CN115925700A - 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN115925700A CN202211452133.3A CN202211452133A CN115925700A CN 115925700 A CN115925700 A CN 115925700A CN 202211452133 A CN202211452133 A CN 202211452133A CN 115925700 A CN115925700 A CN 115925700A
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黄继霆
潘龙冈
居滨
郭晶
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Luoxin Biotechnology Shanghai Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂培西达替尼盐酸盐的晶型LX‑I及其制备方法。本发明的培西达替尼盐酸盐晶型LX‑I，其以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图在6.6±0.2°、12.2±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°和20.8±0.2°处有衍射峰，差示扫描量热图在234.6±5℃处具有吸热峰。该晶型有较好的稳定性、溶解性和流动性并且其制备工艺简单可控，具有较好的成药前景。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及酪氨酸激酶抑制剂培西达替尼盐酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
Pexidartinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制集落刺激因子受体(CSF1R)，CSF1R配体的过表达促进滑膜中细胞的增殖和积累。在体外，Pexidartinib抑制依赖于CSF1R和配体诱导的CSF1R自磷酸化的细胞系增殖。Pexidartinib也可在体内抑制CSF1R依赖性细胞系的增殖。此外，Pexidartinib还能抑制原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)和具有内部串联重复(ITD)突变的FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。目前，临床上一般通过手术切除的方法来治疗这种疾病，而这种疾病的手术治疗可能导致功能障碍的恶化和严重的并发症。并且由于TGCT具有多种类型，一般发生在骨组织和关节处，因此使得临床上急需新的介入疗法的出现，其化学结构式如下。
Figure BDA0003951983960000011
多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射谱图、红外吸收谱图、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。
发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物和溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化性质的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了药剂学上可用的原料型态，例如改善溶解度、改善储藏期限、更容易加工等。
固体化学药物晶型不同，可造成溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。培西达替尼临床使用的形态为单盐酸盐，在专利WO2016179415A1首次报导了PLX3397单盐酸盐的晶型，分别为晶型A、B、C、D，其中晶型A在80℃条件下7天转晶为晶型C，晶型B为非纯晶型，其中混有晶型C，晶型D为甲醇溶剂化物，均不适合直接用于产品的开发，晶型C为唯一适合药物开发的晶型。
因此，有必要对培西达替尼盐酸盐进行全面系统的多晶型筛选，选择更加具有有益性质的晶型用于培西达替尼盐酸盐产品开发。
本发明的发明人在研究过程中惊奇的发现培西达替尼盐酸盐的一种盐酸盐晶型LX-I。晶型LX-I比本发明提供的培西达替尼盐酸盐的晶型C溶解度更好，粒径更大，有利于后续生产过程中产品的分离，其稳定性良好，特别是流动性优于现有技术的晶型，为含有培西达替尼盐酸盐的药物制剂的制备提供更好的选择，对药物开发具有非常重要的价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中培西达替尼盐酸盐晶型的缺陷，而提供了一种培西达替尼盐酸盐晶型及其制备方法。本发明的培西达替尼盐酸盐晶型具有稳定性好、溶解度高、流动性好、制备简单，适合工业化生产以及制剂生产，具有较好的成药前景。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
一种培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，其化学式如式(Ι)所示：
Figure BDA0003951983960000021
该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、12.2±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°和20.8±0.2°处有衍射峰，差示扫描量热图在234.6±5℃处具有吸热峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
Figure BDA0003951983960000031
培西达替尼盐酸盐晶型LX-I具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图3所示的热重分析曲线。
培西达替尼盐酸盐晶型LX-I采用以下方法制备得到：将培西达替尼盐酸盐在40-60℃溶解于乙醇：水(V:V)＝5:1中，控制浓度为100mg/ml-150mg/ml，缓慢滴加反溶剂，控制滴加时间30-60min，控制乙醇：水(V:V)＝5:1(良溶剂)与反溶剂体积比为1:5，所得培西达替尼盐酸盐无水晶型LX-I；
所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、水或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
作为优选的实施方式，所述反溶剂采用水，通过选择水作为反溶剂，降低乙醇：水(V:V)＝5:1的活度，使过饱和度缓慢释放得到大粒度晶习，并且使用水作为不良溶剂可节约溶剂成本，并且存储简单，废液处理简单等优势。
培西达替尼盐酸盐晶型LX-II，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.9±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、16.2±0.2°、19.5±0.2°、20.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、25.3±0.2°、26.9±0.2°和28.7±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
Figure BDA0003951983960000032
Figure BDA0003951983960000041
培西达替尼盐酸盐晶型LX-II具有说明书附图4所示的X射线粉末衍射图谱和/或，具有说明书附图5所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图6所示的热重分析曲线。
培西达替尼盐酸盐晶型LX-II的制备方法：将培西达替尼盐酸盐在40-60℃下溶解于THF与水体积比为10：1的混合溶剂中，快速降温到0到-10℃后所得固体粉末为培西达替尼盐酸盐晶型LX-II。
培西达替尼盐酸盐晶型LX-III，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.4±0.2°、15.7±0.2°、18.4±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°和26.7±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
编号 2θ角 晶面间距 相对强度
1 6.4 13.9 32.7％
2 15.7 5.6 19.0％
3 18.4 4.8 100.0％
4 19.2 4.6 24.8％
5 22.0 4.0 42.6％
6 22.6 3.9 16.5％
7 23.2 3.8 22.9％
8 23.6 3.8 15.7％
9 25.2 3.5 22.0％
10 25.8 3.5 18.3％
11 26.7 3.3 29.2％
培西达替尼盐酸盐晶型LX-III具有说明书附图7所示的X射线粉末衍射图谱和/或，具有说明书附图8所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图9所示的热重分析曲线。
培西达替尼盐酸盐晶型LX-III的制备方法：将培西达替尼盐酸盐C在40℃下溶解于乙酸与水体积比为1：2的混合溶剂中，快速降温到0到-10℃后所得固体粉末为培西达替尼盐酸盐晶型LX-III。
培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.0±0.2°、11.5±0.2°、13.5±0.2°、15.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°和24.5±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
编号 2θ角 晶面间距 相对强度
1 6.0 14.7 24.1％
2 11.5 7.7 26.4％
3 13.5 6.6 28.5％
4 15.8 5.6 62.5％
5 17.5 5.1 75.8％
6 18.1 4.9 27.1％
7 18.9 4.7 100.0％
8 20.5 4.3 34.0％
9 22.8 3.9 33.7％
10 23.8 3.7 26.8％
11 24.5 3.6 21.0％
培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV具有说明书附图10所示的X射线粉末衍射图谱和/或，具有说明书附图11所示的差示扫描量热曲线。
培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV的制备方法：将培西达替尼盐酸盐在40℃下溶解于1.4-二氧六环与水体积比为5：1的混合溶剂中，控制其浓度为100mg/ml，室温快速挥发所得固体粉末为培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV。
与现有技术相比，本发明制备得到的晶型具有以下优点：
1、稳定性好，方便保存，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，具有较好的成药前景；
2、引湿性低，有利于保存和运输；
3、溶解性高，可以提高体内生物利用度，具有较好的成药前景；
4、制备工艺简单，晶型LX-I的制备步骤短，收率高，溶剂成分简单成本低，废液处理简单，大大提高了生产效率质量可控，可批量化生产；
5、结晶工艺通过溶析法制备，相较于其它结晶工艺具有工艺周期短，能耗低等优势。
6、流动性好，有利于制剂工艺开发。
附图说明
图1为实施例1制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例1制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的差示扫描量热曲线；
图3为实施例1制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的热重分析曲线；
图4为实施例6制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-II的X-射线粉末衍射图谱；
图5为实施例6制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-II的差示扫描量热曲线；
图6为实施例6制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-II的热重分析曲线；
图7为实施例7制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-III的X-射线粉末衍射图谱；
图8为实施例7制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-III的差示扫描量热曲线；
图9为实施例7制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-III的热重分析曲线；
图10为实施例8制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV的X-射线粉末衍射图谱；
图11为实施例8制得的培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV的差示扫描量热曲线；
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
实验方法：
1.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction，XRPD)
晶型的XRPD数据由布鲁克公司(d8 advance)测定，衍射参数如下：
X射线：Cu，kα，
Figure BDA0003951983960000061
1.54060
X射线光管设定：40kV，25mA
发散狭缝：自动
单色器：无
扫描模式：连续
扫描范围(°2Theta)：4°-40°
扫描速度(秒/步)：0.5
2.差示扫描量热分析(Differential scanning calorimeter，DSC)
晶型的DSC数据由TA(DSC 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-250
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
3.热重分析(Thermogravimetric analysis，TGA)
晶型的TGA数据由TA(TGA 550)仪器测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-350℃
升温速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
4.HPLC
本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为安捷伦紫外检测器(VWD)。本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.1％甲酸水溶液和甲醇，进行等度洗脱(0.1％甲酸溶液；甲醇＝63：37；运行时间：30min；流速：1ml/min)；检测波长254nm。
实施例1
培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的制备
将培西达替尼盐酸盐500.0g，40℃溶解于乙醇：水(V:V)＝5:1中，浓度为200mg/mL，本实施例中控制培西达替尼盐酸盐的浓度为200mg/ml，降温至室温缓慢滴加反溶剂水，其体积倍量为乙醇-水混合溶剂的5倍，过滤得到的固体粉末即为培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，摩尔收率为92.3％。其XRPD谱图见附图1、DSC谱图见附图2、TGA谱图见附图3。
从图1中可以看出，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、12.2±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°和20.8±0.2°处有衍射峰，更加具体的，晶面间距和峰高相对强度如下所示：
Figure BDA0003951983960000071
Figure BDA0003951983960000081
从图2中可知，培西达替尼盐酸盐无水晶型LX-I在234.6±5℃处具有吸热峰。从图3中可知，TGA在室温到100℃过程中几乎无失重，为无水物。该晶型的1H NMR表征结果如图4所示，出峰结果与该化合物结构(C20H15CIF3N5.HCl)吻合。
实施例2
培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的制备
将培西达替尼盐酸盐500.0g，60℃溶解于乙醇：水(V:V)＝5:1中，浓度为250mg/mL，本实施例中控制培西达替尼盐酸盐的浓度为200mg/ml，降温至室温缓慢滴加反溶剂甲基叔丁基醚，其体积倍量为乙醇-水混合溶剂的5倍，过滤得到的固体粉末即为培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，摩尔收率为90.9％。其XRPD谱图、DSC谱图、TGA谱图与实施例1相符。
实施例3
培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的制备
将培西达替尼盐酸盐500.0g，50℃溶解于乙醇：水(V:V)＝5:1中，浓度为200mg/ml-250mg/ml，本实施例中控制培西达替尼盐酸盐的浓度为200mg/ml，降温至室温缓慢滴加反溶剂正庚烷，其体积倍量为乙醇-水混合溶剂的5倍，过滤得到的固体粉末即为培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，摩尔收率为91.8％。其XRPD谱图、DSC谱图、TGA谱图与实施例1相符。
实施例4
培西达替尼盐酸盐晶型LX-II的制备
将培西达替尼盐酸盐20mg，在40-60℃下溶解于THF与水体积比为10：1的混合溶剂中，快速降温至0～-10℃后所得固体粉末为培西达替尼盐酸盐晶型LX-II，其XRD谱图见图4，其2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.9±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、16.2±0.2°、19.5±0.2°、20.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、25.3±0.2°、26.9±0.2°和28.7±0.2°处有衍射峰。以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
Figure BDA0003951983960000091
实施例5
培西达替尼盐酸盐晶型LX-III的制备
将培西达替尼盐酸盐20mg，在40℃下溶解于乙酸与水体积比为1：2的混合溶剂中，快速降温到0到-10℃后得到的固体粉末即为培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV，其XRD谱图见附图7，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.0±0.2°、11.5±0.2°、13.5±0.2°、15.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°和24.5±0.2°处有衍射峰。
以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
编号 2θ角 晶面间距 相对强度
1 6.0 14.7 24.1％
2 11.5 7.7 26.4％
3 13.5 6.6 28.5％
4 15.8 5.6 62.5％
5 17.5 5.1 75.8％
6 18.1 4.9 27.1％
7 18.9 4.7 100.0％
8 20.5 4.3 34.0％
9 22.8 3.9 33.7％
10 23.8 3.7 26.8％
11 24.5 3.6 21.0％
实施例6
培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV的制备
将培西达替尼盐酸盐20mg，在40℃下溶解于1.4-二氧六环与水体积比为5：1的混合溶剂中，控制其浓度为100mg/ml，室温快速挥发得到的固体粉末即为培西达替尼盐酸盐晶型LX-IV，其XRD谱图见附图10，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.4±0.2°、15.7±0.2°、18.4±0.2°、19.2±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、25.8±0.2°和26.7±0.2°处有衍射峰。以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
编号 2θ角 晶面间距 相对强度
1 6.4 13.9 32.7％
2 15.7 5.6 19.0％
3 18.4 4.8 100.0％
4 19.2 4.6 24.8％
5 22.0 4.0 42.6％
6 22.6 3.9 16.5％
7 23.2 3.8 22.9％
8 23.6 3.8 15.7％
9 25.2 3.5 22.0％
10 25.8 3.5 18.3％
11 26.7 3.3 29.2％
以上实施例所用培西达替尼盐酸盐按照专利CN107548394B制备得到。应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实验例1
培西达替尼盐酸盐无水晶型LX-I的稳定性实验
根据原研晶型专利(CN107548394B说明书(0088-0093)中)重复实验得到盐酸盐晶型Form C，并放置稳定性，数据如下：
Figure BDA0003951983960000101
从晶型稳定性实验结果显示，原研晶型Form C与晶型LX-I在40℃，75％RH、60℃，92.5％RH下放置10天晶型稳定性及化学稳定性良好。
实验例2
引湿性比较：
根据药典的测试方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶于前一天置于适宜的25℃±1℃，相对湿度80％±2％环境中，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于称量瓶内，供试品厚度约为1mm，精密称重(m2)，将称量瓶趟口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时，盖好称量瓶盖，精密称量(m3)。
Figure BDA0003951983960000111
根据上表数据可以看出，晶型Form C和晶型Form 7的引湿增重均大于0.2％，小于2％，略有引湿性，而晶型LX-I的引湿增重小于0.2％，无引湿性，较晶型Form C和晶型Form7更加有利于药品的保存和运输。
实验例3
溶解度实验
溶解度是影响生物利用度的重要性质之一，尤其是模拟人体环境中的溶解度，本发明的晶型LX-I和晶型Form C用FaSSIF(模拟空腹状态下肠液)，FeSSIF(模拟进食状态肠液)配成饱和溶液，在1h，24h取样通过HPLC测定饱和溶液中样品的含量，实验结果如下：
Figure BDA0003951983960000112
结果表明，晶型LX-I在FaSSIF，FeSSIF，水中均体现出了比原研晶型Form C更优越的溶解性。出现了显著提高，有利于提高肠道的吸收，从而提高药物利用度。
实验例4
流动性比较
休止角测量：使用休止角测定仪测量，符合国际标准ISO 4324-1977。
制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初的松密度。采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与振实密度ρr；根据公式c＝(ρr-ρ0)/ρr计算可压性系数。
可压性系数对粉体流动性的界定标准参考美国药典USP1174，如下表所示。
可压性系数(％) 流动性
≤10 极好
11-15 好
16-20 一般
21-25 可接受
26-31 差
32-37 很差
＞38 极差
晶型LX-I和现有技术晶型Form 7和Form C的流动性评价结果见下表。
晶型 休止角 <![CDATA[松密度ρ<sub>0</sub>]]> <![CDATA[振实密度ρ<sub>r</sub>]]> 卡尔系数c
Form C 37.4° 0.345g/ml 0.365g/ml 5.4％
晶型LX-I 30.8° 0.467g/ml 0.514g/ml 7.4％
结果表明，该方法得到的晶型LX-I和原研晶型专利得到的晶型Form C流动性有改善。

Claims (9)

1.一种培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，其化学式如式(Ι)所示：
Figure FDA0003951983950000011
其特征在于，该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.6±0.2°、12.2±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°和20.8±0.2°处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，其特征在于，其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
Figure FDA0003951983950000012
3.如权利要求2所述的培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，其特征在于，其具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1-3任意一项所述的培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，其特征在于，差示扫描热图在234.6±5℃处具有吸热峰。
5.如权利要求4所述的培西达替尼盐酸盐晶型LX-I，其特征在于，其具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线。
6.如权利要求1-3中任一项所述培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将培西达替尼盐酸盐在40-60℃下溶解于乙醇-水混合溶剂中，缓慢滴加反溶剂，得固体粉末培西达替尼盐酸盐晶型LX-I。
7.如权利要求6所述培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的制备方法，其特征在于，所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、水或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
8.如权利要求6所述培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的制备方法，其特征在于，乙醇和水的体积比为5:1，混合溶剂与反溶剂的体积比为1:5，所述培西达替尼盐酸盐与混合溶剂的质量体积比为100mg/mL-150mg/mL。
9.如权利要求6所述培西达替尼盐酸盐晶型LX-I的制备方法，其特征在于，培西达替尼盐酸盐的溶解温度为60℃。
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