CN113354626A - 恩曲替尼的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩曲替尼的晶型及其制备方法。本发明的恩曲替尼晶型，其以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图在7.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°和20.1±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在148.2±5℃处具有吸热峰，或者在8.0±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.7±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和28.1±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在160.0±5℃处具有吸热峰。该晶型有较好的稳定性和溶解性，并且吸湿性低，具有较好的成药前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩曲替尼的晶型及其制备方法。
背景技术
恩曲替尼，英文名entrectinib，CAS号为：1108743-60-7，结构式为：
该药由Nervidno medical science公司开发，于2019年6月18日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者；以及用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。恩曲替尼是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性CNS疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性。
现有技术中公开了多种恩曲替尼晶型，例如原研厂家Nervidno medical science公司申请了以下三个中国专利：中国专利CN104395308B公开了N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制备方法，其中公开了恩曲替尼的晶型1、晶型2，其中晶型1的DSC热分析图包括涉及188-196℃的熔化吸热峰，晶型2的DSC热分析图包括涉及197-198.5℃的熔化吸热峰。中国专利CN106167485A公开了苯甲酰胺类，含有苯甲酰胺类的组合物以及苯甲酰胺类的制备方法，其中公开了恩曲替尼的晶型3，为乙酸乙酯正己烷溶剂合物。中国专利CN109153669A公开了N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的新晶型，其中公开了恩曲替尼的晶型4，其DSC热分析包括涉及200-205℃的熔化吸热峰。但是上述晶型1、2、4的制备方法复杂，操作难度高，易产生混晶。晶型1是在乙醇中加热回流，蒸馏去除部分乙醇，降至室温，加入水，混悬搅拌得到，晶型2是在乙醇中打浆转化得到，晶型4是在乙醇中悬浮，再经过加热、过滤、干燥制备得到。晶型3为乙酸乙酯正己烷溶剂合物。上述晶型1、2、4均在乙醇体系制备，方法类似，且熔点接近。在制备过程中容易产生混晶，很难制备较纯的晶型。晶型4虽然为药用晶型，但是其存在溶解度低的问题，根据原研FDA提供的资料，原研晶型4在水中溶解度为0，具体如下表所示。
上表中FaSSIF表示模拟空腹状态下肠液，FaSSGF表示模拟空腹状态下胃液，FeSSIF表示模拟进食状态肠液，SGFsp表示不含胃蛋白酶模拟空腹状态下胃液。
因此，如何获得制备方法简单，不易产生混晶，并且晶型溶解度较高从而提高恩曲替尼晶型的药用效果成了现在亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中恩曲替尼晶型的缺陷，而提供了一种恩曲替尼晶型及其制备方法。本发明的恩曲替尼晶型具有稳定性好、溶解度高、制备简单适合工业化生产，具有较好的成药前景。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
一种恩曲替尼晶型5，其化学式如式(Ι)所示：
该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°和20.1±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在148.2±5℃处具有吸热峰。进一步的，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：11.6±0.2°、12.2±0.2°、17.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°,
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
恩曲替尼晶型5具有说明书附图图1所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，具有说明书附图图2所示的差示扫描量热曲线，
和/或，具有说明书附图图3所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为0.03％。
恩曲替尼晶型5的制备方法，将无定型恩曲替尼在室温下溶解于三氯甲烷中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型5。
恩曲替尼晶型5的制备方法，将无定型恩曲替尼升温至40-60℃溶解于二甲基亚砜中，降温至室温析出，过滤所得固体粉末为恩曲替尼晶型5。
恩曲替尼晶型6，该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8.0±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.7±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和28.1±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在160.0±5℃处具有吸热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
恩曲替尼晶型6具有说明书附图图4所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，具有说明书附图图5所示的差示扫描量热曲线，
和/或，具有说明书附图图6所示的热重分析曲线，在120.0±5℃处失重为0.36％。
恩曲替尼晶型6的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于溶剂中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型6，
所述溶剂选自丙酮、乙酸甲酯或二氯甲烷中的一种。
恩曲替尼晶型6的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于溶剂中进行打浆转晶，所得固体粉末为恩曲替尼晶型6，
所述溶剂为丙酮或乙酸乙酯。
恩曲替尼晶型6的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于二氯甲烷中，滴加环己烷析出固体，过滤得到的固体粉末为恩曲替尼晶型6。
恩曲替尼晶型7，该晶型含有甲醇溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.8±0.2°、9.0±0.2°、10.4±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、24.9±0.2°、29.1±0.2°、31.7±0.2°和32.1±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在143.0±5℃处具有吸热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
恩曲替尼晶型7具有说明书附图图7所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，具有说明书附图图8所示的差示扫描量热曲线，
和/或，具有说明书附图图9所示的热重分析曲线，在200.0±5℃处失重为6.1％。
恩曲替尼晶型7的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于甲醇中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型7。
恩曲替尼晶型8，该晶型含有甲苯溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.9±0.2°、5.7±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、15.9±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°和22.0±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在177.7±5℃处具有吸热峰，在145.2±5℃处具有放热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
恩曲替尼晶型8具有说明书附图图10所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，具有说明书附图图11所示的差示扫描量热曲线，
和/或，具有说明书附图图12所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为4.2％。
恩曲替尼晶型8的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于甲苯中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型8。
恩曲替尼晶型9，该晶型含有乙腈溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.1±0.2°、7.5±0.2°、12.4±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、24.5±0.2°、25.1±0.2°和26.5±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在137.5±5℃处具有吸热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
恩曲替尼晶型9具有说明书附图图13所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，具有说明书附图图14所示的差示扫描量热曲线，
和/或，具有说明书附图图15所示的热重分析曲线，在150±5℃处失重为5.0％。
恩曲替尼晶型9的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于乙腈中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型9。
恩曲替尼晶型10，该晶型含有乙酸丁酯溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.7±0.2°、7.8±0.2°、11.6±0.2°、13.4±0.2°、18.2±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°和25.7±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在126.7±5℃及166.0±5℃处具有吸热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
恩曲替尼晶型10具有说明书附图图16所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，具有说明书附图图17所示的差示扫描量热曲线，
和/或，具有说明书附图图18所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为9.5％。
恩曲替尼晶型10的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于乙酸丁酯中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型10。
恩曲替尼晶型11，该晶型含有乙酸异丙酯溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.6±0.2°、9.0±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、25.0±0.2°、25.9±0.2°和28.5±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在90.4±5℃及162.9±5℃处具有吸热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
恩曲替尼晶型11具有说明书附图图19所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，具有说明书附图图20所示的差示扫描量热曲线，
和/或，具有说明书附图图21所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为8.2％。
恩曲替尼晶型11的制备方法，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于乙酸异丙酯中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型11。
与现有技术相比，本发明制备得到的晶型具有以下优点：
1、稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，具有较好的成药前景；
2、引湿性低，有利于保存和运输；
3、溶解性高，可以提高体内生物利用度，具有较好的成药前景；
4、操作简单，可批量化生产，并且不会发生混晶。
附图说明
图1为实施例1制得的恩曲替尼晶型5的X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例1制得的恩曲替尼晶型5的差示扫描量热曲线；
图3为实施例1制得的恩曲替尼晶型5的热重分析曲线；
图4为实施例3制得的恩曲替尼晶型6的X-射线粉末衍射图谱；
图5为实施例3制得的恩曲替尼晶型6的差示扫描量热曲线；
图6为实施例3制得的恩曲替尼晶型6的热重分析曲线；
图7为实施例9制得的恩曲替尼晶型7的X-射线粉末衍射图谱；
图8为实施例9制得的恩曲替尼晶型7的差示扫描量热曲线；
图9为实施例9制得的恩曲替尼晶型7的热重分析曲线；
图10为实施例11制得的恩曲替尼晶型8的X-射线粉末衍射图谱；
图11为实施例11制得的恩曲替尼晶型8的差示扫描量热曲线；
图12为实施例11制得的恩曲替尼晶型8的热重分析曲线；
图13为实施例13制得的恩曲替尼晶型9的X-射线粉末衍射图谱；
图14为实施例13制得的恩曲替尼晶型9的差示扫描量热曲线；
图15为实施例13制得的恩曲替尼晶型9的热重分析曲线；
图16为实施例15制得的恩曲替尼晶型10的X-射线粉末衍射图谱；
图17为实施例15制得的恩曲替尼晶型10的差示扫描量热曲线；
图18为实施例15制得的恩曲替尼晶型10的热重分析曲线；
图19为实施例17制得的恩曲替尼晶型11的X-射线粉末衍射图谱；
图20为实施例17制得的恩曲替尼晶型11的差示扫描量热曲线；
图21为实施例17制得的恩曲替尼晶型11的热重分析曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
实验方法
1.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)
晶型的XRPD数据由布鲁克公司(d8advance)测定，衍射参数如下：
X射线：Cu，kα，
1.54060
X射线光管设定：40kV，25mA
发散狭缝：自动
单色器：无
扫描模式：连续
扫描范围(°2Theta)：4°-40°
扫描速度(秒/步)：0.5
2.差示扫描量热分析(Differential scanning calorimeter，DSC)
晶型的DSC数据由TA(DSC 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-250
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
3.热重分析(Thermogravimetric analysis，TGA)
晶型的TGA数据由TA(TGA 550)仪器测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-350℃
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
实施例1：
恩曲替尼无水晶型5的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml三氯甲烷中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型5。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ角度表示的XRPD图在7.5±0.2°、8.3±0.2°、11.6±0.2°、12.2±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°处有衍射峰。
更具体的以2θ角表示X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下表所示。
其差示扫描热图如图2所示，在148.2±5℃处具有吸热峰。
其热重分析图如图3所示，热重分析曲线在150±5℃处失重为约0.03％。
实施例2：
恩曲替尼无水晶型5的制备
将恩曲替尼(无定型)0.2g，升温50℃溶解于1ml二甲基亚砜中，降温至室温析出，过滤得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型5，其鉴定数据同实施例1。
实施例3
恩曲替尼无水晶型6的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml丙酮中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型6。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图4所示，其以2θ角度表示的XRPD图在8.0±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.7±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和28.1±0.2°处有衍射峰。
更具体的以2θ角表示X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下表所示。
其差示扫描热图如图5所示，在160.0±5℃处具有吸热峰。
其热重分析图如图6所示，热重分析曲线在120±5℃处失重为约0.36％。
实施例4
恩曲替尼无水晶型6的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml乙酸甲酯中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型6，其鉴定数据同实施例3。
实施例5
恩曲替尼无水晶型6的制备
将恩曲替尼(晶型5)0.1g，溶解于10ml二氯甲烷中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型6，其鉴定数据同实施例3。
实施例6
恩曲替尼无水晶型6的制备
将恩曲替尼(晶型5或无定型)1kg，6L丙酮中打浆转晶24h，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型6，其鉴定数据同实施例3。
实施例7
恩曲替尼无水晶型6的制备
将恩曲替尼(晶型5或无定型)1kg，6L二氯甲烷中，滴加36L环己烷析出固体，过滤得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型6，其鉴定数据同实施例3。
实施例8
恩曲替尼无水晶型6的制备
将恩曲替尼(晶型5或无定型)1kg，6L乙酸甲酯中打浆转晶24h，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型6，其鉴定数据同实施例3。
实施例9
恩曲替尼晶型7的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml甲醇中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型7。该晶型含有甲醇溶剂合物。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图7所示，其以2θ角度表示的XRPD图在7.8±0.2°、9.0±0.2°、10.4±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、24.9±0.2°、29.1±0.2°、31.7±0.2°和32.1±0.2°处有衍射峰。
更具体的以2θ角表示X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下表所示。
其差示扫描热图如图8所示，在143.0±5℃处具有吸热峰。
其热重分析图如图9所示，热重分析曲线在200.0±5℃处失重为约6.1％。
实施例10
恩曲替尼晶型7的制备
将恩曲替尼(晶型5)0.1g，溶解于10ml甲醇中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型7，其鉴定数据同实施例9。
实施例11
恩曲替尼晶型8的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml甲苯中，缓慢挥发，得得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型8，该晶型含有甲苯溶剂合物。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图10所示，其以2θ角度表示的XRPD图在4.9±0.2°、5.7±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、15.9±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°和22.0±0.2°处有衍射峰
更具体的以2θ角表示X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下表所示。
其差示扫描热图如图11所示，在177.7±5℃处具有吸热峰，在145.2±5℃处具有放热峰。
其热重分析图如图12所示，热重分析曲线在150.0±5℃处失重为约4.2％。
实施例12
恩曲替尼晶型8的制备
将恩曲替尼(晶型5)0.1g，溶解于10ml甲苯中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型8，该晶型含有甲苯溶剂合物，其鉴定数据同实施例11。
实施例13
恩曲替尼晶型9的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml乙腈中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型9，该晶型含有乙腈溶剂合物。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图13所示，其以2θ角度表示的XRPD图在在7.1±0.2°、7.5±0.2°、12.4±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、24.5±0.2°、25.1±0.2°和26.5±0.2°处有衍射峰。
更具体的以2θ角表示X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下表所示。
其差示扫描热图如图14所示，在137.5±5℃处具有吸热峰。
其热重分析图如图15所示，热重分析曲线在150.0±5℃处失重为约5.0％。
实施例14
恩曲替尼晶型9的制备
将恩曲替尼(晶型5)0.1g，溶解于10ml乙腈中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型9，该晶型含有乙腈溶剂合物，其鉴定数据同实施例13。
实施例15
恩曲替尼晶型10的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml乙酸丁酯中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型10，该晶型含有乙酸丁酯溶剂合物。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图16所示，其以2θ角度表示的XRPD图在6.7±0.2°、7.8±0.2°、11.6±0.2°、13.4±0.2°、18.2±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°和25.7±0.2°处有衍射峰。
更具体的以2θ角表示X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下表所示。
其差示扫描热图如图17所示，在126.7±5℃及166.0±5℃处具有吸热峰。
其热重分析图如图18所示，热重分析曲线在150±5℃处失重为约9.5％。
实施例16
恩曲替尼晶型10的制备
将恩曲替尼(晶型5)0.1g，溶解于10ml乙酸丁酯中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型10，该晶型含有乙酸丁酯溶剂合物，其鉴定数据同实施例15。
实施例17
恩曲替尼晶型11的制备
将恩曲替尼(无定型)0.1g，溶解于5ml乙酸异丙酯中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型11，该晶型含有乙酸异丙酯溶剂合物。
经检测，其X-射线粉末衍射图如图19所示，其以2θ角度表示的XRPD图在在7.6±0.2°、9.0±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、25.0±0.2°、25.9±0.2°和28.5±0.2°处有衍射峰。
更具体的以2θ角表示X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下表所示。
其差示扫描热图如图20所示，在90.4±5℃及162.9±5℃处具有吸热峰。
其热重分析图如图21所示，热重分析曲线在150.0±5℃处失重为约8.2％。
实施例18
恩曲替尼晶型11的制备
将恩曲替尼(晶型5)0.1g，溶解于10ml乙酸异丙酯中，缓慢挥发，得到的固体粉末即为恩曲替尼晶型11，该晶型含有乙酸异丙酯溶剂合物，其鉴定数据同实施例17。
效果对比。
原研药用晶型为晶型4，因此后面的实施例比较均与原研晶型4比较。
实施例19
引湿性比较：
根据药典的测试方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶于前一天置于适宜的25℃±1℃，相对湿度80％±2％环境中，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于称量瓶内，供试品厚度约为1mm，精密称重(m2)，将称量瓶趟口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时，盖好称量瓶改，精密称量(m3)。
根据上表数据可以看出，本发明制备得到的晶型的引湿增重均小于0.2％，晶型5和晶型6为无引湿性，有利于药品的保存和运输。
实施例20
稳定性比较：
将晶型5和晶型6以及原研晶型4进行了稳定性试验，实验结果如下：
稳定性实验结果显示，晶型5和晶型6具有很好的稳定性。
实施例21
溶解度实验
按照药典测溶解性方法，称取供试品细粉，于25℃±2℃加入一定量溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
根据溶解度结果，晶型5、6在水中溶解度提高2～3倍，具有明显改善该药物溶解性作用，可以达到提高体内生物利用度。
溶解度是影响生物利用度的重要性质之一，尤其是模拟人体环境中的溶解度，本发明的晶型5、6与原研晶型4用FaSSIF(模拟空腹状态下肠液)，FeSSIF(模拟进食状态肠液)配成饱和溶液，在1h，24h取样通过HPLC测定饱和溶液中样品的含量，实验结果如下：
结果表明，晶型5、6在FaSSIF，FeSSIF，水中均体现出了比原研晶型4的优越溶解性。出现了显著提高，有利于提高肠道的吸收，从而提高药物利用度。
应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (31)
1.一种恩曲替尼晶型5，其化学式如式(Ι)所示：
其特征在于，该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.5±0.2°、8.3±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、17.4±0.2°和20.1±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在148.2±5℃处具有吸热峰。
2.如权利要求1所述的恩曲替尼晶型5，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：11.6±0.2°、12.2±0.2°、17.0±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、24.5±0.2°,
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
3.如权利要求1或2所述的恩曲替尼晶型5，其特征在于，
其具有说明书附图图1所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图图2所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图图3所示的热重分析曲线，在150±5℃处失重为0.03％。
4.如权利要求1-3中任一项所述恩曲替尼晶型5的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼在室温下溶解于三氯甲烷中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型5。
5.如权利要求1-3中任一项所述恩曲替尼晶型5的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼升温至40-60℃溶解于二甲基亚砜中，降温至室温析出，过滤所得固体粉末为恩曲替尼晶型5。
6.一种恩曲替尼晶型6，其特征在于，该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8.0±0.2°、8.8±0.2°、9.4±0.2°、13.2±0.2°、14.0±0.2°、14.5±0.2°、15.3±0.2°、16.2±0.2°、17.7±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.7±0.2°、21.6±0.2°、22.8±0.2°、23.5±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和28.1±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在160.0±5℃处具有吸热峰。
7.如权利要求6所述的恩曲替尼晶型6，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
8.如权利要求6或7所述的恩曲替尼晶型6，其特征在于，
其具有说明书附图图4所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图图5所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图图6所示的热重分析曲线，在120.0±5℃处失重为0.36％。
9.如权利要求6-8中任一项所述恩曲替尼晶型6的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于溶剂中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型6，
所述溶剂选自丙酮、乙酸甲酯或二氯甲烷中的一种。
10.如权利要求6-8中任一项所述恩曲替尼晶型6的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于溶剂中进行打浆转晶，所得固体粉末为恩曲替尼晶型6，
所述溶剂为丙酮或乙酸乙酯。
11.如权利要求6-8中任一项所述恩曲替尼晶型6的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于二氯甲烷中，滴加环己烷析出固体，过滤得到的固体粉末为恩曲替尼晶型6。
12.一种恩曲替尼晶型7，其特征在于，该晶型含有甲醇溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.8±0.2°、9.0±0.2°、10.4±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、24.3±0.2°、24.9±0.2°、29.1±0.2°、31.7±0.2°和32.1±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在143.0±5℃处具有吸热峰。
13.如权利要求12所述的恩曲替尼晶型7，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
14.如权利要求12或13所述的恩曲替尼晶型7，其特征在于，
其具有说明书附图图7所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图图8所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图图9所示的热重分析曲线，在200.0±5℃处失重为6.1％。
15.如权利要求12-14中任一项所述恩曲替尼晶型7的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于甲醇中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型7。
16.一种恩曲替尼晶型8，其特征在于，该晶型含有甲苯溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.9±0.2°、5.7±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、14.5±0.2°、15.9±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°和22.0±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在177.7±5℃处具有吸热峰，在145.2±5℃处具有放热峰。
17.如权利要求16所述的恩曲替尼晶型8，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
18.如权利要求16或17所述的恩曲替尼晶型8，其特征在于，
其具有说明书附图图10所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图图11所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图图12所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为4.2％。
19.如权利要求16-18中任一项所述恩曲替尼晶型8的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于甲苯中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型8。
20.一种恩曲替尼晶型9，其特征在于，该晶型含有乙腈溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.1±0.2°、7.5±0.2°、12.4±0.2°、13.6±0.2°、14.2±0.2°、15.0±0.2°、16.6±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、24.5±0.2°、25.1±0.2°和26.5±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在137.5±5℃处具有吸热峰。
21.如权利要求20所述的恩曲替尼晶型9，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
22.如权利要求20或21所述的恩曲替尼晶型9，其特征在于，
其具有说明书附图图13所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图图14所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图图15所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为5.0％。
23.如权利要求20-22中任一项所述恩曲替尼晶型9的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于乙腈中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型9。
24.一种恩曲替尼晶型10，其特征在于，该晶型含有乙酸丁酯溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.7±0.2°、7.8±0.2°、11.6±0.2°、13.4±0.2°、18.2±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°和25.7±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在126.7±5℃及166.0±5℃处具有吸热峰。
25.如权利要求24所述的恩曲替尼晶型10，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
26.如权利要求24或25所述的恩曲替尼晶型10，其特征在于，
其具有说明书附图图16所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图图17所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图图18所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为9.5％。
27.如权利要求24-26中任一项所述恩曲替尼晶型10的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于乙酸丁酯中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型10。
28.一种恩曲替尼晶型11，其特征在于，该晶型含有乙酸异丙酯溶剂合物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.6±0.2°、9.0±0.2°、11.0±0.2°、13.0±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.9±0.2°、18.6±0.2°、20.3±0.2°、20.8±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、25.0±0.2°、25.9±0.2°和28.5±0.2°处有衍射峰；其差示扫描热图在90.4±5℃及162.9±5℃处具有吸热峰。
29.如权利要求28所述的恩曲替尼晶型11，其特征在于，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
30.如权利要求28所述的恩曲替尼晶型11，其特征在于，
其具有说明书附图图19所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图图20所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图图21所示的热重分析曲线，在150.0±5℃处失重为8.2％。
31.如权利要求28-30中任一项所述恩曲替尼晶型11的制备方法，其特征在于，将无定型恩曲替尼或恩曲替尼晶型5在室温下溶解于乙酸异丙酯中，缓慢挥发后所得固体粉末为恩曲替尼晶型11。
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