KR20240014034A - 헤테로비시클릭 화합물 및 그를 포함하는 약제학적조성물 - Google Patents

헤테로비시클릭 화합물 및 그를 포함하는 약제학적조성물 Download PDF

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KR20240014034A
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Abstract

본 발명은 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해를 통해 TEAD 전사 활성화 저해 활성을 나타내는 헤테로비시클릭 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 헤테로비시클릭 화합물은 암의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

헤테로비시클릭 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 {Heterobicyclic Compound and Pharmaceutical Composition Comprising the Same}
본 발명은 헤테로비시클릭 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해를 통해 TEAD 전사 활성화 저해 활성을 나타내는 헤테로비시클릭 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
히포 신호전달 경로(Hippo signaling pathway)는 인체에서 정상 세포의 증식 및 피부, 근육, 폐, 간 등의 조직 및 장기들의 성장과 크기 등을 조절하는 주요 신호전달 경로이다.
히포 신호전달 경로는 MST-1/2, LATS-1/2로 구성된 키나아제 캐스케이드(cascade)로부터 시작되어 전사활성 인자인 YAP 또는 TAZ 단백질을 인산화시켜 활성화된다.
히포 신호전달 경로가 활성화되면, MST(Mammalian Sterile20-like) 키나아제는 SAV1(Salvador Family WWDomain Containing Protein 1)과 복합체를 이루어 LATS(Large tumor suppressor) 키나아제를 인산화시키고, LATS 키나아제와 MOB1 cofactor는 그 하위 표적인 YAP을 인산화시킨다. 인산화된 YAP은 14-3-3 단백질과 결합하여 세포질에서 분해된다. YAP가 분해됨에 따라 핵 내에서 TEAD family와의 결합이 저해된다. 즉, 히포 신호전달 경로가 활성화되면 YAP가 억제되고, YAP와 결합하는 유전자 발현이 억제되어 세포와 조직의 성장이 제한된다.
반면, 히포 신호전달 경로의 비활성화는 YAP가 핵 내로 들어가 전사인자인 TEAD와 복합체를 이루고, 유전자 발현을 일으켜 CTGF(connective tissue growth factor), Cry61(cystein-rich 61), FGF(fibroblast growth factor)와 같은 성장인자의 분비를 통해 세포의 성장을 촉진하고 세포사멸을 억제하게 된다.
암세포의 발생 및 성장에는 바로 YAP 단백질이 핵 내로 들어가 전사인자인 TEAD 단백질과 결합하여 전사보합체를 이루어 CTGF, FGF 등의 다양한 성장인자를 과량으로 생산하게 됨으로써 암세포의 증식, 성장을 촉진하는 것으로 보고 있어, TEAD 단백질의 전사인자로의 기능이 과하게 활성화되는 것을 막는 게 매우 중요함을 알 수 있다(Nat Rev Cancer, 2013 Apr, 13(4), 246-57).
Hippo 신호전달 활성화 및 YAP/TAZ를 억제하는 표적 치료의 가능성이 대두되었지만 YAP, TAZ 단백질의 구조 규명의 한계점으로 새로운 타겟의 가능성이 제시되었다. 다른 하위 조절인자인 TEAD의 PTM(Post-translational modification)을 통한 활성화 조절에 대한 연구가 진행되었고 TEAD 전사활성화의 억제를 바탕으로 한 항암 기전연구를 통해 신규 악성 종양의 치료방법으로 제안되었다(Nat Chem Biol., 2016 Apr, 12(4), 282-9).
최근 Hippo 신호전달 경로 조절제 중 YAP과 TAZ 단백질의 TEAD 단백질과의 상호작용 억제제로서 제안된 화합물들이 다수 있다. 예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2022-0054307호는 YAP/TAZ와 TEAD 간의 상호작용을 조절하는 억제제로서 1,2,4-옥사디아졸-5-온 유도체를 개시하고 있다.
그러나, 여전히 보다 효과적으로 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해를 통해 TEAD 전사 활성화 저해 활성을 나타내는 새로운 구조의 물질에 대한 개발이 요구되고 있는 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2022-0054307호
Nat Rev Cancer, 2013 Apr, 13(4), 246-57 Nat Chem Biol., 2016 Apr, 12(4), 282-9
본 발명의 한 목적은 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해를 통해 TEAD 전사 활성화 저해 활성을 나타내는 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 , , , 또는 이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C2-C7의 알콕시카보닐기, 옥소기 또는 C1-C6의 히드록시알킬기이며,
R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자, C1-C6의 할로알콕시기 및 C1-C6의 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, C3-C10의 사이클로알케닐기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이고,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CR5이며,
R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, C1-C6의 할로알킬기, 또는 아릴옥시기이고,
L1은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6의 알킬기 또는 이거나,
R6과 R7은 서로 결합하여, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하고,
L2는 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기 또는 카보닐기이며,
R8은 C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 알킬기, 히드록시기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이거나, C1-C6의 알킬기이고,
n은 0 내지 2의 정수이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 1가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C2-C7의 알콕시카보닐기는 C1-C6의 알콕시기와 카보닐기가 연결되어 형성된 복합기를 의미하며, 예를 들어 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로판옥시카보닐기, 부톡시카보닐기 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 히드록시알킬기는 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 할로알킬기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 트리플로오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로에틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 할로알콕시기는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 트리플로오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리플로오로에톡시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5원 내지 15원의 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C3-C10의 사이클로알케닐기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 단순 또는 융합 고리형 불포화 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C3-C10의 사이클로알킬기는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 단순 또는 융합 고리형 포화 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알콕시기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로판옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 아릴옥시기는 아릴기에 단일결합된 산소 작용기를 의미하며, 페녹시, 벤질옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬렌기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 2가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬아미노기는 화학식 -NRaRb의 기(이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6의 알킬기이고, 단 Ra 및 Rb는 동시에 수소 원자는 아니다)를 나타내며, 모노메틸아미노기, 디메틸아미노기, 모노에틸아미노기, 디에틸아미노기 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 4 내지 7원의 헤테로 고리는 4 내지 7원의 탄화수소 고리의 환 탄소 중 하나 이상이 산소, 황 또는 질소로 치환된 작용기를 의미하며, 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 피리미딘, 옥솔레인, 옥산, 티아졸리딘 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C3-C10의 헤테로사이클로알킬기는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 단순 또는 융합 고리형 탄화수소의 환 탄소 중 하나 이상이 산소, 황 또는 질소로 치환된 작용기를 의미하며, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 옥시라닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R1은 , 또는 인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6의 알킬기인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 및 C1-C6의 할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 및 C1-C6의 할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프틸기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
X는 질소 원자 또는 CR5이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR5인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R6은 C1-C6의 알킬기이고, R7은 C1-C6의 알킬기 또는 이거나,
R6과 R7은 서로 결합하여, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R6은 C1-C6의 알킬기이고, R7은 C1-C6의 알킬기 또는 이거나,
R6과 R7은 서로 결합하여, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
L2는 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
R8은 C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 알킬기, 히드록시기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
L2는 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
R8은 C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 알킬기, 히드록시기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
n은 1인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
R1은 또는 이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6의 알킬기이며,
R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 및 C1-C6의 할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고,
X는 질소 원자 또는 CR5이며, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR5이고,
R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 이며,
L1은 존재하지 않고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬기이며,
n은 1인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 헤테로비시클릭 화합물은,
하기 화학식 I-1로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
[화학식 I-1]
상기 식에서,
R1은 이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6의 알킬기이며,
X는 질소 원자 또는 CR5이고,
Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR5이며,
R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 이고,
L1은 존재하지 않으며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬기이고,
R9은 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 C1-C6의 할로알콕시기이며,
R10은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기염 및 유기염 모두를 포함하며, 산부가염 또는 염기부가염일 수 있다. 산부가염으로는 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염, 토실레이트산염 등을 포함한다. 염기부가염으로는 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 암모늄 염, 테트라메틸암모늄과 같은 4차 암모늄 염 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민과 같은 아민 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택된다.
1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 1);
1-(3,3-디메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 2);
1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 3);
1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-c]피리다진-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4);
1-(3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 5);
1-(6-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 6);
1-(6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 7);
1-(5-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 8);
메틸 (R)-2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 9);
메틸 (S)-2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 10);
1-(6-니트로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11);
1-(5-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 12);
1-(6-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 13);
1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 14);
1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 15);
1-(4-(트리플루오로메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 16);
2-플루오로-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 17);
1-(3,3-디메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온 (화합물 18);
2-플루오로-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 19);
2-플루오로-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-c]피리다진-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 20);
2-플루오로-1-(3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 21);
2-플루오로-1-(6-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 22);
2-플루오로-1-(6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 23);
2-플루오로-1-(5-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 24);
(E)-4-(디메틸아미노)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 25);
1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부트-2-인-1-온 (화합물 26);
2-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보닐)아크릴로니트릴 (화합물 27);
1-(7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 28);
1-(7-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 29);
1-(7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 30);
1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 31);
1-(7-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 32);
1-(7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 33);
1-(7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 34);
1-(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 35);
1-(7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 36);
1-(7-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 37);
1-(7-(나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 38);
1-(7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 39);
1-(7-(p-톨릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 40);
1-(7-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 41);
2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (화합물 42);
2-아크릴로일-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-1-온 (화합물 43);
1-(6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 44);
1-(6-(벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 45);
1-(6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 46);
1-(6-((피리딘-3-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 47);
1-(6-((피리딘-4-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 48);
1-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 49);
1-(6-((티아졸-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 50);
1-(6-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 51);
1-(6-(벤질(메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 52);
1-(6-(디벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 53);
1-(6-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 54);
1-(6-메톡시-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 55);
1-(6-(페닐아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 56);
1-(5-(벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 57);
1-(5-((피리딘-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 58);
1-(5-((피리딘-4-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 59);
1-(5-((피리미딘-5-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 60);
1-(5-((4-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 61);
1-(5-((3-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 62);
1-(5-((3-히드록시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 63);
1-(5-((4-히드록시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 64);
1-(5-((4-(디메틸아미노)벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 65);
1-(5-((시클로헥실메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 66);
N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤자미드 (화합물 67);
N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드 (화합물 68);
N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온아미드 (화합물 69);
1-(6-((페닐아미노)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 70);
1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 71);
1-(5-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 72);
N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)벤자미드 (화합물 73);
1-(6-(벤질옥시)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 74);
(S)-1-(3-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 75);
(R)-1-(3-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 76);
1-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 77);
1-(5-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 78); 및
1-(5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 79).
상기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물은 당해 분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물은 후술하는 합성예에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해를 통해 TEAD 전사 활성화 저해 활성을 나타낸다(시험예 1 참조).
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 우수한 대사 안정성과 약동학적 특성을 나타낸다(시험예 2 및 3 참조).
아울러, 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 종양 마우스 모델에서 우수한 종양 억제 활성을 나타낸다(시험예 4 참조).
따라서, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해용 약제학적 조성물, 구체적으로는 암의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합을 저해함으로써 TEAD 전사 활성화 저해를 통한 항암 효과를 유도하여 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 폐 암, 갑상샘 암, 난소 암, 결장직장 암, 전립선 암, 췌장 암, 식도 암, 간 암, 유방 암, 피부 암, 또는 중피종이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 중피종, 예를 들면, 악성 중피종이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은, 제한없이, 백혈병 (예를 들면, 급성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수구 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 만성 림프구 백혈병), 진성적혈구증가증, 림프종 (예를 들면, 호지킨병 또는 비-호지킨병), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발골수종, 중쇄 질환, 및 고체 종양, 예를 들면, 육종 및 암종 (예를 들면, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종 (lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방 암, 난소 암, 전립선 암, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두모양 암종, 유두모양 샘암종, 낭샘암종, 속질 암종, 기관지원성 암종, 신장세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 윌름스 종양, 자궁경부 암, 자궁 암, 고환 암, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 아교모세포종 다형 (GBM), 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경집종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종)을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 신경아교종, 별아교세포종, 다형성아교모세포종 (GBM), 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경집종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 또는 망막모세포종이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 청신경집종, 별아교세포종 (예를 들면, 등급 I - 털모양세포 별아교세포종, 등급 II - 하위-등급 별아교세포종, 등급 III - 역형성 별아교세포종, 또는 등급 IV - 아교모세포종 (GBM)), 척삭종, CNS 림프종, 두개인두종, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌실막세포종, 혼합 신경아교종, 시신경 신경아교종, 뇌실막하세포종, 속질모세포종, 수막종, 전이성 뇌 종양, 희소돌기아교세포종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽 (PNET) 종양, 또는 슈반세포종이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 성인보다 아동에서 보다 흔히 발견되는 타입, 예를 들면, 뇌 줄기 신경아교종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 소아 털모양세포 별아교세포종 (JPA), 속질모세포종, 시신경 신경아교종, 송과체 종양, 원시신경외배엽 종양 (PNET), 또는 간상 종양이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은, 제한없이, 중피종, 간담도 (간관 및 담관) 암, 골 암, 췌장 암, 피부 암, 두경부 암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소 암, 결장 암, 직장 암, 항문 영역의 암, 위 암, 위장관 (위, 결장직장, 및 샘창자) 암, 자궁 암, 자궁관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도 암, 소장 암, 내분비계의 암, 갑상샘의 암, 부갑상샘의 암, 부신 암, 연조직의 육종, 요도 암, 음경 암, 전립선 암, 고환 암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구 림프종, 방광의 암, 콩팥 또는 요관의 암, 신장세포 암종, 신우의 암종, 비-호지킨 림프종, 척수 축 종양, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌하수체 샘종, 부신피질 암, 담낭 암, 다발골수종, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장 암, 직장 암, 난소 암, 난소 상피 암, 자궁관암, 유두모양 장액 낭샘암종, 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 윤활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상샘 암, 부신피질 샘종, 췌장 암, 췌장 관 암종, 췌장 샘암종, 신경아교종, 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 고체 종양, 예를 들면, 육종, 암종, 또는 림프종이다. 고체 종양은 일반적으로, 낭포(cysts) 또는 액체 영역을 전형적으로 포함하지 않는 비정상적 대규모 조직을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 신장세포 암종, 또는 콩팥 암; 간세포 암종 (HCC) 또는 간모세포종, 또는 간 암; 흑색종; 유방 암; 결장직장 암종, 또는 결장직장 암; 결장 암; 직장 암; 항문 암; 폐 암, 예를 들면, 비-소세포 폐 암 (NSCLC) 또는 소세포폐암 (SCLC); 난소 암, 난소 상피 암, 난소 암종, 또는 자궁관 암; 유두모양 장액 낭샘암종 또는 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC); 전립선 암; 고환 암; 담낭 암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 윤활막 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상샘 암; 부신피질 암종; 췌장 암; 췌장 관 암종 또는 췌장 샘암종; 위장관/위 (GIST) 암; 림프종; 두경부 (SCCHN)의 편평세포 암종; 침샘 암; 신경아교종, 또는 뇌 암; 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 신장세포 암종, 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장직장 암종, 결장직장 암, 결장암, 직장 암, 항문 암, 난소 암, 난소 상피 암, 난소 암종, 자궁관 암, 유두모양 장액 낭샘암종, 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 윤활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 연골육종, 역형성 갑상샘 암, 부신피질 암종, 췌장 암, 췌장 관 암종, 췌장 샘암종, 신경아교종, 뇌 암, 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장 암, 직장 암, 난소 암, 난소 상피 암, 난소 암종, 자궁관 암, 유두모양 장액 낭샘암종, 자궁 유두모양 장액 암종 (UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 윤활막육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상샘 암, 부신피질 암종, 췌장 암, 췌장 관 암종, 췌장 샘암종, 신경아교종, 신경섬유종증-1 연관된 악성 말초신경집 종양 (MPNST), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 속질모세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 암은 사람 면역결핍 바이러스 (HIV) 관련 고체 종양, 사람 유두종 바이러스 (HPV)-16 양성불치 고체 종양, 및 사람 T-세포 백혈병 바이러스 I형 (HTLV-I)에 의해 야기되고 백혈병 세포에서 HTLV-I의 클론 통합을 특징으로 하는 매우 공격적인 형태의 CD4+ T-세포 백혈병인 성인 T-세포 백혈병 뿐만 아니라 위 암, 코인두 암종, 자궁경부 암, 질 암, 외음부 암, 두경부의 편평세포 암종, 및 메르켈 세포 암종에서 바이러스-연관된 종양을 포함하는 바이러스-연관된 암이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해를 통해 TEAD 전사 활성화 저해 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1의 화합물에 대한 종양 마우스 모델에서의 활성 평가 결과이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 1)
Figure pat00021
실시예 1-1: tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (9.3g, 30mmol)을 다이옥산/물(3:1) 300ml에 녹인 후 Pd(PPh3)4(3.46g, 3mmol)을 첨가하였다. 그 후 Cs2CO3(11.736g, 36mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (6.836g, 36mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (8.8g, 78%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 378.16
실시예 1-2: 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
상기 실시예 1-1에서 제조한 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (4.4g, 11.15mmol)을 DCM 50ml에 녹인 후 10ml의 TFA를 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 2시간 경과 후 반응이 완료됨을 LC-MS로 확인하고 혼합물에 물을 200ml 첨가하였다. 상기 혼합물을 필터하여 하얀색 고체를 얻고 이를 에틸아세테이트, NaHCO3(aq)을 이용하여 중성화하였다. 유기층을 감압 농축하여 하얀색 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다. (2.52g, 78%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 278.11
실시예 1-3: 1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 1-2에서 제조한 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(277mg, 1mmol)을 5ml의 DMF에 녹였다. HATU(456.3mg, 1.2mmol), TEA(121.5mg, 1.2mmol)와 아크릴산(86.5mg, 1.2mmol)를 상기 혼합물에 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (112.5mg, 34%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.64-7.68(m, 4H), 7.32-7.44(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 6.63-6.67(m, 1H), 6.33-6.39(m, 1H), 5.72-5.75(d, 1H), 4.80-4.86(d, 2H), 3.80-3.93(m, 2H), 2.89-2.98(m, 2H)
[M+H]+ 332.12
실시예 2: 1-(3,3-디메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 2)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-3,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.68-7.69(m, 4H), 7.51-7.52(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30-7.32(d, 1H), 6.64-6.69(m, 1H), 6.19-6.22(d, 1H), 5.65-5.67(d, 1H), 4.60(s, 2H), 2.86(s, 2H), 1.53(s, 6H)
[M+H]+ 360.15
실시예 3: 1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 3)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 3-브로모-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 7.73-7.75(d, 2H), 7.62-7.66(m, 3H), 6.67-6.72(m, 1H), 6.36-6.39(d, 1H), 5.78-5.80(d, 1H), 4.91(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.14(m, 2H)
[M+H]+ 332.12
실시예 4: 1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-c]피리다진-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 4)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 3-브로모-7,8-디히드로피리도[4,3-c]피리다진-6(5H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.18-8.19(d, 2H), 7.66-7.80(d, 2H), 7.67(s, 1H), 6.68-6.72(m, 1H), 6.39-6.42(d, 1H), 5.82-5.84(d, 1H), 4.95(m, 2H), 3.99(m, 2H), 3.39(s, 2H)
[M+H]+ 334.11
실시예 5: 1-(3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 5)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.66-7.70(m, 4H), 7.34-7.45(m, 2H), 7.24-7.26(s, 1H), 6.66-6.70(m, 1H), 6.35-6.37(d, 1H), 5.73-5.75(d, 1H), 5.17-5.20(m, 1H), 4.44-4.89(m, 2H), 3.18-3.20(m, 1H), 2.69-2.85(m, 1H), 1.19(s, 3H)
[M+H]+ 346.13
실시예 6: 1-(6-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 6)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.66-7.68(d, 2H), 7.40-7.42(d, 2H), 6.95-7.11(m, 2H), 6.63-6.68(m, 1H), 6.32-6.36(d, 1H), 5.73-5.75(d, 1H), 4.73-4.80(m, 2H), 3.80-3.93(m, 2H), 2.91-2.94(s, 2H) 2.22(s, 3H)
[M+H]+ 346.13
실시예 7: 1-(6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 7)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.67-7.70(m, 2H), 7.60-7.63(m, 2H), 7.11-7.14(m, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80-6.86(m, 1H), 6.06-6.10(d, 1H), 5.63-5.66(d, 1H), 4.58-4.68(m, 2H), 3.73-3.76(m, 2H), 3.69(s, 3H), 2.78-2.83(m, 2H)
[M+H]+ 362.13
실시예 8: 1-(5-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 8)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.85 - 6.58 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 49.9 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 37.5, 31.9 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 5.5 Hz, 2H)
[M+H]+ 350.11
실시예 9: 메틸 (R)-2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트의 합성 (화합물 9)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 2-(tert-부틸) 3-메틸 (R)-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.78 - 6.49 (m, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.62 - 5.55 (m, 1H), 5.11 - 4.79 (m, 2H), 3.65 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H)
[M+H]+ 390.12
실시예 10: 메틸 (S)-2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트의 합성 (화합물 10)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 2-(tert-부틸) 3-메틸 (S)-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.48 (m, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 5.12 - 4.79 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H)
[M+H]+ 390.12
실시예 11: 1-(6-니트로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 11)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.78 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H)
[M+H]+ 377.10
실시예 12: 1-(5-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 12)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-5-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.84-4.74 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.78 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H)
[M+H]+ 362.13
실시예 13: 1-(6-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 13)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 7-브로모-6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 34.7, 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 2.95 (s, 2H)
[M+H]+ 350.11
실시예 14: 1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 14)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H)
[M+H]+ 318.10
실시예 15: 1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 15)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 2-브로모-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.53-8.63(m, 3H), 7.72-7.73(d, 2H), 6.65-6.70(m, 1H), 6.35-6.40(d, 1H), 5.79-5.81(d, 1H), 4.75-4.94(m, 2H), 3.80-4.11(m, 2H), 2.84-2.93(s, 2H)
[M+H]+ 334.11
실시예 16: 1-(4-(트리플루오로메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 16)
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 64.0, 10.9 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 55.7 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H)
[M+H]+ 402.10
실시예 17: 2-플루오로-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 17)
Figure pat00037
상기 실시예 1-2에서 제조한 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (277mg, 1mmol)을 5ml의 DMF에 녹였다. HATU(456.3mg, 1.2mmol), TEA(121.5mg, 1.2mmol)와 2-플루오로아크릴산(108mg, 1.2mmol)을 혼합물에 첨가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (105mg, 30%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.64-7.69(m, 4H), 7.42-7.44(d, 1H), 7.25-7.36(m, 2H), 5.28-5.36(m, 1H), 5.15-5.20(m, 1H), 4.81(s, 2H), 3.83(b, 2H), 2.98(b, 2H)
[M+H]+ 350.11
실시예 18: 1-(3,3-디메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 18)
상기 실시예 17의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신 3,3-디메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.67-7.70(t, 4H), 7.52-7.53(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.31-7.32(d, 1H), 5.15-5.24(d, 1H), 5.09-5.12(d, 1H), 4.54(s, 2H), 2.87(s, 2H), 1.51(s, 6H)
[M+H]+ 378.14
실시예 19: 2-플루오로-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 19)
상기 실시예 17의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 7.66-7.74(m, 5H), 5.33-5.42(d, 1H), 5.20-5.23(d, 1H), 4.84(s, 2H), 3.95(b, 2H), 3.16-3.18(b, 2H)
[M+H]+ 351.10
실시예 20: 2-플루오로-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-c]피리다진-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 20)
상기 실시예 17의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-c]피리다진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.17-8.19(d, 2H), 7.78-7.79(d, 2H), 7.65(s, 1H), 5.38-5.47(d, 1H), 5.24-5.27(m, 1H), 4.70(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.41(s, 2H)
[M+H]+ 352.10
실시예 21: 2-플루오로-1-(3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 21)
상기 실시예 17의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신 3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.66-7.70(m, 4H), 7.44-7.46(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.24-7.26(d, 1H), 5.23-5.31(m, 2H), 5.14-5.17(m, 1H), 4.60(b, 1H), 4.38(b, 2H), 3.20-3.23(d, 1H), 2.70-2.73(d, 1H), 1.24-1.25(s, 3H)
[M+H]+ 364.12
실시예 22: 2-플루오로-1-(6-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 22)
상기 실시예 17의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신 6-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.66-7.68(d, 2H), 7.40-7.42(d, 2H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.31-7.32(d, 1H), 5.15-5.24(d, 1H), 5.09-5.12(d, 1H), 4.74(m, 2H), 3.76-3.82(m, 2H), 2.95(s, 2H), 2.22(s, 3H)
[M+H]+ 364.12
실시예 23: 2-플루오로-1-(6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 23)
상기 실시예 17의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신 6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.76-7.67 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.36-5.18 (m, 2H), 4.73-4.60 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 5H), 2.96-2.88 (m, 2H)
[M+H]+ 380.12
실시예 24: 2-플루오로-1-(5-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 24)
상기 실시예 17의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 대신 5-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 17과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.94-7.92 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.36-5.19 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79-2.72 (m, 2H)
[M+H]+ 380.12
실시예 25: (E)-4-(디메틸아미노)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부트-2-엔-1-온의 합성 (화합물 25)
Figure pat00045
상기 실시예 1-2에서 제조한 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (277mg, 1mmol)을 5ml의 DMF에 녹였다. HATU(456.3mg, 1.2mmol), TEA(121.5mg, 1.2mmol)와 (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산(155mg, 1.2mmol)을 혼합물에 첨가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (124mg, 32%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.90(s, 1H), 7.65-7.67(d, 2H), 7.41-7.43(d, 1H), 7.34-7.36(d, 1H), 7.30-7.32(d, 2H), 6.68-6.72(d, 1H), 6.50-6.54(d, 1H), 4.22(s, 2H), 3.57-3.63(m, 2H), 3.09-3.15(m, 2H), 3.00-3.04(d, 2H), 2.75(s, 6H)
[M+H]+ 389.18
실시예 26: 1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부트-2-인-1-온의 합성 (화합물 26)
상기 실시예 25의 (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 대신 2-부티노산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.81-7.91(m, 2H), 7.79-7.81(m, 2H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.30-7.32(d, 1H), 4.72-4.95(m, 2H), 3.72-3.97(m, 2H), 2.84-2.94(m, 2H), 1.99(s, 3H)
[M+H]+ 344.12
실시예 27: 2-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보닐)아크릴로니트릴의 합성 (화합물 27)
상기 실시예 25의 (2E)-4-(디메틸아미노)-2-부텐산 대신 2-시아노아크릴산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.91-7.89 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.66 (br, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H)
[M+H]+ 357.11
실시예 28: 1-(7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 28)
Figure pat00048
실시예 28-1: tert-부틸 7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (9.3g, 30mmol)을 다이옥산/물(3:1) 300ml에 녹인 후 Pd(PPh3)4(3.46g, 3mmol)을 첨가하였다. 그 후 Cs2CO3(11.736g, 36mmol)와 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 (4.53g, 36mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (8.8g, 78%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 314.20
실시예 28-2: 7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
상기 실시예 28-1에서 제조한 tert-부틸 7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (3.45g, 11mmol)을 DCM 50ml에 녹인 후 10ml의 TFA를 첨가하여 상온에서 2시간 교반하였다. 2시간 경과 후 반응이 완료됨을 LC-MS로 확인하고 혼합물에 물을 200ml 첨가하였다. 상기 혼합물을 필터하여 하얀색 고체를 얻고 이를 에틸아세테이트, NaHCO3(aq)을 이용하여 중성화하였다. 유기층을 감압 농축하여 하얀색 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다. (1.715g, 73%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 214.15
실시예 28-3: 1-(7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 28-2에서 제조한 7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (267.4mg, 1mmol)을 5ml의 DMF에 녹였다. HATU(456.3mg, 1.2mmol), TEA(121.5mg, 1.2mmol)와 아크릴산(86.5mg, 1.2mmol)를 혼합물에 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (136.4mg, 51%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.58 (dt, J = 16.0, 10.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 43.5 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 69.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 2H)
[M+H]+ 268.16
실시예 29: 1-(7-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 29)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.54-7.55(d, 2H), 7.34-7.43(m, 4H), 7.31-7.33(m, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 6.63-6.67(m, 1H), 6.32-6.35(d, 1H), 5.72-5.74(d, 1H), 4.78-4.85(m, 2H), 3.80-3.92(m, 2H), 2.91-2.95(s, 2H)
[M+H]+ 264.13
실시예 30: 1-(7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 30)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (4-플루오로페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.48-7.52(m, 2H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.09-7.13(m, 2H), 6.62-6.67(m, 1H), 6.32-6.35(d, 1H), 5.72-5.74(d, 1H), 4.77-4.85(m, 2H), 3.79-3.92(m, 2H), 2.92-2.95(s, 2H)
[M+H]+ 282.12
실시예 31: 1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 31)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (3,4-디플루오로페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.30-7.35(m, 3H), 7.18-7.25(m, 3H), 6.63-6.67(m, 1H), 6.32-6.35(d, 1H), 5.72-5.74(d, 1H), 4.77-4.83(m, 2H), 3.79-3.92(m, 2H), 2.91-3.01(m, 2H)
[M+H]+ 300.11
실시예 32: 1-(7-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 32)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 티오펜-2-일보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.46-7.53(m, 4H), 7.21-7.23(d, 1H), 7.13-7.14(d, 1H), 6.86-6.94(m, 1H), 6.14-6.18(d, 1H), 5.71-5.74(d, 1H), 4.73-4.83(m, 2H), 3.74-3.82(m, 2H), 2.82-2.87(m, 2H)
[M+H]+ 270.09
실시예 33: 1-(7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 33)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.98(s, 2H), 7.57-7.71(m, 4H), 7.30-7.32(d, 1H), 6.87-6.94(m, 1H), 6.15-6.19(d, 1H), 5.72-5.74(d, 1H), 4.78-4.87(m, 2H), 3.78-3.85(m, 2H), 2.86-2.90(m, 2H)
[M+H]+ 332.12
실시예 34: 1-(7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 34)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.09(s, 1H), 8.35-8.37(m, 1H), 7.97-7.99(d, 1H), 7.64-7.73(m, 2H), 7.35-7.37(d, 1H), 6.87-6.94(m, 1H), 6.14-6.19(d, 1H), 5.72-5.75(d, 1H), 4.78-4.87(m, 2H), 3.78-3.85(m, 2H), 2.87-2.94(m, 2H)
[M+H]+ 333.11
실시예 35: 1-(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 35)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.77-7.79(m, 2H), 7.43-7.55(m, 4H), 7.27-7.29(d, 1H), 6.86-6.93(m, 1H), 6.13-6.18(d, 1H), 5.71-5.74(d, 1H), 4.75-4.84(m, 2H), 3.75-3.84(m, 2H), 2.84-2.90(m, 2H)
[M+H]+ 348.11
실시예 36: 1-(7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 36)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.73(s, 1H), 7.55-7.57(d, 1H), 7.42-7.43(d,1H), 7.22-7.25(m, 3H), 6.63-6.68(m, 1H), 6.33-6.35(d, 1H), 5.73-5.75(d, 1H), 4.77-4.85(m, 2H), 3.82-3.93(m, 2H), 2.95-2.98(m, 2H)
[M+H]+ 366.08
실시예 37: 1-(7-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 37)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.53-7.55(t, 1H), 7.35-7.42(m, 4), 7.24-7.31(m, 1H), 6.63-6.68(m, 1H), 6.34-6.37(d, 1H), 5.73-5.75(m, 1H), 4.79-4.85(m, 2H), 3.80-3.93(m, 2H), 2.92-2.97(m, 2H)
[M+H]+ 350.11
실시예 38: 1-(7-(나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 38)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 나프탈렌-2-일보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.85-7.91(m, 3H), 7.70-7.71(d, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.25-7.28(m, 1H), 6.64-6.69(m, 1H), 6.34-6.37(m, 1H), 5.73-5.75(d, 1H), 4.82-4.90(m, 2H), 3.81-3.95(m, 2H), 2.95-2.98(s, 2H)
[M+H]+ 314.15
실시예 39: 1-(7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 39)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 (5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.03(s, 1H), 8.16-8.29(m, 2H), 7.98-8.04(m, 2H), 7.34-7.36(d, 1H), 6.88-6.96(m, 1H), 6.14-6.19(d, 1H), 5.72-5.75(d, 1H), 4.79-4.90(m, 2H), 3.77-3.86(m, 2H), 2.88-2.95(m, 2H)
[M+H]+ 333.11
실시예 40: 1-(7-(p-톨릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 40)
상기 실시예 28-1의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 대신 p-톨릴보론산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 28과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.44-7.56(m, 4H), 7.18-7.27(m, 3H), 6.87-6.94(m, 1H), 6.14-6.19(d, 1H), 5.71-5.74(d, 1H), 4.74-4.84(m, 1H), 3.75-3.83(m, 2H), 2.81-2.89(m, 2H), 2.08(s, 3H)
[M+H]+ 278.15
실시예 41: 1-(7-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 41)
Figure pat00061
실시예 41-1: 7-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
상기 실시예 28-2에서 제조한 7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (350mg, 1.63mmol)를 THF 10ml에 녹였다. 10% Pd/C (17.5 mg, 0.16mmol)을 투입한 후 수소 풍선을 이용해 수소 대기 환경을 만들어 주고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 필터 후 얻은 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (273.8mg, 78%)
MS (ESI) m/z : [M+H]+ 216.17
실시예 41-2: 1-(7-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 41-1에서 얻은 7-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(215.34mg, 1mmol)을 5ml DMF에 녹였다. HATU(456.3mg, 1.2mmol), TEA(121.5mg, 1.2mmol)와 아크릴산(86.5mg, 1.2mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (129.3mg, 48%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J = 42.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 49.1 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 68.4, 5.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.46 (ddd, J = 11.6, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.46 - 1.27 (m, 6H)
[M+H]+ 270.18
실시예 42: 2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온의 합성 (화합물 42)
Figure pat00062
실시예 42-1: 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온의 합성
7-브로모-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온(6.78g, 30mmol)을 다이옥산/물(3:1) 300ml에 녹인 후 Pd(PPh3)4(3.46g, 3mmol)을 첨가하였다. 그 후 Cs2CO3(11.736g, 36mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (6.836g, 36mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (5.94g, 68%)
MS (ESI) m/z : [M+H]+ 292.09
실시예 42-2: 2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온의 합성
상기 실시예 42-1에서 제조한 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (291.3mg, 1mmol)을 다이옥산 10ml에 녹인 후 DMAP(24.4mg, 0.2mmol), 아크릴 무수물(252.2mg, 2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 15시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (234.82mg, 0.68mmol, 68%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 2H)
[M+H]+ 346.10
실시예 43: 2-아크릴로일-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-1-온의 합성 (화합물 43)
상기 실시예 42-1의 7-브로모-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 대신 5-브로모이소인돌린-1-온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 42와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 13.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 9.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.2 Hz, 2H)
[M+H]+ 332.08
실시예 44: 1-(6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 44)
Figure pat00064
실시예 44-1: tert-부틸 6-니트로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
tert-부틸 7-브로모-6-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(10.72g, 30mmol)를 다이옥산/물(3:1) 300ml에 녹인 후 Pd(PPh3)4(3.46g, 3mmol)을 첨가하였다. 그 후 Cs2CO3(11.736g, 36mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (6.836g, 36mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (8.4g, 66%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 423.15
실시예 44-2: tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 44-1에서 제조한 tert-부틸 6-니트로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (8.36g, 19.8mmol)을 메탄올 200ml에 녹였다. 10% Pd/C (638.5mg, 6mmol)을 주의하여 투입한 후 수소 풍선을 이용해 수소 대기 환경을 만들어 주고 상온에서 2일간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 필터 후 얻은 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (4.9g, 63%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 393.17
실시예 44-3: tert-부틸 6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 44-2에서 제조한 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (3.92g, 10mmol)을 에탄올 100ml에 녹인 후 포름알데히드(360mg, 12mmol), NaBH(OAc)3(4,24g, 20mmol)와 AcOH(60mg, 1mmol)을 순차적으로 투입하였다. 상기 혼합 용액을 70℃에서 4시간 교반하였다. 얻어진 화합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (3.45g, 85%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 407.19
실시예 44-4: 1-(6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 44-3에서 제조한 tert-부틸 6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.33 (ddd, J = 16.8, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 10.5, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 14.6, 6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H)
[M+H]+ 361.14
실시예 45: 1-(6-(벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 45)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-(벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (dt, J = 15.8, 7.5 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.55 (ddd, J = 16.5, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 2H)
[M+H]+ 437.18
실시예 46: 1-(6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 46)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.62 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 7.27 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.64 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H)
[M+H]+ 438.17
실시예 47: 1-(6-((피리딘-3-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 47)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-((피리딘-3-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 17.0, 10.9 Hz, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 16.9, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H)
[M+H]+ 438.17
실시예 48: 1-(6-((피리딘-4-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 48)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-((피리딘-4-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 30.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.77 (td, J = 6.0, 3.9 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 25.9, 6.0 Hz, 2H)
[M+H]+ 438.17
실시예 49: 1-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 49)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-((4-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87-6.80 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.32 (br, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 5H), 2.69-2.64 (m, 2H)
[M+H]+ 467.19
실시예 50: 1-(6-((티아졸-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 50)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-((티아졸-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83-5.82 (m, 1H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 2H)
[M+H]+ 444.13
실시예 51: 1-(6-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 51)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.12, (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85-6.84 (m, 2H), 6.53-6.52 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 16.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.87 (br, 1H),　 4.64-4.55 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.41-3.88 (m, 2H), 2.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93-2.75 (m, 4H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H)
[M+H]+ 458.23
실시예 52: 1-(6-(벤질(메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 52)
Figure pat00072
실시예 52-1: tert-부틸 6-(벤질(메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 44-3에서 제조한 tert-부틸 6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(406.5mg, 1mmol)를 에탄올 10ml에 녹인 후 벤즈알데히드(424.5mg, 4mmol), NaBH(OAc)3(424mg, 2mmol)와 AcOH(6mg, 0.1mmol)을 순차적으로 투입하였다. 상기 혼합 용액을 80℃에서 1일 교반하였다. 얻어진 화합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (283mg, 57%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 497.23
실시예 52-2: 1-(6-(벤질(메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 52-1에서 제조한 tert-부틸 6-(벤질(메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.88-7.79 (m, 4H), 7.40-7.24 (m, 7H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 16.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.81-3.72(m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)
[M+H]+ 451.19
실시예 53: 1-(6-(디벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 53)
Figure pat00073
상기 실시예 52-1의 tert-부틸 6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 44-2에서 제조한 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 52와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.75 - 7.57 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 6.1 Hz, 2H)
[M+H]+ 527.22
실시예 54: 1-(6-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 54)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 41.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 17.2, 10.5, 6.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H), 5.76 - 5.69 (m, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H), 2.52 (d, J = 3.2 Hz, 6H)
[M+H]+ 375.16
실시예 55: 1-(6-메톡시-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 55)
Figure pat00075
실시예 55-1: (E)-1-브로모-2-메톡시-4-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠의 합성
4-브로모-3-메톡시벤즈알데히드를 CH3CH2NO2 10 ml에 녹인 후 CH3COONH4 (150 mg, 2 mmol)을 투입하였다. 상기 혼합 용액을 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인 후 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (517mg, 83%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 272.1
실시예 55-2: 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)프로판-2-아민의 합성
상기 실시예 55-1에서 제조한 (E)-1-브로모-2-메톡시-4-(2-니트로프로프-1-엔-1-일)벤젠(200mg, 0.74mmol)을 THF 10ml에 녹인 후 0℃에서 DIBAL-H(7.4ml, 1.0M in hexane, 7.4mmol)을 투입하였다. 상기 혼합 용액을 60℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 얻어진 잔류물(171mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 244.0
실시예 55-3: N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 합성
상기 실시예 55-2에서 제조한 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)프로판-2-아민 (171mg)을 DCM 5ml에 녹인 후 TEA(212mg, 2.1mmol)과 TFAA(220mg, 1.0mmol)을 투입하여 상온에서 1일간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (160mg, 67.4%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 340.0
실시예 55-4: 1-(7-브로모-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온의 합성
상기 실시예 55-3에서 제조한 N-(1-(4-브로모-3-메톡시페닐)프로판-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(160mg, 0.47mmol)를 AcOH 6ml와 H2SO4 2ml의 혼합용액에 녹였다. (CH2O)n (40 mg, 0.47 mmol)을 혼합물에 투입한 후 30℃에서 2일간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 액상의 표제 화합물을 얻었다. (34mg, 21%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 352.0
실시예 55-5: 7-브로모-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
상기 실시예 55-4에서 제조한 1-(7-브로모-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(34mg, 0.1mmol)을 에탄올 1ml과 물 1ml의 혼합액에 녹인 후 K2CO3 (53 mg, 0.4 mmol)을 투입하였다. 혼합된 용액을 85℃에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (20mg, 78%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 256
실시예 55-6: 6-메톡시-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
상기 실시예 55-5에서 제조한 7-브로모-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(20mg, 0.078mmol)을 다이옥산/물(3:1) 4ml에 녹인 후 Pd(PPh3)4(11.56mg, 0.01mmol)을 첨가하였다. 그 후 Cs2CO3(32.582mg, 0.1mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (18.993mg, 0.1mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (17mg, 68%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 322.13
실시예 55-7: 1-(6-메톡시-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 55-6에서 제조한 6-메톡시-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(17mg, 0.05mmol)을 1ml의 DMF에 녹였다. HATU(38mg, 0.1mmol), TEA(10mg, 0.1mmol)와 아크릴산(5.77mg, 0.08mmol)를 상기 혼합물에 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (8mg, 40%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.77-7.70 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1.5H), 4.64-4.48 (m, 1H), 4.24 (d, J = 16.8 Hz, 0.5H), 3.78 (s, 3H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H)
[M+H]+ 376.14
실시예 56: 1-(6-(페닐아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 56)
Figure pat00076
실시예 56-1: tert-부틸 6-(페닐아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 44-2에서 제조한 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(784.8mg, 2mmol)를 톨루엔 20ml에 녹인 후 Pd(OAc)2(46mg, 0.2mmol), NaOt-Bu(480.5mg, 5mmol)와 브로모벤젠(392.5mg, 2.5mmol)을 투입하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (487.3mg, 52%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 469.20
실시예 56-2: 1-(6-(페닐아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 56-1에서 제조한 tert-부틸 6-(페닐아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 4H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 2H)
[M+H]+ 423.16
실시예 57: 1-(5-(벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 57)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.31 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 56.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 7.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 54.8 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 2H)
[M+H]+ 437.18
실시예 58: 1-(5-((피리딘-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 58)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.84 - 6.58 (m, 3H), 6.33 (dd, J = 16.2, 7.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.60 (m, 1H), 4.83 (t, J = 34.3 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 69.2 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 20.7 Hz, 2H)
[M+H]+ 438.17
실시예 59: 1-(5-((피리딘-4-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 59)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 4-(브로모메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.29 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 52.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H)
[M+H]+ 438.17
실시예 60: 1-(5-((피리미딘-5-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 60)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 5-(브로모메틸)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 2H), 6.81 (d, J = 57.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 32.5, 13.5 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 54.0 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.89 - 3.67 (m, 1H), 2.66 (s, 2H)
[M+H]+ 439.17
실시예 61: 1-(5-((4-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 61)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.44 - 6.25 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 54.9 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.87 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 3H), 2.90 - 2.37 (m, 2H)
[M+H]+ 467.19
실시예 62: 1-(5-((3-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 62)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.72 - 7.51 (m, 4H), 7.26 (ddd, J = 8.5, 4.0, 2.2 Hz, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 6.33 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 54.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.64 (s, 2H)
[M+H]+ 467.19
실시예 63: 1-(5-((3-히드록시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 63)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 3-(브로모메틸)페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 6.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.28 (m, 1H), 4.80 (d, J = 54.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 32.3, 13.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 2H)
[M+H]+ 453.17
실시예 64: 1-(5-((4-히드록시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 64)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 4-(브로모메틸)페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 3H), 6.78 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 54.4 Hz, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.61 (d, J = 16.8 Hz, 3H)
[M+H]+ 453.17
실시예 65: 1-(5-((4-(디메틸아미노)벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 65)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 4-(브로모메틸)-N,N-디메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.17 - 6.08 (m, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 25.6, 12.9, 6.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 1.8 Hz, 6H)
[M+H]+ 480.22
실시예 66: 1-(5-((시클로헥실메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 66)
상기 실시예 56-1의 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하고, 브로모벤젠 대신 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 56과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.74 - 7.56 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.71 - 6.56 (m, 3H), 6.32 (dd, J = 16.4, 9.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 54.8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 70.7 Hz, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.47 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.24 (ddddd, J = 18.4, 15.5, 12.4, 9.4, 6.2 Hz, 4H), 1.02 (q, J = 11.4 Hz, 2H)
[M+H]+ 443.22
제조예 1: tert-부틸 5-아미노-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure pat00087
제조예 1-1: 5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
5-니트로이소퀴놀린(1.74g, 10mmol)을 AcOH 50ml에 녹인 후 NaBH4(1.89g, 50mmol)을 투입하였다. 혼합된 용액을 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 혼합물을 진공 농축한 뒤 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (1.39g, 78%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 179.07
제조예 1-2: 7-브로모-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
상기 제조예 1-1에서 제조한 5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.39g, 7.8mmol)을 TfOH 100ml에 녹인 후 NBS(1.39g, 7.8mmol)을 투입하였다. 상기 혼합 용액을 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (1.06g, 53%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 256.98
제조예 1-3: tert-부틸 7-브로모-5-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 제조예 1-2에서 제조한 7-브로모-5-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.06g, 4.12mmol)을 DCM 50ml에 녹였다. 상기 혼합 용액에 Boc2O(1.31g, 6mmol)와 TEA(607.2mg, 6mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (1.13g, 77%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 357.04
제조예 1-4: tert-부틸 5-아미노-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 제조예 1-3에서 제조한 tert-부틸 7-브로모-5-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (1g, 2.8mmol)를 메탄올 200ml에 녹였다. 10% Pd/C (106mg, 1mmol)을 주의하여 투입한 후 수소 풍선을 이용해 수소 대기 환경을 만들어 주고 상온에서 1일간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 필터 후 얻은 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (654.4mg, 71.4%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 327.06
실시예 67: N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤자미드의 합성 (화합물 67)
Figure pat00088
실시예 67-1: tert-부틸 5-벤즈아미도-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 제조예 1에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (3.27g, 10mmol)를 DMF 50ml에 녹였다. HATU(4.56g, 12mmol), TEA(1.21g, 12mmol)와 벤조산 (1.46g, 12mmol)을 혼합물에 첨가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (3.54g, 82%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 431.09
실시예 67-2: N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤자미드의 합성
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 67-1에서 제조한 tert-부틸 5-벤즈아미도-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 5H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 46.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.17 - 2.79 (m, 2H)
[M+H]+ 451.16
실시예 68: N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드의 합성 (화합물 68)
상기 실시예 67-1의 벤조산 대신 아세트산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 67과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.83 (d, J = 137.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 4H), 7.44 - 7.26 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 46.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.80 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)
[M+H]+ 389.14
실시예 69: N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온아미드의 합성 (화합물 69)
상기 실시예 67-1의 벤조산 대신 프로피온산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 67과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.12 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (s, 4H), 7.27 (s, 2H), 7.20 - 6.97 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.1, 9.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.85 (d, J = 45.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.37 - 1.15 (m, 4H)
[M+H]+ 403.16
실시예 70: 1-(6-((페닐아미노)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 70)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-((페닐아미노)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92-6.85 (m, 1 H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.14 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.04 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 4.81-4.71 (m, 2 H), 4.05 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.82-3.76 (m, 2 H), 2.86-2.81 (m, 2 H)
[M+H]+ 437.18
실시예 71: 1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 71)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 4.80-4.70 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 8H), 2.10 (s, 3H)
[M+H]+ 444.22
실시예 72: 1-(5-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 72)
Figure pat00093
실시예 72-1: tert-부틸 7-브로모-5-(디메틸아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 제조예 1에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (1.63g, 5mmol)를 30ml 에탄올에 녹였다. 상기 혼합 용액에 포름알데히드(300mg, 15mmol), NaBH(OAc)3(2.12g, 10mmol)와 AcOH(60mg, 1mmol)를 순차적으로 투입하였다. 상기 혼합 용액을 80℃에서 1일 교반하였다. 얻어진 화합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (1.49g, 84%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 355.09
실시예 72-2: 1-(5-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 1-1의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 72-1에서 제조한 tert-부틸 7-브로모-5-(디메틸아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.66 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (ddd, J = 16.7, 10.5, 6.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 27.1 Hz, 2H), 3.79 (dt, J = 62.9, 5.7 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 24.7, 5.6 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 10.4 Hz, 6H)
[M+H]+ 375.16
실시예 73: N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)벤자미드의 합성 (화합물 73)
Figure pat00094
실시예 73-1: tert-부틸 6-벤즈아미도-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 44-2에서 제조한 tert-부틸 6-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (392.4mg, 1mmol)를 10ml DMF에 녹였다. HATU(456.3mg, 1.2mmol), TEA(121.5mg, 1.2mmol)와 벤조산(146mg, 1.2mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (322.7mg, 0.65mmol, 65%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 497.20
실시예 73-2: N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)벤자미드의 합성
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 73-1에서 제조한 tert-부틸 6-벤즈아미도-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.86-4.76 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H)
[M+H]+ 451.16
실시예 74: 1-(6-(벤질옥시)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 74)
Figure pat00095
실시예 74-1: 1-(6-히드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 7에서 제조한 1-(6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (361.4mg, 1mmol)을 DCM 10ml에 녹인 후 BBr3 (501mg, 2mmol)를 투입하였다. 상기 혼합 용액을 상온에서 6시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 DCM을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (201.5mg, 58%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 348.11
실시예 74-2: 1-(6-(벤질옥시)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 74-1에서 제조한 1-(6-히드록시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온(201.5mg, 0.58mmol)을 DMF 5ml에 녹였다. 상기 혼합 용액에 K2CO3(96.7mg, 0.7mmol)와 벤질브로마이드(119.7mg, 0.7mmol)를 투입한 후 혼합된 용액을 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 DCM을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (159.8mg, 63%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.75 (s, 4H), 7.36-7.34 (m, 4H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97-6.83 (m, 1H), 6.18-6.13 (m, 1H), 5.72 (d, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H)
[M+H]+ 438.16
실시예 75: (S)-1-(3-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 75)
Figure pat00096
실시예 75-1: 메틸 (S)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트의 합성
메틸(S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(2.7g, 10mmol)을 다이옥산/물(3:1) 100ml에 녹인 후 Pd(PPh3)4(1.15g, 1mmol)을 첨가하였다. 그 후 Cs2CO3(3.91g, 12mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (2.28g, 12mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (2.78g, 83%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 336.11
실시예 75-2: (S)-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)메탄올의 합성
상기 실시예 75-1에서 제조한 메틸 (S)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(2.78g, 8.3mmol)를 THF 80ml에 녹였다. 상온에서 혼합된 용액에 천천히 1M LiAlH4 THF 용액 24ml를 1시간에 거쳐 투입한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인한 후 과량의 LiAlH4를 HCl 수용액으로 제거하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 정제 후 농축하여 표제 화합물을 합성하였다. (1.37g, 54%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 308.12
실시예 75-3: (S)-1-(3-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 75-2에서 제조한 (S)-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)메탄올(31mg, 0.1mmol)을 DMF 2ml에 녹였다. HATU(45.6mg, 0.12mmol), TEA(12.2mg, 0.12mmol)와 아크릴산(8.7mg, 0.12mmol)를 혼합물에 첨가한 후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (11mg, 0.03mmol, 30%)
1H NMR(CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J = 23.5, 10.7, 1.9 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 105.3, 17.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.18 - 2.95 (m, 2H)
[M+H]+ 362.13
실시예 76: (R)-1-(3-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 76)
상기 실시예 75-1의 메틸(S)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 대신 메틸(R)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 75와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.4, 10.7 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 23.0, 10.7, 1.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 100.3, 17.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.40 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 2.92 (m, 2H)
[M+H]+ 362.13
실시예 77: 1-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 77)
Figure pat00098
실시예 77-1: tert-부틸 5-니트로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 제조예 1-3에서 제조한 tert-부틸 7-브로모-5-니트로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(3.57g, 10mmol)를 다이옥산/물(3:1) 100ml에 녹인 후 Pd(PPh3)4(1.15g, 1mmol)을 첨가하였다. 그 후 Cs2CO3(3.91g, 12mmol)와 4-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 (2.88g, 12mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (3.55g, 84%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 423.15
실시예 77-2: tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 77-1에서 제조한 tert-부틸 5-니트로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(3.55g, 8.4mmol)을 메탄올 100ml에 녹였다. 10% Pd/C (212.8mg, 2mmol)을 주의하여 투입한 후 수소 풍선을 이용해 수소 대기 환경을 만들어 주고 상온에서 1일간 교반하였다. 반응 종결을 LC-MS로 확인하고 필터 후 얻은 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제한 후 농축하여 표제 화합물을 얻었다. (2.27g, 69%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 393.17
실시예 77-3: tert-부틸 5-브로모-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 77-2에서 제조한 tert-부틸 5-아미노-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.27g, 5.78mmol)를 ACN 80ml에 녹였다. NaNO2(690mg, 10mmol)와 CuBr(1.22g, 8.5mmol)을 투입한 후 혼합된 용액을 80℃에서 16시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (1.5g, 57%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 456.07
실시예 77-4: tert-부틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
상기 실시예 77-3에서 제조한 tert-부틸 5-브로모-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.5g, 3.29mmol)를 다이옥산 50ml에 녹인 후 Pd2(dba)3(457.9mg, 0.5mmol), Xantphos(289.31mg, 0.5mmol)와 1-메틸피페라진(1g, 10mmol)을 투입하였다. 상기 혼합 용액을 100℃에서 16시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 식힌 후 물과 에틸아세테이트를 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하였다. 정제 후 농축하여 하얀색 고체의 표제 화합물을 얻었다. (673mg, 43%)
MS (ESI) m/z: [M+H]+ 476.24
실시예 77-5: 1-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 상기 실시예 77-4에서 제조한 tert-부틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.13 (q, J = 20.7 Hz, 2H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.14 (ddd, J = 27.6, 25.7, 19.4 Hz, 4H), 2.89 (d, J = 25.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.44 (m, 4H), 2.02 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 3H)
[M+H]+ 430.20
실시예 78: 1-(5-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 78)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.69 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 13.0, 5.9 Hz, 1H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 17.0, 5.0 Hz, 1H), 5.89 - 5.84 (m, 1H), 4.94 (t, J = 21.6 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 25.4, 11.1 Hz, 4H), 3.87 (dd, J = 17.6, 6.7 Hz, 2H), 3.35 - 3.11 (m, 2H), 3.00 (dt, J = 21.1, 17.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.19 (m, 4H)
[M+H]+ 401.18
실시예 79: 1-(5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온의 합성 (화합물 79)
상기 실시예 1-2의 tert-부틸 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 대신 tert-부틸 5-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1-2 및 1-3과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 7.06 - 6.78 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.90 - 5.73 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 31.5, 16.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.36 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 24.8 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 20.7 Hz, 6H)
[M+H]+ 444.22
시험예 1: TEAD 전사활성화 저해 평가
TEAD 전사활성화 저해 평가를 측정하기 위해 TEAD 리포터 유전자가 삽입된 MCF7 세포의 TEAD 활성 상태를 평가하였다. 제조된 화합물을 100 pM 부터 1 μM의 사이의 농도로 24시간 처리하여 TEAD의 전사활성에 미치는 영향을 확인하였다. 용해물질인 디메틸 설폭사이드 (DMSO)를 단독 처리한 TEAD 루시퍼라제 리포터의 활성 측정값을 100%로 하여 각각의 화합물의 활성을 측정하였고, Prism 소프트웨어 (v.9.4; GraphPad)를 사용하여 반수 최대 억제 농도인 IC50를 계산하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 TEAD 리포터 저해 IC50(nM)
1 0.17
2 0.37
3 0.59
4 8.78
5 0.34
6 0.62
7 0.28
8 0.45
9 18
10 5.74
11 0.19
12 0.08
13 0.15
14 6.49
15 3.1
16 2.5
17 0.17
18 66
19 7.5
20 86
21 5.98
22 2.80
23 0.69
24 0.16
25 0.17
26 33.5
27 >100
28 3.12
29 3.41
30 0.92
31 2.81
32 5.36
33 0.31
34 4.91
35 0.43
36 0.94
37 0.55
38 1.54
39 3.7
40 3.3
41 0.83
42 >100
43 >100
44 23.35
45 3.65
46 2.5
47 3.7
48 14.15
49 6.6
50 6.99
51 >100
52 0.34
53 >100
54 0.17
55 0.16
56 13
57 6.16
58 35
59 25
60 3.15
61 7.9
62 4.36
63 14
64 2.8
65 29
66 15.3
67 3
68 14.67
69 10.02
70 15.81
71 61.5
72 0.62
73 9.5
74 3.7
75 8.76
76 5.87
77 >100
78 0.98
79 >100
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 헤테로비시클릭 화합물은 우수한 TEAD 전사 활성화 저해 효능을 보였다.
시험예 2: 마이크로좀 대사 안정성 측정 실험
냉동고에 보관된 쥐의 간 마이크로좀(MLM)을 해동하여 NADPH(1mM)와 대사시험용 용액에 분산시킨 마이크로좀을 5분간 반응시키고 시험 약물을 처리하였다. 30분 후 반응을 종료시킨 다음 15분간 원심분리기를 이용해 상등액을 분리하여 LC-MS/MS 시스템으로 분석하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시험예 3: 약동학(PK) 측정 실험
마우스에서의 in vivo 경구 약동학 시험을 다음과 같이 수행하고 약동학 파라미터를 산출하였다.
7~8주령의 마우스(약 30~40g)를 약 18시간 전에 절식시켰다. 투여 시험 약물을 비히클(vehicle)에 2mg/mL의 농도로 녹인 후, 10mg/kg 용량으로 5mL/kg 부피로 투여하였다. 투여 후 헤파린이 처리된 채혈용 캐필러리로 안와 채혈하였다. 혈액을 14000rpm의 속도로 10분간 원심분리하여 혈장을 분리하고 LC-MS/MS 시스템으로 분석하였다.
마이크로좀 30분 잔류 용량(%) AUC(㎍/mL*min)
실시예 1 62.7 288.8
실시예 2 55.3 787.3
실시예 5 N.A. 636.3
실시예 7 72.2 478.6
실시예 12 72.3 312.4
실시예 13 70.2 373.7
실시예 17 85.1 324.8
실시예 55 74.1 513.4
실시예 72 78.2 737.3
상기 표 2를 통해, 본 발명의 헤테로비시클릭 화합물이 우수한 대사 안정성과 약동학적 특성을 나타내는 것을 알 수 있다.
시험예 4: 종양 마우스 모델에서의 활성 평가
NOD SCID 마우스에 폐암 세포를 이종이식 (xenograft) 한 후, 화합물을 투여하여 종양 형성 유무와 시험 약물에 대한 영향을 확인하였다.
6 내지 7주된 10마리의 NOD SCID 마우스의 피하에 마트리겔 (Matrigel)과 1:1로 혼합한 NCI-H226 세포주를 1 × 107로 주사하여 종양을 형성시킨 후, 시험 약물로서 실시예 1의 화합물을 10 mg/kg, 30 mg/kg의 농도로 경구 투여하고 28일간 크기 변화를 측정하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 통해, 본 발명에 따른 화합물이 종양 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    상기 식에서,
    R1은 , , , 또는 이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C2-C7의 알콕시카보닐기, 옥소기 또는 C1-C6의 히드록시알킬기이며,
    R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자, C1-C6의 할로알콕시기 및 C1-C6의 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, C3-C10의 사이클로알케닐기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이고,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CR5이며,
    R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, C1-C6의 할로알킬기, 또는 아릴옥시기이고,
    L1은 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-C6의 알킬기 또는 이거나,
    R6과 R7은 서로 결합하여, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하고,
    L2는 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기 또는 카보닐기이며,
    R8은 C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 알킬기, 히드록시기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기이거나, C1-C6의 알킬기이고,
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 , 또는 인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6의 알킬기인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 및 C1-C6의 할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 및 C1-C6의 할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 나프틸기 또는 C3-C10의 사이클로알킬기인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X는 질소 원자 또는 CR5이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR5인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R6은 C1-C6의 알킬기이고, R7은 C1-C6의 알킬기 또는 이거나,
    R6과 R7은 서로 결합하여, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R6은 C1-C6의 알킬기이고, R7은 C1-C6의 알킬기 또는 이거나,
    R6과 R7은 서로 결합하여, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘을 형성하는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    L2는 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
    R8은 C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 알킬기, 히드록시기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴기인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    L2는 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기이며,
    R8은 C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 알킬기, 히드록시기 또는 C1-C6의 알킬아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    n은 1인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R1은 또는 이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6의 알킬기이며,
    R4는 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 및 C1-C6의 할로알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고,
    X는 질소 원자 또는 CR5이며, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR5이고,
    R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 이며,
    L1은 존재하지 않고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬기이며,
    n은 1인 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-1로 표시되는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-1]

    상기 식에서,
    R1은 이고,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6의 알킬기이며,
    X는 질소 원자 또는 CR5이고,
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR5이며,
    R5는 수소 원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 또는 이고,
    L1은 존재하지 않으며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬기이고,
    R9은 C1-C6의 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 C1-C6의 할로알콕시기이며,
    R10은 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 1);
    1-(3,3-디메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 2);
    1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 3);
    1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-c]피리다진-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4);
    1-(3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 5);
    1-(6-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 6);
    1-(6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 7);
    1-(5-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 8);
    메틸 (R)-2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 9);
    메틸 (S)-2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 (화합물 10);
    1-(6-니트로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11);
    1-(5-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 12);
    1-(6-플루오로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 13);
    1-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 14);
    1-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 15);
    1-(4-(트리플루오로메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,8-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 16);
    2-플루오로-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 17);
    1-(3,3-디메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-플루오로프로프-2-엔-1-온 (화합물 18);
    2-플루오로-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 19);
    2-플루오로-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로피리도[4,3-c]피리다진-6(5H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 20);
    2-플루오로-1-(3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 21);
    2-플루오로-1-(6-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 22);
    2-플루오로-1-(6-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 23);
    2-플루오로-1-(5-메톡시-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 24);
    (E)-4-(디메틸아미노)-1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 25);
    1-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부트-2-인-1-온 (화합물 26);
    2-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카보닐)아크릴로니트릴 (화합물 27);
    1-(7-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 28);
    1-(7-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 29);
    1-(7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 30);
    1-(7-(3,4-디플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 31);
    1-(7-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 32);
    1-(7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 33);
    1-(7-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 34);
    1-(7-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 35);
    1-(7-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 36);
    1-(7-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 37);
    1-(7-(나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 38);
    1-(7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 39);
    1-(7-(p-톨릴)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 40);
    1-(7-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 41);
    2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,4-디히드로이소퀴놀린-3(2H)-온 (화합물 42);
    2-아크릴로일-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이소인돌린-1-온 (화합물 43);
    1-(6-(메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 44);
    1-(6-(벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 45);
    1-(6-((피리딘-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 46);
    1-(6-((피리딘-3-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 47);
    1-(6-((피리딘-4-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 48);
    1-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 49);
    1-(6-((티아졸-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 50);
    1-(6-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 51);
    1-(6-(벤질(메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 52);
    1-(6-(디벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 53);
    1-(6-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 54);
    1-(6-메톡시-3-메틸-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 55);
    1-(6-(페닐아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 56);
    1-(5-(벤질아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 57);
    1-(5-((피리딘-2-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 58);
    1-(5-((피리딘-4-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 59);
    1-(5-((피리미딘-5-일메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 60);
    1-(5-((4-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 61);
    1-(5-((3-메톡시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 62);
    1-(5-((3-히드록시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 63);
    1-(5-((4-히드록시벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 64);
    1-(5-((4-(디메틸아미노)벤질)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 65);
    1-(5-((시클로헥실메틸)아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 66);
    N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤자미드 (화합물 67);
    N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)아세트아미드 (화합물 68);
    N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로피온아미드 (화합물 69);
    1-(6-((페닐아미노)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 70);
    1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 71);
    1-(5-(디메틸아미노)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 72);
    N-(2-아크릴로일-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)벤자미드 (화합물 73);
    1-(6-(벤질옥시)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 74);
    (S)-1-(3-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 75);
    (R)-1-(3-(히드록시메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 76);
    1-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 77);
    1-(5-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 78); 및
    1-(5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 79).
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 헤테로비시클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 YAP 또는 TAZ와 TEAD의 결합 저해용 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 암의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220054307A (ko) 2019-07-29 2022-05-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 암의 치료를 위한 1,2,4-옥사디아졸-5-온 유도체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017257153A1 (en) * 2016-04-29 2018-11-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
KR20220034739A (ko) * 2019-05-31 2022-03-18 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
TW202200554A (zh) * 2020-03-16 2022-01-01 瑞士商諾華公司 作為ｙａｐ／ｔａｚ—ｔｅａｄ蛋白—蛋白相互作用抑制劑之聯芳基衍生物
TW202229240A (zh) * 2020-09-30 2022-08-01 比利時魯汶大學 新穎化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220054307A (ko) 2019-07-29 2022-05-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 암의 치료를 위한 1,2,4-옥사디아졸-5-온 유도체

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nat Chem Biol., 2016 Apr, 12(4), 282-9
Nat Rev Cancer, 2013 Apr, 13(4), 246-57

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