喹啉基)甲基]-； - 丙醯胺, N-(1,2,3,4-四氫-1-苯基-3-喹啉基)-； - 環丙烷甲醯胺, N-[1,2,3,4-四氫-1-(3-甲氧基苯基)-3-喹啉基]-； - 環己烷乙醯胺, N-(6-氰基-1-環己基-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基)-； - 胺基甲酸, N-[1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-[1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-N-甲基-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-[(3S)-1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-[(3R)-1-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-3-喹啉基]-, 1,1-二甲基乙酯；胺基甲酸, N-(1,2,3,4-四氫-1-苯基-3-喹啉基)-, 1,1-二甲基乙酯； - 其中環A係N-[1-[1-(2,2-二甲基丙基)-2,3-二氫-3-甲基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]或N-[1-[1-[(2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲基]-2,3-二氫-3-甲基-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]之化合物；及 - 其中R 1係甲基或第三丁基之化合物。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)或本文之其他式、態樣、陳述或其他實施例，條件係n不為0；或n不為1；或n不為2；或n不為1及2；或n不為0及2。
在本揭示案之另一具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)或本文之其他式、態樣、陳述或實施例，條件係： - R 1不選自-C(O)甲基、-C(O)乙基、-C(O)環丙基、-C(O)環丁基、-C(O)環戊基、-C(O)環己基、-C(O)-CH 2-環己基、-C(O)第三丁基、-C(O)CF 3、-C(O)對甲基-苯基、-C(O)吡嗪-2-基、-C(O)5-三氟甲基-吡唑-3-基-、C(O)苯基、-C(O)噻唑-4-基、-C(O)吡啶-3-基、-C(O)吡啶-4-基、-C(O)-吡唑-1-基、-C(O)-吡唑-3-基、-C(O)-吡唑-4-基或-C(O)咪唑-2-基；或 - R 1不選自-C(O)烷基、-C(O)環烷基、-C(O)-CH 2-環烷基、-C(O)苯基、-C(O)吡嗪基、-C(O)吡唑基、-C(O)CF 3、-C(O)噻唑基、-C(O)吡啶基、-C(O)-吡唑基或-C(O)咪唑基；或 - R 1不選自-C(O)R 3；或 - R 1不選自-S(O) 2R 3a；或 - R 1不選自烷基；更具體而言，R 1不選自C 1-6烷基；更具體而言，R 1不選自C 1-4烷基；仍更具體而言，R 1不選自甲基及第三丁基；或 - 當R 2係甲基時，R 1不為甲基；或R 1及R 2不同時選自甲基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)或本文之其他式、態樣、陳述或其他實施例，條件係： R 2不為氫；或R 2不為甲基；或當R 1係甲基時，R 2不為甲基；或R 2不為烷基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)或本文之其他式、態樣、陳述或其他實施例，條件係： - R 3或R 3a並非獨立地選自甲基、乙基、-環丙基、環丁基、環戊基、環己基、第三丁基、-CH 2-環己基、-CF 3、對甲基-苯基、吡嗪-2-基、5-三氟甲基-吡唑-3-基-、苯基、噻唑-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-吡唑-1-基、吡唑-3-基、-吡唑-4-基或咪唑-2-基；或 - R 3或R 3a並非獨立地選自烷基、環烷基、-CH 2-環烷基、苯基、吡嗪基、吡唑基、CF 3、噻唑基、吡啶基、-吡唑基或咪唑基；或 - R 3或R 3a並非獨立地選自烷基、環烷基及CF 3； - R 3或R 3a並非獨立地選自CF 3及甲基；或 - R 3或R 3a並非獨立地選自烷基；或 - R 3或R 3a並非獨立地選自CF 3。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)或本文之其他式、態樣、陳述或其他實施例，條件係R 4或R 4a不為第三丁基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)或本文之其他式、態樣、陳述或其他實施例，條件係： -環A不選自間-甲氧基-苯基或對-甲氧基-苯基；或 -環A不選自間-烷氧基-苯基或對-烷氧基-苯基；或 -環A不選自間-經取代苯基或對-經取代苯基；或 -環A不為苯基；或環A不為芳基；或 -環A不為四唑基；或環A不為經環烷基取代之四唑基；或環A不為1-環戊基-四唑-5-基；或環A不為5員雜芳基；或環A不為雜芳基；或環A不為雙環雜芳基；或 -環A不為二氯-苯基；更具體而言，環A不為3,4-二氯-苯基；或 -環A不為未經取代之吡啶基；或環A不為吡啶基；或 -環A不為對-乙氧基-苯基；或 -環A不為未經取代之環烷基；或更具體而言，環A不為未經取代之環己基或環戊基；或 -環A不為2-Me-噻吩-3-基；更具體而言不為噻吩基；或 -環A不為經環烷基取代之四唑基；或環A不為1-環戊基-四唑-5-基；或環A不為5員雜芳基；或環A不為雜芳基；或環A不為雙環雜芳基； -環A不為環己基或環A不為環烷基；或 -環A不為六氫-2,4,6-三側氧基-5-嘧啶基；或 -環A未經R 7取代； -環A不為2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基；更具體而言，環A不為2,3-二氫-2-側氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基；仍更具體而言，環A不為2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(X’)及(X’’)或本文之其他式、態樣、陳述或其他實施例，條件係R 7不為甲氧基或乙氧基；或R 7不為烷氧基；或R 7不為環戊基；或R 7不為環烷基；或R 7不為甲基或戊基；或R 7不為烷基；或R 7不為未經取代或經取代之甲基環丙基；或R 7不為Cl；或R 7不為鹵素；或R 7不選自烷基、環烷基及烷氧基；或R 7不選自烷基、環烷基、烷氧基及Cl；或R 7不選自烷基、環烷基、烷氧基及鹵素。在具體實施例中，2個R 7並不彼此相鄰。在具體實施例中，R 7不存在於鄰位；或更具體而言，R 7不存在於間位；或仍更具體而言，R 7不存在於對位。
在本揭示案之具體實施例中，化合物具有根據以下的結構：式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)或本文之其他式、態樣、陳述或其他實施例，條件係： - R 8及R 9中之一或兩者並非獨立地係氰基；更具體而言，R 9不為氰基；或 - R 8及R 9中之一或兩者並非獨立地係烷基；或 - R 8及R 9中之一或兩者並非獨立地係鹵素；或 - R 8及R 9中之一或兩者並非獨立地係雜烷基；更具體而言，R 9不為雜烷基；或 - R 8及R 9中之一或兩者並非獨立地係-OMe；更具體而言，R 9不為-OMe。
本揭示案中所用之本發明化合物亦可以其立體化學異構形式存在，從而定義由相同序列之鍵鍵結之相同原子構成、但具有不可互換之不同三維結構的所有可能的化合物。除非另外提及或指示，否則化合物之化學名稱涵蓋該等化合物可具有之所有可能的立體化學異構形式之混合物。
該混合物可含有該化合物之基本分子結構之所有非鏡像異構物及/或鏡像異構物。本發明中所用化合物之所有立體化學異構形式(純形式或彼此混合形式)意欲涵蓋於本揭示案之範圍內，包括任何外消旋混合物或外消旋物。
本揭示案之化合物可具有至少一個手性碳原子，如下圖式(I)中標記有*之碳原子所指示：
Figure 02_image043
(I) 由於存在該手性碳原子，本揭示案之化合物(例如式(I)化合物)可為(R)-鏡像異構物、(S)-鏡像異構物、外消旋形式或任一比率之兩種個別鏡像異構物之任何可能的組合。當鏡像異構物之絕對(R)-或(S)-組態未知時，此鏡像異構物亦可在量測該特定鏡像異構物之比旋光度後，藉由指示鏡像異構物係右旋(+)-抑或左旋(-)-來鑑別。
本揭示案之態樣係關於第一群式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)化合物，其中化合物具有(+)比旋光度。
本揭示案之另一態樣係關於第二群式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)及(Xe)化合物，其中式(I)化合物具有(-)比旋光度。
更通常而言，本揭示案係關於本文所述式之化合物及其實施例、陳述及態樣，其可用作具有生物活性之劑或用作診斷劑。關於本揭示案提及之任一用途可限於非醫療用途、非治療用途、非診斷用途或專門的活體外用途或與遠離動物之細胞相關之用途。
本揭示案之化合物係小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑。小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療癌症，包括(但不限於)肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。在其他實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療特徵在於以下之癌症：肺、子宮頸、卵巢、頭頸部、食管及/或皮膚之鱗狀細胞癌。在其他實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療源自神經外胚層源性組織之癌症，例如室管膜瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、外周神經鞘腫瘤及/或神經母細胞瘤。在其他實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療血管癌(例如上皮樣血管內皮瘤)或用於治療小腦幕上室管膜瘤或汗孔癌。在一些實施例中，實體腫瘤在YAP1或WWTR1 (TAZ)基因中具有功能獲得型基因擴增、基因融合或活化突變。在一些實施例中，實體腫瘤在NF2、LATS1/2、BAP1、FAT1、SAV1及/或MST1/2基因中具有功能喪失突變或缺失。在一些實施例中，實體腫瘤在GNAQ及/或GNA11基因中(例如在葡萄膜黑色素瘤中)具有功能獲得型突變。在一些實施例中，實體癌症之特徵在於YAP及/或TAZ之組成性細胞核存在。在一些實施例中，實體癌症之特徵在於YAP/TAZ-TEAD標誌基因(包括但不限於CTGF、CYR61、AMOTL2及/或ANKRD1)之過表現。
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於治療已對先前治療產生抗性之癌症。此可包括例如治療已對化學療法或對靶向療法產生抗性之癌症。在一些實施例中，此可包括治療已對以下產生抗性之癌症：受體酪胺酸激酶之抑制劑，例如EGFR之抑制劑(阿法替尼(afatinib)、鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)、奧西替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、達克替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、卡奈替尼(canertinib)、西妥昔單抗(cetuximab))或AXL之抑制劑(克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、吉瑞替尼(gilteritinib)、西曲伐替尼(sitravatinib)、貝森替尼(bemcentinib)、杜博替尼(dubermatinib))；RAS-MAPK傳訊級聯組分之抑制劑，包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620)；B-RAF之抑制劑(甲苯磺酸索拉非尼(sorafinib tosylate)、達拉非尼(dabrafenib)、威羅非尼(vemurafenib)、瑞戈非尼(regorafenib))；或MEK1/2之抑制劑(曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、克美替尼(cobimetinib)、米拉美替尼(mirdametinib))。
在同時投與或隨後投與時，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於與用於治療癌症之其他劑組合時。此可包括例如與靶向受體酪胺酸激酶之抑制劑或單株抗體共治療，例如靶向EGFR之抑制劑或單株抗體(阿法替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、吉非替尼、達克替尼、來那替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗)或靶向AXL之抑制劑或單株抗體(克唑替尼、卡博替尼、吉瑞替尼、西曲伐替尼、貝森替尼、杜博替尼)；RAS-MAPK傳訊級聯組分之抑制劑，包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620)；B-RAF之抑制劑(甲苯磺酸索拉非尼、達拉非尼、威羅非尼、瑞戈非尼)或MEK1/2之抑制劑(曲美替尼、司美替尼、克美替尼、米拉美替尼)。
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於治療轉移性癌症。在一些情況下，轉移性癌症選自轉移性葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤、食管癌、肝癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、食管鱗狀細胞癌、肉瘤、尤文氏肉瘤、頭頸癌、前列腺癌及腦膜瘤。
在一些實施例中，所治療癌症可為惡性胸膜間皮瘤或肺癌。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 惡性胸膜間皮瘤
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可作為單一劑或與諸如以下之抑制劑組合用於治療惡性胸膜間皮瘤：培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、雷替曲塞(raltitrexed)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)或單株抗體(例如貝伐珠單抗(bevacizumab))。與檢查點抑制劑(例如派姆單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)及/或尼沃魯單抗(nivolumab))組合。與細胞療法(例如嵌合抗原受體(CAR) T療法或CAR NK療法)組合，該細胞療法可例如使用間皮素(MSLN)作為抗原。與例如將間皮素識別為抗原之單株抗體(例如BMS-986148、BAY 94-9343、阿麥妥昔單抗(amatuximab)及/或LMB-100)組合。 肺癌
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可作為單一劑或與諸如以下之抑制劑組合用於治療肺癌：阿法替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、吉非替尼、阿雷替尼(alectinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美替尼、達拉非尼、威羅非尼、達克替尼、替萬替尼(tivantinib)及/或歐那土珠單抗(onartuzumab)。與檢查點抑制劑(例如派姆單抗、阿替珠單抗及/或尼沃魯單抗)組合。與順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇結合蛋白、多西他賽(docetaxel)、吉西他濱、長春瑞濱(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)、尼達尼佈(nintedanib)、長春鹼(vinblastine)、培美曲塞、阿法替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、雷莫蘆單抗、吉非替尼、奈昔木單抗(necitumumab)、阿雷替尼、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、伊匹單抗、曲美替尼、達拉非尼、威羅非尼、達克替尼、替萬替尼、歐那土珠單抗、派姆單抗、阿替珠單抗及/或尼沃魯單抗組合。
在一些實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療先天性病症。在一些實施例中，先天性疾病係藉由具有PDZ結合模體之轉錄共活化劑/Yes相關蛋白轉錄共活化劑(TAZ/YAP)之活化來調介。在一些實施例中，先天性疾病之特徵在於突變體Ga-蛋白。在一些實施例中，突變體Ga-蛋白選自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go及Gs。在一些實施例中，先天性疾病之特徵在於NF2基因之功能喪失突變或缺失。例示性先天性疾病包括(但不限於)斯-韋二氏症候群、葡萄酒色痣及神經纖維瘤病。在一些實施例中，先天性疾病係神經纖維瘤病，包括(但不限於) 2型神經纖維瘤病。
在一些實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療纖維變性病症，例如肝臟、肺、腎、心臟或皮膚之纖維化。在一些實施例中，纖維化可在非酒精性脂肪肝病、原發性硬化性膽道炎、原發性膽汁性肝硬化、特發性肺纖維化、慢性腎病及/或心肌梗塞損傷之背景下治療。
本揭示案之化合物可抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活化。已顯示化合物在細胞模型及動物模型中抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性。亦已顯示在異種移植物癌症模型中，化合物對依賴於YAP/TAZ-TEAD轉錄活性之癌細胞株及對癌症生長具有抑制效應。
本揭示案之化合物可視情況地共價結合至不溶性基質且用於親和層析(分離，端視化合物基團之性質而定，例如具有側芳基之化合物可用於疏水性親和分離)。
當使用如本文所定義式之一或多種衍生物時： - 化合物之活性成分可藉由此項技術中所熟知之任何方法(即經口、鼻內、皮下、肌內、真皮內、靜脈內、動脈內、非經腸或藉由導管插入術)投與欲治療之動物或哺乳動物(包括人類)。 - 尤其用於治療人類及其他哺乳動物之由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病(例如癌症、纖維化及某些先天性病症)的化合物製劑之治療有效量較佳地係如本文所定義式、陳述、態樣及實施例之化合物之YAP/TAZ-TEAD轉錄抑制量，且對應於確保血漿水準能夠抑制YAP/TAZ-TEAD活化且介於1 µg/ml與100 mg/ml之間的量。
本揭示案化合物或組合物之適宜劑量應用於治療或預防個體之靶向疾病。端視欲治療之病理疾患及患者之狀況，該有效量可分成每天若干亞單位或可以多於一天之間隔投與。
根據本揭示案之具體實施例，本發明之化合物可與其他治療劑組合使用來治療或預防人類及其他哺乳動物之由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病(例如癌症、纖維化及某些先天性病症)。因此，本揭示案係關於組合物之用途，該組合物包含： (a) 本文之式及態樣、陳述及實施例之一或多種化合物，及 (b) 用於預防或治療癌症或纖維化之一或多種其他治療或預防劑，其作為生物活性劑以組合製劑形式用於同時、單獨或依序使用。
化合物或組合物可與一或多種其他治療劑同步、在其之前或之後投與，該一或多種其他治療劑不同於本文所述之化合物且可用作例如組合療法。
組合使用之該等其他治療劑之實例包括為以下之抑制劑之劑： ● EGFR (例如阿法替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、吉非替尼、達克替尼、來那替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗)， ● AXL (例如克唑替尼、卡博替尼、吉瑞替尼、西曲伐替尼、貝森替尼、杜博替尼)， ● RAS-MAPK傳訊級聯之組分，包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620)， ● B-RAF (例如甲苯磺酸索拉非尼、達拉非尼、威羅非尼、瑞戈非尼)，或 ● MEK1/2 (曲美替尼、司美替尼、克美替尼、米拉美替尼)。
本揭示案之醫藥組合物或組合製劑可含有寬含量範圍內之本揭示案化合物，此端視製劑之預期用途及預期效應而定。通常，組合製劑之本揭示案衍生物之含量在0.1重量%至99.9重量%、較佳地1重量%至99重量%、更佳地5重量%至95重量%之範圍內。
熟習此項技術者亦將認識到，本揭示案之化合物可以許多不同的質子化狀態存在，此尤其端視其環境之pH而定。儘管本文所提供之結構式繪示呈若干可能質子化狀態中之僅一者之化合物，但應理解，該等結構僅具有說明性，且本揭示案並不限於任一特定質子化狀態，化合物之任何及所有質子化形式意欲在本揭示案之範圍內。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意指本文式之化合物能夠形成之治療活性無毒鹽形式。因此，本揭示案之化合物視情況地包含本文化合物之鹽，尤其含有例如Na +、Li +、K +、Ca 2+及Mg 2+之醫藥學上可接受之無毒鹽。該等鹽可包括藉由組合適當陽離子(例如鹼及鹼土金屬離子或銨及四級胺基離子)與酸性陰離子部分(通常為羧酸)衍生而來之彼等鹽。本揭示案之化合物可具有多個正電荷或負電荷。本揭示案化合物之淨電荷可為正或負。任何所締合相對離子通常由獲得化合物之合成及/或分離方法決定。典型相對離子包括(但不限於)銨、鈉、鉀、鋰、鹵離子、乙酸根、三氟乙酸根等及其混合物。應理解，任何所締合相對離子之屬性並非本揭示案之關鍵特徵，且本揭示案涵蓋與任一類型之相對離子締合之化合物。另外，由於化合物可以多種不同形式存在，因此本揭示案意欲不僅涵蓋與相對離子締合之化合物形式(例如無水鹽)，且亦涵蓋不與相對離子締合之形式(例如水溶液或有機溶液)。金屬鹽通常係藉由使金屬氫氧化物與本揭示案之化合物反應來製備。以此方式製備之金屬鹽之實例係含有Li +、Na +及K +之鹽。可溶性較小之金屬鹽可藉由添加適宜金屬化合物自可溶性較大之鹽之溶液沈澱。另外，鹽可自將某些有機酸及無機酸酸加成至鹼性中心(通常為胺)或酸性基團來形成。該等適當酸之實例包括例如無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧基丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、柳酸(即2-羥基苯甲酸)、對胺基柳酸及諸如此類。另外，此術語亦包括本文式之化合物以及其鹽能夠形成之溶劑合物，例如水合物、醇化物及諸如此類。最後，應理解，本文之組合物包含呈其非離子化以及兩性離子形式之本揭示案化合物及與化學計量量之水之組合，如在水合物中。
母體化合物與一或多種胺基酸、尤其以蛋白質組分發現之天然胺基酸的鹽亦包括在本揭示案之範圍內。胺基酸通常係具有鹼性或酸性基團之側鏈之胺基酸，例如離胺酸、精胺酸或麩胺酸，或具有中性基團之側鏈之胺基酸，例如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸或白胺酸。
本揭示案之化合物亦包括其生理學上可接受之鹽。本揭示案之化合物之生理學上可接受之鹽的實例包括衍生自適當鹼(例如鹼金屬(例如鈉))、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX 4 +(其中X係C 1-C 4烷基)之鹽。氫原子或胺基之生理學上可接受之鹽包括以下酸之鹽：有機羧酸，例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸及琥珀酸；有機磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸；及無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸。含有羥基之化合物之生理學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適宜陽離子(例如Na +及NX 4 +(其中X通常獨立地選自H或C 1-C 4烷基))的組合。然而，並非生理學上可接受的酸或鹼之鹽亦可用於例如製備或純化生理學上可接受之化合物。所有鹽，無論是否衍生自生理學上可接受之酸或鹼，皆在本揭示案之範圍內。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「鏡像異構物」意指本揭示案化合物之每一個別光學活性形式，其具有至少80% (例如至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一鏡像異構物)、較佳地至少90%且更佳地至少98%之光學純度或鏡像異構過量(如藉由此項技術中標準方法所測定)。
如本文所用之術語「異構物」意指本文式之化合物可具有之所有可能的異構形式，包括互變異構形式及立體化學形式，但不包括位置異構物。通常，本文所顯示之結構僅例示化合物之一種互變異構形式或共振形式，但亦涵蓋相應替代組態。除非另有說明，否則化合物之化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式之混合物，該等混合物含有基本分子結構之所有非鏡像異構物及鏡像異構物(此乃因本文式之化合物可具有至少一個手性中心)，以及立體化學純或富集之化合物。更具體而言，立體源中心可具有R組態或S組態，且多個鍵可具有 順式組態或 反式組態。
該等化合物之純異構形式定義為實質上不含相同基本分子結構之其他鏡像異構形式或非鏡像異構形式的異構物。具體而言，術語「立體異構純」或「手性純」係指立體異構過量為至少約80% (例如至少90%之一種異構物及至多10%之另一可能的異構物)、較佳地至少90%、更佳地至少94%且最佳地至少97%之化合物。術語「鏡像異構純」及「非鏡像異構純」應以相似之方式理解，分別考慮所討論混合物之鏡像異構過量及非鏡像異構過量。
立體異構物之分離係藉由此項技術中已知之標準方法完成。本發明化合物之一種鏡像異構物可藉由諸如使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物之方法(「Stereochemistry of Carbon Compounds」, (1962)，E. L. Eliel, McGraw Hill；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302)以實質上不含其相對鏡像異構物之方式分離。混合物中異構物之分離可藉由任一適宜方法完成，該方法包括：(1)與手性化合物形成離子型非鏡像異構鹽，並藉由分段結晶或其他方法分離，(2)與手性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物，並轉化成純鏡像異構物，或(3)可直接在手性條件下分離鏡像異構物。在方法(1)下，非鏡像異構鹽可藉由使鏡像異構純手性鹼(例如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鱉鹼、a-甲基-b-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))及諸如此類)與具有酸性官能基(例如羧酸及磺酸)之不對稱化合物反應來形成。可誘導非鏡像異構鹽以藉由分段結晶或離子層析來分離。為分離胺基化合物之光學異構物，添加手性羧酸或磺酸(例如樟腦磺酸、酒石酸、苦杏仁酸或乳酸)可形成非鏡像異構鹽。替代地，藉由方法(2)，可使欲拆分之受質與手性化合物之一種鏡像異構物反應以形成非鏡像異構對(Eliel, E.及Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc.，第322頁)。非鏡像異構化合物可藉由以下方式形成：使不對稱化合物與鏡像異構純手性衍生試劑(例如薄荷基衍生物)反應，然後分離非鏡像異構物並水解，以產生游離鏡像異構富集之化合物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之手性酯(例如薄荷基酯或莫氏酯(Mosher ester，a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯)(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165))，及針對兩種阻轉異構非鏡像異構物之存在分析NMR譜。穩定非鏡像異構物可遵循分離阻轉異構萘基-異喹啉之方法(Hoye, T., WO 96/15111)藉由正相及反相層析來分離(separate及isolate)。在方法(3)下，藉由使用手性固定相層析來分離兩種不對稱鏡像異構物之外消旋混合物。適宜手性固定相係例如多糖，具體而言纖維素或直鏈澱粉衍生物。市售基於多糖之手性固定相係ChiralCeI TMCA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ及OK，以及Chiralpak TMAD、AS、OP(+)及OT(+)。適於與該等多糖手性固定相組合使用之溶析劑或移動相係經醇(例如乙醇、異丙醇及諸如此類)改質之己烷及諸如此類。(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編輯，Chapman及Hall, New York；Okamoto, (1990) 「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase」, J. of Chromatogr. 513:375-378)。
術語 順式及 反式在本文中係根據化學摘要命名法使用且包括提及環部分上取代基之位置。本文所述式之化合物之絕對立體化學組態可容易地由熟習此項技術者使用熟知方法(例如X-射線繞射)確定。
本揭示案亦包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉式中所列舉之化合物相同，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數的原子替代。可納入本揭示案化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別為例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。本揭示案之化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽或含有上文所提及同位素及/或其他原子之其他同位素的化合物及其鹽在本發明之範圍內。本揭示案之某些經同位素標記之化合物(例如其中納入諸如 3H及 14C之放射性同位素之化合物)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(即 3H)及碳-14 (即 14C)同位素因其易於製備及可偵測而係尤佳的。另外，用較重同位素(例如氘，即 2H)取代可提供源自更大代謝穩定性之某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此可能在一些情況下係較佳的。本揭示案式之經同位素標記之化合物通常可藉由實施本文所述之實例及製備中所揭示之程序、藉由用可容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
使用PROTAC技術(Schapira M.等人， Nat. Rev. Drug Discov.2019, 18(12), 949-963)對式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物之修飾亦涵蓋於本揭示案內。特定而言，PROTAC技術設計雙功能小分子，其一端係通式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物，且其另一端經由連接鏈與E3泛素連接酶之配位體連接，以形成靶誘導之蛋白質降解複合物。由於此降解具有催化效應，故較低劑量可達成有效降解。通式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物可經由連接體臂(例如長度為2-10之長鏈乙二醇、長度為2-10之長鏈丙二醇及長度為2-10之長鏈脂肪烷烴)連接至E3泛素連接酶之配位體，例如雷利竇邁(thalidomide)類似物。
本揭示案之化合物可與習用載劑及賦形劑一起調配，該等習用載劑及賦形劑將根據普通實踐來選擇。錠劑將含有賦形劑、助流劑、填充劑、黏合劑及諸如此類。水性調配物係以無菌形式製備，且當意欲藉由非口服投與遞送時通常將為等滲的。調配物視情況地含有賦形劑，例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」 (1986)中所述之賦形劑，且包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及諸如此類。
隨後，如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意指與活性成分一起調配以促進其施用或散佈至欲治療部位(例如藉由使該組合物溶解、分散或擴散)及/或促進其儲存、運輸或處置而不損害其有效性的任何材料或物質。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體或已壓縮形成液體之氣體，例如本揭示案之組合物可適宜地用作濃縮物、乳液、溶液、顆粒、粉劑、噴霧劑、氣溶膠、懸浮液、軟膏劑、乳霜、錠劑、丸劑或粉末。
適用於該等醫藥組合物及其調配物中之醫藥載劑為熟習此項技術者所熟知，且在本揭示案內對其選擇無特定限制。其亦可包括添加劑，例如潤濕劑、分散劑、黏結劑、黏著劑、乳化劑、溶劑、包衣、抗細菌及抗真菌劑(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等滲劑(例如糖或氯化鈉)及諸如此類，條件係其與醫藥實踐一致，例如不會對哺乳動物產生永久損傷之載劑及添加劑。本揭示案之醫藥組合物可以任何已知之方式製備，例如藉由在一步或多步程序中將活性成分與所選載劑材料及(適當時)其他添加劑(例如表面活性劑)均勻混合、用其包衣及/或研磨。亦可藉由微粉化製備，例如為獲得呈通常具有約1 gm至10 gm直徑之微球形式之組合物，即用於製造用於活性成分之控制或持續釋放之微膠囊。
欲用於本揭示案之醫藥組合物中之適宜表面活性劑(亦稱為乳化劑(emulgent或emulsifier))係具有良好乳化、分散及/或潤濕性質之非離子、陽離子及/或陰離子材料。適宜陰離子表面活性劑包括水溶性皂及水溶性合成表面活性劑。適宜皂係高級脂肪酸(C 10-C 22)之鹼金屬或鹼土金屬鹽、未經取代或經取代之銨鹽，例如油酸或硬脂酸之鈉鹽或鉀鹽或可自椰子油或牛油獲得之天然脂肪酸混合物之鈉鹽或鉀鹽。合成表面活性劑包括聚丙烯酸之鈉鹽或鈣鹽；脂肪磺酸鹽及硫酸鹽；磺酸化苯并咪唑衍生物及烷基芳基磺酸鹽。脂肪磺酸鹽或硫酸鹽通常呈以下形式：鹼金屬或鹼土金屬鹽、未經取代之銨鹽或經具有8至22個碳原子之烷基或醯基取代之銨鹽，例如木質素磺酸或十二基磺酸之鈉鹽或鈣鹽，或自天然脂肪酸獲得之脂肪醇硫酸鹽、硫酸酯或磺酸酯之鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如月桂基硫酸鈉)及脂肪醇/氧化乙烯加成物之磺酸的混合物。適宜磺酸化苯并咪唑衍生物較佳地含有8至22個碳原子。烷基芳基磺酸鹽之實例係十二基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛縮合產物之鈉鹽、鈣鹽或醇胺鹽。相應磷酸鹽(例如磷酸酯之鹽)及對壬基酚與氧化乙烯及/或氧化丙烯之加成物或磷脂亦係適宜的。適用於此目的之磷脂係腦磷脂或卵磷脂型天然磷脂(源自動物或植物細胞)或合成磷脂，例如磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂醯-膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯-膽鹼及其混合物。
適宜非離子表面活性劑包括烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、在分子中含有至少12個碳原子之脂族胺或醯胺、烷基芳烴磺酸酯及二烷基磺基琥珀酸酯之聚乙氧基化及聚丙氧基化衍生物，例如脂族及環脂族醇、飽和及不飽和脂肪酸及烷基酚之聚二醇醚衍生物，該等衍生物較佳地含有3至10個二醇醚基團及(脂族)烴部分中之8至20個碳原子以及烷基酚之烷基部分中之6至18個碳原子。其他適宜非離子表面活性劑係聚氧化乙烯與聚丙二醇、在烷基鏈中含有1至10個碳原子之伸乙基二胺基聚丙二醇之水溶性加成物，其加成物含有20至250個乙二醇醚基及/或10至100個丙二醇醚基。該等化合物通常每丙二醇單元含有1至5個乙二醇單元。非離子表面活性劑之代表性實例係壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇酸醚、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇及辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯山梨醇酐之脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯)、甘油、山梨醇酐、蔗糖及新戊四醇亦係適宜非離子表面活性劑。
適宜陽離子表面活性劑包括4個烴基視情況地經鹵基、苯基、經取代苯基或羥基取代之四級銨鹽，尤其鹵化物；例如含有至少一個C 8-22烷基(例如鯨蠟基、月桂基、棕櫚基、肉豆蔻基、油基及諸如此類)作為N-取代基及未經取代或鹵化之低碳烷基、苄基及/或羥基-低碳烷基作為其他取代基之四級銨鹽。
適用於此目的之表面活性劑之更詳細描述可參見例如「McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual」 (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981)、「Tensid-Taschenbucw」，第2版(Hanser Verlag, Vienna, 1981)及「Encyclopaedia of Surfactants」 (Chemical Publishing Co., New York, 1981)。
本揭示案之化合物及其醫藥學上可接受之鹽(下文統稱為活性成分)可藉由適於欲治療疾患之任一途徑投與，適宜途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括眼、頰及舌下)、陰道及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)。較佳投與途徑可隨著例如接受者之疾患而變化。
儘管活性成分可單獨投與，但較佳地使其呈現為醫藥調配物。本揭示案之用於獸醫及用於人類用途之調配物包含如上文所述之至少一種活性成分以及用於其之一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況地其他治療成分。載劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上最佳係「可接受的」。調配物包括適於口服、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)投與之調配物。調配物通常可以單位劑量形式呈現且可藉由製藥技術中所熟知之任一方法製備。該等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合之步驟。一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地締合、且然後(若需要)使產物成型來製備。
適於口服投與之本揭示案之調配物可呈現為離散單位，例如各自含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；粉末或顆粒；水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈現為濃注、糖劑或糊劑。
可藉由壓縮或模製來製備錠劑，其視情況地含有一或多種輔助成分。壓縮錠劑可藉由在適宜機器中壓縮呈自由流動形式之活性成分(例如粉末或顆粒)、視情況地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。錠劑可視情況地經包衣或壓痕且可經調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。對於眼或其他外部組織(例如口及皮膚)之注射，調配物視情況地施用為含有例如0.075%至20% w/w (包括增量為0.1% w/w之介於0.1%與20%之間之範圍內的活性成分，例如0.6% w/w、0.7% w/w等)、較佳地0.2%至15% w/w且最佳地0.5%至10% w/w之量之活性成分的局部軟膏劑或乳霜。當以軟膏劑調配時，活性成分可與石蠟或水可混溶軟膏劑基質一起使用。替代地，活性成分可與水包油乳霜基質一起以乳霜調配。若期望，乳霜基質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，例如具有兩個或更多個羥基之醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部調配物可合意地包括增強活性成分吸收或滲透穿過皮膚或其他受侵襲區域之化合物。該等真皮滲透增強劑之實例包括二甲基亞砜及相關類似物。
本揭示案之乳液之油相可自已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑(emulsifier)(另外稱為乳化劑(emulgent))，但其合意地包含至少一種乳化劑與脂肪或油之混合物或與脂肪及油二者之混合物。視情況地，親水性乳化劑與用作穩定劑之親脂性乳化劑一起納入。亦較佳地包括油及脂肪二者。總之，具或不具穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏劑基質，其形成乳霜調配物之油性分散相。
適用於調配物之油或脂肪之選擇係基於達成期望化妝品性質，此乃因活性化合物在可能用於醫藥乳液調配物中之大多數油中之溶解度係極低的。因此，乳霜應視情況地為具有適宜稠度以避免自管或其他容器洩漏之不油膩、不染色且可洗滌之產品。可使用直鏈或具支鏈之單或二元烷基酯，例如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙基酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙基酯、硬脂酸丁基酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或具支鏈酯之摻合物，稱為Crodamol CAP，最後三者係較佳之酯。該等烷基酯可單獨或組合使用，此端視所需性質而定。替代地，可使用高熔點脂質，例如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
適於局部投與眼之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適於活性成分之載劑、尤其水性溶劑中。活性成分視情況地以0.5%至20%、有利地0.5%至10%、尤其約1.5% w/w之濃度存在於該等調配物中。適於在口中局部投與之調配物包括包含矯味基質(通常蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中之活性成分之菱形錠劑；包含惰性基質(例如明膠及甘油)或蔗糖及阿拉伯樹膠中之活性成分之軟錠劑；及包含適宜液體載劑中之活性成分之漱口水。
用於直腸投與之調配物可呈現為具有包含例如可可脂或柳酸鹽之適宜基質之栓劑。適於鼻投與之調配物(其中載劑係固體)包括粒徑例如介於20微米至500微米範圍內(包括增量為5微米之介於20微米與500微米之間之範圍內的粒徑，例如30微米、35微米等)之粗粉末，其係以吸食鼻煙之方式投與，例如藉由自保持靠近鼻子之粉末之容器通過鼻通道快速吸入。適於以例如鼻噴霧劑或鼻滴劑投與之調配物(其中載劑係液體)包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠投與之調配物可根據習用方法製備且可與其他治療劑一起遞送。
適於陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物，該等調配物除活性成分外含有諸如此項技術中已知適當之載劑。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。臨時注射用溶液及懸浮液可自先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
較佳單位劑量調配物係含有如上文所列舉之日劑量或單位日亞劑量(unit daily sub-dose)或其適當分數之活性成分之調配物。
應理解，除上文具體提及之成分外，本揭示案之調配物可包括在關於所討論調配物類型之領域中習用之其他劑，例如適於口服投與之彼等調配物可包括矯味劑。
本揭示案之化合物可用於提供含有一或多種本發明化合物作為活性成分之控制釋放醫藥調配物(「控制釋放調配物」)，其中可控制及調節活性成分之釋放以允許不太頻繁的給藥或改良給定化合物之藥物動力學或毒性特徵。適於口服投與之控制釋放調配物(其中離散單位包含一或多種本揭示案之化合物)可根據習用方法來製備。
可包括額外成分以控制組合物中之活性成分之作用持續時間。因此，控制釋放組合物可藉由選擇適當聚合物載劑(例如聚酯、聚胺基酸、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硫酸魚精蛋白及諸如此類)來達成。藥物釋放速率及作用持續時間亦可藉由將活性成分納入聚合物質(例如水凝膠、聚乳酸、羥甲基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯及其他上述聚合物)之粒子(例如微膠囊)中來控制。該等方法包括膠體藥物遞送系統，如脂質體、微球、微乳液、奈米粒子、奈米膠囊等。端視投與途徑，醫藥組合物可需要保護性包衣。適於可注射用途之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及用於其臨時製備之無菌粉末。因此，用於此目的之典型載劑包括生物相容性水性緩衝劑、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類及其混合物。
鑑於當若干活性成分組合使用時，其不一定在欲治療之哺乳動物中同時直接產生其聯合治療效應之事實，相應組合物亦可呈在分開但相鄰的儲存庫或隔室中含有兩種成分之醫療套組或包裝之形式。因此，在後一情況下，每一活性成分可以適於不同於另一成分之投與途徑之投與途徑的方式調配，例如其中之一者可呈口服或非經腸調配物之形式，而另一者呈用於靜脈內注射之安瓿或氣溶膠之形式。
本揭示案之另一實施例係關於本揭示案化合物之多種前體或「前藥」形式。可能期望以化學物質之形式調配本揭示案之化合物，該化學物質本身不具顯著生物活性，但當遞送至動物、哺乳動物或人類時將經受由動物、哺乳動物或人類身體之正常功能、尤其存在於胃或血清中之酶催化之化學反應，該化學反應具有釋放如本文所定義化合物之效應。因此，術語「前藥」係指在活體內轉化成活性醫藥成分之該等物質。
本揭示案化合物之前藥可具有適於調配者之任一形式，例如，酯係非限制性常見前藥形式。然而，在本情形下，前藥可能必須以其中共價鍵係由存在於靶部位之酶之作用裂解的形式存在。舉例而言，C-C共價鍵可由該靶部位之一或多種酶選擇性裂解，且因此可使用除可容易水解前體外之形式之前藥，尤其酯、醯胺及諸如此類。前藥中活性醫藥成分之對應部分可具有不同之結構，例如胺基酸或肽結構、烷基鏈、糖部分及如此項技術中已知之其他結構。
出於本揭示案之目的，術語「治療適宜之前藥」在本文中定義為「當與已投與前藥之動物、哺乳動物或人類之組織接觸時，以諸如在活體內轉型成治療活性形式之方式修飾之化合物，無論係藉助單一生物轉型抑或藉由多種生物轉型，且無過度毒性、刺激性或過敏反應，並達成預期治療結果」。
更特定而言，如本文所用之術語「前藥」係指例如由本文所述之結構式代表之化合物的無活性或活性顯著較小之衍生物，其在體內經受自發或酶轉型以釋放化合物之藥理學活性形式。關於綜合性綜述，參考Rautio J.等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)。
本揭示案之化合物可在使用熟習此項技術者所熟知之一系列化學反應的同時製備，其共同構成製備該等化合物之製程且進一步例示。進一步闡述之製程僅意欲作為實例且決不意欲限制本揭示案之範圍。
本揭示案係關於製備化合物之方法，其包括以下步驟： - 使2-鹵甲基苯胺或2-甲醯基苯胺與適宜試劑環縮合以獲得3-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮；或使2-甲醯基苯胺環縮合、然後還原，以獲得(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺； - 使先前獲得之3-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮或(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺與芳基鹵化物、雜芳基鹵化物、硼酸或硼酸酯及適宜金屬觸媒(Cu或Pd)反應，以分別獲得3-胺基-1-(雜)芳基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮或(1-(雜)芳基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺； - 進一步衍生(例如醯化、磺醯化及/或烷基化) 1-(雜)芳基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(其係在還原先前獲得之3-胺基-1-(雜)芳基-3,4-二氫喹啉-2(1 H)-酮後獲得)或(1-(雜)芳基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺之胺部分以提供本發明之期望化合物。
本揭示案之化合物可根據方案1中所概述之一般程序製備。
Figure 02_image045
方案1：R 1、R 2、R 3、R 3a、R 8、R 9、A皆係如針對本發明之化合物及其實施例及式所述。X = 鹵素；PG = 保護基團。
通式 2(X = Cl、Br)之經取代1-(鹵甲基)-2-硝基苯(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序自1-甲基-2-硝基苯 1合成)可與2-乙醯胺基丙二酸二乙酯在鹼(例如KOH、NaOEt、NaH、K 2CO 3及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如MeOH、EtOH、DMF及諸如此類)中在自50℃升高至100℃之溫度下反應，以提供通式 3之中間體。通式 4之雙環可藉由在適宜溶劑(例如MeOH、EtOH及諸如此類)中在自50℃升高至100℃之溫度下還原通式 3中間體之硝基部分、然後在濃酸(例如HCl及諸如此類)中回流來獲得。更多資訊可參見 WO2010/ 116270。可遵循熟習此項技術者已知之程序引入 N保護基團以提供通式 4 之中間體(例如PG = Boc或PMB)。更多資訊可參見T.W. Greene及P.G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第3 版，John Wiley and Sons, 1999。通式 4 之中間體可進一步與適當偶合劑(選自但不限於鹵(雜)芳基、硼酸、硼酸酯)與相應Pd或Cu觸媒之組合反應，以提供通式 5之化合物。更多資訊可參見 Synlett2008, 614及 Organic and Biomolecular Chemistry2017, 9288。通式 6之中間體可藉由在室溫下還原通式 5之中間體(例如用BH 3.THF或NaBH 4及諸如此類處理)、然後經由熟習此項技術者已知之程序去除 N保護基團(例如若PG = Boc則用酸(例如HCl、TFA及諸如此類)處理，或若PG = PMB則藉由氫化)來獲得。具有通式 7之所關注化合物可自通式 6之胺衍生物藉由在鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、1,4-二噁烷及諸如此類)中與醯氯反應來獲得。替代地，通式 6 之胺衍生物可在標準肽偶合條件下在偶合劑(例如T3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中與羧酸衍生物偶合，以提供通式 7之醯胺。通式 8 之胺衍生物可自通式 6之胺衍生物藉由與烷基鹵化物或缺電子極化雙鍵(麥可受體(Michael acceptor)； Tetrahedron2019, 2371)在鹼(例如K 2CO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如CH 2Cl 2、ACN及諸如此類)中反應來獲得。通式 9 之磺醯胺衍生物可自通式 6之胺衍生物藉由與磺醯氯在鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如CH 2Cl 2、ACN及諸如此類)中反應來獲得。通式 10、 11及 12之二級醯胺可分別自通式 7、 8及 9之胺衍生物藉由與烷基鹵化物在鹼(例如NaH及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如DMF及諸如此類)中反應來獲得。
在另一實施例中，本揭示案之化合物亦可根據方案2中所概述之一般程序合成。
Figure 02_image047
方案2：R 1、R 2、R 3、R 3a、R 8、R 9、A皆係如針對本發明之化合物及其實施例及式所述。X = 鹵素；PG = 保護基團。
通式 1之經取代2-胺基苯甲醛(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序合成)可在酸(例如H 2SO 4、 pTSA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如甲苯及諸如此類)中在升高至140℃之溫度下與3,3-二乙氧基丙腈縮合，以提供通式 2之中間體。通式 4之雙環可自通式 3之喹啉-3-胺或通式 2之喹啉-3-甲腈在適宜溶劑(例如EtOH、THF及諸如此類)中在升高至100℃之溫度下經由採用雷尼鎳(Raney Nickel)之催化氫化、然後經由熟習此項技術者已知之程序引入 N保護基團(例如PG = Boc或PMB)來獲得。更多資訊可參見 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters2005, 1895。通式 4 之中間體可進一步與適當偶合劑(選自但不限於鹵(雜)芳基、硼酸、硼酸酯)與相應Pd或Cu觸媒之組合反應，以提供通式 5之化合物。通式 6之中間體可經由熟習此項技術者已知之程序去除 N保護基團(例如若PG = Boc則用酸(例如HCl、TFA及諸如此類)處理，或若PG = PMB則藉由氫化)來獲得。具有通式 7、 8、 9、 10、 11及 12之所關注化合物可自通式 6 之中間體經由如方案1中所述之程序獲得。
替代地，本揭示案之化合物亦可根據方案3中所概述之一般程序合成。
Figure 02_image049
方案3：R 1、R 2、R 3、R 3a、R 8、R 9、A皆係如針對本發明之化合物及其實施例及式所述。X = 鹵素；Y 1,2= R 8、R 9或X；PG = 保護基團。
通式 1 及 2 之衍生物(其中PG係保護基團(例如PG = Boc或PMB)，如方案1中所述合成)可與適當偶合劑(選自但不限於硼酸、硼酸酯、苯胺、烷基胺、烷醇鈉( European Journal of Organic Chemistry2012, 4914)、氰化鋅( Journal of Medicinal Chemistry2010, 3330))與相應Pd或Cu觸媒之組合反應，以提供通式 3之化合物。通式 4及 5 之硼酸酯衍生物可分別自通式 1及 2之中間體、藉由與雙(頻哪醇)二硼與相應Pd觸媒之組合反應獲得。通式 4 及 5之衍生物可與偶合劑與相應Pd觸媒之組合反應，以提供通式 3之中間體。具有通式 6、 7、 8、 9、 10及 11之所關注化合物可自通式 3之中間體在經由熟習此項技術者已知之程序去除 N保護基團(例如若PG = Boc則用酸(例如HCl、TFA及諸如此類)處理，或若PG = PMB則藉由氫化)後、然後藉由如方案1中所述之程序獲得。
本發明之化合物亦可根據方案4中所概述之一般程序合成。
Figure 02_image051
方案4：R 1、R 2、R 8、R 9、A皆係如針對本發明之化合物及其實施例及式所述。X = 鹵素；Y 1,2= R 8、R 9或X；PG = 保護基團。
通式 1 及 2之衍生物(市售或如方案2中所述合成)可與適當偶合劑(選自但不限於硼酸、硼酸酯、苯胺、烷基胺、烷醇鈉、氰化鋅)與相應Pd或Cu觸媒之組合反應，以提供通式 3之化合物。通式 4及 5 之硼酸酯衍生物可分別自通式 1及 2之中間體、藉由與雙(頻哪醇)二硼與相應Pd觸媒之組合反應來獲得。通式 4 及 5之衍生物可與偶合劑與相應Pd觸媒之組合反應，以提供通式 3之中間體。具有通式 8之所關注化合物可遵循如方案2中所述之程序自通式 3之中間體獲得。
在另一實施例中，本揭示案之化合物亦可根據方案5中所概述之一般程序合成。
Figure 02_image053
方案5：R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、A皆係如針對本發明之化合物及其實施例及式所述。
通式 2之硝基雜芳基甲醛(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序合成)可與2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯在四甲基胍存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中在自-78℃升高至室溫之溫度下縮合，以提供通式 2之中間體。更多資訊可參見 WO2005/ 020987及 WO2006/ 059164。通式 3之雙環可藉由通式 2之中間體在適宜溶劑(例如MeOH、EtOH及諸如此類)中在室溫下之催化(Pd/C)氫化來獲得。通式 3 之中間體可進一步與適當偶合劑與相應Pd或Cu觸媒之組合反應，該等偶合劑選自(但不限於)鹵(雜)芳基、硼酸、硼酸酯，以提供通式 4之化合物。通式 5之中間體可藉由在室溫下還原通式 4之中間體(例如用BH 3.THF或NaBH 4及諸如此類處理)、然後經由熟習此項技術者已知之程序去除 N保護基團(例如用酸(例如HCl、TFA及諸如此類)處理)來獲得。具有通式 6之所關注化合物可自通式 5之胺衍生物藉由如方案1中所述之反應獲得。
上文所繪示之一般方案應視為非限制性實例。應理解，本發明之化合物可經由熟習此項技術者已知之其他方法獲得。
本說明書、具體而言方案及實例中所用之縮寫如下：Ac - 乙醯基，ACN - 乙腈，AcCl - 乙醯氯，AcOH -乙酸，Ac 2O -乙酸酐，aq. - 水溶液，AIBN -偶氮雙異丁腈，BF 3.OEt 2 -三氟化硼乙醚複合物，BH 3.THF -硼烷四氫呋喃複合物溶液，BINAP -2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘，BnBr -溴甲苯，Boc -第三丁基氧基羰基，(Boc) 2O -二碳酸二-第三丁基酯，BzCl -苯甲醯氯， Cs 2CO 3 -碳酸銫，CDCl 3 -氘化氯仿，CHCl 3 -氯仿，Conc. - 濃， mCPBA - 間-氯過氧苯甲酸，CuBr - 溴化銅，CuCN - 氰化銅，CuI -碘化亞銅，Cu(OAc) 2- 乙酸銅(II)，CuTMEDA -四甲基乙二胺銅，DCC - N, N’-二環己基碳化二亞胺，DCM - 二氯甲烷，DEA - 二乙胺，DIBAL-H - 二異丁基氫化鋁，DIPEA - N,N-二異丙基乙胺，DMAP -4-二甲基胺基吡啶，DMC - 碳酸二甲酯，DMF - N, N-二甲基甲醯胺，DMF-DMA - N, N-二甲基胺基甲醯胺乙酸二甲酯，DMP - 戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (三乙酸3-側氧基-1λ 5-苯并[d][1,2]碘氧雜戊環-1,1,1(3H)-三基酯)，DMSO- d 6- 氘化二甲基亞砜，EDC.HCl -1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，En - 鏡像異構物，Et 2O -乙醚，EtOH - 乙醇，EtOAc -乙酸乙酯，Eq. - 當量，FA - 甲酸，Fmoc - 茀基甲基氧基羰基，Fmoc-Cl - 茀基甲基氧基羰醯氯，h - 小時，HATU -O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，HCl -鹽酸鹽，HNO 3- 硝酸，HOBt -1-羥基苯并三唑，HOSu - N-羥基琥珀醯亞胺，H 2SO 4- 硫酸，K 2CO 3 -碳酸鉀，KF - 氟化鉀，KI -碘化鉀，KNO 3- 硝酸鉀，KOAc -乙酸鉀，KO tBu -第三丁醇鉀，K 3PO 4 -磷酸鉀，LAH - 氫化鋰鋁，LiHMDS - 六甲基二矽氮化鋰，LiOH.H 2O -氫氧化鋰單水合物，MeOH - 甲醇，min. - 分鐘，MsCl -甲烷磺醯氯，MW - 微波輻射，NaBH 4 -硼氫化鈉，NaBH 3CN - 氰基硼氫化鈉，NaN 3- 疊氮化鈉，NaO tBu -第三丁醇鈉，NaOEt -乙醇鈉，NaH - 氫化鈉，NaOMe -甲醇鈉，NaHCO 3 -碳酸氫鈉，NaIO 4- 過碘酸鈉，Na 2SO 4 -硫酸鈉， n-BuLi -正丁基鋰，NBS - N-溴琥珀醯亞胺，NH 3 -氨，NH 4OAc - 乙酸銨，(NH 4)HCO 3 -碳酸氫銨，NH 4Cl -氯化銨，NH 2Boc -胺基甲酸第三丁基酯，NiCl 2.H 2O - 氯化鎳(II)六水合物，PBr 3- 溴化磷(III)，Pd/C -碳載鈀，Pd 2(dba) 3 -參(二亞苄基丙酮)二鈀，Pd(dppf)Cl 2 -(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)，Pd(dppf)Cl 2.DCM -(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物，Pd(OAc) 2 -乙酸鈀(II)，Pd(PPh 3) 4- 四(三苯基膦)鈀(0)，Pet醚 -石油醚，Pic-BH 3- 2-甲吡啶-硼烷複合物，Pin 2B 2 -雙(頻哪醇)二硼，PMBCl -4-甲氧基苄基氯，PtO 2- 氧化鉑(IV)， pTSA -對甲苯磺酸，PyBrop - 溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽，雷尼Ni -雷尼鎳，RF - 滯留因子，RT -室溫，sat. - 飽和，SFC -超臨界流體層析，SOCl 2- 亞硫醯氯，TEA - 三乙胺， t-BuOH - 第三丁醇，THF -四氫呋喃，TFA -三氟乙酸，TLC - 薄層層析，SPhos - 二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦，XPhos -2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯，Xantphos -4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃。 表1：本揭示案之實例化合物之結構及其各別代碼 以下實例係出於說明本揭示案之目的提供且決不應解釋為限制本揭示案之範圍。
化合物編號 結構 名稱
001
Figure 02_image055
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺
001-En1
Figure 02_image057
 (R)-或(S)- N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺
001-En2
Figure 02_image059
 (R)-或(S)- N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺
002
Figure 02_image061
 N-(1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
003
Figure 02_image063
 N-(1-(3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺
004
Figure 02_image065
 N-(1-(4-異丙基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
005
Figure 02_image067
 N-(1-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
006
Figure 02_image069
 N-(1-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
007
Figure 02_image071
 N-(1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
008
Figure 02_image073
 N-(1-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
009
Figure 02_image075
 N-(1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
010
Figure 02_image077
 N-(1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
011
Figure 02_image079
 N-(1-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
012
Figure 02_image081
 N-(1-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
013
Figure 02_image083
 N-(1-環己基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
014
Figure 02_image085
 4-(3-丙烯醯胺基-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺
015
Figure 02_image087
 N-(1-(3-乙醯胺基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
016
Figure 02_image089
 N-(1-(1 H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
017
Figure 02_image091
 N-(1-(1 H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
018
Figure 02_image093
 N-(1-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
019
Figure 02_image095
 N-(1-(4-環己基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
020
Figure 02_image097
 N-(1-(4-(二氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺
021
Figure 02_image099
 N-(1-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺
022
Figure 02_image101
 N-(1-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺
023
Figure 02_image103
 N-(1-(4-(五氟-λ 6-硫基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
024
Figure 02_image105
 N-(1-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
025
Figure 02_image107
 N-(1-(2,3-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
026
Figure 02_image109
 N-(1-(2,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
027
Figure 02_image111
 N-(1-(3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
028
Figure 02_image113
 N-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
029
Figure 02_image115
 N-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
030
Figure 02_image117
 N-(1-(4-((三氟甲基)-硫基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
031
Figure 02_image119
 N-(1-(2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
032
Figure 02_image121
 N-(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
033
Figure 02_image123
 N-(1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
034
Figure 02_image125
 N-(1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
035
Figure 02_image127
 N-(1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
036
Figure 02_image129
 N-(1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
037
Figure 02_image131
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙醯胺
038
Figure 02_image133
 3-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丁-2-烯醯胺
039
Figure 02_image135
 2-氟- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
040
Figure 02_image137
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙炔醯胺
041
Figure 02_image139
 ( E)-4-(二甲基胺基)- N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丁-2-烯醯胺
042
Figure 02_image141
 2-側氧基-1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)氮雜環丁烷-3-甲腈
043
Figure 02_image143
 2-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)乙-1-醇
043-En1
Figure 02_image145
 (R)-或(S)-2-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)乙-1-醇
043-En2
Figure 02_image147
 (R)-或(S)-2-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)乙-1-醇
044
Figure 02_image149
 (1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甘胺酸
045
Figure 02_image151
 3-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)-丙-1-醇
045-En1
Figure 02_image153
 (R)-或(S)-3-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)-丙-1-醇
045-En2
Figure 02_image155
 (R)-或(S)-3-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)-丙-1-醇
046
Figure 02_image157
 3-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)-丙酸
047
Figure 02_image159
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲烷-磺醯胺
048
Figure 02_image161
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)乙烷-磺醯胺
049
Figure 02_image163
 N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-胺
050
Figure 02_image165
 2-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)-1,2-硫氮雜環丁烷-1,1-二氧化物
051
Figure 02_image167
 N-甲基-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基)乙烷-1-磺醯胺
052
Figure 02_image169
 2-氰基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺
053
Figure 02_image171
 3-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基)丙腈
054
Figure 02_image173
 2-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)胺基)-乙腈
055
Figure 02_image175
 (5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
056
Figure 02_image177
 (5-氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
057
Figure 02_image179
 (6-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
058
Figure 02_image181
 N-(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
059
Figure 02_image183
 N-(5-(吡啶-3-基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
060
Figure 02_image185
 N-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
061
Figure 02_image187
 N-(5-(吡啶-3-基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙醯胺
062
Figure 02_image189
 N-(5-(3-氰基苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
063
Figure 02_image191
 N-(5-(3-氟苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
064
Figure 02_image193
 N-(5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
065
Figure 02_image195
 N-(6-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
066
Figure 02_image197
 N-(5-苄基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
067
Figure 02_image199
 N-(5-苄基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙醯胺
068
Figure 02_image201
 N-(5-(嗎啉基甲基)-1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
069
Figure 02_image203
 N-(5-(苯基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
070
Figure 02_image205
 N-(5-(吡啶-3-基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
071
Figure 02_image207
 N-(5-(苯基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙醯胺
072
Figure 02_image209
 N-(5-(吡啶-3-基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙醯胺
073
Figure 02_image211
 N-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
074
Figure 02_image213
 (3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸第三丁基酯
075
Figure 02_image215
 N-(5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
075-En1
Figure 02_image215
 (R)-或(S)- N-(5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
075-En2
Figure 02_image215
 (R)-或(S)- N-(5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
076
Figure 02_image219
 N-(5-乙醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
077
Figure 02_image221
 N-(5-((2-甲氧基乙基)-胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
078
Figure 02_image223
 N-(5-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
079
Figure 02_image225
 3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲酸
080
Figure 02_image227
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺
081
Figure 02_image229
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)丙烯醯胺
082
Figure 02_image231
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)丙烯醯胺
083
Figure 02_image233
 N-(1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-3-基)丙烯醯胺
084
Figure 02_image235
 N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-丙烯醯胺
084-En1
Figure 02_image235
 (R)-或(S)- N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-丙烯醯胺
084-En2
Figure 02_image235
 (R)-或(S)- N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-丙烯醯胺
085
Figure 02_image238
 N-((1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
086
Figure 02_image240
 N-((1-(3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-丙烯醯胺
087
Figure 02_image242
 N-((1-(4-異丙基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
088
Figure 02_image244
 N-((1-(3-異丙基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
089
Figure 02_image246
 N-((1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
090
Figure 02_image248
 N-((1-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
091
Figure 02_image250
 N-((1-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
092
Figure 02_image252
 N-((1-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
093
Figure 02_image254
 N-((1-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
094
Figure 02_image256
 N-((1-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
095
Figure 02_image258
 N-((1-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
096
Figure 02_image260
 N-((1-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
097
Figure 02_image262
 N-((1-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
098
Figure 02_image264
 N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙醯胺
099
Figure 02_image266
 3-甲基- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丁-2-烯醯胺
100
Figure 02_image268
 4-(3-(丙烯醯胺基甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺
101
Figure 02_image270
 N-((1-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
102
Figure 02_image272
 N-((1-(2,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
103
Figure 02_image274
 N-((1-(1 H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
104
Figure 02_image276
 N-((1-(1 H-吲哚-6-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
105
Figure 02_image278
 N-((1-(4-(二氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
106
Figure 02_image280
 N-((1-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
107
Figure 02_image282
 N-((1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
108
Figure 02_image284
 N-((1-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
109
Figure 02_image286
 N-((1-(2,3-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
110
Figure 02_image288
 N-((1-(2,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
111
Figure 02_image290
 N-((1-(3,5-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
112
Figure 02_image292
 N-((1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
113
Figure 02_image294
 N-((1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
114
Figure 02_image296
 N-((1-(4-((三氟甲基)-硫基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
115
Figure 02_image298
 N-((1-(2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
116
Figure 02_image300
 N-((1-(2,4-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
117
Figure 02_image302
 N-((1-(4-(五氟-λ 6-硫基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
118
Figure 02_image304
 N-((1-環己基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
119
Figure 02_image306
 N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-丙炔醯胺
120
Figure 02_image308
 ( E)-4-(二甲基胺基)- N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丁-2-烯醯胺
121
Figure 02_image310
 N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-甲烷磺醯胺
122
Figure 02_image312
 N-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-乙烯磺醯胺
123
Figure 02_image314
 2-((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-1,2-硫氮雜環丁烷-1,1-二氧化物
124
Figure 02_image316
 N-甲基-2-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)乙烷-1-磺醯胺
125
Figure 02_image318
 2-氰基- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)乙醯胺
126
Figure 02_image320
 3-(((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-胺基)丙腈
127
Figure 02_image322
 2-(((1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)甲基)-胺基)乙腈
128
Figure 02_image324
 N-((5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
129
Figure 02_image326
 N-((5-苄基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
130
Figure 02_image328
 N-((5-苄基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙醯胺
131
Figure 02_image330
 N-((6-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
132
Figure 02_image332
 N-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
133
Figure 02_image334
 N-(2-甲氧基乙基)- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
134
Figure 02_image336
 N-甲基- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
135
Figure 02_image338
 N-(2-甲氧基乙基)- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
136
Figure 02_image340
 3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
137
Figure 02_image342
 N-(5-(1 H-四唑-5-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
138
Figure 02_image344
 N-(5-(胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
139
Figure 02_image346
 N-(5-(羥基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
140
Figure 02_image348
 N-(6-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺
141
Figure 02_image350
 N-(6-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺
142
Figure 02_image352
 N-(1-(4-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
143
Figure 02_image354
 反式- N-((1-(4-(三氟甲基)環己基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
144
Figure 02_image356
 順式- N-((1-(4-(三氟甲基)環己基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
145
Figure 02_image358
 N-((1-(4,4-二氟環己基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
146
Figure 02_image360
 N-(5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)丙烯醯胺
147
Figure 02_image362
 N-((1-(4-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
148
Figure 02_image364
 N-((1-(4-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙醯胺
149
Figure 02_image366
 N-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
150
Figure 02_image368
 N-((5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)乙醯胺
151
Figure 02_image370
 N-((1-(6-氰基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
152
Figure 02_image372
 N-((1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙醯胺
153
Figure 02_image374
 N-((5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
153-En1
Figure 02_image376
 (R)-或(S)-N-((5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
153-En2
Figure 02_image378
 (R)-或(S)-N-((5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
154
Figure 02_image380
 N-((5-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)乙醯胺
155
Figure 02_image382
 3-(乙醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲酸
156
Figure 02_image384
 3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲酸
156-En1
Figure 02_image384
 (R)-或(S)-3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲酸
156-En2
Figure 02_image387
 (R)-或(S)-3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲酸
157
Figure 02_image389
 3-(丙烯醯胺基甲基)- N-(甲基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
157-En1
Figure 02_image389
 (R)-或(S)-3-(丙烯醯胺基甲基)- N-(甲基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
157-En2
Figure 02_image389
 (R)-或(S)-3-(丙烯醯胺基甲基)- N-(甲基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
158
Figure 02_image393
 3-(丙烯醯胺基甲基)- N-(環丙基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
158-En1
Figure 02_image393
 (R)-或(S)-3-(丙烯醯胺基甲基)- N-(環丙基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
158-En2
Figure 02_image395
 (R)-或(S)-3-(丙烯醯胺基甲基)- N-(環丙基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
159
Figure 02_image396
 N-((1-(4-甲醯基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
160
Figure 02_image398
 3-丙烯醯胺基- N-(甲基-磺醯基)-1-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺
160-En1
Figure 02_image398
 (R)-或(S)-3-丙烯醯胺基- N-(甲基-磺醯基)-1-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺
160-En2
Figure 02_image400
 (R)-或(S)-3-丙烯醯胺基- N-(甲基-磺醯基)-1-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺
161
Figure 02_image402
 2-(3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸
161-En1
Figure 02_image404
 (R)-或(S)-2-(3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸
161-En2
Figure 02_image406
 (R)-或(S)-2-(3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸
162
Figure 02_image408
 2-(3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸
162-En1
Figure 02_image408
 (R)-或(S)-2-(3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸
162-En2
Figure 02_image408
 (R)-或(S)-2-(3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸
163
Figure 02_image411
 N-((5-(氰基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
164
Figure 02_image413
 N-(5-(氰基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
165
Figure 02_image415
 N-(5-(2-(甲基磺醯胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
166
Figure 02_image417
 N-(5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
166-En1
Figure 02_image419
 (R)-或(S)- N-(5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
166-En2
Figure 02_image420
 (R)-或(S)-N-(5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
167
Figure 02_image421
 N-((5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
168
Figure 02_image423
 N-((5-((5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-甲基)-1-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
168-En1
Figure 02_image423
 (R)-或(S)- N-((5-((5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-甲基)-1-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
168-En2
Figure 02_image423
 (R)-或(S)- N-((5-((5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-甲基)-1-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
169
Figure 02_image426
 3-丙烯醯胺基- N-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲醯胺
170 (Int-10)
Figure 02_image428
 (1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺
171 (Int-3)
Figure 02_image430
 1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺
172
Figure 02_image432
 N-(1-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
173
Figure 02_image434
 N-(1-(環己烷羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
174
Figure 02_image436
 N-(1-苄基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
175
Figure 02_image438
 N-(1-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
176
Figure 02_image440
 N-((1-苄基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
177
Figure 02_image442
 N-((1-苯甲醯基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
178
Figure 02_image444
 N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)丙烯醯胺
179
Figure 02_image446
 N-((1-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
180
Figure 02_image448
 N-((1-(環己烷羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
181
Figure 02_image450
 N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
182
Figure 02_image452
 N-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
183
Figure 02_image454
 2-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)乙烷-1-磺酸
184
Figure 02_image456
 N-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
185
Figure 02_image458
 N-((1-(3-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺
186
Figure 02_image460
 N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
187
Figure 02_image462
 N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
188
Figure 02_image464
 N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)丙醯胺
189
Figure 02_image466
 N-((1-(4-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)丙烯醯胺
190
Figure 02_image468
 N-((1-(3-(三氟甲基)苄基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)丙烯醯胺
191
Figure 02_image470
 N-(1-(4-溴苄基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺
192
Figure 02_image472
 N-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙基)丙烯醯胺
193
Figure 02_image474
 (E)-4-乙醯胺基-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丁-2-烯醯胺
194
Figure 02_image476
 3-溴-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4,5-二氫異噁唑
194(Dia1)-En1
Figure 02_image476
 (R)-或(S)-3-溴-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4,5-二氫異噁唑
194(Dia1)-En2
Figure 02_image476
 (R)-或(S)-3-溴-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4,5-二氫異噁唑
194(Dia2)-En1
Figure 02_image480
 (R)-或(S)-3-溴-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4,5-二氫異噁唑
194(Dia2)-En2
Figure 02_image482
 (R)-或(S)-3-溴-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4,5-二氫異噁唑
具有用「*」標記之不對稱碳原子之化合物係以單一(R)-或(S)-鏡像異構物分離，但尚未確定該等化合物之絕對立體化學。
實例：部分A代表化合物之製備，而部分B代表藥理學實例。 部分A ：實驗化學程序
未明確闡述之所有起始材料係市售(供應商(例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、FluoroChem、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Sigma等)之細節可參見例如SciFinder®資料庫)，或其合成先前已闡述於專業文獻中(實驗指南可分別參見例如Reaxys®資料庫或SciFinder®資料庫)，或可使用熟習此項技術者已知之習用方法製備。
若需要，在惰性氣氛(主要為氬及N 2)下實施反應。在藉由類似方法實施之不同反應之間，試劑之當量數及所用溶劑之量以及反應溫度及時間可略有變化。處理及純化方法根據每一化合物之特徵性質進行了調整且對於類似方法可略有變化。所製備化合物之產率未經最佳化。
指示「當量」 (「eq.」或「eq」或「equiv.」)意指莫耳濃度當量，「RT」或「rt」意指室溫T (23 ± 7℃)，「M」指示以mol/l表示之濃度，「sol.」意指溶液，「conc.」意指濃的。溶劑之混合比通常以體積/體積比陳述。
為在微波輻射下實施反應，採用CEM微波(Discover SP) (加熱速率：2℃-6℃/sec；溫度：30℃-300℃非體積依賴性紅外(IR)及80℃-300℃光纖(FO)溫度量測；壓力：0-435 psi，ActiVent™技術；功率：0-300 W；磁控管頻率：2450 MHz；反應攪動：電磁攪拌；空氣冷卻：≥ 25 psi (20 L/min流量)；系統控制：Synergy™軟體)。
藉助 1H-NMR譜及/或質譜(MS，針對[M+H] +及/或[M-H] -之m/z)對所有例示性化合物及所選中間產物實施關鍵分析表徵。在某些情形下，當例如區域異構物及/或非鏡像異構物可/係在反應期間形成時，在一些情形下實施額外分析，例如 13C NMR及NOE (核奧佛豪瑟效應(nuclear overhauser effect)) NMR實驗。
所用分析儀器係例如用於NMR分析之BRUKER AVANCE 400MHz (軟體Topspin)或採用VARIAN MR 400MHz (VNMRJ軟體)機器。對於LC/MS分析，例如Acquity UPLC H類，Mass: Acquity SQD2偵測器(ESI)；Acquity UPLC, Mass: Quatro premier XE偵測器(ESI)；Acquity UPLC, Mass: Waters Xevo TQ-S偵測器(ESI/ ESCI)；或Alliance Waters 2695, Mass: Quattromicro TM (ESCI)，採用多模式離子化。例如在Alliance Waters 2695上量測分析型HPLC。例如在PIC solution (軟體：SFC PIC Lab線上)、WATERS-X5 (軟體MASSLYNX)或WATERS-UPC2 (Empower)上實施分析型SFC。
例如在Waters 2545 (軟體Empower)、Gilson (軟體Trilution)或Shimadzu (軟體LC Solution)上實施製備型HPLC。例如在Waters Thar SFC-80 (軟體Chromscope)、Waters Thar SFC-150 (軟體Chromscope)、Waters Thar SFC-200 (軟體Chromscope)或PIC SFC-175 (軟體SFC PIC Lab線上)上實施製備型SFC。
若已知，則用絕對立體化學繪製及命名含有立體中心之實例化合物之結構。在未知絕對立體化學之情形下，化合物可為外消旋物、非鏡像異構物之混合物、未知立體化學之純非鏡像異構物或未知立體化學之純鏡像異構物。 Dia 1 及 Dia 2意指非鏡像異構物經分離但立體化學係未知的。 En 1及 En 2意指兩種鏡像異構物經分離但絕對組態係未知的。在化合物代碼後未給出後綴意指，含有立體中心之化合物分別係以外消旋混合物或非鏡像異構物之混合物獲得，除非化合物之化學名稱規定確切立體化學。
實驗部分中所提及之LC/MS分析亦係在連接至質譜儀Waters Quattromicro (ESCI，多模式離子化)之Alliance Waters 2695 HPLC (配備有PDA偵測器)上實施。(下表中之方法L)。
用於實驗部分中之HPLC分析之條件。實驗部分中所提及之LC/MS分析係在連接至質譜儀Waters Quattromicro (ESCI，多模式離子化)之Alliance Waters 2695 HPLC (配備有PDA偵測器)上實施。使用恆溫至30℃-35℃之Acquity BEH C18 (1.7 µm, 2.1×50 mm)管柱及X-Bridge C18 (3.5 µm, 4.6×75 mm)管柱實施分離，且將PDA採集波長設定在210-400 nm範圍內(採集軟體：MassLynx) (下表中之方法L)。使用下表中所述之方法實施溶析。對於方法L1及L6，溶劑A：0.1% LC-MS級FA於milliQ水中。溶劑B：0.1% LC-MS級FA於LC-MS級ACN中。對於方法L2、L3及L4，溶劑A：0.05% LC-MS級FA於milliQ水中。溶劑B：0.05% LC-MS級FA於LC-MS級ACN中。對於方法L5，溶劑A：5 mM (NH 4)HCO 3於milliQ水中。溶劑B：LC-MS級ACN。
HPLC 方法 系統 時間 (min) 溶劑 流量 (mL/min) 管柱
A (%) B (%)   
L1 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (0.1% FA於溶劑A及B中)
0.4 97 3    0.6
3.2 2 98    0.6
3.8 2 98    0.6
4.2 97 3    0.6
4.5 97 3    0.6
L2 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (0.05% FA於溶劑A及B中)
0.4 97 3    0.6
3.2 2 98    0.6
3.8 2 98    0.6
4.2 97 3    0.6
4.5 97 3    0.6
L3 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (0.05% FA於溶劑A及B中)
0.4 97 3    0.6
7.5 2 98    0.6
9.5 2 98    0.6
9.6 97 3    0.6
10 97 3    0.6
L4 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (0.05% FA於溶劑A及B中)
0.4 97 3    0.6
2.5 2 98    0.6
3.4 2 98    0.6
3.5 97 3    0.6
4 97 3    0.6
L5 Alliance Waters 2695 HPLC 0 95 5    1.3 X-Bridge C18 (5 mM (NH 4)HCO 3於溶劑A中)
0.5 95 5    1.3
1.0 85 15    1.3
4.0 2 98    1.3
7.0 2 98    1.3
7.5 95 5    1.3
8.0 95 5    1.3   
L6 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (0.1% FA於溶劑A及B中)
0.4 97 3    0.6
2.5 2 98    0.6
3.4 2 98    0.6
3.5 97 3    0.6
4 97 3    0.6
用於實驗部分中之SFC分析之條件。實驗部分中所提及之SFC分析係在配備有Acquity PDA及Acquity QDa偵測器之WATERS Acquity UPC2 QDa (Empower-3軟體)上實施。使用Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)、(R,R) Whelk-O1 (3.5 µm, 4.6×150 mm)、Chiralcel OX-3 (3 µm, 4.6×150 mm)或Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)管柱；CO 2作為移動相及MeOH作為共溶劑實施分離。使管柱恆溫在30℃。使用下表中所述之方法實施溶析。
SCF 方法 管柱及條件
S1 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：90；共溶劑：10 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S2 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：90；共溶劑：10 (0.5% DEA於MeOH中)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S3 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：85；共溶劑：15 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S4 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：85；共溶劑：15 (0.5% DEA於EtOH中)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S5 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：80；共溶劑：20 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S6 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：75；共溶劑：25 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S7 管柱：(R,R) Whelk-O1 (3.5 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：80；共溶劑：20 (0.5% DEA於MeOH中)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S8 管柱：Chiralcel OX-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO2%：70；共溶劑：30 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S9 管柱：Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)；CO2%：75；共溶劑：25 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S10 管柱：Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)；CO2%：85；共溶劑：15 (0.5% DEA於EtOH中)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S11 管柱：Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)；CO2%：85；共溶劑：15 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
此實驗部分中所提及之製備型HPLC純化已使用以下系統實施：在Waters 2545 (Empower軟體，2996 PDA偵測器，2707自動取樣器)、Gilson (軟體Trilution, 171 DAD偵測器，GX-271自動取樣器)或Shimadzu (軟體LC Solution，CMB-20A偵測器，SIL-10AP自動取樣器)上。使用Luna C18 (5 µm, 21.2×250 mm)、X-Bridge C18 (5 µm, 29×250 mm或5 µm, 19×150 mm)、X-Select C18 (5 µm, 19×150 mm或10 µm, 25×150 mm)、X-Select CSH苯基-己基(5 µm, 19×250 mm)、Gemini C18 (5 µm, 30×150 mm)、Kromasil C18 (5 µm, 19×150 mm)、YMC-Triart C18 (10 µm, 19×250 mm)或Lux Amylose-2 (5 µm, 30×250 mm)管柱實施分離。使用下表中所述之管柱及溶劑實施溶析。使用表中所提及之溶劑，將梯度系統用於每一個別化合物。偵測波長固定在210 nm及254 nm。
HPLC 方法 管柱及條件
H1 管柱：Gemini C18 (5 µm, 30×150 mm)；溶劑A：10 mM (NH 4)HCO 3於水中；溶劑B：ACN/MeOH (70:30)；流量：16 mL/min。
H2 Luna C18 (5 µm, 21.2×250 mm)；溶劑A：10 mM (NH 4)HCO 3於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H3 X-Bridge C18 (5 µm, 19×150 mm)或X-Bridge C18 (5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：10 mM (NH 4)HCO 3於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H4 X-Select C18 (5 µm, 19×150 mm)或X-Select C18 (10 µm, 25×250 mm)；溶劑A：10 mM (NH 4)HCO 3於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H5 X-Select CSH苯基-己基(5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：10 mM (NH 4)HCO 3於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H6 Kromasil C18 (5 µm, 19×150 mm)；溶劑A：10 mM (NH 4)HCO 3於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H7 X-Select C18 (10 µm, 25×150 mm)；溶劑A：10 mM NH 4OAc於水中；溶劑B：ACN；流量：17 mL/min。
H8 X-Bridge C18 (5 µm, 19×150 mm)；溶劑A：10 mM NH 4OAc於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H9 X-Select CSH苯基-己基(5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：10 mM NH 4OAc於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H10 X-Select CSH苯基-己基(5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：0.1% FA於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H11 Luna C18 (5 µm, 21.2×150 mm)；溶劑A：0.1% FA於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H12 X-Bridge C18 (5 µm, 19×150 mm)；溶劑A：0.1% FA於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H13 X-Select C18 (5 µm, 19×150 mm)；溶劑A：0.1% FA於水中；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H14 YMC-Triart C18 (10 µm, 19×250 mm)；溶劑A：10 mM NH 4OAc於水中；溶劑B：ACN:MeOH (1:1)；流量：22 mL/min。
H15 YMC-Triart C18 (10 µm, 19×250 mm)；溶劑A：10 mM (NH 4)HCO 3於水中；溶劑B：ACN；流量：20 mL/min。
H16 Lux Amylose-2 (5 µm, 30×250 mm)；溶劑A：正己烷；溶劑B：2-丙醇；流量：42 mL/min。
此實驗部分中所提及之製備型SFC純化已使用以下系統實施：配備有UV/PDA偵測器及改質劑流注射模式之Waters Thar SFC-80或Thar SCF-200 (軟體Chromscope)。使用Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)、(R,R) Whelk-O1 (5 µm, 30×250 mm)、Lux Cellulose-4 (5 µm, 30×250 mm)或Lux i-Amylose-3 (5 µm, 30×250 mm)管柱；CO 2作為移動相及MeOH作為共溶劑實施分離。使管柱恆溫在30℃。偵測波長固定在214 nm。使用下表中所述之方法實施溶析。
製備型 SFC 方法 管柱及條件
K1 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：85；共溶劑%：15 (MeOH)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K2 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：85；共溶劑%：15 (15 mM NH 3於MeOH中)；流量：60 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K3 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：90；共溶劑%：10 (0.5% DEA於MeOH中)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K4 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (EtOH)；流量：60 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K5 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K6 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (MeOH)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K7 (R,R) Whelk-O1 (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (30 mM NH 3於MeOH中)；流量：90 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K8 Lux Cellulose-4 (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：60；共溶劑%：40 (MeOH)；流量：60 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K9 Lux i-Amylose-3 (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (30 mM NH 3於MeOH中)；流量：100 g/min；ABPR：1700 psi；溫度：30℃。
K10 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：85；共溶劑%：15 (EtOH)；流量：90 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
(2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (Int- 1) 之合成
Figure 02_image484
步驟 1 ：在RT下，將2-乙醯胺基丙二酸二乙酯(11.0 g, 50.6 mmol)用剛剛製備之NaOEt溶液之溶液(在0℃下在氮氣氛下，將1.2 g Na金屬溶解於50 mL EtOH中)處理，且在50℃下攪拌1 h。在50℃下將反應混合物用1-(氯甲基)-2-硝基苯(8.6 g, 50.6 mmol)及KI ( 0.4 g, 2.5 mmol)處理，且在70℃下攪拌2.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.2，TLC偵測：UV。用冰水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 70 mL)萃取產物。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供粗產物(13.0 g, LC/MS 79%)，藉由急速層析(grace)使用80 g reveleris管柱及50% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供淡黃色固體狀2-乙醯胺基-2-(2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(10 g, 56%)。(LC/MS；m/z 352.9 [M+H] +)
步驟 2：在RT下，將飽和NH 4Cl溶液(20 mL)及鐵粉(6.3 g, 113.3 mmol)添加至2-乙醯胺基-2-(2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(10.0 g, 28.4 mmol)於EtOH (50 mL)及THF (25 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物加熱至回流(90℃)並保持3.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (100 mL)洗滌若干次。將濾液濃縮且用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供灰棕色固體狀3-乙醯胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(7.0 g, 89%)。(LC/MS；m/z 277.1 [M+H] +)
步驟 3：將3-乙醯胺基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(8 g, 28.98 mmol)溶解於濃HCl (40 mL)中且加熱(110℃)至回流並保持3.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中。將反應混合物冷卻至RT，用水(50 mL)稀釋且萃取至DCM中之10% MeOH (2 × 50 mL)中。丟棄有機流份且用aq. NaOH溶液(pH ＞ 12)鹼化水相並萃取至DCM中之10% MeOH (3 × 40 mL)中。用鹽水(100 mL)洗滌有機流份，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀3-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.5 g, 31%)。(LC/MS；m/z 161.0 [M+H] +)。與此化合物一起分離出3 g N-乙醯化中間體。(LC/MS；m/z 205.1 [M+H] +)
步驟 4：在氬氣氛下，將3-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.0 g, 12.3 mmol)於THF (16 mL)中之溶液冷卻至0℃，用TEA (3.5 mL, 24.6 mmol)處理，然後用(Boc) 2O (2.6 mL, 12.3 mmol)於THF (4 mL)中之溶液處理。將溶液在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.53，TLC偵測：UV。用冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物(1.9 g)，藉由急速層析(Grace)使用40 g reveleris管柱及50% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 1) (1.5 g, 46%)。(LC/MS；m/z 263.0 [M+H] +) 實例 1 ： N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 001) 之合成
Figure 02_image486
步驟 1 ：在氬下在RT下，將(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 1) (2.1 g, 8 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液用1-碘-4-(三氟甲基)苯(4.3 g, 16 mmol)、反式-1,2-環己烷二胺(182 mg, 1.62 mmol)、CuI (304 mg, 1.6 mmol)及K 2CO 3(2.42 g, 17.6 mmol)處理。將反應混合物在100℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (30 mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液以提供粗產物(2.5 g)，藉由急速層析(Grace)使用40 g reveleris管柱及50% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 2) (1.3 g, 40%)。(LC/MS；m/z 407.2 [M+H] +)
步驟 2：將(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 2) (1.5 g, 3.7 mmol)於THF (15 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用BH 3.THF (1M於THF中，18.0 mL, 18.5 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH (13 mL)淬滅且在減壓下蒸發以提供粗產物(1.4 g)，藉由急速層析(Grace)使用40 g reveleris管柱純化該粗產物並用40% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.1 g, 76%)。(LC/MS；m/z 393.0 [M+H] +)
步驟 3：在0℃下在氮氣氛下，將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.1 g, 2.8 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液用HCl (4M於1,4-二噁烷中) (10 mL)處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中。在減壓下蒸發反應混合物，用Et 2O (12 mL)洗滌所獲得之殘餘物並乾燥，以提供黃色固體(850 mg, 92%)。藉由製備型HPLC方法H2進一步純化140 mg 1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 3.HCl)。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺( Int- 3 ；化合物編號 171) (20 mg, 21%) (LC/MS；m/z 293.2 [M+H] +)
步驟 4：將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 3.HCl) (100 mg, 0.304 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(1 mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaHCO 3(128 mg, 1.52 mmol)及丙烯醯氯(33 mg, 0.36 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.50，TLC偵測：UV。用冷水(8 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (10 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物(90 mg)，將該粗產物與來自另一反應批次之額外80 mg粗產物合併且藉由製備型HPLC方法H4純化。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 001) (20 mg, 10%)。(LC/MS；m/z 347.2 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K1進一步純化60 mg化 合物編號 001，以提供 化合物編號 001- En1(10 mg)及 化合物編號 001- En2(10 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 347.2 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S1評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 001- En1, 99.9%ee； 化合物編號 001- En2, 99.2%ee。
以下化合物係以與 化合物編號 001 相似之方式、藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 002、 化合物編號 003、 化合物編號 004、 化合物編號 005、 化合物編號 006、 化合物編號 007、 化合物編號 008、 化合物編號 009、 化合物編號 010、 化合物編號 011及 化合物編號 012。 實例 2 ： N - (1- 環己基- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 013) 之合成
Figure 02_image488
步驟 1 ：將環己-1-烯-1-基硼酸(1.9 g, 15.2 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液用CuTMEDA (2.1 g, 4.5 mmol)、Cs 2CO 3(2.47 g, 7.6 mmol)及(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 1) (1 g, 3.8 mmol)處理，且在100℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中。RF：0.6，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)沖洗。用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌濾液。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液，以提供淡棕色膠狀粗產物(1.1 g)。藉由正相層析(Grace)使用二氧化矽(100-200目)及14% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份，以提供灰白色固體狀(1-(環己-1-烯-1-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(140 mg, 5%)。(LC/MS；m/z 343.3 [M+H] +)
步驟 2：在氮氣氛下，將(1-(環己-1-烯-1-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(140 mg, 0.40 mmol, LC/MS 83%)於MeOH (5 mL)中之溶液用10% Pd/C (45 mg)處理，且在RT下在氫氣氛下(氣球壓力)攪拌48 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中。RF：0.2，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (20 mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液，以提供灰白色膠狀(1-環己基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(62 mg, 44%)。(LC/MS；m/z 345.4 [M+H] +)
步驟 3-5 ：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(70 mg, 0.21 mmol, LC/MS 45%)產生淡棕色膠狀物，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。將所獲得之流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-環己基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 013) (5 mg, 19%)。(LC/MS；m/z 285.2 [M+H] +) 實例 3 ： 4- (3- 丙烯醯胺基- 3,4- 二氫喹啉- 1(2 H) - 基 )- N - 甲基苯甲醯胺 ( 化合物編號 014) 之合成
Figure 02_image490
步驟 1-2 ：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料 Int- 1(500 mg, 1.90 mmol)產生白色固體狀4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸甲酯( Int- 4) (350 mg, 72%)。(LC/MS；m/z 383.3 [M+H] +)
步驟 3：在0℃下，將4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸甲酯( Int- 4) (250 mg, 0.65 mmol, LC/MS 83%)於THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及水(2 mL)中之溶液用LiOH.H 2O (107 mg, 2.61 mmol)處理，且將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.1，TLC偵測：UV。將反應混合物濃縮且用水(5 mL)稀釋，用1N HCl (pH 6)酸化且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以提供淡黃色固體狀4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸(210 mg, 93%)。(LC/MS；m/z 369.0 [M+H] +)
步驟 4：在0℃下在氮氣氛下，將4-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸(250 mg, 0.67 mmol, LC/MS 89%)於DMF (3 mL)中之溶液用HATU (516 mg, 1.35 mmol)、DIPEA (219 mg, 1.69 mmol)、甲胺溶液(2M於THF中，1.3 mL, 2.68 mmol)處理，且在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.20，TLC偵測：UV。用EtOAc (20 mL)及冰水(20 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，用冰水(4 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供淡黃色膠狀(1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(260 mg, 78%)。(LC/MS；m/z 382.1 [M+H] +)
步驟 5-6 ：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(280 mg, 0.73 mmol, LC/MS 70%)產生淡黃色固體，藉由製備型HPLC方法H4純化該固體。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀4-(3-丙烯醯胺基-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺( 化合物編號 014) (41 mg, 43%)。(LC/MS；m/z 336.2 [M+H] +) (1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (Int- 5) 之合成
Figure 02_image492
步驟 1：在氮氣氛下，將喹啉-3-胺(1.0 g, 6.9 mmol)於THF (10 mL) (鋼製反應釜)中之溶液用EtOH (3 mL)中之6M NH 3、雷尼Ni (2.0 g)處理。將反應混合物在氫氣(100 psi)下攪拌且加熱至100℃並保持16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.20，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (20 mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液，以提供棕色膠狀粗1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(600 mg, 48%)。(LC/MS；m/z 149.1 [M+H] +)
步驟 2：將1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(600 mg, 4.05 mmol, LC/MS 82.78%)於DCM (20 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用TEA (410 mg, 4.05 mmol)、(Boc) 2O (795 mg, 3.646 mmol)處理且在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 50 mL)萃取產物。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，以提供淡棕色固體狀(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 5) (600 mg, 59%)。(LC/MS；m/z 249.2 [M+H] +) 實例 4 ： N - (1- (3- 乙醯胺基苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 015) 之合成
Figure 02_image494
步驟 1：在RT下，將1-溴-3-硝基苯(100 mg, 0.49 mmol)及(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 5) (172 mg, 0.69 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用Cs 2CO 3(323 mg, 0.99 mmol)、Pd(OAc) 2(14 mg, 0.062 mmol)及Xantphos (34 mg, 0.058 mmol)處理。將反應混合物在120℃下在密封管中攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且用鹽水(3 × 50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥EtOAc層，過濾並在減壓下濃縮濾液，以提供棕色膠狀粗產物(250 mg, LC/MS純度70%)，藉由管柱層析使用矽膠(100-200目，10 g)純化該粗產物。用石油醚中之15% EtOAc溶析產物。在減壓下濃縮所獲得之流份，以提供灰白色固體狀(1-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(180 mg, 99%)。(LC/MS；m/z 370.3 [M+H] +)
步驟 2：在RT下，將(1-(3-硝基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(135 mg, 0.36 mmol, LC/MS 95%)於THF (4 mL)、MeOH (2 mL)及水(1 mL)中之溶液用Fe (201 mg, 3.5 mmol)及NH 4Cl (388 mg, 7.18 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中。RF：0.2，TLC偵測：UV。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且用鹽水(2 × 40 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥EtOAc層，過濾且在減壓下濃縮濾液，以提供黃色膠狀(1-(3-胺基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(85 mg, 69%)。(LC/MS；m/z 340.1 [M+H] +)
步驟 3 ：在0℃下，將(1-(3-胺基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(85 mg, 0.25 mmol, LC/MS 87%)於THF (5 mL)中之溶液用TEA (126 mg, 1.2 mmol)及AC 2O (31 mg, 0.3 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：80% EtOAc於石油醚中。RF ：0.2，TLC偵測：UV。用EtOAc (150 mL)稀釋反應混合物且用鹽水(2 × 100 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥EtOAc層，過濾且在減壓下濃縮濾液，以提供黃色膠狀粗產物(130 mg)，藉由管柱層析使用矽膠(100 -200目，12 g)純化該粗產物。用石油醚中之70% EtOAc溶析產物。在減壓下濃縮所獲得之流份，以提供黃色膠狀(1-(3-乙醯胺基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(75 mg, 79%)。(LC/MS；m/z 382.1 [M+H] +)
步驟 4-5：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(72 mg, 0.18 mmol, LC/MS 96%)產生棕色膠狀物，藉由製備型HPLC方法H2純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(3-乙醯胺基苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 015) (10 mg, 20%)。(LC/MS；m/z 336.3 [M+H] +) 5- 溴- 1H- 吲哚- 1- 甲酸第三丁基酯 (Int- 6) 之合成
Figure 02_image496
在RT下在氮氣氛下，將5-溴-1H-吲哚(1 g, 5.1 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液用DMAP (0.031 g, 0.25 mmol)及(Boc) 2O (1.4 g, 6.63 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.63，TLC偵測：UV。用水(80 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體狀5-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯( Int- 6) (1.2 g, 79%)。(LC/MS；m/z 296.1 [M+H] +)
以下中間體( Int- 7)係以與 Int- 6相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備：
化合物編號 結構 [M+H] + (m/z)
Int- 7
Figure 02_image498
 296.1
實例 5 ： N - (1- (1H- 吲哚- 5- 基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 016) 之合成
Figure 02_image500
步驟 1：在RT下，將(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 5) (400 mg, 1.61 mmol, LC/MS 98%)於1,4-二噁烷(10 mL) (密封管)中之溶液用 5-溴-1 H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯( Int- 6) (951 mg, 3.22 mmol, LC/MS 99%)、Cs 2CO 3(1051 mg, 3.22 mmol)處理，且用氬脫氣5 min。將XPhos (153 mg, 0.32 mmol)及Pd 2(dba) 3(147 mg, 0.16 mmol)添加至反應混合物中且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.55，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮以提供黃色膠狀粗產物(500 mg, LC/MS 38%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用24 g管柱及10% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供黃色固體狀5-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 35%)。(LC/MS；m/z 464.1 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(300 mg, 0.64 mmol, LC/MS 87%)產生淡黃色膠狀物，藉由製備型HPLC方法H2純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 016) (12 mg, 17%)。(LC/MS；m/z 318.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 016 相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 017、 化合物編號 018、 化合物編號 019、 化合物編號 020、 化合物編號 021、 化合物編號 022、 化合物編號 023、 化合物編號 024、 化合物編號 025、 化合物編號 026、 化合物編號 027、 化合物編號 028、 化合物編號 029、 化合物編號 030、 化合物編號 031及 化合物編號 142。使用 Int- 7製備 化合物編號 017之化合物。 實例 6 ： N - (1- (3- 氯苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 032) 之合成
Figure 02_image502
步驟 1 ：將(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 5) (100 mg, 0.52 mmol)、1-溴-3-氯苯(195 mg, 0.78 mmol)及NaO tBu (93 mg, 0.97 mmol)於甲苯(10 mL) (密封管)中之溶液用氬脫氣3 min。將BINAP (26 mg, 41 µmol)及Pd 2(dba) 3(19 mg, 20 µmol)添加至反應混合物中且在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.6，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物以提供粗製物(400 mg, LC/MS 39%)，藉由正相層析(Grace)使用24 g reveleris管柱及12% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗製物，以提供灰白色固體狀(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(75 mg, 40%)。(LC/MS；m/z 359.0 [M+H] +)
步驟 2-3 ：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(130 mg, 0.36 mmol)產生粗產物，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(3-氯苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 032) (37 mg, 42%)。(LC/MS；m/z 313.2 [M+H] +) 實例 7 ： N - (1- (4- 氯苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 033) 之合成
Figure 02_image504
步驟 1 ：將(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 5) (500 mg, 2.01 mmol)於甲苯(20 mL) (密封管)中之溶液用1-溴-4-氯苯(1.35 g, 7.05 mmol)、NaO tBu (359 mg, 3.74 mmol)處理，且用氬脫氣5 min。將Pd 2(dba) 3(73 mg, 0.08 mmol)、BINAP (100 mg, 0.161 mmol)添加至反應混合物中且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.70，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，以提供棕色膠狀粗產物(2.0 g, LC/MS 19%)，藉由管柱層析使用100-200目二氧化矽及石油醚中之10% EtOAc作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, 62%)。(LC/MS；m/z 359.2 [M+H] +)
步驟 2-3 ：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(150 mg, 0.51 mmol, LC/MS 76%)產生淡黃色固體，藉由製備型HPLC方法H4純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 033) (33 mg, 27%)。(LC/MS；m/z 313.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 033相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 034、 化合物編號 035及 化合物編號 036。 實例 8-9 ： N- (1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙醯胺 ( 化合物編號 037) 及 3- 甲基 - N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺 ( 化合物編號 038) 之合成
Figure 02_image506
步驟 1：將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (35 mg, 0.1 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用TEA (0.03 mL, 0.16 mmol)及丙醯氯(7.8 mg, 0.08 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.40，TLC偵測：UV。用冷水(10 mL)稀釋反應混合物且用DCM (10 mL)萃取產物。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，以提供粗產物(40 mg)。將來自另一批次之額外45 mg粗產物混合並藉由製備型HPLC方法H5純化。在凍乾下蒸發所收集流份，以提供灰白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙醯胺( 化合物編號 037) (17 mg, 23%) (LC/MS；m/z 349.2 [M+H] +)
步驟 2：在0℃下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (150 mg, 0.45 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液用TEA (69.2 mg, 0.68 mmol)及3-甲基丁-2-烯醯氯(65 mg, 0.54 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。用冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，以提供黃色液體狀粗產物(160 mg, LC/MS 67%)，藉由製備型HPLC方法H4純化該粗產物。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀3-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丁-2-烯醯胺( 化合物編號 038) (16 mg, 9%) (LC/MS；m/z 375.2 [M+H] +) 實例 10 ： 2- 氟 - N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 039) 之合成
Figure 02_image508
在RT (密封管)下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺( Int- 1) (200 mg, 0.68 mmol)於甲苯(5.0 mL)中之溶液用2-氟丙烯酸甲酯(108 mg, 1.03 mmol)及Me 3Al (2M於甲苯中，1.02 mL, 2.05 mmol)處理。將反應混合物在100℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.51，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋。分離有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(250 mg, LC/MS 46%)，藉由正相管柱層析使用24 g管柱及40% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡黃色固體狀2-氟- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 039) (109 mg, 43%)。(LC/MS；m/z 365.2 [M+H] +) 實例 11 ： N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙炔醯胺 ( 化合物編號 040) 之合成
Figure 02_image510
在0℃下在氮氣氛下，將丙炔酸(32.01 mg, 0.457 mmol)及1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (150 mg, 0.457 mmol, LC/MS 96%)於DMF (4 mL)中之溶液用HATU (260 mg, 0.683 mmol)及DIPEA (147.3 mg, 1.141 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.6，TLC偵測：UV。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，用冰水(2 × 20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以提供淡棕色膠狀粗產物(115 mg, LC/MS 77%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙炔醯胺( 化合物編號 040) (33 mg, 21%) (LC/MS；345.2m/z [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 040相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 041 及化合物編號 042。對於 化合物編號 042 之化合物，使用2-氰基丙烯酸。反應產物在純化後環化。 實例 12-13 ： 2-((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇 ( 化合物編號 043) 及 (1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甘胺酸 ( 化合物編號 044) 之合成
Figure 02_image512
步驟 1：在RT下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (100 mg, 0.3 mmol)於ACN (4 mL)中之溶液用K 2CO 3(105 mg, 0.76 mmol)及2-溴乙酸乙酯(50 mg, 0.30 mmol)處理，且在RT下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。用冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供黃色液體狀(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甘胺酸乙酯(130 mg, 90%)，其未經進一步純化即用於後續反應中。(LC/MS；m/z 379.2 [M+H] +)
步驟 2：將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甘胺酸乙酯(130 mg, 0.34 mmol, LC/MS 80%)於THF (2 mL)中之溶液冷卻至0℃且在氮氣氛下用LAH (2M於THF中，0.17 mL, 0.34 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。在0℃下，用aq. NH 4Cl溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物(100 mg. LC/MS 85%)，藉由製備型HPLC方法H4純化該粗產物。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基)乙-1-醇( 化合物編號 043) (25 mg, 27%)。(LC/MS；m/z 337.2 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K2進一步純化60 mg化 合物編號 043以提供 化合物編號 043- En1(7 mg)及 化合物編號 043- En2(9 mg)，二者皆為灰白色膠狀。(LC/MS；m/z 337.2 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S2評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 043- En1, 96.1%ee； 化合物編號 043- En2, 95.3%ee。
步驟 3：在0℃下，將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甘胺酸乙酯(120 mg, 0.31 mmol, LC/MS 71%)於THF (3 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液用LiOH.H 2O (33.3 mg, 0.7 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，TLC偵測：UV。用2M HCl溶液(pH 5)酸化反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發以提供粗產物(55 mg, LC/MS 90%)，藉由製備型HPLC方法H10純化該粗產物。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甘胺酸( 化合物編號 044) (24 mg, 30%) (LC/MS；m/z 351.2 [M+H] +)
以下化合物係以分別與 化合物編號 043 及化合物編號 044相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 045及 化合物編號 046。 化合物編號 045之鏡像異構物係藉由製備型SFC方法K3來製備。藉由分析型SFC方法S2評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 045- En1, 94.9%ee； 化合物編號 045- En2, 91.2%ee。 實例 14- 16 ： N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲烷磺醯胺 ( 化合物編號 047) 、 N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 乙烯磺醯胺 ( 化合物編號 048) 及 N - (2- ( 甲基磺醯基 ) 乙基 )- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 胺 ( 化合物編號 049) 之合成
Figure 02_image514
步驟 1：在0℃下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽(150 mg, 0.45 mmol) ( Int- 1.HCl)於DCM (5 mL)中之溶液用TEA (115 mg, 1.1 mmol)及甲烷磺醯氯(62.5 mg, 0.54 mmol)處理。將反應混合物在RT下在氮氣氛下攪拌1.5 h且藉由TLC監測。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。用冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，以提供黃色液體狀粗產物(120 mg, LC/MS 75%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該粗產物。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲烷磺醯胺( 化合物編號 047) (14 mg, 9%)。(LC/MS；m/z 371.2 [M+H] +)
步驟 2：將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽(200 mg, 0.60 mmol) ( Int- 1.HCl)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用DIPEA (157 mg, 1.21 mmol)及2-氯乙烷-1-磺醯氯(99 mg, 0.60 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.6，TLC偵測：UV。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用DCM (20 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供淡棕色液體狀粗產物(260 mg)，藉由正相層析(Grace)使用12 g reveleris管柱及20% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色膠狀產物(120 mg, LC-MS 87%)。藉由製備型HPLC方法H5進一步純化該產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙烯磺醯胺( 化合物編號 048) (42 mg, 18%)。(LC/MS；m/z 383.2 [M+H] +)
步驟 3：在RT下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (120 mg, 0.36 mmol)於ACN (3 mL) (密封管)中之溶液用K 2CO 3(149 mg, 1.08 mmol)、1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷(235 mg, 1.25 mmol)處理，且在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.47，TLC偵測：UV。將反應混合物在RT下冷卻，用水(30 mL)稀釋且用DCM (2 × 30 mL)萃取產物。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供淡黃色膠狀粗產物(120 mg, LC/MS 55.94%)。向此批次中添加來自第二批次之25 mg (LC/MS 54%)且藉由製備型HPLC方法H7純化合併之批次。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供淡黃色膠狀 N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺( 化合物編號 049) (13 mg, 9%)。(LC/MS；m/z 399.2 [M+H] +) 實例 17- 18 ： 2- (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 )- 1,2- 硫氮雜環丁烷- 1,1- 二氧化物 ( 化合物編號 050) 及 N - 甲基- 2- ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 胺基 ) 乙烷- 1- 磺醯胺 ( 化合物編號 051) 之合成
Figure 02_image516
步驟 1：在0℃下在氮氣氛下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽 (Int- 1.HCl)(300 mg, 0.91 mmol)於DCM (3 mL)及ACN (3 mL)中之溶液用K 2CO 3(252 mg, 1.82 mmol)及乙烷磺醯氟(101 mg, 0.91 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.46，TLC偵測：UV。用DCM (10 mL)及水(10 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供灰白色膠狀粗產物(350 mg, LC/MS 78% Int- 8 ；m/z 403.1 [M+H] +)。藉由正相層析(Grace)使用12 g reveleris管柱(矽膠)及20% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供灰白色固體狀2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-1,2-硫氮雜環丁烷-1,1-二氧化物( 化合物編號 051) (170 mg, 52%)。(LC/MS；m/z 383.2 [M+H] +)。在管柱純化期間， Int- 8環化成化 合物編號 050。
步驟 2：將2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基)乙烷-1-磺醯氟( Int- 8) (100 mg, LC/MS 67%)於MeOH (2 mL) (密封管)中之溶液用甲胺(25%於MeOH中，2 mL)處理且在80℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.43，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物以提供粗產物(90 mg, LC/MS 84%)，藉由製備型HPLC方法H7純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供淡黃色膠狀 N-甲基-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基)乙烷-1-磺醯胺( 化合物編號 051) (10 mg, 14%)。(LC/MS；m/z 414.3 [M+H] +) 實例 19- 21 ： 2- 氰基- N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物編號 052) 、 3- ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 胺基 ) 丙腈 ( 化合物編號 053) 及 2- ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 胺基 ) 乙腈 ( 化合物編號 054) 之合成
Figure 02_image518
步驟 1：在RT下在氮氣氛下，將2-氰基乙酸(97 mg, 1.14 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液用DIPEA (176 mg, 1.37 mmol)、EDC.HCl (219 mg, 1.14 mmol)及HOBt (154 mg, 1.14 mmol)處理且攪拌10 min。將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (150 mg, 0.45 mmol, LC/MS 83%)添加至反應混合物中且在RT下攪拌8 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.47，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 25 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀粗產物(320 mg, LC/MS 60%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀2-氰基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙醯胺( 化合物編號 052) (75 mg, 55%)。(LC/MS；m/z 360.2 [M+H] +)
步驟 2：在RT下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (100 mg, 0.30 mmol, LC/MS 92%)於丙烯腈(10 mL) (密封管)中之溶液用K 2CO 3(126 mg, 0.91 mmol)處理。將反應混合物在120℃下攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.73，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀粗產物(200 mg, LC/MS 58%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供淡黃色膠狀3-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基)丙腈( 化合物編號 053) (34 mg, 36%)。(LC/MS；m/z 346.2 [M+H] +)
步驟 3：在RT下，將1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽( Int- 1.HCl) (150 mg, 0.45 mmol, LC/MS 83%)於ACN (3 mL) (密封管)中之溶液用K 2CO 3(189 mg, 1.37 mmol)及2-溴乙腈(65 mg, 0.54 mmol)處理。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.67，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀粗產物(210 mg, LC/MS 64%)，藉由製備型HPLC方法H43純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基)乙腈( 化合物編號 054)(43 mg, 34%)。(LC/MS；m/z 332.2 [M+H] +) 實例 22 ： (5- 溴- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物編號 055) 之合成
Figure 02_image520
步驟 1：在RT下，將1-溴-2-甲基-3-硝基苯(30.0 g, 138.9 mmol)於CHCl 3(300 mL)中之溶液用AIBN (2.2 g, 13.8 mmol)及NBS (51.9 g, 291.6 mmol)處理。將反應混合物在60℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且用冰水(400 mL)稀釋。分離有機層且用DCM (3× 40 mL)萃取水層。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下蒸發以提供粗產物(40 g)，藉由急速層析使用120 g reveleris管柱純化該粗產物並用10% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供灰白色固體狀1-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯(36 g, 87%)。
步驟 2：在RT下，將2-乙醯胺基丙二酸二乙酯(30.0 g, 138.1 mmol)用剛剛製備之NaOEt溶液之溶液(在0℃下在氮氣氛下，將3.3 g Na金屬溶解於150 mL EtOH中)處理，且在50℃下攪拌1 h。在50℃下，將所得反應混合物用1-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯(40.4 g, 138.1 mmol)及KI (1.1 g, 6.9 mmol)處理且在70℃下攪拌2.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.2，TLC偵測：UV。用冰水(250 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取產物。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發以提供粗產物(37.0 g)，藉由急速層析(Grace)使用120 g reveleris管柱及50% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供灰白色固體狀2-乙醯胺基-2-(2-溴-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯(25 g, 42%)。(LC/MS；m/z 430.9 [M+H] +)
步驟 3：在RT下，將飽和NH 4Cl溶液(48 mL)及鐵粉(11.9 g, 214 mmol)添加至2-乙醯胺基-2-(2-溴-6-硝基苄基)丙二酸二乙酯(23.0 g, 53.5 mmol)於EtOH (160 mL)及THF (70 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至回流並保持3.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (90 mL)洗滌若干次。將濾液蒸發，用EtOAc (250 mL)稀釋且用水(3 × 50 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供灰白色固體狀3-乙醯胺基-5-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(18.5 g, 53%)。(LC/MS；m/z 355.1 [M+H] +)
步驟 4：將3-乙醯胺基-5-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(18.5 g, 52.3 mmol, LC/MS 55%)溶解於濃HCl (190 mL)中且加熱至回流並保持16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中。將反應混合物冷卻至RT，將固體材料過濾，用冷水(80 mL)洗滌並在減壓下乾燥，以提供灰白色固體狀3-胺基-5-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(8.3 g, 100%)。(LC/MS；m/z 241.3 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5：在氬氣氛下，將3-胺基-5-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(8.0 g, 29 mmol, LC/MS 88%)於THF (75 mL)中之溶液冷卻至0℃，用TEA (16.3 mL, 123 mmol)處理，然後用(Boc) 2O (6.0 mL, 27.7 mmol)於THF (5 mL)中之溶液處理。將溶液在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.53，TLC偵測：UV。用冷水(140 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物(9.0 g)，藉由急速層析(Grace)使用80 g reveleris管柱(矽膠)及20% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(5-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(7.7 g, 70%)。(LC/MS；m/z 340.8 [M+H] +)
步驟 6：在氬下在RT下，將(5-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(8.0 g, 23.5 mmol, LC/MS 91%)於1,4-二噁烷(80 mL)中之溶液用1-碘-4-(三氟甲基)苯(12.7 g, 47 mmol)、反式-1,2-環己烷二胺(535 mg, 4.7 mmol)、CuI (894 mg, 4.7 mmol)及K 2CO 3(8.1 g, 58.7 mmol)處理。將反應混合物在100℃下攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (50 mL)洗滌墊。在減壓下蒸發濾液以提供粗產物(9.0 g)，藉由急速層析(Grace)使用80 g reveleris管柱及20% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(5-溴-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int-X15)(1.2 g, 9%)。(LC/MS；m/z 485.1 [M+H] +)
步驟 7：將 Int-X15(600 mg, 1.2 mmol, LC/MS 80%)於THF (4 mL)中之溶液冷卻至0℃且在氮氣氛下用BH 3.THF (1M於THF中，6.0 mL, 6.1 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH (4 mL)淬滅且在減壓下蒸發以提供粗產物(700 mg)，藉由急速層析(Grace)使用40 g reveleris管柱純化該粗產物並用40% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(320 mg, 51%, LC/MS 76%)。藉由製備型HPLC方法H3進一步純化100 mg。蒸發所收集流份並凍乾，以提供灰白色固體狀(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (42 mg, 56%)。(LC/MS；m/z 471.2 [M+H] +)
中間體 Int- X16係以與 Int- X15相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備：
化合物編號 結構 [M+H] + (m/z)
Int-X16
Figure 02_image522
 425.3
化合物編號 056之化合物(在步驟1時採用1-氟-2-甲基-3-硝基苯)係以與 化合物編號 055相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 實例 23 ： (6- 溴- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物編號 057) 之合成
Figure 02_image524
步驟 1：在RT下，將4-溴-2-甲基-3-硝基苯(20.0 g, 92.6 mmol)於CHCl 3(200 mL)中之溶液用AIBN (1.51 g, 9.3 mmol)及NBS (32.96 g, 185.2 mmol)處理。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：7% EtOAc於石油醚中，RF：0.2，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且用冰水(200 mL)稀釋。分離有機層且用DCM (3× 150 mL)萃取水層。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下蒸發以提供粗產物(22 g)，藉由急速層析使用100-200目矽膠及石油醚中之2% EtOAc作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡黃色固體狀4-溴-2-(溴甲基)-1-硝基苯(13.9 g, 49%)。
步驟 2：在RT下，將2-乙醯胺基丙二酸二乙酯(9.66 g, 44.55 mmol)用剛剛製備之NaOEt溶液之溶液(在0℃下在氮氣氛下，將1.06 g Na金屬溶解於120 mL EtOH中)處理且攪拌1 h。在60℃下，將所得反應混合物用1-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯(11.9 g, 40.5 mmol)及KI (0.67 g, 4.05 mmol)處理且在60℃下攪拌2.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.2，TLC偵測：UV。用冰水(150 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取產物。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發以提供粗產物，以提供黃色固體狀2-乙醯胺基-2-(5-溴-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(12.9 g, 62%)。(LC/MS；m/z 431.1 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：在RT下，將飽和NH 4Cl溶液(12.6 mL)及鐵粉(3.11 g, 56 mmol)添加至2-乙醯胺基-2-(5-溴-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(6.0 g, 14.0 mmol)於EtOH (40 mL)及THF (20 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至回流並保持3.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (60 mL)洗滌若干次。將濾液蒸發，用EtOAc (100 mL)稀釋且用水(3 × 50 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供黃色固體狀3-乙醯胺基-6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(5.0 g, 96%)。(LC/MS；m/z 355.1 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4：將3-乙醯胺基-6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(5 g, 14.1 mmol, LC/MS 95%)溶解於濃HCl (50 mL)中且在120℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中。將反應混合物冷卻至RT，將固體材料過濾，用冷水(100 mL)洗滌並在減壓下乾燥，以提供淡黃色固體狀3-胺基-6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(2.2 g, 56%)。(LC/MS；m/z 241.2 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5：在氬氣氛下，將3-胺基-6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(2.2 g, 8 mmol, LC/MS 94%)於THF (17 mL)中之溶液冷卻至0℃，用TEA (2.0 mL, 20 mmol)處理，然後用(Boc) 2O (1.74 mL, 8.0 mmol)於THF (5 mL)中之溶液處理。將溶液在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.53，TLC偵測：UV。用冷水(40 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物(2.6 g)，藉由急速層析(Grace)使用12 g reveleris管柱(矽膠)及11% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.2 g, 86%)。(LC/MS；m/z 341.1 [M+H] +)
步驟 6：將(6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.2 g, 6.5 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.47 g, 13 mmol)、Cu(OAc) 2(2.3 g, 13 mmol)及DIPEA (5.8 mL, 32.3 mmol)處理。將反應混合物在氧氣氛下(氣球壓力)在RT下攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV活性。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用EtOAc (60 mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液，以提供淡黃色膠狀粗產物(3 g, LC/MS 28%)，藉由正相層析(Grace)使用24 g管柱純化該粗產物並用12% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供灰白色固體狀(6-溴-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1 g, 21%)。(LC/MS；m/z 485.3 [M+H] +)
步驟 7：將(6-溴-2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0 g, 2.1 mmol, LC/MS 69%)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，且在氮氣氛下用BH 3.THF (1M於THF中，10.5 mL, 10.5 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH (10 mL)淬滅且在減壓下蒸發以提供粗產物(750 mg, LC/MS 56%)，藉由急速層析(Grace)使用40 g reveleris管柱純化該粗產物並用40% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供黃色固體狀(6-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 057) (361 mg, 54%)。(LC/MS；m/z 471.2 [M+H] +) 實例 24- 25 ： N - (5- 溴- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 058) 及 N - (5- ( 吡啶- 3- 基甲基 )- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 059) 之合成
Figure 02_image526
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料( 化合物編號 055；300 mg, 0.63 mmol)產生黃色固體，藉由製備型HPLC方法H8純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 058) (72 mg, 23%)。(LC/MS；m/z 425.2 [M+H] +)
步驟 3：在RT下，將(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (1 g, 2.1 mmol, LC/MS 99%)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用Pin 2B 2(0.8 g, 3.15 mmol)及KOAc (0.515 g, 5.25 mmol)處理。將反應混合物用氬脫氣15 min，用Pd(dppf)Cl 2(0.153 g, 0.21 mmol)處理且在110℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中，RF：0.29，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (100 mL)沖洗。用水(100 mL)洗滌濾液，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供淡棕色膠狀粗產物(1.3 g, LC/MS 69%)，藉由正相管柱層析(Combi急速)使用24 g管柱及7% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡黃色固體狀(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(800 mg, 61%)。(LC/MS；m/z 519.3 [M+H] +)
步驟 4：在RT下，將(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(580 mg, 1.119 mmol, LC/MS 84%) (密封管)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(3 mL)中之溶液用3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(200.7 mg, 1.231 mmol)及K 3PO 4(949.5 mg, 4.478 mmol)處理。將反應混合物用氬脫氣15 min，用Pd(dppf)Cl 2(81.9 mg, 0.111 mmol)處理且在110℃下攪拌6 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.20，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾且用EtOAC (50 mL)沖洗。用水(50 mL)洗滌濾液，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供棕色半固體狀粗產物(700 mg, LC/MS 76%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用24 g管柱及35% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(5-(吡啶-3-基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(380 mg, 83%)。(LC/MS；m/z 484.2 [M+H] +)
步驟 5-6：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(380 mg, 0.786 mmol)產生淡棕色膠狀物，藉由製備型HPLC方法H5純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-(吡啶-3-基-甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 059) (29 mg, 18%)。(LC/MS；m/z 438.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 058及 化合物編號 059相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 060、 化合物編號 061、 化合物編號 062及 化合物編號 063。 化合物編號 060係自 化合物編號 056製備。 實例 26 ： N - (5- 甲基- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 064) 之合成
Figure 02_image528
步驟 1：將(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (400 mg, 0.82 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液用K 2CO 3(285 mg, 2.0 mmol)、甲基硼酸(59.4 mg, 0.9 mmol)處理且用氬脫氣5 min。將Pd(dppf)Cl 2(60.4 mg, 0.08 mmol)添加至反應混合物中且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。用冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液以提供粗產物(520 mg)，藉由急速層析(Grace)使用40 g reveleris管柱純化該粗產物並用15% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供灰白色固體狀(5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(220 mg, 49%)。(LC/MS；m/z 407.1 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(220 mg, 0.54 mmol, LC/MS 77%)產生黃色液體，藉由製備型HPLC方法H5純化該黃色液體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 064) (40 mg, 32%)。(LC/MS；m/z 361.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 064相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 065、 化合物編號 066、 化合物編號 067及 化合物編號 068。 化合物編號 065係自 化合物編號 057開始製備。為製備 化 合物編號 066及 化合物編號 067，採用水及1,4-二噁烷中之2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷及K 3PO 4。採用相似之條件及4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)甲基)嗎啉來製備 化 合物編號 068。 實例 27- 28 ： N - (5- ( 苯基胺基 )- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 069) 及 N - (5- ( 吡啶- 3- 基胺基 )- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 070) 之合成
Figure 02_image530
步驟 1：將(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (800 mg, 1.70 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL) (密封管)中之溶液用KO tBu (476 mg, 4.25 mmol)及苯胺(474 mg, 5.10 mmol)處理。將反應混合物用氬脫氣10 min，用Xantphos (196 mg, 0.34 mmol)、Pd 2(dba) 3(155 mg, 0.17 mmol)處理且在110℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.04，TLC偵測：UV。將反應混合物在RT下冷卻，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)沖洗。用水(2 × 50 mL)洗滌濾液，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，以提供淡棕色膠狀粗產物(900 mg, LC/MS 69%)，藉由正相層析(GRACE)使用24 g管柱及EtOAc梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供黃色固體狀N 5-苯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3,5-二胺(450 mg, 66%)。(LC/MS；m/z 384.2 [M+H] +)
步驟 2：此步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(100 mg, 0.26 mmol, LC/MS 96%)產生淺藍色固體，藉由製備型HPLC方法H5純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-(苯基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 069) (28 mg, 25%)。(LC/MS；m/z 438.2 [M+H] +)
步驟 3：將(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (500 mg, 1.06 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL) (密封管)中之溶液用K 2CO 3(440 mg, 3.1 mmol)處理且用氬脫氣5 min。在氬氣氛下將吡啶-3-胺(149 mg, 1.5 mmol)、XPhos (99.9 mg, 0.21 mmol)、Pd 2(dba) 3(97.3 mg, 0.1 mmol)添加至反應混合物中且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.17，TLC偵測：UV。用冰水(15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 8 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發濾液以提供粗產物(800 mg)，藉由急速層析使用40 g reveleris管柱純化該粗產物並用50% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供棕色固體狀(5-(吡啶-3-基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(240 mg, 46%)。(LC/MS；m/z 485.4 [M+H] +)
步驟 4-5：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(190 mg, 0.39 mmol)產生棕色液體，藉由製備型HPLC方法H5純化該液體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-(吡啶-3-基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 070) (26 mg, 18%)。(LC/MS；m/z 439.2 [M+H] +)
以下化合物係以分別與 化合物編號 069及 化合物編號 070相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 071及 化合物編號 072。 實例 29 ： N - (5- 甲氧基- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 073) 之合成
Figure 02_image532
步驟 1-2：在0℃下在氮氣氛下，將(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (2.0 g, 4.3 mmol, LC/MS 82%)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液用HCl (4M於1,4-二噁烷中，20 mL)溶解。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中。在減壓下蒸發反應混合物，用Et 2O (15 mL)洗滌所獲得之殘餘物並乾燥，以提供黃色固體狀5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽(1.5 g, 99%)。(LC/MS；m/z 372.9 [M+H] +)。在0℃下在氮氣氛下，將5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺鹽酸鹽(1.5 g, 3.7 mmol, LC/MS 94%)於ACN (20 mL)中之溶液用KI (61 mg, 0.37 mmol)、K 2CO 3(1.53 g, 11.1 mmol)及PMBCl (0.86 g, 5.55 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.6，TLC偵測：UV。用冰水(60 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發濾液以提供粗產物(3.0 g)，藉由急速層析使用40 g reveleris管柱純化該粗產物並用20% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供黃色膠狀5-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(2.1 g, 89%)。(LC/MS；m/z 611.0 [M+H] +)
步驟 3：將剛剛製備之NaOMe溶液之溶液(將48 mg Na金屬溶解於10 mL MeOH中)用5-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(1.2 g, 2.0 mmol, LC/MS 90%)、CuBr (28 mg, 0.2 mmol)及DMF (4 mL)處理。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.4，TLC偵測：UV。用冰水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發濾液以提供粗產物(2.0 g)，藉由急速層析使用24 g reveleris管柱純化該粗產物並用20% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供黃色膠狀5-甲氧基- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(720 mg, 63%)。(LC/MS；m/z 562.7 [M+H] +)
步驟 4：向5-甲氧基- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(400 mg, 0.71mmol, LC/MS 87%)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (120 mg)及催化aq. NH 3溶液(1.5 mL)。將溶液於70℃及氫氣氛(100 psi)下放置48 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (15 mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液，以提供黃色液體狀5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-胺(185 mg, 87%)。(LC/MS；m/z 322.9 [M+H] +)
步驟 5：此步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(336 mg, 1.03 mmol)產生棕色固體，藉由製備型HPLC方法H5純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 073) (14 mg, 4%)。(LC/MS；m/z 377.1 [M+H] +) 實例 30- 32 ： (3- 丙烯醯胺基- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 化合物編號 074) 、 N - (5- 胺基- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 075) 及 N - (5- 乙醯胺基- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 076) 之合成
Figure 02_image534
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料( 化合物編號 055；2.3 g, 4.9 mmol)產生棕色固體狀 N-(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺(900 mg, 100%)。(LC/MS；m/z 425.2 [M+H] +)
步驟 3：將 N-(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺(900 mg, 2.12 mmol, LC/MS 82%)於1,4-二噁烷(10 mL) (密封管)中之溶液用K 2CO 3(878 mg, 6.3 mmol)及NH 2Boc (372 mg, 3.1 mmol)處理。將反應混合物用氬脫氣5 min，用XPhos (199 mg, 0.42 mmol)、Pd 2(dba) 3(194 mg, 0.2 mmol)處理且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。用冰水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發濾液，以提供黃色液體狀粗產物(1.2 g, LC/MS 10%)，藉由正相層析(Grace)使用40 g reveleris管柱及30% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供產物(200 mg, LC/MS 62%)。將其藉由製備型HPLC方法H43進一步純化。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀(3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 074) (35 mg, 4%)。(LC/MS；m/z 462.2 [M+H] +)
步驟 4：在0℃下在氮氣氛下，將(3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 074) (800 mg, 1.73 mmol, LC/MS 82%)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液用HCl (4M於1,4-二噁烷中，8 mL)處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中。在減壓下蒸發反應混合物，以提供黃色固體狀 N-(5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺鹽酸鹽( 化合物編號 075.HCl) (500 mg, LC/MS 53%)。用aq. NaHCO 3鹼化250 mg粗化合物且藉由製備型HPLC方法H3進一步純化。在凍乾下蒸發所收集流份，以提供灰白色固體狀 N-(5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 075) (40 mg, 33%)。(LC/MS；m/z 362.2 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K5純化120 mg 化 合物編號 075以提供 化合物編號 075- En1(28 mg)及 化合物編號 075- En2(30 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 431.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S5評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 075- En1, 99.1%ee； 化合物編號 075- En2, 97.4%ee。
步驟 5：將 N-(5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺鹽酸鹽( 化合物編號 075.HCl) (150 mg, 0.37 mmol, LC/MS 53%)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用TEA (114 mg, 1.13 mmol)、Ac 2O (46 mg, 0.4 mmol)處理且在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.34，TLC偵測：UV。用冰水(15 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 10 mL)萃取。分離有機層並經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色固體狀粗產物(130 mg, LC/MS 51%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。在凍乾下蒸發所收集流份，以提供灰白色固體狀 N-(5-乙醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 076) (33 mg, 40%)。(LC/MS；m/z 404.2 [M+H] +) 實例 33 ： N - (5- ((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 077) 之合成
Figure 02_image536
步驟 1：將(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (500 mg, 1.06 mmol, LC/MS 92%)及2-甲氧基乙-1-胺(199.5 mg, 2.66 mmol)於密封管中之1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用NaO tBu (357.4 mg, 3.72 mmol)處理且用氬脫氣10 min。將BINAP (132.3 mg, 0.21 mmol)及Pd 2(dba) 3(97.4 mg, 0.11 mmol)添加至反應混合物中，再脫氣5 min且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (80 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以提供粗產物(600 mg, LC/MS 48%)，藉由正相層析(Combi)使用12 g reveleris管柱及15% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淺棕色固體狀(5-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(335 mg, 63%)。(LC/MS；m/z 466.4 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(400 mg, 0.86 mmol)產生粗產物(381 mg)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供白色固體狀 N-(5-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 077) (25 mg, 10%)。(LC/MS；m/z 420.3 [M+H] +) 實例 34-35 ： N -(5- 氰基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 078) 及 3- 丙烯醯胺基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 甲酸 ( 化合物編號 079) 之合成
Figure 02_image538
步驟 1：將(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( 化合物編號 055) (500 mg, 1.063 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液用Zn(CN) 2(311 mg, 2.66 mmol)及K 2CO 3(440 mg, 3.19 mmol)處理，且用氬脫氣15 min。將Pd(dppf)Cl 2.DCM (87 mg, 0.106 mmol)添加至反應混合物中。將反應物在微波輻射(密封微波瓶)下在120℃下攪拌2.5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.38，TLC偵測：UV。用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋反應混合物。分離有機層且用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(550 mg, LC/MS 53%)，藉由正相管柱層析(Combi)使用24 g管柱及11% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供白色固體狀(5-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- X2) (180 mg, 40%)。(LC/MS；m/z 418.1 [M+H] +)
步驟 2-3 ：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料 Int- X2(180 mg, 0.43 mmol, LC/MS 99%)產生淡黃色固體(180 mg, LC/MS 82%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 078) (64 mg, 43%)。(LC/MS；m/z 372.2 [M+H] +)
步驟 4：將 Int-X2(400 mg, 0.959 mmol, LC/MS 96%)於EtOH (3.0 mL)中之溶液用50% aq. NaOH溶液(3.0 mL)處理，在微波輻射(密封微波瓶)下在80℃下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.01，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，在減壓下濃縮以提供粗產物，將其溶於水(4 mL)中，在0℃下用2 N HCl (aq.)中和且用DCM中之10% MeOH (2 × 20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡棕色膠狀3-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸鈉(400 mg, 86%)。(LC/MS；m/z 337.2 [M+H] +)
步驟 5：將3-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸鈉(400 mg, 1.11 mmol, LC/MS 74%)於THF (5.0 mL)及水(0.6 mL)中之溶液冷卻至0℃，用丙烯醯氯(86 mg, 1.190 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液處理。將反應混合物在0℃下攪拌15 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.50，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用飽和鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(250 mg, LC/MS 89%)，藉由製備型HPLC方法H10純化該粗產物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供灰白色固體狀3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸( 化合物編號 079) (53 mg, 16%)。(LC/MS；m/z 391.3 [M+H] +) 實例 36 ： N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫- 1,5- 萘啶- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 080) 之合成
Figure 02_image540
步驟 1：在氮氣氛下，將2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(4.3 g, 13.9 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃，用四甲基胍(1.6 g, 14.5 mmol)處理且攪拌10 min。將無水THF (20 mL)中之3-硝基吡啶甲醛(2 g, 13.2 mmol)逐滴添加至反應混合物中且在-78℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中。RF：0.5，TLC偵測：UV。用水(70 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (70 mL)萃取且用鹽水(50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠狀( E)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(4 g, 92%)。(LC/MS；m/z 324.0 [M+H] +)
步驟 2：在氮下，將( E)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-硝基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(3.9 g, 11.8 mmol)於EtOH (70 mL)中之溶液用10% Pd/C (1.2 g)處理。將反應混合物在RT下在氫氣氛下(氣球壓力)攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：70% EtOAc於石油醚中。RF：0.1，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOH (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色膠狀粗產物(3.9 g)，藉由正相層析(Grace)使用中性氧化鋁及28% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物。將所收集流份濃縮，以提供淡黃色固體狀(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.7 g, 53%)。(LC/MS；m/z 264.1 [M+H] +)
步驟 3：將(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.7 g, 6.5 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液用Cu(OAc) 2(2.4 g, 13.2 mmol)、DIPEA (4.9 g, 37.9 mmol)及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.85 g, 9.7 mmol)處理，且在RT下在氧氣氛下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：70% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用DCM (50 mL)洗滌。用水(30 mL)、然後用鹽水(30 mL)洗滌濾液。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮濾液，以提供灰白色固體狀粗產物(1.5 g, LC/MS 61%)，藉由正相層析使用二氧化矽(100-200目，15 g)及45% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物。將所收集流份濃縮，以提供灰白色固體狀(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(750 mg, 29%)。(LC/MS；m/z 408.0 [M+H] +)
步驟 4：在0℃下，向NaBH 4(45 mg, 1.22 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加BF 3.OEt 2(697 mg, 4.91 mmol)，且在RT下攪拌15 min。在0℃下，向此溶液中添加(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(250 mg, 0.61 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，且在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中。RF：0.15，TLC偵測：UV。用MeOH (20 mL)、1N HCl (20 mL)淬滅反應混合物且濃縮，以提供灰白色固體狀1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-胺鹽酸鹽(850 mg, LC/MS 89%)。(LC/MS；m/z 294.2 [M+H] +)
步驟 5：此步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(750 mg, 2.3 mmol, LC/MS 89%)產生黃色膠狀物(180 mg, LC/MS 36%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。將所獲得之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 080) (13 mg)。(LC/MS；m/z 348.2 [M+H] +) 實例 37 ： N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫- 1,8- 萘啶- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 081) 之合成
Figure 02_image542
步驟 1-3：該等步驟係以與 化合物編號 080之步驟1-3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。2-硝基菸鹼醛(10 g, 66 mmol)產生粗產物(7.8 g, LC/MS 45%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用120 g管柱及30% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供白色固體狀(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(3.25 g, 12%)。(LC/MS；m/z 408.5 [M+H] +)
步驟 4：將(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1 g, 2.5 mmol, LC/MS 94%)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用BH 3.THF (1M於THF中，12.5 mL, 12.5 mmol)處理且在RT下攪拌8 h。在0℃下再添加2 eq.之BH 3.THF (1M於THF中，5.0 mL, 5.0 mmol)且在RT下攪拌8 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.53，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH (3 mL)淬滅且濃縮以提供粗產物，將其溶於水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以提供白色固體狀粗產物(800 mg)，其未經進一步純化即用於後續反應中。(LC/MS；m/z 394.3 [M+H] +(14%)及m/z 294.3 [M+H] +(27%))
步驟 5-6：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(800 mg, 2.03 mmol, LC/MS 14% + 27%之去Boc產物)產生淡黃色膠狀物(400 mg, LC/MS 59%)，藉由正相管柱層析(Combi)使用24 g管柱及30% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供灰白色固體狀產物(250 mg, LC/MS 66%)。藉由製備型HPLC方法H3進一步純化該產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 081) (50 mg, 14%)。(LC/MS；m/z 348.2 [M+H] +) 實例 38 ： N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫- 1,6- 萘啶- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 082) 之合成
Figure 02_image544
步驟 1：在氮氣氛下在RT下，將3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(10.0 g, 64.9 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液用DMF-DMA (12.5 g, 105.1 mmol)處理，且在140℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至RT且在減壓下蒸發以提供殘餘物，將其溶於THF (50 mL)中且在0℃下添加至NaIO 4(41.6 g, 194.7 mmol)於THF (300 mL)及水(350 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在RT下攪拌2 h且藉由TLC監測進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.32，TLC偵測：UV。用水(500 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。用水(2 × 200 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且濃縮以提供粗產物(10.0 g)，其未經進一步純化即用於後續反應中。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 080之步驟1-2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。3-甲醯基-4-硝基吡啶1-氧化物(10.0 g, 62.5 mmol)產生粗產物(2.8 g)，藉由正相管柱層析使用中性氧化鋁及3% MeOH於DCM中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(2-側氧基-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- X17) (450 mg, 19%)。(LC/MS；m/z 264.2 [M+H] +)
步驟 4 ：將( Int- X17) (200 mg, 0.76 mmol)於THF (6 mL)中之溶液冷卻至0℃且用BH 3.THF (1M於THF中) (4.56 mL, 4.56 mmol)逐滴處理。將反應混合物在氮氣氛下在RT下攪拌1 h且藉由TLC監測進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.04，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用MeOH (3.0 mL)淬滅，濃縮，用DCM (30.0 mL)及水(30.0 mL)稀釋。分離有機層且用鹽水(30.0 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(170 mg, LC/MS 53%)，藉由急速管柱層析使用中性氧化鋁及10% MeOH於含有2% TEA之DCM中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(130 mg, 22%)。(LC/MS；m/z 250.1 [M+H] +)
步驟 5：將(1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.40 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL) (密封管)中之溶液用1-碘-4-(三氟甲基)苯(218 mg, 0.80 mmol)、Cs 2CO 3(262 mg, 0.80 mmol)處理且用氬脫氣15 min。將XPhos (38 mg, 0.08 mmol)及Pd 2(dba) 3(37 mg, 0.040 mmol)添加至反應混合物中，在100℃下攪拌16 h，且藉由TLC監測進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.42，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且用EtOAc (20.0 mL)及水(20.0 mL)稀釋。用水(20.0 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(200 mg)，藉由正相管柱層析使用12 g管柱及6% MeOH於DCM中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡棕色膠狀(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 60%)。(LC/MS；m/z 394.3 [M+H] +)
步驟 6-7：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.25 mmol)產生淡棕色膠狀物(70 mg, LC/MS 34%)，藉由製備型HPLC方法H9純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 082) (6 mg, 8%)。(LC/MS；m/z 348.2 [M+H] +) 實例 39 ： N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫- 1,7- 萘啶- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 083) 之合成
Figure 02_image546
步驟 1：此步驟係以與 化合物編號 082之步驟1相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。4-甲基-3-硝基吡啶(5.0 g, 36.2 mmol)產生粗產物(5.0 g)，其未經進一步純化即用於後續反應中。
步驟 2-4：該等步驟係以與 化合物編號 080之步驟1-3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。3-硝基異菸鹼醛(5 g, 32.9 mmol)產生粗產物(5.1 g, LC/MS 21%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用二氧化矽(100-200目)及45% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供淡黃色固體狀(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.25 g, 9%)。(LC/MS；m/z 408.5 [M+H] +)
步驟 5：將(2-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.74 mmol, LC/MS 94%)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用BF 3.OEt 2(523 mg, 3.68 mmol)及用NaBH 4(168 mg, 4.42 mmol)逐份處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.1，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃且在0℃下用MeOH (5 mL)淬滅並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM中之10% MeOH (20 mL)中，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供淡棕色膠狀1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-3-胺(180 mg, 51%)，其未經進一步純化即用於後續反應步驟中。(LC/MS；m/z 294.2 [M+H] +)
步驟 6：此步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-3-胺(180 mg, LC/MS 58%)產生粗產物(175 mg, LC/MS 36%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用12 g管柱及DCM中之5% MeOH作為溶析劑純化該粗產物，以提供粗產物(150 mg, LC/MS 42%)，藉由製備型HPLC方法H3進一步純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,7-萘啶-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 083) (24 mg, 19%)。(LC/MS；m/z 348.2 [M+H] +) 實例 40 ： N - ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 084) 之合成
Figure 02_image548
步驟 1：在RT下，將喹啉-3-甲腈(2.0 g, 13 mmol)於THF (25 mL)中之溶液用雷尼Ni (2.0 g, 100% w/w)及MeOH中之7M NH 3(4 mL)處理。將反應混合物在100℃下在氫氣氛(100 psi)下在鋼製反應釜中以100 mL攪拌48 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色膠狀(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺(2.0 g, 73%)，其未經進一步純化即用於後續反應中。(LC/MS；m/z 163.1 [M+H] +)
步驟 2：在0℃下，將(1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺(2.00 g, 12.3 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液用(Boc) 2O (2.68 g, 12.3 mmol)及TEA (1.87 g, 18.45 mmol)處理，且在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中，RF：0.6，TLC偵測：UV。將反應物分配於DCM (30 mL)與水(40 mL)之間。分離有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(2.3 g, LC/MS 34%)，藉由正相層析使用矽膠(100-200目)及4% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供灰白色固體狀((1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 9) (1.5 g, 46%)。(LC/MS；m/z 263.3 [M+H] +)
步驟 3：在RT下，將((1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 9) (500 mg, 1.90 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液用1-碘-4-(三氟甲基)苯(1.03 g, 3.81 mmol)、BINAP (118 mg, 0.19 mmol)、對聯三苯(100 mg, 0.43 mmol)及NaO tBu (256 mg, 2.66 mmol)處理，用氬脫氣15 min。將Pd(OAc) 2(64 mg, 0.09 mmol)添加至反應混合物中，再脫氣5 min且在100℃下在氬氣氛下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (10 mL)洗滌。將濾液分配於EtOAc (80 mL)與水(50 mL)之間。分離有機層，用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(650 mg, LC/MS 20%)，藉由正相層析使用二氧化矽(100-200目)及10% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物，以提供橙色膠狀((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(270 mg, 34%)。(LC/MS；m/z 407.8 [M+H] +)
步驟 4：在0℃下，將((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(270 mg, 0.66 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液用4.0M HCl於1,4-二噁烷中之溶液(1.5 mL)處理，且在RT下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.54，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，以提供淡黃色膠狀(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10. HCl) (250 mg粗製物)。將粗混合物溶解於DCM中且用飽和aq. NaHCO 3溶液(3 × 20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC方法H4純化產物。將所收集流份凍乾且提供灰白色膠狀(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺( Int- 10 ；化合物編號 170) (112 mg, 54%)。(LC/MS；m/z 307.5 [M+H] +)
步驟 5：在0℃下，將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽(250 mg, 0.72 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液用aq. NaHCO 3(122 mg, 1.458 mmol於0.4 mL水中)處理，然後用丙烯醯氯(78 mg, 0.875 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液處理。將反應混合物在0℃下攪拌15 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.61，TLC偵測：UV。將反應混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。分離有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供粗產物(330 mg)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 084) (65 mg, 25%)。(LC/MS；m/z 361.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K1進一步純化130 mg化 合物編號 084以提供 化合物編號 084- En1(30 mg)及 化合物編號 084- En2(35 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 361.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S3評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 084- En1, 98.4%ee； 化合物編號 084- En2, 94.8%ee。
自 Int- 9，以下化合物係以與 化合物編號 084相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 085、 化合物編號 086、 化合物編號 087、 化合物編號 088、 化合物編號 089、 化合物編號 090、 化合物編號 091、 化合物編號 092、 化合物編號 093、 化合物編號 094、 化合物編號 095、 化合物編號 096、 化合物編號 097、 化合物編號 098及 化合物編號 099。 實例 41 ： 4- (3- ( 丙烯醯胺基甲基 )- 3,4- 二氫喹啉- 1(2 H) - 基 )- N - 甲基苯甲醯胺 ( 化合物編號 100) 之合成
Figure 02_image550
步驟 1：此步驟係使用 Int- 9(400 mg, 1.52 mmol, LC/MS 92%)以與 化合物編號 084相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行，產生棕色膠狀粗產物，藉由正相管柱層析(Grace)使用24 g管柱(矽膠)及15% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡黃色膠狀4-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸甲酯(300 mg, 52%)。(LC/MS；m/z 397.1 [M+H] +)
步驟 2：在RT下，將4-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸甲酯(300 mg, 0.757 mmol, LC/MS 96%)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之溶液用LiOH.H 2O (127 mg, 3.03 mmol)處理且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：70% EtOAc於石油醚中，RF：0.30，TLC偵測：UV。用2N HCl (2 mL)酸化反應混合物，用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠狀4-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸(280 mg, 91%)。(LC/MS；m/z 383.1 [M+H] +)
步驟 3：將4-(3-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)苯甲酸(280 mg, 0.733 mmol, LC/MS 91%)於DMF (3 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用HATU (557 mg, 1.46 mmol)、DIPEA (236 mg, 1.83 mmol)處理且攪拌5 min。將溶液用甲胺溶液(2M於THF中，1.4 mL, 2.92 mmol)處理且在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：70% EtOAc於石油醚中，RF：0.51，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀粗產物(310 mg, LC/MS 81%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用12 g管柱(矽膠)及25% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供黃色膠狀((1-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(250 mg, 84%)。(LC/MS；m/z 396.0 [M+H] +)
步驟 4-5：該等步驟係以與 化合物編號 084相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(250 mg, 0.632 mmol, LC/MS 88%)產生淡黃色膠狀物(240 mg, LC/MS 74%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供白色固體狀4-(3-(丙烯醯胺基甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺( 化合物編號 100) (58 mg, 26%)。(LC/MS；m/z 350.3 [M+H] +) 實例 42 ： N - ((1- (3,4- 二氟苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 101) 之合成
Figure 02_image552
步驟 1：在RT下，將((1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 9) (400 mg, 1.52 mmol, LC/MS 92%)於1,4-二噁烷(10 mL) (密封管)中之溶液用4-溴-1,2-二氟苯(589 mg, 3.05 mmol)及Cs 2CO 3(995 mg, 3.05 mmol)處理。將反應混合物用氬脫氣5 min，用XPhos (143 mg, 0.305 mmol)、Pd 2(dba) 3(139 mg, 0.15 mmol)處理且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.52，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4 乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀粗產物(500 mg, LC/MS 46%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用12 g管柱及15% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀((1-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(350 mg, 50%)。(LC/MS；m/z 375.1 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 084相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(350 mg, 0.935 mmol, LC/MS 76%)產生淡黃色膠狀物(350 mg, LC/MS 76%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該膠狀物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((1-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 101) (124 mg, 40%)。(LC/MS；m/z 329.3 [M+H] +)
自 Int- 9，以下化合物係以與 化合物編號 101相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 102、 化合物編號 103、 化合物編號 104、 化合物編號 105、 化合物編號 106、 化合物編號 107、 化合物編號 108、 化合物編號 109、 化合物編號 110、 化合物編號 111、 化合物編號 112、 化合物編號 113、 化合物編號 114、 化合物編號 115、 化合物編號 116、 化合物編號 117、 化合物編號 147、 化合物編號 148、 化合物編號 151、 化合物編號 149、 化合物編號 152 及化合物編號 159。 實例 43 ： N - ((1- 環己基- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 118) 之合成
Figure 02_image554
步驟 1：將((1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 9) (600 mg, 2.29 mmol)及環己酮(897 mg, 9.16 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用AcOH (0.002 mL)及2-甲吡啶硼烷(943 mg, 9.16 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌48 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.42，TLC偵測：UV。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取產物。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物(620 mg, LC/MS 38%)，藉由正相層析(GRACE)使用12 g管柱及5% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡黃色油狀((1-環己基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(150 mg, 19%)。(LC/MS；m/z 345.4 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 084相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(115 mg, 0.27 mmol)產生粗產物(140 mg, LC/MS 42%)，藉由製備型HPLC方法H1純化該粗產物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((1-環己基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 118) (11 mg, 11%)。(LC/MS；m/z 299.2 [M+H] +)
自 Int- 9，以下化合物係以與 化合物編號 118相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 143、 化合物編號 144及 化合物編號 145。 實例 44 ： N - ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 丙炔醯胺 ( 化合物編號 119) 之合成
Figure 02_image556
在0℃下，將丙炔酸(102 mg, 1.46 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液用EDC.HCl (280 mg, 1.46 mmol)、HOBt (197 mg, 1.46 mmol)及DIPEA (226 mg, 1.75 mmol)處理且攪拌10 min。在0℃下向溶液中添加(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10.HCl) (200 mg, 0.58 mmol)，且將反應混合物在氮氣氛下在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.68，TLC偵測：UV。用DCM (20 mL)及水(20 mL)稀釋反應混合物。分離有機層且用水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供棕色膠狀粗產物(300 mg, LC/MS 27%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用12 g 矽膠管柱及26% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡棕色膠狀產物(100 mg, LC/MS 59%)。將其藉由製備型HPLC方法H5進一步純化。將所收集流份濃縮及凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙炔醯胺( 化合物編號 119) (18 mg, 9%)。(LC/MS；359.2 m/z [M+H] +)
化合物編號 120之化合物係以與 化合物編號 119相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 實例 45- 46 ： N - ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 甲烷磺醯胺 ( 化合物編號 121) 及 N - ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 乙烯磺醯胺 ( 化合物編號 122) 之合成
Figure 02_image558
步驟 1：將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10.HCl) (100 mg, 0.29 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氬氣氛下用TEA (73.7 mg, 0.1 mL, 0.73 mmol)及甲烷磺醯氯(33.2 mg, 0.01 mL, 0.29 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應混合物之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.3，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 20 mL)萃取產物。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發，以提供棕色膠狀粗產物(160 mg, LC/MS 78.94%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)甲烷磺醯胺( 化合物編號 121) (54 mg, 48%)。(LC/MS；m/z 385.2 [M+H] +)
步驟 2：在氮氣氛下在0℃下，將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10.HCl) (80 mg, 0.23 mmol)、DIPEA (60 mg, 0.46 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液用2-氯乙烷-1-磺醯氯(38 mg, 0.23 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。用DCM (20 mL)及水(10 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體狀粗產物(100 mg, LC-MS 41%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供淡黃色膠狀 N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)乙烯磺醯胺( 化合物編號 122) (13 mg, 15%)。(LC/MS；m/z 397.2 [M+H] +) 實例 47- 49 ： 2- ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 )- 1,2- 硫氮雜環丁烷- 1,1- 二氧化物 ( 化合物編號 123) 、 N - 甲基- 2- (((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烷- 1- 磺醯胺 ( 化合物編號 124) 及 2-(((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烷 -1- 磺酸 ( 化合物編號 183) 之合成
Figure 02_image560
步驟 1：在RT下在氮氣氛下，將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10.HCl) (120 mg, 0.35 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液用K 2CO 3(96 mg, 0.70 mmol)及乙烯磺醯氟(38 mg, 0.35 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.34，TLC偵測：UV。用DCM (10 mL)稀釋反應混合物且用水(10 mL)洗滌。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供灰白色膠狀粗產物(135 mg, LC/MS 74% Int- 11；m/z 417.2 [M+H] +)。藉由正相層析使用12 g reveleris管柱(Grace)及40% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供 化合物編號 123(64 mg, 37%)。在管柱純化期間， Int- 11環化成化 合物編號 123。藉由製備型HPLC方法H9進一步純化20 mg 化 合物編號 123。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)-1,2-硫氮雜環丁烷-1,1-二氧化物( 化合物編號 123) (11 mg, 10%)。(LC/MS；m/z 397.3 [M+H] +)
步驟 2：在RT下，將2-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)乙烷-1-磺醯氟( Int- 11) (135 mg，粗製物，LC/MS 74%)於MeOH (2 mL)中之溶液用甲胺(25%於MeOH中) (2 mL)處理。將反應混合物在80℃下(密封管)攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.44，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，以提供粗產物(150 mg, LC/MS 47%)。藉由正相層析(Grace)使用12 g reveleris管柱及2% MeOH於DCM中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供 N-甲基-2-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)乙烷-1-磺醯胺( 化合物編號 124) (20 mg, LC/MS 90%) (LC/MS；m/z 428.2 [M+H] +)及2-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)乙烷-1-磺酸( 化合物編號 183) (31 mg, 30%, LC/MS 97%) (LC/MS；m/z 415.2 [M+H] +)。藉由製備型HPLC方法H9進一步純化 化合物編號 124。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體(8 mg, 7%)。 實例 50- 52 ： 2- 氰基- N - ((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物編號 125) 、 3- (((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙腈 ( 化合物編號 126) 及 2- (((1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙腈 ( 化合物編號 127) 之合成
Figure 02_image562
步驟 1：在0℃下，將2-氰基乙酸(74.5 mg, 0.87 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液用EDC.HCl (168 mg, 0.87 mmol)、HOBt (118 mg, 0.87 mmol)及DIPEA (135.7 mg, 1.05 mmol)處理且在0℃下攪拌15 min。將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10.HCl) (120 mg, 0.35 mmol, LC/MS 98%)添加至反應混合物中且在氮氣氛下在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.69，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 20 mL)萃取產物。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以提供淡棕色膠狀粗產物(100 mg, LC/MS 85%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。將所收集流份濃縮及凍乾，以提供灰白色固體狀2-氰基- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)-乙醯胺( 化合物編號 125) (18 mg, 14%)。(LC/MS；m/z 374.2 [M+H] +)
步驟 2：在RT下，向(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10.HCl) (130 mg, 0.380 mmol, LC/MS 90%) (密封管)中添加丙烯腈(4 mL)及K 2CO 3(157 mg, 1.140 mmol)且將反應混合物在110℃下攪拌6 h。反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.37，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取產物。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以提供淡棕色膠狀粗產物(200 mg, LC/MS 56%)，藉由製備型HPLC方法H9純化該粗產物。將所收集流份濃縮及凍乾，以提供灰白色固體狀3-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)丙腈( 化合物編號 126) (26 mg, 21%)。(LC/MS；m/z 360.2 [M+H] +)
步驟 3：在RT下，將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 10.HCl) (150 mg, 0.43 mmol, LC/MS 92%)於ACN (2 mL) (密封管)中之溶液用K 2CO 3(181.5 mg, 1.31 mmol)及2-溴乙腈(63 mg, 0.52 mmol)處理且在70℃下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.69，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以提供淡黃色膠狀粗產物(130 mg, LC/MS 87%)，藉由製備型HPLC方法H4純化該粗產物。將所收集流份濃縮及凍乾，以提供淡棕色膠狀2-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)乙腈( 化合物編號 127) (61 mg, 44%)。(LC/MS；m/z 346.2 [M+H] +) 實例 53 ： N - ((5- 甲基- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 128) 之合成
Figure 02_image564
步驟 1 ：在RT下在氮氣氛下，將2-胺基-6-溴苯甲醛(3.2 g, 16.1 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液用 pTSA (0.55 g, 3.22 mmol)及3,3-二乙氧基丙腈(2.7 g, 19.3 mmol)處理。將反應混合物在迪安-斯托克裝置(Dean-Stark apparatus)中在140℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中，RF：0.26，TLC偵測：UV。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀粗產物(3.2 g, LC/MS 33%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用40 g管柱及7% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀5-溴喹啉-3-甲腈( Int- 12) (1.6 g, 34%)。(LC/MS；m/z 233.0 [M+H] +)
步驟 2 ：將5-溴喹啉-3-甲腈( Int- 12) (1.7 g, 7.3 mmol, LC/MS 79%) (密封管)於1,4-二噁烷(18 mL)中之溶液用甲基硼酸(524 mg, 8.76 mmol)及K 2CO 3(2.5 g, 18.2 mmol)處理。將反應混合物用氬脫氣5 min，用Pd(dppf)Cl 2(534 mg, 0.73 mmol)處理且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.52，TLC偵測：UV。用冰水(40 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發以提供粗產物(2.0 g)，藉由正相管柱層析(Combi)使用40 g管柱及20% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀5-甲基喹啉-3-甲腈(500 mg, 48%)。(LC/MS；m/z 168.9 [M+H] +)
步驟 3 ：將5-甲基喹啉-3-甲腈(400 mg, 2.38 mmol, LC/MS 93%)於THF (10 mL)中之溶液用雷尼Ni (800 mg)及MeOH中之7M NH 3(1 mL)處理，且將反應混合物在100℃下在氫氣氛(100 psi)下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.11，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (150 mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色膠狀(5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺(400 mg, 55%)。(LC/MS；m/z 177.1 [M+H] +)
步驟 4 ：在0℃下在氮氣氛下，將(5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺(400 mg, 2.27 mmol, LC/MS 54%)於DCM (10 mL)中之溶液用TEA (278 mg, 2.72 mmol)及(Boc) 2O (247 mg, 1.13 mmol)逐滴處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.69，TLC偵測：UV。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀粗產物(450 mg, LC/MS 48%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用24 g管柱及25% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀((5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(190 mg, 52%)。(LC/MS；m/z 277.1 [M+H] +)
步驟 5 ：在RT下，將((5-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(230 mg, 0.83 mmol, LC/MS 94%)於1,4-二噁烷(3 mL) (密封管)中之溶液用1-碘-4-(三氟甲基)苯(453 mg, 1.66 mmol)、NaO tBu (159 mg, 1.66 mmol)處理且用氬脫氣5 min。添加BINAP (103 mg, 1.66 mmol)及Pd 2(dba) 3(76 mg, 0.083 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.61，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀粗產物(300 mg, LC/MS 35%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用24g 管柱及10% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡黃色膠狀((5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(180 mg, 46%)。(LC/MS；m/z 421.3 [M+H] +)
步驟 6-7 ：該等步驟係以與 化合物編號 084相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(180 mg, 0.42 mmol, LC/MS 85%)產生淡黃色膠狀物(140 mg, LC/MS 79%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供白色固體狀 N-((5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 128) (50 mg, 46%)。(LC/MS；m/z 375.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 128相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 129及 化合物編號 130。為製備化 合物編號 129，採用水及1,4-二噁烷中之2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷及K 3PO 4。 實例 54 ： N - ((6- 甲氧基- 1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 131) 之合成
Figure 02_image566
步驟 1：將5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2.9 g, 16 mmol)於EtOAc (25 mL)中之溶液用10% Pd/C (800 mg)處理且在RT下在氫氣氛下(氣球壓力)攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.2，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (35 mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液，以提供黃色液體狀2-胺基-5-甲氧基苯甲醛(2.5 g)，其未經進一步純化即用於後續反應步驟中。(LC/MS；m/z 152.0 [M+H] +)
步驟 2 ：在RT下在氮氣氛下，將2-胺基-5-甲氧基苯甲醛(2.5 g, 16.6 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液用 pTSA (630 mg, 3.3 mmol)及3,3-二乙氧基丙腈(2.8 g, 19.9 mmol)處理。將反應混合物在迪安-斯托克裝置中在140℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.4，TLC偵測：UV。用冰水(75 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發以提供粗產物(3.0 g)，藉由急速層析(Grace)使用40 g reveleris管柱純化該粗產物並用20% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供黃色固體狀6-甲氧基喹啉-3-甲腈(1.0 g, 40%)。(LC/MS；m/z 185.0 [M+H] +)
步驟 3：將 6-甲氧基喹啉-3-甲腈(400 mg, 2.17 mmol, LC/MS 90%)於THF (3 mL)中之溶液用雷尼鎳(25 mg)、NH 3(7M於MeOH中，0.4 mL)處理且在氫氣氛下(100 psi)在高壓釜中在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (8 mL)洗滌。在減壓下蒸發濾液，以提供黃色液體狀(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺(250 mg)，其未經進一步純化即用於後續反應步驟中。(LC/MS；m/z 193.1 [M+H] +)
步驟 4：在氬氣氛下，將(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲胺(250 mg, 1.3 mmol, LC/MS 18.8%)於THF (2.5 mL)中之溶液冷卻至0℃，用TEA (262 mg, 2.6 mmol)處理，然後用(Boc) 2O (225 mg, 1.04 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液處理。將溶液在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。用冷水(15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下蒸發以提供粗產物(300 mg)，藉由急速層析(Grace)使用24 g reveleris管柱純化該粗產物並用20% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供灰白色固體狀((6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg)。(LC/MS；m/z 293.1 [M+H] +)
步驟 5：將((6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.34 mmol, LC/MS 90%)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液用Cs 2CO 3(278 mg, 0.8 mmol)處理且用氬脫氣5 min。在氬氣氛下，將反應混合物用1-碘-4-(三氟甲基)苯(139 mg, 0.51 mmol)、XPhos (32.6 mg, 0.06 mmol)、Pd 2(dba) 3(31.3 mg, 0.03 mmol)處理且在密封管中在110℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.48，TLC偵測：UV。用冰水(10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發以提供粗產物(110 mg, LC/MS 23%)，藉由急速層析使用12 g reveleris管柱純化該粗產物並用20% EtOAc於石油醚中之梯度溶析，以提供淡黃色液體狀((6-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(30 mg, 11%)。(LC/MS；m/z 437.2 [M+H] +)
步驟 6-7：該等步驟係以與 化合物編號 084相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(25 mg, 0.057 mmol, LC/MS 52%)產生淡黃色膠狀物(25 mg, LC/MS 42%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供白色固體狀 N-((6-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 131) (3.2 mg, 28%)。(LC/MS；m/z 391.3 [M+H] +) 實例 55 ： N - 甲基- N - (1- (4- ( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1,2,3,4- 四氫喹啉- 3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 132) 之合成
Figure 02_image568
在0℃下在氬下，將化 合物編號 001(120 mg, 0.34 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液用NaH (12.4 mg, 0.51 mmol)、碘甲烷(98 mg, 0.69 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16小時。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。用冷水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取，分離有機層，並經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾液，以提供黃色液體狀粗產物(130 mg, LC/MS 75%)。藉由製備型HPLC方法H6純化粗化合物。藉由凍乾蒸發所收集流份，以提供 N-甲基- N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 132) (15 mg, 22%)。(LC/MS；m/z 361.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 132相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 133、 化合物編號 134及 化合物編號 135。使用 化合物編號 084之化合物來製備 化合物編號 134及 化合物編號 135之化合物。 實例 56-57 ： 3- 丙烯醯胺基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物編號 136) 及 N -(5-(1H- 四唑 -5- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 137) 之合成
Figure 02_image570
步驟 1：在RT下，將 Int- X2(300 mg, 0.72 mmol)於EtOH (5.0 mL)及水(1.0 mL)中之溶液用KOH (201 mg, 3.59 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：70% EtOAc於石油醚中，RF：0.23，TLC偵測：UV。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.01，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。分離有機流份，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀(5-胺甲醯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 71%, LC/MS 74%)。(LC/MS；m/z 436.3 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(300 mg, 0.689 mmol, LC/MS 74%)產生淡黃色膠狀物(200 mg, LC/MS 79%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺( 化合物編號 136) (123 mg, 62%)。(LC/MS；m/z 390.2 [M+H] +)
步驟 4：在RT下，將 Int-X2(700 mg, 1.67 mmol)於DMF (10.0 mL) (密封管)中之溶液用NaN 3(218 mg, 3.35 mmol)及CuI (159 mg, 0.83 mmol)處理。將反應混合物在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.11，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，傾倒至冰水(100 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀(5-(1 H-四唑-5-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(800 mg, 84%, LC/MS 81%)，其用於後續反應中。(LC/MS；m/z 461.4 [M+H] +)
步驟 5-6：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(800 mg, 1.73 mmol, LC/MS 81%)產生棕色固體(600 mg, LC/MS 54%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-(1 H-四唑-5-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 137) (59 mg, 7%)。(LC/MS；m/z 415.3 [M+H] +) 實例 58-59 ： N -(5-( 胺基甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 138) 及 N -(5-( 羥基甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 139) 之合成
Figure 02_image572
步驟 1：在氮氣氛下，將 Int- X2(700 mg, 1.678 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃且用LAH (2M於THF中) (2.517 mL, 5.034 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.12，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和Na 2SO 4溶液(8 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (2 × 50 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供(5-(胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(650 mg, 80%, LC/MS 87%)。(LC/MS；m/z 422.3 [M+H] +)
步驟 2：將(5-(胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(650 mg, 1.543 mmol, LC/MS 87%)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至0℃且用TEA (0.216 mL, 1.543 mmol)及Fmoc-Cl (599 mg, 2.315 mmol)處理。將反應混合物在氮氣氛下在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.50，TLC偵測：UV。用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋反應混合物。分離有機層且用DCM (50 mL)萃取水層。用水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體(1.2 g, LC/MS 52%)。藉由正相管柱層析(Combi)使用24 g管柱及9% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供白色固體狀(5-(((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(550 mg, 63%)。(LC/MS；m/z 644.5 [M+H] +)
步驟 3-4：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(550 mg, 0.855 mmol)產生棕色固體(500 mg, LC/MS 61%)，藉由正相管柱層析(Combi)使用24 g管柱及46% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該固體，以提供灰白色固體狀(9 H-茀-9-基)甲基((3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲基)胺基甲酸酯(450 mg, 67%, LC/MS 76%)。(LC/MS；m/z 598.3 [M+H] +)
步驟 5：將(9 H-茀-9-基)甲基((3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)甲基)胺基甲酸酯(430 mg, 0.720 mmol, LC/MS 76%)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且用LiOH.H 2O (60 mg, 1.440 mmol)於水(2 mL)中之溶液處理。將反應混合物在RT下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.08，TLC偵測：UV。用水(50 mL)及EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物。分離有機層且用EtOAc (50 mL)萃取水層。用水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體(370 mg, LC/MS 65%)。藉由製備型HPLC方法H4純化粗產物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供白色固體狀 N-(5-(胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 138) (101 mg, 48%)。(LC/MS；m/z 376.3 [M+H] +)
步驟 6：在0℃下在氮氣氛下，將 Int- X2(400 mg, 0.962 mmol, LC/MS 88%)於DCM (10 mL)中之溶液用DIBAL-H (1.0 M於甲苯中，2.4 mL, 2.39 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.67，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀(5-甲醯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(370 mg, 82%, LC/MS 79%)。(LC/MS；m/z 421.4 [M+H] +)
步驟 7-8：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(370 mg, 0.881 mmol, LC/MS 79%)產生淡棕色膠狀 N-(5-甲醯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺(240 mg, 59%, LC/MS 64%)。(LC/MS；m/z 375.2 [M+H] +)
步驟 9：在0℃下在氮氣氛下，將 N-(5-甲醯基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺(240 mg, 0.642 mmol, LC/MS 64%)於MeOH (10 mL)中之溶液用NaBH 4(38 mg, 1.0 mmol)處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.35，TLC偵測：UV。用冰水(10 mL)稀釋反應混合物，在減壓下濃縮且用DCM (2 × 20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體(220 mg, LC/MS 61%)。藉由製備型HPLC方法H2純化粗產物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供 N-(5-(羥基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 139) (73 mg, 47%)。(LC/MS；m/z 377.3 [M+H] +) 實例 60 ： N -(5-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 166) 之合成
Figure 02_image574
步驟 1：在RT下，將 Int- X2(800 mg, 1.916 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液用TEA (1.3 mL, 9.58 mmol)及羥胺鹽酸鹽(665 mg, 9.58 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% MeOH於DCM中，RF：0.3，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色膠狀物(700 mg, LC/MS 47%)。藉由管柱層析使用中性氧化鋁及5% MeOH於DCM中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色固體狀(5-( N-羥基甲脒基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 20%, LC/MS 89%)。(LC/MS；m/z 451.3 [M+H] +)
步驟 2：將(5-( N-羥基甲脒基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(170 mg, 0.377 mmol, LC/MS 89%)於ACN (5 mL)中之溶液用NaOH (16 mg, 0.415 mmol)及碳酸二甲酯(0.05 mL, 0.566 mmol)處理。將反應物在RT下在氮氣氛下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.3，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物且用EtOAc (40 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀粗產物(150 mg, 71%, LC/MS 76%)。(LC/MS；m/z 477.1 [M+H] +)
步驟 3-4：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(130 mg, 0.273 mmol, LC/MS 76%)產生淡棕色膠狀物(150 mg, LC/MS 76%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供 N-(5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 166) (12 mg, 13%)。(LC/MS；m/z 431.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K8純化300 mg化 合物編號 166，以提供 化合物編號 166- En1(30 mg)及 化合物編號 166- En2(25 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 431.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S8評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 166- En1, 99.0%ee； 化合物編號 166- En2, 99.1%ee。 實例 61-62 ： 2-(3- 丙烯醯胺基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 乙酸 ( 化合物編號 162) 及 N -(5-( 氰基甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 164) 之合成
Figure 02_image576
步驟 1：向化 合物編號 055(1.0 g, 2.12 mmol, LC/MS 81%)於DMF (30 ml)及水(5 ml)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)異噁唑(820 mg, 4.24 mmol)及KF (0.369 g, 6.36 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃15 min，用Pd(dppf)Cl 2(155 mg, 0.21 mmol)處理且在90℃下攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.17，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且用EtOAc (60 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (60 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以提供棕色膠狀物(1.2 g, LC/MS 40%)，藉由管柱層析(中性氧化鋁)及20% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供淡黃色固體狀(5-(氰基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(350 mg, 40%, LC/MS 85%)。(LC/MS；m/z 432.2 [M+H] +)
步驟 2：將(5-(氰基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(350 mg, 0.81 mmol, LC/MS 85%)於EtOH (5 ml)中之溶液用70% aq. NaOH溶液(5 mL)處理且在90℃下攪拌32 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.14，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠狀2-(3-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸鈉(500 mg, 53%, LC/MS 97%)。(LC/MS；m/z 351.2 [M+H] +)
步驟3 ：此步驟係以與 化合物編號 001之步驟4相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。2-(3-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸鈉(450 mg, 1.206 mmol)產生淡黃色固體(250 mg, LC/MS 54%)，藉由製備型HPLC方法H12純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供2-(3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸( 化合物編號 162) (50 mg, 10%)。(LC/MS；m/z 405.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K5純化37 mg化 合物編號 162以提供 化合物編號 162- En1(11 mg)及 化合物編號 162- En2(8 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 405.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S5評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 162- En1, 99.4%ee； 化合物編號 162- En2, 98.8%ee。
步驟 4-5：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。(5-(氰基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.232 mmol, LC/MS 86%)產生淡棕色膠狀物(120 mg, LC/MS 64%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(5-(氰基甲基)-1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 164) (15 mg, 19%)。(LC/MS；m/z 386.1 [M+H] +) 實例 63-64 ： 3- 丙烯醯胺基 - N-( 甲基磺醯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物編號 160) 及 3- 丙烯醯胺基 - N- 氰基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物編號 169) 之合成
Figure 02_image578
步驟 1：將化 合物編號 079(60 mg, 0.154 mmol, LC/MS 70%)、PyBroP (179 mg, 0.384 mmol)及DIPEA (0.134 mL, 0.769 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在0℃下攪拌5 min，然後用甲烷磺醯胺(30 mg, 0.307 mmol)處理。將反應混合物在RT下在氮氣氛下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.41，TLC偵測：UV。用冰水(15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL)萃取產物。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(100 mg, LC/MS 33%)，藉由製備型HPLC方法H11純化該膠狀物。將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀3-丙烯醯胺基- N-(甲基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺( 化合物編號 160) (20 mg, 40%)。(LC/MS；m/z 468.2 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K6純化117 mg化 合物編號 160以提供 化合物編號 160- En1(23 mg)及 化合物編號 160- En2(31 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 468.2 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S8評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 160- En1, 99.9%ee； 化合物編號 160- En2, 99.9%ee。
步驟 2：將化 合物編號 079(200 mg, 0.512 mmol)於THF (10 mL)中之溶液用HOSu (88 mg, 0.769 mmol)及DCC (204 mg, 0.769 mmol)處理且在RT下在氮氣氛下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中。RF：0.56，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液以提供灰白色固體(300 mg)，使用DCM中之2% MeOH作為溶析劑使該固體通過矽膠(100-200目)，以提供灰白色固體狀2,5-二側氧基吡咯啶-1-基-3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-5-甲酸酯(250 mg, 81%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 488.4 [M+H] +)
步驟 3：在0℃下，將2,5-二側氧基吡咯啶-1-基-3-丙烯醯胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸酯(250 mg, LC/MS 81%)於ACN (10 mL)中之溶液用DIPEA (0.18 mL, 1.02 mmol)及氰胺一鈉(40 mg, 0.615 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物，用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水溶液(10 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供淡棕色固體(200 mg, LC/MS 88%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該固體。將所收集流份凍乾，以提供淡棕色固體狀3-丙烯醯胺基- N-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺( 化合物編號 169) (30 mg, 17%)。(LC/MS；m/z 415.3 [M+H] +)
化合物編號 165之化合物係自 化合物編號 162以與 化合物編號 160相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 2- 溴 -3- 甲基 -4- 硝基吡啶 (Int-X3) 及 6- 甲氧基 -2- 甲基 -3- 硝基吡啶 (Int-X4) 之合成
Figure 02_image580
步驟 1：在0℃下，向2-溴-3-甲基吡啶(100 g, 581 mmol)於DCM (1 L)中之溶液中逐份(20 min)添加 mCPBA (160.5 g, 930 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：EtOAc，  RF：0.16，TLC偵測：UV。將反應混合物濃縮且過濾固體。在減壓下濃縮濾液，以提供黃色固體(150 g, LC/MS 64%)。藉由急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及70% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供灰白色固體狀2-溴-3-甲基吡啶1-氧化物(91 g, 84%)。(LC/MS；m/z 188.0 [M+H] +)
步驟 2：在0℃下，向2-溴-3-甲基吡啶1-氧化物(91 g, 484 mmol)於H 2SO 4(910 mL)中之溶液中逐份(30 min)添加KNO 3(73.4 g, 726 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌20 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.56，TLC偵測：UV。用冰水(1 L)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 1 L)萃取。用飽和NaHCO 3(1 L)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黃色固體(41.5 g, LC/MS 84%)。藉由急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及19% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色固體狀2-溴-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(36.6 g, 32%)。(LC/MS；m/z 233.0 [M+H] +)
步驟 3：在0℃下，向2-溴-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(36.6 g, 157.8 mmol)於DCM (366 mL)中之溶液中逐滴(20 min)添加PBr 3(44.8 mL, 473.3 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.61，TLC偵測：UV。用飽和NaHCO 3淬滅反應混合物且用DCM (2 × 300 mL)萃取。用水(300 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黃色固體(32.6 g, LC/MS 71%)。藉由急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及12% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色固體狀2-溴-3-甲基-4-硝基吡啶(Int-X3) (24.7 g, 60%, LC/MS 83%)。(LC/MS；m/z 216.9 [M+H] +)
步驟 4：在0℃下，將2-甲氧基-6-甲基吡啶(5 g, 40.6 mmol)於濃HNO 3(7.5 mL, 183 mmol)中之溶液用濃H 2SO 4(18 mL, 328 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌90 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：2% EtOAc於石油醚中，RF：0.48，TLC偵測：UV。用冰水(50 mL)淬滅反應混合物且將所獲得之固體過濾並在真空下乾燥，以提供灰白色固體狀6-甲氧基-2-甲基-3-硝基吡啶(Int-X4) (3.5 g, 51%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.27 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) (6- 溴 -2- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫 -1,5- 萘啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (Int-X5) 之合成
Figure 02_image582
步驟 1-5：該等步驟係以與化合物編號055之步驟1-5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。6-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(25 g, 115.7 mmol)產生粗產物(4 g)，藉由正相管柱層析使用24 g reveleris管柱(Combi)及50% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(6-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-X5) (3.2 g, 7%, LC/MS 85%)。(LC/MS；m/z 342.2 [M+H] +)
中間體 Int-X6及Int-X7係分別自Int-X3及Int-X4以與Int-X5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備：
化合物編號 結構 [M+H] + (m/z) 化合物編號 結構 [M+H] + (m/z)
Int-X6
Figure 02_image584
 342.1 Int-X7
Figure 02_image586
 438.3
(6- 溴 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,5- 萘啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (Int-X8) 之合成
Figure 02_image588
步驟 1-2：該等步驟係以與化合物編號057之步驟6-7相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。Int-X5 (3.2 g, 9.4 mmol, LC/MS 85%)產生粗產物(1.2 g)，藉由正相管柱層析使用24 g reveleris管柱(Combi)及15% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡綠色固體狀(6-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-X8) (500 mg, 11%, LC/MS 87%)。(LC/MS；m/z 472.2 [M+H] +)
中間體 Int-X9係自Int-X7以與Int-X8相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備：
化合物編號 結構 [M+H] + (m/z)
Int-X9
Figure 02_image590
 424.3
(5- 溴 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,6- 萘啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (Int-X10) 之合成
Figure 02_image592
步驟 1：此步驟係以與化合物編號082之步驟4相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。Int-X6 (500 mg, 1.46 mmol, LC/MS 91%)產生粗產物(500 mg, LC/MS 25%)，藉由正相管柱層析使用24 g管柱(Grace)及40% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(5-溴-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(144 mg, 32%)。(LC/MS；m/z 328.2 [M+H] +)
步驟 2：向 (5-溴-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, 0.153 mmol, LC/MS 93%)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加1-碘-4-(三氟甲基)苯(0.073 mL, 0.765 mmol)及KO tBu (86 mg, 0.765 mmol)。將溶液用氬脫氣15 min且用Pd(dppf)Cl 2.DCM (31 mg, 0.038 mmol)處理。將反應混合物在110℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.55，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋。分離有機層且用水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體(600 mg, LC/MS 18%)。藉由正相管柱層析使用24 g管柱及8% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡棕色固體狀(5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-X10) (180 mg, 25%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 472.2 [M+H] +) 實例 65 ： N -(6- 胺基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,5- 萘啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 140) 之合成
Figure 02_image594
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。Int-X8 (500 mg, 1.05 mmol, LC/MS 87%)產生淡棕色膠狀物(450 mg, LC/MS 64%)，藉由正相層析使用24 g reveleris管柱(Combi)及13% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供灰白色固體狀 N-(6-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺(300 mg, LC/MS 74%)。(LC/MS；m/z 426.2 [M+H] +)
步驟 3：向 N-(6-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺(200 mg, 0.47 mmol, LC/MS 74%)於MeOH中之7M NH 3(10 mL)中之溶液中添加CuI (45 mg, 0.23 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.46，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，在減壓下濃縮以提供黑色固體(150 mg)，藉由製備型HPLC方法H3純化該固體。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(6-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺(15 mg, 12%)。(LC/MS；m/z 363.3 [M+H] +)
化合物編號 146之化合物係自Int-X10以與化合物編號140相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 實例 66 ： N -(6- 甲氧基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,5- 萘啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 141) 之合成
Figure 02_image596
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。Int-X9 (150 mg, 0.354 mmol)產生淡棕色膠狀物(125 mg, LC/MS 71%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(6-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 141) (28 mg, 21%)。(LC/MS；m/z 378.2 [M+H] +) 實例 67 ： N -((5- 胺基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 153) 之合成
Figure 02_image598
步驟 1 ：此步驟係以與 化合物編號 055相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。1-溴-2-甲基-3-硝基苯(50 g, 231 mmol)產生棕色膠狀物(60 g)，藉由矽膠管柱層析(60-120目)及2% EtOAc於石油醚中之梯度純化該膠狀物，以提供淡黃色固體狀1-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯(55 g, 80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.86-7.89 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 4.89 (s, 2H)
步驟 2 ：向2-氰基乙酸甲酯(52 g, 176 mmol)於THF (500 mL)中之冷卻溶液(0℃)中添加LiHMDS (352 mL, 353 mmol)。將溶液在0℃下攪拌30 min且用1-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯(52 g, 176 mmol)於THF (200 ml)中之溶液處理。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.25，TLC偵測：UV。在0℃下，用NH 4Cl (1 L)淬滅反應混合物且用EtOAc (3 × 750 ml)萃取。用鹽水(800 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮以提供粗產物(65 g)，藉由矽膠管柱層析(100-200目)使用5% EtOAc於石油醚中之梯度純化該粗產物。在減壓下濃縮所收集流份，以提供灰白色膠狀3-(2-溴-6-硝基苯基)-2-氰基丙酸甲酯(53 g, 88%, LC/MS 92%)。(LC/MS；m/z 313.1 [M+H] +)
步驟 3：將3-(2-溴-6-硝基苯基)-2-氰基丙酸甲酯(53 g, 155 mmol, LC/MS 92%)於AcOH (250 ml)中之溶液用鐵粉(47.58 g, 778.63 mmol)處理且在110℃下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.32，TLC偵測：UV。用EtOAc (1 L)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用飽和NaHCO 3溶液(3 × 500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌濾液，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(51 g, LC/MS 71%)。藉由正相層析(Combi)使用120 g reveleris管柱及20% EtOAc於石油醚中之梯度純化粗產物，以提供灰白色固體狀5-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲腈(25 g, 63%)。(LC/MS；m/z 251.1 [M+H] +)
步驟 4 ：在0℃下，將5-溴-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲腈(25 g, 100 mmol)於MeOH (500 mL)中之溶液用NiCl 2.6H 2O (14 g, 61 mmol)及NaBH 4(23 g, 600 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.2，TLC偵測：UV。用EtOAc (500 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮，以提供3-(胺基甲基)-5-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(28 g, LC/MS 33%)，其未經進一步純化即用於後續反應中。(LC/MS；m/z 257.1 [M+H] +)
步驟 5-7 ：該等步驟係以與 化合物編號 057之步驟5-7相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。3-(胺基甲基)-5-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(16.8 g, 66.1 mmol, LC/MS 33%)產生棕色膠狀物(3.2 g)，藉由管柱層析使用中性氧化鋁及12% EtOAc於石油醚中之梯度純化該膠狀物，以提供灰白色固體狀((5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- X11) (2.4 g, 18%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 485.2 [M+H] +)
步驟 8-10 ：該等步驟係以與 化合物編號 074之步驟1-3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 Int- X11(1.3 g, 2.75 mmol, LC/MS 81%)產生棕色膠狀物(760 mg)，藉由正相層析(Combi)使用40 g reveleris管柱及12% EtOAc於石油醚中之梯度純化該膠狀物，以提供淡黃色固體狀(3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg, 36%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 476.4 [M+H] +)
步驟 11 ：在0℃下，將(3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.84 mmol, LC/MS 95%)於DCM (20 ml)中之溶液用TFA (0.32 mL, 0.84 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌6 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中。將反應混合物冷卻至0℃，用aq. NaHCO 3(20 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供棕色膠狀物(350 mg, LC/MS 64%)。藉由製備型HPLC方法H2純化粗產物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供 N-((5-胺基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)-丙烯醯胺( 化合物編號 153) (95 mg, 31%)。(LC/MS；m/z 376.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K4進一步純化65 mg化 合物編號 153，以提供 化合物編號 153- En1(20 mg)及 化合物編號 153- En2(17 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 376.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S4評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 153- En1, 99.8%ee； 化合物編號 153- En2, 99.2%ee。
化合物編號 150之化合物係自 Int- X11以與 化合物編號 153相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 ((5-( 氰基甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (Int-X12) 及 ((5- 氰基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (Int- X13) 之合成
Figure 02_image600
步驟 1：此步驟係以與 化合物編號 162之步驟1相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 Int- X11(1.0 g, 2.06 mmol, LC/MS 90%)產生棕色膠狀物(1.2 g, LC/MS 35%)，藉由管柱層析使用中性氧化鋁及10% EtOAc於石油醚中之梯度純化該膠狀物，以提供淡黃色固體狀((5-(氰基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- X12) (380 mg, 42%, LC/MS 91%)。(LC/MS；m/z 446.1 [M+H] +)
步驟 2：向 Int- X11(2.0 g, 4.12 mmol, LC/MS 90%)於1,4-二噁烷(40 mL)中之溶液中添加CuCN (555 mg, 8.24 mmol)、K 2CO 3(3.41 g, 24.7 mmol)。將混合物用氬脫氣15 min且用Pd(PPh 3) 4(476 mg, 0.412 mmol)處理。將反應混合物在110℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.38，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc (50 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (25 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色膠狀物(2.2 g, LC/MS 41%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用24 g管柱及15% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供灰白色固體狀((5-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)-胺基甲酸第三丁基酯( Int- X13) (1.6 g, 90%, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 432.2 [M+H] +) 實例 68 ： N -((5- 氰基 -1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物編號 154) 之合成
Figure 02_image602
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 076之步驟4-5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 Int- X11(3.9 g,  8.07 mmol, LC/MS 91%)產生棕色膠狀物(3.1 g, LC/MS 38%)，藉由正相管柱層析(Combi)使用24 g管柱及20% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供淡黃色膠狀 N-((5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)乙醯胺(2.0 g, 63%, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 427.2 [M+H] +)
步驟 3：此步驟係以與 Int- X13相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 N-((5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)乙醯胺(500 mg, 1.170 mmol)產生淡棕色膠狀物(700 mg, LC/MS 46%)，藉由正相管柱層析(Grace)使用24 g管柱及19% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供淡黃色膠狀物(300 mg, LC/MS 81%)。藉由製備型HPLC方法H4進一步純化100 mg化合物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((5-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)乙醯胺( 化合物編號 154) (19 mg, 4%)。(LC/MS；m/z 374.3 [M+H] +) 實例 69-70 ： 2-(3-( 丙烯醯胺基甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 基 ) 乙酸 ( 化合物編號 161) 及 N -((5-( 氰基甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 163) 之合成
Figure 02_image604
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 162之步驟2-3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 Int- X12(560 mg, 1.25 mmol, LC/MS 91%)產生淡黃色固體(200 mg, LC/MS 80%)，藉由製備型HPLC方法H12純化該固體。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供灰白色固體狀2-(3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙酸( 化合物編號 161) (44 mg, 10%)。(LC/MS；m/z 419.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K5純化32 mg化 合物編號 161，以提供 化合物編號 161- En1(11 mg)及 化合物編號 161- En2(10 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 419.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S5評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 161- En1, 99.7%ee； 化合物編號 161- En2, 95.9%ee。
步驟 3-4：該等步驟係以與 化合物編號 164之步驟4-5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 Int- X12(110 mg, 0.247 mmol, LC/MS 91%)產生淡棕色膠狀物(120 mg, LC/MS 61%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該膠狀物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((5-(氰基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 163) (28 mg, 31%)。(LC/MS；m/z 400.3 [M+H] +) 實例 71 ： N -((5-((5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 168) 之合成
Figure 02_image606
步驟 1-4：該等步驟係以與 化合物編號 166相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 Int- X12(800 mg, 1.796 mmol, LC/MS 91%)產生淡棕色膠狀物(500 mg, LC/MS 53%)，藉由正相管柱層析使用二氧化矽(100-200目)及5% MeOH於DCM中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供淡黃色固體(170 mg, LC/MS 81%)。藉由製備型HPLC方法H11進一步純化該產物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((5-((5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 168) (85 mg, 11%)。(LC/MS；m/z 459.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K6純化70 mg化 合物編號 168，以提供 化合物編號 168- En1(18 mg)及 化合物編號 168- En2(20 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 459.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S6評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 168- En1, 99.9%ee； 化合物編號 168- En2, 99.2%ee。
化合物編號 167之化合物係自 Int- X13以與 化合物編號 166相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 實例 72 ： 3-( 丙烯醯胺基甲基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 甲酸 ( 化合物編號 156) 之合成
Figure 02_image608
步驟 1：將 Int- X13(1.5 g, 3.48 mmol, LC/MS 98%)於EtOH (15 ml)中之溶液用60% aq. NaOH溶液(35 mL)處理且在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.04，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀3-(胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸鈉(1.0 g, LC/MS 54%)，其未經進一步純化即用於後續反應步驟中。(LC/MS；m/z 351.1 [M+H] +)
步驟 2 ：此步驟係以與 化合物編號 001之步驟4相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。3-(胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸鈉(500 mg, 1.34 mmol, LC/MS 54%)產生棕色膠狀物(550 mg, LC/MS 54%)，藉由正相層析(Combi)使用40 g reveleris管柱及8% MeOH於DCM中之梯度純化該膠狀物，以提供灰白色固體(210 mg, LC/MS 79%)。藉由製備型HPLC方法H12進一步純化該產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀3-(丙烯醯胺基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸( 化合物編號 156) (83 mg, 28%)。(LC/MS；m/z 405.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K5純化83 mg化 合物編號 156，以提供 化合物編號 156- En1(17 mg)及 化合物編號 156- En2(21 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 405.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S6評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 156- En1, 98.7%ee； 化合物編號 156- En2, 97.8%ee。
化合物編號 155之化合物係自 Int- X13以與 化合物編號 156相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 實例 73 ： 3-( 丙烯醯胺基甲基 )-N-( 環丙基磺醯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物編號 158) 之合成
Figure 02_image610
步驟 1：此步驟係以與 化合物編號 160相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。 化合物編號 156(400 mg, 0.99 mmol, LC/MS 79%)產生棕色膠狀物(420 mg, LC/MS 32%)，藉由管柱層析使用二氧化矽(230-400目)及5% MeOH於DCM中之梯度純化該膠狀物，以提供棕色固體(350 mg, LC/MS 38%)。藉由製備型HPLC方法H13進一步純化該產物。在減壓下濃縮所收集流份且凍乾，以提供灰白色固體狀3-(丙烯醯胺基甲基)- N-(環丙基磺醯基)-1-(4-(三氟甲基)-苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺( 化合物編號 158) (60 mg, 15%)。(LC/MS；m/z 508.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K7純化42 mg化 合物編號 158，以提供 化合物編號 158- En1(8 mg)及 化合物編號 158- En2(8 mg)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 508.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S7評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 158- En1, 99.9%ee； 化合物編號 158- En2, 97.9%ee。
化合物編號 157及 化合物編號 157- En1(91.3%ee)之化合物係自 化合物編號 156以與 化合物編號 158相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 實例 74-75 ： N -(1-( 環己烷羰基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 173) 及 N -(1-( 環己基甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 175) 之合成
Figure 02_image612
步驟 1：將 Int- 5(100 mg, 0.402 mmol, LC/MS 88%)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至0℃且用DIPEA (64.6 mg, 0.442 mmol)及環己烷羰醯氯(64.6 mg, 0.442 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.3，TLC偵測：UV。用DCM (20 mL)稀釋反應混合物，用水(2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮，以提供淡棕色膠狀(1-(環己烷羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(130 mg, 93%, LC/MS 91%)，其未經進一步純化即用於後續反應中。(LC/MS；m/z 359.4 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(130 mg, 0.362 mmol, LC/MS 91%)產生粗產物(150 mg, LC/MS 52%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(環己烷羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 173) (31 mg, 30%)。(LC/MS；m/z 313.3 [M+H] +)
步驟 4：在0℃下，將(1-(環己烷羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.837 mmol, LC/MS 89%)於THF (5 mL)中之溶液用BH 3.THF (4.18 mL)處理，且在RT下在氮氣氛下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.5，TLC偵測：UV。在0℃下用MeOH (25 mL)淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且濃縮以提供淡棕色膠狀物(250 mg, LC/MS 77%)，藉由正相層析使用矽膠(100-200目)及11% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供灰白色膠狀(1-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 74%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 345.1 [M+H] +)
步驟 5-6：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(200 mg, 0.581 mmol, LC/MS 95%)產生粗產物(160 mg, LC/MS 80%)，藉由製備型HPLC方法H4純化該粗產物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(環己基甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 175) (34 mg, 21%)。(LC/MS；m/z 299.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 173 相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 172、 化合物編號 186(在步驟1時採用3-(三氟甲基)苯磺醯氯及ACN中之K 2CO 3)及 化合物編號 187(在步驟1時採用4-(三氟甲基)苯磺醯氯及ACN中之K 2CO 3)。
自 Int- 9，以下化合物係以與 化合物編號 173相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 177及 化合物編號 180。
自 Int- 9， 化合物編號 179之化合物係以與 化合物編號 175相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。 實例 76 ： N -(1- 苄基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 174) 之合成
Figure 02_image614
步驟 1：將 Int- 5(250 mg, 1.01 mmol, LC/MS 83%)、K 2CO 3(417 mg, 3.02 mmol)及溴甲苯(206 mg, 1.21 mmol)於ACN (40 mL)中之混合物在100℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：20% EtOAc於石油醚中，RF：0.58，TLC偵測：UV。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發以提供淡棕色膠狀物(350 mg, LC/MS 62%)，藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)及石油醚中之7% EtOAc作為溶析劑純化該膠狀物，以提供灰白色固體狀(1-苄基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 71%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 339.3 [M+H] +)
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 001相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(200 mg, 0.591 mmol, LC/MS 99%)產生粗產物(190 mg, LC/MS 72%)，藉由製備型HPLC方法H6純化該粗產物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-苄基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)丙烯醯胺( 化合物編號 174) (30 mg, 17%)。(LC/MS；m/z 293.2 [M+H] +)
以下化合物係以與 化合物編號 174 相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 181、 化合物編號 182及 化合物編號 191。
自 Int- 9，以下化合物係以與 化合物編號 174相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 176、 化合物編號 184及 化合物編號 185。 實例 77 ： N -((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -2- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 178) 之合成
Figure 02_image616
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 084之步驟1-2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。喹啉-2-甲腈(2.0 g, 13.0 mmol)產生灰白色固體狀((1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- X14) (1.8 g, 50%, LC/MS 94%)。(LC/MS；m/z 263.1 [M+H] +)
步驟 3：將 Int- X14(500 mg, 1.90 mmol, LC/MS 94%)、1-碘-4-(三氟甲基)苯(1.03 g, 3.81 mmol)及Cs 2CO 3(1.24 g, 3.81 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用氬脫氣5 min。向溶液中添加Pd 2(dba) 3(175 mg, 0.19 mmol)及XPhos (179 mg. 0.38 mmol)且將反應混合物在110℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中，RF：0.32，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物以提供粗產物(700 mg, LC/MS 26%)，藉由正相層析(Grace)使用24 g reveleris管柱及8% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該粗產物，以提供淡黃色膠狀((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 28%, LC/MS 68%)。(LC/MS；m/z 407.3 [M+H] +)
步驟 4-5：該等步驟係以與 化合物編號 084之步驟4-5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(300 mg, 0.739 mmol, LC/MS 68%)產生粗產物(250 mg)，藉由製備型HPLC方法H7純化該粗產物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 178) (57 mg, 31%)。(LC/MS；m/z 361.2 [M+H] +)
化合物編號 188之化合物係以與 化合物編號 178 相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備。
自 Int- X14，以下化合物係以與 化合物編號 174相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 189及 化合物編號 190。 實例 78 ： N -(1-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 乙基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 192) 之合成 6- 溴 -1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 (Int-X23) 及 6- 溴 -2- 甲基 -2 H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 (Int-X24) 之合成
Figure 02_image618
步驟 1：向DMF-DMA (2.7 mL, 20.2 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加6-溴-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0 g, 5.05 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h (密封管)。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由急速層析使用40 g ecoflex管柱及10%-80% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化殘餘物，以提供6-溴-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶( Int-X 23) (642 mg, 60%)及6-溴-2-甲基-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶( Int-X 24) (312 mg, 29%)，二者皆為灰白色固體狀。(LC/MS；m/z 212.2 [M+H] +)。 Int-X 23： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)； Int-X 24： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 4.22 (s, 3H)。
Figure 02_image620
步驟 1：在氮氣氛下，將 Int- X23(2.8 g, 8.74 mmol, LC/MS 68%)於DMF (30 mL)中之溶液冷卻至0℃且用 N, O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.28 g, 13.11 mmol)、HATU (4.98 g, 13.1 mmol)及DIPEA (3.4 g, 26.22 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.53，TLC偵測：UV。用冰水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡棕色油狀物(3.0 g)。藉由正相層析(Combi)使用24 g reveleris管柱及32% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色膠狀 N-甲氧基- N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲醯胺(2.0 g, 93%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 365.3 [M+H] +)
步驟 2：在0℃下，將 N-甲氧基- N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲醯胺(2.0 g, 5.49 mmol, LC/MS 99%)於THF (20 mL)中之溶液用甲基溴化鎂(3M於Et 2O中；2.0 mL, 6.04 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：70% EtOAc於石油醚中，RF：0.63，TLC偵測：UV。用NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體(1.8 g)。藉由正相層析(Combi)使用24 g reveleris管柱及35% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色固體狀1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙-1-酮(1.3 g, 72%, LC/MS 96%)。(LC/MS；m/z 320.2 [M+H] +)
步驟 3：將1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙-1-酮(500 mg, 1.56 mmol, LC/MS 96%)於MeOH中之7M NH 3(6.0 mL)中之溶液用AcOH (0.6 mL)處理且在70℃下攪拌4 h (密封管)。將反應混合物冷卻至RT，用NaBH 3CN (197 mg, 3.13 mmol)處理且在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% MeOH於DCM中，RF：0.43，TLC偵測：UV。將反應混合物在減壓下濃縮，溶解於DCM中之10% MeOH (50 mL)中且用鹽水(10 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體(380 mg, 49%, LC/MS 62%；非鏡像異構物之混合物)。(LC/MS；m/z 321.3 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4：此步驟係以與 化合物編號 084之步驟5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(380 mg, 1.186 mmol, LC/MS 62%)產生粗產物(450 mg, LC/MS 48%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。將所收集流份在真空下濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(1-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)乙基)丙烯醯胺( 化合物編號 196) (89 mg, 32%；非鏡像異構物之35:65混合物)。(LC/MS；m/z 375.2 [M+H] +) 實例 79 ： ( E)-4- 乙醯胺基 - N-((1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 丁 -2- 烯醯胺 ( 化合物編號 193) 之合成
Figure 02_image622
步驟 1：向( E)-4-(第三丁氧基羰基胺基)丁-2-烯酸(32 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)及HATU (68 mg, 0.18 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加 Int- 10. HCl(50 mg, 0.15 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30 min。用DCM (20 mL)稀釋混合物，依序用水(10mL)、0.1M HCl溶液(10mL)及飽和 NaHCO 3溶液(10 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由管柱層析使用12 g ecoflex管柱及EtOAc於石油醚中之梯度(20%至100%)作為溶析劑純化殘餘物，以提供( E)-(4-側氧基-4-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(40 mg, 56%)。(LC/MS；m/z 490.0 [M+H] +)
步驟 2：向 ( E)-(4-側氧基-4-(((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)胺基)丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.08 mmol)於1,4-二噁烷(0.4 mL)中之混合物中添加4M HCl (0.4 mL, 1.6 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌1 h。濃縮混合物以產生粗( E)-4-胺基- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丁-2-烯醯胺鹽酸鹽(32 mg, 92%產率)。(LC/MS；m/z 390.0 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：向乙醯氯(3.85 µL, 0.05 mmol)及( E)-4-胺基- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丁-2-烯醯胺鹽酸鹽(15 mg, 0.04 mmol)於DCM (0.4 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (24 µL, 0.14 mmol)且將懸浮液在RT下攪拌1 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析使用12 g reveleris管柱及15% MeOH於DCM中之梯度純化殘餘物，以提供灰白色固體狀( E)-4-乙醯胺基- N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲基)丁-2-烯醯胺( 化合物編號 193) (6 mg, 39%)。(LC/MS；m/z 431.0 [M+H] +) 實例 80 ： 3- 溴 -5-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 基 )-4,5- 二氫異噁唑 ( 化合物編號 194) 之合成 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -3- 甲酸乙酯 (Int-X22) 之合成
Figure 02_image624
步驟 1：在0℃下，將喹啉-3-甲酸(25.0 g, 144 mmol)於EtOH (500 mL)中之溶液用亞硫醯氯(171 g, 1.44 mol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.28，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮以提供灰白色固體，將其懸浮於Et 2O (500 ml)中。將懸浮液在RT下攪拌1 h，過濾，用Et 2O (200 mL)洗滌並乾燥，以提供灰白色固體狀喹啉-3-甲酸乙酯(25 g, 86%, LC/MS 97%)。(LC/MS；m/z 202.1 [M+H] +)
步驟 2：在氮氣氛下，向喹啉-3-甲酸乙酯(25 g, 124 mmol)於EtOH (500 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (25 g)。將混合物在RT下在氫氣氛下(氣球壓力)攪拌48 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.15，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOH (250 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以提供棕色膠狀物(22 g)，藉由管柱層析使用矽膠(230-400目)及30% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化該膠狀物，以提供粗無色膠狀1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(20 g, 73%, LC/MS 91%)。(LC/MS；m/z 206.1 [M+H] +)
步驟 3：將1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯(5 g, 24.4 mmol, LC/MS 91%)於1,4-二噁烷(35 ml)中之溶液用Cs 2CO 3(19.8 g, 60.9 mmol)、1-碘-4-(三氟甲基)苯(9.94 g, 36.5 mmol)處理且用氬脫氣5 min。向溶液中添加BINAP (1.95 g, 2.92 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.34 g, 1.46 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：10% EtOAc於石油醚中，RF：0.37，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至RT，用EtOAc (20 mL)稀釋，經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色膠狀物(5.2 g)。藉由正相層析(Combi)使用矽膠(230-400目)及5% EtOAc於石油醚中之梯度純化粗產物，以提供淡黃色膠狀1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯( Int-X22) (3.1 g, 32%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 350.3 [M+H] +)
Figure 02_image626
步驟 1：將 Int- X22(9.5 g, 27.2 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaBH 4(5.19 g, 136 mmol)處理且在RT下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：50% EtOAc於石油醚中，RF：0.24，TLC偵測：UV。用冰水(25 mL)淬滅反應混合物且在減壓下部分濃縮。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水層，用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(10 g, LC/MS 92%)。藉由正相層析使用矽膠(230-400目)及30% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色固體狀(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲醇(5 g, 59%, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 308.3 [M+H] +)
步驟 2：將(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)甲醇(2.5 g , 8.13 mmol, LC/MS 98%)於DCM (50 ml)中之溶液冷卻至0℃且用戴斯-馬丁過碘烷(6.9 g, 16.27 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：30% EtOAc於石油醚中，RF：0.31，TLC偵測：UV。用DCM (50 mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用NaHCO 3水溶液洗滌濾液且用DCM (2 × 25 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以提供棕色膠狀物(2 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：將甲基三苯基溴化鏻(2.80 g, 7.86 mmol)於THF (20 ml)中之溶液冷卻至-78℃，用 n-BuLi (2.5M於己烷中，5.20 mL, 13.10 mmol)處理且在-78℃下攪拌45 min。將反應混合物用1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲醛(2.0 g, 6.55 mmol，粗製物)於THF (5.0 mL)中之溶液處理且在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：5% EtOAc於石油醚中，RF：0.50，TLC偵測：UV。用NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相層析使用矽膠(230-400目)及石油醚作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色固體狀1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-乙烯基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.2 g, 38% (2步), LC/MS 77%)。(LC/MS；m/z 304.2 [M+H] +)
步驟 4：將1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-乙烯基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.5 g, 4.94 mmol)於1,4-二噁烷(15 ml)及水(3.0 ml)中之溶液冷卻至0℃且用NaHCO 3(1.03 g, 12.37 mmol)及羥基碳亞胺二溴化物(1.20 g, 5.93 mmol)處理。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：40% EtOAc於石油醚中，RF：0.16，TLC偵測：UV。用冰水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(1.8 g, LC/MS 72%)。藉由正相層析使用矽膠(230-400目)及35% EtOAc於石油醚中之梯度作為溶析劑純化粗產物，以提供淡黃色膠狀物(800 mg, LC/MS 79%)。藉由製備型HPLC方法H11進一步純化該產物。將所收集流份濃縮及凍乾，以提供灰白色固體狀3-溴-5-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-4,5-二氫異噁唑( 化合物編號 194) (215 mg, 10%)。(LC/MS；m/z 425.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型方法H16純化200 mg化 合物編號 194，以提供 化合物編號 194(Dia1)- En1(11 mg)、 化合物編號 194(Dia2)- En1(27 mg)及異構物之混合物，藉由製備型SFC方法K10進一步純化該混合物，以提供 化合物編號 194(Dia2)- En2(21 mg)及 化合物編號 194(Dia1)- En2(15 mg)；分離灰白色固體狀化合物。(LC/MS；m/z 425.3 [M+H] +)。藉由分析型SFC方法S2評價鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 194(Dia1)- En1, 99.5%ee； 化合物編號 194(Dia2)- En1, 99.3%ee； 化合物編號 194(Dia2)- En2, 99.8%ee； 化合物編號 194(Dia1)- En2, 99.8%ee。 表2：本發明之合成化合物之分析數據
化合物 [M+H]+ (m/z): LC/MS 方法 RT (min.) 1H NMR (δ ppm)
001 347.2 L2 3.04 (DMSO-d6) δ ppm: 8.21-8.23 (d, 1H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.17-6.23 (m, 1H), 6.01-6.06 (dd, 1H), 5.53-5.56 (dd, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H)。
001-En1 347.2 S1 3.02 (DMSO-d6) δ ppm: 8.22-8.23 (d, 1H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.17-6.23 (m, 1H), 6.01-6.06 (dd, 1H), 5.53-5.56 (dd, 1H), 4.14-4.20 (m, 1 H), 3.83-3.87 (m, 1 H), 3.44-3.49 (m, 1 H), 3.06-3.14 (m, 1 H), 2.74-2.81 (m, 1 H)。
001-En2 347.2 S1 3.02 (DMSO-d6) δ ppm: 8.22-8.23 (d, 1H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.17-6.23 (m, 1H), 6.01-6.06 (dd, 1H), 5.53-5.56 (dd, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H)。
002 279.2 L2 2.75 (DMSO-d6) δ ppm: 8.20 (d, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.62-6.65 (d, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.55-5.58 (dd, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.36-3.41 (t, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H)。
003 347.3 L2 2.98 (DMSO-d6) δ ppm: 8.17-8.25 (d, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 1H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.17-6.27 (m, 1H), 6.00-6.06 (dd, 1H), 5.51-5.58 (dd, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H)。
004 321.3 L2 3.17 (DMSO-d6) δ ppm: 8.14-8.22 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.63-6.70 (m, 1H), 6.55-6.60 (m, 1H), 6.23-6.33 (m, 1H), 6.02-6.11 (dd, 1H), 5.53-5.59 (dd, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.74-2.95 (m, 2H), 1.16-1.25 (d, 6H)。
005 321.3 L2 3.14 (DMSO-d6) δ ppm: 8.16-8.22 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 6.89-6.95 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.23-6.32 (m, 1H), 6.04-6.10 (dd, 1H), 5.54-5.61 (dd, 1H), 4.18-4.28 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.73-2.91 (m, 2H), 1.17-1.21 (d, 6H)。
006 309.2 L2 2.74 (DMSO-d6) δ ppm: 8.19-8.21 (d, 1H), 7.23-7.27 (t, 1H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.921-6.923 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.51-6.73 (m, 3H), 6.23-6.30 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H)。
007 309.2 L4 2.73 (DMSO-d6) δ ppm: 8.18 (d, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 3H), 6.85-6.89 (t, 1H), 6.59-6.63 (t, 1H), 6.26-6.37 (m, 2H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.63 (dd, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.03-3.08 (dd, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H)。
008 355.2 L2 3.16 (DMSO-d6) δ ppm: 8.23 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.43-7.47 (t, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.96-7.09 (t, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.23-6.30 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.55-5.58 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.78-3.81 (dd 1H), 3.31-3.45 (m, 1H), 3.06-3.12 (dd, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H)。
009 355.3 L2 3.14 (DMSO-d6) δ ppm: 8.20-8.25 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.23-6.32 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.53-5.59 (dd, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H)。
010 348.2 L2 2.66 (DMSO-d6) δ ppm: 8.601 (s, 1H), 8.246-8.263 (d, 1H), 7.741-7.745 (m, 2H), 7.206-7.226 (m, 1H), 7.054-7.094 (m, 2H), 6.934-6.974 (m, 1H), 6.129-6.197 (m, 1H), 5.979-6.028 (dd, 1H), 5.503-5.534 (dd, 1H), 4.184-4.225 (m, 1H), 3.829-3.867 (m, 1H), 3.573-3.621 (m, 1H), 3.092-3.147 (m, 1H), 2.765-2.825 (m, 1H)。
011 348.2 L2 2.74 (DMSO-d6) δ ppm: 8.53-8.54 (s, 1H), 8.24-8.26 (d, 1H), 7.84-7.87 (d, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.18-7.20 (t, 1H),7.06-7.10 (t, 1H), 6.00-6.16 (m, 2H), 5.51-5.55 (dd, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.08-3.13 (dd, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H)。
012 348.2 L2 2.49 (DMSO-d6) δ ppm: 8.37-8.38 (d, 1H), 8.24-8.25 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.17-7.19 (t, 1H), 7.07-7.11 (t, 1H), 5.97-6.08 (m, 2H), 5.49-5.52 (d, 1H), 4.15-4.19 (s, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H)。
013 285.2 L2 3.00 (DMSO-d6) δ ppm: 8.03-8.04 (d, 1H), 6.97-7.01 (t, 1H), 6.90-6.92 (d, 1H), 6.68-6.70 (d, 1H), 6.48-6.52 (t, 1H), 6.23-6.31 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.29-3.31 (d, 1H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 5H), 1.34-1.45 (m, 4H), 1.21 (s, mH)。
014 336.2 L2 2.26 (DMSO-d6) δ ppm: 8.27-8.28 (d, 1H), 8.20-8.22 (d, 1H), 7.76-7.79 (d, 2H), 7.22-7.24 (d, 2H), 7.12-7.14 (d, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 6.88-6. 90 (d, 1H), 6.79-6.83 (t, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.02-6.07 (dd, 1H), 5.54-5.57 (dd, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 3.79-3.83 (dd, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.04-3.10 (dd, 1H), 2.74-2. 80 (m, 4H)。
015 336.3 L2 2.31 (DMSO-d6) δ ppm: 9.91 (s, 1H), 8.19-8.21 (d, 1H), 7.503-7.508 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.29-6.22 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 5.595 (dd, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.01 (s, 3H)。
016 318.2 L2 2.64 (DMSO-d6) δ ppm: 11.12 (s, 1H), 8.18-8.20 (d, 1H), 7.35-7.36 (t, 1H), 7.399-7.431 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.54-6.58 (m, 1H), 6.39-6.40 (t, 1H), 6.28-6.33 (m, 2H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.65-3.69 (dd, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.05-3.10 (dd, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H)。
017 318.2 L2 2.69 (DMSO-d6) δ ppm: 11.04 (s, 1H), 8.19-8.21 (d, 1H), 7.52-7.54 (d, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.234-7.236 (d, 1H), 7.01-7.03 (d, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.40-6.42 (m, 2H), 6.28-6.35 (m, 2H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H)。
018 315.3 L1 2.40 (CDCl3) δ ppm: 7.11-7.18 (m, 1H), 6.99-7.08 (m, 3H), 6.81-6.95 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.65-6.67 (d, 1H), 6.24-6.29 (dd, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.76-5.82 (br d, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 2.83-2.87 (m, 1H)。
019 361.3 L2 3.52 (CDCl3) δ ppm: 7.20-7.22 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 2H), 7.03-7.05 (d, 1H), 6.94-6.98 (t, 1H), 6.70-6.74 (t, 1H), 6.63-6.66 (d, 1H), 6.23-6.27 (dd, 1H), 5.96-6.06 (m, 2H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.65-4.66 (m, 1H), 3.76-3.79 (dd, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.20-3.26 (dd, 1H), 2.85-2.89 (d, 1H), 2.49-2.50 (d, 1H), 1.84-1.90 (m, 4H), 1.73-1.77 (d, 1H), 1.38-1.43 (m, 4H), 1.26-1.27 (m, 1H)。
020 329.2 L2 2.75 (DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.48 (d, 2H), 7.26-7.29 (d, 2H), 7.09-7.11 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.48-6.81 (m, 1H), 6.20-6.24 (dd, 1H), 6.02-5.95 (m, 1H), 5.74-5.76 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H)。
021 363.2 L2 3.06 (DMSO-d6) δ ppm: 7.21-7.26 (m, 4H), 7.07-7.09 (d, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.69-6.72 (d, 1H), 6.22-6.27 (dd, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.80-5.81 (d, 1H), 5.60-5.63 (dd, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.84-2.88 (m, 1H)。
022 345.2 L2 2.85 (CDCl3) δ ppm: 7.19-7.22 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.32-6.51 (m, 2H), 6.24-6.28 (dd, 1H), 6.00-6.06 (m, 1H), 5.85-5.87 (br d, 1H), 5.61-5.64 (dd, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.84-2.89 (m, 1H)。
023 405.1 L2 3.02 (CDCl3) δ ppm: 7.64-7.68 (d, 2H), 7.20-7.26 (d, 2H), 7.06-7.14 (d, 1H), 6.91-6.92 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.18-6.22 (dd, 1H), 5.92-5.98 (m, 1H), 5.58-5.61 (m, 2H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H)。
024 297.2 L2 2.71 (CDCl3) δ ppm: 7.26-7.30 (m, 1H), 7.07-7.09 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 3H), 6.21-6.25 (dd, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 5.75-5.83 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.83-2.84 (m, 1H)。
025 315.2 L2 2.67 (CDCl3) δ ppm: 6.98-7.12 (m, 5H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.41-6.43 (dd, 1H), 6.23-6.24 (dd, 1H), 6.00-6.07 (m, 2H), 5.60-5.63 (dd, 1H), 4.64-4.69 (m, 1H), 3.80-3.83 (dd, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.24-3.29 ( dd, 1H), 2.88-2.93 (dd, 1H)。
026 315.2 L2 2.77 (DMSO-d6) δ ppm: 7.11-7.14 (m, 2H), 7-7.09 (m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.43-6.45 (d, 1H), 6.22-6.27 (dd, 1H), 5.99-6.06 (m, 2H), 5.60-5.63 (dd, 1H), 4.66-4.67 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H)。
027 315.1 L2 2.75 (CDCl3) δ ppm: 7.05-7.12 (m, 2H), 6.98-7.00 (dd, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 2H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.20-6.24 (dd, 1H), 5.94-6.01 (q, 1H), 5.60-5.62 (m, 2H), 4.61-4.65 ( m, 1H), 3.75-3.78 (dd, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.16-3.22 (dd, 1H), 2.80-2.85 (dd, 1H)。
028 365.1 L2 2.98 (CDCl3) δ ppm: 7.45-7.49 (t 1H), 7.09-7.26 (m, 3H), 6.93-7.00 (m, 3H), 6.18-6.22 (dd, 1H), 5.91-5.98 (m, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.54-5.55 (d, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 3.80-3.84 (m,1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 2.80-2.85 (m,1H)。
029 365.1 L1 2.91 (CDCl3) δ ppm: 7.37-7.45 (m, 3H), 7.09-7.10 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.46-6.48 (d, 1H), 6.22-6.26 (dd, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.93-5.95 (d, 1H), 5.60-5.63 (dd, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H)。
030 379.2 L2 3.11 (CDCl3) δ ppm: 7.55-7.5 (d, 2H), 7.20-7.24 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.16-6.21 (dd, 1H), 5.92-5.98 (m, 1H), 5.64-5.66 (d, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H)。
031 349.1 L2 2.49 (CDCl3) δ ppm: 8.70 (s, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.20-6.24 (dd, 1H), 5.92-5.99 (m, 1H), 5.61-5.64 (dd, 1H), 5.49-5.50 (m, 1H), 4.63-4.65 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.82-2.87 (dd, 1H)。
142 304.3 L2 2.61 (DMSO-d6) δ ppm: 8.22 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.13-6.20 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H)。
032 313.2 L2 2.93 (DMSO-d6) δ ppm: 8.23 (d, 1H), 7.31-7.35 (t, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.00-7.09 (t, 1H), 6.77-6.81 (t, 2H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.02-6.07 (dd, 1H), 5.54-5.57 (dd, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.73-3.77 (dd, 1H), 3.38-3.43 (t, 1H), 3.05-3.10 (dd, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H)。
033 313.2 L2 2.91 (DMSO-d6) δ ppm: 8.19-8.21 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.08-7.10 (d, 1H), 6.94-6.98 (t, 1H),6.68-6.77 (m, 2H), 6.21-6.28 (m, 1H), 6.03-6.08 (dd, 1H), 5.55-5.58 (dd, 1H), 4.18-4.22 (s, 1H), 3.69-3.73 (dd, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.04-3.10 (dd, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H)。
034 307.3 L2 3.03 (DMSO-d6) δ ppm: 8.15-8.25 (d, 1H), 7.00-7.13 (m, 4H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.54-6.57 (m, 1H), 6.24-6.34 (m, 1H), 6.04-6.10 (dd, 1H), 5.87-5.89 (d, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.25-4.32 (m 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。
035 297.3 L2 2.35 (DMSO-d6) δ ppm: 8.18-8.20 (d, 1H), 7.18-7.27 (m, 4H), 7.06-7.07 (d, 1H), 6.91-6.95 (t, 1H), 6.67-6.71 (t, 1H), 6.48-6.50 (d, 1H), 6.23-6.30 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.05-3.10 (dd, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H)。
036 315.2 L2 2.81 (DMSO-d6) δ ppm: 8.18-8.20 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.04-7.06 (d, 1H), 6.81-6.91 (m, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.25-6.31 (m, 1H), 6.17-6.19 (d, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H)。
037 349.2 L2 3.02 (DMSO-d6) δ ppm: 7.86-7.88 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 0.80-0.87 (m, 3H)。
038 375.2 L2 3.21 (DMSO-d6) δ ppm: 7.84 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.80-3.83 (dd, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.0-3.05 (dd, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)。
039 365.2 L2 3.19 (CDCl3) δ ppm: 7.56 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H)。
040 345.2 L2 3.03 (DMSO-d6) δ ppm: 8.96-8.94 (d, 1H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H)。
041 404.3 L2 2.36 (DMSO-d6) δ ppm: 8.10-8.12 (d, 1H), 7.58-7.61 (d, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 7.15-7.17 (d, 1H), 7.02-7.06 (m , 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 5.98-6.02 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.80-3.84 (dd, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.04-3. 10 (dd, 1H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.09 (s, 6H)。
042 372.2 L3 5.25, 5.27 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.66 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H)。(非鏡像異構物之混合物)
043 337.2 L2 2.26 (DMSO-d6) δ ppm: 7.58-7.64 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 3H), 1.73-1.81 (m, 1H)。
043-En1 337.2 S2 4.22 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.64 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H)。
043-En2 337.2 S2 4.21 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.63 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 3H), 1.71-1.99 (m, 1H)。
044 351.2 L2 2.39 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.67 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 1H)。
045 351.2 L2 2.24 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.63 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 4.31-4.45 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 3H), 1.66-1.88 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 2H)。
045-En1 351.2 S2 2.20 (DMSO-d6) δ ppm: 7.58-7.63 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.33-4.47 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 1H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 3H), 1.65-1.89 (m, 1H), 1.47-1.54 (m, 2H)。
045-En2 351.2 S2 2.22 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.63 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 2H)。
046 365.2 L2 2.32 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.65 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.94-7.04 (m, 2H), 6.81-6.87 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 2H)。
047 371.2 L2 2.98 (DMSO-d6) δ ppm: 7.64 (d, 2H), 7.36 (d, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 3.90-3.94 (dd, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.09-3.14 (dd, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.79 (m, 1H)。
048 383.2 L2 3.11 (DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.65 (d, 3H), 7.33-7.36 (d, 2H), 7.12-7.14 (d, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.00 (d, 1H), 5.91-5.94 (d, 1H), 3.86-3.90 (dd, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.04-3.09 (dd, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H)。
049 399.2 L2 2.34 (DMSO) δ ppm: 7.60-7.62 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 7.13-7.14 (d, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.15-3.16 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 7H), 2.49-2.50 (m, 1H)。
050 383.2 L2 3.16 (DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.67 (d, 2H), 7.36-7.38 (d, 2H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 4.12-4.15 (t, 2H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.05-3.06 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H)。
051 414.3 L3 3.73 (DMSO-d6) δ ppm: 7.60-7.62 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 7.13-7.14 (d, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 4H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 4H)。
052 360.2 L2 2.96 (CDCl3) δ ppm: 7.58-7.60 (d, 2H), 7.29-7.31 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 7.03-7.08 (t, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 6.28-6.29 (d, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.18-3.31 (m, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H)。
053 346.2 L2 2.31 (CDCl3) δ ppm: 7.53-7.56 (d, 2H), 7.27-7.29 (d, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.22-3.24 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.44-2.49 (t, 2H), 1.2-1.4 (br s, 1H)。
054 332.2 L2 3.09 (CDCl3) δ ppm: 7.54-7.56 (d, 2H), 7.27-7.29 (d, 2H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 3H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H)。
055 471.2 L3 6.69 (DMSO-d6) δ ppm: 7.63 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.15-7.17 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 1.28 (s, 9H)。
056 411.2 L6 2.55 /
057 471.2 L4 3.09 /
058 425.2 L1 2.72 (DMSO-d6) δ ppm: 8.26 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.14-6.20 (m, 1H), 5.98-6.03 (dd, 1H), 5.51-5.54 (dd, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.78-3.81 (dd, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.06-3.11 (dd, 1H), 2.69-2.75 (dd, 1H)。
059 438.2 L2 2.41 (DMSO-d6) δ ppm: 8.46-8.47 (d, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.23-8.24 (d, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.89-6.91 (d, 1H), 6.73-6.75 (d, 1H), 6.15-6.21 (m, 1H), 6.00-6.04 (dd, 1H), 5.52-5.56 (dd, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.98-4.02 (s, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H)。
060 365.2 L2 3.08 (CDCl3) δ ppm: 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.58 (td, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H)。
061 440.3 L2 2.36 (DMSO-d6) δ ppm: 8.43-8.46 (m, 2H), 7.84-7.86 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.90-6.91 (d, 1H), 6.73-6.74 (d, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 0.82-0.85 (t, 3H)。
062 462.2 L2 3.14 (CDCl3) δ ppm: 7.57-7.59 (d, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.28-7.30 (d, 2H), 7.02-7.28 (t, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.69-6.71 (d, 1H), 6.16-6.20 (dd, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.61-5.63 (d, 1H), 5.59-5.61 (dd, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 2.86-2.92 (m,1H), 2.68-2.74 (m, 1H)。
063 455.3 L2 3.37 (CDCl3) δ ppm: 7.51-7.54 (d, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 3H), 6.79-6.82 (d, 1H), 6.74-7.5 (d, 1H), 6.14-6.19 (dd, 1H), 5.86-5.93 (m, 1H), 5.55-5.59 (m, 2H), 4.56-4.59 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H)。
064 361.2 L2 3.13 (DMSO-d6) δ ppm: 8.22 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.94-6.98 (t, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.14-6.19 (m, 1H), 5.99-6.04 (m, 1H), 5.51-5.55 (dd, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.82-3.86 (dd, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 2.97-3.01 (dd, 1H), 2.56-2.62 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H)。
065 361.2 L2 3.09 (DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.54 (d, 2H), 7.23-7.26 (d, 2H), 6.86-6.94 (m, 3H), 6.16-6.21 (dd, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.64-5.66 (d, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
066 437.2 L2 3.38 (DMSO-d6) δ ppm: 7.60 (d, 2H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.00-7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.14-6.21 (m, 1H), 6.00-6.05 (m, 1H), 5.54-5.57 (dd, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.78-3.82 (dd, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 2.97-3.03 (dd, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H)。
067 439.2 L2 3.36 (DMSO-d6) δ ppm: 7.83-7.84 (d, 1H), 7.58-7.59 (d, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.17-7.22 (m, 3H), 6.99-7.02 (t, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.71-6.73 (d, 1H), 4.03-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 0.81-0.85 (t, 3H)。
068 446.3 L2 2.25 (CDCl3) δ ppm: 7.51-7.55 (d, 2H), 7.25-7.27 (2H), 6.97-7.01 (m 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.19-6.23 (dd, 1H), 5.93-6.00 (m, 1H), 5.75-5.77 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 5H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.45-3.46 (m, 4H)。
069 438.2 L2 3.25 (DMSO-d6) δ ppm: 8.24-8.26 (d, 1H), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.20-7.22 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 3H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.61-6.63 (d, 1H), 6.16-6.22 (m, 1H), 5.99-6.04 (dd, 1H), 5.52-5.54 (dd, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H)。
070 439.2 L2 2.33 (DMSO-d6) δ ppm: 8.24-8.28 (m, 2H), 7.98-8.00 (dd, 1H), 7.59-7.63 (m, 3H), 7.36-7.38 (d, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, 1H), 6.66-6.68 (d, 1H), 6.15-6.22 (m, 1H), 5.99-6.04 (dd, 1H), 5.52-5.55 (dd, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.81-3.85 m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H)。
071 440.3 L2 3.26 (DMSO-d6) δ ppm: 7.55-7.57 (d, 2H), 7.27-7.31 (m, 4H), 6.92-7.01 (m, 4H), 6.81-6.83 (d, 1H), 6.61-6.63 (d, 1H), 5.54-5.60 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 2H), 0.99-1.03 (t, 3H)。
072 441.2 L2 2.31 (DMSO-d6) δ ppm: 8.28 (d, 1H), 7.98-8.00 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.57-7.62 (t, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.97-7.01 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 0.81-0.85 (t, 3H)。
073 377.1 L2 2.98 (DMSO-d6) δ ppm: 8.16-8.18 (d, 1H), 7.58-7.60 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.00-7.04 (t, 1H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.13-6.20 (m, 1H), 5.99-6.04 (dd, 1H), 5.50-5.53 (dd, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 4H), 3.42-3.47 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H)。
074 462.2 L2 3.11 (DMSO-d6) δ ppm: 8.51 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, 1H), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.76-6.79 (d, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.00-6.05 (dd, 1H), 5.53-5.56 (dd, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
075 362.2 L2 2.62 (DMSO-d6) δ ppm: 8.21-8.23 (d, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.28-7.30 (d, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.15-6.29 (m, 3H), 5.98-6.03 (dd, 1H), 5.51-5.53 (dd, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 1H)。
075-En1 362.2 S5 1.91 (DMSO-d6) δ ppm: 8.20-8.22 (d, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.28-7.30 (d, 2H), 6.73-6.77 (t, 1H), 6.27-6.29 (dd, 1H), 6.21-6.23 (dd, 1H), 6.14-6.19 (dd, 1H), 5.98-6.03 (dd, 1H), 5.50-5.53 (dd, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.74-3.77 (dd, 1H), 3.40-3.45 (dd, 1H), 2.78-2.83 (dd, 1H), 2.33-2.39 (dd, 1H)。
075-En1 362.2 S5 2.83 (DMSO-d6) δ ppm: 8.20-8.22 (d, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.28-7.30 (d, 2H), 6.73-6.77 (t, 1H), 6.27-6.29 (dd, 1H), 6.21-6.23 (dd, 1H), 6.14-6.19 (dd, 1H), 5.98-6.03 (dd, 1H), 5.50-5.53 (dd, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.74-3.77 (dd, 1H), 3.40-3.45 (dd, 1H), 2.78-2.83 (dd, 1H), 2.33-2.39 (dd, 1H)。
076 404.2 L2 2.58 (DMSO-d6) δ ppm: 9.30 (s, 1H), 8.25-8.27 (d, 1H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.80-6.82 (dd, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.01-6.06 (m, 1H), 5.55-5.57 (dd, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)。
077 420.3 L2 2.90 (DMSO-d6) δ ppm: 8.21-8.23 (d, 1H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.23-7.29 (d, 2H), 6.87-6.91 (t, 1H), 6.29-6.30 (d, 1H), 6.24-6.26 (d, 1H), 6.14-6.20 (q, 1H), 5.98-6.03 (dd, 1H), 5.50-5.54 (dd, 1H), 4.77-4.80 (t, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.53-3.55 (t, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 5H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H)。
078 372.2 L2 2.94 (CDCl3) δ ppm: 7.61 (d, 2H), 7.27 (d,2 H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H)。
079 391.3 L4 1.95 (DMSO-d6) δ ppm: 12.95 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 6.14-6.21 (m, 1H), 6.01 (dd, 1H), 5.53 (dd, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H),  2.99-3.05 (m, 1H)。
136 390.2 L2 2.53 (DMSO-d6) δ ppm: 8.26 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.08 t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.04 (dd, 2H), 5.55 (dd, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.86-3.90 m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H)。
137 415.3 L2 2.65 (DMSO-d6) δ ppm: 8.25 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.14-7.40 (m, 5H), 6.14-6.21 (m, 1H), 6.00 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.98 (m, 1H)。
138 376.3 L2 2.21 (DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.14-6.21 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 2H)。
139 377.3 L2 2.68 (DMSO-d6) δ ppm: 8.22 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.15-6.21 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.43-4.52 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H)。
166 431.3 L3 4.59 (DMSO-d6) δ ppm: 8.26 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.268 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.16-6.22 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.53 (dd, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 1H)。
166-En1 431.3 S8 1.75 (DMSO-d6) δ ppm: 12.8 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 6.15-6.22 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H)。
166-En2 431.3 S8 3.45 (DMSO-d6) δ ppm: 12.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H), 6.15-6.22 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H)。
164 386.1 L3 3.31 (DMSO-d6) δ ppm: 8.29 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.96 (t, 2H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H)。
162 405.3 L2 2.75 (DMSO-d6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.94-3.00 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H)。
162-En1 405.3 S5 1.21 (DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (br s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.53 (dd, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H)。
162-En2 405.3 S5 2.06 (DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (br s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.53 (dd, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H)。
160 468.3 L1 2.78 (DMSO-d6) δ ppm: 12.5 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.01-7.08 (m, 3H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 1H)。
160-En1 468.3 S8 1.92 (DMSO-d6) δ ppm: 12.16 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 3H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H)。
160-En2 468.3 S8 2.52 (DMSO-d6) δ ppm: 12.16 (s, 1H),  8.28 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 3H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.04 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H)。
169 415.3 L2 2.65 (DMSO-d6) δ ppm: 8.239 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.93-7.20 (m, 6H), 6.16-6.22 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.53 (dd, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.25-3.38 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 1H)。
165 482.3 L2 2.74 (DMSO-d6) δ ppm: 11.99 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.15-4.24 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H)。
080 348.2 L2 2.02 (DMSO-d6) δ ppm: 8.28-8.29 (d, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.64-7.67 (d, 2H), 7.37-7.39 (d, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.16-6.22 (m, 1H), 6.00-6.05 (dd, 1H), 5.52-5.55 (dd, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 3.81-3.85 (dd, 1H), 3.54-3.59 (dd, 1H), 3.19-3.25 (dd, 1H), 2.88-2.94 (dd, 1H)。
081 348.2 L2 1.98 (DMSO-d6) δ ppm: 8.01-8.03 (dd, 1H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.26-6.30 (dd, 1H), 6.00-6.06 (m, 1H), 5.74-5.75 (d, 1H), 5.64-5.67 (dd, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H)。
082 348.2 L2 1.82 (DMSO-d6) δ ppm: 8.28 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.22-6.29 (m, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.29-4.33 (d, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.76-2.81 (m,1H)。
083 348.2 L2 1.92 (DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (s, 1H), 8.04-8.05 (d, 1H), 7.60-7.62 (d, 2H), 7.30-7.32 (d, 2H), 7.00-7.01 (d, 1H), 6.22-6.27 (dd, 1H), 5.97-5.04 (m, 1H), 5.72-5.74 (d, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H)。
140 363.3 L2 2.10 (DMSO d6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 6.29  (d, 1H), 5.95-6.14 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.48-5.51 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.83-3.87 (dd, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H)。
146 363.3 L2 2.08 (DMSO-d6) δ ppm: 8.28 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.00-6.05 (m, 2H), 5.52-5.58 (m, 3H), 4.28-4.30 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H)。
141 378.2 L3 5.08 (DMSO d6) δ ppm: 7.51 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.521  (d, 1H), 6.12-6.17 (m, 1H), 5.88-5.95 (m, 1H), 5.54-5.58 (m, 2H), 4.59-4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.79 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H)。
084 361.3 L2 3.10 (CDCl3) δ ppm: 8.20-8.21 (t, 1H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.33-7.34 (d, 2H), 7.12-7.14 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.17-3.20 (t, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H)。
084-En1 361.3 S3 3.04 (CDCl3) δ ppm: 8.20-8.23 (t, 1H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.12-7.14 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.17-3.21 (t, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H)。
084-En2 361.3 S3 3.04 (CDCl3) δ ppm: 8.20-8.23 (t, 1H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.12-7.14 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.17-3.21 (t, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H)。
085 293.2 L2 2.85 (CDCl3) δ ppm 7.33-7.37 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.20-6.25 (dd, 1H), 5.98-6.02 (m, 1H), 5.61-5.64 (dd, 1H), 5.60-5.54 (br s, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.34-3.49 (m, 3H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.38-2.43 (m, 1H)。
086 361.2 L2 2.99 (DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.23 (t, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.37-7.38 (d, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.55-5.58 (dd, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H)。
087 335.3 L2 3.17 (DMSO-d6) δ ppm 8.1-8.3 (t, 1H), 7.21-7.26 (d, 2H), 7.11-7.14 (d, 2H), 6.99-7.00 (d, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.55-5.58 (dd, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 3H), 2.81-2.91 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 1.20-1.21 (d, 6H)。
088 335.3 L2 3.18 (DMSO-d6) δ ppm 8.20-8.24 (t, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 3H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.04-6.10 (dd, 1H), 5.55-5.59 (dd, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 1.19 (d, 6H)。
089 327.2 L2 3.04 (DMSO-d6) δ ppm: 8.19-8.22 (t, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.89-6.93 (t, 1H), 6.69-6.71 (t, 1H), 6.61-6.63 (d, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 3.61-3.65 (dd, 1H), 3.17-3.27 (m, 3H, 2.82-2.87 (dd, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.15-2.17 (m, 1H)。
090 323.3 L6 2.58 (DMSO-d6) δ ppm 8.1-8.3 (t, 1H), 7.24-7.28 (t, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.61-6.70 (m, 3H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.15-2.17 (m, 1H)。
091 323.3 L2 2.83 (DMSO-d6) δ ppm 8.15-8.25 (t, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 3H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.53-6.57 (m, 1H), 6.27-6.29 (m, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.55-5.58 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 3H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.18-2.21 (m, 1H)。
092 369.3 L2 3.25 (DMSO-d6) δ ppm: 8.23 (t, 1H), 7.65-7.67 (m, 4H), 7.43-7.47 (t, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.05-7.06 (d, 1H), 6.91-6.95(t, 1H), 6.67-6.73(m, 2H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.05-6.10 (m, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.69-3.73 (dd, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.17-3.27(m, 2H), 2.84-2.89 (dd, 1H) 2.55-2.58 (m, 1H), 2.18-2.20 (m, 1H)。
093 369.3 L2 3.17 (DMSO-d6) δ ppm: 8.20-8.25 (t, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.64-6.70 (m, 2H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.04-6.10 (dd, 1H), 5.54-5.59 (dd, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H)。
094 362.2 L2 2.71 (DMSO-d6) δ ppm: 8.58-8.61 (s, 1H), 8.18-8.23 (t, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 1H), 6.18-6.26 (m, 1H), 6.03-6.10 (dd, 1H), 5.54-5.61 (dd, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H)。
095 362.2 L2 2.81 (DMSO-d6) δ ppm: 8.55-8.57 (s, 1H), 8.22-8.26 (t, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.18-6.28 (m, 1H), 6.03-6.10 (dd, 1H), 5.56-5.62 (dd, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H)。
096 362.2 L2 2.54 (DMSO-d6) δ ppm: 8.38-8.41 (s, 1H), 8.22-8.26 (t, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.18-6.27 (m, 1H), 6.04-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.61 (dd, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H)。
097 311.3 L1 2.40 (CDCl3) δ ppm: 7.16-7.20 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.52-6.54 (d, 1H), 6.24-6.28 (dd, 1H), 6.02-6.09 (m, 1H), 5.63-5.66 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.34-3.48 (m, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H)。
098 363.3 L2 3.07 (DMSO-d6) δ ppm: 7.87-7.85 (t, 1H), 7.63-7.61 (d, 2H), 7.33-7.31 (d, 2H), 7.13-7.11 (d, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.85-6.81 (t, 1H), 3.80-3.76 (dd, 1H), 3.27-3.22 (t, 1H), 3.10-3.07 (d, 2H), 2.86-2.81 (dd, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 3H), 0.98-0.95 (t, 3H)。
099 389.3 L3 5.75 (DMSO-d6) δ ppm: 7.85-7.87 (t, 1H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.31-7.33 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 5.63-5.64 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.13-3.31 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 4H), 1.76 (s, 3H)。
100 350.3 L2 2.30 (DMSO-d6) δ ppm: 8.26-8.33 (q, 1H), 8.19-8.26 (t, 1H), 7.78-7.80 (d, 2H), 7.21-7.23 (d, 2H), 7.08-7.10 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.58-5.59 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.67-2.77 (d, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H)。
101 329.3 L1 2.45 (CDCl3) δ ppm: 7.09-7.13 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.65-6.76 (d, 1H), 6.25-6.29 (dd, 1H), 6.03-6.09 (m, 1H), 5.64-5.67 (dd, 1H), 5.58-5.63 (t, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.31-3.47 (m, 3H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H)。
102 329.3 L2 2.39 (DMSO-d6) δ ppm: 8.18-8.26 (t, 1H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.00-7.01 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.05-6.12 (m, 2H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.21-2.23 (t, 1H)。
103 332.3 L2 2.68 (DMSO-d6) δ ppm: 11.12 (s, 1H), 8.19-8.23 (t, 1H), 7.41-7.43 (d, 1H), 7.35-7.36 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.39-6.40 (s, 1H), 6.19-6.26 (m, 2H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.54-5.57 (dd, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.21-3.26 (t, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.07-2.24 ( m, 1H)。
104 332.3 L2 2.72 (DMSO-d6) δ ppm: 11.03 (s, 1H), 8.19-8.29 (t, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.32-7.33 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97-6.99 (d, 1H), 6.84-6.87 (dd, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.54-6.55 (m, 1H), 6.40-6.41 (m, 1H), 6.33-6.35 (m, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.54-5.58 (dd, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.22-2.24 (m, 1H)。
105 343.2 L2 2.82 (CDCl3) δ ppm: 7.44-7.51 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 7.08-7.09 (d, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.88-6.90 (d, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.47-6.78 (m, 1H), 6.22-6.26 (dd, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 5.52-5.59 (t, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 3H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.36-2.43 (m 1H)。
106 377.2 L2 3.09 (CDCl3) δ ppm: 7.17-7.22 (m, 4H), 7.05-7.07 (d, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.23-6.27 (dd,1H), 6.01-6.08 (m, 1H), 5.63-5.68 (dd, 1H), 5.56-5.62 (t, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 3H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H)。
107 359.2 L2 2.85 (CDCl3) δ ppm: 7.19-7.22 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.04-7.06 (d, 1H), 6.92-6.94 (t, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.32-6.71 (m, 2H), 6.23-6.28 (dd, 1H), 6.02-6.08 (m, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 5.58-5.63 (t, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H)。
108 311.2 L4 2.75 (CDCl3) δ ppm: 7.23-7.27 (m, 1H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.85-6.87 (d, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.22-6.27 (dd, 1H), 6.00-6.07 (m, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 5.54-5.61 (t, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H)。
109 329.2 L2 2.73 (CDCl3) δ ppm: 7.04-7.09 (m, 4H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.41-6.43 (d, 1H), 6.23-6.28 (dd, 1H), 6.03-6.10 (m, 1H), 5.71-5.79 (t, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 3H), 3.00-3.05 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H)。
110 329.2 L2 2.73 (CDCl3) δ ppm: 7.02-7.09 (m, 4H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.40-6.43 (d, 1H), 6.27-6.28 (dd, 1H), 6.03-6.23 (m, 1H), 5.65-5.657 (d, 1H), 5.62-5.63 ( dd, 1H), 3.60-3.63 (dd, 1H), 3.37-3.46 (m, 3H), 2.98-3.05 (dd, 1H), 2.65-2.71 (dd, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H)。
111 329.2 L2 2.82 (CDCl3) δ ppm: 7.08-7.10 (d, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.68-6.70 (m, 2H), 6.42-6.46 (m, 1H), 6.25-6.29 (dd, 1H), 6.02-6.09 (m, 1H), 5.65-5.67 (dd, 1H), 5.56-5.62 (t, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H)。
112 379.2 L2 3.04 (CDCl3) δ ppm: 7.43-7.48 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 6.89-7.01 (m, 3H), 6.25-6.30 (dd, 1H), 6.02-6.09 (m, 1H), 5.65-5.68 (dd, 1H), 5.56-5.63 (t, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 3H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H)。
113 379.2 L4 2.94 (CDCl3) δ ppm: 7.40-7.43 (m, 3H), 7.06-7.08 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.47-6.49 (d, 1H), 6.23-6.28 (dd, 1H), 6.02-6.09 (m, 1H), 5.68-5.73 (t, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 3H), 2.99-3.05 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H)。
114 393.2 L4 3.15 (CDCl3) δ ppm: 7.53-7.58 (d, 2H), 7.20-7.23 (d, 2H), 7.09-7.11 9d, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.22-6.26 (dd, 1H), 5.99-6.06 (m, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 5.51-5.58 (t, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.31-3.44 (m, 3H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.35-241 (m, 1H)。
115 363.2 L2 2.56 (CDCl3) δ ppm: 8.70 (s, 2H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.28-6.32 (dd, 1H), 6.04-6.08 (m, 1H), 5.62-5.70 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.33-3.50 (m, 3H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 1H)。
116 321.3 L2 3.09 (DMSO-d6) δ ppm: 8.19-8.25 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.95-6.99 (d, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.49-6.52 (m, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.82-5.84 (br d, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.18-3.27 (m, 3H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)。
117 419.2 L4 3.06 (CDCl3) δ ppm: 7.62-7.66 (d, 2H), 7.19-7.20 (d, 2H), 7.11-7.12 (d, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.23-6.28 (dd, 1H), 6.01-6.08 (d, 1H), 5.64-5.67 (dd, 1H), 5.53-5.60 (t, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 3H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H)。
147 318.2 L2 2.73 (DMSO d6) δ ppm: 8.21 (t, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.58 (dd, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H)。
148 320.3 L2 2.72 (CDCl3) δ ppm: 7.52 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 5.46 (t, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.29 (t, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.19 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)。
151 319.2 L2 2.51 (DMSO-d6) δ ppm: 8.57 (d, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.06-6.10 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 3H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H)。
149 344.2 L2 2.63 (DMSO-d6) δ ppm: 8.53 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, 1 H), 7.13 (d, 1H), 6.75-7.03 (m, 4H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.57 (dd, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H)。
152 346.3 L2 2.64 (CDCl3) δ ppm: 8.53 (d, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 5.49 (t, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 3H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.19 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)。
159 321.3 L2 2.57 (CDCl3) δ ppm: 9.85 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.00-6.06 (m, 1H), 5.65 (dd, 1H), 5.56 (t, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.31-3.47 (m, 3H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.38-2.41 (m, 1H)。
118 299.2 L2 2.83 (DMSO-d6) δ ppm: 8.28-8.15 (t, 1H), 6.93-6.97 (t, 1H), 6.86-6.87 (d, 1H), 6.62-6.65 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43-6.46 (t, 1H), 6.22-6.29 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.12-1.19 (m, 1H)。
143 367.3 L3 5.22 (CDCl3) δ ppm: 7.04-7.08 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.57-6.65 (m, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.05-6.12 (m, 1H), 5.65-5.68 (d, 2H), 3.62-3.63 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 2.82-2.95 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 1.90-2.09 (m, 5H) 1.50-1.54 (m, 4H)。
144 367.3 L3 4.97 (CDCl3) δ ppm: 7.05 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.05-6.12 (m, 1H), 5.64-5.67 (m, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 6H)。
145 335.3 L2 2.79 (DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.58 (dd, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.11-3.32 (m, 2H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 5H), 1.68-1.74 (m, 4H)。
119 359.2 L2 3.13 (DMSO-d6) δ ppm: 8.86 (t, 1H), 7.62-7.64 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H)。
120 418.3 L3 4.07 (DMSO-d6) δ ppm: 8.092-8.120 (t, 1H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.12-7.14 (d, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.01-6.04 (d, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.16-3.18 (m , 2H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.82-2.87(m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 7H)。
121 385.2 L2 3.04 (DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.64 (d, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 2.87-3.01 (m, 6H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H)。
122 397.2 L2 3.19 (DMSO-d6) δ ppm: 7.62-7.64 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 6.93-7.03 (m, 2H), 6.81-6.85 (t, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 5.92-6.02 (m, 2H), 3.83-3.87 (dd, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.84-2.89 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.11-2.13 (m, 1H)。
123 397.3 L1 2.77 (CDCl3) δ ppm: 7.51-755 (d, 2H), 7.26-7.30 (d, 2H), 7.09-7.11 (d, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.81-6.85 (t, 1H), 4.04-4.08 (t, 2H), 3.79-3.83 (dd, 1H), 3.51-3.56 (t, 1H), 3.00-3.14 (m, 5H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.36-2.38 (m, 1H)。
124 428.2 L1 2.40 (DMSO-d6) δ ppm: 7.60-7.62 (d, 2H), 7.32-7.34 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 6.96-7.03(m, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 3.83-3.84 (dd, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.09-3.10 (t, 2H), 2.78-2.89 (m, 3H), 2.58 (m, 5H), 2.55 (m, 1H), 1.90-2.08 (m, 2H)。
125 374.2 L2 3.04 (CDCl3) δ ppm: 7.55-7.57 (d, 2H), 7.27-7.29 (d, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.13-6.21 (t, 1H), 3.746-3.745 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 5H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H)。
126 360.2 L2 2.37 (CDCl3) δ ppm: 7.52-7.54 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 1H), 2.72-2.95 (m, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.44-2.47 (t, 2H), 2.01 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H)。
127 346.2 L2 3.07 (CDCl3) δ ppm: 7.52-7.54 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.10-7.12 (dd, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 3.82-3.83 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.29 (bs, 1H)。
128 375.2 L3 5.39 (DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.53 (d 1H), 7.23-7.26 (d, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.84-6.86 (d, 1H), 6.74-6.76 (d, 1H), 6.21-6.26 (dd, 1H), 5.99-6.05 (m, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 5.49-5.56 (t, 1H), 3.71-3.75 (m 1H), 3.30-3.47 (m, 3H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。
129 451.2 L2 3.40 (CDCl3) δ ppm: 7.51-7.53 (d, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.14-7.16 (d, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.92-6.97 (d, 1H), 6.74-6.76 (d, 1H), 6.16-6.21 (dd, 1H), 5.84-5.91 (m, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 5.12-5.21 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H)。
130 453.2 L2 3.41 (CDCl3) δ ppm: 7.51-7.53 (d, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.14-7.16 (d, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 5.04-5.12 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.01-2.07 (q, 2H), 1.03-1.07 (t, 3H)。
153 376.4 L2 2.77 (CDCl3) δ ppm: 7.51-7.53 (d, 2H), 7.25-7.27 (t, 2H), 6.82-6.86 (t, 1H), 6.42-6.44 (d, 1H), 6.29-6.31 (d, 1H), 6.21-6.25 (dd, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.70-3.73 (dd, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.31-3.38  (m, 1H), 2.66-2.72 (dd, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.26-2.32 (dd, 1H)。
153-En1 376.4 S4 5.77 (CDCl3) δ ppm: 7.52 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.64 (dd, 1H), 5.52 (t, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H)。
153-En2 376.4 S4 7.06 (CDCl3) δ ppm: 7.52 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.64 (dd, 1H), 5.53 (t, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H)。
150 364.3 L2 2.53 (CDCl3) δ ppm: 7.52 (d, 2H), 7.265 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 3.62-3.72 (m, 3H), 3.23-3.42 (m, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.95 (s, 3H)。
154 374.3 L2 3.05 (CDCl3) δ ppm: 7.60 (d, 2H), 77.27 (d, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 5.59 (t, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.37-3.73 (m, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H), 2.00 (s, 3H)。
161 419.3 L2 2.78 (DMSO-d6) δ ppm: 12.5 (br s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H)。
161-En1 419.3 S5 1.70 (DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 1 H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H)。
161-En2 419.3 S5 2.25 (DMSO-d6) δ ppm: 8.41 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H)。
163 400.3 L2 2.93 (DMSO-d6) δ ppm: 8.21 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (t, 2H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.13-3.29 (m, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H)。
168 459.3 L2 2.76 (DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (s, 1H) 8.21 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.899 (d, 1H), 6.789 (d, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H),  3.86 (s, 2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H)。
168-En1 459.3 S6 1.57 (DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (s, 1H) 8.29 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H),  3.76-3.81 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 2H),  2.86-2.91 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H)。
168-En2 459.3 S6 2.88 (DMSO-d6) δ ppm: 12.3 (s, 1H) 8.29 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H),  3.76-3.81 (m, 3H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 2H),  2.86-2.91 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H)。
167 445.3 L3 4.67 /
156 405.3 L2 2.80 (DMSO-d6) δ ppm: 12.92 (br s, 1H), 8.38 (t, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 2H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.14-3.31 (m, 4H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H)。
156-En1 405.3 S6 1.82 (DMSO-d6) δ ppm: 8.75 (t, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 2H), 2.93-3.03 (m 2H),  2.78-2.84 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H)。
156-En2 405.3 S6 2.69 (DMSO-d6) δ ppm: 8.8 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.55 (dd, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.16-3.32 (m 2H),  2.80-2.89 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 1H)。
155 393.3 L2 2.72 (DMSO-d6) δ ppm:  13.5 (br s, 1H) 8.13 (t, 1H),  7.62 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 3.72-3.79 (m, 1H), 2.99-3.20 (m, 4H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.78 (s, 3H)。
158 508.3 L3 5.36 DMSO-d6) δ ppm:  12.06 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.16-6.22 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.07-3.32 (m, 4H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 4H)。
158-En1 508.3 S7 4.62 (DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.92-7.02 (m, 3H), 6.26-6.33 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 2.79-2.95 (m, 4H), 2.22-2.24 (m, 1H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)。
158-En2 508.3 S7 5.22 (DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.92-7.02 (m, 3H), 6.26-6.33 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.79-2.95 (m, 4H), 2.22-2.24 (m, 1H), 0.81-0.84 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 2H)。
157 482.2 L2 3.16 (DMSO-d6) δ ppm: 12.20 (br s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.98-7.07 (m, 3H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.56 (dd, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 6H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H)。
157-En1 482.2 S7 4.73 (DMSO-d6) δ ppm: 8.31 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.93-7.02 (m, 3H), 6.26-6.33 (m, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.55-5.56 (dd, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 5H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.20-2.21 (m, 1H)。
131 391.3 L2 2.93 (CDCl3) δ ppm: 7.47-7.49 (d, 2H), 7.16-7.18 (d, 2H), 7.98-8.00 (d, 1H), 6.68-6.88 (d, 1H), 6.62-6.65 (dd, 1H), 6.22-6.27 (dd, 1H), 5.99-6.05 (m, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 5.46-5.54 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.75 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 3H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H)。
132 361.2 L2 3.10 (DMSO-d6) δ ppm: 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 1H), 6.03-6.12 (m, 1H), 5.58-5.70 (m, 1H), 4.40-4.76 (m, 1H), 3.57-3.88 (m, 2H), 2.79-3.19 (m, 5H)。
133 405.3 L2 3.21 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.613 (d, 2H), 7.30-7.32 (d, 2H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.71-6.78 (m, 1H), 6.09-6.13 (m, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H), 4.35-4.36 (m, 1H), 3.41-3.84 (m, 6H), 3.06-3.23 (m, 4H), 2.89-2.93 (m, 1H)。
134 375.3 L2 3.17 (DMSO-d6)) δ ppm: 7.61-7.64 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.10-7.12 (d, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.69-6.83 (m, 2H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.56-5.68 (dd, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.26-6.31 (m, 1H), 2.89-3.05 (m, 3H), 2.78-2.89 (m, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H)。
135 419.3 L2 3.26 (DMSO-d6) δ ppm: 7.59-7.61 (d, 2H), 7.31-3.34 (d, 2H), 7.08-7.10 (d, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.86-6.88 (d, 1H), 6.78-6.81 (m, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.40-3.54 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.39-2.42 (m, 1H)。
170 (Int-10) 307.2 L5 4.25 (CDCl3) δ ppm: 7.51-7.53 (d, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.10-7.12 (d, 1H), 7.00-7.01 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 1H)。
171 (Int-3) 293.2 L5 4.31 (DMSO-d6) δ ppm: 7.58-7.63 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 6.80-6.86 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 2H)。
172 307.2 L2 2.32 (DMSO-d6) δ ppm: 8.35-8.37 (d, 1H), 7.31-7.43 (m, 5H), 7.22-7.24 (d, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.84-6.91 (br s, 1H), 6.18-6.38 (m, 1H), 6.02-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H)。
173 313.3 L2 2.57 (DMSO-d6) δ ppm: 8.30-8.32 (d, 1H), 7.28-7.46 (br s, 1H), 7.09-7.26 (m, 3H), 6.12-6.17 (m, 1H), 6.08-6.09 (dd, 1H), 6.57-6.60 (dd, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 5H), 1.28-1.47 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 3H)。
174 293.2 L2 2.77 (DMSO-d6) δ ppm: 8.13-8.15 (d, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.50-6.53 (m, 2H), 6.25-6.32 (m, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 4.43-4.54 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.95-3.0 (dd, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H)。
175 299.2 L2 3.15 (DMSO-d6) δ ppm: 8.05-8.07 (d, 1H), 6.85-6.99 (m, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 2H), 6.23-6.30 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.07-4.09 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.02-3.03 (d, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 6H), 1.10-1.17 (m, 3H), 0.91-0.94 (m, 2H)。
176 307.2 L2 2.87 (DMSO-d6) δ ppm: 8.11-8.13 (t, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 6.44-6.49 (m, 2H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.42-4.53 (q, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 3H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H)。
177 321.2 L2 2.40 (DMSO-d6) δ ppm: 8.22-8.25 (t, 1H), 7.32-7.41 (m, 5H), 7.19-7.20 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H)。
178 361.2 L2 3.12 (DMSO-d6) δ ppm: 8.36-8.39 (t, 1H), 7.58-7.61 (d, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 7.14-7.16 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.93-6.95(d, 1H), 6.84-6.88 (t, 1H), 6.20-6.26 (m, 1H), 6.09-6.13( dd, 1H), 5.61-5.63 (dd, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 2.80-2.88 (m,. 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 2H)。
179 313.3 L2 3.23 (CDCl3) δ ppm: 7.01-7.06 (m, 1H), 6.93-6.94 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.26-6.30 (dd, 1H), 6.06-6.12 (m, 1H), 5.64-5.67 (dd, 2H), 3.41-3.48(m,1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.81-2.85 (dd, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.25-2.26 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 6H), 1.16-1.19 (m, 3H), 0.92-0.95 (m, 2H)。
180 327.3 L2 2.66 (DMSO-d6) δ ppm: 8.10-8.26 (t, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.08-7.21 (m, 3H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 3H), 2.72-2.85 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 5H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.13-1.14 (m, 3H)。
181 361.2 L2 3.01 (CDCl3) δ ppm: 7.53-7.55 (d, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 6.53-6.55 (d, 1H), 6.25-6.30 (dd, 1H), 5.99-6.06 (q, 1H), 5.75-5.77 (d, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 4.48-4.62 (m, 3H), 3.58-3.61 (dd, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H)。
182 361.2 L2 3.00 (DMSO-d6) δ ppm: 8.17-8.19 (d, 1H), 7.52-7.60 (m, 4H), 6.91-6.97 (m, 2H), 6.49-6.57 (m, 2H), 6.26-6.33 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.64-4.52 (q, 2H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 2.98-3.03 (m 1H), 2.71-2.77 (m, 1H)。
183 415.2 L1 2.49 (DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (br s, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.34-7.37 (d, 2H), 7.12-7.14 (d, 1H), 6.96-7.03 (m, 2H), 6.85-6.87 (t, 1H), 3.92-3.96 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.17-3.23 (t, 2H), 2.92-3.03 (m, 3H), 2.79-2.82 (t, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H)。
184 375.2 L2 2.98 (CDCl3) δ ppm: 7.56-7.58 (d, 2H), 7.35-7.37 (d, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.46-6.48 (d, 1H), 6.23-6.28 (dd, 1H), 6.00-6.07 (m, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 5.56-5.61 ( t, 1H), 4.51-4.52 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.14-3.19 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.36-2.38 (m, 1H)。
185 375.3 L2 3.02 (CDCl3) δ ppm: 7.50-7.52 (m, 2H), 7.43-7.44 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.49-6.50 (d, 1H), 6.23-6.27 (dd, 1H), 6.00-6.07 (m, 1H), 5.63-5.66 (dd, 1H), 5.56-5.62 (t, 1H), 4.50-4.52 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 3H), 3.13-3.18 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.35-2.38 (m, 1H)。
186 411.2 L2 2.79 (CDCl3) δ ppm: 8.02-8.04 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.27-6.31 (dd, 1H), 5.99-6.05 (m, 1H), 5.65-5.68 (dd, 1H), 5.58-5.63 (d, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H)。
187 411.2 L3 4.74 (DMSO-d6) δ ppm: 7.90-7.92 (d, 2H), 7.71-7.75 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 6.27-6.32 (dd, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 5.66-5.69 (dd, 1H), 5.57-5.58 (d, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.11-4.26 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 1H)。
188 363.2 L2 3.06 (CDCl3) δ ppm: 7.47-7.49 (d, 2H), 7.20-7.23 (d, 2H), 7.13-7.15 (dd, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.16-4.18 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 1H), 1.88-1.90 (m, 1H), 1.14-1.18 (t, 1H)。
189 375.2 L2 3.04 (CDCl3) δ ppm: 7.54-7.56 (d, 2H), 7.35-7.37 (d, 2H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.63-6.67 (m, 1H), 6.44-6.46 (d, 1H), 6.17-6.22 (dd, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.59-5.62 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 2H), 2.00-2.01 (m, 2H)。
190 375.2 L2 5.24 (CDCl3) δ ppm: 7.49-7.52 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 6.46-6.48 (d, 1H), 6.17-6.22 (dd, 1H), 5.90-5.96 (m, 1H), 5.59-5.62 (dd, 2H),  4.64 (s, 2H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.00-2.02 (m, 2H)。
191 371.1 L2 2.90 (CDCl3) δ ppm: 7.39-7.42 (d, 2H), 7.09-7.11 (d, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.56-6.58 (d, 1H), 6.24-6.29 (dd, 1H), 5.98-6.04 (m, 1H), 5.75-5.77 (d, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 4.57-4. 61 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H)。
192 375.2 L3 6.13; 6.14 (DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (d, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.03-6.24 (m, 2H), 5.53-5.60 (m, 1H), 3.76-3.97 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.50-2.67 (m, 1H), 1.97-2.01 (m, 1H), 1.09-1.14 (m, 3H)；非鏡像異構物之1:1混合物
193 432.4 L2 3.63 (DMSO-d6) δ ppm: 8.15 (t, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.54 (dt, 1H), 5.94 (dt, 1H), 3.75-3.84 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.18 (td, 2H), 2.84 (dd, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.25-1.30 (m, 1H)。
194 425.3 L3 6.30 (CDCl3) δ ppm: 7.53 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 4.56-4.74 (m, 1H), 3.71-3.95 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 1H), 3.16-3.37 (m, 1H), 2.88-3.12 (m, 2H), 2.56-2.87 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H)；非鏡像異構物之混合物
194(Dia1)-En1 425.3 S2 4.49 (CDCl3) δ ppm: 7.53 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.79-3.86 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H)。
194(Dia1)-En2 425.3 S2 5.94 (CDCl3) δ ppm: 7.53 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H)。
194(Dia2)-En1 425.3 S2 4.77 (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H)。
194(Dia2)-En2 425.3 S2 5.26 (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.35-2.39 (m, 1H)。
在所有上述情形下，對 En2收集之分析型LC/MS及 1H NMR數據匹配 En1之數據。 部分B：實驗生物學程序 實例 81 ：本發明化合物在用於量測 YAP/TAZ-TEAD 轉錄抑制之報導基因分析中之活性
將Hek293T細胞培養於補充有10%胎牛血清、丙酮酸鈉、碳酸氫鈉、L-麩醯胺酸之DMEM中。收穫細胞且用TEAD反應元件螢光素酶報導基因瞬時轉染。將經轉染細胞平鋪於含有預稀釋化合物之384孔板中。在37℃/5% CO2下培育24小時後，將分析板冷卻至RT且調平至每孔等體積，然後添加25 uL螢光素酶受質SteadyLite (Perkin Elmer)/孔。將板在600 rpm下振蕩10 min，在500 rpm下離心1 min且用Envision讀數器(PerkinElmer)量測。使用由TEAD報導基因產生之相對光單位之量來計算抑制百分比。
報導基因抑制百分比係在陽性對照抑制劑(100%抑制)存在下計算，與存在報導基因之媒劑基底活性(0%抑制)之條件進行比較。測試化合物抑制此活性之能力測定為： 抑制百分比 = [1-((在媒劑存在下測定之RLU - 對存在測試化合物之樣品測定之RLU)除以(在媒劑存在下測定之RLU - 對含有陽性對照抑制劑之樣品測定之RLU))] * 100
所測試實例化合物之活性繪示於下表中。活性範圍A、B及C係指報導基因分析中之如下IC50值：「A」：IC 50＜1 µM；「B」：1 µM ≤ IC 50≤20 µM及「C」：IC 50＞ 20 µM；NT = 未測試。 表3：本發明化合物在用於量測YAP/TAZ-TEAD轉錄活性之報導基因分析中之活性
化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50 化合物 IC 50
001 A 058 A 099 B 133 B
001- En1 A 059 A 100 C 134 A
001- En2 A 060 A 101 A 135 A
002 A 061 B 102 A 170 (Int-10) B
003 A 062 A 104 A 171 (Int-3) B
004 A 063 A 105 A 172 C
005 A 064 A 106 A 173 C
006 A 065 A 107 A 174 A
007 A 066 A 108 A 175 A
008 A 067 B 109 A 176 A
009 B 068 A 110 A 177 A
010 A 069 A 111 A 178 A
011 A 070 A 112 A 179 A
012 B 071 B 113 A 180 A
013 A 072 B 114 A 181 A
014 B 073 A 115 A 182 A
015 B 074 A 116 A 183 C
016 B 075 A 117 A 184 A
017 A 075-En1 A 147 A 185 A
018 A 075-En2 A 148 B 186 A
019 A 076 A 151 A 187 A
020 A 077 A 149 A 188 C
021 A 078 A 152 B 189 A
022 A 079 A 159 A 190 A
023 A 136 A 118 A 191 A
024 A 137 C 143 A 192 A
025 A 138 A 144 A 193 A
026 A 139 A 145 A 194 A
027 A 166 C 119 A 194(Dia1)-En1 A
028 A 166-En1 C 120 A 194(Dia1)-En2 C
029 A 166-En2 C 121 A 194(Dia2)-En1 B
030 A 164 A 122 A   
031 A 162 C 123 A   
142 A 162-En1 C 124 B   
032 A 162-En2 C 125 A   
033 A 160 C 126 B   
034 A 160-En1 C 127 A   
035 A 160-En2 C 128 A   
036 A 169 C 129 A   
037 B 165 C 130 A   
038 B 080 A 153 A   
039 A 081 A 153-En1 A   
040 A 082 B 153-En2 A   
041 B 083 A 150 A   
042 B 140 A 154 A   
043 A 146 A 161 B   
043- En1 B 141 A 161-En1 C   
043- En2 A 084 A 161-En2 B   
044 C 084- En1 A 163 A   
045 B 084- En2 A 168 A   
045- En1 B 085 A 168-En1 B   
045- En2 B 086 A 168-En2 A   
046 A 087 A 167 C   
047 A 088 A 156 C   
048 A 089 A 156-En1 C   
049 B 090 A 156-En2 C   
050 B 091 A 155 C   
051 B 092 A 158 C   
052 B 093 C 158-En1 C   
053 B 094 A 158-En2 C   
054 B 095 A 157 C   
055 C 096 A 157-En1 C   
056 NT 097 A 131 A   
057 NT 098 A 132 A   
045- En2 B 086 A 168-En2 A   
046 A 087 A 167 C   
047 A 088 A 156 C   
048 A 089 A 156-En1 C   
049 B 090 A 156-En2 C   
050 B 091 A 155 C   
051 B 092 A 158 C   
052 B 093 C 158-En1 C   
053 B 094 A 158-En2 C   
054 B 095 A 157 C   
055 C 096 A 157-En1 C   
056 NT 097 A 131 A   
057 NT 098 A 132 A   
實例 82 ：本發明化合物在間皮瘤細胞株增殖分析中之活性
將間皮瘤細胞株NCI-H226及NCI-H2052 (皆源自ATCC細胞培養物保藏中心(ATCC cell culture collection))以1500個細胞/孔平鋪於96孔板(Corning® 96孔白色聚苯乙烯微量板，透明平底，白色聚苯乙烯(TC處理))中之完全培養基(經L-麩醯胺酸、HEPES、酚紅、丙酮酸鈉、高葡萄糖、低碳酸氫鈉及10%胎牛血清改良之RPMI 1640 ATCC)中。將細胞在含有5% CO2之培育器中在37℃下培育過夜。然後在劑量-反應中添加溶解於DMSO中之化合物。將細胞與化合物稀釋液一起在含有5% CO2之培育器中在37℃下再培育6天。使用ATPlite套組(Perkin-Elmer)量化細胞活力且使用Envision儀器(Perkin-Elmer)讀取發光。將使用ATPlite套組產生之相對光單位之量用於計算抑制百分比。
一些實例化合物之活性繪示於下表中。活性範圍A、B及C係指如下所述之間皮瘤細胞株增殖分析中之EC50值：「A」：EC 50＜1 µM；「B」：1 µM ≤ EC 50≤10 µM及「C」：EC 50＞10 µM；NT：未測試。 表4：所選化合物在間皮瘤細胞株增殖分析中之活性
    
化合物編號 H226 H2025
001 A A
021 A NT
023 A NT
028 A A
029 A A
030 A NT
142 A A
039 A A
059 A NT
060 A A
064 A NT
073 A NT
075 A A
075-En1 A A
075-En2 A A
077 A A
078 A A
139 A A
164 A A
080 A A
081 A A
083 A A
140 A A
084 A NT
113 A NT
147 A A
149 B B
143 A A
128 A NT
153 A A
153-En1 A A
153-En2 A NT
150 A A
154 A B
163 A A
134 A NT
181 A NT
192 A A
194 A C
194(Dia1)-En1 A A
實例 83 ：本發明化合物在癌細胞株增殖分析中之活性
在37℃之溫度、5% CO 2及95%濕度中，將所有細胞株培養於補充有10%-20%胎牛血清之培養基中。將所指示細胞株(皆源自ATCC細胞培養物保藏中心)平鋪於96孔透明平底黑色聚苯乙烯TC處理之微量板中且最終細胞密度為4×10 3個細胞/孔。將細胞培育過夜且然後在劑量-反應中添加溶解於DMSO中之化合物。將細胞與化合物稀釋液一起再培育6天。使用CellTiter-Glo試劑(Perkin Elmer)量化細胞活力且使用EnVision多標記讀數器量測。
表5顯示抑制50%的衍生自各種實體腫瘤類型之一系列癌細胞株生長之濃度(GI50)，該等實體腫瘤類型之特徵在於引起YAP/TAZ-TEAD活性活化之遺傳變化。化合物編號001之化合物顯示對所選腫瘤細胞株之細胞增殖之強抑制活性。 表5：所選癌細胞株中化合物編號001之GI 50。
Figure 02_image628
實例 84 ：化合物編號 084 及化合物編號 001 在治療雌性 BALB/c 裸小鼠之皮下人類肺癌異種移植物模型 (NCI-H226 - 間皮瘤 ) 中之活體內功效
在37℃下在含5% CO 2之空氣氣氛中，將NCI-H226腫瘤細胞用補充有10%胎牛血清之RPMI-1640培養基在活體外維持。收穫指數生長期之細胞，且藉由血球計數器量化細胞數，並藉由台盼藍(Trypan Blue)計數量化細胞活力，然後進行腫瘤接種。向Balb/c裸小鼠之右前側腹區域中皮下接種與0.1 ml Matrigel (1:1)混合之0.1 mL PBS中之1 × 10 7個NCI-H226腫瘤細胞用於腫瘤發育。基於腫瘤大小以及體重將所有動物隨機化且隨機分配至不同之研究組(8隻小鼠/組)。當右後側腹區域之平均腫瘤大小達到大約172 mm 3時開始隨機化。隨機化日表示為第0天。
將化合物編號084於媒劑1 (PEG400 (40%) + PG (30%) + WFI (30%))中調配為10 mg/ml溶液，且經口給藥，每天兩次，使用10 µl/g (最終劑量為100 mg/kg)，持續21天。將化合物編號001於媒劑2 (PEG400 (65%) + PG (20%) + WFI (15%))中調配為10 mg/ml溶液，且經口給藥，每天兩次，使用10 µl/g (最終劑量為100 mg/kg)，持續21天。
在腫瘤細胞接種後，每天檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測時，檢查動物之腫瘤生長及治療對行為之任何效應，該行為係例如活動性、食物及水消耗、體重增加/損失(每週至少量測兩次體重)及任何其他異常。記錄個別動物之死亡率及觀察到之臨床徵象。每週使用卡尺在兩個維度中至少量測兩次腫瘤體積，且體積使用下式以mm 3表示：V = (L × W × W)/2，其中V係腫瘤體積，L係腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)，且W係腫瘤寬度(垂直於L之最長腫瘤尺寸)。
腫瘤生長抑制(TGI)用作抗腫瘤活性之指標，且係根據因第0天之組間腫瘤體積差異引起之對照組及治療組之相對腫瘤體積來計算。TGI (%) = (1-T/C) × 100%；T/C = MTV t/MTV c，MTV t：治療組在特定量測日之平均腫瘤體積，MTV c：對照組在特定量測日之平均腫瘤體積。另外，在對照組中之所有或大多數小鼠存活之量測日，分析對照組與治療組之間TGI之差別。另外，每組中體重隨時間之變化用作評估測試藥物之耐受性之指標，且係使用下式根據每一個別小鼠相對於其隨機化時之初始體重的平均體重變化百分比來計算：組BW% = ((BW t-BW 0)/BW 0× 100%)之平均值，BW t：第t天之體重，BW 0：第0天之體重。
為比較不同組在預先指定日之相對腫瘤體積，吾人首先使用巴特利特檢定(Bartlett's test)來檢查所有組間方差均齊性之假設。當巴特利特檢定之p值≥ 0.05時，吾人運行單因子ANOVA以檢定所有組之總體平均值相等性。若單因子ANOVA之p值＜ 0.05，則吾人藉由運行圖基(Tukey) HSD (誠實顯著差異)檢定用於所有成對比較、及鄧奈特檢定(Dunnett’s test)用於比較每一治療組與媒劑組來進一步實施事後檢定。當巴特利特檢定之p值＜ 0.05時，吾人運行克-瓦二氏檢定(Kruskal-Wallis test)以檢定所有組之總體平均值相等性。若克-瓦二氏檢定之p值＜ 0.05，則吾人藉由運行康諾夫非參數檢定(Conover's non-parametric test)用於所有成對比較或用於比較每一治療組與媒劑組(二者皆使用單步p值調整)來進一步實施事後檢定。除非另有說明，否則所有檢定皆為雙側，且p值＜ 0.05視為在統計學上顯著的。 表6：化合物編號001及化合物編號084之活體內功效研究之結果。
治療描述 第 20 天之平均腫瘤體積 (mm 3) a T/C (%) TGI (%) P 值
媒劑1, p.o., BID × 21天 425.69 ± 17.11 (8) -- -- --
化合物編號084, 100 mg/kg, p.o., BID × 21天 165.82 ± 15.42 (8) 38.95 61.05 ＜ 0.001
媒劑2, p.o., BID × 21天 437.87 ± 29.31 (8) -- -- --
化合物編號001, 100 mg/kg, p.o., BID × 21天 217.26 ± 45.21 (8) 49.62 50.38 0.00289
化合物編號001及化合物編號084之兩種化合物在異種移植物間皮瘤模型中皆顯示高統計學顯著性及強抗腫瘤活性，如表6及圖1中所顯示。
圖1：使用化合物編號002及化合物編號086之活體內腫瘤生長抑制。化合物編號002及化合物編號086在根據實例86實施之雌性Balb/c裸小鼠之間皮瘤NCI-H226皮下人類肺癌異種移植物模型之治療中的抗腫瘤活性。
Figure 110136478-A0101-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，
    Figure 03_image001
    (I) 其中： - n選自0、1及2； - 每一
    Figure 03_image004
    代表視情況存在之雙鍵，其中最多3個
    Figure 03_image004
    同時係雙鍵； - R 1選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；-C(O)H；-C(O)R 3；-C(O)OR 4；-C(O)NR 5R 6；-S(O) 2R 3a；-S(O)R 4a；-S(O)2NR 5aR 6a；-S(O)(NR 5a)R 4a；-S(NR 5a)(NR 6a)R 3a；及-P(O)R 5bR 6b； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C 1-6烷基、-S(O)(NC 1-6烷基)C 1-6烷基、-S(NH)(NH)C 1-6烷基、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - R 2選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；及C 1-6雜烷基； - R 1及R 2可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、三氟甲基、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC 1-6烷基、-C(O)C 1-6烷基、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NHC 1-6烷基、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-S(O)(NH)C1-6烷基、-S(O)(NC1-6烷基)C1-6烷基、-S(NH)(NH)C1-6烷基、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 3及R 3a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 4及R 4a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； - 每一R 5、R 5a、R 5b、R 6、R 6a及R 6b獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；及C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基及該C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； 且其中每一R 5及R 6或R 5a及R 6a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、環炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2； -環A選自芳基；雜芳基；C 3-9環烷基；及雜環； 其中該芳基、該雜芳基、該C 3-9環烷基及該雜環經一或多個R 7取代； - 每一R 7獨立地選自鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1；-SZ1；-SCF3；-SF5；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；-NZ3Z4；-NZ3C(O)Z1；氰基；-C(O)Z2；--C(O)OZ 1；-C(O)NZ 3Z 4；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - X 1選自CR 8；N；及NR 8a；其中當X 2及/或X 4係C=O或C=S時，X 1僅可為NR 8a； - X 2選自CR 9；N；及NR 9a；其中當X 1及/或X 3係C=O或C-SH時，X 2僅可為NR 9a； - X 3選自CH；及N； - X 4選自CH；及N； 其中X 1、X 2、X 3及X 4中之最多2者可同時為N (分別地，對於X 1選自N及NR 8a，對於X 2選自N及NR 9a，對於X 3選自N，且對於X 4選自N)； - 條件係R 8及R 9中之至少一者不為氫，每一R 8及R 9獨立地選自氫；鹵素；羥基；硫氫基；=O；=S；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z1a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一R 8a及R 9a獨立地選自氫；羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 1及Z 1a獨立地選自C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 2及Z 2a獨立地選自羥基；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； - 每一Z 3、Z 3a、Z 4及Z 4a獨立地選自氫；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；C 5-9環炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基、該C 5-9環炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基C 2-6炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2； 且其中每一Z 3及Z 4或Z 3a及Z 4a可一起形成(4員、5員、6員或7員)雜環，其可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
  2. 如請求項1之化合物，其中n係0。
  3. 如請求項1之化合物，其中n係1。
  4. 如請求項1至3之化合物，其中R 1選自-C(O)R 3；及-S(O) 2R 3a。
  5. 如請求項1至4之化合物，其中R 3及R 3a獨立地選自C 2-6烯基；C 5-9環烯基；C 2-6炔基；及C 5-9環炔基； 其中該C 2-6烯基、該C 5-9環烯基、該C 2-6炔基及該C 5-9環炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、環烷基、烯基、炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-烷基、-OCF3、-CHF 2、-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH；NH 2；-NH烷基及-N(烷基) 2。
  6. 如請求項1至5之化合物，其中環A係雜芳基。
  7. 如請求項1至5之化合物，其中環A係芳基。
  8. 如請求項1至6之化合物，其中R 8選自羥基；硫氫基；-OZ1a；-SZ1a；-SCF3；-SF5；-S(O)Z1a；-S(O)(NZ3a)Z1a；-S(NZ3a)(NZ3a)Z1a；-S(O)2Z2a；-S(O)2NZ3aZ4a；-CF 3；-OCF 3；-CHF 2；-OCHF 2；硝基；-NZ3aZ4a；-NZ3aS(O)2Z2a；-NZ3aC(O)Z1a；-NZ3aC(O)NZ3aZ4a；氰基；-C(O)Z2a；-C(O)OZ1a；-C(O)NZ3aZ4a；-C(O)H；-P(O)Z 3aZ 4a；C 1-6烷基；C 3-9環烷基；C 2-6烯基；C 2-6炔基；C 1-6雜烷基；C 2-6雜烯基；C 2-6雜炔基；芳基；雜芳基；雜環；芳基C 1-6烷基；芳基C 2-6烯基；芳基C 2-6炔基；芳基C 1-6雜烷基；芳基C 2-6雜烯基；芳基C 2-6雜炔基；雜芳基C 1-6烷基；雜芳基C 2-6烯基；雜芳基C 2-6炔基；雜芳基C 1-6雜烷基；雜芳基C 2-6雜烯基；雜芳基C 2-6雜炔基；雜環-C 1-6烷基；雜環-C 2-6烯基；雜環-C 2-6炔基；雜環-C 1-6雜烷基；雜環-C 2-6雜烯基；及雜環-C 2-6雜炔基； 其中該C 1-6烷基、該C 3-9環烷基、該C 2-6烯基、該C 2-6炔基、該C 1-6雜烷基、該C 2-6雜烯基、該C 2-6雜炔基、該芳基、該雜芳基、該雜環、該芳基C 1-6烷基、該芳基C 2-6烯基、該芳基炔基、該芳基C 1-6雜烷基、該芳基C 2-6雜烯基、該芳基C 2-6雜炔基、該雜芳基C 1-6烷基、該雜芳基C 2-6烯基、該雜芳基C 2-6炔基、該雜芳基C 1-6雜烷基、該雜芳基C 2-6雜烯基、該雜芳基C 2-6雜炔基、該雜環-C 1-6烷基、該雜環-C 2-6烯基、該雜環-C 2-6炔基、該雜環-C 1-6雜烷基、該雜環-C 2-6雜烯基及該雜環-C 2-6雜炔基可未經取代或經一或多個選自以下之取代基取代：C 1-6烷基、C 3-9環烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基、=O、鹵素、-SH、=S、-CF 3、-O-C 1-6烷基、-OCF 3、-CHF 2；-OCHF 2、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH 2、-NHC 1-6烷基及-N(C 1-6烷基) 2。
  9. 一種化合物或其異構物(較佳地立體異構物或互變異構物)、溶劑合物、鹽(較佳地醫藥學上可接受之鹽)或前藥，較佳地其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多形體、互變異構物、立體異構物或前藥，其選自表1之一或多種化合物。
  10. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑，及有效量之如請求項1至9中任一項之化合物作為活性成分。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10之醫藥組合物，其用作藥物。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10之醫藥組合物，其用於預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症。
  13. 如請求項12之化合物或如請求項10之醫藥組合物，其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自包含以下之群：癌症、纖維化及YAP/TAZ-TEAD活化介導之先天性病症。
  14. 如請求項12之化合物或如請求項10之醫藥組合物，其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌(gastric cancer)、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。
  15. 如請求項12之化合物或如請求項10之醫藥組合物，其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(dysproliferative change) (發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌(stomach cancer)、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)。
  16. 一種預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法，其包括向需要該預防或治療之該動物、該哺乳動物或該人類投與有效劑量之如請求項1至9中任一項之化合物。
  17. 如請求項16之治療或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法，其係與一或多種選自以下之其他藥物組合投與有需要之患者：EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑或RAS抑制劑。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023183437A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Sporos Biodiscovery, Inc. Tead inhibitors and methods of use
WO2024019562A1 (ko) * 2022-07-21 2024-01-25 주식회사 바오밥에이바이오 헤테로비시클릭 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
CN115181756B (zh) * 2022-08-03 2023-06-16 四川省医学科学院·四川省人民医院 一种重组慢病毒载体、重组慢病毒质粒、细胞模型及相关应用
CN117024616A (zh) * 2023-07-10 2023-11-10 张琦 一种褐藻多糖衍生物纳米胶束的制备及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
AU2003242250A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Cyclic amine and medicinal composition containing the same
GB0320422D0 (en) 2003-08-30 2003-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7812019B2 (en) * 2004-11-24 2010-10-12 Abbott Laboratories Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor and uses thereof
WO2006059164A2 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
WO2011034741A1 (en) * 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
US20150157584A1 (en) 2012-06-11 2015-06-11 The J. David Gladstone Institutes Inhibitors of hippo-yap signaling pathway
EP3353156B1 (en) 2015-09-23 2021-11-03 The General Hospital Corporation Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors
WO2017058716A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Vivace Therapeutics, Inc. Tricyclic compounds
EP3156404A1 (en) 2015-10-15 2017-04-19 Inventiva New compounds inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma
KR20180094923A (ko) 2015-12-24 2018-08-24 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 α, β 불포화 아미드 화합물
CA3057261A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Inventiva New compounds inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma
CA3062294A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Vivace Therapeutics, Inc. Non-fused tricyclic compounds
JP7221202B2 (ja) 2017-06-23 2023-02-13 協和キリン株式会社 α、β不飽和アミド化合物
US11192865B2 (en) 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
EP3720430A4 (en) 2017-12-06 2021-05-05 Vivace Therapeutics, Inc. BENZOCARBONYL COMPOUNDS
US11661403B2 (en) 2018-05-16 2023-05-30 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
EP3802543A1 (en) 2018-05-31 2021-04-14 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic compounds
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
EP3632908A1 (en) 2018-10-02 2020-04-08 Inventiva Inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of cancer
AU2019362788A1 (en) 2018-10-15 2021-04-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (TEAD) transcription factor inhibitors and uses thereof
WO2020087063A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 The Trustees Of Indiana University Compounds and methods to attenuate tumor progression and metastasis
CN113302175A (zh) 2018-11-09 2021-08-24 维瓦斯治疗公司 双环化合物
MX2021014441A (es) * 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.

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