TW202333679A - 用於抑制ｙａｐ／ｔａｚ－ｔｅａｄ之四氫吡唑并嘧啶及相關類似物 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於新穎化合物、該等化合物用作藥物，更具體而言用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病，更具體而言用於預防或治療癌症或纖維化。本揭示案亦係關於預防或治療該等疾病之方法，其包括使用該等新穎化合物。

Description

用於抑制YAP/TAZ-TEAD之四氫吡唑并嘧啶及相關類似物
本揭示案係關於新穎化合物。本揭示案亦係關於化合物用作藥物，更具體而言用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病，例如用於預防或治療癌症或纖維化。本文亦揭示預防或治療疾病之方法，其包括使用新穎化合物。
本揭示案另外係關於新穎化合物之醫藥組合物或組合製劑，以及該等組合物或製劑用作藥物，例如用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病，例如預防或治療癌症或纖維化。本文亦揭示用於製備化合物之製程。
Hippo傳訊經由使YAP/TAZ-TEAD轉錄複合物失活對於限制器官大小至關重要。在若干攻擊性實體癌中，Hippo傳訊經由編碼上游調控劑之基因(例如NF2、MST1/2或LATS1/2)之功能喪失突變或缺失而失活，從而釋放組成型YAP/TAZ-TEAD轉錄活性，導致無節制的腫瘤生長及轉移。YAP/TAZ-TEAD基因剔除、基因敲低或藥理學失活足以損害YAP/TAZ依賴性腫瘤生成。經由靶向破壞YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用界面或經由TEAD之別位自棕櫚醯化口袋，可使YAP/TAZ-TEAD複合物在藥理學上失活。
Hippo路徑之主要生理功能係限制成人組織中之組織生長並調節發育器官中之細胞增殖、分化及遷移。Hippo路徑之核心係由激酶級聯、轉錄共活化劑及DNA結合配偶體組成。在哺乳動物中，Ste20樣激酶MST1/2 (果蠅( Drosophila) Hippo之同系物)磷酸化且活化大腫瘤抑制子1/2 (LATS1/2)。NF2係核心Hippo激酶之支架，其藉由將MST1/2系鏈至LATS1/2促進LATS1/2活化(Lallemand等人，2003, Genes Dev 17, 1090-1100；Yin等人，2013, Dev Cell 19, 27-38)。LATS激酶進而將藉由14-3-3胞質隔離(cytoplasmic sequestration)及β-TRCP E3連接酶誘導之泛素介導之降解，磷酸化並失活兩種高度同源之轉錄共活化劑：Yes相關蛋白(YAP)及具有PDZ結合模體之轉錄共活化劑(TAZ)。當Hippo路徑無活性時，YAP及TAZ在細胞核中易位以結合至TEAD轉錄因子家族來誘導特異性標誌之表現，從而促進基質重塑、細胞增殖、存活及遷移。TEAD1-4亦可結合至細胞核中之VGLL4且用作轉錄抑制物。VGLL4在結構上與YAP/TAZ無關，但基於TEAD上之部分重疊結合位點與YAP/TAZ競爭(Johnson及Halder, 2014, Nat Rev Drug Discov 13, 63-79)。
TEAD係心臟生成、肌生成以及神經脊、脊索及滋養外胚層發育所需之進化保守蛋白。在哺乳動物中，存在編碼TEAD家族之四個同源成員之四個基因，命名為TEAD1-4。每個TEAD基因具有獨特但不相互排斥之表現模式。所有TEAD家族成員皆由YAP/TAZ控制。
在果蠅中，由於細胞增殖失調及細胞凋亡抗性，Hippo或Warts激酶(在哺乳動物中為MST1/2或LATS1/2)功能之喪失、或Yorkie (YAP及TAZ之果蠅同系物)之過表現導致外皮急劇過度生長，從而導致器官大小增加。在小鼠中，YAP過表現、MST1/2或LATS1/2激酶活性喪失、或NF2丟失會導致TEAD靶基因上調及前驅細胞擴增，從而導致肝臟及心臟過度生長，且最終在肝臟、小腸及皮膚中形成癌症。相反，YAP中位置94之絲胺酸至丙胺酸突變(無法結合至TEAD)並非致癌的(Zhao等人，2008, Genes Dev 22, 1962-1971)。同樣，無法結合DNA之顯性陰性TEAD突變體克服YAP驅動之肝臟腫瘤生成。另外，Yap之雜合性丟失極大地抑制NF2突變體肝癌(Zhang等人，2010, Dev Cell 19, 27-38)。最後，在該等模型中，抑制YAP-TEAD締合之小分子維替泊芬(verteporfin)顯著抑制YAP之致癌活性(Liu-Chittenden等人，2012, Genes Dev 26, 1300-1305)。
在包括肝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌及卵巢癌在內之許多人類實體惡性病中，已報導YAP1 (編碼YAP)及WWTR1 (編碼TAZ)之基因擴增以及YAP/TAZ之組成型細胞核定位，且YAP/TAZ促進若干重要癌細胞表型之獲得，例如增殖、細胞凋亡抗性、侵襲及免疫抑制(例如藉由吸引骨髓源性抑制細胞(Wang等人，2016, Cancer Discov 6, 80-95))。另外，已在包括室管膜瘤、血管癌、子宮頸癌及汗孔癌在內之若干癌症類型中鑑別出與YAP1之基因融合，此導致YAP-TEAD之組成型活化，且在小鼠中係致癌的(Szulzewsky等人，2020, Genes Dev 34: 1-14)。另外，在靶向及全基因體測序研究中已發現與各種癌症類型相關之Hippo路徑組分之若干生殖系或體細胞突變。最佳研究實例係在神經纖維瘤病中高頻突變之NF2基因座。在神經鞘瘤中亦常觀察到NF2及LATS2丟失。通常(約佔所有病例之70%)與經由NF2、LATS1/2、MST1/2或SAV1之遺傳失活而組成型活化YAP-TEAD相關之另一腫瘤類型係惡性間皮瘤(Bueno等人，2016, Nat Genet 48, 407-416。)。最新研究表明，具有NF2功能喪失突變之若干間皮瘤細胞株展現YAP磷酸化減少及YAP-TEAD報告基因活性增加。NF2突變體間皮瘤細胞株(而非WT間皮瘤)之YAP-TEAD轉錄及活力對YAP siRNA (可藉由過表現siRNA抗性YAP來拯救之效應)及對使用YAP拮抗劑維替泊芬治療敏感(Zhang等人，2017, J Cell Mol Med 21: 2663-2676)。
細胞核YAP亦已成為WNT依賴性結腸直腸腫瘤生成之關鍵調介劑。YAP-TEAD介導之參與增殖及幹細胞更新之基因之轉錄與WNT驅動之β-連環蛋白協同作用，且在APC (腺瘤性結腸息肉)失活後，YAP為腺瘤之形成所必需(Azzolin等人，2014 Cell 158, 157-170；Gregorieff等人，2015 Nature 526, 715-718。)。最近，藉由拮抗YAP-TEAD轉錄，將TIAM1鑑別為攻擊性轉移性結腸直腸癌(CRC)之抑制劑，此再次強調YAP-TEAD在CRC中之作用(Diamantopoulou等人，2017 Cancer Cell 31, 621-634)。
總之，已顯示YAP/TAZ活化會驅動腫瘤生成且YAP/TAZ在人類之許多不同類型之癌症中過度活化(通常經由上游負調控劑之功能喪失突變)。已顯示YAP/TAZ之遺傳缺失或藥理學抑制會抑制不同類型癌症之腫瘤發展及進展。因此，認為Hippo腫瘤抑制路徑失調係寬範圍之癌症類型及惡性病之發展中之重大事件。因此，經由抑制YAP、TAZ、TEAD及/或YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用藥理學靶向Hippo級聯將為治療具有此路徑之功能變化之癌症的頗具價值之方法。
亦已顯示YAP/TAZ-TEAD活化在除癌症外之其他疾病中起重要作用，即例如在纖維化及某些先天性病症中。纖維化之標誌係細胞外基質(ECM)之過度沈積，包括交聯之膠原纖維，此導致組織硬化且最終導致受侵襲器官之功能障礙。ECM硬化會促進癌相關纖維母細胞以及肝臟、腎臟、肺及皮膚之纖維母細胞中YAP/TAZ之細胞核活性(Mannaerts等人，2015, J. Hepatol. 63, 679-688；Piersma等人，2015, Am. J. Pathol. 185, 3326-3337)。細胞核YAP/TAZ促進纖維變性細胞表型，例如肌纖維母細胞分化及基質重塑增加。編碼參與纖維化之關鍵分泌因子之若干基因係直接的YAP/TAZ-TEAD靶。該等基因包括經充分表徵之促纖維變性因子，例如結締組織生長因子(CTGF)、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑1 (PAI-1)及膠原交聯酶之離胺醯氧化酶(LOX)家族。若干條證據支持YAP/TAZ係活體內纖維變性疾病之促成因素。該等證據包括患有特發性肺纖維化之患者之纖維母細胞以及肺泡及呼吸上皮中YAP/TAZ水準及轉錄活性升高之報導(Gokey等人，2018 JCI Insight 3: e98738)。在患有原發性硬化性膽道炎及原發性膽汁性肝硬化(肝損傷之慢性纖維變性病症)之患者中亦觀察到細胞核YAP增加。肝臟導管細胞中YAP或TAZ之表現會驅動纖維化進展，與非酒精性脂肪肝病中之纖維化平行(Machado等人，2015, J. Hepatol 63, 962-970)。總之，該等研究表明，在纖維變性疾病中靶向異常YAP/TAZ活性可能具有治療前景。
2型神經纖維瘤病之特徵在於神經系統腫瘤，包括神經鞘瘤、腦膜瘤及室管膜瘤。2型神經纖維瘤病係由NF2失活引起之可遺傳病症(Striedinger等人，2008, Neoplasia 10, 1204-1210)。NF2之丟失導致YAP/TAZ-TEAD之組成型活化。斯-韋二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)係先天性神經皮膚病症，其特徵在於影響三叉神經眼支分佈之皮膚之葡萄酒色痣、腦及脈絡膜軟腦膜中毛細靜脈血管異常、青光眼、癲癇、中風及智能障礙。斯-韋二氏症候群及葡萄酒色痣係由GNAQ之體細胞活化突變引起，該體細胞活化突變導致YAP/TAZ-TEAD轉錄活化(Shirley等人，2013, NEJM, 368, 1971-1979)。因此，可使用YAP/TAZ-TEAD抑制劑來治療特徵在於組成型YAP/TAZ-TEAD活化之若干先天性病症。
一些出版物闡述YAP-TEAD轉錄活化之抑制劑。Inventiva在WO2020/070181、WO2018/185266及WO2017/064277中強調YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑。General Hospital Corporation, Boston在WO2017/053706中闡述自棕櫚醯化抑制劑。Vivace Therapeutics, Inc.揭示調節YAP/TAZ與TEAD之間之相互作用之非稠合三環化合物(WO2018/204532)、苯并磺醯基化合物(WO2019/040380)、苯并羰基化合物(WO2019/113236)、噁二唑化合物(WO2019/222431)及雙環化合物(WO2020/097389)。加利福尼亞大學董事(Regents of the University of California)及Vivace Therapeutics, Inc.分別在WO2013/188138及WO2017/058716中闡述抑制Hippo-YAP傳訊路徑之三環化合物。Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.在WO2018/235926及US2019/0010136中揭露展示抗癌活性之α,β-不飽和醯胺化合物。Genentech, Inc.在WO2019/232216及WO2020/051099中揭示可用作YAP-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑之羧醯胺及磺醯胺衍生物。Dana-Farber Cancer Institute, Inc.在WO2020/081572中強調TEAD轉錄因子之抑制劑。印第安那大學理事(Trustees of Indiana University)在WO2020/087063中闡述在TEAD之疏水性棕櫚酸酯結合口袋內結合之小分子。Wenchao Lu等人公開乙烯基磺醯胺作為共價TEAD自棕櫚醯化抑制劑(2019, European Journal of Medicinal Chemistry, 184，第111767頁)。Korean Research Institute of Chemical Technology揭示抑制YAP-TEAD結合之苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮衍生物。
然而，業內仍極大地需要用於預防或治療由YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病(例如癌症及纖維化以及其他潛在適應症)的新穎、替代性或更佳之治療劑。非常歡迎具有更佳效力、更少副作用、更高活性、更低毒性或更佳藥物動力學或藥效動力學性質或其組合之治療劑。
本揭示案提供可用作YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病之抑制劑的一類新穎化合物。
本揭示案係基於以下發現：下文所述類別之化合物可解決上文所提及問題中之至少一者。
本揭示案提供新化合物，其已顯示對YAP/TAZ-TEAD轉錄具有抑制活性。本揭示案另外展示該等化合物有效地抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性。因此，該等化合物構成一類有用的新強效化合物，其可用於治療及/或預防動物、哺乳動物及人類之Hippo介導之病症，更特定而言尤其用於治療及/或預防(i)癌症，更特定而言肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌(gastric cancer)、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤，(ii)纖維化，及(iii) YAP/TAZ-TEAD活化相關之先天性病症。
在一些態樣中，本文所述之化合物可用於治療及/或預防動物、哺乳動物及人類之Hippo介導之病症，更特定而言用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管原癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(dysproliferative change)(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌(stomach cancer)、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)。
本揭示案另外係關於該等化合物作為藥物之用途及其於製造藥物之用途，更具體而言用於治療及/或預防動物或哺乳動物、更具體而言人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病，具體而言(i)癌症，更特定而言肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤，及(ii)纖維化。本揭示案亦係關於製備所有該等化合物之方法及包含有效量之該等化合物之醫藥組合物。
在一些實施例中，本揭示案係關於本發明之化合物用作藥物、該等化合物作為藥物之用途及其於製造藥物之用途，更具體而言用於治療及/或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病，更特定而言用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管原癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。
本揭示案亦係關於藉由向有需要之患者投與一或多種該等化合物視情況地與一或多種其他藥物之組合來治療或預防人類之TEAD活化介導之病症的方法。本揭示案亦係關於製備本文所揭示之化合物之方法，其包括合成本文所述化合物之步驟。
相關申請案之引用
本申請案主張於2021年12月23日提出申請之美國臨時申請案第63/293,538號之權益，該美國臨時申請案之全文皆以引用方式併入本文中。 定義
術語「YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病」係指其中Hippo傳訊失活且其中YAP/TAZ-TEAD活化對該疾病有促成、驅動、持續、實現或諸如此類效應之疾病。此可經由編碼YAP/TAZ-TEAD之上游調控劑之基因(例如NF2、MST1/2、LATS1/2、FAT1或SAV1)之功能喪失突變或缺失來進行，釋放組成型YAP-TEAD轉錄活性，導致一些癌症之腫瘤無節制生長及轉移。此亦可尤其經由YAP1或WWTR1 (TAZ)基因擴增、基因融合或活化突變、或YAP/TAZ過表現或高活性來進行。因此，YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病係指癌症，但亦包括纖維化及某些先天性病症。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之癌症係(但不限於)肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。亦包括(i)肺、子宮頸、卵巢、頭頸部、食管及/或皮膚之鱗狀細胞癌，或(ii)源自神經外胚層源性組織之癌症，例如室管膜瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、外周神經鞘腫瘤(peripheral nerve-sheet tumor)及/或神經母細胞瘤，或(iii)血管癌，例如上皮樣血管內皮瘤。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之纖維變性疾病或纖維化係(但不限於)肝纖維化、肺纖維化及心臟纖維化。包括在YAP/TAZ-TEAD介導之疾病中之先天性病症係(但不限於)斯-韋二氏症候群及2型神經纖維瘤病。
YAP/TAZ-TEAD介導之疾病亦包括已對先前治療(例如EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑、RAS抑制劑及其他抑制劑)產生抗性之癌症。
如本文所用之術語「治療(treat)」或「治療(treating)」欲指向個體投與化合物或組合物用於經由抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄實現治療益處或防護益處之目的。治療包括逆轉、改善、緩解、抑制經由YAP/TAZ-TEAD轉錄介導之疾病、病症或疾患或該疾病、病症或疾患之一或多種症狀的進展，減輕其嚴重程度，或預防該疾病、病症或疾患或其一或多種症狀。「治療益處」意指根除、改善、逆轉、緩解、抑制所治療潛在病症之進展或減輕其嚴重程度。另外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，儘管在一些實施例中患者患有潛在病症。對於防護益處，在一些實施例中，將組合物投與具有患上特定疾病之風險之患者或報告疾病之一或多種生理學症狀之患者，即使尚未對此疾病作出診斷。
如本文所用之術語「個體」係指為治療、觀察或實驗之目標或需要該治療之動物，例如哺乳動物，例如人類、患者。
如本文所用之術語「治療有效量」意指，引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之組織系統、動物或人類之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量，該生物或醫學反應包括所治療疾病或病症之症狀之緩解或部分緩解。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含治療有效量之指定成分之產品，以及直接或間接源自指定量之指定成分之組合的任何產品。
如本文用於提及YAP/TAZ-TEAD活化抑制劑之術語「拮抗劑」或「抑制劑」係指能夠根據環境產生YAP/TAZ-TEAD活化之功能性拮抗作用之化合物。
應注意，申請專利範圍中所用之術語「包含」不應理解為限於後文所列之構件；其並不排除其他元件或步驟。
本說明書通篇中對「一個實施例」或「實施例」之提及意指，結合實施例闡述之具體特徵、結構或特性包括在本揭示案之至少一個實施例中。另外，在一或多個實施例中，具體特徵、結構或特性可以任一適宜方式組合，如熟習此項技術者根據本揭示案將明瞭。除非另有明確說明，否則當使用不定冠詞或定冠詞提及單數名詞(例如「一(a)」或「一(an)」、「該(the)」)時，此包括複數個名詞。
類似地應瞭解，在本揭示案之例示性實施例之描述中，出於簡化本揭示案及幫助理解多個本發明態樣中之一或多者之目的，有時將本揭示案之多個特徵一起分組在單一實施例、圖或其描述中。
在以下定義中之每一者中，碳原子數代表取代基或連接體中通常最佳存在之最大碳原子數；應理解，在本申請案中另有指示時，碳原子數代表該特定取代基或連接體之最佳最大碳原子數。
如本文所用之術語「離去基團」或「LG」意指易於經親核劑置換或在鹼性或酸性條件下裂解或水解之化學基團。在具體實施例中，離去基團選自鹵素原子(例如Cl、Br、I)或磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)。
術語「保護基團」係指化合物之遮蔽或改變官能基之性質或化合物整體之性質的部分。保護基團之化學子結構廣泛地變化。保護基團之一個功能係用作合成母體原料藥之中間體。用於保護/去保護之化學保護基團及策略為此項技術中所熟知。參見：「Protective Groups in Organic Chemistry」, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)。保護基團通常用於遮蔽某些官能基之反應性，以輔助期望化學反應之效率(例如以有序且計劃之方式製造及斷裂化學鍵)。除受保護官能基之反應性以外，保護化合物之官能基亦會改變其他物理性質，例如極性、親脂性(疏水性)及可藉由常用分析工具量測之其他性質。受化學保護之中間體自身可具有生物活性或無活性。
受保護之化合物亦可展現改變的、且在一些情形下最佳化活體外及活體內性質，例如通過細胞膜及酶降解或隔離(sequestration)抗性。在此作用中，具有預期治療效應之受保護化合物可稱為前藥。保護基團之另一功能係將母體藥物轉化成前藥，藉此在活體內前藥轉化時釋放母體藥物。由於活性前藥可比母體藥物更有效地吸收，故前藥可具有比母體藥物更大之活體內效力。保護基團係在活體外(在化學中間體之情況下)或活體內(在前藥之情形下)移除。關於化學中間體，去保護後之所得產物(例如醇)在生理學上可接受並不尤其重要，儘管通常更期望產物在藥理學上無害。
如本文所用之術語「烷基」或「C 1-18烷基」意指不具不飽和位點之C 1-C 18正、二級或三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例係甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(iPr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-二甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、正十六基、正十七基、正十八基、正十九基及正二十基。在具體實施例中，術語烷基係指C 1-12烷基(C 1-12烴)，更具體而言係指C 1-9烷基(C 1-9烴)，更具體而言係指如上文進一步定義之C 1-6烷基(C 1-6烴)。
術語「鹵烷基」作為基團或基團之一部分係指具有如上文所定義含義之烷基，其中一個、兩個或三個氫原子各自經如本文所定義之鹵素替代。該等鹵烷基之非限制性實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基及諸如此類。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR b之基團，其中R b係如上文所定義之C 1-6烷基。適宜C 1-6烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
術語「鹵烷氧基」作為基團或基團之一部分係指式-O-R c之基團，其中R c係如本文所定義之鹵烷基。適宜鹵烷氧基之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3,3,3-三氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「環烷基」或「C 3-18環烷基」意指由C 3-10單環飽和烴或C 7-18多環飽和烴組成或包含該飽和烴之具有3至18個碳原子之飽和烴單價基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環丙基伸乙基、甲基伸環丙基、環己基、環庚基、環辛基、環辛基亞甲基、降莰基、葑基、三甲基三環庚基、十氫萘基、金剛烷基及諸如此類。在具體實施例中，術語環烷基係指C 3-12環烷基(飽和環狀C 3-12烴)，更具體而言係指C 3-9環烷基(飽和環狀C 3-9烴)，仍更具體而言係指如上文進一步定義之C 3-6環烷基(飽和環狀C 3-6烴)。為避免疑問，環烷基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。環烷基環與芳基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。環烷基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「烯基」或「C 2- 18烯基」係具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之C 2-C 18正、二級或三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例包括(但不限於)：乙烯基(ethylene或vinyl，-CH=CH 2)、烯丙基(-CH 2CH=CH 2)及5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH=CH 2)。雙鍵可呈順式或反式組態。在具體實施例中，術語烯基係指C 2-12烯基(C 2-12烴)，更具體而言係指C 2-9烯基(C 2-9烴)，仍更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之如上文進一步定義之C 2-6烯基(C 2-6烴)。
術語「烯基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR d之基團，其中R d係如上文所定義之烯基。
如本文所用之術語「環烯基」係指具有5至18個碳原子及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)且由C 5-10單環烴或C 7-18多環烴組成或包含該烴之非芳族烴基。實例包括(但不限於)：環戊烯基(-C 5H 7)、環戊烯基伸丙基、甲基伸環己烯基及環己烯基(-C 6H 9)。雙鍵可呈順式或反式組態。在具體實施例中，術語環烯基係指C 5-12環烯基(環狀C 5-12烴)，更具體而言係指C 5-9環烯基(環狀C 5-9烴)，仍更具體而言係指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)之如上文進一步定義之C 5-6環烯基(環狀C 5-6烴)。為避免疑問，環烯基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。環烯基環與芳基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。環烯基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「炔基」或「C 2-18炔基」係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之C 2-C 18正、二級、三級、線性、具支鏈或直鏈烴。實例包括(但不限於)：乙炔基(-C≡CH)、3-乙基-環庚-1-伸炔基及1-丙炔基(炔丙基、-CH 2C≡CH)。在具體實施例中，術語炔基係指C 2-12炔基(C 2-12烴)，更具體而言係指C 2-9炔基(C 2-9烴)，更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之如上文進一步定義之C 2-6炔基(C 2-6烴)。
術語「炔基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR e之基團，其中R e係如上文所定義之炔基。
如本文所用之術語「環炔基」係指具有5至18個碳原子及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)且由C 5-10單環烴或C 7-18多環烴組成或包含該烴之非芳族烴基。實例包括(但不限於)：環庚-1-炔、3-乙基-環庚-1-伸炔基、4-環庚-1-炔-亞甲基及伸乙基-環庚-1-炔。在具體實施例中，術語環炔基係指C 5-10環炔基(環狀C 5-10烴)，更具體而言係指C 5-9環炔基(環狀C 5-9烴)，仍更具體而言係指具有至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之如上文進一步定義之C 5-6環炔基(環狀C 5-6烴)。為避免疑問，環炔基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。環炔基環與芳基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。環炔基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
如本文所用之術語「伸烷基」各自係指具有1-18個碳原子(更具體而言，C 1-12、C 1-9或C 1-6碳原子)、且具有藉由自母體烷烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價基團中心的飽和、具支鏈或直鏈烴基。典型伸烷基包括(但不限於)：亞甲基(-CH 2-)、1,2-乙基(-CH 2CH 2-)、1,3-丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)及諸如此類。
如本文所用之術語「伸烯基」各自係指具有2-18個碳原子(更具體而言，C 2-12、C 2-9或C 2-6碳原子)及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp2雙鍵)、且具有藉由自母體烯烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價中心的具支鏈或直鏈烴。
如本文所用之術語「伸炔基」各自係指具有2-18個碳原子(更具體而言，C 2-12、C 2-9或C 2-6碳原子)及至少一個(通常為1至3個，較佳地1個)不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)、且具有藉由自母體炔烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來之兩個單價中心的具支鏈或直鏈烴。
如本文所用之術語「雜烷基」係指其中一或多個碳原子經一或多個選自包含氧、氮或硫原子之群之原子替代的烷基。因此，術語雜烷基包含-O-R b、-NR o-R b、-R a-O-R b及-S-R b，其中R a係伸烷基，R b係烷基，且R o係氫或如本文所定義之烷基。在具體實施例中，該術語係指C 1-12雜烷基、C 1-9雜烷基或C 1-6雜烷基。在一些實施例中，雜烷基選自包含以下之群：烷基氧基、烷基-氧基-烷基、(單或二)烷基胺基、(單或二-)烷基-胺基-烷基、烷基硫基及烷基-硫基-烷基。
如本文所用之術語「雜烯基」係指其中一或多個碳原子經一或多個選自氧、氮或硫原子之原子替代之非環狀烯基。因此，術語雜烯基包含-O-R d、-NH-(R d)、-N(R d)) 2、-N(R b)(R d)及-S-R d，其中R b係如本文所定義之烷基且R d係如本文所定義之烯基。在具體實施例中，該術語係指C 2-12雜烯基、C 2-9雜烯基或C 2-6雜烯基。在一些實施例中，雜烯基選自包含以下之群：烯基氧基、烯基-氧基-烯基、(單或二-)烯基胺基、(單或二-)烯基-胺基-烯基、烯基硫基及烯基-硫基-烯基。
如本文所用之術語「雜炔基」係指其中一或多個碳原子經氧、氮或硫原子替代之非環狀炔基。因此，術語雜炔基包含(但不限於) -O-R d、-N(R d) 2、NHR d、-N(R b)(R e)、-N(R d)(R e)及-S-R d，其中R b係如本文所定義之烷基，R e係如本文所定義之炔基且R d係如本文所定義之烯基。在具體實施例中，該術語係指C 2-12雜炔基、C 2-9雜炔基或C 2-6雜炔基。在一些實施例中，術語雜炔基選自包含以下之群：炔基氧基、炔基-氧基-炔基、(單或二-)炔基胺基、(單或二-)炔基-胺基-炔基、炔基硫基、炔基-硫基-炔基。
如本文所用之術語「伸雜烷基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸烷基。
如本文所用之術語「伸雜烯基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸烯基。
如本文所用之術語「伸雜炔基」係指其中一或多個碳原子經一或多個氧、氮或硫原子替代之伸炔基。
如本文所用之術語「芳基」意指藉由自母體芳族環系統之碳原子移除氫衍生而來之6-20個碳原子之芳族烴。典型芳基包括(但不限於)衍生自苯、萘、蒽、聯苯及諸如此類之1個環或稠合在一起之2個或3個環。在具體實施例中，術語芳基係指6-14個碳原子成員之芳族環，更具體而言係指6-10個碳原子成員之芳族環。芳基環與環烷基環或環烯基環或環炔基環之稠合系統視為芳基，而與結合至核心結構之環無關。芳基環與雜環之稠合系統視為雜環，而與結合至核心結構之環無關。因此，吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩及諸如此類根據本揭示案視為雜環。芳基環與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
術語「芳基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-OR g之基團，其中R g係如上文所定義之芳基。
如本文所用之術語「芳基烷基」或「芳基烷基-」係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經芳基替代之烷基。典型芳基烷基包括(但不限於)苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙基及諸如此類。芳基烷基包含6至20個碳原子，例如芳基烷基之烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
術語「芳基烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R a-R g之基團，其中R g係如上文所定義之芳基，且R a係如上文所定義之伸烷基。
如本文所用之術語「芳基烯基」或「芳基烯基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之烯基。芳基烯基包含6至20個碳原子，例如芳基烯基之烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
如本文所用之術語「芳基炔基」或「芳基炔基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之炔基。芳基炔基包含6至20個碳原子，例如芳基炔基之炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
如本文所用之術語「芳基雜烷基」或「芳基雜烷基-」係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經芳基替代之雜烷基。芳基雜烷基包含6至20個碳原子，例如芳基雜烷基之雜烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中，芳基雜烷基選自包含以下之群：芳基-O-烷基、芳基烷基-O-烷基、芳基-NH-烷基、芳基-N(烷基) 2、芳基烷基-NH-烷基、芳基烷基-N-(烷基) 2、芳基-S-烷基及芳基烷基-S-烷基。
如本文所用之術語「芳基雜烯基」或「芳基雜烯基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之雜烯基。芳基雜烯基包含6至20個碳原子，例如芳基雜烯基之雜烯基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中，芳基雜烯基選自包含以下之群：芳基-O-烯基、芳基烯基-O-烯基、芳基-NH-烯基、芳基-N(烯基) 2、芳基烯基-NH-烯基、芳基烯基-N-(烯基) 2、芳基-S-烯基及芳基烯基-S-烯基。
如本文所用之術語「芳基雜炔基」或「芳基雜炔基-」係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經芳基替代之雜炔基。芳基雜炔基包含6至20個碳原子，例如芳基雜炔基之雜炔基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。在一些實施例中，芳基雜炔基選自包含以下之群：芳基-O-炔基、芳基炔基-O-炔基、芳基-NH-炔基、芳基-N(炔基) 2、芳基炔基-NH-炔基、芳基炔基-N-(炔基) 2、芳基-S-炔基及芳基炔基-S-炔基。
如本文所用之術語「雜環」或「雜環基」係指包括至少一個N、O、S或P之3至18個原子之非芳族、完全飽和或部分不飽和環系統(例如，3至7員單環、7至11員雙環或包含總共3至10個環原子)。雜環或雜環基之每一環可具有1個、2個、3個或4個選自N、O及/或S之雜原子，其中N及S雜原子可視情況地經氧化且N雜原子可視情況地經四級銨化；且其中雜環基之至少一個碳原子可氧化形成至少一個C=O。倘若化合價允許，雜環可在環或環系統之任一雜原子或碳原子處連接。多環雜環基或雜環之環可經由一或多個螺原子稠合、橋接及/或連結。雜環或雜環基與芳基環之稠合系統視為雜環或雜環基，而與結合至核心結構之環無關。雜環或雜環基與雜芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。
非限制性例示性雜環或雜環基團包括六氫吡啶基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氮丙啶基、環氧乙基、硫雜丙環基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、2-咪唑啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、異噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、琥珀醯亞胺基、3H-吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、色滿基(亦稱為3,4-二氫苯并[b]哌喃基)、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4H-喹嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、3-二氧戊環基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧咪唑啶基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、吲哚啉基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、硫嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基亞碸、硫嗎啉-4-基碸、1,3-二氧戊環基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基、1H-吡咯嗪基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基六氫吡嗪基及嗎啉-4-基。如本文所用之術語「氮丙啶基」包括氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基。如本文所用之術語「環氧乙基」包括環氧乙基-2-基。如本文所用之術語「硫雜丙環基」包括硫雜丙環-2-基。如本文所用之術語「氮雜環丁基」包括氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-2-基及氮雜環丁-3-基。如本文所用之術語「氧雜環丁基」包括氧雜環丁-2-基及氧雜環丁-3-基。如本文所用之術語「硫雜環丁基」包括硫雜環丁-2-基及硫雜環丁-3-基。如本文所用之術語「吡咯啶基」包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基。如本文所用之術語「四氫呋喃基」包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基。如本文所用之術語「四氫噻吩基」包括四氫噻吩-2-基及四氫噻吩-3-基。如本文所用之術語「琥珀醯亞胺基」包括琥珀醯亞胺-1-基及琥珀醯亞胺-3-基。如本文所用之術語「二氫吡咯基」包括2,3-二氫吡咯-1-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基及2,5-二氫吡咯-5-基。如本文所用之術語「2H-吡咯基」包括2H-吡咯-2-基、2H-吡咯-3-基、2H-吡咯-4-基及2H-吡咯-5-基。如本文所用之術語「3H-吡咯基」包括3H-吡咯-2-基、3H-吡咯-3-基、3H-吡咯-4-基及3H-吡咯-5-基。如本文所用之術語「二氫呋喃基」包括2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫呋喃-4-基、2,3-二氫呋喃-5-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-4-基及2,5-二氫呋喃-5-基。如本文所用之術語「二氫噻吩基」包括2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫噻吩-4-基、2,3-二氫噻吩-5-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-4-基及2,5-二氫噻吩-5-基。如本文所用之術語「咪唑啶基」包括咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基及咪唑啶-4-基。如本文所用之術語「吡唑啶基」包括吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基及吡唑啶-4-基。如本文所用之術語「咪唑啉基」包括咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基及咪唑啉-5-基。如本文所用之術語「吡唑啉基」包括1-吡唑啉-3-基、1-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-1-基、2-吡唑啉-3-基、2-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-5-基、3-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-2-基、3-吡唑啉-3-基、3-吡唑啉-4-基及3-吡唑啉-5-基。如本文所用之術語「二氧戊環基」(亦稱為「1,3-二氧戊環基」)包括二氧戊環-2-基、二氧戊環-4-基及二氧戊環-5-基。如本文所用之術語「二氧雜環戊烯基」(亦稱為「1,3-二氧雜環戊烯基」)包括二氧雜環戊烯-2-基、二氧雜環戊烯-4-基及二氧雜環戊烯-5-基。如本文所用之術語「噁唑啶基」包括噁唑啶-2-基、噁唑啶-3-基、噁唑啶-4-基及噁唑啶-5-基。如本文所用之術語「異噁唑啶基」包括異噁唑啶-2-基、異噁唑啶-3-基、異噁唑啶-4-基及異噁唑啶-5-基。如本文所用之術語「噁唑啉基」包括2-噁唑啉基-2-基、2-噁唑啉基-4-基、2-噁唑啉基-5-基、3-噁唑啉基-2-基、3-噁唑啉基-4-基、3-噁唑啉基-5-基、4-噁唑啉基-2-基、4-噁唑啉基-3-基、4-噁唑啉基-4-基及4-噁唑啉基-5-基。如本文所用之術語「異噁唑啉基」包括2-異噁唑啉基-3-基、2-異噁唑啉基-4-基、2-異噁唑啉基-5-基、3-異噁唑啉基-3-基、3-異噁唑啉基-4-基、3-異噁唑啉基-5-基、4-異噁唑啉基-2-基、4-異噁唑啉基-3-基、4-異噁唑啉基-4-基及4-異噁唑啉基-5-基。如本文所用之術語「噻唑啶基」包括噻唑啶-2-基、噻唑啶-3-基、噻唑啶-4-基及噻唑啶-5-基。如本文所用之術語「異噻唑啶基」包括異噻唑啶-2-基、異噻唑啶-3-基、異噻唑啶-4-基及異噻唑啶-5-基。如本文所用之術語「噻唑啉基」包括2-噻唑啉基-2-基、2-噻唑啉基-4-基、2-噻唑啉基-5-基、3-噻唑啉基-2-基、3-噻唑啉基-4-基、3-噻唑啉基-5-基、4-噻唑啉基-2-基、4-噻唑啉基-3-基、4-噻唑啉基-4-基及4-噻唑啉基-5-基。如本文所用之術語「異噻唑啉基」包括2-異噻唑啉基-3-基、2-異噻唑啉基-4-基、2-異噻唑啉基-5-基、3-異噻唑啉基-3-基、3-異噻唑啉基-4-基、3-異噻唑啉基-5-基、4-異噻唑啉基-2-基、4-異噻唑啉基-3-基、4-異噻唑啉基-4-基及4-異噻唑啉基-5-基。如本文所用之術語「六氫吡啶基(piperidyl)」(亦稱為「六氫吡啶基(piperidinyl)」)包括六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-4-基。如本文所用之術語「二氫吡啶基」包括1,2-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基、2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基及3,4-二氫吡啶-6-基。如本文所用之術語「四氫吡啶基」包括1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、1,2,3,6-四氫吡啶-2-基、1,2,3,6-四氫吡啶-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1,2,3,6-四氫吡啶-5-基、1,2,3,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基及2,3,4,5-四氫吡啶-6-基。如本文所用之術語「四氫哌喃基」(亦稱為「噁烷基」或「四氫-2H-哌喃基」)包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基及四氫哌喃-4-基。如本文所用之術語「2H-哌喃基」包括2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基及2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「4H-哌喃基」包括4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基及4H-哌喃-4-基。如本文所用之術語「3,4-二氫-2H-哌喃基」包括3,4-二氫-2H-哌喃-2-基、3,4-二氫-2H-哌喃-3-基、3,4-二氫-2H-哌喃-4-基、3,4-二氫-2H-哌喃-5-基及3,4-二氫-2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「3,6-二氫-2H-哌喃基」包括3,6-二氫-2H-哌喃-2-基、3,6-二氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-5-基及3,6-二氫-2H-哌喃-6-基。如本文所用之術語「四氫噻吩基」包括四氫噻吩-2-基、四氫噻吩基-3-基及四氫噻吩基-4-基。如本文所用之術語「2H-硫哌喃基」包括2H-硫哌喃-2-基、2H-硫哌喃-3-基、2H-硫哌喃-4-基、2H-硫哌喃-5-基及2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「4H-硫哌喃基」包括4H-硫哌喃-2-基、4H-硫哌喃-3-基及4H-硫哌喃-4-基。如本文所用之術語「3,4-二氫-2H-硫哌喃基」包括3,4-二氫-2H-硫哌喃-2-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-3-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-4-基、3,4-二氫-2H-硫哌喃-5-基及3,4-二氫-2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「3,6-二氫-2H-硫哌喃基」包括3,6-二氫-2H-硫哌喃-2-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃-5-基及3,6-二氫-2H-硫哌喃-6-基。如本文所用之術語「六氫吡嗪基(piperazinyl)」(亦稱為「六氫吡嗪基(piperazidinyl)」)包括六氫吡嗪-1-基及六氫吡嗪-2-基。如本文所用之術語「嗎啉基」包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基。如本文所用之術語「硫嗎啉基」包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基及硫嗎啉-4-基。如本文所用之術語「二噁烷基」包括1,2-二噁烷-3-基、1,2-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基及1,4-二噁烷-2-基。如本文所用之術語「二噻烷基」包括1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基及1,4-二噻烷-2-基。如本文所用之術語「氧硫雜環己基」包括氧硫雜環己-2-基及氧硫雜環己-3-基。如本文所用之術語「三噁烷基」包括1,2,3-三噁烷-4-基、1,2,3-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-3-基、1,2,4-三噁烷-5-基、1,2,4-三噁烷-6-基及1,3,4-三噁烷-2-基。如本文所用之術語「氮雜環庚基」包括氮雜環庚-1-基、氮雜環庚-2-基、氮雜環庚-3-基及氮雜環庚-4-基。如本文所用之術語「高六氫吡嗪基」包括高六氫吡嗪-1-基、高六氫吡嗪-2-基、高六氫吡嗪-3-基及高六氫吡嗪-4-基。如本文所用之術語「吲哚啉基」包括吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、吲哚啉-4-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-6-基及吲哚啉-7-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「異吲哚啉基」包括異吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、異吲哚啉-3-基、異吲哚啉-4-基、異吲哚啉-5-基、異吲哚啉-6-基及異吲哚啉-7-基。如本文所用之術語「3H-吲哚基」包括3H-吲哚-2-基、3H-吲哚-3-基、3H-吲哚-4-基、3H-吲哚-5-基、3H-吲哚-6-基及3H-吲哚-7-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「喹嗪基」包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文所用之術語「四氫喹啉基」包括四氫喹啉-1-基、四氫喹啉-2-基、四氫喹啉-3-基、四氫喹啉-4-基、四氫喹啉-5-基、四氫喹啉-6-基、四氫喹啉-7-基及四氫喹啉-8-基。如本文所用之術語「四氫異喹啉基」包括四氫異喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫異喹啉-3-基、四氫異喹啉-4-基、四氫異喹啉-5-基、四氫異喹啉-6-基、四氫異喹啉-7-基及四氫異喹啉-8-基。如本文所用之術語「色滿基」包括色滿-2-基、色滿-3-基、色滿-4-基、色滿-5-基、色滿-6-基、色滿-7-基及色滿-8-基。如本文所用之術語「1H-吡咯嗪」包括1H-吡咯嗪-1-基、1H-吡咯嗪-2-基、1H-吡咯嗪-3-基、1H-吡咯嗪-5-基、1H-吡咯嗪-6-基及1H-吡咯嗪-7-基。如本文所用之術語「3H-吡咯嗪」包括3H-吡咯嗪-1-基、3H-吡咯嗪-2-基、3H-吡咯嗪-3-基、3H-吡咯嗪-5-基、3H-吡咯嗪-6-基及3H-吡咯嗪-7-基。
術語「雜芳基」係指含有1或2個環之包括至少一個N、O、S或P之5至18個原子的芳族環系統，該1或2個環可稠合在一起或共價連接，每一環通常含有5至6個原子；該等環中之至少一者係芳族，其中N及S雜原子可視情況地經氧化且N雜原子可視情況地經四級銨化，且其中該雜芳基之至少一個碳原子可氧化形成至少一個C=O。雜芳基環與環烷基環或環烯基環或環炔基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。雜芳基環與雜環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。雜芳基環與芳基環之稠合系統視為雜芳基，而與結合至核心結構之環無關。該雜芳基之非限制性實例包括：三唑-2-基、吡啶基、1H-吡唑-5-基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噁嗪基、二氧雜環己烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并異噁唑基、2,1-苯并異噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2,3-二氫-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-側氧基-嗒嗪-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、6-側氧基-嗒嗪-1(6H)-基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；在一些實施例中，該雜芳基選自包含以下之群：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、s-三嗪基、噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基及噻唑基；在一些實施例中，該雜芳基選自包含以下之群：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基及苯并咪唑基。
如本文所用之術語「吡咯基」(亦稱為唑基)包括吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基。如本文所用之術語「呋喃基(furanyl)」(亦稱為「呋喃基(furyl)」)包括呋喃-2-基及呋喃-3-基(亦稱為呋喃-2-基及呋喃-3-基)。如本文所用之術語「噻吩基(thiophenyl)」(亦稱為「噻吩基(thienyl)」)包括噻吩(thiophen)-2-基及噻吩(thiophen)-3-基(亦稱為噻吩(thien)-2-基及噻吩(thien)-3-基)。如本文所用之術語「吡唑基」(亦稱為1H-吡唑基及1,2-二唑基)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基或1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基。如本文所用之術語「咪唑基」包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基及咪唑-5-基。如本文所用之術語「噁唑基」(亦稱為1,3-噁唑基)包括噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。如本文所用之術語「異噁唑基」(亦稱為1,2-噁唑基)包括異噁唑-3-基、異噁唑-4-基及異噁唑-5-基。如本文所用之術語「噻唑基」(亦稱為1,3-噻唑基)包括噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基(亦稱為2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基)。如本文所用之術語「異噻唑基」(亦稱為1,2-噻唑基)包括異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基。如本文所用之術語「三唑基」包括三唑-2-基、1H-三唑基及4H-1,2,4-三唑基。「1H-三唑基」包括1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基及1H-1,2,4-三唑-5-基。「4H-1,2,4-三唑基」包括4H-1,2,4-三唑-4-基及4H-1,2,4-三唑-3-基。如本文所用之術語「噁二唑基」包括1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基及1,3,4-噁二唑-2-基。如本文所用之術語「噻二唑基」包括1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基(亦稱為呋呫(furazan)-3-基)及1,3,4-噻二唑-2-基。如本文所用之術語「四唑基」包括1H-四唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基及2H-四唑-5-基。如本文所用之術語「噁三唑基」包括1,2,3,4-噁三唑-5-基及1,2,3,5-噁三唑-4-基。如本文所用之術語「噻三唑基」包括1,2,3,4-噻三唑-5-基及1,2,3,5-噻三唑-4-基。如本文所用之術語「吡啶基(pyridinyl)」(亦稱為「吡啶基(pyridyl)」)包括吡啶(pyridin)-2-基、吡啶(pyridin)-3-基及吡啶(pyridin)-4-基(亦稱為2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)。如本文所用之術語「嘧啶基」包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基及嘧啶-6-基。如本文所用之術語「吡嗪基」包括吡嗪-2-基及吡嗪-3-基。如本文所用之術語「嗒嗪基」包括嗒嗪-3-基及嗒嗪-4-基。如本文所用之術語「噁嗪基」(亦稱為「1,4-噁嗪基」)包括1,4-噁嗪-4-基及1,4-噁嗪-5-基。如本文所用之術語「二氧雜環己烯基」(亦稱為「1,4-二氧雜環己烯基」)包括1,4-二氧雜環己烯-2-基及1,4-二氧雜環己烯-3-基。如本文所用之術語「噻嗪基」(亦稱為「1,4-噻嗪基」)包括1,4-噻嗪-2-基、1,4-噻嗪-3-基、1,4-噻嗪-4-基、1,4-噻嗪-5-基及1,4-噻嗪-6-基。如本文所用之術語「三嗪基」包括1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,3-三嗪-4-基及1,2,3-三嗪-5-基。如本文所用之術語「咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基」包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基及咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[3,2-b]呋喃基」包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基及噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。如本文所用之術語「噻吩并[3,2-b]噻吩基」包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基及噻吩并[3,2-b]噻吩-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基」包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基及噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。如本文所用之術語「噻吩并[2,3-d]咪唑基」包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基、噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基及噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。如本文所用之術語「四唑并[1,5-a]吡啶基」包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基及四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。如本文所用之術語「吲哚基」包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基及吲哚-7-基。如本文所用之術語「吲嗪基」包括吲嗪-1-基、吲嗪-2-基、吲嗪-3-基、吲嗪-5-基、吲嗪-6-基、吲嗪-7-基及吲嗪-8-基。如本文所用之術語「異吲哚基」包括異吲哚-1-基、異吲哚-2-基、異吲哚-3-基、異吲哚-4-基、異吲哚-5-基、異吲哚-6-基及異吲哚-7-基。如本文所用之術語「苯并呋喃基」(亦稱為苯并[b]呋喃基)包括苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基及苯并呋喃-7-基。如本文所用之術語「異苯并呋喃基」(亦稱為苯并[c]呋喃基)包括異苯并呋喃-1-基、異苯并呋喃-3-基、異苯并呋喃-4-基、異苯并呋喃-5-基、異苯并呋喃-6-基及異苯并呋喃-7-基。如本文所用之術語「苯并噻吩基」(亦稱為苯并[b]噻吩基)包括2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基及-7-苯并[b]噻吩基(亦稱為苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基及苯并噻吩-7-基)。如本文所用之術語「異苯并噻吩基」(亦稱為苯并[c]噻吩基)包括異苯并噻吩-1-基、異苯并噻吩-3-基、異苯并噻吩-4-基、異苯并噻吩-5-基、異苯并噻吩-6-基及異苯并噻吩-7-基。如本文所用之術語「吲唑基」(亦稱為1H-吲唑基或2-氮雜吲哚基)包括1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、2H-吲唑-2-基、2H-吲唑-3-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-6-基及2H-吲唑-7-基。如本文所用之術語「苯并咪唑基」包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基及苯并咪唑-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并噁唑基」包括1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基及1,3-苯并噁唑-7-基。如本文所用之術語「1,2-苯并異噁唑基」包括1,2-苯并異噁唑-3-基、1,2-苯并異噁唑-4-基、1,2-苯并異噁唑-5-基、1,2-苯并異噁唑-6-基及1,2-苯并異噁唑-7-基。如本文所用之術語「2,1-苯并異噁唑基」包括2,1-苯并異噁唑-3-基、2,1-苯并異噁唑-4-基、2,1-苯并異噁唑-5-基、2,1-苯并異噁唑-6-基及2,1-苯并異噁唑-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并噻唑基」包括1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基及1,3-苯并噻唑-7-基。如本文所用之術語「1,2-苯并異噻唑基」包括1,2-苯并異噻唑-3-基、1,2-苯并異噻唑-4-基、1,2-苯并異噻唑-5-基、1,2-苯并異噻唑-6-基及1,2-苯并異噻唑-7-基。如本文所用之術語「2,1-苯并異噻唑基」包括2,1-苯并異噻唑-3-基、2,1-苯并異噻唑-4-基、2,1-苯并異噻唑-5-基、2,1-苯并異噻唑-6-基及2,1-苯并異噻唑-7-基。如本文所用之術語「苯并三唑基」包括苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基及苯并三唑-7-基。如本文所用之術語「1,2,3-苯并噁二唑基」包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基、1,2,3-苯并噁二唑-5-基、1,2,3-苯并噁二唑-6-基及1,2,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所用之術語「2,1,3-苯并噁二唑基」包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-6-基及2,1,3-苯并噁二唑-7-基。如本文所用之術語「1,2,3-苯并噻二唑基」包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、1,2,3-苯并噻二唑-6-基及1,2,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所用之術語「2,1,3-苯并噻二唑基」包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-6-基及2,1,3-苯并噻二唑-7-基。如本文所用之術語「噻吩并吡啶基」包括噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基及噻吩并[3,2-b]吡啶基。如本文所用之術語「嘌呤基」包括嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基及嘌呤-8-基。如本文所用之術語「咪唑并[1,2-a]吡啶基」包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基及咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。如本文所用之術語「1,3-苯并二氧雜環戊烯基」包括1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-6-基及1,3-苯并二氧雜環戊烯-7-基。如本文所用之術語「喹啉基」包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基及喹啉-8-基。如本文所用之術語「異喹啉基」包括異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基及異喹啉-8-基。如本文所用之術語「㖕啉基」包括㖕啉-3-基、㖕啉-4-基、㖕啉-5-基、㖕啉-6-基、㖕啉-7-基及㖕啉-8-基。如本文所用之術語「喹唑啉基」包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基及喹唑啉-8-基。如本文所用之術語「喹喔啉基」包括喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基及喹喔啉-6-基。
如本文所用之雜芳基及雜環或雜環基包括(舉例而言但不限於)以下文獻中所述之該等基團：Paquette, Leo A. 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968)，具體而言第1章、第3章、第4章、第6章、第7章及第9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950至今)，具體而言第13卷、第14卷、第16卷、第19卷及第28卷；Katritzky, Alan R.、Rees, C.W.及Scriven, E. 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 (Pergamon Press, 1996)；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566。
術語「雜環基氧基」或「雜環氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜環基烷基氧基」或「雜環氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R a-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜環基，且R a係如上文所定義之烷基。
術語「雜芳基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R k之基團，其中R k係如上文所定義之雜芳基。
術語「雜芳基烷基氧基」作為基團或基團之一部分係指具有式-O-R a-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜芳基，且R a係如上文所定義之烷基。
術語「雜環基-烷基」或「雜環-烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜環基替代之烷基。雜環基-烷基或雜環-烷基之非限制性實例係2-六氫吡啶基-亞甲基。雜環基-烷基或雜環-烷基可包含6至20個原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為3至14個原子。
術語「雜環基-烯基」或「雜環-烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之烯基。雜環基-烯基或雜環-烯基可包含6至20個原子，例如烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為3至14個原子。
術語「雜環基-炔基」或「雜環-炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之炔基。雜環基-炔基或雜環-炔基可包含6至20個原子，例如炔基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。
術語「雜環基-雜烷基」或「雜環-雜烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜環基替代之雜烷基。雜環基-雜烷基或雜環-雜烷基可包含6至20個原子，例如雜烷基部分可包含1至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中，雜環基-雜烷基或雜環-雜烷基選自包含以下之群：雜環基-O-烷基、雜環基烷基-O-烷基、雜環基-NH-烷基、雜環基-N(烷基) 2、雜環基烷基-NH-烷基、雜環基烷基-N-(烷基) 2、雜環基-S-烷基及雜環基烷基-S-烷基。
術語「雜環基-雜烯基」或「雜環-雜烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之雜烯基。雜環基-雜烯基或雜環-雜烯基可包含6至20個原子，例如雜烯基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中，雜環基-雜烯基或雜環-雜烯基選自包含以下之群：雜環基-O-烯基、雜環基烷基-O-烯基、雜環基-NH-烯基、雜環基-N(烯基) 2、雜環基烷基-NH-烯基、雜環基烷基-N-(烯基) 2、雜環基-S-烯基及雜環基烯基-S-烯基。
術語「雜環基-雜炔基」或「雜環-雜炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜環基替代之雜炔基。雜環基-雜炔基或雜環-雜炔基可包含6至20個原子，例如雜炔基部分可包含2至6個碳原子且雜環基部分可包含3至14個原子。在一些實施例中，雜環基-雜炔基選自包含以下之群：雜環基-O-炔基、雜環基炔基-O-炔基、雜環基-NH-炔基、雜環基-N(炔基) 2、雜環基炔基-NH-炔基、雜環基炔基-N-(炔基) 2、雜環基-S-炔基及雜環基炔基-S-炔基。
術語「雜芳基-烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜芳基替代之烷基。雜芳基-烷基之實例係2-吡啶基-亞甲基。雜芳基-烷基可包含6至20個原子，例如雜芳基-烷基之烷基部分可包含1至6個碳原子且雜芳基部分可包含5至14個原子。
術語「雜芳基-烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之烯基。雜芳基-烯基可包含6至20個原子，例如雜芳基-烯基之烯基部分可包含2至6個碳原子且雜芳基部分可包含5至14個原子。
如本文所用之術語「雜芳基-炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之炔基。雜芳基-炔基包含6至20個原子，例如雜芳基-炔基之炔基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。
如本文所用之術語「雜芳基-雜烷基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)之一個氫原子經雜芳基替代之雜烷基。雜芳基-雜烷基包含7至20個原子，例如雜芳基-雜烷基之雜烷基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中，雜芳基-雜烷基選自包含以下之群：雜芳基-O-烷基、雜芳基烷基-O-烷基、雜芳基-NH-烷基、雜芳基-N(烷基) 2、雜芳基烷基-NH-烷基、雜芳基烷基-N-(烷基) 2、雜芳基-S-烷基及雜芳基烷基-S-烷基。
如本文所用之術語「雜芳基-雜烯基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之雜烯基。雜芳基-雜烯基包含8至20個原子，例如雜芳基-雜烯基之雜烯基部分為3至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中，雜芳基-雜烯基選自包含以下之群：雜芳基-O-烯基、雜芳基烯基-O-烯基、雜芳基-NH-烯基、雜芳基-N(烯基) 2、雜芳基烯基-NH-烯基、雜芳基烯基-N-(烯基) 2、雜芳基-S-烯基及雜芳基烯基-S-烯基。
如本文所用之術語「雜芳基-雜炔基」作為基團或基團之一部分係指其中鍵結至碳原子之一個氫原子經雜芳基替代之雜炔基。雜芳基-雜炔基包含8至20個原子，例如雜芳基-雜炔基之雜炔基部分為2至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個原子。在一些實施例中，雜芳基-雜炔基選自包含以下之群：雜芳基-O-炔基、雜芳基炔基-O-炔基、雜芳基-NH-炔基、雜芳基-N(炔基) 2、雜芳基炔基-NH-炔基、雜芳基炔基-N-(炔基) 2、雜芳基-S-炔基及雜芳基炔基-S-炔基。
舉例而言，碳鍵結之雜芳基或雜環(heterocyclic ring) (或雜環(heterocycle))可鍵結在吡啶之位置2、3、4、5或6，嗒嗪之位置3、4、5或6，嘧啶之位置2、4、5或6，吡嗪之位置2、3、5或6，呋喃、四氫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2、3、4或5，噁唑、咪唑或噻唑之位置2、4或5，異噁唑、吡唑或異噻唑之位置3、4或5，氮丙啶之位置2或3，氮雜環丁烷之位置2、3或4，喹啉之位置2、3、4、5、6、7或8，或異喹啉之位置1、3、4、5、6、7或8。仍更通常地，碳鍵結之雜芳基及雜環基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、5-嗒嗪基、6-嗒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。舉例而言，氮鍵結之雜環鍵結在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1，異吲哚或異吲哚啉之位置2，嗎啉之位置4，及咔唑或ß-咔啉之位置9。仍更通常地，氮鍵結之雜芳基或雜環基包括1-氮丙啶基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-六氫吡啶基。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「烷氧基」、「環烷氧基」、「芳基氧基」、「芳基烷基氧基」、「雜芳基氧基」「雜環基氧基」、「烷基硫基」、「環烷基硫基」、「芳基硫基」、「芳基烷基硫基」、「雜芳基硫基」及「雜環基硫基」係指其中分別地，烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環基(其中之每一者係如本文所定義)經由單鍵連接至氧原子或硫原子之取代基，例如(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯基氧基、苄基氧基、巰基苄基及諸如此類。相同定義將適用於烯基及炔基代替烷基。
術語「烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R b之基團，其中R b係如上文所定義之烷基。烷基硫基之非限制性實例包括甲基硫基(-SCH 3)、乙基硫基(-SCH 2CH 3)、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基及諸如此類。
術語「烯基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R d之基團，其中R d係如上文所定義之烯基。
術語「炔基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R e之基團，其中R e係如上文所定義之炔基。
術語「芳基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R g之基團，其中R g係如上文所定義之芳基。
術語「芳基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R a-R g之基團，其中R a係如上文所定義之伸烷基且R g係如上文所定義之芳基。
術語「雜環基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R i之基團，其中R i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜芳基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R k之基團，其中R k係如上文所定義之雜芳基。
術語「雜環基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R a-R i之基團，其中R a係如上文所定義之伸烷基且R i係如上文所定義之雜環基。
術語「雜芳基烷基硫基」作為基團或基團之一部分係指具有式-S-R a-R k之基團，其中R a係如上文所定義之伸烷基且R k係如上文所定義之雜芳基。
術語「單烷基胺基或二烷基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R o)(R b)之基團，其中R o係氫或烷基，R b係烷基。因此，烷基胺基包括單烷基胺基(例如單烷基胺基，例如甲基胺基及乙基胺基)及二烷基胺基(例如二烷基胺基，例如二甲基胺基及二乙基胺基)。適宜單烷基胺基或二烷基胺基之非限制性實例包括正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、正己基胺基、二-正丙基胺基、二-異丙基胺基、乙基甲基胺基、甲基-正丙基胺基、甲基-異丙基胺基、正丁基甲基胺基、異丁基甲基胺基、第三丁基甲基胺基、乙基-正丙基胺基、乙基-異丙基胺基、正丁基乙基胺基、異丁基乙基胺基、第三丁基乙基胺基、二-正丁基胺基、二-異丁基胺基、甲基戊基胺基、甲基己基胺基、乙基戊基胺基、乙基己基胺基、丙基戊基胺基、丙基己基胺基及諸如此類。
術語「單芳基胺基或二芳基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R q)(R r)之基團，其中R q及R r各自獨立地選自氫、芳基或烷基，其中R q或R r中之至少一者係芳基。
術語「單或二雜芳基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R u)(R v)之基團，其中R u及R v各自獨立地選自氫、雜芳基或烷基，其中R u或R v中之至少一者係如本文所定義之雜芳基。
術語「單或二雜環基胺基」作為基團或基團之一部分係指式-N(R w)(R x)之基團，其中R w及R x各自獨立地選自氫、雜環基或烷基，其中R w或R x中之至少一者係如本文所定義之雜環基。
如本文所用且除非另有說明，否則術語鹵素意指選自由以下組成之群之任一原子：氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
如本文所用之關於「視情況地包括一或多個雜原子，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」之化學基團之術語係指其中一或多個碳原子經氧、氮或硫原子替代之基團，且因此端視所提及之基團尤其包括雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環雜烷基、環雜烯基、環雜炔基、雜芳基、芳基雜烷基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烯基、雜芳基烯基、雜芳基雜烯基、雜芳基雜烯基、芳基雜炔基、雜芳基炔基、雜芳基雜炔基。因此，端視所提及之基團，此術語尤其包含烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基-O-伸烷基、烯基-O-伸烷基、芳基烷氧基、苄基氧基、雜芳基-雜烷基、雜環基-雜烷基、雜芳基-烷氧基、雜環基-烷氧基作為實例。因此，作為實例，術語「視情況地包括一或多個雜原子之烷基，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」係指雜烷基，其意指在烴鏈中包含一或多個雜原子之烷基，而雜原子可定位於烴鏈之起始、烴鏈中或烴鏈之末端。雜烷基之實例包括甲氧基、甲基硫基、乙氧基、丙氧基、CH 3-O-CH 2-、CH 3-S-CH 2-、CH 3-CH 2-O-CH 2-、CH 3-NH-、(CH 3) 2-N-、(CH 3) 2-CH 2-NH-CH 2-CH 2-等許多其他實例。因此，作為實例，術語「在伸烷基鏈中視情況地包括一或多個雜原子之芳基伸烷基，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」係指芳基伸雜烷基，其意指在烴鏈中包含一或多個雜原子之芳基伸烷基，而雜原子可定位於烴鏈之起始、烴鏈中或烴鏈之末端。因此，「芳基伸雜烷基」包括芳基氧基、芳基烷氧基、芳基-烷基-NH-及諸如此類，且實例係苯基氧基、苄基氧基、芳基-CH 2-S-CH 2-、芳基-CH 2-O-CH 2-、芳基-NH-CH 2-等許多其他實例。當提及「視情況地包括一或多個雜原子，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」時，本文所用「伸雜烯基」、「伸雜炔基」及其他術語同樣如此。
如本文所用之關於化學基團「其中視情況地該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」之術語係指其中該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子一起形成=O或=S之基團。作為實例，該術語係指「烷基，其中視情況地該烷基之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」，包括CH 3-C(O)-CH 2-、CH 3-C(O)-、CH 3-C(S)-CH 2-、CH 3-S(O) 2-CH 2-及(CH 3) 2-CH 2-C(O)-CH 2-CH 2-等其他實例。
「視情況地包括一或多個雜原子，該等雜原子選自由O、S及N組成之原子」及「其中視情況地該基團之碳原子或雜原子上之兩個或更多個氫原子可一起形成=O或=S」之基團之組合可組合上文所述之兩個態樣，且若所提及基團係烷基，則包括CH 3-C(O)O-、CH 3-C(O)O-CH 2-、CH 3-NH-C(O)-、CH 3-C(O)-NH-CH 3-NH-C(O)-CH 2-、CH 3-NH-C(S)-CH 2-、CH 3-NH-C(S)-NH-CH 2-、CH 3-NH-S(O) 2-及CH 3-NH-S(O) 2-NH-CH 2-等其他實例。
如本文用於連接基團之術語「單鍵」(即在本文式中以某些連接基團選自單鍵等之方式)係指其中不存在連接基團之分子，且因此係指在藉由連接基團連接之兩個部分之間具有經由單鍵之直接鏈接之化合物。
如本文針對取代基團所用且除非另有說明，否則例如「經取代烷基」、「經取代烯基」、「經取代炔基」、「經取代芳基」、「經取代雜芳基」、「經取代雜環基」、「經取代芳基烷基」、「經取代雜芳基-烷基」、「經取代雜環基-烷基」及諸如此類中之術語「經取代」係指本文所定義之化學結構，且其中該烷基、該烯基、該炔基及/或該芳基、該雜芳基或該雜環基可視情況地經一或多個(較佳1個、2個、3個、4個、5個或6個)取代基取代，此意指一或多個氫原子各自獨立地經至少一個取代基替代。典型取代基包括(但不限於)且在具體實施例中該等取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、胺基、羥基、硫氫基、烷基、烷氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、環烷基、環烯基、環炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、環烷基-烷基、環烷基烯基、環烷基炔基、雜芳基-烷基、雜環基-烷基、雜芳基-烯基、雜環基-烯基及雜芳基-炔基、雜環基-炔基、-X、-Z、-O -、-OZ、=O、-SZ、-S -、=S、-NZ 2、-N +Z 3、=NZ、=N-OZ、-CX 3(例如三氟甲基)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-N=C=S、-NO、-NO 2、=N 2、-N 3、-NZC(O)Z、-NZC(S)Z、-NZC(O)O -、-NZC(O)OZ、-NZC(S)OZ、-NZC(O)NZZ、NZC(NZ)Z、NZC(NZ)NZZ、-C(O)NZZ、-C(NZ)Z、-S(O) 2O -、-S(O) 2OZ、-S(O) 2Z、-OS(O) 2OZ、-OS(O) 2Z、-OS(O) 2O -、-S(O) 2NZZ、-S(O)(NZ)Z、-S(O)Z、-OP(O)(OZ) 2、-P(O)(OZ) 2、-P(O)(O -) 2、-P(O)(OZ)(O -)、-P(O)(OH) 2、-C(O)Z、-C(O)X、-C(S)Z、-C(O)OZ、-C(O)O -、-C(S)OZ、-C(O)SZ、-C(S)SZ、-C(O)NZZ、-C(S)NZZ、-C(NZ)NZZ、-OC(O)Z、-OC(S)Z、-OC(O)O -、-OC(O)OZ、-OC(S)OZ，其中每一X獨立地係選自F、Cl、Br或I之鹵素；且每一Z獨立地係-H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、保護基團或前藥部分，而鍵結至氮原子之兩個Z可與其所鍵結之氮原子一起形成雜芳基或雜環基。(伸)烷基、(伸)烯基及(伸)炔基亦可以類似方式經取代。
應獨立地選擇在本揭示案化合物中之一個以上之位點發現之任一取代基名稱。
取代基視情況地使用鍵或不使用鍵表示。無論鍵指示如何，若取代基為多價(基於其在所提及結構中之位置)，則取代基之任何及所有可能的取向皆為預期的。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物」包括可由本揭示案之衍生物與適宜無機溶劑(例如水合物)或有機溶劑(例如但不限於醇、酮、酯、醚、腈及諸如此類)形成之任一組合。
如本文所用之術語「雜原子」意指選自以下之原子：可經四級銨化之氮；氧；及硫(包括亞碸及碸)。
如本文所用之術語「羥基」意指-OH。
如本文所用之術語「羰基」意指碳原子藉由雙鍵鍵結至氧，即C═O。
如本文所用之術語「胺基」意指-NH 2基團。
本揭示案提供已顯示具有YAP/TAZ-TEAD轉錄抑制活性之新穎化合物。本揭示案另外展示，該等化合物有效地抑制TEAD活化且由此抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活化。因此，該等化合物構成一類有用的新強效化合物，其可用於治療及/或預防個體之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病，更特定而言用於治療及/或預防癌症及纖維化等其他疾病。
本揭示案另外係關於化合物用作藥物及其於製造用來治療及/或預防癌症或纖維化之藥物的用途。本揭示案係關於化合物用作用於治療及/或預防動物、哺乳動物、更具體而言人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之疾病(例如癌症或纖維化)之藥物。本揭示案亦係關於製備所有該等化合物之方法及包含有效量之該等化合物之醫藥組合物。本揭示案亦係關於藉由向有需要之患者投與一或多種該等化合物視情況地與一或多種其他藥物之組合來治療或預防人類之癌症或纖維化之方法。本揭示案亦係關於用於獸醫用途之化合物及其用作用於預防或治療非人類哺乳動物之疾病(例如非人類哺乳動物之癌症及纖維化)之藥物。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係式 I化合物： I， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y係N，Y 1係N，Y 2係CR 3a，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係N，Y 2係CR 3a，且Y 3係N；或 Y係N，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係N；或 Y係N，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係N，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係N，且Y 3係N；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係CH，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係N，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係N，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係CH，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係NR 3c，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係NR 3c，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係N； R 1選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -C(=O)Z 2， (iii) -S(=O) 2Z 2， (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) C 2-C 6炔基， (v) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由鹵素及醇組成之群， (g) -OZ 1， (h) -SZ 1， (i) -SF 5及 (j) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vi) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) 側氧基及 (h) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1及 (g) 側氧基， (ix) -S(=O) 2Z 2及 (x) -C(=O)Z 2； R 2選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基係C 1-C 6鹵烷基， (iii) 鹵素及 (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6炔基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1，及 (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (v) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基， R 3a、R 3b及R 3c獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、C 3-C 6環烷基及未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (iii) C 3-C 6環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 6選自由以下組成之群： (i) -(CH 2) m-NR 10aR 10b， (i) -C(=O)NZ 3Z 4及 (iii) 未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基選自由以下組成之群： (a) C 1-C 6烷基， (b) -C(=O)Z 2， (c) -C(=O)OZ 2， (d) -C(=O)NZ 3Z 4， (e) -S(=O) 2Z 2， (f) -S(=O) 2NZ 3Z 4及 (g) 鹵素， (iv) -CH 2-C(=O)OH； R 7選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；或 R 6及R 7與其所連接之碳一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、-C(=O)Z 2、-S(=O) 2Z 2及側氧基； m係0或1； R 10a選自由以下組成之群： (i) -C(=O)Z 2， (ii) -C(=O)OZ 2， (iii) -C(=O)NZ 3Z 4， (iv) -S(=O) 2Z 2， (v) -S(=O) 2NZ 3Z 4， (vi) -S(=O)(=NZ 5)Z 2， (vii) -S(=NZ 5)(=NZ 6)Z 2， (viii) -S(=O)(=NZ 5)NZ 3Z 4， (ix) -CH 2-C(=O)OH， (x) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；及 (xi) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4及-C(=O)OZ 2； R 10a及R 10b與其所連接之氮一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環； R 10b選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、OZ 1及C 2-C 6炔基； 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基； 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群： (i) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環、-OZ 1、-C(=O)OZ 3， (iii) C 2-C 6炔基， (iv) C 3-C 6環烷基， (v) C 3-C 6環烯基， (vi) C 1-C 6鹵烷基， (vii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1； 每一Z 3及Z 4獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -S(=O) 2Z 2， (iii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (iii) C 2-C 6烯基， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基；且 每一Z 5及Z 6獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 II化合物： II， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y係N，Y 1係N，且Y 2係CR 3a；或 Y係N，Y 1係CR 3a，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係N，且Y 2係NR 3c； R 1選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -C(=O)Z 2， (iii) -S(=O) 2Z 2， (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) C 2-C 6炔基， (v) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) -SZ 1， (h) -SF 5及 (i) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vi) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) 側氧基及 (h) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1及 (g) 側氧基， (ix) -S(=O) 2Z 2及 (x) -C(=O)Z 2； R 2選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 鹵素及 (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6炔基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1，及 (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， R 3a、R 3b及R 3c獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、C 3-C 6環烷基及未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (iii) C 3-C 6環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 6選自由以下組成之群： (i) -(CH 2) m-NR 10aR 10b， (ii) -C(=O)NZ 3Z 4及 (iii) 未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基選自由以下組成之群： (a) C 1-C 6烷基， (b) -C(=O)Z 2， (c) -C(=O)OZ 2， (d) -C(=O)NZ 3Z 4， (e) -S(=O) 2Z 2， (f) -S(=O) 2NZ 3Z 4及 (g) 鹵素， R 7選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；或 R 6及R 7與其所連接之碳一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、-C(=O)Z 2、-S(=O) 2Z 2及側氧基； m係0或1； R 10a選自由以下組成之群： (i) -C(=O)Z 2， (ii) -C(=O)OZ 2， (iii) -C(=O)NZ 3Z 4， (iv) -S(=O) 2Z 2， (v) -S(=O) 2NZ 3Z 4， (vi) -S(=O)(=NZ 5)Z 2， (vii) -S(=NZ 5)(=NZ 6)Z 2， (viii) -S(=O)(=NZ 5)NZ 3Z 4及 (ix) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； R 10b選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基； 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群： (i) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iii) C 2-C 6炔基， (iv) C 3-C 6環烷基， (v) C 3-C 6環烯基， (vi) C 1-C 6鹵烷基， (vii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1； 每一Z 3及Z 4獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -S(=O) 2Z 2， (iii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (iv) C 2-C 6烯基， (v) C 2-C 6炔基， (vi) C 3-C 6環烷基， (vii) C 3-C 6環烯基及 (viii) C 1-C 6鹵烷基；且 每一Z 5及Z 6獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 III化合物： III， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 6、R 7及R 3a係如結合式 I或式 II所定義。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I、式 II化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3a選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 IV化合物： IV， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I 、式 II或式 IV化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3b選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 V化合物： V， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I、式 II或式 V化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3c選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R 6係-(CH 2) m-NR 10aR 10b； m係1； R 7係氫，且 R 10b係氫。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10a係-C(=O)Z 2。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NZ 3Z 4、4至6員雜環。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代之C 2-C 6烯基。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之苯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係式 I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 3係氮。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係表1化合物中之任一者或多者或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本揭示案之化合物選自由以下組成之群： N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (S)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺；及 (S)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺， 或其互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本揭示案化合物之較佳或特定陳述(特徵)及實施例闡釋於下文中。除非明確指示相反之情形，否則如此定義之本揭示案之每一陳述、態樣及實施例可與任何其他陳述、態樣及/或實施例組合。具體而言，指示為較佳、特定或有利之任一特徵可與指示為較佳、特定或有利之任何其他特徵或陳述組合。在此，本揭示案具體而言係由下文編號之陳述及實施例中一或多者中之任一者或任一組合以及任何其他陳述、態樣及/或實施例(其未編號)來捕獲。
實施例1.     一種式 II化合物， II， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y係N，Y 1係N，且Y 2係CR 3a；或 Y係N，Y 1係CR 3a，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係N，且Y 2係NR 3c； R 1選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -C(=O)Z 2， (iii) -S(=O) 2Z 2， (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) C 2-C 6炔基， (iii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) -SZ 1， (h) -SF 5及 (i) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (iv) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1及 (g) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (v) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (vi) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (vii) -S(=O) 2Z 2及 (viii) -C(=O)Z 2； R 2選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 鹵素及 (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6炔基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1，及 (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， R 3a、R 3b及R 3c獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、C 3-C 6環烷基及未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (iii) C 3-C 6環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 6選自由以下組成之群： (i) -(CH 2) m-NR 10aR 10b， (ii) -C(=O)NZ 3Z 4及 (iii) 未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基選自由以下組成之群： (a) C 1-C 6烷基， (b) -C(=O)Z 2， (c) -C(=O)OZ 2， (d) -C(=O)NZ 3Z 4， (e) -S(=O) 2Z 2， (f) -S(=O) 2NZ 3Z 4及 (g) 鹵素， R 7選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；或 R 6及R 7與其所連接之碳一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、-C(=O)Z 2、-S(=O) 2Z 2及側氧基； m係0或1； R 10a選自由以下組成之群： (i) -C(=O)Z 2， (ii) -C(=O)OZ 2， (iii) -C(=O)NZ 3Z 4， (iv) -S(=O) 2Z 2， (v) -S(=O) 2NZ 3Z 4， (vi) -S(=O)(=NZ 5)Z 2， (vii) -S(=NZ 5)(=NZ 6)Z 2， (viii) -S(=O)(=NZ 5)NZ 3Z 4及 (ix) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； R 10b選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基； 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群： (i) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iii) C 2-C 6炔基， (iv) C 3-C 6環烷基， (v) C 3-C 6環烯基， (vi) C 1-C 6鹵烷基， (vii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1； 每一Z 3及Z 4獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -S(=O) 2Z 2， (iii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (iii) C 2-C 6烯基， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基；且 每一Z 5及Z 6獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基。
實施例2.     一種式 III化合物， III， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 6、R 7及R 3a係如結合實施例1所定義。
實施例3.     如實施例1或2之化合物，其中R 3a選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
實施例4.     一種式 IV化合物， IV， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 6、R 7及R 3a係如結合實施例1所定義。
實施例5.     如實施例1或3之化合物，其中R 3b選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
實施例6.     一種      式 V化合物， V， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 6、R 7及R 3c係如結合實施例1所定義。
實施例7.     如實施例1或6之化合物，其中R 3c選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
實施例8.     一種式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R 6係-(CH 2) m-NR 10aR 10b； m係1； R 7係氫，且 R 10b係氫。
實施例9.     一種式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10a係-C(=O)Z 2。
實施例10.   一種式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NZ 3Z 4、4至6員雜環。
實施例11.   一種式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代之C 2-C 6烯基。
實施例12.   一種式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基。
實施例13.   一種式 I- V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之苯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1。
實施例14.   一種式 II化合物， II， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y係N，Y 1係N，且Y 2係CR 3a；或 Y係N，Y 1係CR 3a，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係N，且Y 2係NR 3c； R 1選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -C(=O)Z 2， (iii) -S(=O) 2Z 2， (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) C 2-C 6炔基， (v) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) -SZ 1， (h) -SF 5及 (i) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vi) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b)氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1及 (g) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (ix) -S(=O) 2Z 2及 (x) -C(=O)Z 2； R 2選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 鹵素及 (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6炔基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1，及 (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， R 3a、R 3b及R 3c獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、C 3-C 6環烷基及未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (iii) C 3-C 6環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 6選自由以下組成之群： (i) -(CH 2) m-NR 10aR 10b， (ii) -C(=O)NZ 3Z 4及 (iii) 未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基選自由以下組成之群： (a) C 1-C 6烷基， (b) -C(=O)Z 2， (c) -C(=O)OZ 2， (d) -C(=O)NZ 3Z 4， (e) -S(=O) 2Z 2， (f) -S(=O) 2NZ 3Z 4及 (g) 鹵素， R 7選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；或 R 6及R 7與其所連接之碳一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、-C(=O)Z 2、-S(=O) 2Z 2及側氧基； m係0或1； R 10a選自由以下組成之群： (i) -C(=O)Z 2， (ii) -C(=O)OZ 2， (iii) -C(=O)NZ 3Z 4， (iv) -S(=O) 2Z 2， (v) -S(=O) 2NZ 3Z 4， (vi) -S(=O)(=NZ 5)Z 2， (vii) -S(=NZ 5)(=NZ 6)Z 2， (viii) -S(=O)(=NZ 5)NZ 3Z 4及 (ix)未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； R 10b選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基； 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群： (i) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iii) C 2-C 6炔基， (iv) C 3-C 6環烷基， (v) C 3-C 6環烯基， (vi) C 1-C 6鹵烷基， (vii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1； 每一Z 3及Z 4獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -S(=O) 2Z 2， (iii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (iii) C 2-C 6烯基， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基；且 每一Z 5及Z 6獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基。
實施例15.   一種式 V化合物， V， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 6、R 7及R 3a係如結合實施例14所定義。
實施例16.   如實施例14或15之化合物，其中R 3a選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
實施例17.   一種式 IV化合物， IV， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 6、R 7及R 3b係如結合實施例14所定義。
實施例18.   如實施例14或17之化合物，其中R 3b選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
實施例19.   一種式 V化合物， V， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1、R 6、R 7及R 3a係如結合實施例14所定義。
實施例20.   如實施例14或19之化合物，其中R 3c選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
實施例21.   一種式 I-V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R 6係-(CH 2) m-NR 10aR 10b； m係1； R 7係氫，且 R 10b係氫。
實施例22.   一種式 I-V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10a係-C(=O)Z 2。
實施例23.   一種式 II-V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NZ 3Z 4、4至6員雜環。
實施例24.   一種式 I-V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代之C 2-C 6烯基。
實施例25.   一種式 I-V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基。
實施例26.   一種式 I-V中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之苯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1。
實施例27.   一種化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其選自表1化合物中之任一者或多者。
實施例28.   如實施例27之化合物或其互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其選自由以下組成之群： N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (S)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺；及 (S)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺。
實施例29.   一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如實施例1-28中任一者之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、及醫藥學上可接受之載劑。
實施例30.   如實施例1-28中任一者之化合物或如實施例29之醫藥組合物，其用作藥物。
實施例31.   如實施例1-28中任一者之化合物或如實施例29之醫藥組合物，其用於預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症。
實施例32.   如實施例31之用途，其中YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自包含以下之群：癌症、纖維化及YAP/TAZ-TEAD活化介導之先天性病症。
實施例33.   如實施例31之用途，其中YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。
實施例34.   一種預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法，其包括向需要該預防或治療之該動物、該哺乳動物或該人類投與有效劑量之如實施例1-28中任一者之化合物。
實施例35.   如實施例34之治療或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法，其係與選自由以下組成之群之一或多種其他藥物組合投與有需要之患者：EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑及RAS抑制劑。
更通常而言，本揭示案係關於本文所述式之化合物及其實施例、陳述及態樣，其可用作具有生物活性之劑或用作診斷劑。關於本揭示案提及之任一用途可限於非醫療用途、非治療用途、非診斷用途或專門的活體外用途或與遠離動物之細胞相關之用途。
本揭示案之化合物係小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑。小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療癌症，包括(但不限於)肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。在其他實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療特徵在於以下之癌症：肺、子宮頸、卵巢、頭頸部、食管及/或皮膚之鱗狀細胞癌。在其他實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療源自神經外胚層源性組織之癌症，例如室管膜瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、外周神經鞘腫瘤及/或神經母細胞瘤。在其他實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於治療血管癌(例如上皮樣血管內皮瘤)或用於治療小腦幕上室管膜瘤或汗孔癌。在一些實施例中，實體腫瘤在YAP1或WWTR1 (TAZ)基因中具有功能獲得型基因擴增、基因融合或活化突變。在一些實施例中，實體腫瘤在NF2、LATS1/2、BAP1、FAT1、SAV1及/或MST1/2基因中具有功能喪失突變或缺失。在一些實施例中，實體腫瘤在GNAQ及/或GNA11基因中(例如在葡萄膜黑色素瘤中)具有功能獲得型突變。在一些實施例中，實體癌症之特徵在於YAP及/或TAZ之組成性細胞核存在。在一些實施例中，實體癌症之特徵在於YAP/TAZ-TEAD標誌基因(包括但不限於CTGF、CYR61、AMOTL2及/或ANKRD1)之過表現。
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於治療已對先前治療產生抗性之癌症。此可包括例如治療已對化學療法或對靶向療法產生抗性之癌症。在一些實施例中，此可包括治療已對以下產生抗性之癌症：受體酪胺酸激酶之抑制劑，例如EGFR之抑制劑(阿法替尼(afatinib)、鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)、奧西替尼(osimertinib)、吉非替尼(gefitinib)、達克替尼(dacomitinib)、來那替尼(neratinib)、卡奈替尼(canertinib)、西妥昔單抗(cetuximab))或AXL之抑制劑(克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)、吉瑞替尼(gilteritinib)、西曲伐替尼(sitravatinib)、貝森替尼(bemcentinib)、杜博替尼(dubermatinib))；RAS-MAPK傳訊級聯組分之抑制劑，包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620)；B-RAF之抑制劑(甲苯磺酸索拉非尼(sorafinib tosylate)、達拉非尼(dabrafenib)、威羅非尼(vemurafenib)、瑞戈非尼(regorafenib))；或MEK1/2之抑制劑(曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、克美替尼(cobimetinib)、米拉美替尼(mirdametinib))。
在同時投與或隨後投與時，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於與用於治療癌症之其他劑組合時。此可包括例如與靶向受體酪胺酸激酶之抑制劑或單株抗體共治療，例如靶向EGFR之抑制劑或單株抗體(阿法替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、吉非替尼、達克替尼、來那替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗)或靶向AXL之抑制劑或單株抗體(克唑替尼、卡博替尼、吉瑞替尼、西曲伐替尼、貝森替尼、杜博替尼)；RAS-MAPK傳訊級聯組分之抑制劑，包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620)；B-RAF之抑制劑(甲苯磺酸索拉非尼、達拉非尼、威羅非尼、瑞戈非尼)或MEK1/2之抑制劑(曲美替尼、司美替尼、克美替尼、米拉美替尼)。
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可用於治療轉移性癌症。在一些情況下，轉移性癌症選自轉移性葡萄膜黑色素瘤、間皮瘤、食管癌、肝癌、乳癌、肝細胞癌、肺腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、食管鱗狀細胞癌、肉瘤、尤文氏肉瘤、頭頸癌、前列腺癌及腦膜瘤。
在一些實施例中，所治療癌症可為惡性胸膜間皮瘤或肺癌。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管原癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓細胞性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤。 惡性胸膜間皮瘤
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可作為單一劑或與諸如以下之抑制劑組合用於治療惡性胸膜間皮瘤：培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、雷替曲塞(raltitrexed)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、吉西他濱(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)或單株抗體(例如貝伐珠單抗(bevacizumab))。與檢查點抑制劑(例如派姆單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)及/或尼沃魯單抗(nivolumab))組合。與細胞療法(例如嵌合抗原受體(CAR) T療法或CAR NK療法)組合，該細胞療法可例如使用間皮素(MSLN)作為抗原。與例如將間皮素識別為抗原之單株抗體(例如BMS-986148、BAY 94-9343、阿麥妥昔單抗(amatuximab)及/或LMB-100)組合。 肺癌
小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑亦可作為單一劑或與諸如以下之抑制劑組合用於治療肺癌：阿法替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、吉非替尼、阿雷替尼(alectinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗、伊匹單抗(ipilimumab)、曲美替尼、達拉非尼、威羅非尼、達克替尼、替萬替尼(tivantinib)及/或歐那土珠單抗(onartuzumab)。與檢查點抑制劑(例如派姆單抗、阿替珠單抗及/或尼沃魯單抗)組合。與順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇結合蛋白、多西他賽(docetaxel)、吉西他濱、長春瑞濱(vinorelbine)、依托泊苷(etoposide)、尼達尼佈(nintedanib)、長春鹼(vinblastine)、培美曲塞、阿法替尼、貝伐珠單抗、卡博替尼、色瑞替尼、克唑替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、雷莫蘆單抗、吉非替尼、奈昔木單抗(necitumumab)、阿雷替尼、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、伊匹單抗、曲美替尼、達拉非尼、威羅非尼、達克替尼、替萬替尼、歐那土珠單抗、派姆單抗、阿替珠單抗及/或尼沃魯單抗組合。
在一些實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療先天性病症。在一些實施例中，先天性疾病係藉由具有PDZ結合模體之轉錄共活化劑/Yes相關蛋白轉錄共活化劑(TAZ/YAP)之活化來調介。在一些實施例中，先天性疾病之特徵在於突變體Ga-蛋白。在一些實施例中，突變體Ga-蛋白選自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go及Gs。在一些實施例中，先天性疾病之特徵在於NF2基因之功能喪失突變或缺失。例示性先天性疾病包括(但不限於)斯-韋二氏症候群、葡萄酒色痣及神經纖維瘤病。在一些實施例中，先天性疾病係神經纖維瘤病，包括(但不限於) 2型神經纖維瘤病。
在一些實施例中，小分子YAP/TAZ-TEAD抑制劑可用於例如治療纖維變性病症，例如肝臟、肺、腎、心臟或皮膚之纖維化。在一些實施例中，纖維化可在非酒精性脂肪肝病、原發性硬化性膽道炎、原發性膽汁性肝硬化、特發性肺纖維化、慢性腎病及/或心肌梗塞損傷之背景下治療。
本揭示案之化合物可抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活化。已顯示化合物在細胞模型及動物模型中抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性。亦已顯示在異種移植物癌症模型中，化合物對依賴於YAP/TAZ-TEAD轉錄活性之癌細胞株及對癌症生長具有抑制效應。
本揭示案之化合物可視情況地共價結合至不溶性基質且用於親和層析(分離，端視化合物基團之性質而定，例如具有側芳基之化合物可用於疏水性親和分離)。
當使用如本文所定義式之一或多種衍生物時： -     化合物之活性成分可藉由此項技術中所熟知之任何方法(即經口、鼻內、皮下、肌內、真皮內、靜脈內、動脈內、非經腸或藉由導管插入術)投與欲治療之動物或哺乳動物(包括人類)。 -     尤其用於治療人類及其他哺乳動物之由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病(例如癌症、纖維化及某些先天性病症)的化合物製劑之治療有效量較佳地係如本文所定義式、陳述、態樣及實施例之化合物之YAP/TAZ-TEAD轉錄抑制量，且對應於確保血漿水準能夠抑制YAP/TAZ-TEAD活化且介於1 µg/ml與100 mg/ml之間的量。
本揭示案化合物或組合物之適宜劑量應用於治療或預防個體之靶向疾病。端視欲治療之病理疾患及患者之狀況，該有效量可分成每天若干次單元或可以多於一天之間隔投與。
根據本揭示案之具體實施例，本揭示案之化合物可與其他治療劑組合使用來治療或預防人類及其他哺乳動物之由YAP/TAZ-TEAD轉錄活性介導之疾病(例如癌症、纖維化及某些先天性病症)。因此，本揭示案係關於組合物之用途，該組合物包含： (a) 本文之式及態樣、陳述及實施例之一或多種化合物，及 (b) 用於預防或治療癌症或纖維化之一或多種其他治療或預防劑，其作為生物活性劑以組合製劑形式用於同時、單獨或依序使用。
化合物或組合物可與一或多種其他治療劑同步、在其之前或之後投與，該一或多種其他治療劑不同於本文所述之化合物且可用作例如組合療法。
組合使用之該等其他治療劑之實例包括為以下之抑制劑之劑： ●    EGFR (例如阿法替尼、鹽酸厄洛替尼、奧西替尼、吉非替尼、達克替尼、來那替尼、卡奈替尼、西妥昔單抗)， ●    AXL (例如克唑替尼、卡博替尼、吉瑞替尼、西曲伐替尼、貝森替尼、杜博替尼)， ●    RAS-MAPK傳訊級聯之組分，包括RAS本身之抑制劑(例如AMG510、MRTX849、BI1701963、ARS1620)， ●    B-RAF (例如甲苯磺酸索拉非尼、達拉非尼、威羅非尼、瑞戈非尼)，或 ●    MEK1/2 (曲美替尼、司美替尼、克美替尼、米拉美替尼)。
本揭示案之醫藥組合物或組合製劑可含有寬含量範圍內之本揭示案化合物，此端視製劑之預期用途及預期效應而定。通常，組合製劑之本揭示案衍生物之含量在0.1重量%至99.9重量%、較佳地1重量%至99重量%、更佳地5重量%至95重量%之範圍內。
熟習此項技術者亦將認識到，本揭示案之化合物可以許多不同的質子化狀態存在，此尤其端視其環境之pH而定。儘管本文所提供之結構式繪示呈若干可能質子化狀態中之僅一者之化合物，但應理解，該等結構僅具有說明性，且本揭示案並不限於任一特定質子化狀態，化合物之任何及所有質子化形式意欲在本揭示案之範圍內。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意指本文式之化合物能夠形成之治療活性無毒鹽形式。因此，本揭示案之化合物視情況地包含本文化合物之鹽，尤其含有例如Na +、Li +、K +、Ca 2+及Mg 2+之醫藥學上可接受之無毒鹽。該等鹽可包括藉由組合適當陽離子(例如鹼及鹼土金屬離子或銨及四級胺基離子)與酸性陰離子部分(通常為羧酸)衍生而來之彼等鹽。本揭示案之化合物可具有多個正電荷或負電荷。本揭示案化合物之淨電荷可為正或負。任何所締合相對離子通常由獲得化合物之合成及/或分離方法決定。典型相對離子包括(但不限於)銨、鈉、鉀、鋰、鹵離子、乙酸根、三氟乙酸根等及其混合物。應理解，任何所締合相對離子之屬性並非本揭示案之關鍵特徵，且本揭示案涵蓋與任一類型之相對離子締合之化合物。另外，由於化合物可以多種不同形式存在，因此本揭示案意欲不僅涵蓋與相對離子締合之化合物形式(例如無水鹽)，且亦涵蓋不與相對離子締合之形式(例如水溶液或有機溶液)。金屬鹽通常係藉由使金屬氫氧化物與本揭示案之化合物反應來製備。以此方式製備之金屬鹽之實例係含有Li +、Na +及K +之鹽。可溶性較小之金屬鹽可藉由添加適宜金屬化合物自可溶性較大之鹽之溶液沈澱。另外，鹽可自將某些有機酸及無機酸酸加成至鹼性中心(通常為胺)或酸性基團來形成。該等適當酸之實例包括例如無機酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-側氧基丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、柳酸(即2-羥基苯甲酸)、對胺基柳酸及諸如此類。另外，此術語亦包括本文式之化合物以及其鹽能夠形成之溶劑合物，例如水合物、醇化物及諸如此類。最後，應理解，本文之組合物包含呈其非離子化以及兩性離子形式之本揭示案化合物及與化學計量量之水之組合，如在水合物中。
母體化合物與一或多種胺基酸、尤其以蛋白質組分發現之天然胺基酸的鹽亦包括在本揭示案之範圍內。胺基酸通常係具有鹼性或酸性基團之側鏈之胺基酸，例如離胺酸、精胺酸或麩胺酸，或具有中性基團之側鏈之胺基酸，例如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸或白胺酸。
本揭示案之化合物亦包括其生理學上可接受之鹽。本揭示案之化合物之生理學上可接受之鹽的實例包括衍生自適當鹼(例如鹼金屬(例如鈉))、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX 4 +(其中X係C 1-C 4烷基)之鹽。氫原子或胺基之生理學上可接受之鹽包括以下酸之鹽：有機羧酸，例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸及琥珀酸；有機磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸；及無機酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸。含有羥基之化合物之生理學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適宜陽離子(例如Na +及NX 4 +(其中X通常獨立地選自H或C 1-C 4烷基))的組合。然而，並非生理學上可接受的酸或鹼之鹽亦可用於例如製備或純化生理學上可接受之化合物。所有鹽，無論是否衍生自生理學上可接受之酸或鹼，皆在本揭示案之範圍內。
如本文所用且除非另有說明，否則術語「鏡像異構物」意指本揭示案化合物之每一個別光學活性形式，其具有至少80% (例如至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一鏡像異構物)、較佳地至少90%且更佳地至少98%之光學純度或鏡像異構過量(如藉由此項技術中標準方法所測定)。
如本文所用之術語「異構物」意指本文式之化合物可具有之所有可能的異構形式，包括互變異構形式及立體化學形式，但不包括位置異構物。通常，本文所顯示之結構僅例示化合物之一種互變異構形式或共振形式，但亦涵蓋相應替代組態。除非另有說明，否則化合物之化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式之混合物，該等混合物含有基本分子結構之所有非鏡像異構物及鏡像異構物(此乃因本文式之化合物可具有至少一個手性中心)，以及立體化學純或富集之化合物。更具體而言，立體源中心可具有R組態或S組態，且多個鍵可具有順式組態或反式組態。
該等化合物之純異構形式定義為實質上不含相同基本分子結構之其他鏡像異構形式或非鏡像異構形式的異構物。具體而言，術語「立體異構純」或「手性純」係指立體異構過量為至少約80% (例如至少90%之一種異構物及至多10%之另一可能的異構物)、較佳地至少90%、更佳地至少94%且最佳地至少97%之化合物。術語「鏡像異構純」及「非鏡像異構純」應以相似之方式理解，分別考慮所討論混合物之鏡像異構過量及非鏡像異構過量。
立體異構物之分離係藉由此項技術中已知之標準方法完成。本揭示案化合物之一種鏡像異構物可藉由諸如使用光學活性拆分劑形成非鏡像異構物之方法(「Stereochemistry of Carbon Compounds」, (1962)，E. L. Eliel, McGraw Hill；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302)以實質上不含其相對鏡像異構物之方式分離。混合物中異構物之分離可藉由任一適宜方法完成，該方法包括：(1)與手性化合物形成離子型非鏡像異構鹽，並藉由分段結晶或其他方法分離，(2)與手性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物，並轉化成純鏡像異構物，或(3)可直接在手性條件下分離鏡像異構物。在方法(1)下，非鏡像異構鹽可藉由使鏡像異構純手性鹼(例如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鱉鹼、a-甲基-b-苯基乙胺(安非他命(amphetamine))及諸如此類)與具有酸性官能基(例如羧酸及磺酸)之不對稱化合物反應來形成。可誘導非鏡像異構鹽以藉由分段結晶或離子層析來分離。為分離胺基化合物之光學異構物，添加手性羧酸或磺酸(例如樟腦磺酸、酒石酸、苦杏仁酸或乳酸)可形成非鏡像異構鹽。替代地，藉由方法(2)，可使欲拆分之受質與手性化合物之一種鏡像異構物反應以形成非鏡像異構對(Eliel, E.及Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc.，第322頁)。非鏡像異構化合物可藉由以下方式形成：使不對稱化合物與鏡像異構純手性衍生試劑(例如薄荷基衍生物)反應，然後分離非鏡像異構物並水解，以產生游離鏡像異構富集之化合物。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之手性酯(例如薄荷基酯或莫氏酯(Mosher ester，a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯) (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165))，及針對兩種阻轉異構非鏡像異構物之存在分析NMR譜。穩定非鏡像異構物可遵循分離阻轉異構萘基-異喹啉之方法(Hoye, T., WO 96/15111)藉由正相及反相層析來分離(separate及isolate)。在方法(3)下，藉由使用手性固定相層析來分離兩種不對稱鏡像異構物之外消旋混合物。適宜手性固定相係例如多糖，具體而言纖維素或直鏈澱粉衍生物。市售基於多糖之手性固定相係ChiralCeI TMCA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ及OK，以及Chiralpak TMAD、AS、OP(+)及OT(+)。適於與該等多糖手性固定相組合使用之溶析劑或移動相係經醇(例如乙醇、異丙醇及諸如此類)改質之己烷及諸如此類。(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編輯，Chapman及Hall, New York；Okamoto, (1990) 「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase」, J. of Chromatogr. 513:375-378)。
術語順式及反式在本文中係根據化學摘要命名法使用且包括提及環部分上取代基之位置。本文所述式之化合物之絕對立體化學組態可容易地由熟習此項技術者使用熟知方法(例如X-射線繞射)確定。
本揭示案亦包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉式中所列舉之化合物相同，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數的原子替代。可納入本揭示案化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別為例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。本揭示案之化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽或含有上文所提及同位素及/或其他原子之其他同位素的化合物及其鹽在本揭示案之範圍內。本揭示案之某些經同位素標記之化合物(例如其中納入諸如 3H及 14C之放射性同位素之化合物)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(即 3H)及碳-14 (即 14C)同位素因其易於製備及可偵測而係尤佳的。另外，用較重同位素(例如氘，即 2H)取代可提供源自更大代謝穩定性之某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此可能在一些情況下係較佳的。本揭示案式之經同位素標記之化合物通常可藉由實施本文所述之實例及製備中所揭示之程序、藉由用可容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
使用PROTAC技術(Schapira M.等人， Nat. Rev. Drug Discov.2019, 18(12), 949-963)對式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物之修飾亦涵蓋於本揭示案內。特定而言，PROTAC技術設計雙功能小分子，其一端係通式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物，且其另一端經由連接鏈與E3泛素連接酶之配位體連接，以形成靶誘導之蛋白質降解複合物。由於此降解具有催化效應，故較低劑量可達成有效降解。通式(I)或其他式、其實施例、態樣或部分之化合物或其代謝物可經由連接體臂(例如長度為2-10之長鏈乙二醇、長度為2-10之長鏈丙二醇及長度為2-10之長鏈脂肪烷烴)連接至E3泛素連接酶之配位體，例如雷利竇邁(thalidomide)類似物。
本揭示案之化合物可與習用載劑及賦形劑一起調配，該等習用載劑及賦形劑將根據普通實踐來選擇。錠劑將含有賦形劑、助流劑、填充劑、黏合劑及諸如此類。水性調配物係以無菌形式製備，且當意欲藉由非口服投與遞送時通常將為等滲的。調配物視情況地含有賦形劑，例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」 (1986)中所述之賦形劑，且包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及諸如此類。
隨後，如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意指與活性成分一起調配以促進其施用或散佈至欲治療部位(例如藉由使該組合物溶解、分散或擴散)及/或促進其儲存、運輸或處置而不損害其有效性的任何材料或物質。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體或已壓縮形成液體之氣體，例如本揭示案之組合物可適宜地用作濃縮物、乳液、溶液、顆粒、粉劑、噴霧劑、氣溶膠、懸浮液、軟膏劑、乳霜、錠劑、丸劑或粉末。
適用於該等醫藥組合物及其調配物中之醫藥載劑為熟習此項技術者所熟知，且在本揭示案內對其選擇無特定限制。其亦可包括添加劑，例如潤濕劑、分散劑、黏結劑、黏著劑、乳化劑、溶劑、包衣、抗細菌及抗真菌劑(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等滲劑(例如糖或氯化鈉)及諸如此類，條件係其與醫藥實踐一致，例如不會對哺乳動物產生永久損傷之載劑及添加劑。本揭示案之醫藥組合物可以任何已知之方式製備，例如藉由在一步或多步程序中將活性成分與所選載劑材料及(適當時)其他添加劑(例如表面活性劑)均勻混合、用其包衣及/或研磨。亦可藉由微粉化製備，例如為獲得呈通常具有約1 gm至10 gm直徑之微球形式之組合物，即用於製造用於活性成分之控制或持續釋放之微膠囊。
欲用於本揭示案之醫藥組合物中之適宜表面活性劑(亦稱為乳化劑(emulgent或emulsifier))係具有良好乳化、分散及/或潤濕性質之非離子、陽離子及/或陰離子材料。適宜陰離子表面活性劑包括水溶性皂及水溶性合成表面活性劑。適宜皂係高級脂肪酸(C 10-C 22)之鹼金屬或鹼土金屬鹽、未經取代或經取代之銨鹽，例如油酸或硬脂酸之鈉鹽或鉀鹽或可自椰子油或牛油獲得之天然脂肪酸混合物之鈉鹽或鉀鹽。合成表面活性劑包括聚丙烯酸之鈉鹽或鈣鹽；脂肪磺酸鹽及硫酸鹽；磺酸化苯并咪唑衍生物及烷基芳基磺酸鹽。脂肪磺酸鹽或硫酸鹽通常呈以下形式：鹼金屬或鹼土金屬鹽、未經取代之銨鹽或經具有8至22個碳原子之烷基或醯基取代之銨鹽，例如木質素磺酸或十二基磺酸之鈉鹽或鈣鹽，或自天然脂肪酸獲得之脂肪醇硫酸鹽、硫酸酯或磺酸酯之鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如月桂基硫酸鈉)及脂肪醇/氧化乙烯加成物之磺酸的混合物。適宜磺酸化苯并咪唑衍生物較佳地含有8至22個碳原子。烷基芳基磺酸鹽之實例係十二基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛縮合產物之鈉鹽、鈣鹽或醇胺鹽。相應磷酸鹽(例如磷酸酯之鹽)及對壬基酚與氧化乙烯及/或氧化丙烯之加成物或磷脂亦係適宜的。適用於此目的之磷脂係腦磷脂或卵磷脂型天然磷脂(源自動物或植物細胞)或合成磷脂，例如磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂醯-膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯-膽鹼及其混合物。
適宜非離子表面活性劑包括烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、在分子中含有至少12個碳原子之脂族胺或醯胺、烷基芳烴磺酸酯及二烷基磺基琥珀酸酯之聚乙氧基化及聚丙氧基化衍生物，例如脂族及環脂族醇、飽和及不飽和脂肪酸及烷基酚之聚二醇醚衍生物，該等衍生物較佳地含有3至10個二醇醚基團及(脂族)烴部分中之8至20個碳原子以及烷基酚之烷基部分中之6至18個碳原子。其他適宜非離子表面活性劑係聚氧化乙烯與聚丙二醇、在烷基鏈中含有1至10個碳原子之伸乙基二胺基聚丙二醇之水溶性加成物，其加成物含有20至250個乙二醇醚基及/或10至100個丙二醇醚基。該等化合物通常每丙二醇單元含有1至5個乙二醇單元。非離子表面活性劑之代表性實例係壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇酸醚、聚氧化丙烯/聚氧化乙烯加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇及辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯山梨醇酐之脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯)、甘油、山梨醇酐、蔗糖及新戊四醇亦係適宜非離子表面活性劑。
適宜陽離子表面活性劑包括4個烴基視情況地經鹵基、苯基、經取代苯基或羥基取代之四級銨鹽，尤其鹵化物；例如含有至少一個C 8-22烷基(例如鯨蠟基、月桂基、棕櫚基、肉豆蔻基、油基及諸如此類)作為N-取代基及未經取代或鹵化之低碳烷基、苄基及/或羥基-低碳烷基作為其他取代基之四級銨鹽。
適用於此目的之表面活性劑之更詳細描述可參見例如「McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual」 (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981)、「Tensid-Taschenbucw」，第2版(Hanser Verlag, Vienna, 1981)及「Encyclopaedia of Surfactants」 (Chemical Publishing Co., New York, 1981)。
本揭示案之化合物及其醫藥學上可接受之鹽(下文統稱為活性成分)可藉由適於欲治療疾患之任一途徑投與，適宜途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括眼、頰及舌下)、陰道及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)。較佳投與途徑可隨著例如接受者之疾患而變化。
儘管活性成分可單獨投與，但較佳地使其呈現為醫藥調配物。本揭示案之用於獸醫及用於人類用途之調配物包含如上文所述之至少一種活性成分以及用於其之一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況地其他治療成分。載劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上最佳係「可接受的」。調配物包括適於口服、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、鞘內及硬膜外)投與之調配物。調配物通常可以單位劑量形式呈現且可藉由製藥技術中所熟知之任一方法製備。該等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合之步驟。一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地締合、且然後(若需要)使產物成型來製備。
適於口服投與之本揭示案之調配物可呈現為離散單位，例如各自含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；粉末或顆粒；水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈現為濃注、糖劑或糊劑。
可藉由壓縮或模製來製備錠劑，其視情況地含有一或多種輔助成分。壓縮錠劑可藉由在適宜機器中壓縮呈自由流動形式之活性成分(例如粉末或顆粒)、視情況地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。錠劑可視情況地經包衣或壓痕且可經調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。對於眼或其他外部組織(例如口及皮膚)之注射，調配物視情況地施用為含有例如0.075%至20% w/w (包括增量為0.1% w/w之介於0.1%與20%之間之範圍內的活性成分，例如0.6% w/w、0.7% w/w等)、較佳地0.2%至15% w/w且最佳地0.5%至10% w/w之量之活性成分的局部軟膏劑或乳霜。當以軟膏劑調配時，活性成分可與石蠟或水可混溶軟膏劑基質一起使用。替代地，活性成分可與水包油乳霜基質一起以乳霜調配。若期望，乳霜基質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，例如具有兩個或更多個羥基之醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部調配物可合意地包括增強活性成分吸收或滲透穿過皮膚或其他受侵襲區域之化合物。該等真皮滲透增強劑之實例包括二甲基亞碸及相關類似物。
本揭示案之乳液之油相可自已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑(emulsifier) (另外稱為乳化劑(emulgent))，但其合意地包含至少一種乳化劑與脂肪或油之混合物或與脂肪及油二者之混合物。視情況地，親水性乳化劑與用作穩定劑之親脂性乳化劑一起納入。亦較佳地包括油及脂肪二者。總之，具或不具穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏劑基質，其形成乳霜調配物之油性分散相。
適用於調配物之油或脂肪之選擇係基於達成期望化妝品性質，此乃因活性化合物在可能用於醫藥乳液調配物中之大多數油中之溶解度係極低的。因此，乳霜應視情況地為具有適宜稠度以避免自管或其他容器洩漏之不油膩、不染色且可洗滌之產品。可使用直鏈或具支鏈之單或二元烷基酯，例如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙基酯、油酸癸基酯、棕櫚酸異丙基酯、硬脂酸丁基酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或具支鏈酯之摻合物，稱為Crodamol CAP，最後三者係較佳之酯。該等烷基酯可單獨或組合使用，此端視所需性質而定。替代地，可使用高熔點脂質，例如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
適於局部投與眼之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適於活性成分之載劑、尤其水性溶劑中。活性成分視情況地以0.5%至20%、有利地0.5%至10%、尤其約1.5% w/w之濃度存在於該等調配物中。適於在口中局部投與之調配物包括包含矯味基質(通常蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中之活性成分之菱形錠劑；包含惰性基質(例如明膠及甘油)或蔗糖及阿拉伯樹膠中之活性成分之軟錠劑；及包含適宜液體載劑中之活性成分之漱口水。
用於直腸投與之調配物可呈現為具有包含例如可可脂或柳酸鹽之適宜基質之栓劑。適於鼻投與之調配物(其中載劑係固體)包括粒徑例如介於20微米至500微米範圍內(包括增量為5微米之介於20微米與500微米之間之範圍內的粒徑，例如30微米、35微米等)之粗粉末，其係以吸食鼻煙之方式投與，例如藉由自保持靠近鼻子之粉末之容器通過鼻通道快速吸入。適於以例如鼻噴霧劑或鼻滴劑投與之調配物(其中載劑係液體)包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠投與之調配物可根據習用方法製備且可與其他治療劑一起遞送。
適於陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物，該等調配物除活性成分外含有諸如此項技術中已知適當之載劑。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。臨時注射用溶液及懸浮液可自先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
較佳單位劑量調配物係含有如上文所列舉之日劑量或單位日亞劑量(unit daily sub-dose)或其適當分數之活性成分之調配物。
應理解，除上文具體提及之成分外，本揭示案之調配物可包括在關於所討論調配物類型之領域中習用之其他劑，例如適於口服投與之彼等調配物可包括矯味劑。
本揭示案之化合物可用於提供含有一或多種本揭示案化合物作為活性成分之控制釋放醫藥調配物(「控制釋放調配物」)，其中可控制及調節活性成分之釋放以允許不太頻繁的給藥或改良給定所揭示化合物之藥物動力學或毒性特徵。適於口服投與之控制釋放調配物(其中離散單位包含一或多種本揭示案之化合物)可根據習用方法來製備。
可包括額外成分以控制組合物中之活性成分之作用持續時間。因此，控制釋放組合物可藉由選擇適當聚合物載劑(例如聚酯、聚胺基酸、聚乙烯基吡咯啶酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硫酸魚精蛋白及諸如此類)來達成。藥物釋放速率及作用持續時間亦可藉由將活性成分納入聚合物質(例如水凝膠、聚乳酸、羥甲基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯及其他上述聚合物)之粒子(例如微膠囊)中來控制。該等方法包括膠體藥物遞送系統，如脂質體、微球、微乳液、奈米粒子、奈米膠囊等。端視投與途徑，醫藥組合物可需要保護性包衣。適於可注射用途之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及用於其臨時製備之無菌粉末。因此，用於此目的之典型載劑包括生物相容性水性緩衝劑、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類及其混合物。
鑑於當若干活性成分組合使用時，其不一定在欲治療之哺乳動物中同時直接產生其聯合治療效應之事實，相應組合物亦可呈在分開但相鄰的儲存庫或隔室中含有兩種成分之醫療套組或包裝之形式。因此，在後一情況下，每一活性成分可以適於不同於另一成分之投與途徑之投與途徑的方式調配，例如其中之一者可呈口服或非經腸調配物之形式，而另一者呈用於靜脈內注射之安瓿或氣溶膠之形式。
本揭示案之另一實施例係關於本揭示案化合物之多種前體或「前藥」形式。可能期望以化學物質之形式調配本揭示案之化合物，該化學物質本身不具顯著生物活性，但當遞送至動物、哺乳動物或人類時將經受由動物、哺乳動物或人類身體之正常功能、尤其存在於胃或血清中之酶催化之化學反應，該化學反應具有釋放如本文所定義化合物之效應。因此，術語「前藥」係指在活體內轉化成活性醫藥成分之該等物質。
本揭示案化合物之前藥可具有適於調配者之任一形式，例如，酯係非限制性常見前藥形式。然而，在本情形下，前藥可能必須以其中共價鍵係由存在於靶部位之酶之作用裂解的形式存在。舉例而言，C-C共價鍵可由該靶部位之一或多種酶選擇性裂解，且因此可使用除可容易水解前體外之形式之前藥，尤其酯、醯胺及諸如此類。前藥中活性醫藥成分之對應部分可具有不同之結構，例如胺基酸或肽結構、烷基鏈、糖部分及如此項技術中已知之其他結構。
出於本揭示案之目的，術語「治療適宜之前藥」在本文中定義為「當與投與前藥之動物、哺乳動物或人類之組織接觸時，以諸如在活體內轉型成治療活性形式之方式修飾之化合物，無論係藉助單一生物轉型抑或藉由多種生物轉型，且無過度毒性、刺激性或過敏反應，並達成預期治療結果」。
更特定而言，如本文所用之術語「前藥」係指例如由本文所述之結構式代表之化合物的無活性或活性顯著較小之衍生物，其在體內經受自發或酶轉型以釋放化合物之藥理學活性形式。關於綜合性綜述，參考Rautio J.等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)。
本揭示案之化合物可在使用熟習此項技術者所熟知之一系列化學反應的同時製備，其共同構成製備該等化合物之製程且進一步例示。進一步闡述之製程僅意欲作為實例且決不意欲限制本揭示案之範圍。 實例一般合成
本發明之化合物可根據方案1中所概述之一般程序製備。
方案1:所有R 1、R 3a、R 10a、R 10b及Z 2係如針對本發明化合物及其實施例及式所述；X =鹵素、氮或碳，此端視化合物而定；FGT =官能基轉型；PG =保護基團。
可使3-取代之1 H-吡唑-5-胺 1(市售或藉由熟習此項技術者已知之程序合成)與2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯在適宜溶劑(例如MeOH、EtOH及諸如此類)中在室溫下反應，然後使用適當還原劑(例如NaBH 4及諸如此類)進行還原步驟並引入 N-保護基團，以提供通式 Int- A之中間體。更多資訊可參見T.W. Greene及P.G. M. Wuts， Protective Groups in Organic Chemistry，第3版，John Wiley and Sons, 1999。可自中間體 Int- A藉由使用適當還原劑(例如NaBH 4及諸如此類)在金屬觸媒(例如CoCl 2、NiCl 2及諸如此類)存在下還原來獲得通式 2之中間體。更多資訊可參見 Journal of the American Chemical Society1986，67。可自中間體 2藉由採用熟習此項技術者已知之程序進行官能基轉型、然後去除 N-保護基團來獲得通式 3之中間體。可使通式 3之中間體與選自(但不限於)鹵代(雜)芳基、硼酸及硼酸酯之適當偶合劑、與相應Pd或Cu觸媒組合反應，以提供通式 Int- B之中間體。另外，採用熟習此項技術者已知之程序對通式 3之中間體進行 N-烷基化、 N-醯化及 N-磺醯化可提供通式 Int- B之中間體。通式 4之中間體可自中間體 Int- B藉由去除保護基團、然後藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中獲得，或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應獲得。另外，可自中間體 Int- B藉由去除保護基團、然後採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化及 N-磺醯化來獲得通式 4之中間體。
在另一實施例中，本發明之化合物亦可根據方案2中所概述之一般程序合成。
方案2：所有R 1、R 2、R 3a、R 10a及R 10b係如針對本發明化合物及其實施例及式所述；PG =保護基團。
可使通式 Int- B之中間體與鹵化劑(例如NCS、NBS及諸如此類)在適宜溶劑(例如DCM、CHCl 3及諸如此類)中反應，且然後與選自(但不限於)硼酸及硼酸酯之適當偶合劑、與Pd觸媒組合反應，以提供通式 5之中間體。另外，可使通式 Int- B之中間體與醛在還原劑(例如NaBH 4、NaCNBH 3及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如MeOH、EtOH及諸如此類)中反應，以提供通式 5之中間體。更多資訊可參見 Journal of Organic Chemistry1985，1927。通式 6之中間體可自中間體 5藉由去除保護基團、然後藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中獲得，或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應獲得。另外，可自中間體 5藉由去除保護基團、然後採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化及 N-磺醯化來獲得通式 6之中間體。
替代地，本發明之化合物亦可根據方案3中所概述之一般程序合成。
方案3：所有R 1、R 3a、R 10a、R 10b及Z 2係如針對本發明化合物及其實施例及式所述；X =鹵素。
可使通式 7之中間體與胺基甲酸第三丁基酯、與適宜Pd觸媒組合反應，然後使用適當還原劑(例如NaBH 4及諸如此類)進行還原步驟，以提供通式 8之中間體。更多資訊可參見 Journal of Organic Chemistry2009，4634。可使通式 8之中間體與選自(但不限於)鹵代(雜)芳基、硼酸及硼酸酯之適當偶合劑、與相應Pd或Cu觸媒組合反應，以提供通式 9之中間體。另外，採用熟習此項技術者已知之程序對通式 8之中間體進行 N-烷基化、 N-醯化及 N-磺醯化可提供通式 9之中間體。通式 10之中間體可自中間體 9藉由去除保護基團、然後藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中獲得，或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應獲得。另外，通式 10之中間體可自中間體 9藉由去除保護基團、然後採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化及 N-磺醯化來獲得。
本發明之化合物亦可根據方案4中所概述之一般程序合成。
方案4：所有R 1、R 3b、R 3c、R 10a、R 10b及Z 2係如針對本發明化合物及其實施例及式所述；PG =保護基團。
可自6-溴-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶 11藉由採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化來獲得通式 12及通式 13之中間體。可使通式 12及通式 13之中間體與(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)三氟硼酸鉀、與Pd觸媒組合偶合。更多資訊可參見 Organic Letters2011，3956。可藉由使用適當觸媒(例如PtO 2、Pd(OH) 2及諸如此類)在適宜溶劑(例如EtOH、AcOH及諸如此類)中氫化來還原二環核心，且然後與選自(但不限於)鹵代(雜)芳基、硼酸及硼酸酯之適當偶合劑、與相應Pd或Cu觸媒組合反應，以提供通式 14及通式 15之中間體。另外，採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化、 N-醯化及 N-磺醯化可提供通式 14及通式 15之中間體( 方案 A)。通式 16及通式 17之中間體可自中間體 14及中間體 15藉由去除保護基團、然後藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中獲得，或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應獲得。另外，可自中間體 14及中間體 15藉由去除保護基團、然後採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化及 N-磺醯化來獲得通式 16及通式 17之中間體( 方案 B)。替代地，可自6-溴-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶 11藉由引入 N-保護基團來獲得通式 18之中間體。更多資訊可參見T.W. Greene及P.G. M. Wuts， Protective Groups in Organic Chemistry，第3版，John Wiley and Sons, 1999。可藉由採用方案A之步驟及條件獲得通式 19之中間體。可選擇性地對通式 19之中間體去保護(去除PG)，然後採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化。採用方案B之步驟及條件可提供通式 16及通式 17之中間體。
在另一實施例中，本發明之化合物亦可根據方案5中所概述之一般程序合成。
方案5：所有R 1、R 3a、R 10a、R 10b及Z 2係如針對本發明化合物及其實施例及式所述。
可藉由適當還原劑(例如NH 4HCO 2/Pd/C及諸如此類)在適宜溶劑(例如EtOH、H 2O及諸如此類)中在自80℃升高至100℃之溫度下還原通式 Int- A之中間體。去除保護基團、然後使二環核心與選自(但不限於)鹵代(雜)芳基、硼酸及硼酸酯之適當偶合劑、與相應Pd或Cu觸媒組合反應可提供通式 Int- C之中間體。另外，採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化、 N-醯化及 N-磺醯化可提供通式 Int- C之中間體。可使通式 Int- C之中間體與烷基鹵化物在適當鹼(例如LDA、LHDMS及諸如此類)存在下且在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應，以提供通式 Int- D之中間體。可自通式 Int- D之中間體藉由使用適當還原劑(例如NaBH 4及諸如此類)在金屬觸媒(例如CoCl 2、BF 3.OEt 2及諸如此類)存在下還原來獲得通式 20及通式 22之中間體。通式 21及通式 23之中間體可自中間體 20及中間體 23藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中獲得，或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應獲得。另外，可自中間體 20及中間體 23藉由採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化及 N-磺醯化來獲得通式 21及通式 23之中間體。可採用熟習此項技術者已知之程序還原通式 Int- C之中間體之酯部分以提供相應醛。然後，使醛與威悌試劑(Wittig reagent)在適宜鹼(例如LDA、K 2CO 3及諸如此類)存在下反應，可提供通式 24之中間體。可自通式 24之中間體藉由與1,1-二溴甲醛肟在適當鹼(例如NaHCO 3、K 2CO 3及諸如此類)存在下且在適宜溶劑(例如H2O、EtOAc及諸如此類)中環加成來獲得通式 25之中間體。更多資訊可參見 Organic Letters2009，1159。可自通式 Int- C之中間體藉由皂化、然後藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中獲得通式 26之中間體。
本發明之化合物亦可根據方案6中所概述之一般程序合成。
方案6：所有R 1、R 10a、R 10b及Z 2係如針對本發明化合物及其實施例及式所述；FGT =官能基轉型。
可自2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯 27藉由溴化、然後採用熟習此項技術者已知之程序進行親核取代來獲得通式 28之中間體。可使通式 28之中間體與酸酐在鹼(例如TEA、Pyr及諸如此類)存在下且在適宜溶劑(例如THF、DCM及諸如此類)中反應。更多資訊可參見 Organic Letters2017，6578。可藉由適當還原劑(例如H 2/Pd/C及諸如此類)部分還原通式 29之中間體，然後與選自(但不限於)鹵代(雜)芳基、硼酸及硼酸酯之適當偶合劑、與相應Pd或Cu觸媒組合反應，以提供通式 30之中間體。另外，採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化、 N-醯化及 N-磺醯化可提供通式 30之中間體。可藉由酯還原、然後採用熟習此項技術者已知之程序進行官能基轉型將通式 30之中間體轉型成通式 31之中間體。通式 32之中間體可自中間體 31藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中獲得，或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應獲得。另外，可自中間體 31藉由採用熟習此項技術者已知之程序進行 N-烷基化及 N-磺醯化來獲得通式 32之中間體。
本發明之化合物亦可根據方案7中所概述之一般程序合成。
方案7：所有R 1、R 2、R 3a、R 10a及R 10b係如針對本發明化合物及其實施例及式所述。
可藉由適當還原劑(例如NH 4HCO 2/Pd/C及諸如此類)在適宜溶劑(例如EtOH、H 2O及諸如此類)中在自80℃升高至100℃之溫度下還原通式 Int- A之中間體。用鹵化劑(例如NCS、NBS及諸如此類)鹵化，然後使二環核心與選自(但不限於)硼酸及硼酸酯之適當偶合劑、與Pd觸媒組合反應，可提供通式 Int-E之中間體。可自通式 Int-E之中間體藉由皂化、然後藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中及後續去保護來獲得通式 33之中間體。替代地，可自通式 Int-E之中間體藉由在BnOH存在下用二苯基磷醯基疊氮化物重排、然後用H 2及Pd觸媒氫解來獲得通式 34之中間體。通式 35之中間體可自通式 34之中間體藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中、或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應，然後去保護來獲得。
本發明之化合物亦可根據方案8中所概述之一般程序合成。
方案8：所有R 1、R 2、R 3a、R 10a及R 10b係如針對本發明化合物及其實施例及式所述。FGT =官能基轉型。
可藉由適當還原劑(例如NH 4HCO 2/Pd/C及諸如此類)在適宜溶劑(例如EtOH、H 2O及諸如此類)中在自80℃升高至100℃之溫度下還原通式 Int- A之中間體。用適當試劑(例如POCl 3、DMF)甲醯化可提供通式 36之中間體。可使通式 36之中間體與甲苯磺醯肼反應，且然後用適宜偶合劑(例如硼酸及硼酸酯)處理，以產生通式 37之中間體。可藉由熟習此項技術者已知之方法完成通式 37之中間體之官能基轉型，以產生通式 38之中間體。通式 39之中間體可自通式 38之中間體藉由標準肽偶合條件在偶合劑(例如T 3P、HATU、EDC.HCl及諸如此類)及鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在極性非質子溶劑(例如CH 2Cl 2、DMF及諸如此類)中、或藉由與醯氯在鹼(例如NaHCO 3、TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中反應，然後去保護來獲得。可藉由使通式 39之中間體與甲醛在適宜還原劑(例如NaCNBH 3、NaBH 4)存在下反應來獲得通式 40之中間體。
本發明之化合物亦可根據方案9中所概述之一般程序合成。
方案 9：所有R 1、R 2、R 3a、R 10a及R 10b係如針對本發明化合物及其實施例及式所述。
可採用熟習此項技術者已知之程序將通式 Int-C之中間體之酯部分同系化，以產生通式 41之化合物。另外，可使用烷基化劑(例如烷基鹵化物或磺酸烷基酯)及適當鹼(例如LiHMDS、LDA、NaHMDS)將 Int-C在酯部分之α位烷基化，且然後藉由用熟習此項技術者已知之程序進行官能基轉型轉化成通式 42之中間體。另外，可使通式 Int-C之中間體之酯部分與有機金屬試劑(例如烷基格任亞(Grignard))反應且隨後與硫酸中之丙烯腈反應，以產生通式 43之化合物。
上文所繪示之一般方案應視為非限制性實例。應理解，本發明之化合物可經由熟習此項技術者已知之其他方法獲得。
本說明書、尤其方案及實例中所用之縮寫如下：aq -水溶液，ACN -乙腈，AcOH -乙酸，Ac 2O -乙酸酐，BF 3.OEt 2-三氟化硼合二乙醚，BINAP -2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘，Boc -第三丁基氧基羰基，Boc 2O -二碳酸二-第三丁基酯，BzCl -苯甲醯氯，CDI -羰基二咪唑，CDCl 3 -氘化氯仿，Conc. -濃，CoCl 2-氯化鈷(II)，CuI -碘化亞銅，Cs 2CO 3-碳酸銫，DCM -二氯甲烷，DHP - 3,4-二氫哌喃，DIPA -二異丙胺，DIBAL-H -二異丁基氫化鋁，DIPEA -二異丙基乙胺，DMAP -4-二甲基胺基吡啶，DME - 1,2-二甲氧基乙烷，DMF - N, N-二甲基甲醯胺，DMF-DMA - N, N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，DMSO -二甲基亞碸，DMSO- d 6 -氘化二甲基亞碸，EDC.HCl - N-乙基- N′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，EtOH -乙醇，EtOAc -乙酸乙酯，Et 2O -二乙醚，Eq -當量，FA -甲酸，h -小時，HATU -O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N′, N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，HCl -氯化氫，HPLC -高效液相層析，H 2SO 4-硫酸，IPA - 2-丙醇，K 2CO 3 -碳酸鉀，K 3PO 4 -磷酸鉀，LAH -氫化鋰鋁，LDA -二異丙基胺基鋰，LG -離去基團，LHDMS -雙(三甲基矽基)胺基鋰，Ms -甲磺醯基，MsCl -甲磺醯氯，MeOH -甲醇，min -分鐘，MIPA -單異丙胺，NaI -碘化鈉，NaN 3-疊氮化鈉，NaCNBH 3-氰基硼氫化鈉，NaBH 4-硼氫化鈉，NaH -氫化鈉，NaHCO 3 -碳酸氫鈉，Na 2SO 4 -硫酸鈉， n-BuLi -正丁基鋰，NBS - N-溴琥珀醯亞胺，NCS - N-氯琥珀醯亞胺，NH 2Boc -胺基甲酸第三丁基酯，NH 2NH 2.H 2O -單水合肼，NH 4Cl -氯化銨，NiCl 2-氯化鎳(II)，Pd/C -碳載鈀，Pd(OAc) 2-乙酸鈀(II)，Pd 2(dba) 3 -參(二亞苄基丙酮)二鈀，Pet醚 -石油醚，POCl 3-三氯化磷醯，PtO 2-氧化鉑(IV)， pTSA -對甲苯磺酸，Pyr -吡啶，RF -滯留因子，RT -室溫，sat -飽和，Su -琥珀醯亞胺基，TBAF -四-正丁基氟化銨、TEA -三乙胺， t-BuOH -第三丁醇，THF -四氫呋喃，THP -四氫哌喃基，TFA -三氟乙酸，TFAA -三氟乙酸酐，TFE - 2,2,2-三氟乙-1-醇，TLC -薄層層析，TMEDA - N, N, N’, N’-四甲基乙烷-1,2-二胺，TMS -三甲基矽基，TMSCl -三甲基氯矽烷，T 3P -丙烷膦酸酐，SPhos -二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦，XPhos - 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯，Xantphos -4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃，ZnCl 2-氯化鋅。 表1 本揭示案之化合物之結構及其各別代碼。
化合物編號 結構 名稱
1 (Int-11) 4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽
2 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
2-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
2-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
3 N-((4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
3-En1 (R)-或(S)-N-((4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
3-En2 (R)-或(S)-N-((4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
4 N-((4-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
4-En1 (R)-或(S)-N-((4-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
4-En2 (R)-或(S)-N-((4-(3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
5 N-((4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
5-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
5-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
6 N-((4-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
6-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
6-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
7 N-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
8 N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
8-En1 (R)-或(S)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
8-En2 (R)-或(S)-N-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
9 N-((4-(4-(二氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
9-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(二氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
9-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(二氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
10 N-((4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
10-En1 (R)-或(S)-N-((4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
10-En2 (R)-或(S)-N-((4-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
11 N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
11-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
11-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
12 N-((4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
12-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
12-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
13 N-((4-(4-異丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
13-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-異丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
13-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-異丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
14 N-((4-(4-(第三丁基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
14-En1 (R)-或(S)- N-((4-(4-(第三丁基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
14-En2 (R)-或(S)- N-((4-(4-(第三丁基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
15 N-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
15-En1 (R)-或(S)-N-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
15-En2 (R)-或(S)-N-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
16 N-((4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
16-En1 (R)-或(S)-N-((4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
16-En2 (R)-或(S)-N-((4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
17 N-((4-([1,1'-聯苯]-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
17-En1 (R)-或(S)-N-((4-([1,1'-聯苯]-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
17-En2 (R)-或(S)-N-((4-([1,1'-聯苯]-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
18 N-((4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
18-En1 (R)-或(S)-N-((4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
18-En2 (R)-或(S)-N-((4-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
19 N-((4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
19-En1 (R)-或(S)-N-((4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
19-En2 (R)-或(S)-N-((4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
20 N-((4-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
20-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
20-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
21 N-((4-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
21-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
21-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
22 N-((4-(4-環丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
22-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-環丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
22-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-環丙基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
23 N-((4-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
23-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
23-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(五氟-l6-硫烷基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
24 N-((4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
24-En1 (R)-或(S)-N-((4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
24-En2 (R)-或(S)-N-((4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
25 N-((4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
26 N-((4-(苯并[d]噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
26-En1 (R)-或(S)-N-((4-(苯并[d]噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
26-En2 (R)-或(S)-N-((4-(苯并[d]噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
27 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)甲磺醯胺
28 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙醯胺
28-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙醯胺
28-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙醯胺
29 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
29-En1 (R)-或(S)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
29-En2 (R)-或(S)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
30 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
30-En1 (R)-或(S)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
30-En2 (R)-或(S)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
31 N-((2-環丙基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
31-En1 (R)-或(S)-N-((2-環丙基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
31-En2 (R)-或(S)-N-((2-環丙基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
32 N-((2-(環丙基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
32-En1 (R)-或(S)-N-((2-(環丙基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
32-En2 (R)-或(S)-N-((2-(環丙基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
33 N-((2-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
33-En1 (R)-或(S)-N-((2-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
33-En2 (R)-或(S)-N-((2-氰基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
34 N-((2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
34-En1 (R)-或(S)-N-((2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
34-En2 (R)-或(S)-N-((2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
35 N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
35-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
35-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
36 N-((4-(4-乙炔基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
37 N-((4-環己基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
38 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙炔醯胺
39 2-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
40 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)甲基丙烯醯胺
41 (E)-4-(二甲基胺基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-烯醯胺
42 2-氰基-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙醯胺
43 N-(氰基甲基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙醯胺
44 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙-2-炔-1-胺
45 N-((4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
45-En1 N-((4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
45-En2 N-((4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
46 N-((4-(環己烷羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
46-En1 (R)-或(S)-N-((4-(環己烷羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
46-En2 (R)-或(S)-N-((4-(環己烷羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
47 N-((4-苯甲醯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
48 N-((4-(4-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-丙烯醯胺
48-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-丙烯醯胺
48-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-丙烯醯胺
49 N-((4-苄基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
49-En1 (R)-或(S)-N-((4-苄基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
49-En2 (R)-或(S)-N-((4-苄基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
50 N-((4-(4-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-甲基)丙醯胺
51 N-((4-(4-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-甲基)甲磺醯胺
52 N-((4-(3-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-丙烯醯胺
53 N-((4-(3-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-甲基)丙醯胺
54 N-((4-(3-(三氟-甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-甲基)甲磺醯胺
55 N-((4-(環己基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
55-En1 (R)-或(S)-N-((4-(環己基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
55-En2 (R)-或(S)-N-((4-(環己基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
56 N-((4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
57 N-((4-(丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
58 N-((3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
59 N-((3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
60 (Int-12) 4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽
61   N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
61-En1 (R)-或(S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
61-En2 (R)-或(S)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
62 N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙醯胺
63 N-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
64 N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
64-En1 (R)-或(S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
64-En2 (R)-或(S)-N-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
65 N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
65-En1 (R)-或(S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
65-En2 (R)-或(S)-N-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
66 N-(4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
67 N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲磺醯胺
68 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
69 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
70 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
71 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
72 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙醯胺
73 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙醯胺
74 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙醯胺
75 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙醯胺
76 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)甲磺醯胺
77 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)甲磺醯胺
78 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)甲磺醯胺
79 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)甲磺醯胺
80 3-((6-(丙烯醯胺基-甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺
81 3-((6-(丙烯醯胺基甲基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲醯胺
82 3-((6-(丙醯胺基-甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲醯胺
83 3-((6-(丙醯胺基-甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲醯胺
84 N-((1-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
84-En1 (R)-或(S)-N-((1-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
84-En2 (R)-或(S)-N-((1-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
85 N-((2-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
85-En1 (R)-或(S)-N-((2-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
85-En2 (R)-或(S)-N-((2-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
86-Dia1 3-溴-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-4,5-二氫異噁唑
86-Dia2 3-溴-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-4,5-二氫異噁唑
87 4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮
88 1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-1'-基)丙-2-烯-1-酮
88-En1 (R)-或(S)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-1'-基)丙-2-烯-1-酮
88-En2 (R)-或(S)-1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-1'-基)丙-2-烯-1-酮
89 1'-(甲基磺醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮
89-En1 (R)-或(S)-1'-(甲基磺醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮
89-En2 (R)-或(S)-1'-(甲基磺醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮
90 1'-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮
90-En1 (R)-或(S)-1'-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮
90-En2 (R)-或(S)-1'-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮
91 1-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)脲
92 N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺
93 N-(甲基磺醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺
94 N-((6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)丙烯醯胺
94-En1 (R)-或(S)-N-((6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)丙烯醯胺
94-En2 (R)-或(S)-N-((6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)丙烯醯胺
95 N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
96 N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺
97 N-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺
98 N-((4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
99 N-((4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
100 N-(2-甲氧基乙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
101 N-(2-羥基乙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
102 N-(3-羥基丙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
103 N-(3-甲氧基丙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
104 N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
105 N-((4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
106 N-((4-乙醯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
107 ((4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
107-En1 (R)-或(S)-N-((4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
107-En2 (R)-或(S)-N-((4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
108 ((4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
108-En1 (R)-或(S)-N-((4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
108-En2 (R)-或(S)-N-((4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
109 N-((3-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
110 N-(4-乙醯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
111 N-(4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
112 N-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
113 N-((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
114 N-甲基-N-((3-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
115 N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
116 N-(3-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
117 N-((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
118 N-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺
119 (E)-4,4,4-三氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-烯醯胺
120 ((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸甲酯
121 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-炔醯胺
122 (E)-4-側氧基-4-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)丁-2-烯酸甲酯
123 (E)-4-側氧基-4-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)丁-2-烯酸第三丁基酯
124 (E)-4-側氧基-4-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)丁-2-烯酸
125 2-((((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)甲基)丙烯酸
126 N-((4-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
127 N-((4-(4-氯苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
128-En1 (R,R)-、(R,S)-、(S,R)-或(S,S)-3-溴-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-4,5-二氫異噁唑
128-En2 (R,R)-、(R,S)-、(S,R)-或(S,S)-3-溴-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-4,5-二氫異噁唑
129 1-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮
130-En1 (R)-或(S)-(E)-4,4,4-三氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-烯醯胺
130-En2 (R)-或(S)-(E)-4,4,4-三氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-烯醯胺
131 N-((4-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
132 (R)-或(S)-2-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
133 N-((4-(4-環丁基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
134 2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸
135 N-((4-(4-(2,2-二氟環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
136 ((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)甘胺酸
137 (R)-或(S)-2-氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
138 (N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)甲基丙烯醯胺
138-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)甲基丙烯醯胺
138-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)甲基丙烯醯胺
139 (4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甘胺酸
140 1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮
141 N-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
142  ((4-(4-(2,2-二氟環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
142-En1 (R,R)-、(R,S)-、(S,R)-或(S,S)-(N-((4-(4-(2,2-二氟環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
142-En2 (R,R)-、(R,S)-、(S,R)-或(S,S)-(N-((4-(4-(2,2-二氟環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
142-En3 (R,R)-、(R,S)-、(S,R)-或(S,S)-(N-((4-(4-(2,2-二氟環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
142-En4 (R,R)-、(R,S)-、(S,R)-或(S,S)-(N-((4-(4-(2,2-二氟環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
143 N-((4-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
143-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
143-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
144 N-((4-(4-環丁基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
144-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-環丁基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
144-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-環丁基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
145 N-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
145-En1 (R)-或(S)-N-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
145-En2 (R)-或(S)-N-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
146 N-((4-(4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
147 (R,E)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-烯醯胺
148 (R)-(N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-3-烯醯胺
149 (R,E)-3-甲氧基-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
150 N-((6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
151 N-((6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
151-En1 (R)-或(S)-N-((6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
151-En2 (R)-或(S)-N-((6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
152 (R)-N-((3-氯-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
153 N-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)丙烯醯胺
154 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
154-En1 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
154-En2 (R)-或(S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
155 N-((4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
156 N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
157 N-((2-(三氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺
具有用「*」標記之不對稱碳原子之化合物係以單一(R)-或(S)-鏡像異構物分離，但尚未確定該等化合物之絕對立體化學。
該等實例係出於說明本揭示案之目的提供且決不應解釋為限制本揭示案之範圍。 部分A ：實驗化學程序
未明確闡述之所有起始材料係市售(供應商(例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、FluoroChem、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Sigma等)之細節可參見例如SciFinder®資料庫)，或其合成先前已闡述於專業文獻中(實驗指南可分別參見例如Reaxys®資料庫或SciFinder®資料庫)，或可使用熟習此項技術者已知之習用方法製備。
若需要，在惰性氣氛(主要為氬及N 2)下實施反應。在藉由類似方法實施之不同反應之間，試劑之當量數及所用溶劑之量以及反應溫度及時間可略有變化。處理及純化方法根據每一化合物之特徵性質進行了調整且對於類似方法可略有變化。所製備化合物之產率未經最佳化。
指示「當量」 (「eq.」或「eq」或「equiv.」)意指莫耳當量，「RT」或「rt」意指室溫T (23 ± 7℃)，「M」指示以mol/l表示之濃度，「sol.」意指溶液，「conc.」意指濃的。溶劑之混合比通常以體積/體積比陳述。
為在微波輻射下實施反應，採用CEM微波(Discover SP) (加熱速率：2℃-6℃/sec；溫度：30℃-300℃非體積依賴性紅外(IR)及80℃-300℃光纖(FO)溫度量測；壓力：0-435 psi，ActiVent™技術；功率：0-300 W；磁控管頻率：2450 MHz；反應攪動：電磁攪拌；空氣冷卻：≥ 25 psi (20 L/min流量)；系統控制：Synergy™軟體)。
藉助 1 H-NMR譜及/或質譜(MS，針對[M+H] +及/或[M-H] -之m/z)對所有例示性化合物及所選中間產物實施關鍵分析表徵。在某些情形下，當例如區域異構物及/或非鏡像異構物可/係在反應期間形成時，在一些情形下實施額外分析，例如 13C NMR及NOE (核奧佛豪瑟效應(nuclear overhauser effect)) NMR實驗。
所用分析儀器係例如用於NMR分析之BRUKER AVANCE 400 MHz (軟體Topspin)或採用VARIAN MR 400 MHz (VNMRJ軟體)機器。對於LC/MS分析，例如Acquity UPLC H類，Mass: Acquity SQD2偵測器(ESI)；Acquity UPLC, Mass: Quatro premier XE偵測器(ESI)；Acquity UPLC, Mass: Waters Xevo TQ-S偵測器(ESI/ ESCI)；或Alliance Waters 2695, Mass: Quattromicro TM (ESCI)，採用多模式離子化。例如在Alliance Waters 2695上量測分析型HPLC。例如在PIC solution (軟體：SFC PIC Lab線上)、WATERS-X5 (軟體MASSLYNX)或WATERS-UPC2 (Empower)上實施分析型SFC。
例如在Waters 2545 (軟體Empower)、Gilson (軟體Trilution)或Shimadzu (軟體LC Solution)上實施製備型HPLC。例如在Waters Thar SFC-80 (軟體Chromscope)、Waters Thar SFC-150 (軟體Chromscope)、Waters Thar SFC-200 (軟體Chromscope)或PIC SFC-175 (軟體SFC PIC Lab線上)上實施製備型SFC。
若已知，則用絕對立體化學繪製及命名含有立體中心之實例化合物之結構。在未知絕對立體化學之情形下，化合物可為外消旋物、非鏡像異構物之混合物、未知立體化學之純非鏡像異構物或未知立體化學之純鏡像異構物。 Dia1及 Dia2意指非鏡像異構物經分離但立體化學係未知的。 En1及 En2意指兩種鏡像異構物經分離但絕對組態係未知的。在化合物代碼後未給出後綴意指，含有立體中心之化合物分別係以外消旋混合物或非鏡像異構物之混合物獲得，除非化合物之化學名稱規定確切立體化學。
實驗部分中所提及之LC/MS分析亦係在連接至質譜儀Waters Quattromicro (ESCI，多模式離子化)之Alliance Waters 2695 HPLC (配備有PDA偵測器)上實施。(下表中之方法L)。
用於實驗部分中之HPLC分析之條件。實驗部分中所提及之LC/MS分析係在連接至質譜儀Waters Quattromicro (ESCI，多模式離子化)之Alliance Waters 2695 HPLC (配備有PDA偵測器)上實施。使用恆溫至30℃-35℃之Acquity BEH C18 (1.7 µm, 2.1×50 mm)管柱、Acquity BEH C18 (1.7 µm, 2.1×100 mm)管柱或X-Bridge C18 (3.5 µm, 4.6×75 mm)管柱實施分離，且將PDA採集波長設定在210-400 nm範圍內(採集軟體：MassLynx) (下表中之方法L)。使用下表中所述之方法實施溶析。對於方法L1，溶劑A：milliQ水中之0.05% LC-MS級TFA。溶劑B：LC-MS級ACN中之0.05% LC-MS級TFA。對於方法L2、L3及L4，溶劑A：milliQ水中之0.05% LC-MS級FA。溶劑B：LC-MS級ACN中之0.05% LC-MS級FA。對於方法L5，溶劑A：milliQ水中之5 mM (NH 4)HCO 3。溶劑B：LC-MS級ACN。對於方法L6，溶劑A：milliQ水中之0.05% LC-MS級TFA。溶劑B：LC-MS級TFA ACN。管柱溫度= 50℃。對於方法L7，溶劑A：水中之0.05% LC-MS級TFA。溶劑B：甲醇。管柱溫度= 50℃。對於方法L8，溶劑A：水中之0.05% LC-MS級FA。溶劑B：ACN中之0.05% LC-MS級FA。管柱溫度= 35℃。
HPLC 方法 系統 時間 (min) 溶劑 流量 (mL/min) 管柱
A (%) B (%)   
L1 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.45 Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% TFA)
0.4 97 3    0.45
3.5 2 98    0.45
4.5 2 98    0.45
5.0 97 3    0.45
5.5 97 3    0.45
L2 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% FA)
0.4 97 3    0.6
3.2 2 98    0.6
3.8 2 98    0.6
4.2 97 3    0.6
4.5 97 3    0.6
L3 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% FA)
0.4 97 3    0.6
7.5 2 98    0.6
9.5 2 98    0.6
9.6 97 3    0.6
10 97 3    0.6
L4 Alliance Waters 2695 HPLC 0 97 3    0.6 Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% FA)
0.4 97 3    0.6
2.5 2 98    0.6
3.4 2 98    0.6
3.5 97 3    0.6
4 97 3    0.6
L5 Alliance Waters 2695 HPLC 0 95 5    1.3 X-Bridge C18 (溶劑A中之5 mM (NH 4)HCO 3)
0.5 95 5    1.3
1.0 85 15    1.3
4.0 2 98    1.3
7.0 2 98    1.3
7.5 95 5    1.3
8.0 95 5    1.3
L6 Alliance Waters 2695 HPLC 0.0 97 3 0.55 Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% TFA)
8.5 0 100 0.55
9.0 0 100 0.55
9.5 97 3 0.55
10 97 3 0.55
L7 Waters Acquity UPLC 0.0 97 3 0.45 Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% TFA)
14.0 0 100 0.45
19.0 0 100 0.45
19.5 97 3 0.45
20.0 97 3 0.45
L8 Waters Acquity UPLC 0.0 97 3 0.6 Acquity BEH C18 (溶劑A及B中之0.05% FA)
2.5 97 3 0.6
7.5 2 98 0.6
9.5 2 98 0.6
9.6 97 3 0.6
10.0 97 3 0.6
用於實驗部分中之SFC分析之條件。實驗部分中所提及之SFC分析係在配備有Acquity PDA及Acquity QDa偵測器之WATERS Acquity UPC2 QDa (Empower-3軟體)上實施。使用Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)、Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)、Chiralpak IG-3 (3 µm, 4.6×150 mm)、Chiralpak AD-H (5 µm, 4.6×250 mm)、Chiralcel OJ-3 (3 µm, 4.6×150 mm)、Chiralpak IA-3 (3 µm, 4.6×150 mm)、Chiralpak IC-3 (3 µm, 4.6×150 mm)、( R, R) Whelk-O1 (3.5 µm, 4.6×150 mm)或Lux Cellulose-2 (3 µm, 4.6×150 mm)管柱、CO 2作為移動相及MeOH作為共溶劑實施分離。使管柱恆溫在30℃。使用下表中所述之方法實施溶析。
SCF 方法 管柱及條件
S1 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (MeOH中之0.5% DEA)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S2 管柱：Chiralpak IG-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (IPA中之0.5% MIPA)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S3 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：60；共溶劑%：40 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S4 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：65；共溶劑%：35 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S5 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：75；共溶劑%：25 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S6 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S7 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (MeOH中之0.5% DEA)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S8 管柱：Chiralpak AD-H (5 µm, 4.6×250 mm)；CO 2%：75；共溶劑%：25 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S9 管柱：Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (0.5% DEA MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S10 管柱：Chiralcel OJ-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S11 管柱：Chiralpak AD-H (5 µm, 4.6×250 mm)；CO 2%：65；共溶劑%：35 (MeOH)；流量：4 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S12 管柱：Chiralpak AD-H (5 µm, 4.6×250 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (MeOH)；流量：4 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S13 管柱：Chiralpak IA-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：65；共溶劑%：35 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S14 管柱：Chiralpak AD-H (5 µm, 4.6×250 mm)；CO 2%：60；共溶劑%：40 (MeOH)；流量：4 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S15 管柱：Chiralpak IA-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：60；共溶劑%：40 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S16 管柱：Chiralpak IA-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：85；共溶劑%：15 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S17 管柱：Chiralpak IG (5 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：75；共溶劑%：25 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S18 管柱：Chiralpak IA-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：75；共溶劑%：25 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S19 管柱：Chiralpak IG-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (IPA)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S20 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S21 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：90；共溶劑%：10 (MeOH中之0.5% DEA)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S22 管柱：(R,R) Whelk-O1 (3.5 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S23 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：75；共溶劑%：25 (MeOH中之0.5% DEA)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S24 管柱：Lux Cellulose-2 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：90；共溶劑%：10 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S25 管柱：Chiralpak AD-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：85；共溶劑%：15 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S26 管柱：Chiralpak IA-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：90；共溶劑%：10 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S27 管柱：Chiralpak IC-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S28 管柱：Lux Cellulose-2 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：75；共溶劑%：25 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S29 管柱：Chiralpak IC-3 (3 µm, 4.6×150 mm)；CO 2%：60；共溶劑%：40 (IPA中之0.5% MIPA)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S30 管柱：Chiralpak IG (5 µM, 4.6×150 mm)；CO2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S31 管柱：Chiralpak AD-H (5 µM, 4.6×250 mm)；CO2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S32 管柱：Lux Cellulose-4 (5 µM, 4.6×150 mm)；CO2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S33 管柱：Chiralpak IF (5 µM, 4.6×250 mm)；CO2%：60；共溶劑%：40 (MeOH)；流量：4 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S34 管柱：Chiralpak IG (5 µM, 4.6×250 mm)；CO2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S35 管柱：Chiralpak AD-H (5 µM, 4.6×250 mm)；CO2%：85；共溶劑%：15 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S36 管柱：Chiralcel OX-H (5 µM, 4.6×250 mm)；CO2%：70；共溶劑%：30 (i-PrOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
S37 管柱：(R,R) WHELK-01 (3µM, 4.6×150 mm)；CO2%：90；共溶劑%：10 (MeOH)；流量：3 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
此實驗部分中所提及之製備型HPLC純化已使用以下系統實施：在Waters 2545 (Empower軟體，2996 PDA偵測器，2707自動取樣器)、Gilson (軟體Trilution, 171 DAD偵測器，GX-271自動取樣器)或Shimadzu (軟體LC Solution，CMB-20A偵測器，SIL-10AP自動取樣器)上。使用Luna C18 (5 µm, 25×150 mm；5 µm, 19×250 mm；5 µm, 21×250 mm；或10 µm, 25×150 mm)管柱、X-Bridge C18 (5 µm, 19×150 mm；5 µm, 19×250 mm；或5 µm, 25×150 mm)管柱、X-Select CSH苯基-己基(5 µm, 19×250 mm；5 µm, 21×250 mm；或5 µm, 25×150 mm)管柱或YMC-Triart C18 (10 µm, 25×150 mm)管柱實施分離。使用下表中所述之管柱及溶劑實施溶析。使用表中所提及之溶劑，將梯度系統用於每一個別化合物。偵測波長固定在210 nm及254 nm。
HPLC 方法 管柱及條件
H1 X-Select CSH苯基-己基(5 µm, 21×250 mm)或(5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：水中之10 mM NH 4OAc；溶劑B：ACN；流量：20 mL/min。
H2 X-Select CSH苯基-己基(5 µm, 25×150 mm)或(5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：水中之10 mM (NH 4)HCO 3；溶劑B：ACN；流量：15 mL/min。
H3 X-Bridge C18 (5 µm, 25×150 mm)、(5 µm, 19×150 mm)或(5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：水中之10 mM (NH 4)HCO 3；溶劑B：ACN；流量：20 mL/min。
H4 Luna C18 (5 µm, 25×150 mm)或(5 µm, 21×250 mm)；溶劑A：水中之0.1% FA；溶劑B：ACN；流量：18 mL/min。
H5 Luna C18 (10 µm, 25×150 mm)或(5 µm, 19×250 mm)；溶劑A：水中之10 mM (NH 4)HCO 3；溶劑B：ACN；流量：20 mL/min。
H6 X-Bridge C18 (5 µm, 19×150 mm)；溶劑A：水中之10 mM (NH 4)HCO 3；溶劑B：ACN/MeOH (1:1)；流量：18 mL/min。
H7 YMC-Triart C18 (10 µm, 25×150 mm)、(5 µm, 25×150 mm)或(10 µm, 19×250 mm)；溶劑A：水中之10 mM (NH 4)HCO 3；溶劑B：ACN；流量：20 mL/min。
H8 管柱：X-Select苯基己基C18 (5 μm, 19×150 mm)或(5 μm, 19×250 mm)；溶劑A：水中之0.1% FA；溶劑B：ACN；流量：16 mL/min。
H9 管柱：Sunfire C18 (5 μm, 21 × 250 mm)或(5 μM, 19 x 250 mm)；溶劑A：水中之0.1% FA；溶劑B：ACN；流量：18 mL/min。
H10 管柱：X-Select C18 (5 μM, 25×150 mm)；溶劑A：水中之0.1% TFA；溶劑B：ACN；流量：16 mL/min。
H11 管柱：PrincetonSPHER C18 (5 μm, 21 × 250 mm)或(5 μm, 19 x 250 mm)；溶劑A：水中之0.1% FA；溶劑B：ACN；流量：18 mL/min。
H12 管柱：Sunfire C18 (5 μm, 19 x 250 mm)；溶劑A：水中之0.1% TFA；溶劑B：ACN；流量：18 mL/min。
H13 管柱：YMC TRIART C18 (10　m, 25 × 150 mm)；溶劑A：水中之0.1% FA；溶劑B：ACN；流量：20 mL/min。
H14 管柱：Hicrome C18 (5 μm, 25 × 150 mm)；溶劑A：水中之0.1% FA；溶劑B：ACN；流量：18 mL/min。
H15 管柱：X-Bridge C18 (5 μM, 19 x 150 mm)；溶劑A：水中之0.1% FA；溶劑B：ACN；流量：16 mL/min。
此實驗部分中所提及之製備型SFC純化已使用以下系統實施：配備有UV/PDA偵測器及改質劑流注射模式之Thar SCF-200 (軟體Chromscope)。使用Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)、Chiralpak IG (5 µm, 30×250 mm)、Chiralpak IA (5 µm, 30×250 mm)、( R, R) Whelk-O1 (5 µm, 30×250 mm)、Lux Cellulose-2 (5 µm, 30×250 mm)或Lux Cellulose-5 (5 µm, 30×250 mm)管柱、CO 2作為移動相及MeOH作為共溶劑實施分離。使管柱恆溫在30℃。偵測波長固定在214 nm。使用下表中所述之方法實施溶析。
製備型SFC 方法 管柱及條件
K1 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：55；共溶劑%：45 (MeOH)； 流量：60 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K2 Chiralpak IA (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K3 Chiralpak IG (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：80；共溶劑%：20 (MeOH)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K4 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：65；共溶劑%：35 (MeOH)；流量：70 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K5 Chiralpak IA (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：65；共溶劑%：35 (MeOH)；流量：60 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K6 (R,R) Whelk-O1 (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：70；共溶劑%：30 (MeOH)；流量：60 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K7 Chiralpak AD-H (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：90；共溶劑%：10 (MeOH)； 流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K8 Lux Cellulose-2 (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：90；共溶劑%：10 (MeOH)；流量：90 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K9 Lux Cellulose-5 (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：50；共溶劑%：50 (IPA)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K10 Lux Cellulose-5 (5 µm, 30×250 mm)；CO 2%：50；共溶劑%：50 (MeOH)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K11 Chiralpak AD-H (5 μm, 30 × 250 mm)；CO2%：75；共溶劑%：25 (MeOH)；流量：60 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K12 Lux Cellulose-4 (5 μm, 30 × 250 mm)；CO2%：85；共溶劑%：15 (MeOH)；流量：100 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K13 Chiral ART Amylose-C NEO (5 μm, 30 × 250 mm)；CO2%：50；共溶劑%：50 (MeOH)；流量：120 g/min；ABPR：1740 psi；溫度：30℃。
K14 Chiralpak AD-H (5 μm, 30 × 250 mm)；CO2%：85；共溶劑%：15 (MeOH)；流量：90 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
K15 (R,R)Whelk -01 (5 μm, 30 × 250 mm)；CO2%：85；共溶劑%：15 (MeOH)；流量：90 g/min；ABPR：1500 psi；溫度：30℃。
合成5-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-3-胺(BB-01)
步驟 1：在RT下，向2-環丙基乙酸(10 g, 100 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(0.75 mL)，且將反應混合物在65℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之10% EtOAc，RF：0.52，TLC偵測：UV。將反應混合物傾倒於冰水(100 mL)上並用Et 2O (2 × 150 mL)萃取。用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)、水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下(在10℃下)濃縮，以提供無色液體狀2-環丙基乙酸甲酯(9.0 g, 79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.69 (s, 3H), 2.23-3.47 (d, 2H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.52-0.57 (m, 2H), 0.13-0.17 (m, 2H)。
步驟 2：將ACN (8.29 mL, 158 mmol)於THF (250 mL)中之溶液冷卻至-78℃，用 n-BuLi (2.5M於己烷中；60.1 mL, 158 mmol)處理且攪拌1 h。在-40℃下將2-環丙基乙酸甲酯(9.0 g, 79 mmol)添加至反應混合物中且攪拌2 h。用1M HCl將混合物之pH調節至5並用Et 2O (2 × 350 mL)萃取。在減壓下(在10℃下)濃縮有機層以提供棕色液體(9 g)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：用NH 2NH 2.H 2O (5.75 mL, 118 mmol)處理粗產物(9 g)於EtOH (90 mL)中之溶液且在70℃下加熱1 h。在減壓下濃縮反應混合物以提供粗產物(9.0 g)，藉由正相急速層析使用84 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-8% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供棕色液體狀5-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-3-胺( BB- 01) (7.0 g, 58%, LC/MS 90%)。(LC/MS；m/z 138.3 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於製備 Int- 06。 合成5-胺基-1 H-吡唑-3-甲腈(BB-02)
步驟 1：在RT下，向5-硝基-1 H-吡唑-3-甲酸(25 g, 159 mmol)於DMF (250 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (51.6 g, 318 mmol)。30 min後，添加MeOH中之7M NH 3(675 mL)且將反應混合物在RT下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.23，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，用EtO 2(400 mL)洗滌且在減壓下乾燥，以提供灰白色固體狀5-硝基-1 H-吡唑-3-甲醯胺(25 g, 95%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 155.2 [M-H] -)。
步驟 2：在0℃下，用POCl 3(29.9 mL, 320 mmol)處理5-硝基-1 H-吡唑-3-甲醯胺(25 g, 160 mmol)於吡啶(250 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.11，TLC偵測：UV。用冰水(200 mL)稀釋反應混合物，用DCM (2 × 250 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色固體狀5-硝基-1 H-吡唑-3-甲腈(20 g, LC/MS 78%)。(LC/MS；m/z 137.1 [M-H] -)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：在0℃下，用鋅粉(47 g, 723 mmol)處理5-硝基-1 H-吡唑-3-甲腈(20 g, 145 mmol)於AcOH (200 mL)及H 2O (40 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.27，TLC偵測：UV。過濾反應混合物，使用NH 4OH水溶液將濾液之pH調節至8，並用EtOAc (2 × 600 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供黃色固體狀5-胺基-1 H-吡唑-3-甲腈( BB- 02) (7.0 g, LC/MS 55%)。(LC/MS；m/z 107.1 [M-H] -)。粗產物未經進一步純化即用於製備 Int- 07。 合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(7 H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(Int-01)、6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(Int-02)及((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-03)
步驟 1：將1 H-吡唑-5-胺(40 g, 481 mmol)、2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(69.4 g, 482 mmol)及AcOH (57.8 g, 964 mmol)於MeOH (2.4 L)中之溶液在RT下攪拌1 h。在10℃下冷卻反應混合物，用NaBH 4(109.9 g, 2.892 mol)逐份處理且在RT下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.5，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，用H 2O (800 mL)稀釋並用EtOAc (1.5 L)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸酯(100 g, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 194.1 [M+H] +)。產物以原樣用於下一步驟中。
步驟 2：用DMAP (12.6 g, 104 mmol)及Boc 2O (135.5 g, 622 mmol)處理4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(100 g, 518 mmol)於THF (2.5 L)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.5，TLC偵測：UV。用H 2O (1.0 L)稀釋反應混合物並用EtOAc (2.0 L)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層並在減壓下濃縮，以提供粗產物(150 g, LC/MS 83%)。藉由正相急速層析使用矽膠(60-120目)及石油醚中之0-20% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色固體狀吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(7 H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯( Int- 01) (105 g, 68%, LC/MS 96%)。(LC/MS；m/z 294.2 [M+H] +)。
步驟 3：在0℃下，用NaBH 4(93.7 g, 1.229 mol)逐份處理 Int- 01(60 g, 205 mmol)、DIPA (6.2 g, 61.4 mmol)及CoCl 2(7.9 g, 61.4 mmol)於EtOH (1.75 L)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.12，TLC偵測：UV。將反應混合物冷卻至0℃，用H 2O (1.0 L)淬滅，用EtOAc (200 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。分離水層並用EtOAc (1.3 L)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供粗產物(60 g, LC/MS 70%)。藉由正相急速管柱層析矽膠(100-200目)及石油醚中之0-70% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色膠狀6-(羥基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(40 g, 75%, LC/MS 94%)。(LC/MS；m/z 254.3 [M+H] +)。
步驟 4：用MsCl (24.4 g, 214 mmol)處理6-(羥基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(45 g, 178 mmol)及TEA (27 g, 268 mmol)於DCM (800 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之EtOAc，RF：0.3，TLC偵測：UV。用NaHCO 3水溶液(500 mL)稀釋反應混合物並用DCM (1.0 L)萃取。用H 2O (500 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯( Int- 02) (45 g, 77%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 332.2 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5：將 Int- 02(45 g, 136 mmol)及NaN 3(26.5 g, 408 mmol)於DMF (234 mL)及H 2O (118 mL)中之溶液在70℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.3。TLC偵測：UV。用H 2O (300 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (1.0 L)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層並在減壓下濃縮，以提供粗產物(45 g, LC/MS 78%)。藉由正相急速層析使用矽膠(60-120目)及石油醚中之0-40% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淺棕色膠狀6-(疊氮基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(30 g, 80%, LC/MS 96%)。(LC/MS；m/z 279.3 [M+H] +)。
步驟 6：將6-(疊氮基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(30 g, 108 mmol)及Pd/C (10 wt.%; 15 g)於MeOH (500 mL)中之懸浮液在RT下在氫氣氣氛(50 psi)下在鋼製反應釜中攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.1，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (250 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供粗6-(胺基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(27 g, 95%, LC/MS 92%)。(LC/MS；m/z 253.3 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 7：在0℃下，用HCl (4M於1,4-二噁烷中；44 mL)處理6-(胺基甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(11 g, 43.6 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之15% MeOH，RF：0.06，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，以提供粗(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(8.1 g, 100%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 153.2 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 8：將(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(8.1 g, 43.1 mmol)、TEA (8.9 mL, 64.6 mmol)及Boc 2O (8.9 mL, 38.8 mmol)於THF (170 mL)及MeOH (58 mL)中之溶液在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.1，TLC偵測：UV。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (80 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層並在減壓下濃縮，以提供粗產物(12 g, LC/MS 87%)。藉由正相急速管柱層析使用矽膠(60-120目)及DCM中之0-10% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供橙色固體狀((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 03) (8.0 g, 69%, LC/MS 90%)。(LC/MS；m/z 253.2 [M+H] +)。產物以原樣用於下一步驟中。
以下中間體係以與 Int- 03相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備。 Int- 06及 Int- 07係分別自 BB- 01及 BB- 02製備：
化合物編號 結構 [M+H] + (m/z) 化合物編號 結構 [M+H] + (m/z)
Int- 04 267.2 Int- 05 293.2
Int- 06 307.2 Int- 07 278.3
Int- 08 321.1      
合成2-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(Int-09)
步驟 1：將6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯( Int- 02) (12 g, 36.2 mmol, LC/MS 95%)及酞醯亞胺鉀(8.0 g, 43.5 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.4，TLC偵測：UV。將反應混合物傾倒於冰水(250 mL)上且藉由過濾收集沈澱。用石油醚洗滌固體且在減壓下乾燥，以提供粗6-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(8.0 g, LC/MS 90%)。(LC/MS；m/z 383.4 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2：在0℃下，用HCl (4M於1,4-二噁烷中；25 mL)處理6-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5 H)-甲酸第三丁基酯(8.0 g, 20.9 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.2，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物且用正戊烷洗滌殘餘物，以提供粗2-((4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮( Int- 09) (5.0 g, LC/MS 82%)。(LC/MS；m/z 283.3 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。 實例1-2：合成(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(化合物編號001)及 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號002)
步驟 1：將( Int- 03) (500 mg, 1.98 mmol, LC/MS 90%)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(446 mg, 1.98 mmol)及Cs 2CO 3(1.61 g, 4.95 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液用氬脫氣20 min。向混合物中添加Pd 2(dba) 3(109 mg, 0.11 mmol)及BINAP (148 mg, 0.23 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌19 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之5% MeOH，RF：0.5，TLC偵測：UV。用H 2O (100 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(850 mg)。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-2% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供黃色固體狀((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 10) (600 mg, 68%, LC/MS 80%)。(LC/MS；m/z 397.2 [M+H] +)。
步驟 2：將 Int- 10(600 mg, 1.51 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液冷卻至0℃且用HCl (4M於1,4-二噁烷中；18 mL)處理。將反應混合物在RT下攪拌20 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.1，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，以提供黃色固體狀粗(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽( Int- 11) (500 mg, 94%, LC/MS 76%)。(LC/MS；m/z 297.2 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：將 Int- 11(580 mg, 1.74 mmol)及NaHCO 3(439 mg, 5.22 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液冷卻至0℃且用1,4-二噁烷(2 mL)中之丙烯醯氯(158 mg, 1.74 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.4，TLC偵測：UV。用H 2O (40 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀物(640 mg, LC/MS 31%)，藉由製備型HPLC方法H1純化該膠狀物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 002) (73 mg, 16%, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 351.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K1純化54 mg 化合物編號 002，以提供灰白色固體狀 化合物編號 002- En1(14 mg)及灰白色固體狀 化合物編號 002- En2(9 mg)。藉由分析型SFC方法S1評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 002- En1，99.9%ee； 化合物編號 002- En2，99.7%ee。
以下化合物係以與 化合物編號 002相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 003、 化合物編號 004、 化合物編號 005、 化合物編號 006、 化合物編號 007、 化合物編號 008、 化合物編號 009、 化合物編號 010、 化合物編號 011、 化合物編號 012、 化合物編號 013、 化合物編號 014、 化合物編號 015、 化合物編號 016、 化合物編號 017、 化合物編號 018(在步驟1時採用XPhos替代BINAP)、 化合物編號 019、 化合物編號 020、 化合物編號 021、 化合物編號 022、 化合物編號 023(在步驟1時採用Xantphos替代BINAP)、 化合物編號 024、 化合物編號 025(在步驟1時採用XPhos替代BINAP)、 化合物編號 026(在步驟1時採用XPhos替代BINAP)、 化合物編號 027(在步驟3時採用DCM中之MsCl及TEA)及 化合物編號 028(在步驟3時採用DCM中之丙酸酐及TEA)。
以下單一鏡像異構物係以與 化合物編號 002- En1及 化合物編號 002- En2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當純化方法)分離： 化合物編號 003- En1(97.6%ee)、 化合物編號 003- En2(93.9%ee)、 化合物編號 004- En1(99.9%ee)、 化合物編號 004- En2(99.9%ee)、 化合物編號 005- En1(99.9%ee)、 化合物編號 005- En2(99.9%ee)、 化合物編號 006- En1(99.9%ee)、 化合物編號 006- En2(99.3%ee)、 化合物編號 008- En1(99.9%ee)、 化合物編號 008- En2(98.9%ee)、 化合物編號 009- En1(99.9%ee)、 化合物編號 009- En2(99.9%ee)、 化合物編號 010- En1(99.8%ee)、 化合物編號 010- En2(99.8%ee)、 化合物編號 011- En1(99.9%ee)、 化合物編號 011- En2(99.9%ee)、 化合物編號 012- En1(99.6%ee)、 化合物編號 012- En2(99.8%ee)、 化合物編號 013- En1(99.9%ee)、 化合物編號 013- En2(99.5%ee)、 化合物編號 014- En1(99.8%ee)、 化合物編號 014- En2(95.6%ee)、 化合物編號 015- En1(99.4%ee)、 化合物編號 015- En2(99.8%ee)、 化合物編號 016- En1(99.9%ee)、 化合物編號 016- En2(99.7%ee)、 化合物編號 017- En1(99.3%ee)、 化合物編號 017- En2(98.1%ee)、 化合物編號 018- En1(94.7%ee)、 化合物編號 018- En2(99.2%ee)、 化合物編號 019- En1(99.9%ee)、 化合物編號 019- En2(99.3%ee)、 化合物編號 020- En1(99.9%ee)、 化合物編號 020- En2(99.9%ee)、 化合物編號 021- En1(99.8%ee)、 化合物編號 021- En2(96.6%ee)、 化合物編號 022- En1(99.8%ee)、 化合物編號 022- En2(99.7%ee)、 化合物編號 023- En1(99.9%ee)、 化合物編號 023- En2(99.8%ee)、 化合物編號 024- En1(97.8%ee)、 化合物編號 024- En2(98.3%ee)、 化合物編號 026- En1(94.4%ee)、 化合物編號 026- En2(91.9%ee)、 化合物編號 028- En1(99.9%ee)、 化合物編號 028- En2(99.9%ee)。
以下化合物係以與 化合物編號 002相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 029(來自 Int- 04)、 化合物編號 030(來自 Int- 04；在步驟1時採用XPhos替代BINAP)、 化合物編號 031(來自 Int- 05)、 化合物編號 032(來自 Int- 06)、 化合物編號 033(來自 Int- 07)、 化合物編號 034(來自 Int- 08)、 化合物編號 035(來自 Int- 08) 、化合物編號 098、 化合物編號 099、 化合物編號 133、 化合物編號 131、 化合物編號 135及 化合物編號 146 。
以下單一鏡像異構物係以與 化合物編號 002- En1及 化合物編號 002- En2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當純化方法)分離： 化合物編號 029- En1(99.9%ee)、 化合物編號 029- En2(99.9%ee)、 化合物編號 030- En1(99.9%ee)、 化合物編號 030- En2(99.8%ee)、 化合物編號 031- En1(97.4%ee)、 化合物編號 031- En2(92.6%ee)、 化合物編號 032- En1(96.8%ee)、 化合物編號 032- En2(94.5%ee)、 化合物編號 033- En1(99.9%ee)、 化合物編號 033- En2(96.7%ee)、 化合物編號 034- En1(99.6%ee)、 化合物編號 034- En2(99.3%ee)、 化合物編號 035- En1(99.9%ee)、 化合物編號 035- En2(99.1%ee)、 化合物編號 107-EN1(98.6%ee)、 化合物編號 107-EN2(99.4%ee)、 化合物編號 108-EN1(99.9%ee)、 化合物編號 108-EN2(99.9%ee)、 化合物編號 143-EN1(99.9%ee)、 化合物編號 143-EN2(99.4%ee)、 化合物編號 142-EN1(99.6%ee)、 化合物編號 142-EN3(99.9%ee)、 化合物編號 142-EN4(99.4%ee)、 化合物編號 144-EN1(99.8%ee)及 化合物編號 144-EN2(99.6%ee)。 實例 3 ：合成 N -((4-(4- 乙炔基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 甲基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 036)
步驟 1：此步驟係以與 化合物編號 002之步驟1相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自 Int- 03(1.0 g, 3.96 mmol, LC/MS 90%)獲得粗產物(1.5 g, LC/MS 11%)，藉由正相急速管柱層析使用24 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-50% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供黃色膠狀((4-(4-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(550 mg, 19%, LC/MS 52%)。(LC/MS；m/z 425.4 [M+H] +)。
步驟 2：用TBAF (1M於THF中；2.59 mL)處理((4-(4-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(550 mg, 1.29 mmol)於THF (10 mL)中之溶液且在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.3，TLC偵測：UV。用EtOAc (25 mL)稀釋反應混合物，用H 2O (10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供粗棕色膠狀物(600 mg, LC/MS 49%)。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-50% EtOAC梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供棕色膠狀((4-(4-乙炔基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 68%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 353.3 [M+H] +)。
步驟 3：將((4-(4-乙炔基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(150 mg, 0.42 mmol)於TFE (4 mL)中之溶液冷卻至0℃，用TMSCl (139 mg, 1.22 mmol)處理且在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.01，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，用Et 2O (2 × 20 mL)洗滌且在減壓下乾燥，以提供淡黃色固體狀(4-(4-乙炔基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(100 mg, 29%, LC/MS 29%)。(LC/MS；m/z 253.2 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4：此步驟係以與 化合物編號 002之步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自(4-(4-乙炔基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(100 mg, 0.34 mmol)獲得粗產物(110 mg, LC/MS 27%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((4-(4-乙炔基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 036) (9 mg, 29%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 307.4 [M+H] +)。 實例4：合成 N-((4-環己基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號037)
步驟 1：將 Int- 03(1.0 g, 3.96 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液冷卻至0℃且用NaH (礦物油中之60%懸浮液；190 mg, 7.92 mmol)逐份處理。在0℃下攪拌10 min後，用3-溴環己-1-烯(702 mg, 4.36 mmol)處理溶液。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.47，TLC偵測：UV。用冰水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色油狀物(1.2 g, LC/MS 27%)。藉由正相急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及石油醚中之0-30% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供棕色膠狀((4-(環己-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 11%, LC/MS 67%)。(LC/MS；m/z 333.3 [M+H] +)。
步驟 2：將((4-(環己-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(170 mg, 0.51 mmol)及Pd/C (10 wt.%; 60 mg)於MeOH (10 mL)中之懸浮液在RT下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.44，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡棕色膠狀((4-環己基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(120 mg, 76%, LC/MS 73%)。(LC/MS；m/z 335.4 [M+H] +)。
步驟 3-4：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自((4-環己基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.36 mmol)獲得粗產物(75 mg, LC/MS 58%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((4-環己基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 037) (16 mg, 21%, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 289.4 [M+H] +)。 實例5：合成 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙炔醯胺(化合物編號038)
步驟 1：在RT下，用T 3P (50 wt.%於EtOAc中) (0.33 mL, 1.13 mmol)處理 Int- 11(250 mg, 0.75 mmol, LC/MS 76%)、DIPEA (0.52 mL, 3.01 mmol)、丙炔酸(0.056 mL, 0.90 mmol)於DCM (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.65，TLC偵測：UV。用H 2O (40 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 40 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(250 mg, LC/MS 62%)。藉由製備型HPLC方法H2純化粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙炔醯胺( 化合物編號 038) (68 mg, 34%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 349.1 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 038相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 039、 化合物編號 040、 化合物編號 041、 化合物編號 121、 化合物編號 122、 化合物編號 123及 化合物編號 149。
化合物編號 039之手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K3純化250 mg外消旋產物，以提供白色固體狀 化合物編號 137(50 mg)及白色固體狀 化合物編號 132(65 mg)。藉由分析型SFC方法K3評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 137，97.0% ee； 化合物編號 132，94.6% ee。
以下單一鏡像異構物係以與 化合物編號 137及 化合物編號 132相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當純化方法)分離： 化合物編號 138-EN1(99.8% ee)、 化合物編號 138-EN2(99.8% ee)。 實例6：合成2-氰基- N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙醯胺(化合物編號042)
步驟 1：在0℃下，用氰基乙酸琥珀醯亞胺酯(132 mg, 0.72 mmol)處理 Int- 11(200 mg, 0.60 mmol, LC/MS 76%)及DIPEA (0.42 mL, 2.41 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.63，TLC偵測：UV。用冰水(100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(270 mg, LC/MS 74%)。藉由製備型HPLC方法H3純化粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀2-氰基- N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙醯胺( 化合物編號 042) (101 mg, 60%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 364.1 [M+H] +)。 實例7-8：合成 N-(氰基甲基)- N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙醯胺(化合物編號043)及 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙-2-炔-1-胺(化合物編號044)
步驟 1：將 Int- 11(400 mg, 1.20 mmol, LC/MS 76%)及DIPEA (0.42 mL, 2.41 mmol)於ACN (16 ml)中之溶液冷卻至0℃且用2-溴乙腈(0.08 mL, 1.20 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.58，TLC偵測：UV。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 40 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(300 mg, LC/MS 61%)。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-8% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色膠狀2-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)乙腈(170 mg, 54%, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 336.2 [M+H] +)。
步驟 2：將2-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)乙腈(170 mg, 0.50 mmol)及TEA (0.21 mL, 1.52 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液冷卻至0℃且用Ac 2O (0.073 mL, 0.76 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.64，TLC偵測：UV。用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(200 mg, LC/MS 82%)。藉由製備型HPLC方法H2純化粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-(氰基甲基)- N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙醯胺( 化合物編號 043) (31 mg, 16%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 378.3 [M+H] +)。
步驟 3：將 Int- 11(200 mg, 0.60 mmol, LC/MS 76%)及DIPEA (0.21 mL, 1.20 mmol)於ACN (8 ml)中之溶液冷卻至0℃且用3-溴丙-1-炔(0.05 mL, 0.60 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.76，TLC偵測：UV。用H 2O (40 mL)稀釋反應混合物並用DCM (50 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(90 mg, LC/MS 54%)。藉由製備型HPLC方法H2純化粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙-2-炔-1-胺( 化合物編號 044) (115 mg, 75%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 335.2 [M+H] +)。 實例9：合成 N-((4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號045)
步驟 1：用4-(三氟甲基)苯磺醯氯(728 mg, 2.97 mmol)處理 Int- 03(500 mg, 1.98 mmol, LC/MS 90%)、TEA (601 mg, 5.95 mmol)及DMAP (24 mg, 0.19 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.25，TLC偵測：UV。用H 2O (60 mL)稀釋反應混合物並用DCM (100 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層並在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(1.1 g, LC/MS 77%)。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-50% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色固體狀((4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(600 mg, 69%, LC/MS 94%)。(LC/MS；m/z 461.1 [M+H] +)。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自((4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(600 mg, 1.30 mmol)獲得粗產物(626 mg, LC/MS 87%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 045) (220 mg, 44%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 415.2 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K2純化200 mg 化合物編號 045，以提供白色固體狀 化合物編號 045- En1(48 mg)及白色固體狀 化合物編號 045- En2(58 mg)。藉由分析型SFC方法S16評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 045- En1，99.9%ee； 化合物編號 045- En2, 97.5%ee。 實例10：合成 N-((4-(環己烷羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號046)
步驟 1：在0℃下，用環己烷甲醯氯(0.87 g, 5.95 mmol)處理 Int- 03(1.0 g, 3.96 mmol, LC/MS 90%)及DIPEA (1.5 g, 11.90 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.18，TLC偵測：UV。用H 2O (70 mL)稀釋反應混合物並用DCM (100 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層並在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(1.4 g, LC/MS 94%)。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-50% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淺棕色膠狀((4-(環己烷羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2 g, 89%, LC/MS 96%)。(LC/MS；m/z 363.2 [M+H] +)。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自((4-(環己烷羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg, 1.10 mmol)獲得粗產物(360 mg, LC/MS 78%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((4-(環己烷羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 046) (165 mg, 49%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 317.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K3純化145 mg 化合物編號 046，以提供白色固體狀 化合物編號 046- En1(33 mg)及白色固體狀 化合物編號 046- En2(40 mg)。藉由分析型SFC方法S17評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 046- En1，97.7%ee； 化合物編號 046- En2，82.6%ee。
以下化合物係以與 化合物編號 046相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 047(在步驟1時採用DCM中之BzCl及TEA)。 實例11：合成 N-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號048)
步驟 1：將 Int- 09(2.5 g, 8.86 mmol, LC/MS 82%)、DIPEA (5.7 g, 44.32 mmol)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.1 g, 8.86 mmol)於ACN (25 mL)中之溶液在90℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.3，TLC偵測：UV。用H 2O (100 mL)稀釋反應混合物並用DCM (200 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(2.5 g, LC/MS 33%)。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-40% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供無色膠狀2-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(450 mg, 13%, LC/MS 93%)。(LC/MS；m/z 441.3 [M+H] +)。
步驟 2：用單水合肼(256 mg, 5.10 mmol)處理2-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(450 mg, 1.02 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.16，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於ACN (10 mL)中。藉由過濾分離沈澱之固體，用ACN (5 mL)洗滌且在減壓下濃縮濾液，以提供(4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(280 mg, 82%, LC/MS 87%)。(LC/MS；m/z 311.4 [M+H] +)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：此步驟係以與 化合物編號 002之步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(150 mg, 0.48 mmol)獲得粗產物(160 mg, LC/MS 67%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 048) (19 mg, 12%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 365.4 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 048相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 049、 化合物編號 050(在步驟3時採用DCM中之丙醯氯及TEA)、 化合物編號 051(在步驟3時採用DCM中之MsCl及TEA)、 化合物編號 052、 化合物編號 053(在步驟3時採用DCM中之丙醯氯及TEA)、 化合物編號 054(在步驟3時採用DCM中之MsCl及TEA)、 化合物編號 126(在步驟1時採用ACN中之1-(氯甲基)-4-氟苯及DIPEA)及 化合物編號 127(在步驟1時採用ACN中之1-氯-4-(氯甲基)苯及DIPEA)。
化合物編號 049之手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K4純化50 mg外消旋產物，以提供淡棕色固體狀 化合物編號 049- En1(15 mg)及淡棕色固體狀 化合物編號 049- En2(13 mg)。藉由分析型SFC方法S1評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 049- En1，99.8%ee； 化合物編號 049- En2，99.8%ee。 實例12：合成 N-((4-(環己基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號055)
步驟 1：將 Int- 03(500 mg, 1.98 mmol, LC/MS 90%)、環己烷甲醛(333 mg, 2.97 mmol)及AcOH (238 mg, 3.96 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液在RT下攪拌16 h。在0℃下用NaCNBH 3(375 mg, 5.95 mmol)處理反應混合物且在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.3，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，用H 2O (80 ml)稀釋並用EtOAc (120 ml)萃取。用鹽水(60 ml)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黑色膠狀物(700 mg, LC/MS 79%)。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-40% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淺棕色膠狀((4-(環己基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(600 mg, 81%, LC/MS 84%)。(LC/MS；m/z 349.3 [M+H] +)。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自((4-(環己基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.43 mmol)獲得粗產物(270 mg, LC/MS 86%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供無色膠狀 N-((4-(環己基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 055) (90 mg, 24%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 303.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K5純化60 mg 化合物編號 055，以提供白色固體狀 化合物編號 055- En1(29 mg)及白色固體狀 化合物編號 055- En2(29 mg)。藉由分析型SFC方法S18評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 055- En1，99.8%ee； 化合物編號 055- En2，99.6%ee。 實例13：合成 N-((4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號056)
步驟 1：將 Int- 03(300 mg, 1.19 mmol, LC/MS 90%)、K 2CO 3(493 mg, 3.56 mmol)、(3-氯丙-1-炔-1-基)苯(269 mg, 1.78 mmol)及NaI (534 mg, 3.56 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液在50℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.15，TLC偵測：UV。用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體(250 mg, LC/MS 12%)。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(中性氧化鋁)及石油醚中之0-60% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色膠狀((4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 20%, LC/MS 79%)。(LC/MS；m/z 367.3 [M+H] +)。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自((4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.27 mmol)獲得粗產物(80 mg, LC/MS 39%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((4-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 056) (9 mg, 13%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 321.4 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 056相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 057(在步驟1時採用3-溴丙炔)。 實例14：合成 N-((3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號058)
步驟 1：將 Int- 10(250 mg, 0.63 mmol, LC/MS 80%)於DCM (5.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且用NBS (135 mg, 0.75 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.63，TLC偵測：UV。用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(300 mg, LC/MS 80%)，藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-60% EtOAc梯度作為溶析劑來純化該粗產物，以提供黃色膠狀((3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 73%, LC/MS 88%)。(LC/MS；m/z 475.3 [M+H] +)。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自((3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.421 mmol)獲得粗產物(160 mg, LC/MS 70%)，藉由製備型HPLC方法H4純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((3-溴-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 058) (21 mg, 13%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 429.2 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 058相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 141(在步驟1中採用DMF中之Selectfluor及NaHCO 3水溶液)及 化合物編號 152(在步驟1時採用DCM中之NCS)。
化合物編號 141之手性SFC純化：藉由製備型SFC方法xx純化156 mg外消旋產物，以提供淡黃色半固體狀 化合物編號 145-EN1(36 mg)及淡黃色半固體狀 化合物編號 145-EN2(44 mg)。藉由分析型SFC方法K14評價兩種鏡像異構物之手性純度： 145-EN1，99.9% ee； 145-EN2，97.9% ee。 實例15：合成 N-((3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號059)
步驟 1：在0℃下，用NaCNBH 4(747 mg, 11.89 mmol)逐份處理 Int- 03(1.0 g, 3.96 mmol, LC/MS 90%)、3-苯基丙炔醛(1.03 g, 7.93 mmol)、ZnCl 2(1M於THF中；11.9 mL, 11.89 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.4，TLC偵測：UV。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (40 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮成棕色膠狀物(1.5 g, LC/MS 16%)。藉由正相急速管柱層析使用24 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-35% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供棕色膠狀((3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(320 mg, 19%, LC/MS 76%)。(LC/MS；m/z 367.3 [M+H] +)。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自((3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.819 mmol)獲得粗產物(250 mg, LC/MS 62%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((3-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 059) (54 mg, 27%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 321.4 [M+H] +)。 實例16-17：合成4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺鹽酸鹽(化合物編號060)及 N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺(化合物編號061)
步驟 1：將6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.0 g, 10.1 mmol)、Cs 2CO 3(18.4 g, 56.6 mmol)及胺基甲酸第三丁基酯(5.67 g, 48.5 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之混合物用氬脫氣20 min。向混合物中添加Pd 2(dba) 3(1.85 g, 2.02 mmol)及XPhos (2.65 g, 5.55 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之30% EtOAc，RF：0.4，TLC偵測：UV。用H 2O (200 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 400 mL)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黑色膠狀物(2.5 g)。藉由正相急速管柱層析使用48 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-10% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供黃色固體狀吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺基甲酸第三丁基酯(900 mg, 28%, LC/MS 75%)。(LC/MS；m/z 235.3 [M+H] +)。
步驟 2：在0℃下，用NaBH 4(1.31 g, 34.6 mmol)處理吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基胺基甲酸第三丁基酯(900 mg, 3.84 mmol)於EtOH (200 ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.2，TLC偵測：UV。用H 2O (200 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 400 mL)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黑色膠狀物(700 mg)。藉由正相急速管柱層析使用48 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-60% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供黃色固體狀(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(350 mg, 49%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 239.3 [M+H] +)。
步驟 3：此步驟係以與 化合物編號 002之步驟1相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.42 mmol)獲得粗產物(150 mg, LC/MS 48%)，藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-60% EtOAc梯度作為溶析劑來純化該粗產物，以提供灰白色固體狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(70 mg, 40%, LC/MS 89%)。(LC/MS；m/z 383.3 [M+H] +)。
步驟 4-5：該等步驟係以與 化合物編號 002之步驟2及步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(68 mg, 0.18 mmol)獲得粗產物(32 mg, LC/MS 75%)，藉由製備型HPLC方法H5純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺( 化合物編號 061) (18 mg, 34%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 337.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K6純化50 mg 化合物編號 061，以提供灰白色固體狀 化合物編號 061- En1(24 mg)及灰白色固體狀 化合物編號 061- En2(24 mg)。藉由分析型SFC方法S22評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 061- En1，99.8%ee； 化合物編號 061- En2，99.6%ee。
以下化合物係以與 化合物編號 061相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 062(在步驟5時採用DCM中之丙酸酐及TEA)、 化合物編號 063、 化合物編號 064、 化合物編號 065、 化合物編號 066及 化合物編號 067(在步驟5時採用DCM中之MsCl及TEA)。
以下單一鏡像異構物係以與 化合物編號 061- En1及 化合物編號 061- En2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當純化方法)分離： 化合物編號 064- En1(99.9%ee)、 化合物編號 064- En2(99.8%ee)、 化合物編號 065- En1(99.9%ee)、 化合物編號 065- En2(99.9%ee)。 合成6-溴-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶(Int-13)及6-溴-2-甲基-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶(Int-14)
步驟 1：向DMF-DMA (2.7 mL, 20.2 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加6-溴-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0 g, 5.05 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h (密封管)。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之10%-80% EtOAc梯度作為溶析劑來純化殘餘物，以提供灰白色固體狀6-溴-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶( Int- 13) (642 mg, 60%)及灰白色固體狀6-溴-2-甲基-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶( Int- 14) (312 mg, 29%)。(LC/MS；m/z 212.2 [M+H] +)。 Int- 13： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 4.07 (s, 3H)； Int- 14： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 4.22 (s, 3H)。 實例18：合成 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號068)
步驟 1：向反應管中裝填 Int- 13(1.1 g, 5.19 mmol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)三氟硼酸鉀(1.6 g, 6.75 mmol)、K 3PO 4(7.9 g, 36.1 mmol)、Pd(OAc) 2(60 mg, 0.27 mmol)及SPhos (220 mg, 0.53 mmol)。用氬吹掃管且添加 t-BuOH (9 mL)及水(9 mL)之充氬混合物。將反應混合物在95℃下攪拌16 h。過濾反應混合物，用水稀釋並用DCM (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-7% MeOH梯度作為溶析劑來純化殘餘物，以提供((1-甲基-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1,3 g, 95%)。(LC/MS；m/z 263.2 [M+H] +)。
步驟 2：向((1-甲基-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.35 g, 5.15 mmol)於EtOH (48 mL)中之混合物中添加PtO 2(117 mg, 0.51 mmol)及H 2SO 4(0.72 mL, 12.9 mmol)。將反應混合物在RT下在氫氣氛(4巴)下攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且部分濃縮。添加飽和NaHCO 3溶液(50 mL)且用DCM (3 × 50 mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na 2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用25 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-15% MeOH梯度作為溶析劑來純化殘餘物，以提供((1-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(220 mg, 16%)。(LC/MS；m/z 211.3 [M- tBu+H] +)。
步驟 3：向反應管中裝填((1-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(74 mg, 0.28 mmol)、Cs 2CO 3(136 mg, 0.42 mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(40 µL, 0.28 mmol)、Pd 2(dba) 3(18 mg, 0.02 mmol)及SPhos (21 mg, 0.05 mmol)。用氬吹掃燒瓶且向燒瓶中添加充氬之1,4-二噁烷(2.6 mL)。將反應混合物在95℃下攪拌20 h。用EtOAc稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之20%-100% EtOAc梯度作為溶析劑來純化殘餘物，以提供((1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(59 mg, 52%)。(LC/MS；m/z 411.4 [M+H] +)。
步驟 4-5：向((1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(263 mg, 0.64 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)中之混合物中添加1,4-二噁烷中之4M HCl溶液(2.5 mL, 10 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將混合物濃縮且溶解於DCM (6.5 mL)中。向溶液中添加TEA (0.269 mL, 1.92 mmol)，然後添加丙烯醯氯(0.071 mL, 0.83 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30 min。用DCM (20 mL)稀釋反應混合物且用0.1M HCl溶液(15 mL)、飽和NaHCO 3溶液(15 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-7% MeOH梯度作為溶析劑來純化殘餘物，以提供灰白色固體狀 N-((1-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 068) (155 mg, 65%)。(LC/MS；m/z 365.3 [M+H] +)。
自 Int- 13，以下化合物係以與 化合物編號 068相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 070、 化合物編號 072(在步驟5時採用DCM中之丙醯氯及TEA)、 化合物編號 074(在步驟5時採用DCM中之丙醯氯及TEA)、 化合物編號 076(在步驟5時採用DCM中之MsCl及TEA)、 化合物編號 078(在步驟5時採用DCM中之MsCl及TEA)。
自 Int- 14，以下化合物係以與 化合物編號 068相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 069、 化合物編號 071、 化合物編號 073(在步驟5時採用DCM中之丙醯氯及TEA)、 化合物編號 075(在步驟5時採用DCM中之丙醯氯及TEA)、 化合物編號 077(在步驟5時採用DCM中之MsCl及TEA)、 化合物編號 079(在步驟5時採用DCM中之MsCl及TEA)。 合成((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-15)
步驟 1：用 pTSA (0.434 g, 2.53 mmol)處理6-溴-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0 g, 25.3 mmol)及3,4-二氫-2 H-哌喃(4.61 mL, 50.5 mmol)於THF (120 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之20% EtOAc，RF：0.6，TLC偵測：UV。用H 2O (200 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(6.5 g, LC/MS 76%)。藉由正相急速管柱層析使用80 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之10%-13% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淺棕色固體狀6-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.6 g, 74%, LC/MS 94%)。(LC/MS；m/z 282.0 [M+H] +)。
步驟 2：將6-溴-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.6 g, 19.9 mmol)、K 3PO 4(12.6 g, 59.5 mmol)及Sphos (0.815 g, 1.99 mmol)於 t-BuOH (75 mL)及H 2O (75 mL)中之混合物用氬脫氣10 min。向混合物中添加Pd(OAc) 2(0.446 g, 1.99 mmol)及(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)三氟硼酸鉀(6.115 g, 25.8 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之30% EtOAc，RF：0.35，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (200 mL)洗滌。用H 2O (100 mL)洗滌濾液並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(6.5 g, LC/MS 56%)。藉由正相急速管柱層析使用80 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-15% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供棕色固體狀((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(3.5 g, 45%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 333.5 [M+H] +)。
步驟 3：在0℃下，用NaBH 4(2.39 g, 63.3 mmol)處理((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(3 g, 9.03 mmol)及NiCl 2.6H 2O (2.14 g, 9.03 mmol)於MeOH (50 mL)中之攪拌混合物。將反應混合物在RT下攪拌1 h。1 h後，在0℃下添加NiCl 2.6H 2O (0.5當量)及NaBH 4(5當量)。將反應混合物在RT下攪拌1 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌。用H 2O (100 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供產物及起始材料之55:45混合物。將粗混合物溶解於MeOH (50 mL)中，用NiCl 2.6H 2O (0.5當量)及NaBH 4(5當量)處理且將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.4，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌。用H 2O (100 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色固體狀粗((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(2.9 g, LC/MS 52%)。(LC/MS；m/z 337.4 [M+H] +)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4：將((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(2.9 g, 8.62 mmol)、Cs 2CO 3(7.0 g, 21.55 mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.455 mL, 10.34 mmol)及XPhos (0.411 g, 0.862 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之溶液用氬脫氣10 min。向混合物中添加Pd 2(dba) 3(0.474 g, 0.517 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.51，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌。用H 2O (100 mL)洗滌濾液並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取水層。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(3.5 g, LC/MS 56%)。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-30% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供棕色固體狀((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.9 g, 82%, LC/MS 93%)。(LC/MS；m/z 481.3 [M+H] +)。
步驟 5：在0℃下，用 pTSA (0.376 g, 1.98 mmol)處理((1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.9 g, 3.95 mmol)於MeOH (70 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.36，TLC偵測：UV。濃縮反應混合物，用H 2O (100 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(1.85 g, LC/MS 80%)。用正戊烷研磨粗產物，以提供棕色固體狀((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 15) (1.70 g, 99%, LC/MS 85%)。(LC/MS；m/z 397.5 [M+H] +)。 合成((2-(3-胺甲醯基苄基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-16)及((1-(3-胺甲醯基苄基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(Int-17)
步驟 1：向 Int- 15(130 mg, 0.33 mmol, LC/MS 85%)及K 2CO 3(114 mg, 0.82 mmol)於DMF (3.5 mL)中之混合物中添加3-(溴甲基)苯甲醯胺(80 mg, 0.36 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 20 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-7% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供((2-(3-胺甲醯基苄基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 16) (55 mg, 37%, LC/MS 99%)及((1-(3-胺甲醯基苄基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯( Int- 17) (43 mg, 29%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 530.2 [M+H] +)。 實例19：合成3-((6-(丙烯醯胺基甲基)-4-(4-(三氟甲基)-苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲醯胺(化合物編號081)
步驟 1-2：該等步驟係以與 化合物編號 068之步驟4及步驟5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自 Int- 16(55 mg, 0.10 mmol)獲得粗產物(53 mg, LC/MS 94%)，藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-10% MeOH梯度作為溶析劑來純化該粗產物，以提供白色固體狀3-((6-(丙烯醯胺基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)甲基)苯甲醯胺( 化合物編號 081) (22 mg, 43%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 484.3 [M+H] +)。
自 Int- 16，以下化合物係以與 化合物編號 081相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 083(在步驟2時採用DCM中之丙醯氯及DIPEA)。
自 Int- 17，以下化合物係以與 化合物編號 081相似之方式藉由使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法製備： 化合物編號 080及 化合物編號 082(在步驟2時採用DCM中之丙醯氯及DIPEA)。 實例20-21：合成 N-((1-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號084)及 N-((2-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫- 2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號085)
步驟 1：將 Int- 15(1.75 g, 4.42 mmol)於DMF (50 mL)、Cs 2CO 3(5.75 g, 17.66 mmol)及2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.69 g, 17.66 mmol)中之溶液在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之40% EtOAc，RF：0.45及0.39，TLC偵測：UV。用H 2O (100 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(1.8 g, LC/MS 40%及36%)。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-25% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供((1-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯及((1-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯之棕色固體狀混合物(1.5 g, LC/MS 34%及62%)。(LC/MS；m/z 447.4 [M+H] +)。區域異構物之混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2-3：該等步驟係以與 化合物編號 068之步驟4及步驟5相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自區域異構物之混合物(1.5 g, 3.36 mmol)獲得粗產物(1.3 g, LC/MS 81%)，藉由製備型HPLC方法H6純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀 N-((1-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 084) (224 mg, 17%, LC/MS 99%)及白色固體狀 N-((2-(二氟甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-2 H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 085) (235 mg, 18%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 401.2 [M+H] +)。
手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K7純化254 mg 化合物編號 084，以提供灰白色固體狀 化合物編號 084- En1(91 mg)及灰白色固體狀化合物 編號 084- En2(91 mg)。藉由分析型SFC方法S25評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 084- En1，99.7%ee； 化合物編號 084- En2，99.4%ee。
手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K8純化265 mg 化合物編號 085，以提供白色固體狀 化合物編號 085- En1(96 mg)及白色固體狀 化合物編號 085- En2(94 mg)。藉由分析型SFC方法S24評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 085- En1，99.6%ee； 化合物編號 085- En2，87.4%ee。 實例22-23：合成3-溴-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-4,5-二氫異噁唑(化合物編號086-Dia1及化合物編號086-Dia2)
步驟 1：將 Int- 01(20 g, 68.2 mmol)、Pd/C (10 wt.%; 21.8 g)及甲酸銨(43 g, 681.8 mmol)於EtOH (1.6 L)中之混合物在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.3，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOH (100 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，用H 2O (300 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5 H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(18 g, 90%, LC/MS 97%)。(LC/MS；m/z 296.2 [M+H] +)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2：在0℃下，用HCl (4M於1,4-二噁烷中；21.2 ml)處理6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5 H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(18 g, 61.0 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：EtOAc，RF：0.09，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物且用正戊烷(2 × 5 mL)研磨殘餘物。藉由過濾分離固體且在減壓下乾燥，以提供灰白色固體狀4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯鹽酸鹽(10.8 g, 79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.05-7.06 (d, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.08-4.15 (q, 4H), 3.56-3.90 (s, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 1.49 (s, 3H)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3：將4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.0 g, 21.6 mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(5.8 g, 25.9 mmol)、Cs 2CO 3(14.0 g, 43.2 mmol)及XPhos (1.23 g, 2.59 mmol)於1,4-二噁烷(45 mL)中之溶液用氬脫氣10 min。向混合物中添加Pd 2(dba) 3(1.19 g, 1.30 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16 h (密封管)。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.52，TLC偵測：UV。用H 2O (100 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(5.5 g)。藉由正相急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及石油醚中之0-50% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供灰白色固體狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯( Int- 18) (3.9 g, 51%, LC/MS 97%)。(LC/MS；m/z 340.1 [M+H] +)。
步驟 4：在-78℃下，用DIBAL-H (1M於庚烷中；2.06 ml, 2.06 mmol)處理 Int- 18(500 mg, 1.47 mmol, LC/MS 97%)於DCM (10 mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.29，TLC偵測：UV。用飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)淬滅反應混合物並用DCM (80 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醛(325 mg, LC/MS 51%)。(LC/MS；m/z 296.3 [M+H] +)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 5：將甲基三苯基溴化鏻(472 mg, 1.32 mmol)及K 2CO 3(228 mg, 1.65 mmol)於DME (8 mL)中之溶液在RT下攪拌1 h。向溶液中添加溶解於DME (2 mL)中之4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醛(325 mg, 1.10 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.82，TLC偵測：UV。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(350 mg, LC/MS 45%)。藉由正相急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及石油醚中之0-50% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色固體狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-6-乙烯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(130 mg, 72%, LC/MS 91%)。(LC/MS；m/z 294.3 [M+H] +)。
步驟 6：在0℃下，用二溴化羥基碳醯亞胺(134 mg, 0.67 mmol)逐份處理4-(4-(三氟甲基)苯基)-6-乙烯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(130 mg, 0.44 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液，然後用NaHCO 3(112 mg, 1.33 mmol)處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.55及0.44，TLC偵測：UV。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(200 mg, LC/MS 46%；非鏡像異構物之4:6混合物)。藉由製備型HPLC方法H4純化非鏡像異構混合物。將所收集之流份凍乾，以提供3-溴-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-4,5-二氫異噁唑( 化合物編號 086-Dia1及 化合物編號 086-Dia2)之兩種白色固體狀非鏡像異構物(Dia1：11 mg, 6%, LC/MS 99%；Dia2：17 mg, 10%, LC/MS 98%)。(LC/MS；m/z 415.3 [M+H] +)。
化合物編號 086-Dia1之手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K13純化350 mg外消旋產物，以提供灰白色固體狀 化合物編號 128-EN1(72 mg)及灰白色固體狀 化合物編號 128-EN2(82 mg)。藉由分析型SFC方法S33評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 128-EN1(99.9%ee)； 化合物編號 128-EN2(99.9%ee)。 實例24-25：合成4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7 H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮(化合物編號087)及1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7 H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-1'-基)丙-2-烯-1-酮(化合物編號088)
步驟 1：將 Int- 18(2.0 g, 5.9 mmol)於THF (15 mL)中之溶液冷卻至-78℃且用LDA (2M於THF中；4.4 mL, 8.85 mmol)處理。將溶液在-78℃下攪拌30 min且用2-溴乙腈(1.06 g, 8.85 mmol)於THF (5 mL)中之溶液處理。將反應混合物在-78℃下攪拌90 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.40，TLC偵測：UV。用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(1.5 g)。藉由正相急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及石油醚中之0-30% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡棕色膠狀6-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.0 g, 37%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 379.3 [M+H] +)。
步驟 2：將6-(氰基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.0 g, 2.64 mmol)於THF (30 mL)及H 2O (15.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且用CoCl 2.6H 2O (314 mg, 1.32 mmol)及NaBH 4(251 mg, 6.60 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.45，TLC偵測：UV。用EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用鹽水(10 mL)洗滌濾液，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(900 mg, LC/MS 37%)。藉由正相急速管柱層析使用矽膠(100-200目)及DCM中之0-10% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡棕色膠狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7 H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮( 化合物編號 087) (450 mg, 45%; LC/MS 72%)。(LC/MS；m/z 337.3 [M+H] +)。藉由製備型HPLC方法H3進一步純化產物(100 mg)。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體(30 mg, LC/MS 99%)。
步驟 3：將 化合物編號 087(500 mg, 1.49 mmol, LC/MS 72%)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃且用BF 3.OEt 2(1.3 mL, 10.4 mmol)及NaBH 4(282 mg, 7.43 mmol)處理。將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.14，TLC偵測：UV。用H 2O (20 ml)稀釋反應混合物且使用1M HCl將pH調節至5。用EtOAc (100 mL)萃取水溶液。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 ml)及30% NaOH水溶液(5 ml)中，且將混合物在60℃下攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物，用H 2O (10 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7 H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶] (350 mg, LC/MS 54%)。(LC/MS；m/z 323.3 [M+H] +)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4：此步驟係以與 化合物編號 002之步驟3相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)進行。自(350 mg, 1.086 mmol)獲得粗產物(280 mg, LC/MS 72%)，藉由製備型HPLC方法H1純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體狀1-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7 H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-1'-基)丙-2-烯-1-酮( 化合物編號 088) (20 mg, 9%, LC/MS 96%)。(LC/MS；m/z 377.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K9純化68 mg 化合物編號 088，以提供灰白色固體狀 化合物編號 088- En1(12 mg)及灰白色固體狀 化合物編號 088- En2(21 mg)。藉由分析型SFC方法S29評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 088- En1，99.9%ee； 化合物編號 088- En2, 99.6%ee。
以下化合物係以與 化合物編號 088相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 089(在步驟4時採用THF中之MsCl及NaH)。以下單一鏡像異構物係以與 化合物編號 088- En1及 化合物編號 088- En2相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當純化方法)分離： 化合物編號 089- En1(99.5%ee)、 化合物編號 089- En2(97.2%ee)。 實例26：合成1'-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7 H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮(化合物編號090)
步驟 1：將 化合物編號 087(300 mg, 0.892 mmol, LC/MS 72%)於DMF (5 mL)中之溶液在0℃下用NaH (礦物油中之60%懸浮液；71 mg, 1.784 mmol)處理。向溶液中添加碘甲烷(253 mg, 1.784 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之80% EtOAc，RF：0.25，TLC偵測：UV。將反應混合物傾倒於冰水(40 mL)上並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(250 mg, LC/MS 92%)，藉由製備型HPLC方法H7純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀1'-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-7 H-螺[吡唑并[1,5-a]嘧啶-6,3'-吡咯啶]-2'-酮( 化合物編號 090) (118 mg, 52%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 351.0 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K10純化118 mg 化合物編號 090，以提供白色固體狀 化合物編號 090- En1(37 mg)及白色固體狀 化合物編號 090- En2(34 mg)。藉由分析型SFC方法S27評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 090- En1，99.9%ee； 化合物編號 090- En2, 99.9%ee。 實例27：合成1-(( S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)脲(化合物編號091)
步驟 1：在RT下，用CDI (107 mg, 0.66 mmol)處理 Int- 11(200 mg, 0.60 mmol, LC/MS 76%)於DMF (3 ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌24 h。向溶液中添加DIPEA (0.62 ml, 3.60 mmol)及( S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(110 mg, 0.90 mmol)於DMF (2 ml)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌32 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.1，TLC偵測：UV。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以提供粗產物(220 mg, LC/MS 38%)，藉由製備型HPLC方法H3純化該粗產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀1-(( S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)脲( 化合物編號 091) (28 mg, 13%, LC/MS 98%；非鏡像異構物之6:4混合物)。(LC/MS；m/z 445.4 [M+H] +)。 實例28：合成 N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物編號092)
步驟 1：用NaOH (2M; 10 mL)處理 Int- 18(1.0 g, 2.95 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液且在RT下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.20，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，用H 2O (10 mL)稀釋且用DCM (30 mL)洗滌。將水層冷卻至0℃，用1M HCl酸化(pH = 5)並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物，用正戊烷研磨該粗產物。藉由過濾分離固體且在減壓下乾燥，以提供灰白色固體狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(700 mg, 79%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 312.1 [M+H] +)。
步驟 2：用EDC.HCl (203 mg, 1.06 mmol)處理4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(330 mg, 1.06 mmol)及DMAP (260 mg, 2.12 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液且在RT下攪拌10 min。將甲胺鹽酸鹽(107 mg, 1.59 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加至反應混合物中。將混合物在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.33，TLC偵測：UV。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且用H 2O (2 × 50 mL)洗滌。用鹽水(10 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(300 mg, LC/MS 62%)。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及DCM中之0-2% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供灰白色固體(150 mg, LC/MS 80%)。藉由製備型HPLC方法H2進一步純化產物。將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀4 N-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺( 化合物編號 092) (33 mg, 10%, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 325.3 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 092相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 093(在步驟2時採用甲磺醯胺)。 實例29：合成 N-((6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號094)
步驟 1：將2-甲基嘧啶-5-甲酸1 (10 g, 72.4 mmol)、K 2CO 3(30 g, 217.2 mmol)及碘乙烷(16.9 g, 108.6 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液在RT下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之30% EtOAc，RF：0.5，TLC偵測：UV。用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，用H 2O (2 × 100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠狀物(15 g)。藉由正相急速管柱層析使用80 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-10% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供棕色膠狀2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(8.2 g, 66%, LC/MS 97%)。(LC/MS；m/z 167.2 [M+H] +)。
步驟 2：在RT下，用溴(2.50 mL, 3.12 mmol)處理2-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(13.5 g, 81.2 mmol)於AcOH (80 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之30% EtOAc，RF：0.5，TLC偵測：UV。用EtOAc (150 mL)稀釋反應混合物且用NaHCO 3水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。經Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠狀物(18 g, LC/MS 34%)。藉由正相急速管柱層析使用80 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-15% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色固體狀2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.8 g, 25%, LC/MS 85%)及回收之起始材料(5 g, 28%, LC/MS 75%)。(LC/MS；m/z 247.2 [M+H] +)。
步驟 3：用氨水溶液(25%; 88 mL)處理2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.4 g, 17.95 mmol)於1,4-二噁烷(160 mL)中之攪拌溶液且在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：DCM中之10% MeOH，RF：0.1，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物且用Et 2O (50 mL)研磨所得殘餘物。藉由過濾分離固體且在減壓下乾燥，以提供淡黃色固體狀2-(胺基甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.5 g, 90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 9.30 (s, 2H), 8.29 (br s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.37-4.42 (q, 2H), 1.34-1.37 (t, 3H)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 4：在0℃下，用TFAA (4.60 mL, 33.11 mmol)處理2-(胺基甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2.5 g, 13.80 mmol)及TEA (6.98 mL, 48.29 mmol)於THF (80 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.6，TLC偵測：UV。用飽和NaHCO 3水溶液(60 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (60 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供棕色液體(3.5 g, LC/MS 53%)。藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-20% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色液體狀6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.1 g, 47%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 260.2 [M+H] +)。
步驟 5：將6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.1 g, 8.10 mmol)及Pd/C (10 wt.%; 603 mg)於EtOH (40 mL)中之混合物在RT下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：正己烷中之50% EtOAc，RF：0.4，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOH (30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色固體狀6-(三氟甲基)-1,4-二氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.0 g, LC/MS 87%)。(LC/MS；m/z 262.2 [M+H] +)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 6：將6-(三氟甲基)-1,4-二氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(2.0 g, 7.66 mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.72 g, 7.66 mmol)、K 2CO 3(5.29 g, 38.28 mmol)、CuI (2.18 g, 11.48 mmol)及TMEDA (0.89 g, 7.66 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：正己烷中之30% EtOAc，RF：0.6，TLC偵測：UV。用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供粗產物(1.8 g)，藉由正相急速管柱層析使用24 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-30% EtOAc梯度作為溶析劑來純化該粗產物，以提供淡黃色固體狀6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.5 g, 53%, LC/MS 95%)。(LC/MS；m/z 406.3 [M+H] +)。
步驟 7：在0℃下，用LAH (2M於THF中；2.46 mL, 4.94 mmol)處理6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.0 g, 2.46 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：正己烷中之50% EtOAc，RF：0.4，TLC偵測：UV。在0℃下用0.25M NaOH (8 mL)淬滅反應混合物，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供黑色液體(1.8 g)，藉由正相急速管柱層析使用40 g管柱及石油醚中之0-30% EtOAc梯度作為溶析劑來純化該液體，以提供棕色膠質液體狀(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲醇(600 mg, 59%, LC/MS 83%)。(LC/MS；m/z 364.0 [M+H] +)。
步驟 8：將(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲醇(600 mg, 1.65 mmol)及Pd/C (10 wt.%; 123 mg)於EtOAc (15 mL)中之混合物在RT下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：正己烷中之50% EtOAc，RF：0.4，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色固體狀(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲醇(600 mg, LC/MS 85%)。(LC/MS；m/z 366.3 [M+H] +)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 9：在0℃下，用MsCl (0.153 mL, 1.97 mmol)處理(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲醇(600 mg, 1.64 mmol)及TEA (0.34 mL, 2.46 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，RF：0.5，TLC偵測：UV。用飽和NaHCO 3(30 mL)淬滅反應混合物並用DCM (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠狀甲磺酸(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酯(600 mg, 69%, LC/MS 72%)。(LC/MS；m/z 444.3 [M+H] +)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 10：將甲磺酸(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酯(600 mg, 1.35 mmol)及疊氮化鈉(439 mg, 6.77 mmol)於DMF (10 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液在70℃下攪拌18 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之30% EtOAc，RF：0.6，TLC偵測：UV。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物且用H 2O (2 × 30 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供棕色膠狀物(500 mg)。藉由正相急速管柱層析使用12 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之0-20% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色膠狀3-(疊氮基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶(350 mg, 75%, LC/MS 81%)。(LC/MS；m/z 391.3 [M+H] +)。
步驟 11：將3-(疊氮基甲基)-6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶(300 mg, 0.769 mmol)及Pd/C (10 wt.%; 60 mg)於EtOAc (10 mL)中之混合物在RT下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：正己烷中之70% EtOAc，RF：0.1，TLC偵測：UV。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供粗產物(300 mg)，用Et 2O (20 mL)研磨該粗產物。藉由過濾分離固體且在減壓下乾燥，以提供淡棕色固體狀(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲胺(250 mg, 88%, LC/MS 80%)。(LC/MS；m/z 365.3 [M+H] +)。
步驟 12：在0℃下，用丙烯酸酐(86 mg, 0.69 mmol)處理(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲胺(250 mg, 0.69 mmol)及TEA (0.49 mL, 3.43 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將反應混合物在RT下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：正己烷中之70% EtOAc，RF：0.5，TLC偵測：UV。用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物並用DCM (30 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下蒸發，以提供淡黃色膠狀物(270 mg, LC/MS 64%)，藉由製備型HPLC方法H2純化該膠狀物。將所收集之流份凍乾，以提供灰白色固體狀 N-((6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氫咪唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 094) (120 mg, 51%, LC/MS 97%)。(LC/MS；m/z 419.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K7純化100 mg 化合物編號 094，以提供白色固體狀 化合物編號 094- En1(34 mg)及白色固體狀 化合物編號 094- En2(35 mg)。藉由分析型SFC方法S26評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 094- En1，99.4%ee； 化合物編號 094- En2，97.4%ee。 實例30：合成N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物編號096)
步驟 1 ：用NH 4HCO 2(21.35 g, 338.9 mmol)及10%碳載鈀(3.2 g, 30% w/w)處理吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(7H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯( Int-01) (10 g, 33.8 mmol)於EtOH (1000 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16 h。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之50% EtOAc，Rf：0.32。偵測：UV)。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供粗化合物，將其懸浮於水(300 mL)中並用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體狀6,7-二氫吡唑并[1, 5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(9 g, LC/MS 72%)。(LC/MS；m/z 296.3 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用NBS (6.51 g, 36.61 mmol)處理6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,-6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(9 g, 30.50 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之50% EtOAc，Rf：0.57。偵測：UV)。用水(200 mL)淬滅反應混合物且分離有機層。用DCM (200 mL)萃取水層。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體狀粗化合物(12 g, LCMS: 89%)。藉由重力管柱層析(60-120矽膠)純化粗產物且用石油醚中之20% EtOAc溶析，以提供灰白色固體狀3-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(9 g, LC/MS純度94%) (LC/MS；m/z 374.3 [M+H] +)。
步驟 3 ：在玻璃螺旋蓋壓力容器中，用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.13 g, 11.26 mmol)及Cs 2CO 3(9.14 g, 28.15 mmol)處理3-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(3.5 g, 9.38 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及H 2O (8.0 mL)中之溶液。藉由鼓泡氬使反應混合物脫氣5 min，然後添加Pd(dppf)Cl 2及DCM (0.383 g, 0.46 mmol)且用鐵氟龍螺旋蓋密封容器。將反應混合物加熱且在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之30% EtOAc。Rf：0.28。偵測：UV)。將反應混合物冷卻至室溫，用H 2O (100 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(4.0 g, LC/MS: 44%)。藉由正相層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之39% EtOAc梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供灰白色固體狀3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(2.25 g, LC/MS: 88%)。(LC/MS；m/z 440.4 [M+H] +)。
步驟 4：在室溫下，用LiOH.H 2O (2.14 g, 51.25 mmol)處理3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(4.5 g, 10.25 mmol)於THF (34 mL)及H 2O (17 mL)中之溶液且攪拌1 h。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.11。偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物且用H 2O (80 mL)稀釋，用檸檬酸將pH~3調節至6且過濾所得固體，用水(80 mL)洗滌並在真空下乾燥，以提供灰白色固體狀4-(第三丁氧基羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸( Int-19) (3.2 g, LC/MS: 96%)。(LC/MS；m/z 412.1 [M+H] +)。
步驟 5 ：在室溫下，用HATU (832 mg, 2.19 mmol)處理 Int-19(600 mg, 1.46 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液。在室溫下添加1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(196 mg, 1.60 mmol)於DMF (2 mL)及DIPEA (0.78 mL, 4.38 mmol)中之混合物且攪拌16 h。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.48。偵測：UV)。用水(100 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。用水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(800 mg, LC/MS: 34%)。藉由正相急速層析使用40 g管柱(二氧化矽)及DCM中之10% MeOH梯度作為溶析劑來純化粗產物，以提供淡棕色膠狀6-((1-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯( Int-20) (450 mg, LC/MS: 99%)。(LC/MS；m/z 516.3 [M+H] +)。
步驟 6 ：在0℃下，用TFA (5 mL)處理 Int-20(170 mg, 0.33 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.19。偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物，用DCM (50 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3(20 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。用正戊烷(20 mL)研磨殘餘物且在高真空下乾燥，以提供淡棕色固體(130 mg, LC/MS: 87%)。藉由製備型HPLC方法H4純化粗產物且在減壓下濃縮流份，以提供白色固體狀N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺( 化合物編號 096) (64.2 mg, LC/MS：非鏡像異構物之46.8%及53.16%混合物)。(LC/MS；m/z 416.2 [M+H] +)。 實例31：合成N-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(化合物編號097)
步驟 1 ：在0℃下，用NaH (27.9 mg, 1.16 mmol)及MeI (0.19 mL, 3.10 mmol)處理 Int-20(200 mg, 0.38 mmol)於THF (6 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.53。偵測：UV)。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀6-(甲基(1-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(170 mg, LC/MS: 90%)。(LC/MS; 530.4 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用TFA (5 mL)處理6-(甲基(1-(吡啶-2-基)乙基)胺甲醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(160 mg, 0.30 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.46。偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物，用DCM (40 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，用正戊烷(20 mL)研磨該殘餘物並在高真空下乾燥，以提供淡棕色膠狀物(110 mg, LC/MS: 90%)。藉由製備型HPLC方法H4純化粗產物且在減壓下濃縮流份，以提供白色固體狀N-甲基-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺( 化合物編號 097) (37.9 mg, LC/MS：非鏡像異構物之46.4%及52.5%混合物)。(LC/MS；m/z 430.3 [M+H] +)。 實例32：合成N-(2-甲氧基乙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號100)
步驟 1 ：在0℃下，用THF中之2.0 M LAH (4.4 mL, 8.85 mmol)處理 Int-18(1.5 g, 4.42 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之70% EtOAc。Rf：0.21。偵測：UV)。將反應混合物冷卻至0℃並用濕Na 2SO 4淬滅，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥濾液且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(1.0 g, LC/MS: 91%)。(LC/MS；m/z 298.3 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用TEA (0.70 mL, 5.05 mmol)及甲磺醯氯(0.31 mL, 4.04 mmol)處理(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(1.0 g, 3.36 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.45。偵測：UV)。用水(80 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2 × 60 mL)萃取。用飽和NaHCO 3(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色膠狀甲磺酸(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(1.2 g, LC/MS: 84%)。(LC/MS；m/z 376.3 [M+H] +)。
步驟 3 ：在RT下，用2-甲氧基乙-1-胺(0.35 mL, 4.0 mmol)處理甲磺酸(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(300 mg, 0.80 mmol)於THF (6 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並保持16 h。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.30。偵測：UV)。將反應混合物冷卻至RT且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(500 mg, LC/MS: 55%)。藉由RP-C18急速層析(40 g管柱，100%乙腈洗滌，然後用0.1% TFA/THF中之50% MeOH溶析)純化粗產物，以提供淡棕色膠狀2-甲氧基-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙-1-胺 6(250 mg, LC/MS: 91%)。(LC/MS；m/z 355.4 [M+H] +)。
步驟 4 ：將2-甲氧基-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)乙-1-胺6 (230 mg, 0.65 mmol)於1,4-二噁烷(7.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，在氮氣氛下用NaHCO 3(272.8 mg, 3.24 mmol)於H 2O (1.5 mL)中之溶液及丙烯醯氯(0.053 mL, 0.65 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.62。偵測：UV)。用H 2O (40 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(160 mg, LC/MS: 85%)。藉由製備型HPLC方法H4純化粗產物且在減壓下濃縮流份，以提供灰白色固體狀N-(2-甲氧基乙基)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 100) (44.5 mg, LC/MS: 99.3%)。(LC/MS；m/z 409.3 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 100相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 102 、化合物編號 103。 實例33：合成N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺(化合物編號104)
步驟 1 ：在室溫下，用Et 3N (1.53 mL, 10.93 mmol)處理THF (25 ml)中之 Int-19(3.0 g, 7.29 mmol)，然後用二苯基磷醯基疊氮化物(1.78 mL, 8.02 mmol)、EtOAc中之50 wt.% 1-丙烷膦酸環酐(4.24 mL, 8.02 mmol)處理。將混合物加熱至80℃並保持2 h，然後在減壓下濃縮且用苄醇(14.59 mL, 145.85 mmol)處理。將反應混合物緩慢加熱至80℃且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.45。偵測：UV)。用DCM (50 ml)稀釋反應混合物，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黃色固體(4.0 g, LC/MS: 39%)。藉由正相層析使用24 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之30% EtOAc梯度來純化粗產物，以提供6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(1.50 g, LC/MS: 90%)。(LC/MS；m/z 517.4 [M+H] +)。
步驟 2 ：用MeOH (15 mL)中之6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 0.38 mmol)處理10% Pd/C (100 mg)於甲醇(10 mL)中之溶液且在室溫下在H 2氣球壓力下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之80% EtOAc；Rf：0.2，UV偵測。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (20 mL)洗滌並在減壓下濃縮濾液，以提供無色膠狀6-胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯( Int-21) (550 mg, LC/MS: 82%)。(LC/MS；m/z 383.4 [M+H] +)。
步驟 3 ：在0℃下，用NaHCO 3(285.91 mg, 3.40 mmol)於H 2O (2.0 mL)中之溶液處理 Int-21(260 mg, 0.68 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液，然後用丙烯醯氯(0.05 mL, 0.816 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc；Rf：0.35。偵測：UV)。用H 2O (15 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀6-丙烯醯胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(200 mg, LC/MS: 62%)。(LC/MS；m/z 437.4 [M+H] +)。
步驟 4 ：將6-丙烯醯胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.45 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，在0℃下在氮氣氛下用TFA (0.28 mL, 0.366 mmol)處理且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.18，TLC偵測：UV。在減壓下濃縮反應混合物，以提供淡棕色膠狀物(250 mg)。添加水(10 ml)且用NaHCO 3水溶液(15 mL)鹼化水層，用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(160 mg, LC/MS: 64%)。藉由製備型HPLC方法H8純化粗產物且使所收集流份經受凍乾，以提供灰白色固體狀N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺( 化合物編號 104) (16.61 mg, LCMS: 99%)。(LC/MS；m/z 337.2 [M+H] +)。 實例34：合成N-((4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號105)
步驟 1 ：在0℃下，用Et 3N (2.40 g, 23.78 mmol)及MsCl (1.36 g, 11.89 mmol)處理 Int-03(2.0 g, 7.92 mmol)於DCM (20.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.35，TLC偵測：UV)。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 40 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(2.3 g, LC/MS: 48%)。用正戊烷(50 mL)研磨粗產物且乾燥，以提供灰白色固體狀(4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(2.0 g, LC/MS: 72%)。(LC/MS；m/z 331.2 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用NBS (1.22 g, 6.90 mmol)處理(4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.9 g, 5.75 mmol)於DCM (19 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.42，TLC偵測：UV)。用H 2O (60 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供粗產物(2.0 g, LC/MS: 57%)。藉由正相管柱層析使用100-200目矽膠來純化粗產物且用石油醚中之30% EtOAc溶析，以提供灰白色固體狀((3-溴-4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.1 g, LC/MS: 89%)。(LC/MS；m/z 409.4 [M+H] +)。
步驟 3 ：在室溫下，用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.02 g, 5.37 mmol)及Cs 2CO 3(2.62 g, 8.06 mmol)處理((3-溴-4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(1.1 g, 2.68 mmol)於1,4-二噁烷(11 mL)及H 2O (1.1 ml)中之溶液，用氬脫氣10 min，且然後在室溫下添加Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.110 g, 0.134 mmol)。將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc。Rf：0.38，TLC偵測：UV)。經由矽藻土墊過濾所得溶液且用乙酸乙酯(150 mL)洗滌。用鹽水(2 × 200 mL)洗滌濾液，用無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(1.5 g, LC/MS: 51%)。藉由正相急速管柱層析(80 g矽膠管柱)純化粗產物且用石油醚中之30% EtOAc溶析，以提供灰白色固體狀((4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, LC/MS: 96%)。(LC/MS；m/z 475.4 [M+H] +)。
步驟 4 ：在0℃下在氮氣氛下，用TFA (3.0 mL)處理((4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.05 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.03，TLC偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物以獲得粗產物，用正戊烷(15 mL)研磨該粗產物且在減壓下乾燥，以提供白色固體狀(4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(500 mg, LC/MS: 96%)。(LC/MS；m/z 375.5 [M+H] +)。
步驟 5 ：在0℃下，用H 2O (1.0 mL)中之NaHCO 3(314 mg, 3.79 mmol)及1,4-二噁烷(0.5 mL)中之丙烯醯氯(67.6 mg, 0.748 mmol)處理(4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(280 mg, 0.748 mmol)於1,4-二噁烷(4.5 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.3，TLC偵測：UV)。用冰H 2O (15 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 ×15 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(200 mg, LC/MS: 85%)。藉由製備型HPLC方法H9純化粗產物且在減壓下濃縮所收集流份以去除有機溶劑並將剩餘水性混合物凍乾，以提供白色固體狀N-((4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 105) (96 mg, LC/MS: 99.95%)。(LC/MS；m/z 429.3 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 105相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)、在步驟1時採用AcCl替代MsCl製備： 化合物編號 106。 實例35：合成N-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號112)
步驟 1 ：用NH 4HCO 2(21.35 g, 338.9 mmol)及10%碳載鈀(3.2 g, 30% w/w)處理 Int-01(10 g, 33.8 mmol)於EtOH (1000 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃且攪拌16 h。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之50% EtOAc，Rf：0.32。偵測：UV)。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (2 × 200 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供粗化合物，將其懸浮於水(300 mL)中並用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡棕色固體狀6,7-二氫吡唑并[1, 5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(9 g, LC/MS 72%)。(LC/MS；m/z 296.3 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下用POCl 3(14.0 g, 91.42 mmol)逐滴處理DMF (140 ml)且在0℃下攪拌30分鐘。然後，添加6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(18.0 g, 61.01 mmol)於DMF (40 ml)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌1 h，藉由TLC監測(移動相：己烷中之50% EtOAc，Rf：0.42，TLC偵測：UV)。藉由添加NaHCO 3淬滅反應混合物，用冷水(230 mL)稀釋並用冷EtOAc (2 × 250 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮。用冷水(50 mL)稀釋所得殘餘物並用冷Et 2O (2 × 100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以獲得粗棕色液體(29 g, LC/MS: 62%)。用正戊烷(4 × 60 mL)研磨粗產物且在減壓下乾燥，以提供灰白色固體狀3-甲醯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(14 g, LC/MS: 81%)。(LC/MS；m/z 268.1 [M-tBu] +)。
步驟 3 ：在室溫下在氮氣氛下，用甲苯磺醯肼(2.99 g, 16.08 mmol)處理3-甲醯基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(5.2 g, 16.08 mmol)於無水1,4-二噁烷(55 mL)中之溶液。將反應混合物加熱且在100℃下攪拌1.5 h並藉由TLC監測(移動相：己烷中之50% EtOAc，Rf：0.2，TLC偵測：UV)。在減壓下蒸發溶劑且用正戊烷(3 × 50 mL)研磨殘餘物並乾燥，以提供淡黃色膠質固體狀(Z)-3-((2-甲苯磺醯肼亞基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯( Int-22) (7.5 g, LC/MS: 85%)。(LC/MS；m/z 492.3 [M+H] +)。
步驟 4 ：在室溫下在氮氣氛下，用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(7.2 g, 38.14 mmol)及K 2CO 3(5.27 g, 38.14 mmol)處理 Int-22(7.5 g, 15.26 mmol)於無水1,4-二噁烷(130 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至110℃且攪拌16 h，藉由TLC監測(移動相：己烷中之50% EtOAc，Rf：0.65，TLC偵測：UV)。用H 2O (130 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 140 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡黃色液體狀粗產物(13 g, LC/MS: 31%)。藉由急速層析使用280 g管柱(二氧化矽)及27%-28% EtOAc/石油醚梯度來純化粗殘餘物。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供淡黃色液體狀3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯( Int-23) (5.6 g, LC/MS: 47%)。(LC/MS；m/z 454.4 [M+H] +)。
步驟 5：在-65℃下，用LAH (5.0 mL, THF中之2.0 M溶液，10.14 mmol)處理 Int-23(4.6 g, 10.14 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且攪拌30 min，藉由TLC監測(移動相：己烷中之70% EtOAc，Rf：0.23，TLC偵測：UV)。用飽和Na 2SO 4溶液(30 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (50 mL)稀釋且在-10℃下攪拌30 min。過濾所得混合物，用水(150 mL)洗滌並用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以提供淡黃色液體狀6-(羥基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(3.3 g, LC/MS: 60%)。(LC/MS；m/z 412.4 [M+H] +)。
步驟 6 ：在0℃下，用Et 3N (2.82 mL, 20.0 mmol)處理6-(羥基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(3.3 g, 8.02 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液，然後用DMAP (98 mg, 0.8 mmol)及MsCl (0.93 mL, 12.03 mmol)處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，藉由TLC監測(移動相：己烷中之50% EtOAc，Rf：0.2，TLC偵測：UV)。用水(65 mL)稀釋反應混合物且在DCM (2 × 65 mL)中萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以提供淡黃色液體狀6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(3.6 g, LC/MS: 45%)。(LC/MS；m/z 490.2 [M+H] +)。
步驟 7 ：在室溫下，用NaN 3(2.4 g, 36.77 mmol)處理6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(3.6 g, 7.35 mmol)於DMF (40.0 mL)及水(7.0 mL)中之溶液。將所得反應混合物加熱至70℃且攪拌16 h，藉由TLC監測(移動相：己烷中之50% EtOAc，Rf：0.66，TLC偵測：UV)。用冷水(90 mL)稀釋反應混合物並用冷EtOAc (2 × 110 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以提供淡黃色油狀物(4.5 g, LC/MS: 32%)。藉由急速層析使用80 g管柱(二氧化矽)來純化粗產物，用石油醚中之25%-28% EtOAc溶析。收集純流份且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠質液體狀6-(疊氮基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(1.6 g, LC/MS: 62%)。(LC/MS；m/z 437.2 [M+H] +)。
步驟8：在室溫下，用10% Pd/C (230 mg)處理6-(疊氮基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(460 mg, 1.05 mmol)於MeOH (8.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下在H 2氣氛下攪拌3 h，藉由TLC監測(TLC移動相：DCM中之5%甲醇，Rf：0.16，TLC偵測：UV)。經由矽藻土床過濾所得反應混合物且用MeOH (50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色膠質液體狀6-(胺基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(240 mg, LC/MS: 52%)。(LC/MS；m/z 411.2 [M+H] +)。
步驟 9 ：在0℃下，用NaHCO 3(307 mg, 3.66 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液及丙烯醯氯(66.15 mg, 0.73 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液處理6-(胺基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.73 mmol)於1,4-二噁烷(7.0 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，藉由TLC監測(移動相：DCM中之5% MeOH。Rf：0.35。TLC偵測：UV)。用水(25 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠質液體狀6-(丙烯醯胺基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(300 mg, LC/MS: 53%)。(LC/MS；m/z 465.3 [M+H] +)。
步驟 10 ：在0℃下在氮氣氛下，用TFA (3.5 mL)處理6-(丙烯醯胺基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.65 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4 h，藉由TLC監測(移動相：DCM中之5% MeOH，TLC偵測：UV)。蒸發揮發性材料且用飽和NaHCO 3溶液(6 mL)中和反應混合物，用水(10 mL)稀釋並在DCM (2 × 20 mL)中萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體狀粗產物(230 mg, LC/MS: 50%)。藉由製備型HPLC方法H8純化粗產物。在減壓下濃縮純流份，以提供白色固體狀N-((3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 112) (33 mg, LC/MS: 98%)。(LC/MS；m/z 365.3 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 112相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 109。 實例36：合成N-((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號117)
步驟 1 ：將 化合物編號 112於DCE (5.0 mL)中之溶液在0℃下在氮氣氛下用AcOH (0.1 mL)及多聚甲醛(206 mg, 6.86 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，且然後用NaCNBH4 (215.6 mg, 3.43 mmol)處理並在室溫下攪拌14 h，藉由TLC監測(移動相：5% MeOH/DCM，Rf：0.5，TLC偵測：UV)。用水(7 mL)稀釋反應混合物且在DCM (2 × 10 mL)中萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供淡黃色黏性固體(300 mg, LC/MS: 31%)。藉由製備型HPLC方法H5純化粗產物。在減壓下濃縮純流份，以提供灰白色黏性固體狀N-((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 117) (20 mg, LC/MS: 98%)。(LC/MS；m/z 379.4 [M+H] +)。 實例37：合成N-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺(化合物編號118)
步驟 1 ：在0℃下，用LiOH (925 mg, 22.05 mmol)處理 Int-23(4.0 g, 8.821 mmol)於THF (14 ml)及水(6 ml)中之溶液。將混合物升溫至室溫且攪拌1 h，藉由TLC監測(移動相：5% MeOH/DCM，Rf：0.11，TLC偵測：UV)。蒸發THF且用固體檸檬酸處理反應混合物以獲得pH 4-5。用水(40 mL)稀釋反應混合物且在EtOAc (2 × 40 mL)中萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮。用正戊烷(3 × 20 mL)研磨殘餘物，且然後兩次溶解於Et 2O (10 mL)中並在減壓下蒸發，以提供淡黃色固體狀4-(第三丁氧基羰基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(2.5 g, LC/MS: 68%)。藉由反相層析(120 g管柱)使用ACN中之35%-40% H 2O作為溶析劑來純化粗產物。收集純流份且濃縮，以提供白色固體狀4-(第三丁氧基羰基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1.2 g, LC/MS: 87%)。(LC/MS；m/z 423.9 [M+H] +)。
步驟 2 ：在室溫下，用Et 3N (0.55 mL, 3.88 mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.78 g 2.844 mmol)及T3P (1.8 g, 2.844 mmol, 50%於EtOAc中)處理4-(第三丁氧基羰基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1.1 g, 2.586 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並攪拌3 h，且然後冷卻至室溫。在減壓下蒸發THF且用苄醇(11 mL)處理混合物。將所得混合物緩慢加熱至80℃且攪拌16 h，藉由TLC監測(移動相：己烷中之70% EtOAc，Rf：0.3，偵測：UV)。冷卻反應混合物，用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，以提供棕色膠質液體(13 g, LC/MS: 22%)。藉由正相管柱層析使用80 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之40%-50% EtOAc梯度來純化粗產物，以提供淡黃色黏性液體狀6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(800 mg, LC/MS: 92%)。(LC/MS；m/z 531.3 [M+H] +)。
步驟 3 ：將6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(800 mg, 1.51 mmol)於無水EtOAc (10 mL)中之溶液用10% Pd/C (400 mg, 50%水分)在室溫下在H 2氣球下處理4 h，藉由TLC監測(移動相：5% MeOH/DCM，Rf：0.28，TLC偵測：UV)。在矽藻土墊上過濾反應混合物且用MeOH (2 × 25 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供淡黃色液體狀6-胺基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(550 mg, LC/MS: 93%)。(LC/MS；m/z 397.2 [M+H] +)。
步驟 4 ：在0℃下，用NaHCO 3(582.7 mg, 6.93 mmol)於水(4 mL)中之溶液及丙烯醯氯(138.1 mg, 1.526 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液處理6-胺基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(550 mg, 1.38 mmol)於二噁烷(11 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，藉由TLC監測(移動相：DCM中之5% MeOH。Rf：0.47，TLC偵測：UV)。用水(35 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以提供淡黃色液體狀6-丙烯醯胺基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(400 mg, LC/MS: 90%)。(LC/MS；m/z 451.4 [M+H] +)。
步驟 5 ：在0℃下在氮氣氛下，用TFA (6 mL)處理6-丙烯醯胺基-3-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(400 mg, 1.33 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3 h，藉由TLC監測(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.38，TLC偵測：UV活性)。蒸發所有揮發物，且用飽和NaHCO 3溶液(16 mL)中和反應混合物，用水(15 mL)稀釋並在DCM (2 × 35 ml)中萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體(150 mg, LC/MS: 91%)。藉由製備型HPLC方法H10純化粗產物。在減壓下濃縮純流份，以提供淡粉色固體狀N-(3-(4-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺( 化合物編號 118) (90 mg, LC/MS: 99%)。(LC/MS；m/z 351.3 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 118相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 116。 實例38：合成N-((4-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號114)
步驟 1 ：6-(疊氮基甲基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯係以與實例35之步驟1-7相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備。在室溫下，用LAH (0.7 mL, 2.0 M於THF中，1當量)處理6-(疊氮基甲基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(600 mg, 1.38 mmol)於THF (8 mL)中之溶液，且然後加熱至回流。1 h後，再次用LAH (0.7 mL, 2.0 M於THF中，1當量)處理反應混合物且加熱至回流。1 h後，再次用LAH (0.7 mL, 2.0 M於THF中，1當量)處理反應混合物且加熱至回流並保持1 h，藉由TLC監測(TLC移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.2，TLC偵測：UV)。用濕Na 2SO 4淬滅反應混合物，用EtOAc (15 mL)稀釋且在室溫下攪拌2 h。過濾反應混合物且用EtOAc (2 × 15 mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機濾液，以提供粗產物(330 mg, LC/MS: 25%)。藉由製備型HPLC方法H3純化粗產物。在減壓下濃縮純流份，以提供淡黃色液體狀(4-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(70 mg, LC/MS: 97%)。(LC/MS；m/z 325.4 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用NaHCO 3(90.6 mg, 1.01 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液及丙烯醯氯(23.4 mg, 0.26 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液處理(4-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(70 mg, 0.21 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 min且藉由TLC監測(移動相：DCM中之5% MeOH，Rf：0.5，TLC偵測：UV)。用水(7 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以提供淡黃色黏性液體(75 mg, LC/MS: 66%)。藉由製備型HPLC方法H11純化粗產物。在減壓下濃縮純流份，以提供灰白色膠質固體狀N-((4-甲基-3-(3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 114) (16 mg, LC/MS: 97%)。(LC/MS；m/z 379.4 [M+H] +)。 實例39：合成N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺(化合物編號115)
步驟 1 ：在70℃下，用LAH (2 M於THF中) (5.49 ml, 10.98 mmol)逐滴處理 Int-21(700.0 mg, 1.83 mmol)於THF (7.0 mL)中之攪拌溶液且將反應混合物攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。(TLC移動相：DCM中之10% MeOH；Rf：0.35；偵測：UV)。藉由在0℃下添加飽和Na 2SO 4水溶液來淬滅反應混合物，經矽藻土床過濾且用10% MeOH/DCM (50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥濾液，過濾且濃縮，以提供淡黃色固體狀N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(500 mg, LC/MS: 73%)。(LC/MS；m/z 297.3 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用TEA (255.16 mg, 3.03 mmol)處理N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(300.0 mg, 1.01 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液，然後用DCM (3.0 ml)中之丙烯醯氯(91.63 mg, 1.01 mmol)處理且攪拌0.5 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：DCM中之10% MeOH；Rf：0.48；偵測：UV)。用水(20 ml)稀釋反應混合物且在DCM (3 × 30 mL)中萃取。用鹽水(20 ml)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以提供淺黃色半固體(350 mg, LC/MS: 26%)。藉由製備型HPLC方法H12純化粗產物。收集純流份且凍乾，以提供白色固體狀N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺( 化合物編號 115) (42 mg, LC/MS: 98%)。(LC/MS；m/z 351.4 [M+H] +)。 實例40：合成N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺(化合物編號110)
步驟 1 ：在室溫下，用Et 3N (1.53 mL, 10.93 mmol)處理THF (25 ml)中之 Int-19(3.0 g, 7.29 mmol)，然後用二苯基磷醯基疊氮化物(1.78 mL, 8.02 mmol)、EtOAc中之50 wt.% 1-丙烷膦酸環酐(4.24 mL, 8.02 mmol)處理。將混合物加熱至80℃並保持2 h，然後在減壓下濃縮且用苄醇(14.59 mL, 145.85 mmol)處理。將反應混合物緩慢加熱至80℃且攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.45。偵測：UV)。用DCM (50 ml)稀釋反應混合物，用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黃色固體(4.0 g, LC/MS: 39%)。藉由正相層析使用24 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之30% EtOAc梯度來純化粗產物，以提供6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(1.50 g, LC/MS: 90%)。(LC/MS；m/z 517.4 [M+H] +)。
步驟2：在0℃下，用DMAP (92.12 mg, 0.75 mmol)及Et 3N (0.84 mL, 6.03 mmol)處理(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苄基酯(800 mg, 1.50 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液且攪拌20 min。然後在0℃下添加乙醯氯(236.75 mg, 3.01 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。(TLC移動相：10% MeOH/DCM；Rf：0.65；TLC偵測：UV)。將反應混合物傾倒於冰冷水(30 mL)中並用DCM (2 × 30 mL)萃取。用水(30 mL)洗滌總有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淡黃色膠質固體(920 mg, LC/MS: 33%)。藉由反相管柱層析純化粗產物且用水中之70% ACN溶析化合物。收集純流份且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀(4-乙醯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苄基酯(350 mg, LC/MS: 65%)。(LC/MS；m/z 459.6 [M+H] +)。
步驟3：在室溫下，將(4-乙醯基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苄基酯(350 mg, 0.76 mol)及10% Pd/C (162.49 mg, 1.52 mmol)於MeOH (2.0 ml)中之攪拌溶液用H 2吹掃1 h。藉由TLC監測反應之進展。(TLC移動相：DCM中之10% MeOH；Rf：0.25；偵測：UV)。在矽藻土床上過濾反應混合物，用MeOH (50 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以獲得淡黃色半固體(265 mg, LC/MS: 45%)。藉由反相管柱層析純化粗產物且用水中之82% ACN溶析化合物。收集純流份且在減壓下濃縮，以提供黃色半固體狀1-(6-胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙-1-酮(100 mg, LC/MS: 80%)。(LC/MS；m/z 325.5 [M+H] +)。
步驟4：在0℃下，用NaHCO 3(103.61 mg, 1.23 mmol)及丙烯醯氯(27.91 mg, 0.31 mmol)於1,4-二噁烷(0.3 mL)中之溶液處理1-(6-胺基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)乙-1-酮(100.0 mg, 0.31 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.2 mL)中之溶液且攪拌0.5 h。藉由TLC監測反應之進展。(TLC移動相：DCM中之10% MeOH；Rf：0.48；偵測：UV)。用水(20 mL)稀釋反應混合物且在EtOAc (3 × 30 mL)中萃取。用水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淺棕色半固體(120 mg, LC/MS: 40%)。藉由製備型HPLC方法H9純化粗材料。收集純流份且凍乾，以提供白色固體狀N-甲基-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺( 化合物編號 110) (25 mg, LC/MS: 99%)。(LC/MS；m/z 379.3 [M+H] +)。 實例 41 ：合成 N-(4-( 甲基磺醯基 )-3-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -6- 基 ) 丙烯醯胺 ( 化合物編號 111)
步驟 1 ：用Pd/C (3.0 g)處理吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(7H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(10 g, 34.11 mmol)於EtOH (100 ml)中之溶液，然後用甲酸銨(21.51 g, 341.13 mmol)處理。將反應混合物在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.35，TLC偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物，以提供棕色膠質塊狀物，用H 2O (100 mL)稀釋該塊狀物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(9 g, LCMS: 80%)。(LC/MS；m/z 296.3 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用TFA (10 mL)處理6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4,6(5H)-二甲酸4-(第三丁基)酯6-乙酯(3.0 g, 10.15 mmol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.11，TLC偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物，以提供淡棕色膠質塊狀4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.80 g, LC/MS: 88%)。(LC/MS；m/z 196.4 [M+H] +)。
步驟 3 ：在0℃下，用Et 3N (3.02 mL, 21.51 mmol)處理4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.80 g, 14.34 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液，然後用MsCl (1.33 mL, 17.21 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.161 g, 1.43 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌5 h且藉由TLC監測反應進展(移動相：石油醚中之50% EtOAc。Rf：0.18。偵測：UV)。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物並用DCM (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體狀4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.50 g, LC/MS: 65%)。(LC/MS；m/z 274.4 [M+H] +)。
步驟 4 ：在0℃下，用N-溴-琥珀醯亞胺(2.18 g, 12.29 mmol)處理4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.50 g, 9.14 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液，緩慢升溫至室溫且攪拌1 h。藉由TLC監測反應進展(移動相：石油醚中之30% EtOAC，Rf：0.32。偵測：UV)。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物並用DCM (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠質塊狀物(3.50 g, LC/MS: 53%)。藉由正相層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之10% EtOAc溶析劑來純化粗產物，以提供灰白色固體狀3-溴-4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g, LC/MS: 81%)。(LC/MS；m/z 352.2 [M+H] +)。
步驟 5 ：用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.29 g, 6.81 mmol)及KH 2PO 4(3.61 g, 17.03 mmol)處理3-溴-4-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g, 5.67 mmol)於甲苯(20 mL)及水(2 mL)中之溶液。將反應混合物用氬脫氣20 min，且然後用Pd(OAc) 2(0.127 g, 0.56 mmol)及X-Phos (0.541 g, 1.13 mmol)處理。將所得混合物在100℃下在密封管中攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之50% EtOAc，Rf：0.25，UV)。用EtOAc (25.0 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (25 mL)洗滌。用水(3 × 30 mL)及鹽水(50.0 mL)洗滌濾液，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠質塊狀物(3.0 g, LC/MS: 56%)。藉由正相層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之20% EtOAc溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色固體狀4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g, LC/MS: 91%)。(LC/MS；m/z 418.3 [M+H] +)。
步驟 6 ：將4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(2.0 g, 4.79 mmol)於THF /水(20 mL)中之溶液冷卻至0℃並用LiOH-H 2O (0.403 g, 9.58 mmol)處理，且然後緩慢升溫至室溫並攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之70% EtOAC。Rf：0.15，偵測：UV)。完成反應後，在減壓下濃縮混合物且將殘餘物懸浮於水(5 mL)中並用Et 2O (3 × 15 mL)萃取。用檸檬酸酸化水層(pH：3-4)且在室溫下攪拌1 h。過濾所得沈澱且用水(20 mL)洗滌並在真空下乾燥，以提供灰白色固體狀4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1.50 g, LC/MS: 96%)。(LC/MS；m/z 390.3 [M+H] +)。
步驟 7 ：在室溫下，用Et 3N (0.54 mL, 3.85 mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(0.627 mL, 2.82 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(EtOAc中之50 wt.%溶液) (0.749 mL, 2.82 mmol)處理4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(1.0 g, 2.56 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。添加苄醇(5.14 mL, 51.36 mmol)且將混合物緩慢加熱至80℃並攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之50%乙酸乙酯，Rf：0.24，TLC偵測：UV)。用水(25 mL)稀釋反應物並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(1.50 g, LC/MS: 64%)。藉由正相層析使用40 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之40% EtOAc溶析劑來純化粗產物，以提供淡黃色固體狀(4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苄基酯(850 mg, LC/MS: 92%)。(LC/MS；m/z 495.2 [M+H] +)。
步驟 8 ：用10% Pd/C (150 mg)於MeOH (10 mL)中之懸浮液處理(4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸苄基酯(850 mg, 1.71 mmol)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液，且在室溫下在氫氣球壓力下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之80% EtOAc；Rf：0.2，TLC偵測：UV)。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用MeOH (20 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以提供無色膠狀4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(350 mg, LC/MS: 88%)。(LC/MS；m/z 361.1 [M+H] +)。
步驟 9 ：將4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺(350 mg, 0.97 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaHCO 3(204.20 mg, 2.42 mmol)及丙烯醯氯(0.078 mL, 0.971 mmol)處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc，RF：0.35。偵測：UV)。用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(250 mg, LC/MS: 77%)。藉由製備型HPLC方法H3純化粗產物且將所收集流份凍乾，以提供灰白色固體狀N-(4-(甲基磺醯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙烯醯胺( 化合物編號 111) (35.4 mg, LC/MS: 99%)。(LC/MS；m/z 415.1 [M+H] +)。 實例42：合成(E)-4,4,4-三氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-烯醯胺(化合物編號123)
步驟1：在0℃下，用NaHCO 3(170.10 mg, 2.02 mmol)及(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯氯(96.29 mg, 0.60 mmol)處理 Int-11(150 mg, 0.506 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h且藉由TLC監測(移動相：石油醚中之70% EtOAc。Rf：0.50，偵測：UV)。用水(20 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(220 mg, LC/MS 79%)。藉由製備型HPLC方法H9純化粗產物且在減壓下濃縮所收集流份，以提供白色固體狀(E)-4,4,4-三氟-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丁-2-烯醯胺( 化合物編號 123) (95 mg, LC/MS 99%)。
(LC/MS；m/z 419.3 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K11純化90 mg 化合物編號 123，以提供白色固體狀 化合物編號 130-EN1(28 mg)及白色固體狀 化合物編號 130-EN2(25 mg)。藉由分析型SFC方法S31評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 130-EN1，99.9%ee； 化合物編號 130-EN2，99.3%ee。
以下化合物係以與 化合物編號 123相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 120(在步驟1中使用氯甲酸甲酯)、 化合物編號 147及 化合物編號 148(在步驟1中使用DCM中之(E)-丁-2-烯醯氯及Et 3N)。 實例43：合成(E)-4-側氧基-4-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)丁-2-烯酸(化合物編號124)
步驟 1 ：將 化合物編號 123(60 mg, 0.133 mmol)在0℃下溶解於甲酸(3 mL)中且將反應混合物在室溫下攪拌16 h，藉由TLC監測(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.17，偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物，與甲苯(20 mL)共蒸發，用戊烷(2 × 10 mL)研磨並在高真空下乾燥，以提供灰白色固體狀(E)-4-側氧基-4-(((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)丁-2-烯酸( 化合物編號 124) (38 mg, LCMS 99%)。(LC/MS；m/z 395.2 [M+H] +)。 實例44：合成2-(((第三丁氧基羰基)((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)甲基)丙烯酸第三丁基酯(化合物編號125)
步驟 1 ：在0℃下，用60% NaH (151.51 mg, 6.31 mmol)逐滴處理 Int-10(500 mg, 1.26 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液，然後用2-(溴甲基)丙烯酸第三丁基酯(418.56 mg, 1.89 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之70% EtOAc。Rf：0.50，偵測：UV)。用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用冷水(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀2-(((第三丁氧基羰基)-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)甲基)丙烯酸第三丁基酯(500 mg, LC/MS: 72%)。(LC/MS；m/z 537.4 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用TFA (3 mL)處理2-(((第三丁氧基羰基)-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)甲基)丙烯酸第三丁基酯(500 mg, 0.93 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16 h，藉由TLC監測(移動相：70%乙酸乙酯/己烷。Rf：0.54。偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物且用戊烷(2 × 20 mL)研磨殘餘物並在高真空下乾燥，以提供棕色固體(800 mg, LC/MS: 76%)。藉由製備型HPLC方法H9純化粗產物且將所收集之流份凍乾，以提供白色固體狀2-((((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基)甲基)丙烯酸( 化合物編號 125) (12 mg, LC/MS: 95%)。(LC/MS；m/z 381.2 [M+H] +)。
以下化合物係以與 化合物編號 125相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 136(在步驟1中使用THF中之KOtBu及2-溴乙酸第三丁基酯)。 實例45：合成1-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮(化合物編號129)
步驟 1 ：在40℃下，用2,5-二甲氧基-2,5-二氫呋喃(195.5 mg, 1.503 mmol)處理(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(500 mg, 1.503 mmol)於H 2O (7 mL)中之溶液且在相同溫度下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和Na 2HPO 4溶液鹼化(0.8 mL，以獲得pH 8)，用DCM (10 mL)稀釋並在0℃下攪拌1.5 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.61，TLC偵測：UV)。用水(10 mL)稀釋反應混合物且在DCM (2 × 15 mL)中萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮(浴溫度保持在30℃下)，以提供棕色膠質固體(300 mg, LC/MS: 38%)。藉由製備型HPLC方法H11純化粗產物。在減壓下濃縮純流份，以提供淡棕色黏性固體狀1-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮( 化合物編號 129) (23.9 mg, LC/MS: 90%)。(LC/MS；m/z 363.3 [M+H] +)。
以下化合物係以與 129相似之方式(使用熟習此項技術者已知之適當試劑及純化方法)製備： 化合物編號 140(在步驟1中使用 Int-12替代 Int-11)。 實例46：合成2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸(化合物編號134)
步驟 1 ：在0℃下，用LAH (1 M於THF中) (13.26 mL, 13.26 mmol)處理 Int-18(3 g, 8.84 mmol)於THF (30 mL)中之溶液且在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應進展(TLC移動相：DCM中之5% MeOH，Rf：0.1，偵測：UV)。用飽和Na 2SO 4水溶液(10 mL)淬滅反應混合物且在DCM中之10% MeOH (30 mL)中攪拌0.5 h，然後過濾並濃縮，以獲得粗產物(3 g, LC/MS: 57%)。藉由急速層析(二氧化矽)用70% EtOAc/石油醚溶析劑純化粗產物。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供黃色固體狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(2 g, LC/MS: 66.%)。(LC/MS；m/z 298.2 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用Et 3N (2.10 mL, 15.13 mmol)處理(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(1.5 g, 5.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，且然後逐滴添加MsCl (0.63 g, 5.55 mmol)並將混合物在室溫下攪拌1.5 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之70%乙酸乙酯；Rf：0.35；偵測：UV)。將反應混合物傾倒於冰冷水(50 mL)中並用DCM (2 × 75 mL)萃取。用冷鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以提供淡黃色黏性油狀甲磺酸(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(600 mg, LC/MS: 61%)。(LC/MS；m/z 376.0 [M+H] +)。
步驟 3：在室溫下，用Et 3N (0.61 mL, 4.39 mmol)及KCN (190.83 mg, 2.93 mmol)處理甲磺酸(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(550 mg, 1.46 mmol)於DMF (5.5 mL)中之溶液，且然後在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之70%乙酸乙酯；Rf：0.65；偵測：UV)。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淡黃色膠狀物(500 mg, LC/MS: 50%)。藉由80 g管柱(中性氧化鋁)上之急速層析用石油醚中之45% EtOAc溶析劑純化粗產物。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體狀2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙腈(450 mg, LC/MS: 78%)。(LC/MS；m/z 307.2 [M+H] +)。
步驟 4 ：在室溫下，用濃HCl (5 mL)處理2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙腈(450 mg, 1.46 mmol)於H 2O (5 mL)中之溶液，且然後在100℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：DCM中之10% MeOH；Rf：0.25；偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物且用Et 2O (50 mL)研磨殘餘物，以獲得黃色固體(500 mg, LC/MS: 55%)。藉由製備型HPLC方法H13純化粗產物，以提供2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙酸( 化合物編號 134) (325 mg, LC/MS: 99%)。(LC/MS；m/z 326.3 [M+H] +)。 實例47：合成(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甘胺酸(化合物編號139)
步驟 1 ：用LiOH.H 2O (4.63 g, 110.51 mmol)處理 Int-18(7.5 g, 22.10 mmol)於THF (52.5 mL)及水(22.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：己烷中之70% EtOAc；Rf：0.1；偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物，用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (100 ml)洗滌。用檸檬酸單水合物將水層酸化至pH約3 - 4。藉由過濾收集所得沈澱，用水(20 mL)洗滌並在真空下乾燥，以提供灰白色固體狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(5 g, LC/MS: 93%)。(LC/MS；m/z 312.2 [M+H] +)。
步驟 2 ：在室溫下，用Et 3N (3.35 mL, 24.09 mmol)、DPPA (4.14 mL, 19.27 mmol)及T3P (EtOAc中之50 wt.%溶液) (5.73 mL, 19.27 mmol)處理4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(5 g, 16.06 mmol)於THF (50 mL)中之溶液，然後在80℃下加熱2 h。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物懸浮於t-BuOH (50 mL, 128.51 mmol)中並在82℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：己烷中之50% EtOAc；Rf：0.27；偵測：UV)。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，經由棉塞過濾且在減壓下濃縮，以提供棕色黏性油狀物(5.3 g, LC/MS: 35%)。藉由320 g管柱(二氧化矽)上之急速層析用35% EtOAc/己烷溶析劑純化粗產物。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供灰白色固體狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(1 g, LC/MS: 95%)。(LC/MS；m/z 383.3 [M+H] +)。
步驟 3 ：在0℃下，用NaH (60% w/w, 172.58 mg, 4.31 mmol)處理(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(550 mg, 1.43 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液且攪拌0.5 h。然後用2-溴乙酸第三丁基酯(701.36 mg, 3.59 mmol)處理混合物且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應(移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.50，偵測：UV)。用水(30 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供黃色油狀物(1.2 g, LC/MS 80%)。藉由急速層析使用120 g管柱(二氧化矽)及45% EtOAc/己烷溶析劑來純化粗產物。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供黃色膠狀N-(第三丁氧基羰基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甘胺酸第三丁基酯(800 mg, LCMS: 82%)。(LC/MS；m/z 497.4 [M+H] +)。
步驟 4 ：在0℃下，用TFA (7 mL)處理N-(第三丁氧基羰基)-N-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甘胺酸第三丁基酯(700 mg, 1.41 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液，且然後在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.1，偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物且與DCM (20 mL)共蒸發，以提供棕色黏性油狀物(800 mg, LC/MS: 73%)。藉由製備型HPLC方法H4純化粗產物且將期望流份濃縮並凍乾，以提供灰白色固體狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甘胺酸( 化合物編號 139) (180 mg, LC/MS: 99%)。(LC/MS；m/z 341.2 [M+H] +)。 實例48：合成N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號095)
步驟 1 ：用酞醯亞胺鉀(9.39 g, 50.69 mmol)處理 Int-02(14 g, 42.24 mmol)於DMF (140 mL)中之溶液且在70℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.42，偵測：UV)。將反應混合物傾倒於冰上且攪拌5 min。藉由過濾收集所得沈澱，且然後在石油醚(200 mL)中攪拌，過濾並在減壓下乾燥，以提供灰白色固體狀6-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(10 g, LC/MS:72%)。(LC/MS；m/z 383.3 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下在氮氣氛下，用NBS (5.58 g, 31.37 mmol)處理6-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(10 g, 26.14 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之30%乙酸乙酯，RF：0.34，偵測：UV)。用H 2O (200 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 150 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，且然後用二乙醚(200 mL)研磨，以提供灰白色固體狀3-溴-6-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(8.0 g, LC/MS: 80.69%)。(LC/MS；m/z 463.5 [M+H] +)。
步驟 3 ：用肼水合物(0.543 g, 10.83 mmol)處理3-溴-6-((1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 2.16 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之30% EtOAc，Rf：0.01，偵測：UV)。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，用乙腈洗滌且在減壓下濃縮，以提供無色膠狀6-(胺基甲基)-3-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(650 mg, LC/MS: 91%)。(LC/MS；m/z 333.3 [M+H] +)。
步驟 4 ：用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(459 mg, 2.41 mmol)及Cs 2CO 3(1180 g, 3.62 mmol)處理6-(胺基甲基)-3-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(400 mg, 1.20 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液。藉由鼓泡氬使反應混合物脫氣10 min且用Pd(dppf)Cl 2.DCM (49 mg, 0.060 mmol)處理。將反應混合物在100℃下攪拌16 h且藉由TLC監測反應進展(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.24，偵測：UV)。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。用鹽水(2 × 30 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以提供棕色固體(600 mg, LC/MS: 41%)。藉由急速層析使用24 g管柱(二氧化矽)來純化粗產物，用DCM中之5% MeOH溶析，以提供灰色固體狀6-(胺基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(300 mg, LC/MS: 76%)。(LC/MS；m/z 397.5 [M+H] +)。
步驟 5 ：將(6-(胺基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.505 mmol)於1,4-二噁烷(4.5 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，在0℃下在氮氣氛下用NaHCO 3(127 mg, 1.51 mmol)於水(0.5 mL)中之溶液及丙烯醯氯(46 mg, 0.505 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.40。偵測：UV)。用冰冷水(30 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色半固體狀粗產物(160 mg, LC/MS: 75%)。(LC/MS；m/z 451.4 [M+H] +)。
步驟 6 ：在0℃下在氮氣氛下，用TFA (2.0 mL)處理6-(丙烯醯胺基甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(140 mg, 0.311 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.30，偵測：UV活性)。用DCM (30 mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO 3(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供粗化合物(100 mg, LC/MS: 69%)。藉由製備型HPLC方法H14純化粗產物且在減壓下濃縮流份，以提供白色固體狀N-((3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 095) (32.1 mg, LC/MS 99.9%)。(LC/MS；m/z 351.3 [M+H] +)。 實例49：合成N-((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號113)
步驟 1 ：在0℃下，用N-溴琥珀醯亞胺(4.23 g, 23.78 mmol)處理 Int-03(5.0 g, 19.81 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.46，TLC偵測：UV)。完成時，用H 2O (50.0 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 50 mL)萃取。用飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。用正戊烷研磨殘餘物，以提供黃色固體狀((3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(4.0 g, LC/MS: 89%)。(LC/MS；m/z 331.2 [M+H] +)。
步驟 2 ：用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(4.58 g, 24.15 mmol)及Cs 2CO 3(11.8 g, 36.23 mmol)處理((3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(4.0 g, 12.07 mmol)於1,4-二噁烷(36 mL)及H 2O (4.0 mL)中之溶液，且藉由鼓泡氬將混合物脫氣10 min。添加PdCl 2dppf.DCM (0.49 g, 0.33 mmol)並將反應混合物在100℃下在密封管中攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc (三次)，Rf：0.38，TLC偵測：UV)。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (2 ×150 mL)洗滌墊。用水(80 mL)稀釋濾液且分離各層。用EtOAc (2× 40 mL)萃取水層且經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層並在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(4.0 g, LC/MS: 14%)。藉由管柱層析(矽膠)純化粗產物，用石油醚中之30%-50% EtOAc梯度溶析。收集流份且在減壓下濃縮，以提供黃色固體狀((3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg, LC/MS: 65%)。(LC/MS；m/z 397.1 [M+H] +)。
步驟 3 ：在0℃下，用多聚甲醛(265 mg, 8.82 mmol)及AcOH (0.1 mL)處理((3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(2) (350 mg, 0.883 mmol)於THF (5.0 mL)及MeOH (0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，且然後在0℃下用NaCNBH 3(277 mg, 4.41 mmol)處理。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。(TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.48，TLC偵測：UV)。用H 2O (20.0 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以獲得棕色固體(400 mg, LC/MS: 15%)。藉由急速管柱層析(二氧化矽)純化粗產物，用石油醚中之30%-50% EtOAc梯度溶析。收集純流份且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, LC/MS: 41%)。(LC/MS；m/z 411.2 [M+H] +)。
步驟 4 ：在0℃下，用TFA (0.5 mL)處理((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.244 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.03，TLC偵測：UV)。在減壓下濃縮反應混合物，且然後與DCM共蒸餾，以提供棕色膠狀4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(100 mg, LC/MS: 26%)。(LC/MS；m/z 311.3 [M+H] +)。
步驟 5 ：將(4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺TFA鹽(100 mg, 0.23 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，且用NaHCO 3(99 mg, 1.17 mmol)於H 2O (0.3 mL)中之溶液及丙烯醯氯(21 mg, 0.23 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液處理。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，藉由TLC監測(移動相：DCM中之10% MeOH。Rf：0.35，偵測：UV)。用冰冷H 2O (5.0 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供棕色膠狀物(60 mg, LC/MS: 22%)。藉由製備型HPLC方法H8純化粗產物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供白色固體狀N-((4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 113) (5.9 mg, LC/MS: 98%)。(LC/MS；m/z 365.5 [M+H] +)。 實例50：合成N-((6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號150)
步驟 1 ：在-78℃下，用THF中之1M LiHMDS (5.9 mL, 11.799 mmol)處理 Int-18(2.0 g, 5.90 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。將所得反應混合物在相同溫度下在氮氣氛下攪拌30 min。添加MeI (2.5 g, 17.69 mmol)且將所得反應混合物在-78℃下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展(移動相：石油醚中之50% EtOAc，Rf：0.3，TLC偵測：UV)。用水(100 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (150 mL)萃取。用Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠質油狀粗產物(2.0 g, LC/MS: 75%)。藉由急速層析使用84 g管柱(二氧化矽)及石油醚中之25% EtOAc溶析劑來純化粗產物，以提供灰白色固體狀6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.5 g, LC/MS: 90%)。(LC/MS；m/z 353.2 [M+H] +)。
步驟 2 ：在0℃下，用LiAlH 4(2M於THF中) (2.8 mL, 5.66 mmol)處理6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.0 g, 2.83 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1 h且藉由TLC監測反應進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.2，偵測：UV)。將反應混合物冷卻至0℃，用濕Na 2SO 4淬滅，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥濾液且在減壓下濃縮，以提供(6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(900 mg, LC/MS: 72%)。(LC/MS；m/z 312.4 [M+H] +)。
步驟 3 ：在0℃下，用Et 3N (341 mg, 3.37 mmol)及MsCl (308 mg, 2.70 mmol)處理(6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(700 mg, 2.25 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h且藉由TLC監測反應進展(移動相：石油醚中之70% EtOAc，Rf：0.3，TLC偵測：UV)。用H 2O (80 mL)稀釋混合物並用DCM (2 × 50 mL)萃取。用H 2O (500 mL)洗滌合併之有機層，用無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供甲磺酸(6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(800 mg, LC/MS 68%)。(LC/MS；m/z 390.3 [M+H] +)。
步驟4：在室溫下，用疊氮化鈉(668 mg, 10.28 mmol)處理甲磺酸(6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(800 mg, 2.05 mmol)於DMF (10 mL)及H 2O (2.6 mL)中之溶液。將反應混合物在70℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進展(移動相：石油醚中之50% EtOAc。Rf：0.3，TLC偵測：UV)。用冷H 2O (100 mL)稀釋混合物並用EtOAc (150 mL)萃取。用無水Na 2SO 4乾燥有機層且在減壓下濃縮，以提供6-(疊氮基甲基)-6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(800 mg, LC/MS: 73%)。(LC/MS；m/z 337.3 [M+H] +)。
步驟5：在0℃下，用LiAlH 4(2M於THF中) (2.3 mL, 4.76 mmol)處理6-(疊氮基甲基)-6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶(800 mg, 2.38 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1 h且藉由TLC監測反應進展(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.1，偵測：UV)。將反應混合物冷卻至0℃，用濕Na 2SO 4淬滅，經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。經無水Na 2SO 4乾燥濾液且在減壓下濃縮，以提供(6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(800 mg, LC/MS: 77%)。(LC/MS；m/z 311.4 [M+H] +)。
步驟 6 ：用Et 3N (783 mg, 7.73 mmol)處理(6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(800 mg, 2.57 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液，然後在0℃下添加丙烯醯氯(233 mg, 2.57 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30 min且藉由TLC監測反應進展(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.4，TLC偵測：UV)。用H 2O (80 mL)稀釋所得溶液並用DCM (2 × 50 mL)萃取。用無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供粗產物(1.0 g, LC/MS: 52%)。藉由製備型HPLC方法H11純化粗產物。將所收集流份濃縮且凍乾，以提供灰白色固體狀N-((6-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 150) (293.17 mg, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 365.1 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K15純化293 mg 化合物編號 150，以提供灰白色固體狀 化合物編號 151-EN1(91 mg)及灰白色固體狀 化合物編號 151-EN2(83 mg)。藉由分析型SFC方法S37評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 151-EN1，99.8%ee； 化合物編號 151-EN2，99.8%ee。 實例51：合成N-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)丙烯醯胺(化合物編號153)
步驟 1 ：在0℃下，用MeMgBr (26.52 mL, 26.52 mmol, 1M於THF中)處理 Int-18(1.5 g, 4.421 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h，藉由TLC監測(移動相：醚中之石油醚中之50% EtOAc，Rf：0.27，TLC偵測：UV)。用H 2O (50 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(2 × 80 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以提供粗產物(700 mg, LC/MS: 87%)。藉由正相管柱層析(24 g矽膠管柱)純化粗產物且用石油醚中之25% EtOAc溶析，以提供灰白色固體狀2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-醇(600 mg, LC/MS: 81%)。(LC/MS；m/z 326.3 [M+H] +)。
步驟 2 ：在室溫下，用H 2SO 4(1.2 g)處理2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-醇(300 mg, 0.92 mmol)於丙烯腈(6 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4 h，藉由TLC監測(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.38，TLC偵測：UV)。用H 2O (80 mL)稀釋所得溶液並用DCM (2× 75 mL)萃取。用無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層且在減壓下濃縮，以提供粗產物(300 mg, LC/MS: 70%)。藉由製備型HPLC方法H15純化粗產物並將所收集流份濃縮且凍乾，以提供灰白色固體狀N-(2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)丙-2-基)丙烯醯胺( 化合物編號 153)(139.16 mg, LC/MS 99%)。(LC/MS；m/z 379.3 [M+H] +)。 實例52：合成N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺(化合物編號154)
步驟 1 ：在室溫下，用2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(17.14 g, 118.9 mmol)及AcOH (14.2 g, 237.86 mmol)處理1H-1,2,4-三唑-5-胺(10.g, 118.9 mmol)於MeOH (420 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後冷卻至0℃且在0℃下逐份添加NaBH 4(27.0 g, 713.58 mmol)並在室溫下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展(移動相：5% MeOH/DCM，Rf= 0.57，偵測：UV及茚三酮染色)。藉由在減壓下蒸發完全去除MeOH且用水(80 mL)淬滅反應混合物並用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供淡黃色固體(17.0 g)。用正戊烷(2 × 30 mL)研磨粗產物，過濾，用正戊烷沖洗且在高真空下乾燥，以提供淡黃色固體狀4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(15.0 g, LC/MS: 97%)。(LC/MS；m/z 192.8 [M-H] -)。
步驟 2 ：在室溫下在玻璃螺旋蓋壓力容器中，用1-溴-4-(三氟甲基)苯(12.75 g, 56.64 mmol)、反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(7.33 g, 51.5 mmol)及K 2CO 3(35.58 g, 257.4 mmol)處理4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(10 g, 51.49 mmol)於1,4-二噁烷(140 ml)中之溶液。藉由用氬鼓泡將反應混合物脫氣5 min，然後用CuI (14.7 g, 77.24 mmol)處理並用鐵氟龍螺旋蓋密封。將反應混合物在100℃下攪拌16 h，藉由TLC監測(移動相：己烷中之20% EtOAc，Rf：0.35，TLC偵測：UV)。將反應混合物冷卻至26℃，在矽藻土床上過濾且用EtOAc (2 × 100 mL)及DCM中之5% MeOH (35 mL)洗滌。用水(100 mL)稀釋濾液且分離有機層。用乙酸乙酯(100 mL)萃取水層。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供藍色半固體(11 g, LC/MS: 59%)。藉由80 g管柱(二氧化矽)上之急速層析純化粗產物且用石油醚中之16%-18% EtOAc梯度溶析。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供淡黃色鬆散固體狀4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.5 g, LC/MS: 94%)。(LC/MS；m/z 339.3 [M+H] +)。
步驟 3 ：在0℃下，用LAH (7.1 mL, 14.19 mmol, 2.0 M於THF中)處理4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(4.5 g, 11.82 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液且在氮氣氛下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：己烷中之50% EtOAc，Rf：0.12，偵測：UV)。用水(40 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (60 mL)稀釋且攪拌1 h。過濾所得混合物且用EtOAc (2 × 50 mL)洗滌。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取濾液且經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮，以提供淡黃色油狀物(6.0 g, LC/MS: 52%)。用正戊烷(3 × 20 mL)研磨粗產物，過濾，用正戊烷沖洗且在高真空下乾燥，以提供淡黃色油狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(2.5 g, LC/MS: 68%)。(LC/MS；m/z 297.0 [M+H] +)。
步驟 4 ：在室溫下，用10% Pd/C (2.8 g, 50%水分)及AcOH (1.0 mL)處理(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(2.5 g, 8.43 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液且在氫氣氛下攪拌48 h。藉由TLC監測反應之進展(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.11，TLC偵測：UV)。在矽藻土墊上過濾反應混合物，用MeOH (2 × 50 mL)洗滌且在減壓下濃縮，以提供黃色膠質油狀物(3.1 g, LC/MS: 36%)。藉由24 g管柱(二氧化矽)上之急速層析純化粗產物且用石油醚中之50%-56% EtOAc溶析。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠質固體狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(700 mg, LC/MS: 72%)。(LC/MS；m/z 299.1 [M+H] +)。
步驟 5 ：在0℃下，用Et 3N (330.77 mg, 3.27 mmol)處理(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲醇(650 mg, 2.179 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液，然後用MsCl (274.59 mg, 2.397 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30 min且藉由TLC監測反應之進展(移動相：己烷中之70% EtOAc，Rf：0.35，TLC偵測：UV)。用水(40 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 × 60 mL)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠狀甲磺酸(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(700 mg, LC/MS: 61%)。(LC/MS；m/z 377.2 [M+H] +)。
步驟 6 ：在室溫下，用NaN 3(604.58 mg, 9.3 mmol)處理甲磺酸(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酯(700 mg, 1.86 mmol)於DMF (10 mL)及水(4 mL)中之溶液。將所得反應混合物加熱至70℃且攪拌16 h並藉由TLC監測反應之進展(移動相：己烷中之50% EtOAc，Rf：0.72，TLC偵測：UV)。用冰冷水(70 mL)稀釋反應混合物並用冷EtOAc (2 × 100 mL)萃取。用冰冷水(60 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，以獲得淡黃色油狀物(900 mg, LC/MS: 73%)。經由40 g管柱(二氧化矽)上之急速層析純化粗產物，用石油醚中之5%-8% EtOAc溶析。合併純流份且在減壓下濃縮，以提供淡黃色膠質液體狀6-(疊氮基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(600 mg, LC/MS: 94%)。(LC/MS；m/z 324.5 [M+H] +)。
步驟 7 ：用10% Pd/C (300 mg, 50%水分)處理6-(疊氮基甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(550 mg, 1.70 mmol)於MeOH (8 mL)中之攪拌溶液且在室溫下在氫氣氛下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展(TLC移動相：5% MeOH/DCM，R：0.08，TLC偵測：UV)。在矽藻土床上過濾反應混合物，用MeOH (2 × 40 mL)洗滌且在減壓下濃縮。用正戊烷(2 × 30 mL)研磨殘餘物且乾燥，以提供淡黃色液體狀(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(550 mg, LC/MS: 39%)。(LC/MS；m/z 298.2 [M+H] +)。
步驟 8 ：在0℃下，用NaHCO 3(777 mg, 9.25 mmol)及丙烯醯氯(184.18 mg, 2.03 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液處理(4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲胺(550 mg, 1.85 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)及水(2.0 mL)中之攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，藉由TLC監測(移動相：DCM中之10% MeOH，Rf：0.66，偵測：UV)。用水(25 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 × 35 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機相且在減壓下濃縮，以獲得淡黃色黏性固體(700 mg, LC/MS: 31%)。藉由製備型HPLC方法H4純化粗產物且在減壓下濃縮純流份，以提供白色固體狀N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺( 化合物編號 154) (79.34 mg, LC/MS: 99%)。(LC/MS；m/z 352.2 [M+H] +)。手性SFC純化：藉由製備型SFC方法K12純化77 mg 化合物編號 154，以提供灰白色固體狀 化合物編號 154-EN1(20 mg)及灰白色固體狀 化合物編號 154-EN2(22 mg)。藉由分析型SFC方法S32評價兩種鏡像異構物之手性純度： 化合物編號 154-EN1，99.5%ee； 化合物編號 154-EN2，99.8%ee。 表2：本發明合成化合物之分析數據
化合物 [M+H] + (m/z) : LC/MS 方法 RT (min.) 1H NMR (δ ppm)
001 ( 游離鹼) Int-11 297.2 L4 1.89 /
002 351.2 L2 2.49 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.66-7.68 (dd, 2H), 7.43-7.45 (dd, 2H), 7.283-7.288 (d, 1H), 6.10-6.18 (m, 1H), 6.06-6.07 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (d, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.51-3.56 (t, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
002-En1 351.2 S1 1.95 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.31 (t, 1H), 7.66-7.68 (dd, 2H), 7.43-7.45 (dd, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
002-En2 351.2 S1 3.01 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (t, 1H), 7.66-7.68 (dd, 2H), 7.43-7.45 (dd, 2H), 7.283-7.288 (d, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
003 351.2 L2 2.66 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (t, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.19-4.23 (dd, 1H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.51-3.57 (dd, 1H), 3.28-3.29 (d, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
003-En1 351.2 S2 2.13 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.30 (t, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.19-4.23 (dd, 1H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H)
003-En2 351.2 S2 2.69 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.30 (t, 1H), 7.55-7.59 (m, 3H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.51-2.54 (1H)
004 301.2 L2 2.21 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.34-740 (m, 1H), 7.23-7.24 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.70-5.71 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
004-En1 301.2 S3 3.43 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.29 (t, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.23-7.24 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.70-5.71 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.17-4.21 (dd, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.75-3.79 (dd, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
004-En2 301.2 S3 4.62 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.29 (t, 1H), 7.34-7.38 (q, 1H), 7.23-7.24 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.70-5.71 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
005 317.2 L2 2.33 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.210-7.214 (d, 1H), 6.19-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (m, 2H), 4.16-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.70-3.73 (dd, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
005-En1 317.2 S3 3.33 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.20-7.21 (d, 1H), 6.19-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (m, 2H), 4.16-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.70-3.73 (dd, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
005-En2 317.2 S3 4.81 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.210-7.214 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (m, 2H), 4.16-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.70-3.73 (dd, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
006 301.2 L3 3.17 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.44-5.45 (d, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (s, 1H)
006-En1 301.2 S4 2.26 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 6.19-6.21 (m, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.44-5.45 (d, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (s, 1H)
006-En2 301.2 S4 3.61 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.44-5.45 (d, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
007 352.1 L2 2.05 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.72 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.17-6.27 (m, 1H), 6.04-6.13 (m, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.24-3.31 (m, 2H), 2.56 (s, 1H)
008 352.1 L2 2.72 /
008-En1 352.1 S5 2.66 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 8.31-8.33 (t, 1H), 8.02-8.04 (dd, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 6.442-6.447 (d, 1H), 6.19-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.23-4.29 (m, 2H), 3.90-3.96 (dd, 1H), 3.62-3.68 (dd, 1H), 3.26-3.31 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
008-En2 352.1 S5 3.51 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 8.31-8.33 (t, 1H), 8.02-8.04 (dd, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 6.443-6.447 (d, 1H), 6.19-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.23-4.29 (m, 2H), 3.90-3.96 (dd, 1H), 3.62-3.68 (dd, 1H), 3.26-3.31 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
009 333.2 L2 2.25 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25-8.30 (t, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.37-7.40 (d, 2H), 7.24-7.25 (m, 1H), 6.84-7.12 (m, 1H), 6.06-6.25 (m, 2H), 5.73-5.74 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
009-En1 333.2 S6 2.95 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.37-7.40 (d, 2H), 7.27-7.25 (d, 1H), 6.84-7.12 (m, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.73-5.71 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 1H)
009-En2 333.2 S6 4.75 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.37-7.40 (d, 2H), 7.27-7.25 (d, 1H), 6.84-7.12 (m, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.73-5.71(d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
010 334.3 L2 2.01 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.63-8.64 (d, 1H), 8.28-8.30 (t, 1H), 7.82-7.85 (dd, 1H), 7.64-7.66 (d, 1H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.77-7.05 (m, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.21-4.25 (dd, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.55-3.60 (dd, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
010-En1 334.3 S3 3.10 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.63-8.64 (d, 1H), 8.28-8.31 (t, 1H), 7.82-7.85 (dd, 1H), 7.64-7.66 (d, 1H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.77-7.05 (m, 1H), 6.18-6.22 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.20-4.25 (dd, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.55-3.60 (dd, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
010-En2 334.3 S3 6.00 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.64-8.65 (d, 1H), 8.29-8.32 (t, 1H), 7.82-7.85 (dd, 1H), 7.64-7.66 (d, 1H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.77-7.05 (m, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.20-4.25 (dd, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.55-3.60 (dd, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
011 367.2 L2 2.56 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.21-7.22 (d, 1H), 6.11-6.21 (m, 1H), 6.06-6.07 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
011-En1 367.2 S7 2.22 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.21-7.22 (d, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (m, 1H), 5.58-5.64 (m, 2H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
011-En2 367.2 S7 4.51 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.35-7.39 (m, 4H), 7.21-7.22 (d, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
012 349.2 L2 2.24 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.31 (t, 1H), 6.98-7.35 (m, 6H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.51-5.52 (d, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.67-3.71(m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H)
012-En1 349.2 S6 2.12 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 6.98-7.35 (m, 6H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.51-5.52 (d, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.67-3.71 (dd, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H)
012-En2 349.2 S6 3.30 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 6.98-7.35 (m, 6H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.51-5.52 (d, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.67-3.71 (dd, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
013 325.3 L2 2.51 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.16-7.24 (m, 5H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.49-5.50 (d, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.18-1.20 (d, 6H)
013-En1 325.3 S6 2.35 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.30 (t, 1H), 7.16-7.24 (m, 5H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.49-5.50 (d, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.18-1.20 (d, 6H)
013-En2 325.3 S6 3.88 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.30 (t, 1H), 7.16-7.24 (m, 5H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.49-5.50 (d, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.18-1.23 (d, 6H)
014 339.2 L2 2.83 /
014-En1 339.2 S8 5.16 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.35-7.38 (dd, 2H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.16-7.19 (dd, 2H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.51-5.52 (d, 1H), 4.15-4.19 (dd, 1H), 3.80-3.85 (dd, 1H), 3.67-3.71 (dd, 1H), 3.41-3.46 (dd, 1H), 3.27-3.30 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)
014-En2 339.2 S8 7.03 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.35-7.38 (dd, 2H), 7.20-7.21 (d, 1H), 7.16-7.19 (dd, 2H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.51-5.52 (d, 1H), 4.15-4.19 (dd, 1H), 3.80-3.85 (dd, 1H), 3.67-3.71 (dd, 1H), 3.41-3.46 (dd, 1H), 3.27-3.30 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.27 (s, 9H)
015 369.2 L2 2.61 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.98-5.99 (d, 1H), 5.58-5.62 (dd, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H)
015-En1 369.2 S5 2.35 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.98-5.99 (d, 1H), 5.58-5.62 (dd, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
015-En2 369.2 S5 3.30 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.98-5.99 (d, 1H), 5.58-5.62 (dd, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
016 369.2 L2 2.48 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.75-7.78 (dd, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.21-7.22 (d, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.34-5.35 (t, 1H), 4.19-4.23 (dd, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.69-3.73 (dd, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
016-En1 369.2 S9 1.09 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.75-7.78 (dd, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.21-7.22 (d, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.34-5.35 (d, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
016-En2 369.2 S9 1.31 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.75-7.78 (dd, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.21-7.22 (d, 1H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.34-5.35 (d, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
017 359.3 L2 2.77 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.31-8.34 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.31-7.38 (m. 3H), 7.22-7.23 (d, 1H), 6.20-6.27 (dd, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.60-5.67 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.32-3.34 (d, 2H), 2.49-2.53 (m, 1H)
017-En1 359.3 S10 2.55 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.31-8.34 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 4H), 7.43-7.47 (t, 2H), 7.31-7.38 (m. 3H), 7.22-7.23 (d, 1H), 6.20-6.27 (dd, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.66-5.67 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H)
017-En2 359.3 S10 2.57 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.31-8.34 (t, 1H), 7.64-7.65 (m, 4H), 7.43-7.47 (t, 2H), 7.31-7.38 (m. 3H), 7.22-7.23 (d, 1H), 6.20-6.27 (dd, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.66-5.67 (d, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H)
018 385.4 L1 1.85 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.48-7.53 (t, 1H), 7.34-7.38 (dd, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.80-5.81 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
018-En1 385.4 S11 1.64 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.48-7.53 (t, 1H), 7.34-7.38 (dd, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.80-5.81 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
018-En2 385.4 S11 2.30 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.48-7.53 (t, 1H), 7.34-7.38 (dd, 1H), 7.26-7.27 (d, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.80-5.81 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
019 385.2 L2 2.66 /
019-En1 385.4 S12 2.01 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.55-7.60 (t, 1H), 7.50-7.53 (dd, 1H), 7.26-7.29 (dd, 1H), 7.16-7.17 (d, 1H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.18-5.189 (t, 1H), 4.17-4.21 (dd, 1H), 3.84-3.89 (dd, 1H), 3.61-3.64 (dd, 1H), 3.44-3.49 (dd, 1H), 3.32-3.38 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
019-En2 385.4 S12 5.39 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.55-7.60 (t, 1H), 7.50-7.53 (dd, 1H), 7.26-7.29 (dd, 1H), 7.16-7.17 (d, 1H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.18-5.189 (t, 1H), 4.17-4.21 (dd, 1H), 3.84-3.89 (dd, 1H), 3.61-3.64 (dd, 1H), 3.44-3.49 (dd, 1H), 3.32-3.38 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
020 383.3 L2 1.92 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H)
020-En1 383.3 S5 2.34 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.39-7.41 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.53 (m, 1H)
020-En2 383.3 S5 4.63 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.39-7.41 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H)
021 361.0 L2 2.56 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.60-5.63 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
021-En1 361.3 S13 2.60 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29 (t, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 3H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.62 (m, 2H), 4.16-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (dd, 1H), 3.70-3.73 (dd, 1H), 3.43-3.48 (dd, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
021-En2 361.3 S13 2.68 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 3H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.62 (m, 2H), 4.16-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.70-3.73 (dd, 1H), 3.43-3.48 (dd, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
022 323.2 L2 2.53 /
022-En1 323.2 S14 4.36 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.05-7.07 (dd, 2H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.11-6.12 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.44-5.45 (d, 1H), 4.14-4.18 (dd, 1H), 3.79-3.84 (dd, 1H), 3.63-3.67 (dd, 1H), 3.38-3.44 (dd, 1H), 3.26-3.32 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.62-0.64 (m, 2H)
022-En2 323.2 S14 7.63 DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.05-7.07 (dd, 2H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.112-6.117 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.44-5.45 (d, 1H), 4.14-4.18 (dd, 1H), 3.79-3.84 (dd, 1H), 3.63-3.67 (dd, 1H), 3.38-3.44 (dd, 1H), 3.26-3.32 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.62-0.64 (m, 2H)
023 409.1 L2 2.81 (DMSO- d 6): δ ppm: 8.30-8.28 (m, 1H), 7.84-7.80 (d, 2H), 7.42-7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.25-6.18 (dd, 1H), 6.11-6.06 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.61-5.58 (d, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.49 (m, 1H)
023-En1 409.1 S6 1.92 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.80-7.84 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 7.30-7.31 (d, 1H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.90-5.905 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.20-4.24 (dd, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
023-En2 409.1 S6 3.10 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.81-7.84 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 7.304-7.309 (d, 1H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.90-5.91 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.20-4.24 (dd, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
024 314.4 L2 1.49 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.31-6.34 (dd, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 2H), 5.90-5.94 (dd, 2H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.32-3.44 (s, 3H), 3.23-3.26 (t, 2H), 2.44-2.50 (s, 1H)
024-En1 314.4 S6 3.09 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.33-7.34 (d, 1H), 6.31-6.34 (dd, 1H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.9-5.94 (m, 2H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23-3.26 (m, 2H), 2.44-2.45 (m, 1H)
024-En2 314.4 S6 4.55 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.334-7.339 (d, 1H), 6.31-6.34 (dd, 1H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.90-5.94 (m, 2H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23-3.26 (m, 2H), 2.44-2.45 (m, 1H)
025 323.2 L1 2.09 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.32-8.29 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.58 (t, 1H), 7.24-7.23 (d, 1H), 6.27-6.21 (dd, 1H), 6.13-6.08 (dd, 1H), 5.708-5.703 (d, 1H), 5.63-5.60 (dd, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H)
026 340.2 L2 2.13 (DMSO- d 6) δ ppm: 9.40 (s, 1H), 8.30-8.33 (t, 1H), 8.10-8.13 (d, 1H), 7.91-7.92 (d, 1H), 7.49-7.52 (dd, 1H), 7.21-7.22 (dd, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.58-561 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H)
026-En1 340.2 S15 3.42 (DMSO- d 6) δ ppm: 9.40 (s, 1H), 8.30-8.33 (t, 1H), 8.10-8.13 (d, 1H), 7.91-7.92 (d, 1H), 7.49-7.52 (dd, 1H), 7.21-7.22 (dd, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.60-561 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H)
026-En2 340.2 S15 4.67 (DMSO- d 6) δ ppm: 9.40 (s, 1H), 8.30-8.33 (t, 1H), 8.10-8.13 (d, 1H), 7.91-7.92 (d, 1H), 7.49-7.52 (dd, 1H), 7.21-7.22 (dd, 1H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.58-561 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H)
027 375.2 L2 2.86 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.85 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.87-3.96 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.91 (s, 3H)
028 353.4 L2 3.53 /
028-En1 353.4 S5 1.83 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.94-7.96 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.48-3.54 (dd, 1H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.06-2.11 (t,2H), 0.96-0.99 (t, 3H)
028-En2 353.4 S5 3.19 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.94-7.96 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 0.96-0.99 (t, 3H)
029 365.3 L2 2.61 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.41-7.43 (d, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.65 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)
029-En1 365.3 S5 1.49 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.41-7.43 (d, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)
029-En2 365.3 S5 2.24 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.41-7.43 (d, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.05 (s, 3H)
030 381.4 L2 2.41 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)
030-En1 381.4 S6 0.98 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)
030-En2 381.4 S6 1.68 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.69-3.78 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.02 (s, 3H)
031 391.3 L2 2.81 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.31 (m, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 3.74-3.8 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 0.76-0.78 (dd, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H)
031-En1 391.3 S19 2.01 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.40-7.42 (d, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 0.76-0.78 (m, 2H), 0.58-0.61 (m, 2H)
031-En2 391.3 S19 2.50 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25-8.28 (t, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 1H), 0.73-0.77 (m, 2H), 0.56-0.59 (m, 2H)
032 405.3 L2 2.94 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.42-7.44 (d, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.11-4.15 (dd, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.31-2.32 (d, 2H), 0.90-0.94 (m, 1H), 0.39-0.43 (m, 2H), 0.10-0.13 (m, 2H)
032-En1 405.3 S20 2.02 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.42-7.44 (d, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.31-2.32 (d, 2H), 0.90-0.94 (m, 1H), 0.39-0.43 (m, 2H), 0.10-0.13 (m, 2H)
032-En2 405.3 S20 2.97 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.42-7.44 (d, 2H), 6.18-6.25 (m, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.31-2.32 (d, 2H), 0.90-0.94 (m, 1H), 0.39-0.43 (m, 2H), 0.10-0.13 (m, 2H)
033 376.1 L1 3.10 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (t, 1H), 7.70-7.73 (dd, 2H), 7.48-7.50 (dd, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.17-6.24 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.29-4.34 (dd, 1H), 3.96-4.02 (dd, 1H), 3.86-3.89 (dd, 1H), 3.58-3.63 (dd, 1H), 3.28-3.31 (dd, 2H), 2.56-2.59 (dd, 1H)
033-En1 376.1 S6 1.40 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (t, 1H), 7.70-7.73 (dd, 2H), 7.48-7.50 (dd, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.17-6.24 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.29-4.34 (dd, 1H), 3.96-4.02 (dd, 1H), 3.86-3.89 (dd, 1H), 3.58-3.63 (dd, 1H), 3.28-3.31 (dd, 2H), 2.56-2.59 (dd, 1H)
033-En2 376.1 S6 2.39 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (t, 1H), 7.70-7.73 (dd, 2H), 7.48-7.50 (dd, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.17-6.24 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.29-4.34 (dd, 1H), 3.96-4.02 (dd, 1H), 3.86-3.89 (dd, 1H), 3.58-3.63 (dd, 1H), 3.28-3.31 (dd, 2H), 2.56-2.59 (dd, 1H)
034 419.3 L2 2.91 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.30-8.33 (t, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 6.18-6.24 (m, 2H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.27-4.32 (dd, 1H), 3.95-4.01 (dd, 1H), 3.85-3.89 (dd, 1H), 3.58-3.63 (dd, 1H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.57-2.59 (m, 1H)
034-En1 419.3 S21 1.18 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.30-8.33 (t, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 6.18-6.24 (m, 2H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.27-4.32 (dd, 1H), 3.95-4.01 (dd, 1H), 3.85-3.89 (dd, 1H), 3.58-3.63 (dd, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.57-2.59 (m, 1H)
034-En2 419.3 S21 1.82 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.30-8.33 (t, 1H), 7.71-7.73 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 6.18-6.24 (m, 2H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.27-4.32 (dd, 1H), 3.95-4.01 (dd, 1H), 3.85-3.89 (dd, 1H), 3.58-3.63 (dd, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 1H)
035 435.3 L2 2.94 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (t, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 6.21-6.25 (m, 1H), 6.113-6.118 (dd, 1H), 5.95-6.07 (s, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.25-4.29 (dd, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.76-3.80 (dd, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H)
035-En1 435.3 S20 0.79 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.31 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.25-4.29 (dd, 1H), 3.93-3.98 (dd, 1H), 3.76-3.80 (dd, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H)
035-En2 435.3 S20 1.45 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.31 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.25-4.29 (dd, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 3.76-3.80 (dd, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H)
036 307.4 L2 2.26 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.31 (t, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.23-7.27 (m, 3H), 6.19-6.21 (m, 1H), 6.06-6.11 (d, 1H), 5.71-5.72 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.45-3.51 (q, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.49-2.51 (d, 1H)
037 289.3 L2 1.94 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.21-6.27 (m, 1H), 6.09 (dd, 1H), 5.60 (dd, 1H), 5.341 (d, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.14-3.32 (m, 4H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.27-2.29 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 5H), 1.01-1.4 (m, 5H)
038 349.1 L1 2.71 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.94 (s, 1H), 7.66-7.69 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.82-5.83 (d, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.23-3.25 (t, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H)
039 369.2 L2 2.62 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.72-8.74 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.282-7.287 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.45-5.58 (dd, 2H), 5.23-5.28 (dd, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.57-2.59 (m, 1H)
040 365.1 L1 2.80 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.11-8.13 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.282-7.287 (d, 1H), 5.83-5.84 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.33-5.34 (s, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.51-3.56 (t, 1H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)
041 408.4 L3 3.63 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.17-8.20 (t, 1H), 7.66-7.68 (dd, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.280-7.285 (d, 1H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.01-6.04 (d, 1H), 5.833-5.838 (d, 1H), 4.19-4.23 (dd, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.51-3.56 (q, 1H), 3.25-3.28 (t, 2H), 2.95-2.97 (dd, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.12 (s, 6H)
042 364.1 L1 2.67 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.40-8.43 (t, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.282-7.287 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.22-3.25 (t, 2H), 2.49-2.51 (s, 1H)
043 378.3 L2 2.55 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.67-7.70 (d, 2H), 7.42-7.50 (dd, 2H), 7.27-7.31 (dd, 1H), 5.82-5.86 (dd, 1H), 4.36-4.70 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 3H), 2.66-2.82 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 3H)
044 335.2 L1 2.48 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.64-7.66 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.840-5.845 (d, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.03-3.05 (t, 1H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.25-2.51 (m, 2H)
045 415.2 L2 2.64 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 8.02-8.04 (d, 2H), 7.97-7.99 (d, 2H), 7.35-7.36 (d, 1H), 6.22-6.27 (m, 2H), 6.09-6.14 (dd, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.68-3.73 (dd, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 1H)
045-En1 415.2 S16 1.59 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.352-7.357 (d, 1H), 6.22-6.27 (m, 2H), 6.09-6.14 (dd, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.68-3.73 (dd, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 1H)
045-En2 415.2 S16 2.10 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 7.34-7.35 (d, 1H), 6.20-6.27 (m, 2H), 6.09-6.14 (dd, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.68-3.73 (dd, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 1H)
046 317.3 L2 2.30 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.33 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20-6.27 (q, 1H), 6.08-6.13 (dd, 1H), 5.61-5.64 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.84-3.90 (dd, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 5H), 1.22-1.48 (m, 5H)
046-En1 317.3 S17 3.51 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.33 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20-6.27 (q, 1H), 6.08-6.13 (dd, 1H), 5.61-5.64 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.84-3.90 (dd, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 5H), 1.22-1.48 (m, 5H)
046-En2 317.3 S17 4.13 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.33 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20-6.27 (q, 1H), 6.08-6.13 (dd, 1H), 5.61-5.64 (dd, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.84-3.90 (dd, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 5H), 1.22-1.48 (m, 5H)
047 311.2 L2 2.12 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.22-8.30 (t, 1H), 7.43-7.54 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 6.03-6.18 (m, 3H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.13-3.27 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
048 365.4 L2 2.22 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.24-8.26 (t, 1H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.51-7.53 (d, 2H), 7.10-7.11 (d, 1H), 6.17-6.24 (q, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 5.38-5.39 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.03-4.08 (dd, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H)
049 297.2 L2 1.97 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.23-8.26 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 6H), 7.103-7.108 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.17-6.28 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.41-5.42 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.12-3.27 (m, 3H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 1H)
049-En1 297.2 S1 2.31 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.23-8.26 (t, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.10-7.11 (d, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.411-5.416 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.12-3.27 (m, 3H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 1H)
049-En2 297.2 S1 3.83 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.23-8.26 (t, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H), 7.10-7.11 (d, 1H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.41 -5.42 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.12-3.27 (m, 3H), 2.87-2.92 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 1H)
050 367.4 L2 2.20 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.88- 7.91 (t, 1H), 7.66-7.71 (d, 2H), 7.51-7.53 (d, 2H), 7.10-7.11 (d, 1H), 5.38-5.39 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.03-2.08 (q, 2H), 0.94-0.97 (t, 3H)
051 389.3 L2 2.35 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.71 (d, 2H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.20 (brs, 1H), 7.10-7.11 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.07-4.41 (m, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.02-3.04 (d, 2H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H)
052 365.4 L2 2.21 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.24-8.26 (t, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.17-6.23 (q, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.61 (dd, 1H), 5.40-5.41 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.03-4.07 (dd, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.15-3.31 (m, 3H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.38-2.40 (m, 1H)
053 367.4 L2 2.21 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.89- 7.91 (t, 1H), 7.56-7.64 (3, 4H), 7.10-7.11 (d, 1H), 5.40-5.41 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.05-3.31 (m, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 1H), 2.03-2.09 (q, 2H), 0.94-0.98 (t, 3H)
054 389.3 L2 2.35 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.56-7.66 (m, 4H), 7.11-7.12 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.06-4.11 (dd, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.02-3.03 (d, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 1H)
055 303.3 L1 2.48 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.24-8.26 (t, 1H), 7.06-7.07 (d, 1H), 6.20-6.27 (q, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 5.25-5.26 (d, 1H), 3.99-4.00 (dd, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 3H), 2.32-2.49 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 6H), 1.13-1.20 (m, 3H), 0.87-0.93 (m, 2H)
055-En1 303.3 S18 1.91 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.24-8.25 (t, 1H), 7.06-7.07 (d, 1H), 6.20-6.27 (q, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 5.25-5.26 (d, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 3H), 2.31-2.49 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 6H), 1.15-1.23 (m, 3H), 0.87-0.93 (m, 2H)
055-En2 303.3 S18 2.73 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.23-8.25 (t, 1H), 7.06-7.07 (d, 1H), 6.20-6.27 (q, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 5.25-5.26 (d, 1H), 3.99-4.03 (dd, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 3H), 2.31-2.32 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 6H), 1.10-1.23 (m, 3H), 0.85-0.93 (m, 2H)
056 321.3 L2 2.27 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.31-8.34 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 5H), 7.17-7.18 (d, 1H), 6.21-6.28 (m, 1H), 6.08-6.13 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 3H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H)
057 245.2 L2 1.58 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.30 (s, 1H), 7.15-7.16 (d, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.08-6.12 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 5.510-5.512 (d, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.95-3.96 (d, 2H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H)
058 429.2 L2 2.73 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.24-8.26 (t, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.15-7.17 (d, 2H), 6.15-6.22 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 2.39-2.41 (m, 1H)
059 321.4 L2 2.06 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25-8.26 (t, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.21-6.27 (q, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.01-4.04 (dd, 1H), 3.66-3.71 (dd, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.17-3.31 (m, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H)
060 ( 游離鹼) Int-12 283.3 L4 1.81 /
061 337.3 L2 2.49 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.55-8.57 (d, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.331-7.336 (m, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.871-5.876 (d, 1H), 5.56-5.59 (d, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.34-4.38 (dd, 1H), 4.06-4.11 (dd, 1H), 3.87-3.91 (dd, 1H), 3.74-3.78 (dd, 1H)
061-En1 337.3 S22 1.69 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.55-8.57 (d, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.331-7.336 (m, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.871-5.876 (d, 1H), 5.56-5.59 (d, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.34-4.38 (dd, 1H), 4.06-4.11 (dd, 1H), 3.87-3.91 (dd, 1H), 3.74-3.78 (dd, 1H)
061-En2 337.3 S22 2.26 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.55-8.57 (d, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.33-7.34 (m, 1H), 6.20-6.27 (m, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.871-5.876 (d, 1H), 5.56-5.59 (d, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.34-4.38 (dd, 1H), 4.06-4.11 (dd, 1H), 3.87-3.91 (dd, 1H), 3.74-3.78 (dd, 1H)
062 339.3 L2 2.47 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.22-8.23 (d, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.42-7.45 (d, 2H), 7.330-7.335 (d, 1H), 5.86-5.87 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.29-4.33 (dd, 1H), 4.01-4.05 (dd, 1H), 3.81-3.84 (dd, 1H), 3.72-3.76 (dd, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 0.85-0.89 (t, 3H)
063 353.3 L2 2.50 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.54-8.55 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.26-7.27 (d, 1H), 6.24-6.30 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.68-5.69 (d, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 4.49-4.50 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.04-4.08 (dd, 1H), 3.82-3.85 (dd, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H)
064 355.3 L2 2.53 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.55-8.56 (d, 1H), 7.63-7.68 (t, 1H), 7.382-7.387 (d, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 6.01-6.02 (d, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 4.34-4.39 (dd, 1H), 4.08-4.12 (dd, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H)
064-En1 355.3 S23 1.14 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.54-8.56 (d, 1H), 7.63-7.68 (t, 1H), 7.381-7.386 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 6.01-6.02 (d, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 4.34-4.39 (dd, 1H), 4.08-4.12 (dd, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H)
064-En2 355.3 S23 1.95 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.54-8.56 (d, 1H), 7.63-7.68 (t, 1H), 7.381-7.386 (d, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.17-6.24 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 6.01-6.02 (d, 1H), 5.56-5.59 (dd, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 4.34-4.39 (dd, 1H), 4.08-4.12 (dd, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H)
065 355.3 L2 2.19 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.53-8.55 (d, 1H), 7.72-7.76 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.56-7.58 (d,H), 7.27-7.28 (s, 1H), 6.22-6.29 (m, 1H), 6.09-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.59 (dd, 1H), 5.42-5.43 (s, 1H), 4.47-4.49 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 1H), 3.82-3.85 (d, 1H),3.31-3.71 (m, 1H)
065-En1 355.3 S5 0.88 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.54-8.55 (d, 1H), 7.73-7.76 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 6.22-6.29 (dd, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 5.42-5.43 (m, 1H), 4.482-4.488 (m, 1H), 4.35-4.39 (dd, 1H), 4.07-4.11 (dd, 1H), 3.82-3.85 (dd, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H)
065-En2 355.3 S5 2.02 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.54-8.55 (d, 1H), 7.73-7.76 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.27-7.28 (d, 1H), 6.22-6.29 (dd, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 5.42-5.43 (m, 1H), 4.47-4.48 (m, 1H), 4.35-4.39 (dd, 1H), 4.07-4.11 (dd, 1H), 3.82-3.85 (dd, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H)
066 303.3 L2 2.34 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.54-8.55 (d, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.25-7.26 (d, 1H), 6.24-6.31 (m, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.64-5.65 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.47-4.48 (m, 1H), 4.30-4.34 (dd, 1H), 4.02-4.07 (dd, 1H), 3.79-3.82 (dd, 1H), 3.60-3.79 (dd, 1H)
067 361.2 L2 2.47 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.69 (m, 3H), 7.45-7.47 (d, 2H), 7.31-7.32 (d, 1H), 5.84-5.85 (d, 1H), 4.33-4.37 (dd, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04-4.09 (dd, 1H), 3.89-3.93 (dd, 1H), 3.67-3.72 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H)
068 365.3 L2 2.89 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.26 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.09 (dd, 1H), 5.60 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.14-3.31 (m, 3H), 2.86 (dd, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H)
069 365.3 L2 2.95 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.26 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.18-3.30 (m, 3H), 2.78 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H)
070 381.2 L2 2.96 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.26 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 6.17-6.30 (m, 1H), 6.05-6.14 (m, 1H), 5.60 (dd, 1H), 3.64-3.73 (m, 4H), 3.15-3.26 (m, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.44 (dd, 2H), 2.13-2.27 (m, 1H)
071 381.2 L2 3.07 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.19-6.29 (m, 1H), 6.05-6.14 (m, 1H), 5.55-5.63 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.15-3.27 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.16-2.29 (m, 1H)
072 367.2 L2 2.83 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.92 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.16 (dt, 1H), 2.09 (q, 2H), 0.99 (t, 3H)
073 367.2 L2 2.93 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.92 (t, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.23 (dd, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.09 (q, 2H), 0.99 (t, 3H)
074 383.2 L2 2.95 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.91 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.07-3.22 (m, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.41 (dd, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.09 (q, 2H), 0.99 (t, 3H)
075 383.2 L2 3.06 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.91 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.05-3.21 (m, 3H), 2.73 (dd, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.09 (q, 2H), 0.99 (t, 3H)
076 389.3 L2 2.83 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.57 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.19-7.29 (m, 3H), 3.85 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.84-2.92 (m, 4H), 2.53-2.54 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H)
077 389.3 L2 2.93 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H)
078 405.3 L2 2.95 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.34 (s, 1H), 7.14-7.28 (m, 5H), 3.74 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H)
079 405.3 L2 3.07 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.58 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.21 (dd, 1H), 2.95-3.09 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H)
080 484.3 L2 2.94 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25 (t, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 6.20 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 5.24-5.36 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.15- 2.27 (m, 1H)
081 484.3 L2 2.91 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25 (t, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (dt, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.16-3.30 (m, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H)
082 486.3 L2 2.96 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.00 (br s, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.35-7.48 (m, 2H), 7.17-7.31 (m, 3H), 5.23-5.36 (m, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.00-3.17 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.06 (q, 2H), 0.96 (t, 3H)
083 486.3 L2 2.96 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.98 (br s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.74 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.08 (q, 2H), 0.98 (t, 3H)
084 401.2 L5 4.16 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.27-8.24 (t, 1H), 7.90-7.59 (m, 4H), 7.26-7.24 (d, 2H), 6.25-6.18 (m, 1H), 6.09-6.05 (m, 1H), 5.60-5.57 (dd, 1H), 3.83-3.79 (dd, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.29-2.49 (m, 1H)
084-En1 401.2 S25 1.85 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.24-8.27 (t, 1H), 7.59-7.89 (m, 4H), 7.24-7.26 (m, 2H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.05-6.09 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H)
084-En2 401.2 S25 2.95 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.24-8.27 (t, 1H), 7.59-7.89 (m, 4H), 7.24-7.26 (m, 2H), 6.18-6.25 (dd, 1H), 6.05-6.09 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 3.36-3.79 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H)
085 401.2 L5 4.13 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.26 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76-7.47 (m, 3H), 7.35-7.33 (d, 2H), 6.26-6.19 (m, 1H), 6.10-6.06 (dd, 1H), 5.60-5.57 (dd, 1H), 3.77-3.74 (dd, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H)
085-En1 401.2 S24 3.07 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.25-8.28 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.82 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 3.74-3.77 (dd, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.23-3.26 (t, 2H), 2.85-2.90 (dd, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H)
085-En2 401.2 S24 3.73 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.26-8.28 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.76 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 6.19-6.26 (m, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.57-5.60 (dd, 1H), 3.74-3.77 (dd, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.23-3.26 (t, 2H), 2.85-2.90 (dd, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H)
086-Dia1 415.3 L2 2.89 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 2H), 7.29-7.30 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.75-4.77 (dd, 1H), 4.27-4.32 (dd, 1H), 3.95-4.00 (dd, 1H), 3.82-3.86 (dd, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.41-3.43 (d, 2H), 2.66-2.67 (m, 1H)
086-Dia2 415.3 L2 2.88 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.45-7.48 (d, 2H), 7.30-7.31 (d, 1H), 5.84-5.85 (d, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.24-4.28 (dd, 1H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H)
087 337.3 L3 2.44 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.034 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.496 (d, 2H), 7.321 (d, 1H), 5.863 (d, 1H), 4.07-4.15 (m, 2H), 3.734 (s, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H)
088 377.3 L2 2.53 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.68 (dd, 2H), 7.48-7.50 (dd, 2H), 7.314-7.319 (d, 1H), 6.42-6.58 (m, 1H), 6.04-6.13 (m, 1H), 5.86-5.87 (t, 1H), 5.60-5.67 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.49-3.76 (m, 6H), 1.86-2.0 (m, 2H)
088-En1 377.3 S29 3.44 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.31-7.5 (m, 4H), 6.42-6.58 (m, 1H), 6.09-6.13 (m, 1H), 5.86- 5.87 (m, 1H), 5.57-5.67 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 3H), 3.49-3.6 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H)
088-En2 377.3 S29 5.31 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.687 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 7.314-7.319 (d, 1H), 6.42-6.58 (m, 1H), 6.04-6.13 (m, 1H), 5.86-5.87 (m, 1H), 5.58-5.67 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 3H), 3.49-3.6 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H)
089 415.3 L2 2.66 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 7.340-7.344(d, 1H), 5.85-5.86 (d, 1H), 4.28-4.32 (d, 1H), 4.20-4.23 (d, 1H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 2H)
089-En1 415.3 S28 2.08 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 7.33-7.34 (d, 1H), 5.85-5.86 (d, 1H), 4.28-4.32 (d, 1H), 4.20-4.23 (d, 1H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 2H)
089-En2 415.3 S28 2.71 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 7.33-7.34 (d, 1H), 5.85-5.86 (d, 1H), 4.28-4.32 (d, 1H), 4.20-4.23 (d, 1H), 3.88-3.98 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 2H)
090 350.9 L2 2.53 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.65-7.67 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 5.86-5.87 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H)
090-En1 350.9 S27 1.66 (DMSO- d 6) δ ppm: 7.65-7.67 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, 2H), 7.31-7.32 (d, 1H), 5.86-5.87 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69-3.76 (dd, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 2H)
090-En2 350.9 S27 4.02 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.65-7.67 (d, 2H), 7.47-7.49 (d, 2H), 7.31-7.32 (d, 1H), 5.86-5.87 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69-3.76 (dd, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 2H)
091 445.4 L3 3.40; 3.44 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.48-8.49 (t, 1H), 7.64-7.73 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.31-6.34 (t, 1H), 5.82-5.83 (t, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 2H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.12-3.15 (t, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.28-1.31 (m, 3H) (非鏡像異構物之6:4混合物)
092 325.3 L2 2.37 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H), 4.15-4.2 (m, 1H), 3.96-4.0 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 2.59 (d, 3H)
093 389.3 L2 2.46 (DMSO- d 6) δ ppm: 12.1 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 4.0-4.04 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.93 (s, 3H)
0 107-E n94 419.3 L2 2.66 (DMSO-d6) δ ppm: 8.30 (s, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.17-6.24 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.26-4.30 (dd, 1H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 2H), 2.49-2.53 (m, 1H)
094-En1 419.3 S26 2.81 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (m, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.17-6.24 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.26-4.30 (dd, 1H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
094-En2 419.3 S26 3.38 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.29-8.32 (m, 1H), 7.69-7.71 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.17-6.24 (dd, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.59-5.62 (dd, 1H), 4.26-4.30 (dd, 1H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H)
95 351.3 L4 1.88 (DMSO) δ ppm 8.31-8.3m (t, 1H), 7.59-7.64 (m, 5H), 6.40 (m, 1H), 6.22-6.29 (m, 1H), 6.08-6.13 (m, 1H), 5.60-5.63 (dd, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 3H), 2.98-3.04(m, 1H), 2.32-2.33 (m, 1H)。
Int-19 412.1 L1 2.72 /
Int-20 516.3 L5 4.36 /
96 416.2 L6 3.35, 3.45 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.67-8.69 (dd, 1H), 8.51-8.52 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.65-7.66 (d, 1H), 7.61-7.62 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.50-6.51 (d, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 4.20-4.22 (m, 1H), 4.02-4.12 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 1H), 1.39-1.41 (d, 3H)。
97 430.3 L7 8.17, 8.24 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.55-8.61 (m, 1H), 7.76-7.87 (m, 1H), 7.58-7.69 (m, 5H), 7.27-7.45 (m, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H), 5.46-5.82 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 2H), 3.37-3.59 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 1H), 2.60-2.93 (m, 3H), 1.33-1.66 (m, 3H)。
98 365.3 L4 1.96 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.61 (d, 1H), 7.49-7.51 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.18-4.23 (dd, 1H), 3.86-3.91 (dd, 1H), 3.55-3.58 (d, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
99 385.3 L4 1.98 (DMSO-d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.17-7.18 (d, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.13-5.14 (d, 1H), 4.19-4.24 (dd, 1H), 3.87-3.92 (dd, 1H), 3.63-3.67 (dd, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H)。
100 409.3 L4 2.06 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.27-7.45 (m, 4H), 6.63-6.80 (m, 1H), 6.06-6.13 (m, 1H), 5.83-5.84 (m, 1H), 5.55-5.67 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.40-3.57 (m, 6H), 3.16-3.20 (d, 2H), 2.72-2.73 (m, 1H)。
101 395.3 L4 1.89 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.27-7.45 (m, 3H), 6.62-6.82 (m, 1H), 6.06-6.13 (m, 1H), 5.83-5.84 (m, 1H), 5.52-5.66 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.14-4.18 (dd, 1H), 3.77-3.93 (m, 2H), 3.31-3.60 (m, 7H), 2.73-2.74 (m, 1H)。
102 409.3 L4 1.91 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.61-6.80 (m, 1H), 6.05-6.16 (m, 1H), 5.82-5.84 (m, 1H), 5.52-5.69 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.35-3.59 (m, 7H), 2.67-2.71 (m, 1H), 1.59-1.66 (q, 2H)。
103 423.3 L4 2.07 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.62-6.75 (m, 1H), 6.06-6.16 (m, 1H), 5.83-5.84 (m, 1H), 5.53-5.70 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.76-3.93 (m, 2H), 3.40-3.58 (m, 5H), 3.24-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.72 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 2H)。
Int-21 383.4 L4 2.07 /
104 337.2 L4 1.93 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.37-8.38 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60-7.67 (q, 4H), 6.43-6.44 (t, 1H), 6.27-6.34 (m, 1H), 6.11-6.16 (dd, 1H), 5.60-5.63 (dd, 1H), 4.25-4.33 (m, 2H), 3.94-3.98 (dd, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H)。
105 429.3 L4 1.96 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.29-8.32 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 4H), 6.21-6.28 (3, 1H), 6.10-6.14 (m, 1H), 5.62-5.65 (dd, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H),4.04-4.09 (dd, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.71-2.77 (m, 1H)。
106 393.3 L4 1.93 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.31-8.34 (m, 1H), 7.41-7.98 (m, 5H), 6.21-6.28 (m, 1H), 6.09-6.14 (m, 1H), 5.61-5.64 (dd, 1H), 3.91-4.33 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 1.40-2.30 (m, 3H)。
107-En1 365.1 S22 6.83 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.61 (d, 1H), 7.49-7.51 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.18-4.23 (dd, 1H), 3.86-3.91 (dd, 1H), 3.55-3.57 (d, 1H), 3.38-3.44 (m, 3H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
108-En1 385.3 S12 2.03 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.17-7.18 (d, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.13-5.14 (d, 1H), 4.19-4.24 (dd, 1H), 3.87-3.92 (dd, 1H), 3.63-3.66 (dd, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H)。
107-En1 365.2 S22 8.45 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.26-8.31 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.49-7.51 (d, 1H), 7.13-7.14 (d, 1H), 6.19-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.18-4.23 (dd, 1H), 3.86-3.91 (dd, 1H), 3.55-3.58 (d, 1H), 3.36-3.44 (m, 3H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。
108-En2 385.1 S12 3.52 (DMSO- d 6) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76-7.77 (dd, 1H), 7.70-7.75 (d, 1H), 7.17-7.18 (d, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.13-5.14 (d, 1H), 4.19-4.24 (dd, 1H), 3.87-3.92 (dd, 1H), 3.63-3.66 (dd, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H)。
109 365.3 L4 1.90 (DMSO- d 6 ): δppm 8.28-8.25 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 6.12-6.07 (dd, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.61-5.51 (dd, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.26-3.15 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H)。
110 379.3 L4 2.15 (DMSO-d 6 ): δ ppm 8.60-8.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49-7.76 (m, 4H), 6.13 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.92-3.96 (d, 1H), 1.64-2.04 (d, 3H)。
111 415.1 L4 1.88 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.47-8.45 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 4H), 6.13-6.26 (m, 2H), 5.67-5.70 (dd, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.19 (s, 3H)。
Int-22 492.3 L4 2.00 /
Int-23 454.4 L4 2.78 /
112 365.3 L4 1.92 (DMSO- d 6): δppm: 8.28-8.25 (m, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.92 (br. s, 1H), 5.61-5.58 (dd, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 3H), 3.24-3.18 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H)。
113 365.5 L4 1.94 (DMSO- d 6) δ ppm 8.31-8.33 (t, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.56-7.69 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.22-6.29 (m, 1H) 6.09-6.14 (m, 1H), 5.60-5.63 (dd, 1H), 4.12-4.16 (dd, 1H), 3.76-3.81 (dd, 1H), 3.19-3.26 (m, 3H), 2.96-3.01 (dd, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.42-2.43 (m, 1H)。
114 379.4 L4 1.58 (DMSO- d 6 ): δppm 7.51-7.49 (m, 4H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.80-6.56 (m, 1H), 6.14-6.05 (m, 1H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.70-5.50 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.41 (m, 1H)。
115 351.4 L6 3.60 (DMSO- d 6): δppm 7.71 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 4H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.14-6.18 (d, 1H), 5.72-5.73 (d, 1H), 4.56-4.84 (m, 1H), 4.20-4.22 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.85-2.97 (d, 3H)。
116 351.4 L4 1.66 (DMSO- d 6 ): δppm 8.32 (d,1H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 6.03 (br. s, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 4.26 (br. s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H)。
117 379.4 L4 1.65 (DMSO- d 6 ): δppm: 8.28-8.25 (m,1H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.26-6.20 (m, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 4.06-4.02 (m 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.09-3.06 (m,1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.34 (m, 1H)。
118 351.3 L4 1.87 (DMSO- d 6 ): δppm 8.33-8.32 (d, 1H), 7.62-7.60 (d, 2H), 7.43-7.41 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.15-6.10 (dd, 1H), 6.01 (br. s, 1H), 5.62-5.59 (dd, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.19-4.14 (dd, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 6.13 (s 1H), 3.11-3.08 (m, 1H)。
119 419.3 L8 5.46 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.70-8.73 (m, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.46 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.22-4.27 (dd, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 2H), 2.49-2.55 (s, 1H)。
120 355.3 L4 1.83 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.83-5.83 (d, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.49-3.54 (q, 4H), 3.12-3.14 (t, 2H), 2.49-2.50 (s, 1H)。
121 363.2 L4 1.84 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.69-8.72 (t, 1H), 7.66-7.69 (d, 2H), 7.42-7.45 (d, 2H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.82-5.83 (d, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.49-2.50 (s, 1H), 1.94 (s, 3H)。
122 409.2 L4 1.83 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.69-8.72 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.28-7.28 (d, 1H), 6.98-7.02 (dd, 1H), 6.56-6.60 (d, 1H), 5.83-5.83 (dd, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 1H)。
123 451.3 L4 2.10 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.65-8.68 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.28-7.28 (d, 1H), 6.86-6.90 (dd, 1H), 6.44-6.48 (dd, 1H), 5.83-5.83 (d, 1H), 4.21-4.25 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
124 395.2 L4 1.69 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.65-8.68 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.46 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.88-6.91 (dd, 1H), 6.49-6.53 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.32 (s, 2H)。
125 381.2 L4 1.92 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66- 7.69 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.84-5.84 (d, 1H), 5.77 (t, 1H), 4.25-4.30 (dd, 1H), 3.89-3.90 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 3H), 2.77-2.79 (d, 2H), 2.57-2.59 (m,1H)。
126 315.2 L4 1.44 (DMSO- d 6 ) δ 8.23-8.25 (t, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 6.17-6.24 (q, 1H), 6.06-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01-4.05 (dd, 1H), 3.67-3.73 (dd, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.36-2.38 (m, 1H)。
127 331.2 L4 1.55 (DMSO- d 6 ) δ 8.22 - 8.24 (t, 1 H), 7.37 - 7.39 (d, 2 H), 7.31 - 7.33 (d, 2 H), 7.10 (d, 1 H), 6.17 - 6.24 (q, 1 H), 6.06 - 6.10 (dd, 1 H), 5.58 - 5.61 (dd, 1 H), 5.39 - 5.40 (d, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 4.01 - 4.06 (dd, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.12 - 3.16 (m, 3 H), 2.87 - 2.91 (m, 1 H), 2.49 - 2.50 (m, 1 H)。
128-EN1 415.2 S33 2.18 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 2H), 7.29-7.30 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.75-4.77 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.41-3.43 (d, 2H), 2.66-2.70 (m, 1H)。
128-EN2 415.1 S33 10.54 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.66-7.68 (d, 2H), 7.45-7.47 (d, 2H), 7.29-7.30 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.43-3.48 (d, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H)。
129 363.3 L5 3.78 (DMSO- d 6 ): δppm 7.68-7.60 (d, 2H), 7.45-7.43 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 3H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 3H), 2.75-2.73 (brs, 1H)。
130-EN1 419.2 S31 3.50 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.70-8.73 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.46 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.22-4.27 (dd, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.29-3.35 (s, 2H), 2.49-2.55 (s, 1H)。
130-EN2 419.2 S31 5.09 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.70-8.73 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.46 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.22-4.27 (dd, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.29-3.35 (s, 2H), 2.49-2.55 (s, 1H)。
131 391.3 L4 1.76 (DMSO- d6): δppm 8.27-8.29 (m, 1H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 7.20-7.21 (m, 1H), 6.19-6.25 (dd, 1H), 6.06-6.11 (m, 1H), 5.58-5.64 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 2.49-2.50 (m,1H), 1.30-1.32 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H)。
132 369.2 S30 3.67 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.71 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.49 (br. s, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.28-7.28 (d, 2H), 5.83-5.83 (s, 1H), 5.45-5.58 (dd, 1H), 5.23-5.28 (dd, 1H), 4.18-4.22 (dd, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H),3.32 (s, 2H), 2.57 (br. s, 1H)。
133 337.3 L4 1.88 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.28-8.30 (t, 1H), 7.16-7.22 (m, 5H), 6.19-6.25 (q, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.48-5.49 (d, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 1H)。
134 326.3 L4 1.71 (DMSO- d 6) δppm 12.44-12.49 (s, 1H), 7.65-7.67 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.25-4.29 (q, 1H), 3.83-3.89 (dd, 2H), 3.51-3.57 (dd, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.42-2.44 (d, 2H)。
135 359.3 L8 3.83 (DMSO- d6): δppm 8.31-8.29 (t, 1H), 7.19-7.25 (m, 5H), 6.19-6.26 (dd, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.56-5.61 (ddd, 2H), 4.15-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.43-3.48 (t, 1H), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 2H)。
136 355.3 L4 1.47 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 7.64-7.68 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.23-4.28 (dd, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.16-3.20 (s, 2H), 2.78-2.79 (d, 2H), 2.49-2.50 (s,1H)。
137 369.3 S30 3.67 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.70-8.73 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.28-7.28 (d, 1H), 5.83-5.83 (s, 1H), 5.45-5.58 (dd, 1H), 5.23-5.28 (dd, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.28-3.33 (s, 2H), 2.57-2.59 (br. S, 1H)。
138-EN1 365.5 S30 2.01 (DMSO-d 6 ): δ ppm 8.11 (t, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.34-5.33 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)。
138-EN2 365.3 S30 2.89 (DMSO- d 6 ): δppm 8.11 (t, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.34-5.33 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)。
139 341.2 L8 4.25 (DMSO- d 6) δppm 7.27-7.66 (m, 6H), 5.83-5.84 (d, 1H), 4.23-4.28 (dd, 1H), 3.92-3.96 (q, 1H), 3.86-3.89 (dd, 1H), 3.59-3.64 (q, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.33 (s, 2H)。
140 349.2 L8 4.93 (DMSO- d 6 ) δ ppm 7.66-7.68 (d, 2H), 7.48 (d, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 6.10-6.13 (m, 1H), 5.88-5.90 (m, 1H), 4.68-4.72 (t, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 3.94-3.96 (m, 4H)。
141 369.3 L4 1.87 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.25-8.28 (t, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 6.17-6.24 (q, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.17-4.21 (dd, 1H), 3.94-3.98 (dd, 1H), 3.84-3.89 (dd, 1H), 3.53-3.59 (dd, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H)。
142-EN1 359.1 S34 7.46 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.18-7.19 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 4.15-4.20 (dd, 1H), 3.80-3.86 (dd, 1H), 3.69-3.73 (dd, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.27-3.28 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 2H)。
142-EN2 359.1 S34 9.14 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.28-8.30 (t, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.18-7.19 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 4.15-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (dd, 1H), 3.70-3.74 (dd, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 2H)。
142-EN3 359.1 S34 8.23 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.28-8.31 (t, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.18-7.19 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 4.15-4.20 (dd, 1H), 3.81-3.86 (dd, 1H), 3.70-3.74 (dd, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 2H)。
142-EN4 359.1 S34 10.12 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.29 (t, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.18-7.19 (d, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.55-5.61 (m, 2H), 4.15-4.20 (dd, 1H), 3.80-3.86 (dd, 1H), 3.69-3.73 (dd, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 2H)。
143-EN1 391.3 S8 2.28 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.18-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.64 (m, 2H), 4.16-4.21 (dd, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.28-1.31 (m, 2H), 1.09 (s, 2H)。
143-EN2 391.3 S8 3.11 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.27-8.30 (t, 1H), 7.41-7.43 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.19-6.25 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.64 (m, 2H), 4.16-4.21 (dd, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.30-1.32 (m, 2H), 1.09 (s, 2H)。
144-EN1 337.3 S36 3.92 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.28-8.31 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 5H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.50-5.51 (s, 1H), 4.15-4.20 (m, 1H), 3.81-3.86 (dd, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.27-3.30 (t, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H)。
144-EN2 337.3 S36 5.35 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.13-8.31 (t, 1H), 7.18-7.23 (m, 5H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.12 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.15-4.19 (dd, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H)。
145-EN1 369.3 S35 4.61 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.25-8.28 (t, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 6.17-6.24 (q, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.17-4.21 (dd, 1H), 3.94-3.98 (dd, 1H), 3.84-3.89 (dd, 1H), 3.53-3.59 (dd, 1H), 3.19-3.24 (m, 2H), 2.43-2.45 (m, 1H)。
145-EN2 369.3 S35 5.83 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.25-8.28 (t, 1H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 6.17-6.24 (q, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.17-4.21 (dd, 1H), 3.94-3.98 (dd, 1H), 3.84-3.89 (dd, 1H), 3.53-3.59 (dd, 1H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H)。
146 395.4 L4 1.42 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.29-32 (t, 1H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.27-7.30 (d, 2H), 7.20-7.21 (d, 1H), 6.53 (br.s, 1H), 6.19-6.26 (q, 1H), 6.07-6.11 (dd, 1H), 5.58-5.63 (m, 2H), 4.16-4.21 (dd, 1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H), 1.67 (s, 3H)。
147 365.4 L4 1.86 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.07-8.10 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 5.87-5.92 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.18-4.22 (d, 1H), 3.82-3.88 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 1H), 3.24-3.27 (t, 2H), 2.50-2.51 (m, 1H), 1.77-1.79 (dd, 3H)。
148 365.3 L4 1.70 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.04-8.10 (t, 1H), 7.66-7.68 (d, 2H), 7.39-7.42 (d, 2H), 7.27-7.28 (d, 1H), 5.81-5.91 (m, 2H), 5.03-5.11 (m, 2H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 2.89-2.90 (d, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H)。
149 381.4 L4 1.82 (DMSO- d 6 ) δ ppm 7.87-7.90 (t, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 7.43-7.46 (d, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 5.84-5.85 (d, 1H), 5.31-5.34 (d, 1H), 4.19-4.23 (dd, 1H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.23-3.26 (t, 2H), 2.49-2.50 (m, 1H)。
150 365.1 L4 1.70 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.24-8.27 (t, 1H), 7.66-7.69 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.30-7.31 (d, 1H), 6.24-6.31 (q, 1H), 6.06-6.11 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.36-5.63 (dd, 1H), 3.90-4.00 (d, 1H), 3.82-3.85 (d, 1H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.01 (s, 3H)。
151-EN1 365.1 S37 4.28 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.16-8.21 (t, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.24-6.31 (dd, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 3.97-4.00 (d, 1H), 3.82-3.85 (d, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.26-3.28 (m, 2H), 1.00 (s, 3H)。
151-EN2 365.1 S37 4.87 (DMSO- d 6 ) δ ppm: 8.18-8.21 (t, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.29-7.30 (d, 1H), 6.24-6.31 (dd, 1H), 6.05-6.10 (dd, 1H), 5.83-5.84 (d, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 3.97-4.00 (d, 1H), 3.82-3.85 (d, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.26-3.28 (m, 2H), 1.00 (s, 3H)。
152 385.1 L4 1.92 (DMSO- d 6 ) δ ppm 8.27 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 6.16-6.23 (m, 1H), 6.04-6.09 (dd, 1H), 5.58-5.61 (dd, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.41-2.42 (m, 1H)。
153 379.3 L4 1.93 (DMSO- d 6 ) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.28-7.29 (d, 1H), 6.26-6.33 (dd, 1H), 6.02-6.06 (dd, 1H), 5.841-5.846 (d, 1H), 5.53-5.56 (dd, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
154 352.2 L4 1.62 (DMSO- d 6 ): δppm 8.33-8.31 (br. s, 1H), 7.84-7.81 (d, 2H), 7.72-7.69 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H)。
154-En1 352.2 S32 2.31 (DMSO- d 6 ): δppm 8.34-8.31 (br. s, 1H), 7.84-7.81 (d, 2H), 7.72-7.69 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H)。
154-En2 352.2 S32 3.07 (DMSO- d 6 ): δ8.34-8.31 (br. s, 1H), 7.84-7.81 (d, 2H), 7.72-7.69 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H)。
部分B：實驗生物學程序 實例52：本發明化合物在用於量測YAP/TAZ-TEAD轉錄抑制之報導基因分析中之活性
將Hek293T細胞培養於補充有10%胎牛血清、丙酮酸鈉、碳酸氫鈉、L-麩醯胺酸之DMEM中。收穫細胞且用TEAD反應元件螢光素酶報導基因瞬時轉染。將經轉染細胞平鋪於含有預稀釋化合物之384孔板中。在37℃/5% CO2下培育24小時後，將分析板冷卻至RT且調平至每孔等體積，然後添加25 uL螢光素酶受質SteadyLite (Perkin Elmer)/孔。將板在600 rpm下振蕩10 min，在500 rpm下離心1 min且用Envision讀數器(PerkinElmer)量測。使用由TEAD報導基因產生之相對光單位之量來計算抑制百分比。
報導基因抑制百分比係在陽性對照抑制劑(100%抑制)存在下計算，與存在報導基因之媒劑基底活性(0%抑制)之條件進行比較。測試化合物抑制此活性之能力測定為： 抑制百分比= [1-((在媒劑存在下測定之RLU -對存在測試化合物之樣品測定之RLU)除以(在媒劑存在下測定之RLU -對含有陽性對照抑制劑之樣品測定之RLU))] * 100
所測試實例化合物之活性繪示於下表中。活性範圍A、B及C係指如下所述之報導基因分析中之EC 50值：「A」：EC 50＜1 µM；「B」：1 µM ≤ EC 50≤20 µM及「C」：EC 50＞ 20 µM，NT =未測試。 表3 本發明之化合物在用於量測YAP/TAZ-TEAD轉錄活性之報導基因分析中之活性
化合物 EC 50 化合物 EC 50 化合物 EC 50 化合物 EC 50
001 (Int-11) NT 017-En2 A 034-En1 A 065 NT
002 A 018 A 034-En2 A 065-En1 A
002-En1 A 018-En1 A 035 NT 065-En2 A
002-En2 A 018-En2 A 035-En1 A 066 A
003 A 019 NT 035-En2 A 067 C
003-En1 A 019-En1 A 036 A 068 A
003-En2 A 019-En2 A 037 A 069 A
004 A 020 A 038 A 070 A
004-En1 B 020-En1 A 039 A 071 A
004-En2 A 020-En2 A 040 A 072 C
005 A 021 NT 041 B 073 A
005-En1 A 021-En1 A 042 C 074 C
005-En2 A 021-En2 A 043 C 075 B
006 A 022 NT 044 C 076 C
006-En1 B 022-En1 A 045 C 077 B
006-En2 A 022-En2 A 045-En1 B 078 C
007 A 023 NT 045-En2 C 079 B
008 NT 023-En1 A 046 B 080 A
008-En1 A 023-En2 A 046-En1 B 081 A
008-En2 A 024 NT 046-En2 B 082 A
009 A 024-En1 C 047 C 083 C
009-En1 B 024-En2 C 048 A 084 NT
009-En2 A 025 C 049 NT 084-En1 A
010 A 026 NT 049-En1 C 084-En2 A
010-En1 C 026-En1 B 049-En2 A 085 NT
010-En2 A 026-En2 B 050 C 085-En1 A
011 A 027 C 051 C 085-En2 A
011-En1 A 028 A 052 A 086-Dia1 A
011-En2 A 028-En1 C 053 C 086-Dia2 A
012 A 028-En2 A 054 C 087 A
012-En1 A 029 A 055 A 088 A
012-En2 A 029-En1 A 055-En1 A 088-En1 A
013 A 029-En2 A 055-En2 A 088-En2 A
013-En1 A 030 A 056 A 089 NT
013-En2 A 030-En1 A 057 C 089-En1 C
014 NT 030-En2 A 058 A 089-En2 C
014-En1 A 031 A 059 A 090 NT
014-En2 A 031-En1 A 060 (Int-12) NT 090-En1 C
015 A 031-En2 A 061 A 090-En2 C
015-En1 A 032 A 061-En1 A 091 C
015-En2 A 032-En1 A 061-En2 A 092 C
016 A 032-En2 A 062 C 093 C
016-En1 A 033 A 063 A 094 A
016-En2 A 033-En1 B 064 A 094-En1 A
017 B 033-En2 A 064-En1 A 094-En2 A
017-En1 C 034 A 064-En2 A   
實例53：本發明化合物在間皮瘤細胞株增殖分析中之活性
將間皮瘤細胞株NCI-H226及NCI-H2052 (皆源自ATCC細胞培養物保藏中心(ATCC cell culture collection))以1500個細胞/孔平鋪於96孔板(Corning® 96孔白色聚苯乙烯微量板，透明平底，白色聚苯乙烯(TC處理))中之完全培養基(經L-麩醯胺酸、HEPES、酚紅、丙酮酸鈉、高葡萄糖、低碳酸氫鈉及10%胎牛血清改良之RPMI 1640 ATCC)中。將細胞在含有5% CO2之培育器中在37℃下培育過夜。然後在劑量-反應中添加溶解於DMSO中之化合物。將細胞與化合物稀釋液一起在含有5% CO2之培育器中在37℃下再培育6天。使用ATPlite套組(Perkin-Elmer)量化細胞活力且使用Envision儀器(Perkin-Elmer)讀取發光。將使用ATPlite套組產生之相對光單位之量用於計算抑制百分比。
所測試實例化合物之活性繪示於下表中。活性範圍A、B及C係指如下所述之間皮瘤細胞株增殖分析中之EC 50值：「A」：EC 50＜1 µM；「B」：1 µM ≤ EC 50≤10 µM及「C」：EC 50＞10 µM。NT：未測試。 表4 所選化合物在間皮瘤細胞株增殖分析中之活性
EC 50
化合物編號 H226 H2052
002 A A
002-En1 A A
002-En1 A A
003-En1 B C
005 A A
005-En1 A A
005-En2 A A
007 C C
008-En1 A A
008-En2 A A
011 A A
011-En1 A A
011-En2 A C
012 A A
012-En1 A A
012-En2 A C
013 A A
013-En1 A A
013-En2 A B
014-En1 A A
014-En2 A A
015 A A
015-En1 A A
015-En2 A A
016 A A
016-En1 A A
016-En2 A C
018-En1 A A
018-En2 A A
019-En1 A A
019-En2 A C
020-En1 A A
020-En2 C B
021-En2 A A
022-En1 A A
022-En2 A C
023-En1 A A
023-En2 A A
027 C C
029 A A
029-En1 A A
029-En2 A A
031 A A
031-En1 A A
031-En2 A A
032 A A
032-En1 A A
032-En2 A A
034 A A
034-En1 A A
034-En2 A A
035-En2 A B
038 B A
039 A A
040 A C
048 A A
049-En1 B B
050 NT NT
052 A A
053 NT NT
054 NT NT
055-En2 A C
058 A B
059 C C
061 A A
061-En1 A A
061-En2 A A
063 A A
064-En1 A A
065-En1 A A
068 A A
069 A A
070 A A
071 A A
080 A A
081 A A
084-En1 A A
084-En2 A A
085-En1 A A
085-En2 A A
086-Dia1 A A
086-Dia2 A A
087 C C
088 A A
088-En1 A A
088-En2 A A

Claims (24)

  1. 一種式 I化合物， I， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y係N，Y 1係N，Y 2係CR 3a，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係N，Y 2係CR 3a，且Y 3係N；或 Y係N，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係N；或 Y係N，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係N，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係N，且Y 3係N；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係N，Y 1係CR 3a，Y 2係CH，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係N，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係N，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係NR 3b，Y 2係CH，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係NR 3c，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係NR 3c，且Y 3係N；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係CR 2；或 Y係C，Y 1係N，Y 2係CH，且Y 3係N； R 1選自11由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -C(=O)Z 2， (iii) -S(=O) 2Z 2， (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) C 2-C 6炔基， (v) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由鹵素及醇組成之群， (g) -OZ 1， (h) -SZ 1， (i) -SF 5及 (j) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vi) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) 側氧基及 (h) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1及 (g) 側氧基， (ix) -S(=O) 2Z 2及 (x) -C(=O)Z 2； R 2選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基係C 1-C 6鹵烷基， (iii) 鹵素及 (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6炔基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1，及 (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (v) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基， R 3a、R 3b及R 3c獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、C 3-C 6環烷基及未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (iii) C 3-C 6環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 6選自由以下組成之群： (i) -(CH 2) m-NR 10aR 10b， (ii) -C(=O)NZ 3Z 4及 (iii) 未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基選自由以下組成之群： (a) C 1-C 6烷基， (b) -C(=O)Z 2， (c) -C(=O)OZ 2， (d) -C(=O)NZ 3Z 4， (e) -S(=O) 2Z 2， (f) -S(=O) 2NZ 3Z 4及 (g) 鹵素， (iv) -CH 2-C(=O)OH； R 7選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；或 R 6及R 7與其所連接之碳一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、-C(=O)Z 2、-S(=O) 2Z 2及側氧基； m係0或1； R 10a選自由以下組成之群： (i) -C(=O)Z 2， (ii) -C(=O)OZ 2， (iii) -C(=O)NZ 3Z 4， (iv) -S(=O) 2Z 2， (v) -S(=O) 2NZ 3Z 4， (vi) -S(=O)(=NZ 5)Z 2， (vii) -S(=NZ 5)(=NZ 6)Z 2， (viii) -S(=O)(=NZ 5)NZ 3Z 4， (ix) -CH 2-C(=O)OH， (x) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；及 (xi) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4及-C(=O)OZ 2； R 10a及R 10b與其所連接之氮一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環； R 10b選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、OZ 1及C 2-C 6炔基； 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基； 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群： (i) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環、-OZ 1、-C(=O)OZ 3， (iii) C 2-C 6炔基， (iv) C 3-C 6環烷基， (v) C 3-C 6環烯基， (vi) C 1-C 6鹵烷基， (vii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1； 每一Z 3及Z 4獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -S(=O) 2Z 2， (iii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (iii) C 2-C 6烯基， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基；且 每一Z 5及Z 6獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基。
  2. 一種式 II化合物， II， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： Y係N，Y 1係N，且Y 2係CR 3a；或 Y係N，Y 1係CR 3a，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係NR 3b，且Y 2係N；或 Y係C，Y 1係N，且Y 2係NR 3c； R 1選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -C(=O)Z 2， (iii) -S(=O) 2Z 2， (iv)未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) C 2-C 6炔基， (v) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) -SZ 1， (h) -SF 5及 (i) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vi) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1， (g) 側氧基及 (h) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1， (vii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基及 (f) -OZ 1， (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 鹵素， (b) 氰基， (c) C 1-C 6烷基， (d) C 3-C 6環烷基， (e) C 1-C 6鹵烷基， (f) -OZ 1及 (g) 側氧基， (ix) -S(=O) 2Z 2及 (x) -C(=O)Z 2； R 2選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 鹵素及 (iv) 未經取代或經取代之C 1-C 6炔基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1，及 (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， R 3a、R 3b及R 3c獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、C 3-C 6環烷基及未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (iii) C 3-C 6環烷基； R 4、R 5、R 8及R 9獨立地選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群； R 6選自由以下組成之群： (i) -(CH 2) m-NR 10aR 10b， (ii) -C(=O)NZ 3Z 4及 (iii) 未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基選自由以下組成之群： (a) C 1-C 6烷基， (b) -C(=O)Z 2， (c) -C(=O)OZ 2， (d) -C(=O)NZ 3Z 4， (e) -S(=O) 2Z 2， (f) -S(=O) 2NZ 3Z 4及 (g) 鹵素， R 7選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群；或 R 6及R 7與其所連接之碳一起形成未經取代或經取代之4至8員雜環，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：C 1-C 6烷基、-C(=O)Z 2、-S(=O) 2Z 2及側氧基； m係0或1； R 10a選自由以下組成之群： (i) -C(=O)Z 2， (ii) -C(=O)OZ 2， (iii) -C(=O)NZ 3Z 4， (iv) -S(=O) 2Z 2， (v) -S(=O) 2NZ 3Z 4， (vi) -S(=O)(=NZ 5)Z 2， (vii) -S(=NZ 5)(=NZ 6)Z 2， (viii) -S(=O)(=NZ 5)NZ 3Z 4及 (ix) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； R 10b選自由以下組成之群： (i) 氫及 (ii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； 每一Z 1獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基， (iii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iv) C 2-C 6炔基， (v) C 3-C 6環烷基， (vi) C 3-C 6環烯基及 (vii) C 1-C 6鹵烷基； 每一Z 2獨立地選自由以下組成之群： (i) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由氰基及C 2-C 6炔基組成之群； (ii) 未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：氰基、-S(=O) 2Z 1、-S(=O) 2NZ 3Z 4、鹵素、-NZ 3Z 4、4至8員雜環， (iii) C 2-C 6炔基， (iv) C 3-C 6環烷基， (v) C 3-C 6環烯基， (vi) C 1-C 6鹵烷基， (vii) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1，及 (viii) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基及C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1； 每一Z 3及Z 4獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) -S(=O) 2Z 2， (iii) 未經取代或經取代之C 1-C 6烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (a) 未經取代或經取代之C 6-C 10芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (b) 未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基及 (6) -OZ 1， (c) 未經取代或經取代之5至9員雜芳基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群： (1) 鹵素， (2) 氰基， (3) C 1-C 6烷基， (4) C 3-C 6環烷基， (5) C 1-C 6鹵烷基， (6) -OZ 1， (7) C 2-C 6烯基及 (8) C 2-C 6炔基， (iv) C 2-C 6烯基， (v) C 2-C 6炔基， (vi) C 3-C 6環烷基， (vii) C 3-C 6環烯基及 (viii) C 1-C 6鹵烷基；且 每一Z 5及Z 6獨立地選自由以下組成之群： (i) 氫， (ii) C 1-C 6烷基及 (iii) C 3-C 6環烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有式 III： III， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3a選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有式 IV： IV， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  6. 如請求項1、2或5中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3b選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
  7. 如請求項1或2之化合物，其具有式 V： V， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  8. 如請求項1、2或7中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3c選自由氫及C 1-C 6烷基組成之群。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： R 6係-(CH 2) m-NR 10aR 10b； m係1； R 7係氫，且 R 10b係氫。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10a係-C(=O)Z 2。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代或經取代之C 2-C 6烯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-NZ 3Z 4、4至6員雜環。
  12. 如請求項11之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2係未經取代之C 2-C 6烯基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之C 6-C 10芳基。
  14. 如請求項13之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係未經取代或經取代之苯基，其中一或多個取代基獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基及-OZ 1。
  15. 如請求項1之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 3係氮。
  16. 如請求項15之化合物或其互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其選自由以下組成之群： N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (S)-N-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (S)-N-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺； (R)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺；及 (S)-N-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲基)丙烯醯胺。
  17. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至16中任一項之化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、及醫藥學上可接受之載劑。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥組合物，其用作藥物。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥組合物，其用於預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥組合物，其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自包含以下之群：癌症、纖維化及YAP/TAZ-TEAD活化介導之先天性病症。
  21. 如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥組合物，其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自肺癌、乳癌、頭頸癌、食管癌、腎癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌(包括但不限於膽道癌)、皮膚癌、胰臟癌、胃癌(gastric cancer)、腦癌及前列腺癌、間皮瘤及/或肉瘤。
  22. 如請求項1至16中任一項之化合物或如請求項17之醫藥組合物，其中該等YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症選自聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、支氣管原癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性變化(dysproliferative change) (發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅血球性白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板過多症、尤文氏腫瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生性病症、T細胞或B細胞源淋巴樣惡性病、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、寡樹突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精細胞瘤、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌(stomach cancer)、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)。
  23. 一種預防或治療動物、哺乳動物或人類之YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法，其包括向需要該預防或治療之該動物、該哺乳動物或該人類投與有效劑量之如請求項1至16中任一項之化合物。
  24. 如請求項23之治療或預防YAP/TAZ-TEAD活化介導之病症之方法，其係與選自由以下組成之群之一或多種其他藥物組合投與有需要之患者：EGFR抑制劑、MEK抑制劑、AXL抑制劑、B-RAF抑制劑及RAS抑制劑。
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