TW202333691A - 用於抑制yap/taz—tead之螺化合物及相關類似物 - Google Patents
用於抑制yap/taz—tead之螺化合物及相關類似物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202333691A TW202333691A TW111149743A TW111149743A TW202333691A TW 202333691 A TW202333691 A TW 202333691A TW 111149743 A TW111149743 A TW 111149743A TW 111149743 A TW111149743 A TW 111149743A TW 202333691 A TW202333691 A TW 202333691A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- independently selected
- cancer
- substituted
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 289
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- -1 R 13 Chemical compound 0.000 claims description 596
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 334
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 323
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 135
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 92
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 85
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 66
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 50
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 29
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 21
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 14
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 13
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 11
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 10
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004253 NUT midline carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 9
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 claims description 6
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011186 acute T cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002409 gliosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 claims description 5
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008759 sweat gland cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002246 embryonal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 64
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 230000035897 transcription Effects 0.000 abstract description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 108700038175 YAP-Signaling Proteins Proteins 0.000 description 103
- 239000002585 base Substances 0.000 description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 43
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 32
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 31
- 102100027548 WW domain-containing transcription regulator protein 1 Human genes 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 28
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 21
- 208000002761 neurofibromatosis 2 Diseases 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 102100037106 Merlin Human genes 0.000 description 17
- 208000022032 neurofibromatosis type 2 Diseases 0.000 description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 16
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940126697 YAP-TEAD PPI inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001047642 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS1 Proteins 0.000 description 9
- 102100024031 Serine/threonine-protein kinase LATS1 Human genes 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 description 7
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100348848 Mus musculus Notch4 gene Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJRRHFDQKYISTH-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CBr WJRRHFDQKYISTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 5
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 101000767160 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Intracellular protein transport protein USO1 Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 5
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 5
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 5
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 5
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 5
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 5
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 5
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 5
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 230000004655 Hippo pathway Effects 0.000 description 4
- 101000775102 Homo sapiens Transcriptional coactivator YAP1 Proteins 0.000 description 4
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108010085839 Neurofibromin 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000007517 Neurofibromin 2 Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031873 Transcriptional coactivator YAP1 Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 4
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 4
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 201000008753 synovium neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC=C(C=12)N1CC=2N=C(N=C(C=2CC1)N1C[C@@H](N(CC1)C(C(=C)F)=O)CC#N)OC[C@H]1N(CCC1)C PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001092982 Homo sapiens Protein salvador homolog 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000650162 Homo sapiens WW domain-containing transcription regulator protein 1 Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 3
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 3
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 3
- 206010067193 Naevus flammeus Diseases 0.000 description 3
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 102100036193 Protein salvador homolog 1 Human genes 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940124988 adagrasib Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 208000002026 familial multiple nevi flammei Diseases 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 3
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 3
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 3
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N sotorasib Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(N=C2N2[C@H](CN(CC2)C(C=C)=O)C)=O)C=2C(=NC=CC=2C)C(C)C)N=C1C1=C(C=CC=C1O)F NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CBr HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 2
- 208000007207 Epithelioid hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025334 Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 101000824318 Homo sapiens Protocadherin Fat 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000805518 Homo sapiens Transcription cofactor vestigial-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000006787 Port-Wine Stain Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 102100022095 Protocadherin Fat 1 Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102100038034 Transcription cofactor vestigial-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 2
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 2
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 2
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 2
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004263 tetrahydroisoquinolin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C1([H])* 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000001724 1,2,3-oxadiazol-4-yl group Chemical group [H]C1=C(*)N=NO1 0.000 description 1
- 125000004503 1,2,3-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000004512 1,2,3-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004507 1,2,5-oxadiazol-3-yl group Chemical group O1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004317 1,3,5-triazin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004227 1,3-benzoxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)OC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000183 1,4-thiazinyl group Chemical group S1C(C=NC=C1)* 0.000 description 1
- KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 1-(6,7-dihydro-5h-benzo[2,3]cyclohepta[2,4-d]pyridazin-3-yl)-3-n-[(7s)-7-pyrrolidin-1-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C=C3CC2)NC=2N=C(N(N=2)C=2N=NC=3C4=CC=CC=C4CCCC=3C=2)N)CCCC1 KXMZDGSRSGHMMK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAVZAAODLTUSW-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-n-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)C4(CC4)C(=O)NC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 WLAVZAAODLTUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWFYAVKYUQMRE-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl pyrrolidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LIWFYAVKYUQMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UNVIKEGMBXZASW-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-enylcyclopentene Chemical group C1(=CCCC1)C=CC UNVIKEGMBXZASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPYLCFQEKPUWLD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[cd]indol-2-one Chemical class C1=CC(C(=O)N2)=C3C2=CC=CC3=C1 GPYLCFQEKPUWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZEDXQFZACVDJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutylnaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C(CCCC)C(CCCC)=CC2=C1 QZEDXQFZACVDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-butoxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical group CCCCOC(C)COC(C)COC(C)CO JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical group OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGYNLXERPKEGN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[2-methoxy-4-(3-sulfopropyl)phenoxy]propane-1-sulfonic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(CS(O)(=O)=O)OC=2C(=CC(CCCS(O)(=O)=O)=CC=2)OC)=C1O FOGYNLXERPKEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 4-nonylphenol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102100040359 Angiomotin-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039181 Ankyrin repeat domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- XDUZWPPSSHEDFK-VVXQKDJTSA-N C(C(C)(C)C)C([C@H](O)[C@H](O)CO)O Chemical compound C(C(C)(C)C)C([C@H](O)[C@H](O)CO)O XDUZWPPSSHEDFK-VVXQKDJTSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 108010019961 Cysteine-Rich Protein 61 Proteins 0.000 description 1
- 102000005889 Cysteine-Rich Protein 61 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108700003561 Drosophila hpo Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150062673 GNA11 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041031 Gnaq gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Chemical group 0.000 description 1
- 238000004965 Hartree-Fock calculation Methods 0.000 description 1
- 101000891151 Homo sapiens Angiomotin-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000889396 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001095815 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 description 1
- 101000857888 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001057193 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047637 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase LATS2 Proteins 0.000 description 1
- 101000740048 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- 101000740049 Latilactobacillus curvatus Bioactive peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100025169 Max-binding protein MNT Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100342726 Mus musculus Lats1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 101150025719 Nf2 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 102100024043 Serine/threonine-protein kinase LATS2 Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 101000585261 Squalus acanthias Serine/threonine-protein kinase 3/4 Proteins 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002154 T-Lymphoma Invasion and Metastasis-inducing Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010001288 T-Lymphoma Invasion and Metastasis-inducing Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700040013 TEA Domain Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150012828 UPC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037587 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004320 azepan-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- FMZMOLLKJFXCNK-UHFFFAOYSA-N azetidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(O)=O)C1 FMZMOLLKJFXCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004267 aziridin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229950009568 bemcentinib Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004532 benzofuran-3-yl group Chemical group O1C=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004238 benzotriazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC2=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical group [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WAXSUAIGRGARIT-UHFFFAOYSA-N cycloheptyne Chemical compound C1CCC#CCC1 WAXSUAIGRGARIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 108010021848 cyclosomatostatin Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- YUAALFPUEOYPNX-UHFFFAOYSA-N dubermatinib Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(CN3CCN(C)CC3)=CC=2)=NC=C1Cl YUAALFPUEOYPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121552 dubermatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003059 ependyma Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 229950006304 gilteritinib Drugs 0.000 description 1
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005367 heteroarylalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004283 imidazolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=NC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004246 indolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004247 indolizin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])N12 0.000 description 1
- 125000004538 indolizin-3-yl group Chemical group C=1C=C(N2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004249 isobenzofuran-1-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004252 isoindol-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C2=C1* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 1
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000004285 isoxazolidin-3-yl group Chemical group [H]N1OC([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003202 long acting thyroid stimulator Substances 0.000 description 1
- 108010047498 long-chain carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229940071539 mirdametinib Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000933 neural crest Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003458 notochord Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N octylphenoxy polyethoxyethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCO)C=C1 UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000846 onartuzumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000004288 oxazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC1([H])* 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004274 oxetan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 201000004341 pediatric supratentorial ependymoma Diseases 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003446 pia mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004258 purin-2-yl group Chemical group [H]N1C2=NC(*)=NC([H])=C2N([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004542 purin-6-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1* 0.000 description 1
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004544 purin-8-yl group Chemical group N1=CN=C2N=C(NC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 125000004553 quinoxalin-5-yl group Chemical group N1=CC=NC2=C(C=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000012601 sigmoid curve-fitting method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010611 sitravatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000015033 supratentorial ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WEFREESWPHICPL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyanoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C#N)C1 WEFREESWPHICPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004264 tetrahydroquinolin-2-yl group Chemical group [H]N1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000004300 thiazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])SC1([H])* 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004275 thietan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])SC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006300 thietan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])SC([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004569 thiomorpholin-2-yl group Chemical group N1CC(SCC1)* 0.000 description 1
- 125000004570 thiomorpholin-3-yl group Chemical group N1C(CSCC1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005271 tributylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本揭示案係關於新穎化合物、該等化合物用作藥物,更具體而言用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病,更具體而言用於預防或治療癌症或纖維化。本揭示案亦係關於預防或治療該等疾病之方法,其包括使用該等新穎化合物。
本揭示案進一步係關於該等新穎化合物之醫藥組合物或組合製劑以及該等組合物或製劑用作藥物,更佳地用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病,更具體而言用於預防或治療癌症或纖維化。本揭示案亦係關於製備該等化合物之方法。
Description
本揭示案係關於新穎化合物。本揭示案亦係關於化合物用作藥物,更具體而言用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病,例如用於預防或治療癌症或纖維化。本文亦揭示預防或治療疾病之方法,其包括使用新穎化合物。
本揭示案另外係關於新穎化合物之醫藥組合物或組合製劑,以及該等組合物或製劑用作藥物,例如用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病,例如預防或治療癌症或纖維化。本文亦揭示用於製備化合物之製程。
Hippo傳訊經由使YAP/TAZ-TEAD轉錄複合物失活對於限制器官大小至關重要。在若干攻擊性實體癌中,Hippo傳訊經由編碼上游調控劑之基因(例如NF2、MST1/2或LATS1/2)之功能喪失突變或缺失而失活,從而釋放組成型YAP/TAZ-TEAD轉錄活性,導致無節制的腫瘤生長及轉移。YAP/TAZ-TEAD基因剔除、基因敲低或藥理學失活足以損害YAP/TAZ依賴性腫瘤生成。經由靶向破壞YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用界面或經由TEAD之別位自棕櫚醯化口袋,可使YAP/TAZ-TEAD複合物在藥理學上失活。
Hippo路徑之主要生理功能係限制成人組織中之組織生長並調節發育器官中之細胞增殖、分化及遷移。Hippo路徑之核心係由激酶級聯、轉錄共活化劑及DNA結合配偶體組成。在哺乳動物中,Ste20樣激酶MST1/2 (果蠅(
Drosophila) Hippo之同系物)磷酸化且活化大腫瘤抑制子1/2 (LATS1/2)。NF2係核心Hippo激酶之支架,其藉由將MST1/2系鏈至LATS1/2促進LATS1/2活化(Lallemand等人,2003, Genes Dev 17, 1090-1100;Yin等人,2013, Dev Cell 19, 27-38)。LATS激酶進而將藉由14-3-3胞質隔離(cytoplasmic sequestration)及β-TRCP E3連接酶誘導之泛素介導之降解,磷酸化並失活兩種高度同源之轉錄共活化劑:Yes相關蛋白(YAP)及具有PDZ結合模體之轉錄共活化劑(TAZ)。當Hippo路徑無活性時,YAP及TAZ在細胞核中易位以結合至TEAD轉錄因子家族來誘導特異性標誌之表現,從而促進基質重塑、細胞增殖、存活及遷移。TEAD1-4亦可結合至細胞核中之VGLL4且用作轉錄抑制物。VGLL4在結構上與YAP/TAZ無關,但基於TEAD上之部分重疊結合位點與YAP/TAZ競爭(Johnson及Halder, 2014, Nat Rev Drug Discov 13, 63-79)。
TEAD係心臟生成、肌生成以及神經脊、脊索及滋養外胚層發育所需之進化保守蛋白。在哺乳動物中,存在編碼TEAD家族之四個同源成員之四個基因,命名為TEAD1-4。每個TEAD基因具有獨特但不相互排斥之表現模式。所有TEAD家族成員皆由YAP/TAZ控制。
在果蠅中,由於細胞增殖失調及細胞凋亡抗性,Hippo或Warts激酶(在哺乳動物中為MST1/2或LATS1/2)功能之喪失、或Yorkie (YAP及TAZ之果蠅同系物)之過表現導致外皮急劇過度生長,從而導致器官大小增加。在小鼠中,YAP過表現、MST1/2或LATS1/2激酶活性喪失、或NF2丟失會導致TEAD靶基因上調及前驅細胞擴增,從而導致肝臟及心臟過度生長,且最終在肝臟、小腸及皮膚中形成癌症。相反,YAP中位置94之絲胺酸至丙胺酸突變(無法結合至TEAD)並非致癌的(Zhao等人,2008, Genes Dev 22, 1962-1971)。同樣,無法結合DNA之顯性陰性TEAD突變體克服YAP驅動之肝臟腫瘤生成。另外,Yap之雜合性丟失極大地抑制NF2突變體肝癌(Zhang等人,2010, Dev Cell 19, 27-38)。最後,在該等模型中,抑制YAP-TEAD締合之小分子維替泊芬(verteporfin)顯著抑制YAP之致癌活性(Liu-Chittenden等人,2012, Genes Dev 26, 1300-1305)。
在包括肝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌及卵巢癌在內之許多人類實體惡性病中,已報導YAP1 (編碼YAP)及WWTR1 (編碼TAZ)之基因擴增以及YAP/TAZ之組成型細胞核定位,且YAP/TAZ促進若干重要癌細胞表型之獲得,例如增殖、細胞凋亡抗性、侵襲及免疫抑制(例如藉由吸引骨髓源性抑制細胞(Wang等人,2016, Cancer Discov 6, 80-95))。另外,已在包括室管膜瘤、血管癌、子宮頸癌及汗孔癌在內之若干癌症類型中鑑別出與YAP1之基因融合,此導致YAP-TEAD之組成型活化,且在小鼠中係致癌的(Szulzewsky等人,2020, Genes Dev 34: 1-14)。另外,在靶向及全基因體測序研究中已發現與各種癌症類型相關之Hippo路徑組分之若干生殖系或體細胞突變。最佳研究實例係在神經纖維瘤病中高頻突變之NF2基因座。在神經鞘瘤中亦常觀察到NF2及LATS2丟失。通常(約佔所有病例之70%)與經由NF2、LATS1/2、MST1/2或SAV1之遺傳失活而組成型活化YAP-TEAD相關之另一腫瘤類型係惡性間皮瘤(Bueno等人,2016, Nat Genet 48, 407-416。)。最新研究表明,具有NF2功能喪失突變之若干間皮瘤細胞株展現YAP磷酸化減少及YAP-TEAD報告基因活性增加。NF2突變體間皮瘤細胞株(而非WT間皮瘤)之YAP-TEAD轉錄及活力對YAP siRNA (可藉由過表現siRNA抗性YAP來拯救之效應)及對使用YAP拮抗劑維替泊芬治療敏感(Zhang等人,2017, J Cell Mol Med 21: 2663-2676)。
細胞核YAP亦已成為WNT依賴性結腸直腸腫瘤生成之關鍵調介劑。YAP-TEAD介導之參與增殖及幹細胞更新之基因之轉錄與WNT驅動之β-連環蛋白協同作用,且在APC (腺瘤性結腸息肉)失活後,YAP為腺瘤之形成所必需(Azzolin等人,2014 Cell 158, 157-170;Gregorieff等人,2015 Nature 526, 715-718。)。最近,藉由拮抗YAP-TEAD轉錄,將TIAM1鑑別為攻擊性轉移性結腸直腸癌(CRC)之抑制劑,此再次強調YAP-TEAD在CRC中之作用(Diamantopoulou等人,2017 Cancer Cell 31, 621-634)。
總之,已顯示YAP/TAZ活化會驅動腫瘤生成且YAP/TAZ在人類之許多不同類型之癌症中過度活化(通常經由上游負調控劑之功能喪失突變)。已顯示YAP/TAZ之遺傳缺失或藥理學抑制會抑制不同類型癌症之腫瘤發展及進展。因此,認為Hippo腫瘤抑制路徑失調係寬範圍之癌症類型及惡性病之發展中之重大事件。因此,經由抑制YAP、TAZ、TEAD及/或YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用藥理學靶向Hippo級聯將為治療具有此路徑之功能變化之癌症的頗具價值之方法。
亦已顯示YAP/TAZ-TEAD活化在除癌症外之其他疾病中起重要作用,即例如在纖維化及某些先天性病症中。纖維化之標誌係細胞外基質(ECM)之過度沈積,包括交聯之膠原纖維,此導致組織硬化且最終導致受侵襲器官之功能障礙。ECM硬化會促進癌相關纖維母細胞以及肝臟、腎臟、肺及皮膚之纖維母細胞中YAP/TAZ之細胞核活性(Mannaerts等人,2015, J. Hepatol. 63, 679-688;Piersma等人,2015, Am. J. Pathol. 185, 3326-3337)。細胞核YAP/TAZ促進纖維變性細胞表型,例如肌纖維母細胞分化及基質重塑增加。編碼參與纖維化之關鍵分泌因子之若干基因係直接的YAP/TAZ-TEAD靶。該等基因包括經充分表徵之促纖維變性因子,例如結締組織生長因子(CTGF)、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑1 (PAI-1)及膠原交聯酶之離胺醯氧化酶(LOX)家族。若干條證據支持YAP/TAZ係活體內纖維變性疾病之促成因素。該等證據包括患有特發性肺纖維化之患者之纖維母細胞以及肺泡及呼吸上皮中YAP/TAZ水準及轉錄活性升高之報導(Gokey等人,2018 JCI Insight 3: e98738)。在患有原發性硬化性膽道炎及原發性膽汁性肝硬化(肝損傷之慢性纖維變性病症)之患者中亦觀察到細胞核YAP增加。肝臟導管細胞中YAP或TAZ之表現會驅動纖維化進展,與非酒精性脂肪肝病中之纖維化平行(Machado等人,2015, J. Hepatol 63, 962-970)。總之,該等研究表明,在纖維變性疾病中靶向異常YAP/TAZ活性可能具有治療前景。
2型神經纖維瘤病之特徵在於神經系統腫瘤,包括神經鞘瘤、腦膜瘤及室管膜瘤。2型神經纖維瘤病係由NF2失活引起之可遺傳病症(Striedinger等人,2008, Neoplasia 10, 1204-1210)。NF2之丟失導致YAP/TAZ-TEAD之組成型活化。斯-韋二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)係先天性神經皮膚病症,其特徵在於影響三叉神經眼支分佈之皮膚之葡萄酒色痣、腦及脈絡膜軟腦膜中毛細靜脈血管異常、青光眼、癲癇、中風及智能障礙。斯-韋二氏症候群及葡萄酒色痣係由GNAQ之體細胞活化突變引起,該體細胞活化突變導致YAP/TAZ-TEAD轉錄活化(Shirley等人,2013, NEJM, 368, 1971-1979)。因此,可使用YAP/TAZ-TEAD抑制劑來治療特徵在於組成型YAP/TAZ-TEAD活化之若干先天性病症。
一些出版物闡述YAP-TEAD轉錄活化之抑制劑。Inventiva在WO2020/070181、WO2018/185266及WO2017/064277中強調YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑。General Hospital Corporation, Boston在WO2017/053706中闡述自棕櫚醯化抑制劑。Vivace Therapeutics, Inc.揭示調節YAP/TAZ與TEAD之間之相互作用之非稠合三環化合物(WO2018/204532)、苯并磺醯基化合物(WO2019/040380)、苯并羰基化合物(WO2019/113236)、噁二唑化合物(WO2019/222431)及雙環化合物(WO2020/097389)。加利福尼亞大學董事(Regents of the University of California)及Vivace Therapeutics, Inc.分別在WO2013/188138及WO2017/058716中闡述抑制Hippo-YAP傳訊路徑之三環化合物。Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.在WO2018/235926及US2019/0010136中揭露展示抗癌活性之α,β-不飽和醯胺化合物。Genentech, Inc.在WO2019/232216及WO2020/051099中揭示可用作YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑之羧醯胺及磺醯胺衍生物。Dana-Farber Cancer Institute, Inc.在WO2020/081572中強調TEAD轉錄因子之抑制劑。印第安那大學理事(Trustees of Indiana University)在WO2020/087063中闡述在TEAD之疏水性棕櫚酸酯結合口袋內結合之小分子。Wenchao Lu等人公開乙烯基磺醯胺作為共價TEAD自棕櫚醯化抑制劑(2019, European Journal of Medicinal Chemistry, 184,第111767頁)。Korean Research Institute of Chemical Technology揭示抑制YAP-TEAD結合之苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮衍生物。
然而,業內仍極大地需要用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病(例如癌症及纖維化以及其他潛在適應症)的新穎、替代性或更佳之治療劑。非常歡迎具有更佳效力、更少副作用、更高活性、更低毒性或更佳藥物動力學或藥效動力學性質或其組合之治療劑。
本揭示案提供可用作YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病之抑制劑的一類新穎化合物。
本揭示案係基於以下發現:下文所述類別之化合物可解決上文所提及問題中之至少一者。
本揭示案提供新化合物,其已顯示對YAP/TAZ-TEAD轉錄具有抑制活性。本揭示案另外展示該等化合物有效地抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性。因此,該等化合物構成一類有用的新強效化合物,其可用於治療及/或預防動物、哺乳動物及人類之Hippo介導之病症,更特定而言尤其用於治療及/或預防(i)癌症,更特定而言肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌(gastric cancer)、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤,(ii)纖維化,及(iii) YAP/TAZ-TEAD活化相關之先天性病症。
在一些態樣中,本文所述之化合物可用於治療及/或預防動物、哺乳動物及人類之Hippo介導之病症,更特定而言用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管原癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(dysproliferative change)(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌(stomach cancer)、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)。
本揭示案另外係關於該等化合物作為藥物之用途及其於製造藥物之用途,更具體而言用於治療及/或預防動物或哺乳動物、更具體而言人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病,具體而言(i)癌症,更特定而言肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤,及(ii)纖維化。本揭示案亦係關於用於製備所有該等化合物之方法及包含有效量之該等化合物之醫藥組合物。
在一些實施例中,本揭示案係關於本發明之化合物用作藥物、該等化合物作為藥物之用途及其於製造藥物之用途,更具體而言用於治療及/或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病,更特定而言用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管原癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
本揭示案亦係關於藉由向有需要之患者投與一或多種該等化合物視情況地與一或多種其他藥物之組合來治療或預防人類之TEAD活化介導之病症的方法。本揭示案亦係關於製備本文所揭示之化合物之方法,其包括合成本文所述化合物之步驟。
相關申請案之引用
本申請案主張於2021年12月23日提出申請之美國臨時申請案第63/293,535號之權益,該美國臨時申請案之全文皆以引用方式併入本文中。
定義
術語「YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病」係指其中Hippo傳訊失活且其中YAP/TAZ-TEAD活化對該疾病有促成、驅動、持續、實現或諸如此類效應之疾病。此可經由編碼YAP/TAZ-TEAD之上游調控劑之基因(例如NF2、MST1/2、LATS1/2、FAT1或SAV1)之功能喪失突變或缺失來進行,釋放組成型YAP-TEAD轉錄活性,導致一些癌症之腫瘤無節制生長及轉移。此亦可尤其經由YAP1或WWTR1 (TAZ)基因擴增、基因融合或活化突變、或YAP/TAZ過表現或高活性來進行。因此,YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病係指癌症,但亦包括纖維化及某些先天性病症。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之癌症係(但不限於)肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。亦包括(i)肺、子宮頸、卵巢、頭頸部、食管及/或皮膚之鱗狀細胞癌,或(ii)源自神經外胚層源性組織之癌症,例如室管膜瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、外周神經鞘腫瘤(peripheral nerve-sheet tumor)及/或神經母細胞瘤,或(iii)血管癌,例如上皮樣血管內皮瘤。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之纖維變性疾病或纖維化係(但不限於)肝纖維化、肺纖維化及心臟纖維化。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之先天性病症係(但不限於)斯-韋二氏症候群及2型神經纖維瘤病。
YAP/TAZ-TEAD介導之疾病亦包括已對先前治療(例如EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑、RAS抑制劑及其他抑制劑)產生抗性之癌症。
如本文所用之術語「治療(treat)」或「治療(treating)」欲指向個體投與化合物或組合物用於經由抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄實現治療益處或防護益處之目的。治療包括逆轉、改善、緩解、抑制經由YAP/TAZ-TEAD轉錄介導之疾病、病症或疾患或該疾病、病症或疾患之一或多種症狀的進展,減輕其嚴重程度,或預防該疾病、病症或疾患或其一或多種症狀。「治療益處」意指根除、改善、逆轉、緩解、抑制所治療潛在病症之進展或減輕其嚴重程度。另外,藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處,使得在患者中觀察到改良,儘管在一些實施例中患者患有潛在病症。對於防護益處,在一些實施例中,將組合物投與具有患上特定疾病之風險之患者或報告疾病之一或多種生理學症狀之患者,即使尚未對此疾病作出診斷。
如本文所用之術語「個體」係指為治療、觀察或實驗之目標或需要該治療之動物,例如哺乳動物,例如人類、患者。
如本文所用之術語「治療有效量」意指,引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之組織系統、動物或人類之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量,該生物或醫學反應包括所治療疾病或病症之症狀之緩解或部分緩解。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含治療有效量之指定成分之產品,以及直接或間接源自指定量之指定成分之組合的任何產品。
如本文用於提及YAP/TAZ-TEAD活化抑制劑之術語「拮抗劑」或「抑制劑」係指能夠根據環境產生YAP/TAZ-TEAD活化之功能性拮抗作用之化合物。
應注意,申請專利範圍中所用之術語「包含」不應理解為限於後文所列之構件;其並不排除其他元件或步驟。
本說明書通篇中對「一個實施例」或「實施例」之提及意指,結合實施例闡述之具體特徵、結構或特性包括在本揭示案之至少一個實施例中。另外,在一或多個實施例中,具體特徵、結構或特性可以任一適宜方式組合,如熟習此項技術者根據本揭示案將明瞭。除非另有明確說明,否則當使用不定冠詞或定冠詞提及單數名詞(例如「一(a)」或「一(an)」、「該(the)」)時,此包括複數個名詞。
類似地應瞭解,在本揭示案之例示性實施例之描述中,出於簡化本揭示案及幫助理解多個本發明態樣中之一或多者之目的,有時將本揭示案之多個特徵一起分組在單一實施例、圖或其描述中。
在以下定義中之每一者中,碳原子數代表取代基或連接體中通常最佳存在之最大碳原子數;應理解,在本申請案中另有指示時,碳原子數代表該特定取代基或連接體之最佳最大碳原子數。
如本文所用之術語「離去基團」或「LG」意指易於經親核劑置換或在鹼性或酸性條件下裂解或水解之化學基團。在具體實施例中,離去基團選自鹵素原子(例如Cl、Br、I)或磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)。
術語「保護基團」係指化合物之遮蔽或改變官能基之性質或化合物整體之性質的部分。保護基團之化學子結構廣泛地變化。保護基團之一個功能係用作合成母體原料藥之中間體。用於保護/去保護之化學保護基團及策略為此項技術中所熟知。參見:「Protective Groups in Organic Chemistry」, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)。保護基團通常用於遮蔽某些官能基之反應性,以輔助期望化學反應之效率(例如以有序且計劃之方式製造及斷裂化學鍵)。除受保護官能基之反應性以外,保護化合物之官能基亦會改變其他物理性質,例如極性、親脂性(疏水性)及可藉由常用分析工具量測之其他性質。受化學保護之中間體自身可具有生物活性或無活性。
受保護之化合物亦可展現改變的、且在一些情形下最佳化活體外及活體內性質,例如通過細胞膜及酶降解或隔離(sequestration)抗性。在此作用中,具有預期治療效應之受保護化合物可稱為前藥。保護基團之另一功能係將母體藥物轉化成前藥,藉此在活體內前藥轉化時釋放母體藥物。由於活性前藥可比母體藥物更有效地吸收,故前藥可具有比母體藥物更大之活體內效力。保護基團係在活體外(在化學中間體之情況下)或活體內(在前藥之情形下)移除。關於化學中間體,去保護後之所得產物(例如醇)在生理學上可接受並不尤其重要,儘管通常更期望產物在藥理學上無害。
如本文所用之術語「烷基」或「C
1-18烷基」意指不具不飽和位點之C
1-C
18正、二級或三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例係甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(iPr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-二甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、正十六基、正十七基、正十八基、正十九基及正二十基。在具體實施例中,術語烷基係指C
1-12烷基(C
1-12烴),更具體而言係指C
1-9烷基(C
1-9烴),更具體而言係指如上文進一步定義之C
1-6烷基(C
1-6烴)。
術語「鹵烷基」作為基團或基團之一部分係指具有如上文所定義含義之烷基,其中一個、兩個或三個氫原子各自經如本文所定義之鹵素替代。該等鹵烷基之非限制性實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及諸如此類。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR
b之基團,其中R
b係如上文所定義之C
1-6烷基。適宜C
1-6烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
術語「鹵烷氧基」作為基團或基團之一部分係指式-O-R
c之基團,其中R
c係如本文所定義之鹵烷基。適宜鹵烷氧基之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3,3,3-三氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基。
如本文所用且除非另有說明,否則術語「環烷基」或「C
3-18環烷基」意指由C
3-10單環飽和烴或C
7-18多環飽和烴組成或包含該飽和烴之具有3至18個碳原子之飽和烴單價基團,例如環丙基、環丁基、環戊基、環丙基伸乙基、甲基伸環丙基、環己基、環庚基、環辛基、環辛基亞甲基、降莰基、葑基、三甲基三環庚基、十氫萘基、金剛烷基及諸如此類。在具體實施例中,術語環烷基係指C
3-12環烷基(飽和環狀C
3-12烴),更具體而言係指C
3-9環烷基(飽和環狀C
3-9烴),仍更具體而言係指如上文進一步定義之C
3-6環烷基(飽和環狀C
3-6烴)。為避免疑問,環烷基環與雜環之稠合系統視為雜環,而與結合至核心結構之環無關。環烷基環與芳基環之稠合系統視為芳基,而與結合至核心結構之環無關。環烷基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「烯基」或「C
2-18烯基」係具有至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之C
2-C
18正、二級或三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例包括(但不限於):乙烯基(ethylene或vinyl,-CH=CH
2)、烯丙基(-CH
2CH=CH
2)及5-己烯基(-CH
2CH
2CH
2CH
2CH=CH
2)。雙鍵可呈順式或反式組態。在具體實施例中,術語烯基係指C
2-12烯基(C
2-12烴),更具體而言係指C
2-9烯基(C
2-9烴),仍更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之如上文進一步定義之C
2-6烯基(C
2-6烴)。
術語「烯基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR
d之基團,其中R
d係如上文所定義之烯基。
如本文所用之術語「環烯基」係指具有5至18個碳原子及至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)且由C
5-10單環烴或C
7-18多環烴組成或包含該烴之非芳族烴基。實例包括(但不限於):環戊烯基(-C
5H
7)、環戊烯基伸丙基、甲基伸環己烯基及環己烯基(-C
6H
9)。雙鍵可呈順式或反式組態。在具體實施例中,術語環烯基係指C
5-12環烯基(環狀C
5-12烴),更具體而言係指C
5-9環烯基(環狀C
5-9烴),仍更具體而言係指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之如上文進一步定義之C
5-6環烯基(環狀C
5-6烴)。為避免疑問,環烯基環與雜環之稠合系統視為雜環,而與結合至核心結構之環無關。環烯基環與芳基環之稠合系統視為芳基,而與結合至核心結構之環無關。環烯基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「炔基」或「C
2-18炔基」係指具有至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之C
2-C
18正、二級、三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例包括(但不限於):乙炔基(-C≡CH)、3-乙基-環庚-1-伸炔基及1-丙炔基(炔丙基、-CH
2C≡CH)。在具體實施例中,術語炔基係指C
2-12炔基(C
2-12烴),更具體而言係指C
2-9炔基(C
2-9烴),更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之如上文進一步定義之C
2-6炔基(C
2-6烴)。
術語「炔基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR
e之基團,其中R
e係如上文所定義之炔基。
如本文所用之術語「環炔基」係指具有5至18個碳原子及至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)且由C
5-10單環烴或C
7-18多環烴組成或包含該烴之非芳族烴基。實例包括(但不限於):環庚-1-炔、3-乙基-環庚-1-伸炔基、4-環庚-1-炔-亞甲基及伸乙基-環庚-1-炔。在具體實施例中,術語環炔基係指C
5-10環炔基(環狀C
5-10烴),更具體而言係指C
5-9環炔基(環狀C
5-9烴),仍更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之如上文進一步定義之C
5-6環炔基(環狀C
5-6烴)。為避免疑問,環炔基環與雜環之稠合系統視為雜環,而與結合至核心結構之環無關。環炔基環與芳基環之稠合系統視為芳基,而與結合至核心結構之環無關。環炔基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「伸烷基」各自係指具有1-18個碳原子(更具體而言,C
1-12、C
1-9或C
1-6碳原子)、且具有藉由自母體烷烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價基團中心的飽和、具支鏈或直鏈烴基。典型伸烷基包括(但不限於):亞甲基(-CH
2-)、1,2-乙基(-CH
2CH
2-)、1,3-丙基(-CH
2CH
2CH
2-)、1,4-丁基(-CH
2CH
2CH
2CH
2-)及諸如此類。
如本文所用之術語「伸烯基」各自係指具有2-18個碳原子(更具體而言,C
2-12、C
2-9或C
2-6碳原子)及至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)、且具有藉由自母體烯烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價中心的具支鏈或直鏈烴。
如本文所用之術語「伸炔基」各自係指具有2-18個碳原子(更具體而言,C
2-12、C
2-9或C
2-6碳原子)及至少一個(通常為1至3個,較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)、且具有藉由自母體炔烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價中心的具支鏈或直鏈烴。
如本文所用之術語「雜烷基」係指其中一或多個碳原子經一或多個選自包含氧、氮或硫原子之群之原子替代的烷基。因此,術語雜烷基包含-O-R
b、-NR
o-R
b、-R
a-O-R
b及-S-R
b,其中R
a係伸烷基,R
b係烷基,且R
o係氫或如本文所定義之烷基。在具體實施例中,該術語係指C
1-12雜烷基、C
1-9雜烷基或C
1-6雜烷基。在一些實施例中,雜烷基選自包含以下之群:烷基氧基、烷基-氧基-烷基、(單或二)烷基胺基、(單或二-)烷基-胺基-烷基、烷基硫基及烷基-硫基-烷基。
如本文所用之術語「雜烯基」係指其中一或多個碳原子經一或多個選自氧、氮或硫原子之原子替代之非環狀烯基。因此,術語雜烯基包含-O-R
d、-NH-(R
d)、-N(R
d))
2、-N(R
b)(R
d)及-S-R
d,其中R
b係如本文所定義之烷基且R
d係如本文所定義之烯基。在具體實施例中,該術語係指C
2-12雜烯基、C
2-9雜烯基或C
2-6雜烯基。在一些實施例中,雜烯基選自包含以下之群:烯基氧基、烯基-氧基-烯基、(單或二-)烯基胺基、(單或二-)烯基-胺基-烯基、烯基硫基及烯基-硫基-烯基。
如本文所用之術語「雜炔基」係指其中一或多個碳原子經氧、氮或硫原子替代之非環狀炔基。因此,術語雜炔基包含(但不限於)-O-R
d、-N(R
d)
2、NHR
d、-N(R
b)(R
e)、-N(R
d)(R
e)及-S-R
d,其中R
b係如本文所定義之烷基,R
e係如本文所定義之炔基且R
d係如本文所定義之烯基。在具體實施例中,該術語係指C
2-12雜炔基、C
2-9雜炔基或C
2-6雜炔基。在一些實施例中,術語雜炔基選自包含以下之群:炔基氧基、炔基-氧基-炔基、(單或二-)炔基胺基、(單或二-)炔基-胺基-炔基、炔基硫基、炔基-硫基-炔基。
如本文所用之術語「伸雜烷基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸烷基。
如本文所用之術語「伸雜烯基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸烯基。
如本文所用之術語「伸雜炔基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸炔基。
如本文所用之術語「芳基」意指藉由自母體芳族環系統之碳原子移除氫衍生而來之6-20個碳原子之芳族烴。典型芳基包括(但不限於)衍生自苯、萘、蒽、聯苯及諸如此類之1個環或稠合在一起之2個或3個環。在具體實施例中,術語芳基係指6-14個碳原子成員之芳族環,更具體而言係指6-10個碳原子成員之芳族環。芳基環與環烷基環或環烯基環或環炔基環之稠合系統視為芳基,而與結合至核心結構之環無關。芳基環與雜環之稠合系統視為雜環,而與結合至核心結構之環無關。因此,吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩及諸如此類根據本揭示案視為雜環。芳基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。
術語「芳基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR
g之基團,其中R
g係如上文所定義之芳基。
如本文所用之術語「芳基烷基」或「芳基烷基-」係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經芳基替代之烷基。典型芳基烷基包括(但不限於)苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙基及諸如此類。芳基烷基包含6至20個碳原子,例如芳基烷基之烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
術語「芳基烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R
a-R
g之基團,其中R
g係如上文所定義之芳基,且R
a係如上文所定義之伸烷基。
如本文所用之術語「芳基烯基」或「芳基烯基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之烯基。芳基烯基包含6至20個碳原子,例如芳基烯基之烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
如本文所用之術語「芳基炔基」或「芳基炔基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之炔基。芳基炔基包含6至20個碳原子,例如芳基炔基之炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
如本文所用之術語「芳基雜烷基」或「芳基雜烷基-」係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經芳基替代之雜烷基。芳基雜烷基包含6至20個碳原子,例如芳基雜烷基之雜烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中,芳基雜烷基選自包含以下之群:芳基-O-烷基、芳基烷基-O-烷基、芳基-NH-烷基、芳基-N(烷基)
2、芳基烷基-NH-烷基、芳基烷基-N-(烷基)
2、芳基-S-烷基及芳基烷基-S-烷基。
如本文所用之術語「芳基雜烯基」或「芳基雜烯基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之雜烯基。芳基雜烯基包含6至20個碳原子,例如芳基雜烯基之雜烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中,芳基雜烯基選自包含以下之群:芳基-O-烯基、芳基烯基-O-烯基、芳基-NH-烯基、芳基-N(烯基)
2、芳基烯基-NH-烯基、芳基烯基-N-(烯基)
2、芳基-S-烯基及芳基烯基-S-烯基。
如本文所用之術語「芳基雜炔基」或「芳基雜炔基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之雜炔基。芳基雜炔基包含6至20個碳原子,例如芳基雜炔基之雜炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中,芳基雜炔基選自包含以下之群:芳基-O-炔基、芳基炔基-O-炔基、芳基-NH-炔基、芳基-N(炔基)
2、芳基炔基-NH-炔基、芳基炔基-N-(炔基)
2、芳基-S-炔基及芳基炔基-S-炔基。
如本文所用之術語「雜環」或「雜環基」係指包括至少一個N、O、S或P之3至18個原子之非芳族、完全飽和或部分不飽和環系統(例如,3至7員單環、7至11員雙環或包含總共3至10個環原子)。雜環或雜環基之每一環可具有1個、2個、3個或4個選自N、O及/或S之雜原子,其中N及S雜原子可視情況地經氧化且N雜原子可視情況地經四級銨化;且其中雜環基之至少一個碳原子可氧化形成至少一個C=O。倘若化合價允許,雜環可在環或環系統之任一雜原子或碳原子處連接。多環雜環基或雜環之環可經由一或多個螺原子稠合、橋接及/或連結。雜環或雜環基與芳基環之稠合系統視為雜環或雜環基,而與結合至核心結構之環無關。雜環或雜環基與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。
非限制性例示性雜環或雜環基團包括六氫吡啶基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氮丙啶基、環氧乙基、硫雜丙環基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、2-咪唑啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、異噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、琥珀醯亞胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、色滿基(亦稱為3,4-二氫苯并[b]哌喃基)、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4H-喹嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3-二氧戊環基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧咪唑啶基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、吲哚啉基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、硫嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基亞碸、硫嗎啉-4-基碸、1,3-二氧戊環基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基六氫吡嗪基及嗎啉-4-基。如本文所用之術語「氮丙啶基」包括氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基。如本文所用之術語「環氧乙基」包括環氧乙基-2-基。如本文所用之術語「硫雜丙環基」包括硫雜丙環-2-基。如本文所用之術語「氮雜環丁基」包括氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-2-基及氮雜環丁-3-基。如本文所用之術語「氧雜環丁基」包括氧雜環丁-2-基及氧雜環丁-3-基。如本文所用之術語「硫雜環丁基」包括硫雜環丁-2-基及硫雜環丁-3-基。如本文所用之術語「吡咯啶基」包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基。如本文所用之術語「四氫呋喃基」包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基。如本文所用之術語「四氫噻吩基」包括四氫噻吩-2-基及四氫噻吩-3-基。如本文所用之術語「琥珀醯亞胺基」包括琥珀醯亞胺-1-基及琥珀醯亞胺-3-基。如本文所用之術語「二氫吡咯基」包括2,3-二氫吡咯-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基及2,5-二氫吡咯-5-基。如本文所用之術語「2H-吡咯基」包括2H-吡咯-2-基、2H-吡咯-3-基、2H-吡咯-4-基及2H-吡咯-5-基。如本文所用之術語「3H-吡咯基」包括3H-吡咯-2-基、3H-吡咯-3-基、3H-吡咯-4-基及3H-吡咯-5-基。如本文所用之術語「二氫呋喃基」包括2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫呋喃-4-基、2,3-二氫呋喃-5-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-4-基及2,5-二氫呋喃-5-基。如本文所用之術語「二氫噻吩基」包括2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫噻吩-4-基、2,3-二氫噻吩-5-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-4-基及2,5-二氫噻吩-5-基。如本文所用之術語「咪唑啶基」包括咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基及咪唑啶-4-基。如本文所用之術語「吡唑啶基」包括吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基及吡唑啶-4-基。如本文所用之術語「咪唑啉基」包括咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基及咪唑啉-5-基。如本文所用之術語「吡唑啉基」包括1-吡唑啉-3-基、1-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-1-基、2-吡唑啉-3-基、2-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-5-基、3-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-2-基、3-吡唑啉-3-基、3-吡唑啉-4-基及3-吡唑啉-5-基。如本文所用之術語「二氧戊環基」(亦稱為「1,3-二氧戊環基」)包括二氧戊環-2-基、二氧戊環-4-基及二氧戊環-5-基。如本文所用之術語「二氧雜環戊烯基」(亦稱為「1,3-二氧雜環戊烯基」)包括二氧雜環戊烯-2-基、二氧雜環戊烯-4-基及二氧雜環戊烯-5-基。如本文所用之術語「噁唑啶基」包括噁唑啶-2-基、噁唑啶-3-基、噁唑啶-4-基及噁唑啶-5-基。如本文所用之術語「異噁唑啶基」包括異噁唑啶-2-基、異噁唑啶-3-基、異噁唑啶-4-基及異噁唑啶-5-基。如本文所用之術語「噁唑啉基」包括2-噁唑啉基-2-基、2-噁唑啉基-4-基、2-噁唑啉基-5-基、3-噁唑啉基-2-基、3-噁唑啉基-4-基、3-噁唑啉基-5-基、4-噁唑啉基-2-基、4-噁唑啉基-3-基、4-噁唑啉基-4-基及4-噁唑啉基-5-基。如本文所用之術語「異噁唑啉基」包括2-異噁唑啉基-3-基、2-異噁唑啉基-4-基、2-異噁唑啉基-5-基、3-異噁唑啉基-3-基、3-異噁唑啉基-4-基、3-異噁唑啉基-5-基、4-異噁唑啉基-2-基、4-異噁唑啉基-3-基、4-異噁唑啉基-4-基及4-異噁唑啉基-5-基。如本文所用之術語「噻唑啶基」包括噻唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、噻唑啶-4-基及噻唑啶-5-基。如本文所用之術語「異噻唑啶基」包括異噻唑啶-2-基、異噻唑啶-3-基、異噻唑啶-4-基及異噻唑啶-5-基。如本文所用之術語「噻唑啉基」包括2-噻唑啉基-2-基、2-噻唑啉基-4-基、2-噻唑啉基-5-基、3-噻唑啉基-2-基、3-噻唑啉基-4-基、3-噻唑啉基-5-基、4-噻唑啉基-2-基、4-噻唑啉基-3-基、4-噻唑啉基-4-基及4-噻唑啉基-5-基。如本文所用之術語「異噻唑啉基」包括2-異噻唑啉基-3-基、2-異噻唑啉基-4-基、2-異噻唑啉基-5-基、3-異噻唑啉基-3-基、3-異噻唑啉基-4-基、3-異噻唑啉基-5-基、4-異噻唑啉基-2-基、4-異噻唑啉基-3-基、4-異噻唑啉基-4-基及4-異噻唑啉基-5-基。如本文所用之術語「六氫吡啶基(piperidyl)」(亦稱為「六氫吡啶基(piperidinyl)」)包括六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-4-基。如本文所用之術語「二氫吡啶基」包括1,2-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基及3,4-二氫吡啶-6-基。如本文所用之術語「四氫吡啶基」包括1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、1,2,3,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基及2,3,4,5-四氫吡啶-6-基。如本文所用之術語「四氫哌喃基」(亦稱為「噁烷基」或「四氫-2H-哌喃基」)包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基及四氫哌喃-4-基。如本文所用之術語「2H-哌喃基」包括2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基及2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「4H-哌喃基」包括4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基及4H-哌喃-4-基。如本文所用之術語「3,4-二氫-2H-哌喃基」包括3,4-二氫-2H-哌喃-2-基、3,4-二氫-2H-哌喃-3-基、3,4-二氫-2H-哌喃-4-基、3,4-二氫-2H-哌喃-5-基及3,4-二氫-2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「3,6-二氫-2H-哌喃基」包括3,6-二氫-2H-哌喃-2-基、3,6-二氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-5-基及3,6-二氫-2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「四氫噻吩基」包括四氫噻吩-2-基、四氫噻吩基-3-基及四氫噻吩基-4-基。如本文所用之術語「2H-硫哌喃基」包括2H-硫哌喃-2-基、2H-硫哌喃-3-基、2H-硫哌喃-4-基、2H-硫哌喃-5-基及2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「4H-硫哌喃基」包括4H-硫哌喃-2-基、4H-硫哌喃-3-基及4H-硫哌喃-4-基。如本文所用之術語「3,4-二氫-2H-硫哌喃基」包括3,4-二氫-2H-硫哌喃-2-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-3-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-4-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-5-基及3,4-二氫-2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「3,6-二氫-2H-硫哌喃基」包括3,6-二氫-2H-硫哌喃-2-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-5-基及3,6-二氫-2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「六氫吡嗪基(piperazinyl)」(亦稱為「六氫吡嗪基(piperazidinyl)」)包括六氫吡嗪-1-基及六氫吡嗪-2-基。如本文所用之術語「嗎啉基」包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基。如本文所用之術語「硫嗎啉基」包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基及硫嗎啉-4-基。如本文所用之術語「二噁烷基」包括1,2-二噁烷-3-基、1,2-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基及1,4-二噁烷-2-基。如本文所用之術語「二噻烷基」包括1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基及1,4-二噻烷-2-基。如本文所用之術語「氧硫雜環己基」包括氧硫雜環己-2-基及氧硫雜環己-3-基。如本文所用之術語「三噁烷基」包括1,2,3-三噁烷-4-基、1,2,3-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-3-基、1,2,4-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-6-基及1,3,4-三噁烷-2-基。如本文所用之術語「氮雜環庚基」包括氮雜環庚-1-基、氮雜環庚-2-基、氮雜環庚-3-基及氮雜環庚-4-基。如本文所用之術語「高六氫吡嗪基」包括高六氫吡嗪-1-基、高六氫吡嗪-2-基、高六氫吡嗪-3-基及高六氫吡嗪-4-基。如本文所用之術語「吲哚啉基」包括吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、吲哚啉-4-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-6-基及吲哚啉-7-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「異吲哚啉基」包括異吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、異吲哚啉-3-基、異吲哚啉-4-基、異吲哚啉-5-基、異吲哚啉-6-基及異吲哚啉-7-基。如本文所用之術語「3H-吲哚基」包括3H-吲哚-2-基、3H-吲哚-3-基、3H-吲哚-4-基、3H-吲哚-5-基、3H-吲哚-6-基及3H-吲哚-7-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「四氫喹啉基」包括四氫喹啉-1-基、四氫喹啉-2-基、四氫喹啉-3-基、四氫喹啉-4-基、四氫喹啉-5-基、四氫喹啉-6-基、四氫喹啉-7-基及四氫喹啉-8-基。如本文所用之術語「四氫異喹啉基」包括四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、四氫異喹啉-5-基、四氫異喹啉-6-基、四氫異喹啉-7-基及四氫異喹啉-8-基。如本文所用之術語「色滿基」包括色滿-2-基、色滿-3-基、色滿-4-基、色滿-5-基、色滿-6-基、色滿-7-基及色滿-8-基。如本文所用之術語「1H-吡咯嗪」包括1H-吡咯嗪-1-基、1H-吡咯嗪-2-基、1H-吡咯嗪-3-基、1H-吡咯嗪-5-基、1H-吡咯嗪-6-基及1H-吡咯嗪-7-基。如本文所用之術語「3H-吡咯嗪」包括3H-吡咯嗪-1-基、3H-吡咯嗪-2-基、3H-吡咯嗪-3-基、3H-吡咯嗪-5-基、3H-吡咯嗪-6-基及3H-吡咯嗪-7-基。
術語「雜芳基」係指含有1或2個環之包括至少一個N、O、S或P之5至18個原子的芳族環系統,該1或2個環可稠合在一起或共價連接,每一環通常含有5至6個原子;該等環中之至少一者係芳族,其中N及S雜原子可視情況地經氧化且N雜原子可視情況地經四級銨化,且其中該雜芳基之至少一個碳原子可氧化形成至少一個C=O。雜芳基環與環烷基環或環烯基環或環炔基環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。雜芳基環與雜環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。雜芳基環與芳基環之稠合系統視為雜芳基,而與結合至核心結構之環無關。該雜芳基之非限制性實例包括:三唑-2-基、吡啶基、1H-吡唑-5-基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噁嗪基、二氧雜環己烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并異噁唑基、2,1-苯并異噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氫-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-側氧基-嗒嗪-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、6-側氧基-嗒嗪-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喔啉基;在一些實施例中,該雜芳基選自包含以下之群:吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、s-三嗪基、噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基及噻唑基;在一些實施例中,該雜芳基選自包含以下之群:吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基及苯并咪唑基。
如本文所用之術語「吡咯基」(亦稱為唑基)包括吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基。如本文所用之術語「呋喃基(furanyl)」(亦稱為「呋喃基(furyl)」)包括呋喃-2-基及呋喃-3-基(亦稱為呋喃-2-基及呋喃-3-基)。如本文所用之術語「噻吩基(thiophenyl)」(亦稱為「噻吩基(thienyl)」)包括噻吩(thiophen)-2-基及噻吩(thiophen)-3-基(亦稱為噻吩(thien)-2-基及噻吩(thien)-3-基)。如本文所用之術語「吡唑基」(亦稱為1H-吡唑基及1,2-二唑基)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基或1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基。如本文所用之術語「咪唑基」包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基及咪唑-5-基。如本文所用之術語「噁唑基」(亦稱為1,3-噁唑基)包括噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。如本文所用之術語「異噁唑基」(亦稱為1,2-噁唑基)包括異噁唑-3-基、異噁唑-4-基及異噁唑-5-基。如本文所用之術語「噻唑基」(亦稱為1,3-噻唑基)包括噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基(亦稱為2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基)。如本文所用之術語「異噻唑基」(亦稱為1,2-噻唑基)包括異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基。如本文所用之術語「三唑基」包括三唑-2-基、1H-三唑基及4H-1,2,4-三唑基。「1H-三唑基」包括1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基及1H-1,2,4-三唑-5-基。「4H-1,2,4-三唑基」包括4H-1,2,4-三唑-4-基及4H-1,2,4-三唑-3-基。如本文所用之術語「噁二唑基」包括1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基及1,3,4-噁二唑-2-基。如本文所用之術語「噻二唑基」包括1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基(亦稱為呋呫(furazan)-3-基)及1,3,4-噻二唑-2-基。如本文所用之術語「四唑基」包括1H-四唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基及2H-四唑-5-基。如本文所用之術語「噁三唑基」包括1,2,3,4-噁三唑-5-基及1,2,3,5-噁三唑-4-基。如本文所用之術語「噻三唑基」包括1,2,3,4-噻三唑-5-基及1,2,3,5-噻三唑-4-基。如本文所用之術語「吡啶基(pyridinyl)」(亦稱為「吡啶基(pyridyl)」)包括吡啶(pyridin)-2-基、吡啶(pyridin)-3-基及吡啶(pyridin)-4-基(亦稱為2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)。如本文所用之術語「嘧啶基」包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基及嘧啶-6-基。如本文所用之術語「吡嗪基」包括吡嗪-2-基及吡嗪-3-基。如本文所用之術語「嗒嗪基」包括嗒嗪-3-基及嗒嗪-4-基。如本文所用之術語「噁嗪基」(亦稱為「1,4-噁嗪基」)包括1,4-噁嗪-4-基及1,4-噁嗪-5-基。如本文所用之術語「二氧雜環己烯基」(亦稱為「1,4-二氧雜環己烯基」)包括1,4-二氧雜環己烯-2-基及1,4-二氧雜環己烯-3-基。如本文所用之術語「噻嗪基」(亦稱為「1,4-噻嗪基」)包括1,4-噻嗪-2-基、1,4-噻嗪-3-基、1,4-噻嗪-4-基、1,4-噻嗪-5-基及1,4-噻嗪-6-基。如本文所用之術語「三嗪基」包括1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,3-三嗪-4-基及1,2,3-三嗪-5-基。如本文所用之術語「咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基」包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基及咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[3,2-b]呋喃基」包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基及噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。如本文所用之術語「噻吩并[3,2-b]噻吩基」包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基及噻吩并[3,2-b]噻吩-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基」包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基及噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[2,3-d]咪唑基」包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基、噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基及噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。如本文所用之術語「四唑并[1,5-a]吡啶基」包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基及四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。如本文所用之術語「吲哚基」包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基及吲哚-7-基。如本文所用之術語「吲嗪基」包括吲嗪-1-基、吲嗪-2-基、吲嗪-3-基、吲嗪-5-基、吲嗪-6-基、吲嗪-7-基及吲嗪-8-基。如本文所用之術語「異吲哚基」包括異吲哚-1-基、異吲哚-2-基、異吲哚-3-基、異吲哚-4-基、異吲哚-5-基、異吲哚-6-基及異吲哚-7-基。如本文所用之術語「苯并呋喃基」(亦稱為苯并[b]呋喃基)包括苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基及苯并呋喃-7-基。如本文所用之術語「異苯并呋喃基」(亦稱為苯并[c]呋喃基)包括異苯并呋喃-1-基、異苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃-4-基、異苯并呋喃-5-基、異苯并呋喃-6-基及異苯并呋喃-7-基。如本文所用之術語「苯并噻吩基」(亦稱為苯并[b]噻吩基)包括2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基及-7-苯并[b]噻吩基(亦稱為苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基及苯并噻吩-7-基)。如本文所用之術語「異苯并噻吩基」(亦稱為苯并[c]噻吩基)包括異苯并噻吩-1-基、異苯并噻吩-3-基、異苯并噻吩-4-基、異苯并噻吩-5-基、異苯并噻吩-6-基及異苯并噻吩-7-基。如本文所用之術語「吲唑基」(亦稱為1H-吲唑基或2-氮雜吲哚基)包括1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、2H-吲唑-2-基、2H-吲唑-3-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-6-基及2H-吲唑-7-基。如本文所用之術語「苯并咪唑基」包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基及苯并咪唑-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并噁唑基」包括1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基及1,3-苯并噁唑-7-基。如本文所用之術語「1,2-苯并異噁唑基」包括1,2-苯并異噁唑-3-基、1,2-苯并異噁唑-4-基、1,2-苯并異噁唑-5-基、1,2-苯并異噁唑-6-基及1,2-苯并異噁唑-7-基。如本文所用之術語「2,1-苯并異噁唑基」包括2,1-苯并異噁唑-3-基、2,1-苯并異噁唑-4-基、2,1-苯并異噁唑-5-基、2,1-苯并異噁唑-6-基及2,1-苯并異噁唑-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并噻唑基」包括1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基及1,3-苯并噻唑-7-基。如本文所用之術語「1,2-苯并異噻唑基」包括1,2-苯并異噻唑-3-基、1,2-苯并異噻唑-4-基、1,2-苯并異噻唑-5-基、1,2-苯并異噻唑-6-基及1,2-苯并異噻唑-7-基。如本文所用之術語「2,1-苯并異噻唑基」包括2,1-苯并異噻唑-3-基、2,1-苯并異噻唑-4-基、2,1-苯并異噻唑-5-基、2,1-苯并異噻唑-6-基及2,1-苯并異噻唑-7-基。如本文所用之術語「苯并三唑基」包括苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基及苯并三唑-7-基。如本文所用之術語「1,2,3-苯并噁二唑基」包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基、1,2,3-苯并噁二唑-5-基、1,2,3-苯并噁二唑-6-基及1,2,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所用之術語「2,1,3-苯并噁二唑基」包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-6-基及2,1,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所用之術語「1,2,3-苯并噻二唑基」包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、1,2,3-苯并噻二唑-6-基及1,2,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所用之術語「2,1,3-苯并噻二唑基」包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-6-基及2,1,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所用之術語「噻吩并吡啶基」包括噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基及噻吩并[3,2-b]吡啶基。如本文所用之術語「嘌呤基」包括嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基及嘌呤-8-基。如本文所用之術語「咪唑并[1,2-a]吡啶基」包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基及咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并二氧雜環戊烯基」包括1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-6-基及1,3-苯并二氧雜環戊烯-7-基。如本文所用之術語「喹啉基」包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基。如本文所用之術語「異喹啉基」包括異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基及異喹啉-8-基。如本文所用之術語「㖕啉基」包括㖕啉-3-基、㖕啉-4-基、㖕啉-5-基、㖕啉-6-基、㖕啉-7-基及㖕啉-8-基。如本文所用之術語「喹唑啉基」包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基及喹唑啉-8-基。如本文所用之術語「喹喔啉基」包括喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基及喹喔啉-6-基。
如本文所用之雜芳基及雜環或雜環基包括(舉例而言但不限於)以下文獻中所述之該等基團:Paquette, Leo A. 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968),具體而言第1章、第3章、第4章、第6章、第7章及第9章;「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950年至今),具體而言第13卷、第14卷、第16卷、第19卷及第28卷;Katritzky, Alan R.、Rees, C.W.及Scriven, E. 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 (Pergamon Press, 1996);及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566。
術語「雜環基氧基」或「雜環氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R
i之基團,其中R
i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜環基烷基氧基」或「雜環氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R
a-R
i之基團,其中R
i係如上文所定義之雜環基,且R
a係如上文所定義之烷基。
術語「雜芳基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R
k之基團,其中R
k係如上文所定義之雜芳基。
術語「雜芳基烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R
a-R
i之基團,其中R
i係如上文所定義之雜芳基,且R
a係如上文所定義之烷基。
術語「雜環基-烷基」或「雜環-烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜環基替代之烷基。雜環基-烷基或雜環-烷基之非限制性實例係2-六氫吡啶基-亞甲基。雜環基-烷基或雜環-烷基可包含6至20個原子,例如烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為3至14個原子。
術語「雜環基-烯基」或「雜環-烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之烯基。雜環基-烯基或雜環-烯基可包含6至20個原子,例如烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為3至14個原子。
術語「雜環基-炔基」或「雜環-炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之炔基。雜環基-炔基或雜環-炔基可包含6至20個原子,例如炔基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。
術語「雜環基-雜烷基」或「雜環-雜烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜環基替代之雜烷基。雜環基-雜烷基或雜環-雜烷基可包含6至20個原子,例如雜烷基部分可包含1至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中,雜環基-雜烷基或雜環-雜烷基選自包含以下之群:雜環基-O-烷基、雜環基烷基-O-烷基、雜環基-NH-烷基、雜環基-N(烷基)
2、雜環基烷基-NH-烷基、雜環基烷基-N-(烷基)
2、雜環基-S-烷基及雜環基烷基-S-烷基。
術語「雜環基-雜烯基」或「雜環-雜烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之雜烯基。雜環基-雜烯基或雜環-雜烯基可包含6至20個原子,例如雜烯基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中,雜環基-雜烯基或雜環-雜烯基選自包含以下之群:雜環基-O-烯基、雜環基烷基-O-烯基、雜環基-NH-烯基、雜環基-N(烯基)
2、雜環基烷基-NH-烯基、雜環基烷基-N-(烯基)
2、雜環基-S-烯基及雜環基烯基-S-烯基。
術語「雜環基-雜炔基」或「雜環-雜炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之雜炔基。雜環基-雜炔基或雜環-雜炔基可包含6至20個原子,例如雜炔基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中,雜環基-雜炔基選自包含以下之群:雜環基-O-炔基、雜環基炔基-O-炔基、雜環基-NH-炔基、雜環基-N(炔基)
2、雜環基炔基-NH-炔基、雜環基炔基-N-(炔基)
2、雜環基-S-炔基及雜環基炔基-S-炔基。
術語「雜芳基-烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜芳基替代之烷基。雜芳基-烷基之實例係2-吡啶基-亞甲基。雜芳基-烷基可包含6至20個原子,例如雜芳基-烷基之烷基部分可包含1至6個碳原子且雜芳基部分可包含5至14個原子。
術語「雜芳基-烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之烯基。雜芳基-烯基可包含6至20個原子,例如雜芳基-烯基之烯基部分可包含2至6個碳原子且雜芳基部分可包含5至14個原子。
如本文所用之術語「雜芳基-炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之炔基。雜芳基-炔基包含6至20個原子,例如雜芳基-炔基之炔基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。
如本文所用之術語「雜芳基-雜烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜芳基替代之雜烷基。雜芳基-雜烷基包含7至20個原子,例如雜芳基-雜烷基之雜烷基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中,雜芳基-雜烷基選自包含以下之群:雜芳基-O-烷基、雜芳基烷基-O-烷基、雜芳基-NH-烷基、雜芳基-N(烷基)
2、雜芳基烷基-NH-烷基、雜芳基烷基-N-(烷基)
2、雜芳基-S-烷基及雜芳基烷基-S-烷基。
如本文所用之術語「雜芳基-雜烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之雜烯基。雜芳基-雜烯基包含8至20個原子,例如雜芳基-雜烯基之雜烯基部分為3至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中,雜芳基-雜烯基選自包含以下之群:雜芳基-O-烯基、雜芳基烯基-O-烯基、雜芳基-NH-烯基、雜芳基-N(烯基)
2、雜芳基烯基-NH-烯基、雜芳基烯基-N-(烯基)
2、雜芳基-S-烯基及雜芳基烯基-S-烯基。
如本文所用之術語「雜芳基-雜炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之雜炔基。雜芳基-雜炔基包含8至20個原子,例如雜芳基-雜炔基之雜炔基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中,雜芳基-雜炔基選自包含以下之群:雜芳基-O-炔基、雜芳基炔基-O-炔基、雜芳基-NH-炔基、雜芳基-N(炔基)
2、雜芳基炔基-NH-炔基、雜芳基炔基-N-(炔基)
2、雜芳基-S-炔基及雜芳基炔基-S-炔基。
舉例而言,碳鍵結之雜芳基或雜環(heterocyclic ring) (或雜環(heterocycle))可鍵結在吡啶之位置2、3、4、5或6,嗒嗪之位置3、4、5或6,嘧啶之位置2、4、5或6,吡嗪之位置2、3、5或6,呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5,噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5,異噁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5,氮丙啶之位置2或3,氮雜環丁烷之位置2、3或4,喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8,或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8。仍更通常地,碳鍵結之雜芳基及雜環基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、5-嗒嗪基、6-嗒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。舉例而言,氮鍵結之雜環鍵結在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1,異吲哚或異吲哚啉之位置2,嗎啉之位置4,及咔唑或ß-咔啉之位置9。仍更通常地,氮鍵結之雜芳基或雜環基包括1-氮丙啶基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-六氫吡啶基。
如本文所用且除非另有說明,否則術語「烷氧基」、「環烷氧基」、「芳基氧基」、「芳基烷基氧基」、「雜芳基氧基」「雜環基氧基」、「烷基硫基」、「環烷基硫基」、「芳基硫基」、「芳基烷基硫基」、「雜芳基硫基」及「雜環基硫基」係指其中分別地,烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環基(其中之每一者係如本文所定義)經由單鍵連接至氧原子或硫原子之取代基,例如(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯基氧基、苄基氧基、巰基苄基及諸如此類。相同定義將適用於烯基及炔基代替烷基。
術語「烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
b之基團,其中R
b係如上文所定義之烷基。烷基硫基之非限制性實例包括甲基硫基(-SCH
3)、乙基硫基(-SCH
2CH
3)、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基及諸如此類。
術語「烯基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
d之基團,其中R
d係如上文所定義之烯基。
術語「炔基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
e之基團,其中R
e係如上文所定義之炔基。
術語「芳基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
g之基團,其中R
g係如上文所定義之芳基。
術語「芳基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
a-R
g之基團,其中R
a係如上文所定義之伸烷基且R
g係如上文所定義之芳基。
術語「雜環基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
i之基團,其中R
i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜芳基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
k之基團,其中R
k係如上文所定義之雜芳基。
術語「雜環基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
a-R
i之基團,其中R
a係如上文所定義之伸烷基且R
i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜芳基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R
a-R
k之基團,其中R
a係如上文所定義之伸烷基且R
k係如上文所定義之雜芳基。
術語「單烷基胺基或二烷基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R
o)(R
b)之基團,其中R
o係氫或烷基,R
b係烷基。因此,烷基胺基包括單烷基胺基(例如單烷基胺基,例如甲基胺基及乙基胺基)及二烷基胺基(例如二烷基胺基,例如二甲基胺基及二乙基胺基)。適宜單烷基胺基或二烷基胺基之非限制性實例包括正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、正己基胺基、二-正丙基胺基、二-異丙基胺基、乙基甲基胺基、甲基-正丙基胺基、甲基-異丙基胺基、正丁基甲基胺基、異丁基甲基胺基、第三丁基甲基胺基、乙基-正丙基胺基、乙基-異丙基胺基、正丁基乙基胺基、異丁基乙基胺基、第三丁基乙基胺基、二-正丁基胺基、二-異丁基胺基、甲基戊基胺基、甲基己基胺基、乙基戊基胺基、乙基己基胺基、丙基戊基胺基、丙基己基胺基及諸如此類。
術語「單芳基胺基或二芳基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R
q)(R
r)之基團,其中R
q及R
r各自獨立地選自氫、芳基或烷基,其中R
q或R
r中之至少一者係芳基。
術語「單或二雜芳基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R
u)(R
v)之基團,其中R
u及R
v各自獨立地選自氫、雜芳基或烷基,其中R
u或R
v中之至少一者係如本文所定義之雜芳基。
術語「單或二雜環基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R
w)(R
x)之基團,其中R
w及R
x各自獨立地選自氫、雜環基或烷基,其中R
w或R
x中之至少一者係如本文所定義之雜環基。
如本文所用且除非另有說明,否則術語鹵素意指選自由以下組成之群之任一原子:氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
如本文所用之關於「視情況地包括一或多個雜原子,該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」之化學基團之術語係指其中一或多個碳原子經氧、氮或硫原子替代之基團,且因此端視所提及之基團尤其包括雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環雜烷基、環雜烯基、環雜炔基、雜芳基、芳基雜烷基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烯基、雜芳基烯基、雜芳基雜烯基、雜芳基雜烯基、芳基雜炔基、雜芳基炔基、雜芳基雜炔基。因此,端視所提及之基團,此術語尤其包含烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基-O-伸烷基、烯基-O-伸烷基、芳基烷氧基、苄基氧基、雜芳基-雜烷基、雜環基-雜烷基、雜芳基-烷氧基、雜環基-烷氧基作為實例。因此,作為實例,術語「視情況地包括一或多個雜原子之烷基,該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」係指雜烷基,其意指在烴鏈中包含一或多個雜原子之烷基,而雜原子可定位於烴鏈之起始、烴鏈中或烴鏈之末端。雜烷基之實例包括甲氧基、甲基硫基、乙氧基、丙氧基、CH
3-O-CH
2-、CH
3-S-CH
2-、CH
3-CH
2-O-CH
2-、CH
3-NH-、(CH
3)
2-N-、(CH
3)
2-CH
2-NH-CH
2-CH
2-等許多其他實例。因此,作為實例,術語「在伸烷基鏈中視情況地包括一或多個雜原子之芳基伸烷基,該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」係指芳基伸雜烷基,其意指在烴鏈中包含一或多個雜原子之芳基伸烷基,而雜原子可定位於烴鏈之起始、烴鏈中或烴鏈之末端。因此,「芳基伸雜烷基」包括芳基氧基、芳基烷氧基、芳基-烷基-NH-及諸如此類,且實例係苯基氧基、苄基氧基、芳基-CH
2-S-CH
2-、芳基-CH
2-O-CH
2-、芳基-NH-CH
2-等許多其他實例。當提及「視情況地包括一或多個雜原子,該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」時,本文所用「伸雜烯基」、「伸雜炔基」及其他術語同樣如此。
如本文所用之關於化學基團「其中視情況地該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」之術語係指其中該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子一起形成=O或=S之基團。作為實例,該術語係指「烷基,其中視情況地該烷基之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」,包括CH
3-C(O)-CH
2-、CH
3-C(O)-、CH
3-C(S)-CH
2-、CH
3-S(O)
2-CH
2-及(CH
3)
2-CH
2-C(O)-CH
2-CH
2-等其他實例。
「視情況地包括一或多個雜原子,該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」及「其中視情況地該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」之基團之組合可組合上文所述之兩個態樣,且若所提及基團係烷基,則包括CH
3-C(O)O-、CH
3-C(O)O-CH
2-、CH
3-NH-C(O)-、CH
3-C(O)-NH-CH
3-NH-C(O)-CH
2-、CH
3-NH-C(S)-CH
2-、CH
3-NH-C(S)-NH-CH
2-、CH
3-NH-S(O)
2-及CH
3-NH-S(O)
2-NH-CH
2-等其他實例。
如本文用於連接基團之術語「單鍵」(即在本文式中以某些連接基團選自單鍵等之方式)係指其中不存在連接基團之分子,且因此係指在藉由連接基團連接之兩個部分之間具有經由單鍵之直接鏈接之化合物。
如本文針對取代基團所用且除非另有說明,否則例如「經取代烷基」、「經取代烯基」、「經取代炔基」、「經取代芳基」、「經取代雜芳基」、「經取代雜環基」、「經取代芳基烷基」、「經取代雜芳基-烷基」、「經取代雜環基-烷基」及諸如此類中之術語「經取代」係指本文所定義之化學結構,且其中該烷基、該烯基、該炔基及/或該芳基、該雜芳基或該雜環基可視情況地經一或多個(較佳1個、2個、3個、4個、5個或6個)取代基取代,此意指一或多個氫原子各自獨立地經至少一個取代基替代。典型取代基包括(但不限於)且在具體實施例中該等取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、胺基、羥基、硫氫基、烷基、烷氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、環烷基、環烯基、環炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環烷基-烷基、環烷基烯基、環烷基炔基、雜芳基-烷基、雜環基-烷基、雜芳基-烯基、雜環基-烯基及雜芳基-炔基、雜環基-炔基、-X、-Z、-O
-、-OZ、=O、-SZ、-S
-、=S、-NZ
2、-N
+Z
3、=NZ、=N-OZ、-CX
3(例如三氟甲基)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-N=C=S、-NO、-NO
2、=N
2、-N
3、-NZC(O)Z、-NZC(S)Z、-NZC(O)O
-、-NZC(O)OZ、-NZC(S)OZ、-NZC(O)NZZ、NZC(NZ)Z、NZC(NZ)NZZ、-C(O)NZZ、-C(NZ)Z、-S(O)
2O
-、-S(O)
2OZ、-S(O)
2Z、-OS(O)
2OZ、-OS(O)
2Z、-OS(O)
2O
-、-S(O)
2NZZ、-S(O)(NZ)Z、-S(O)Z、-OP(O)(OZ)
2、-P(O)(OZ)
2、-P(O)(O
-)
2、-P(O)(OZ)(O
-)、-P(O)(OH)
2、-C(O)Z、-C(O)X、-C(S)Z、-C(O)OZ、-C(O)O
-、-C(S)OZ、-C(O)SZ、-C(S)SZ、-C(O)NZZ、-C(S)NZZ、-C(NZ)NZZ、-OC(O)Z、-OC(S)Z、-OC(O)O
-、-OC(O)OZ、-OC(S)OZ,其中每一X獨立地係選自F、Cl、Br或I之鹵素;且每一Z獨立地係-H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、保護基團或前藥部分,而鍵結至氮原子之兩個Z可與其所鍵結之氮原子一起形成雜芳基或雜環基。(伸)烷基、(伸)烯基及(伸)炔基亦可以類似方式經取代。
應獨立地選擇在本揭示案化合物中之一個以上之位點發現之任一取代基名稱。
取代基視情況地使用鍵或不使用鍵表示。無論鍵指示如何,若取代基為多價(基於其在所提及結構中之位置),則取代基之任何及所有可能的取向皆為預期的。
如本文所用且除非另有說明,否則術語「溶劑合物」包括可由本揭示案之衍生物與適宜無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑(例如但不限於醇、酮、酯、醚、腈及諸如此類)形成之任一組合。
如本文所用之術語「雜原子」意指選自以下之原子:可經四級銨化之氮;氧;及硫(包括亞碸及碸)。
如本文所用之術語「羥基」意指-OH。
如本文所用之術語「羰基」意指碳原子藉由雙鍵鍵結至氧,即C═O。
如本文所用之術語「胺基」意指-NH
2基團。
本揭示案提供已顯示具有YAP/TAZ-TEAD轉錄抑制活性之新穎化合物。本揭示案另外展示,該等化合物有效地抑制TEAD活化且由此抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活化。因此,該等化合物構成一類有用的新強效化合物,其可用於治療及/或預防個體之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病,更特定而言用於治療及/或預防癌症及纖維化等其他疾病。
本揭示案另外係關於化合物用作藥物及其於製造用來治療及/或預防癌症或纖維化之藥物的用途。本揭示案係關於化合物用作用於治療及/或預防動物、哺乳動物、更具體而言人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病(例如癌症或纖維化)之藥物。本揭示案亦係關於用於製備所有該等化合物之方法及包含有效量之該等化合物之醫藥組合物。本揭示案亦係關於藉由向有需要之患者投與一或多種該等化合物視情況地與一或多種其他藥物之組合來治療或預防人類之癌症或纖維化之方法。本揭示案亦係關於用於獸醫用途之化合物及其用作用於預防或治療非人類哺乳動物之疾病(例如非人類哺乳動物之癌症及纖維化)之藥物。
在一個實施例中,本揭示案之化合物係式
I化合物:
I ,或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
p係0、1或2;
q係0或1;
R
1選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基,
(6) -OZ
1,
(7) C
2-C
6烯基及
(8) C
2-C
6炔基,
(b) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基及
(6) -OZ
1,
(c) C
2-C
6炔基,
(iii) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(iv) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(v) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vi) 未經取代或經取代之C
3-C
6雜環,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vii) -S(=O)
2Z
2及
(viii) -C(=O)Z
2;
Y選自由以下組成之群:CR
2-、N-、-S(=O)
2-及-C(=O)-;
條件係當Y係-C(=O)-或-S(=O)
2-時,R
6係不存在,
Y
1選自由C-或N-組成之群;
條件係當Y係N-時,R
15係不存在,
R
2及R
3獨立地選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;或
R
2及R
3與其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-基團;
R
4選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
R
5、R
9、R
11、R
13、R
15選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;
R
6、R
8、R
10、R
12、R
14選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(f) -NZ
3Z
4,
(g) -C(=O)Z
2,
(h) C(=O)OH,
(i) -C(=O)OZ
2,
(j) -C(=O)NZ
3Z
4,
(k) -NZ
5C(=O)Z
2,
(l) -NZ
5C(=O)OZ
2,
(m) -NZ
5C(=O)NZ
3Z
4,
(n) -S(=O)
2Z
8,
(o) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(p) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(q) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2,
(r) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(s) -NZ
5S(=O)
2Z
2,
(t) -NZ
5S(=O)
2NZ
3Z
4,
(u) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(v) -NZ
5S(=NZ
6)(=NZ
7)Z
2及
(w) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
(vi) -S(=O)
2Z
8,
(vii) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(viii) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(xi) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2及
(x) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4;
每一Z
1獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
2獨立地選自由以下組成之群:
(i) C
1-C
6烷基,
(ii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iii) C
2-C
6炔基,
(iv) C
3-C
6環烷基,
(v) C
3-C
6環烯基及
(vi) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
3獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫;
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素、雜芳基及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
4、Z
5、Z
6及Z
7獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基及
(iii) C
3-C
6環烷基;
每一Z
8獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) 鹵素及
(v) 羥基;
X選自由=N-及=CR
7a-組成之群;
X
1選自由=N-及=CR
7b-組成之群;
X
2選自由=N-及=CR
7c-組成之群;
X
3選自由=N-及=CR
7d-組成之群;且
R
7a、R
7b、R
7c及R
7d獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、羥基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OZ
1及-NZ
3Z
4。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
II化合物:
II,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
I或式
II化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
R
6係-S(=O)
2Z
8。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
I或式
II化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
III化合物:
III,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
I或式
III化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
IV化合物:
IV,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
I或式
IV化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
V化合物:
V ,或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
p係0、1或2;
q係0或1;
R
1選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基,
(6) -OZ
1,
(7) C
2-C
6烯基及
(8) C
2-C
6炔基,
(b) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基及
(6) -OZ
1,
(c) C
2-C
6炔基,
(iii) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C6-C10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(iv) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(v) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vi) 未經取代或經取代之C
3-C
6雜環,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vii) -S(=O)
2Z
2及
(viii) -C(=O)Z
2;
Y
1選自由以下組成之群:CR
2-、N-及-C(=O)-;
條件係當Y係-C(=O)-時,R
6係不存在,
R
2及R
3獨立地選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;或
R
2及R
3與其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-基團;
R
4選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
R
5、R
9、R
11、R
13、R
15選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;
R
6、R
8、R
10、R
12、R
14選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(f) -NZ
3Z
4,
(g) -C(=O)Z
2,
(h) C(=O)OH,
(i) -C(=O)OZ
2,
(j) -C(=O)NZ
3Z
4,
(k) -NZ
5C(=O)Z
2,
(l) -NZ
5C(=O)OZ
2,
(m) -NZ
5C(=O)NZ
3Z
4,
(n) -S(=O)
2Z
8,
(o) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(p) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(q) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2,
(r) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(s) -NZ
5S(=O)
2Z
2,
(t) -NZ
5S(=O)
2NZ
3Z
4,
(u) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(v) -NZ
5S(=NZ
6)(=NZ
7)Z
2及
(w) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
(vi) -S(=O)
2Z
8,
(vii) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(viii) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(xi) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2及
(x) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4;
每一Z
1獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
2獨立地選自由以下組成之群:
(i) C
1-C
6烷基,
(ii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iii) C
2-C
6炔基,
(iv) C
3-C
6環烷基,
(v) C
3-C
6環烯基及
(vi) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
3獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫;
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
4、Z
5、Z
6及Z
7獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基及
(iii) C
3-C
6環烷基;
每一Z
8獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) 鹵素及
(v) 羥基;
X選自由=N-及=CR
7a-組成之群;
X
1選自由=N-及=CR
7b-組成之群;
X
2選自由=N-及=CR
7c-組成之群;
X
3選自由=N-及=CR
7d-組成之群;且
R
7a、R
7b、R
7c及R
7d獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、羥基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OZ
1及-NZ
3Z
4。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
VI化合物:
VI,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
V或
式 VI化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
R
6係-S(=O)
2Z
8。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
V或式
VI化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
VII化合物:
VII,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
V或式
VII化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
VIII化合物:
VIII,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中,本揭示案之化合物係式
V或式
VIII化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
本揭示案化合物之較佳或特定陳述(特徵)及實施例闡釋於下文中。除非明確指示相反之情形,否則如此定義之本揭示案之每一陳述、態樣及實施例可與任何其他陳述、態樣及/或實施例組合。具體而言,指示為較佳、特定或有利之任一特徵可與指示為較佳、特定或有利之任何其他特徵或陳述組合。在此,本揭示案具體而言係由下文編號之陳述及實施例中一或多者中之任一者或任一組合以及任何其他陳述、態樣及/或實施例(其未編號)來捕獲。
實施例1. 一種式
I化合物,
I ,或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
p係0、1或2;
q係0或1;
R
1選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基,
(6) -OZ
1,
(7) C
2-C
6烯基及
(8) C
2-C
6炔基,
(b) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基及
(6) -OZ
1,
(c) C
2-C
6炔基,
(iii) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(iv) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(v) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vi) 未經取代或經取代之C
3-C
6雜環,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vii) -S(=O)
2Z
2及
(viii) -C(=O)Z
2;
Y選自由以下組成之群:CR
2-、N-、-S(=O)
2-及-C(=O)-;
條件係當Y係-C(=O)-或-S(=O)
2-時,R
6係不存在,
Y
1選自由C-或N-組成之群;
條件係當Y係N-時,R
15係不存在,
R
2及R
3獨立地選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;或
R
2及R
3與其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-基團;
R
4選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
R
5、R
9、R
11、R
13、R
15選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;
R
6、R
8、R
10、R
12、R
14選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(f) -NZ
3Z
4,
(g) -C(=O)Z
2,
(h) C(=O)OH,
(i) -C(=O)OZ
2,
(j) -C(=O)NZ
3Z
4,
(k) -NZ
5C(=O)Z
2,
(l) -NZ
5C(=O)OZ
2,
(m) -NZ
5C(=O)NZ
3Z
4,
(n) -S(=O)
2Z
8,
(o) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(p) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(q) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2,
(r) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(s) -NZ
5S(=O)
2Z
2,
(t) -NZ
5S(=O)
2NZ
3Z
4,
(u) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(v) -NZ
5S(=NZ
6)(=NZ
7)Z
2及
(w) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
(vi) -S(=O)
2Z
8,
(vii) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(viii) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(xi) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2及
(x) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4;
每一Z
1獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
2獨立地選自由以下組成之群:
(i) C
1-C
6烷基,
(ii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iii) C
2-C
6炔基,
(iv) C
3-C
6環烷基,
(v) C
3-C
6環烯基及
(vi) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
3獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫;
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素、雜芳基及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
4、Z
5、Z
6及Z
7獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基及
(iii) C
3-C
6環烷基;
每一Z
8獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) 鹵素及
(v) 羥基;
X選自由=N-及=CR
7a-組成之群;
X
1選自由=N-及=CR
7b-組成之群;
X
2選自由=N-及=CR
7c-組成之群;
X
3選自由=N-及=CR
7d-組成之群;且
R
7a、R
7b、R
7c及R
7d獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、羥基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OZ
1及-NZ
3Z
4。
實施例2. 如實施例1之化合物,其具有式
II:
II,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例3. 如實施例1或2之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
R
6係-S(=O)
2Z
8。
實施例4. 如實施例1-3中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
實施例5. 如實施例1或2之化合物,其具有式
III:
III,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例6. 如實施例1、2或5之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
實施例7. 如實施例1或2之化合物,其具有式
IV:
IV,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例8. 如實施例1、2或7之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
實施例9. 如實施例1-8中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
1係未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、羥基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1。
實施例10. 如實施例1-9中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
X係-CR
7a=;
X
1係-CR
7b=;
X
2係-CR
7c=;且
X
3係-CR
7d=。
實施例11. 如實施例1或2之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其選自由以下組成之群:
1-[6-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶]-1'-基]丙-2-烯-1-酮;及
1'-甲基磺醯基-6-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶]。
實施例12. 一種式
V化合物,
V ,或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
p係0、1或2;
q係0或1;
R
1選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基,
(6) -OZ
1,
(7) C
2-C
6烯基及
(8) C
2-C
6炔基,
(b) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(1) 鹵素,
(2) 氰基,
(3) C
1-C
6烷基,
(4) C
3-C
6環烷基,
(5) C
1-C
6鹵烷基及
(6) -OZ
1,
(c) C
2-C
6炔基,
(iii) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(iv) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基,
(f) -OZ
1及
(g) 未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C
1-C
6烷基及C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1,
(v) 未經取代或經取代之C
3-C
6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vi) 未經取代或經取代之C
3-C
6雜環,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 氰基,
(c) C
1-C
6烷基,
(d) C
3-C
6環烷基,
(e) C
1-C
6鹵烷基及
(f) -OZ
1,
(vii) -S(=O)
2Z
2及
(viii) -C(=O)Z
2;
Y選自由以下組成之群:CR
2-、N-及-C(=O)-;
條件係當Y係-C(=O)-時,R
6係不存在,
R
2及R
3獨立地選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;或
R
2及R
3與其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-基團;
R
4選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
R
5、R
9、R
11、R
13、R
15選自由氫及C
1-C
6烷基組成之群;
R
6、R
8、R
10、R
12、R
14選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) 未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:
(a) 鹵素,
(b) 羥基,
(c) 氰基,
(d) -OZ
1,
(e) -SZ
1,
(f) -NZ
3Z
4,
(g) -C(=O)Z
2,
(h) C(=O)OH,
(i) -C(=O)OZ
2,
(j) -C(=O)NZ
3Z
4,
(k) -NZ
5C(=O)Z
2,
(l) -NZ
5C(=O)OZ
2,
(m) -NZ
5C(=O)NZ
3Z
4,
(n) -S(=O)
2Z
8,
(o) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(p) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(q) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2,
(r) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(s) -NZ
5S(=O)
2Z
2,
(t) -NZ
5S(=O)
2NZ
3Z
4,
(u) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(v) -NZ
5S(=NZ
6)(=NZ
7)Z
2及
(w) -NZ
5S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4,
(iii) -C(=O)Z
2,
(iv) -C(=O)OZ
2,
(v) -C(=O)NZ
3Z
4,
(vi) -S(=O)
2Z
8,
(vii) -S(=O)
2NZ
3Z
4,
(viii) -S(=O)(=NZ
6)Z
2,
(xi) -S(=Z
6)(=NZ
7)Z
2及
(x) -S(=O)(=NZ
6)NZ
3Z
4;
每一Z
1獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
2獨立地選自由以下組成之群:
(i) C
1-C
6烷基,
(ii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iii) C
2-C
6炔基,
(iv) C
3-C
6環烷基,
(v) C
3-C
6環烯基及
(vi) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
3獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫;
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) C
2-C
6炔基,
(v) C
3-C
6環烷基,
(vi) C
3-C
6環烯基及
(vii) C
1-C
6鹵烷基;
每一Z
4、Z
5、Z
6及Z
7獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基及
(iii) C
3-C
6環烷基;
每一Z
8獨立地選自由以下組成之群:
(i) 氫,
(ii) C
1-C
6烷基,
(iii) 未經取代或經取代之C
2-C
6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O)
2Z
8、-S(=O)
2NZ
3Z
4、鹵素及未經取代或經取代之C
1-C
6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ
3Z
4及4至8員雜環組成之群,
(iv) 鹵素及
(v) 羥基;
X選自由=N-及=CR
7a-組成之群;
X
1選自由=N-及=CR
7b-組成之群;
X
2選自由=N-及=CR
7c-組成之群;
X
3選自由=N-及=CR
7d-組成之群;且
R
7a、R
7b、R
7c及R
7d獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、羥基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OZ
1及-NZ
3Z
4。
實施例13. 如實施例12之化合物,其具有式
VI:
VI,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例14. 如實施例12或13之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
R
6係-S(=O)
2Z
8。
實施例15. 如實施例12-14中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
實施例16. 如實施例12之化合物,其具有式
VII:
VII,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例17. 如實施例12或16之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
實施例18. 如實施例12之化合物,其具有式
VIII:
VIII,
或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
實施例19. 如實施例12或18之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
6係-C(=O)Z
2。
實施例20. 如實施例1-19中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R
1係未經取代或經取代之C
6-C
10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、羥基、氰基、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基及-OZ
1。
實施例21. 如實施例1-20中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中:
X係-CR
7a=;
X
1係-CR
7b=;
X
2係-CR
7c=;且
X
3係-CR
7d=。
實施例22. 如實施例12之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其選自由以下組成之群:
(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮;
1-(甲基磺醯基)-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉];
1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮;
1-丙烯醯基-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-2'-酮。
實施例23. 一種表1之化合物。
實施例24. 一種醫藥組合物,該醫藥組合物包含如實施例1-23中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、及醫藥學上可接受之載劑。
實施例25. 如實施例1-23中任一者之化合物或如實施例24之醫藥組合物,其用作藥物。
實施例26. 如實施例1-23中任一者之化合物或如實施例24之醫藥組合物,其用於預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症。
實施例27. 如實施例1-23中任一者之化合物或如實施例24之醫藥組合物,其用於預防或治療YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症,該病症選自包含以下之群:癌症、纖維化及YAP/TAZ-TEAD活化介導之先天性病症。
實施例28. 如實施例1-23中任一者之化合物或如實施例24之醫藥組合物,其用於預防或治療選自以下之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症:肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。
實施例29. 如實施例1-23中任一者之化合物或如實施例24之醫藥組合物,其用於預防或治療選自以下之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症:聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管原癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
實施例30. 一種預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法,其包括向需要該預防或治療之該動物、該哺乳動物或該人類投與有效劑量之如實施例1-23中任一者之化合物。
實施例31. 如實施例29之治療或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法,其係與選自由以下組成之群之一或多種其他藥物組合投與有需要之患者:EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑及RAS抑制劑。
更通常而言,本揭示案係關於本文所述式之化合物及其實施例、陳述及態樣,其可用作具有生物活性之劑或用作診斷劑。關於本揭示案提及之任一用途可限於非醫療用途、非治療用途、非診斷用途或專門的活體外用途或與遠離動物之細胞相關之用途。
本揭示案之化合物係小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑。小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療癌症,包括(但不限於)肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。在其他實施例中,小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療特徵在於以下之癌症:肺、子宮頸、卵巢、頭頸部、食管及/或皮膚之鱗狀細胞癌。在其他實施例中,小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療源自神經外胚層源性組織之癌症,例如室管膜瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、外周神經鞘腫瘤及/或神經母細胞瘤。在其他實施例中,小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療血管癌(例如上皮樣血管內皮瘤)或用於治療小腦幕上室管膜瘤或汗孔癌。在一些實施例中,實體腫瘤在YAP1或WWTR1 (TAZ)基因中具有功能獲得型基因擴增、基因融合或活化突變。在一些實施例中,實體腫瘤在NF2、LATS1/2、BAP1、FAT1、SAV1及/或MST1/2基因中具有功能喪失突變或缺失。在一些實施例中,實體腫瘤在GNAQ及/或GNA11基因中(例如在葡萄膜黑色素瘤中)具有功能獲得型突變。在一些實施例中,實體癌症之特徵在於YAP及/或TAZ之組成性細胞核存在。在一些實施例中,實體癌症之特徵在於YAP/TAZ-TEAD標誌基因(包括但不限於CTGF、CYR61、AMOTL2及/或ANKRD1)之過表現。
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於治療已對先前治療產生抗性之癌症。此可包括例如治療已對化學療法或對靶向療法產生抗性之癌症。在一些實施例中,此可包括治療已對以下產生抗性之癌症:受體酪胺酸激酶之抑制劑,例如EGFR之抑制劑(阿法替尼(afatinib)、鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)、奧西替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、達克替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、卡奈替尼(canertinib)、西妥昔單抗(cetuximab))或AXL之抑制劑(克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、吉瑞替尼(gilteritinib)、西曲伐替尼(sitravatinib)、貝森替尼(bemcentinib)、杜博替尼(dubermatinib));RAS-MAPK傳訊級聯組分之抑制劑,包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620);B-RAF之抑制劑(甲苯磺酸索拉非尼(sorafinib tosylate)、達拉非尼(dabrafenib)、威羅非尼(vemurafenib)、瑞戈非尼(regorafenib));或MEK1/2之抑制劑(曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、克美替尼(cobimetinib)、米拉美替尼(mirdametinib))。
在同時投與或隨後投與時,小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於與用於治療癌症之其他劑組合時。此可包括例如與靶向受體酪胺酸激酶之抑制劑或單株抗體共治療,例如靶向EGFR之抑制劑或單株抗體(阿法替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、吉非替尼、達克替尼、來那替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗)或靶向AXL之抑制劑或單株抗體(克唑替尼、卡博替尼、吉瑞替尼、西曲伐替尼、貝森替尼、杜博替尼);RAS-MAPK傳訊級聯組分之抑制劑,包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620);B-RAF之抑制劑(甲苯磺酸索拉非尼、達拉非尼、威羅非尼、瑞戈非尼)或MEK1/2之抑制劑(曲美替尼、司美替尼、克美替尼、米拉美替尼)。
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於治療轉移性癌症。在一些情況下,轉移性癌症選自轉移性葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤、食管癌、肝癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、食管鱗狀細胞癌、肉瘤、尤文氏肉瘤、頭頸癌、前列腺癌及腦膜瘤。
在一些實施例中,所治療癌症可為惡性胸膜間皮瘤或肺癌。
在一些實施例中,本揭示案之化合物可用於治療聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管原癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓細胞性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
惡性胸膜間皮瘤
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可作為單一劑或與諸如以下之抑制劑組合用於治療惡性胸膜間皮瘤:培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、雷替曲塞(raltitrexed)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)或單株抗體(例如貝伐珠單抗(bevacizumab))。與檢查點抑制劑(例如派姆單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)及/或尼沃魯單抗(nivolumab))組合。與細胞療法(例如嵌合抗原受體(CAR) T療法或CAR NK療法)組合,該細胞療法可例如使用間皮素(MSLN)作為抗原。與例如將間皮素識別為抗原之單株抗體(例如BMS-986148、BAY 94-9343、阿麥妥昔單抗(amatuximab)及/或LMB-100)組合。
肺癌
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可作為單一劑或與諸如以下之抑制劑組合用於治療肺癌:阿法替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、吉非替尼、阿雷替尼(alectinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美替尼、達拉非尼、威羅非尼、達克替尼、替萬替尼(tivantinib)及/或歐那土珠單抗(onartuzumab)。與檢查點抑制劑(例如派姆單抗、阿替珠單抗及/或尼沃魯單抗)組合。與順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇結合蛋白、多西他賽(docetaxel)、吉西他濱、長春瑞濱(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)、尼達尼佈(nintedanib)、長春鹼(vinblastine)、培美曲塞、阿法替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、雷莫蘆單抗、吉非替尼、奈昔木單抗(necitumumab)、阿雷替尼、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、伊匹單抗、曲美替尼、達拉非尼、威羅非尼、達克替尼、替萬替尼、歐那土珠單抗、派姆單抗、阿替珠單抗及/或尼沃魯單抗組合。
在一些實施例中,小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療先天性病症。在一些實施例中,先天性疾病係藉由具有PDZ結合模體之轉錄共活化劑/Yes相關蛋白轉錄共活化劑(TAZ/YAP)之活化來調介。在一些實施例中,先天性疾病之特徵在於突變體Ga-蛋白。在一些實施例中,突變體Ga-蛋白選自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go及Gs。在一些實施例中,先天性疾病之特徵在於NF2基因之功能喪失突變或缺失。例示性先天性疾病包括(但不限於)斯-韋二氏症候群、葡萄酒色痣及神經纖維瘤病。在一些實施例中,先天性疾病係神經纖維瘤病,包括(但不限於) 2型神經纖維瘤病。
在一些實施例中,小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療纖維變性病症,例如肝臟、肺、腎、心臟或皮膚之纖維化。在一些實施例中,纖維化可在非酒精性脂肪肝病、原發性硬化性膽道炎、原發性膽汁性肝硬化、特發性肺纖維化、慢性腎病及/或心肌梗塞損傷之背景下治療。
本揭示案之化合物可抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活化。已顯示化合物在細胞模型及動物模型中抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性。亦已顯示在異種移植物癌症模型中,化合物對依賴於YAP/TAZ-TEAD轉錄活性之癌細胞株及對癌症生長具有抑制效應。
本揭示案之化合物可視情況地共價結合至不溶性基質且用於親和層析(分離,端視化合物基團之性質而定,例如具有側芳基之化合物可用於疏水性親和分離)。
當使用如本文所定義式之一或多種衍生物時:
- 化合物之活性成分可藉由此項技術中所熟知之任何方法(即經口、鼻內、皮下、肌內、真皮內、靜脈內、動脈內、非經腸或藉由導管插入術)投與欲治療之動物或哺乳動物(包括人類)。
- 尤其用於治療人類及其他哺乳動物之由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病(例如癌症、纖維化及某些先天性病症)的化合物製劑之治療有效量較佳地係如本文所定義式、陳述、態樣及實施例之化合物之YAP/TAZ-TEAD轉錄抑制量,且對應於確保血漿水準能夠抑制YAP/TAZ-TEAD活化且介於1 µg/ml與100 mg/ml之間的量。
本揭示案化合物或組合物之適宜劑量應用於治療或預防個體之靶向疾病。端視欲治療之病理疾患及患者之狀況,該有效量可分成每天若干次單元或可以多於一天之間隔投與。
根據本揭示案之具體實施例,本揭示案之化合物可與其他治療劑組合使用來治療或預防人類及其他哺乳動物之由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病(例如癌症、纖維化及某些先天性病症)。因此,本揭示案係關於組合物之用途,該組合物包含:
(a) 本文之式及態樣、陳述及實施例之一或多種化合物,及
(b) 用於預防或治療癌症或纖維化之一或多種其他治療或預防劑,其作為生物活性劑以組合製劑形式用於同時、單獨或依序使用。
化合物或組合物可與一或多種其他治療劑同步、在其之前或之後投與,該一或多種其他治療劑不同於本文所述之化合物且可用作例如組合療法。
組合使用之該等其他治療劑之實例包括為以下之抑制劑之劑:
● EGFR (例如阿法替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、吉非替尼、達克替尼、來那替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗),
● AXL (例如克唑替尼、卡博替尼、吉瑞替尼、西曲伐替尼、貝森替尼、杜博替尼),
● RAS-MAPK傳訊級聯之組分,包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620),
● B-RAF (例如甲苯磺酸索拉非尼、達拉非尼、威羅非尼、瑞戈非尼),或
● MEK1/2 (曲美替尼、司美替尼、克美替尼、米拉美替尼)。
本揭示案之醫藥組合物或組合製劑可含有寬含量範圍內之本揭示案化合物,此端視製劑之預期用途及預期效應而定。通常,組合製劑之本揭示案衍生物之含量在0.1重量%至99.9重量%、較佳地1重量%至99重量%、更佳地5重量%至95重量%之範圍內。
熟習此項技術者亦將認識到,本揭示案之化合物可以許多不同的質子化狀態存在,此尤其端視其環境之pH而定。儘管本文所提供之結構式繪示呈若干可能質子化狀態中之僅一者之化合物,但應理解,該等結構僅具有說明性,且本揭示案並不限於任一特定質子化狀態,化合物之任何及所有質子化形式意欲在本揭示案之範圍內。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意指本文式之化合物能夠形成之治療活性無毒鹽形式。因此,本揭示案之化合物視情況地包含本文化合物之鹽,尤其含有例如Na
+、Li
+、K
+、Ca
2+及Mg
2+之醫藥學上可接受之無毒鹽。該等鹽可包括藉由組合適當陽離子(例如鹼及鹼土金屬離子或銨及四級胺基離子)與酸性陰離子部分(通常為羧酸)衍生而來之彼等鹽。本揭示案之化合物可具有多個正電荷或負電荷。本揭示案化合物之淨電荷可為正或負。任何所締合相對離子通常由獲得化合物之合成及/或分離方法決定。典型相對離子包括(但不限於)銨、鈉、鉀、鋰、鹵離子、乙酸根、三氟乙酸根等及其混合物。應理解,任何所締合相對離子之屬性並非本揭示案之關鍵特徵,且本揭示案涵蓋與任一類型之相對離子締合之化合物。另外,由於化合物可以多種不同形式存在,因此本揭示案意欲不僅涵蓋與相對離子締合之化合物形式(例如無水鹽),且亦涵蓋不與相對離子締合之形式(例如水溶液或有機溶液)。金屬鹽通常係藉由使金屬氫氧化物與本揭示案之化合物反應來製備。以此方式製備之金屬鹽之實例係含有Li
+、Na
+及K
+之鹽。可溶性較小之金屬鹽可藉由添加適宜金屬化合物自可溶性較大之鹽之溶液沈澱。另外,鹽可自將某些有機酸及無機酸酸加成至鹼性中心(通常為胺)或酸性基團來形成。該等適當酸之實例包括例如無機酸,例如氫鹵酸,例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類;或有機酸,例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧基丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、柳酸(即2-羥基苯甲酸)、對胺基柳酸及諸如此類。另外,此術語亦包括本文式之化合物以及其鹽能夠形成之溶劑合物,例如水合物、醇化物及諸如此類。最後,應理解,本文之組合物包含呈其非離子化以及兩性離子形式之本揭示案化合物及與化學計量量之水之組合,如在水合物中。
母體化合物與一或多種胺基酸、尤其以蛋白質組分發現之天然胺基酸的鹽亦包括在本揭示案之範圍內。胺基酸通常係具有鹼性或酸性基團之側鏈之胺基酸,例如離胺酸、精胺酸或麩胺酸,或具有中性基團之側鏈之胺基酸,例如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸或白胺酸。
本揭示案之化合物亦包括其生理學上可接受之鹽。本揭示案之化合物之生理學上可接受之鹽的實例包括衍生自適當鹼(例如鹼金屬(例如鈉))、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX
4 +(其中X係C
1-C
4烷基)之鹽。氫原子或胺基之生理學上可接受之鹽包括以下酸之鹽:有機羧酸,例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸及琥珀酸;有機磺酸,例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸;及無機酸,例如鹽酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸。含有羥基之化合物之生理學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適宜陽離子(例如Na
+及NX
4 +(其中X通常獨立地選自H或C
1-C
4烷基))的組合。然而,並非生理學上可接受的酸或鹼之鹽亦可用於例如製備或純化生理學上可接受之化合物。所有鹽,無論是否衍生自生理學上可接受之酸或鹼,皆在本揭示案之範圍內。
如本文所用且除非另有說明,否則術語「鏡像異構物」意指本揭示案化合物之每一個別光學活性形式,其具有至少80% (例如至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一鏡像異構物)、較佳地至少90%且更佳地至少98%之光學純度或鏡像異構過量(如藉由此項技術中標準方法所測定)。
如本文所用之術語「異構物」意指本文式之化合物可具有之所有可能的異構形式,包括互變異構形式及立體化學形式,但不包括位置異構物。通常,本文所顯示之結構僅例示化合物之一種互變異構形式或共振形式,但亦涵蓋相應替代組態。除非另有說明,否則化合物之化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式之混合物,該等混合物含有基本分子結構之所有非鏡像異構物及鏡像異構物(此乃因本文式之化合物可具有至少一個手性中心),以及立體化學純或富集之化合物。更具體而言,立體源中心可具有R組態或S組態,且多個鍵可具有順式組態或反式組態。
該等化合物之純異構形式定義為實質上不含相同基本分子結構之其他鏡像異構形式或非鏡像異構形式的異構物。具體而言,術語「立體異構純」或「手性純」係指立體異構過量為至少約80% (例如至少90%之一種異構物及至多10%之另一可能的異構物)、較佳地至少90%、更佳地至少94%且最佳地至少97%之化合物。術語「鏡像異構純」及「非鏡像異構純」應以相似之方式理解,分別考慮所討論混合物之鏡像異構過量及非鏡像異構過量。
立體異構物之分離係藉由此項技術中已知之標準方法完成。本揭示案化合物之一種鏡像異構物可藉由諸如使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物之方法(「Stereochemistry of Carbon Compounds」, (1962),E. L. Eliel, McGraw Hill;Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302)以實質上不含其相對鏡像異構物之方式分離。混合物中異構物之分離可藉由任一適宜方法完成,該方法包括:(1)與手性化合物形成離子型非鏡像異構鹽,並藉由分段結晶或其他方法分離,(2)與手性衍生試劑形成非鏡像異構化合物,分離非鏡像異構物,並轉化成純鏡像異構物,或(3)可直接在手性條件下分離鏡像異構物。在方法(1)下,非鏡像異構鹽可藉由使鏡像異構純手性鹼(例如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鱉鹼、a-甲基-b-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))及諸如此類)與具有酸性官能基(例如羧酸及磺酸)之不對稱化合物反應來形成。可誘導非鏡像異構鹽以藉由分段結晶或離子層析來分離。為分離胺基化合物之光學異構物,添加手性羧酸或磺酸(例如樟腦磺酸、酒石酸、苦杏仁酸或乳酸)可形成非鏡像異構鹽。替代地,藉由方法(2),可使欲拆分之受質與手性化合物之一種鏡像異構物反應以形成非鏡像異構對(Eliel, E.及Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc.,第322頁)。非鏡像異構化合物可藉由以下方式形成:使不對稱化合物與鏡像異構純手性衍生試劑(例如薄荷基衍生物)反應,然後分離非鏡像異構物並水解,以產生游離鏡像異構富集之化合物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之手性酯(例如薄荷基酯或莫氏酯(Mosher ester,a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯) (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)),及針對兩種阻轉異構非鏡像異構物之存在分析NMR譜。穩定非鏡像異構物可遵循分離阻轉異構萘基-異喹啉之方法(Hoye, T., WO 96/15111)藉由正相及反相層析來分離(separate及isolate)。在方法(3)下,藉由使用手性固定相層析來分離兩種不對稱鏡像異構物之外消旋混合物。適宜手性固定相係例如多糖,具體而言纖維素或直鏈澱粉衍生物。市售基於多糖之手性固定相係ChiralCeI
TMCA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ及OK,以及Chiralpak
TMAD、AS、OP(+)及OT(+)。適於與該等多糖手性固定相組合使用之溶析劑或移動相係經醇(例如乙醇、異丙醇及諸如此類)改質之己烷及諸如此類。(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編輯,Chapman及Hall, New York;Okamoto, (1990) 「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase」, J. of Chromatogr. 513:375-378)。
術語順式及反式在本文中係根據化學摘要命名法使用且包括提及環部分上取代基之位置。本文所述式之化合物之絕對立體化學組態可容易地由熟習此項技術者使用熟知方法(例如X-射線繞射)確定。
本揭示案亦包括經同位素標記之化合物,其與本文所列舉式中所列舉之化合物相同,但一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數的原子替代。可納入本揭示案化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素,分別為例如
2H、
3H、
13C、
11C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F及
36Cl。本揭示案之化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽或含有上文所提及同位素及/或其他原子之其他同位素的化合物及其鹽在本揭示案之範圍內。本揭示案之某些經同位素標記之化合物(例如其中納入諸如
3H及
14C之放射性同位素之化合物)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(即
3H)及碳-14 (即
14C)同位素因其易於製備及可偵測而係尤佳的。另外,用較重同位素(例如氘,即
2H)取代可提供源自更大代謝穩定性之某些治療優點,例如活體內半衰期延長或劑量需求降低,且因此可能在一些情況下係較佳的。本揭示案式之經同位素標記之化合物通常可藉由實施本文所述之實例及製備中所揭示之程序、藉由用可容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
使用PROTAC技術(Schapira M.等人,
Nat. Rev. Drug Discov.2019,
18(12), 949-963)對式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物之修飾亦涵蓋於本揭示案內。特定而言,PROTAC技術設計雙功能小分子,其一端係通式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物,且其另一端經由連接鏈與E3泛素連接酶之配位體連接,以形成靶誘導之蛋白質降解複合物。由於此降解具有催化效應,故較低劑量可達成有效降解。通式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物可經由連接體臂(例如長度為2-10之長鏈乙二醇、長度為2-10之長鏈丙二醇及長度為2-10之長鏈脂肪烷烴)連接至E3泛素連接酶之配位體,例如雷利竇邁(thalidomide)類似物。
本揭示案之化合物可與習用載劑及賦形劑一起調配,該等習用載劑及賦形劑將根據普通實踐來選擇。錠劑將含有賦形劑、助流劑、填充劑、黏合劑及諸如此類。水性調配物係以無菌形式製備,且當意欲藉由非口服投與遞送時通常將為等滲的。調配物視情況地含有賦形劑,例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」 (1986)中所述之賦形劑,且包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及諸如此類。
隨後,如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意指與活性成分一起調配以促進其施用或散佈至欲治療部位(例如藉由使該組合物溶解、分散或擴散)及/或促進其儲存、運輸或處置而不損害其有效性的任何材料或物質。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體或已壓縮形成液體之氣體,例如本揭示案之組合物可適宜地用作濃縮物、乳液、溶液、顆粒、粉劑、噴霧劑、氣溶膠、懸浮液、軟膏劑、乳霜、錠劑、丸劑或粉末。
適用於該等醫藥組合物及其調配物中之醫藥載劑為熟習此項技術者所熟知,且在本揭示案內對其選擇無特定限制。其亦可包括添加劑,例如潤濕劑、分散劑、黏結劑、黏著劑、乳化劑、溶劑、包衣、抗細菌及抗真菌劑(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等滲劑(例如糖或氯化鈉)及諸如此類,條件係其與醫藥實踐一致,例如不會對哺乳動物產生永久損傷之載劑及添加劑。本揭示案之醫藥組合物可以任何已知之方式製備,例如藉由在一步或多步程序中將活性成分與所選載劑材料及(適當時)其他添加劑(例如表面活性劑)均勻混合、用其包衣及/或研磨。亦可藉由微粉化製備,例如為獲得呈通常具有約1 gm至10 gm直徑之微球形式之組合物,即用於製造用於活性成分之控制或持續釋放之微膠囊。
欲用於本揭示案之醫藥組合物中之適宜表面活性劑(亦稱為乳化劑(emulgent或emulsifier))係具有良好乳化、分散及/或潤濕性質之非離子、陽離子及/或陰離子材料。適宜陰離子表面活性劑包括水溶性皂及水溶性合成表面活性劑。適宜皂係高級脂肪酸(C
10-C
22)之鹼金屬或鹼土金屬鹽、未經取代或經取代之銨鹽,例如油酸或硬脂酸之鈉鹽或鉀鹽或可自椰子油或牛油獲得之天然脂肪酸混合物之鈉鹽或鉀鹽。合成表面活性劑包括聚丙烯酸之鈉鹽或鈣鹽;脂肪磺酸鹽及硫酸鹽;磺酸化苯并咪唑衍生物及烷基芳基磺酸鹽。脂肪磺酸鹽或硫酸鹽通常呈以下形式:鹼金屬或鹼土金屬鹽、未經取代之銨鹽或經具有8至22個碳原子之烷基或醯基取代之銨鹽,例如木質素磺酸或十二基磺酸之鈉鹽或鈣鹽,或自天然脂肪酸獲得之脂肪醇硫酸鹽、硫酸酯或磺酸酯之鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如月桂基硫酸鈉)及脂肪醇/氧化乙烯加成物之磺酸的混合物。適宜磺酸化苯并咪唑衍生物較佳地含有8至22個碳原子。烷基芳基磺酸鹽之實例係十二基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛縮合產物之鈉鹽、鈣鹽或醇胺鹽。相應磷酸鹽(例如磷酸酯之鹽)及對壬基酚與氧化乙烯及/或氧化丙烯之加成物或磷脂亦係適宜的。適用於此目的之磷脂係腦磷脂或卵磷脂型天然磷脂(源自動物或植物細胞)或合成磷脂,例如磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂醯-膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯-膽鹼及其混合物。
適宜非離子表面活性劑包括烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、在分子中含有至少12個碳原子之脂族胺或醯胺、烷基芳烴磺酸酯及二烷基磺基琥珀酸酯之聚乙氧基化及聚丙氧基化衍生物,例如脂族及環脂族醇、飽和及不飽和脂肪酸及烷基酚之聚二醇醚衍生物,該等衍生物較佳地含有3至10個二醇醚基團及(脂族)烴部分中之8至20個碳原子以及烷基酚之烷基部分中之6至18個碳原子。其他適宜非離子表面活性劑係聚氧化乙烯與聚丙二醇、在烷基鏈中含有1至10個碳原子之伸乙基二胺基聚丙二醇之水溶性加成物,其加成物含有20至250個乙二醇醚基及/或10至100個丙二醇醚基。該等化合物通常每丙二醇單元含有1至5個乙二醇單元。非離子表面活性劑之代表性實例係壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇酸醚、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇及辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯山梨醇酐之脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯)、甘油、山梨醇酐、蔗糖及新戊四醇亦係適宜非離子表面活性劑。
適宜陽離子表面活性劑包括4個烴基視情況地經鹵基、苯基、經取代苯基或羥基取代之四級銨鹽,尤其鹵化物;例如含有至少一個C
8-22烷基(例如鯨蠟基、月桂基、棕櫚基、肉豆蔻基、油基及諸如此類)作為N-取代基及未經取代或鹵化之低碳烷基、苄基及/或羥基-低碳烷基作為其他取代基之四級銨鹽。
適用於此目的之表面活性劑之更詳細描述可參見例如「McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual」 (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981)、「Tensid-Taschenbucw」,第2版(Hanser Verlag, Vienna, 1981)及「Encyclopaedia of Surfactants」 (Chemical Publishing Co., New York, 1981)。
本揭示案之化合物及其醫藥學上可接受之鹽(下文統稱為活性成分)可藉由適於欲治療疾患之任一途徑投與,適宜途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括眼、頰及舌下)、陰道及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)。較佳投與途徑可隨著例如接受者之疾患而變化。
儘管活性成分可單獨投與,但較佳地使其呈現為醫藥調配物。本揭示案之用於獸醫及用於人類用途之調配物包含如上文所述之至少一種活性成分以及用於其之一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況地其他治療成分。載劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上最佳係「可接受的」。調配物包括適於口服、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)投與之調配物。調配物通常可以單位劑量形式呈現且可藉由製藥技術中所熟知之任一方法製備。該等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合之步驟。一般而言,調配物係藉由使活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地締合、且然後(若需要)使產物成型來製備。
適於口服投與之本揭示案之調配物可呈現為離散單位,例如各自含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑;粉末或顆粒;水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液;或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈現為濃注、糖劑或糊劑。
可藉由壓縮或模製來製備錠劑,其視情況地含有一或多種輔助成分。壓縮錠劑可藉由在適宜機器中壓縮呈自由流動形式之活性成分(例如粉末或顆粒)、視情況地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。錠劑可視情況地經包衣或壓痕且可經調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。對於眼或其他外部組織(例如口及皮膚)之注射,調配物視情況地施用為含有例如0.075%至20% w/w (包括增量為0.1% w/w之介於0.1%與20%之間之範圍內的活性成分,例如0.6% w/w、0.7% w/w等)、較佳地0.2%至15% w/w且最佳地0.5%至10% w/w之量之活性成分的局部軟膏劑或乳霜。當以軟膏劑調配時,活性成分可與石蠟或水可混溶軟膏劑基質一起使用。替代地,活性成分可與水包油乳霜基質一起以乳霜調配。若期望,乳霜基質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇,例如具有兩個或更多個羥基之醇,例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部調配物可合意地包括增強活性成分吸收或滲透穿過皮膚或其他受侵襲區域之化合物。該等真皮滲透增強劑之實例包括二甲基亞碸及相關類似物。
本揭示案之乳液之油相可自已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑(emulsifier) (另外稱為乳化劑(emulgent)),但其合意地包含至少一種乳化劑與脂肪或油之混合物或與脂肪及油二者之混合物。視情況地,親水性乳化劑與用作穩定劑之親脂性乳化劑一起納入。亦較佳地包括油及脂肪二者。總之,具或不具穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟,且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏劑基質,其形成乳霜調配物之油性分散相。
適用於調配物之油或脂肪之選擇係基於達成期望化妝品性質,此乃因活性化合物在可能用於醫藥乳液調配物中之大多數油中之溶解度係極低的。因此,乳霜應視情況地為具有適宜稠度以避免自管或其他容器洩漏之不油膩、不染色且可洗滌之產品。可使用直鏈或具支鏈之單或二元烷基酯,例如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙基酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙基酯、硬脂酸丁基酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或具支鏈酯之摻合物,稱為Crodamol CAP,最後三者係較佳之酯。該等烷基酯可單獨或組合使用,此端視所需性質而定。替代地,可使用高熔點脂質,例如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
適於局部投與眼之調配物亦包括滴眼劑,其中活性成分溶解或懸浮於適於活性成分之載劑、尤其水性溶劑中。活性成分視情況地以0.5%至20%、有利地0.5%至10%、尤其約1.5% w/w之濃度存在於該等調配物中。適於在口中局部投與之調配物包括包含矯味基質(通常蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中之活性成分之菱形錠劑;包含惰性基質(例如明膠及甘油)或蔗糖及阿拉伯樹膠中之活性成分之軟錠劑;及包含適宜液體載劑中之活性成分之漱口水。
用於直腸投與之調配物可呈現為具有包含例如可可脂或柳酸鹽之適宜基質之栓劑。適於鼻投與之調配物(其中載劑係固體)包括粒徑例如介於20微米至500微米範圍內(包括增量為5微米之介於20微米與500微米之間之範圍內的粒徑,例如30微米、35微米等)之粗粉末,其係以吸食鼻煙之方式投與,例如藉由自保持靠近鼻子之粉末之容器通過鼻通道快速吸入。適於以例如鼻噴霧劑或鼻滴劑投與之調配物(其中載劑係液體)包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠投與之調配物可根據習用方法製備且可與其他治療劑一起遞送。
適於陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物,該等調配物除活性成分外含有諸如此項技術中已知適當之載劑。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液,其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質;以及水性及非水性無菌懸浮液,其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及瓶)中,且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下,僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。臨時注射用溶液及懸浮液可自先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
較佳單位劑量調配物係含有如上文所列舉之日劑量或單位日亞劑量(unit daily sub-dose)或其適當分數之活性成分之調配物。
應理解,除上文具體提及之成分外,本揭示案之調配物可包括在關於所討論調配物類型之領域中習用之其他劑,例如適於口服投與之彼等調配物可包括矯味劑。
本揭示案之化合物可用於提供含有一或多種本揭示案化合物作為活性成分之控制釋放醫藥調配物(「控制釋放調配物」),其中可控制及調節活性成分之釋放以允許不太頻繁的給藥或改良給定所揭示化合物之藥物動力學或毒性特徵。適於口服投與之控制釋放調配物(其中離散單位包含一或多種本揭示案之化合物)可根據習用方法來製備。
可包括額外成分以控制組合物中之活性成分之作用持續時間。因此,控制釋放組合物可藉由選擇適當聚合物載劑(例如聚酯、聚胺基酸、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硫酸魚精蛋白及諸如此類)來達成。藥物釋放速率及作用持續時間亦可藉由將活性成分納入聚合物質(例如水凝膠、聚乳酸、羥甲基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯及其他上述聚合物)之粒子(例如微膠囊)中來控制。該等方法包括膠體藥物遞送系統,如脂質體、微球、微乳液、奈米粒子、奈米膠囊等。端視投與途徑,醫藥組合物可需要保護性包衣。適於可注射用途之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及用於其臨時製備之無菌粉末。因此,用於此目的之典型載劑包括生物相容性水性緩衝劑、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類及其混合物。
鑑於當若干活性成分組合使用時,其不一定在欲治療之哺乳動物中同時直接產生其聯合治療效應之事實,相應組合物亦可呈在分開但相鄰的儲存庫或隔室中含有兩種成分之醫療套組或包裝之形式。因此,在後一情況下,每一活性成分可以適於不同於另一成分之投與途徑之投與途徑的方式調配,例如其中之一者可呈口服或非經腸調配物之形式,而另一者呈用於靜脈內注射之安瓿或氣溶膠之形式。
本揭示案之另一實施例係關於本揭示案化合物之多種前體或「前藥」形式。可能期望以化學物質之形式調配本揭示案之化合物,該化學物質本身不具顯著生物活性,但當遞送至動物、哺乳動物或人類時將經受由身體之正常功能、尤其存在於胃或血清中之酶催化之化學反應,該化學反應具有釋放如本文所定義化合物之效應。因此,術語「前藥」係指在活體內轉化成活性醫藥成分之該等物質。
本揭示案化合物之前藥可具有適於調配者之任一形式,例如,酯係非限制性常見前藥形式。然而,在本情形下,前藥可能必須以其中共價鍵係由存在於靶部位之酶之作用裂解的形式存在。舉例而言,C-C共價鍵可由該靶部位之一或多種酶選擇性裂解,且因此可使用除可容易水解前體外之形式之前藥,尤其酯、醯胺及諸如此類。前藥中活性醫藥成分之對應部分可具有不同之結構,例如胺基酸或肽結構、烷基鏈、糖部分及如此項技術中已知之其他結構。
出於本揭示案之目的,術語「治療適宜之前藥」在本文中定義為「當與投與前藥之動物、哺乳動物或人類之組織接觸時,以諸如在活體內轉型成治療活性形式之方式修飾之化合物,無論係藉助單一生物轉型抑或藉由多種生物轉型,且無過度毒性、刺激性或過敏反應,並達成預期治療結果」。
更特定而言,如本文所用之術語「前藥」係指例如由本文所述之結構式代表之化合物的無活性或活性顯著較小之衍生物,其在體內經受自發或酶轉型以釋放化合物之藥理學活性形式。關於綜合性綜述,參考Rautio J.等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)。
本揭示案之化合物可在使用熟習此項技術者所熟知之一系列化學反應的同時製備,其共同構成製備該等化合物之製程且進一步例示。進一步闡述之製程僅意欲作為實例且決不意欲限制本揭示案之範圍。
實例一般合成
本揭示案之化合物可根據方案1中所概述之一般程序來製備。
方案1:所有R
1、R
6、X、X
1、X
2、X
3、p及q係如針對本發明化合物及其實施例及式所述。Z =鹵素;R = H、烷基;PG =保護基團。
可使通式
1(Z = Cl、Br)之經取代之1-(鹵甲基)-2-硝基芳烴(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序自1-甲基-2-硝基芳烴合成)與通式
8之官能化環胺在鹼(例如LiHMDS、LDA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如1,4-二噁烷、THF及諸如此類)中反應,以提供通式
2之中間體。可藉由在適宜溶劑(例如MeOH、EtOH及諸如此類)中還原通式
2之中間體之硝基部分來獲得通式
3之二環。可使通式
3之中間體進一步與選自(但不限於)鹵代(雜)芳基、硼酸、硼酸酯之適當偶合劑、與相應Pd或Cu觸媒組合反應,以提供通式
4之中間體。更多資訊可參見
Synlett2008, 614及
Organic and Biomolecular Chemistry2017, 9288。具有通式
5之所關注化合物可自通式
4之衍生物藉由遵循熟習此項技術者已知之程序去除
N-保護基團(例如PG = Boc或PMB;更多資訊可參見T.W. Greene及P.G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第3版,John Wiley and Sons, 1999)、然後與醯氯在鹼(例如TEA、DIPEA、NaHCO
3及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如CH
2Cl
2、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應來獲得。替代地,具有通式
5之所關注化合物可自通式
4之衍生物藉由去除
N-保護基團、然後與烷基鹵化物在鹼(例如K
2CO
3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如CH
2Cl
2、ACN及諸如此類)中反應來獲得。通式
5之磺醯胺衍生物可自通式
4之衍生物藉由去除
N-保護基團、然後與磺醯氯在鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如CH
2Cl
2、ACN及諸如此類)中反應來獲得。通式
6之中間體可藉由在適宜溶劑(例如1,4-二噁烷、THF及諸如此類)中還原(例如用BH
3.THF或NaBH
4/BF
3.OEt
2及諸如此類處理)通式
4之中間體來獲得。具有通式
7之所關注化合物可自通式
6之衍生物藉由去除
N-保護基團、然後如針對具有通式
5之所關注化合物所述反應來獲得。
用於本說明書、尤其方案及實例中之縮寫如下:ACN -乙腈,aq -水溶液,BF
3.OEt
2 -三氟化硼二乙醚複合物,BH
3.THF
-硼烷四氫呋喃複合物溶液,Boc
-第三丁氧基羰基,CDCl
3 -氘化氯仿,Conc -濃,CuI
-碘化亞銅,DCM -二氯甲烷,DEA -二乙胺,DMSO-
d
6 -氘化二甲基亞碸,En -鏡像異構物,Et
2O
-二乙醚,EtOH -乙醇,EtOAc
-乙酸乙酯,Eq -當量,FA -甲酸,h -小時,HCl
-氯化氫,K
2CO
3 -碳酸鉀,LiHMDS -六甲基二矽烷胺化鋰,MeOH -甲醇,min. -分鐘,MsCl
-甲磺醯氯,NaBH
4 -硼氫化鈉,NaHCO
3 -碳酸氫鈉,(NH
4)HCO
3 -碳酸氫銨,Na
2SO
4 -硫酸鈉,NH
4Cl
-氯化銨,Pd/C
-碳載鈀,Pet醚
-石油醚,RF -滯留因子,RT
-室溫,sat -飽和,SFC
-超臨界流體層析,TEA -三乙胺,THF
-四氫呋喃,TLC -薄層層析。
表1
本揭示案之化合物之結構及其各別代碼。
化合物編號 | 結構 | 名稱 |
001 | 1-丙烯醯基-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-2'-酮 | |
002 | 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
003 | 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
003-En1 | (R)-或(S)-1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
003-En2 | (R)-或(S)-1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
004 | 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮 | |
004-En1 | (R)-或(S)-1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮 | |
004-En2 | (R)-或(S)-1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮 | |
005 | 1-(甲基磺醯基)-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉] | |
005-En1 | (R)-或(S)-1-(甲基磺醯基)-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉] | |
005-En2 | (R)-或(S)-1-(甲基磺醯基)-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉] | |
006 | 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮 | |
007 | 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮 | |
008 | N-[1-(2-吡啶基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶]-1'-甲醯胺 | |
009 | 1-[6-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶]-1'-基]丙-2-烯-1-酮 | |
010 | 1-[6-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶]-1'-基]乙酮 | |
011 | 1'-甲基磺醯基-6-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶] | |
012 | 1-(甲基磺醯基)-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-[1,5]萘啶] | |
013 | N-甲基-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-[1,5]萘啶]-1-磺醯胺 | |
014 | 1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[噻吩-3,3'-[1,5]萘啶] 1,1-二氧化物 | |
015 | 1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[異噻唑啶-4,3'-[1,5]萘啶] 1,1-二氧化物 |
該等實例係出於說明本揭示案之目的提供且決不應解釋為限制本揭示案之範圍。
部分A
:實驗化學程序
未明確闡述之所有起始材料係市售(供應商(例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、FluoroChem、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Sigma等)之細節可參見例如SciFinder®資料庫),或其合成先前已闡述於專業文獻中(實驗指南可分別參見例如Reaxys®資料庫或SciFinder®資料庫),或可使用熟習此項技術者已知之習用方法製備。
若需要,在惰性氣氛(主要為氬及N
2)下實施反應。在藉由類似方法實施之不同反應之間,試劑之當量數及所用溶劑之量以及反應溫度及時間可略有變化。處理及純化方法根據每一化合物之特徵性質進行了調整且對於類似方法可略有變化。所製備化合物之產率未經最佳化。
指示「當量」 (「eq.」或「eq」或「equiv.」)意指莫耳當量,「RT」或「rt」意指室溫T (23 ± 7℃),「M」指示以mol/l表示之濃度,「sol.」意指溶液,「conc.」意指濃的。溶劑之混合比通常以體積/體積比陳述。
為在微波輻射下實施反應,採用CEM微波(Discover SP) (加熱速率:2℃-6℃/sec;溫度:30℃-300℃非體積依賴性紅外(IR)及80℃-300℃光纖(FO)溫度量測;壓力:0-435 psi,ActiVent™技術;功率:0-300 W;磁控管頻率:2450 MHz;反應攪動:電磁攪拌;空氣冷卻:≥ 25 psi (20 L/min流量);系統控制:Synergy™軟體)。
藉助
1H-NMR譜及/或質譜(MS,針對[M+H]
+及/或[M-H]
-之m/z)對所有例示性化合物及所選中間產物實施關鍵分析表徵。在某些情形下,當例如區域異構物及/或非鏡像異構物可/係在反應期間形成時,在一些情形下實施額外分析,例如
13C NMR及NOE (核奧佛豪瑟效應(nuclear overhauser effect)) NMR實驗。
所用分析儀器係例如用於NMR分析之BRUKER AVANCE 400 MHz (軟體Topspin)或採用VARIAN MR 400 MHz (VNMRJ軟體)機器。對於LC/MS分析,例如Acquity UPLC H類,Mass: Acquity SQD2偵測器(ESI);Acquity UPLC, Mass: Quatro premier XE偵測器(ESI);Acquity UPLC, Mass: Waters Xevo TQ-S偵測器(ESI/ ESCI);或Alliance Waters 2695, Mass: Quattromicro TM (ESCI),採用多模式離子化。例如在Alliance Waters 2695上量測分析型HPLC。例如在PIC solution (軟體:SFC PIC Lab線上)、WATERS-X5 (軟體MASSLYNX)或WATERS-UPC2 (Empower)上實施分析型SFC。
例如在Waters 2545 (軟體Empower)、Gilson (軟體Trilution)或Shimadzu (軟體LC Solution)上實施製備型HPLC。例如在Waters Thar SFC-80 (軟體Chromscope)、Waters Thar SFC-150 (軟體Chromscope)、Waters Thar SFC-200 (軟體Chromscope)或PIC SFC-175 (軟體SFC PIC Lab線上)上實施製備型SFC。
若已知,則用絕對立體化學繪製及命名含有立體中心之實例化合物之結構。在未知絕對立體化學之情形下,化合物可為外消旋物、非鏡像異構物之混合物、未知立體化學之純非鏡像異構物或未知立體化學之純鏡像異構物。
Dia 1及
Dia 2意指非鏡像異構物經分離但立體化學係未知的。
En 1及
En 2意指兩種鏡像異構物經分離但絕對組態係未知的。在化合物代碼後未給出後綴意指,含有立體中心之化合物分別係以外消旋混合物或非鏡像異構物之混合物獲得,除非化合物之化學名稱規定確切立體化學。
實驗部分中所提及之LC/MS分析亦係在連接至質譜儀Waters Quattromicro (ESCI,多模式離子化)之Alliance Waters 2695 HPLC (配備有PDA偵測器)上實施。(下表中之方法L)。
實驗部分中用於HPLC分析之條件。實驗部分中所提及之LC/MS分析係在連接至質譜儀Waters Quattromicro (ESCI,多模式離子化)之Alliance Waters 2695 HPLC (配備有PDA偵測器)上實施。使用恆溫至30℃-35℃之Acquity BEH C18 (1.7 µm, 2.1×50 mm)管柱實施分離且將PDA採集波長設定在210-400 nm範圍內(採集軟體:MassLynx) (下表中之方法L)。使用下表中所述之方法實施溶析。對於方法L1及L2,溶劑A:milliQ水中之0.05% LC-MS級FA。溶劑B:LC-MS級ACN中之0.05% LC-MS級FA。
HPLC 方法 | 系統 | 時間 (min) | 溶劑 | 流量 (mL/min) | 管柱 | |||
A (%) | B (%) | |||||||
L1 | Alliance Waters 2695 HPLC | 0 | 97 | 3 | 0.6 | Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% FA) | ||
0.4 | 97 | 3 | 0.6 | |||||
3.2 | 2 | 98 | 0.6 | |||||
3.8 | 2 | 98 | 0.6 | |||||
4.2 | 97 | 3 | 0.6 | |||||
4.5 | 97 | 3 | 0.6 | |||||
L2 | Alliance Waters 2695 HPLC | 0 | 97 | 3 | 0.6 | Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% FA) | ||
0.4 | 97 | 3 | 0.6 | |||||
7.5 | 2 | 98 | 0.6 | |||||
9.5 | 2 | 98 | 0.6 | |||||
9.6 | 97 | 3 | 0.6 | |||||
10 | 97 | 3 | 0.6 | |||||
實驗部分中用於SFC分析之條件。實驗部分中所提及之SFC分析係在配備有Acquity PDA及Acquity QDa偵測器之WATERS Acquity UPC2 QDa (Empower-3軟體)上實施。使用Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)管柱、CO
2作為移動相及MeOH作為共溶劑來實施分離。管柱恆溫在30℃。使用下表中所述之方法實施溶析。
SCF 方法 | 管柱及條件 |
S1 | 管柱:Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm);CO 2%:75;共溶劑%:25 (MeOH);流量:3 g/min;ABPR:1500 psi;溫度:30℃。 |
S2 | 管柱:Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm);CO 2%:85;共溶劑%:15 (EtOH中之0.5% DEA);流量:3 g/min;ABPR:1500 psi;溫度:30℃。 |
S3 | 管柱:Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm);CO 2%:85;共溶劑%:15 (MeOH);流量:3 g/min;ABPR:1500 psi;溫度:30℃。 |
此實驗部分中所提及之製備型HPLC純化已使用以下系統實施:在Waters 2545 (Empower軟體,2996 PDA偵測器,2707自動取樣器)、Gilson (軟體Trilution,171 DAD偵測器,GX-271自動取樣器)或Shimadzu (軟體LC Solution,CMB-20A偵測器,SIL-10AP自動取樣器)上。使用YMC-Triart C18 (10 µm, 19×250 mm)管柱實施分離。使用下表中所述之管柱及溶劑實施溶析。使用表中所提及之溶劑對每一個別化合物採用梯度系統。偵測波長固定在210 nm及254 nm。
HPLC 方法 | 管柱及條件 |
H1 | YMC-Triart C18 (10 µm, 19×250 mm);溶劑A:水中之10 mM (NH 4)HCO 3;溶劑B:ACN;流量:20 mL/min。 |
此實驗部分中所提及之製備型SFC純化已使用以下系統實施:配備有UV/PDA偵測器及改質劑流注射模式之Waters Thar SFC-80或Thar SCF-200 (軟體Chromscope)。使用Lux i-Amylose-3 (5 µm, 30×250 mm)管柱、CO
2作為移動相及MeOH作為共溶劑來實施分離。管柱恆溫在30℃。偵測波長固定在214 nm。使用下表中所述之方法實施溶析。
合成 2'- 側氧基 -1'-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1',4'- 二氫 -2'
H-
螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 喹啉 ]-1- 甲酸第三丁基酯 (Int-1)
製備型 SFC 方法 | 管柱及條件 |
K1 | Lux i-Amylose-3 (5 µm, 30×250 mm);CO 2%:80;共溶劑%:20 (MeOH中之30 mM NH 3);流量:100 g/min;ABPR:1700 psi;溫度:30℃。 |
步驟 1:將3-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(8.0 g, 43.9 mmol)於THF (800 ml)中之溶液冷卻至-78℃,在氮氣氛下用LiHMDS (1M於THF中,88 mL, 87.9 mmol)處理且攪拌15 min。在-78℃下添加1-(溴甲基)-2-硝基苯(19 g, 87.9 mmol)於THF (800 mL)中之溶液且將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至0℃,用飽和NH
4Cl水溶液(500 mL)淬滅並用EtOAc (2 × 1.0 L)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層,經無水Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-10% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物(9 g),以提供黃色膠狀3-氰基-3-(2-硝基苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(4.2 g, 27%, LC/MS 91%)。(LC/MS; m/z 262.2 [M-
tBu+H]
+)。
步驟 2:在RT下,用NaOH水溶液(3.5 M, 50 mL)處理3-氰基-3-(2-硝基苄基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(4.0 g, 12.6 mmol, LC/MS 91%)於EtOH (30 ml)中之溶液。將反應混合物在90℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:石油醚中之70% EtOAc,RF:0.10,TLC偵測:UV。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於H
2O (50 mL)中。用2M HCl酸化溶液(pH 5.0)並用EtOAc (3 × 75 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層,經無水Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮,以提供黃色膠狀1-(第三丁氧基羰基)-3-(2-硝基苄基)氮雜環丁烷-3-甲酸(3.5 g, 84%, LC/MS 93%)。(LC/MS; m/z 281.1 [M-
tBu+H]
+)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3:在0℃下,用新鮮製備之CH
2N
2於Et
2O中之溶液(自
N-亞硝基-
N-甲基脲製備)處理1-(第三丁氧基羰基)-3-(2-硝基苄基)氮雜環丁烷-3-甲酸(3.5 g, 10.4 mmol, LC/MS 93%)於Et
2O (200 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:石油醚中之50% EtOAc,RF:0.55,TLC偵測:UV。用EtOAc (300 mL)及H
2O (200 mL)稀釋反應混合物。經無水Na
2SO
4乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-35% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物,以提供淡黃色膠狀3-(2-硝基苄基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲酯(3.5 g, 87%, LC/MS 84%)。(LC/MS; m/z 295.2 [M-
tBu+H]
+)。
步驟 4:用3-(2-硝基苄基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲酯(3.5 g, 9.97 mmol, LC/MS 84%)於EtOH (15 mL)中之溶液處理10% Pd/C (350 mg)於EtOH (10 mL)中之懸浮液。將反應混合物在氫氣氛(氣球壓力)下在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:石油醚中之30% EtOAc,RF:0.32,TLC偵測:UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOH (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由正相急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及石油醚中之0-15% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物,以提供灰白色固體狀2'-側氧基-1',4’-二氫-2'
H-螺[氮雜環丁烷-3,3’-喹啉]-1-甲酸第三丁基酯(2.5 g, 97%, LC/MS 94%)。(LC/MS; m/z 233.2 [M-
tBu+H]
+)。
步驟 5:用(±)-反式-1,2-二胺基環己烷(0.950 g, 8.32 mmol)、K
2CO
3(1.91 g, 13.31 mmol)及CuI (0.660 mg, 3.46 mmol)處理2'-側氧基-1',4’-二氫-2'
H-螺[氮雜環丁烷-3,3’-喹啉]-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 6.94 mmol, LC/MS 94%)於1,4-二噁烷(25 ml)中之溶液。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:石油醚中之70% EtOAc,RF:0.18,TLC偵測:UV。將反應混合物冷卻至RT,用EtOAc (50 ml)稀釋且經由矽藻土墊過濾,用EtOAc (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由正相急速管柱層析使用中性氧化鋁及石油醚中之0-35% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物(2.4 g),以提供灰白色固體狀2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-喹啉]-1-甲酸第三丁基酯(
Int-
1) (1.20 g, 39%, LC/MS 91%)。(LC/MS; m/z 277.2 [M-
tBu+H]
+)。
合成 2'- 側氧基 -1'-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1',4'- 二氫 -2'
H-
螺 [ 六氫吡啶 -4,3'- 喹啉 ]-1- 甲酸第三丁基酯 (Int-2)
步驟 1:將六氫吡啶-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙酯(35.6 g, 139 mmol)於THF (150 mL)中之溶液冷卻至-78℃,用LiHMDS (1M於THF中,185 mL, 185.2 mmol)逐滴處理且在-78℃下攪拌30 min。在-78℃下添加1-(溴甲基)-2-硝基苯(20 g, 92.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且將反應物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:石油醚中之20% EtOAc,RF:0.37,TLC偵測:UV。將反應混合物冷卻至0℃,用飽和NH
4Cl水溶液(100 mL)淬滅並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用H
2O (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層,經無水Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用120 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-9% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物(25 g),以提供淡棕色膠狀4-(2-硝基苄基)六氫吡啶-1,4-二甲酸1-第三丁基酯4-乙酯(3.7 g, 7%,
1H NMR 70%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm: 7.86 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.06 (q, 1H), 3.97-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.61- 2.74 (m, 1H), 2.03-2.07 (m, 2H), 1.13-1.57 (m, 11H)。
步驟 2-3:該等步驟係以與
Int-
1之步驟4-5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(3.7 g, 9.4 mmol)提供灰白色固體狀2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-1-甲酸第三丁基酯(
Int-
2) (320 mg, 10%, LC/MS 99%)。(LC/MS; m/z 461.1 [M+H]
+)。
中間體
Int-
3(在步驟1時採用吡咯啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲酯)係以與
Int-
2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備:
實例 1 :合成 1- 丙烯醯基 -1'-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1',4'- 二氫 -2'
H-
螺 [ 六氫吡啶 -4,3'- 喹啉 ]-2'- 酮 ( 化合物編號 001)
化合物 編號 | 結構 | [M+H] + (m/z) |
Int-3 | 447.3 |
步驟 1:在0℃下,用HCl (4M於1,4-二噁烷中) (0.65 mL)處理
Int-
2(120 mg, 0.260 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:DCM中之10% MeOH,RF:0.09,TLC偵測:UV。在減壓下濃縮反應混合物,以提供灰白色固體狀1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-2'-酮鹽酸鹽(90 mg, 85%, LC/MS 98%) (LC/MS; m/z 361.1 [M+H]
+)。
步驟 2:將1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-2'-酮(90 mg, 0.227 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及H
2O (0.5 mL)中之溶液冷卻至0℃,用NaHCO
3(76 mg, 0.909 mmol)及丙烯醯氯(21 mg, 0.227 mmol)處理。將反應混合物在0℃下攪拌20 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:DCM中之10% MeOH,RF:0.32,TLC偵測:UV。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物且用H
2O (2 × 30 mL)洗滌。經無水Na
2SO
4乾燥有機層且在減壓下濃縮,以提供粗產物(110 mg, LC/MS 67%),藉由製備型HPLC方法H1純化該粗產物。將所收集之流份凍乾,以提供灰白色固體狀1-丙烯醯基-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-2'-酮(
化合物編號 001) (28 mg, 26%)。(LC/MS; m/z 415.4 [M+H]
+)。
實例 2 :合成 1-(1'-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1',4'- 二氫 -2'
H-
螺 [ 六氫吡啶 -4,3'- 喹啉 ]-1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 化合物編號 002)
步驟 1:將
Int-
2(200 mg, 0.434 mmol, LC/MS 99%)於THF (4 mL)中之溶液冷卻至0℃,用BF
3.OEt
2(308 mg, 2.17 mmol)處理且在0℃下攪拌20 min。添加NaBH
4(99 mg, 2.61 mmol)且將反應混合物在氮氣氛下在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:DCM中之10% MeOH,RF:0.09,TLC偵測:UV。將反應混合物冷卻至0℃,用MeOH (2 mL)淬滅且在減壓下濃縮。用H
2O (30 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮,以提供淡棕色膠狀粗1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉] (100 mg, 49%, LC/MS 73%)。(LC/MS; m/z 347.1 [M+H]
+)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2:此步驟係以與
化合物編號 001之步驟2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(100 mg, 0.289 mmol, LC/MS 73%)提供粗產物(110 mg, LC/MS 54%),藉由製備型HPLC方法H1純化該粗產物。將所收集之流份凍乾,以提供灰白色固體狀1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物編號 002) (12 mg, 14%)。(LC/MS; m/z 401.3 [M+H]
+)。
實例 3 :合成 1-(1'-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1',4'- 二氫 -2'
H-
螺 [ 吡咯啶 -3,3'- 喹啉 ]-1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 化合物編號 003)
步驟 1:將
Int-
3(520 mg, 1.16 mmol, LC/MS 95%)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃且用BH
3.THF (1M於THF中,11.6 mL, 11.65 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌6 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相:石油醚中之20% EtOAc,RF:0.52,TLC偵測:UV。將反應混合物冷卻至0℃,用H
2O (30 mL)淬滅並用EtOAc (2 × 50 ml)萃取。經無水Na
2SO
4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用24 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-10% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物(500 mg),以提供灰白色固體狀1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 82%, LC/MS 98%)。(LC/MS; m/z 433.3 [M+H]
+)。
步驟 2-3:該等步驟係以與
化合物編號 001之步驟1及步驟2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。起始材料(400 mg, 0.925 mmol, LC/MS 98%)提供粗產物(250 mg, LC/MS 94%),藉由製備型HPLC方法H1純化該粗產物。將所收集之流份凍乾,以提供灰白色固體狀1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'
H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮(
化合物編號 003) (73 mg, 20%)。(LC/MS; m/z 387.3 [M+H]
+)。手性SFC純化:藉由製備型SFC方法K1純化55 mg
化合物編號 003,以提供灰白色固體狀
化合物編號 003-
En1(10 mg)及灰白色固體狀
化合物編號 003-
En2(19 mg)。(LC/MS; m/z 387.3 [M+H]
+)。藉由分析型SFC方法S1評價兩種鏡像異構物之手性純度:
化合物編號 003-
En1(98.7%ee),
化合物編號 003-
En2(90.3%ee)。
以下化合物係以與
化合物編號 003相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備:
化合物編號 004(來自
Int-
3,在步驟3時採用DCM中之丙醯氯及TEA)、
化合物編號 004-
En1(99.9%ee)、
化合物編號 004-
En2(99.1%ee)、
化合物編號 005(來自
Int-
3,在步驟3時採用DCM中之MsCl及TEA)、
化合物編號 005-
En1(99.9%ee)、
化合物編號 005-
En2(98.7%ee)、
化合物編號 006(來自
Int-
1)及
化合物編號 007(來自
Int-
1,在步驟3時採用丙醯氯)。
化合物編號 008係自製備
化合物 003中所用之胺中間體如下製備:
步驟 1:在0℃下,向三光氣(241.35 mg, 0.81 mmol)及NaHCO
3(570 mg, 6.77 mmol)於DCM (10.0 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]鹽酸鹽(500 mg, 1.35 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3 h,藉由TLC監測(移動相:DCM中之10% MeOH。Rf:0.80。偵測:UV活性)。將反應混合物過濾,且在減壓下濃縮濾液,以提供白色固體狀1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-羰醯氯(400 mg, LCMS: 71.1%)。(LCMS
m/z395.31 [M+H]
+)。
步驟 2:在室溫下,用Et
3N (0.42 mL, 3.04 mmol)處理1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-羰醯氯(400 mg, 1.01 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液,然後用1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(123.7 mg, 1.01 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相:石油醚中之50% EtOAc,Rf:0.38。偵測:UV活性)。在TLC上耗盡起始材料後,用水(70 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 70 mL)萃取。用鹽水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層,經無水Na
2SO
4乾燥且在減壓下濃縮,以提供棕色固體狀粗產物(450 mg, LCMS 74%)。藉由製備型HPLC純化粗化合物。收集純流份,濃縮且凍乾,以提供灰白色固體狀
N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-甲醯胺
( 化合物 008)(225 mg, 46%產率)。
以下化合物係以與
Int-3及
化合物編號 003相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備:
化合物編號 009(來自2-(溴甲基)-1-硝基-4-(三氟甲基)苯[133605-28-4])、
化合物編號 010(來自2-(溴甲基)-1-硝基-4-(三氟甲基)苯[133605-28-4]及乙醯氯)及
化合物編號 011(來自2-(溴甲基)-1-硝基-4-(三氟甲基)苯[133605-28-4]及甲磺醯氯)。
表2:
本發明合成化合物之分析數據
部分B:實驗生物學程序
實例 4 : 本揭示案化合物在用於量測 YAP/TAZ-TEAD 轉錄抑制之報導基因分析中之活性
化合物編號 | [M+H]+ (m/z): | LC/MS 方法 | RT (min.) | 1H NMR (δ ppm) |
001 | 415.4 | L1 | 2.97 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.91 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.76-7.83 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.09 (dd, 1H), 5.66 (dd, 1H), 3.61-3.70 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H)。 |
002 | 401.3 | L1 | 3.30 | (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.50-6.57 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.79-3.80 (m 1H), 3.49-3.50 (m, 5H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.47-1.60 (m, 4H), 1.41 (t, 2H)。 |
003 | 387.3 | L1 | 3.16 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.63-7.66 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.99-7.01 (m,1H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.35-6.58 (m, 1H), 6.01-6.12 (m, 1H), 5.52-5.65 (m,1H), 3.42-3.70 (m, 5H), 3.79-3.32 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 2H)。 |
003-En1 | 387.3 | S1 | 2.33 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 2H), 7.28-7.32 (m 2H), 7.07-7.10 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 6.25-6.41 (m, 2H), 5.57-5.69 (m, 1H), 3.334-3.72 (m, 6H), 2.78-2.95 (m, 2H), 1.55-2.01 (m, 2H)。 |
003-En2 | 387.3 | S1 | 3.40 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, 2H), 7.28-7.32 (m 2H), 7.07-7.10 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.25-6.41 (m, 2H), 5.57-5.69 (m, 1H), 3.34-3.72 (m, 6H), 2.78-2.93 (m, 2H), 1.56-2.01 (m, 2H)。 |
004 | 389.5 | L2 | 5.56 | / |
004-En1 | 389.5 | S2 | 3.05 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.63-7.66 (dd, 2H), 7.39-7.42 (dd, 2H), 7.10-7.14 (t, 1H), 6.92-7.03 (m, 2H), 6.79-6.85 (q, 1H), 3.31-3.56 (m, 4H), 3.11-3.20 (m, 2H), 2.79-2.83 (dd, 2H), 2.18-2.22 (q, 1H), 1.70-2.20 (m, 3H), 0.82-0.96 (m, 3H)。 |
004-En2 | 389.5 | S2 | 4.07 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.63-7.66 (dd, 2H), 7.39-7.42 (dd, 2H), 7.10-7.14 (t, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.92-6.99 (t, 1H), 6.79-6.85 (q, 1H), 3.36-3.56 (m, 4H), 3.11-3.20 (m, 2H), 2.79-2.83 (dd, 2H), 2.18-2.22 (q, 1H), 1.70-2.04 (m, 3H), 0.82-0.96 (m, 3H)。 |
005 | 411.4 | L2 | 5.63 | / |
005-En1 | 411.4 | S3 | 3.00 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.67 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 6.99-7.03 (t, 1H), 6.91-6.93 (d, 1H), 6.79-6.83 (t, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.11-3.14 (d, 1H), 3.01-3.04 (d, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.74-1.83 (m, 2H)。 |
005-En2 | 411.4 | S3 | 3.49 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.65-7.67 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 7.11-7.13 (d, 1H), 6.99-7.03 (t, 1H), 6.91-6.93 (d, 1H), 6.93-6.83 (t, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.29-3.39 (m, 2H), 3.11-3.14 (d, 1H), 3.01-3.04 (d, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H)。 |
006 | 373.3 | L1 | 3.12 | (CDCl3) δ ppm: 7.57 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 5.65 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81-3.74 (d, 2H), 3.09 (s, 2H)。 |
007 | 375.3 | L1 | 2.79 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.11 (, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 3.75-3.86 (m, 6H), 3.05 (s, 2H), 2.07 (q, 2H), 1.10 (t, 3H)。 |
008 | 481.4 | L1 | 2.11 | (DMSO- d6) δ ppm: 8.44 - 8.46 (d, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 3 H), 7.44 - 7.41 (m, 2 H), 7.11 - 7.31 (m, 3 H), 6.98-7.02 (t, 1 H), 6.92 - 6.94 (d, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 6.37 - 6.39 (d, 1 H), 4.78 - 4.82 (m, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 2 H), 3.43 - 3.35 (m, 2 H), 3.27 - 3.20 (m, 1 H), 3.09 -3.13 (m, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 1.72 - 1.81 (m, 2 H), 1.30 - 1.34 (m, 3 H)。 |
009 | 455.3 | L1 | 2.38 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (t, 2 H), 7.42 - 7.43 (m, 1 H), 7.27 - 7.29 (d, 1 H), 6.84 - 6.86 (d, 1 H), 6.45 - 6.59 (m, 1 H), 6.03 - 6.13 (m, 1 H), 5.55 - 5.66 (dd, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 3.37 - 3.39 (m, 1 H), 3.23 - 3.26 (m, 1 H), 2.86 - 2.96 (m, 2 H), 1.72 - 1.96 (m, 2 H)。 |
010 | 443.3 | L1 | 2.34 | (DMSO-d6) δ ppm: 7.75 - 7.77 (d, 2 H), 7.49 - 7.54 (t, 2 H), 7.40 - 7.43 (d, 1 H), 7.26 - 7.29 (d, 1 H), 6.83 - 6.86 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 3 H), 3.40 - 3.42 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 2.88 - 2.92 (m, 2 H),1.74 - 1.91 (m, 5 H)。 |
011 | 479.3 | L1 | 2.43 | (DMSO- d6) δ ppm: 7.76 - 7.78 (d, 2 H), 7.51 - 7.53 (d, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.27 - 7.29 (d, 1 H), 6.83 - 6.85 (d, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.17 - 3.20 (d, 1 H), 3.05 - 3.08 (d, 1 H), 2.94 (s, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 1.77 - 1.88 (m, 2 H)。 |
將Hek293T細胞培養於補充有10%胎牛血清、丙酮酸鈉、碳酸氫鈉、L-麩醯胺酸之DMEM中。收穫細胞且用TEAD反應元件螢光素酶報導基因瞬時轉染。將經轉染細胞平鋪於含有預稀釋化合物之384孔板中。在37℃/5% CO
2下培育24小時後,將分析板冷卻至RT且調平至每孔等體積,然後添加25 uL螢光素酶受質SteadyLite (Perkin Elmer)/孔。將板在600 rpm下振蕩10 min,在500 rpm下離心1 min且用Envision讀數器(PerkinElmer)量測。使用由TEAD報導基因產生之相對光單位之量來計算抑制百分比。
報導基因抑制百分比係在陽性對照抑制劑(100%抑制)存在下計算,與存在報導基因之媒劑基底活性(0%抑制)之條件進行比較。測試化合物抑制此活性之能力測定為:
抑制百分比= [1-((在媒劑存在下測定之RLU -對存在測試化合物之樣品測定之RLU)除以(在媒劑存在下測定之RLU -對含有陽性對照抑制劑之樣品測定之RLU))] * 100
所測試實例化合物之活性繪示於表3中。活性範圍A、B及C係指報導基因分析中之如下IC
50值:「A」:IC
50<1 µM;「B」:1 µM ≤ IC
50≤20 µM,及「C」:IC
50> 20 µM;NT =未測試。
表3
本揭示案之化合物在用於量測YAP/TAZ-TEAD轉錄活性之報導基因分析中之活性
實例 5 :本揭示案化合物在間皮瘤細胞株增殖分析中之活性
化合物編號 | IC 50 | 化合物編號 | IC 50 | 化合物編號 | IC 50 | 化合物編號 | IC 50 | |||
001 | A | 004 | NT | 005-En2 | A | 010 | C | |||
002 | A | 004-En1 | C | 006 | A | 011 | A | |||
003 | A | 004-En2 | B | 007 | C | |||||
003-En1 | A | 005 | NT | 008 | B | |||||
003-En2 | A | 005-En1 | C | 009 | A |
將間皮瘤細胞株NCI-H226及NCI-H2052 (皆源自ATCC細胞培養物保藏中心(ATCC cell culture collection))以1500個細胞/孔平鋪於96孔板(Corning® 96孔白色聚苯乙烯微量板,透明平底,白色聚苯乙烯(TC處理))中之完全培養基(經L-麩醯胺酸、HEPES、酚紅、丙酮酸鈉、高葡萄糖、低碳酸氫鈉及10%胎牛血清改良之RPMI 1640 ATCC)中。將細胞在含有5% CO
2之培育器中在37℃下培育過夜。然後在劑量-反應中添加溶解於DMSO中之化合物。將細胞與化合物稀釋液一起在含有5% CO
2之培育器中在37℃下再培育6天。使用ATPlite套組(Perkin-Elmer)量化細胞活力且使用Envision儀器(Perkin-Elmer)讀取發光。將使用ATPlite套組產生之相對光單位之量用於計算抑制百分比。
一些實例化合物之活性繪示於表4中。活性範圍A、B及C係指如下所述之間皮瘤細胞株增殖分析中之EC
50值:「A」:EC
50<1 µM;「B」:1 µM ≤ EC
50≤10 µM,及「C」:EC
50>10 µM;NT:未測試。
表4
所選化合物在間皮瘤細胞株增殖分析中之活性
EC 50 | ||
化合物編號 | H226 | H2052 |
002 | A | B |
003 | A | A |
003-En1 | A | A |
003-En2 | A | A |
005-En2 | A | A |
006 | A | A |
Claims (30)
- 一種式 I化合物, I ,或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中: p係0、1或2; q係0或1; R 1選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (1) 鹵素, (2) 氰基, (3) C 1-C 6烷基, (4) C 3-C 6環烷基, (5) C 1-C 6鹵烷基, (6) -OZ 1, (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基, (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (1) 鹵素, (2) 氰基, (3) C 1-C 6烷基, (4) C 3-C 6環烷基, (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1, (c) C 2-C 6炔基, (iii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基, (f) -OZ 1及 (g) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1, (iv) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基, (f) -OZ 1及 (g) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1, (v) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1, (vi) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1, (vii) -S(=O) 2Z 2及 (viii) -C(=O)Z 2; Y選自由以下組成之群:CR 2-、N-、-S(=O) 2-及-C(=O)-; 條件係當Y係-C(=O)-或-S(=O) 2-時,R 6係不存在, Y 1選自由C-或N-組成之群; 條件係當Y係N-時,R 15係不存在, R 2及R 3獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群;或 R 2及R 3與其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-基團; R 4選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 羥基, (c) 氰基, (d) -OZ 1, (e) -SZ 1, (iii) -C(=O)Z 2, (iv) -C(=O)OZ 2, (v) -C(=O)NZ 3Z 4, R 5、R 9、R 11、R 13、R 15選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群; R 6、R 8、R 10、R 12、R 14選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 羥基, (c) 氰基, (d) -OZ 1, (e) -SZ 1, (f) -NZ 3Z 4, (g) -C(=O)Z 2, (h) C(=O)OH, (i) -C(=O)OZ 2, (j) -C(=O)NZ 3Z 4, (k) -NZ 5C(=O)Z 2, (l) -NZ 5C(=O)OZ 2, (m) -NZ 5C(=O)NZ 3Z 4, (n) -S(=O) 2Z 8, (o) -S(=O) 2NZ 3Z 4, (p) -S(=O)(=NZ 6)Z 2, (q) -S(=Z 6)(=NZ 7)Z 2, (r) -S(=O)(=NZ 6)NZ 3Z 4, (s) -NZ 5S(=O) 2Z 2, (t) -NZ 5S(=O) 2NZ 3Z 4, (u) -NZ 5S(=O)(=NZ 6)Z 2, (v) -NZ 5S(=NZ 6)(=NZ 7)Z 2及 (w) -NZ 5S(=O)(=NZ 6)NZ 3Z 4, (iii) -C(=O)Z 2, (iv) -C(=O)OZ 2, (v) -C(=O)NZ 3Z 4, (vi) -S(=O) 2Z 8, (vii) -S(=O) 2NZ 3Z 4, (viii) -S(=O)(=NZ 6)Z 2, (xi) -S(=Z 6)(=NZ 7)Z 2及 (x) -S(=O)(=NZ 6)NZ 3Z 4; 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) C 1-C 6烷基, (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iv) C 2-C 6炔基, (v) C 3-C 6環烷基, (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基; 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群: (i) C 1-C 6烷基, (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iii) C 2-C 6炔基, (iv) C 3-C 6環烷基, (v) C 3-C 6環烯基及 (vi) C 1-C 6鹵烷基; 每一Z 3獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫; (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、雜芳基及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iv) C 2-C 6炔基, (v) C 3-C 6環烷基, (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基; 每一Z 4、Z 5、Z 6及Z 7獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基; 每一Z 8獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) C 1-C 6烷基, (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iv) 鹵素及 (v) 羥基; X選自由=N-及=CR 7a-組成之群; X 1選自由=N-及=CR 7b-組成之群; X 2選自由=N-及=CR 7c-組成之群; X 3選自由=N-及=CR 7d-組成之群;且 R 7a、R 7b、R 7c及R 7d獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OZ 1及-NZ 3Z 4。
- 如請求項1之化合物,其具有式 II: II, 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項2之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中: R 6係-S(=O) 2Z 8。
- 如請求項2之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 6係-C(=O)Z 2。
- 如請求項1之化合物,其具有式 III: III, 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項5之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 6係-C(=O)Z 2。
- 如請求項1之化合物,其具有式 IV: IV, 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項7之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 6係-C(=O)Z 2。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 1係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中: X係-CR 7a=; X 1係-CR 7b=; X 2係-CR 7c=;且 X 3係-CR 7d=。
- 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其選自由以下組成之群: 1-[6-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶]-1'-基]丙-2-烯-1-酮;及 1'-甲基磺醯基-6-(三氟甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]螺[2,4-二氫喹啉-3,3'-吡咯啶]。
- 一種式 V化合物, V ,或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中: p係0、1或2; q係0或1; R 1選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (1) 鹵素, (2) 氰基, (3) C 1-C 6烷基, (4) C 3-C 6環烷基, (5) C 1-C 6鹵烷基, (6) -OZ 1, (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基, (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (1) 鹵素, (2) 氰基, (3) C 1-C 6烷基, (4) C 3-C 6環烷基, (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1, (c) C 2-C 6炔基, (iii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基, (f) -OZ 1及 (g) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1, (iv) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基, (f) -OZ 1及 (g) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1, (v) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1, (vi) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 氰基, (c) C 1-C 6烷基, (d) C 3-C 6環烷基, (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1, (vii) -S(=O) 2Z 2及 (viii) -C(=O)Z 2; Y選自由以下組成之群:CR 2-、N-及-C(=O)-; 條件係當Y係-C(=O)-時,R 6係不存在, R 2及R 3獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群;或 R 2及R 3與其所連接之碳原子一起形成-C(=O)-基團; R 4選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 羥基, (c) 氰基, (d) -OZ 1, (e) -SZ 1, (iii) -C(=O)Z 2, (iv) -C(=O)OZ 2, (v) -C(=O)NZ 3Z 4, R 5、R 9、R 11、R 13、R 15選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群; R 6、R 8、R 10、R 12、R 14選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群: (a) 鹵素, (b) 羥基, (c) 氰基, (d) -OZ 1, (e) -SZ 1, (f) -NZ 3Z 4, (g) -C(=O)Z 2, (h) C(=O)OH, (i) -C(=O)OZ 2, (j) -C(=O)NZ 3Z 4, (k) -NZ 5C(=O)Z 2, (l) -NZ 5C(=O)OZ 2, (m) -NZ 5C(=O)NZ 3Z 4, (n) -S(=O) 2Z 8, (o) -S(=O) 2NZ 3Z 4, (p) -S(=O)(=NZ 6)Z 2, (q) -S(=Z 6)(=NZ 7)Z 2, (r) -S(=O)(=NZ 6)NZ 3Z 4, (s) -NZ 5S(=O) 2Z 2, (t) -NZ 5S(=O) 2NZ 3Z 4, (u) -NZ 5S(=O)(=NZ 6)Z 2, (v) -NZ 5S(=NZ 6)(=NZ 7)Z 2及 (w) -NZ 5S(=O)(=NZ 6)NZ 3Z 4, (iii) -C(=O)Z 2, (iv) -C(=O)OZ 2, (v) -C(=O)NZ 3Z 4, (vi) -S(=O) 2Z 8, (vii) -S(=O) 2NZ 3Z 4, (viii) -S(=O)(=NZ 6)Z 2, (xi) -S(=Z 6)(=NZ 7)Z 2及 (x) -S(=O)(=NZ 6)NZ 3Z 4; 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) C 1-C 6烷基, (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iv) C 2-C 6炔基, (v) C 3-C 6環烷基, (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基; 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群: (i) C 1-C 6烷基, (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iii) C 2-C 6炔基, (iv) C 3-C 6環烷基, (v) C 3-C 6環烯基及 (vi) C 1-C 6鹵烷基; 每一Z 3獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫; (ii) C 1-C 6烷基, (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iv) C 2-C 6炔基, (v) C 3-C 6環烷基, (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基; 每一Z 4、Z 5、Z 6及Z 7獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基; 每一Z 8獨立地選自由以下組成之群: (i) 氫, (ii) C 1-C 6烷基, (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:氰基、-S(=O) 2Z 8、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素及未經取代或經取代之C 1-C 6烷基,其中一或多個取代基獨立地選自由-NZ 3Z 4及4至8員雜環組成之群, (iv) 鹵素及 (v) 羥基; X選自由=N-及=CR 7a-組成之群; X 1選自由=N-及=CR 7b-組成之群; X 2選自由=N-及=CR 7c-組成之群; X 3選自由=N-及=CR 7d-組成之群;且 R 7a、R 7b、R 7c及R 7d獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OZ 1及-NZ 3Z 4。
- 如請求項12之化合物,其具有式 VI: VI, 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項13之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中: R 6係-S(=O) 2Z 8。
- 如請求項13之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 6係-C(=O)Z 2。
- 如請求項12之化合物,其具有式 VII: VII, 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項16之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 6係-C(=O)Z 2。
- 如請求項12之化合物,其具有式 VIII: VIII, 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
- 如請求項18之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 6係-C(=O)Z 2。
- 如請求項1至19中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中R 1係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基,其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群:鹵素、羥基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1。
- 如請求項1至20中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其中: X係-CR 7a=; X 1係-CR 7b=; X 2係-CR 7c=;且 X 3係-CR 7d=。
- 如請求項12之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物,其選自由以下組成之群: (1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮; 1-(甲基磺醯基)-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]; 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮; 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[吡咯啶-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮; 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-喹啉]-1-基)丙-2-烯-1-酮; 1-(1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[氮雜環丁烷-3,3'-喹啉]-1-基)丙-1-酮; 1-丙烯醯基-1'-(4-(三氟甲基)苯基)-1',4'-二氫-2'H-螺[六氫吡啶-4,3'-喹啉]-2'-酮。
- 一種醫藥組合物,該醫藥組合物包含如請求項1至22中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、及醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1至22中任一項之化合物或如請求項23之醫藥組合物,其用作藥物。
- 如請求項1至22中任一項之化合物或如請求項23之醫藥組合物,其用於預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症。
- 如請求項25之用途,其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自包含以下之群:癌症、纖維化及YAP/TAZ-TEAD活化介導之先天性病症。
- 如請求項25之用途,其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌(gastric cancer)、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。
- 如請求項25之用途,其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管原癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(dysproliferative change) (發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌(stomach cancer)、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)。
- 一種預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法,其包括向需要該預防或治療之該動物、該哺乳動物或該人類投與有效劑量之如請求項1至22中任一項之化合物。
- 如請求項29之治療或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法,其係與選自由以下組成之群之一或多種其他藥物組合投與有需要之患者:EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑及RAS抑制劑。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163293535P | 2021-12-23 | 2021-12-23 | |
US63/293,535 | 2021-12-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202333691A true TW202333691A (zh) | 2023-09-01 |
Family
ID=86898248
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111149743A TW202333691A (zh) | 2021-12-23 | 2022-12-23 | 用於抑制yap/taz—tead之螺化合物及相關類似物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230203035A1 (zh) |
AR (1) | AR128109A1 (zh) |
TW (1) | TW202333691A (zh) |
WO (1) | WO2023122784A2 (zh) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1836183A2 (en) * | 2004-12-13 | 2007-09-26 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
-
2022
- 2022-12-23 WO PCT/US2022/082329 patent/WO2023122784A2/en unknown
- 2022-12-23 US US18/145,968 patent/US20230203035A1/en active Pending
- 2022-12-23 TW TW111149743A patent/TW202333691A/zh unknown
- 2022-12-26 AR ARP220103590A patent/AR128109A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR128109A1 (es) | 2024-03-27 |
WO2023122784A3 (en) | 2023-08-10 |
WO2023122784A2 (en) | 2023-06-29 |
US20230203035A1 (en) | 2023-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102614872B1 (ko) | Hpk1 억제제 및 이의 사용 방법 | |
US20240025856A1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives as inhibitors of the yap/taz-tead activation for treating cancer | |
JP2008530011A (ja) | Rafインヒビター化合物および方法 | |
CA2935071A1 (en) | Piperidine-dione derivatives | |
KR101697444B1 (ko) | 다이옥시노- 및 옥사진-[2,3-d]피리미딘 pi3k 억제제 화합물 및 사용 방법 | |
JP2022517110A (ja) | がん治療に用いるためのnlrp3モジュレーターとしての置換キナゾリン | |
WO2023122782A2 (en) | Indoles, indazoles, and related analogs for inhibiting yap/taz-tead | |
WO2023122780A2 (en) | 2-pyrazole anilines and related analogs for inhibiting yap/taz-tead | |
TW202333691A (zh) | 用於抑制yap/taz—tead之螺化合物及相關類似物 | |
CA2946990A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands | |
JP2024520882A (ja) | Gpr17アンタゴニストとしての3-ピロリルスルホンアミド化合物 | |
TW202334091A (zh) | 用於抑制yap/taz-tead之四氫苯并氮呯酮及相關類似物 | |
TW202342433A (zh) | 用於抑制yap/taz—tead之二氫喹唑啉酮及相關類似物 | |
TW202339750A (zh) | 用於抑制yap/taz-tead之四氫吡啶并嘧啶及相關類似物 | |
WO2023122783A2 (en) | Tetrahydropyrazolopyrimidines and related analogs for inhibiting yap/taz-tead | |
KR20130093068A (ko) | 치환 피리딘 화합물 | |
WO2016083490A1 (en) | Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases | |
US20200102299A1 (en) | Compounds | |
TW202411233A (zh) | 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物 |