CN104557869B - 一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型，具体地说，本发明涉及式（Ⅲ）化合物的A型和B型晶体、其制备方法，含有该晶体的晶体组合物和药物组合物。本发明所提供的A型晶体或B型晶体易于制备，且具有良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型，属于医药化学领域。
背景技术
酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinases，PTKs）在细胞内的信号转导通路中起着极其重要的作用。它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关，因此抑制酪氨酸激酶的活性对于抑制和治疗肿瘤有着积极的作用。酪氨酸激酶家族具有多个亚型，包括表皮生长因子受体亚型（EGFR），血管内皮生长因子受体亚型（VEGFR），血小板衍生生长因子受体亚型（PDGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等，研究发现在多种肿瘤细胞（如非小细胞肺癌，乳腺癌和恶性胶质瘤等）中存在ALK激酶的异常激活和表达。
克里唑替尼（Crizotinib，XALKORITM）是美国辉瑞公司开发的一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)口服抑制剂，2011年8月首次在美国上市(Nat.Rev.Drug Discov.10,895-896,2011)。该药临床主要用于间变性淋巴瘤(ALK)阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克里唑替尼的化学结构如式(Ⅰ)所示：
CN102850328A公开了化学结构如式（Ⅱ）所示的一种吡啶胺化合物，其为Crizotinib的类似物，对ALK具有较好的抑制作用。但是式（Ⅱ）化合物式存在容易吸潮且发生降解、贮存条件苛刻等问题。
从获得一种商业上可行的生产方法的角度或者从生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供一种具有所需性质的药物的合适形式对于药物生产、储存是十分重要的。
发明内容
本发明提供了一种式（Ⅲ）化合物的A型晶体，
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、22.6°和23.3°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、19.7°、21.2°、22.6°、23.3°、23.8°和25.5°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、22.6°、23.3°、23.8°和25.5°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.3°、9.9°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、22.6°、23.3°、23.8°、24.6°、25.1°、25.5°、27.1°和28.7°处有衍射峰。
非限制性地，本发明提供的式（Ⅲ）化合物的A型晶体一个典型实例的差示扫描量热（DSC）测量图在约227.5℃处有吸收峰。
非限制性地，本发明提供的式（Ⅲ）化合物的A型晶体一个典型实例具有如图5所示的红外（IR）图谱。
本发明的另一方面提供了一种晶体组合物，其中上述式（Ⅲ）化合物的A型晶体占晶体组合物重量50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述式（Ⅲ）化合物的A型晶体，或上述晶体组合物。
本发明的另一方面提供了上述式（Ⅲ）化合物的A型晶体，上述晶体组合物，或上述药 物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，优选其在制备用于预防或治疗肺癌的药物中的用途，进一步优选其在制备用于治疗ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种制备上述式（Ⅲ）化合物的A型晶体或上述晶体组合物的方法，其包括：
（a）将式（Ⅲ）化合物溶于有机溶剂中，搅拌加热；
（b）加入第二种溶剂；
（c）冷却至0℃，析晶；
（d）过滤，干燥。
上述步骤（a）中，有机溶剂是低级醇（C1～C4），优选甲醇；步骤（b）中，第二种溶剂是丙酮、四氢呋喃、二氧六环或水；步骤（d）中，可以采用45℃真空干燥或常压鼓风干燥；步骤（b）中的第二种溶剂与步骤（a）中的有机溶剂的体积比可以为1～3：1，优选2：1。
本发明还提供了一种式（Ⅲ）化合物的B型晶体，
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约23.0°、24.9°、25.9°、27.0°、28.9°、29.5°、38.1°和38.8°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约18.7°、23.0°、24.9°、25.9°、27.0°、28.0°、28.9°、29.5°、36.0°、38.1°和38.7°处有衍射峰。
非限制性地，本发明提供的式（Ⅲ）化合物的B型晶体一个典型实例的差示扫描量热（DSC）测量图在约230.6℃处有吸收峰。
非限制性地，本发明提供的式（Ⅲ）化合物的B型晶体一个典型实例具有如图6所示的红外（IR）图谱。
本发明的另一方面提供了一种晶体组合物，其中上述式（Ⅲ）化合物的B型晶体占晶体组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其中包含治疗有效量的上述式（Ⅲ）化合物的B型晶体，或上述晶体组合物。
本发明的另一方面提供了上述式（Ⅲ）化合物的B型晶体，上述晶体组合物，或上述药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，优选其在制备用于预防或治疗肺癌的药物中的用途，进一步优选其在制备用于治疗ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种制备上述式（Ⅲ）化合物的B型晶体或上述晶体组合物的方法，其包括：
（a）加热搅拌下，将式（Ⅲ）化合物溶于无水甲醇中；
（b）分步降温，析晶；
（c）过滤，干燥。
上述步骤（b）中，分步降温可以是冷却至室温，再进一步冷却至-18℃；步骤（c）可以采用真空干燥或45℃常压鼓风干燥的方法。
本发明中，式（Ⅲ）化合物可以按照以下步骤制备得到：将式（II）化合物溶于乙醇中，再在搅拌下加入配置好的富马酸的乙醇溶液，0.5～2小时后，反应液析出固体，过滤，真空干燥，得到式（Ⅲ）化合物。
本发明中，样品的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：Bruker D2X射线衍射仪；测试条件：30kv10mA；狭缝：0.6mm/3mm/0.8mm；靶型：Cu；角度范围：5-40°；步长0.1s/0.02°。
本发明中，DSC光谱在下述条件下测定：仪器：Mettler1型差热分析仪；温度范围：30-270℃；升温速率：10℃/min。
本发明中，IR光谱在下述条件下测定：仪器：Perkin Elmer spetrum100型红外光谱仪；仪器校正：用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正；方法：KBr压片法。
本发明中，除了特别指定以外，所使用的乙醇均为无水乙醇。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位 置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型的在约5℃之内，通常在约3℃之内，当我们说一个化合物具有一给定的DSC峰或熔点时，这是指该DSC峰或熔点±5℃。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。
本发明中，式（II）化合物可以参照CN201210128875.0中公开的方法制备得到。
附图说明
图1式（Ⅲ）化合物的A型晶体的X-射线粉末衍射图谱
图2式（Ⅲ）化合物的B型晶体的X-射线粉末衍射图谱
图3式（Ⅲ）化合物的A型晶体差示扫描量热（DSC）测量图
图4式（Ⅲ）化合物的B型晶体差示扫描量热（DSC）测量图
图5式（Ⅲ）化合物的A型晶体红外（IR）图谱
图6式（Ⅲ）化合物的B型晶体红外（IR）图谱
具体实施方式：
下面通过实施例进一步详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1式（II）化合物的制备
A．N-乙酰基-5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺的制备
将500mg5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺溶于15ml二氯甲烷中，冷却至0℃，加入1ml三乙胺继续搅拌5分钟后，滴加1.1当量的乙酰氯后，升温至室温反应5小时。加入水终止反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用乙酸乙酯:石油醚=1:4柱层析，得到黄白色固体400mg，收率72%。
5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺可按照OrganicProcess Research&Development,2011,15(5):1018-1026或WO2007066187等文献所公开的方法制备得到。
B.N-乙酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备
将300mg N-乙酰基-5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺和230mg1-(4-N-Boc-哌啶基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑溶于5ml DMF中，加入含300mg碳酸铯的1ml水溶液中，用氮气置换空气三次，加入20mg Pd(PPh3)2Cl2，再用氮气置换空气三次，反应混合物升温到75℃搅拌12小时。反应结束后，降至室温，加入20ml乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，合并的乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥后浓缩，粗产品用乙酸乙酯:石油醚=1:1柱层析纯化，得到白色泡沫状固体330mg，收率78%。
C.N-乙酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备
将得到的N-乙酰基-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺100mg溶于少量二氯甲烷中，在0℃搅拌，加入4N HCl的二氧六环溶液2ml，搅拌20分钟后，减压除去溶剂，加入10ml水，以碳酸氢钠固体调节PH=10，使用二氯甲烷萃取后干燥，浓缩，柱层析得到白色固体71mg，收率85%。MS：m/e492(M+1)。
实施例2式（Ⅲ）化合物的制备
取0.01mol的式（II）化合物溶于乙醇，室温搅拌下加入配置好的浓度为1.2mol/l富马酸的乙醇溶液10ml，反应1小时后，反应液析出固体，过滤，45℃真空干燥得类白色固体。
实施例3式（Ⅲ）化合物的A型晶体的制备
取2.0g式（Ⅲ）化合物溶于20ml的甲醇中，搅拌加热至50℃后加入40ml的丙酮，冷却至0℃，保持48h，析晶，过滤，45℃真空干燥，得A型晶体。
实施例4式（Ⅲ）化合物的A型晶体的制备
取2.0g式（Ⅲ）化合物溶于20ml的甲醇中，搅拌加热至50℃加入40ml的四氢呋喃，冷却至0℃，保持48h，析晶，过滤，45℃常压鼓风干燥，得A型晶体。
实施例5式（Ⅲ）化合物的A型晶体的制备
取2.0g式（Ⅲ）化合物溶于30ml的甲醇中，将溶液加热至50℃，滴加水约40ml，冷却至0℃，保持48h，析晶，过滤，45℃常压鼓风干燥，得A型晶体。
实施例6式（Ⅲ）化合物的B型晶体的制备
取5.0g式（Ⅲ）化合物，加入50ml无水甲醇中搅拌加热至回流溶解后，逐步冷却至室温后，再进一步冷却至-18℃，保持低温静置析晶48小时，过滤，45℃常压鼓风干燥4小时，得B型晶体。
实施例7稳定性试验
参照中国药典2010年版（二部）的附录XIX C中原料药影响因素试验的方法，将实施例2制备得到的式（Ⅲ）化合物的A型晶体和实施例6制备得到的式（Ⅲ）化合物的B型晶体分别进行高温试验（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）和强光照射试验（4500lx±500lx）。 考察时间为10天，分别于第0天和第10天取样检测杂质总量，以考察其稳定性，试验结果如表1所示。
表1 稳定性试验结果
Claims (13)
1.一种式(Ⅲ)化合物的A型晶体，
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在6.3°、9.9°、11.7°、12.5°、14.1°、15.0°、15.9°、17.0°、19.7°、20.6°、21.2°、21.6°、22.6°、23.3°、23.8°、24.6°、25.1°、25.5°、27.1°和28.7°处有衍射峰。
2.一种晶体组合物，其中权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的A型晶体占晶体组合物重量50％以上。
3.权利要求2所述的晶体组合物，其中权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的A型晶体占晶体组合物重量80％以上。
4.权利要求3所述的晶体组合物，其中权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的A型晶体占晶体组合物重量90％以上。
5.权利要求4所述的晶体组合物，其中权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的A型晶体占晶体组合物重量95％以上。
6.一种药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的A型晶体或权利要求2-5任一项所述的晶体组合物。
7.权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的A型晶体或权利要求2-5任一项所述的晶体组合物或权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，其特征是所述肿瘤为肺癌。
9.权利要求7所述的用途，其特征是所述肿瘤为ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。
10.权利要求1所述的式(Ⅲ)化合物的A型晶体的制备方法，其包括：
(a)将式(Ⅲ)化合物溶于有机溶剂中，搅拌加热；
(b)加入第二种溶剂；
(c)冷却至0℃，析晶；
(d)过滤，干燥。
11.权利要求10所述的制备方法，其特征是有机溶剂是C1-C4的醇。
12.权利要求11所述的制备方法，其特征是有机溶剂是甲醇。
13.权利要求10所述的制备方法，其特征是第二种溶剂是丙酮、四氢呋喃、二氧六环或水。
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