CN101687848A - 外消旋艾普拉唑的固体形式 - Google Patents
外消旋艾普拉唑的固体形式 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101687848A CN101687848A CN200780048840A CN200780048840A CN101687848A CN 101687848 A CN101687848 A CN 101687848A CN 200780048840 A CN200780048840 A CN 200780048840A CN 200780048840 A CN200780048840 A CN 200780048840A CN 101687848 A CN101687848 A CN 101687848A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- intensity
- racemic ilaprazole
- crystalline form
- pharmaceutical composition
- racemic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及外消旋艾普拉唑,2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺酰基]-5-(1氢-吡咯-1-基)-1氢-苯并咪唑的晶形;本发明还涉及用于抑制胃酸分泌的药物组合物,其含有足够有效量的抑制胃酸分泌的本发明的艾普拉唑晶形和药学可接受的载体;本发明还提供各种与酸有关的胃肠(GI)紊乱的治疗方法。
Description
优先权声明
[0001]本申请要求基于35U.S.C.§119(e)条款,于2006年12月29日提交的申请号为No.60/877,608的美国临时申请和2007年1月31日提交的申请号为No.60/887,499的美国临时申请的优先权,此两篇申请的全文为本申请引用作为参考文献。
技术领域
[0002]本发明涉及具有一手性硫原子的取代苯并咪唑,艾普拉唑,2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺酰基]-5-(1氢-吡咯-1-基)-1氢-苯并咪唑(2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-5-(lH-pyrrol-l-yl)lH-Benzimidazole)),尤其是涉及外消旋艾普拉唑的固体形式。艾普拉唑是质子泵抑制剂,其用于各种与酸有关的胃肠功能紊乱的治疗。
背景技术
[0003]从80年代后期被引入以来,质子泵抑制剂已经改善了各种与酸有关的胃肠(GI)功能紊乱的治疗,其包括胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡病、卓-艾氏综合征(ZES)、溃疡和非甾体类抗炎药(NSAID)引起的胃病。GERD包括三种类型的疾病:非糜烂性反流病(NERD)、腐蚀性食管炎和Barrett食管。ZES起因于胰腺的胃泌素瘤,其会刺激胃酸的分泌细胞至最大活力。质子泵抑制剂也可以用来治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和与NSAID有关的胃/十二指肠溃疡。
[0004]作为抑制分泌(antisecretory)的药物,质子泵抑制剂是当前治疗时首选的药物,其比其他的治疗更为有效。通常情况下,质子泵抑制剂比组胺H2-受体阻断剂具有更好的胃酸抑制效果。向患有与胃酸有关的紊乱的患者使用质子泵抑制剂,在通常情况下是可以提高他们的生活品质、生产力和保持良好状态。
[0005]质子泵抑制剂也用来治疗GERD的食管外临床表现(哮喘、声嘶、顽固性咳嗽、非心脏性胸痛),以及并与抗生素联用根治幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。治疗GERD的目标有三方面:迅速并长久地控制症状,患者食道粘膜的恢复和防止GERD有关的并发症(包括狭窄形成,Barrett食管,和/或腺癌)。采用质子泵抑制剂的药物治疗是GERD急性和长期治疗的基础。质子泵抑制剂有效减轻症状并治愈食道炎,或维持长期的症状缓解。
[0006]尽管疗效是药物的主要方面,但是一种候选药的固体形式、其盐形式,以及其特定形式的特性对其发展也是同等重要的。候选药的各种固体形式(晶体或无定形)可能有不同的物理性质和化学性质,如,溶解性、稳定性或进行再生产的能力。这些性质会影响最后的药物的剂型,最优制备方法,及其在体内的吸收,此外,发现最适当的形式可以减少在未来发展时,关于发展的期限和投资。
[0007]在药物的发展过程中,获得实质上的纯晶体、无定形晶体甚至其他的非晶状形式是十分有用的。它可以更好地表征候选药的化学及物理性质,从而可根据期望的综合治疗效果,以及相对易于制造来鉴定别该形式。固体晶形比无定形拥有更好的药理学特性并更易于生产。同时还有更好的储藏稳定性。
[0008]候选药的固体形式的物理性质会影响到其作为药物活性成分的选择和其药物组合物的选择形式。一种这样的物理性质,举例来说,固体粉碎前后的流动性,流动性影响着原料处理成药物组分时的处理难度。当粉末化合物的粉粒不能彼此顺利地流动时,剂型医师就必须在将其制作成片剂或胶囊剂时,考虑该事实,采用助流剂如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸三钙。药物化合物的另一个重要的固体性质是它在液体流体中的溶解速率。当口服给药时,由于会影响到有多少活性成分能到达患者的血液中,活性成分在患者胃肠液中的溶解速度也许会影响治疗的结果。
[0009]这些实用的物理性质是由化合物的特定固体形式的性质决定的,如,晶体化合物的晶胞中的分子的构造和取向。结晶形式与无定形的、非晶的形式或其他多晶形式相比,常常具有不同的热性能特性。在实验室中,热性能通过诸如毛细管熔点法、热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的方法来测定,还有可能会使用的方法,如,从中辨别多晶形式的方法。特定的固体形式通常具有独特的结晶和分光性质,其可通过粉末X线衍射法(XPRD)、单晶X-射线晶体衍射法、固体核磁共振和红外光谱法以及其他方法来检测。
发明概述
[0010]本发明涉及外消旋艾普拉唑,2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺酰基]-5-(1氢-吡咯-1-基)-1氢-苯并咪唑的固体形式。本发明还涉及含有本发明的外消旋的艾普拉唑的晶形和药学上可接受载体的用于抑制胃酸分泌的药物组合物,其中的艾普拉唑的量为可有效抑制胃酸分泌。本发明还提供用于治疗上述的多种与酸有关的肠胃(GI)紊乱的方法。
附图说明
[0011]图1为外消旋艾普拉唑的晶形的XRPD图谱的对比;
[0012]图2为外消旋的艾普拉唑晶形A,B,E和F的固体13C CP/MASNMR光谱的对比;
[0013]图3为外消旋的艾普拉唑的晶形的红外线光谱的对比;
[0014]图4是外消旋的艾普拉唑的晶形A,B和I的拉曼光谱的对比;
[0015]图5是外消旋艾普拉唑晶形A的XRPD图;
[0016]图6是外消旋艾普拉唑晶形A的热解重量分析谱图;
[0017]图7是外消旋艾普拉唑晶形A的差示扫描量热谱图;
[0018]图8是外消旋艾普拉唑晶形A的质子核磁共振谱图;
[0019]图9是外消旋艾普拉唑晶形A的固体13C CP/MAS ssNMR核磁共振光谱图;
[0020]图10是外消旋艾普拉唑晶形A的红外光谱图;
[0021]图11是外消旋艾普拉唑晶形A的拉曼光谱图;
[0022]图12是外消旋艾普拉唑晶形A的DVS等温线;
[0023]图13是外消旋艾普拉唑晶形A的ORTEP图,原子表现为50%各向异性的热椭圆体的可能性;
[0024]图14是外消旋艾普拉唑晶形A在结晶学a轴的堆积图;
[0025]图15是外消旋艾普拉唑晶形A在结晶学b轴的堆积图;
[0026]图16是外消旋艾普拉唑晶形A在结晶学c轴的堆积图;
[0027]图17是外消旋艾普拉唑晶形A基于单晶X射线数据计算出的X射线粉末图谱;
[0028]图18是外消旋艾普拉唑晶形A的实验XRPD(experimentalXRPD)图和计算XRPD(calculated XRPD)图的对比;
[0029]图19是外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD图;
[0030]图20是外消旋艾普拉唑晶形F的热解重量分析谱图;
[0031]图21是外消旋艾普拉唑晶形F的差示扫描量热谱图;
[0032]图22是外消旋艾普拉唑晶形F的质子核磁共振谱图;
[0033]图23是外消旋艾普拉唑晶形F的固体13C CP/MAS ssNMR核磁共振光谱图;
[0034]图24是外消旋艾普拉唑晶形F的红外光谱图;
[0035]图25是外消旋艾普拉唑晶形F的拉曼光谱图;
[0036]图26是外消旋艾普拉唑晶形F的DVS等温线;
[0037]图27是外消旋艾普拉唑晶形F的ORTEP图,原子表现为50%各向异性的热椭圆体的可能性;
[0038]图28是外消旋艾普拉唑晶形F在结晶学a轴的堆积图;
[0039]图29是外消旋艾普拉唑晶形F在结晶学b轴的堆积图;
[0040]图30是外消旋艾普拉唑晶形F在结晶学c轴的堆积图;
[0041]图31是外消旋晶形F(上端)和晶形A(下端)沿结晶学b轴的堆积比较,其中箭头指示出的层表示晶形F的晶体结构层的交替排列;
[0042]图32是外消旋艾普拉唑晶形F的计算X-射线粉末图谱;
[0043]图33是外消旋艾普拉唑晶形F的实验XRPD图和计算XRPD图的对比;
[0044]图34是外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD图;
[0045]图35是外消旋艾普拉唑晶形I的热解重量分析谱图;
[0046]图36是外消旋艾普拉唑晶形I的差示扫描量热谱图;
[0047]图37是外消旋艾普拉唑晶形I的质子核磁共振谱图;
[0048]图38是外消旋艾普拉唑晶形I的红外光谱图;
[0049]图39是外消旋艾普拉唑晶形I的拉曼光谱图;
[0050]图40是外消旋艾普拉唑晶形I的DVS等温线;
[0051]图41是外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD图;
[0052]图42是外消旋艾普拉唑晶形B的热解重量分析谱图;
[0053]图43是外消旋艾普拉唑晶形B的差示扫描量热谱图;
[0054]图44是外消旋艾普拉唑晶形B的质子核磁共振谱图;
[0055]图45是外消旋艾普拉唑晶形B的固体13C CP/MAS ssNMR核磁共振光谱图;
[0056]图46是外消旋艾普拉唑晶形B的红外光谱图;
[0057]图47是外消旋艾普拉唑晶形B的拉曼光谱图;
[0058]图48是外消旋艾普拉唑晶形B的DVS等温线;
[0059]图49是外消旋艾普拉唑晶形E的XRPD图;
[0060]图50是外消旋艾普拉唑晶形E的热解重量分析谱图;
[0061]图51是外消旋艾普拉唑晶形E的差示扫描量热谱图;
[0062]图52是外消旋艾普拉唑晶形E的质子核磁共振谱图;
[0063]图53是外消旋艾普拉唑晶形E的固体13C CP/MAS ssNMR核磁共振光谱图;
[0064]图54是外消旋艾普拉唑晶形E的红外光谱图;
[0065]图55是本发明的缓释药物组合物片剂的制备过程;[0066]图56表示平均的血浆浓缩物对一次给药后时间的曲线图,其中给药的外消旋艾普拉唑为含晶形A,B,或F的艾普拉唑的缓释片剂的40mg的口服剂量;
[0067]图57表示含40mg外消旋艾普拉唑晶形A,B,和F的缓释剂型的13C CP/MAS ssNMR核磁共振光谱。
发明详述
[0068]艾普拉唑,2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺酰基]-5-(1氢-吡咯-1-基)-1氢-苯并咪唑(2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-5-(lH-pyrrol-l-yl)lH-Benzimidazole))是一种作为质子泵抑制剂的取代苯并咪唑。艾普拉唑通过抑制氢-钾三磷酸腺苷酶(H+K+-ATP酶)(质子泵)机制来选择性地且不可逆地抑制胃酸分泌。质子泵的抑制是由于在酶上与邻近的半胱氨酸形成了二硫化物的共价键。当从血液中清除后,艾普拉唑还具有延长的持续作用,此在如美国专利Nos.5,703,097和6,280,77中均有记载,其被本申请参考引用。
[0069]艾普拉唑的分子式为C19H18N4O2S,分子量366.44道尔顿。艾普拉唑是手性分子,其具有如下式(I)所示的结构:
艾普拉唑,和所有的质子泵抑制剂一样,具有手性硫原子,S*的独有特点。这可以用立体异构体来描述,占据该立体异构体的一个位置的是具有孤对电子的如下手性硫原子,如以下所示:
通过单晶结构测定,(-)-S-艾普拉唑的绝对结构和绝对构象显示如下。其参见同时待审的申请人Bravkett等于2007年12月28日提交的美国专利,申请号为No.11/966,808,名称为“对映体艾普拉唑的固体形式”的实施例7,其全文被本申请参考引用。
其对映体(+)-R-艾普拉唑,如下所示:
[0070]手性分子在化学上是熟知的,手性分子存在于两个互为镜像的对映体中。就如左手和右手是彼此的镜像且不能叠加在彼此上一样,手性分子的对映体也不能叠加在彼此之上。分子之间仅有的差异是其连接到手性中心的基团在三维空间的排列。除了其在偏振光平面的旋光度之外,对映体彼此之间的物理性质是一样的。就是这偏振光的旋光度使得技术人员可以测定一手性物质是否是对映体纯。
[0071]固体形态的、纯的对映体物质(亦称对映体纯物质),根据定义,是由单一的对映体组成且具有与外消旋物非常不同的性质。在结晶形式中尤其如此。外消旋物可以结晶为堆晶(两种对映体形成相同的、镜像的结晶体即纯对映体),外消旋化合物(两种对映体共存且占据晶体的特殊位置)或固溶体(对映体位于晶体内部的任意位置)。固体形态可通过多种物理性质,如溶解度、熔点、X射线粉末衍射、固体核磁共振、拉曼和红外光谱来表征。
[0072]本发明的外消旋艾普拉唑的固体形式为晶形A、B、E、F和I。本发明的各种外消旋艾普拉唑的晶形在下面的实施例中阐述。图1-4示出了本发明的外消旋艾普拉唑晶形的XRPD图、固体13C CP/MASNMR光谱、红外光谱和拉曼光谱的比较图。外消旋艾普拉唑的不同晶形可通过它们各自的光谱来鉴定或表征。也可以看到共同点,如共有的XRPDF峰15.8°2θ±0.2°2θ。质子核磁共振光谱用来表示每一种艾普拉唑形式在化学上与原材料一致。每一种晶形的另外的数据是用来鉴定出现在以下实施例中各种形式。与其他形式相比,这里出现的每一种形式都具有优点,如,用于特殊的剂型或加工。
[0073]术语“外消旋的”或“外消旋物”,其定义为不考虑其物理状态的两种艾普拉唑对映体的1∶1的混合物。艾普拉唑的外消旋混合物由单独的晶体组成,其可为纯对映体或R和S对映体按比例混合,如90/10,10/90,86/14,14/86,70/30,30/70,50/50,或为这些比例之间的其他比例,只要的对映体的体积组分保持在1∶1。
[0074]本发明的外消旋艾普拉唑的形式为基本纯或基本没有其他的晶形或无定形的外消旋艾普拉唑和其他杂质,在本文中,“基本纯”表示包含小于15%的其他晶体的或无定形的外消旋艾普拉唑的特定形式,纯度最好是小于10%,优选小于5%,更优选小于2%,1%,甚至是小于0.5%。术语“基本纯”也指的是包含小于3%其他杂质的外消旋艾普拉唑形式,最好小于2%,优选小于1%,甚至小于0.5%。
[0075]外消旋艾普拉唑晶形A是这些结晶形式中热动力学最稳定的,晶形A也是在液体溶液中溶解度最低的,它是不吸湿的。在实施例9中描述的晶形A、B和F的人的生物利用率研究结果表明,晶形A也是对于人来说最大生物可利用的。这是一个结合其特征的惊喜和意外的发现,使外消旋艾普拉唑晶形A成为本发明固体剂型的最佳形式。
[0076]外消旋艾普拉唑,晶形A属于单斜空间群p21,其不是中心对称的(即不包含对称中心)。惊奇地是,数量不等的R和S异构体可以在其结构内部共存,决定了晶形A的三种单晶结构。不希望被理论所束缚,我们相信晶形A的单一结晶包含接近70/30(或30/70)的R和S异构体的混合物。当单一氧原子的两个原子位置结合氧硫基团的手性硫原子时,异构体的排列出现无序,并在结晶数据中显示。我们相信每一个氧原子位置对应一种异构体且是部分取代(如一种位置是具有70%R(S)和另外30%S(R))。
[0077]两种对映体成分决定了结构。预测的结构中,包含约70-30比例的对映体,和另一种约28-72的比例的两种结构,在某些情况下更好。然而,整体物质是外消旋的,即平面偏振光的旋光度为净0°,说明整体物质包含基本相等数量的70%R/30%S和30%R/70%S的结晶体。
[0078]手性高效液相层析分析用于已测定结构的晶形A的单晶分析,其结果与一种对映异构体的富集物一致,然而整体外消旋艾普拉唑的分析,晶形A物质为50/50外消旋混合物。当在室温下从外消旋溶液中结晶时,晶形A可以被表征为固溶体,其中单个晶体可以包含R和S异构体的混合物。这种情况与堆晶类似,除了堆晶是由相同数量的纯S和纯R晶体组成的之外。
[0079]外消旋艾普拉唑的晶形F被认为是动力学上有利的晶形。在一定条件下,如,温度,液体混合的溶剂组分,和pH范围,晶形F比晶形A更易溶于水性溶剂。溶解度的研究在实施例6中阐述。像晶形B一样,晶形F比晶形A的生物可接受性差,其可以被用来制备长效药物成分。在晶形A,B和F中,晶形F有最长的半衰期,这在实施例9,晶形A的生物利用率研究中有所评定。晶形F是轻微吸湿的。
[0080]晶形F是包含对称中心的中心对称的空间群P21/n的结晶。每一种晶体必须包含相同数量的R和S异构体。因此,晶形F是外消旋晶体。结构内的异构体的排列是无序的。对于与氧硫基的手性硫结合的氧有两个氧原子位置,各占据了86/14的比例。初看起来,其与晶形A的结构类似,但是晶形F的空间群中存在的对称中心使得其是外消旋的。因此,单一的晶形F的晶体肯定包含相同数量的两种对映体。在晶形F无序的结构中,一半的晶格位置具有对映的约86/14的比例,而另一半具有相反的约14/86的比例。手性高效液相层析和旋光性分析证实晶形F的单晶和整体物质都是外消旋的。
[0081]外消旋艾普拉唑晶形B在诸如丙酮或二氯甲烷/乙酸乙酯等惰性溶剂中结晶成纯体,这对生产有利。如,晶形B可被用来纯化艾普拉唑。晶形B也是具有优良的长期稳定性或储藏期限的稳定的结晶形式。晶形B比晶形A更易溶于水性溶剂,实施例9中的晶形A,B和F的生物利用率研究表明晶形B比晶形A的半衰期长,其对用于制备长时间起作用的药物成分更有利。晶形B是不吸湿的。
[0082]晶形B,E和I是艾普拉唑外消旋的结晶形式,其单独的晶体结构没有测定。尽管不知道其单一的晶体结构的对映体组分,手性高效液相层析证实这些组分的每一个总组分都是外消旋的,即包含各对映体的等摩尔混合物。如上所述,这些晶形的X射线粉末衍射(XRPD)图、固体13C CP/MAS NMR光谱、红外光谱和拉曼光谱显示出可识别各种形式的特征峰。如实施例所示,晶形A,B,F和I的物理性质,如熔点温度和吸湿/解吸作用图,也因其特定形式而不同。
药物组合物和方法
[0083]艾普拉唑用于抑制胃酸分泌,对哺乳动物,包括人类提供胃肠保护功能。一般意义上来说,艾普拉唑用来预防和治疗哺乳动物胃肠发炎的疾病,包括如胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等。如上所述,胃肠(GI)紊乱包括如胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡病、卓-艾氏综合征(ZES)、溃疡和非甾体类抗炎药(NSAID)引起的胃病。艾普拉唑也用于预防和治疗其他的胃肠功能紊乱,其细胞保护和/或促进胃分泌的功能是合乎需要的,如患胃泌素瘤的病人,急性上消化道出血的病人和有慢性且长期饮酒史的病人。
[0084]艾普拉唑的1期临床研究结果表明,在供试的剂量中,胃酸的抑制可持续24小时。在2期艾普拉唑的临床研究中,结果显示在供试剂量中,艾普拉唑对患有与胃酸有关的紊乱的病人提供症状的减轻和促进与酸有关的胃和十二指肠溃疡的迅速恢复。
[0085]因此,本发明涉及包含依照本发明的外消旋艾普拉唑晶体和药学上可接受载体的用于抑制胃酸分泌的药物组合物,其中艾普拉唑的量为可有效抑制胃酸分泌。药物组合物阐述如下。
[0086]本发明也涉及各种上述提到的与酸有关的胃肠(GI)发炎疾病和紊乱的治疗和提供胃肠的细胞保护。本发明提供一种通过给予哺乳动物依照本发明的外消旋艾普拉唑的晶体或含有它的药物组合物来抑制胃酸分泌的方法,其量为足够抑制胃酸分泌。本发明还提供一种可保护胃肠的方法,通过给予哺乳动物依照本发明的外消旋艾普拉唑的晶体或含有其的药物组合物,其量为足够提供胃肠保护功能。
[0087]本发明涉及包含疗效有效量的本发明的外消旋艾普拉唑的晶形和药学可接受载体,(也称为药学可接受的赋形剂)。药物组合物也可以包含外消旋艾普拉唑晶形的混合物。正如以上所述,外消旋艾普拉唑的晶形具有治疗多种与酸有关的胃肠(GI)紊乱的作用。用于治疗疾病和紊乱的药物组合物包含治疗有效量的本发明的外消旋艾普拉唑的晶形,以抑制胃液分泌,而对于特定的疾病和紊乱的病人的治疗,则酌情而定。
[0088]“抑制胃液分泌的疗效有效量的外消旋艾普拉唑的晶形”(此处是关于药物组合物的)指的是足够抑制或减少胃液分泌的量,也就是说,减少作用,抑制或预防多种与酸有关的胃肠(GI)紊乱和/或提供胃肠保护。某些特定的病人治疗所实际需要的量依赖于一些因素,包括治疗的紊乱和其严重程度;使用的特殊的药物组合物;病人的年龄、体重、健康状况、性别和饮食;给药的方式;给药的时间;给药途径;和本发明外消旋艾普拉唑晶形的排泄比率;治疗的持续时间;联合用药或使用的特殊化合物;和其他在用药规则中常见的因素。这些因素在Goodman和Oilman的“治疗的药理学基础”第十版(A.Gilman,J.Hardman and L.Limbird,eds.,McGraw-Hill出版)155-173(2001)中有所探讨,其被本申请参考引用。
[0089]外消旋艾普拉唑的晶形的吸收会改变,依赖于患者何时进食并何时给药。吸收率还依赖于饮食的种类,特别是饮食中是否有高浓度的脂肪。技术人员也熟知该因素可以影响质子泵抑制剂的吸收,并因此影响外消旋艾普拉唑的晶形在抑制胃酸分泌中的功效。已经发现当在进食状态或约五分钟前进食过高脂肪餐状态给药时,相比其在禁食状态给药时,外消旋艾普拉唑的晶形的吸收会延迟,生物利用率会增加。当在约一小时之前进食过高脂肪餐状态给药时,外消旋艾普拉唑的晶形与在禁食状态给药时发挥相似的作用。这项发现与对其他质子泵抑制剂的片剂进行的类似研究的结果一致。
[0090]本发明的药物组合物可以是包含和维持本发明的外消旋艾普拉唑晶形的任何一种药物形式。药物组合物可以是,如片剂、胶囊剂、液体悬浮液、注射剂、表面作用的或透过皮肤起作用的。合适的剂型(包括可控制释放的剂型,如缓释,维持/长效释放等)的详细说明可在美国公开申请No.2006/013868中找到,本申请引用其全文参考。对于注射剂和液体悬浮液,外消旋艾普拉唑的晶形存在于配制的组合物中。
[0091]依赖于药物组合物的种类,药学上可接受的载体可以选自已有技术中的任意一个或组合。药学上可接受的载体的选择依赖于药物的形式和用于给药的希望的方法。对于本发明的药物组合物,简言之含有本发明外消旋艾普拉唑的晶形的组合物,载体将会选择可以维持本发明外消旋艾普拉唑的晶形,换句话说,载体不会在实质上改变本发明的外消旋艾普拉唑的晶形,也不能与本发明的外消旋艾普拉唑的晶形不相容,如产生任何不希望的生物效应或与药物组合物的任何其他组分产生有害的相互作用。
[0092]本发明的药物组合物最好配制成单位剂型以便于给药管理和剂量均匀。“单位剂型”指的是适合于病人的物理的不连续的治疗剂的单位,其理解为,本发明的外消旋艾普拉唑的晶形的每日剂量的总数和它的依照本发明的药物组合物将取决于主治医师在合理的医学判定范畴内作出的决定。
[0093]控制组合物的剂量是所希望的,其中外消旋艾普拉唑的晶形从剂型中释放为第一和第二剂量,每第一和第二剂量中包含有足够数量的外消旋艾普拉唑的晶形,以增加血液中的水平至希望的浓度。可完成此的合适的剂型在PCT公开申请No.WO 2006/009602中披露,其全文被参考引用。
[0094]固体剂型可包括一种或多种已有技术上的药学载体/赋形剂,包括a)填料或填充剂,如淀粉、乳糖、一水合乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸二钙和硅酸;b)粘合剂,如羧甲基纤维素、微晶纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖和阿拉伯胶;c)湿润剂,如甘油;d)崩解剂,如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、褐藻酸、特定的硅酸盐、淀粉羟基乙酸钠和碳酸钠;e)阻溶剂,如石蜡;f)促吸收剂,如季铵化合物;g)润湿剂,如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂,如高岭土和膨润土;i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢氧化镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠;和j)助流剂,如胶体二氧化硅。固体剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任意包含遮光剂,还可以是可唯一的、优选的在肠道某一部分释放活性成分和/或可选择性的延迟释放活性成分的组合物,雷明顿药物科学,第十六版,E.W.Martin(马克出版公司,Mack PublishingCo.,Easton,Pa.,1980),其全文参考引用,披露了多种用于配制药物组合物的载体和它的剂型的方法。本发明的药物组合物的固体剂型还可以是带有外衣和壳的如肠溶衣和其他药物配制技术中常见的外衣,包括剂型和外衣是为了延长活性药物成分(API)的释放。例如,美国专利No.6,605,303,本申请参考引用,描述了质子泵抑制剂奥梅普拉佐耳(omeprazole)的口服缓释剂型,因此,固体剂型可以是延长或延迟释放的剂型。一示例的延迟释放片剂剂型在下面的实施例8中描述。
[0095]本发明的外消旋艾普拉唑的晶形还可以和以上所述的一种或多种载体形成固体微囊密封形式,本发明的外消旋艾普拉唑的晶形的微囊密封形式采用柔软且坚固的载体如乳糖或牛奶乳糖以及高分子量聚乙二醇等填满胶囊。
[0096]本发明还提供治疗上述的胃肠紊乱的方法。依照本发明,外消旋艾普拉唑的固体形式和包含它们的药物组合物,以药物组合物的任意量给药,任一种形式和任一种给药途径,对于治疗都是有效的。经过与适当的药学上可接受的载体配制成需要的剂量后,对于熟练的技术人员来说是熟知的,本发明的药物组合物可以以下方式给予人或其他动物,口服、直肠给药、非肠道给药、静脉内给药、胞内给药、阴道给药、腹膜给药、表面给药(通过粉末、软膏或点滴),其中,如口服或鼻喷法或类似方法,要依赖于治疗的部位和治疗情况的严重程度。如上所述,当通过一种这样的途径给予本发明的药物组合物时,药物组合物包含本发明的外消旋的艾普拉唑的晶形。通常口服片剂或胶囊剂是首选的。
[0097]通过特定的实施方式,本发明的外消旋艾普拉唑的晶形可以每日约0.001mg/kg至50mg/kg患者体重的剂量水平给药,或以约0.01mg/kg至25mg/kg,或以约0.1mg/kg至约10mg/kg,一天一次或多次,以获得希望的治疗效果。由于某些原因,小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(如50-100mg/kg)的给药剂量也是可以理解的。对于延长释放的剂型,剂量可以从约5mg至约80mg,优选从约10mg至约50mg艾普拉唑,更优选从约20mg至约40mg。
实施例
[0098]实施例1描述了艾普拉唑的制备。实施例2-4描述了三种外消旋艾普拉唑的晶形A、F和I的制备和表征。这些固体形式通过多种方法鉴定,每一种方法描述如下。实施例5描述了外消旋艾普拉唑晶形A和F的溶解度研究。实施例6和7描述了二种另外的外消旋艾普拉唑的晶形B和E的制备和表征。实施例8描述了含有外消旋艾普拉唑晶形A、B和F的缓释片剂剂型。实施例9描述了这些缓释片剂的人的生物利用率。
[0099]差示扫描量热法(DSC):分析是在热分析(TA)工具差示扫描量热计2920或Q1000上进行的。工具是用铟作为对照物质校准的。样品放入铝制的DSC锅,然后精确地记录重量。样品单元在25℃下平衡,在氮气环境下按10℃/min或40℃/min的速率加热,直到最终温度350℃。锅的比热率和设置在各单一体热谱上的注解部分确定。锅设置定义如下:NC是非卷曲的,HSP是密封的。
[00100]蒸汽吸附/解吸动力曲线(DVS):数据在VTI SGA100湿度平衡体系上收集。对于等温吸附线,吸附作用范围从5到95%相对湿度(RH),解吸作用范围从95到5%RH,在10%RH的速率用于分析。样品在分析前不是干的。用来分析的平衡标准是在最大平衡时间3小时中5分钟内的重量变化小于0.0100%,如果重量标准不符合,样品的初始含水量数据不能被修正。
[00101]红外光谱:红外光谱是在Magna-IR傅里叶变换红外线(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)上获得的,其装配有Ever-Glo中/远红外线源、溴化钾(KBr)分光镜扩充域、和氘化硫酸三甘肽(DTGS)检测器。衰减全反射(ATR)附件(Thunderdome,热光谱技术)和锗(Ge)晶体一起用于获取数据。光谱表现出256共增扫描,在光谱分辨率4cm-1下收集。背景数据设置是利用纯净的锗晶体获得的。Log 1/R(R=反射比),光谱是取这两个数据设置彼此对比的一个比获得的。用聚苯乙烯进行波长校正。
[00102]液态1H NMR分析:样品制备成氘化二氯甲烷CD2CL2的5-50毫克溶液以进行1H NMR光谱。光谱在INOVA-400分光计上获得。光谱是在表1所示的采集参数下获得的。
表1:1H NMR采集参数
溶剂: CD2CL2(在5.32ppm内反射)
温度: 室温
自旋速率: 20Hz
脉冲序列: s2pu1
延迟松弛: 5秒
脉冲宽度: 8.4微秒(90.0度)
采集时间: 2.5秒
谱宽: 6400.0Hz,(16.008ppm)
扫描: 40
采集点: 32000
数据处理:
谱线变宽: 0.2Hz
傅里叶变换(FT)大小: 131072
[00103]固体13C CP/MAS NMR分析(ssNMR):样品堆积成4毫米氧化锆轴PENCIL型以进行核磁共振光谱。光谱是在采用1H横向极化(CP)和魔角自旋(magic angle spinning,MAS)的INOVA-400分光计上获得的。表2列出了具体的采集参数,不同例子的差别已经指明:
表2:13C ssNMR采集参数
对照: 甘氨酸(在176.5ppm外反射)
温度: 室温
脉冲序列: xpolvtlrhol
延迟松弛: 10秒
脉冲宽度: 2.2微秒,(90.0度,对于实施例7的晶形E是
76.2度)
采集时间: 0.030秒
谱宽: 44994.4Hz,(447.517ppm)
扫描: 对于晶形A和F为100(实施例2和3);对于
晶形B(实施例6)采用2虚拟扫描为200;对于晶
形E(实施例7)采用2虚拟扫描为400
采集点: 27000
1H退耦 400MHz
自旋AL-64退耦
C13的交叉极化切线RAMP-CP
接触时间: 5.0毫秒
自旋速率: 12000Hz
数据处理:
反向线性预测: 3点
谱线变宽: 10.0Hz
FT大小: 3278
[00104]热解重量分析(TGA):热解重量分析是在热分析仪2950热解重量分析仪上进行的。校正标准是镍和阿卢梅尔镍合金(AlumelTM)。样品放置于铝制的样品盘后插入到TG熔炉中。样品从室温开始在氮气流中以10℃/min的速率被加热直到350℃。
[00105]拉曼光谱:傅里叶变换拉曼光谱是在FT-拉曼960光谱分析仪(Thermo Nicolet)上获得的。此光谱分析仪的激发波长为1064nm。约0.5W的Nd:YVO4激光源用于照射样品。拉曼光谱用铟砷镓(InGaAs)检测器检测得到。样品放进毛细管中准备分析。在光谱分辨率为4cm-1时收集共256个样品的3600-100cm-1的扫描光谱,采用Happ-Genzel变迹函数。用硫和环己烷进行波长校正。
[00106]X射线粉末衍射(XRPD):采用下述的两种衍射仪获得XRPD图。
[00107]Shimadzu XRD-6000衍射仪:分析是在Shimadzu XRD-6000X射线粉末衍射仪上采用Cu Ka反射进行的。仪器具备有长的细焦X光管。管电压分别设置为40KV和40mA。发散和散射狭缝设定在1°,接收狭缝设定在0.15mm。通过碘化钠闪烁探测器检测衍射辐射。θ-2θ连续扫描以3°/min(0.4sec/0.02°步)从2.5到40°,其中采用2θ。硅标准用来对仪器进行校正。样品放进铝/硅样品座中准备分析。
[00108]Inel XRG-3000衍射仪:分析也可以在Inel XRG-3000衍射仪上进行,其配置有2θ范围为120°的曲线位置灵敏检测器。利用CuKa反射收集从约4°2θ开始以0.03°2θ的分辨率的实时数据。管电压和安培分别设置为40Kv和30mA,样品跑5或15分钟。图谱示出了2.5-40°2θ的谱图以易于比较。将样品载入薄壁玻璃毛细管以准备分析。各毛细管架在测角仪头以使在数据采集期间毛细管机械化自旋。仪器每日用硅标准校正。
[00109]XRPD峰值选取方法:任何一种来自于Inel仪器的XRPD文件都可采用File Monkey version 3.0.4转化为Shimadzu raw文件。Shimadzu raw文件可通过Shimadzu XRD-6000version 4.1软件处理自动找到峰值。“峰值”指的是峰强度曲线的最大强度处。峰选择的参数和各种数据的参数设置显示在一起。以下过程用于ShimadzuXRD-6000″Basic Process″version 2.6的算法:1)平滑所有谱图;2)去除背景干扰获得净值,峰的相对强度;3)在所有的谱图中从Cu Kalpha2(波长)峰值中减去50%Cu K alpha()峰强度。此方法可用于选择所有的峰值,除了晶形E。对于晶形E,采用Matchv 2.3.6默认参数选择。
[00110]利用上述峰值选取方法选取的各晶形的XRPD峰值在各图中列出。表格列出的各晶形的峰值示出了衍射图中可见的峰值。特殊晶形的峰值可特征性鉴定。I/Io是相对强度。
[00111]实施例1:外消旋艾普拉唑晶形A的制备
[00112]3%NH4OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg,15.0份)装入烧瓶中,调节温度至5℃(2-8℃),加入艾普拉唑(0.400kg),搅拌1小时,滤去滤液,滤饼用3%NH4OH/MeCN(2×0.400kg,2×1.00份)漂洗。
[00113]滤饼装入烧瓶,加入0.5%NH4OH/EtOH(0.200kg,0.500份)并在20-25℃下减压浓缩,直到没有馏出物。再向烧瓶中加入0.5%NH4OH/EtOH(1.00kg,2.50份),以及二氯甲烷(2.40kg,6.00份)。得到的溶液在20-25℃下减压浓缩至ca.1.0L(2.50量)。加入0.5%NH4OH/EtOH(1.20kg,3.00份),混合物在20-25℃下减压浓缩至ca.1.2L(3.00量)。再加入0.5%NH4OH/EtOH(0.200kg,0.500份),调节至5℃(2-8℃),搅拌45分钟。滤去滤液后用0.5%NH4OH/EtOH(0.200kg,0.500份),EtOH(0.200kg,0.500份)和MTBE(2×0.200kg,2×0.500份)漂洗。滤饼干燥2小时,再在最高温度为53℃条件下真空干燥92小时,外消旋艾普拉唑晶形A的得率:0.338kg(85%),粒径大小:206。
[00114]实施例2:外消旋艾普拉唑晶形A的制备和表征
[00115]艾普拉唑的丙酮和三乙胺的饱和溶液通过聚酰胺膜滤过渗入至玻璃瓶中,此玻璃瓶开口放置于内部充满己烷蒸汽的密室,样品在室温和湿度下平衡。倾析法得到的晶体,被发现具有针状和片状结晶的形态,双折射特性,被鉴定为外消旋艾普拉唑晶形A。
[00116]外消旋艾普拉唑晶形A的XRPD谱图采用上述的ShimadzuXRD-6000X-射线粉末衍射仪获得。测量条件见表3。外消旋艾普拉唑晶形A的XRPD谱图见图5。表4为XRPD谱图的特征峰。在XRPD中,外消旋艾普拉唑晶形A可被如下特征峰所表征:8.0°2θ±0.2°2θ;13.2°2θ±0.2°2θ;和24.1°2θ±0.2°2θ。另外的特征峰值出现在8.0°2θ±0.2°2θ;31.6°2θ±0.2°2θ;32.0°2θ±0.2°2θ;35.5°2θ±0.2°2θ;36.1°2θ±0.2°2θ;36.3°2θ±0.2°2θ;37.8°2θ±0.2°2θ;和38.9°2θ±0.2°2θ。
表3:外消旋艾普拉唑晶形A的XRPD谱图的测量条件
测量条件:X-射线管目标=Cu电压=40.0(kv)电流=40.0(mA)狭缝发散狭缝=1.00000(度)散射狭缝=1.00000(度)接受狭缝=0.15000(度)扫描角传动轴=2θ/θ扫描范围=2.500-40.000扫描模式=连续扫描扫描速率=3.0000(度/min)进样节距=0.0200(度)预设时间=0.40(秒) | 数据处理条件:平滑[AUTO]平滑点=13去除背景干扰[AUTO]进样点=13重复次数=30Ka1-a2分离[MANUAL]Ka1 a2比例=50.0(%)寻峰[AUTO]不同点=13FWHM阀值=0.050(度)强度阀值=30(par mil)FWHM比例(n-1)/n=2系统数据纠错:[NO]精确峰值修正:[NO] |
表3:艾普拉唑晶形A XRPD谱图的峰位置
峰序号 | 位置(°2θ±0.2°2θ) | 晶间距d | 强度 | I/I0 |
1 | 7.5 | 11.7 | 39 | 5 |
2 | 8.0 | 11.1 | 426 | 51 |
3 | 8.5 | 10.4 | 354 | 42 |
4 | 9.4 | 9.4 | 28 | 3 |
5 | 13.2 | 6.7 | 96 | 12 |
6 | 15.4 | 5.7 | 143 | 17 |
7 | 15.7 | 5.6 | 833 | 100 |
8 | 16.0 | 5.5 | 74 | 9 |
9 | 16.6 | 5.3 | 53 | 6 |
10 | 17.8 | 5.0 | 159 | 19 |
11 | 18.9 | 4.7 | 27 | 3 |
12 | 19.7 | 4.5 | 218 | 26 |
13 | 20.0 | 4.4 | 592 | 71 |
14 | 20.9 | 4.3 | 631 | 76 |
15 | 21.2 | 4.2 | 35 | 4 |
16 | 22.5 | 3.9 | 36 | 4 |
17 | 23.0 | 3.9 | 43 | 5 |
18 | 23.5 | 3.8 | 659 | 79 |
19 | 24.1 | 3.7 | 272 | 33 |
20 | 25.1 | 3.5 | 54 | 6 |
21 | 25.6 | 3.5 | 34 | 4 |
22 | 25.8 | 3.5 | 41 | 5 |
23 | 26.0 | 3.4 | 57 | 7 |
24 | 26.8 | 3.3 | 81 | 10 |
25 | 27.4 | 3.3 | 35 | 4 |
26 | 27.7 | 3.2 | 89 | 11 |
27 | 28.9 | 3.1 | 48 | 6 |
28 | 29.2 | 3.1 | 62 | 7 |
29 | 29.6 | 3.0 | 93 | 11 |
30 | 30.3 | 2.9 | 42 | 5 |
31 | 31.6 | 2.8 | 81 | 10 |
32 | 32.0 | 2.8 | 115 | 14 |
33 | 35.5 | 2.5 | 52 | 6 |
34 | 35.8 | 2.5 | 35 | 4 |
35 | 36.1 | 2.5 | 49 | 6 |
36 | 36.3 | 2.5 | 46 | 6 |
37 | 37.8 | 2.4 | 44 | 5 |
38 | 38.9 | 2.3 | 30 | 4 |
[00117]图6是外消旋艾普拉唑晶形A的热解重量分析谱图。样品直到160℃才表现出0.3%重量减少。
[00118]图7是外消旋艾普拉唑晶形A的差示扫描量热谱图,吸热起点在167℃(最大170℃)。
[00119]图8是外消旋艾普拉唑晶形A的质子核磁共振谱图。5.32附近的峰为溶剂,而不是艾普拉唑。1.0和2.5附近的峰是三乙胺(TEA),其用于使艾普拉唑在溶液中稳定,也不是艾普拉唑。
[00120]图9是外消旋艾普拉唑晶形A的固体13C CP/MAS NMR核磁共振光谱图;光谱的外部参考对照是176.5ppm的甘氨酸。固体13CNMR光谱的峰值见表5。在固体13C NMR光谱观察到微量的晶形F。与晶形F有关的峰值没有记录在表5中,尽管在148.4ppm的峰值是介于两者之间的。
表5:外消旋艾普拉唑晶形A的固体13C NMR峰值
PPM | 高度 |
163.9 | 89.8 |
154.6 | 71.1 |
148.4 | 104.2 |
141.8 | 94.2 |
139.1 | 92.8 |
137.2 | 105.2 |
123.9 | 66.1 |
122.1 | 88.6 |
120.1 | 141.8 |
111.6 | 83.2 |
108.2 | 80.9 |
61.0 | 63.8 |
56.1 | 135.6 |
12.6 | 104.2 |
[00121]图10是外消旋艾普拉唑晶形A的红外光谱图;表6记录了红外光谱的吸收峰峰值。
表6:外消旋艾普拉唑晶形A的红外光谱峰值
位置:689.7 强度:0.0164
位置:730.9 强度:0.131
位置:775.0 强度:0.0079
位置:822.1 强度:0.0673
位置:832.5 强度:0.0444
位置:849.1 强度:0.0220
位置:869.5 强度:0.0303
位置:895.0 强度:0.0155
位置:961.0 强度:0.0124
位置:1018.5 强度:0.0269
位置:1050.7 强度:0.0507
位置:1067.0 强度:0.0475
位置:1079.2 强度:0.0572
位置:1096.6 强度:0.0507
位置:1116.4 强度:0.0125
位置:1147.6 强度:0.0330
位置:1178.7 强度:0.0124
位置:1186.6 强度:0.0121
位置:1222.2 强度:0.0104
位置:1255.1 强度:0.0392
位置:1296.0 强度:0.0642
位置:1337.9 强度:0.0111
位置:1358.2 强度:0.0196
位置:1378,5 强度:0.0118
位置:1386.5 强度:0.0117
位置:1428.4 强度:0.0350
位置:1457.1 强度:0.0198
位置:1480.7 强度:0.0543
位置:1510.6 强度:0.0257
位置:1539.9 强度:0.0085
位置:1559.4 强度:0.0119
位置:1581.7 强度:0.0501
位置:1623.0 强度:0.0215
位置:1652.8 强度:0.0077
位置:1684.2 强度:0.0064
位置:1733.8 强度:0.0063
位置:2360.9 强度:0.0063
位置:2586.3 强度:0.0081
位置:2791.8 强度:0.0091
位置:2838.4 强度:0.0081
位置:2879.0 强度:0.0088
位置:2935.3 强度:0.0091
位置:2966.2 强度:0.0097
位置:3074.6 强度:0.0083
位置:3098.3 强度:0.0079
位置:3853.2 强度:0.0067
[00122]图11是外消旋艾普拉唑晶形A的拉曼光谱图;表7记录了拉曼光谱的吸收峰峰值。
表7:外消旋艾普拉唑晶形A的拉曼光谱峰值
位置:419.0 强度:0.382
位置:448.1 强度:0.489
位置:468.3 强度:0.274
位置:495.9 强度:0.861
位置:513.6 强度:1.139
位置:537.3 强度:1.416
位置:570.9 强度:0.499
位置:609.0 强度:8.471
位置:626.0 强度:1.247
位置:647.6 强度:0.750
位置:665.0 强度:1.347
位置:693.7 强度:6.328
位置:713.2 强度:3.418
位置:733.4 强度:0.611
位置:749.8 强度:0.518
位置:762.0 强度:0.587
位置:776.3 强度:1.559
位置:815.9 强度:3.102
位置:836.1 强度:1.731
位置:876.5 强度:1.778
位置:900.1 强度:1.031
位置:938.8 强度:0.483
位置:962.8 强度:1.847
位置:1019.7 强度:2.473
位置:1056.0 强度:0.873
位置:1076.7 强度:1.525
位置:1104.2 强度:2.107
位置:1119.9 强度:3.057
位置:1149.1 强度:0.500
位置:1179.9 强度:11.380
位置:1222.7 强度:3.826
位置:1251.2 强度:4.911
位置:1266.1 强度:12.991
位置:1296.3 强度:3.051
位置:1306.7 强度:5.460
位置:1337.8 强度:24.178
位置:1358.5 强度:2.454
位置:1386.7 强度:3.014
位置:1429.9 强度:10.411
位置:1457.9 强度:4.703
位置:1483.8 强度:2.072
位置:1512.5 强度:8.978
位置:1583.4 强度:4.749
位置:1623.7 强度:9.033
位置:2839.0 强度:1.219
位置:2859.6 强度:1.659
位置:2883.9 强度:0.722
位置:2935.4 强度:4.143
位置:2966.2 强度:1.164
位置:2992.6 强度:1.344
位置:3021.9 强度:2.174
位置:3063.9 强度:2.400
位置:3075.3 强度:3.810
位置:3098.6 强度:2.686
位置:3110.2 强度:1.922
位置:3130.6 强度:3.377
[00123]图12是外消旋艾普拉唑晶形A的DVS等温线;DVS等温线表明在5%RH有0.06%重量减少,从5到95%RH有0.10%重量增加和从95到5%RH有0.13%重量减少。
[00124]进行了外消旋艾普拉唑晶形A的单晶X-射线晶体衍射研究。收集了无色块状,尺寸为约0.44×0.35×0.13mm的外消旋艾普拉唑晶形A的数据,其被镶嵌在无规则取向的玻璃纤维上。在NoniusKappaCCD衍射仪上采用Mo Ka反射()进行初试和数据采集。在LINUX计算机(PC)上采用SHELX97进行精析。Sheldrick,G.M.SHELX97,晶体结构精析的程序,University of Gottingen,德国,1997。采用程序ORTEP(Johnson,C.K.ORTEPIII,ReportORNL-6895,Oak Ridge National Laboratory,TN,U.S.A.1996;OPTEP-3 for Windows Vl.05,.Farrugia,L.J.,J.Appl.Cryst.1997,30,565);CAMERON(Watkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.J.CAMERON,Chemical Crystallography Laboratory,University of Oxford,Oxford,1996),和Mercury(Bruno,I.J.Cole,J.C.Edgington,P.R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe,P.Pearson,J.and Taylor,R.Acta Crystallogr.,2002 B58,389)来获得晶体检测图。
[00125]用于数据采集的晶胞常数和定向阵通过采用8027反射的设置角度在2°<θ<27°范围内进行最小二乘法修正后得到。通过DENZO/SCALEPACK(Otwinowski,Z.;Minor,W.Methods Enzymol.1997,276,307)精制的mosaicity是0.54°,表示为中等晶体品质。通过程序XPREP(Bruker,XPREP in SHELXTL v.6.12.,Bruker AXS Inc.,Madison,WI,USE,2002.)决定空间群。通过系统以下条件的设置:0k0k=2n,和后续的最小二乘法修正,空间群确定为P21(no.4)。收集的数据最大值为2θ的54.9°,在150±1K温度下。
[00126]数据处理按如下进行:用DENZO-SMN.(Otwinoski et al.,supra.)来制定框架。共收集8027反射,其中3676是特征的。数据用了洛伦兹和极化校正。Mo Ka辐射的线性吸收系数是2.0cm-1。利用SCALEPACK(Otwinoski et al.,supra)进行经验吸收校正。透射系数从0.94到0.98。相同反射的强度取平均值。平均值的一致因子基于强度是4.3%。
[00127]利用直接的方法SIR2004.(Burla,M.C.,Caliandro,R.,Camalli,M,.Carrozzini,B.,Cascarano,G.L.,De Caro,L.,Giacovazzo,C,Polidori,G.,and Spagna,R.,J.Appl.Cryst.2005,38,381)得到了结构。剩余的原子位于后续的不同的傅里叶综合体中。氢原子被加入精制物被与其键连接的原子束缚。结构通过最小化官能精制成全母体最小晶格:
∑w(|Fo|2-|Fc|2)2
其中w定义为:1/[σ2(Fo 2)+(0.0507P)2+(0.0000P)],P=(Fo 2+2Fc 2)/3。
[00128]散射因子从“结晶学国际表”查找。结晶学国际表,Vol.C,Kluwer Academic Publishers:Dordrecht,The Netherlands,1992,在精制时用到表4.2.6.8和表6.1.1.4.,3676反射中,只有Fo 2>2σ(Fo 2)的反射在计算R时用到。在计算中共用到2844反射。最终的精制周期包括252可变参数和汇聚了未加权的和加权的一致因子(与估计标准差近似相等的最大的参数偏移)为:
R=∑|Fo-Fc|/∑Fo=0.041
[00129]测定单位重量的标准偏差是1.014。在最终的不同的傅里叶中的最高的峰值有最小的负峰有绝对结构测试的因子(Flack,H.D.Acta Ctyst.1983,A39,876)精确为-0.04(8)。
[00130]采用Mercury 1.3和来源于单晶数据的原子坐标、空间群和单位晶胞参数产生对于Cu辐射的计算XRPD谱图。
[00131]外消旋艾普拉唑晶形A的结晶数据摘要和检晶仪数据收集参数见表8。单斜晶胞参数和计算量为: α=90.00°,β=107.261(4)°,γ=90.00°, 艾普拉唑晶形A的分子量为366.44g/mol,其中Z=2,计算密度为1.396g cm-3。空间群确定为P21。获得的结晶品质高,可从0.041(4.1%)的R值中看出。在确定最可靠结构时,R值通常为0.02-0.06的范围。
表8:外消旋艾普拉唑晶形A的单晶数据和数据收集参数
分子式 C19H18N4O2S
分子量 366.44
空间群 P21(No.4)
b,deg 107.261(4)
Z 2
dcalc,g cm-3 1.396
晶体尺寸,mm 0.44×0.35×0.13
温度,K 150
单色器 石墨
线性吸收系数 0.198
应用吸收修正 经验值a
透射系数:min,max 0.94,0.98
衍射仪 Nonius KappaCCD
h,k,l范围 -13to 14-8to 8-14to 14
2θ范围,度 4.54-54.94
镶嵌,度 0.54
应用程序 SHELXTL
F000 384.0
重量
1/[σ2(Fo 2)+(0.0507P)2+0.0000P],其中P=(Fo 2+2Fc 2)/3
数据收集 8027
特征数据 3676
Rint 0.043
精制用到的数据 3676
R因子计算中用到的分界限 Fo 2>2.0σ(Fo 2)
I>2.0σ(I)的数据 2844
精制消光系数 0.0300
种类数 252
终循环最大偏差/esd 0.01
R(F0) 0.041
RW(F0 2) 0.091
拟合良好性 1.014
测定的绝对结构 Flack parameterb(-0.04(8))
aOtwinowski Z.& Minor,W.Methods Enzymol,1997,276,307.
b.Flack,H.D.Acta Cryst.,1983 A39,876.
[00132]外消旋艾普拉唑晶形A的ORTEP谱图见图13。原子通过50%各向异性热椭圆体的可能性出现。值得注意的是,连接到亚硫酰基的第二个氧表现出无序,很有可能是因为在晶胞中存在两种对映体。对映体所占的比例被精制为约75∶25。主要的对映体在S2和O2a之间有牢固的连接,次要的对映体在S2和O2b之间有空穴的连接。物质表现出是外消旋化合物稀有的系统的一部分,其中两种对映体的化学计量比例不是1∶1。这种化合物系统有时指的是“反常的”外消旋物。图14中所示的不对称单元包含了单一的艾普拉唑分子,其显现出每第四个分子是次要对映体的堆积排列。
[00133]图14-16分别示出了沿晶体学a,b,和c轴的堆积图。晶形A结晶结构的堆积排列描述为艾普拉唑分子片层,其与结晶学b轴垂直(图15)。晶形A结晶结构的计算密度(1.396gcm-3)比晶形F结晶结构的(1.391g cm-3)略高,说明晶形A在150K下有更稳定的形态。
[00134]在艾普拉唑分子的苯并咪唑环的仲胺(N3)和邻近艾普拉唑分子的吡啶氮(N26)之间有氢键。此氢键网络形成艾普拉唑分子的片层,其彼此之间旋转约90°,形成了一维空间氢键合网络。此结构的仔细分析显示在sulfmyl group的两个氧位置之间有两个紧密结合点。在主要的对映体的氧原子(O2a)和苯并咪唑基的仲胺氮原子(N3)之间有约的紧密结合键。由于氢原子没有与亚硫酰基氧有相互作用的位点,这不是氢键合相互作用。在次要的对映体的氧原子(O2b)之间的第二结合键约此醚键事实上有可能由于孤对电子对有轻微的互相排斥作用。在晶体结构中没有发现其他的潜在的相互作用。
[00135]图17示出了艾普拉唑的计算XRPD谱图,来自于单晶数据。艾普拉唑晶形A的实验XRPD谱图如图5所示。图18表示外消旋艾普拉唑晶形A的计算XRPD谱图相对于实验谱图的比较。实验XRPD谱图中的所有峰值在计算XRPD谱图中都有所体现,暗示整体物质有可能是单一相。峰位置的轻微偏移有可能是由于实验粉末谱图是在室温下收集的,而单晶数据是在150K收集的。在单晶分析中使用低温以改善晶体结构的品质。
[00136]如果物质是单一的对映体,分子的绝对构型需要通过不规则的X-射线散射晶体分析来测定。针对各个对映体,将不规则散射的强度差异与计算散射强度做对比。这些测定和计算的强度适应于参数,Flack因子。因为每一种结晶包含了对映体的混合物,不是对映体,因此图13中的绝对构型模型不能被现有的数据设置唯一地测定。
[00137]实施例3:外消旋艾普拉唑晶形F的制备和表征
[00138]将约153.4mg的外消旋艾普拉唑晶形A加入到含3mL二氯甲烷(DCM)和10μL三乙胺(TEA)的溶液中。固体用超声处理溶解。溶液用0.2微米聚酰胺膜滤过渗入玻璃瓶中,然后在室温下蒸发。约1天后得到轻微的有色固体,其被鉴定为晶形F。
[00139]外消旋艾普拉唑晶形F也可以通过下述过程制备。外消旋艾普拉唑(0.5g,晶形A)与EtOH/10%水(5mL,10倍量)混合,在0℃下搅拌24小时。得到的固体过滤分离,在40℃下真空干燥,得到0.44g晶形K,87.8%得率。外消旋艾普拉唑(40mg,晶形K)与无水EtOH(2mL,50倍量)混合,在5-20℃下搅拌24小时。得到的固体过滤分离,在40℃下真空干燥,得到晶形F。其中混合温度最好为6℃。
[00140]外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD谱图采用上述的InelXRG-3000衍射仪得到。测量条件记录在表9中。图19示出了外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD谱图。表10记录了XRPD谱图的特征峰。在外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD图中,特征峰在9.4°2θ±0.2°2θ;17.5°2θ±0.2°2θ;18.8°2θ±0.2°2θ和32.8°2θ±0.2°2θ。另一些特征峰为:7.9°2θ±0.2°2θ;28.8°2θ±0.2°2θ;30.5°2θ±0.2°2θ;31.9°2θ±0.2°2θ和35.8°2θ±0.2°2θ。
表9:外消旋艾普拉唑晶形F XRPD谱图的测量条件
测量条件:X-射线管目标=Cu电压=40.0(kv)电流=30.0(mA)狭缝发散狭缝=1.00000(度)散射狭缝=1.00000(度)接受狭缝=0.15000(度)扫描角传动轴=2θ/θ扫描范围=2.507-39.987扫描模式=连续扫描扫描速率=0.0040(度/min)进样节距=0.0200(度)预设时间=300.00(秒) | 数据处理条件:平滑[AUTO]平滑点=11去除背景干扰[AUTO]进样点=13重复次数=30Ka1-a2分离[MANUAL]Ka1 a2比例=50.0(%)寻峰[AUTO]不同点=11FWHM阀值=0.050(度)强度阀值=30(par mil)FWHM比例(n-1)/n=2系统数据纠错:[NO]精确峰值修正:[NO] |
表10:外消旋艾普拉唑晶形F XRPD谱图的峰位置
峰序号 | 位置(°2θ±0.2°2θ) | 晶间距d | 强度 | I/I0 |
1 | 7.9 | 11.2 | 614 | 22 |
2 | 8.5 | lOA | 1619 | 59 |
3 | 904 | 904 | 784 | 29 |
4 | 14.6 | 6.1 | 184 | 7 |
5 | 14.9 | 5.9 | 142 | 5 |
6 | 15.1 | 5.8 | 90 | 3 |
7 | 1504 | 5.7 | 135 | 5 |
8 | 15.8 | 5.6 | 2600 | 95 |
9 | 17.5 | 5.1 | 505 | 18 |
10 | 18.8 | 4.7 | 752 | 27 |
11 | 19.2 | 4.6 | 114 | 4 |
12 | 19.5 | 4.5 | 89 | 3 |
13 | 20.0 | 404 | 757 | 28 |
14 | 20.3 | 404 | 616 | 22 |
15 | 20.6 | 4.3 | 166 | 6 |
16 | 21.0 | 4.2 | 2742 | 100 |
17 | 22.5 | 3.9 | 1327 | 48 |
18 | 23.5 | 3.8 | 763 | 28 |
19 | 23.7 | 3.7 | 242 | 9 |
20 | 24.6 | 3.6 | 339 | 12 |
21 | 25.0 | 3.6 | 124 | 5 |
22 | 25.9 | 304 | 102 | 4 |
23 | 26.8 | 3.3 | 170 | 6 |
24 | 27.1 | 3.3 | 465 | 17 |
25 | 27.8 | 3.2 | 196 | 7 |
26 | 28.5 | 3.1 | 118 | 4 |
27 | 28.8 | 3.1 | 114 | 4 |
28 | 29.5 | 3.0 | 184 | 7 |
29 | 29.8 | 3.0 | 212 | 8 |
30 | 30.1 | 3.0 | 157 | 6 |
31 | 30.5 | 2.9 | 135 | 5 |
32 | 31.9 | 2.8 | 229 | 8 |
33 | 32.8 | 2.7 | 278 | 10 |
34 | 33.1 | 2.7 | 198 | 7 |
35 | 35.8 | 2.5 | 85 | 3 |
[00141]图20是外消旋艾普拉唑晶形F的TGA谱图;样品直到150℃有2.4%重量减少。
[00142]图21是外消旋艾普拉唑晶形F的DSC谱图;吸热起点是170℃(最大是173℃)。
[00143]图22是外消旋艾普拉唑晶形F的质子核磁共振谱图;5.32ppm附近的某些峰是由于溶剂,不是艾普拉唑。1.0-2.5ppm附近的峰是由于TEA,其用于使艾普拉唑在溶液中稳定,也不是艾普拉唑。
[00144]图23是外消旋艾普拉唑晶形F的固体13C CP/MAS NMR核磁共振光谱图;光谱的外部参考对照是176.5ppm的甘氨酸。固体13CNMR光谱的峰值见表11。
表11:外消旋艾普拉唑晶形F的固体13C NMR峰值
PPM | 高度 |
164.2 | 72.4 |
156.2 | 64.0 |
148.4 | 104.2 |
143.2 | 75.7 |
137.4 | 141.8 |
121.2 | 137.2 |
110.4 | 79.1 |
107.7 | 55.2 |
60.3 | 54.1 |
56.3 | 103.3 |
10.5 | 95.9 |
[00145]图24是外消旋艾普拉唑晶形F的红外光谱图。表12记录了红外光谱的吸收峰。
表12:外消旋艾普拉唑晶形F的红外光谱峰值
位置:721.3 强度:0.0746
位置:817.9 强度:0.0384
位置:833.0 强度:0.0296
位置:876.1 强度:0.0125
位置:895.1 强度:0.0074
位置:962.0 强度:0.0038
位置:1015.9 强度:0.0209
位置:1052.9 强度:0.0308
位置:1064.8 强度:0.0289
位置:1080.3 强度:0.0402
位置:1096.5 强度:0.0355
位置:1148.8 强度:0.0160
位置:1187.3 强度:0.0042
位置:1221.1 强度:0.0034
位置:1255.0 强度:0.0246
位置:1295.2 强度:0.0398
位置:1337.4 强度:0.0022
位置:1358.8 强度:0.0081
位置:1379.3 强度:0.0050
位置:1434.2 强度:0.0183
位置:1454.8 强度:0.0053
位置:1478.4 强度:0.0278
位置:1509.7 强度:0.0124
位置:1580.8 强度:0.0293
位置:1623.1 强度:0.0073
位置:1723.7 强度:0.00054
位置:1903.9 强度:0.00058
位置:2587.5 强度:0.0022
位置:2794.3 强度:0.0028
位置:2841.0 强度:0.0022
位置:2881.5 强度:0.0026
位置:2971.7 强度:0.0038
位置:3011.4 强度:0.0030
位置:3072.9 强度:0.0032
位置:3100.8 强度:0.0027
位置:3735.3 强度:0.0010
[00146]图25是外消旋艾普拉唑F形式的RAMAN光谱。表13给出了RAMAN光谱中的吸收峰值。
表13:外消旋艾普拉唑F形式RAMAN光谱中的峰值
位置:100.2 强度:2.257
位置:122.9 强度:2.700
位置:171.0 强度:1.653
位置:238.3 强度:1.247
位置:311.8 强度:1.028
位置:441.9 强度:1.048
位置:511.4 强度:1.464
位置:533.6 强度:1.198
位置:610.5 强度:6.403
位置:694.6 强度:4.080
位置:715.5 强度:2.084
位置:778.0 强度:1.180
位置:816.8 强度:2.217
位置:877.2 强度:1.112
位置:898.2 强度:0.895
位置:970.7 强度:1.336
位置:1020.8 强度:1.520
位置:1081.5 强度:1.116
位置:1101.4 强度:1.434
位置:1122.2 强度:1.769
位置:1182.2 强度:5.141
位置:1222.7 强度:2.099
位置:1269.0 强度:6.256
位置:1298.6 强度:2.538
位置:1312.2 强度:2.544
位置:1338.4 强度:15.434
位置:1360.2 强度:1.596
位置:1383.9 强度:1.700
位置:1432.8 强度:5.905
位置:1460.3 强度:2.586
位置:1511.7 强度:5.232
位置:1582.7 强度:2.970
位置:1624.4 强度:4.880
位置:2842.4 强度:1.136
位置:2934.0 强度:3.251
位置:3014.8 强度:2.247
位置:3073.7 强度:4.180
位置:3103.0 强度:2.744
位置:3131.0 强度:1.871
位置:3150.4 强度:1.583
[00147]图26是外消旋艾普拉唑F形式的DVS等温线。该DVS等温线表明在5%的相对湿度(RH)时损失了0.04%的重量,从5至95%的相对湿度(RH)重量增加了1.05%,且从95至5%的相对湿度(RH)损失了1.33%的重量。
[00148]用从丙酮/二氯甲烷溶液中获得的晶体对外消旋艾普拉唑F形式进行了单晶体X-射线衍射研究。在室温下制备艾普拉唑(~35.8mg)和哌嗪(~10.4mg)在丙酮(2.0mL)和二氯甲烷(0.5mL)的溶剂混合物中的溶液。加入己烷(5.0mL)得到浑浊溶液。将小瓶密封并在室温条件下静置,留下溶液。在6天之后观察外消旋艾普拉唑F形式的晶体,其是从父代样品中二代样品。
[00149]数据是用尺寸大概为0.44×0.13×0.10mm的外消旋艾普拉唑F形式的无色针晶收集的,其是随机方向地镶嵌在玻璃纤维上的。初试和数据的收集是在Nonius KappaCCD衍射计上用Mo Ka辐射( )进行的。而精试是用SHELX97在LINUX PC进行的。Sheldrick,G.M.SHELX97是一个进行晶体结构精试程序,Gottingen大学,德国,1997。
[00150]用来收集数据的晶胞常数和取向矩阵是从用反射角在2°<θ<27°范围内的22729处反射的最小二乘法中获得的。来自DENZO/SCALEPACK(otwinowski,Z;Minor,W.酶学方法。1997,276,307)的精制mosaicity是0.85°表现温和而降低晶体品质。空间群是由程序xprep测定的。Bruker,XPREP in SHELXTL v.6.12.,Bruker AXS Inc.,Madison,WI,USE,2002.该系统中存在如下情形:hOl h+l=2n,OkO k=2n,而其后的最小二乘法,空间群测定为P21/n(no.14)。数据收集最大在150±1K的2θ值是54.94°。
[00151]数据处理按如下完成的。该设计是与上文中的DENZO-SMN.Otwinowski等结合起来的。收集22729的全部反射波,其中的2277是特征的。洛伦兹校正和极化校正被应用于该数据。对Mo Ka的线性吸收系数为2.0cm-1。也应用了使用SCALEPACK(上文中的Otwinowski等)的试验吸收校正。透射系数为0.912至0.981。等量反射的强度取平均值。应用了二次消光校正。以最小二乘法归结的最终的系数,是0.0010000(绝对单位制)。对平均值的一致性因素是基于强度的5.4%。
[00152]结构是通过直接法确定的,其使用PATTY in DIRDIF99.P.T.Beurskens,G.Beurskens,R.deGelderS.Garcia-Granda,R.O.Gould,R.Israel and J.M.M.Smits,DIRDIF-99程序系统。结晶学实验室,Nijmegen大学,荷兰,1999。剩余的原子在完成了不同的傅里叶合成后再被确定。氢原子被归为精制体,但由与其结合的原子限制。结构通过最小化官能精制成全母体最小晶格:
∑w(|Fo|2-|Fc|2)2
其中w定义为:1/[σ2(Fo 2)+(0.1403P)2+(0.5425P)],P=(Fo 2+2Fc 2)/3。
[00153]散射因子是从“结晶学国际表”中查到的。结晶学国际表,C卷,Kluwer学术出版商:Dordrecht,荷兰,1992年,表4.2.6.8和6.1.1.4。对于精制时中使用的2277反射,只有F0 2>2σ(F0 2)的反射在计算R时使用。在计算中使用全部1706反射。精制的最后循环包括252可变参数和与未加权的和加权的一致性因素聚合(最大的参数偏移基本上等于其估计标准差):
R=∑|Fo-Fc|/∑Fo=0.066
[00154]XRPD计算图是用Mercury v 1.3(Bruno,I.J.Cole,J.C.Edgington,P.R.Kessler,M.K.Macrae,C.F.McCabe,P.Pearson,J.andTaylor,R.Acta Crystallogr.,2002B58,389)、原子坐标、空间群、以及单晶体数据中的晶胞参数,对Cu Ka反射而作出的。
[00155]ORTEP图是用ORTEP III,Johnson,C.K.,ORTEP III,ORNL-6895号报告,国立橡树岭实验室,TN,U.S.A.,1994。OPTEP-3for windows V1.05,Farrugia,L.J.,J.Appl.Cryst.1997,30,565。原子表现出50%可能性的各项异向热椭圆体。堆积图是用CAMERON(Watkin,D.J.;Prout,C.K.;Pearce,L.J.CAMERON,ChemicalCrystallography Laboratory,University of Oxford,Oxford,1996)模型软件作出的。氢键作用表现为虚线。其他的数字是用Mercury 1.3模型软件产生的。
[00156]表14中给出了晶体数据的概况和外消旋艾普拉唑F晶形的结晶数据收集参数。单斜晶胞参数和计算的体积是: α=90.00°,β=102.224(3)°,γ=90.00°,F形式艾普拉唑的分子量是366.44mg/mol,并具有Z=4给出的计算密度是:1.391g/cm3。空间群测定是P21/n。获得的结构的质量是温和的,其通过R值表现为0.066(6.6%)。通常,R值在0.02至0.06的范围是指最可靠的测定结构。Glusker,JennyPickworth;Trueblood,Kenneth N.Crystal Structure Analysis:A Primer,2nd ed.;Oxford University press:New York,1985;p.87.
表14.单晶体数据和F形式艾普拉唑的数据收集参数
分子式 C19H18N4O2S
分子量 366.44
空间群 P21/n(No.14)
β,deg 102.224(3)
Z 4
dcalc,g cm-3 1.391
晶体尺寸,mm 0.44×0.13×0.10
温度,K 150
辐射(波长,) Mo Ka(0.71073)
单色器 石墨
线性吸收系数,mm-1 0.197
应用吸收修正 经验值a
透射系数:min,max 0.912,0.981
衍射仪 Nonius KappaCCD
h,k,l范围 0to 15 0to 9-27to 26
2θ范围,度 4.73-54.95
镶嵌,度 0.85
应用程序 SHELXTL
F000 768.0
重量
1/[σ2(Fo 2)+(0.1403P)2+0.5425P],其中P=(Fo 2+2Fc 2)/3
数据收集 22729
特征数据 2277
Rint 0.054
精制用到的数据 2277
R因子计算中用到的分界限 Fo 2>2.0σ(Fo 2)
I>2.0σ(I)的数据 1706
精制消光系数 0.0010
种类数 252
终循环最大偏差/esd 0.00
R(F0) 0.066
RW(F0 2) 0.174
拟合良好性 1.072
aOtwinowski Z.& Minor,W.Methods Enzymol,1997,276,307.
[00157]外消旋艾普拉唑晶形F的ORTEP谱图见图27。原子通过50%各向异性热椭圆体的可能性出现。值得注意的是,连接到亚硫酰基的第二个氧表现出无序,很有可能是因为在晶胞中存在两种对映体。对映体所占的比例被精制为约86∶14。ORTEP图(图27)突出出主要的对映体在S2和O10a之间有牢固的连接,次要的对映体在S2和O10b之间有空穴的连接。物质表现出是外消旋化合物稀有的系统的一实例,其中两种对映体的化学计量比例不是1∶1。
[00158]图28-30分别示出了沿晶体学a,b,和c轴的堆积图。晶形F结晶结构的堆积排列描述为艾普拉唑分子片层,其与结晶学b轴垂直(图29)。具有此晶体结构(图27)的艾普拉唑分子和具有晶形A晶体结构(图13)的艾普拉唑分子在艾普拉唑分子的结晶结构上表现出明显的相似性。晶形F的晶体结构由层结构组成,层分子为交替的ABAB排列。
[00159]在艾普拉唑分子的苯并咪唑环的仲胺(N3)和邻近艾普拉唑分子的吡啶氮(N16)之间有氢键,其与在外消旋艾普拉唑晶形A中观察到的氢键相似。此结构的仔细分析显示在亚硫酰基的两个氧位置之间有二个紧密结合点。在主要的对映体的氧原子(O10a)和苯并咪唑基的仲胺氮原子(N3)之间有约的紧密结合键。由于氢原子没有与亚硫酰基氧有相互作用的位点,这不是氢键合相互作用。在次要的对映体的氧原子(O10b)和醚键的氧原子(O131)之间的第二结合键约此结合键可能由于短距离((晶形和晶形)有轻微的互相排斥作用,其有可能与次要对映体的存在((晶形F中~14%和晶形A~25%)有关系。
[00160]虽然分子构象非常相似,两种晶形之间的堆积是不同的。外消旋艾普拉唑晶形A和晶形F沿结晶学b轴的堆积图如图31所示。对于晶形A晶体结构,层是与结晶学c轴平行的,而对于晶形F晶体结构,层是与结晶学c轴垂直的。对于晶形F晶体结构,层以交替的方式扩展,解释了c轴参数的加倍。晶形A晶体结构的计算密度(1.396g cm-1)比晶形F晶体结构(1.391g cm-1)较高,说明晶形A在0K更为稳定。
[00161]图31示出了艾普拉唑晶形F的计算XRPD谱图,来自于单晶数据。艾普拉唑晶形F的实验XRPD谱图如图32所示。图33表示外消旋艾普拉唑晶形F的计算XRPD谱图相对于实验谱图的比较。实验XRPD谱图中的所有峰值在计算XRPD谱图中都有所体现,暗示整体物质有可能是单一相。峰位置的轻微偏移有可能是由于实验粉末谱图是在室温下收集的,而单晶数据是在150K收集的。在单晶分析中使用低温以改善晶体结构的品质。
[00162]实施例4:外消旋艾普拉唑晶形I的制备和表征
[00163]3mL甲醇(MeOH)和10μL三乙胺(TEA)的外消旋艾普拉唑晶形A饱和溶液用超声处理多余固体约3分钟。得到的混合物用0.2微米聚酰胺膜滤过渗入玻璃瓶中,玻璃瓶敞口放入冷冻机。约2天后真空过滤收集白色固体,作为晶形G的甲醇溶剂化物,其是可变的溶剂化物。将装满晶形G(例如大于30mg)的小刮勺置于微量玻璃瓶中,开口的小瓶在真空下置于室温,约1天后得到白色固体为晶形I。
[00164]外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD谱图采用上述的InelXRG-3000衍射仪得到。测量条件记录在表15中。图34示出了外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD谱图。表16记录了XRPD谱图的特征峰。在外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD图中,特征峰在11.9°2θ±0.2°2θ;17.1°2θ±0.2°2θ;21.5°2θ±0.2°2θ和25.1°2θ±0.2°2θ。另一些特征峰为:5.92θ±0.2°2θ;12.22θ±0.2°2θ,和35.62θ±0.2°2θ。
表15:外消旋艾普拉唑晶形I的XRPD谱图的测量条件
测量条件:X-射线管目标=Cu电压=40.0(kv)电流=30.0(mA)狭缝发散狭缝=1.00000(度)散射狭缝=1.00000(度)接受狭缝=0.15000(度)扫描角传动轴=2θ/θ扫描范围=2.507-39.987扫描模式=连续扫描扫描速率=0.0040(度/min) | 数据处理条件:平滑[AUTO]平滑点=11去除背景干扰[AUTO]进样点=13重复次数=30Ka1-a2分离[MANUAL]Ka1 a2比例=50.0(%)寻峰[AUTO]不同点=11FWHM阀值=0.050(度)强度阀值=30(par mil)FWHM比例(n-1)/n=2 |
进样节距=0.0200(度)预设时间=300.00(秒) | 系统数据纠错:[NO]精确峰值修正:[NO] |
表16:外消旋艾普拉唑晶形I XRPD谱图的峰位置
峰序号 | 位置(°2θ±0.2°2θ) | 晶间距d | 强度 | I/I0 |
1 | 5.9 | 15.0 | 3236 | 100 |
2 | 6.5 | 13.7 | 182 | 6 |
3 | 11.4 | 7.8 | 254 | 8 |
4 | 11.9 | 7.5 | 1453 | 45 |
5 | 12.2 | 7.2 | 100 | 3 |
6 | 13.0 | 6.8 | 101 | 3 |
7 | 15.1 | 5.8 | 174 | 5 |
8 | 15.8 | 5.6 | 142 | 4 |
9 | 16.2 | 5.5 | 198 | 6 |
10 | 17.1 | 5.2 | 283 | 9 |
11 | 17.5 | 5.1 | 391 | 12 |
12 | 17.8 | 5.0 | 125 | 4 |
13 | 18.1 | 4.9 | 167 | 5 |
14 | 20.6 | 4.3 | 402 | 12 |
15 | 21.5 | 4.1 | 458 | 14 |
16 | 21.7 | 4.1 | 183 | 6 |
17 | 24.6 | 3.6 | 180 | 6 |
18 | 25.1 | 3.5 | 618 | 19 |
19 | 25.3 | 3.5 | 207 | 6 |
20 | 25.7 | 3.5 | 219 | 7 |
21 | 35.6 | 2.5 | 98 | 3 |
[00165]图35是外消旋艾普拉唑晶形I的TGA谱图;样品到30℃有0.9%重量减少,在30-120℃之间有0.4%重量减少。
[00166]图36是外消旋艾普拉唑晶形I的DSC谱图;吸热开端是113℃(最大是134℃)。
[00167]图37是外消旋艾普拉唑晶形I的质子核磁共振谱图;5.32ppm附近的某些峰是由于溶剂,不是艾普拉唑。1.0-2.5ppm附近的峰是由于TEA,其用于使艾普拉唑在溶液中稳定,也不是艾普拉唑。
[00168]图38是外消旋艾普拉唑晶形I的红外光谱图;表17记录了红外光谱的吸收峰。
表17:外消旋艾普拉唑晶形I的红外光谱峰值
位置:716.8 强度:0.0196
位置:729.6 强度:0.0262
位置:744.1 强度:0.0620
位置:780.3 强度:0.0037
位置:810.6 强度:0.0407
位置:825.0 强度:0.0488
位置:838.3 强度:0.0278
位置:857.0 强度:0.0163
位置:880.8 强度:0.0124
位置:890.5 强度:0.0160
位置:906.6 强度:0.0124
位置:951.5 强度:0.0108
位置:960.8 强度:0.0138
位置:1015.6 强度:0.0133
位置:1021.5 强度:0.0128
位置:1057.0 强度:0.115
位置:1077.1 强度:0.0548
位置:1101.0 强度:0.0396
位置:1151.4 强度:0.0111
位置:1193.5 强度:0.0082
位置:1220.1 强度:0.0099
位置:1248.7 强度:0.0217
位置:1259.9 强度:0.0222
位置:1267.8 强度:0.0227
位置:1296.6 强度:0.0558
位置:1338.8 强度:0.0042
位置:1359.1 强度:0.0112
位置:1375.5 强度:0.0032
位置:1390.2 强度:0.0072
位置:1421.3 强度:0.0266
位置:1462.3 强度:0.0146
位置:1482.5 强度:0.0436
位置:1521.2 强度:0.0148
位置:1585.4 强度:0.0487
位置:1627.3 强度:0.0103
位置:1774.6 强度:0.00059
位置:1869.5 强度:0.00049
位置:2589.6 强度:0.0052
位置:2658.0 强度:0.0045
位置:2751.5 强度:0.0046
位置:2841.8 强度:0.0040
位置:2876.7 强度:0.0039
位置:2937.2 强度:0.0079
位置:2980.8 强度:0.0079
位置:3006.7 强度:0.0040
位置:3095.2 强度:0.0030
位置:3481.1 强度:0.00066
[00169]图39是外消旋艾普拉唑晶形I的拉曼光谱图;表18记录了拉曼光谱的吸收峰。
表18:外消旋艾普拉唑晶形I的拉曼光谱峰值
位置:402.5 强度:6.251
位置:423.4 强度:4.046
位置:439.3 强度:6.695
位置:467.2 强度:1.280
位置:508.9 强度:6.226
位置:537.0 强度:7.294
位置:575.9 强度:2.058
位置:602.1 强度:14.741
位置:608.4 强度:19.813
位置:625.0 强度:3.686
位置:641.3 强度:0.343
位置:671.9 强度:6.680
位置:687.4 强度:10.109
位置:705.1 强度:18.324
位置:715.2 强度:40.085
位置:746.3 强度:0.223
位置:757.2 强度:0.657
位置:779.3 强度:13.833
位置:814.4 强度:7.625
位置:824.3 强度:3.724
位置:839.5 强度:3.268
位置:858.2 强度:0.596
位置:872.3 强度:2.936
位置:883.2 强度:3.271
位置:892.6 强度:2.679
位置:906.6 强度:3.272
位置:937.9 强度:0.628
位置:964.6 强度:12.167
位置:1022.4 强度:5.498
位置:1058.4 强度:8.147
位置:1078.3 强度:11.286
位置:1105.5 强度:12.333
位置:1122.2 强度:13.568
位置:1153.0 强度:1.822
位置:1195.6 强度:18.478
位置:1218.6 强度:11.741
位置:1248.5 强度:17.145
位置:1271.0 强度:66.038
位置:1298.3 强度:19.951
位置:1312.9 强度:12.236
位置:1338.2 强度:115.936
位置:1390.7 强度:14.399
位置:1430.2 强度:33.921
位置:1463.4 强度:22.573
位置:1486.0 强度:7.195
位置:1520.5 强度:33.708
位置:1585.5 强度:21.258
位置:1628.5 强度:27.280
位置:2537.6 强度:0.355
位置:2738.6 强度:1.268
位置:2842.7 强度:10.481
位置:2938.7 强度:35.252
位置:2980.1 强度:25.665
位置:3007.6 强度:10.180
位置:3065.6 强度:19.538
位置:3095.0 强度:20.168
位置:3106.6 强度:13.334
位置:3127.2 强度:14.441
[00170]图40是外消旋艾普拉唑晶形I的DVS等温线;DVS等温线表明在5%RH有0.1%重量减少,从5到95%RH有4.2%重量增加和从95到5%RH有4.2%重量减少。
[00171]实施例5:外消旋艾普拉唑晶形B的制备和表征
[00172]包含10mL丙酮外消旋艾普拉唑晶形A饱和的溶液,用多余的固体在室温下超声处理约5分钟后,得到的混合物用0.2微米聚酰胺膜滤过渗入玻璃瓶中。玻璃瓶敞口放入冷藏库中,11天后真空过滤,收集的白色固体为晶形B。
[00173]外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD谱图采用上述的InelXRG-3000衍射仪得到。测量条件记录在表19中。图41示出了外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD谱图。表20记录了XRPD谱图的特征峰。在外消旋艾普拉唑晶形B的XRPD图中,特征峰在6.8°2θ±0.2°2θ;9.1°2θ±0.2°2θ;22.0°2θ±0.2°2θ和25.5°2θ±0.2°2θ。另一些特征峰为:3.72θ±0.2°2θ;6.0°2θ±0.2°2θ;6.82θ±0.2°2θ;9.12θ±0.2°20;12.12θ±0.2°2θ;和31.42θ±0.2°2θ。
表19:外消旋艾普拉唑晶形B XRPD谱图的测量条件
测量条件:X-射线管目标=Cu电压=40.0(kv)电流=30.0(mA)狭缝发散狭缝=1.00000(度)散射狭缝=1.00000(度)接受狭缝=0.15000(度)扫描角传动轴=2θ/θ扫描范围=2.519-39.979扫描模式=连续扫描扫描速率=0.0040(度/min)进样节距=0.0200(度)预设时间=300.00(秒) | 数据处理条件:平滑[AUTO]平滑点=23去除背景干扰[AUTO]进样点=27重复次数=30Ka1-a2分离[MANUAL]Ka1 a2比例=50.0(%)寻峰[AUTO]不同点=21FWHM阀值=0.050(度)强度阀值=30(pa rmil)FWHM比例(n-1)/n=2系统数据纠错:[NO]精确峰值修正:[NO] |
表20:外消旋艾普拉唑晶形B XRPD谱图的峰位置
峰序号 | 位置(°2θ±0.2°2θ) | 晶间距d | 强度 | I/I0 |
1 | 3.7 | 23.9 | 44 | 4 |
2 | 6.0 | 14.8 | 48 | 4 |
3 | 6.8 | 12.9 | 1227 | 100 |
4 | 9.1 | 9.7 | 114 | 9 |
5 | 11.8 | 7.5 | 73 | 6 |
6 | 12.1 | 7.3 | 56 | 5 |
7 | 12.6 | 7.0 | 315 | 26 |
8 | 14.8 | 6.0 | 114 | 9 |
9 | 15.8 | 5.6 | 537 | 44 |
10 | 18.1 | 4.9 | 258 | 21 |
11 | 19.4 | 5.6 | 156 | 13 |
12 | 20.2 | 4.4 | 148 | 12 |
13 | 20.7 | 4.3 | 70 | 6 |
14 | 21.2 | 4.2 | 413 | 34 |
15 | 22.0 | 4.0 | 357 | 29 |
16 | 22.7 | 3.9 | 124 | 10 |
17 | 23.2 | 3.8 | 133 | 11 |
18 | 23.6 | 3.8 | 362 | 30 |
19 | 24.1 | 3.7 | 317 | 26 |
20 | 24.4 | 3.6 | 177 | 14 |
21 | 25.5 | 3.5 | 417 | 34 |
22 | 26.7 | 3.3 | 67 | 5 |
23 | 27.2 | 3.3 | 101 | 8 |
24 | 27.8 | 3.2 | 87 | 7 |
25 | 29.1 | 3.1 | 84 | 7 |
26 | 31.4 | 2.8 | 66 | 5 |
[00174]图42是外消旋艾普拉唑晶形B的TGA谱图;样品到150℃有0.2%重量减少,在150-175℃之间有5.8%重量减少。
[00175]图43是外消旋艾普拉唑晶形B的DSC谱图;吸热起点是159℃(最大是163℃)。
[00176]图44是外消旋艾普拉唑晶形B的质子核磁共振谱图;5.32ppm附近的某些峰是由于溶剂,不是艾普拉唑。1.0-2.5ppm附近的峰是由于TEA,其用于使艾普拉唑在溶液中稳定,也不是艾普拉唑。
[00177]图45是外消旋艾普拉唑晶形B的固体13C CP/MAS NMR核磁共振光谱图;光谱的外部参考对照是176.5ppm的甘氨酸。固体13CNMR光谱的峰值见表21。
表21:外消旋艾普拉唑晶形B的固体13C NMR峰值
PPM | 高度 |
163.5 | 99.8 |
155.0 | 62.2 |
152.2 | 77.5 |
149.5 | 58.7 |
142.2 | 80.6 |
135.7 | 104.3 |
121.5 | 65.4 |
118.3 | 141.8 |
116.2 | 88.5 |
110.3 | 53.5 |
107.8 | 44.0 |
104.5 | 94.3 |
55.7 | 117.1 |
11.5 | 85.4 |
[00178]图46是外消旋艾普拉唑晶形B的红外光谱图。表22记录了红外光谱的吸收峰。
表22:外消旋艾普拉唑晶形B的红外光谱峰值
位置:715.4 强度:0.0125
位置:732.2 强度:0.0730
位置:758.2 强度:0.0131
位置:810.3 强度:0.0464
位置:829.0 强度:0.0126
位置:864.1 强度:0.0100
位置:892.2 强度:0.0101
位置:953.4 强度:0.0053
位置:971.1 强度:0.0089
位置:1014.2 强度:0.0154
位置:1043.6 强度:0.0534
位置:1058.1 强度:0.0339
位置:1069.6 强度:0.0229
位置:1088.9 强度:0.0406
位置:1112.4 强度:0.0120
位置:1128.3 强度:0.0029
位置:1162.3 强度:0.0051
位置:1192.0 强度:0.0026
位置:1216.2 强度:0.0077
位置:1256.1 强度:0.0173
位置:1270.0 强度:0.0283
位置:1292.8 强度:0.0366
位置:1339.6 强度:0.0051
位置:1357.2 强度:0.0073
位置:1382.1 强度:0.0107
位置:1389.9 强度:0.0161
位置:1410.2 强度:0.0205
位置:1431.3 强度:0.0194
位置:1454.8 强度:0.0124
位置:1476.5 强度:0.0258
位置:1519.9 强度:0.0179
位置:1580.4 强度:0.0368
位置:1632.2 强度:0.0088
位置:1651.4 强度:0.00090
位置:1695.3 强度:0.0011
位置:1717.0 强度:0.00097
位置:2561.9 强度:0.00043
位置:2835.2 强度:0.0018
位置:2888.8 强度:0.0028
位置:2937.5 强度:0.0035
位置:2964.4 强度:0.0028
位置:3062.7 强度:0.0031
位置:3103.4 强度:0.0047
位置:3197.1 强度:0.0090
[00179]图47是外消旋艾普拉唑晶形B的拉曼光谱图。表23记录了拉曼光谱的吸收峰。
表23:外消旋艾普拉唑晶形B的拉曼光谱峰值
位置:402.3 强度:3.360
位置:419.7 强度:3.450
位置:437.4 强度:4.555
位置:469.0 强度:3.223
位置:492.9 强度:2.746
位置:510.3 强度:3.524
位置:536.4 强度:2.993
位置:593.1 强度:3.826
位置:612.8 强度:3.449
位置:623.2 强度:2.192
位置:638.2 强度:1.651
位置:669.8 强度:2.705
位置:694.0 强度:11.100
位置:704.1 强度:9.112
位置:732.1 强度:10.557
位置:754.1 强度:20.453
位置:816.5 强度:9.149
位置:828.4 强度:4.623
位置:874.1 强度:4.017
位置:893.0 强度:6.371
位置:954.1 强度:10.071
位置:969.7 强度:18.993
位置:1015.6 强度:12.072
位置:1045.9 强度:4.196
位置:1055.6 强度:5.091
位置:1068.8 强度:6.913
位置:1094.8 强度:9.593
位置:1110.4 强度:7.641
位置:1128.3 强度:23.427
位置:1166.2 强度:13.097
位置:1192.1 强度:5.552
位置:1216.8 强度:15.624
位置:1271.3 强度:59.718
位置:1292.5 强度:13.415
位置:1306.1 强度:27.370
位置:1340.8 强度:93.661
位置:1390.2 强度:46.334
位置:1406.0 强度:24.397
位置:1436.3 强度:30.633
位置:1460.1 强度:16.408
位置:1482.5 强度:10.635
位置:1518.8 强度:35.366
位置:1579.7 强度:12.771
位置:1590.8 强度:17.002
位置:1633.4 强度:34.488
位置:2737.0 强度:1.265
位置:2835.7 强度:8.761
位置:2890.1 强度:15.700
位置:2907.8 强度:16.669
位置:2936.8 强度:15.868
位置:2964.3 强度:6.875
位置:3006.0 强度:6.752
位置:3019.8 强度:9.329
位置:3065.1 强度:24.167
位置:3093.7 强度:10.661
位置:3101.4 强度:11.283
位置:3130.5 强度:15.490
[00180]图48是外消旋艾普拉唑晶形B的DVS等温线;DVS等温线表明在5%RH有0.03%重量减少,从5到95%RH有0.04%重量增加和从95到5%RH有0.00%重量减少。
[00181]实施例6:艾普拉唑溶解度研究
[00182]外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的溶解度分析,是将其溶解于具有各种pH值的乙醇溶液1小时。第二天取各个样品样进行重复分析。在100%乙醇(pH自然)中的溶解性在第一栏中表示。各种不同pH(7,8,9,10,和11)的其他水溶液(87.5%,75%,62.5%,和50%乙醇)的溶解性也被评价。所有的值都是不同天的制备样的两个取样的平均值,结果如表24所示。
表24:外消旋艾普拉唑晶形A,B,和F在不同乙醇溶液中的溶解度
[00183]外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的溶解度分析,是将其溶解于具有各种pH值的90%乙醇溶液1小时。进行第二次分析以检查结果的再现性。结果见于表25。
表25:外消旋艾普拉唑晶形A和F在不同pH环境中的溶解度
[00184]实施例7:外消旋艾普拉唑晶形E的制备和表征
[00185]将约82.0mg的外消旋艾普拉唑晶形A加入到含6mL甲醇(MeOH)和6μL三乙胺(TEA)的溶液中。固体用超声处理溶解。溶液用0.2微米聚酰胺膜滤过渗入玻璃瓶中,小瓶用开有5个小孔的铝箔覆口然后在室温下蒸发。约6天后得到暗绿色固体,其被鉴定为晶形E。
[00186]外消旋艾普拉唑晶形E的XRPD谱图采用上述的InelXRG-3000衍射仪得到。测量条件记录在表26中。图49示出了外消旋艾普拉唑晶形E的XRPD谱图。表27记录了XRPD谱图的特征峰。在外消旋艾普拉唑晶形F的XRPD图中,特征峰在8.1°2θ±0.2°2θ;10.1°2θ±0.2°2θ;和12.8°2θ±0.2°2θ。另一些特征峰为:31.1°2θ±0.2°2θ。
表26:外消旋艾普拉唑晶形E XRPD谱图的测量条件
测量条件:X-射线管目标=Cu电压=40.0(kv)电流=30.0(mA)狭缝发散狭缝=1.00000(度)散射狭缝=1.00000(度)接受狭缝=0.15000(度)扫描角传动轴=2θ/θ扫描范围=2.519-39.979扫描模式=连续扫描扫描速率=0.0040(度/min)进样节距=0.0200(度)预设时间=300.00(秒) | 数据处理条件:平滑[AUTO]平滑点=57去除背景干扰[AUTO]进样点=27重复次数=30Ka1-a2分离[MANUAL]Ka1 a2比例=50.0(%)寻峰[AUTO]不同点=35FWHM阀值=0.050(度)强度阀值=30(par mil)FWHM比例(n-1)/n=2系统数据纠错:[NO]精确峰值修正:[NO] |
表27:外消旋艾普拉唑晶形E XRPD谱图的峰位置
位置(°2θ±0.20°2θ) | 相对强度 |
8.0 | 85 |
10.2 | 84 |
12.8 | 67 |
14.5 | 43 |
16.0 | 58 |
16.5 | 88 |
17.6 | 73 |
18.9 | 48 |
19.3 | 70 |
21.2 | 49 |
21.6 | 46 |
22.2 | 57 |
22.7 | 100 |
23.4 | 45 |
24.7 | 32 |
25.8 | 67 |
27.2 | 30 |
28.7 | 36 |
29.2 | 32 |
31.3 | 35 |
31.9 | 24 |
33.7 | 19 |
34.7 | 18 |
35.4 | 18 |
37.0 | 17 |
38.8 | 16 |
[00187]图50是外消旋艾普拉唑晶形E的TGA谱图;TG曲线显示直到100℃有可忽略的(<0.02%)重量减少,说明物质是非溶剂化物。从100到170℃有5.3%的重量减少,主要可能是由于分解。
[00188]图51是外消旋艾普拉唑晶形E的DSC谱图;晶形E显示出在99℃附近有较小的吸热,在163℃附近(起点157℃)吸热,随后立即有急剧的放热。没有研究较小吸热的性能。其他的DSC情况很有可能是由于随后的熔化和分解。
[00189]图52是外消旋艾普拉唑晶形E的CD2CL2的1H NMR谱图;5.32ppm附近的某些峰是由于溶剂,不是艾普拉唑。
[00190]图53是外消旋艾普拉唑晶形E的固体13C CP/MAS NMR核磁共振光谱图;光谱的外部参考对照是176.5ppm的甘氨酸。固体13CNMR光谱的峰值见表28。转向最接近的0.1ppm。在62.4的峰值与赋形剂峰值相一致。
表28:外消旋艾普拉唑晶形E的固体13C NMR峰值
PPM | 高度 |
165.7 | 85.1 |
153.2 | 84.6 |
148.0 | 91.7 |
141.2 | 99.3 |
137.7 | 86.6 |
135.4 | 90.9 |
123.9 | 67.3 |
122.0 | 75.8 |
119.0 | 95.2 |
117.0 | 49.5 |
116.2 | 51.5 |
112.2 | 66.2 |
103.6 | 64.3 |
62.4 | 25.8 |
56.4 | 141.8 |
13.2 | 74.1 |
[00191]图54是外消旋艾普拉唑晶形E的红外光谱图。红外光谱峰列于表29。
表29:外消旋艾普拉唑晶形E的红外光谱峰位置
位置(cm-1±4cm-1) |
688 |
732 |
756 |
823 |
866 |
890 |
950 |
963 |
1019 |
1046 |
1054 |
1066 |
1083 |
1095 |
1119 |
1147 |
1182 |
1232 |
1259 |
1285 |
1300 |
1339 |
1359 |
1392 |
1434 |
1482 |
1517 |
1525 |
1585 |
1629 |
1733 |
1905 |
2363 |
2594 |
2800 |
2840 |
2889 |
2980 |
3008 |
3068 |
3128 |
[00192]实施例8:缓释片剂剂型
[00193]缓释药片含40mg外消旋艾普拉唑晶形A,B或F,研究了其制备和溶解速率。药片除了艾普拉唑晶形不同外,其余都一样。外消旋艾普拉唑缓释药片的定性和定量组分,40mg(连晶形A,B和F组分在内)描述在表30中。缓释药片,40mg,按照图55所示的制造方法制备。
表30:缓释片剂组分,40mg
*在加工过程中除去
IID-说明使用的是基于FDA非活性成分数据库的成分。
q.s-足够量
N/A-不适用,溶剂在加工过程中除去。
1:包含羟甲基纤维素(hypromellose),USP和聚乙二醇400,NF,
2:包含甲基丙烯酸共聚物种类C,NF;聚乙二醇8000,NF;碳酸氢钠,USP;胶体无水氧化硅,NF;十二烷基硫酸钠,NF;和滑石,USP。
[00194]溶解速率方法进行修正时采用USP<711>,缓释方法A和在检测的酸阶段改变UV检测波长。对于酸阶段,使用349nm的波长,对于缓冲阶段,使用306nm的波长。期望的溶解度是在60分钟内Q=70%。含外消旋艾普拉唑A,B和F的药片的溶解度见于表31。
表31:缓释片剂的溶解度比较,
使用40mg外消旋艾普拉唑晶形A,B和F
*阶段1-3每USP.N=24进行试验报告结果。
[00195]根据艾普拉唑晶形A,F和B的相对溶解度数据(A<F<B),晶形B相对较慢的溶解度是出乎意料的。含晶形B的药片比晶形A和晶形F具有相对较小的粒度分布。晶形B比晶形A和晶形F较慢湿润和溶于溶解缓冲剂中。
[00196]实施例9:含外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的缓释艾普拉唑片剂的生物利用率研究
[00197]含外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的缓释艾普拉唑片剂的生物利用率,研究是为了评定上述实施例8中制备的40mg艾普拉唑缓释药片中艾普拉唑的生物利用率。
[00198]实验设计和给药剂量:将患者随机分配到数量相等的三组列中的一组(表32)。
表32:服药方法
[00199]患者通过交叉的方式接受所有的服药,按照组列随机给药。针对每一时期,限制从第一天开始,到第二天完成所有步骤后结束。在各时期用药之间有至少5天的缓冲间隔。每位患者得到3剂量的外消旋艾普拉唑40mg,每一剂用240mL水送服。在各时期的第一天,患者接受疗法直到他们被分配0800小时后。患者在服剂之前禁食10小时,之后服剂后继续禁食4小时直到服用标准化午餐。
[00200]样品收集和生物分析:在第一天开始0小时(服药前)从3mL血样中收集艾普拉唑,艾普拉唑硫化物和艾普拉唑砜血浆浓缩物,然后在服药后0.5,1,1.5,2,3,4,5,6,8,10,12,14,16,20,24,28和32小时收集。艾普拉唑的血浆浓缩物采用在PPD上有效的LC-MS/MS方法(Middleton,WI)进行测定。艾普拉唑和其代谢物的定量的下限(LLOQ)是0.100mL血浆中5.00ng/mL。
[00201]药物动力学和统计分析:用于艾普拉唑药物动力学的参数采用的标准的noncompartmental方法和WinNonlin Professional Version4.1来计算。
[00202]药物动力学终点包括到达第一个可计量浓度的时间(tlag),达到峰值浓度的时间(tmax),血浆浓缩物峰值(Cmax),血浆浓缩物对时间关系曲线(AUC)从时间零点到最后可计量的浓度(AUCt)和无穷(AUC∞)的面积,最后阶段排出半衰期(t1/2z),口腔表面清除率(CL/F)和分布的表观体积(VZ/F)。
[00203]对艾普拉唑的tlag、tmax和Cmax和AUCs的自然对数,适用方差分析(ANOVA)模型,其包括整理组别、时期和晶形以及在组别内部的患者的随机效应的作用。在外消旋艾普拉唑晶形B或F和晶形A之间进行了成对比较,计算得到在此疗法中对于相对生物利用率有90%置信区间。
[00204]药物动力学结果:当口服给药外消旋艾普拉唑晶形A,B或F的单一的40mg时,艾普拉唑的平均浓度与时间的比较(线性和对数线性格式)见图56。
[00205]当口服给药外消旋艾普拉唑晶形A,B或F的单一的40mg时,血浆艾普拉唑浓缩物的平均药物动力学参数值如表33所示:
表33:健康成人患者口服给药外消旋艾普拉唑晶形A,B或F的单一的5mg的血浆药物动力学参数值
a:算术平均值(调和平均值)
[00206]与给药的外消旋艾普拉唑的晶形无关,艾普拉唑的tlag和tmax是相似的。艾普拉唑的tlag的平均值为1.2小时,平均tmax从3.5到4.1小时变动。艾普拉唑的平均Cmax和AUC值,最高的是晶形A,最低的是晶形B。晶形B的平均Cmax和AUC∞值分别比晶形A的低约20%和25%。晶形F的平均Cmax和AUC∞值分别比晶形A的低约15%和14%。晶形A,B和F的调和平均t1/2z值近似,约在7.0-7.8小时的范围内。晶形B的平均口腔表面清除率和分布的表观体积值最高,晶形A最低。ANOVA的统计分析结果在表34中概括。
表34:外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的药物动力学参数值统计分析比较:
服用A:单一的晶形A艾普拉唑40mg缓释药片。
服用B:单一的晶形B艾普拉唑40mg缓释药片。
服用C:单一的晶形F艾普拉唑40mg缓释药片。
[00207]当口服给药单一的晶形B 40mg剂量药片(服用B),相对于口服给药单一的晶形A 40mg剂量药片(服用A)时,中心值比例的90%置信区间的较低范围,低于生物利用率Cmax,AUC和AUC∞的下限0.8,置信区间不包括1。对于Cmax和AUC,计值点显示晶形B比晶形A分别低17%和24%。
[00208]当口服给药单一的晶形F 40mg剂量药片(服用C),相对于口服给药单一的晶形A 40mg剂量药片(服用A)时,中心值比例的90%置信区间的较低范围,低于生物利用率Cmax,AUC和AUC∞的下限0.8,置信区间不包括1。对于Cmax和AUC,计值点显示晶形F比晶形A分别低15%和15-27%。
[00209]药物动力学概要:当口服给药含晶形B的单一40mg剂量艾普拉唑缓释药片时,总体来说,用艾普拉唑Cmax和AUC来测定,分别比口服给药含晶形A的单一40mg剂量艾普拉唑缓释药片低约17%和24%。
[00210]当口服给药含晶形F的单一40mg剂量艾普拉唑缓释药片时,总体来说,用艾普拉唑Cmax和AUC来测定,分别比口服给药含晶形A的单一40mg剂量艾普拉唑缓释药片低约15%和15-17%。
[00211]实施例10:外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的40mg长效释放剂型的固体13C NMR研究
[00212]含40mg外消旋艾普拉唑晶形A,B和F的缓释片剂,采用13C CP/MAS ssNMR研究。对三种晶形来说,各晶形作为次要的杂质在主要晶形中的检测评价标准,大约在15%。为保证全部三种晶形具有大约相同的反应,以及为保证观察到的晶形没有高或低的反应,艾普拉唑各晶形的松弛延迟作用和横向极化接触时间被单独优化。三种晶形在10秒具有最好的松弛延迟作用,在4毫秒有最好的横向极化接触时间,这些条件用于研究。如图57所示,各晶形显示出好的13CCP/MAS ssNMR专一性。图57显示出三种晶形的最好的专一性区域,其与40mg的仅含对照剂的赋形剂的峰值不一致。各晶形和混合对照剂的峰位置见表35。各晶形选取适当的四个特征峰用于晶形鉴定,作为平滑的API和片剂形式,并列于表36。
表35:含晶形A,B和F以及混合对照剂的外消旋艾普拉唑的缓释剂型的13C CP/MAS ssNMR峰位置
a.与混合对照剂相比没有专一性的峰
表36:含晶形A,B和F的外消旋艾普拉唑的缓释剂型的13C CP/MASssNMR特征峰位置
Claims (45)
1、一种外消旋艾普拉唑晶体,其特征在于:其X-射线粉末衍射图在15.8°2θ±0.2°2θ处出现特征峰。
2、一种抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括治疗有效量的如权利要求1所述的外消旋艾普拉唑晶体,以及药学上可接受的载体。
3、根据权利要求2的药物组合物,其包含约5mg至约80mg的艾普拉唑。
4、根据权利要求3的药物组合物,其中的药物组合物是缓释药物组合物。
5、一种治疗哺乳动物胃肠炎性失调的方法,其包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求1中的外消旋艾普拉唑晶体。
6、根据权利要求5的方法,其中艾普拉唑施每天的用量范围为相对于患者体重约0.001mg/kg至约50mg/kg。
7、一种外消旋艾普拉唑晶形,其特征在于:其固体13C CP/MAS核磁共振光谱在139.1,127.4,124.1,和12.6处出现特征峰。
8、根据权利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:在差示扫描量热法的热谱图中具有的起始温度为约167℃。
9、根据权利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:X-射线粉末衍射图在8.0°2θ±0.2°2θ,13.2°2θ±0.2°2θ,和24.1°2θ±0.2°2θ处出现特征峰。
10、一种抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括治疗有效量的权利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形和药学上可接受的载体。
11、根据权利要求10的药物组合物,其中包含约10mg至约50mg的艾普拉唑。
12、根据权利要求11的药物组合物,其中的药物组合物是缓释药物组合物。
13、一种治疗哺乳动物胃肠炎性失调的方法,其包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求7中的外消旋艾普拉唑晶形。
14、根据权利要求13的方法,其中艾普拉唑每天的用量范围为相对于患者体重约0.001mg/kg至约50mg/kg。
15、一种外消旋艾普拉唑晶形,其特征在于:其固体13C CP/MAS核磁共振光谱在156.1,143.2,110.6和10.5处出现特征峰。
16、根据权利要求15的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:在差示扫描量热法的热谱图中具有的起始温度为约170℃。
17、根据权利要求15的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:X-射线粉末衍射图在9.4°2θ±0.2°2θ,17.5°2θ±0.2°2θ,18.8°2θ±0.2°2θ;和32.8°2θ±0.2°2θ处出现特征峰。
18、一种抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括治疗有效量的权利要求15中的外消旋艾普拉唑晶形和药学上可接受的载体。
19、根据权利要求18的药物组合物,其中包含约10mg至约50mg的艾普拉唑。
20、根据权利要求19的药物组合物,其中的药物组合物是缓释药物组合物。
21、一种治疗哺乳动物胃肠炎性失调的方法,其包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求15的外消旋艾普拉唑晶形。
22、根据权利要求21的方法,其中艾普拉唑每天的用量范围为相对于患者体重约0.001mg/kg至约50mg/kg。
23、一种外消旋艾普拉唑晶形,其特征在于:其粉末X-射线衍射图在11.92θ±0.2°2θ,17.12θ±0.2°2θ,21.5°2θ±0.2°2θ,和25.12θ±0.2°2θ处出现特征峰。
24、根据权利要求23的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:在差示扫描量热法的热谱图中具有的起始温度为约113℃。
25、一种抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括治疗有效量的权利要求23的外消旋艾普拉唑晶形和药学上可接受的载体。
26、根据权利要求25中的药物组合物,其中包含约10mg至约50mg的艾普拉唑。
27、根据权利要求26中的药物组合物,其中的药物组合物是缓释药物组合物。
28、一种治疗哺乳动物胃肠炎性失调的方法,其包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求23的外消旋艾普拉唑晶形。
29、根据权利要求28的方法,其中艾普拉唑每天的用量范围为相对于患者体重约0.001mg/kg至约50mg/kg。
30、一种外消旋艾普拉唑晶形,其特征在于:其固体13C CP/MAS核磁共振光谱在152.2,135.7,116.2,和11.5处出现特征峰。
31、根据权利要求30的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:在差示扫描量热法的热谱图中具有的起始温度为约159℃。
32、根据权利要求30的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:其X-射线粉末衍射图在6.82θ±0.2°2θ,9.12θ±0.2°2θ,22.02θ±0.2°2θ,和25.52θ±0.2°2θ处出现特征峰。
33、一种抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括治疗有效量的权利要求30的外消旋艾普拉唑晶形和药学上可接受的载体。
34、根据权利要求33的药物组合物,其中包含约10mg至约50mg的艾普拉唑。
35、根据权利要求34的药物组合物,其中的药物组合物是缓释药物组合物。
36、一种治疗哺乳动物胃肠炎性失调的方法,其包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求30的外消旋艾普拉唑晶形。
37、根据权利要求36的方法,其中艾普拉唑每天的用量范围为相对于患者体重约0.001mg/kg至约50mg/kg。
38、一种外消旋艾普拉唑晶形,其特征在于:其固体13C CP/MAS核磁共振光谱在165.7,141.2,和62.4处出现峰值。
39、根据权利要求38的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:在差示扫描量热法的热谱图中具有的起始温度为约151℃。
40、根据权利要求38的外消旋艾普拉唑晶形,进一步的特征在于:其粉末X-射线衍射图在8.1°2θ±0.2°2θ,10.1°2θ±0.2°2θ和12.8°2θ±0.2°2θ处出现峰值。
41、一种抑制胃酸分泌的药物组合物,其包括治疗有效量的权利要求38的外消旋艾普拉唑晶形和药学上可接受的载体。
42、根据权利要求41的药物组合物,其中包含约10mg至约50mg的艾普拉唑。
43、根据权利要求42的药物组合物,其中的药物组合物是缓释药物组合物。
44、一种治疗哺乳动物胃肠炎性失调的方法,其包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求38的外消旋艾普拉唑晶形。
45、根据权利要求44的方法,其中艾普拉唑每天的用量范围为相对于患者体重约0.001mg/kg至约50mg/kg。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87760806P | 2006-12-29 | 2006-12-29 | |
US60/877,608 | 2006-12-29 | ||
US88749907P | 2007-01-31 | 2007-01-31 | |
US60/887,499 | 2007-01-31 | ||
PCT/US2007/089127 WO2008083333A1 (en) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | Solid state forms of racemic ilaprazole |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101687848A true CN101687848A (zh) | 2010-03-31 |
CN101687848B CN101687848B (zh) | 2013-05-15 |
Family
ID=39313094
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800488456A Expired - Fee Related CN101687849B (zh) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | 艾普拉唑溶剂化物的晶形 |
CN2007800488403A Active CN101687848B (zh) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | 外消旋艾普拉唑的固体形式 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800488456A Expired - Fee Related CN101687849B (zh) | 2006-12-29 | 2007-12-28 | 艾普拉唑溶剂化物的晶形 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7999110B2 (zh) |
EP (2) | EP2102192B1 (zh) |
JP (2) | JP5315254B2 (zh) |
KR (3) | KR20090086121A (zh) |
CN (2) | CN101687849B (zh) |
AU (2) | AU2007341992B2 (zh) |
CA (2) | CA2674358C (zh) |
DK (1) | DK2102192T3 (zh) |
ES (1) | ES2398846T3 (zh) |
HK (2) | HK1140484A1 (zh) |
IL (2) | IL199242A (zh) |
MX (2) | MX2009006530A (zh) |
MY (2) | MY146462A (zh) |
NO (2) | NO20092398L (zh) |
NZ (2) | NZ577129A (zh) |
PL (1) | PL2102192T3 (zh) |
PT (1) | PT2102192E (zh) |
RU (2) | RU2466129C2 (zh) |
WO (2) | WO2008083341A1 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102746275A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-24 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠及其制备方法 |
CN102746277A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-24 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种结晶形式的艾普拉唑钠及其制备方法 |
CN103172618A (zh) * | 2013-02-27 | 2013-06-26 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法 |
CN104370886A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-02-25 | 宁夏康亚药业有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法和应用 |
CN106749191A (zh) * | 2016-12-10 | 2017-05-31 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 艾普拉唑晶型ⅱ及其制备方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101144600B1 (ko) * | 2009-12-08 | 2012-05-16 | 일양약품주식회사 | 일라프라졸의 결정형 a, b의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법 |
CN103204842B (zh) * | 2012-01-13 | 2014-10-15 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠水合物及其制备方法 |
CN103204843B (zh) * | 2012-01-13 | 2014-12-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠乙醇化物及其制备方法 |
WO2013114232A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Lupin Limited | Process for preparation of crystalline form l of ilaprazole |
CN105055342A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗消化性溃疡的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂 |
CN105055343A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃病的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂 |
KR101961028B1 (ko) * | 2017-10-12 | 2019-03-21 | 중앙대학교 산학협력단 | 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 급성 위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR102332996B1 (ko) * | 2020-04-13 | 2021-12-01 | 중앙대학교 산학협력단 | 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 장폐색증 예방 또는 치료용 약학조성물 |
KR20220065235A (ko) | 2020-11-13 | 2022-05-20 | 주식회사 파마코스텍 | 일라프라졸 혼형 결정의 신규한 제조방법 |
KR102250509B1 (ko) * | 2020-12-09 | 2021-05-11 | 유니셀랩 주식회사 | 새로운 일라프라졸/자일리톨 공결정 |
KR20210019469A (ko) | 2021-02-02 | 2021-02-22 | 주식회사 파마코스텍 | 일라프라졸 나트륨 결정형 및 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0179401B1 (ko) | 1994-02-28 | 1999-03-20 | 송택선 | 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
RU2232159C2 (ru) * | 1999-07-29 | 2004-07-10 | Регентский Совет Университета Калифорнии | Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса |
US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
IL164153A0 (en) | 2002-03-27 | 2005-12-18 | Teval Pharmaceutical Ind Ltd | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof |
CA2597632C (en) | 2005-03-25 | 2012-05-15 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof |
US20080194639A1 (en) | 2005-05-04 | 2008-08-14 | Paula Fernstrom | Proton Pump Inhibitors in the Treatment of Sleep Disturbance Due to Silent Gastroesophageal Reflux |
-
2007
- 2007-12-28 DK DK07870091.1T patent/DK2102192T3/da active
- 2007-12-28 MY MYPI20092733A patent/MY146462A/en unknown
- 2007-12-28 CN CN2007800488456A patent/CN101687849B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 NZ NZ577129A patent/NZ577129A/en unknown
- 2007-12-28 US US11/966,868 patent/US7999110B2/en active Active
- 2007-12-28 RU RU2009122241/04A patent/RU2466129C2/ru active
- 2007-12-28 CA CA2674358A patent/CA2674358C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 KR KR1020097013491A patent/KR20090086121A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-28 JP JP2009544310A patent/JP5315254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 NZ NZ577509A patent/NZ577509A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-28 US US11/966,896 patent/US7989632B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-28 PT PT78700911T patent/PT2102192E/pt unknown
- 2007-12-28 CA CA2674347A patent/CA2674347C/en active Active
- 2007-12-28 AU AU2007341992A patent/AU2007341992B2/en not_active Ceased
- 2007-12-28 ES ES07870091T patent/ES2398846T3/es active Active
- 2007-12-28 PL PL07870091T patent/PL2102192T3/pl unknown
- 2007-12-28 EP EP07870091A patent/EP2102192B1/en active Active
- 2007-12-28 AU AU2007341984A patent/AU2007341984B2/en active Active
- 2007-12-28 MX MX2009006530A patent/MX2009006530A/es active IP Right Grant
- 2007-12-28 MX MX2009006529A patent/MX2009006529A/es active IP Right Grant
- 2007-12-28 RU RU2009122242/04A patent/RU2464270C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-28 KR KR1020117016139A patent/KR20110091594A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-12-28 WO PCT/US2007/089137 patent/WO2008083341A1/en active Application Filing
- 2007-12-28 MY MYPI20092734A patent/MY145936A/en unknown
- 2007-12-28 WO PCT/US2007/089127 patent/WO2008083333A1/en active Application Filing
- 2007-12-28 KR KR1020097013519A patent/KR101052387B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-28 CN CN2007800488403A patent/CN101687848B/zh active Active
- 2007-12-28 EP EP07866107A patent/EP2102191B1/en active Active
- 2007-12-28 JP JP2009544309A patent/JP5315253B2/ja active Active
-
2009
- 2009-06-08 IL IL199242A patent/IL199242A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-08 IL IL199234A patent/IL199234A/en active IP Right Grant
- 2009-06-24 NO NO20092398A patent/NO20092398L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-06-29 NO NO20092464A patent/NO342530B1/no unknown
-
2010
- 2010-07-16 HK HK10106901.3A patent/HK1140484A1/xx unknown
- 2010-07-16 HK HK10106900.4A patent/HK1140483A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-11-04 US US12/939,276 patent/US8592600B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-04 US US12/939,266 patent/US8592599B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102746275A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-24 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠及其制备方法 |
CN102746277A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-24 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种结晶形式的艾普拉唑钠及其制备方法 |
CN102746277B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-05-14 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种结晶形式的艾普拉唑钠及其制备方法 |
CN102746275B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-07-16 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 结晶型艾普拉唑钠及其制备方法 |
CN103172618A (zh) * | 2013-02-27 | 2013-06-26 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法 |
CN103172618B (zh) * | 2013-02-27 | 2014-09-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法 |
CN104370886A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-02-25 | 宁夏康亚药业有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法和应用 |
CN104370886B (zh) * | 2014-11-18 | 2016-05-18 | 宁夏康亚药业有限公司 | 艾普拉唑晶型及其制备方法和应用 |
CN106749191A (zh) * | 2016-12-10 | 2017-05-31 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 艾普拉唑晶型ⅱ及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101687848B (zh) | 外消旋艾普拉唑的固体形式 | |
CN108349978A (zh) | (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和制剂 | |
AU2008215384B2 (en) | Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method | |
CN105025898B (zh) | 组胺h4受体的苯并咪唑‑2‑基嘧啶调节剂 | |
RU2577334C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА МОНОГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА (R)-7-ХЛОР-N-(ХИНУКЛИДИН-3-ИЛ)БЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-КАРБОКСАМИДА | |
KR20120113285A (ko) | 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물 | |
NO339021B1 (no) | (S)-(-)-1-(4-fluorisokinolin-5-yl)-sulfonyl-2-metyl-1,4-homopiperazinhydrokloriddihydrat samt fremgangsmåte for fremstilling av samme | |
TW201221128A (en) | Crystalline forms of a factor Xa inhibitor | |
CN110088097A (zh) | 取代的哌啶化合物的盐 | |
US20140221369A1 (en) | 5-deutero-2,4-thiazolidinedione and 5-deutero-2,4-oxazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same | |
CN102260244B (zh) | 一种稳定的雷贝拉唑钠化合物 | |
CN101878206A (zh) | (5,6-二甲基-9-氧代-9h-呫吨-4-基)乙酸钠盐的晶型 | |
CN104159584A (zh) | 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体 | |
TWI664172B (zh) | 來那度胺的晶型及其製備方法和用途 | |
CN107001262A (zh) | 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途 | |
CN104557869B (zh) | 一种吡啶胺化合物富马酸盐的晶型 | |
RU2684278C1 (ru) | Фумарат пиридиламина и его кристаллы | |
WO2022022735A1 (zh) | 成纤维细胞生长因子受体抑制剂的晶型及其制备方法 | |
BRPI0719624B1 (pt) | Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico | |
WO2024027695A1 (zh) | 作为her2抑制剂的化合物 | |
BRPI0719624A2 (pt) | Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1140484 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1140484 Country of ref document: HK |