KR20230113278A - 암을 치료하기 위한 yap/taz-tead 활성화 억제제로서의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

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오렐리 칸디
바트 반데르호이동크
마티아스 베르셀
2세 스티븐 엘. 괄트니
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Abstract

본 발명은 화학식 (Ia)의 신규 화합물, 의약으로 사용하기 위한, 더 특히 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 훨씬 더 특히 암 또는 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 화합물의 사용을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 화합물의 제약 조성물 또는 조합 조제물 뿐만 아니라 의약으로 사용하기 위한, 더 바람직하게는 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 훨씬 더 특히 암 또는 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 조성물 또는 조제물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

암을 치료하기 위한 YAP/TAZ-TEAD 활성화 억제제로서의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 유도체
분야
본 개시물은 신규 화합물에 관한 것이다. 본 개시물은 또한 의약으로 사용하기 위한, 더 특히 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 예컨대 암 또는 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 신규 화합물의 사용을 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료 방법이 또한 본원에서 개시된다.
본 개시물은 또한 신규 화합물의 제약 조성물 또는 조합 조제물 뿐만 아니라 의약으로 사용하기 위한, 더 바람직하게는 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 예컨대 암 또는 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 상기 조성물 또는 조제물에 관한 것이다. 상기 화합물의 제조 방법도 또한 본원에서 개시된다.
배경
Hippo 신호전달은 YAP/TAZ-TEAD 전사 복합체의 불활성화를 통해 기관 크기를 제한하는 데 중요하다. 여러 공격적 고형 암에서, Hippo 신호전달은 상류 조절자(예를 들어, NF2, MST1/2 또는 LATS1/2)를 암호화하는 유전자의 기능상실 돌연변이 또는 결실을 통해 불활성화되어 구성적 YAP/TAZ-TEAD 전사 활성을 촉발시켜서 억제되지 않은 종양 성장 및 전이를 초래한다. YAP/TAZ-TEAD의 녹아웃(knock-out), 녹다운(knockdown) 또는 약리학적 불활성화는 YAP/TAZ 의존성 종양형성을 손상시키기에 충분하다. YAP/TAZ-TEAD 복합체는 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용 인터페이스의 표적화된 파괴를 통해, 또는 TEAD의 알로스테릭 자가팔미토일화 포켓을 통해 약리학적으로 불활성화될 수 있다.
Hippo 경로의 주요 생리학적 기능은 성인 조직에서 조직 성장을 제한하고 발달 중인 기관에서 세포 증식, 분화 및 이동을 조정하는 것이다. Hippo 경로의 코어는 키나제 캐스케이드, 전사 보조활성화제 및 DNA 결합 파트너로 이루어진다. 포유동물에서 Ste20 유사 키나제인 MST1/2(드로소필라(Drosophila) Hippo의 상동체)는 Large Tumor Suppressor 1/2(LATS1/2)를 포스포릴화하고 활성화한다. NF2는 코어 Hippo 키나제의 스캐폴드이고, MST1/2를 LATS1/2에 테더링(tethering)함으로써 LATS1/2 활성화를 촉진한다(Lallemand 등, 2003, Genes Dev 17, 1090-1100; Yin 등, 2013, Dev Cell 19, 27-38). LATS 키나제는 결과적으로 두 가지 고상동성 전사 보조활성화제: Yes-연관 단백질(YAP) 및 PDZ-결합 모티프를 갖는 전사 보조활성화제(TAZ)를 14-3-3을 통한 세포질 격리에 의해 및 β-TRCP E3 리가제에 의해 유도되는 유비퀴틴 매개 분해에 의해 포스포릴화하고 불활성화한다. Hippo 경로가 불활성일 때, YAP 및 TAZ가 핵에서 전위하여 TEAD 전사 인자 계열에 결합하여 바탕질(matrix) 개조, 세포 증식, 생존 및 이동을 촉진하는 특이적 시그니처의 발현을 유도한다. TEAD1-4는 또한 핵에서 VGLL4에 결합하여 전사 억제자로 작용할 수 있다. VGLL4는 YAP/TAZ와 구조적으로 관련없지만, TEAD에서 부분적으로 겹치는 결합 부위를 기반으로 YAP/TAZ와 경쟁한다(Johnson and Halder, 2014, Nat Rev Drug Discov 13, 63-79).
TEAD는 심장형성, 근육형성에 및 신경능선, 척삭 및 영양외배엽 발달에 요구되는 진화적으로 보존된 단백질이다. 포유동물에는 TEAD1-4라고 명명되는 TEAD 계열의 4개의 상동 구성원을 암호화하는 4개 유전자가 있다. 각 TEAD 유전자는 뚜렷이 구별되지만 상호 배타적이지 않은 발현 패턴을 가진다. 모든 TEAD 계열 구성원은 YAP/TAZ에 의해 제어된다.
초파리에서, Hippo 또는 Warts 키나제(포유동물의 MST1/2 또는 LATS1/2)의 기능 상실, 또는 Yorkie(YAP 및 TAZ의 드로소필라 상동체)의 과발현은 큐티클의 극적인 과성장을 초래하고, 세포 증식 조절이상 및 세포사멸 내성의 결과로 기관 크기 증가를 유발한다. 마우스에서, YAP 과발현, MST1/2 또는 LATS1/2 키나제 활성의 상실, 또는 NF2의 상실은 TEAD 표적 유전자 상향조절 및 전구 세포 확장을 유발하여, 간 및 심장 과성장 및 궁극적으로 간, 소장 및 피부에 암 형성을 초래한다. 대조적으로, TEAD에 결합할 수 없는 YAP의 94번 위치에서 세린에서 알라닌으로의 돌연변이는 발암성이 아니다(Zhao 등, 2008, Genes Dev 22, 1962-1971). 마찬가지로, DNA에 결합할 수 없는 우성-음성 TEAD 돌연변이체는 YAP 주도 간 종양형성을 극복한다. 또한, NF2 돌연변이체 간 암종은 Yap의 헤테로조거스(heterozogous) 상실에 의해 크게 억제되었다(Zhang 등, 2010, Dev Cell 19, 27-38). 마지막으로, YAP-TEAD 회합을 억제하는 소분자인 베르테포르핀은 이들 모델에서 YAP의 발암 활성을 상당히 억제하였다(Liu-Chittenden 등, 2012, Genes Dev 26, 1300-1305).
YAP1(YAP에 대해 암호화함) 및 WWTR1(TAZ에 대해 암호화함)의 유전자 증폭 뿐만 아니라 YAP/TAZ의 구성적 핵 국소화는 간암, 폐암, 유방암, 피부암, 결장암 및 난소암을 포함한 많은 인간 고형 악성종양에서 보고되었고, YAP/TAZ는 증식, 세포사멸에 대한 내성, 침입, 및 면역 억제와 같은 몇 가지 중요한 암 세포 표현형의 획득을 촉진한다(예를 들어, 골수 유래 억제자 세포를 유인함으로써(Wang 등, 2016, Cancer Discov 6, 80-95)). 또한, YAP1과의 유전자 융합은 뇌실막세포종, 혈관암, 자궁경부암종 및 한공암종을 포함한 여러 암 유형에서 확인되었으며, 이것은 YAP-TEAD의 구성적 활성화를 초래하고, 마우스에서 발암성이다(Szulzewsky 등, 2020, Genes Dev 34:1-14). 또한 다양한 암 유형과 관련된 Hippo 경로의 구성요소의 여러 생식계열 또는 체세포 돌연변이가 표적화된 및 전체-게놈 시퀀싱 연구에서 발견되었다. 가장 잘 연구된 예는 신경섬유종증에서 높은 빈도로 돌연변이되는 NF2 유전자좌이다. NF2 및 LATS2의 상실은 또한 신경초종에서도 빈번하게 관찰된다. NF2, LATS1/2, MST1/2 또는 SAV1의 유전적 불활성화를 통한 구성적 YAP-TEAD 활성화와 흔하게(모든 사례의 약 70%에서) 관련된 또 다른 종양 유형은 악성 중피종이다(Bueno 등, 2016, Nat Genet 48, 407-416.). 최근 연구는 NF2 기능 상실 돌연변이가 있는 여러 중피종 세포주가 YAP 포스포릴화의 감소 및 YAP-TEAD 리포터 활성의 증가를 보인다는 것을 나타냈다. NF2 돌연변이체 중피종 세포주(하지만 WT 중피종은 아님)의 YAP-TEAD 전사 및 생존력은 YAP siRNA(siRNA 저항성 YAP의 과발현에 의해 구제될 수 있는 효과)에 및 YAP 길항제인 베르테르핀 치료에 민감하다(Zhang 등 al., 2017, J Cell Mol Med 21: 2663-2676).
핵 YAP는 또한 WNT 의존성 결장직장 종양형성의 중요한 매개체로 등장하였다. 증식 및 줄기 세포 재생에 관여하는 유전자의 YAP-TEAD 매개 전사는 WNT 주도 베타-카테닌과 협력하고, YAP는 APC(대장 선종성 용종증) 불활성화 후 선종 형성에 요구된다(Azzolin 등, 2014 Cell 158, 157-170; Gregorieff 등, 2015 Nature 526, 715-718.). 최근, TIAM1은 YAP-TEAD 전사를 길항함으로써 공격적 전이성 결장직장암(CRC)의 억제자로 확인되었으며, CRC에서 YAP-TEAD의 역할을 다시 강조한다(Diamantopoulou 등, 2017 Cancer Cell 31, 621-634).
요약하면, YAP/TAZ 활성화가 종양형성을 주도하는 것으로 나타났고, YAP/TAZ는 인간의 많은 상이한 유형의 암에서 과활성화된다(종종 상류 음성 조절자의 기능 상실 돌연변이를 통해). YAP/TAZ의 유전적 결실 또는 약리학적 억제는 다양한 유형의 암에서 종양 발달 및 진행을 억제하는 것으로 나타났다. 따라서, Hippo 종양 억제자 경로의 탈조절이 광범위한 암 유형 및 악성종양의 발달에서 중요한 사건이라고 믿는다. 따라서, YAP, TAZ, TEAD 및/또는 YAP/TAZ-TEAD 단백질-단백질 상호작용의 억제를 통한 Hippo 캐스케이드의 약리학적 표적화는 이 경로의 기능적 변경을 숨겨주는 암의 치료를 위한 귀중한 접근법일 것이다.
YAP/TAZ-TEAD 활성화는 또한 암 이외의 다른 질환에서, 즉, 예컨대 섬유증 및 일부 선천성 장애에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 섬유증의 특징은 가교된 콜라겐 섬유를 포함하여 세포외바탕질(ECM)의 과다 침착이고, 이것은 조직의 경직화를 초래하고 결국에는 영향을 받은 기관의 기능장애를 초래한다. ECM 경직화는 암 관련 섬유아세포, 및 간, 신장, 폐 및 피부의 섬유아세포에서 YAP/TAZ의 핵 활성을 촉진하다(Mannaerts 등, 2015, J. Hepatol. 63, 679-688; Piersma 등, 2015, Am. J. Pathol. 185, 3326-3337). 핵 YAP/TAZ는 섬유증성 세포 표현형, 예컨대 근섬유아세포 분화 및 증가된 바탕질 개조를 촉진한다. 섬유증에 연루되는 핵심적인 분비되는 인자를 암호화하는 여러 유전자는 직접적인 YAP/TAZ-TEAD 표적이다. 이들 유전자는 잘 특성화된 전섬유증성 인자, 예컨대 결합조직 성장 인자(CTGF), 플라스미노겐 활성자 억제제1 (PAI-1) 및 콜라겐 가교 효소의 리실 산화효소(LOX) 계열을 포함한다. 여러 증거가 YAP/TAZ가 생체내 섬유증성 질환에 기여한다는 것을 뒷받침한다. 이들은 특발성 폐 섬유증 환자의 폐포 및 호흡기 상피에서 뿐만 아니라 섬유아세포에서 상승된 YAP/TAZ 수준 및 전사 활성에 대한 보고를 포함한다(Gokey 등, 2018 JCI Insight 3: e98738). 증가된 핵 YAP는 또한 간 손상의 만성 섬유증성 장애인 원발성 경화성 담관염 및 원발성 담즙성 간경변증 환자에서 관찰되었다. 간의 도관 세포에서 YAP 또는 TAZ의 발현은 비알콜성 지방간 질환에서의 섬유증과 유사한 섬유증 진행을 주도한다(Machado 등, 2015, J. Hepatol 63, 962-970). 종합적으로, 이들 연구는 섬유증성 질환에서 비정상적 YAP/TAZ 활성을 표적으로 하는 것이 요법의 장래성을 가질 수 있음을 시사한다.
제2형 신경섬유종증은 신경초종, 수막종 및 상의세포종을 포함하는 신경계 종양을 특징으로 한다. 제2형 신경섬유종증은 NF2의 불활성화로 인해 야기되는 유전성 장애이다(Striedinger 등, 2008, Neoplasia 10, 1204-1210). NF2의 상실은 YAP/TAZ-TEAD의 구성적 활성화를 유발한다. 스터지-웨버(Sturge-Weber) 증후군은 삼차신경의 안분지 분포에서 피부에 영향을 미치는 포도주색 모반, 뇌 및 맥락막의 연수막에 있는 비정상적 모세 정맥 혈관, 녹내장, 발작, 뇌졸중 및 지적장애를 특징으로 하는 선천성 유로큐테이니어스(eurocutaneous) 질환이다. 스터지-웨버 증후군 및 포도주색 모반은 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성화를 유발하는 GNAQ의 체세포 활성화 돌연변이에 의해 야기된다(Shirley 등, 2013, NEJM, 368, 1971-1979). 따라서 구성적 YAP/TAZ-TEAD 활성화를 특징으로 하는 여러 선천성 장애는 YAP/TAZ-TEAD 억제제로 치료될 수 있다.
몇몇 간행물은 YAP-TEAD 전사 활성화의 억제제를 기재한다. 인벤티바(inventiva)는 WO2020/070181, WO2018/185266 및 WO2017/064277에서 YAP-TEAD 단백질-단백질 상호작용 억제제를 강조하였다. The General Hospital Corporation, Boston은 WO2017/053706에서 자가팔미토일화 억제제를 기재하였다. Vivace Therapeutics, Inc.는 YAP/TAZ와 TEAD 사이의 상호작용을 조정하는 비융합된 트리시클릭(WO2018/204532), 벤조술포닐(WO2019/040380), 벤조카르보닐(WO2019/113236), 옥사디아졸(WO2019/222431) 및 바이시클릭(WO2020/097389) 화합물을 개시하였다. The Regents of the University of California 및 Vivace Therapeutics, Inc.는 각각 WO2013/188138 및 WO2017/058716에서 Hippo-YAP 신호전달 경로를 억제하는 트리시클릭 화합물을 기재하였다. Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.는 WO2018/235926 및 US2019/0010136에서 항암 활성을 나타내는 알파,베타-불포화 아미드 화합물을 밝혀냈다. Genentech, Inc.는 WO2019/232216 및 WO2020/051099에서 YAP-TEAD 단백질-단백질 상호작용의 억제제로서 유용한 카르복스아미드 및 술폰아미드 유도체를 개시하였다. Dana-Farber Cancer Institute, Inc.는 WO2020/081572에서 TEAD 전사 인자의 억제제를 강조하였다. The Trustees of Indiana University는 WO2020/087063에서 TEAD의 소수성 팔미테이트-결합 포켓 내에 결합하는 소분자를 기술하였다. Wenchao Lu, 등은 공유결합 TEAD 자가팔미토일화 억제제로서 비닐술폰아미드를발표하였다(2019, European Journal of Medicinal Chemistry, 184, p.111767). Korean Research Institute of Chemical Technology는 YAP-TEAD 결합을 억제하는 벤조[cd]인돌-2(1H)-온 유도체를 개시하였다.
그러나, YAP/TAZ-TEAD 활성화에 의해 매개되는 질환, 예컨대 잠재적으로 다른 적응증 중에서 암 및 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 신규하거나, 대안적이거나 또는 더 나은 치료제에 대한 필요가 여전히 크다. 더 나은 효력, 더 적은 부작용, 더 높은 활성, 더 낮은 독성 또는 더 나은 약동학적 또는 약력학적 특성 또는 그의 조합을 가진 치료제는 매우 환영받을 것이다.
본 개시물은 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 질환의 억제제로 사용될 수 있는 신규 화합물 부류를 제공한다.
개시물의 요약
본 개시물은 위에서 언급된 문제 중의 적어도 하나가 아래에 기술된 화합물 부류에 의해 해결될 수 있다는 발견에 기초한다.
본 개시물은 신규 화합물, 특히 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 호변이성질체, 염(특히 제약학적으로 허용되는 염), 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물을 제공하고,
여기서:
- E는 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2; 및 -(CR10aR10b)n-NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (5원) 헤테로시클로부터 선택되고;
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- m은 0; 및 1로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(O)2OH, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 1개 이상의 R7으로 치환되고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X5는 -S(=O)2-; -C(=O)-; 및 -CH2-로부터 선택되고;
- 각 R10a는 독립적으로 수소; 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
- 각 R10b는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중의 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 단, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있다.
본 개시물은 또한 신규 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 호변이성질체, 염(특히 제약학적으로 허용되는 염), 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물을 제공하고
여기서:
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; -C(O)H; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; 알킬; 시클로알킬; 및 헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐,시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 및 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있다.
본 개시물은 YAP/TAZ-TEAD 전사에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 나타난 신규 화합물을 제공한다. 본 개시물은 또한 이들 화합물이 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성을 효율적으로 억제한다는 것을 입증한다. 따라서, 이들 화합물은 동물, 포유동물 및 인간의 Hippo 매개 장애의 치료 및/또는 예방, 더 구체적으로는 특히 (i) 암, 더 구체적으로 폐암, 유방암, 두경부암, 식도암, 신장암, 방광암, 결장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암(담관암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 피부암, 췌장암, 위암, 뇌암 및 전립선암, 중피종 및/또는 육종, (ii) 섬유증 및 (iii) YAP/TAZ-TEAD 활성화 관련 선천성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 새로운 효력있는 화합물의 유용한 부류를 구성한다.
일부 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 동물, 포유동물 및 인간에서 Hippo 매개 장애의 치료 및/또는 예방, 더 구체적으로 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구성, 골수모구성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관 암종, 기관지원성 암종, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 증식이상 변화(형성이상 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식세포 고환암, 신경교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종 (호지킨 및 비호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 핍지신경교종, 구강암, 골원성 육종, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 개시물은 또한 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 의약으로서 그러한 화합물의 용도 및 약제 제조를 위한, 더 특히 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 질환, 특히 (i) 암, 더 구체적으로 폐암, 유방암, 두경부암, 식도암, 신장암, 방광암, 결장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암(담관암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 피부암, 췌장암, 위암, 뇌암 및 전립선암, 중피종 및/또는 육종 및 (ii) 동물 또는 포유동물, 더 특히 인간의 섬유증을 치료하고/거나 예방하기 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 모든 화합물의 제조 방법 및 그를 유효량으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시물은 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 의약으로서 그러한 화합물의 용도 및 약제, 더 특히 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한, 더 구체적으로 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구성, 골수모구성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관 암종, 기관지원성 암종, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 증식이상 변화(형성이상 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식세포 고환암, 신경교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프구성 백혈병, 림프종 (호지킨 및 비호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 핍지신경교종, 구강암, 골원성 육종, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 개시물은 또한 하나 이상의 그러한 화합물을 임의로 하나 이상의 다른 의약과 조합하여 TEAD 활성화 매개 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 인간에서 TEAD 활성화 매개 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 개시물은 또한 본원에 기재된 화합물의 합성 단계를 포함하는 본원에 개시된 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
도면
도 1: Cpd. No.002 및 Cpd. No. 086를 사용한 생체내 종양 성장 억제. 실시예 86에 따라 수행된 암컷 Balb/c 누드 마우스에서 중피종 NCI-H226 피하 인간 폐암 이종이식편 모델의 치료에서 Cpd. No. 002 및 Cpd. No. 086의 항종양 활성.
상세한 설명
본 발명이 추가로 기재될 것이고, 일부 경우에서는 특별한 실시양태와 관련하여 기재되겠지만, 본 발명은 그에 제한되지 않는다.
정의
용어 "YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 질환"은 hippo 신호전달이 불활성화되는 질환을 지칭하고, 그에 의해 YAP/TAZ-TEAD 활성화가 그러한 질환에 기여하거나, 그러한 질환을 주도하거나, 그러한 질환을 지속하거나, 그러한 질환을 가능하게 하는 등이다. 이것은 YAP/TAZ-TEAD의 상류 조절자(예를 들어, NF2, MST1/2, LATS1/2, FAT1 또는 SAV1)를 암호화하는 유전자의 기능 상실 돌연변이 또는 결실을 통해서 일어날 수 있고, 구성적 YAP-TEAD 전사 활성을 촉발시켜 일부 암의 억제되지 않은 종양 성장 및 전이를 유발한다. 이것은 또한 특히 YAP1 또는 WWTR1(TAZ) 유전자 증폭, 유전자 융합 또는 활성화 돌연변이, 또는 YAP/TAZ 과발현 또는 과활성을 통해서 일어날 수 있다. 따라서 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 질환은 암을 지칭하지만, 또한 섬유증 및 일부 선천성 장애를 포함한다. YAP/TAZ-TEAD 매개 질환에 포함되는 암은 폐암, 유방암, 두경부암, 식도암, 신장암, 방광암, 결장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암(담관암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 피부암, 췌장암, 위암, 뇌암 및 전립선암, 중피종 및/또는 육종이지만, 이에 제한되지 않는다. 또한 (i) 폐, 자궁경부, 난소, 두경부, 식도 및/또는 피부의 편평세포 암종, 또는 (ii) 신경외배엽 유래 조직에서 기원하는 암, 예컨대 뇌실막종, 수막종, 신경초종, 말초 신경초 종양 및/또는 신경모세포종, 또는 (iii) 혈관암, 예컨대 상피양 혈관내피종이 포함된다. YAP/TAZ-TEAD 매개 질환에 포함되는 섬유증성 질환 또는 섬유증은 간 섬유증, 폐 섬유증 및 심장 섬유증이지만, 이에 제한되지 않는다. YAP/TAZ-TEAD 매개 질환에 포함되는 선천성 장애는 스터지-웨버 증후군 및 제2형 신경섬유종증이지만 이에 제한되지 않는다.
YAP/TAZ-TEAD 매개 질환은 또한 이전 치료, 예컨대 EGFR 억제제, MEK 억제제, AXL 억제제, B-RAF 억제제, RAS 억제제 등에 대한 내성을 발달시킨 암을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 YAP/TAZ-TEAD 전사의 억제를 통해 치료적 이익 또는 예방적 이익을 달성할 목적으로 대상체에게 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭하는 것을 의도한다. 치료하는 것은 YAP/TAZ-TEAD 전사를 통해 매개되는 질환, 장애 또는 병태, 또는 그러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 반전시키거나, 호전시키거나, 경감시키거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 감소시키거나, 또는 예방하는 것을 포함한다. "치료적 이익"은 치료되는 기저 장애의 근절, 호전, 반전, 경감, 진행 억제 또는 중증도 감소를 의미한다. 또한, 치료적 이익은 일부 실시양태에서 환자가 기저 장애를 앓고 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 호전으로 달성된다. 예방적 이익을 위해, 일부 실시양태에서, 조성물은 특별한 질환을 발달시킬 위험이 있는 환자에게 또는 질환이 진단되지 않았더라도 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 또는 그러한 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간 환자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감 또는 부분 경감을 포함하는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 제약학적 작용제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 명시된 성분을 치료적 유효량으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 초래하는 임의의 생성물을 포함하는 것을 의도한다.
YAP/TAZ-TEAD 활성화의 억제제와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "길항제" 또는 "억제제"는 상황에 의존하여 YAP/TAZ-TEAD 활성화의 기능적 길항작용을 초래할 수 있는 화합물을 지칭한다.
청구범위에 사용된 용어 "포함하는"은 그 다음에 열거된 수단으로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고; 그것은 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다는 것을 유의해야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "실시양태"의 언급은 그 실시양태와 관련하여 기재된 특별한 특징, 구조 또는 특성이 본 개시물의 적어도 하나의 실시양태에 포함됨을 의미한다. 또한, 특별한 특징, 구조 또는 특성은 본 개시물로부터 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 명백한 바와 같은 임의의 적합한 방식으로 하나 이상의 실시양태에서 조합될 수 있다. 단수 명사를 지칭할 때 부정관사 또는 정관사, 예를들어 "a" 또는 "an", "the"가 사용되는 경우, 이것은 다른 것이 구체적으로 명시되지 않는 한 그 명사의 복수형을 포함한다.
마찬가지로, 본 개시물의 전형적인 실시양태의 설명에서 본 개시물을 능률화하고 다양한 본 발명의 측면 중 하나 이상의 이해를 도울 목적으로 때때로 본 개시물의 다양한 특징들이 그의 단일 실시양태, 도면, 또는 설명에서 함께 그룹화된다는 것을 인식해야 한다.
하기 정의 각각에서, 탄소 원자의 수는 일반적으로 치환체 또는 링커에 최적으로 존재하는 최대 탄소 원자 수를 나타내고; 본 출원에서 달리 지시되는 경우, 탄소 원자의 수는 그 특별한 치환체 또는 링커에 대한 최적의 최대 탄소 원자 수를 나타내는 것으로 이해한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이탈기" 또는 "LG"는 염기성 또는 산성 조건에서 친핵체에 의해 대체되기 쉽거나 또는 절단되기 쉽거나 또는 가수분해되기 쉬운 화학기를 의미한다. 특별한 실시양태에서, 이탈기는 할로겐 원자(예를 들어, Cl, Br, I) 또는 술포네이트(예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)로부터 선택된다.
용어 "보호기"는 작용기의 특성 또는 화합물 전체의 특성을 차폐하거나 또는 변경하는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하부구조는 매우 다양하다. 보호기의 한 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체 역할을 하는 것이다. 보호/탈보호를 위한 화학적 보호기 및 전략은 관련 분야에 잘 알려져 있다. "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene(John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)을 참조한다. 보호기는 요망되는 화학 반응의 효율, 예를 들어 화학 결합을 질서정연하고 계획된 방식으로 만들고 깨뜨리는 것을 돕기 위해 일부 작용기의 반응성을 차폐하는 데 종종 이용된다. 화합물의 작용기의 보호는 보호된 작용기의 반응성 외에 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친유성(소수성), 및 흔한 분석 도구로 측정될 수 있는 다른 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한 시험관내 또는 생체내에서 변경된, 및 일부 경우에는, 최적화된 특성, 예컨대 세포막 통과 및 효소적 분해 또는 격리에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 이 역할에서, 의도된 치료적 효과를 갖는 보호된 화합물을 전구약물이라고 부를 수 있다. 보호기의 또 다른 기능은 모 약물을 전구약물로 전환시키는 것이며, 이로써 모 약물은 생체내에서 전구약물의 전환시 방출된다. 활성 전구약물이 모 약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 모 약물보다 생체 내에서 더 큰 효력을 가질 수 있다. 보호기는 화학 중간체의 경우 시험관내에서 또는 전구약물의 경우 생체내에서 제거된다. 화학 중간체의 경우, 탈보호 후 생성되는 생성물, 예를 들어 알콜이 생리학적으로 허용되는 것이 특별히 중요하지는 않지만, 일반적으로 생성물이 약리학적으로 무해한 것이 더 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬" 또는 "C1-18알킬"은 불포화 부위가 없는 C1-C18 노르말, 2차 또는 3차, 선형, 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(iPr), 1-부틸, 2-메틸-1-프로필(i-Bu), 2-부틸(s-Bu), 2-디메틸-2-프로필(t-Bu), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실 및 n-이코실이다. 특별한 실시양태에서, 용어 알킬은 본원에서 위에서 추가로 정의된 바와 같은 C1-12알킬(C1-12탄화수소), 더 특히 C1-9알킬(C1-9탄화수소), 훨씬 더 특히 C1-6알킬(C1-6탄화수소)를 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "할로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 각각 본원에서 정의된 바와 같은 할로겐으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 그러한 할로알킬 기의 비제한적 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 화학식 -ORb를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 C1-6알킬이다. 적합한 C1-6알콕시의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-Rc의 기를 지칭하고, 여기서 Rc는 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬이다. 적합한 할로알콕시의 비제한적 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 트리클로로메톡시, 2-브로모에톡시, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬" 또는 "C3-18 시클로알킬"은 C3-10 모노시클릭 또는 C7-18 폴리시클릭 포화 탄화수소로 이루어지거나 또는 그를 포함하는 3 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 1가 기, 예컨대 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필에틸렌, 메틸시클로프로필렌, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로옥틸메틸렌, 노르보르닐, 펜칠, 트리메틸트리시클로헵틸, 데칼리닐, 아다만틸 등을 의미한다. 특별한 실시양태에서, 용어 시클로알킬은 본원에서 위에서 추가로 정의된 바와 같은 C3-12시클로알킬(포화 시클릭 C3-12탄화수소), 더 특히 C3-9시클로알킬(포화 시클릭 C3-9탄화수소), 훨씬 더 특히 C3-6시클로알킬(포화 시클릭 C3-6탄화수소)을 지칭한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 시클로알킬 고리와 헤테로시클릭 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로시클로 간주된다. 시클로알킬 고리와 아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 아릴로 간주된다. 시클로알킬 고리와 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐" 또는 "C2-18알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개), 즉 탄소 -탄소, sp2 이중 결합을 갖는 C2-C18 노르말, 2차 또는 3차, 선형, 분지형 또는 직쇄 탄화수소이다. 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 용어 알케닐은 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 C2-12알케닐(C2-12탄화수소), 더 특히 C2-9알케닐(C2-9탄화수소), 훨씬 더 특히 C2-6알케닐(C2-6탄화수소)을 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "알케닐옥시"는 화학식 -ORd를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 위에서 정의된 바와 같은 알케닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알케닐"은 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가지고 C5-10 모노시클릭 또는 C7-18 폴리시클릭 탄화수소로 이루어지거나 또는 그를 포함하는 5 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 시클로펜테닐(-C5H7), 시클로펜테닐프로필렌, 메틸시클로헥세닐렌 및 시클로헥세닐(-C6H9)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 용어 시클로알케닐은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 본원에서 위에서 추가로 정의된 바와 같은 C5-12 시클로알케닐(시클릭 C5-12탄화수소), 더 특히 C5-9 시클로알케닐(시클릭 C5-9탄화수소), 훨씬 더 특히 C5-6 시클로알케닐(시클릭 C5-6탄화수소)를 지칭한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 시클로알케닐 고리와 헤테로시클릭 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로시클로 간주된다. 시클로알케닐 고리와 아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 아릴로 간주된다. 시클로알케닐 고리와 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐" 또는 "C2-18알키닐"은 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 C2-18 노르말, 2차, 3차, 선형, 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 예는 에티닐(-C≡CH), 3-에틸-시클로헵트-1-이닐렌 및 1-프로피닐(프로파르길, -CH2C≡CH)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특별한 실시양태에서, 용어 알키닐은 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 본원에서 위에서 추가로 정의된 바와 같은 C2-12 알키닐(C2-12 탄화수소), 더 특히 C2-9 알키닐(C2-9 탄화수소), 훨씬 더 특히 C2-6 알키닐(C2-6 탄화수소)을 지칭한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "알키닐옥시"는 화학식 -ORe를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Re는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알키닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "시클로알키닐"은 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가지고 C5-10 모노시클릭 또는 C7-18 폴리시클릭 탄화수소로 이루어지거나 또는 그를 포함하는 5 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 시클로헵트-1-인, 3-에틸-시클로헵트-1-이닐렌, 4-시클로헵트-1-인-메틸렌 및 에틸렌-시클로헵트-1-인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특별한 실시양태에서, 용어 시클로알키닐은 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 본원에서 위에서 추가로 정의된 바와 같은 C5-10 시클로알키닐(시클릭 C5-10 탄화수소), 더 특히 C5-9 시클로알키닐(시클릭 C5-9 탄화수소), 훨씬 더 특히 C5-6 시클로알키닐(시클릭 C5-6 탄화수소)를 지칭한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 시클로알키닐 고리와 헤테로시클릭 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로시클로 간주된다. 시클로알키닐 고리와 아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 아릴로 간주된다. 시클로알키닐 고리와 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 각각 모 알칸의 동일한 또는 2 개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래되는 2개의 1가 기를 가지는 1-18개의 탄소 원자(더 특히 C1-12, C1-9 또는 C1-6 탄소 원자)의 포화, 분지형 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알킬렌은 메틸렌(-CH2-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐렌"은 각각 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 가지고 모 알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 중심을 갖는 2-18개의 탄소 원자(더 특히 C2-12, C2-9 또는 C2-6 탄소 원자)의 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐렌"은 각각 적어도 1개(보통 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 가지고모 알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 중심을 갖는 2-18개의 탄소 원자(더 특히 C2-12, C2-9 또는 C2-6 탄소 원자)의 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자로 대체된 알킬을 지칭한다. 따라서 용어 헤테로알킬은 -O-Rb, -NRo-Rb, -Ra-O-Rb 및 -S-Rb를 포함하며, 여기서 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, Ro는 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 특별한 실시양태에서, 그 용어는 C1-12헤테로알킬, C1-9헤테로알킬 또는 C1-6헤테로알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서 헤테로알킬은 알킬옥시, 알킬-옥시-알킬, (모노 또는 디)알킬아미노, (모노 또는 디)알킬-아미노-알킬, 알킬티오 및 알킬-티오-알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알케닐"은 1개 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자로 대체된 비시클릭 알케닐을 지칭한다. 따라서 용어 헤테로알케닐은 -O-Rd, -NH-(Rd), -N(Rd))2, -N(Rb)(Rd) 및 -S-Rd를 포함하고, 여기서 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, Rd는 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐이다. 특별한 실시양태에서, 그 용어는 C2-12헤테로알케닐, C2-9헤테로알케닐 또는 C2-6헤테로알케닐을 지칭한다. 일부 실시양태에서 헤테로알케닐은 알케닐옥시, 알케닐-옥시-알케닐, (모노 또는 디-)알케닐아미노, (모노 또는 디-)알케닐-아미노-알케닐, 알케닐티오 및 알케닐-티오-알케닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알키닐"은 1개 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체된 비시클릭 알키닐을 지칭한다. 따라서 용어 헤테로알키닐은 -O-Rd, -N(Rd)2, NHRd, -N(Rb)(Re), -N(Rd)(Re), 및 -S-Rd를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고, Re는 본원에서 정의된 바와 같은 알키닐이고, Rd는 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐이다. 특별한 실시양태에서, 그 용어는 C2-12헤테로알키닐, C2-9헤테로알키닐 또는 C2-6헤테로알키닐을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 헤테로알키닐은 알키닐옥시, 알키닐-옥시-알키닐, (모노 또는 디-)알키닐아미노, (모노 또는 디-)알키닐-아미노-알키닐, 알키닐티오, 알키닐-티오-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬렌"은 1개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 산소, 질소 또는 황 원자로 대체된 알킬렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알케닐렌"은 1개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 산소, 질소 또는 황 원자로 대체된 알케닐렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알키닐렌"은 1개 이상의 탄소 원자가 1개 이상의 산소, 질소 또는 황 원자로 대체된 알키닐렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 탄소 원자로부터 수소 제거에 의해 유래된 6-20개 탄소 원자의 방향족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유래된 1개의 고리 또는 함께 융합된 2개 또는 3개의 고리를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특별한 실시양태에서, 용어 아릴은 6-14개의 탄소 원자 구성원 방향족 시클을 지칭하고, 더 특히 6-10개의 탄소 원자 구성원 방향족 시클을 지칭한다. 아릴 고리와 시클로알킬 고리, 또는 시클로알케닐 고리, 또는 시클로알키닐 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 아릴로 간주된다. 아릴 고리와 헤테로시클의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로시클로 간주된다. 따라서, 인돌린, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조티오펜 등은 본 발명에 따른 헤테로시클로 간주된다. 아릴 고리와 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "아릴옥시"는 화학식 -ORg를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rg는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴알킬-"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴로 대체된 알킬을 지칭한다. 대표적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "아릴알킬옥시"는 화학식 -O-Ra-Rg를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rg는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 아릴이고, Ra는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알케닐" 또는 "아릴알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴로 대체된 알케닐을 지칭한다. 아릴알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알케닐 기의 알케닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알키닐" 또는 "아릴알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴로 대체된 알키닐을 지칭한다. 아릴알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알키닐 기의 알키닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴헤테로알킬" 또는 "아릴헤테로알킬-"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴로 대체된 헤테로알킬을 지칭한다. 아릴헤테로알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴헤테로알킬 기의 헤테로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서 아릴헤테로알킬은 아릴-O-알킬, 아릴알킬-O-알킬, 아릴-NH-알킬, 아릴-N(알킬)2, 아릴알킬-NH-알킬, 아릴알킬-N-(알킬)2, 아릴-S-알킬 및 아릴알킬-S-알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴헤테로알케닐" 또는 "아릴헤테로알케닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴로 대체된 헤테로알케닐을 지칭한다. 아릴헤테로알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴헤테로알케닐 기의 헤테로알케닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서 아릴헤테로알케닐은 아릴-O-알케닐, 아릴알케닐-O-알케닐, 아릴-NH-알케닐, 아릴-N(알케닐)2, 아릴알케닐-NH-알케닐, 아릴알케닐-N-(알케닐)2, 아릴-S-알케닐 및 아릴알케닐-S-알케닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴헤테로알키닐" 또는 "아릴헤테로알키닐-"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 아릴로 대체된 헤테로알키닐을 지칭한다. 아릴헤테로알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴헤테로알키닐 기의 헤테로알키닐 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다. 일부 실시양태에서 아릴헤테로알키닐은 아릴-O-알키닐, 아릴알키닐-O-알키닐, 아릴-NH-알키닐, 아릴-N(알키닐)2, 아릴알키닐-NH-알키닐, 아릴알키닐-N-(알키닐)2, 아릴-S-알키닐 및 아릴알키닐-S-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 1개의 N, O, S 또는 P를 포함하는 3 내지 18개 원자의 비방향족 완전 불포화 또는 부분 불포화 고리 시스템(예를 들어, 3 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭, 또는 총 3 내지 10개의 고리 원자를 포함함)을 지칭한다. 헤테로시클 또는 헤테로시클릴의 각 고리는 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있고; 여기서 헤테로시클릴의 적어도 1개의 탄소 원자는 산화되어 적어도 1개의 C=O를 형성할 수 있다. 헤테로시클은 원자가가 허용하는 경우 고리 또는 고리 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 다중 고리 헤테로시클릴 또는 헤테로시클의 고리는 1개 이상의 스피로 원자를 통해 융합될 수 있고/거나, 브리징될 수 있고/거나 연결될 수 있다. 헤테로시클 또는 헤테로시클릴과 아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로시클 또는 헤테로시클릴로 간주된다. 헤테로시클 또는 헤테로시클릴과 헤테로아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다.
비제한적인 전형적인 헤테로시클 또는 헤테로시클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 2-이미다졸리닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 숙신이미딜, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐(3,4-디히드로벤조[b]피라닐로도 알려짐), 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 4H-퀴놀리지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 인돌리닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀린-1-일, 테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일술폭사이드, 티오모르폴린-4-일술폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티오페닐, N-포르밀피페라지닐 및 모르폴린-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아지리디닐"은 아지리딘-1-일 및 아지리딘-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥시라닐"은 옥시라닐-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티이라닐"은 티이란-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아제티디닐"은 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일 및 아제티딘-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥세타닐"은 옥세탄-2-일 및 옥세탄-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티에타닐"은 티에탄-2-일 및 티에탄-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피롤리디닐"은 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라히드로푸라닐"은 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로푸란-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라히드로티오페닐"은 테트라히드로티오펜-2-일 및 테트라히드로티오펜-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "숙신이미딜"은 숙신이미드-1-일 및 숙신이미드-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "디히드로피롤릴"은 2,3-디히드로피롤-1-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디히드로피롤-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 및 2,5-디히드로피롤-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2H-피롤릴"은 2H-피롤-2-일, 2H-피롤-3-일, 2H-피롤-4-일 및 2H-피롤-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3H-피롤릴"은 3H-피롤-2-일, 3H-피롤-3-일, 3H-피롤-4-일 및 3H-피롤-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "디히드로푸라닐"은 2,3-디히드로푸란-2-일, 2,3-디히드로푸란-3-일, 2,3-디히드로푸란-4-일, 2,3-디히드로푸란-5-일, 2,5-디히드로푸란-2-일, 2,5-디히드로푸란-3-일, 2,5-디히드로푸란-4-일 및 2,5-디히드로푸란-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "디히드로티오페닐"은 2,3-디히드로티오펜-2-일, 2,3-디히드로티오펜-3-일, 2,3-디히드로티오펜-4-일, 2,3-디히드로티오펜-5-일, 2,5-디히드로티오펜-2-일, 2,5-디히드로티오펜-3-일, 2,5-디히드로티오펜-4-일 및 2,5-디히드로티오펜-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이미다졸리디닐"은 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일 및 이미다졸리딘-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피라졸리디닐"은 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일 및 피라졸리딘-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이미다졸리닐"은 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-4-일 및 이미다졸린-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피라졸리닐"은 1-피라졸린-3-일, 1-피라졸린-4-일, 2-피라졸린-1-일, 2-피라졸린-3-일, 2-피라졸린-4-일, 2-피라졸린-5-일, 3-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-2-일, 3-피라졸린-3-일, 3-피라졸린-4-일 및 3-피라졸린-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "1,3-디옥솔라닐"이라고도 알려진 용어 "디옥솔라닐"은 디옥솔란-2-일, 디옥솔란-4-일 및 디옥솔란-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "1,3-디옥솔릴"이라고도 알려진 용어 "디옥솔릴"은 디옥솔-2-일, 디옥솔-4-일 및 디옥솔-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사졸리디닐"은 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일 및 옥사졸리딘-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이속사졸리디닐"은 이속사졸리딘-2-일, 이속사졸리딘-3-일, 이속사졸리딘-4-일 및 이속사졸리딘-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사졸리닐"은 2-옥사졸리닐-2-일, 2-옥사졸리닐-4-일, 2-옥사졸리닐-5-일, 3-옥사졸리닐-2-일, 3-옥사졸리닐-4-일, 3-옥사졸리닐-5-일, 4-옥사졸리닐-2-일, 4-옥사졸리닐-3-일, 4-옥사졸리닐-4-일 및 4-옥사졸리닐-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이속사졸리닐"은 2-이속사졸리닐-3-일, 2-이속사졸리닐-4-일, 2-이속사졸리닐-5-일, 3-이속사졸리닐-3-일, 3-이속사졸리닐-4-일, 3-이속사졸리닐-5-일, 4-이속사졸리닐-2-일, 4-이속사졸리닐-3-일, 4-이속사졸리닐-4-일 및 4-이속사졸리닐-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티아졸리디닐"은 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일 및 티아졸리딘-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소티아졸리디닐"은 이소티아졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-4-일 및 이소티아졸리딘-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티아졸리닐"은 2-티아졸리닐-2-일, 2-티아졸리닐-4-일, 2-티아졸리닐-5-일, 3-티아졸리닐-2-일, 3-티아졸리닐-4-일, 3-티아졸리닐-5-일, 4-티아졸리닐-2-일, 4-티아졸리닐-3-일, 4-티아졸리닐-4-일 및 4-티아졸리닐-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소티아졸리닐"은 2-이소티아졸리닐-3-일, 2-이소티아졸리닐-4-일, 2-이소티아졸리닐-5-일, 3-이소티아졸리닐-3-일, 3-이소티아졸리닐-4-일, 3-이소티아졸리닐-5-일, 4-이소티아졸리닐-2-일, 4-이소티아졸리닐-3-일, 4-이소티아졸리닐-4-일 및 4-이소티아졸리닐-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "피페리디닐"이라고도 알려진 용어 "피페리딜"은 피페리드-1-일, 피페리드-2-일, 피페리드-3-일 및 피페리드-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "디히드로피리디닐"은 1,2-디히드로피리딘-1-일, 1,2-디히드로피리딘-2-일, 1,2-디히드로피리딘-3-일, 1,2-디히드로피리딘-4-일, 1,2-디히드로피리딘-5-일, 1,2-디히드로피리딘-6-일, 1,4-디히드로피리딘-1-일, 1,4-디히드로피리딘-2-일, 1,4-디히드로피리딘-3-일, 1,4-디히드로피리딘-4-일, 2,3-디히드로피리딘-2-일, 2,3-디히드로피리딘-3-일, 2,3-디히드로피리딘-4-일, 2,3-디히드로피리딘-5-일, 2,3-디히드로피리딘-6-일, 2,5-디히드로피리딘-2-일, 2,5-디히드로피리딘-3-일, 2,5-디히드로피리딘-4-일, 2,5-디히드로피리딘-5-일, 2,5-디히드로피리딘-6-일, 3,4-디히드로피리딘-2-일, 3,4-디히드로피리딘-3-일, 3,4-디히드로피리딘-4-일, 3,4-디히드로피리딘-5-일 및 3,4-디히드로피리딘-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라히드로피리디닐"은 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘-6-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-5-일 및 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "옥사닐" 또는 "테트라히드로-2H-피라닐"이라고도 알려진 용어 "테트라히드로피라닐"은 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일 및 테트라히드로피란-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2H-피라닐"은 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4-일, 2H-피란-5-일 및 2H-피란-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "4H-피라닐"은 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일 및 4H-피란-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3,4-디히드로-2H-피라닐"은 3,4-디히드로-2H-피란-2-일, 3,4-디히드로-2H-피란-3-일, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일, 3,4-디히드로-2H-피란-5-일 및 3,4-디히드로-2H-피란-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3,6-디히드로-2H-피라닐"은 3,6-디히드로-2H-피란-2-일, 3,6-디히드로-2H-피란-3-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일 및 3,6-디히드로-2H-피란-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라히드로티오페닐"은 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라히드로티오페닐-3-일 및 테트라히드로티오페닐-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2H-티오피라닐"은 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티오피란-5-일 및 2H-티오피란-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "4H-티오피라닐"은 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일 및 4H-티오피란-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3,4-디히드로-2H-티오피라닐"은 3,4-디히드로-2H-티오피란-2-일, 3,4-디히드로-2H-티오피란-3-일, 3,4-디히드로-2H-티오피란-4-일, 3,4-디히드로-2H-티오피란-5-일 및 3,4-디히드로-2H-티오피란-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3,6-디히드로-2H-티오피라닐"은 3,6-디히드로-2H-티오피란-2-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-3-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-티오피란-5-일 및 3,6-디히드로-2H-티오피란-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "피페라지디닐"이라고도 알려진 용어 "피페라지닐"은 피페라진-1-일 및 피페라진-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "모르폴리닐"은 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티오모르폴리닐"은 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "디옥사닐"은 1,2-디옥산-3-일, 1,2-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일 및 1,4-디옥산-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "디티아닐"은 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일 및 1,4-디티안-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사티아닐"은 옥사티안-2-일 및 옥사티안-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "트리옥사닐"은 1,2,3-트리옥산-4-일, 1,2,3-트리옥산-5-일, 1,2,4-트리옥산-3-일, 1,2,4-트리옥산-5-일, 1,2,4-트리옥산-6-일 및 1,3,4-트리옥산-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아제파닐"은 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일 및 아제판-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "호모피페라지닐"은 호모피페라진-1-일, 호모피페라진-2-일, 호모피페라진-3-일 및 호모피페라진-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "인돌리닐"은 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 인돌린-4-일, 인돌린-5-일, 인돌린-6-일 및 인돌린-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퀴놀리지닐"은 퀴놀리지딘-1-일, 퀴놀리지딘-2-일, 퀴놀리지딘-3-일 및 퀴놀리지딘-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소인돌리닐"은 이소인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 이소인돌린-3-일, 이소인돌린-4-일, 이소인돌린-5-일, 이소인돌린-6-일 및 이소인돌린-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3H-인돌릴"은 3H-인돌-2-일, 3H-인돌-3-일, 3H-인돌-4-일, 3H-인돌-5-일, 3H-인돌-6-일, 및 3H-인돌-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퀴놀리지닐"은 퀴놀리지딘-1-일, 퀴놀리지딘-2-일, 퀴놀리지딘-3-일 및 퀴놀리지딘-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퀴놀리지닐"은 퀴놀리지딘-1-일, 퀴놀리지딘-2-일, 퀴놀리지딘-3-일 및 퀴놀리지딘-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라히드로퀴놀리닐"은 테트라히드로퀴놀린-1-일, 테트라히드로퀴놀린-2-일, 테트라히드로퀴놀린-3-일, 테트라히드로퀴놀린-4-일, 테트라히드로퀴놀린-5-일, 테트라히드로퀴놀린-6-일, 테트라히드로퀴놀린-7-일 및 테트라히드로퀴놀린-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라히드로이소퀴놀리닐"은 테트라히드로이소퀴놀린-1-일, 테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 테트라히드로이소퀴놀린-3-일, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일, 테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 테트라히드로이소퀴놀린-6-일, 테트라히드로이소퀴놀린-7-일 및 테트라히드로이소퀴놀린-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "크로마닐"은 크로만-2-일, 크로만-3-일, 크로만-4-일, 크로만-5-일, 크로만-6-일, 크로만-7-일 및 크로만-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1H-피롤리진"은 1H-피롤리진-1-일, 1H-피롤리진-2-일, 1H-피롤리진-3-일, 1H-피롤리진-5-일, 1H-피롤리진-6-일 및 1H-피롤리진-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "3H-피롤리진"은 3H-피롤리진-1-일, 3H-피롤리진-2-일, 3H-피롤리진-3-일, 3H-피롤리진-5-일, 3H-피롤리진-6-일 및 3H-피롤리진-7-일을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 함께 융합될 수 있거나 또는 공유 결합될 수 있는 1개 또는 2개의 고리를 함유하는 적어도 1개의 N, O, S 또는 P를 포함하는 5 내지 18개 원자의 방향족 고리 시스템을 지칭하고, 각 고리는 대표적으로 5 내지 6개 원자를 함유하고; 상기 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 여기서 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있고, 여기서 상기 헤테로아릴의 적어도 1개의 탄소 원자는 산화되어 적어도 1개의 C=O를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 고리와 시클로알킬 고리, 또는 시클로알케닐 고리, 또는 시클로알키닐 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴 고리와 헤테로시클의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로 아릴 고리와 아릴 고리의 융합된 시스템은 코어 구조에 결합된 고리와 상관없이 헤테로아릴로 간주된다. 그러한 헤테로아릴의 비제한적 예는 트리아졸-2-일, 피리디닐, 1H-피라졸-5-일, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]푸라닐, 티에노[3,2 -b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 2,1-벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 티에노피리디닐, 푸리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐을 포함하고; 바람직하게는 상기 헤테로아릴 기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 티아졸릴을 포함하는 군으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 상기 헤테로아릴 기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴 및 벤즈이미다졸릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피롤릴"(아졸릴이라고도 부름)은 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "푸라닐"("푸릴"이라고도 부름)은 푸란-2-일 및 푸란-3-일(푸란-2-일 및 푸란-3-일이라고도 부름)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티오페닐"("티에닐"이라고도 부름)은 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일(또한 티엔-2-일 및 티엔-3-일이라고도 부름)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피라졸릴"(1H-피라졸릴 및 1,2-디아졸릴이라고도 부름)은 피라졸-1-일, 피라졸-3-일 또는 1H-피라졸-5-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이미다졸릴"은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사졸릴"(1,3-옥사졸릴이라고도 부름)은 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이속사졸릴"(1,2-옥사졸릴이라고도 부름)은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티아졸릴"(1,3-티아졸릴이라고도 부름)은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴이라고도 부름)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소티아졸릴"(1,2-티아졸릴이라고도 부름)은 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "트리아졸릴"은 트리아졸-2-일, 1H-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴을 포함하고, "1H-트리아졸릴"은 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 1H-1,2,4-트리아졸-5-일을 포함한다. "4H-1,2,4-트리아졸릴"은 4H-1,2,4-트리아졸-4-일 및 4H-1,2,4-트리아졸-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사디아졸릴"은 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티아디아졸릴"은 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일(푸라잔-3-일이라고도 부름) 및 1,3,4-티아디아졸-2-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라졸릴"은 1H-테트라졸-1-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-2-일 및 2H-테트라졸-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사트리아졸릴"은 1,2,3,4-옥사트리아졸-5-일 및 1,2,3,5-옥사트리아졸-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티아트리아졸릴"은 1,2,3,4-티아트리아졸-5-일 및 1,2,3,5-티아트리아졸-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피리디닐"("피리딜"이라고도 부름)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이라고도 부름)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피리미딜"은 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리미드-5-일 및 피리미드-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피라지닐"은 피라진-2-일 및 피라진-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피리다지닐"은 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "옥사지닐"("1,4-옥사지닐"이라고도 부름)은 1,4-옥사진-4-일 및 1,4-옥사진-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "디옥시닐"("1,4-디옥시닐"이라고도 부름)은 1,4-디옥신-2-일 및 1,4-디옥신-3-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티아지닐"("1,4-티아지닐"이라고도 부름)은 1,4-티아진-2-일, 1,4-티아진-3-일, 1,4-티아진-4-일, 1,4-티아진-5-일 및 1,4-티아진-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "트리아지닐"은 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,3-트리아진-4-일 및 1,2,3-트리아진-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴"은 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 및 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티에노[3,2-b]푸라닐"은 티에노[3,2-b]푸란-2-일, 티에노[3,2-b]푸란-3-일, 티에노[3,2-b]푸란-4-일, 및 티에노[3,2-b]푸란-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티에노[3,2-b]티오페닐"은 티에노[3,2-b]티엔-2-일, 티에노[3,2-b]티엔-3-일, 티에노[3,2-b]티엔-5-일 및 티에노[3,2-b]티엔-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴"은 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-2-일, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-5-일 및 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티에노[2,3-d]이미다졸릴"은 티에노[2,3-d]이미다졸-2-일, 티에노[2,3-d]이미다졸-4-일 및 티에노[2,3-d]이미다졸-5-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "테트라졸로[1,5-a]피리디닐"은 테트라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 및 테트라졸로[1,5-a]피리딘-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "인돌릴"은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, -인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 및 인돌-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "인돌리지닐"은 인돌리진-1-일, 인돌리진-2-일, 인돌리진-3-일, 인돌리진-5-일, 인돌리진-6-일, 인돌리진-7-일 및 인돌리진-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소인돌릴"은 이소인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 이소인돌-3-일, 이소인돌-4-일, 이소인돌-5-일, 이소인돌-6-일 및 이소인돌-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "벤조푸라닐"(벤조[b]푸라닐이라고도 부름)은 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 벤조푸란-4-일, 벤조푸란-5-일, 벤조푸란-6-일 및 벤조푸란-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소벤조푸라닐"(벤조[c]푸라닐이라고도 부름)은 이소벤조푸란-1-일, 이소벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-4-일, 이소벤조푸란-5-일, 이소벤조푸란-6-일 및 이소벤조푸란-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "벤조티오페닐"(벤조[b]티에닐이라고도 부름)은 2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐 및 -7-벤조[b]티오페닐(벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 벤조티엔-4-일, 벤조티엔-5-일, 벤조티엔-6-일 및 벤조티엔-7-일이라고도 부름)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소벤조티오페닐"(벤조[c]티에닐이라고도 부름)은 이소벤조티엔-1-일, 이소벤조티엔-3-일, 이소벤조티엔-4-일, 이소벤조티엔-5-일, 이소벤조티엔-6-일 및 이소벤조티엔-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "인다졸릴"(1H-인다졸릴 또는 2-아자인돌릴이라고도 부름)은 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 2H-인다졸-2-일, 2H-인다졸-3-일, 2H-인다졸-4-일, 2H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-6-일, 및 2H-인다졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "벤즈이미다졸릴"은 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,3-벤족사졸릴"은 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일 및 1,3-벤족사졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,2-벤즈이속사졸릴"은 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 1,2-벤즈이속사졸-4-일, 1,2-벤즈이속사졸-5-일, 1,2-벤즈이속사졸-6-일 및 1,2-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2,1-벤즈이속사졸릴"은 2,1-벤즈이속사졸-3-일, 2,1-벤즈이속사졸-4-일, 2,1-벤즈이속사졸-5-일, 2,1-벤즈이속사졸-6-일 및 2,1-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,3-벤조티아졸릴"은 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-4-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일 및 1,3-벤조티아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,2-벤조이소티아졸릴"은 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 1,2-벤즈이소티아졸-4-일, 1,2-벤즈이소티아졸-5-일, 1,2-벤즈이소티아졸-6-일 및 1,2-벤즈이소티아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2,1-벤조이소티아졸릴"은 2,1-벤즈이소티아졸-3-일, 2,1-벤즈이소티아졸-4-일, 2,1-벤즈이소티아졸-5-일, 2,1-벤즈이소티아졸-6-일 및 2,1-벤즈이소티아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "벤조트리아졸릴"은 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일 및 벤조트리아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,2,3-벤족사디아졸릴"은 1,2,3-벤족사디아졸-4-일, 1,2,3-벤족사디아졸-5-일, 1,2,3-벤족사디아졸-6-일 및 1,2,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2,1,3-벤족사디아졸릴"은 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-6-일 및 2,1,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,2,3-벤조티아디아졸릴"은 1,2,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-5-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일 및 1,2,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "2,1,3-벤조티아디아졸릴"은 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-6-일 및 2,1,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "티에노피리디닐"은 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐 및 티에노[3,2-b]피리디닐을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "푸리닐"은 푸린-2-일, 푸린-6-일, 푸린-7-일 및 푸린-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이미다조[1,2-a]피리디닐"은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1, 2-a]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "1,3-벤조디옥솔릴"은 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조디옥솔-6-일 및 1,3-벤조디옥솔-7-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퀴놀리닐"은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이소퀴놀리닐"은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "신놀리닐"은 신놀린-3-일, 신놀린-4-일, 신놀린-5-일, 신놀린-6-일, 신놀린-7-일 및 신놀린-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퀴나졸리닐"은 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일 및 퀴나졸린-8-일을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "퀴녹살리닐"은 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일 및 퀴녹살린-6-일을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 헤테로아릴 및 헤테로시클 또는 헤테로시클릴은 Paquette, Leo A. "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950~현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. 및 Scriven, E. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"(Pergamon Press, 1996); 및 J.Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566에 기재된 이들 기를 예로서 제한없이 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴옥시" 또는 "헤테로시클옥시"는 화학식 -O-Ri을 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Ri는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴알킬옥시" 또는 "헤테로시클옥시"는 화학식 -O-Ra-Ri를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Ri는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이고, Ra는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-Rk를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rk는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴알킬옥시"는 화학식 -O-Ra-Ri를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Ri는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이고, Ra는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴-알킬" 또는 "헤테로시클-알킬"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로시클릴-알킬 또는 헤테로시클-알킬 기의 비제한적 예는 2-피페리디닐-메틸렌이다. 헤테로시클릴-알킬 또는 헤테로시클-알킬 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개 탄소 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 3 내지 14개 원자이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴-알케닐" 또는 "헤테로시클-알케닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴로 대체된 알케닐을 지칭한다. 헤테로시클릴-알케닐 또는 헤테로시클-알케닐 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알케닐 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자이고, 헤테로시클릴 모이어티는 3 내지 14개 원자이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴-알키닐" 또는 "헤테로시클-알키닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴로 대체된 알키닐을 지칭한다. 헤테로시클릴-알키닐 또는 헤테로시클-알키닐 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알키닐 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 헤테로시클릴 모이어티는 3 내지 14개 원자를 포함할 수 있다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴-헤테로알킬" 또는 "헤테로시클-헤테로알킬"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴로 대체된 헤테로알킬을 지칭한다. 헤테로시클릴-헤테로알킬 또는 헤테로시클-헤테로알킬 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 헤테로알킬 모이어티는 1 내지 6개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 헤테로시클릴 모이어티는 3 내지 14개 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 헤테로시클릴-헤테로알킬 또는 헤테로시클-헤테로알킬은 헤테로시클릴-O-알킬, 헤테로시클릴알킬-O-알킬, 헤테로시클릴-NH-알킬, 헤테로시클릴-N(알킬)2, 헤테로시클릴알킬-NH-알킬, 헤테로시클릴알킬-N-(알킬)2, 헤테로시클릴-S-알킬 및 헤테로시클릴알킬-S-알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴-헤테로알케닐" 또는 "헤테로시클-헤테로알케닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴로 대체된 헤테로알케닐을 지칭한다. 헤테로시클릴-헤테로알케닐 또는 헤테로시클-헤테로알케닐 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 헤테로알케닐 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 헤테로시클릴 모이어티는 3 내지 14개 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 헤테로시클릴-헤테로알케닐 또는 헤테로시클-헤테로알케닐은 헤테로시클릴-O-알케닐, 헤테로시클릴알킬-O-알케닐, 헤테로시클릴-NH-알케닐, 헤테로시클릴-N(알케닐)2, 헤테로시클릴알킬-NH-알케닐, 헤테로시클릴알킬-N-(알케닐)2, 헤테로시클릴-S-알케닐 및 헤테로시클릴알케닐-S-알케닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴-헤테로알키닐" 또는 "헤테로시클-헤테로알키닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로시클릴로 대체된 헤테로알키닐을 지칭한다. 헤테로시클릴-헤테로알키닐 또는 헤테로시클-헤테로알키닐 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 헤테로알키닐 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 헤테로시클릴 모이어티는 3 내지 14개 원자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 헤테로시클릴-헤테로알키닐은 헤테로시클릴-O-알키닐, 헤테로시클릴알키닐-O-알키닐, 헤테로시클릴-NH-알키닐, 헤테로시클릴-N(알키닐)2, 헤테로시클릴알키닐-NH-알키닐, 헤테로시클릴알키닐-N-(알키닐)2, 헤테로시클릴-S-알키닐 및 헤테로시클릴알키닐-S-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴-알킬"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴로 대체된 알킬을 지칭한다. 헤테로아릴-알킬 기의 예는 2-피리딜-메틸렌이다. 헤테로아릴-알킬 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 헤테로아릴-알킬 기의 알킬 모이어티는 1 내지 6개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개 원자를 포함할 수 있다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴-알케닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴로 대체된 알케닐을 지칭한다. 헤테로아릴-알케닐 기는 6 내지 20개 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 헤테로아릴-알케닐 기의 알케닐 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자를 포함할 수 있고, 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개 원자를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴-알키닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴로 대체된 알키닐을 지칭한다. 헤테로아릴-알키닐 기는 6 내지 20개 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-알키닐 기의 알키닐 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자이고, 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개 원자이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴-헤테로알킬"은 탄소 원자, 대표적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴로 대체된 헤테로알킬을 지칭한다. 헤테로아릴-헤테로알킬 기는 7 내지 20개 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-헤테로알킬 기의 헤테로알킬 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자이고, 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개 원자이다. 일부 실시양태에서 헤테로아릴-헤테로알킬은 헤테로아릴-O-알킬, 헤테로아릴알킬-O-알킬, 헤테로아릴-NH-알킬, 헤테로아릴-N(알킬)2, 헤테로아릴알킬-NH-알킬, 헤테로아릴알킬-N-(알킬)2, 헤테로아릴-S-알킬, 및 헤테로아릴알킬-S-알킬을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴-헤테로알케닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴로 대체된 헤테로알케닐을 지칭한다. 헤테로아릴-헤테로알케닐 기는 8 내지 20개 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-헤테로알케닐 기의 헤테로알케닐 모이어티는 3 내지 6개 탄소 원자이고, 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개 원자이다. 일부 실시양태에서 헤테로아릴-헤테로알케닐은 헤테로아릴-O-알케닐, 헤테로아릴알케닐-O-알케닐, 헤테로아릴-NH-알케닐, 헤테로아릴-N(알케닐)2, 헤테로아릴알케닐-NH-알케닐, 헤테로아릴알케닐-N-(알케닐)2, 헤테로아릴-S-알케닐 및 헤테로아릴알케닐-S-알케닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴-헤테로알키닐"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴로 대체된 헤테로알키닐을 지칭한다. 헤테로아릴-헤테로알키닐 기는 8 내지 20개 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-헤테로알키닐 기의 헤테로알키닐 모이어티는 2 내지 6개 탄소 원자이고, 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개 원자이다. 일부 실시양태에서 헤테로아릴-헤테로알키닐은 헤테로아릴-O-알키닐, 헤테로아릴알키닐-O-알키닐, 헤테로아릴-NH-알키닐, 헤테로아릴-N(알키닐)2, 헤테로아릴알키닐-NH-알키닐, 헤테로아릴알키닐-N-(알키닐)2, 헤테로아릴-S-알키닐 및 헤테로아릴알키닐-S-알키닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
예로서, 탄소 결합 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리(또는 헤테로시클)는 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4, 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치에서 결합될 수 있다. 훨씬 더 대표적으로, 탄소 결합된 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다. 예로서, 질소 결합된 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1번 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치, 모르폴린의 4번 위치, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 9번 위치에서 결합된다. 훨씬 더 대표적으로, 질소 결합 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 및 달리 언급되지 않은 한, 용어 "알콕시", "시클로-알콕시", "아릴옥시", "아릴알킬옥시", "헤테로아릴옥시", "헤테로시클릴옥시", "알킬티오", "시클로알킬티오", "아릴티오", "아릴알킬티오", "헤테로아릴티오" 및 "헤테로시클릴티오"는 각각 알킬 기, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴(각각 본원에서 정의된 바와 같음)이 단일 결합을 통해 산소 원자 또는 황 원자에 부착된 치환체, 예컨대 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 티오에틸, 티오메틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 메르캅토벤질 등을 지칭한다. 동일한 정의가 알킬 대신 알케닐 및 알키닐에 적용될 것이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "알킬티오"는 화학식 -S-Rb를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬티오 기의 비제한적 예는 메틸티오(-SCH3), 에틸티오(-SCH2CH3), n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "알케닐티오"는 화학식 -S-Rd를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알케닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "알키닐티오"는 화학식 -S-Re를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Re는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알키닐이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "아릴티오"는 화학식 -S-Rg를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rg는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "아릴알킬티오"는 화학식 -S-Ra-Rg를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, Rg는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 아릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴티오"는 화학식 -S-Ri를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Ri는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴티오"는 화학식 -S-Rk를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Rk는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로시클릴알킬티오"는 화학식 -S-Ra-Ri를 갖는 기를 지칭하고, 여기서, Ra는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, Ri는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "헤테로아릴알킬티오"는 화학식 -S-Ra-Rk를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, Rk는 본원에서 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "모노- 또는 디-알킬아미노"는 화학식 -N(Ro)(Rb)의 기를 지칭하고, 여기서 Ro는 수소 또는 알킬이고, Rb는 알킬이다. 따라서, 알킬아미노는 모노알킬아미노 기(예를 들어, 모노알킬아미노 기, 예컨대 메틸아미노 및 에틸아미노), 및 디알킬아미노 기(예를 들어, 디알킬아미노 기, 예컨대 디메틸아미노 및 디에틸아미노)를 포함한다. 적합한 모노- 또는 디-알킬아미노 기의 비제한적 예는 n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, i-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, n-헥실아미노, 디-n-프로필아미노, 디-i-프로필아미노, 에틸메틸아미노, 메틸-n-프로필아미노, 메틸-i-프로필아미노, n-부틸메틸아미노, i-부틸메틸아미노, t-부틸메틸아미노, 에틸-n-프로필아미노, 에틸-i-프로필아미노, n-부틸에틸아미노, i-부틸에틸아미노, t-부틸에틸아미노, 디-n-부틸아미노, 디-i-부틸아미노, 메틸펜틸아미노, 메틸헥실아미노, 에틸펜틸아미노, 에틸헥실아미노, 프로필펜틸아미노, 프로필헥실아미노 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "모노- 또는 디-아릴아미노"는 화학식 -N(Rq)(Rr)의 기를 지칭하고, 여기서 Rq 및 Rr은 각각 독립적으로 수소, 아릴 또는 알킬로부터 선택되고, 여기서 Rq 또는 Rr 중 적어도 하나는 아릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "모노- 또는 디-헤테로아릴아미노"는 화학식 -N(Ru)(Rv)의 기를 지칭하고, 여기서 Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소, 헤테로아릴 또는 알킬로부터 선택되고, 여기서 Ru 또는 Rv 중 적어도 하나는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
기 또는 기의 일부로서 용어 "모노- 또는 디-헤테로시클릴아미노"는 화학식 -N(Rw)(Rx)의 기를 지칭하고, 여기서 Rw 및 Rx는 각각 독립적으로 수소, 헤테로시클릴 또는 알킬로부터 선택되고, 여기서 Rw 또는 Rx 중 적어도 하나는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 할로겐은 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 및 아이오딘(I)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자가 O, S 및 N로 이루어진 원자로부터 선택되는" 화학 기에 관한 용어는 1개 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체된 기를 지칭하고, 따라서 언급되는 기에 의존하여 특히 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 시클로헤테로알키닐, 헤테로아릴, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알키닐을 포함한다. 따라서 이 용어는 언급되는 기에 의존하여 예로서 특히 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬-O-알킬렌, 알케닐-O-알킬렌, 아릴알콕시, 벤질옥시, 헤테로아릴-헤테로알킬, 헤테로시클릴-헤테로알킬, 헤테로아릴-알콕시, 헤테로시클릴-알콕시를 포함한다. 예로서, 따라서, 용어 "1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자가 O, S 및 N로 이루어진 원자로부터 선택되는 알킬"은 헤테로알킬을 지칭하고, 1개 이상의 헤테로원자를 탄화수소 사슬에 포함하고 반면에 헤테로원자가 탄화수소 사슬의 시작에, 탄화수소 사슬 내에 또는 탄화수소 사슬의 끝에 위치할 수 있는 알킬을 의미한다. 헤테로알킬의 예는 많은 다른 예 중에서도 메톡시, 메틸티오, 에톡시, 프로폭시, CH3-O-CH2-, CH3-S-CH2-, CH3-CH2-O-CH2-, CH3-NH-, (CH3)2-N-, (CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-를 포함한다. 예로서, 따라서 용어 "알킬렌 사슬에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자가 O, S 및 N로 이루어진 원자로부터 선택되는 아릴알킬렌"은 아릴헤테로알킬렌을 지칭하고, 1개 이상의 헤테로원자를 탄화수소 사슬에 포함하고 반면에 헤테로원자가 탄화수소 사슬의 시작에, 탄화수소 사슬 내에 또는 탄화수소 사슬의 끝에 위치할 수 있는 아릴알킬렌을 의미한다. 따라서 "아릴헤테로알킬렌"은 아릴옥시, 아릴알콕시, 아릴-알킬-NH- 등을 포함하고, 예는 많은 다른 예 중에서도 페닐옥시, 벤질옥시, 아릴-CH2-S-CH2-, 아릴-CH2-O-CH2-, 아릴-NH-CH2-이다. "헤테로알케닐렌", "헤테로알키닐렌" 및 본원에서 사용되는 다른 용어에도 "1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자가 O, S 및 N로 이루어진 원자로부터 선택되는"이 언급될 때 동일하게 적용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "임의로 상기 기의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자가 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있는" 화학기에 관한 용어는 상기 기의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자가 함께 =O 또는 =S를 형성하는 기를 지칭한다. 예로서, 그 용어는 "상기 알킬의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자가 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있는 알킬"을 지칭하고, 다른 예 중에서 CH3-C(O)-CH2-, CH3-C(O)-, CH3-C(S)-CH2-, CH3-S(O)2-CH2- 및 (CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-를 포함한다.
"1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자가 O, S 및 N로 이루어진 원자로부터 선택되는" 기 및 "여기서 임의로 상기 기의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자가 함께 =O 또는 =S를 형성할 수 있는"의 조합은 본원에서 위에서 기재된 두 측면을 조합할 수 있고, 언급된 기가 알킬인 경우에는, 다른 예 중에서 CH3-C(O)O-, CH3-C(O)O-CH2-, CH3-NH-C(O)-, CH3-C(O)-NH-CH3-NH-C(O)-CH2-, CH3-NH-C(S)-CH2-, CH3-NH-C(S)-NH-CH2-, CH3-NH-S(O)2- 및 CH3-NH-S(O)2-NH-CH2-를 포함한다.
본원에서 연결기에 대해, 즉 본원의 화학식에서 어느 연결기가 단일 결합 등으로부터 선택되는 방식으로, 사용되는 바와 같은 용어 "단일 결합"은 연결기가 존재하지 않는 분자를 지칭하고, 따라서 연결기에 의해 연결된 두 모이어티 사이에 단일 결합을 통해 직접 연결을 갖는 화합물을 지칭한다.
치환기와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환된", 예컨대 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", 치환된 알키닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴", "치환된 헤테로시클릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로아릴-알킬", "치환된 헤테로시클릴-알킬" 등은 본원에서 정의된 화학 구조를 지칭하고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및/또는 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 1개 이상(바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 적어도 1개의 치환체로 대체된다는 것을 의미한다. 대표적인 치환체는 포함하지만 이에 제한되지 않고, 특별한 실시양태에서 상기 치환체는 독립적으로 할로겐, 아미노, 히드록실, 술프히드릴, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 알키닐옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 시클로알킬-알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알킬알키닐, 헤테로아릴-알킬, 헤테로시클릴-알킬, 헤테로아릴-알케닐, 헤테로시클릴-알케닐 및 헤테로아릴-알키닐, 헤테로시클릴-알키닐, -X, -Z, -O-, -OZ, =O, -SZ, -S-, =S, -NZ2, -N+Z3, =NZ, =N-OZ, -CX3(예를 들어, 트리플루오로메틸), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -N=C=S, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NZC(O)Z, -NZC(S)Z, - NZC(O)O-, -NZC(O)OZ, -NZC(S)OZ, -NZC(O)NZZ, NZC(NZ)Z, NZC(NZ)NZZ, -C(O)NZZ, -C(NZ)Z, -S(O)2O-, -S(O)2OZ, -S(O)2Z, -OS(O)2OZ, -OS(O)2Z, -OS(O)2O-, -S(O)2NZZ, -S(O)(NZ)Z, -S(O)Z, -OP(O)(OZ)2, -P(O)(OZ)2, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZ)(O-), -P(O)(OH)2, -C(O)Z, -C(O)X, -C(S)Z, -C(O)OZ, -C(O)O-, -C(S)OZ, -C(O)SZ, -C(S)SZ, -C(O)NZZ, -C(S)NZZ, -C(NZ)NZZ, -OC(O)Z, -OC(S)Z, -OC(O)O-, -OC(O)OZ, -OC(S)OZ로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각 X는 독립적으로 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 할로겐이고; 각 Z는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 보호기 또는 전구약물 모이어티이고, 한편 질소 원자에 결합된 2개의 Z는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있다. 알킬(엔), 알케닐(엔) 및 알키닐(엔) 기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물에서 1개 초과의 부위에서 발견되는 임의의 치환체 명칭은 독립적으로 선택될 것이다.
치환체는 임의로 결합과 함께 또는 결합 없이 명명된다. 결합 표시와 상관없이, 치환체가 다가(언급된 구조에서의 그의 위치에 기초하여)인 경우이면, 치환체의 임의의 및 모든 가능한 배향이 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 본 발명의 유도체에 의해 적합한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 니트릴 등과 함께 형성될 수있는 임의의 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자(들)"는 4차화될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭사이드 및 술폰을 포함하는 황으로부터 선택되는 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "히드록시"는 -OH를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "카르보닐"은 이중 결합으로 산소에 결합된 탄소 원자, 즉 C=O를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
본 개시물은 YAP/TAZ-TEAD 전사 억제 활성을 갖는 것으로 나타난 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물이 TEAD 활성화를 효율적으로 억제함으로써 YAP/TAZ-TEAD 전사 활성화를 억제하는 것을 입증한다. 따라서, 이들 화합물은 대상체에서 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 질환의 치료 및/또는 예방, 더 구체적으로 다른 질환 중에서도 암 및 섬유증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 새로운 효력있는 화합물의 유용한 부류를 구성한다.
본 개시물은 또한 의약으로 사용하기 위한 화합물 및 암 또는 섬유증을 치료 하고/거나 예방하기 위한 약제 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시물은 동물, 포유동물, 더 특히 인간에서 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 질환, 예컨대 암 또는 섬유증을 치료하고/거나 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다. 본 개시물은 또한 모든 그러한 화합물의 제조 방법 및 그를 유효량으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시물은 또한 하나 이상의 그러한 화합물을 임의로 하나 이상의 다른 의약과 조합하여 암 또는 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 인간에서 암 또는 섬유증 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 개시물은 또한 수의학적 용도를 위한 화합물, 및 비인간 포유동물에서 질환, 에컨대 비인간 포유동물에서 암 및 섬유증의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
더 특히, 본 개시물의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 및 본원에 기술된 바와 같은 그의 임의의 하위군, 그의 입체이성질체 형태, 호변이성질체, 염 (특히 제약학적으로 허용되는 염), 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물이고,
여기서:
- E는 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2; 및 -(CR10aR10b)n-NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (5원) 헤테로시클로부터 선택되고;
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- m은 0; 및 1로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(O)2OH, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 1개 이상의 R7으로 치환되고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X5는 -S(=O)2-; -C(=O)-; 및 -CH2-로부터 선택되고;
- 각 R10a는 독립적으로 수소; 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
- 각 R10b는 독립적으로 수소; 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 단, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있다.
본 개시물의 화합물은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 본원에 기술된 바와 같은 그의 임의의 하위군, 그의 입체이성질체 형태, 호변이성질체, 염(특히 제약학적으로 허용되는 염), 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물이고,
여기서:
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; -C(O)H; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; 알킬; 시클로알킬; 및 헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 및 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2; 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있다.
단, 화합물은 다음으로부터 선택되지 않는다:
- 아세트아미드, N-[1-(1-시클로펜틸-1H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로-3퀴놀리닐]-;
- 아세트아미드, N-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐-3-퀴놀리닐)메틸]-;
- 프로판아미드, N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐-3-퀴놀리닐)-;
- 시클로프로판카르복스아미드, N-[1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-메톡시페닐)-3-퀴놀리닐]- ;
- 시클로헥산아세트아미드, N-(6-시아노-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐)-;
- 카르밤산, N-[1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-[1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-N-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-[(3S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-[(3R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐-3-퀴놀리닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
- 시클 A가 N-[1-[1-(2,2-디메틸프로필)-2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-1H이미다조[4,5-b]피리딘-5-일] 또는 N-[1-[1-[(2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸]-2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]인 화합물; 및
- R1이 메틸 또는 펜틸인 화합물.
본 개시물의 화합물의 바람직한 또는 특별한 진술(특징) 및 실시양태는 본원에서 아래에 제시된다. 그렇게 정의된 본 개시물의 각각의 진술, 측면 및 실시양태는 명백히 반대로 지시되지 않는 한 임의의 다른 진술, 측면 및/또는 실시양태와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나, 특별하거나 또는 유리한 것으로 지시된 임의의 특징은 바람직하거나, 특별하거나 또는 유리한 것으로 지시된 임의의 다른 특징 또는 진술과 조합될 수 있다. 여기에, 본 개시물은 특히, 임의의 다른 진술, 측면 및/또는 실시양태(번호가 매겨지지 않음)와 함께, 아래의 번호가 매겨진 진술 및 실시양태 중 임의의 하나 또는 그 중 하나 이상의 임의의 조합에 의해 포착된다.
1. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- E는 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2; 및 -(CR10aR10b)n-NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (5원) 헤테로시클로부터 선택되고;
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- m은 0; 및 1로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H, -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(O)2OH, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 1개 이상의 R7으로 치환되고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X5는 -S(=O)2-; -C(=O)-; 및 -CH2-로부터 선택되고;
- 각 R10a는 독립적으로 수소; 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
- 각 R10b는 독립적으로 수소; 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 단, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
2. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 및 1로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; 및 -S(NR5a)(NR6a)R3a로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, -C(O)OH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; 알킬; 시클로알킬; 및 헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 또는 6-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐,시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R6 및 R6a는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; 시아노; 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴헤테로알킬; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로시클-알킬; 및 헤테로시클-헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로시클-알킬, 또는 헤테로시클-헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴헤테로알킬; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로시클-알킬; 및 헤테로시클-헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로시클-알킬, 또는 헤테로시클-헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴헤테로알킬; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로시클-알킬; 및 헤테로시클-헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로시클-알킬 또는 헤테로시클-헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐,시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
3. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 및 1로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 알킬; -C(O)R3; -C(O)OR4; 및 -S(O)2R3a로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 시아노, -C(O)OH, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; 알킬; 및 헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, =O, -O-알킬, 시아노, -C(O)OH, -SO2알킬, -SO2NH알킬, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R4는 알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; 및 시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; -OZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 및 아릴은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -SH, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C-OH 또는 C-SH일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; 및 N로부터 선택되고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; 알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 및 헤테로시클-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클-알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R8a는 독립적으로 수소; 알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 및 헤테로시클-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클-알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3a 및 Z4a는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
4. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n, ---, R1, R2, 시클 A, R7, X1, X2, X3, X4, R8a, R4, Z1, Z1a, R3, R3a, Z3a 및 Z4a는 본원에 기술된 진술 1, 2, 또는 3, 또는 다른 실시양태, 진술 또는 측면에서와 동일한 의미를 가지고;
- R8은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; 알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 및 헤테로시클-알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클-알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R9은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; 알킬; 및 헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬 및 헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
본 개시물의 특정 실시양태에서, 화합물은 본원에 기술된 화학식 (Ia) 또는 화학식 (I)에 따른, 더 특히 본원에 기술된 다른 화학식, 진술, 실시양태 및 측면에 따른, 훨씬 더 특히 본원의 진술 1, 2, 3 및 4에 따른 구조를 가진다.
- 알킬이 예를 들어 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클-알킬에서와 같이 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클에 연결된 경우를 포함하여 각 알킬은 C1-C18원 알킬이고, 더 특히 C1-C12원 알킬이고; 훨씬 더 특히 C1-C9원 알킬이고; 훨씬 더 특히 C1-C6원 알킬이고;
- 알케닐이 예를 들어 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐 및 헤테로시클-알케닐에서와 같이 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클에 연결된 경우를 포함하여 각 알케닐은 C2-C18원 알케닐이고, 더 특히 C2-C12원 알케닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C9원 알케닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C6원 알케닐이고;
- 알키닐이 예를 들어 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐 및 헤테로시클-알키닐에서와 같이 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클에 연결된 경우를 포함하여 각 알키닐은 C2-C18원 알키닐이고, 더 특히 C2-C12원 알키닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C9원 알키닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C6원 알키닐이고;
- 헤테로알킬이 예를 들어 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 및 헤테로시클-헤테로알킬에서와 같이 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클에 연결된 경우를 포함하여 각 헤테로알킬은 C1-C18원 알킬이고, 더 특히 C1-C12원 헤테로알킬이고; 훨씬 더 특히 C1-C9원 헤테로알킬이고; 훨씬 더 특히 C1-C6원 헤테로알킬이고;
- 헤테로알케닐이 예를 들어 아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알케닐 및 헤테로시클-헤테로알케닐에서와 같이 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클에 연결된 경우를 포함하여 각 헤테로알케닐은 C2-C18원 알케닐이고, 더 특히 C2-C12원 헤테로알케닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C9원 헤테로알케닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C6원 헤테로알케닐이고;
- 알케닐이 예를 들어 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴헤테로알키닐 및 헤테로시클-헤테로알키닐에서와 같이 예를 들어 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클에 연결된 경우를 포함하여 각 헤테로알키닐은 C2-C18원 알키닐이고, 더 특히 C2-C12원 헤테로알키닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C9원 헤테로알키닐이고; 훨씬 더 특히 C2-C6원 헤테로알키닐이다.
5. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H, -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
본 개시물의 특정 실시양태에서, 화합물은 본원에 기술된 화학식 I에 따른, 더 특히 본원에 기술된 화학식, 진술, 실시양태 및 측면에 따른, 훨씬 더 특히 본원의 진술 1, 2, 3, 4 및 5에 따른 구조를 가지고, 여기서:
- 아릴이 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐에서와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐에 연결된 경우를 포함하여 각 아릴은 C6-C20 원 아릴이고, 더 특히 C6-C14원 아릴이고; 훨씬 더 특히 C6-C10 원 아릴이고;
- 헤테로아릴이 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐에서와 같이 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 연결되는 경우를 포함하여 각 헤테로아릴은 5 내지 20원 헤테로아릴이고, 더 특히 6 내지 14원 헤테로아릴이고; 훨씬 더 특히 6 내지 10원 헤테로아릴이고;
- 헤테로시클이 헤테로시클알킬, 헤테로시클알케닐, 헤테로시클알키닐, 헤테로시클헤테로알킬, 헤테로시클헤테로알케닐 및 헤테로시클헤테로알키닐에서와 같이 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐에 연결된 경우를 포함하여 각 헤테로시클은 5 내지 20원 헤테로시클이고, 더 특히 6 내지 14원 헤테로시클이고; 훨씬 더 특히 6 내지 10원 헤테로시클이다.
6. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 및 1로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 C1-6알킬; -C(O)R3; -C(O)OR4; 및 -S(O)2R3a로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 시아노, -C(O)OH, -SO2C1-6알킬, -SO2NHC1-6알킬, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, 히드록실, =O, -O-C1-6알킬, 시아노, -C(O)OH, -SO2C1-6알킬, -SO2NHC1-6알킬, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 또는 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R4는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; 및 C3-9시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; -OZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬 및 아릴은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, 히드록실, 할로겐, -SH, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C-OH 또는 C-SH일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; 및 N로부터 선택되고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- R8은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 또는 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R9은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고; R8a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 또는 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, 또는 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3a 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
7. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서
- n, ---, R1, R2, R7, X1, X2, X3, 및 X4는 본원에 기술된 상이한 하위군, 진술, 측면 또는 실시양태에서 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;
- 시클 A는 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 안트라세닐; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 시클로옥틸; 노르보르닐; 펜칠; 데칼리닐; 아다만틸; 트리아졸릴; 피리디닐; 피라졸릴; 피롤릴; 푸라닐; 티오페닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 테트라졸릴; 옥사트리아졸릴; 피리미딜; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 인돌릴; 인돌리지닐; 이소인돌릴; 벤조푸라닐; 벤조티오페닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤족사졸릴; 벤즈이속사졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 디히드로-벤조푸라닐; 티에노피리디닐; 이미다조피리디닐; 벤조디옥솔릴; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 신놀리닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
8. 표 1의 화합물 중의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
9. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 및 1로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 C1-6알킬; -C(O)R3; -C(O)OR4; 및 -S(O)2R3a로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 시아노, -C(O)OH, -SO2C1-6알킬, -SO2NHC1-6알킬, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, 히드록실, =O, -O-C1-6알킬, 시아노, -C(O)OH, -SO2C1-6알킬, -SO2NHC1-6알킬, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 또는 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R4는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 시클 A는 페닐; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 피리디닐; 피리미딜; 피라지닐; 피리다지닐; 인돌릴; 인돌리지닐; 이소인돌릴; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤족사졸릴; 벤즈이속사졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 티에노피리디닐; 이미다조피리디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 신놀리닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐로부터 선택되고;
여기서 상기 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 퀴녹살리닐은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; -OZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬 및 아릴은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, 히드록실, 할로겐, -SH, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C-OH 또는 C-SH일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; 및 N로부터 선택되고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- R8은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 또는 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R9은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고; R8a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 또는 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 또는 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3a 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
10. 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 및 1로부터 선택되고;
- R1은 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; -C(O)R3; -C(O)OR4; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; 및 -S(NR5a)(NR6a)R3a로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, -C(O)OH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; 알킬; 시클로알킬; 및 헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 또는 6-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; 시아노; 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴헤테로알킬; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로시클-알킬; 및 헤테로시클-헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로시클-알킬, 또는 헤테로시클-헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴헤테로알킬; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로시클-알킬; 및 헤테로시클-헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로시클-알킬 또는 헤테로시클-헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴헤테로알킬; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로시클-알킬; 및 헤테로시클-헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로시클-알킬 또는 헤테로시클-헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐,시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 및 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
본 개시물의 특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf)에 따른 구조 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물을 가지고, 여기서 상이한 치환체 n, R1, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R6b, 시클 A, R7, R8, R9, R8a, R9a, Z1, Z1a, Z2, Z2a, Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 화학식 (I)에 대한 상이한 진술, 측면 또는 실시양태에서, 더 특히 본원의 진술 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서처럼 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
11. 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 및 (IIIg)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n, R1, R2, 시클 A, R7, X1, X2, X3, X4, R8, R9, R8a 및 R9a 각각은 상이한 하위군, 진술, 측면 또는 실시양태에서, 더 특히 본원의 진술 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9에서처럼 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;
- m은 0; 1; 2; 3 및 4로부터 선택되는 화학식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 및 (IIIg)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
12. 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf) 및 (IVg)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n, R1, R2, 시클 A, R7, X1, X2, X3, X4, R8, R9, R8a 및 R9a 각각은 상이한 하위군, 진술, 측면 또는 실시양태에서, 더 특히 본원의 진술 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9에서처럼 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;
- m은 0; 1; 2; 3 및 4로부터 선택되는 화학식 (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf) 및 (IVg)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
13. 화학식 (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd) 및 (Ve)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n, R1, R2, 시클 A, R7, X1, X2, X3, X4, R8, R9, R8a 및 R9a 각각은 상이한 하위군, 진술, 측면 또는 실시양태에서, 더 특히 본원의 진술 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9에서처럼 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;
- m은 0; 1; 2; 3 및 4로부터 선택되는 화학식 (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd) 및 (Ve)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
14. 화학식 (VI) 및 (VIa)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- m은 1; 2; 및 3으로부터 선택되고
- 점선 ---은 임의의 이중 결합을 나타내고;
- R1은 -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
- R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; 시아노; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬, 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 R9이 C=O 또는 C=S일 때 X1은 NR8a일 수 있고, 점선---은 이중 결합이 아니고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬, 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R8a는 수소; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬, 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬, 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있는 화학식 (VI) 및 (VIa)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
15. 화학식 (VII), (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로서,
여기서:
- n, m, R2, 시클 A, R7, X1, X3, X4 및 R9 각각은 상이한 하위군, 진술, 측면 또는 실시양태에서; 더 특히, 본원의 진술 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 및 13에서와 같이 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지고;
- R1은 -C(O)R3; 및 -S(O)2R3a로부터 선택되는 화학식 (VII), (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물.
16. 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,
여기서:
- n은 0; 및 1로부터 선택되고;
- m은 1; 2; 및 3으로부터 선택되고;
- R2는 수소; 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; 및 C2-6알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 시아노; -C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; 및 N로부터 선택되고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- R8은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 또는 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R9은 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고; - 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3a 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화학식 (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc)의 화합물 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
17. 진술 1 내지 진술 16 중 어느 한 진술에 있어서, 각 R3 및 R3a가 독립적으로 C2-6알케닐; 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C2-6알케닐 및 C2-6알키닐이 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물.
18. 진술 1 내지 진술 17 중 어느 한 진술에 있어서, n이 1인 화합물.
19. 진술 1 내지 진술 17 중 어느 한 진술에 있어서, n이 0인 화합물.
20. 진술 1 내지 진술 19 중 어느 한 진술에 있어서, R8이 수소; 할로겐; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; 시아노; C1-6알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 또는 헤테로시클-C1-6알킬이 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물.
21. 진술 1 내지 진술 19 중 어느 한 진술에 있어서, R8이 할로겐; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; 시아노; C1-6알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 또는 헤테로시클-C1-6알킬이 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물.
22. 진술 1 내지 진술 21 중 어느 한 진술에 있어서, R9이 수소; 할로겐; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬 및 C1-6헤테로알킬이 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 할로겐, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -NH2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물.
23. 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식(I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물로서,
여기서:
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- n이 1 또는 2이면,
R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6 알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C2-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6 헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C2-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- n이 0이면,
R1은 C2-4알킬; C6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H, -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 C2-4알킬; C6알킬; C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C3-6알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6 헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C3-6알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-3알킬; C5-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-3알킬; C5-6알킬; C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- n이 0, 1 또는 2이면, R1 및 R2는 또한 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (3-; 4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고,
단, R1은 메틸이 아니거나; 또는 특별한 실시양태에서는, 단, 시클 A가 적어도 1개의 R7으로 치환되거나; 또는 또 다른 특별한 실시양태에서는, 단, R8 또는 R9 중 하나는 수소가 아닌 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물.
24. 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물로서,
여기서:
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- R1은 -C(O)R3; 및 -S(O)2R3a로부터 선택되고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물.
25. 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물로서,
여기서:
- R8은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나, 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
각 Z1a는 독립적으로 C2-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물.
26. 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물로서,
여기서:
- R8은 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노, -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물.
27. 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물로서,
여기서:
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬, 및 헤테로시클은 1개 이상의 R7으로; 더 특히, 1, 2, 3 또는 4개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 1, 2 또는 3개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 1 또는 2개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 2, 3 또는 4개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 적어도 1개의 R7으로 치환되고;
- 시클 A가 페닐일 때, 그러면 각 R7은 독립적으로 F; Br; I; 히드록실; 술프히드릴; 오르토-OMe; 파라-OMe; 오르토-OEt; m-OEt; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z1은 독립적으로 C3-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬,, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 시클 A가 헤테로아릴일 때, 그러면 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C2-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C2-3헤테로알킬; C5-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z1은 독립적으로 C2-3알킬; C5-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 시클 A가 페닐 또는 헤테로아릴과 상이할 때, 그러면 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물.
28. 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물로서,
여기서:
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 1개 이상의 R7으로; 더 특히, 1, 2, 3 또는 4개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 1, 2 또는 3개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 1 또는 2개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 2 또는 3개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 적어도 1개의 R7으로 치환되고;
- R8 및 R9으로부터 선택되는 1개의 치환체는 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R8 및 R9으로부터 선택되는 다른 치환체는 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있거나;
또는 특별한 실시양태에서, 여기서 R8 및 R9 중 적어도 1개는 수소가 아닌 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물.
29. 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물로서,
여기서:
- 시클 A가 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 나프탈레닐; 안트라세닐; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로헵틸; 시클로옥틸; 노르보르닐; 펜칠; 데칼리닐; 아다만틸; 트리아졸릴; 피라졸릴; 피롤릴; 푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사트리아졸릴; 피리미딜; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 인돌릴; 인돌리지닐; 이소인돌릴; 벤조푸라닐; 벤조티오페닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤족사졸릴; 벤즈이속사졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 디히드로-벤조푸라닐; 티에노피리디닐; 이미다조피리디닐; 벤조디옥솔릴; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 신놀리닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐로부터 선택되는 본원의 진술 5 또는 그의 임의의 다른 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb) 및 (VIIIc) 또는 그의 임의의 다른 화학식, 진술, 실시양태 또는 측면에 따른 화합물.
30. 화학식 (IX)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로서,
여기서:
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (3-; 4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 비치환될 수있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고,
단, R3는 메틸이 아니거나; 또는 특별한 실시양태에서, 단, R3는 알킬이 아니고, 더 특히, C1-6알킬이 아니거나; 또는 특별한 실시양태에서, 단, 시클 A는 페닐이 아니거나; 또는 특별한 실시양태에서, 단, 시클 A는 적어도 1개의 R7으로 치환되거나; 또는 또 다른 특별한 실시양태에서, 단, R8 및 R9 중 하나는 수소가 아닌 화학식 (IX)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물.
31. 진술 1 내지 진술 30 중 어느 한 진술에 있어서, 각 R3가 독립적으로 히드록실; C2-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐이 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물.
32. 진술 1 내지 진술 31 중 어느 한 진술에 있어서, 시클 A가 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클이 1개 이상의 R7으로; 더 특히, 1, 2, 3 또는 4개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 1, 2 또는 3개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 2, 3 또는 4개의 R7으로 치환되는 것인 화합물.
33. 진술 1 내지 진술 31 중 어느 한 진술에 있어서, 시클 A가 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클이 1개 이상의 R7으로; 더 특히, 1, 2, 3 또는 4개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 1, 2 또는 3개의 R7으로; 훨씬 더 특히, 2, 3 또는 4개의 R7으로 치환되는 것인 화합물.
34. 진술 1 내지 진술 31 중 어느 한 진술에 있어서, 시클 A가 아릴인 화합물.
35. 진술 1 내지 진술 34 중 어느 한 진술에 있어서, R8 및 R9 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것인 화합물.
36. 진술 1 내지 진술 35 중 어느 한 진술에 있어서, R2가 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 n은 0; 1; 및 2로부터 선택된다. 더 특히 n은 1 및 2로부터 선택된다. 훨씬 더 특히 n은 1이다. 훨씬 더 특히 n은 0이다. 훨씬 더 특히 n은 2이다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 ---은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개의 ---이 동시에 이중 결합이고; 더 특히 여기서 최대 2개의 ---이 동시에 이중 결합이고; 훨씬 더 특히 여기서 최대 1개의 ---이 동시에 이중 결합이고; 훨씬 더 특히 여기서 1, 2 또는 3개의 ---이 이중결합이고; 훨씬 더 특히 여기서 2 또는 3개의 ---이 이중 결합이고; 훨씬 더 특히 여기서 3개의 ---이 이중 결합이고; 훨씬 더 특히 여기서 2개의 ---이 이중 결합이다. 최대 3 또는 2개의 ---이 동시에 이중 결합이라고 언급할 때, 그러면 이것은 최대 3 또는 2개의 ---이 이중 결합이고, 그러한 이중 결합이 비연속적임을 지칭한다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C1-6헤테로알킬 및 C2-6헤테로알케닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a로부터 선택되고; 여기서 상기 C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C1-6헤테로알킬 및 C2-6헤테로알케닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 C1-6알킬; -C(O)R3; -C(O)OR4; -S(O)2R3a로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 C1-6알킬; -C(O)R3; -C(O)OR4; -S(O)2R3a로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 시아노, -C(O)OH, -SO2C1-6알킬, -SO2NHC1-6알킬, NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C1-6헤테로알킬 및 C2-6헤테로알케닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6헤테로알킬 및 C2-6헤테로알케닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6헤테로알킬 및 C2-6헤테로알케닐은 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 C2-3알킬; C5-8알킬; C2-6알케닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6헤테로알킬 및 C2-6헤테로알케닐은 비치환될 수 있거나 또는 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)R3; 및 -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)R3; 및 -S(O)2R3a로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 -C(O)R3이다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R1은 -S(O)2R3a이다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R2는 수소; C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R2는 C1-6알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R2는 수소이다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R2는 C1-6알킬이다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R2는 수소; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R2는 에틸 및 프로필로부터 선택된다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5; 또는 6-원) 헤테로시클을 형성할 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -S(NC1-6알킬)(NH)C1-6알킬, -S(NC1-6알킬)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 4-원 헤테로시클을 형성할 수 있다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R3 및 R3a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R3 및 R3a는 독립적으로 C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R3 및 R3a는 독립적으로 C2-6알케닐; 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C2-6알케닐및 C2-6알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R3 및 R3a는 독립적으로 메틸; 에틸; 프로필; 부틸; 비닐; 에티닐; 프로페닐; 프로피닐; 부테닐; 및 부티닐로부터 선택되고; 여기서 상기 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 프로페닐, 부테닐 및 부티닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R3 및 R3a는 독립적으로 비닐; 에티닐; 프로페닐; 프로피닐; 부테닐; 부티닐로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R3 및 R3a는 독립적으로 비닐; 및 에티닐로부터 선택된다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, 및 C2-6알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R4 및 R4a는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R4 및 R4a는 t부틸이다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C2-6알케닐; 및 C2-6알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 시클 A는 아릴; 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 아릴로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2, 3 또는 4개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 2, 3 또는 4개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 3 또는 4개의 R7으로 치환된다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 안트라세닐; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로헵틸; 시클로옥틸; 노르보르닐; 펜칠; 데칼리닐; 아다만틸; 트리아졸릴; 피라졸릴; 피롤릴; 푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사트리아졸릴; 피리미딜; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 인돌릴; 인돌리지닐; 이소인돌릴; 벤조푸라닐; 벤조티오페닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤족사졸릴; 벤즈이속사졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 디히드로-벤조푸라닐; 티에노피리디닐; 이미다조피리디닐; 벤조디옥솔릴; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 신놀리닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐로부터 선택된다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 페닐; 나프탈레닐; 안트라세닐; 트리아졸릴; 피라졸릴; 피롤릴; 푸라닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 이소티아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 옥사트리아졸릴; 피리미딜; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 인돌릴; 인돌리지닐; 이소인돌릴; 벤조푸라닐; 벤조티오페닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤족사졸릴; 벤즈이속사졸릴; 벤조티아졸릴; 벤조이소티아졸릴; 디히드로-벤조푸라닐; 티에노피리디닐; 이미다조피리디닐; 벤조디옥솔릴; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 신놀리닐; 퀴나졸리닐; 및 퀴녹살리닐로부터 선택된다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 페닐; 피리디닐; 피리미딜; 피라지닐; 피리다지닐; 옥사지닐; 디옥시닐; 티아지닐; 및 트리아지닐로부터 선택된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 비치환된 또는 1개 이상의 R7으로 치환된 페닐; 피리디닐; 피리미딜; 피라지닐; 및 피리다지닐로부터 선택된다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 1개 이상의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 1, 2, 3 또는 4개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 1, 2 또는 3개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 1 또는 2개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 2, 3 또는 4개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 3 또는 4개의 R7으로 치환된다. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 2개의 R7으로 치환되고, 이들은 서로 인접하지 않는다(예를 들어 1개의 R7 오르토 및 1개의 R7 파라, 또는 2개의 R7 메타 및 1개의 R7 파라. 또 다른 특별한 실시양태에서, 시클 A는 1, 2, 3 또는 4개의 R7으로 치환되고, 그 중 적어도 1개의 R7은 파라 위치이다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; -C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택된다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; 시아노; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R7은 독립적으로 F; Cl; Br; I; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; 시아노; 및 C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R7은 독립적으로 F; Br; I; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; 및 시아노로부터 선택된다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
특별한 실시양태에서,
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N로부터 선택되고;
- X3는 CH; N로부터 선택되고;
- X4는 CH; N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, X1은 CR8이고; X2는 CR9이고; X3는 CH이고; X4는 CH이다.
특별한 실시양태에서, X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고; X2는 CR9이고; X3는 CH이고; X4는 CH이다.
또 다른 특별한 실시양태에서, X1은 CR8이고; X2는 CR9 및 N로부터 선택되고, 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고; X3는 CH이고; X4는 CH이다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C1-6알킬, 및 헤테로시클-C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; =O; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R8은 할로겐; =O; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R8은 할로겐; =O; -OZ1a; -NZ3aZ4a; -NZ3aC(O)Z1a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; 헤테로아릴; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, R9은 할로겐; =O; -OZ1a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 특별한 실시양태에서, R9은 수소; 할로겐; =O; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; C1-6알킬; 아릴; 헤테로아릴; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 및 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 R8a 및 R9a은 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로시클-C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C1-6알킬 및 헤테로시클-C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
또 다른 특별한 실시양태에서, 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 및 C1-6알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬 및 C1-6헤테로알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택된다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 상이한 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc) 및 (IX) 및 본원에 기술된 임의의 다른 화학식에 따른, 더 특히 본원에 기술된 진술, 실시양태 및 측면에 따른 구조를 가지고, 여기서 각 Z3, Z3a, Z4 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C1-6헤테로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 및 헤테로시클로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C1-6헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 화학식 (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (X'), (Xa'), (Xb'), (Xc'), (Xd') 및 (Xe')의 화합물 및 본원에 기술된 바와 같은 그의 임의의 하위군, 그의 입체이성질체 형태, 호변이성질체, 염(특히 제약학적으로 허용되는 염), 용매화물, 다형체 및/또는 전구약물이고,
여기서:
- n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
- 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
- R1은 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; -C(O)H, -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- R2는 수소; 알킬; 시클로알킬; 및 헤테로알킬로부터 선택되고;
- R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)O알킬, -C(O)알킬, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -S(O)(NH)알킬, -S(O)(N알킬)알킬, -S(NH)(NH)알킬, -NH2, -NH알킬, -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐,시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R4 및 R4a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
- 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; 시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클은 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 R7으로 치환될 수 있고;
- 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 및 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
- X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
- X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
- X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
- 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 및 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 R", R"" 및 R"""은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 시클로알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 및 헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
- 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; 알킬; 시클로알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로알킬; 헤테로알케닐; 헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 아릴헤테로알킬; 아릴헤테로알케닐; 아릴헤테로알키닐; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴알케닐; 헤테로아릴알키닐; 헤테로아릴헤테로알킬; 헤테로아릴헤테로알케닐; 헤테로아릴헤테로알키닐; 헤테로시클-알킬; 헤테로시클-알케닐; 헤테로시클-알키닐; 헤테로시클-헤테로알킬; 헤테로시클-헤테로알케닐; 또는 헤테로시클-헤테로알키닐로부터 선택되고;
여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 시클로알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알키닐, 헤테로시클-알킬, 헤테로시클-알케닐, 헤테로시클-알키닐, 헤테로시클-헤테로알킬, 헤테로시클-헤테로알케닐, 또는 헤테로시클-헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있다.
특별한 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 표 1에 나열된 화합물로부터 선택된다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe)로부터 선택되는 본원에 제공된 화학식 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 실시양태에 따른 구조를 가지고,
단, 화합물은 다음으로부터 선택되지 않는다:
- 아세트아미드, N-[1-(1-시클로펜틸-1H-테트라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로-3퀴놀리닐]-;
- 아세트아미드, N-[(1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐-3-퀴놀리닐)메틸]-;
- 프로판아미드, N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐-3-퀴놀리닐)-;
- 시클로프로판카르복스아미드, N-[1,2,3,4-테트라히드로-1-(3-메톡시페닐)-3-퀴놀리닐]- ;
- 시클로헥산아세트아미드, N-(6-시아노-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐)-;
- 카르밤산, N-[1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-[1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-N-메틸-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-[(3S)-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-[(3R)-1-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-3-퀴놀리닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르; 카르밤산, N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-페닐-3-퀴놀리닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르;
- 시클 A가 N-[1-[1-(2,2-디메틸프로필)-2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-1H이미다조[4,5-b]피리딘-5-일] 또는 N-[1-[1-[(2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)메틸]-2,3-디히드로-3-메틸-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘- 5-일]인 화합물; 및
- R1이 메틸 또는 tert-부틸인 화합물.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe) 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 다른 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단, n은 0이 아니거나; 또는 n은 1이 아니거나; 또는 n은 2가 아니거나; 또는 n은 1 및 2가 아니거나; 또는 n은 0 및 2가 아니다.
본 개시물의 또 다른 특별한 실시양태에서, 화합물은 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe) 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단,
- R1은 -C(O)메틸, -C(O)에틸, -C(O)시클로프로필, -C(O)시클로부틸, -C(O)시클로펜틸, -C(O)시클로헥실, -C(O)-CH2-시클로헥실, -C(O)t-부틸, -C(O)CF3, -C(O)p-메틸-페닐, -C(O)피라진-2일, -C(O)5-트리플루오로메틸-피라졸-3-일-, C(O)페닐, -C(O)티아졸-4-일, -C(O)피리딘-3-일, -C(O)피리딘-4-일, -C(O)-피라졸-1-일, -C(O)-피라졸-3-일, -C(O)-피라졸-4-일, 또는 -C(O)이미다졸-2-일로부터 선택되지 않거나; 또는
- R1은 -C(O)알킬, -C(O)시클로알킬, -C(O)-CH2-시클로알킬, -C(O)페닐, -C(O)피라지닐, -C(O)피라졸릴, -C(O)CF3, -C(O)티아졸릴, -C(O)피리디닐, -C(O)-피라졸릴, 또는 -C(O)이미다졸릴로부터 선택되지 않거나; 또는
- R1은 -C(O)R3로부터 선택되지 않거나; 또는
- R1은 -S(O)2R3a로부터 선택되지 않거나; 또는
- R1은 알킬로부터 선택되지 않고; 더 특히 R1은 C1-6알킬로부터 선택되지 않고; 훨씬 더 특히 R1은 C1-4알킬로부터 선택되지 않고; 훨씬 더 특히 R1은 메틸 및 t-부틸로부터 선택되지 않거나; 또는
- R2가 메틸일 때 R1은 메틸이 아니거나; 또는 R1 및 R2는 동시에 메틸로부터 선택되지는 않는다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe) 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 다른 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단, R2는 수소가 아니거나; 또는 R2는 메틸이 아니거나; 또는 R1이 메틸일 때 R2는 메틸이 아니거나; 또는 R2는 알킬이 아니다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe) 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단,
- R3 또는 R3a는 독립적으로 메틸, 에틸, -시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, t-부틸, -CH2-시클로헥실, -CF3, p-메틸-페닐, 피라진-2일, 5-트리플루오로메틸-피라졸-3-일-, 페닐, 티아졸-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4)일, -피라졸-1-일, 피라졸-3-일, -피라졸-4-일, 또는 이미다졸-2-일로부터 선택되지 않거나; 또는
- R3 또는 R3a는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, -CH2-시클로알킬, 페닐, 피라지닐, 피라졸릴, CF3, 티아졸릴, 피리디닐, -피라졸릴, 또는 이미다졸릴로부터 선택되지 않거나; 또는
- R3 또는 R3a는 독립적으로 알킬, 시클로알킬 및 CF3로부터 선택되지 않거나; 또는
- R3 또는 R3a는 독립적으로 CF3 및 메틸로부터 선택되지 않거나; 또는
- R3 또는 R3a는 독립적으로 알킬로부터 선택되지 않거나; 또는
- R3 또는 R3a는 독립적으로 CF3로부터 선택되지 않는다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe) 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 다른 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단, R4 또는 R4a는 t-부틸이 아니다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe) 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 다른 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단,
- 시클 A는 메타-메톡시-페닐 또는 파라-메톡시-페닐로부터 선택되지 않거나; 또는
- 시클 A는 메타-알콕시-페닐 또는 파라-알콕시-페닐로부터 선택되지 않거나; 또는
- 시클 A는 메타-치환된 페닐 또는 파라-치환된-페닐로부터 선택되지 않거나; 또는
- 시클 A는 페닐이 아니거나; 또는 시클 A는 아릴이 아니거나; 또는
- 시클 A는 테트라졸릴이 아니거나; 또는 시클 A는 시클로알킬로 치환된 테트라졸릴이 아니거나; 또는 시클 A는 1-시클로펜틸-테트라졸-5-일이 아니거나; 또는 시클 A는 5원 헤테로아릴이 아니거나; 또는 시클 A는 헤테로아릴이 아니거나; 또는 시클 A는 바이시클릭 헤테로아릴이 아니거나; 또는
- 시클 A는 디클로로페닐이 아니거나; 더 특히 시클 A는 3,4-디클로로-페닐이 아니거나; 또는
- 시클 A는 비치환된 피리디닐이 아니거나; 또는 시클 A는 피리디닐이 아니거나; 또는
- 시클 A는 파라-에톡시-페닐이 아니거나; 또는
- 시클 A는 비치환된 시클로알킬이 아니거나; 또는 더 특히 시클 A는 비치환된 시클로헥실 또는 시클로펜틸이 아니거나; 또는
- 시클 A는 2-Me-티엔-3-일이 아니거나; 더 특히 티에닐이 아니거나; 또는
- 시클 A는 시클로알킬로 치환된 테트라졸릴이 아니거나; 또는 시클 A는 1-시클로펜틸-테트라졸-5-일이 아니거나; 또는 시클 A는 5원 헤테로아릴이 아니거나; 또는 시클 A는 헤테로아릴이 아니거나; 또는 시클 A는 바이시클릭 헤테로아릴이 아니고;
- 시클 A는 시클로헥실이 아니거나 또는 시클 A는 시클로알킬이 아니거나; 또는
- 시클 A는 헥사히드로-2,4,6-트리옥소-5-피리미디닐이 아니거나; 또는
- 시클 A는 R7으로 비치환되지 않고;
- 시클 A는 2,3-디히드로-2-옥소-1H이미다조[4,5-b]피리딘-5-일이 아니고; 훨씬 더 특히 시클 A는 2,3-디히드로-2-옥소-1H이미다조[4,5-b]피리디닐이 아니고; 훨씬 더 특히 시클 A는 2,3-디히드로-1H이미다조[4,5-b]피리디닐이 아니다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd), (Xe), (X') 및 (X") 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 다른 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단, R7은 메톡시 또는 에톡시가 아니거나; 또는 R7은 알콕시가 아니거나; 또는 R7은 시클로펜틸이 아니거나; 또는 R7은 시클로알킬이 아니거나; 또는 R7은 메틸 또는 펜틸이 아니거나; 또는 R7은 알킬이 아니거나; 또는 R7은 비치환된 또는 치환된 메틸시클로프로필이 아니거나; 또는 R7은 Cl이 아니거나; 또는 R7은 할로겐이 아니거나; 또는 R7은 알킬, 시클로알킬 및 알콕시로부터 선택되지 않거나; 또는 R7은 알킬, 시클로알킬, 알콕시 및 Cl로부터 선택되지 않거나; 또는 R7은 알킬, 시클로알킬, 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되지 않는다. 특별한 실시양태에서, 2개의 R7은 서로 인접하지 않는다. 특별한 실시양태에서, R7은 오르토 위치에 존재하지 않거나; 또는 훨씬 더 특히 R7은 메타 위치에 존재하지 않거나; 또는 훨씬 더 특히 R7은 파라 위치에 존재하지 않는다.
본 개시물의 특별한 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe) 또는 본원의 다른 화학식, 측면, 진술 또는 다른 실시양태에 따른 구조를 가지고, 단,
- R8 및 R9 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 시아노가 아니고; 더 특히 R9이 시아노가 아니거나; 또는
- R8 및 R9 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 알킬이 아니거나; 또는
- R8 및 R9 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 할로겐이 아니거나; 또는
- R8 및 R9 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 헤테로알킬이 아니거나; 더 특히 R9이 헤테로알킬이 아니거나; 또는
- R8 및 R9 중 하나 또는 둘 모두가 독립적으로 -OMe가 아니고; 더 특히 R9이 -OMe가 아니다.
본 개시물에 사용된 본 화합물은 또한 동일한 결합 순서에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 정의하는 그의 입체화학적 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 포함한다.
상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체를 함유할 수 있다. 순수한 형태의 또는 서로 혼합된 본 발명에 사용된 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태가 임의의 라세미 혼합물 또는 라세미체를 포함하여 본 개시물의 범위 내에 포함되는 것을 의도한다.
본 개시물의 화합물은 화학식 (I)의 아래 그림에서 *로 표지된 탄소 원자에 의해 지시되는 바와 같이 적어도 1개의 키랄 탄소 원자를 가질 수 있다:
상기 키랄 탄소 원자의 존재로 인해, 본 개시물의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물은 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체, 라세미 형태, 또는 두 개별 거울상이성질체의 임의의 비의 임의의 가능한 조합일 수 있다. 거울상 이성질체의 절대 (R)- 또는 (S)-배열이 알려지지 않은 경우, 이 거울상이성질체는 또한 상기 특별한 거울상이성질체의 특정 선광도를 측정한 후 거울상이성질체가 우선성(+)-인지 좌선성(-)인지를 지시함으로써 식별될 수 있다.
본 개시물의 측면은 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe)의 화합물의 제1 그룹에 관한 것이고, 여기서 화합물은 (+)비선광도를 가진다.
본 개시물의 추가 측면은 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (Xc), (Xd) 및 (Xe)의 화합물의 제2 그룹에 관한 것이고, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 (-)비선광도를 가진다.
더 일반적으로, 본 개시물은 생물학적 활성을 갖는 작용제로서 또는 진단제로서 유용한 본원에 기술된 화학식 및 그의 실시양태, 진술 및 측면의 화합물에 관한 것이다. 본 개시물과 관련하여 언급된 임의의 용도는 비의학적 용도, 비치료적 용도, 비진단적 용도, 또는 배타적으로 시험관내 용도, 또는 동물과 다른 세포와 관련된 용도로 제한될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제이다. 소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 예를 들어 폐암, 유방암, 두경부암, 식도암, 신장암, 방광암, 결장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암(담관암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 피부암, 췌장암, 위암, 뇌암 및 전립선암, 중피종 및/또는 육종을 제한없이 포함하는 암의 치료에 유용하다. 다른 실시양태에서, 소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 폐, 자궁경부, 난소, 두경부, 식도 및/또는 피부의 편평 세포 암종을 특징으로 하는 암의 치료에 유용하다. 다른 실시양태에서, 소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 신경외배엽-유래 조직으로부터 기원하는 암, 예컨대 뇌실막종, 수막종, 신경초종, 말초 신경-시트 종양 및/또는 신경모세포종의 치료에 유용하다. 다른 실시양태에서, 소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 혈관암, 예컨대 상피모양 혈관내피종의 치료, 또는 천막상 상의세포종 또는 공암종의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 YAP1 또는 WWTR1(TAZ) 유전자에서 기능 획득 유전자 증폭, 유전자 융합 또는 활성화 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서 고형 종양은 NF2, LATS1/2, BAP1, FAT1, SAV1 및/또는 MST1/2 유전자에서 기능 상실 돌연변이 또는 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 예를 들어 포도막 흑색종에서 GNAQ 및/또는 GNA11 유전자에서 기능 획득 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 고형암은 YAP 및/또는 TAZ의 구성적 핵 존재를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고형암은 CTGF, CYR61, AMOTL2 및/또는 ANKRD1을 포함하지만 이에 제한되지 않는 YAP/TAZ-TEAD 시그니처 유전자의 과발현을 특징으로 한다.
소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 또한 이전 치료에 대한 내성을 발달시킨 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 이것은 예를 들어 화학요법 또는 표적 요법에 대한 내성을 발달시킨 암의 치료를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이것은 수용체 티로신키나제의 억제제, 예컨대 EGFR(아파티닙, 에를로티닙 히드로클로라이드, 오시머티닙, 게피티닙, 다코미티닙, 네라티닙, 카네르티닙, 세툭시맙) 또는 AXL(크리조티닙, 카보잔티닙, 길테리티닙, 시트라바티닙, 벰센티닙, 두베르마티닙), RAS 자체의 억제제(예컨대, AMG510, MRTX849, BI1701963, ARS1620)를 포함한 RAS-MAPK 신호전달 캐스케이드의 구성요소, B-RAF의 억제제(소라피닙 토실레이트, 다브라페닙, 베무라페닙, 레고라페닙), 또는 MEK1/2(트라메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, 미르다메티닙)에 대한 내성을 발달시킨 암의 치료를 포함할 수 있다.
소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 또한 암 치료에 사용되는 다른 작용제와 동시 투여 또는 후속 투여로 조합될 때 유용할 수 있다. 이것은 예를 들어 억제제 또는 단일클론 항체 표적화 수용체 티로신 키나제, 예컨대 EGFR(아파티닙, 에를로티닙 히드로클로라이드, 오시머티닙, 게피티닙, 다코미티닙, 네라티닙, 카네르티닙, 세툭시맙) 또는 AXL(크리조티닙, 카보잔티닙, 길테리티닙, 시트라바티닙, 벰센티닙, 두베르마티닙), RAS 자체의 억제제(예컨대 AMG510, MRTX849, BI1701963, ARS1620)를 포함한 RAS-MAPK 신호전달 캐스케이드의 구성요소, B-RAF의 억제제(소라피닙 토실레이트, 다브라페닙, 베무라페닙, 레고라페닙), 또는 MEK1/2(트라메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, 미르다메티닙)와의 병용치료(co-treatment)를 포함할 수있다.
소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 또한 전이된 암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 경우에, 전이된 암은 전이된 포도막 흑색종, 중피종, 식도암, 간암, 유방암, 간세포 암종, 폐 선암종, 신경아교종, 결장암, 결장직장암, 위암, 수모세포종, 난소암, 식도 편평세포 암종, 육종, 유잉 육종, 두경부암, 전립선암 및 수막종으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료되는 암은 악성 흉막 중피종 또는 폐암일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단핵구성, 골수모구성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 증식이상 변화(형성이상 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식세포 고환암, 신경교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구성 백혈병, 림프종 (호지킨 및 비호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 핍지신경교종, 구강암, 골원성 육종, 난소암, 췌장암, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양의 치료에 사용할 수 있다.
악성 흉막 중피종
소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 또한 단일 작용제로서, 또는 억제제, 예컨대 페메트렉세드 이나트륨, 랄티트렉세드, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 겜시타빈, 독소루비신, 또는 단일클론항체, 예컨대 베바시주맙과 조합하여 악성 흉막 중피종을 치료하는 데 유용할 수 있다. 관문 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 및/또는 니볼루맙과의 조합. 세포 요법, 예를 들어 메소텔린(MSLN)을 항원으로 사용할 수 있는 키메릭 항원 수용체(CAR) T 요법 또는 CAR NK 요법과의 조합. 예를 들어 메소텔린을 항원으로 인식하는 단일클론 항체, 예를 들어 BMS-986148, BAY 94-9343, 아마툭시맙 및/또는 LMB-100과의 조합.
폐암
소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 또한 단일 작용제로서, 또는 억제제, 예컨대 아파티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 에를로티닙 히드로클로라이드, 오시메르티닙, 라무시루맙, 게피티닙, 알렉티닙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 이필리무맙, 트라메티닙, 다브라페닙, 베무라페닙, 다코미티닙, 티반티닙, 및/또는 오나르투주맙과 조합하여 폐암을 치료하는 데 유용할 수 있다. 관문 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 및/또는 니볼루맙과의 조합. 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합, 도세탁셀, 겜시타빈, 비노렐빈, 에토포사이드, 닌테다닙, 빈블라스틴, 페메트렉세드, 아파티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 에를로티닙 히드로클로라이드, 오시머티닙, 라무시루맙, 게피티닙, 네시투무맙, 알렉티닙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 이필리무맙, 트라메티닙, 다브라페닙, 베무라페닙, 다코미티닙, 티반티닙, 오나르투주맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 및/또는 니볼루맙과의 조합.
일부 실시양태에서, 소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 예를 들어 선천성 장애의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 선천성 질환은 PDZ 결합 모티프를 갖는 전사 보조활성화제/Yes-연관 단백질 전사 보조활성화제(TAZ/YAP)의 활성화에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 선천성 질환은 돌연변이체 Ga-단백질을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이체 Ga-단백질은 G12, G13, Gq, G11, Gi, Go 및 Gs로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 선천성 질환은 NF2 유전자의 기능 상실 돌연변이 또는 결실을 특징으로 한다. 전형적인 선천성 질환은 스터지-웨버 증후군, 포트-와인 염색 및 신경섬유종증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서 선천성 질환은 제2형 신경섬유종증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경섬유종증이다.
일부 실시양태에서, 소분자 YAP/TAZ-TEAD 억제제는 예를 들어 섬유증성 장애, 예컨대 간, 폐, 신장, 심장 또는 피부의 섬유증의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 비알콜성 지방간 질환, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경화, 특발성 폐 섬유증, 만성 신장 질환 및/또는 심근경색 손상의 맥락에서 치료될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 YAP/TAZ-TEAD 전사 활성화를 억제할 수 있다. 화합물은 세포 모델에서 및 동물 모델에서 YAP/TAZ-TEAD 전사 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 화합물은 또한 YAP/TAZ-TEAD 전사 활성에 의존하는 암 세포주에 대해 및 이종이식편 암 모델에서 암의 성장에 대해 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다.
본 개시물의 화합물은 임의로 불용성 바탕질에 공유 결합될 수 있고, 친화성 크로마토그래피(화합물의 기의 특성에 의존하는 분리, 예를 들어 펜던트 아릴을 갖는 화합물은 소수성 친화성 분리에 유용함)에 사용될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같은 화학식의 하나 이상의 유도체를 사용하는 경우:
- 화합물(들)의 활성 성분은 치료할 동물 또는 포유동물(인간 포함)에 관련 분야에 잘 알려진 임의의 수단에 의해, 즉 경구, 비내, 피하, 근육내, 피내, 정맥내, 동맥내, 비경구 또는 카테테르법으로 투여될 수 있다.
- 특히 인간 및 다른 포유동물에서 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성에 의해 매개되는 질환(예컨대 암, 섬유증 및 일부 선천성 장애)의 치료를 위한 화합물(들)의 조제물의 치료적 유효량은 바람직하게는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식, 진술, 측면 및 실시양태의 화합물의 YAP/TAZ-TEAD 전사 억제량이고, YAP/TAZ-TEAD 활성화를 억제할 수 있는 혈장 수준을 보장하는 양에 상응하고, 1 μg/ml 내지 100 mg/ml이다.
본 개시물의 화합물 또는 조성물의 적합한 투여량이 대상체에서 표적 질환을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용되어야 한다. 치료할 병리학적 병태 및 환자의 병태에 의존하여, 상기 유효량은 1일 수개의 소단위로 나눌 수 있거나 또는 1일 초과의 간격으로 투여될 수 있다.
본 개시물의 특별한 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 인간 및 다른 포유동물에서 YAP/TAZ-TEAD 전사의 활성에 의해 매개되는 질환(예컨대 암, 섬유증 및 일부 선천성 장애)의 치료 또는 예방을 위해 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 본 개시물은 다음을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
(a) 본원의 화학식 및 측면, 진술 및 실시양태의 하나 이상의 화합물, 및
(b) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 조제물 형태로 생물학적 활성제로서 암 또는 섬유증의 예방 또는 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 치료제 또는 예방제.
본 화합물 또는 조성물은 본원에 기술된 화합물과 상이하고 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 추가 치료제와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
조합하여 사용하기 위한 그러한 추가 치료제의 예는 다음 작용제를 포함한다:
Figure pct00041
EGFR 억제제(예컨대 아파티닙, 에를로티닙 히드로클로라이드, 오시머티닙, 게피티닙, 다코미티닙, 네라티닙, 카네르티닙, 세툭시맙),
AXL 억제제(예컨대 크리조티닙, 카보잔티닙, 길테리티닙, 시트라바티닙, 벰센티닙, 두베르마티닙),
RAS 자체의 억제제(예컨대 AMG510, MRTX849, BI1701963, ARS1620)를 포함한 RAS-MAPK 신호전달 캐스케이드의 구성요소의 억제제,
B-RAF의 억제제(예컨대 소라피닙 토실레이트, 다브라페닙, 베무라페닙, 레고라페닙), 또는
MEK1/2의 억제제(트라메티닙, 셀루메티닙, 코비메티닙, 미르다메티닙).
본 개시물에 따른 제약 조성물 또는 조합된 조제물은 본 개시물의 화합물을 조제물의 고려된 용도 및 예상 효과에 의존하여 넓은 함량 범위로 함유할 수 있다. 일반적으로, 조합된 조제물의 본 개시물의 유도체의 함량은 0.1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 1 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 5 내지 95 중량% 범위이다.
관련 분야의 숙련자는 또한 본 개시물의 화합물이 특히 그의 환경의 pH에 의존하여 많은 상이한 양성자화 상태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본원에서 제공되는 구조식은 화합물을 몇 가지 가능한 양성자화 상태 중 단 하나로만 묘사하지만, 이들 구조는 단지 예시적인 것일 뿐이며 본 개시물은 임의의 특별한 양성자화 상태에 제한되지 않고 - 화합물의 임의의 및 모든 양성자화 형태가 본 개시물의 범위 내에 속하는 것을 의도한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본원의 화학식의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 무독성 염 형태를 의미한다. 따라서, 본 개시물의 화합물은 임의로 본원의 화합물의 염, 특히 예를 들어 Na+, Li+, K+, Ca2+ 및 Mg2+를 함유하는 제약학적으로 허용되는 무독성 염을 포함한다. 그러한 염은 적절한 양이온, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 이온 또는 암모늄 및 4차 아미노 이온과 산 음이온 모이어티, 대표적으로 카르복실산의 조합에 의해 유래된 것들을 포함할 수 있다. 본 개시물의 화합물은 다수의 양전하 또는 음전하를 가질 수 있다. 본 개시물의 화합물의 알짜 전하는 양 또는 음일 수 있다. 임의의 회합되는 상대 이온은 대표적으로 화합물을 얻는 합성 및/또는 분리 방법에 의해 결정된다. 대표적인 상대이온은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 할라이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 등 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 임의의 회합되는 상대이온의 정체는 본 개시물의 중요한 특징이 아니며, 본 개시물이 화합물을 임의의 유형의 상대이온과 회합시켜 포함한다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 화합물이 다양한 상이한 형태로 존재할 수 있기 때문에, 본 개시물이 상대이온과 회합된 화합물의 형태(예를 들어, 건조 염) 뿐만 아니라 상대이온과 회합되지 않은 형태(예를 들어, 수용액 또는 유기 용액)도 포함하는 것을 의도한다. 금속 염은 대표적으로 금속 수산화물을 본 개시물의 화합물과 반응시켜 제조된다. 이러한 방식으로 제조되는 금속염의 예는 Li+, Na+ 및 K+을 함유하는 염이다. 용해도가 더 낮은 금속염은 적합한 금속 화합물을 첨가하여 용해도가 더 높은 염의 용액으로부터 침전될 수 있다. 또한, 염은 염기성 중심, 대표적으로 아민에 또는 산성 기에 일부 유기산 및 무기산의 산 첨가로부터 형성될 수 있다. 그러한 적절한 산의 예는 예를 들어 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산(즉, 2-히드록시벤조산), p-아미노살리실산 등을 포함한다. 게다가, 이 용어는 또한 본원의 화학식의 화합물 뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예컨대 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등을 포함한다. 마지막으로, 본원의 조성물이 본 개시물의 화합물을 그의 비이온화된 형태 뿐만 아니라 쯔비터이온 형태 및 수화물에서와 같이 화학양론적 양의 물과의 조합을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
또한 본 개시물의 범위 내에 모 화합물의 하나 이상의 아미노산, 특히 단백질 구성요소로 발견되는 자연 발생 아미노산과의 염이 포함된다. 아미노산은 대표적으로 염기성 또는 산성 기를 갖는 측쇄를 가지는 것, 예를 들어 리신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 중성 기를 갖는 측쇄를 가지는 것, 예컨대 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소루이신 또는 루이신이다.
본 개시물의 화합물은 또한 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 개시물의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리토류(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서 X는 C1-C4알킬이다)로부터 유래된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 기의 생리학적으로 허용되는 염은 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기를 함유하는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 상기 화합물의 음이온을 적합한 양이온, 예컨대Na+ 및 NX4 +(여기서 X는 대표적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)과 조합하여 포함한다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염도 또한 예를 들어 생리학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 발견할 수 있다. 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유래되든 그렇지 않든 모든 염은 본 개시물의 범위 내에 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체"는 적어도 80%(예를 들어, 적어도 90%의 하나의 거울상이성질체 및 최대 10%의 다른 거울상이성질체), 바람직하게는 적어도 90%, 및 더 바람직하게는 적어도 98%의 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉(관련 분야의 표준 방법에 의해 결정됨)을 갖는 본 개시물의 화합물의 각각의 개별 광학 활성 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "이성질체"는 본원의 화학식의 화합물이 가질 수 있는 호변이성질체 및 입체화학적 형태를 포함하지만 위치 이성질체를 포함하지 않는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 대표적으로, 본원에 나타낸 구조는 화합물의 오직 하나의 호변이성질체 또는 공명 형태를 예시하지만, 상응하는 대안적 구성도 또한 고려된다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 화학명은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체(본원의 화학식의 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가질 수 있기 때문) 뿐만 아니라 입체화학적으로 순수한 또는 풍부한 화합물을 함유한다. 더 구체적으로, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고, 다중 결합은 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.
상기 화합물의 순수한 이성질체 형태는 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "키랄적으로 순수한"은 적어도 약 80%(예를 들어, 적어도 90%의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체), 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 94%, 및 가장 바람직하게는 적어도 97%의 입체이성질체 과잉을 갖는 화합물과 관련있다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 각각 해당 혼합물의 거울상이성질체 과잉, 부분입체이성질체 과잉을 유념하여 유사한 방식으로 이해해야 한다.
입체이성질체의 분리는 관련 분야에 알려진 표준 방법에 의해 달성된다. 본 발명의 화합물의 하나의 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하는 것과 같은 방법에 의해 그의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없이 분리될 수 있다("Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 혼합물에서 이성질체의 분리는 다음을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다: (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 거울상이성질체로의 전환, 또는 (3) 거울상이성질체를 키랄 조건 하에서 직접 분리할 수 있음. 방법 (1) 하에서, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리키닌, a-메틸-b-페닐에틸아민(암페타민) 등과 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 및 술폰산을 갖는 비대칭 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산 첨가는 부분입체이성질체 염의 형성을 초래할 수 있다. 대안적으로, 방법 (2)에 의해서는 분할할 기질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성할 수 있다(Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p.322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 유리 거울상이성질체 풍부 화합물을 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르 또는 모셔 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)를 제조하고, 두 회전장애이성질체성 부분입체이성질체의 존재에 대해 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법(Hoye, T., WO 96/15111)에 따라 순상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 방법 (3)에서는, 두 비대칭 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피로 분리한다. 적합한 키랄 고정상은 예를 들어 다당류, 특히 셀룰로스 또는 아밀로스 유도체이다. 상업적으로 입수가능한 다당류 기반 키랄 고정상은 ChiralCeI™ CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 Chiralpak™ AD, AS, OP(+) 및 OT(+)이다. 상기 다당류 키랄 고정상과 조합하여 사용하기에 적절한 용출제 또는 이동상은 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 등으로 개질된 헥산 등이다. ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J of Chromatogr. 513:375-378).
용어 시스 및 트랜스는 본원에서 Chemical Abstracts 명명법에 따라 사용되고, 고리 모이어티 상의 치환체 위치의 언급을 포함한다. 본원에 기술된 화학식의 화합물의 절대 입체화학적 배열은 잘 알려진 방법, 예컨대 예를 들어 X-선 회절을 사용하여 관련 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 개시물은 또한 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이들 화합물은 1개 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 열거된 화학식으로 열거된 것들과 동일하다. 본 개시물의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 개시물의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 또는 위에서 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 개시물의 일부 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조용이성 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구에 기인하는 일부 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 개시물의 화학식의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소로 비표지된 시약을 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 본원에 기술된 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
또한, PROTAC 기술(Schapira M. 등, Nat. Rev. Drug Discov. 2019, 18(12), 949-963)을 사용한 화학식 (I) 또는 다른 화학식, 그의 실시양태, 측면 또는 부분의 화합물 또는 그의 대사물의 변형이 본 개시물 내에 포함된다. 구체적으로, PROTAC 기술은 한쪽 말단이 화학식 (I) 또는 다른 화학식, 그의 실시양태, 측면 또는 부분의 화합물 또는 그의 대사물이고 다른 말단이 연결 사슬을 통해 E3 유비퀴틴 리가제의 리간드와 연결되는 이기능성 소분자가 표적 유도 단백질 분해 복합체를 형성하는 것을 설계한다. 이 분해는 촉매적 효과를 가지기 때문에 더 낮은 투여량으로 효율적인 분해를 달성할 수 있다. 화학식 (I) 또는 다른 화학식, 그의 실시양태, 측면 또는 부분의 화합물 또는 그의 대사물은 링커 아암(arm)(예를 들어 길이가 2-10인 장쇄 에틸렌 글리콜, 길이가 2-10인 장쇄 프로필렌 글리콜 및 길이가 2-10인 장쇄 지방 알칸)을 통해 E3 유비퀴틴 리가제의 리간드, 예컨대 예를 들어 탈리도마이드 유사체에 연결될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 통상의 관행에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 정제는 부형제, 활주제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 투여로 전달하려고 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 제제는 부형제, 예컨대 "Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986)에 제시된 것을 함유하고, 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다.
이어서, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제약학적으로 허용되는 담체"는 예를 들어 상기 조성물을 용해, 분산 또는 확산시킴으로써 치료할 부위에 활성 성분의 적용 또는 살포를 용이하게 하기 위해 및/또는 효율성을 손상시키지 않고 보관, 운송 또는 취급을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 함께 제제화되는 임의의 물질(material) 또는 물질(substance)을 의미한다. 제약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체, 또는 압축되어 액체를 형성하는 기체일 수 있고, 예를 들어 본 개시물의 조성물은 농축액, 에멀전, 용액, 과립, 더스트(dust), 스프레이, 에어로졸, 현탁액, 연고, 크림, 정제, 펠릿 또는 분말로서 적합하게 사용될 수 있다.
상기 제약 조성물에 사용하기에 적합한 제약학적 담체 및 그의 제제는 관련 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 본 개시물 내에서 그들의 선택에 특별한 제한은 없다. 그들은 또한 제약 관행과 일치한다면 첨가제, 예컨대 습윤제, 분산제, 스티커(sticker), 접착제, 유화제, 용매, 코팅제, 항균제 및 항진균제(예를 들어, 페놀, 소르브산, 클로로부탄올), 등장제(예컨대 당 또는 염화나트륨) 등, 예를 들어 포유동물에 영구적인 손상을 일으키지 않는 담체 및 첨가제를 포함할 수 있다. 본 개시물의 제약 조성물은 임의의 알려진 방식으로, 예를 들어 활성 성분을 선택된 담체 물질 및 적당한 경우, 다른 첨가제, 예컨대 표면활성제와 함께 1 단계 또는 다단계 절차로 균질하게 혼합하고/거나 코팅하고/거나 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 또한 예를 들어 보통 약 1 내지 10 gm의 직경을 가지는 미소구체 형태로 얻기 위해, 즉 활성 성분의 제어 또는 지속 방출을 위한 마이크로캡슐의 제조를 위해 미분화(micronisation)에 의해 제조될 수 있다.
본 개시물의 제약 조성물에 사용되는 에멀전트(emulgent) 또는 유화제로도 알려진 적합한 표면활성제는 우수한 유화, 분산 및/또는 습윤 특성을 갖는 비이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 물질이다. 적합한 음이온성 계면활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 표면활성제 둘 모두를 포함한다. 적합한 비누는 고급 지방산(C10-C22)의 알칼리 또는 알칼리토 금속 염, 비치환된 또는 치환된 암모늄 염, 예를 들어 올레산 또는 스테아르산의 또는 코코넛 오일 또는 탈로우(tallow) 오일로부터 얻을 수 있는 천연 지방산 혼합물의 나트륨 또는 칼륨 염이다. 합성 계면활성제는 폴리아크릴산의 나트륨 또는 칼슘 염; 지방 술포네이트 및 술페이트; 술폰화된 벤즈이미다졸 유도체 및 알킬아릴술포네이트를 포함한다. 지방 술포네이트 또는 술페이트는 보통 리그노술폰산 또는 도데실술폰산 또는 천연 지방산에서 얻은 지방 알콜 술페이트의 혼합물의 알칼리 또는 알칼리토 금속 염, 비치환된 암모늄 염 또는 8 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실 기로 치환된 암모늄 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼슘 염, 지방 알콜/에틸렌 옥사이드 부가물의 황산 또는 술폰산 에스테르 및 술폰산의 알칼리 또는 알칼리토 금속 염(예컨대 라우릴황산나트륨) 형태이다. 적합한 술폰화 벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게는 8 내지 22개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬아릴술포네이트의 예는 도데실벤젠 술폰산 또는 디부틸-나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌-술폰산/포름알데히드 축합 생성물의 나트륨, 칼슘 또는 알콜아민 염이다. 또한, 상응하는 포스페이트, 예를 들어 인산 에스테르 및 p-노닐페놀과 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥사이드의 부가물, 또는 인지질의 염이 적합하다. 이 목적에 적합한 인지질은 세팔린 또는 레시틴 유형의 천연(동물 또는 식물 세포에서 기원함) 또는 합성 인지질, 예컨대 예를 들어 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리소레시틴, 카르디오리핀, 디옥타닐포스파티딜-콜린, 디팔미토일포스하티딜-콜린 및 그의 혼합물이다.
적합한 비이온성 계면활성제는 분자 내에 적어도 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬페놀, 지방 알콜, 지방산, 지방족 아민 또는 아미드, 알킬아렌술포네이트 및 디알킬술포숙시네이트의 폴리에톡실화 및 폴리프로폭실화 유도체, 예컨대 지방족 및 지환족 알콜, 포화 및 불포화 지방산 및 알킬페놀의 폴리글리콜 에테르 유도체를 포함하고, 상기 유도체는 바람직하게는 3 내지 10개의 글리콜 에테르 기 및 (지방족) 탄화수소 모이어티에 8 내지 20개의 탄소 원자 및 알킬페놀의 알킬 모이어티에 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유한다. 추가의 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리프로필렌 글리콜, 알킬 사슬에 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 에틸렌디아미노폴리프로필렌 글리콜의 수용성 부가물이고, 이 부가물은 20 내지 250개의 에틸렌글리콜 에테르 기 및/또는 10 내지 100개의 프로필렌글리콜 에테르 기를 함유한다. 그러한 화합물은 보통 프로필렌글리콜 단위당 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 단위를 함유한다. 비이온성 계면활성제의 대표적인 예는 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 피마자유 폴리글리콜릭 에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이다. 폴리에틸렌 소르비탄(예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트), 글리세롤, 소르비탄, 수크로스 및 펜타에리트리톨의 지방산 에스테르도 또한 적합한 비이온성 계면활성제이다.
적합한 양이온성 계면활성제는 할로, 페닐, 치환된 페닐 또는 히드록시로 임의로 치환된 4개의 탄화수소 기를 갖는 4차 암모늄 염, 특히 할라이드; 예를 들어 N-치환체로서 적어도 1개의 C8-22알킬(예를 들어, 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일 등) 및 추가 치환체로서 비치환된 또는 할로겐화된 저급 알킬, 벤질 및/또는 히드록시-저급 알킬을 함유하는 4차 암모늄 염을 포함한다.
이 목적에 적합한 표면활성제에 대한 더 상세한 설명은 예를 들어 "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Rid gewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw', 2 d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) 및 "Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., New York, 1981)에서 발견할 수 있다.
본 개시물의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 (이하 총괄하여 활성 성분이라 부름)은 치료할 병태에 적당한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있고, 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(안구, 협측 및 설하 포함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함)를 포함한다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 수용자의 병태에 따라 달라질 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그것을 제약 제제로 제공하는 것이 바람직하다. 본 개시물의 수의학 및 인간 용도 둘 모두를 위한 제제는 위에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 그를 위한 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료적 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 최적으로 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하다. 제제는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 개시물의 제제는 미리 결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼러스, 연질약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 만들 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 적절한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 보습된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 만들 수 있다. 정제는 임의로 코팅될 수 있거나 또는 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염의 경우, 제제는 임의로 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20% w/w(활성 성분(들)을 0.1% 내지 20%의 범위에서 0.1% w/w씩 증분함, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등으로 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 요망되는 경우, 크림 베이스의 수상은 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 예를 들어 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸술폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 개시물의 에멀전의 유상은 알려진 방식으로 알려진 성분으로부터 구성될 수 있다. 이 상은 단지 유화제(다르게는 에멀전트라고 알려짐)를 포함할 수 있지만, 그것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일의 또는 지방 및 오일 둘 모두의 혼합물을 포함한다. 임의로, 친수성 유화제는 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것도 또한 바람직하다. 전체적으로, 유화제(들)는 안정제와 함께 또는 안정제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 베이스를 구성하고, 이것이 크림 제제의 오일 분산상을 형성한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 요망되는 미용적 특성을 달성하는 것을 기반으로 하고, 그 이유는 제약학적 에멀전 제제에 사용될 가능성이 있는 대부분의 오일에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서 크림은 임의로 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적합한 점조도를 갖는 기름기가 없고 얼룩이 생기지 않으며 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 의존하여 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광물성 오일이 사용될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매에 용해되거나 또는 현탁된 점안액을 포함한다. 활성 성분은 임의로 그러한 제제에 0.5 내지 20% w/w, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다. 입안에 국소 투여하기에 적합한 제제는 활성 성분을 풍미 베이시스(basis), 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 베이시스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아에 포함하는 알약; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체에 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로 제공될 수 있다. 담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기(20 내지 500 미크론 범위에서 5 미크론씩 증분함, 예컨대 30 미크론, 35 미크론 등의 입자 크기를 포함함)를 갖는 조대한 분말을 포함하고, 이것은 코담배를 맡는 방식으로, 예를 들어 코 가까이에 있는 분말 용기에서 비강을 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다. 예를 들어 비강 스프레이로서 또는 점비제로서 투여하기 위한 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 관련 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수 첨가만을 요구하는 냉동건조(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 본원에서 위에서 열거된 바와 같은 일일 용량 또는 단위 일일 하위용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
위에서 특히 언급된 성분 외에도, 본 개시물의 제제는 해당 제제의 유형을 유념하여 관련 분야에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 풍미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시물의 화합물은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제어 방출 제약 제제("제어 방출 제제")를 제공하는 데 사용될 수 있으며, 여기서는 활성 성분의 방출이 더 적은 빈도의 투여를 허용하도록 또는 주어진 화합물의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선하도록 제어 및 조절될 수 있다. 개별 단위가 본 개시물의 하나 이상의 화합물을 포함하는 경구 투여에 맞춰진 제어 방출 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
조성물에서 활성 성분의 작용 지속기간을 제어하기 위해 추가 성분이 포함될 수 있다. 따라서, 제어 방출 조성물은 적절한 중합체 담체, 예컨대 예를 들어 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 술페이트 등을 선택함으로써 달성될 수 있다. 약물 방출 속도 및 작용 지속기간은 또한 활성 성분을 중합체 물질 예컨대 히드로겔, 폴리락트산, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 다른 위에서 기술된 중합체의 입자, 예를 들어 마이크로캡슐에 통합하여 제어할 수 있다. 그러한 방법은 리포좀, 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노입자, 나노캡슐 등과 같은 콜로이드 약물 전달 시스템을 포함한다. 투여 경로에 의존하여, 제약 조성물은 보호 코팅을 요구할 수 있다. 주사가능한 사용에 적합한 제약학적 형태는 그의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 수분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 따라서 이 목적을 위한 대표적인 담체는 생체적합성 수성 완충제, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 및 그의 혼합물을 포함한다.
여러 활성 성분을 조합하여 사용할 때, 그들이 그들의 공동 치료적 효과를 치료할 포유동물에서 동시에 직접적으로 나타낼 필요는 없다는 사실을 고려하여, 상응하는 조성물은 또한 두 성분을 분리되지만 인접한 보관소 또는 구획에 함유하는 의학적 키트 또는 패키지 형태일 수 있다. 후자의 맥락에서, 따라서 각각의 활성 성분은 다른 성분과 상이한 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화될 수 있고, 예를 들어 그 중 하나는 경구 또는 비경구 제제의 형태일 수 있고, 반면 다른 하나는 정맥주사용 앰플 또는 에어로졸 형태일 수 있다.
본 개시물의 또 다른 실시양태는 본 개시물의 화합물의 다양한 전구체 또는 "전구약물" 형태에 관한 것이다. 본 개시물의 화합물을 그 자체로는 그다지 생물학적 활성이 없지만 동물, 포유동물 또는 인간에게 전달될 때 동물, 포유동물 또는 인간의 신체의 정상적인 기능에 의해 특히 위 또는 혈청에 존재하는 효소에 의해 촉매되는 화학 반응을 겪게 되는 화학종의 형태로 제제화하는 것이 바람직할 수 있고, 상기 화학 반응은 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 방출하는 효과를 갖는다. 따라서 용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 제약 성분으로 전환되는 이들 종에 관한 것이다.
본 개시물의 화합물의 전구약물은 제제화제에 적합한 임의의 형태를 가질 수 있고, 예를 들어 에스테르는 비제한적인 흔한 전구약물 형태이다. 그러나, 이 경우, 전구약물은 반드시 표적 부위에 존재하는 효소의 작용에 의해 공유결합이 절단된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, C-C 공유 결합은 상기 표적 부위에서 하나 이상의 효소에 의해 선택적으로 절단될 수 있고, 따라서 쉽게 가수분해가능한 전구체 이외의 형태의 전구약물, 특히 에스테르, 아미드 등이 사용될 수 있다. 전구약물에서 활성 제약 성분의 대응물은 상이한 구조, 예컨대 아미노산 또는 펩티드 구조, 알킬 사슬, 당 모이어티 및 관련 분야에 알려진 다른 것을 가질 수 있다.
본 개시물의 목적을 위해, 용어 "치료적으로 적합한 전구약물"은 본원에서는 전구약물이 투여된 동물, 포유동물 또는 인간의 조직과 접촉할 때 "단일의 생물학적 변환에 의해서든 다수의 생물학적 변환에 의해서든 생체내에서 치료적 활성 형태로 변환되는 방식으로 개질되고. 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응이 없고, 의도된 치료적 결과를 달성하는 화합물"로 정의된다.
더 구체적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은 화합물의 약리학적 활성 형태를 방출하기 위해 체내에서 자발적 또는 효소적 변환을 겪는 본원에 기술된 구조식으로 나타내는 것과 같은 화합물의 비활성 또는 상당히 덜 활성인 유도체에 관한 것이다. 포괄적인 검토를 위해서는 Rautio J. 등 ("Prodrugs: design and clinical applications" Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)을 참고한다.
본 개시물의 화합물은 상기 화합물을 제조하는 방법을 전체적으로 구성하는 관련 분야의 숙련자에게 잘 알려진 일련의 화학 반응을 사용하여 제조될 수 있고, 추가로 예시된다. 추가로 기술된 방법들은 단지 예로서 의도되고, 결코 본 개시물의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
본 개시물은 하기 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
- 2-할로메틸 아닐린 또는 2-포르밀 아닐린을 적합한 시약으로 고리축합하여 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 얻거나; 또는 2-포르밀 아닐린을 고리축합한 후 환원시켜 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민을 얻는 단계;
- 이전에 얻은 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 또는 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민을 아릴, 헤테로아릴 할라이드, 보론산 또는 보론산 에스테르 및 적합한 금속 촉매(Cu 또는 Pd)와 반응시켜 각각 3-아미노-1-(헤테로)아릴-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 또는 (1-(헤테로)아릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민을 얻는 단계;
- 이전에 얻은 3-아미노-1-(헤테로)아릴-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, 또는 (1-(헤테로)아릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민을 환원시킨 후 얻은 1-(헤테로)아릴-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민의 아민 모이어티를 추가로 유도체화(예를 들어, 아실화, 술포닐화 및/또는 알킬화)하여 본 발명의 요망되는 화합물을 제공하는 단계.
본 개시물의 화합물은 반응식 1에 요약된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1: 모든 R1, R2, R3, R3a, R8, R9, A는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기술된 바와 같다. X = 할로겐; PG = 보호기.
상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차에 의해 1-메틸-2-니트로벤젠 1로부터 합성된 화학식 2(X = Cl, Br)의 치환된 1-(할로메틸)-2-니트로벤젠과 디에틸 2-아세트아미도말로네이트를 염기(예를 들어, KOH, NaOEt, NaH, K2CO3 등) 존재 하에서 적합한 용매(예를 들어, MeOH, EtOH, DMF 등)에서 50 ℃에서부터 100 ℃까지 상승하는 온도에서 반응시켜서 화학식 3의 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 4의 바이시클은 적합한 용매(예를 들어, MeOH, EtOH 등)에서 50 ℃에서부터 100 ℃까지 상승하는 온도에서 화학식 3의 중간체의 니트로 모이어티를 환원시킨 후 진한 산(예를 들어, HCl 등)에서 환류시켜 얻을 수 있다. 더 많은 정보는 WO2010/116270에서 발견할 수 있다. 화학식 4의 중간체를 제공하기 위한 N-보호기(예를 들어, PG = Boc 또는 PMB)의 도입은 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차에 따라 수행될 수 있다. 더 많은 정보는 T.W. Greene 및 P.G. M. Wuts 의 Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999에서 발견할 수 있다. 화학식 4의 중간체를 상응하는 Pd 또는 Cu 촉매와 조합하여 할로(헤테로)아릴, 보론산, 보론산 에스테르로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 적절한 커플링제와 추가로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 더 많은 정보는 Synlett 2008, 614 및 Organic and Biomolecular Chemistry 2017, 9288에서 발견할 수 있다. 화학식 6의 중간체는 화학식 5의 중간체를 실온에서 환원시킨(예를 들어, BH3.THF 또는 NaBH4 등으로 처리) 후 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차(예를 들어, PG = Boc인 경우에는 산(예를 들어, HCl, TFA 등)으로 처리 또는 PG = PMB인 경우에는 수소화에 의해)를 통해 N-보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 화학식 7을 가지는 관심 화합물은 화학식 6의 아민 유도체로부터 염기(예를 들어, TEA, DIPEA 등) 존재 하에 비양성자성 용매(예를 들어, CH2Cl2, 1,4-디옥산 등)에서 아실 클로라이드와 반응시켜 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식 6의 아민 유도체를 표준 펩티드 커플링 조건 하에서 커플링제(예를 들어, T3P, HATU, EDC.HCl 등) 및 염기(예를 들어, TEA, DIPEA 등) 존재 하에 극성 비양성자성 용매(예를 들어, CH2Cl2, DMF 등)에서 카르복실산 유도체와 커플링시켜 화학식 7의 아미드를 제공할 수 있다. 화학식 8의 아민 유도체는 화학식 6의 아민 유도체로부터 염기(예를 들어, K2CO3, TEA, DIPEA 등) 존재 하에 적당한 용매(예를 들어, CH2Cl2, ACN 등)에서 알킬 할라이드 또는 전자 빈약, 분극화된 이중 결합과 반응시켜(마이클 수용체; Tetrahedron 2019, 2371) 얻을 수 있다. 화학식 9의 술폰아미드 유도체는 화학식 6의 아민 유도체로부터 염기(예를 들어, TEA, DIPEA 등) 존재 하에 적합한 용매(예를 들어, CH2Cl2, ACN 등)에서 술포닐 클로라이드와 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식 10, 11 및 12의 2차 아미드는 각각 화학식 7, 8 및 9의 아민 유도체로부터 염기(예를 들어, NaH 등)의 존재 하에 극성 비양성자성 용매(예를 들어, DMF 등)에서 알킬 할라이드와 반응시켜 얻을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 또한 반응식 2에 요약된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00047
반응식 2: 모든 R1, R2, R3, R3a, R8, R9, A는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기술된 바와 같다. X = 할로겐; PG = 보호기.
상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차에 의해 합성된 화학식 1의 치환된 2-아미노벤즈알데히드를 산(예를 들어, H2SO4, pTSA 등)의 존재 하에 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔 등)에서 140 ℃까지 상승하는 온도에서 3,3-디에톡시프로판니트릴과 축합시켜 화학식 2의 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 4의 바이시클은 화학식 3의 퀴놀린-3-아민 또는 화학식 2의 퀴놀린-3-카르보니트릴로부터 적합한 용매(예를 들어, EtOH, THF 등)에서 100 ℃까지 상승하는 온도에서 라니 니켈을 사용하여 촉매적 수소화 후 한 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차를 통해 N-보호기(예를 들어, PG = Boc 또는 PMB)를 도입하여 얻을 수 있다. 더 많은 정보는 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2005, 1895에서 발견할 수 있다. 화학식 4의 중간체를 상응하는 Pd 또는 Cu 촉매와 조합하여 할로(헤테로)아릴, 보론산, 보론산 에스테르로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 적절한 커플링제와 추가로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 6의 중간체는 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차(예를 들어, PG = Boc인 경우에는 산(예를 들어, HCl, TFA 등)으로 처리 또는 PG = PMB인 경우에는 수소화에 의해)를 통해 N-보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 화학식 7, 8, 9, 10, 11 및 12를 가지는 관심 화합물은 화학식 6의 중간체로부터 반응식 1에 기술된 바와 같은 절차를 통해 얻을 수 있다.
대안적으로, 본 개시물의 화합물은 또한 반응식 3에 요약된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00048
반응식 3: 모든 R1, R2, R3, R3a, R8, R9, A는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기술된 바와 같다. X = 할로겐; Y1,2 = R8, R9 또는 X; PG = 보호기.
반응식 1에 기술된 바와 같이 합성되는 PG가 보호기(예를 들어, PG = Boc 또는 PMB)인 화학식 1 및 2의 유도체를 상응하는 Pd 또는 Cu 촉매와 조합하여 보론산, 보론산 에스테르, 아닐린, 알킬 아민, 나트륨 알콕사이드(European Journal of Organic Chemistry 2012, 4914), 아연 시아나이드(Journal of Medicinal Chemistry 2010, 3330)로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 적절한 커플링제와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 4 및 5의 보로네이트 유도체는 각각 화학식 1 및 2의 중간체로부터 상응하는 Pd 촉매와 조합하여 비스(피나콜라토)디보론과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화학식 4 및 5의 유도체를 상응하는 Pd 촉매와 조합하여 커플링제와 반응시켜 화학식 3의 중간체를 얻을 수 있다. 화학식 6, 7, 8, 9, 10 및 11을 갖는 관심 화합물은 화학식 3의 중간체로부터 관련 분야의 숙련자에 알려진 절차(예를 들어, PG = Boc인 경우에는 산(예를 들어, HCl, TFA 등)으로 처리 또는 PG = PMB인 경우에는 수소화에 의해)를 통해 N-보호기 제거 후에 반응식 1에 기술된 절차에 따라 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 4에 요약된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
반응식 4: 모든 R1, R2, R8, R9, A는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기술된 바와 같다. X = 할로겐; Y1,2 = R8, R9 또는 X; PG = 보호기.
상업적으로 입수가능하거나 또는 반응식 2에 기술된 바와 같이 합성되는 화학식 1 및 2의 유도체를 상응하는 Pd 또는 Cu 촉매와 조합하여 보론산, 보론산 에스테르, 아닐린, 알킬 아민, 나트륨 알콕사이드, 아연 시아나이드로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 적절한 커플링제와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 4 및 5의 보로네이트 유도체는 각각 화학식 1 및 2의 중간체로부터 상응하는 Pd 촉매와 조합하여 비스(피나콜라토)디보론과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 화학식 4 및 5의 유도체를 상응하는 Pd 촉매와 조합하여 커플링제와 반응시켜 화학식 3의 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 8을 갖는 관심 화합물은 화학식3의 중간체로부터 반응식 2에 기술된 바와 같은 절차에 따라 얻을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시물의 화합물은 또한 반응식 5에 요약된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00050
반응식 5: 모든 R1, R2, X1, X2, X3, X4, A는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기술된 바와 같다.
상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차에 의해 합성되는 화학식 2의 니트로 헤테로아릴 카르브알데히드를 테트라메틸구아니딘 존재 하에 적합한 용매(예를 들어, THF, 1,4-디옥산 등)에서 -78 ℃에서 실온으로 상승하는 온도에서 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트와 축합하여 화학식 2의 중간체를 제공할 수 있다. 더 많은 정보는 WO2005/020987 및 WO2006/059164에서 발견할 수 있다. 화학식 3의 바이시클은 적합한 용매(예를 들어, MeOH, EtOH 등)에서 실온에서 화학식 2의 중간체의 촉매적(Pd/C) 수소화에 의해 얻을 수 있다. 화학식 3의 중간체를 상응하는 Pd 또는 Cu 촉매와 조합하여 할로(헤테로)아릴, 보론산, 보론산 에스테르로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 적절한 커플링제와 추가로 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 5의 중간체는 실온에서 화학식 4의 중간체를 환원시킨(예를 들어, BH3, THF, 또는 NaBH4 등으로 처리) 후 관련 분야의 숙련자에게 알려진 절차(예를 들어, 산(예를 들어, HCl, TFA 등)으로 처리)를 통해 N-보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다. 화학식 6을 갖는 관심 화합물은 화학식 5의 아민 유도체로부터 반응식 1에 기술된 바와 같은 반응에 의해 얻을 수 있다.
위에 묘사된 일반적인 반응식은 비제한적인 예로서 간주되어야 한다. 본 발명의 화합물은 관련 분야의 숙련자에게 알려진 다른 방법을 통해 얻을 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다: Ac - 아세틸, ACN - 아세토니트릴, AcCl - 아세틸 클로라이드, AcOH - 아세트산, Ac2O - 무수 아세트산, aq. - 수성, AIBN - 아조비스이소부티로니트릴, BF3.OEt2 - 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 착물, BH3.THF - 보란 테트라히드로푸란 착물 용액, BINAP - 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, BnBr - 벤질 브로마이드, Boc - tert-부틸옥시카르보닐, (Boc)2O - 디-tert-부틸 디카르보네이트, BzCl - 염화벤조일, Cs2CO3 - 탄산세슘, CDCl3 - 중수소화 클로로포름, CHCl3 - 클로로포름, Conc. - 진한, mCPBA - 메타-클로로퍼옥시벤조산, CuBr - 브로민화구리, CuCN - 시안화구리, CuI - 아이오딘화구리, Cu(OAc)2 - 아세트산구리(II), CuTMEDA - 구리 테트라메틸에틸렌디아민, DCC - N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, DCM - 디클로로메탄, DEA - 디에틸아민, DIBAL-H - 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민, DMAP - 4-디메틸아미노피리딘, DMC - 디메틸 카르보네이트, DMF - N,N-디메틸포름아미드, DMF-DMA - N,N -디메틸아미노포름아미드 디메틸 아세테일, DMP - 데스-마틴 페리오디난 (3-옥소-1λ5-벤조[d][1,2]아이오다옥솔-1,1,1(3H)-트리일 트리아세테이트), DMSO-d6 - 중수소화 디메틸 술폭사이드, EDC.HCl - 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로겐 클로라이드, En - 거울상이성질체, Et2O - 디에틸 에테르, EtOH - 에탄올, EtOAc - 에틸 아세테이트, Eq. - 당량, FA - 포름산, Fmoc - 플루오레닐메틸옥시카르보닐, Fmoc-Cl - 플루오레닐메틸옥시카르보닐클로라이드, h - 시간, HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HCl - 히드로겐 클로라이드, HNO3 - 질산, HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸, HOSu - N-히드록시숙신이미드, H2SO4 - 황산, K2CO3 - 탄산칼륨, KF - 플루오린화칼륨, KI - 아이오딘화칼륨, KNO3 - 질산칼륨, KOAc - 아세트산칼륨, KOtBu - 칼륨 tert-부톡사이드, K3PO4 - 인산칼륨, LAH - 리튬알루미늄히드라이드, LiHMDS - 리튬 헥사메틸디실라지드, LiOH.H2O - 수산화리튬 일수화물, MeOH - 메탄올, min. - 분, MsCl - 메탄술포닐 클로라이드, MW - 마이크로파 방사선, NaBH4 - 수소화붕소나트륨, NaBH3CN - 수소화시아노붕소나트륨, NaN3 - 아지드화나트륨, NaOtBu - 나트륨 tert-부톡사이드, NaOEt - 나트륨 에톡사이드, NaH - 수소화나트륨, NaOMe - 나트륨 메톡사이드, NaHCO3 - 중탄산나트륨, NaIO4 - 과아이오딘산나트륨, Na2SO4 - 황산나트륨, n-BuLi - n-부틸리튬, NBS - N-브로모숙신이미드, NH3 - 암모니아, NH4OAc - 아세트산암모늄, (NH4)HCO3 - 중탄산암모늄, NH4Cl - 염화암모늄, NH2Boc - tert-부틸 카르바메이트, NiCl2.H2O - 염화니켈(II) 육수화물, PBr3 - 브로민화인(III), Pd/C - 탄소 상의 팔라듐, Pd2(dba)3 - 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, Pd(dppf)Cl2 - (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II), Pd(dppf)Cl2.DCM - (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 착물, Pd(OAc)2 - 아세트산팔라듐(II), Pd(PPh3)4 - 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), pet 에테르 - 석유 에테르, Pic-BH3 - 2-피콜린 -보란 착물, Pin2B2-비스(피나콜라토)디보론, PMBCl - 4-메톡시벤질 클로라이드, PtO2 - 산화백금(IV), pTSA - p-톨루엔술폰산, PyBrop - 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 라니 Ni - 라니 니켈, RF - 체류 계수, RT - 실온, sat. - 포화, SFC - 초임계 유체 크로마토그래피, SOCl2 - 염화티오닐, TEA - 트리에틸아민, t-BuOH - tert-부탄올, THF - 테트라히드로푸란, TFA - 트리플루오로아세트산, TLC - 박층 크로마토그래피, SPhos - 디시클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀, XPhos - 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐, Xantphos - 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐.
실시예: 파트 A는 화합물의 제조를 나타내고, 한편 파트 B는 약리학적 예를 나타낸다.
파트 A: 실험 화학 절차
명시적으로 기술되지 않은 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나(공급업체, 예컨대 예를 들어, Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, FluoroChem, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Sigma 등의 세부정보는 예를 들어 SciFinder® Database에서 발견할 수 있음), 또는 그의 합성이 이미 전문 문헌에 정확하게 기술되어 있거나(실험 지침은 예를 들어 각각 Reaxys® Database 또는 SciFinder® Database에서 발견할 수 있음) 또는 관련 분야의 숙련자에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응은 필요한 경우 불활성 분위기(대부분 아르곤 및 N2)에서 수행하였다. 시약의 당량 수 및 사용되는 용매의 양 뿐만 아니라 반응 온도 및 시간은 유사한 방법으로 수행되는 상이한 반응 사이에 약간 다를 수 있다. 워크업 및 정제 방법은 각 화합물의 특징적 특성에 맞춰졌고 유사한 방법에 대해 약간 다를 수 있다. 제조된 화합물의 수율은 최적화되지 않는다.
표시 "당량"("eq." 또는 "eq" 또는 "equiv.")은 몰 당량을 의미하고, "RT" 또는 "rt"는 실온 T(23±7 ℃)를 의미하고, "M"은 농도 mol/l 표시이고, "sol."은 용액을 의미하고, "conc."은 진한을 의미한다. 용매의 혼합비는 보통 부피/부피 비로 언급된다.
마이크로파 방사선 하에서 반응을 수행하기 위해 CEM 마이크로파(Discover SP)를 사용하였다(가열 속도: 2-6 ℃/sec; 온도: 30-300 ℃ 부피 독립적 적외선(IR) 및 80-300 ℃ 광섬유(FO) 온도 측정; 압력: 0-435 psi, ActiVent™ 기술, 전력: 0-300W; 마그네트론 주파수: 2450 MHz; 반응 애지테이션(agitation): 전자기 교반; 공기 냉각: ≥25 psi(20 L/min 유속); 시스템 제어: Synergy™ 소프트웨어).
주요 분석 특성화는 모든 전형적인 화합물 및 선택된 중간 생성물에 대해 1H-NMR 분광법 및/또는 질량 분석법(MS, [M+H]+ 및/또는 [M-H]-의 m/z)에 의해 수행하였다. 일부 경우, 예를 들어 위치이성질체 및/또는 다이어테레오머(diatereomer)가 반응 동안에 형성될 수 있는 경우, 추가의 분석, 예컨대 예를 들어 13C NMR 및 NOE(nuclear overhauser effect) NMR 실험을 일부 경우에서 수행하였다.
분석 기기가 사용되었고, 예를 들어 NMR 분석을 위해서는 BRUKER AVANCE 400MHz(소프트웨어 Topspin) 또는 VARIAN MR 400MHz(VNMRJ 소프트웨어) 기계를 사용하였다. LC/MS 분석을 위해서는, 예를 들어 Acquity UPLC H-Class, Mass: Acquity SQD2 Detector (ESI), Acquity UPLC, Mass: Quatro premier XE Detector (ESI), Acquity UPLC, Mass: Waters Xevo TQ-S Detector (ESI/ ESCI), 또는 Alliance Waters 2695, Mass: Quattromicro TM (ESCI) 멀티모드 이온화를 사용하였다. 분석 HPLC는 예를 들어 Alliance Waters 2695)로 측정하였다. 분석 SFC는 예를 들어 PIC 솔루션 (소프트웨어: SFC PIC Lab Online), WATERS-X5 (소프트웨어 MASSLYNX), 또는 WATERS-UPC2 (Empower)로 수행하였다.
분취 HPLC는 예를 들어 Waters 2545(소프트웨어 Empower), Gilson(소프트웨어 Trilution) 또는 Shimadzu(소프트웨어 LC Solution)로 수행하였다. 분취 SFC는 예를 들어 Waters Thar SFC-80(소프트웨어 Chromscope), Waters Thar SFC-150(소프트웨어 Chromscope), Waters Thar SFC-200(소프트웨어 Chromscope) 또는 PIC SFC-175(소프트웨어 SFC PIC Lab Online)로 수행하였다.
입체중심을 함유하는 실시예 화합물의 구조를 그리고 절대 입체화학이 알려진 경우에는 절대 입체화학과 함께 명명한다. 절대 입체화학이 알려지지 않은 경우, 화합물은 라세미체, 다이어테레오머의 혼합물, 입체화학이 알려지지 않은 순수한 부분입체이성질체, 또는 입체화학이 알려지지 않은 순수한 거울상이성질체일 수 있다. Dia 1 및 Dia 2는 부분입체이성질체가 분리되었지만 입체화학이 알려지지 않았음을 의미한다. En 1 및 En 2는 두 거울상이성질체 모두가 분리되었지만 절대 배열이 알려지지 않음을 의미한다. 화합물의 화학명이 정확한 입체화학을 명시하지 않는 한, 화합물 코드 뒤에 주어진 접미사가 없는 것은 입체중심을 함유하는 화합물이 각각 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 얻어졌다는 것을 의미한다.
실험 부분에서 언급한 LC/MS 분석은 또한 질량 분석기 질량 분석기 Waters Quattromicro(ESCI, 멀티모드 이온화)에 연결된 Alliance Waters 2695 HPLC(PDA 검출기 장착)로 수행하였다(아래 표의 방법 L).
실험 부분에서 HPLC 분석에 사용된 조건. 실험 부분에서 언급한 LC/MS 분석은 질량 분석기 Waters Quattromicro(ESCI, 멀티모드 이온화)에 연결된 Alliance Waters 2695 HPLC(PDA 검출기 장착)로 수행하였다. 분리는 30-35 ℃로 온도 조절되는 Acquity BEH C18(1.7μm, 2.1x50mm) 컬럼 및 X-Bridge C18(3.5μm, 4.6x75mm) 컬럼으로 수행하였고, PDA 획득 파장은 210-400nm(획득 소프트웨어: MassLynx)(아래 표의 방법 L) 범위로 설정하였다. 용출은 아래 표에 기술된 방법으로 수행할 수 있다. 방법 L1 및 L6의 경우, 용매 A: milliQ 물 중의 FA LC-MS 등급 0.1%. 용매 B: ACN LC-MS 등급 중의 FA LC-MS 등급 0.1%. 방법 L2, L3 및 L4의 경우, 용매 A: milliQ 물에서 FA LC-MS 등급 0.05%. 용매 B: ACN LC-MS 등급 중의 FA LC-MS 등급 0.05%. 방법 L5의 경우, 용매 A: milliQ 물 중의 5mM (NH4)HCO3. 용매 B: ACN LC-MS 등급.
실험 부분에서 SFC 분석에 사용된 조건. 실험 부분에서 언급한 SFC 분석은 Acquity PDA 및 Acquity QDa Detector가 장착된 WATERS Acquity UPC2 QDa(Empower-3 소프트웨어)로 수행하였다. 분리는 Chiralpak AD-3(3μm, 4.6x150mm), (R,R) Whelk-O1(3.5μm, 4.6x150mm), Chiralcel OX-3(3μm, 4.6x150mm) 또는 Chiralpak IG (5μm, 4.6x150mm) 컬럼; 이동상 CO2 및 공용매 MeOH로 수행하였다. 컬럼을 30 ℃로 온도 조절하였다. 용출은 아래 표에 기술된 방법으로 수행하였다.
이 실험 부분에서 언급된 분취 HPLC 정제는 다음 시스템으로 수행하였다: Waters 2545(Empower 소프트웨어, 2996 PDA 검출기, 2707 자동샘플러), Gilson(소프트웨어 Trilution, 171 DAD 검출기, GX-271 자동샘플러), 또는 Shimadzu(소프트웨어 LC Solution, CMB-20A 검출기, SIL-10AP 자동샘플러). 분리는 Luna C18(5μm, 21.2x250mm), X-Bridge C18(5μm, 29x250mm 또는 5μm, 19x150mm), X-Select C18(5μm, 19x150mm 또는 10μm, 25x150mm), X-Select CSH Phenyl-Hexyl(5μm, 19x250mm), Gemini C18(5μm, 30x150mm), Kromasil C18(5μm, 19x150mm), YMC-Triart C18(10μm, 19x250mm) 또는 Lux Amylose-2(5μm, 30x250mm) 컬럼으로 수행하였다. 용출은 아래 표에 기술된 컬럼 및 용매로 수행하였다. 각각의 개별 화합물을 위한 구배 시스템은 표에 언급된 용매를 이용하여 사용하였다. 검출 파장은 210 및 254 nm로 정하였다.
이 실험 부분에서 언급된 분취 SFC 정제는 다음 시스템으로 수행하였다: UV/PDA 검출기 및 변형제 스트림 주입 모드가 장착된 Waters Thar SFC-80 또는 Thar SCF-200(소프트웨어 Chromscope). 분리는 Chiralpak AD-H(5μm, 30x250mm), (R,R) Whelk-O1(5μm, 30x250mm), Lux Cellulose-4(5μm, 30x250mm) 또는 Lux i-Amylose-3(5μm, 30x250mm) 컬럼; 이동상 CO2 및 공용매 MeOH로 수행하였다. 컬럼은 30 ℃로 온도 조절하였다. 검출 파장은 214nm로 정하였다. 용출은 아래 표에 기술된 방법으로 수행하였다.
tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-1)의 합성
Figure pct00088
단계 1: 디에틸 2-아세트아미도말로네이트(11.0 g, 50.6 mmol)를 갓 제조된 NaOEt 용액(1.2 g의 Na 금속을 50 mL EtOH에 0 ℃에서 질소 분위기 하에 용해함)으로 RT에서 처리하고, 50 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1-(클로로메틸)-2-니트로벤젠(8.6 g, 50.6 mmol) 및 KI(0.4 g, 2.5 mmol)로 50 ℃에서 처리하고, 70 ℃에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(13.0 g, LC/MS 79%)을 제공하였고, 이것을 80 g 레벨레리스(reveleris) 컬럼 및 pet 에테르 중의 50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(grace)로 정제하여 디에틸 2-아세트아미도-2-(2-니트로벤질)말로네이트를 연황색 고체(10 g, 56%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 352.9 [M+H]+)
단계 2: sat. NH4Cl 용액(20 mL) 및 철 분말(6.3 g, 113.3 mmol)을 EtOH(50 mL) 및 THF(25 mL) 중의 디에틸 2-아세트아미도-2-(2-니트로벤질)말로네이트(10.0 g, 28.4 mmol)의 교반 용액에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 h 동안 가열하여 환류시켰다(90 ℃). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF:0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH(100 mL)로 여러 번 세척하였다. 여액을 농축하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 에틸 3-아세트아미도-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 베이지색 고체(7.0 g, 89%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z277.1 [M+H]+)
단계 3: 에틸 3-아세트아미도-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(8 g, 28.98 mmol)를 conc. HCl(40 mL)에 용해하고, 3.5 h 동안 가열하여(110 ℃) 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기 분획을 버리고, 수상을 NaOH 수용액(pH > 12)으로 염기성화하고, DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다(3 x 40 mL). 유기 분획을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 회백색 고체(1.5 g, 31%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 161.0 [M+H]+). 이 화합물과 함께, 3 g의 N-아세틸화된 중간체를 단리하였다. (LC/MS; m/z 205.1 [M+H]+)
단계 4: THF(16 mL) 중의 3-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(2.0 g, 12.3 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(3.5 mL, 24.6 mmol)로, 이어서 THF(4 mL) 중의 (Boc)2O(2.6 mL, 12.3 mmol)의 용액으로 아르곤 분위기 하에서 처리하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.53, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(1.9 g)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼 및 pet 에테르 중의 50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-1)를 회백색 고체(1.5 g, 46%)로서 제공하였다. (LC/MS; m/z 263.0 [M+H]+)
실시예 1: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 001)의 합성
단계 1: 1,4-디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-1)(2.1 g, 8 mmol)의 용액을 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(4.3 g, 16 mmol), 트랜스-1,2-시클로헥산디아민(182 mg, 1.62 mmol), CuI(304 mg, 1.6 mmol) 및 K2CO3(2.42 g, 17.6 mmol)로 아르곤 하에서 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물(2.5 g)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼 및 pet 에테르 중의 50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-2)를 회백색 고체(1.3 g, 40%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 407.2 [M+H]+)
단계 2: THF(15 mL) 중의 tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-2)(1.5 g, 3.7 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, BH3.THF(THF 중의 1M, 18.0 mL, 18.5 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, MeOH(13 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(1.4 g)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 40% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(1.1 g, 76%)를 제공하였다. (LC/MS; m/z 393.0 [M+H]+)
단계 3: 1,4-디옥산(5 mL) 중의 tert-부틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(1.1 g, 2.8 mmol)의 용액을 HCl(1,4-디옥산 중의 4M)(10 mL)로 0 ℃에서 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 Et2O(12 mL)로 세척하고, 건조시켜 황색 고체(850 mg, 92%)를 제공하였다. 140 mg의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-3.HCl)를 분취 HPLC 방법 H2로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민(Int-3; Cpd. No. 171)을 회백색 고체(20 mg, 21%)로 제공하였다(LC/MS; m/z 293.2 [M+H]+)
단계 4: 1,4-디옥산(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-3.HCl)(100 mg, 0.304 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, NaHCO3(128 mg, 1.52 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(33 mg, 0.36 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.50, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(8 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(90 mg)을 제공하였고, 이것을 또 다른 반응 배치(batch)로부터의 추가 80 mg의 조 생성물과 합하고, 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 001)를 회백색 고체(20 mg, 10%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 347.2 [M+H]+). 키랄 SFC 정제: 60 mg의 Cpd. No. 001을 분취 SFC 방법 K1으로 추가 정제하여 Cpd. No. 001-En1(10 mg) 및 Cpd. No. 001-En2(10 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 347.2 [M+H]+). 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S1으로 평가하였다: Cpd. No. 001-En1, 99.9%ee; Cpd. No. 001-En2, 99.2%ee.
다음 화합물을 Cpd. No. 001과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 002, Cpd. No. 003, Cpd. No. 004, Cpd. No. 005, Cpd. No. 006, Cpd. No. 007, Cpd. No. 008, Cpd. No. 009, Cpd. No. 010, Cpd. No. 011, 및 Cpd. No. 012.
실시예 2: N-(1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 013)의 합성
Figure pct00090
단계 1: ACN(10 mL) 중의 시클로헥스-1-엔-1-일보론산(1.9 g, 15.2 mmol)의 용액을 CuTMEDA(2.1 g, 4.5 mmol), Cs2CO3(2.47 g, 7.6 mmol) 및 tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-1)(1 g, 3.8 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc. RF: 0.6, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(50 mL)로 헹구었다. 여액을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 연갈색 검(1.1 g)으로 제공하였다. 이것을 실리카(100-200 메쉬) 및 pet 에테르 중의 14% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (1-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(140 mg, 5%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 343.3 [M+H]+)
단계 2: MeOH(5 mL) 중의 tert-부틸 (1-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(140 mg, 0.40 mmol, LC/MS 83%)의 용액을 10% Pd/C(45 mg)로 질소 분위기 하에서 처리하고, RT에서 수소 분위기(풍선 압력) 하에서 48 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc. RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(20 mL)로 헹구었다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (1-시클로헥실-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 검(62 mg, 44%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 345.4 [M+H]+)
단계 3-5: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(70 mg, 0.21 mmol, LC/MS 45%)은 연갈색 검을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 얻어진 분획을 동결건조하여 N-(1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 013)를 회백색 고체(5 mg, 19%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 285.2 [M+H]+)
실시예 3: 4-(3-아크릴아미도-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸벤즈아미드(Cpd. No. 014)의 합성
Figure pct00091
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질 Int-1(500 mg, 1.90 mmol)은 메틸 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조에이트(Int-4)를 백색 고체(350 mg, 72%)로 수득하였다. (LC/MS; m/z 383.3 [M+H]+)
단계 3: THF(2 mL), MeOH(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조에이트(Int-4)(250 mg, 0.65 mmol, LC/MS 83%)의 용액을 LiOH.H2O(107 mg, 2.61 mmol)로 0 ℃에서 처리하고, 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.1, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 농축하고, 물(5 mL)로 희석하고, 1N HCl(pH 6)로 산성화하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조산을 연황색 고체(210 mg, 93%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 369.0 [M+H]+)
단계 4: DMF(3 mL) 중의 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조산(250 mg, 0.67 mmol, LC/MS 89%)의 용액을 HATU(516 mg, 1.35 mmol), DIPEA(219 mg, 1.69 mmol), 메틸 아민 용액(THF 중의 2M, 1.3 mL, 2.68 mmol)으로 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 처리하고, RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.20, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 얼음물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 얼음물(4 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 tert-부틸 (1-(4-(메틸카르바모일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 연황색 검(260 mg, 78%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 382.1 [M+H]+)
단계 5-6: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(280 mg, 0.73 mmol, LC/MS 70%)은 연황색 고체를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에서 동결건조하여 4-(3-아크릴아미도-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸벤즈아미드(Cpd. No. 014)를 회백색 고체(41 mg, 43%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 336.2 [M+H]+)
tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-5)의 합성
Figure pct00092
단계 1: THF(10 mL) 중의 퀴놀린-3-아민(1.0 g, 6.9 mmol)의 용액(스틸 밤(steal bomb))을 EtOH(3 mL) 중의 6M NH3, 라니 Ni(2.0 g)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 수소 기체(100 psi) 하에서 교반하고, 16 h 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.20, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 조 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민을 갈색 검(600 mg, 48%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 149.1 [M+H]+)
단계 2: DCM(20 mL) 중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민(600 mg, 4.05 mmol, LC/MS 82.78%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(410 mg, 4.05 mmol), (Boc)2O (795 mg, 3.646 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하고, RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-5)를 연갈색 고체(600 mg, 59%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 249.2 [M+H]+)
실시예 4: N-(1-(3-아세트아미도페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 015)의 합성
Figure pct00093
단계 1: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 1-브로모-3-니트로벤젠(100 mg, 0.49 mmol) 및 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-5)(172 mg, 0.69 mmol)의 용액을 Cs2CO3(323 mg, 0.99 mmol), Pd(OAc)2(14 mg, 0.062 mmol) 및 Xantphos(34 mg, 0.058 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에서 120 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3 x 50 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물(250 mg, LC/MS 순도 70%)을 갈색 검으로 제공하였고, 이것을 실리카 겔(100-200 메쉬, 10 g)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 pet 에테르 중의 15% EtOAc로 용출하였다. 얻어진 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (1-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(180 mg, 99%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 370.3 [M+H]+)
단계 2: THF(4 mL), MeOH(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 tert-부틸 (1-(3-니트로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(135 mg, 0.36 mmol, LC/MS 95%)의 용액을 Fe(201 mg, 3.5 mmol) 및 NH4Cl(388 mg, 7.18 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc. RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(2 x 40 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (1-(3-아미노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 황색 검(85 mg, 69%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 340.1 [M+H]+)
단계 3: THF(5 mL) 중의 tert-부틸 (1-(3-아미노페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(85 mg, 0.25 mmol, LC/MS 87%)의 용액을 TEA(126 mg, 1.2 mmol) 및 AC2O(31 mg, 0.3 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 80% EtOAc. RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 염수(2 x 100 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물(130 mg)을 황색 검으로 제공하였고, 이것을 실리카 겔(100-200 메쉬, 12 g)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 pet 에테르 중의 70% EtOAc로 용출하였다. 얻어진 분획을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (1-(3-아세트아미도페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 황색 검(75 mg, 79%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 382.1 [M+H]+)
단계 4-5: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(72 mg, 0.18 mmol, LC/MS 96%)은 갈색 검을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(3-아세트아미도페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 015)를 회백색 고체(10 mg, 20%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 336.3 [M+H]+)
tert-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(Int-6)의 합성
ACN(10 mL) 중의 5-브로모-1H-인돌(1 g, 5.1 mmol)의 용액을 DMAP(0.031 g, 0.25 mmol) 및 (Boc)2O(1.4 g, 6.63 mmol)로 RT에서 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.63, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(Int-6)를 연갈색 고체(1.2 g, 79%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 296.1 [M+H]+)
다음 중간체(Int-7)를 Int-6과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
실시예 5: N-(1-(1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 016)의 합성
Figure pct00096
단계 1: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-5)(400 mg, 1.61 mmol, LC/MS 98%)의 용액(밀폐된 튜브)을 tert-부틸 5-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(Int-6)(951 mg, 3.22 mmol, LC/MS 99%), Cs2CO3(1051 mg, 3.22 mmol)로 RT에서 처리하고, 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. XPhos(153 mg, 0.32 mmol) 및 Pd2(dba)3(147 mg, 0.16 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.55, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 황색 검(500 mg, LC/MS 38%)으로 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중 10% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 5-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 황색 고체(300 mg, 35%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 464.1 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(300 mg, 0.64 mmol, LC/MS 87%)은 연황색 검을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(1H-인돌-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 016)를 회백색 고체(12 mg, 17%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 318.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 016과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 017, Cpd. No. 018, Cpd. No. 019, Cpd. No. 020, Cpd. No. 021, Cpd. No. 022, Cpd. No. 023, Cpd. No. 024, Cpd. No. 025, Cpd. No. 026, Cpd. No. 027, Cpd. No. 028, Cpd. No. 029, Cpd. No. 030, Cpd. No. 031, 및 Cpd. No. 142. Int-7을 사용하여 화합물 Cpd. No. 017을 제조하였다.
실시예 6: N-(1-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 032)의 합성
Figure pct00097
단계 1: 톨루엔(10 mL) 중의 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-5)(100 mg, 0.52 mmol), 1-브로모-3-클로로벤젠(195 mg, 0.78 mmol) 및 NaOtBu(93 mg, 0.97 mmol의 용액(밀폐된 튜브)을 아르곤으로 3 min 동안 탈기하였다. BINAP(26 mg, 41 μmol) 및 Pd2(dba)3 (19 mg, 20 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 120 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.6, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 물질(400 mg, LC/MS 39%)을 제공하였고, 이것을 24 g 레벨레리스 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 12% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (1-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(75 mg, 40%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 359.0 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(130 mg, 0.36 mmol)은 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 032)를 회백색 고체(37 mg, 42%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 313.2 [M+H]+)
실시예 7: N-(1-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 033)의 합성
Figure pct00098
단계 1: 톨루엔(20 mL) 중의 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-5)(500 mg, 2.01 mmol)의 용액(밀폐된 튜브)을 1-브로모-4-클로로벤젠(1.35 g, 7.05 mmol), NaOtBu(359 mg, 3.74 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. Pd2(dba)3(73 mg, 0.08 mmol), BINAP(100 mg, 0.161 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.70, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 갈색 검(2.0 g, LC/MS 19%)으로 제공하였고, 이것을 실리카 100-200 메쉬 및 용출제로서 pet 에테르 중의 10% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(500 mg, 62%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 359.2 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(150 mg, 0.51 mmol, LC/MS 76%)은 연황색 고체를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 033)를 회백색 고체(33 mg, 27%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 313.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 033과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 034, Cpd. No. 035, 및 Cpd. No. 036.
실시예 8-9: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)프로피온아미드(Cpd. No. 037) 및 3-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)부트-2-엔아미드(Cpd. No. 038)의 합성
Figure pct00099
단계 1: DCM(3 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(35 mg, 0.1 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(0.03 mL, 0.16 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(7.8 mg, 0.08 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.40, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(10 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(40 mg)을 제공하였다. 또 다른 배치로부터의 추가 45 mg의 조 생성물을 혼합하고, 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조 하에 증발시켜 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)프로피온아미드(Cpd. No. 037)를 회백색 고체 (17 mg, 23%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 349.2 [M+H]+)
단계 2: DCM(5 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(150 mg, 0.45 mmol)의 용액을 TEA(69.2 mg, 0.68 mmol) 및 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드(65 mg, 0.54 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 황색 액체(160 mg, LC/MS 67%)로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 3-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)부트-2-엔아미드(Cpd. No. 038)를 회백색 고체(16 mg, 9%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 375.2 [M+H]+)
실시예 10: 2-플루오로-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 039)의 합성
Figure pct00100
톨루엔(5.0 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민(Int-1)(200 mg, 0.68 mmol)의 용액을 메틸 2-플루오로아크릴레이트(108 mg, 1.03 mmol) 및 Me3Al(톨루엔 중의 2M, 1.02 mL, 2.05 mmol)로 RT에서 처리하였다(밀폐된 튜브). 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.51, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(250 mg, LC/MS 46%)을 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 40% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 039)를 연황색 고체(109 mg, 43%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 365.2 [M+H]+)
실시예 11: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)프로피올아미드(Cpd. No. 040)의 합성
DMF(4 mL) 중의 프로피올산(32.01 mg, 0.457 mmol) 및 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(150 mg, 0.457 mmol, LC/MS 96%)의 용액을 HATU(260 mg, 0.683 mmol) 및 DIPEA(147.3 mg, 1.141 mmol)로 0 ℃에서 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.6, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 얼음물(2 x 20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 연갈색 검(115 mg, LC/MS 77%)으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)프로피올아미드를 회백색 고체(Cpd. No. 040)(33 mg, 21%)로 제공하였다. (LC/MS; 345.2 m/z [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 040과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 041 및 Cpd. No. 042. 화합물 Cpd. No. 042의 경우, 2-시아노아크릴산을 사용하였다. 반응 생성물은 정제시 환화하였다.
실시예 12-13: 2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)에탄-1-올(Cpd. No. 043) 및 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)글리신(Cpd. No. 044)의 합성
Figure pct00102
단계 1: ACN(4 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(100 mg, 0.3 mmol)의 용액을 K2CO3(105 mg, 0.76 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(50 mg, 0.30 mmol)로 RT에서 처리하고, 16 h 동안 RT에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 에틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)글리시네이트 (130 mg, 90%)를 황색 액체로 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. (LC/MS; m/z 379.2 [M+H]+)
단계 2: THF(2 mL) 중의 에틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)글리시네이트 (130 mg, 0.34 mmol, LC/MS 80%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 질소 분위기 하에서 LAH(THF 중의 2M, 0.17 mL, 0.34 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액(10 mL)으로 0 ℃에서 켄칭하고, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(100 mg. LC/MS 85%)을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)에탄-1-올(Cpd. No. 043)을 회백색 고체(25 mg, 27%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 337.2 [M+H]+). 키랄 SFC 정제: 60 mg의 Cpd. No. 043을 분취 SFC 방법 K2로 추가 정제하여 Cpd. No. 043-En1(7 mg) 및 Cpd. No. 043-En2(9 mg) 둘 모두를 회백색 검으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 337.2 [M+H]+). 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S2로 평가하였다: Cpd. No. 043-En1, 96.1%ee; Cpd. No. 043-En2, 95.3%ee.
단계 3: THF(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 에틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)글리시네이트(120 mg, 0.31 mmol, LC/MS 71%)의 교반된 용액을 LiOH.H2O(33.3 mg, 0.7 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 2M HCl 용액(pH 5)으로 산성화하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(55 mg, LC/MS 90%)을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H10으로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)글리신(Cpd. No. 044)을 회백색 고체(24 mg, 30%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 351.2 [M+H]+)
다음 화합물을 각각 Cpd. No. 043 및 Cpd. No. 044와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 045 및 Cpd. No. 046. Cpd. No. 045의 거울상이성질체는 분취 SFC 방법 K3에 의한 것이었다. 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S2로 평가하였다: Cpd. No. 045-En1, 94.9%ee; Cpd. No. 045-En2, 91.2%ee.
실시예 14-16: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄술폰아미드(Cpd. No. 047), N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)에텐술폰아미드(Cpd. No. 048), 및 N-(2-(메틸술포닐)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민(Cpd. No. 049)의 합성
Figure pct00103
단계 1: DCM(5 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(150 mg, 0.45 mmol)(Int-1.HCl)의 용액을 TEA(115 mg, 1.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(62.5 mg, 0.54 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1.5 h 동안 질소 분위기 하에 교반하고, TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 황색 액체(120 mg, LC/MS 75%)로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄 술폰아미드(Cpd. No. 047)를 회백색 고체(14 mg, 9%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 371.2 [M+H]+)
단계 2: DCM(10 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(200 mg, 0.60 mmol)(Int-1.HCl)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, DIPEA(157 mg, 1.21 mmol) 및 2-클로로에탄-1-술포닐 클로라이드(99 mg, 0.60 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.6, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(260 mg)을 연갈색 액체로 제공하였고, 이것을 12 g 레벨레리스 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 생성물(120 mg, LC-MS 87%)을 회백색 검으로 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC 방법 H5로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에서 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)에텐술폰아미드(Cpd. No. 048)를 회백색 고체(42 mg, 18%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 383.2 [M+H]+)
단계 3: ACN(3 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(120 mg, 0.36 mmol)의 용액(밀폐된 튜브)을 K2CO3(149 mg, 1.08 mmol), 1-브로모-2-(메틸술포닐)에탄(235 mg, 1.25 mmol)으로 RT에서 처리하고, 120 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.47, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT에서 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 연황색 검(120 mg, LC/MS 55.94%)으로 제공하였다. 이 배치에 제2 배치로부터의 25 mg(LC/MS 54%)을 첨가하고, 합한 배치는 분취 HPLC 방법 H7이었다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(2-(메틸술포닐)에틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민(Cpd. No. 049)을 연황색 검(13 mg, 9%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 399.2 [M+H]+)
실시예 17-18: 2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-1,2-티아제티딘-1,1-디옥사이드(Cpd. No. 050) 및 N-메틸-2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)에탄-1-술폰아미드(Cpd. No. 051)의 합성
Figure pct00104
단계 1: DCM(3 mL) 및 ACN(3 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(300 mg, 0.91 mmol)의 용액을 K2CO3(252 mg, 1.82 mmol) 및 에탄술포닐 플루오라이드(101 mg, 0.91 mmol)로 0 ℃에서 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.46, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 회백색 검(350 mg, LC/MS 78% Int-8; m/z 403.1 [M+H]+)으로 제공하였다. 조 생성물을 12 g 레벨레리스 컬럼(실리카 겔) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-1,2-티아제티딘-1,1-디옥사이드(Cpd. No. 051)를 회백색 고체(170 mg, 52%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 383.2 [M+H]+). 컬럼 정제 동안 Int-8은 Cpd. No. 050으로 환화된다.
단계 2: MeOH(2 mL) 중의 2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)에탄-1-술포닐플루오라이드(Int-8)(100 mg, LC/MS 67%)의 용액(밀폐된 튜브)을 메틸 아민(MeOH 중의 25%, 2 mL)으로 처리하고, 80 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.43, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물(90 mg, LC/MS 84%)을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H7으로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-메틸-2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)에탄-1-술폰아미드를 연황색 검(Cpd. No. 051)(10 mg, 14%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 414.3 [M+H]+)
실시예 19-21: 2-시아노-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아세트아미드(Cpd. No. 052), 3-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)프로판니트릴(Cpd. No. 053), 및 2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)아세토니트릴(Cpd. No. 054)의 합성
Figure pct00105
단계 1: DCM(4 mL) 중의 2-시아노아세트산(97 mg, 1.14 mmol)의 용액을 DIPEA(176 mg, 1.37 mmol), EDC.HCl(219 mg, 1.14 mmol) 및 HOBt(154 mg, 1.14 mmol)로 RT에서 질소 분위기 하에 처리하고, 10 min 동안 교반하였다. 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(150 mg, 0.45 mmol, LC/MS 83%)를 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 8 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.47, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 황색 검(320 mg, LC/MS 60%)으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 2-시아노-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아세트아미드(Cpd. No. 052)를 회백색 고체(75 mg, 55%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 360.2 [M+H]+)
단계 2: 아크릴로니트릴(10 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(100 mg, 0.30 mmol, LC/MS 92%)의 용액(밀폐된 튜브)을 K2CO3(126 mg, 0.91 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.73, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 갈색 검(200 mg, LC/MS 58%)으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 3-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)프로판니트릴(Cpd. No. 053)을 연황색 검(34 mg, 36%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 346.2 [M+H]+)
단계 3: ACN(3 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(Int-1.HCl)(150 mg, 0.45 mmol, LC/MS 83%)의 용액(밀폐된 튜브)을 K2CO3(189 mg, 1.37 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(65 mg, 0.54 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.67, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 갈색 검(210 mg, LC/MS 64%)으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H43으로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아미노)아세토니트릴(Cpd. No. 054)을 회백색 고체(43 mg, 34%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 332.2 [M+H]+)
실시예 22: tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)의 합성
Figure pct00106
단계 1: CHCl3(300 mL) 중의 1-브로모-2-메틸-3-니트로벤젠(30.0 g, 138.9 mmol)의 용액을 AIBN(2.2 g, 13.8 mmol) 및 NBS(51.9 g, 291.6 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 5% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 얼음물(400 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(3x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(40 g)을 제공하였고, 이것을 120 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 10% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-니트로벤젠을 회백색 고체(36 g, 87%)로 제공하였다.
단계 2: 디에틸 2-아세트아미도말로네이트(30.0 g, 138.1 mmol)를 갓 제조된 NaOEt 용액(3.3 g의 Na 금속을 150 mL EtOH에 0 ℃에서 질소 분위기 하에 용해함)으로 RT에서 처리하고, 50 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-니트로벤젠(40.4 g, 138.1 mmol) 및 KI(1.1 g, 6.9 mmol)로 50 ℃에서 처리하고, 70 ℃에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(250 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(37.0 g)을 제공하였고, 이것을 120 g 레벨레리스 컬럼 및 pet 에테르 중의 50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 디에틸 2-아세트아미도-2-(2-브로모-6-니트로벤질)말로네이트를 회백색 고체(25 g, 42%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 430.9 [M+H]+)
단계 3: sat. NH4Cl 용액(48 mL) 및 철 분말(11.9 g, 214 mmol)을 EtOH(160 mL) 및 THF(70 mL) 중의 디에틸 2-아세트아미도-2-(2-브로모-6-니트로벤질)말로네이트(23.0 g, 53.5 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 h 동안 가열하여 환류하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(90 mL)로 여러 번 세척하였다. 여액을 증발시키고, EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 에틸 3-아세트아미도-5-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 회백색 고체(18.5 g, 53%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 355.1 [M+H]+)
단계 4: 에틸 3-아세트아미도-5-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(18.5 g, 52.3 mmol, LC/MS 55%)를 conc. HCl(190 mL)에 용해하고, 16 h 동안 가열하여 환류하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 고체 물질을 여과하고, 냉수(80 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조하여 3-아미노-5-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드를 회백색 고체(8.3 g, 100%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 241.3 [M+H]+). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: THF(75 mL) 중의 3-아미노-5-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드(8.0 g, 29 mmol, LC/MS 88%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(16.3 mL, 123 mmol)로, 이어서 THF(5 mL) 중의 (Boc)2O(6.0 mL, 27.7 mmol)의 용액으로 아르곤 분위기 하에서 처리하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.53, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(140 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(9.0 g)을 제공하였고, 이것을 80 g 레벨레리스 컬럼(실리카 겔) 및 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(7.7 g, 70%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 340.8 [M+H]+)
단계 6: 1,4-디옥산(80 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(8.0 g, 23.5 mmol, LC/MS 91%)의 용액을 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(12.7 g, 47 mmol), 트랜스-1,2-시클로헥산디아민(535 mg, 4.7 mmol), CuI(894 mg, 4.7 mmol) 및 K2CO3(8.1 g, 58.7 mmol)로 아르곤 하에서 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물(9.0 g)을 제공하였고, 이것을 80 g 레벨레리스 컬럼 및 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-X15)를 회백색 고체(1.2 g, 9%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 485.1 [M+H]+)
단계 7: THF(4 mL) 중의 Int-X15(600 mg, 1.2 mmol, LC/MS 80%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, BH3.THF(THF 중의 1M, 6.0 mL, 6.1 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, MeOH(4 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(700 mg)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 40% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(320 mg, 51%, LC/MS 76%)를 제공하였다. 100 mg을 분취 HPLC 방법 H3로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 증발시키고, 동결건조하여 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(42 mg, 56%)를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 471.2 [M+H]+)
중간체 Int-X16을 Int-X15와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
화합물 Cpd. No. 056(단계 1에서 1-플루오로-2-메틸-3-니트로벤젠 사용)을 Cpd. No. 055와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 23: tert-부틸 (6-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 057)의 합성
Figure pct00108
단계 1: CHCl3(200 mL) 중의 4-브로모-2-메틸-3-니트로벤젠(20.0 g, 92.6 mmol)의 용액을 AIBN(1.51 g, 9.3 mmol) 및 NBS(32.96 g, 185.2 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 7% EtOAc, RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 얼음물(200 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(3x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(22 g)을 제공하였고, 이것을 100-200 메쉬 실리카 겔 및 용출제로서 pet 에테르 중의 2% EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-니트로벤젠을 연황색 고체(13.9 g, 49%)로 제공하였다.
단계 2: 디에틸 2-아세트아미도말로네이트(9.66 g, 44.55 mmol)를 갓 제조된 NaOEt 용액의 용액(1.06 g의 Na 금속을 120 mL EtOH에 0 ℃에서 질소 분위기 하에 용해함)으로 RT에서 처리하고, 1 h 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-니트로벤젠(11.9 g, 40.5 mmol) 및 KI(0.67 g, 4.05 mmol)로 60 ℃에서 처리하고, 60 ℃에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(150 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 제공하여 디에틸 2-아세트아미도-2-(5-브로모-2-니트로벤질)말로네이트를 황색 고체(12.9 g, 62%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 431.1 [M+H]+). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: sat. NH4Cl 용액(12.6 mL) 및 철 분말(3.11 g, 56 mmol)을 EtOH(40 mL) 및 THF(20 mL) 중의 디에틸 2-아세트아미도-2-(5-브로모-2-니트로벤질)말로네이트(6.0 g, 14.0 mmol)의 용액에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 h 동안 가열하여 환류하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(60 mL)로 여러 번 세척하였다. 여액을 증발시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 에틸 3-아세트아미도-6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트를 황색 고체(5.0 g, 96%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 355.1 [M+H]+). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 에틸 3-아세트아미도-6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(5 g, 14.1 mmol, LC/MS 95%)를 conc. HCl(50 mL)에 용해하고, 120 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 고체 물질을 여과하고, 냉수(100 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조하여 3-아미노-6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드를 연황색 고체(2.2 g, 56%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 241.2 [M+H]+). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: THF(17 mL) 중의 3-아미노-6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 히드로클로라이드(2.2 g, 8 mmol, LC/MS 94%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(2.0 mL, 20 mmol)로, 이어서 THF(5 mL) 중의 (Boc)2O(1.74 mL, 8.0 mmol)의 용액으로 아르곤 분위기 하에서 처리하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.53, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(2.6 g)을 제공하였고, 이것을 12 g 레벨레리스 컬럼(실리카 겔) 및 pet 에테르 중의 11% EtOAc 의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(2.2 g, 86%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 341.1 [M+H]+)
단계 6: DCM(25 mL) 중의 tert-부틸 (6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(2.2 g, 6.5 mmol)의 용액을 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(2.47 g, 13 mmol), Cu(OAc)2(2.3 g, 13 mmol) 및 DIPEA(5.8 mL, 32.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기(풍선 압력) 하에 RT에서 24 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV 활성. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(60 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 연황색 검(3 g, LC/MS 28%)으로 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 12% EtOAc의 구배로 용출하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(1 g, 21%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 485.3 [M+H]+)
단계 7: THF(10 mL) 중의 tert-부틸 (6-브로모-2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(1.0 g, 2.1 mmol, LC/MS 69%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, BH3.THF(THF 중의 1M, 10.5 mL, 10.5 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, MeOH(10 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(750 mg, LC/MS 56%)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 40% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 057)를 황색 고체(361 mg, 54%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 471.2 [M+H]+)
실시예 24-25: N-(5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 058) 및 N-(5-(피리딘-3-일메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 059)의 합성
Figure pct00109
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(Cpd. No. 055; 300 mg, 0.63 mmol)은 황색 고체를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H8으로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 058)를 회백색 고체(72 mg, 23%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 425.2 [M+H]+)
단계 3: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(1 g, 2.1 mmol, LC/MS 99%)의 용액을 Pin2B2(0.8 g, 3.15 mmol) 및 KOAc(0.515 g, 5.25 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, Pd(dppf)Cl2(0.153 g, 0.21 mmol)로 처리하고, 110 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc, RF: 0.29, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(100 mL)로 헹구었다. 여액을 물(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 연갈색 검(1.3 g, LC/MS 69%)으로 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 7% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 연황색 고체(800 mg, 61%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 519.3 [M+H]+)
단계 4: 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(3 mL) 중의 tert-부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(580 mg, 1.119 mmol, LC/MS 84%)의 용액(밀폐된 튜브)을 3-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드(200.7 mg, 1.231 mmol) 및 K3PO4(949.5 mg, 4.478 mmol)으로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, Pd(dppf)Cl2(81.9 mg, 0.111 mmol)로 처리하고, 110 ℃에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.20, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAC(50 mL)로 헹구었다. 여액을 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 갈색 반고체(700 mg, LC/MS 76%)로 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로 pet 에테르 중의 35% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (5-(피리딘-3-일메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(380 mg, 83%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 484.2 [M+H]+)
단계 5-6: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(380 mg, 0.786 mmol)은 연갈색 검을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(피리딘-3-일-메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 059)를 회백색 고체(29 mg, 18%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 438.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 058 및 Cpd. No. 059와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 060, Cpd. No. 061, Cpd. No. 062, 및 Cpd. No. 063. Cpd. No. 060은 Cpd. No. 056으로부터 제조된다.
실시예 26: N-(5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 064)의 합성
Figure pct00110
단계 1: 1,,4-디옥산(4 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(400 mg, 0.82 mmol)의 용액을 K2CO3(285 mg, 2.0 mmol), 메틸 보론산(59.4 mg, 0.9 mmol)으로 처리하고, 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2(60.4 mg, 0.08 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물(520 mg)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 15% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(220 mg, 49%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 407.1 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(220 mg, 0.54 mmol, LC/MS 77%)은 황색 액체를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 064)를 회백색 고체(40 mg, 32%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 361.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 064와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 065, Cpd. No. 066, Cpd. No. 067, 및 Cpd. No. 068. Cpd. No. 065는 Cpd. No. 057로부터 출발하여 제조하였다. Cpd. No. 066 및 Cpd. No. 067을 제조하기 위해, 물 및 1,4-디옥산 중의 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 K3PO4를 사용하였다. 유사한 조건 및 4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)모르폴린을 사용하여 Cpd. No. 068을 제조하였다.
실시예 27-28: N-(5-(페닐아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 069) 및 N-(5-(피리딘-3-일아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 070)의 합성
Figure pct00111
단계 1: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(800 mg, 1.70 mmol)의 용액(밀폐된 튜브)을 KOtBu(476 mg, 4.25 mmol) 및 아닐린(474 mg, 5.10 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈기하고, Xantphos(196 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3(155 mg, 0.17 mmol)로 처리하고, 110 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.04, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT에서 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(50 mL)로 헹구었다. 여액을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 연갈색 검(900 mg, LC/MS 69%)으로 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 N5-페닐-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3,5-디아민을 황색 고체(450 mg, 66%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 384.2 [M+H]+)
단계 2: 이 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(100 mg, 0.26 mmol, LC/MS 96%)은 연청색 고체를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(페닐아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 069)를 회백색 고체(28 mg, 25%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 438.2 [M+H]+)
단계 3: 1,4-디옥산(5 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(500 mg, 1.06 mmol)의 용액(밀폐된 튜브)을 K2CO3(440 mg, 3.1 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. 피리딘-3-아민(149 mg, 1.5 mmol), XPhos(99.9 mg, 0.21 mmol), Pd2(dba)3(97.3 mg, 0.1 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.17, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(15 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 8 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물(800 mg)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 50% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5-(피리딘-3-일아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 갈색 고체(240 mg, 46%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 485.4 [M+H]+)
단계 4-5: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(190 mg, 0.39 mmol)은 갈색 액체를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(피리딘-3-일아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 070)를 회백색 고체(26 mg, 18%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 439.2 [M+H]+)
다음 화합물을 각각 Cpd. No. 069 및 Cpd. No. 070과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 071 및 Cpd. No. 072.
실시예 29: N-(5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 073)의 합성
Figure pct00112
단계 1-2: 1,4-디옥산(8 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(2.0 g, 4.3 mmol, LC/MS 82%)의 용액을 HCl(1,4-디옥산 중의 4M, 20 mL)과 함께 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 용해하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 Et2O(15 mL)로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드를 황색 고체(1.5 g, 99%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 372.9 [M+H]+). ACN(20 mL) 중의 5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민 히드로클로라이드(1.5 g, 3.7 mmol, LC/MS 94%)의 용액을 KI(61 mg, 0.37 mmol), K2CO3(1.53 g, 11.1 mmol) 및 PMBCl(0.86 g, 5.55 mmol)로 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.6, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(60 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물(3.0 g)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민을 황색 검(2.1 g, 89%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 611.0 [M+H]+)
단계 3: 갓 제조된 NaOMe 용액의 용액(48 mg의 Na 금속을 10 mL의 MeOH에 용해함)을 5-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민(1.2 g, 2.0 mmol, LC/MS 90%), CuBr(28 mg, 0.2 mmol) 및 DMF(4 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.4, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물(2.0 g)을 제공하였고, 이것을 24 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민을 황색 검(720 mg, 63%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 562.7 [M+H]+)
단계 4: EtOAc(5 mL) 중의 5-메톡시-N,N-비스(4-메톡시벤질)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민(400 mg, 0.71 mmol, LC/MS 87%)의 용액에 10% Pd/C(120 mg) 및 촉매적 aq. NH3(1.5 mL)를 첨가하였다. 용액을 수소 기체 분위기(100 psi) 하에 48 h 동안 70 ℃에 두었다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-아민을 황색 액체(185 mg, 87%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 322.9 [M+H]+)
단계 5: 이 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(336 mg, 1.03 mmol)은 갈색 고체를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 073)를 회백색 고체(14 mg, 4%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 377.1 [M+H]+)
실시예 30-32: tert-부틸 (3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트(Cpd. No. 074), N-(5-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 075), 및 N-(5-아세트아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 076)의 합성
Figure pct00113
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(Cpd. No. 055; 2.3 g, 4.9 mmol)은 N-(5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드를 갈색 고체(900 mg, 100%)로 수득하였다. (LC/MS; m/z 425.2 [M+H]+)
단계 3: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 N-(5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(900 mg, 2.12 mmol, LC/MS 82%)의 용액(밀폐된 튜브)을 K2CO3(878 mg, 6.3 mmol) 및 NH2Boc(372 mg, 3.1 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, XPhos(199 mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3(194 mg, 0.2 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 황색 액체(1.2 g, LC/MS 10%)로 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼 및 pet 에테르 중의 30% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 생성물(200 mg, LC/MS 62%)을 제공하였다. 그것을 분취 HPLC 방법 H43으로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 tert-부틸 (3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트(Cpd. No. 074)를 회백색 고체(35 mg, 4%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 462.2 [M+H]+)
단계 4: 1,4-디옥산(2 mL) 중의 tert-부틸 (3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트(Cpd. No. 074)(800 mg, 1.73 mmol, LC/MS 82%)의 용액을 HCl(1,4-디옥산 중의 4M, 8 mL)로 0 ℃에서 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 N-(5-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드 히드로클로라이드(Cpd. No. 075.HCl)를 황색 고체(500 mg, LC/MS 53%)로 제공하였다. 250 mg의 조 화합물을 aq. NaHCO3로 염기성화하고, 분취 HPLC 방법 H3로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조 하에 증발시켜 N-(5-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 075)를 회백색 고체(40 mg, 33%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 362.2 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 120 mg의 Cpd. No. 075를 분취 SFC 방법 K5로 정제하여 Cpd. No. 075-En1(28 mg) 및 Cpd. No. 075-En2(30 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 431.3 [M+H]+) 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S5로 평가하였다: Cpd. No. 075-En1, 99.1%ee; Cpd. No. 075-En2, 97.4%ee.
단계 5: DCM(5 mL) 중의 N-(5-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드 히드로클로라이드(Cpd. No. 075.HCl)(150 mg, 0.37 mmol, LC/MS 53%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(114 mg, 1.13 mmol), Ac2O(46 mg, 0.4 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하고, 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.34, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(15 mL)로 희석하고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 갈색 고체(130 mg, LC/MS 51%)로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조 하에 증발시켜 N-(5-아세트아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 076)을 회백색 고체(33 mg, 40%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 404.2 [M+H]+)
실시예 33: N-(5-((2-메톡시에틸)아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 077)의 합성
Figure pct00114
단계 1: 밀폐된 튜브 내의 1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(500 mg, 1.06 mmol, LC/MS 92%) 및 2-메톡시에탄-1-아민(199.5 mg, 2.66 mmol)의 용액을 NaOtBu(357.4 mg, 3.72 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 10 min 동안 탈기하였다. BINAP(132.3 mg, 0.21 mmol) 및 Pd2(dba)3(97.4 mg, 0.11 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 5 min 동안 탈기하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(80 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물(600 mg, LC/MS 48%)을 제공하였고, 이것을 12 g 레벨레리스 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 15% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 tert-부틸 (5-((2-메톡시에틸)아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 연갈색 고체(335 mg, 63%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 466.4 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(400 mg, 0.86 mmol)은 조 생성물(381 mg)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-((2-메톡시에틸)아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 077)를 백색 고체(25 mg, 10%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 420.3 [M+H]+)
실시예 34-35: N-(5-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 078) 및 3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산(Cpd. No. 079)의 합성
Figure pct00115
단계 1: 1,4-디옥산(5.0 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Cpd. No. 055)(500 mg, 1.063 mmol)의 용액을 Zn(CN)2(311 mg, 2.66 mmol) 및 K2CO3(440 mg, 3.19 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2.DCM(87 mg, 0.106 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 120 ℃에서 2.5 h 동안 마이크로파 방사선(밀폐된 마이크로파 바이알) 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.38, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(550 mg, LC/MS 53%)을 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 11% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(Int-X2)를 백색 고체(180 mg, 40%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 418.1 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질 Int-X2(180 mg, 0.43 mmol, LC/MS 99%)는 연황색 고체(180 mg, LC/MS 82%)를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 078)를 회백색 고체(64 mg, 43%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 372.2 [M+H]+)
단계 4: EtOH(3.0 mL) 중의 Int-X2(400 mg, 0.959 mmol, LC/MS 96%)의 용액을 50% aq. NaOH 용액(3.0 mL)으로 처리하고, 80 ℃에서 1 h 동안 마이크로파 방사선(밀폐된 마이크로파 바이알) 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.01, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 물(4 mL)에 넣고, 2 N HCl(aq.)로 0 ℃에서 중화하고, DCM 중의 10% MeOH(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 나트륨 3-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 연갈색 검(400 mg, 86%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 337.2 [M+H]+)
단계 5: THF(5.0 mL) 및 물(0.6 mL) 중의 나트륨 3-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트(400 mg, 1.11 mmol, LC/MS 74%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, THF(1.0 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(86 mg, 1.190 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 min 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.50, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(250 mg, LC/MS 89%)을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H10으로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산 (Cpd. No. 079)을 회백색 고체(53 mg, 16%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 391.3 [M+H]+)
실시예 36: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 080)의 합성
Figure pct00116
단계 1: 건조 THF(50 mL) 중의 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(4.3 g, 13.9 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78 ℃로 냉각하고, 테트라메틸구아니딘(1.6 g, 14.5 mmol)으로 처리하고, 10 min 동안 교반하였다. 건조 THF(20 mL) 중의 3-니트로피콜린알데히드(2 g, 13.2 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, -78 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc. RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(70 mL)로 희석하고, EtOAc(70 mL)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 메틸 (E)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-니트로피리딘-2-일)아크릴레이트를 연황색 검(4 g, 92%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 324.0 [M+H]+)
단계 2: EtOH(70 mL) 중의 메틸 (E)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-니트로피리딘-2-일)아크릴레이트(3.9 g, 11.8 mmol)의 용액을 10% Pd/C(1.2 g)로 질소 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24 h 동안 수소 분위기(풍선 압력) 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 70% EtOAc. RF: 0.1, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOH(50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 연황색 검(3.9 g)으로 제공하였고, 이것을 중성 알루미나 및 pet 에테르 중의 28% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하여 tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트를 연황색 고체(1.7 g, 53%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 264.1 [M+H]+)
단계 3: DCM(30 mL) 중의 tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트(1.7 g, 6.5 mmol)의 용액을 Cu(OAc)2(2.4 g, 13.2 mmol), DIPEA(4.9 g, 37.9 mmol) 및 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산(1.85 g, 9.7 mmol)으로 처리하고, RT에서 16 h 동안 산소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 70% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM(50 mL)으로 세척하였다. 여액을 물(30 mL)로 세척한 다음, 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 회백색 고체(1.5 g, LC/MS 61%)로 제공하였고, 이것을 실리카(100-200 메쉬, 15 g) 및 pet 에테르 중의 45% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하여 tert-부틸 (2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(750 mg, 29%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 408.0 [M+H]+)
단계 4: THF(5 mL) 중의 NaBH4(45 mg, 1.22 mmol)의 용액에 BF3.OEt2(697 mg, 4.91 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 15 min 동안 교반하였다. 이 용액에 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 (2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트(250 mg, 0.61 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH. RF: 0.15, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 MeOH(20 mL), 1N HCl(20 mL)로 켄칭하고, 농축하여 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-아민 히드로클로라이드를 회백색 고체(850 mg, LC/MS 89%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 294.2 [M+H]+)
단계 5: 이 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질 (750 mg, 2.3 mmol, LC/MS 89%)은 황색 검(180 mg, LC/MS 36%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 얻어진 분획을 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 080)을 백색 고체(13 mg)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 348.2 [M+H]+)
실시예 37: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 081)의 합성
단계 1-3: 이들 단계는 Cpd. No. 080에 이르는 단계 1-3과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 2-니트로니코틴알데히드(10 g, 66 mmol)는 조 생성물(7.8 g, LC/MS 45%)을 제공하였고, 이것을 120 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 30% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 (2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)카르바메이트를 백색 고체(3.25 g, 12%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 408.5 [M+H]+)
단계 4: THF(10 mL) 중의 tert-부틸 (2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)카르바메이트(1 g, 2.5 mmol, LC/MS 94%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, BH3.THF(THF 중의 1M, 12.5 mL, 12.5 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하고, RT에서 8 h 동안 교반하였다. 추가 2 eq.의 BH3.THF(THF 중의 1M, 5.0 mL, 5.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 8 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.53, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, MeOH(3 mL)로 켄칭하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 물(50 mL)에 넣고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 백색 고체(800 mg)로 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. (LC/MS; m/z 394.3 [M+H]+ (14%) 및 m/z 294.3 [M+H]+ (27%))
단계 5-6: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(800 mg, 2.03 mmol, LC/MS 14% + 27%의 탈보호된 생성물)은 연황색 검(400 mg, LC/MS 59%)을 수득하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 30% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 회백색 고체(250 mg, LC/MS 66%)로 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC 방법 H3로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 081)를 백색 고체(50 mg, 14%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 348.2 [M+H]+)
실시예 38: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 082)의 합성
Figure pct00118
단계 1: DMF(35 mL) 중의 3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드(10.0 g, 64.9 mmol)의 용액을 DMF-DMA(12.5 g, 105.1 mmol)로 질소 분위기 하에 RT에서 처리하고, 140 ℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 THF(50 mL)에 넣고, THF(300 mL) 및 물(350 mL) 중의 NaIO4(41.6 g, 194.7 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고, 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.32, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물(10.0 g)을 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 080에 이르는 단계 1-2와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 3-포르밀-4-니트로피리딘 1-옥사이드(10.0 g, 62.5 mmol)는 조 생성물(2.8 g)을 수득하였고, 이것을 중성 알루미나 및 용출제로서 DCM 중의 3% MeOH의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트(Int-X17)를 회백색 고체(450 mg, 19%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 264.2 [M+H]+)
단계 4: THF(6 mL) 중의 (Int-X17)(200 mg, 0.76 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, BH3.THF(THF 중의 1M)(4.56 mL, 4.56 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 RT에서 1 h 동안 교반하고, 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.04, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, MeOH(3.0 mL)로 켄칭하고, 농축하고, DCM(30.0 mL) 및 물(30.0 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(30.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(170 mg, LC/MS 53%)을 제공하였고, 이것을 중성 알루미나 및 용출제로서 2% TEA를 함유하는 DCM 중의 10% MeOH의 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(130 mg, 22 %)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 250.1 [M+H]+)
단계 5: 1,4-디옥산(3.0 mL) 중의 tert-부틸 (1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트(100 mg, 0.40 mmol)의 용액(밀폐된 튜브)을 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(218 mg, 0.80 mmol), Cs2CO3(262 mg, 0.80 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 15 min 동안 탈기하였다. XPhos(38 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3(37 mg, 0.040 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하고, 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.42, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc(20.0 mL) 및 물(20.0 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(200 mg)을 제공하였고, 이것을 12 g 컬럼 및 용출제로서 DCM 중의 6% MeOH의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트를 연갈색 검(100 mg, 60%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 394.3 [M+H]+)
단계 6-7: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. tert-부틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.25 mmol)는 연갈색 검(70 mg, LC/MS 34%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H9으로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일) 아크릴아미드(Cpd. No. 082)를 백색 고체(6 mg, 8%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 348.2 [M+H]+)
실시예 39: N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 083)의 합성
Figure pct00119
단계 1: 이 단계는 Cpd. No. 082에 이르는 단계 1과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 4-메틸-3-니트로피리딘(5.0 g, 36.2 mmol)은 조 생성물(5.0 g)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
단계 2-4: 이들 단계는 Cpd. No. 080에 이르는 단계 1-3과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 3-니트로이소니코틴알데히드(5 g, 32.9 mmol)는 조 생성물(5.1 g, LC/MS 21%)을 수득하였고, 이것을 실리카(100-200 메쉬) 및 pet 에테르 중의 45% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)카르바메이트를 연황색 고체(1.25 g, 9%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 408.5 [M+H]+)
단계 5: THF(5 mL) 중의 tert-부틸 (2-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)카르바메이트(300 mg, 0.74 mmol, LC/MS 94%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, BF3.OEt2(523 mg, 3.68 mmol) 및 조금씩 NaBH4(168 mg, 4.42 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.1, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, MeOH(5 mL)로 0 ℃에서 켄칭하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM(20 mL) 중의 10% MeOH에 넣고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-아민을 연갈색 검(180 mg, 51%)으로 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용하였다. (LC/MS; m/z 294.2 [M+H]+)
단계 6: 이 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-아민(180 mg, LC/MS 58%)은 조 생성물(175 mg, LC/MS 36%)을 수득하였고, 이것을 12 g 컬럼 및 용출제로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 조 생성물(150 mg, LC/MS 42%)을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 083)를 회백색 고체(24 mg, 19%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 348.2 [M+H]+)
실시예 40: N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 084)의 합성
Figure pct00120
단계 1: THF(25 mL) 중의 퀴놀린-3-카르보니트릴(2.0 g, 13 mmol)의 용액을 라니 Ni(2.0 g, 100% w/w) 및 MeOH(4 mL) 중의 7M NH3로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 수소 분위기(100 psi) 하에서 48 h 동안 스틸 밤에서 100 mL에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민(2.0 g, 73%)을 연황색 검으로 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. (LC/MS; m/z 163.1 [M+H]+)
단계 2: DCM(30 mL) 중의 (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민(2.00 g, 12.3 mmol)의 용액을 (Boc)2O(2.68 g, 12.3 mmol) 및 TEA(1.87 g, 18.45 mmol)로 0 ℃에서 처리하고, 3 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc, RF: 0.6, TLC 검출: UV. 반응물을 DCM(30 mL)과 물(40 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(2.3 g, LC/MS 34%)을 제공하였고, 이것을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 pet 에테르 중의 4% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-9)를 회백색 고체(1.5 g, 46%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 263.3 [M+H]+)
단계 3: 톨루엔(20 mL) 중의 tert-부틸 ((1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-9)(500 mg, 1.90 mmol)의 용액을 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.03 g, 3.81 mmol), BINAP(118 mg, 0.19 mmol), p-테르페닐(100 mg, 0.43 mmol) 및 NaOtBu(256 mg, 2.66 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 15 min 동안 RT에서 탈기하였다. Pd(OAc)2(64 mg, 0.09 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 5 min 동안 탈기하고, 100 ℃에서 16 h 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(80 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(650 mg, LC/MS 20%)을 제공하였고, 이것을 실리카(100-200 메쉬) 및 pet 에테르 중의 10% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(270 mg, 34%)를 오렌지색 검으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 407.8 [M+H]+)
단계 4: DCM(7 mL) 중의 tert-부틸 ((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(270 mg, 0.66 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(1.5 mL) 중의 4.0M HCl 용액으로 0 ℃에서 처리하고, RT에서 4 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.54, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)를 연황색 검(250 mg 조 물질)으로 제공하였다. 조 혼합물을 DCM에 용해하고, sat. aq. NaHCO3 용액(3 x 20 mL) 및 염수 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민(Int-10; Cpd. No. 170)을 회백색 검(112 mg, 54%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 307.5 [M+H]+)
단계 5: 1,4-디옥산(8 mL) 중의 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(250 mg, 0.72 mmol)의 용액을 aq. NaHCO3(122 mg, 0.4 mL 물 중의 1.458 mmol)로, 이어서 1,4-디옥산(2 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(78 mg, 0.875 mmol)의 용액으로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.61, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물(330 mg)을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드를 회백색 고체(Cpd. No. 084) (65 mg, 25%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 361.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 130 mg의 Cpd. No. 084를 분취 SFC 방법 K1으로 추가 정제하여 Cpd. No. 084-En1(30 mg) 및 Cpd. No. 084-En2(35 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 361.3 [M+H]+) 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S3로 평가하였다: Cpd. No. 084-En1, 98.4%ee; Cpd. No. 084-En2, 94.8%ee.
Int-9로부터 다음 화합물을 Cpd. No. 084와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 085, Cpd. No. 086, Cpd. No. 087, Cpd. No. 088, Cpd. No. 089, Cpd. No. 090, Cpd. No. 091, Cpd. No. 092, Cpd. No. 093, Cpd. No. 094, Cpd. No. 095, Cpd. No. 096, Cpd. No. 097, Cpd. No. 098, 및 Cpd. No. 099.
실시예 41: 4-(3-(아크릴아미도메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸벤즈아미드(Cpd. No. 100)의 합성
Figure pct00121
단계 1: 이 단계는 Int-9(400 mg, 1.52 mmol, LC/MS 92%)를 사용하여 Cpd. No. 084와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하여 조 생성물을 갈색 검으로 수득하였고, 이것을 24 g 컬럼(실리카 겔) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 15% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 메틸 4-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조에이트를 연황색 검(300 mg, 52%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 397.1 [M+H]+)
단계 2: THF(1 mL), MeOH(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 메틸 4-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조에이트(300 mg, 0.757 mmol, LC/MS 96%)의 용액을 LiOH.H2O(127 mg, 3.03 mmol)로 RT에서 처리하고, 16 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 70% EtOAc, RF: 0.30, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 2N HCl(2 mL)로 산성화하고, 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 4-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조산을 연황색 검(280 mg, 91%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 383.1 [M+H]+)
단계 3: DMF (3 mL) 중의 4-(3-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)벤조산(280 mg, 0.733 mmol, LC/MS 91%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, HATU (557 mg, 1.46 mmol), DIPEA (236 mg, 1.83 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하고, 5 min 동안 교반하였다. 용액을 메틸아민 용액(THF 중의 2M, 1.4 mL, 2.92 mmol)으로 처리하고, RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 70% EtOAc, RF: 0.51, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 황색 검(310 mg, LC/MS 81%)으로 제공하였고, 이것을 12 g 컬럼(실리카 겔) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 25% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 ((1-(4-(메틸카르바모일)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트를 황색 검(250 mg, 84%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 396.0 [M+H]+)
단계 4-5: 이들 단계는 Cpd. No. 084와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(250 mg, 0.632 mmol, LC/MS 88%)은 연황색 검(240 mg, LC/MS 74%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에 동결건조하여 4-(3-(아크릴아미도메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-메틸벤즈아미드(Cpd. No. 100)를 백색 고체(58 mg, 26%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 350.3 [M+H]+)
실시예 42: N-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 101)의 합성
Figure pct00122
단계 1: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-9)(400 mg, 1.52 mmol, LC/MS 92%)의 용액(밀폐된 튜브)을 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠(589 mg, 3.05 mmol) 및 Cs2CO3(995 mg, 3.05 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, XPhos(143 mg, 0.305 mmol), Pd2(dba)3(139 mg, 0.15 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.52, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 황색 검(500 mg, LC/MS 46%)으로 제공하였고, 이것을 12 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 15% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 ((1-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트를 회백색 고체(350 mg, 50%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 375.1 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 084와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(350 mg, 0.935 mmol, LC/MS 76%)은 연황색 검(350 mg, LC/MS 76%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에 동결건조하여 N-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 101)를 회백색 고체(124 mg, 40%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 329.3 [M+H]+)
Int-9로부터 다음 화합물을 Cpd. No. 101과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 102, Cpd. No. 103, Cpd. No. 104, Cpd. No. 105, Cpd. No. 106, Cpd. No. 107, Cpd. No. 108, Cpd. No. 109, Cpd. No. 110, Cpd. No. 111, Cpd. No. 112, Cpd. No. 113, Cpd. No. 114, Cpd. No. 115, Cpd. No. 116, Cpd. No. 117, Cpd. No. 147, Cpd. No. 148, Cpd. No. 151, Cpd. No. 149, Cpd. No. 152, 및 Cpd. No. 159.
실시예 43: N-((1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 118)의 합성
Figure pct00123
단계 1: MeOH(6 mL) 중의 tert-부틸 ((1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-9)(600 mg, 2.29 mmol) 및 시클로헥사논(897 mg, 9.16 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, AcOH(0.002 mL) 및 2-피콜린 보란(943 mg, 9.16 mmol)으로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 48 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.42, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(620 mg, LC/MS 38%)을 제공하였고, 이것을 12 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 5% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(GRACE)로 정제하여 tert-부틸 ((1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트를 연황색 오일(150 mg, 19%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 345.4 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 084와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(115 mg, 0.27 mmol)은 조 생성물(140 mg, LC/MS 42%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H1으로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에서 동결건조하여 N-((1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 118)를 회백색 고체(11 mg, 11%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 299.2 [M+H]+)
Int-9로부터 다음 화합물을 Cpd. No. 118과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 143, Cpd. No. 144, 및 Cpd. No. 145.
실시예 44: N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)프로피올아미드(Cpd. No. 119)의 합성
DCM(5 mL) 중의 프로피올산(102 mg, 1.46 mmol)의 용액을 EDC.HCl(280 mg, 1.46 mmol), HOBt(197 mg, 1.46 mmol) 및 DIPEA(226 mg, 1.75 mmol)로 0 ℃에서 처리하고, 10 min 동안 교반하였다. 용액에 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)(200 mg, 0.58 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.68, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 DCM(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 갈색 검(300 mg, LC/MS 27%)으로 제공하였고, 이것을 12 g 실리카 겔 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 26% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 생성물을 연갈색 검(100 mg, LC/MS 59%)으로 제공하였다. 그것을 분취 HPLC 방법 H5로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)프로피올아미드를 회백색 고체(Cpd. No. 119)(18 mg, 9%)로 제공하였다. (LC/MS; 359.2 m/z [M+H]+)
화합물 Cpd. No. 120은 Cpd. No. 119와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 45-46: N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)메탄술폰아미드(Cpd. No. 121) 및 N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)에텐술폰아미드(Cpd. No. 122)의 합성
Figure pct00125
단계 1: DCM(2 mL) 중의 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)(100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(73.7 mg, 0.1 mL, 0.73 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(33.2 mg, 0.01 mL, 0.29 mmol)로 아르곤 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(160 mg, LC/MS 78.94%)을 갈색 검으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)메탄 술폰아미드(Cpd. No. 121)를 회백색 고체(54 mg, 48%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 385.2 [M+H]+)
단계 2: DCM (5 mL) 중의 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)(80 mg, 0.23 mmol), DIPEA (60 mg, 0.46 mmol)의 용액을 2-클로로에탄-1-술포닐 클로라이드(38 mg, 0.23 mmol)로 질소 분위기 하에 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 DCM(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 연황색 고체(100 mg, LC-MS 41%)로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)에텐술폰아미드(Cpd. No. 122)를 연황색 검(13 mg, 15%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 397.2 [M+H]+)
실시예 47-49: 2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)-1,2-티아제티딘-1,1-디옥사이드(Cpd. No. 123), N-메틸-2-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)에탄-1-술폰아미드(Cpd. No. 124), 및 2-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)에탄-1-술폰산 (Cpd. No. 183)의 합성
Figure pct00126
단계 1: DCM(5 mL) 중의 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)(120 mg, 0.35 mmol)의 용액 을 K2CO3(96 mg, 0.70 mmol) 및 에텐술포닐 플루오라이드(38 mg, 0.35 mmol)로 RT에서 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.34, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 회백색 검(135 mg, LC/MS 74% Int-11; m/z 417.2 [M+H]+)으로 제공하였다. 조 생성물을 12 g 레벨레리스 컬럼(Grace) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 40% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 Cpd. No. 123(64 mg, 37%)을 제공하였다. 컬럼 정제 동안, Int-11이 Cpd. No. 123으로 환화된다. 20 mg의 Cpd. No. 123을 분취 HPLC 방법 H9으로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 2-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)-1,2-티아제티딘-1,1-디옥사이드(Cpd. No. 123)를 회백색 고체(11 mg, 10%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 397.3 [M+H]+)
단계 2: MeOH (2 mL) 중의 2-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)에탄-1-술포닐 플루오라이드(Int-11)(135 mg, 조 물질, LC/MS 74%)의 용액을 메틸아민(MeOH 중의 25%)(2 mL)으로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 80 ℃에서 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.44, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물(150 mg, LC/MS 47%)을 제공하였다. 조 생성물을 12 g 레벨레리스 컬럼 및 용출제로서 DCM 중의 2% MeOH의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 N-메틸-2-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)에탄-1-술폰아미드(Cpd. No. 124)(20 mg, LC/MS 90%)(LC/MS; m/z 428.2 [M+H]+) 및 2-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)에탄-1-술폰산(Cpd. No. 183)(31 mg, 30%, LC/MS 97%) (LC/MS; m/z 415.2 [M+H]+)을 제공하였다. Cpd. No. 124를 분취 HPLC 방법 H9으로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 회백색 고체(8 mg, 7%)를 제공하였다.
실시예 50-52: 2-시아노-N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드(Cpd. No. 125), 3-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)프로판니트릴 (Cpd. No. 126), 및 2-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)아세토니트릴(Cpd. No. 127)의 합성
Figure pct00127
단계 1: DCM(2 mL) 중의 2-시아노아세트산(74.5 mg, 0.87 mmol)의 용액을 EDC.HCl(168 mg, 0.87 mmol), HOBt(118 mg, 0.87 mmol) 및 DIPEA(135.7 mg, 1.05 mmol)로 0 ℃에서 처리하고, 15 min 동안 0 ℃에서 교반하였다. (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)(120 mg, 0.35 mmol, LC/MS 98%)를 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 분위기 하에서 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.69, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 연갈색 검(100 mg, LC/MS 85%)으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 2-시아노-N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)-아세트아미드(Cpd. No. 125)를 회백색 고체(18 mg, 14%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 374.2 [M+H]+)
단계 2: (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)(130 mg, 0.380 mmol, LC/MS 90%)(밀폐된 튜브)에 아크릴로니트릴(4 mL) 및 K2CO3(157 mg, 1.140 mmol)를 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 6 h 동안 교반하였다. 반응의 진행 TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.37, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 연갈색 검(200 mg, LC/MS 56%)으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H9으로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 3-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)프로판니트릴(Cpd. No. 126)을 회백색 고체(26 mg, 21%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 360.2 [M+H]+)
단계 3: ACN(2 mL) 중의 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민 히드로클로라이드(Int-10.HCl)(150 mg, 0.43 mmol, LC/MS 92%)의 용액(밀폐된 튜브)을 K2CO3(181.5 mg, 1.31 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴(63 mg, 0.52 mmol)로 RT에서 처리하고, 70 ℃에서 4 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.69, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 연황색 검(130 mg, LC/MS 87%)으로 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 2-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)아세토니트릴(Cpd. No. 127)을 연갈색 검(61 mg, 44%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 346.2 [M+H]+)
실시예 53: N-((5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 128)의 합성
Figure pct00128
단계 1: 톨루엔(30 mL) 중의 2-아미노-6-브로모벤즈알데히드(3.2 g, 16.1 mmol)의 용액을 pTSA(0.55 g, 3.22 mmol) 및 3,3-디에톡시프로판니트릴(2.7 g, 19.3 mmol)로 RT에서 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 Dean-Stark 장치에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc, RF: 0.26, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 황색 검(3.2 g, LC/MS 33%)으로 제공하였고, 이것을 40 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 7% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 5-브로모퀴놀린-3-카르보니트릴(Int-12)을 회백색 고체(1.6 g, 34%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 233.0 [M+H]+)
단계 2: 1,4-디옥산(18 mL) 중의 5-브로모퀴놀린-3-카르보니트릴(Int-12)(1.7 g, 7.3 mmol, LC/MS 79%)의 용액(밀폐된 튜브)을 메틸 보론산(524 mg, 8.76 mmol) 및 K2CO3(2.5 g, 18.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 min 동안 탈기하고, Pd(dppf)Cl2(534 mg, 0.73 mmol)로 처리하고, 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.52, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(2.0 g)을 제공하였고, 이것을 40 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 5-메틸퀴놀린-3-카르보니트릴을 회백색 고체(500 mg, 48%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 168.9 [M+H]+)
단계 3: THF(10 mL) 중의 5-메틸퀴놀린-3-카르보니트릴(400 mg, 2.38 mmol, LC/MS 93%)의 용액을 라니 Ni(800 mg) 및 MeOH(1 mL) 중의 7M NH3로 처리하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 수소 분위기(100 psi) 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.11, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(150 mL)로 헹구었다. 여액을 감압 하에 농축하여 (5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민을 연황색 검(400 mg, 55%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 177.1 [M+H]+)
단계 4: DCM(10 mL) 중의 (5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민(400 mg, 2.27 mmol, LC/MS 54%)의 용액을 TEA(278 mg, 2.72 mmol) 및 (Boc)2O(247 mg, 1.13 mmol)로 적가하면서 0 ℃에서 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.69, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 황색 검(450 mg, LC/MS 48%)으로 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 25% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 ((5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트를 회백색 고체(190 mg, 52 %)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 277.1 [M+H]+)
단계 5: 1,4-디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 ((5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(230 mg, 0.83 mmol, LC/MS 94%)의 용액(밀폐된 튜브)을 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(453 mg, 1.66 mmol), NaOtBu(159 mg, 1.66 mmol)로 RT에서 처리하고, 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. BINAP(103 mg, 1.66 mmol) 및 Pd2(dba)3(76 mg, 0.083 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.61, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 갈색 검(300 mg, LC/MS 35%)으로 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 10% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 ((5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3일)메틸)카르바메이트를 연황색 검(180 mg, 46%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 421.3 [M+H]+)
단계 6-7: 이들 단계는 Cpd. No. 084와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(180 mg, 0.42 mmol, LC/MS 85%)은 연황색 검(140 mg, LC/MS 79%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-((5-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 128)를 백색 고체(50 mg, 46%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 375.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 128과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 129 및 Cpd. No. 130. Cpd. No. 129를 제조하기 위해, 물 및 1,4-디옥산 중의 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 K3PO4를 사용하였다.
실시예 54: N-((6-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 131)의 합성
Figure pct00129
단계 1: EtOAc(25 mL) 중의 5-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(2.9 g, 16 mmol)의 용액을 10% Pd/C(800 mg)로 처리하고, 수소 분위기(풍선 압력) 하에서 24 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(35 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 2-아미노-5-메톡시벤즈알데히드를 황색 액체(2.5 g)로 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다. (LC/MS; m/z 152.0 [M+H]+)
단계 2: 톨루엔(25 mL) 중의 2-아미노-5-메톡시벤즈알데히드(2.5 g, 16.6 mmol)의 용액을 pTSA(630 mg, 3.3 mmol) 및 3,3-디에톡시프로판니트릴(2.8 g, 19.9 mmol)로 RT에서 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 Dean-Stark 장치에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.4, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(75 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(3.0 g)을 제공하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴을 황색 고체(1.0 g, 40%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 185.0 [M+H]+)
단계 3: THF(3 mL) 중의 6-메톡시퀴놀린-3-카르보니트릴(400 mg, 2.17 mmol, LC/MS 90%)의 용액을 라니 니켈(25 mg), NH3(MeOH 중의 7M, 0.4 mL)로 처리하고, 수소 분위기(100 psi) 하에 오토클레이브에서 16 h 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(8 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 (6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민을 황색 액체(250 mg)로서 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다. (LC/MS; m/z 193.1 [M+H]+)
단계 4: THF(2.5 mL) 중의 (6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄아민(250 mg, 1.3 mmol, LC/MS 18.8%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(262 mg, 2.6 mmol), 이어서 THF(0.5 mL) 중의 (Boc)2O(225 mg, 1.04 mmol)의 용액으로 아르곤 분위기 하에서 처리하였다. 용액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(15 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(300 mg)을 제공하였고, 이것을 24 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 ((6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트를 회백색 고체(100 mg)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 293.1 [M+H]+)
단계 5: 1,4-디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 ((6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(100 mg, 0.34 mmol, LC/MS 90%)의 용액을 Cs2CO3(278 mg, 0.8 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(139 mg, 0.51 mmol), XPhos(32.6 mg, 0.06 mmol), Pd2(dba)3(31.3 mg, 0.03 mmol)로 아르곤 분위기 하에서 처리하고, 밀폐된 튜브에서 110 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.48, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물(110 mg, LC/MS 23%)을 제공하였고, 이것을 12 g 레벨레리스 컬럼을 사용하고 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((6-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트를 연황색 액체(30 mg, 11%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 437.2 [M+H]+)
단계 6-7: 이들 단계는 Cpd. No. 084와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(25 mg, 0.057 mmol, LC/MS 52%)은 연황색 검(25 mg, LC/MS 42%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-((6-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 131)를 백색 고체(3.2 mg, 28%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 391.3 [M+H]+)
실시예 55: N-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 132)의 합성
DMF(3 mL) 중의 Cpd. No. 001(120 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액을 NaH(12.4 mg, 0.51 mmol), 메틸 아이오다이드(98 mg, 0.69 mmol)로 0 ℃에서 아르곤 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 냉수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 조 생성물(130 mg, LC/MS 75%)을 황색 액체로 제공하였다. 조 화합물을 분취 HPLC 방법 H6로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조에 의해 증발시켜 N-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 132)를 회백색 고체(15 mg, 22%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 361.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 132와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 133, Cpd. No. 134, 및 Cpd. No. 135. 화합물 Cpd. No. 084를 사용하여 화합물 Cpd. No. 134 및 Cpd. No. 135를 제조하였다.
실시예 56-57: 3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 136) 및 N-(5-(1H-테트라졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 137)의 합성
Figure pct00131
단계 1: EtOH(5.0 mL) 및 물(1.0 mL) 중의 Int-X2(300 mg, 0.72 mmol)의 용액을 KOH(201 mg, 3.59 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 70% EtOAc, RF: 0.23, TLC 검출: UV. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.01, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (5-카르바모일-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(300 mg, 71%, LC/MS 74%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 436.3 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(300 mg, 0.689 mmol, LC/MS 74%)은 연황색 검(200 mg, LC/MS 79%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 136)를 회백색 고체(123 mg, 62%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 390.2 [M+H]+)
단계 4: DMF(10.0 mL) 중의 Int-X2(700 mg, 1.67 mmol)의 용액(밀폐된 튜브)을 NaN3(218 mg, 3.35 mmol) 및 CuI(159 mg, 0.83 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.11, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 얼음물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (5-(1H-테트라졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 갈색 검(800 mg, 84%, LC/MS 81%)으로 제공하였고, 이것을 후속 반응에 사용하였다. (LC/MS; m/z 461.4 [M+H]+)
단계 5-6: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(800 mg, 1.73 mmol, LC/MS 81%)은 갈색 고체(600 mg, LC/MS 54%)를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(1H-테트라졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 137)를 회백색 고체(59 mg, 7%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 415.3 [M+H]+)
실시예 58-59: N-(5-(아미노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 138) 및 N-(5-(히드록시메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드 (Cpd. No. 139)의 합성
Figure pct00132
단계 1: THF(10 mL) 중의 Int-X2(700 mg, 1.678 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, LAH(THF 중의 2M)(2.517 mL, 5.034 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.12, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, sat. Na2SO4 용액(8 mL)으로 켄칭하고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (5-(아미노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트 (650 mg, 80%, LC/MS 87%)를 제공하였다. (LC/MS; m/z 422.3 [M+H]+)
단계 2: DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 (5-(아미노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(650 mg, 1.543 mmol, LC/MS 87%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, TEA(0.216 mL, 1.543 mmol) 및 Fmoc-Cl(599 mg, 2.315 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.50, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 고체(1.2 g, LC/MS 52%)를 제공하였다. 조 생성물을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 9% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 tert-부틸 (5-(((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 백색 고체(550 mg, 63%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 644.5 [M+H]+)
단계 3-4: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(550 mg, 0.855 mmol)은 갈색 고체(500 mg, LC/MS 61%)를 수득하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중 46% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸((3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)메틸)카르바메이트를 회백색 고체(450 mg, 67%, LC/MS 76%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 598.3 [M+H]+)
단계 5: 1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 (9H-플루오렌-9-일)메틸((3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)메틸)카르바메이트(430 mg, 0.720 mmol, LC/MS 76%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 물(2 mL) 중의 LiOH.H2O(60 mg, 1.440 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.08, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연황색 고체(370 mg, LC/MS 65%)를 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(아미노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 138)를 백색 고체(101 mg, 48%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 376.3 [M+H]+)
단계 6: DCM(10 mL) 중의 Int-X2(400 mg, 0.962 mmol, LC/MS 88%)의 용액을 DIBAL-H(톨루엔 중의 1.0M, 2.4 mL, 2.39 mmol)로 0 ℃에서 질소 분위기 하에 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.67, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, sat. NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 tert-부틸 (5-포르밀-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 갈색 검(370 mg, 82%, LC/MS 79%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 421.4 [M+H]+)
단계 7-8: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질 (370 mg, 0.881 mmol, LC/MS 79%)은 N-(5-포르밀-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드를 연갈색 검(240 mg, 59%, LC/MS 64%)으로 수득하였다. (LC/MS; m/z 375.2 [M+H]+)
단계 9: MeOH(10 mL) 중의 N-(5-포르밀-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(240 mg, 0.642 mmol, LC/MS 64%)의 용액을 NaBH4(38 mg, 1.0 mmol)로 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.35, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)로 희석하고, 감압 하에 농축하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 고체(220 mg, LC/MS 61%)를 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(히드록시메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 139)를 회백색 고체(73 mg, 47%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 377.3 [M+H]+)
실시예 60: N-(5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 166)의 합성
Figure pct00133
단계 1: 메탄올(10 mL) 중의 Int-X2(800 mg, 1.916 mmol)의 용액을 TEA(1.3 mL, 9.58 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(665 mg, 9.58 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 5% MeOH, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 검(700 mg, LC/MS 47%)을 제공하였다. 조 생성물을 중성 알루미나 및 용출제로서 DCM 중의 5% MeOH의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5-(N-히드록시카르밤이미도일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 연황색 고체(200 mg, 20%, LC/MS 89%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 451.3 [M+H]+)
단계 2: ACN(5 mL) 중의 tert-부틸 (5-(N-히드록시카르밤이미도일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(170 mg, 0.377 mmol, LC/MS 89%)의 용액을 NaOH(16 mg, 0.415 mmol) 및 디메틸 카르보네이트(0.05 mL, 0.566 mmol)로 처리하였다. 반응물을 RT에서 4 h 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 회백색 고체(150 mg, 71%, LC/MS 76%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 477.1 [M+H]+)
단계 3-4: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(130 mg, 0.273 mmol, LC/MS 76%)은 연갈색 검(150 mg, LC/MS 76%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 166)를 회백색 고체(12 mg, 13%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 431.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 300 mg의 Cpd. No. 166을 분취 SFC 방법 K8으로 정제하여 Cpd. No. 166-En1(30 mg) 및 Cpd. No. 166-En2(25 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다(LC/MS; m/z 431.3 [M+H]+). 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S8으로 평가하였다: Cpd. No. 166-En1, 99.0%ee; Cpd. No. 166-En2, 99.1%ee.
실시예 61-62: 2-(3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트산(Cpd. No. 162) 및 N-(5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 164)의 합성
Figure pct00134
단계 1: DMF(30 ml) 및 물(5 ml) 중의 Cpd. No. 055(1.0 g, 2.12 mmol, LC/MS 81%)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)이속사졸(820 mg, 4.24 mmol) 및 KF(0.369 g, 6.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 15 min 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2(155 mg, 0.21 mmol)로 처리하고, 90 ℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.17, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc(60 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc(60 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 갈색 검(1.2 g, LC/MS 40%)을 제공하였고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배로 정제하여 tert-부틸 (5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 연황색 고체(350 mg, 40%, LC/MS 85 %)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 432.2 [M+H]+)
단계 2: EtOH(5 ml) 중의 tert-부틸 (5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(350 mg, 0.81 mmol, LC/MS 85%)의 용액을 70% aq. NaOH 용액(5 mL)으로 처리하고, 90 ℃에서 32 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.14, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 나트륨 2-(3-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세테이트를 연황색 검(500 mg, 53%, LC/MS 97%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 351.2 [M+H]+)
단계 3: 이 단계는 Cpd. No. 001에 이르는 단계 4와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 나트륨 2-(3-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세테이트(450 mg, 1.206 mmol)는 연황색 고체(250 mg, LC/MS 54%)를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H12로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 2-(3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트산(Cpd. No. 162)을 회백색 고체(50 mg, 10%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 405.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 37 mg의 Cpd. No. 162를 분취 SFC 방법 K5로 정제하여 Cpd. No. 162-En1(11 mg) 및 Cpd. No. 162-En2(8 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 405.3 [M+H]+) 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S5로 평가하였다: Cpd. No. 162-En1, 99.4%ee; Cpd. No. 162-En2, 98.8%ee.
단계 4-5: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. tert-부틸 (5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.232 mmol, LC/MS 86%)는 연갈색 검(120 mg, LC/MS 64%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(5-(시아노메틸)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 164)를 회백색 고체(15 mg, 19%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 386.1 [M+H]+)
실시예 63-64: 3-아크릴아미도-N-(메틸술포닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 160) 및 3-아크릴아미도-N-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 169)의 합성
Figure pct00135
단계1: THF(10 mL) 중의 Cpd. No. 079(60 mg, 0.154 mmol, LC/MS 70%), PyBroP(179 mg, 0.384 mmol) 및 DIPEA(0.134 mL, 0.769 mmol)의 용액을 0 ℃에서 5 min 동안 교반하고, 그 다음에 메탄술폰아미드(30 mg, 0.307 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 질소 분위기 하에 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.41, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(15 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 갈색 검(100 mg, LC/MS 33%)을 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H11으로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 3-아크릴아미도-N-(메틸술포닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 160)를 회백색 고체(20 mg, 40%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 468.2 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 117 mg의 Cpd. No. 160을 분취 SFC 방법 K6로 정제하여 Cpd. No. 160-En1(23 mg) 및 Cpd. No. 160-En2(31 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 468.2 [M+H]+) 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S8으로 평가하였다: Cpd. No. 160-En1, 99.9%ee; Cpd. No. 160-En2, 99.9%ee.
단계 2: THF(10 mL) 중의 Cpd. No. 079(200 mg, 0.512 mmol)의 용액을 HOSu(88 mg, 0.769 mmol) 및 DCC(204 mg, 0.769 mmol)로 처리하고, RT에서 질소 분위기 하에 4 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH. RF: 0.56, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 회백색 고체(300 mg)를 제공하였고, 이것을 용출제로서 DCM 중의 2% MeOH를 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬)을 통해 통과시켜 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-5-카르복실레이트를 회백색 고체(250 mg, 81%, LC/MS 81%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 488.4 [M+H]+)
단계 3: ACN(10 mL) 중의 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-3-아크릴아미도-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트(250 mg, LC/MS 81%)의 용액을 DIPEA(0.18 mL, 1.02 mmol) 및 나트륨 히드로겐시안아미드(40 mg, 0.615 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 고체(200 mg, LC/MS 88%)를 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H5로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조하여 3-아크릴아미도-N-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 169)를 연갈색 고체(30 mg, 17%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 415.3 [M+H]+)
화합물 Cpd. No. 165를 Cpd. No. 162로부터 Cpd. No. 160과 유사한 방법으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
2-브로모-3-메틸-4-니트로피리딘(Int-X3) 및 6-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘(Int-X4)의 합성
Figure pct00136
단계 1: DCM(1L) 중의 2-브로모-3-메틸피리딘(100 g, 581 mmol)의 용액에 mCPBA(160.5 g, 930 mmol)를 조금씩(20 min) 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: EtOAc, RF: 0.16, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 농축하고, 고체를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 황색 고체(150 g, LC/MS 64%)를 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 70% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-3-메틸피리딘 1-옥사이드를 회백색 고체(91 g, 84%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 188.0 [M+H]+)
단계 2: H2SO4(910 mL) 중의 2-브로모-3-메틸피리딘 1-옥사이드(91 g, 484 mmol)의 용액에 KNO3(73.4 g, 726 mmol)를 조금씩(30 min) 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.56, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(1L)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 1L)로 추출하였다. 유기층을 sat. NaHCO3(1L)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체(41.5 g, LC/MS 84%)를 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 19% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드를 연황색 고체(36.6 g, 32%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 233.0 [M+H]+)
단계 3: DCM(366 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드(36.6 g, 157.8 mmol)의 용액에 PBr3(44.8 mL, 473.3 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다(20 min). 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.61, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3으로 켄칭하고, DCM(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 황색 고체(32.6 g, LC/MS 71%)를 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 12% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-3-메틸-4-니트로피리딘(Int-X3)을 연황색 고체(24.7 g, 60%, LC/MS 83%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 216.9 [M+H]+)
단계 4: conc. HNO3(7.5 mL, 183 mmol) 중의 2-메톡시-6-메틸피리딘(5 g, 40.6 mmol)의 용액을 conc. H2SO4(18 mL, 328 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 90 min 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 2% EtOAc, RF: 0.48, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)로 켄칭하고, 얻어진 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 6-메톡시-2-메틸-3-니트로피리딘(Int-X4)을 회백색 고체(3.5 g, 51%)로 제공하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δppm: 8.27(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.01(s, 3H), 2.82(s, 3H)
tert-부틸 (6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트(Int-X5)의 합성
Figure pct00137
단계 1-5: 이들 단계는 Cpd. No. 055에 이르는 단계 1-5와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 6-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘(25 g, 115.7 mmol)은 조 생성물(4 g)을 수득하였고, 이것을 24 g 레벨레리스 컬럼(Combi) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 50% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트(Int-X5)를 회백색 고체(3.2 g, 7%, LC/MS 85%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 342.2 [M+H]+)
중간체 Int-X6 및 Int-X7을 각각 Int-X3 및 Int-X4로부터 Int-X5와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
tert-부틸 (6-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트(Int-X8)의 합성
Figure pct00139
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 057에 이르는 단계 6-7과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X5(3.2 g, 9.4 mmol, LC/MS 85%)는 조 생성물(1.2 g)을 수득하였고, 이것을 24 g 레벨레리스 컬럼(Combi) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 15% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)카르바메이트(Int-X8)를 연록색 고체(500 mg, 11%, LC/MS 87%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 472.2 [M+H]+)
중간체 Int-X9을 Int-X7으로부터 Int-X8과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 제조하였다:
tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트(Int-X10)의 합성
Figure pct00141
단계 1: 이 단계는 Cpd. No. 082에 이르는 단계 4와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X6(500 mg, 1.46 mmol, LC/MS 91%)는 조 생성물(500 mg, LC/MS 25%)을 수득하였고, 이것을 24 g 컬럼(Grace) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 40% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(144 mg, 32%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 328.2 [M+H]+)
단계 2: 톨루엔(10 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트(500 mg, 0.153 mmol, LC/MS 93%)의 용액에 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.073 mL, 0.765 mmol) 및 KOtBu(86 mg, 0.765 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, Pd(dppf)Cl2.DCM(31 mg, 0.038 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.55, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 고체(600 mg, LC/MS 18%)를 제공하였다. 조 생성물을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 8% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-일)카르바메이트(Int-X10)를 연갈색 고체(180 mg, 25%, LC/MS 95%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 472.2 [M+H]+)
실시예 65: N-(6-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 140)의 합성
Figure pct00142
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X8(500 mg, 1.05 mmol, LC/MS 87%)은 연갈색 검(450 mg, LC/MS 64%)을 수득하였고, 이것을 24 g 레벨레리스 컬럼(Combi) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 13% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드를 회백색 고체(300 mg, LC/MS 74%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 426.2 [M+H]+)
단계 3: MeOH(10mL) 중의 7M NH3 중의 N-(6-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(200 mg, 0.47 mmol, LC/MS 74%)의 용액에 CuI(45 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.46, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 흑색 고체(150 mg)를 제공하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(6-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드를 회백색 고체(15 mg, 12%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 363.3 [M+H]+)
화합물 Cpd. No. 146을 Int-X10으로부터 Cpd. No. 140과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 66: N-(6-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 141)의 합성
Figure pct00143
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X9(150 mg, 0.354 mmol)은 연갈색 검(125 mg, LC/MS 71%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 N-(6-메톡시-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-1,5-나프티리딘-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 141)를 회백색 고체(28 mg, 21%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 378.2 [M+H]+)
실시예 67: N-((5-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 153)의 합성
Figure pct00144
단계 1: 이 단계는 Cpd. No. 055와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 1-브로모-2-메틸-3-니트로벤젠(50 g, 231 mmol)은 갈색 검(60 g)을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(60-120 메쉬) 및 pet 에테르 중의 2% EtOAc의 구배로 정제하여 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-니트로벤젠을 연황색 고체(55 g, 80%)로 제공하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm: 7.86-7.89(m, 2H), 7.35(t, 1H), 4.89(s, 2H)
단계 2: THF(500 mL) 중의 메틸 2-시아노아세테이트(52 g, 176 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 LiHMDS(352 mL, 353 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 30 min 동안 교반하고, THF(200 mL) 중의 1-브로모-2-(브로모메틸)-3-니트로벤젠(52 g, 176 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.25, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 aq. NH4Cl(1L)로 0 ℃에서 켄칭하고, EtOAc(3 x 750 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(800 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물(65 g)을 제공하였고, 이것을 pet 에테르 중의 5% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100-200메쉬)로 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하여 메틸 3-(2-브로모-6-니트로페닐)-2-시아노프로파노에이트를 회백색 검(53 g, 88%, LC/MS 92%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 313.1 [M+H]+)
단계 3: AcOH(250 ml) 중의 메틸 3-(2-브로모-6-니트로페닐)-2-시아노프로파노에이트(53 g, 155 mmol, LC/MS 92%)의 용액을 철 분말(47.58 g, 778.63 mmol)로 처리하고, 110 ℃에서 5 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.32, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(1L)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 sat. NaHCO3 용액(3 x 500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 고체(51 g, LC/MS 71%)를 제공하였다. 조 생성물을 120 g 레벨레리스 컬럼 및 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 5-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르보니트릴을 회백색 고체(25 g, 63%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 251.1 [M+H]+)
단계 4: MeOH(500 mL) 중의 5-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르보니트릴(25 g, 100 mmol)의 용액을 NiCl2.6H2O(14 g, 61 mmol) 및 NaBH4(23 g, 600 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.2, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 3-(아미노메틸)-5-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(28 g, LC/MS 33%)을 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. (LC/MS; m/z 257.1 [M+H]+)
단계 5-7: 이들 단계는 Cpd. No. 057에 이르는 단계 5-7과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 3-(아미노메틸)-5-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(16.8 g, 66.1 mmol, LC/MS 33%)은 갈색 검(3.2 g)을 수득하였고, 이것을 중성 알루미나 및 pet 에테르 중의 12% EtOAc의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-X11)를 회백색 고체(2.4 g, 18%, LC/MS 81%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 485.2 [M+H]+)
단계 8-10: 이들 단계는 Cpd. No. 074에 이르는 단계 1-3과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X11(1.3 g, 2.75 mmol, LC/MS 81%)은 갈색 검(760 mg)을 수득하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼 및 pet 에테르 중의 12% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 tert-부틸 (3-(아크릴아미도메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트를 연황색 고체(400 mg, 36%, LC/MS 95%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 476.4 [M+H]+)
단계 11: DCM(20 ml) 중의 tert-부틸 (3-(아크릴아미도메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)카르바메이트(400 mg, 0.84 mmol, LC/MS 95%)의 용액을 TFA(0.32 mL, 0.84 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 6 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, aq. NaHCO3(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 갈색 검(350 mg, LC/MS 64%)을 제공하였다. 조 생성물을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-((5-아미노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)-아크릴아미드(Cpd. No. 153)를 회백색 고체(95 mg, 31%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 376.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 65 mg의 Cpd. No. 153을 분취 SFC 방법 K4로 추가 정제하여 Cpd. No. 153-En1(20 mg) 및 Cpd. No. 153-En2(17 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 376.3 [M+H]+) 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S4로 평가하였다: Cpd. No. 153-En1, 99.8%ee; Cpd. No. 153-En2, 99.2%ee.
화합물 Cpd. No. 150을 Int-X11로부터 Cpd. No. 153과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
tert-부틸 ((5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-X12) 및 tert-부틸 ((5-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-X13)의 합성
Figure pct00145
단계 1: 이 단계는 Cpd. No. 162에 이르는 단계 1과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X11(1.0 g, 2.06 mmol, LC/MS 90%)은 갈색 검(1.2 g, LC/MS 35%)을 수득하였고, 이것을 중성 알루미나 및 pet 에테르 중의 10% EtOAc의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트(Int-X12)를 연황색 고체 (380 mg, 42%, LC/MS 91%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 446.1 [M+H]+)
단계 2: 1,4-디옥산(40 mL) 중의 Int-X11(2.0 g, 4.12 mmol, LC/MS 90%)의 용액에 CuCN(555 mg, 8.24 mmol), K2CO3(3.41 g, 24.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4(476 mg, 0.412 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.38, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc(25 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 연황색 검(2.2 g, LC/MS 41%)을 제공하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 15% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 ((5-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)-카르바메이트(Int-X13)를 회백색 고체(1.6 g, 90%, LC/MS 98%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 432.2 [M+H]+)
실시예 68: N-((5-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드(Cpd. No. 154)의 합성
Figure pct00146
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 076에 이르는 단계 4-5와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X11(3.9 g, 8.07 mmol, LC/MS 91%)은 갈색 검(3.1 g, LC/MS 38%)을 수득하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 20% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 N-((5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드를 연황색 검(2.0 g, 63%, LC/MS 98%)으로 얻었다. (LC/MS; m/z 427.2 [M+H]+)
단계 3: 이 단계는 Int-X13과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. N-((5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드(500 mg, 1.170 mmol)는 연갈색 검(700 mg, LC/MS 46%)을 수득하였고, 이것을 24 g 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 19% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 연황색 검(300 mg, LC/MS 81%)을 제공하였다. 100 mg의 화합물을 분취 HPLC 방법 H4로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-((5-시아노-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아세트아미드(Cpd. No. 154)를 회백색 고체(19 mg, 4%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 374.3 [M+H]+)
실시예 69-70: 2-(3-(아크릴아미도메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트산(Cpd. No. 161) 및 N-((5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 163)의 합성
Figure pct00147
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No.162에 이르는 단계 2-3과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X12(560 mg, 1.25 mmol, LC/MS 91%)는 연황색 고체(200 mg, LC/MS 80%)를 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H12로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 2-(3-(아크릴아미도메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)아세트산(Cpd. No. 161)을 회백색 고체(44 mg, 10%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 419.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 32 mg의 Cpd. No. 161을 분취 SFC 방법 K5로 정제하여 Cpd. No. 161-En1(11 mg) 및 Cpd. No. 161-En2(10 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 419.3 [M+H]+). 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S5로 평가하였다: Cpd. No. 161-En1, 99.7%ee; Cpd. No. 161-En2, 95.9%ee.
단계 3-4: 이들 단계는 Cpd.No. 164에 이르는 단계 4-5와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X12(110 mg, 0.247 mmol, LC/MS 91%)는 연갈색 검(120 mg, LC/MS 61%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-((5-(시아노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 163)를 회백색 고체(28 mg, 31%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 400.3 [M+H]+)
실시예 71: N-((5-((5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 168)의 합성
Figure pct00148
단계 1-4: 이들 단계는 Cpd. No.166과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Int-X12(800 mg, 1.796 mmol, LC/MS 91%)는 연갈색 검(500 mg, LC/MS 53%)을 수득하였고, 이것을 실리카(100-200 메쉬) 및 용출제로서 DCM 중의 5% MeOH의 구배를 사용하여 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 정제하여 연황색 고체(170 mg, LC/MS 81%)를 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC 방법 H11으로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 N-((5-((5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 168)를 회백색 고체(85 mg, 11%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 459.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 70 mg의 Cpd. No. 168을 분취 SFC 방법 K6로 정제하여 Cpd. No. 168-En1(18 mg) 및 Cpd. No. 168-En2(20 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 459.3 [M+H]+). 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S6로 평가하였다: Cpd. No. 168-En1, 99.9%ee; Cpd. No. 168-En2, 99.2%ee.
화합물 Cpd. No. 167을 Int-X13으로부터 Cpd. No. 166과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 72: 3-(아크릴아미도메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산(Cpd. No. 156)의 합성
Figure pct00149
단계 1: EtOH(15 ml) 중의 Int-X13(1.5 g, 3.48 mmol, LC/MS 98%)의 용액을 60% aq. NaOH 용액(35 mL)으로 처리하고, 120 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.04, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 나트륨 3-(아미노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트를 황색 검(1.0 g, LC/MS 54%)으로 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응 단계에서 사용하였다. (LC/MS; m/z 351.1 [M+H]+)
단계 2: 이 단계는 Cpd. No. 001에 이르는 단계 4와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 나트륨 3-(아미노메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실레이트(500 mg, 1.34 mmol, LC/MS 54%)는 갈색 검(550 mg, LC/MS 54%)을 수득하였고, 이것을 40 g 레벨레리스 컬럼 및 DCM 중의 8% MeOH의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 회백색 고체(210 mg, LC/MS 79%)를 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC 방법 H12로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 3-(아크릴아미도메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복실산(Cpd. No. 156)을 회백색 고체(83 mg, 28%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 405.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 83 mg의 Cpd. No. 156을 분취 SFC 방법 K5로 정제하여 Cpd. No. 156-En1(17 mg) 및 Cpd. No. 156-En2(21 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다, (LC/MS; m/z 405.3 [M+H]+) 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S6로 평가하였다: Cpd. No. 156-En1, 98.7%ee; Cpd. No. 156-En2, 97.8%ee.
화합물 Cpd. No. 155를 Int-X13으로부터 Cpd. No. 156과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다
실시예 73: 3-(아크릴아미도메틸)-N-(시클로프로필술포닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 158)의 합성
Figure pct00150
단계 1: 이 단계는 Cpd. No. 160과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. Cpd. No. 156(400 mg, 0.99 mmol, LC/MS 79%)은 갈색 검(420 mg, LC/MS 32%)을 수득하였고, 이것을 실리카(230-400 메쉬) 및 DCM 중의 5% MeOH의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체(350 mg, LC/MS 38%)를 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC 방법 H13으로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 3-(아크릴아미도메틸)-N-(시클로프로필술포닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-카르복스아미드(Cpd. No. 158)를 회백색 고체(60 mg, 15%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 508.3 [M+H]+) 키랄 SFC 정제: 42 mg의 Cpd. No. 158을 분취 SFC 방법 K7으로 정제하여 Cpd. No. 158-En1(8 mg) 및 Cpd. No. 158-En2(8 mg) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 508.3 [M+H]+) 두 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S7으로 평가하였다: Cpd. No. 158-En1, 99.9%ee; Cpd. No. 158-En2, 97.9%ee.
화합물 Cpd. No. 157 및 Cpd. No. 157-En1(91.3%ee)을 Cpd. No. 156으로부터 Cpd. No. 158과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 74-75: N-(1-(시클로헥산카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 173) 및 N-(1-(시클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 175)의 합성
Figure pct00151
단계 1: DCM(5 mL) 중의 Int-5(100 mg, 0.402 mmol, LC/MS 88%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, DIPEA(64.6 mg, 0.442 mmol) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드(64.6 mg, 0.442 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.3, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 tert-부틸 (1-(시클로헥산카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 연갈색 검(130 mg, 93%, LC/MS 91%)으로 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. (LC/MS; m/z 359.4 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계를 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(130 mg, 0.362 mmol, LC/MS 91%)은 조 생성물(150 mg, LC/MS 52%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H2로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에 동결건조하여 N-(1-(시클로헥산카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 173)를 회백색 고체(31 mg, 30%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 313.3 [M+H]+)
단계 4: THF(5 mL) 중의 tert-부틸 (1-(시클로헥산카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트(300 mg, 0.837 mmol, LC/MS 89%)의 용액을 BH3.THF(4.18 mL)로 0 ℃에서 처리하고, RT에서 2 h 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.5, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 MeOH(25 mL)로 0 ℃에서 켄칭하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 연갈색 검(250 mg, LC/MS 77%)을 제공하였고, 이것을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 11% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(시클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 검(200 mg, 74%, LC/MS 95%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 345.1 [M+H]+)
단계 5-6: 이들 단계는 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(200 mg, 0.581 mmol, LC/MS 95%)은 조 생성물(160 mg, LC/MS 80%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H4로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에 동결건조하여 N-(1-(시클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 175)를 회백색 고체(34 mg, 21%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 299.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 173과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 172, Cpd. No. 186(단계 1에서 ACN 중의 3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 및 K2CO3 사용), 및 Cpd. No. 187(단계 1에서 ACN 중의 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 및 K2CO3 사용).
Int-9로부터, 다음 화합물을 Cpd. No. 173과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 177, 및 Cpd. No. 180.
Int-9로부터, 화합물 Cpd. No. 179를 Cpd. No. 175와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 76: N-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 174)의 합성
Figure pct00152
단계 1: ACN(40 mL) 중의 Int-5(250 mg, 1.01 mmol, LC/MS 83%), K2CO3(417 mg, 3.02 mmol) 및 벤질 브로마이드(206 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 20% EtOAc, RF: 0.58, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 증발시켜 연갈색 검(350 mg, LC/MS 62%)을 제공하였고, 이것을 실리카 겔(100-200 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 7% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)카르바메이트를 회백색 고체(200 mg, 71%, LC/MS 99%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 339.3 [M+H]+)
단계 2-3: 이들 단계를 Cpd. No. 001과 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(200 mg, 0.591 mmol, LC/MS 99%)은 조 생성물(190 mg, LC/MS 72%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H6로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에 동결건조하여 N-(1-벤질-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)아크릴아미드(Cpd. No. 174)를 회백색 고체(30 mg, 17%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 293.2 [M+H]+)
다음 화합물을 Cpd. No. 174와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 181, Cpd. No. 182, 및 Cpd. No. 191.
Int-9로부터, 다음 화합물을 Cpd. No. 174와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 176, Cpd. No. 184, 및 Cpd. No. 185.
실시예 77: N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 178)의 합성
Figure pct00153
단계 1-2: 이들 단계는 Cpd. No. 084에 이르는 단계 1-2와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 퀴놀린-2-카르보니트릴(2.0 g, 13.0 mmol)은 tert-부틸 ((1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)메틸)카르바메이트(Int-X14)를 회백색 고체(1.8 g, 50%, LC/MS 94%)로 수득하였다. (LC/MS; m/z 263.1 [M+H]+)
단계 3: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 Int-X14(500 mg, 1.90 mmol, LC/MS 94%), 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.03 g, 3.81 mmol) 및 Cs2CO3(1.24 g, 3.81 mmol)의 용액을 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. 용액에 Pd2(dba)3(175 mg, 0.19 mmol) 및 XPhos(179 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc, RF: 0.32, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물(700 mg, LC/MS 26%)을 제공하였고, 이것을 24 g 레벨레리스 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 8% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Grace)로 정제하여 tert-부틸 ((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)메틸)카르바메이트를 연황색 검(300 mg, 28%, LC/MS 68%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 407.3 [M+H]+)
단계 4-5: 이들 단계는 Cpd. No. 084에 이르는 단계 4-5와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(300 mg, 0.739 mmol, LC/MS 68%)은 조 생성물(250 mg)을 수득하였고, 이것을 분취 PLC 방법 H7으로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에 동결건조하여 N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-2-일)메틸)아크릴아미드(Cpd. No. 178)를 회백색 고체(57 mg, 31%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 361.2 [M+H]+)
화합물 Cpd. No. 188을 Cpd. No. 178과 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
Int-X14로부터, 다음 화합물을 Cpd. No. 174와 유사한 방식으로 관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다: Cpd. No. 189 및 Cpd. No. 190.
실시예 78: N-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)에틸)아크릴아미드(Cpd. No. 192)의 합성
6-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(Int-X23) 및 6-브로모-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(Int-X24)의 합성
Figure pct00154
단계 1: 건조 DMF(10mL) 중의 DMF-DMA(2.7 mL, 20.2 mmol)의 용액에 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.0 g, 5.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 40g 에코플렉스(ecoflex) 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 10-80% EtOAc의 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(Int-X23)(642 mg, 60%) 및 6-브로모-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(Int-X24)(312 mg, 29%) 둘 모두를 회백색 고체로 제공하였다. (LC/MS; m/z 212.2 [M+H]+). Int-X23: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 4.07 (s, 3H); Int-X24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 4.22 (s, 3H).
Figure pct00155
단계 1: DMF(30 mL) 중의 Int-X23(2.8 g, 8.74 mmol, LC/MS 68%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드(1.28 g, 13.11 mmol), HATU(4.98 g, 13.1 mmol) 및 DIPEA(3.4 g, 26.22 mmol)로 질소 분위기 하에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.53, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 오일(3.0 g)을 제공하였다. 조 생성물을 24 g 레벨레리스 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 32% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 N-메톡시-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복스아미드를 연황색 검(2.0 g, 93%, LC/MS 99%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 365.3 [M+H]+)
단계 2: THF(20 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복스아미드(2.0 g, 5.49 mmol, LC/MS 99%)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M; 2.0 mL, 6.04 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 70% EtOAc, RF: 0.63, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연황색 고체(1.8 g)를 제공하였다. 조 생성물을 24 g 레벨레리스 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 35% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)에탄-1-온을 연황색 고체(1.3 g, 72%, LC/MS 96%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 320.2 [M+H]+)
단계 3: MeOH(6.0 mL) 중의 7M NH3 중의 1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)에탄-1-온(500 mg, 1.56 mmol, LC/MS 96%)의 용액을 AcOH(0.6 mL)로 처리하고, 70 ℃에서 4 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, NaBH3CN(197 mg, 3.13 mmol)으로 처리하고, RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: DCM 중의 10% MeOH, RF: 0.43, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM(50 mL) 중의 10% MeOH에 용해하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 연갈색 고체(380 mg, 49%, LC/MS 62%; 부분입체이성질체의 혼합물)를 제공하였다. (LC/MS; m/z 321.3 [M+H]+). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 이 단계는 Cpd. No. 084에 이르는 단계 5와 유사한 방식(관련 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 시약 및 정제 방법 사용)으로 실행하였다. 출발 물질(380 mg, 1.186 mmol, LC/MS 62%)은 조 생성물(450 mg, LC/MS 48%)을 수득하였고, 이것을 분취 HPLC 방법 H3로 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 진공 하에 동결건조하여 N-(1-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)에틸)아크릴아미드(Cpd. No. 192)를 회백색 고체(89 mg, 32%; 부분입체이성질체의 35:65 혼합물)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 375.2 [M+H]+)
실시예 79: (E)-4-아세트아미도-N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)부트-2-엔아미드(Cpd. No. 193)의 합성
Figure pct00156
단계 1: DCM(1.0 mL) 중의 (E)-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부트-2-엔산(32 mg, 0.16 mmol), DIPEA(0.1 mL, 0.58 mmol) 및 HATU(68 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Int-10.HCl(50 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 물(10 mL), 0.1M HCl 용액(10 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 12g 에코플렉스 컬럼 및 용출제로서 pet 에테르 중의 EtOAc의 구배(20%에서 100%까지)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (E)-(4-옥소-4-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(40 mg, 56%)를 제공하였다. (LC/MS; m/z 490.0 [M+H]+)
단계 2: 1,4-디옥산(0,4 mL) 중의 tert-부틸 (E)-(4-옥소-4-(((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)아미노)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(40 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(0.4 mL, 1.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 (E)-4-아미노-N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드(32 mg, 92% 수율)를 수득하였다. (LC/MS; m/z 390.0 [M+H]+). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: DCM(0.4 mL) 중의 아세틸 클로라이드(3.85 μL, 0.05 mmol) 및 (E)-4-아미노-N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)부트-2-엔아미드 히드로클로라이드(15 mg, 0.04 mmol)의 현탁액에 DIPEA(24 μL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 12g 레벨레리스 컬럼 및 DCM 중의 15% MeOH의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4-아세트아미도-N-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메틸)부트-2-엔아미드(Cpd. No. 193)를 회백색 고체(6 mg, 39%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 431.0 [M+H]+)
실시예 80: 3-브로모-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-4,5-디히드로이속사졸(Cpd. No. 194)의 합성
에틸 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(Int-X22)의 합성
Figure pct00157
단계 1: EtOH(500 mL) 중의 퀴놀린-3-카르복실산(25.0 g, 144 mmol)의 용액을 티오닐 클로라이드(171 g, 1.44 mol)로 0 ℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.28, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 감압 하에 농축하여 회백색 고체를 제공하였고, 이것을 Et2O(500 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 RT에서 1 h 동안 교반하고, 여과하고, Et2O(200 mL)로 세척하고, 건조하여 에틸 퀴놀린-3-카르복실레이트를 회백색 고체(25 g, 86%, LC/MS 97%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 202.1 [M+H]+)
단계 2: EtOH(500 mL) 중의 에틸 퀴놀린-3-카르복실레이트(25 g, 124 mmol)의 용액에 10% Pd/C(25 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 48 h 동안 수소 분위기(풍선 압력) 하에 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.15, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOH(250 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 갈색 검(22 g)을 제공하였고, 이것을 실리카 겔(230-400 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 30% EtOAc의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실아테크루드를 무색 검(20 g, 73%, LC/MS 91%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 206.1 [M+H]+)
단계 3: 1,4-디옥산(35 ml) 중의 에틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(5 g, 24.4 mmol, LC/MS 91%)의 용액을 Cs2CO3(19.8 g, 60.9 mmol), 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(9.94 g, 36.5 mmol)으로 처리하고, 아르곤으로 5 min 동안 탈기하였다. 용액에 BINAP(1.95 g, 2.92 mmol) 및 Pd2(dba)3(1.34 g, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 h 동안 교반하였다(밀폐된 튜브). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 10% EtOAc, RF: 0.37, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 연황색 검(5.2 g)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 메쉬) 및 pet 에테르 중의 5% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피(Combi)로 정제하여 에틸 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(Int-X22)를 연황색 검(3.1 g, 32%, LC/MS 81%)으로 제공하였다. (LC/MS; m/z 350.3 [M+H]+)
Figure pct00158
단계 1: MeOH(50 mL) 중의 Int-X22(9.5 g, 27.2 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, NaBH4(5.19 g, 136 mmol)로 처리하고, RT에서 4 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 50% EtOAc, RF: 0.24, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(25 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 부분 농축하였다. 수층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 검(10 g, LC/MS 92%)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 30% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄올을 연황색 고체(5 g, 59%, LC/MS 98%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 308.3 [M+H]+)
단계 2: DCM(50 ml) 중의 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)메탄올(2.5 g, 8.13 mmol, LC/MS 98%)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, Dess-martin 페리오디난(6.9 g, 16.27 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 30% EtOAc, RF: 0.31, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 수성 NaHCO3로 세척하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 검(2 g)을 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: THF(20 ml) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.80 g, 7.86 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 5.20 mL, 13.10 mmol)으로 처리하고, -78 ℃에서 45 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF(5.0 mL) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-카르브알데히드(2.0 g, 6.55 mmol, 조 물질)의 용액으로 처리하고, RT에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 5% EtOAc, RF: 0.50, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-비닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 연황색 고체(1.2 g, 38%(2 단계), LC/MS 77%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 304.2 [M+H]+)
단계 4: 1,4-디옥산(15 ml) 및 물(3.0 ml) 중의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-비닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(1.5 g, 4.94 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, NaHCO3(1.03 g, 12.37 mmol) 및 히드록시카르본이미딕 디브로마이드(1.20 g, 5.93 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC 이동상: pet 에테르 중의 40% EtOAc, RF: 0.16, TLC 검출: UV. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 검(1.8 g, LC/MS 72%)을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔(230-400 메쉬) 및 용출제로서 pet 에테르 중의 35% EtOAc의 구배를 사용하여 순상 크로마토그래피로 정제하여 연황색 검(800 mg, LC/MS 79%)을 제공하였다. 생성물을 분취 HPLC 방법 H11으로 추가 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 동결건조하여 3-브로모-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일)-4,5-디히드로이속사졸(Cpd. No. 194)을 회백색 고체(215 mg, 10%)로 제공하였다. (LC/MS; m/z 425.3 [M+H]+). 키랄 SFC 정제: 200 mg의 Cpd. No. 194를 분취 방법 H16으로 정제하여 Cpd. No. 194(Dia1)-En1(11 mg), Cpd. No. 194(Dia2)-En1(27 mg), 및 이성질체의 혼합물을 제공하였고, 이것을 분취 SFC 방법 K10으로 추가 정제하여 Cpd. No. 194(Dia2)-En2(21 mg) 및 Cpd. No. 194(Dia1)-En2(15 mg)를 제공하였고; 화합물을 회백색 고체로 단리하였다. (LC/MS; m/z 425.3 [M+H]+). 거울상이성질체의 키랄 순도를 분석 SFC 방법 S2로 평가하였다. Cpd. No. 194(Dia1)-En1, 99.5%ee; Cpd. No. 194(Dia2)-En1, 99.3%ee; Cpd. No. 194(Dia2)-En2, 99.8%ee; Cpd. No. 194(Dia1)-En2, 99.8%ee.
위의 모든 경우에서 En2에 대해 수집된 분석 LC/MS 및 1H NMR 데이터는 En1에 대한 데이터와 일치하였다.
파트 B: 실험적 생물학 절차
실시예 81: YAP/TAZ-TEAD 전사의 억제를 측정하기 위한 리포터 유전자 검정에서 본 발명의 화합물의 활성
Hek293T 세포를 10% 태아 소 혈청, 피루브산나트륨, 중탄산나트륨, L-글루타민이 보충된 DMEM에서 배양한다. 세포를 수확하고, TEAD-반응성 요소 루시퍼라제 리포터로 일시적으로 형질감염한다. 형질감염된 세포를 미리 희석된 화합물을 함유하는 384-웰 플레이트에 플레이팅한다. 37 ℃/5% CO2에서 24 h 인큐베이션 후, 검정 플레이트를 RT로 냉각하고, 25 uL 루시퍼라제 기질 SteadyLite(Perkin Elmer)/웰을 첨가하기 전에 웰당 동일한 부피로 레벨링한다. 플레이트를 10 min 동안 600 rpm으로 진탕하고, 1 min 동안 500 rpm으로 원심분리하고, Envision 판독기(PerkinElmer)로 측정한다. TEAD 리포터에 의해 생성된 상대 광 단위의 양을 사용하여 억제 백분율을 계산한다.
리포터 억제 백분율은 리포터의 비히클 기저 활성이 존재하는 조건(0% 억제) 대비 양성 대조군 억제제 존재(100% 억제) 하에서 계산하였다. 이 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 다음과 같이 결정하였다:
억제율 = [1-((비히클 존재 하에 결정된 RLU - 시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 결정된 RLU) ÷ (비히클 존재 하에서 결정된 RLU - 양성 대조군 억제제가 있는 샘플에 대해 결정된 RLU))] * 100
시험되는 예시 화합물의 활성을 아래 표에 묘사한다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 리포터 유전자 검정에서의 IC50 값을 지칭한다. "A": IC50 <1 μM; "B": 1μM ≤ IC50 ≤20μM 및 "C": IC50 > 20μM; NT = 시험되지 않음.
실시예 82: 중피종 세포주 증식 검정에서 본 발명의 화합물의 활성
중피종 세포주, NCI-H226 및 NCI-H2052(모두 ATCC 세포 배양 컬렉션으로부터공급됨)를 96-웰 플레이트(Corning® 96 Well White Polystyrene Microplate 투명 평바닥, 백색 폴리스티렌 (TC-처리됨))에서 전체 배지(L-글루타민, HEPES, 페놀 레드, 피루브산나트륨, 높은 글루코스, 낮은 중탄산나트륨 및 10% 태아 소 혈청을 갖는 RPMI 1640 ATCC 변형)에 1500개 세포/웰로 플레이팅한다. 세포를 5% CO2가 있는 인큐베이터에서 37 ℃에서 밤새 인큐베이션한다. 그 다음, DMSO에 용해된 화합물을 용량-반응으로 첨가한다. 세포를 5% CO2가 있는 인큐베이터에서 37 ℃에서 화합물 희석액과 함께 6일 더 인큐베이션한다. ATPlite 키트(Perkin-Elmer)를 사용하여 세포 생존력을 정량화하고, Envision 기기(Perkin-Elmer)를 사용하여 발광을 판독한다. ATPlite 키트를 사용하여 생성된 상대 광 단위의 양을 사용하여 억제 백분율을 계산한다.
일부 예시 화합물의 활성을 아래 표에 묘사한다. 활성 범위 A, B 및 C는 다음과 같이 기술된 바와 같이 중피종 세포주 증식 검정에서 EC50 값을 지칭한다. "A": EC50 <1 μM; "B": 1 μM ≤ EC50 ≤10 μM 및 "C": EC50 >10 μM; NT: 시험되지 않음.
실시예 83: 암 세포주 증식 검정에서 본 발명의 화합물의 활성
모든 세포주를 10-20% 태아 소 혈청이 보충된 배지에서 37 ℃의 온도, 5% CO2 및 95% 습도에서 배양한다. 지시된 세포주(모두 ATCC 세포 배양 컬렉션으로부터 공급됨)를 96-Well Flat Clear Bottom Black Polystyrene TC-Treated Microplate에 4×103개 세포/웰의 최종 세포 밀도로 플레이팅한다. 세포를 밤새 인큐베이션한 다음, DMSO에 용해된 화합물을 용량-반응으로 첨가한다. 세포를 화합물 희석액과 함께 6일 더 인큐베이션한다. 세포 생존력을 CellTiter-Glo 시약(Perkin Elmer)을 사용하여 정량화하고 EnVision Multi Label Reader를 사용하여 측정한다.
표 5는 YAP/TAZ-TEAD 활성의 활성화를 초래하는 유전적 변경을 특징으로 하는 다양한 고형 종양 유형으로부터 유래되는 다양한 암 세포주에 대해 성장이 50% 억제되는 농도(GI50)를 보여준다. 화합물 Cpd. No. 001은 선택된 종양 세포주의 세포 증식에 대해 강한 억제 활성을 보여주었다.
Figure pct00202
실시예 84: 암컷 BALB/c 누드 마우스의 피하 인간 폐암 이종이식 모델(NCI-H226 - 중피종) 치료에서 Cpd. No. 084 및 Cpd. No. 001의 생체내 효능
NCI-H226 종양 세포를 공기 중의 5% CO2의 분위기에서 37 ℃에서 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI-1640 배지와 함께 시험관 내에서 유지하였다. 지수 성장기의 세포를 수확하고, 세포 수를 혈구계산기로 정량화하고, 세포 생존력을 종양 접종 전에 Trypan Blue 계수로 정량화하였다. Balb/c 누드 마우스에 종양 발달을 위해 0.1 ml의 Matrigel과 (1:1) 혼합된 0.1 mL의 PBS 중의 1 x 107개 NCI-H226 종양 세포를 우측 앞쪽 옆구리 부위에 피하 접종하였다. 모든 동물을 종양 크기 뿐만 아니라 체중에 기초하여 무작위배정하고, 상이한 연구 그룹에 무작위 할당하였다.(그룹당 8마리 마우스). 우측 뒤쪽 옆구리 부위의 평균 종양 크기가 대략 172 mm3에 도달했을 때 무작위배정이 시작되었다. 무작위배정 날짜를 0일차로 표시하였다.
Cpd. No. 084를 비히클 1(PEG400(40%) + PG(30%) + WFI(30%))에서 10 mg/ml 용액으로 제제화하고, 21일 동안 10μl/g(최종 용량은 100 mg/kg임)을 사용하여 1일 2회 경구 투여하였다. Cpd. No. 001을 비히클 2(PEG400(65%) + PG(20%) + WFI(15%))에서 10 mg/ml 용액으로 제제화하고, 21일 동안 10μl/g(최종 용량은 100 mg/kg임)을 사용하여 1일 2회 경구 투여하였다. 종양 세포 접종 후, 동물의 이환율 및 사망률을 매일 점검하였다. 일상적인 모니터링을 할 때, 거동, 예컨대 이동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 주당 최소 2회 측정됨), 및 임의의 다른 비정상에 대한 종양 성장 및 처리의 임의의 효과에 대해서 동물들을 점검하였다. 치사율 및 관찰된 임상 징후를 개별 동물에 대해 기록하였다. 종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 매주 최소 2회 측정하였고, 부피를 식: V = (L x W x W)/2을 사용하여 mm3 단위로 표현하였고, 여기서 V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다.
종양 성장 억제(TGI)를 항종양 활성의 지표로 사용하였고, 0일차에 그룹간 종양 부피의 분산으로 인해 대조 그룹 및 치료 그룹의 상대 종양 부피로부터 계산하였다. TGI(%) = (1- T/C) x 100%; T/C = MTVt/MTVc, MTVt: 특정 측정일에 처리 그룹의 평균 종양 부피, MTVc: 특정 측정일에 대조 그룹의 평균 종양 부피. 또한, 대조 그룹과 처리 그룹 간의 TGI 차이를 대조 그룹의 마우스 전부 또는 대부분이 살아 있는 측정일에 분석하였다. 또한, 각 그룹의 시간에 따른 체중 변화를 시험 약물의 내약성을 평가하는 지표로 사용하였고, 다음 식을 사용하여 무작위배정 시의 각 개별 마우스의 초기 체중에 대한 체중 변화의 평균 백분율로부터 계산하였다: 그룹 BW% = ((BWt-BW0)/BW0 x 100%)의 평균, BWt: t일차 체중, BW0: 0일차 체중.
미리 지정된 날짜에 상이한 그룹들의 상대 종양 부피를 비교하기 위해, 먼저 Bartlett 시험을 사용하여 모든 그룹에 걸쳐 분산의 동질성의 가정을 점검하였다. Bartlett 시험의 p-값이 ≥ 0.05인 경우에는, 일원 분산 분석을 시행하여 모든 그룹에 걸쳐 평균의 전체 동등성을 시험한다. 일원 분산 분석의 p-값이 < 0.05인 경우에는, 모든 쌍별 비교를 위한 Tukey의 HSD(정직한 유의차) 시험 및 각 처리 그룹과 비히클 그룹의 비교를 위한 Dunnett 시험을 시행함으로써 사후분석을 추가로 수행한다. Bartlett 시험의 p-값이 < 0.05인 경우에는, 모든 그룹 간의 중앙값의 전체 동등성을 시험하기 위해 Kruskal-Wallis 시험을 시행한다. Kruskal-Wallis 시험의 p-값이 < 0.05인 경우에는, 모든 쌍별 비교를 위해 또는 각 처리 그룹과 비히클 그룹의 비교를 위해 둘 모두 단일 단계 p-값 조정을 이용해서 Conover의 비모수 시험을 시행함으로써 사후분석을 추가로 수행한다. 달리 명시되지 않는 한 모든 시험은 양측 시험이었고, p 값 <0.05를 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
화합물 Cpd. No. 001 및 Cpd. No. 084 둘 모두가 표 6 및 도 1에 나타낸 바와 같이 이종이식 중피종 모델에서 통계적으로 매우 유의미하고 강한 항종양 활성을 나타냈다.

Claims (18)

  1. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,

    여기서:
    - E는 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2; 및 -(CR10aR10b)n-NR1R2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (5원) 헤테로시클로부터 선택되고;
    - n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
    - m은 0; 및 1로부터 선택되고;
    - 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
    - R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H; -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(O)2OH, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
    - R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 1개 이상의 R7으로 치환되고;
    - 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
    - X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
    - X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
    - X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
    - X5는 -S(=O)2-; -C(=O)-; 및 -CH2-로부터 선택되고;
    - 각 R10a는 독립적으로 수소; 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    - 각 R10b는 독립적으로 수소; 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
    여기서 상기 알킬은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
    - 단, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐, 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; -NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있는 화합물.
  2. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물로서,

    여기서:
    - n은 0; 1; 및 2로부터 선택되고;
    - 각 --- 은 임의의 이중 결합을 나타내고, 여기서 최대 3개 --- 이 동시에 이중 결합이고;
    - R1은 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; -C(O)H, -C(O)R3; -C(O)OR4; -C(O)NR5R6; -S(O)2R3a; -S(O)R4a; -S(O)2NR5aR6a; -S(O)(NR5a)R4a; -S(NR5a)(NR6a)R3a; 및 -P(O)R5bR6b로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - R2는 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; 및 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
    - R1 및 R2는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, 트리플루오로메틸, -O-C1-6알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)C1-6알킬, -CONH2, -CONHC1-6알킬, -CON(C1-6알킬)2, -SO2C1-6알킬, -SO2NH2, -SO2NHC1-6알킬, -SO2N(C1-6알킬)2, -S(O)(NH)C1-6알킬, -S(O)(NC1-6알킬)C1-6알킬, -S(NH)(NH)C1-6알킬, -NH2, -NHC1-6알킬, -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-; 5-; 6- 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 각 R3 및 R3a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 R4 및 R4a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 R5, R5a, R5b, R6, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; 및 C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐 및 C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서 각 R5 및 R6 또는 R5a 및 R6a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있고;
    - 시클 A는 아릴; 헤테로아릴; C3-9시클로알킬; 및 헤테로시클로부터 선택되고;
    여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C3-9시클로알킬 및 헤테로시클은 1개 이상의 R7으로 치환되고;
    - 각 R7은 독립적으로 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1; -SZ1; -SCF3; -SF5; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; -NZ3Z4; -NZ3C(O)Z1; 시아노; -C(O)Z2; --C(O)OZ1; -C(O)NZ3Z4; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - X1은 CR8; N; 및 NR8a로부터 선택되고; 여기서 X2 및/또는 X4가 C=O 또는 C=S일 때 X1은 오직 NR8a일 수 있고;
    - X2는 CR9; N; 및 NR9a로부터 선택되고; 여기서 X1 및/또는 X3가 C=O 또는 C-SH일 때 X2는 오직 NR9a일 수 있고;
    - X3는 CH; 및 N로부터 선택되고;
    - X4는 CH; 및 N로부터 선택되고;
    여기서 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 동시에 N(각각 X1의 경우에는 N 및 NR8a로부터 선택되고, X2의 경우에는 N 및 NR9a로부터 선택되고, X3의 경우에는 N로부터 선택되고, X4의 경우에는 N로부터 선택됨)일 수 있고;
    - 단, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 각 R8 및 R9은 독립적으로 수소; 할로겐; 히드록실; 술프히드릴; =O; =S; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z1a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 R8a 및 R9a는 독립적으로 수소; 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 Z1 및 Z1a는 독립적으로 C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 Z2 및 Z2a는 독립적으로 히드록실; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    - 각 Z3, Z3a, Z4, 및 Z4a는 독립적으로 수소; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; C5-9시클로알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, C5-9시클로알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴C2-6알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    여기서 각 Z3 및 Z4 또는 Z3a 및 Z4a는 함께 취하여 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 (4-, 5-, 6-, 또는 7-원) 헤테로시클을 형성할 수 있는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(O)R3; 및 -S(O)2R3a로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R3a가 독립적으로 C2-6알케닐; C5-9시클로알케닐; C2-6알키닐; 및 C5-9시클로알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C2-6알케닐, C5-9시클로알케닐, C2-6알키닐, 및 C5-9시클로알키닐이 비치환될 수 있거나 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-알킬, -OCF3, -CHF2, -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH; NH2; -NH알킬, 및 -N(알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시클 A가 헤테로아릴인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시클 A가 아릴인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 히드록실; 술프히드릴; -OZ1a; -SZ1a; -SCF3; -SF5; -S(O)Z1a; -S(O)(NZ3a)Z1a; -S(NZ3a)(NZ3a)Z1a; -S(O)2Z2a; -S(O)2NZ3aZ4a; -CF3; -OCF3; -CHF2; -OCHF2; 니트로; -NZ3aZ4a; -NZ3aS(O)2Z2a; -NZ3aC(O)Z1a; -NZ3aC(O)NZ3aZ4a; 시아노; -C(O)Z2a; -C(O)OZ1a; -C(O)NZ3aZ4a; -C(O)H; -P(O)Z3aZ4a; C1-6알킬; C3-9시클로알킬; C2-6알케닐; C2-6알키닐; C1-6헤테로알킬; C2-6헤테로알케닐; C2-6헤테로알키닐; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클; 아릴C1-6알킬; 아릴C2-6알케닐; 아릴C2-6알키닐; 아릴C1-6헤테로알킬; 아릴C2-6헤테로알케닐; 아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로아릴C1-6알킬; 헤테로아릴C2-6알케닐; 헤테로아릴C2-6알키닐; 헤테로아릴C1-6헤테로알킬; 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐; 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐; 헤테로시클-C1-6알킬; 헤테로시클-C2-6알케닐; 헤테로시클-C2-6알키닐; 헤테로시클-C1-6헤테로알킬; 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐; 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐로부터 선택되고;
    여기서 상기 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6헤테로알킬, C2-6헤테로알케닐, C2-6헤테로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 아릴알키닐, 아릴C1-6헤테로알킬, 아릴C2-6헤테로알케닐, 아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로아릴C1-6알킬, 헤테로아릴C2-6알케닐, 헤테로아릴C2-6알키닐, 헤테로아릴C1-6헤테로알킬, 헤테로아릴C2-6헤테로알케닐, 헤테로아릴C2-6헤테로알키닐, 헤테로시클-C1-6알킬, 헤테로시클-C2-6알케닐, 헤테로시클-C2-6알키닐, 헤테로시클-C1-6헤테로알킬, 헤테로시클-C2-6헤테로알케닐 및 헤테로시클-C2-6헤테로알키닐은 비치환될 수 있거나 또는 C1-6알킬, C3-9시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 히드록실, =O, 할로겐, -SH, =S, -CF3, -O-C1-6알킬, -OCF3, -CHF2; -OCHF2, 시아노, 니트로, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-6알킬, 및 -N(C1-6알킬)2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  10. 표 1의 화합물 중의 하나 이상으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 이성질체(바람직하게는 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 염(바람직하게는 제약학적으로 허용되는 염) 또는 전구약물, 바람직하게는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 전구약물.
  11. 제약학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서 또는 제11항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서 또는 제11항에 있어서, 동물, 포유동물 또는 인간에서 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서 또는 제111항에 있어서, 상기 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애가 암, 섬유증 및 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 선천성 장애를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
  15. 제13항에 있어서 또는 제11항에 있어서, 상기 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애가 폐암, 유방암, 두경부암, 식도암, 신장암, 방광암, 결장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 간암(담관암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 피부암, 췌장암, 위암, 뇌암 및 전립선암, 중피종 및/또는 육종으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
  16. 제13항에 있어서 또는 제11항에 있어서, 상기 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애가 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단핵구성, 골수모구성, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 기저세포암종, 담관 암종, 기관지원성 암종, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 증식이상 변화(형성이상 및 화생), 배아암종, 자궁내막암, 내피육종, 상의세포종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포성 림프종, 생식세포 고환암, 신경교종, 교모세포종, 교육종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구성 백혈병, 림프종 (호지킨 및 비호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종(NMC), 비소세포 폐암, 핍지신경교종, 구강암, 골원성 육종, 유두상 선암종, 유두상 암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피지선 암종, 정상피종, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 활막종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암 및 윌름스 종양으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 제약 조성물.
  17. 동물, 포유동물 또는 인간에서 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애의 예방 또는 치료하는 방법으로서, YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 동물, 포유동물 또는 인간에게 유효 용량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. EGFR 억제제, MEK 억제제, AXL 억제제, B-RAF 억제제, 또는 RAS 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 의약과 조합하여 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 제17항에 따른 YAP/TAZ-TEAD 활성화 매개 장애의 예방 또는 치료하는 방법.
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