CN114315859A - 劳拉替尼的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种劳拉替尼的晶型II及其制备方法。本发明的劳拉替尼晶型II，其以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图在8.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、18.8±0.2°、21.5±0.2°和21.9±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在194±5℃处具有吸热峰，其热重分析无失重，卡尔费休水分检测为0.05％。该晶型有较好的稳定性和溶解性，制备工艺简单可控，具有较好的成药前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及劳拉替尼的晶型及其制备方法。
背景技术
劳拉替尼，英文名：Lorlatinib，该药物是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者，其化学式如下所示：
中国专利CN107849060A公开了一种劳拉替尼游离碱的结晶形式，其中公开了(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(次甲基桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼(lorlatinib))游离碱的新结晶形式(Form7)，其具有包含在选自以下的2θ值处的两个或更多个峰的粉末X射线衍射(PXRD)图：9.6、10.1、14.3、16.2和17.3°2θ±0.2°2θ。但是其公开的实施例1中可知该化合物晶型Form 7的制备复杂，期间经历由乙酸溶剂化物到甲醇溶剂化物，再到目标晶型，期间在制备得到甲醇溶剂化物过程中出现严重沾壁现象，并且要手动将其刮下，该操作不利于工业生产。且由于实验步骤的增加，影响产品收率。实施例2为酸碱中和反应，该步骤会有盐生成，即使反应最后用正庚烷打洗，也有残渣超标的风险。可知Form 7存在不易制备，质量不可控的风险。
中国专利CN111201235A公开了一种劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式，其中公开了(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱水合物的结晶形式(Form24)，其具有包含在以下2θ值处的峰的粉末X射线衍射(PXRD)图：8.8、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。但是其公开的实施例1中可知乙酸异丙酯溶剂合物是通过晶型Form 7打浆实验得到，该固-固转变过程存在转晶不完全的风险。Form 24通过乙酸异丙酯溶剂合物在甲苯溶剂中浆化得到，浆化温度80℃，浆化时间72h，存在溶液稳定性问题，容易导致产品纯度低的风险。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中劳拉替尼晶型的缺陷，而提供了一种劳拉替尼晶型及其制备方法。本发明的劳拉替尼晶型具有稳定性好、溶解度高、流动性好、制备简单，适合工业化生产以及制剂生产，具有较好的成药前景。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
一种劳拉替尼晶型II，其化学式如式(Ι)所示：
该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、18.8±0.2°、21.5±0.2°和21.9±0.2°处有衍射峰，差示扫描热图在194±5℃处具有吸热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 | 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 8.7° | 100.0％ | 6 | 17.2° | 24.3％ |
| 2 | 10.3° | 8.6％ | 7 | 18.8° | 29.5％ |
| 3 | 11.2° | 24.7％ | 8 | 21.5° | 39.1％ |
| 4 | 11.8° | 21.8％ | 9 | 21.9° | 25.2％ |
| 5 | 15.2° | 24.9％ |
劳拉替尼晶型II具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图3所示的热重分析曲线，和/或，具有说明书附图4所示的1H-NMR。
劳拉替尼晶型II采用以下方法制备得到：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基乙酰胺中，控制浓度为200mg/ml-250mg/ml，缓慢滴加反溶剂，控制二甲基乙酰胺(良溶剂)与反溶剂体积比为1:5，所得劳拉替尼晶型I湿品，劳拉替尼晶型I湿品放于25℃干燥5h后得到晶型I干品，研磨10-30min，放于60℃条件下温度诱导10h得到无水晶型II；
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种，
作为优选的实施方式，所述反溶剂采用甲基叔丁基醚，通过选择甲基叔丁基醚作为反溶剂，降低二甲基乙酰胺的活度，使过饱和度缓慢释放得到大粒度晶习，其流动性较Form 7和Form 24好，使用甲基叔丁基醚与二甲基乙酰胺互溶，易带走残余二甲基乙酰胺，并且甲基叔丁基醚易挥发，为三类溶剂，具有溶残容易控制在限度范围内的优势。
劳拉替尼晶型II还能够采用以下方法制备得到：将劳拉替尼Form 24升温至40-60℃溶解于二甲基乙酰胺中，控制浓度为250mg/ml-330mg/ml，缓慢滴加反溶剂，控制二甲基乙酰胺(良溶剂)与反溶剂体积比为1:5，得到劳拉替尼晶型I湿品，劳拉替尼晶型I湿品放于25℃干燥5h后得到晶型I干品，研磨10-30min,放于60℃条件下温度诱导10h得到无水晶型II；
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
作为优选的实施方式，所述反溶剂采用甲基叔丁基醚，选择甲基叔丁基醚作为反溶剂，通过降低二甲基乙酰胺的活度，使过饱和度缓慢释放得到大粒度晶型，其流动性较Form 7和Form 24好，使用甲基叔丁基醚与二甲基乙酰胺互溶，易带走残余二甲基乙酰胺。并且甲基叔丁基醚易挥发，为三类溶剂，具有溶残容易控制在限度范围内的优势。
劳拉替尼晶型I，为二甲基乙酰胺溶剂化物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.8±0.2°、7.7±0.2°、16.2±0.2°、20.3±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、23.5±0.2°和24.0±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 | 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 5.8° | 9.3％ | 5 | 21.9° | 11.1％ |
| 2 | 7.7° | 100.0％ | 6 | 22.9° | 10.6％ |
| 3 | 16.2° | 9.4％ | 7 | 23.5° | 33.0％ |
| 4 | 20.3° | 11.6％ | 8 | 24.0° | 11.7％ |
劳拉替尼晶型I具有说明书附图5所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图6所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图7所示的热重分析曲线。
劳拉替尼晶型I的制备方法：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基乙酰胺溶剂中，控制浓度为200mg/ml-250mg/ml，室温缓慢滴加反溶剂所得固体粉末劳拉替尼晶型I，
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
劳拉替尼晶型III，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8±0.2°、6.8±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.1±0.2°、17.4±0.2°、19.3±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°、26.1±0.2°、和29.6±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
劳拉替尼晶型III具有说明书附图8所示的X射线粉末衍射图谱。
劳拉替尼晶型III的制备方法：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于异丙醇中，控制其浓度为20mg/ml，室温快速挥发后所得固体粉末为劳拉替尼晶型III。
劳拉替尼晶型IV，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、7.7±0.2°、9.6±0.2°、10.3±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°、22.7±0.2°和26.8±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 | 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 5.2° | 13.5％ | 6 | 18.9° | 17.9％ |
| 2 | 7.7° | 100.0％ | 7 | 21.3° | 22.3％ |
| 3 | 9.6° | 22.5％ | 8 | 22.7° | 19.2％ |
| 4 | 10.3° | 26.6％ | 9 | 26.8° | 26.8％ |
| 5 | 17.7° | 20.6％ |
劳拉替尼晶型IV具有说明书附图9所示的X射线粉末衍射图谱。
劳拉替尼晶型IV的制备方法：劳拉替尼Form 24在室温下溶解于2-MeTHF中，控制其浓度为100mg/ml，室温缓慢滴加水所得固体粉末为劳拉替尼晶型IV。
劳拉替尼晶型V，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.5±0.2°、6.1±0.2°、7.5±0.2°、9.5±0.2°、10.2±0.2°、12.2±0.2°、13.5±0.2°、16.6±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°和22.4±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 | 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 5.5° | 81.8％ | 7 | 13.5° | 70.1％ |
| 2 | 6.1° | 39.2％ | 8 | 16.6° | 100.0％ |
| 3 | 7.5° | 93.2％ | 9 | 17.4° | 43.8％ |
| 4 | 9.5° | 41.2％ | 10 | 18.4° | 69.2％ |
| 5 | 10.2° | 37.1％ | 11 | 21.1° | 25.3％ |
| 6 | 12.2° | 39.2％ | 12 | 22.4° | 90.4％ |
劳拉替尼晶型V具有说明书附图10所示的X射线粉末衍射图谱。
劳拉替尼晶型V的制备方法：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于甲醇与水体积比为1：1的混合溶剂中，室温缓慢滴加水后所得固体粉末为劳拉替尼晶型V。
劳拉替尼晶型VI，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8±0.2°、6.8±0.2°、10.8±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、17.4±0.2°和20.8±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 4.8° | 27.0％ |
| 2 | 6.8° | 100％ |
| 3 | 10.8° | 17.3％ |
| 4 | 14.1° | 23.8％ |
| 5 | 17.2° | 11.9％ |
| 6 | 17.4° | 33.2％ |
| 7 | 20.8° | 24.9％ |
劳拉替尼晶型VI具有说明书附图11所示的X射线粉末衍射图谱。
劳拉替尼晶型VI的制备方法：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于良溶剂中，室温缓慢滴加水，良溶剂与水的体积比为1:3，所得固体粉末为劳拉替尼晶型VI；
所述良溶剂选自1.4-二氧六环、DMSO、DMF、醇类、酮类、酸类或二甲基乙酰胺中的一种或几种。
劳拉替尼晶型VII，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.9±0.2°、13.4±0.2°、20.7±0.2°和27.2±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 7.9° | 25.7％ |
| 2 | 13.4° | 31.6％ |
| 3 | 20.7° | 100％ |
| 4 | 27.2° | 70.8％ |
劳拉替尼晶型VII具有说明书附图12所示的X射线粉末衍射图谱。
劳拉替尼晶型VII的制备方法：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于DMSO中，控制其浓度为50mg/ml，室温快速挥发所得固体粉末为劳拉替尼晶型VII。
劳拉替尼晶型VIII，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、9.1±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°和27.7±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
劳拉替尼晶型VIII具有说明书附图13所示的X射线粉末衍射图谱。
劳拉替尼晶型VIII的制备方法：将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于DMF中，控制其浓度为200mg/ml，室温缓慢滴加异丙醚，DMF与异丙醚的体积比为1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型VIII。
与现有技术相比，本发明制备得到的晶型具有以下优点：
1、稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，具有较好的成药前景；
2、引湿性低，有利于保存和运输；
3、溶解性高，可以提高体内生物利用度，具有较好的成药前景；
4、制备工艺简单，晶型II的制备步骤短，收率高，并且未有沾壁现象，大大提高了生产效率质量可控，可批量化生产，并且不会发生混晶；
5、结晶工艺通过溶析法制备，相较于其结晶工艺具有工艺周期短，能耗低等优势。
6、流动性好，有利于制剂过程的研究。
附图说明
图1为实施例4制得的劳拉替尼晶型II的X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例4制得的劳拉替尼晶型II的差示扫描量热曲线；
图3为实施例4制得的劳拉替尼晶型II的热重分析曲线；
图4为实施例4制得的劳拉替尼晶型II的1H-NMR图谱；
图5为实施例1制得的劳拉替尼晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图6为实施例1制得的劳拉替尼晶型I的差示扫描量热曲线；
图7为实施例1制得的劳拉替尼晶型I的热重分析曲线；
图8为实施例11制得的劳拉替尼晶型III的X-射线粉末衍射图谱；
图9为实施例12制得的劳拉替尼晶型IV的X-射线粉末衍射图谱；
图10为实施例13制得的劳拉替尼晶型V的X-射线粉末衍射图谱；
图11为实施例14制得的劳拉替尼晶型VI的X-射线粉末衍射图谱；
图12为实施例15制得的劳拉替尼晶型VII的X-射线粉末衍射图谱；
图13为实施例16制得的劳拉替尼晶型VIII的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
实验方法
1.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)
晶型的XRPD数据由布鲁克公司(d8 advance)测定，衍射参数如下：
X射线：Cu，kα，
1.54060
X射线光管设定：40kV，25mA
发散狭缝：自动
单色器：无
扫描模式：连续
扫描范围(°2Theta)：4°-30°
扫描速度(秒/步)：0.5
2.差示扫描量热分析(Differential scanning calorimeter，DSC)
晶型的DSC数据由TA(DSC 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-300
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
3.热重分析(Thermogravimetric analysis，TGA)
晶型的TGA数据由TA(TGA 550)仪器测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-300℃
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
4.核磁
核磁共振氢谱数据(1H NMR)Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5ml氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/ml的溶液。
5.HPLC
本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为安捷伦紫外检测器(VWD)。本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.1％甲酸水溶液和甲醇，进行等度洗脱(0.1％甲酸溶液；甲醇＝63：37；运行时间：30min；流速：1ml/min)；检测波长254nm。
实施例1
劳拉替尼晶型I的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，室温溶解于二甲基乙酰胺中，浓度为200mg/ml-250mg/ml，本实施例中控制劳拉替尼(Form 24)的浓度为200mg/ml，室温缓慢滴加反溶剂，其体积倍量为良溶剂二甲基乙酰胺的5倍，过滤得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型I，其中反溶剂包括异丙醚、甲基叔丁基醚、正庚烷和环己烷，本实施例中使用的是甲基叔丁基醚，其XRD谱图见附图5、DSC谱图见附图6、TGA谱图见附图7。
实施例2
劳拉替尼晶型I的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，溶解于二甲基乙酰胺中，浓度为200mg/ml-250mg/ml，本实施例中控制劳拉替尼(Form 24)的浓度为220mg/ml，溶清后过滤，于室温敞口快速挥发，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型I，其鉴定数据同实施例1
实施例3
劳拉替尼晶型I的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，室温溶解于二甲基乙酰胺中，其浓度为200mg/ml-250mg/ml，本实施例中控制劳拉替尼(Form 24)的浓度为250mg/ml，在反溶剂中室温液液扩散和气液扩散，其中反溶剂为良溶剂二甲基乙酰胺的5倍，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型I，其中使用的反溶剂为异丙醚和甲基叔丁基醚，其鉴定数据同实施例1。
实施例4
劳拉替尼无水晶型II的制备
将实施例3制备得到的劳拉替尼(晶型I)0.1g，放于60℃下温度诱导48h，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型II，其XRD谱图见附图1、DSC谱图见附图2、TGA谱图见附图3、1H-NMR谱图见附图4。
从图1中可以看出，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、18.8±0.2°、21.5±0.2°和21.9±0.2°处有衍射峰，更加具体的，峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 | 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 8.7° | 100.0％ | 6 | 17.2° | 24.3％ |
| 2 | 10.3° | 8.6％ | 7 | 18.8° | 29.5％ |
| 3 | 11.2° | 24.7％ | 8 | 21.5° | 39.1％ |
| 4 | 11.8° | 21.8％ | 9 | 21.9° | 25.2％ |
| 5 | 15.2° | 24.9％ |
从图2中可知，劳拉替尼无水晶型II在194±5℃处具有吸热峰。从图3中可知，TGA在室温到100℃过程中几乎无失重，为无水物。该晶型的1H NMR表征结果如图4所示，出峰结果与该化合物结构(C21H19FN6O2)吻合。
实施例5
劳拉替尼无水晶型II的制备
将实施例1制备得到的劳拉替尼(晶型I)50mg，放于60℃、92.5％RH条件下温湿度诱导1天，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型II，其鉴定数据同实施例4。
实施例6
劳拉替尼无水晶型II的制备
将劳拉替尼(Form 24)1kg，于40℃溶于3L的二甲基乙酰胺中，溶清后过滤，用少量二甲基乙酰胺淋洗并且降温至室温，室温下滴加6L的甲基叔丁基醚，未有固体析出，加入1％的晶型II的晶种，搅拌5min，片刻大量固体析出，后保温30min，继续加入4L的甲基叔丁基醚，保温搅拌1h，过滤得到固体，将固体于60℃烘干即为劳拉替尼晶型II，摩尔收率93.6％，KF＝0.05％，其鉴定数据同实施例4。
实施例7
劳拉替尼无水晶型II的稳定性实验
根据原研晶型专利工艺(CN107849060A实施例1和CN111201235A实施例1)重复实验得到晶型Form 7、Form 24，并放置稳定性，数据如下：
从晶型稳定性实验结果显示，无水晶型Form 7在高温高湿60℃/92.5％RH下1个月有少量转晶为水合物晶型VI，在40℃/75％RH下3个月有少量转为水合物晶型VI。晶型Form24和晶型II在这两个条件下未发生转晶，仍为Form 24和晶型II，说明晶型II和Form 24相同，均具有很好的晶型稳定性。HPLC实验结果显示，在高温高湿60℃/92.5％RH下，晶型Form7和晶型Form 24均有纯度的降低，而晶型II几乎无影响。
实施例8
引湿性比较：
根据药典的测试方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶于前一天置于适宜的25℃±1℃，相对湿度80％±2％环境中，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于称量瓶内，供试品厚度约为1mm，精密称重(m2)，将称量瓶趟口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时，盖好称量瓶改，精密称量(m3)。
根据上表数据可以看出，晶型Form 24和晶型Form 7的引湿增重均大于0.2％，小于2％，略有引湿性，而晶型II的引湿增重小于0.2％，未有引湿性，较晶型Form24和晶型Form 7更加有利于药品的保存和运输。
实施例9
溶解度实验
按照药典测溶解性方法，称取供试品细粉，于25℃±2℃加入一定量溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
根据溶解度结果，晶型II在水中溶解度提高2～4倍，具有明显改善该药物溶解性作用，可以达到提高体内生物利用度。
溶解度是影响生物利用度的重要性质之一，尤其是模拟人体环境中的溶解度，本发明的晶型II与原研晶型Form 7和晶型Form 24用FaSSIF(模拟空腹状态下肠液)，FeSSIF(模拟进食状态肠液)配成饱和溶液，在1h，24h取样通过HPLC测定饱和溶液中样品的含量，实验结果如下：
结果表明，晶型II在FaSSIF，FeSSIF，水中均体现出了比原研晶型Form 7和晶型Form 24的优越溶解性。出现了显著提高，有利于提高肠道的吸收，从而提高药物利用度。
实施例10
流动性比较
休止角测量：使用休止角测定仪测量，符合国际标准ISO 4324-1977。
制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初的送密度。采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与振实密度ρr；根据公式c＝(ρr-ρ0)/ρr计算可压性系数。
可压性系数对粉体流动性的界定标准参考。美国药典USP1174，如下表所示。
| 可压性系数(％) | 流动性 |
| ≤10 | 极好 |
| 11-15 | 好 |
| 16-20 | 一般 |
| 21-25 | 可接受 |
| 26-31 | 差 |
| 32-37 | 很差 |
| ＞38 | 极差 |
晶型II和现有技术晶型Form 7和Form 24的流动性评价结果见下表。
结果表明，该方法得到的晶型II较原研晶型专利得到的晶型Form 7和晶型Form24流动性好。
实施例11
劳拉替尼晶型III的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，溶解于异丙醇中，其浓度为20mg/ml，室温敞口快速挥发，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型III，其XRD谱图见图8，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8±0.2°、6.8±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.1±0.2°、17.4±0.2°、19.3±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°、26.1±0.2°、和29.6±0.2°处有衍射峰，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 | 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 4.8° | 29.4％ | 10 | 19.3° | 35.8％ |
| 2 | 6.8° | 100.0％ | 11 | 20.8° | 28.8％ |
| 3 | 12.6° | 88.7％ | 12 | 21.7° | 20.1％ |
| 4 | 14.1° | 35.3％ | 13 | 22.7° | 35.3％ |
| 5 | 14.4° | 53.8％ | 14 | 22.9° | 50.0％ |
| 6 | 15.2° | 37.9％ | 15 | 24.2° | 92.8％ |
| 7 | 16.6° | 43.2％ | 16 | 25.2° | 28.1％ |
| 8 | 17.1° | 46.4％ | 17 | 26.1° | 26.0％ |
| 9 | 17.4° | 58.0％ | 18 | 29.6° | 24.9％ |
实施例12
劳拉替尼晶型IV的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，溶解于2-MeTHF中，其浓度为100mg/ml，室温缓慢滴加水，2-MeTHF与水的体积比为1:1，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型IV，其XRD谱图见附图9，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、7.7±0.2°、9.6±0.2°、10.3±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°、22.7±0.2°和26.8±0.2°处有衍射峰，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
实施例13
劳拉替尼晶型V的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，溶解于甲醇：水按体积比为1:1构成的混合溶剂中，室温缓慢滴加纯化水，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型V，其XRD谱图见附图10，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.5±0.2°、6.1±0.2°、7.5±0.2°、9.5±0.2°、10.2±0.2°、12.2±0.2°、13.5±0.2°、16.6±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°和22.4±0.2°处有衍射峰，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 | 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 5.5° | 81.8％ | 7 | 13.5° | 70.1％ |
| 2 | 6.1° | 39.2％ | 8 | 16.6° | 100.0％ |
| 3 | 7.5° | 93.2％ | 9 | 17.4° | 43.8％ |
| 4 | 9.5° | 41.2％ | 10 | 18.4° | 69.2％ |
| 5 | 10.2° | 37.1％ | 11 | 21.1° | 25.3％ |
| 6 | 12.2° | 39.2％ | 12 | 22.4° | 90.4％ |
实施例14
劳拉替尼晶型VI的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，溶解于良溶剂1.4-二氧六环或二甲基乙酰胺或DMSO中，室温缓慢滴加纯化水，良溶剂与水的体积比为1:3，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型VI，其XRD谱图见附图11，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8±0.2°、6.8±0.2°、10.8±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、17.4±0.2°和20.8±0.2°处有衍射峰，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 4.8° | 27.0％ |
| 2 | 6.8° | 100％ |
| 3 | 10.8° | 17.3％ |
| 4 | 14.1° | 23.8％ |
| 5 | 17.2° | 11.9％ |
| 6 | 17.4° | 33.2％ |
| 7 | 20.8° | 24.9％ |
实施例15
劳拉替尼晶型VII的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，溶解于DMSO中，控制其浓度为50mg/ml，室温敞口快速挥发，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型VII，其XRD谱图见附图12，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.9±0.2°、13.4±0.2°、20.7±0.2°和27.2±0.2°处有衍射峰，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
| 编号 | 2θ角 | 相对强度 |
| 1 | 7.9° | 25.7％ |
| 2 | 13.4° | 31.6％ |
| 3 | 20.7° | 100％ |
| 4 | 27.2° | 70.8％ |
实施例16
劳拉替尼晶型VIII的制备
将劳拉替尼(Form 24)20mg，溶解于DMF中，控制其浓度为200mg/ml，缓慢滴加异丙醚，DMF与异丙醚的体积比为1:5，得到的固体粉末即为劳拉替尼晶型VIII，其XRD谱图见附图13，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、9.1±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°和27.7±0.2°处有衍射峰，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的峰高相对强度如下所示：
应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (25)
1.一种劳拉替尼晶型II，其化学式如式(Ι)所示：
其特征在于，该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在8.7±0.2°、10.3±0.2°、11.2±0.2°、11.8±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、18.8±0.2°、21.5±0.2°和21.9±0.2°处有衍射峰，和/或差示扫描热图在194±5℃处具有吸热峰。
2.如权利要求1所述的劳拉替尼晶型II，其特征在于，
其具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线，
和/或，其具有说明书附图4所示的1H-NMR。
3.如权利要求1-2中任一项所述劳拉替尼晶型II的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基乙酰胺中，浓度为200mg/ml-250mg/ml，缓慢滴加反溶剂，二甲基乙酰胺与反溶剂体积比控制为1:5，所得固体粉末劳拉替尼晶型I，劳拉替尼晶型I于25℃干燥，研磨后于60℃条件下温度诱导得到无水晶型II；
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
4.如权利要求1-2中任一项所述劳拉替尼晶型II的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24升温至40-60℃溶解于二甲基乙酰胺中，浓度为250mg/ml-330mg/ml，缓慢滴加反溶剂，二甲基乙酰胺与反溶剂体积比控制为1:5，所得固体粉末劳拉替尼晶型I，劳拉替尼晶型I于25℃干燥，研磨后于60℃条件下温度诱导得到无水晶型II；
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
5.一种劳拉替尼晶型I，其特征在于，该晶型为二甲基乙酰胺溶剂化物，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.8±0.2°、7.7±0.2°、16.2±0.2°、20.3±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、21.9±0.2°和24.0±0.2°处有衍射峰。
6.如权利要求5所述的劳拉替尼晶型I，其特征在于，其具有说明书附图5所示的X射线粉末衍射图谱，
和/或，其具有说明书附图6所示的差示扫描量热曲线。
7.如权利要求5-6中任一项所述劳拉替尼晶型I的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基乙酰胺溶剂中，浓度为200mg/ml-250mg/ml，室温缓慢滴加反溶剂，二甲基乙酰胺与反溶剂体积比控制为1:5，所得固体粉末劳拉替尼晶型I，
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
8.一种劳拉替尼晶型III，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8±0.2°、6.8±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.1±0.2°、17.4±0.2°、19.3±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°、22.7±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°、26.1±0.2°、和29.6±0.2°处有衍射峰。
9.如权利要求8所述的劳拉替尼晶型III，其特征在于，其具有说明书附图8所示的X射线粉末衍射图谱。
10.如权利要求8-9中任一项所述劳拉替尼晶型III的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于异丙醇中，其浓度为20mg/ml，室温快速挥发后所得固体粉末为劳拉替尼晶型III。
11.一种劳拉替尼晶型IV，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、7.7±0.2°、9.6±0.2°、10.3±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、21.3±0.2°、22.7±0.2°和26.8±0.2°处有衍射峰。
12.如权利要求11所述的劳拉替尼晶型IV，其特征在于，其具有说明书附图9所示的X射线粉末衍射图谱。
13.如权利要求11-12中任一项所述劳拉替尼晶型IV的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于2-甲基四氢呋喃中，其浓度为100mg/ml，室温缓慢滴加水，2-甲基四氢呋喃与水的体积比控制为1：3，所得固体粉末为劳拉替尼晶型IV。
14.一种劳拉替尼晶型V，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.5±0.2°、6.1±0.2°、7.5±0.2°、9.5±0.2°、10.3±0.2°、12.2±0.2°、13.5±0.2°、16.6±0.2°、17.4±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°和22.4±0.2°处有衍射峰。
15.如权利要求14所述的劳拉替尼晶型V，其特征在于，其具有说明书附图10所示的X射线粉末衍射图谱。
16.如权利要求14-15中任一项所述劳拉替尼晶型V的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于甲醇与水体积比为1：1的混合溶剂中，室温缓慢滴加水后所得固体粉末为劳拉替尼晶型V。
17.一种劳拉替尼晶型VI，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在4.8±0.2°、6.8±0.2°、10.8±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、17.4±0.2°和20.8±0.2°处有衍射峰。
18.如权利要求17所述的劳拉替尼晶型VI，其特征在于，其具有说明书附图11所示的X射线粉末衍射图谱。
19.如权利要求17-18中任一项所述劳拉替尼晶型VI的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于良溶剂中，室温缓慢滴加水，良溶剂与水的体积比为1:3，所得固体粉末为劳拉替尼晶型VI；
所述良溶剂选自1.4-二氧六环、DMSO、DMF、醇类、酮类、酸类或二甲基乙酰胺中的一种或几种。
20.一种劳拉替尼晶型VII，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.9±0.2°、13.4±0.2°、20.7±0.2°和27.2±0.2°处有衍射峰。
21.如权利要求20所述的劳拉替尼晶型VII，其特征在于，其具有说明书附图12所示的X射线粉末衍射图谱。
22.如权利要求20-21中任一项所述劳拉替尼晶型VII的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基亚砜中，浓度控制为50mg/ml，室温快速挥发所得固体粉末为劳拉替尼晶型VII。
23.一种劳拉替尼晶型VIII，其特征在于，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.2±0.2°、9.1±0.2°、11.6±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.7±0.2°、20.3±0.2°和27.7±0.2°处有衍射峰。
24.如权利要求23所述的劳拉替尼晶型VIII，其特征在于，其具有说明书附图13所示的X射线粉末衍射图谱。
25.如权利要求23-24中任一项所述劳拉替尼晶型VIII的制备方法，其特征在于，将劳拉替尼Form 24在室温下溶解于二甲基甲酰胺中，浓度控制为200mg/ml，室温缓慢滴加异丙醚，二甲基甲酰胺与异丙醚的体积比为1:5，所得固体粉末为劳拉替尼晶型VIII。
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