NO342530B1 - Faste former av rasemisk ilaprazol - Google Patents

Faste former av rasemisk ilaprazol Download PDF

Info

Publication number
NO342530B1
NO342530B1 NO20092464A NO20092464A NO342530B1 NO 342530 B1 NO342530 B1 NO 342530B1 NO 20092464 A NO20092464 A NO 20092464A NO 20092464 A NO20092464 A NO 20092464A NO 342530 B1 NO342530 B1 NO 342530B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
intensity
ilaprazole
racemic ilaprazole
racemic
peaks
Prior art date
Application number
NO20092464A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092464L (no
Inventor
John M Brackett
David T Jonaitis
Wei Lai
Stephan D Parent
Jih Hua Liu
Jinyu Shen
Original Assignee
Il Yang Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Il Yang Pharm Co Ltd filed Critical Il Yang Pharm Co Ltd
Publication of NO20092464L publication Critical patent/NO20092464L/no
Publication of NO342530B1 publication Critical patent/NO342530B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse gjelder krystallinske former av racemisk ilaprazol, 2[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl)-lH-benzimidazol. Oppfinnelsen gjelder også et farmasøytisk preparat for inhibering av sekresjonen av magesyre som omfatter en krystallinsk form av ilaprazol ifølge oppfinnelsen i en mengde som effektivt inhiberer sekresjonen av magesyre og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff. Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for behandling av forskjellige syrerelaterte gastrointestinale (GI) forstyrrelser.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende beskrivelse gjelder ilaprazol, 2[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-5-(lH-pyrrol-l-yl)-lH-benzimidazol, en substituert benzimidazolmed et kiralt svovelatom. Nærmere bestemt gjelder beskrivelsen faste former av racemisk ilaprazol. Ilaprazol er en protonpumpeinhibitor og er anvendbar ved behandling av forskjellige syrerelaterte mage-tarmforstyrrelser.
Oppfinnelsens bakgrunn
Siden de ble innført sent på 1980-tallet har protonpumpeinhibitorer forbedretbehandlingen av forskjellige syrerelaterte gastrointestinale (GI) forstyrrelser, innbefattet gastroøsofagial reflukssykdom (GERD), magesår, Zollinger-Ellisonssyndrom (ZES), sår og gastropati indusert av ikke-steroide anti-inflammatoriskemedikamenter (NSAID). GERD omfatter tre sykdomskategorier: ikke-eroderendereflukssykdom (NERD), eroderende øsofagitt og Barretts sår. ZES skyldes en gastrinsekreterende tumor i bukspyttkjertelen som stimulerer de syreutskillende cellene i magen til maksimal aktivitet. Protonpumpeinhibitorer har også blitt anvendt for behandling av sår, f.eks. sår i tolvfingertarmen, magesår og sår i mage/tolvfingertarm forbundet med NSAID.
Som antisekretoriske medikamenter er protonpumpeinhibitorer for tiden den anbefalte førstelinjebehandling og anses som mer effektive enn andre behandlingsformer. Generelt gir protonpumpeinhibitorer en bedre undertrykkelse av magesyren enn histamin H2-reseptorblokkere. Anvendelse avprotonpumpeinhibitorer av pasienter som lider av magesyrerelaterte forstyrrelser antas generelt å ha ført til en forbedring av pasientenes livskvalitet, produktivitet og totale velvære.
Protonpumpeinhibitorer anvendes også for behandling av manifestasjoner utenfor spiserøret av GERD (astma, heshet, kronisk hoste, brystsmerte som ikke skyldes hjertet) og sammen med antibiotika for fjerning av Helicobacter pylori. Det er tre mål for behandling av GERD: hurtig og vedvarende kontroll av symptomene, heling av den skadde slimhinne i spiserøret og forebyggelse av GERD-relatertekomplikasjoner (innbefattet dannelse av strikturer, Barretts sår og/eller adenokarsinom). Farmakologisk behandling med protonpumpeinhibitorer utgjør grunnlaget for både akutt behandling og behandling over lengre tid av GERD. Protonpumpeinhibitorer gir en effektiv lindring av symptomer og helbredelse av øsofagitten, så vel som en vedvarende remisjon over lengre tid.
Selv om terapeutisk virkning er det viktigste anliggendet for et terapeutisk middel, kan formen i fast tilstand så vel som saltformen av en medikamentkandidat være viktig for utviklingen middelet. Hver av de faste formene (krystallinske eller amorfe) av en medikamentkandidat kan ha forskjellige fysiske og kjemiske egenskaper, f.eks. løselighet, stabilitet eller evnen til å reproduseres. Disse egenskapene kan påvirke den endelige farmasøytiske doseringsform,
optimaliseringen av fremstillingsprosessene og absorpsjonen i kroppen. Videre kan det å finne den mest adekvate form for videre medikamentutvikling redusere tiden og kostnadene forbundet med utviklingen.
Erholdelse av i det vesentlige rene krystallinske, amorfe eller til og med andre ikkekrystallinske former er ekstremt nyttig innen medikamentutvikling. Dette tillater en bedre karakterisering av medikamentkandidatens kjemiske og fysiske egenskaper og tillater derved påvisning av den eller de former som har den ønskede kombinasjon av terapeutisk virkning og relativt enkel fremstilling. Den krystallinske faste form kan ha en mer fordelaktig farmakologi enn den amorfe form eller være enklere å prosessere. Den kan også ha høyere lagringsstabilitet.
De fysiske egenskapene til en medikamentkandidat i fast tilstand kan også påvirke utvelgelsen av den som en farmasøytisk aktiv bestanddel og valget av form for det farmasøytiske preparat av den. En slik fysisk egenskap f.eks. det faste stoffs flytbarhet før og etter maling. Flytbarheten påvirker hvor lett materialet kan håndteres under prosesseringen til et farmasøytisk preparat. Dersom partikler av den pulveriserte forbindelse ikke lett flyter forbi hverandre må en utformingsspesialist ta dette faktum i betraktning ved utvikling av en tablett- eller kapselutforming, ogdette kan nødvendiggjøre anvendelse av glidemidler, f.eks. koloidalt silisiumdioksid, talkum, stivelse eller tribasisk kalsiumfosfat. En annen viktig egenskap for en farmasøytisk forbindelse i fast tilstand er oppløsningshastigheten i vandige væsker. Oppløsningshastigheten av en aktiv bestanddel i pasientens magetarmvæske kan ha terapeutiske følger, siden den vil påvirke hastigheten som en oralt tilført aktiv bestanddel kan nå pasientens blodstrøm med.
Disse praktiske fysiske egenskapene påvirkes av egenskapene til den gitte faste form av forbindelsen, f.eks. av konformasjonen og orienteringen av molekylene i enhetscellen av den krystallinske forbindelse. En krystallinsk form har ofte andre termale adferdsegenskaper enn en amorf form, en ikke-krystallinsk form eller enannen polymorf form. Termal adferd måles i laboratoriet ved hjelp av teknikker som kapillærsmeltepunkt, termogravimetrisk analyse (TGA) og differensialskanningskalorimetri (DSC) og kan f.eks. anvendes for å skille noen polymorfe former fra andre. En gitt fast form har generelt distinkte krystallografiske og spektroskopiske egenskaper som kan påvises ved hjelp av pulverrøntgendiffraksjon (XRPD), enkeltkrystallrøntgenkrystallografi, fast fase NMR og infrarød spektrometri, blant andre teknikker.
Oppsummering av oppfinnelsen
Beskrivelsen gjelder faste former av ilaprazol, 2[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-5-(lH-pyrrol-l-yl)-lH-benzimidazol. Beskrivelsen gjelder også etfarmasøytisk preparat for inhibering av sekresjonen av magesyre som omfatter en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen i en mengde som effektivt inhiberer sekresjonen av magesyre og et farmasøytisk akseptabelt
bærestoff. Beskrivelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for behandling av forskjellige syrerelaterte gastrointestinale (GI) forstyrrelser, f.eks. dem som er diskutert ovenfor.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1er en sammenligning av XRPD-mønsteret for de krystallinske formene avracemisk ilaprazol.
Fig. 2er en sammenligning av 13C CP/MAS NMR-spektrene i fast tilstand av dekrystallinske formene A, B, E og F av racemisk ilaprazol.
Fig. 3er en sammenligning av IR-spektrene for de krystallinske formene avracemisk ilaprazol.
Fig. 4er en sammenligning av Ramanspektrene for de krystallinske formene A, B og I av racemisk ilaprazol.
Fig. 5viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 6viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 7viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 8viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 9viser 13C-CP/MAS-ssNMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazolform A.
Fig. 10viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 11viser Ramanspekteret for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 12viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 13viser en ORTEP-figur av racemisk ilaprazol form A. Atomene errepresentert ved anisotrope termale ellipsoider med 50 % sannsynlighet.
Fig. 14viser pakningsdiagrammet for racemisk ilaprazol form A sett langs den krystallografiske rz-akse.
Fig. 15viser pakningsdiagammet for racemisk ilaprazol form A sett langs den krystallografiske Z?-akse.
Fig. 16viser pakningsdiagrammet for racemisk ilaprazol form A sett langs den krystallografiske c-akse.
Fig. 17viser det beregnede røntgenpulvermønster for racemisk ilaprazol form A basert på enkeltkrystallrøntgendata.
Fig. 18er en sammenligning av det beregnede XRPD-mønster for racemiskilaprazol form A og det eksperimentelle XRPD for racemisk ilaprazol form A.
Fig. 19viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 20viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 21viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 22viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 23viser 13C-CP/MAS-ssNMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazolform F.
Fig. 24viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 25viser Raman-spekteret for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 26viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 27viser en ORTEP-figur av racemisk ilaprazol form F. Atomene errepresentert ved anisotrope termale ellipsoider med 50 % sannsynlighet.
Fig. 28viser pakningsdiagrammet for racemisk ilaprazol form F sett langs den krystallografiske rz-akse.
Fig. 29viser pakningsdiagrammet for racemisk ilaprazol form F sett langs den krystallografiske Z?-akse.
Fig. 30viser pakningsdiagrammet for racemisk ilaprazol form F sett langs den krystallografiske c-akse.
Fig. 31viser en sammenligning av pakkingen langs den krystallografiske Z?-akse forracemisk ilaprazol form F (øverst) og form A (nederst). Lagene som er merket med piler viser det alternerende arrangement av lagene i form F-krystallstrukturen.
Fig. 32er det beregnede røntgenpulvermønster for racemisk ilaprazol form F.
Fig. 33er en sammenligning av det beregnede XRPD for racemisk ilaprazol form F (øverst) og det eksperimentelle XRPD for racemisk ilaprazol form F (nederst).
Fig. 34viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form I.
Fig. 35viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form I.
Fig. 36viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form I.
Fig. 37viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form I.
Fig. 38viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form I.
Fig. 39viser RAMAN-spekteret for racemisk ilaprazol form I.
Fig. 40viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form I.
Fig. 41viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form B.
Fig. 42viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form B.
Fig. 43viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form B.
Fig. 44viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form B.
Fig. 45viser 13C CP/MAS-ssNMR-spekteret i fast tilstand for ilaprazol form B.
Fig. 46viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form B.
Fig. 47viser RAMAN-spekteret for racemisk ilaprazol form B.
Fig. 48viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form B.
Fig. 49viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form E.
Fig. 50viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form E.
Fig. 51viser DSC-termogrammet for racemisk ilaparzol form E.
Fig. 52viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form E.
Fig. 53viser 13C-CP/MAS-ssNMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazolform E.
Fig. 54viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form E.
Fig. 55viser tablettfremstillingsprosessen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for forsinket frigjøring ifølge beskrivelsen.
Fig. 56viser den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjon som funksjon av tiden for racemisk ilaprazol etter tilførsel av en enkelt oral dose på 40 mg av ilaprazol som tabletter for forsinket frigjøring inneholdende form A, B eller F.
Fig. 57viser 13C-CP/MAS-ssNMR-spektrene for utforminger for forsinketfrigjøring inneholdende 40 mg racemisk ilaprazol form A, B og F.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Ilaprazol, 2[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-5-(lH-pyrrol-l-yl)IH-benzimidazol, er et substituert benzimidazol som virker som enprotonpumpeinhibitor. Ilaprazol inhiberer selektivt og irreversibelt magesyresekresjonen ved å inhibere hydrogen-kalium-adenosintrifosfat (H+K+ATPase) (protonpumpe)-mekanismen. Inhiberingen av protonpumpen skjer veddannelse av kovalente disulfidbindinger til tilgjengelige cysteinrester i enzymet. Ilaprazol har en forlenget virketid som vedvarer etter at forbindelsen er fjernet fra plasma. Se f.eks. US patentskrifter nr. 5 703 097 og 6 280 773.
Nye 5-pyrrolyl-2-pyridylmetylsulfinyl benzimidazol derivater beskrives i
WO 95/23140 Al
Ilaprazol har den empiriske formel C19H18N4O2S og en molekylvekt på 366,44 dalton. Ilaprazol er et chiralt molekyl og har følgende strukturformel (I):
n.QK
H
Ilaprazol har i likhet med alle andre protonpumpeinhibitorer den unike egenskap å besitte et chiralt svovelatom, S*. Dette kan avbildes som følger, hvor det enslige elektronpar på det chirale svovelatom har en forskjellig posisjon i hver av
5 stereoisomerene, som vist nedenfor:
: o-CH
i A.
' fi "l
N L H
R
Den absolutte struktur og absolutte konformasjon av (-)-S-ilaprazol ble bestemt vedhjelp av enkeltkrystallstrukturbestemmelse og vises nedenfor. Se eksempel 7 i den ikke-ferdigbehandlede US patentsøknad nr. 11/966,808, tilhørende Bracket et al.
10 med tittelen "Solid State Forms of Enantiopure Ilaprazole", innlevert 28. desember 2007.
Den komplementære enantiomer er således (+)-R-ilaprazol, som vises nedenfor.
Chirale molekyler er velkjente for kjemikere. Chirale molekyler foreligger i to enantiomorfe former som er speilbilder av hverandre. På samme måte som venstre og høyre hånd er speilbilder av hverandre og ikke kan legges over hverandre, kan enantiomerer av chirale molekyler ikke legges over hverandre. Den eneste forskjellen i molekylene er den tredimensjonale plassering av gruppene som er bundet til det chirale senter. Enantiomerenes fysiske egenskaper er identiske, bortsett fra rotasjonen av planet av polarisert lys. Det er denne rotasjonen av polarisert lys som gjør det mulig for en fagmann å fastslå hvorvidt et chiralt materiale er enantiomert rent.
I fast tilstand består rene enantiomere materialer (også betegnet enantiorene materialer) pr. definisjon av en enkelt enantiomer og kan ha svært forskjellige egenskaper fra racemater. Dette gjelder særlig for den krystallinske form. Racemater kan krystalliseres som et konglomerat (hvor de to enantiomerene danner identiske speilbildekrystaller som er den rene enantiomer), en racemisk forbindelse (hvor de to enantiomerene foreligger sammen og innføres i spesifikke plasseringer i krystallet) eller en fast løsning (hvor enantiomerene kan foreligge i tilfeldige posisjoner i krystallet). Den faste tilstand kan karakteriseres ved hjelp av forskjellige fysiske egenskaper som løselighet, smeltepunkt, røntgenpulverdiffraksjon, fast fase-NMR, Ramanspektroskopi og IR-spektroskopi.
De faste formene av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen betegnes form A, B, E, F og I. Hver av de krystallinske formene av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen beskrives i eksemplene nedenfor. Fig. 1-4 viser sammenligninger mellom XRPDmønstrene, 13C-CP/MAS-NMR-spektrene i fast tilstand, IR-spektrene og Ramanspektrene for de krystallinske formene av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen.
De forskjellige krystallinske formene av racemisk ilaprazol kan identifiseres eller karakteriseres ved å sammenligne de angjeldende spektre. Likheter kan også observeres, f.eks. den felles XRPD-topp ved 15,8°20 + 0,2°20. Proton-NMRspekteret er nyttig ved at det viser at hver av ilaprazolformene kjemisk sett er det samme som utgangsmaterialet. Ytterligere data for hver av de krystallinske formene som kan anvendes for identifisering av hver av formene gis i eksemplene nedenfor. Hver form som beskrives heri byr på fordeler fremfor de andre formene, f.eks. for en gitt utforming eller prosessering.
Begrepet "racemisk" eller "racemat" er definert som en 1:1 blanding av de to enantiomerene av ilaprazol, uavhengig av deres fysiske tilstand. En racematisk blanding av ilaprazol kan bestå av enkeltkrystaller som kan være de rene enantiomerer eller R- og S-enantiomeren i et gitt forhold, f.eks. 90/10, 10/90, 86/14,14/86, 70/30, 30/70 eller 50/50, så vel som andre forhold som ligger mellom disse forholdene, så lenge som den totale enantiomere sammensetning forblir 1:1.
De racemisk ilaprazolformene ifølge beskrivelsen er alle i det vesentlige rene eller i det vesentlige frie for de andre krystallinske formene eller amorf racemisk ilaprazol
og andre urenheter. I denne forbindelse betyr "i det vesentlige ren" at den angjeldende form av racemisk ilaprazol omfatter mindre enn 15 % av en annen krystallinsk eller amorf form. Renheten er fortrinnsvis lavere enn 10 %, mer foretrukket lavere enn 5 %, mer foretrukket lavere enn 2 %, mer foretrukket lavere enn 1 % og enda mer foretrukket lavere enn 0,5 %. Begrepet "i det vesentlige ren" betyr også at den angjeldende form av racemisk ilaprazol omfatter mindre enn 3 % av andre urenheter, fortrinnsvis mindre enn 2 %, mer foretrukket mindre enn 1 % og enda mer foretrukket mindre enn 0,5 %.
Racemisk ilaprazol form A er den termodynamisk sett mest stabile av disse krystallinske formene. Form A er også den form som er minst løselig i vandige løsninger. Form A er ikke hygroskopisk. En biotilgjengelighetsundersøkelse i mennesker av form A, B og F, beskrevet i eksempel 9, viste at form A også er den mest biotilgjengelige form i mennesker. Dette er en overraskende og uventet kombinasjon av egenskaper som gjør at racemisk ilaprazol form A er en foretrukket form for faste doseringsformer ifølge beskrivelsen.
Racemisk ilaprazol form A krystalliserer med den monokline romgruppe P2i, som ikke er sentrosymmetrisk (dvs. at den ikke inneholder et symmetri senter). Overraskende nok kan et ulikt antall R- og S-isomerer foreligge sammen i dennestrukturen. Tre enkeltkrystallstrukturer for form A ble bestemt. Uten ønske om å være bundet til en gitt teori antas det at et enkelt krystall form A inneholder en tilnærmet 70/30 (eller 30/70) blanding av R- og S-isomeren. Arrangementet avisomerene er tilsynelatende uordnet og manifesterer seg i de krystallografiske data som to atomposisjoner for det ene oksygenatom som er bundet til det kirale svovelatom i sulfoksidgruppen. Det antas at hver av disse oksygenposisjonene representerer én isomer og kun delvis er okkupert (dvs. at én posisjon er 70 % okkupert av R(S) og den andre er 30 % okkupert av S(R)).
Strukturer ble bestemt for begge de enantiomere preparatene. To av de utledede strukturene inneholdt et enantiomert forhold på tilnærmet 70-30, mens en annenhadde et forhold på tilnærmet 28-72, noe som tyder på at et slikt forhold foretrekkesunder disse betingelsene. Totalt sett er imidlertid materialet racemisk, som vist ved en netto rotasjon på 0° av planpolarisert lys, noe som viser at det totale materialet inneholder tilnærmet et likt antall krystaller med et forhold på 70 % R/30 % S og 30 % R/70 % S.
Chiral HPLC-analyse ble utført på et enkelt krystall av form A for hvilketstrukturen var bestemt. Resultatet var i samsvar med en enantiomer anrikning av én isomer, mens analysen av større mengder materiale av racemisk ilaprazol form A var i samsvar med en racemisk 50/50-blanding. Ved krystallisering fra en racemiskløsning ved romtemperatur kan form A karakteriseres som en fast løsning hvori enkeltkrystaller kan inneholde en blanding av R- og S-isomerer. Denne adferden
ligner adferden som vises av et konglomerat, bortsett fra at et konglomerat består av et likt antall rene S- og rene R-krystaller.
Racemisk ilaprazol form F antas å være en kinetisk favorisert krystallform. Under visse betingelser, f.eks. når det gjelder temperatur, sammensetningen av et vandig blandet løsemiddel og pH-gradienter, er form F mer løselig i vandige løsemidler ennform A. Løselighetsundersøkelser vises i eksempel 6. I likhet med form B er form F mindre biotilgjengelig enn form A. Også denne kan anvendes for fremstilling av terapeutiske preparater med lengre virketid. Form F har den lengste halveringstid av de krystallinske formene A, B og F, noe som ble evaluert i biotilgjengelighetsundersøkelsen for form A, B og F, eksempel 9. Form F er svakt hygroskopisk.
Form F krystalliserer med den sentrosymmetriske romgruppe P2i/n, som må inneholde et symmetrisenter. Hvert krystall må inneholde et likt antall R- og Sisomerer. Følgelig er form F et racemisk krystall. Arrangementet av isomerer i denne strukturen er uordnet. Det foreligger to posisjoner for oksygenatomet som er bundet til det chirale svovelatom i sulfoksidgruppen, og hver av disse er partielt okkupert i et forhold på 86/14. Ved første øyekast ligner dette på form A-strukturen,men nærværet av et symmetrisenter i romgruppen for form F-strukturen tilsier atden er racemisk. Enkeltvise form F-krystaller må følgelig inneholde et likt antall avde to enantiomerene. I den uordnede form F-strukturen har halvparten av dekrystallografiske setene et enantiomert forhold eller okkuperingsforhold på tilnærmet 86/14, mens den andre halvparten har det omvendte forhold på tilnærmet 14/86. Chiral HPLC-analyse og optisk rotasjonsanalyse bekrefter at bådeenkeltkrystaller av form F og materialet i større mengder er racemiske.
Racemisk ilaprazol form B krystalliserer i ren form fra protoniske løsemidler, f.eks. aceton eller diklormetan/etylacetat. Dette fører til en fordel ved fremstillingen.
F.eks. kan form B anvendes for rensing av ilaprazol. Form B er også en stabil krystallinsk form med god langtidsstabilitet eller lagringstid. Form B er mer løselig i vandige løsemidler enn form A. Biotilgjengelighetsundersøkelsen av form A, B og F, som diskuteres i eksempel 9, viste at form B har lengre halveringstid enn form A, og derfor med fordel kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater med lengre virketid. Form B er ikke hygroskopisk.
Form B, E og I er racemiske krystallinske former av ilaprazol viss krystallstrukturer ennå ikke har blitt bestemt. Selv om den enantiomere sammensetningen av de enkelte krystallstrukturene ikke er kjent bekrefter chiral HPLC at sammensetningen og større mengder av hver av disse formene er racemisk, dvs. at de inneholder en ekvimolar blanding av hver enantiomer. Som nevnt ovenfor viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret (XRPD)-mønsteret 13C-CP/MAS-NMRspektrene i fast tilstand, IR-spektrene og Ramanspektrene som erholdes fra disseformene karakteristiske topper som identifiserer hver enkelt form. Som vist i
eksemplene er de fysiske egenskapene til form A, B, F og I, f.eks. temperaturen hvor de begynner å smelte og fuktighetsabsorpsjons/desorpsjonsprofilene også forskjellige for de forskjellige formene.
Farmasøytiske preparater og fremgangsmåter
Ilaprazol er anvendbar for inhibering av sekresjonen av magesyre, så vel som for å oppnå gastrointestinale cellebeskyttende virkninger i pattedyr, innbefattet mennesker. I en mer generell forstand kan ilaprazol anvendes for forebyggelse og behandling av gastrointestinale betennelsessykdommer i pattedyr, innbefattet f.eks. gastritt, magesår og sår på tolvfingertarmen. Som diskutert ovenfor omfatter slike GI-forstyrrelser f.eks. gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), magesår, ZollingerEllison syndrom (ZES), sår og gastropati indusert av ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter (NSAID). Ilaprazol kan også anvendes for forebyggelse og behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser hvor den cellebeskyttende og/eller antisekretoriske virkning i magen er ønskelig, f.eks. for pasienter med gastrinomer, pasienter med akutt blødning i den øvre del av magetarmkanalen og pasienter med en historie med kronisk og overdrevent inntak av alkohol.
Resultatene fra kliniske fase 1-undersøkelser utført med ilaprazol tyder på atundertrykkelsen av magesyre opptrer over et tidsrom på 24 timer. I kliniske fase 2undersøkelser utført med ilaprazol viste resultatene at ilaprazol i de undersøkte doser ga en symptomatisk lindring for pasienter med magesyrerelaterte forstyrrelser og fremmet en hurtig heling av syrerelaterte magesår og sår på tolvfingertarmen.
Følgelig gjelder beskrivelsen et farmasøytisk preparat for inhibering av sekresjonen av magesyre som omfatter en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen i en mengde som effektivt inhiberer sekresjonen av magesyre og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff. Farmasøytiske preparater diskuteres nedenfor.
Beskrivelsen gjelder også behandling av forskjellige syrerelaterte gastrointestinale (GI) betennelsessykdommer og forstyrrelser, f.eks. dem som er diskutert ovenfor, og gir gastrointestinal cellebeskyttelse. Beskrivelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for inhibering av sekresjonen av magesyre ved å tilføre til pattedyr krystallinsk racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen eller et farmasøytisk preparat som inneholder dette i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere sekresjonen av magesyre. Beskrivelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av gastrointestinale betennelsessykdommer i pattedyr ved å tilføre til pattedyrene en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen eller et farmasøytisk preparat som inneholder dette i en mengde som er tilstrekkelig til å behandle gastrointestinal betennelsessykdom. Beskrivelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for å oppnå gastrointestinale cellebeskyttende virkninger i pattedyr ved å tilføre til pattedyrene en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge eller et
farmasøytisk preparat som inneholder dette i en mengde som er tilstrekkelig til å gi gastrointestinale cellebeskyttende virkninger.
Beskrivelsen gjelder farmasøytiske preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff (også betegnet en farmasøytisk akseptabel eksipient). Det farmasøytiske preparat kan også inneholde en blanding av krystallinske former av racemisk ilaprazol. Som diskutert ovenfor er de krystallinske formene av racemisk ilaprazol anvendbare for behandling av forskjellige syrerelaterte gastrointestinale (GI) forstyrrelser. Farmasøytiske preparater for behandling av disse sykdommene og forstyrrelsene inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen for inhibering av sekresjonen av magesyre etter behov for behandling av en pasient med den angjeldende sykdom eller forstyrrelse.
En "terapeutisk effektiv mengde av en krystallinsk form av racemisk ilaprazol for inhibering av sekresjonen av magesyre" (diskutert heri vedrørende de farmasøytiske preparatene) viser til en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere eller redusere sekresjonen i magen og derved behandle, dvs. redusere virkningene av, inhibere eller forebygge forskjellige syrerelaterte gastrointestinale (GI) forstyrrelser og/eller gi gastrointestinal cellebeskyttelse. Den faktiske mengde som er nødvendig for behandlingen av en gitt pasient vil avhenge av en rekke forskjellige faktorer, innbefattet sykdommen som skal behandles og dens omfang, det spesifikke farmasøytiske preparat som benyttes, pasientens alder, kroppsvekt, generelle helsetilstand, kjønn og kosthold, tilførselsmåten, tilførselstidspunktet, tilførsels veien og ekskresjonshastigheten for den krystallinske form av et racemisk ilaprazol ifølge foreliggende beskrivelsen, behandlingens varighet, eventuelle medikamenter som anvendes i kombinasjon eller sammen med den benyttede forbindelse og andre slike faktorer som er velkjente innen medisinen. Disse faktorene diskuteres i Goodman og Gilman’s "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10. utgave, A. Gilman, J. Hardman og L. Limbird, red., McGrawHill Press, 155-173 (2001).
Absorpsjonen av de krystallinske formene av racemisk ilaprazol kan endres avhengig av når individet inntar mat relativt til når dosen tilføres. Absorpsjonshastigheten kan også avhenge av kostholdet, særlig dersom kostholdet har en høy konsentrasjon av fett. Disse faktorene samt andre faktorer som er kjent blant fagfolk som kan påvirke absorpsjonen av protonpumpeinhibitorer kan følgelig påvirke virkningen av de krystallinske formene av racemisk ilaprazol når det gjelder inhibering av sekresjonen av magesyre. Det har blitt funnet at absorpsjonen av de krystallinske formene av racemisk ilaprazol kan forsinkes og biotilgjengeligheten forhøyes dersom midlet tilføres i foret tilstand eller tilnærmet 5 min. før et måltid med høyt fettinnhold, sammenlignet med tilførsel i fastende tilstand. Tilførsel av de krystallinske formene av racemisk ilaprazol tilnærmet 1 time før et måltid med høyt
12 fettinnhold gir resultater som ligner dem observert for tilførsel i fastende tilstand. Disse funnene er i samsvar med lignende undersøkelser som har blitt utført med andre tablettutforminger av protonpumpeinhibitorer.
Et farmasøytisk preparat ifølge beskrivelsen kan være hvilken som helst farmasøytisk form som inneholder og bevarer den krystallinske form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen. Det farmasøytiske preparat kan f.eks. være en tablett, en kapsel, en flytende suspensjon, en injiserbar løsning, et topisk preparat eller et transdermalt preparat. En omfattende beskrivelse av egnede utforminger (innbefattet utforminger for kontrollert frigjøring, f.eks. forsinket frigjøring, vedvarende/utvidet frigjøring, osv.) kan finnes i den offentliggjorte US patentsøknad nr. 2006/013868. For injiserbare væsker og flytende suspensjoner bør disse utformes slik at den krystallinske form av racemisk ilaprazol foreligger i det utformede preparat.
Avhengig av typen av farmasøytisk preparat kan det farmasøytisk akseptable bærestoff utvelges blant ett eller flere av bærestoffer som er kjente innen faget. Valget av farmasøytisk akseptabelt bærestoff avhenger av den farmasøytiske form og den ønskede tilførselsfremgangsmåte. For et farmasøytisk preparat ifølge beskrivelsen, dvs. et preparat som inneholder en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen, bør det utvelges et bærestoff som bevarer den krystallinske form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen. Med andre ord bør bærestoffet ikke i vesentlig grad endre den krystallinske form av det racemiske ilaprazol ifølge beskrivelsen. Bærestoffet bør heller ikke på annet vis være uforenlig med en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen, f.eks. ved at det gir en uønsket biologisk virkning eller på annet vis interagerer på en uheldig måte med én eller flere andre bestanddeler av det farmasøytiske preparat.
De farmasøytiske preparatene ifølge beskrivelsen er fortrinnsvis utformet i enhetsdoseform for enkel tilførsel og enhetlig dosering. En "enhetsdoseform" viser til en fysisk adskilt enhet av det terapeutiske middel som er egnet for pasienten som skal behandles. Det skal imidlertid forstås at den totale daglige dose av en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen og de farmasøytiske preparatene av denne ifølge beskrivelsen, vil avgjøres av den behandlende lege i lys av en sunn medisinsk vurdering.
Det kan være ønskelig å tilføre dosen i et preparat fra hvilket den krystallinske form av racemisk ilaprazol frigjøres fra doseringsformen som en første og en andre dose, hvori både den første og den andre dose inneholder en tilstrekkelig mengde av den krystallinske form av racemisk ilaprazol til å øke nivået i plasma til en ønsket konsentrasjon. Egnede utforminger for å oppnå dette beskrives i den offentliggjorte PCT-patentsøknad WO 2006/009602.
Siden den krystallinske form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen lettere kan bevares ved fremstilling av faste doseringsformer, foretrekkes slike for det farmasøytiske preparat ifølge beskrivelsen. Faste doseringsformer for oral tilførsel,
innbefattet kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater, foretrekkes spesielt. I slike faste doseringsformer er den aktive forbindelse sammenblandet med minst ett inert, farmasøytisk akseptabelt bærestoff (også betegnet en farmasøytisk akseptabel eksipient). Den faste doseringsform kan f.eks. omfatte ett eller flere farmasøytiske bærestoffer/én eller flere farmasøytiske eksipienser som er kjente innen faget, for eksempel: a) fyllstoffer eller drøyemiddel ("extender"), f.eks. stivelser, laktose, laktosemonohydrat, sukrose, glukose, mannitol, natriumsitrat, dikalsiumfosfat og kiselsyre, b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidinon, sukrose og akasie, c) fuktighetsbevarende midler, f.eks. glyserol, d) desintegrasjonsmidler, f.eks. agar, kalsiumkarbonat, potetstivelse eller kasavastivelse, alginsyre, visse silikater, natriumstivelsesglykolat og natriumkarbonat, e) oppløsningsforsinkende midler, f.eks. parafin, f) absorpsjonsfremmende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler, f.eks. cetylalkohol og glyserylmonostearat, h) absorpsjonsmidler, f.eks. kaolin og bentonittleire, i) smøremidler, f.eks. talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, magnesiumhydroksid faste polyetylenglykoler eller natriumlaurylsulfat, og j) glidemidler, f.eks. kolloidalt silisiumdioksid. De faste doseringsformene kan også omfatte bufringsmidler. De kan om ønskelig inneholde midler som hindrer at lys trenger inn, og kan også ha en sammensetning som gjør at de kun eller fortrinnsvis frigjør den eller de aktive bestanddeler i en viss del av magetarmkanalen, om ønskelig på en forsinket måte. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), beskriver forskjellige bærestoffer som anvendes ved utforming av farmasøytiske preparater og kjente teknikker for fremstilling av dem. Faste doseringsformer av farmasøytiske preparater ifølge beskrivelsen kan også fremstilles med belegg og skall, f.eks. enteriske belegg og andre belegg som er velkjente innen feltet farmasøytisk utforming, innbefattet utforminger og belegg som er utformet for å gi en forlenget frigjøring av den aktive farmasøytiske bestanddel (API). F.eks. beskriver US patentskrift nr. 6 605 303, orale utforminger for forlenget frigjøring av protonpumpeinhibitoren omeprazol. Følgelig kan den faste doseringsform være en utforming for forlenget eller forsinket frigjøring. Et eksempel på en tablettutforming for forsinket frigjøring beskrives i eksempel 8 nedenfor.
En krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen kan også foreligge i en fast, mikroinnkapslet form sammen med ett eller flere bærestoffer, som diskutert ovenfor. Mikroinnkapslede former av en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen kan også anvendes i myke og harde fylte gelatinkapsler sammen med bærestoffer som laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler og lignende.
Beskrivelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for behandling av GIforstyrrelsene som er diskutert ovenfor. De faste formene av racemisk ilaprazol og
farmasøytiske preparater som inneholder dem kan ifølge beskrivelsen tilføres ved anvendelse av hvilken som helst mengde, hvilken som helst form av farmasøytisk preparat og hvilken som helst tilførselsvei som er effektiv for behandlingen. Etter utforming med et egnet farmasøytisk akseptabelt bærestoff i en ønsket dose kan, som kjent blant fagfolk, de farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende beskrivelsen tilføres til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt, intravenøst, intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, topisk (f.eks. i form av pulvere, salver eller dråper), bukkalt, som en munnspray eller nesespray eller lignende, avhengig av lokaliseringen av omfanget av tilstanden som skal behandles. Som diskutert ovenfor vil ved tilførsel av et farmasøytisk preparat ifølge beskrivelsen via én av disse tilførselsveiene det farmasøytiske preparat inneholde racemisk ilaprazol i én av de krystallinske formene ifølge beskrivelsen. Oral tilførsel ved anvendelse av tabletter eller kapsler foretrekkes generelt.
I visse utførelser kan den krystallinske form av racemisk ilaprazol ifølge beskrivelsen tilføres i et doseringsnivå på fra tilnærmet 0,001 mg/kg til tilnærmet 50 mg/kg, fra tilnærmet 0,01 mg/kg til tilnærmet 25 mg/kg eller fra tilnærmet 0,1 mg/kg til tilnærmet 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag én eller flere ganger daglig for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning. Det vil også forstås at doser som er lavere enn 0,001 mg/kg eller høyere enn 50 mg/kg (f.eks. 50-100 mg/kg) kan tilføres til etindivid. For utforminger for forlenget frigjøring kan dosen variere fra tilnærmet 5 mg til tilnærmet 80 mg, fortrinnsvis fra tilnærmet 10 mg til tilnærmet 50 mg ilaprazol, ytterligere foretrukket fra tilnærmet 20 mg til tilnærmet 40 mg.
Eksempler
Eksempel 1 beskriver fremstillingen av ilaprazol. Eksemplene 2-4 beskriverfremstilling og karakterisering av de tre krystallinske formene av racemisk ilaprazol, form A, F og I. Disse faste formene ble karakterisert ved hjelp av forskjellige teknikker. Hver av disse teknikkene er beskrevet nedenfor. Eksempel 5 beskriver løselighetsundersøkelser av form A og F av racemisk ilaprazol. Eksempel 6 og 7 beskriver fremstillingen og karakteriseringen av to andre krystallinske former av racemisk ilaprazol, form B og E. Eksempel 8 beskriver tablettutforminger for forsinket frigjøring som inneholder form A, B og F av racemisk ilaprazol. Eksempel 9 beskriver en biotilgjengelighetsundersøkelse i mennesker med disse tablettene for forsinket frigjøring.
Differensialskanningskalorimetri (DSC): analysene ble utført i et differensielt skannende kalorimeter 2920 eller Q1000 fra TA Instruments. Instrumentet ble kalibrert ved anvendelse av indium som referansemateriale. Prøven ble passert i en DSC-holder av aluminium og vekten målt nøyaktig. Prøvecellen ble ekvilibrert ved25°C og oppvarmet under en nitrogenstrøm med en hastighet på 10°C/min. eller 40°C/min. til en sluttemperatur på 350°C. Spesifikke oppvarmingshastigheter og holderkonfigurasjoner er beskrevet i kommentarseksjonen over hvert enkelt
termogram. Prøveholderkonfigurasjonen er definert som følger: NC er ikke-krympetog HSP er hermetisk forseglet.
Differensialskanningskalorimetri (DSC): analysene ble utført i et differensialskanningskalorimeter 2920 eller Q1000 fra TA Instruments.
Instrumentet ble kalibrert ved anvendelse av indium som referansemateriale. Prøven ble passert i en DSC-holder av aluminium og vekten målt nøyaktig. Prøvecellen bleekvilibrert ved 25°C og oppvarmet under en nitrogenstrøm med en hastighet på 10°C/min. eller 40°C, opp til en sluttemperatur på 350°C. Spesifikke oppvarmingshastigheter og holderkonfigurasjoner er beskrevet i kommentarseksjonen over hvert enkelt termogram. Holderkonfigurasjoner er definert som følger: NC er ikke-krympet og HSP er hermetisk forseglet.
Dynamisk dampabsorpsjon/desorpsjon (DVS): resultatene ble oppsamlet i et VTI SGA-100 fuktighetsbalansesystem. For absorpsjonsisotermer ble etabsorpsjonsområde fra 5-95 % relativ luftfuktighet (RH) og et desorpsjonsområdefra 95-5 % RH med økninger på 10 % RH anvendt for analysen. Prøvene ble ikketørket før analysen. Likevektskriteriet som ble anvendt for analysen var mindre enn 0,0100 % vektendring i løpet av 5 min. med en maksimal ekvilibreringstid på 3 timer dersom vektkriteriet ikke ble oppfylt. Resultatene ble ikke korrigert for det opprinnelige fuktighetsinnhold i prøvene.
IR-spektroskopi: infrarøde spektre ble erholdt i et Magna-IR 860® fouriertransformasjon infrarødt (FT-IR) spektrofotometer (Thermo Nicolet) utstyrt med enEver-Glo IR-kilde for det midtre og fjerne området, en kaliumbromid (KBr)strålesplitter med utvidet område og en dauterert triglysinsulfat (DTGS)-detektor.Tilleggsutstyr for dempet total refleksjon (ATR) (Thunderdome™, Thermo SpectraTech), med et germanium (Ge)-krystall ble anvendt for dataoppsamlingen.
Spektrene representerer 256 adderte skann oppsamlet ved en spektrumresolusjon på 4 cm1. Et sett med bakgrunnsdata ble erholdt med et rent Ge-krystall. Logg 1/R (R= refleksjonen)-spekteret ble erholdt ved å ta et forhold mellom disse to datasettenemot hverandre. Kalibreringen av bølgelengden ble utført ved anvendelse av polystyren.
NMR-analyse i oppløst tilstand: prøvene ble klargjort for NMR-spektroskopisom ~5-50 mg løsninger i løsemidlet i deuterert metylenglorid, CD2CI2. Spektreneble erholdt i e INOVA-400 spektrometer. Spektrene ble erholdt medoppsamlingsparameterne som vises i tabell 1.
Tabell 1: Oppsamlingsparametere for 1H NMR
Løsemiddel:
CD2CI2 (intern
referanse ved 5,32
ppm)
Temperatur:
Romtemperatur
Rotasjonshastighet:
20 Hz
Puls sekvens:
s2pul
Relaksasjonsforsinkelse:
5 sek.
Pulsbredde:
8,4 psek.
(90,0°)
Opp samlings tid:
2,5 sek.
Spektrumbredde:
6400,0 Hz
(16008 ppm)
Antall skann:
Erholdte punkter:
32000
Dataprosessering:
Linjeforbredning:
0,2 Hz
ET-størrelse:
131072
13C-CP/MAS-NMR-analyse i fast tilstand (ssNMR): Prøvene ble klargjort for NMR5 spektroskopi i fast tilstand ved pakking i 4 mm zirkoniumrotorer av PENCIL-type.
Spektrene ble erholdt i et INOVA-400 spektrometer ved anvendelse av 1Hkrysspolarisering (CP) og magisk vinkel-rotasjon (MAS). De spesifikkeoppsamlingsparametere er opplistet i tabell 2 sammen med unntak angitt for forskjellige eksempler:
Tabell 2:
Akkvisisjonsparametere for 13C-ssNMR
Referanse:
Glysin (ekstern referanse ved 176,5 ppm)
Temperatur:
Romtemperatur
Pulssekvens:
Relaksasjonsforsinkelse:
xpolvtlrhol
10 sek.
Pulsbredde:
2,2 jjsek. (90,0°, 76m2° for form E (eksempel 7))
Akkvisisjonstid:
0,030 sek.
Spektrumbredde:
44994,4 Hz (447,517 ppm)
Antall skann:
100 for form A og (eksempel 2 og 3), 200 med to narreskann for form B (eksempel 6), 400 med 2 narreskann for form E (eksempel 7)
Akkvirerte punkter:
27000
lH-avkobling
SPINAL-64-avkobling
400 MHz
Krysspolariseringstangent
RAMP-CP på C13
Kontakttid:
5,0 ms
Rotasjonshastighet:
12000 Hz
Dataprosessering:
Baklengs lineær prediksjon:
3 punkter
Lineforberedning:
10,0 Hz
FT-størrelse:
3278
Termogravimetrisk analyse (TGA): Termogravimetriske analyser ble utført i en TA Instruments 2950 termogravimetrisk analysator. Kalibreringsstandardene var nikkel 5 og Alumel™. Hver prøve ble plassert i en prøveholder av aluminium og innført i
TG-ovnen. Prøvene ble startet direkte fra romtemperatur og så oppvarmet under ennitrogenstrøm med en oppvarmingshastighet på 10°C/min. til en sluttemperatur på 350°C.
Ramanspektroskopi: Fourier-transform-Raman-spektre ble erholdt i et FT-Raman
10 960 spektrometer (Thermo Nicolet). Dette spektrometeret anvender en
eksitasjonsbølgelengde på 1064 nm. En Nd:YVO4-laserstyrke på tilnærmet 0,5 Wble anvendt for bestråling av prøven. Ramanspektrene ble målt med en indiumgalliumarsenid (InGaAs)-detektor. Prøvene ble klargjort for analyse ved plassering iet kapillær. I alt 256 prøveskann ble oppsamlet fra 3600-100 cm-1 med en
15 spektrumresolusjon på 4 cm-1 ved anvendelse av Happ-Genzel apodisering.Kalibreringen av bølgelengden ble utført ved anvendelse av svovel og sykloheksan.
Røntgenpulverdiffraksjon (XRPD): XRPD-mønstre ble erholdt ved anvendelse avde to diffraktometrene som er diskutert nedenfor.
Shimadzu XRD-6000 diffraktometer: Analysene ble utført i et Shimadzu XRD-6000røntgenpulverdiffraktometer ved anvendelse av Cu Ka-strålin. Instrumentet erutstyrt med et langt røntgenrør som kan finfokuseres. Rørspenningen og rørstrømstyrken var innstilt til 40 kV henholdsvis 50 mA. Divergens- ogspredningsspaltene var innstilt til 1° og mottakerspalten innstilt til 0,15 mm. Spredt stråling ble bestemt ved hjelp av en Nal-scintillasjonsdetektor. Et kontinuerlig teta2 teta-skann ved 3°/min. (0,4 sek./0,02° trinn) fra 2,5-40°20 ble anvendt. Ensilikonstandard ble analysert for kontroll av instrumentoppstillingen. Prøvene ble klargjort for analysen ved å plasseres i en prøveholder av aluminium/silikon.
Inel XRG-3000 diffraktometer: Analyser ble også utført i et Inel XRG-3000diffraktometer utstyrt med en bøyd, posisjonssensitiv detektor med et 20-område på120°. Sanntidsdata ble oppsamlet ved anvendelse av Cu Ka-stråling med start vedtilnærmet 4°20 ved en resolusjon på 0,03°20. Rørspenningen og rørstrømstyrken var innstilt til 40 kV henholdsvis 30 mA. Prøvene ble analysert i 5 eller 15 min. Mønstrene vises fra 2,5-40°20 for å forenkle en direkte sammenligning av mønstre.Prøvene ble klargjort for analyse ved å pakkes i tynnveggede glasskapillærer. Hvert kapillær ble montert til et goneometerhode, som er motorisert for rotasjon av kapillæret under oppsamlingen av data. Instrumentkalibreringen ble utført daglig ved anvendelse av en silikonreferansestandard.
Fremgangsmåte for utvelgelse av XRPD-topper: Alle XRPD-filer som ble erholdtfra et Inel-instrument ble omdannet til Shimadzu.rå-filer ved anvendelse av FileMonkey versjon 3.0.4. Shimadzu.rå-filen ble prosessert ved hjelp av programvarenShimadzu XRD-6000 versjon 4.1 for automatisk påvisning av topposisjoner."Topposisjon" betyr den maksimale intensitet i en intensitetsprofil med topper. Parameterne som ble anvendt for toppseleksjon vises i hvert parametersett for resultatene. Følgende prosesser ble anvendt med algoritmen Shimadzu XRD-6000"Basic Process" versjon 2.6: 1) alle mønstre ble utjevnet, 2) bakgrunnen ble subtrahert for å finne den relative netto intensitet av toppene og 3) Cu K alfa2 (bølgelengde 1,5444 Å)-toppen ble subtrahert fra mønsteret ved 50 % avtoppintensiteten for Cu K alfal (1,5406 Å) for alle mønstre. Denne fremgangsmåten ble anvendt for utvelgelse av alle topper, bortsett fra for form E. For form E ble toppene utvalgt ved anvendelse av Match versjon 2.3.6 med standard parametere.
Alle figurer som viser XRPD-topper for hver av formene viser topper som er utvalgtved hjelp av fremgangsmåten for utvelgelse av topper som er beskrevet ovenfor. Tabeller om opplister topper for hver av formene viser topper som synlig foreligger i diffraktogrammet. Topper som på en karakteristisk måte definerer den angjeldende form er identifisert. I/Io er den relative intensitet.
Eksempel 1: Fremstilling av racemisk ilaprazol form A
3 % NFUOH/acetonitril (MeCN) (6,00 kg, 15,0 deler) ble overført til en kolbe. Etter justering av temperaturen til 5°C (2-8°C) ble urent ilaprazol (0,400 kg) tilsatt, oginnholdet ble omrørt i 1 time. Suspensjonen ble filtrert og filterkaken vasket med 3 % NH4OH/MeCN (2 X 0,400 kg, 2 x 1,00 deler).
Filterkaken ble overført til kolben, fulgt av 0,5 % NH4OH/EtOH (0,200 kg, 0,500 deler) og oppkonsentrert ved 20-25°C under redusert trykk inntil avdestillasjonenstoppet. 0,5 % NH4OH/EtOH (1,00 kg, 2,50 deler) ble tilsatt til kolben, fulgt av metylenklorid (2,40 kg, 6,00 deler). Den resulterende løsning ble oppkonsentrert ved 20-25°C under redusert trykk til tilnærmet 1,0 1 (2,50 volumer). 0,5 %NH4OH/EtOH (1,20 kg, 3,00 deler) ble tilsatt, og blandingen ble oppkonsentrert ved maksimalt 20-25°C under redusert trykk til tilnærmet 1,2 1 (3,00 volumer). 0,5 %NH4OH/EtOH (0,200 kg, 0,500 deler) ble tilsatt, og innholdet ble justert til 5°C (28°C) og omrørt i 45 min. Utfelt materiale ble frafiltrert og vasket med 0,5 % NH4OH/EtOH (0,200 kg, 0,500 deler), EtOH (0,200 kg, 0,500 deler) og MTBE (2 x 0,200 kg, 2 x 0,500 deler). Filterkaken ble lufttørket i 2 timer og så tørket videre under vakuum ved en maksimal temperatur på 53°C i 92 timer. Utbyttet av racemisk ilaprazol form A: 0,338 kg (85 %). Partikkelstørrelse: 206.
Eksempel 2: Fremstilling og karakterisering av racemisk ilaprazol form A
En mettet løsning av ilaprazol i aceton og trietylamin ble filtrert gjennom et nylonfilter over i en glassflaske. Den åpne flasken ble så eksponert overfor damp av heksaner i et lukket kammer. Prøven fikk ekvilibrere seg ved romtemperatur og romfuktighet. Krystallene, som ble gjenvunnet ved dekantering, ble funnet å ha en morfologi med ansamlinger av nåler og plater med dobbeltbrytning og vist å være racemisk ilaprazol form A.
XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form A ble erholdt ved anvendelse av etShimadzu XRD-6000 røntgenpulverdiffraktometer som beskrevet ovenfor.Målebetingelsene er angitt i tabell 3. Fig. 5 viser XRPD-mønsteret for racemiskilaprazol form A. Tabell 4 angir toppene som ble påvist i XRPD-mønsteret. Ut fraXRPD-mønsteret kan racemisk ilaprazol form A karakteriseres ved topper ved8,0°20 + 0,2°20; 13,2°20 + 0,2°20 og 24,l°20 + 0,2°20. En annen karakteristisk gruppering omfatter topper ved 8,0°20 + 0,2°20; 31,6°20 + 0,2°20; 32,0°20 + 0,2°20; 35,5°20 + 0,2°20; 36,1°20 ± 0,2°20; 36,3°20 ± 0,2°20; 37,8°20 ± 0,2°20 og 38,9°20 + 0,2°20.
Tabell 3: Målebetingelser for XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form A.
Målebetingelser:
Dataprosesseringsbetingelser:
Røntgenrør
Utjevning
[AUTO]
mål spenning
= Cu
= 40,0 kV)
utjevningspunkter
= 13
strømstyrke
= 40,0 (mA)
Subtraksjon av bakgrunn antall prøvepunkter
[AUTO] = 13
Spalter divergensspalte
= 1,00000 (grader)
antall ganger gjentatt
= 30
spredningsspalte
= 1,00000 (grader)
Kal-a2 separat
[MANUELT]
mottakerspalte
= 0,15000 (mm)
Kal a2-forhold
= 50,0 (%)
Skanning
Søk etter topper
[AUTO]
drevakse
= 2teta/teta
differensialpunkter
= 13
skanningsområde
=2,500-40,000
FWHM-terskel
= 0,050 (grader)
skannemodus
= kontinuerlig skanning
intensitetsterskel
= 30 (ppm)
skanningshastighet avstand mellom målinger
= 3,0000 (grader/min.)
= 0,0200 (grader)
FWHM-forhold (n-l)/n
= 2
forinnstilt tid
= 0,40 (sek.)
Korreksjon av systemfeil:
Presis toppkorreksjon:
[NEI]
[NEI]
Tabell 3: Topposisjoner i XRPD-mønsteret for ilaprazol form A
Topp nr.
Posisjon (°20 ± 0,2°20)
d-avstand
Intensitet
I/Io
7,5
11,7
8,0
11,1
8,5
10,4
9,4
9,4
13,2
6,7
15,4
5,7
15,7
5,6
16,0
5,5
16,6
5,3
17,8
5,0
18,9
4,7
19,7
4,5
20,0
4,4
20,9
4,3
21,2
4,2
22,5
3,9
23,0
3,9
23,5
3,8
24,1
3,7
25,1
3,5
25,6
3,5
25,8
3,5
26,0
3,4
26,8
3,3
27,4
3,3
27,7
3,2
28,9
3,1
29,2
3,1
29,6
3,0
30,3
2,9
31,6
2,8
32,0
2,8
35,5
2,5
35,8
2,5
36,1
2,5
36,3
2,5
37,8
2,4
38,9
2,3
Fig. 6 viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form A. Prøven viste etvekttap på 0,3 % opp til 160°C.
Fig. 7 er DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form A. Endotermen begynteved 167°C (maks 170°C).
Fig. 8 er proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form A. Topper nær 5,32skyldes løsemidlet og ikke ilaprazol. Topper nær 1,0 og 2,5 skyldes trietylamin (TEA), som anvendes for stabilisering av ilaprazol i løsning, og skyldes ikke ilaprazol.
5 Fig. 9 er 13C-CP/MAS-NMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazol form A.Spekteret er erholdt med glysin som ekstern referanse ved 176,5 ppm. Toppene i 13C-NMR-spekteret i fast tilstand er angitt i tabell 5. En mindre mengde av form Fble observert i 13C-NMR-spekteret i fast tilstand. Toppene som er assosiert medform F er ikke angitt i tabell 5, selv om toppen ved 148,4 ppm er felles for disse 10 formene.
Tabell 5: 13C-NMR-topper i fast tilstand for racemisk ilaprazol form A.
PPM
HØYDE
163,9
89,8
154,6
71,1
148,4
104,2
141,8
94,2
139,1
92,8
137,2
105,2
123,9
66,1
122,1
88,6
120,1
141,8
111,6
83,2
108,2
80,9
61,0
63,8
56,1
135,6
12,6
104,2
Fig. 10 viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form A. Tabell 6 angirabsorbanstoppene i IR-spekteret.
Tabell 6: Topper i IR-spekteret for racemisk ilaprazol form A
Posisjon:
689,7
Intensitet:
0,0164
Posisjon:
730,9
Intensitet:
0,131
Posisjon:
775,0
Intensitet:
0,0079
Posisjon:
822,1
Intensitet:
0,0673
Posisjon:
832,5
Intensitet:
0,0444
Posisjon:
849,1
Intensitet:
0,0220
Posisjon:
869,5
Intensitet:
0,0303
Posisjon:
895,0
Intensitet:
0,0155
Posisjon:
961,0
Intensitet:
0,0124
Posisjon:
1018,5
Intensitet:
0,0269
Posisjon:
1050,7
Intensitet:
0,0507
Posisjon:
106,0
Intensitet:
0,0475
Posisjon:
107,2
Intensitet:
0,0572
Posisjon:
1096,6
Intensitet:
0,0507
Posisjon:
1116,4
Intensitet:
0,0125
Posisjon:
1147,6
Intensitet:
0,0330
Posisjon:
1178,7
Intensitet:
0,0124
Posisjon:
1186,6
Intensitet:
0,0121
Posisjon:
1222,2
Intensitet:
0,0104
Posisjon:
1255,1
Intensitet:
0,0392
Posisjon:
1296,0
Intensitet:
0,0642
Posisjon:
1337,9
Intensitet:
0,0111
Posisjon:
1358,2
Intensitet:
0,0196
Posisjon:
1378,5
Intensitet:
0,0118
Posisjon:
1386,5
Intensitet:
0,0117
Posisjon:
1428,4
Intensitet:
0,0350
Posisjon:
1457,1
Intensitet:
0,0198
Posisjon:
1480,7
Intensitet:
0,0543
Posisjon:
1510,6
Intensitet:
0,0257
Posisjon:
1539,9
Intensitet:
0,0085
Posisjon:
1559,4
Intensitet:
0,0119
Posisjon:
1581,7
Intensitet:
0,0501
Posisjon:
1623,0
Intensitet:
0,0215
Posisjon:
1652,8
Intensitet:
0,0077
Posisjon:
1684,2
Intensitet:
0,0064
Posisjon:
1733,8
Intensitet:
0,0063
Posisjon:
2360,9
Intensitet:
0,0063
Posisjon:
2586,3
Intensitet:
0,0081
Posisjon:
2791,8
Intensitet:
0,0091
Posisjon:
2838,4
Intensitet:
0,0081
Posisjon:
2879,0
Intensitet:
0,0088
Posisjon:
2935,3
Intensitet:
0,0091
Posisjon:
2966,2
Intensitet:
0,0097
Posisjon:
3074,6
Intensitet:
0,0083
Posisjon:
3098,3
Intensitet:
0,0079
Posisjon:
3853,2
Intensitet:
0,0067
Fig. 11 er RAMAN-spekteret for racemisk ilaprazol form A. Tabell 7 angirabsorbanstoppene i RAMANspekteret.
Tabell 7: Topper i Ramanspekteret for racemisk ilaprazol form A
Posisjon:
419,0
Intensitet:
0,382
Posisjon:
448,1
Intensitet:
0,489
Posisjon:
468,1
Intensitet:
0,274
Posisjon:
495,9
Intensitet:
0,861
Posisjon:
513,6
Intensitet:
1,139
Posisjon:
537,3
Intensitet:
1,416
Posisjon:
570,9
Intensitet:
0,499
Posisjon:
609,0
Intensitet:
8,471
Posisjon:
626,0
Intensitet:
1,247
Posisjon:
647,6
Intensitet:
0,750
Posisjon:
665,0
Intensitet:
1,347
Posisjon:
693,7
Intensitet:
6,328
Posisjon:
713,2
Intensitet:
3,418
Posisjon:
733,4
Intensitet:
0,611
Posisjon:
749,8
Intensitet:
0,518
Posisjon:
762,0
Intensitet:
0,587
Posisjon:
776,3
Intensitet:
1,559
Posisjon:
815,9
Intensitet:
3,102
Posisjon:
836,1
Intensitet:
1,731
Posisjon:
876,5
Intensitet:
1,778
Posisjon:
900,1
Intensitet:
1,031
Posisjon:
938,8
Intensitet:
0,483
Posisjon:
962,8
Intensitet:
1,847
Posisjon:
1019,7
Intensitet:
2,473
Posisjon:
1056,0
Intensitet:
0,873
Posisjon:
1076,7
Intensitet:
1,525
Posisjon:
1104,2
Intensitet:
2,107
Posisjon:
1119,9
Intensitet:
3,057
Posisjon:
1149,1
Intensitet:
0,500
Posisjon:
1179,9
Intensitet:
11,380
Posisjon:
1222,7
Intensitet:
3,826
Posisjon:
1251,2
Intensitet:
4,911
Posisjon:
1266,1
Intensitet:
12,991
Posisjon:
1296,3
Intensitet:
3,051
Posisjon:
1306,7
Intensitet:
5,460
Posisjon:
1337,8
Intensitet:
24,178
Posisjon:
1358,5
Intensitet:
2,454
Posisjon:
1386,7
Intensitet:
3,014
Posisjon:
1429,9
Intensitet:
10,411
Posisjon:
1457,9
Intensitet:
4,703
Posisjon:
1483,8
Intensitet:
2,072
Posisjon:
1512,5
Intensitet:
8,978
Posisjon:
1583,4
Intensitet:
4,749
Posisjon:
1623,7
Intensitet:
9,033
Posisjon:
2839,0
Intensitet:
1,219
Posisjon:
2859,6
Intensitet:
1,659
Posisjon:
2883,9
Intensitet:
0,722
Posisjon:
2935,4
Intensitet:
4,143
Posisjon:
2966,2
Intensitet:
1,164
Posisjon:
2992,6
Intensitet:
1,344
Posisjon:
3021,9
Intensitet:
2,174
Posisjon:
3063,9
Intensitet:
2,400
Posisjon:
3075,3
Intensitet:
3,810
Posisjon:
3098,6
Intensitet:
2,686
Posisjon:
3110,2
Intensitet:
1,922
Posisjon:
3130,6
Intensitet:
3,377
Fig. 12 viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form A. DVS-isotermen viser etvekttap på 0,06 % ved 5 % RH, en vektøkning på 0,10 % fra 5-95 % RH og etvekttap på 0,13 % fra 95-5 % RH.
5 En enkrystall-røntgendiffraksjonsundersøkelse av strukturen til racemisk ilaprazolform A ble utført. Dataene ble oppsamlet ved anvendelse av en fargeløs plate av racemisk ilaprazol form A med tilnærmede dimensjoner 0,44 x 0,35 x 0,13 mm som var montert på en glassfiber i tilfeldig orientering. En innledende undersøkelse og dataoppsamling ble utført med Mo K«-stråling (Å, = 0,71073 Å) i et Nonius Kappa
10 CCD-diffraktometer. Forfininger ble utført ved hjelp av en LINUX PC vedanvendelse av SHELX97. Sheldrick, G. M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, Gottingen Universitet, Tyskland, 1997. De krystallografiske figurene ble erholdt ved anvendelse av programmene ORTEP (Johnson, C.K. ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, USA, 1996;
15 OPTEP-3 for Windows VI.05, Farrugia, L.J., J. Appl, Cryst. 1997, 30, 565);CANERON (Watkins, D.J.; Prout, C.K.; Pearce, L.J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996) og Mercury
(Bruno, I.J. Cole, J.C. Edgington, P.R. Kessler, M.K. Macrae, C.F. McCabe, P. Pearson, J. og Taylor R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389).
Cellekonstanter og en orienteringsmatrise for dataoppsamlingen ble erholdt ved minste kvadraters forfining ved anvendelse av innstillingsvinklene for 8027 refleksjoner i området 2O<0<27°. Denne forfinede mosaikkhet fra DENZO/SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307) er 0,54°, noe som viser en moderat krystallkvalitet. Romgruppen ble bestemt ved hjelp av programmet XPREP. Bruker, XPREP i SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002. Ut fra det systematiske nærvær av følgende betingelser: 0k0 k=2n, og fra en påfølgende minste kvadraters forfining ble romgruppen bestemt til å være P2i (nr. 4). Data ble oppsamlet til en maksimal 20verdi på 54,9° ved en temperatur på 150 + 1 K.
Datareduksjonen ble utført som følger: Rammene ble integrert med DENZO-SMN.Otwinoski et al., supra. I alt 8027 refleksjoner ble oppsamlet, av hvilke 3676 var unike. Lorenz-korreksjoner og polariseringskorreksjoner ble benyttet på dataene.Den lineære absorpsjonskoeffisient var 2,0 cm-1 for Mo Xa-stråling. En empiriskabsorpsjonskorreksjon ved anvendelse av SCALEPACK (Otwinoski et al., supra) ble benyttet. Transmisjonskoeffisientene varierte fra 0,94-0,98.
Gjennomsnittsintensiteten ble beregnet for ekvivalente refleksjoner. Samsvarsfaktoren for gjennomsnittet var 4,3 % basert på intensitet.
Strukturen ble løst ved direkte fremgangsmåter ved anvendelse av SIR2004. Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M., Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., og Spagna, R., J. Appl. Cryst. 2005, 38, 381. De gjenværende atomene ble lokalisert i på hverandre følgende differanse-fouriersynteser. Hydrogenatomer inngikk i forfiningen, men ble begrenset til å sitte på atomet som de er bundet til. Strukturen ble forfinet ved minste kvadraters metode på fulle matriser ved minimalisering av funksjonen:
Vekten w er definert som 1/[<j2(Fo2) + (0,0507P)2 + (0,0000P)], hvor P = (Fo2 +
2Fc2)/3.
Spredningsfaktorer ble tatt fra "International Tables for Crystallography".
International Tables for Crystallography, bind C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, Nederland, 1992, tabell 4.2.6.8 og 6.1.1.4. Av de 3676 refleksjonene som ble anvendt i forfiningene ble kun refleksjoner med Fo2>2<j( Fo2) for beregning av R. I alt 2844 refleksjoner ble anvendt i beregningen. Den avsluttende forfiningssyklus omfattet 252 variable parametere og konvergerte (den største parameterforskyvning var tilnærmet lik det beregnede standardavvik for parameteren) med uveide og veide samsvarsfaktorer på:
=; H » (/''2 ~ F/) Z V. «If " ■ I-• 0.0^1
Standardavviket for en observasjon av enhetsvekt var 1,014. Den høyeste topp i den endelige differanse-Fourier-analysen hadde en høyde på 0,22 e/Å3. Den minimalenegative topp hadde en høyde på -0,30 e/Å3. Faktoren for bestemmelse av denabsolutte struktur (Flack, H.D. Acta Cryst. 1983, A39, 876) ble forfinet til -0,04(8).
Et beregnet XRPD-mønster ble fremstilt for Cu-stråling ved anvendelse av Mercury1.3 og atomkoordinatene, romgruppen og enhetscelleparameterne fra enkeltkrystalldataene.
En oppsummering av krystalldataene og parametere for oppsamling av krystallografiske data for racemisk ilaprazol form A gis i tabell 8. Parameterne for den monokline celle og det beregnede volum er: a = 10,8006(9) Å, b = 7,3333(3) Å, c = 11,5247(10) Å, a= 90,00°, /3= 107,261(4)°, y= 90,00°, V= 871,69(11) Å3.
Formelvekten for ilaprazol form A er 366,44 g/mol med Z = 2 og en beregnet tetthet på 1,396 g cm-3. Romgruppen ble vist å være P2i. Kvaliteten av den erholdtestruktur er høy, som vist ved en R-verdi 0,041 (4,1 %). Vanligvis er R-verdier iområdet fra 0,02-0,06 for de mest pålitelig bestemte strukturer.
Tabell 8 Enkeltkrystalldata og parametere for dataoppsamling for racemisk ilaprazol form A.
formel
formelvekt
c19h18n4o2s
366,44
romgruppe
a, Å
h, Å
c, Å
b, grader
V, Å3
Z
dbcr., g cm
krystalldimensjoner, mm temperatur, K
stråling (bølgelengde, Å) monokromator
lineær absorpsjonskoeffisient, mm’1 benyttet absorpsjonskorreksjon transmisjonsfaktorer: min., maks. diffraktometer
h, k, /.område
20-område, grader
P2i (nr. 4) 10,8006(9) 7,3333(3) 11,5247(10) 107,261(4) 871,69(11) 2 1,396 0,44x0,035x0,13 150
Mo Ka (0,71073) grafitt 0,198 empirisk’ 0,94, 0,98
Nonius Kappa CCD
-13 til 14 -8 til 8 -14 til 144,54-54,94
mosaikkhet, grader
anvendte programmer
Fooo
veiing
1/[<j2(Fo2)4-(0,0507P)2 + (0,0000P)], hvor P = (Fo2 + 2Fc2)/3
oppsamlede data
unike data
R-int
data anvendt for forfining
grenseverdi anvendt for R-faktorberegninger
data med 1>2,0<j(I)
forfinet ekstinksjonskoeffisient
antall variabler
største forskyvning/beregnet i den avsluttende syklus
R(Fo)
Rw(Fo2)
tilpasningskvalitet
bestemmelse av absolutt struktur
0,54
SHELXTL
384,0
8027
3676
0,043
3676
Fo2 >2,0ct(Fo2)
2844
0,0300
0,01
0,041
0,091
1,014
Flackparameterb (-0,04(8))
"Otwinowski Z. & W. Methods Enzymol., 1997, 276, 307
bFlack, H.D. Acta Cryst, 1983 A39, 876.
En ORTEP-figur av racemisk ilaprazol form A vises I fig. 13. Atomene errepresentert ved anisotropiske termale ellipsoider med 50 % sannsynlighet. Bemerk at utseendet fra det andre oksygenatom som er koblet til sulfinylgruppen representerer den forstyrrelse som sannsynligvis skyldes nærvær av begge enantiomerer i enhetscellen. Andelen av enantiomerene ble forfinet til et forhold på tilnærmet 75:25. Hovedenantiomeren er representert med en heltrukket binding mellom S2 og O2a og den mindre hyppig forekommende enantiomer med en hul binding mellom S2 og O2b. Materialet ser ut til å være et medlem av en sjelden klasse av racemiske forbindelser hvor støkkiometrien mellom de to enantiomerene ikke har forholdet 1:1. Denne klassen av forbindelser betegnes noen ganger "unormale" racemater. Den asymmetriske enhet som vises i fig. 14 inneholder et enkelt ilaprazolmolekyl som viser et pakkingsarrangement i hvilket hvert fjerde molekyl er den minst hyppig forekommende enantiomer.
Pakkingsdiagrammer sett langs de krystallografiske aksene a, b og c vises i fig. 1416. Pakkingsarrangementet i form A-krystallstrukturen kan beskrives som flak avilaprazolmolekyler som ligger perpendikulært på den krystallografiske Z?-akse (fig.15). Den beregnede tetthet for form A-krystallstrukturen (1,396 g cm-3) er noehøyere enn form F-krystallstrukturen (1,391 g cm-3), noe som tyder på at form A vilvære den mest stabile form ved 150 K.
Hydrogenbindinger observeres mellom den sekundære amingruppen (N3) i benzimidazolringen i ett ilaprazolmolekyl og pyridinnitrogenatomet (N26) i et naboliggende ilaprazolmolekyl. Dette hydrogenbindingsnettverket danner klart av ilaprazolmolekyler som er rotert tilnærmet 90 % fra hverandre, noe som fører til et endimensjonalt hydrogenbindingsnettverk. En nærmere undersøkelse av strukturen viser to nære kontakter mellom de to oksygensetene i sulfinylgruppen. Det er en nær kontakt på tilnærmet 3,4 Å mellom oksygenatomet i hovedenantiomeren (O2a) og nitrogenatomet i den sekundære amingruppen (N3) i benzimidazolgruppen. Dette er
ikke en hydrogenbindingsinteraksjon, siden hydrogenatomet ikke er i en posisjon som tillater interaksjon med sulfinyloksygenatomet. Den andre nære kontakten på tilnærmet 3,3 Å mellom oksygenatomet i den minst hyppig forekommende enantiomer (O2b) og eterbindingen kan faktisk være en svakt frastøtende interaksjon grunnet de enslige elektronparene. Ingen andre mulige interaksjoner ble observert i krystallstrukturen.
Fig. 17 viser et beregnet XRPD-mønster for ilaprazol beregnet ut fraenkeltkrystalldataene. Det eksperimentelle XRPD-mønster for ilaprazol form Avises i fig. 5. Fig. 18 viser en sammenligning mellom det beregnede XRPD-mønsterog det eksperimentelle mønster for racemisk ilaprazol form A. Alle topper i det eksperimentelle mønster er representert i det beregnede XRPD-mønster, noe somviser at materialet totalt sett sannsynligvis er i én enkelt fase. De små forskyvningene i topplokalisasjonene skyldes sannsynligvis det faktum at det eksperimentelle pulvermønster ble oppsamlet ved romtemperatur mens enkeltkrystalldataene ble oppsamlet ved 150 K. Lave temperaturer anvendes ved analyse av enkeltkrystaller for å forbedre strukturens kvalitet.
Dersom materialet var en enkelt enantiomer, ville den absolutte konfigurasjon av molekylet kunne bestemmes ved analyse av krystallets unormale X-strålespredning.Forskjellene i intensiteten av den unormale spredning sammenlignes så med beregnede spredningsintensiteter for hver enantiomer. Disse målte og beregnede intensitetene kan så tilpasses en parameter, Flack-faktoren. Siden hvert krystallinneholder en blanding av enantiomerer og følgelig ikke er enantiorent, kan den absolutte konfigurasjon av modellen i fig. 13 ikke bestemmes på en unik måte ved hjelp av det foreliggende datasett.
Eksempel 3: Fremstilling og karakterisering av racemisk ilaprazol form F
Tilnærmet 153,4 mg racemisk ilaprazol form A ble tilsatt til en løsning som inneholdt 3 ml diklormetan (DCM) og 10 pl trietylamin (TEA). Det faste stoff ble oppløst ved anvendelse av ultralydbehandlingen. Løsningen ble filtrert gjennom et 0,2 pm nylonfilter over i en glassflaske og inkubert for avdamping ved romtemperatur. Et svakt farget fast stoff ble dannet tilnærmet 1 dag senere, og dette ble identifisert som form F.
Racemisk ilaprazol form F ble også fremstilt ved hjelp av følgende fremgangsmåte. Racemisk ilaprazol (0,5 g, form A) ble suspendert i EtOH/10 % vann (5 ml, 10 volumer) og omrørt ved 0°C i 24 timer. Det resulterende faste stoff ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 40°C for erholdelse av 0,44 g form K, 87,8 % gjenvinning. Racemisk ilaprazol (40 mg, form K) ble så suspendert i vannfri EtOH (2 ml, 50 vol) og omrørt ved en temperatur i området 5-20°C i 24 timer. Det
erholdte faste stoff ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 40 °C for erholdelse av form F. En suspensjonstemperatur på 6°C foretrekkes.
XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form F ble erholdt ved anvendelse av etInel XRG-3000 diffraktometer som beskrevet ovenfor. Målebetingelsene gis i tabell5 9. Fig. 19 viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form F. Tabell 10 angir
toppene som ble påvist i XRPD-mønsteret. Ut fra XRPD-mønsteret kan racemiskilaprazol form F karakteriseres ved topper ved 9,4°20 + 0,2°20; 17,5°20 + 0,2°20;
18,8°20 + 0,2°20 og 32,8°20 + 0,2 °20. En annen karakteristisk gruppering omfatter topper ved 7,9°20 ± 0,2°20; 28,8°20 + 0,2°20; 30,5°20 + 0,2°20; 31,9°20 + 0,2°20 10 og 35,8°20 + 0,2°20.
Tabell 9: Målebetingelser for XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form F
Målebetingelser:
Dataprosesseringsbetingelser:
Røntgenrør
Utjevning
[AUTO]
mål spenning
= Cu
= 40,0 (kV)
utjevningspunkter
= 11
strømstyrke
= 30,0 (mA)
Subtraksjon av bakgrunn antall prøvepunkter
[AUTO] = 13
Spalter divergensspalte
= 1,00000 (grader)
antall ganger gjentatt
= 30
spredningsspalte
= 1,00000 (grader)
Kal-a2 separat
[MANUELT]
mottakerspalte
= 0,15000 (mm)
Kal a2-forhold
= 50,0 (%)
Skanning
Søk etter topper
[AUTO]
drevakse
= 2teta/teta
differensialpunkter
= 11
skanningsområde
=2,507-39,987
FWHM-terskel
= 0,050 (grader)
skannemodus
= kontinuerlig skanning
intensitetsterskel
= 30 (ppm)
skanningshastighet avstand mellom målinger
= 0,0040 (grader/min.)
= 0,0200 (grader)
FWHM-forhold (n-l)/n
= 2
forinnstilt tid
= 300,00 (sek.)
Korreksjon av systemfeil:
Presis toppkorreksjon:
[NEI]
[NEI]
Tabell 10: Topposisjoner i XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form F
Topp nr.
Posisjon (°20 ± 0,2°20)
d-avstand
Intensitet
I/Io
7,9
11,2
8,5
10,4
1619
9,4
9,4
14,6
6,1
14,9
5,9
15,1
5,8
15,4
5,7
15,8
5,6
2600
17,5
5,1
18,8
4,7
19,2
4,6
19,5
4,5
20,0
4,4
20,3
4,4
20,6
4,3
21,0
4,2
2742
22,5
3,9
1327
23,5
3,8
23,7
3,7
24,6
3,6
25,0
3,6
25,9
3,4
26,8
3,3
27,1
3,3
27,8
3,2
28,5
3,1
28,8
3,1
29,5
3,0
29,8
3,0
30,1
3,0
30,5
2,9
31,9
2,8
32,8
2,7
33,1
2,7
35,8
2,5
Fig. 20 viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form F. Prøven viste etvekttap på 2,4 % opptil 150°C.
Fig. 21 viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form F. Endotermenbegynte ved 170°C (maks 173°C).
5 Fig. 22 viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form F. Topper nær 5,32ppm skyldes løsemiddel og ikke ilaprazol. Topper nær 1,0 og 2,5 ppm skyldes TEA, som anvendes for stabilisering av ilaprazol i løsning, og skyldes ikke ilaprazol.
Fig. 23 er 13C-CP/MAS-NMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazol form F.Spekteret er erholdt med glysin som ekstern referanse ved 176,5 ppm. Toppene i
10 13C-NMR-spekteret i fast tilstand gis i tabell 11.
Tabell 11: Topper i 13C-NMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazol form F
PPM
HØYDE
164,2
72,4
156,2
64,0
148,4
104,2
143,2
75,7
137,4
141,8
121,2
137,2
110,4
79,1
107,7
55,2
60,3
54,1
56,3
103,3
10,5
95,9
15 Fig. 24 viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form F. Tabell 12 angirabsorbanstoppene i IR-spekteret.
Tabell 12: Topper i IR-spekteret for racemisk ilaprazol form F
Posisjon:
721,3
Intensitet:
0,0746
Posisjon:
817,9
Intensitet:
0,0384
Posisjon:
833,0
Intensitet:
0,0296
Posisjon:
876,1
Intensitet:
0,0125
Posisjon:
895,1
Intensitet:
0,0074
Posisjon:
962,0
Intensitet:
0,0038
Posisjon:
1015,9
Intensitet:
0,0209
Posisjon:
1052,9
Intensitet:
0,0308
Posisjon:
1064,8
Intensitet:
0,0289
Posisjon:
1080,3
Intensitet:
0,0402
Posisjon:
1096,5
Intensitet:
0,0355
Posisjon:
1148,8
Intensitet:
0,0160
Posisjon:
1187,3
Intensitet:
0,0042
Posisjon:
1221,1
Intensitet:
0,0034
Posisjon:
1255,0
Intensitet:
0,0246
Posisjon:
1295,2
Intensitet:
0,0398
Posisjon:
1337,4
Intensitet:
0,0022
Posisjon:
1358,8
Intensitet:
0,0081
Posisjon:
1379,3
Intensitet:
0,0050
Posisjon:
1434,2
Intensitet:
0,0183
Posisjon:
1454,8
Intensitet:
0,0053
Posisjon:
1478,4
Intensitet:
0,0278
Posisjon:
1509,7
Intensitet:
0,0124
Posisjon:
1580,8
Intensitet:
0,0293
Posisjon:
1623,1
Intensitet:
0,0073
Posisjon:
1723,7
Intensitet:
0,00054
Posisjon:
1903,9
Intensitet:
0,00058
Posisjon:
2587,5
Intensitet:
0,0022
Posisjon:
2794,3
Intensitet:
0,0028
Posisjon:
2841,0
Intensitet:
0,0022
Posisjon:
2881,5
Intensitet:
0,0026
Posisjon:
2871,7
Intensitet:
0,0038
Posisjon:
3011,4
Intensitet:
0,0030
Posisjon:
3072,9
Intensitet:
0,0032
Posisjon:
3100,8
Intensitet:
0,0027
Posisjon:
3735,3
Intensitet:
0,0010
Fig. 25 viser RAMAN-spekteret for racemisk ilaprazol form F. Tabell 13 angirabsorbanstoppene i Ramanspekteret.
5 Tabell 13: Topper i Raman-spekteret for racemisk ilaprazol form F
Posisjon:
100,2
Intensitet:
2,257
Posisjon:
122,9
Intensitet:
2,700
Posisjon:
171,0
Intensitet:
1,653
Posisjon:
238,3
Intensitet:
1,247
Posisjon:
311,8
Intensitet:
1,028
Posisjon:
441,9
Intensitet:
1,048
Posisjon:
511,4
Intensitet:
1,464
Posisjon:
533,6
Intensitet:
1,198
Posisjon:
610,5
Intensitet:
6,403
Posisjon:
694,6
Intensitet:
4,080
Posisjon:
715,5
Intensitet:
2,084
Posisjon:
778,0
Intensitet:
1,180
Posisjon:
816,8
Intensitet:
2,217
Posisjon:
877,2
Intensitet:
1,112
Posisjon:
898,2
Intensitet:
0,895
Posisjon:
970,7
Intensitet:
1,336
Posisjon:
1020,8
Intensitet:
1,520
Posisjon:
1081,5
Intensitet:
1,116
Posisjon:
1101,4
Intensitet:
1,434
Posisjon:
1122,2
Intensitet:
1,769
Posisjon:
1182,2
Intensitet:
5,141
Posisjon:
1222,7
Intensitet:
2,099
Posisjon:
1269,0
Intensitet:
6,256
Posisjon:
1298,6
Intensitet:
2,538
Posisjon:
1312,2
Intensitet:
2,544
Posisjon:
1338,4
Intensitet:
15,434
Posisjon:
1360,2
Intensitet:
1,596
Posisjon:
1383,9
Intensitet:
1,700
Posisjon:
1432,8
Intensitet:
5,905
Posisjon:
1460,3
Intensitet:
2,586
Posisjon:
1511,7
Intensitet:
5,232
Posisjon:
1582,7
Intensitet:
2,970
Posisjon:
1624,4
Intensitet:
4,880
Posisjon:
2842,4
Intensitet:
1,136
Posisjon:
2934,0
Intensitet:
3,251
Posisjon:
3014,8
Intensitet:
2,247
Posisjon:
3073,7
Intensitet:
5,180
Posisjon:
3103,0
Intensitet:
2,744
Posisjon:
3131,0
Intensitet:
1,871
Posisjon:
3150,4
Intensitet:
1,583
Fig. 26 viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form F. DVS-isotermen viser etvekttap på 0,04 % ved 5 % RH, en vektøkning på 1,05 % fra 5-95 % RH og etvekttap på 1,33 % fra 95-5 % RH.
5 En røntgendiffraksjonsundersøkelse av enkeltkrystaller av racemisk ilaprazol form F ble utført ved anvendelse av krystaller erholdt fra en løsning i aceton/metylenklorid. En løsning av ilaprazol (~35,8 mg) og piperazin (~10,4 mg) ble fremstilt i en løsemiddelblanding med aceton (2,0 ml) og metylenklorid (0,5 ml) ved romtemperatur. Heksaner (5,0 ml) ble tilsatt for erholdelse av en turbid løsning.
10 Flasken ble forseglet og løsningen inkubert uforstyrret ved romtemperatur.
Krystaller av racemisk ilaprazol form F ble observert etter 6 dager og prøver tatt ut av utgangsprøven.
Data ble oppsamlet ved anvendelse av en fargeløs nål av racemisk ilaprazol form F med tilnærmede dimensjoner 0,44 x 0,13 x 0,10 mm som ble montert til en glassfiber i tilfeldig orientering. En innledende undersøkelse og dataoppsamling ble utført med Mo Ka-stråling (Å, = 0,71073 Å) i et Nonius Kappa CCD-diffraktometer.Forfininger ble utført i en LINUX PC ved anvendelse av SHELX97. Sheldrick, G.M. SHELX97, A Program for Crystal Structure Refinement, Gottingen Universitet, Tyskland, 1997.
Cellekonstanter og en orienteringsmatrise for dataoppsamlingen ble erholdt ved minste kvadraters forfining ved anvendelse av innstillingsvinklene for 22729 refleksjoner i området 2° < 0 < 27°. Den forfinede mosaikkhet fra DENZO/SCALEPACK (Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276, 307) er 0,85°, noe som viser en moderat til dårlig krystallkvalitet. Romgruppen ble bestemt ved hjelp av programmet XREP. Bruker, XPREP i SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USE, 2002. Ut fra det systematiske nærvær av følgende betingelser; hOl h+l=2n, OkO k=2n og ut fra den påfølgende minste kvadraters forfining ble romgruppen bestemt til å være P2i/n (nr. 14). Data ble oppsamlet til en maksimal 20 verdi på 54,94° ved en temperatur på 150 + 1 K.
Datareduksjonen ble oppnådd som følger. Rammene ble integrert med DENZOSMN. Otwinowski et al., supra. I al 22729 refleksjoner ble oppsamlet, av hvilke 2277 var unike. Lorentz-korreksjon og polariseringskorreksjon ble benyttet pådataene. Den lineære absorpsjonskoeffisient er 2,0 cm-1 for Mo Ka-stråling. Enempirisk absorpsjonskorreksjon erholdt ved anvendelse av SCALEPACK (Otwinowski et al., supra) ble benyttet. Transmisjonskoeffisientene varierte fra 0,912-0,981. Gjennomsnittsintensiteten ble beregnet for ekvivalente refleksjoner.En sekundær ekstinksjonskonstruksjon ble benyttet. Den endelige koeffisient, forfinet ved hjelp av minste kvadraters metode, var 0,0010000 (i absolutte enheter). Samsvarsfaktoren for gjennomsnittsberegningen var 5,4 % basert på intensiteten.
Strukturen ble løst ved direkte fremgangsmåter ved anvendelse av PATTY i DIRDIF99. P.T. Beurskens, G. Beurskens, R. deGelderS. Garcia-Granda, R.O.Gould, R. Israel og J.M.M. Smits, The DIRDIF-99 Program System.
Crystallography Laboratory, Univ, of Nijmegen, Nederland, 1999. De gjenværende atomene ble lokalisert i på hverandre følgende differanse-Fourier-synteser.
Hydrogenatomer inngikk i forfiningen, men ble begrenset til å ligge på atomet som de er bundet til. Strukturen ble forfinet ved minste kvadraters metode på fulle matrikser ved minimalisering av funksjonen:
Vekte w er definert som 1 /[c2(Fo2)+(0,1403P)2+(0,5425P)], hvor P = (Fo2+2Fc2)/3.
Spredningsfaktorer ble tatt fra "International Tables for Crystallography". International Tables for Crystallography, bind C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, Nederland, 1992, tabell 4.2.6.8 og 6.1.1.4. Av de 2277 refleksjonene som ble anvendt i forfiningene ble kun refleksjoner med Fo2 >2<j(Fo2) anvendt for beregning av Å. I alt 1706 refleksjoner ble anvendt i beregningen. Den avsluttende forfiningssyklus omfattet 252 variable parametere og konvergerte (den største parameterforskyvning var i det vesentlige lik parameterens beregnede standardavvik) med uveide og veide samsvarsfaktorer på:
C X- F/ y /x «(f/)2 ] = 0.174
•X'
Standardavviket for en observasjon av enhetsvekt var 1,07. Den høyeste topp i den endelige differanse-Fourier hadde en høyde på 0,63 e/Å3. Den minste negative topphadde en høyde på -0,46 e/Å3.
Et beregnet XRPD-mønster ble fremstilt for Cu //«-stråling ved anvendelse avMercury v 1.3 (Bruno, I.J. Cole, J.C. Edgington, P.R. Kessler, M.K. Macrae, C.F. McCabe, P. Pearson, J. and Taylor, R. Acta Crystallogr., 2002 B58, 389) og atomkoordinater, romgruppe og enhetscelleparametere fra enkeltkrystalldataene.
ORTEP-diagrammet ble fremstilt ved anvendelse av ORTEP III. Johnson, C.K.ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, USA 1996.OPTEP-3 for Windows VI.05, Farrugia, L.J., J. Appl. Cryst. 1997, 30, 565.Atomene er representert ved anisotropiske termale ellipsoider med 50 % sannsynlighet. Pakkingsdiagrammene ble fremstilt ved anvendelse av modelleringsprogramvaren CAMERON (Watkin, D. J.; Prout, C.K.; Pearce, L.J. CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford, 1996). Hydrogenbindinger er representert som prikkede linjer. Ytterligere figurer ble fremstilt ved anvendelse av modelleringsprogramvaren Mercury 1.3.
En oppsummering av krystalldataene og oppsamlingsparameterne for de krystallografiske data for racemisk ilaprazol form F gis i tabell 14. Den monokline celles parametere og beregnede volum er: a = 11,8469(8) Å, b = 7,2242(3) Å, c = 20,9109(16) Å, a= 90,00°, /3= 102,224(3)°, y= 90,00°, V= 1749,07(19) Å3. Formelvekten for ilaprazol form F er 366,44 g/mol og gir med Z = 4 en beregnet tetthet på 1,391 g cm-3. Romgruppen ble bestemt til å være P2i/n. Kvaliteten av denerholdte struktur er moderat, som vist ved en R-verdi på 0,066 (6,6 %). Vanligvisangis R-verdier i området fra 0,02 til 0,06 for de mest pålitelig bestemte strukturer.Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer, 2. utgave, Oxford University Press: New York, 1985, s. 87.
Tabell 14. Enkeltkrystalldata og parametere for dataoppsamling for ilaprazol form F
formel
c19H18N4o2s
formelvekt
366,44
romgruppe
P2i (nr. 14)
a, Å
11,8469(8)
b, Å
7,2242(3)
c, Å
20,9109(16)
b, grader
102,224(3)
V, Å3
1749,07(19)
Z
dbcr., g cm
1,391
krystalldimensjoner, mm
0,44x0,13x0,10
temperatur, K
stråling (bølgelengde, Å)
Mo Ka (0,71073)
monokromator
grafitt
lineær absorpsjonskoeffisient, mm’1
0,197
benyttet absorpsjonskorreksjon
empirisk’
transmisjonsfaktorer: min., maks.
0,912, 0,981
diffraktometer
Nonius Kappa CCD
h, k, /.område
0-15 0-9 -27 til 26
20-område, grader
4,73-54,95
mosaikkhet, grader
0,85
anvendte programmer
SHELXTL
Fooo
768,0
veiing
l/[tf2(Fo2)+(0,1403P)2 + 0,5425P], hvor P = (Fo2 + 2Fc2)/3
oppsamlede data
22729
unike data
2277
R-int
0,054
data anvendt for forfining
2277
grenseverdi anvendt for R-faktorberegninger
Fo2 >2,0ct(Fo2)
data med 1>2,0<j(I)
1706
forfinet ekstinksjonskoeffisient
0,0010
antall variabler
største forskyvning/beregnet i den avsluttende syklus
0,00
R(Fo)
0,066
Rw(Fo2)
0,174
tilpasningskvalitet
1,072
aOtwinowski Z. & Minor W. Methods EnzymoL, 1997, 276, 307
5 En ORTEP-figur av racemisk ilaprazol form F vises i fig. 27. Atomene errepresentert ved anisotropiske termale ellipsoider med 50 % sannsynlighet. Oksygenatomet i sulfinylgruppen er uordnet, grunnet nærvær av begge enantiomerer i enhetscellen. Andelen av enantiomerene ble forfinet til et forhold på tilnærmet 86:14. ORTEP-diagrammet (fig. 27) viser hovedenantiomeren ved en heltrukket
10 binding mellom S2 og OlOa og den minst hyppig forekommende enantiomer med en hul binding mellom S2 og OlOb. Materialet ser ut til å være et eksempel på en sjelden klasse av forbindelser som betegnes "unormale" racemater, i hvilke støkkiometrien mellom de to enantiomerene ikke gir et forhold på 1:1.
Pakkingsdiagrammer sett langs de krystallografiske aksene a, b og c vises i fig. 2815 30. Pakkingsarrangementet av ilaprazolmolekyler i form F-krystallstrukturen kan
beskrives som flak av ilaprazolmolekyler som ligger perpendikulært på den
krystallografiske Z?-akse (fig. 29). Dersom ilaprazolmolekylet fra dennekrystallstrukturen (fig. 27) og ilaprazolmolekylet fra form A-krystallstrukturen (fig.13) legges over hverandre, observeres en signifikant likhet mellom ilaprazolmolekylenes konformasjon i de to krystallstrukturene. Form Fkrystallstrukturen består av lag av ilaprazolmolekyler som er pakket i et alternerende AB AB-arrangement.
Hydrogenbindinger ble observert mellom den sekundære amingruppe (N3) i benzimidazolringen i ett ilaprazolmolekyl og pyridinnitrogenatomet (N16) i et nabomolekyl, noe som fører til et hydrogenbindingsmønster som ligner mønsteret observert for racemisk ilaprazol form A. En nærmere undersøkelse av strukturen viser to nære kontakter mellom de to oksygensetene i sulfinylgruppen. Det er en nær kontakt på tilnærmet 3,2 Å mellom oksygenatomet i hovedenantiomeren (OlOa) og nitrogenatomet i den sekundære amingruppe (N3) i benzimidazolgruppen. Dette er ikke en mulig hydrogenbindingsinteraksjon, siden hydrogenatomet ikke ligger i en posisjon som tillater interaksjon med sulfinyloksygenatomet. Den andre nære kontakten på tilnærmet 3,0 Å skjer mellom oksygenatomet i den minst hyppig forekommende enantiomer (OIOb) og oksygenatomet i eterbindingen (0131).
Denne nære kontakten er sannsynligvis en svakt frastøtende interaksjon, siden den kortere avstanden (3,0 Å for form F og 3,4 Å for form A) ser ut til å være forbundet med andelen av den minst hyppig forekommende enantiomer (~14 % form F og ~25 % for form A).
Selv om molekylkonformasjonene ligner mye på hverandre er pakningen i de to formene forskjellig. Pakkingen langs den krystallografiske Z?-akse for racemiskilaprazol form A og form F vises i fig. 31.1 form A-krystallstrukturen ligger lageneparallelt med den krystallografiske c-akse, mens lagene i form F liggerperpendikulært på c-aksen. Lagene gjentas på en alternerende måte for form Fkrystallstrukturen, noe som er årsak til fordoblingen av c-akseparameteren. Denberegnede tetthet for form A-krystallstrukturen (1,396 g cm-3) er noe høyere enn forform S-krystallstrukturen (1,391 g cm-3), noe som tyder på at form A vil være denmest stabile ved 0 K.
Fig. 31 viser et beregnet XRPD-mønster for ilaprazol form F, erholdt fraenkeltkrystalldataene. Det eksperimentelle XRPD-mønster av ilaprazol form F visesi fig. 32, mens en sammenligning av det beregnede og eksperimentelle pulverdiffraksjonsmønster vises i fig. 33. Alle topper i de eksperimentelle mønstre er representert i det beregnede XRPD-mønster, noe som viser at materialet totaltsett sannsynligvis er en enkelt fase. De små forskyvningene i topplokalisering skyldes sannsynligvis det faktum at det eksperimentelle pulvermønster ble oppsamlet ved romtemperatur mens enkeltkrystalldataene ble oppsamlet ved 150 K. Lave tempraturer anvendes ved analyse av enkeltkrystaller for å forbedre strukturens kvalitet.
Eksempel 4: Fremstilling og karakterisering av racemisk ilaprazol form I
En løsning som inneholdt 3 ml metanol (MeOH) og 10 pl trietylamin (TEA) ble mettet med racemisk ilaprazol form A ved ultralydbehandling med overskudd av faststoff i tilnærmet 3 min. Den resulterende suspensjon ble filtrert gjennom et 0,2 pm nylonfilter over i en glassflaske. Flasken ble korket og plassert i en fryseboks. Det resulterende hvite, faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering tilnærmet 2 dager senere som metanolsolvatet, form G, som antas å være et variabelt solvat. En liten spatelspiss av form G (f.eks. > 30 mg) ble plassert i en 3,7 ml glassflaske. Den åpne flasken ble eksponert overfor romtemperatur under vakuum. Et hvitt fast stoff forelå tilnærmet én dag senere som form I.
XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form I ble erholdt ved anvendelse et av InelXRG-3000 diffraktometer som beskrevet ovenfor. Målebetingelsene er gitt i tabell15. Fig. 43 viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form I. Tabell 16 angirtoppene som ble påvist i XRPD-mønsteret. Ut fra XRPD-mønsteret kan racemiskilaprazol form I karakteriseres ved topper ved 11,9°20 + 0,2°20; 17,1°20 + 0,2°20; 21,5°20 + 0,2°20 og 25,1°20 + 0,2°20. En annen karakteristisk gruppering omfatter topper ved 5,920 + 0,2°20; 12,2 20 + 0,2°20 og 35,6 20 + 0,2°20.
Tabell 15: Målebetingelser for XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form I.
Målebetingelser:
Dataprosesseringsbetingelser:
Røntgenrør
Utjevning
[AUTO]
mål spenning
= Cu
= 40,0 kV)
utjevningspunkter
= 11
strømstyrke
= 30,0 (mA)
Subtraksjon av bakgrunn antall prøvepunkter
[AUTO] = 13
Spalter divergensspalte
= 1,00000 (grader)
antall ganger gjentatt
= 30
spredningsspalte
= 1,00000 (grader)
Kal-a2 separat
[MANUELT]
mottakerspalte
= 0,15000 (mm)
Kal a2-forhold
= 50,0 (%)
Skanning
Søk etter topper
[AUTO]
drevakse
= 2teta/teta
differensialpunkter
= 11
skanningsområde
=2,507-39,987
FWHM-terskel
= 0,050 (grader)
skannemodus
= kontinuerlig skanning
intensitetsterskel
= 30 (ppm)
skanningshastighet avstand mellom målinger
= 0,0040 (grader/min.)
= 0,0200 (grader)
FWHM-forhold (n-l)/n
= 2
forinnstilt tid
= 3000,00 (sek.)
Korreksjon av systemfeil:
Presis toppkorreksjon:
[NEI]
[NEI]
Tabell 16: Topposisjoner i XRPD-mønsteret for ilaprazol form I
Topp nr.
Posisjon (°20 ± 0,2°20)
d-avstand
Intensitet
I/Io
5,9
15,0
3236
6,5
13,7
11,4
7,8
11,9
7,5
1453
12,2
7,2
13,0
6,8
15,1
5,8
15,8
5,6
16,2
5,5
17,1
5,2
17,5
5,1
17,8
5,0
18,1
4,9
20,6
4,3
21,5
4,1
21,7
4,1
24,6
3,6
25,1
3,5
25,3
3,5
25,7
3,5
35,6
2,5
Fig. 35 viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form I. Prøven viste etvekttap på 0,9 % opptil 30°C og et vekttap på 0,4 % mellom 30 og 120°C.
Fig. 36 viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form I. Endotermenbegynte ved 113°c (maks 134°C).
Fig. 37 viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form I. Topper nær 5,32ppm skyldes løsemiddel og ikke ilaprazol. Topper nær 1,0 og 2,5 ppm skyldes TEA, som anvendes for stabilisering av ilaprazol i løsning, og skyldes ikke ilaprazol.
Fig. 38 er IR-spekteret for racemisk ilaprazol form I. Tabell 17 angir
5 absorbanstoppene i IR-spekteret.
Tabell 17: Topper i IR-spekteret for racemisk ilaprazol form I.
Posisjon:
716,8
Intensitet:
0,0196
Posisjon:
729,6
Intensitet:
0,0262
Posisjon:
744,1
Intensitet:
0,0620
Posisjon:
780,3
Intensitet:
0,0037
Posisjon:
810,6
Intensitet:
0,0407
Posisjon:
825,0
Intensitet:
0,0488
Posisjon:
838,3
Intensitet:
0,0278
Posisjon:
857,0
Intensitet:
0,0163
Posisjon:
880,8
Intensitet:
0,0124
Posisjon:
890,5
Intensitet:
0,0160
Posisjon:
906,6
Intensitet:
0,0124
Posisjon:
951,5
Intensitet:
0,0108
Posisjon:
960,8
Intensitet:
0,0138
Posisjon:
1015,6
Intensitet:
0,0133
Posisjon:
1021,5
Intensitet:
0,0128
Posisjon:
1057,0
Intensitet:
0,115
Posisjon:
1077,1
Intensitet:
0,0548
Posisjon:
1101,0
Intensitet:
0,0396
Posisjon:
1151,4
Intensitet:
0,0111
Posisjon:
1193,5
Intensitet:
0,0082
Posisjon:
1220,1
Intensitet:
0,0099
Posisjon:
1248,7
Intensitet:
0,0217
Posisjon:
1259,9
Intensitet:
0,0222
Posisjon:
1267,8
Intensitet:
0,0227
Posisjon:
1296,6
Intensitet:
0,0558
Posisjon:
1338,8
Intensitet:
0,0042
Posisjon:
1359,1
Intensitet:
0,0112
Posisjon:
1375,5
Intensitet:
0,0032
Posisjon:
1390,2
Intensitet:
0,0072
Posisjon:
1421,3
Intensitet:
0,0266
Posisjon:
1462,3
Intensitet:
0,0146
Posisjon:
1482,5
Intensitet:
0,0436
Posisjon:
1521,2
Intensitet:
0,0148
Posisjon:
1585,4
Intensitet:
0,0487
Posisjon:
1627,3
Intensitet:
0,0103
Posisjon:
1774,6
Intensitet:
0,00059
Posisjon:
1869,5
Intensitet:
0,00049
Posisjon:
2589,6
Intensitet:
0,0052
Posisjon:
2658,0
Intensitet:
0,0045
Posisjon:
2751,5
Intensitet:
0,0046
Posisjon:
2841,8
Intensitet:
0,0040
Posisjon:
2876,7
Intensitet:
0,0039
Posisjon:
2937,2
Intensitet:
0,0079
Posisjon:
2980,8
Intensitet:
0,0079
Posisjon:
3006,7
Intensitet:
0,0040
Posisjon:
3095,2
Intensitet:
0,0030
Posisjon:
3481,1
Intensitet:
0,00066
Fig. 39 viser RAMAN-spekteret for racemisk ilaprazol form I. Tabell 18 angirabsorbanstoppene i Raman-spekteret.
Tabell 18: Topper i Raman-spekteret for racemisk ilaprazol form I.
Posisjon:
402,5
Intensitet:
6,251
Posisjon:
423,4
Intensitet:
4,046
Posisjon:
439,3
Intensitet:
6,695
Posisjon:
467,2
Intensitet:
1,280
Posisjon:
508,9
Intensitet:
6,226
Posisjon:
537,0
Intensitet:
7,294
Posisjon:
575,9
Intensitet:
2,058
Posisjon:
602,1
Intensitet:
14,741
Posisjon:
608,4
Intensitet:
19,813
Posisjon:
625,0
Intensitet:
3,686
Posisjon:
641,3
Intensitet:
0,343
Posisjon:
671,9
Intensitet:
6,680
Posisjon:
687,4
Intensitet:
10,109
Posisjon:
705,1
Intensitet:
18,324
Posisjon:
715,2
Intensitet:
40,085
Posisjon:
746,3
Intensitet:
0,223
Posisjon:
757,2
Intensitet:
0,657
Posisjon:
779,3
Intensitet:
13,833
Posisjon:
814,4
Intensitet:
7,625
Posisjon:
824,3
Intensitet:
3,724
Posisjon:
839,5
Intensitet:
3,268
Posisjon:
858,2
Intensitet:
0,596
Posisjon:
872,3
Intensitet:
2,936
Posisjon:
883,2
Intensitet:
3,271
Posisjon:
892,6
Intensitet:
2,679
Posisjon:
906,6
Intensitet:
3,272
Posisjon:
937,9
Intensitet:
0,628
Posisjon:
964,6
Intensitet:
12,167
Posisjon:
1022,4
Intensitet:
5,498
Posisjon:
1058,4
Intensitet:
8,147
Posisjon:
1078,3
Intensitet:
11,286
Posisjon:
1105,5
Intensitet:
12,333
Posisjon:
1122,2
Intensitet:
13,568
Posisjon:
1153,0
Intensitet:
1,822
Posisjon:
1195,6
Intensitet:
18,478
Posisjon:
1218,6
Intensitet:
11,741
Posisjon:
1248,5
Intensitet:
17,145
Posisjon:
1271,0
Intensitet:
66,038
Posisjon:
1298,3
Intensitet:
19,951
Posisjon:
1312,9
Intensitet:
12,236
Posisjon:
1338,2
Intensitet:
115,936
Posisjon:
1390,7
Intensitet:
14,399
Posisjon:
1430,2
Intensitet:
33,921
Posisjon:
1463,4
Intensitet:
22,573
Posisjon:
1486,0
Intensitet:
7,195
Posisjon:
1520,5
Intensitet:
33,708
Posisjon:
1585,5
Intensitet:
21,258
Posisjon:
1628,5
Intensitet:
27,280
Posisjon:
2537,6
Intensitet:
0,355
Posisjon:
2738,6
Intensitet:
1,268
Posisjon:
2842,7
Intensitet:
10,481
Posisjon:
2938,7
Intensitet:
35,252
Posisjon:
2980,1
Intensitet:
25,665
Posisjon:
3007,6
Intensitet:
10,180
Posisjon:
3065,6
Intensitet:
19,538
Posisjon:
3095,0
Intensitet:
20,168
Posisjon:
3106,0
Intensitet:
13,334
Posisjon
3127,2
Intensitet:
14,441
Fig. 40 viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form I. DVS-isotermen viser etvekttap på 0,1 % ved 5 % RH, en vektøkning på 4,2 % fra 5-95 % RH og et vekttappå 4,2 % fra 95-5 % RH.
Eksempel 5: Fremstilling og karakterisering av racemisk ilaprazol form B.
En løsning inneholdende 10 ml aceton ble mettet med ilaprazol form A ved ultralydbehandling med overskudd av fast stoff i tilnærmet 5 min. ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon ble filtrert gjennom et 0,2 pm nylonfilter over i en glassflaske. Flasken ble korket og plassert i et kjøleskap. Det resulterende hvite faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering 11 dager senere som form B.
XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form B ble erholdt ved anvendelse av etInel XRG-3000 diffraktometer som beskrevet ovenfor. Betingelsene er gitt i tabell19. Fig. 41 viser XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form B. Tabell 20 angirtoppene som ble påvist i XRPD-mønsteret. Ut fra XRPD-mønsteret kan racemiskilaprazol form B karakteriseres ved topper ved 6,8°20 + 0,2°20; 9,1°20 + 0,2°20; 22,0°20 + 0,2°20 og 25,5°20 + 0,2°20. En annen karakteristisk gruppering omfatter topper ved 3,7°20 ± 0,2°20; 6,0°20 + 0,2°20; 6,8°20 ± 0,2°20; 9,1°20 ± 0,2°20; 12,1°20 + 0,2°20 og 31,4°20 + 0,2°20.
Tabell 19: Målebetingelser for XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form B.
Målebetingelser:
Dataprosesseringsbetingelser:
Røntgenrør
Utjevning
[AUTO]
mål spenning
= Cu
= 40,0 kV)
utjevningspunkter
= 23
strømstyrke
= 30,0 (mA)
Subtraksjon av bakgrunn antall prøvepunkter
[AUTO] = 27
Spalter divergensspalte
= 1,00000 (grader)
antall ganger gjentatt
= 30
spredningsspalte
= 1,00000 (grader)
Kal-a2 separat
[MANUELT]
mottakerspalte
= 0,15000 (mm)
Kal a2-forhold
= 50,0 (%)
Skanning
Søk etter topper
[AUTO]
drevakse
= 2teta/teta
differensialpunkter
= 21
skanningsområde
=2,519-39,979
FWHM-terskel
= 0,050 (grader)
skannemodus
= kontinuerlig skanning
intensitetsterskel
= 30 (ppm)
skanningshastighet avstand mellom målinger
= 0,0040 (grader/min.)
= 0,0200 (grader)
FWHM-forhold (n-l)/n
= 2
forinnstilt tid
= 300,00 (sek.)
Korreksjon av systemfeil:
Presis toppkorreksjon:
[NEI]
[NEI]
Tabell 20: Topposisjoner i XRPD-mønsteret for ilaprazol form B
Topp nr.
Posisjon (°20 ± 0,2°20)
d-avstand
Intensitet
I/Io
3,7
23,9
6,0
14,8
6,8
12,9
1227
1000
9,1
9,7
11,8
7,5
12,1
7,3
12,6
7,0
14,8
6,0
15,8
5,6
18,1
4,9
19,4
5,6
20,2
4,4
20,7
4,3
21,2
4,2
22,0
4,0
22,7
3,9
23,2
3,8
23,6
3,8
24,1
3,7
24,4
3,6
25,5
3,5
26,7
3,3
27,2
3,3
27,8
3,2
29,1
3,1
31,4
2,8
Fig. 42 viser TGA-termogrammet for racemisk ilaprazol form B. Prøven viste etvekttap på 0,2 % opptil 150°C og et vekttap på 5,8 % mellom 150 og 175°C.
Fig. 43 viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form B. Endotermenbegynte ved 159°C (maks 163°C).
5 Fig. 44 viser proton-NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form B. Topper nær 5,32ppm skyldes løsemiddel og ikke ilaprazol. Topper nær 1,0 og 2,5 ppm skyldes TEA, som anvendes for stabilisering av ilaprazol i løsning, og skyldes ikke ilaprazol.
Fig. 45 viser 13C-CP/MAS-NMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazol formB. Spekteret er erholdt med glysin som ekstern referanse 176,5 ppm. Toppene i 13C10 NMR-spekteret i fast fase er angitt i tabell 21.
Tabell 21: Topper i 13C-NMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazol, formB.
PPM
HØYDE
163,5
99,8
155,0
62,2
152,2
77,5
149,5
58,7
142,2
80,6
135,7
104,3
121,5
65,4
118,3
141,8
116,2
88,5
110,3
53,5
107,8
44,0
104,5
94,3
55,7
117,1
11,5
85,4
Fig. 46 viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form B. Tabell 22 angir15 absorbanstoppene i IR-spekteret.
Tabell 22: Topper i IR-spekteret av racemisk ilaprazol form B.
Posisjon:
715,4
Intensitet:
0,0125
Posisjon:
732,2
Intensitet:
0,0730
Posisjon:
758,2
Intensitet:
0,0131
Posisjon:
810,3
Intensitet:
0,0464
Posisjon:
829,0
Intensitet:
0,0126
Posisjon:
864,1
Intensitet:
0,0100
Posisjon:
892,2
Intensitet:
0,0101
Posisjon:
953,4
Intensitet:
0,0053
Posisjon:
971,1
Intensitet:
0,0089
Posisjon:
1014,2
Intensitet:
0,0154
Posisjon:
1043,6
Intensitet:
0,0534
Posisjon:
1058,1
Intensitet:
0,0339
Posisjon:
1069,6
Intensitet:
0,0229
Posisjon:
1088,9
Intensitet:
0,0406
Posisjon:
1112,4
Intensitet:
0,0120
Posisjon:
1128,3
Intensitet:
0,0029
Posisjon:
1162,3
Intensitet:
0,0051
Posisjon:
1192,0
Intensitet:
0,0026
Posisjon:
1216,2
Intensitet:
0,0077
Posisjon:
1256,1
Intensitet:
0,0173
Posisjon:
1270,0
Intensitet:
0,0283
Posisjon:
1292,8
Intensitet:
0,0366
Posisjon:
1339,6
Intensitet:
0,0051
Posisjon:
1357,2
Intensitet:
0,0073
Posisjon:
1382,1
Intensitet:
0,0107
Posisjon:
1389,9
Intensitet:
0,0161
Posisjon:
1410,2
Intensitet:
0,0205
Posisjon:
1431,3
Intensitet:
0,0194
Posisjon:
1454,8
Intensitet:
0,0124
Posisjon:
1476,5
Intensitet:
0,0258
Posisjon:
1519,9
Intensitet:
0,0179
Posisjon:
1580,4
Intensitet:
0,0368
Posisjon:
1632,2
Intensitet:
0,0088
Posisjon:
1651,4
Intensitet:
0,00090
Posisjon:
1695,3
Intensitet:
0,0011
Posisjon:
1717,0
Intensitet:
0,00097
Posisjon:
2561,9
Intensitet:
0,00043
Posisjon:
2835,2
Intensitet:
0,0018
Posisjon:
2888,8
Intensitet:
0,0028
Posisjon:
2937,5
Intensitet:
0,0035
Posisjon:
2964,4
Intensitet:
0,0028
Posisjon:
3062,7
Intensitet:
0,0031
Posisjon:
3103,4
Intensitet:
0,0047
Posisjon:
3197,1
Intensitet:
0,0090
Fig. 47 viser RAMAN-spekteret for racemisk ilaprazol form B. Tabell 23 angirabsorbanstoppene i Ramanspektert.
5 Tabell 23: Topper i Ramanspekteret for racemisk ilaprazol form B.
Posisjon:
402,3
Intensitet:
3,360
Posisjon:
419,7
Intensitet:
3,450
Posisjon:
437,4
Intensitet:
4,555
Posisjon:
469,0
Intensitet:
3,223
Posisjon:
492,9
Intensitet:
2,746
Posisjon:
510,3
Intensitet:
3,524
Posisjon:
536,4
Intensitet:
2,993
Posisjon:
593,1
Intensitet:
3.826
Posisjon:
612,8
Intensitet:
3,449
Posisjon:
623,2
Intensitet:
2,192
Posisjon:
638,2
Intensitet:
1,651
Posisjon:
669,8
Intensitet:
2,705
Posisjon:
694,0
Intensitet:
11,100
Posisjon:
704,1
Intensitet:
9,112
Posisjon:
732,1
Intensitet:
10,557
Posisjon:
754,1
Intensitet:
20,453
Posisjon:
816,5
Intensitet:
9,149
Posisjon:
828,4
Intensitet:
4,623
Posisjon:
874,1
Intensitet:
4,017
Posisjon:
893,0
Intensitet:
6,371
Posisjon:
954,1
Intensitet:
10,071
Posisjon:
969,7
Intensitet:
18,993
Posisjon:
1015,6
Intensitet:
12,072
Posisjon:
1045,9
Intensitet:
4,196
Posisjon:
1055,6
Intensitet:
5,091
Posisjon:
1068,8
Intensitet:
6,913
Posisjon:
1094,8
Intensitet:
9,593
Posisjon:
1110,4
Intensitet:
7,641
Posisjon:
1128,3
Intensitet:
23,427
Posisjon:
1166,2
Intensitet:
13,097
Posisjon:
1192,1
Intensitet:
5,552
Posisjon:
1216,8
Intensitet:
15,624
Posisjon:
1271,3
Intensitet:
59,718
Posisjon:
1292,5
Intensitet:
13,415
Posisjon:
1306,1
Intensitet:
27,370
Posisjon:
1340,8
Intensitet:
93,661
Posisjon:
1390,2
Intensitet:
47,334
Posisjon:
1406,0
Intensitet:
24,397
Posisjon:
1436,3
Intensitet:
30,633
Posisjon:
1460,1
Intensitet:
16,408
Posisjon:
1482,5
Intensitet:
10,635
Posisjon:
1518,8
Intensitet:
35,366
Posisjon:
1579,7
Intensitet:
12,771
Posisjon:
1590,8
Intensitet:
17,002
Posisjon:
1633,4
Intensitet:
34,488
Posisjon:
2737,0
Intensitet:
1,265
Posisjon:
2835,7
Intensitet:
8,761
Posisjon:
2890,1
Intensitet:
15,700
Posisjon:
2907,8
Intensitet:
16,669
Posisjon:
2936,8
Intensitet:
15,868
Posisjon:
2964,3
Intensitet:
6,875
Posisjon:
3006,0
Intensitet:
6,752
Posisjon:
3019,8
Intensitet:
9,329
Posisjon:
3065,1
Intensitet:
24,167
Posisjon:
3093,7
Intensitet:
10,661
Posisjon:
3101,5
Intensitet:
11,283
Posisjon:
3130,5
Intensitet:
15,490
Fig. 48 viser DVS-isotermen for racemisk ilaprazol form B. DVS-isotermen viser etvekttap på 0,03 % ved 5 % RH, en vektøkning på 0,04 % fra 5-95 % RH og etvekttap på 0,00 % fra 95-5 % RH.
5 Eksempel 6: Undersøkelser av løseligheten av ilaprazol
Løseligheten av racemisk ilaprazol form A, B og F, ble analysert ved å eksponere dem overfor forskjellige etanolløsninger med forskjellig pH i 1 time. Analyser ble utført i duplikat for hver prøve en annen dag. Løseligheten i 100 % etanol (uten justering av pH) vises i den første kolonnen. Forskjellige andre vandige løsninger
10 (87,5 %, 75 %, 62,5 % og 50 % etanol) med varierende tilsynelatende pH (7, 8, 9,
10 og 11) ble også evaluert. Alle verdier nedenfor er gjennomsnittet fra to preparater i duplikat analysert på forskjellige dager. Resultatene vises i tabell 24.
Tabell 24: Løselighet av racemisk ilaprazol A, B og F i forskjellige etanolløsninger
Form
Løselighet (mg/ml)
Etanol
100 %
87,50 %
75 %
62,50
50 %
A
pH 7
6,47
13,13
2,80
pH 8
6,47
15,18
7,18
pH 9
6,47
14,94
3,99
pH 10
6,47
18,15
9,48
pH 11
6,47
16,25
6,21
B
pH 7
8,38
18,86
3,62
pH 8
8,38
21,65
9,56
pH 9
8,38
20,61
4,73
pH 10
8,38
24,35
11,86
pH 11
8,38
22,34
7,27
F
pH 7
7,04
14,82
2,73
pH 8
7,04
17,83
7,4
pH 9
7,04
16,11
3,54
pH 10
7,04
20,25
9,51
pH 11
7,04
18,01
5,79
Løseligheten av ilaprazol form A, B og F ble analysert ved å eksponere dem overfor 90 % etanolløsninger ved forskjellig pH i 1 time. Analysene ble gjentatt nok en
5 gang for å kontrollere resultatenes reproduserbarhet. Resultatene vises i tabell 25.
Tabell 25: Løseligheten av racemisk ilaprazol form A og F i forskjellige pH-miljøer
Form
Løselighet (mg/ml)
PH
7,0
7,5
8,0
8,5
9,0
9,5
10,0
10,5
11,0
A
Dag 1
14,82
15,27
15,51
16,05
16,99
17,66
18,30
18,47
17,63
Dag 2
15,77
15,45
15,90
16,66
17,66
19,30
19,79
19,85
19,22
Gj.snitt
15,30
45,36
15,71
16,36
17,33
18,48
19,05
19,16
18,43
% forskjellig
6,41
1,18
2,51
3,80
3,94
9,29
8,14
7,47
9,02
B
Dag 1
19,16
20,37
20,28
20,90
21,73
22,79
23,19
23,43
21,59
Dag 2
20,91
19,66
20,00
21,56
22,06
24,20
24,15
24,66
24,89
Gj.snitt
20,04
20,02
20,14
21,23
21,90
23,50
23,67
24,05
23,24
% forskjellig
9,13
3,49
1,38
3,16
1,52
6,19
4,14
5,25
15,28
F
Dag 1
16,37
16,89
17,25
17,71
18,32
19,66
20,02
20,28
19,47
Dag 2
16,89
16,75
16,84
17,66
18,70
20,25
20,66
20,94
20,35
Gj.snitt
16,63
16,82
17,05
17,69
18,51
19,96
20,34
20,61
19,91
% forskjellig
3,18
0,83
2,38
0,28
2,07
3,00
3,20
3,25
4,52
Eksempel 7: Fremstilling og karakterisering av racemisk ilaprazol form E.
Tilnærmet 82,0 mg ilaprazol form A ble tilsatt til en løsning som inneholdt 6 ml MeOH og 6 pl trietylamin. Det faste stoff ble oppløst ved anvendelse av ultralyd.
5 Løsningen ble filtrert gjennom et 0,2 pm nylonfilter over i en glassflaske. Flaskens åpning ble dekket med aluminiumfolie med fem små hull og fikk inndampes ved romtemperatur. Et mørkegrønt fast stoff oppstod tilnærmet 6 dager senere og ble identifisert som form E.
XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form E ble erholdt ved anvendelse av et
10 Inel XRG-3000 diffraktometer. Målebetingelsene er gitt i tabell 26. Fig. 49 viserXRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form E. Tabell 27 angir toppene som blepåvist i XRPD-mønsteret. Ut fra XRPD-mønsteret kan racemisk ilaprazol form Ekarakteriseres ved topper ved 8,1°20 + 0,2°20; 10,l°20 + 0,2°20 og 12,8°20 + 0,2°20. En annen karakteristisk gruppering omfatter toppen ved 31,1°20 + 0,2°20.
15 Tabell 26: Målebetingelser for XRPD-mønsteret for racemisk ilaprazol form E.
Målebetingelser:
Dataprosesseringsbetingelser:
Røntgenrør
Utjevning
[AUTO]
mål spenning
= Cu
= 40,0 kV)
utjevningspunkter
= 57
strømstyrke
= 30,0 (mA)
Subtraksjon av bakgrunn antall prøvepunkter
[AUTO] = 27
Spalter divergensspalte
= 1,00000 (grader)
antall ganger gjentatt
= 30
spredningsspalte
= 1,00000 (grader)
Kal-a2 separat
[MANUELT]
mottakerspalte
= 0,15000 (mm)
Kal a2-forhold
= 50,0 (%)
Skanning
Søk etter topper
[AUTO]
drevakse
= 2teta/teta
differensialpunkter
= 35
skanningsområde
=2,519-39,979
FWHM-terskel
= 0,050 (grader)
skannemodus
= kontinuerlig skanning
intensitetsterskel
= 30 (ppm)
skanningshastighet avstand mellom målinger
= 0,0040 (grader/min.)
= 0,0200 (grader)
FWHM-forhold (n-l)/n
= 2
forinnstilt tid
= 300,00 (sek.)
Korreksjon av systemfeil:
Presis toppkorreksjon:
[NEI]
[NEI]
Tabell 27: Topposisjoner i XRPD-mønsteret for ilaprazol form E
Posisjon (°20 + 0,2°20)
Relativ intensitet
8,0
10,2
12,8
14,5
16,0
16,5
17,6
18,9
19,3
21,2
21,6
22,2
22,7
23,4
24,7
25,8
27,2
28,7
29,2
31,3
31,9
33,7
34,7
35,8
37,0
38,8
Fig. 50 viser TGA-termogrammet for ilaprazol form E. TG-kurven viser etneglisjerbart vekttap (<0,02 %) opp til 100°C, noe som viser at materialet ikke er solvatert. Et vekttap på 5,3 % observeres fra 100-170°C og skyldes sannsynligvisnedbrytning.
5 Fig. 51 viser DSC-termogrammet for racemisk ilaprazol form E. Form E viser enmindre endoterm nær 99°C, og en endoterm nær 163°C (begynner ved 157°C), umiddelbart etterfulgt av en skarp eksoterm. Egenskapene til den mindre endoterm ble ikke undersøkt. De gjenværende TSC-hendelsene skyldes sannsynligvis ensamtidig smelting og nedbrytning.
10 Fig. 52 viser NMR-spekteret for racemisk ilaprazol form E i CD2CI2. Topper nær5,32 ppm skyldes løsemidlet og ikke ilaprazol.
Fig. 53 viser 13C-CP/MAS-NMR-spekteret i fast tilstand for racemisk ilaprazol formE. Spekteret ble erholdt med glysin som ekstern referanse ved 176,5 ppm. Topposisjonene i 13C-NMR-spekteret i fast fase gis i tabell 28, avrundet til nærmeste 0,1
15 ppm. Toppen som opptrer ved 62,4 kan overlappe med eksipient-topper.
Tabell 28: 13C-NMR-topper i fast tilstand for racemisk ilaprazol, form E
PPM
HØYDE
165,7
85,1
153,2
84,6
148,0
91,7
141,2
99,3
137,7
86,6
135,4
90,9
123,9
67,3
122,0
75,8
119,0
95,2
117,0
49,5
116,2
51,5
112,2
66,2
103,6
64,3
62,4
25,8
56,4
141,8
13,2
74,1
Fig. 54 viser IR-spekteret for racemisk ilaprazol form E. IR-toppene er opplistet itabell 29.
Tabell 29: Topposisj oner i IR-spekteret for ilaprazol form E
Posisjon (cm4 + 4 cm1)
1019
1046
1054
1066
1083
1095
1119
1147
1182
1232
1259
1285
1300
1339
1359
1392
1434
1482
1517
1525
1585
1629
1733
1905
2363
2594
2800
2840
2889
2980
3008
3068
3128
Eksempel 8: Utforminger av tabletter for forsinket frigjøring
Tabletter for forsinket frigjøring inneholdende 40 mg racemisk ilaprazol form A, B eller F ble fremstilt og tablettenes oppløsningshastighet undersøkt. Tablettene var
5 identiske bortsett fra den krystallinske form av ilaprazol. Den kvalitative og kvantitative sammensetning av tabletter for forsinket frigjøring av racemisk ilaprazol, 40 mg (innbefattet preparatene fremstilt ved anvendelse av form A, B og F) er beskrevet i tabell 30. Tablettene for forsinket frigjøring, 40 mg, ble fremstilt ifølge fremstillingsprosessen som vises i fig. 55.
10 Tabell 30: Sammensetning av tabletter for forsinket frigjøring, 40 mg
Bestanddel
Kvalitetsstandard
Opplistet
Funksjon
mg/tablett
Kjernetablett
Racemisk ilaprazol (form
A, B eller F)
Intern
Aktiv
40,00
Magnesiumhydroksid
USP
IID
Stabilisator
40,00
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 101)
NF
IID
Fortynningsmiddel/ bindemiddel
58,75
Lakto semonohydrat (Foremost laktose 312)
NF
IID
Fortynningsmiddel
58,75
Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102)
NF
IID
Fortynningsmiddel/ bindemiddel
58,75
Lakto semonohydrat (Foremost Fast-Flo 316)
NF
IID
Fortynningsmiddel
58,75
Natriumstivelsesglykolat (Explotab)
NF
IID
Desintegrasjonsmiddel
12,14
Kolloidalt silisiumdioksid
(Cab-O-Sil M5P)
NF
IID
Glidemiddel
0,8983
Magnesiumstearat
NF
IID
Smøremiddel
1,980
Underbelegg
Opadry YS-1-19025-AClear1
Intern
IID
Beleggingsmateriale
36,67
Renset vann*
USP
N/A
Løsemiddel
q.s.
Enterisk belegg
Akryl-EZE 93F19255Clear2
Intern
Enterisk belegg
36,67
Renset vann*
USP
N/A
Løsemiddel
q.s.
I alt
403,4
*Fjernet under proseseringen.
IID - angir at anvendelse av bestanddelen støttes av databasen over inaktivebestanddeler fra FDA.
q.s. - en tilstrekkelig mengde
5 N/A - ikke anvendbart, løsemidler fjernes under prosesseringen
1 Inneholder hypromellose, USP og polyetylenglykol 400, NF.
2 Inneholder metakrylsyrekopolymer type C, NF, polyetylenglykol 8000, NF, natriumbikarbonat, USP, kolloidalt vannfri kisel, NF, natriumlaurylsulfat, NF og talkum, USP.
10 Fremgangsmåten for måling av oppløsningshastighet ble modifisert for å være i samsvar med USP <711>, fremgangsmåte A for forsinket frigjøring og for å endre UV-deteksjonsbølgelengden i det sure stadium av analysen. For det sure stadium bleen bølgelengde på 340 nm anvendt og for bufferstadiet en bølgelengde på 306 nm. Den ønskede oppløsningsprofil var Q = 70 % i løpet av 60 min.
15 Oppløsningsprofilene for tablettene som inneholdt racemisk ilaprazol form A, B og F gis i tabell 31.
Tabell 31: En sammenligning av oppløsningshastigheten av tabletter for forsinket frigjøring, 40 mg ved anvendelse av racemisk ilaprazol form A, B og F
Racemisk ilaprazolform i tablett
Syrestadium, % oppløst i løpet av 2 timer
Gjennomsnitt min-maks
Medikamentfrigjøring i bufferstadiet, % oppløst Gjennomsnitt min-maks (% RSD)
15 min.
30 min.
45 min.
60 min.
Form A
0-2
48-61 (9,8)
70-78 (4,1)
79-87 (3,6)
84-91 (3,3)
Form B*
0-0
34 1-43 (33,6)
43-59 (8,3)
52-68 (7,5)
56-74 (7,4)
Form F
0-0
33-47 (13,0)
66-74 (4,8)
79-87 (4,6)
85-95 (5,0)
*Stadium 1-3-analyse utført ifølge USP. N = 24 rapporterte resultater.
Den relativt langsommere oppløsningsprofil for form B-tabletten var uventet, basert
5 på de relative løselighetsverdier for ilaprazol form A, F og B (A<F<B). Tablettene som inneholdt form B-medikamentet hadde en relativt mindrepartikkelstørrelsesfordeling sammenlignet med form A og form F. Form B ble langsommere fuktet og oppløst i oppløsningsbufferen enn form A og form F.
Eksempel 9: Undersøkelse av biotilgjengeligheten av ilaprazol fra tabletter for
10 forsinket frigjøring inneholdende racemisk ilaprazol form A, B eller F
Biotilgjengeligheten av ilaprazol fra tabletter for forsinket frigjøring inneholdende racemisk ilaprazol form A, F og B. Denne undersøkelsen ble utført for å vurdere biotilgjengeligheten av ilaprazol fra tabletter med 40 mg ilaprazol for forsinket frigjøring, fremstilt som beskrevet i eksempel 8.
15 Undersøkelsens utforming og tilførsel av dosen: Individene ble tilfeldig fordelt på én av tre sekvensgrupper med det samme antall i hver gruppe (tabell 32).
Tabell 32 Behandling ssekvenser
Sekvens
Antall individer
Behandlingssekvens
Tidsrom 1
Tidsrom 2
Tidsrom 3
Form A
Form F
Form B
Form B
Form A
Form F
Form F
Form B
Form A
Form A som en enkelt tablett med 40 mg ilaprazol for forsinket frigjøring
Form B som en enkelt tablett med 40 mg ilaprazol for forsinket frigjøring
Form F som en enkelt tablett med 40 mg ilaprazol for forsinket frigjøring
Bemerk: Medikamentet ble tilført sammen med 240 ml vann etter en faste på minst 10 timer. Individene fastet i 4 timer etter doseringen.
Deltakerne ble tilført alle behandlinger på en overkryssende måte ut fra den sekvensgruppe som de tilfeldig var plassert i. For hvert tidsrom begynte innleggelsen på dag 1 og ble avsluttet på dag 2 etter fullføring av alle prosedyrer. Det var en utvaskingstid på minst 5 dager mellom dosene for hvert tidsrom. Hvert individ ble tilført tre doser av 40 mg racemisk ilaprazol, hvor hver dose ble tilført med 240 ml vann. På dag 1 i hvert tidsrom ble individene tilført den behandling som de skulle ha tilnærmet kl. 8:00 om morgenen. Individene ble fastet i 10 timer før doseringen og fastet i 4 timer etter doseringen, hvor en standardisert lunsj ble servert.
Prøveoppsamling og bioanalyse: Plasmakonsentrasjonen av ilaprazol, ilaprazolsulfid og ilaprazolsulfon ble bestemt fra 3 ml blodprøver oppsamlet med start på dag 1 ved 0 timer (før dosering) og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 28 og 32 timer etter doseringen for hvert tidsrom.
Plasmakonsentrasjonen av ilaprazol ble bestemt ved anvendelse av en validert LCMS/MS-fremgangsmåte ved PPD (Middleton, WI). Den nedre grense forkvantifisering (LLOQ) for ilaprazol og ilaprazolmetabolittene var 5,00 ng/ml for en 0,100 ml prøve av plasma.
Farmakokinetisk og statistisk analyse: Farmakokinetiske parametere for ilaprazol ble estimert ved anvendelse av standard ikke-kompartmentaliserte fremgangsmåterved hjelp av WinNonlin Professional versjon 4.1 (Pharsight Co., Mountain View, CA).
De farmakokinetiske sluttpunkter omfattet tiden det tok for å nå den første kvantifiserbare konsentrasjon (tiag), tiden det tok for å nå toppkonsentrasjon (tmax), toppkonsentrasjonen i plasma (Cmax), arealet under tidskurven for plasmakonsentrasjonen (AUC) fra tid 0 til den siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUCt) og til uendelig (AUCoo), halveringstiden for den terminale elimineringsfase (ti/2z), den tilsynelatende orale clearance (CL/F) og det tilsynelatende fordelingsvolum (Vz/F).
For tiag, tmax og de naturlige logaritmene av Cmax og AUC for ilaprazol ble en variansanalyse (ANOVA)-modell som omfattet faste virkninger av sekvens, tidsromog krystallform, så vel som en tilfeldig virkning av individets plassering i sekvensen, tilpasset. Parvise sammenligninger mellom racemisk ilaprazol form B
eller F og form A ble utført. 90 % konfidensintervaller for den relative biotilgjengelighet mellom behandlingsformene ble beregnet.
Farmakokinetiske resultater: Tidskurven for den gjennomsnittelige konsentrasjon av ilaprazol (i lineært og log-lineært format) etter tilførsel av en enkelt oral dose på40 mg av ilaprazol som racemisk ilaprazol form A, B eller F vises i fig. 56.
Estimater av de gjennomsnittelige farmakokinetiske parametere for plasmakonsentrasjonen av ilaprazol etter tilførsel av en enkelt oral dose på 40 mg av racemisk ilaprazol form A, B eller F gis i tabell 33.
Tabell 33: Estimater av farmakokinetiske parametere i plasma av ilaprazol hos friske voksne individer etter tilførsel av en enkelt oral dose på 5 mg av racemisk ilaprazol form A, B eller F
tiag
(t)
(t)
cmax (ng/ml)
AUCt
(ng.h/m
AUC„
) (ng.h/ml)
tl/2z (ty
CL/F (L/t)
Vz/F
(L)
Form A
N
Gj.snitt
1,16
4,14
651,68
5066,75
5454,11
8,89 (6,95)
9,34
111,60
cv%
Form B
N
Gj.snitt
1,22
3,50
522,51
3812,50
4087,99
9,48 (7,76)
11,70
160,34
cv%
Form F
N
Gj.snitt
1,18
4,01
554,18
4256,66
4672,37
9,66 (7,29)
11,29
134,71
cv%
a:Aritmetisk gjennomsnitt (harmonisk gjennomsnitt)
tiag og tmax for ilaprazol var like, uavhengig av krystallformen av racemisk ilaprazol som var tilført, tiag for ilaprazol hadde et gjennomsnitt på tilnærmet 1,2 timer, mens gjennomsnittelig tmax lå i området fra 3,5-4,1 timer. Gjennomsnittsverdien av Cmaxog AUC for ilaprazol var høyest for form A og lavest for form B. Den gjennomsnittelige Cmax- og AUCæ-verdi for ilaprazol form B var tilnærmet 20henholdsvis 25 % lavere enn verdiene observert for form A. Den gjennomsnittelige Cmax- og AUCæ-verdi for ilaprazol form F var tilnærmet 15 henholdsvis 14 % lavereenn verdiene observert for form A. Den harmoniske middelverdi for ti/2z var tilnærmet lik for form A, B og F, og varierte fra tilnærmet 7,0-7,8 timer. Dengjennomsnittelige tilsynelatende orale clearance og gjennomsnittsverdien for distribusjonsvolumet var høyest for form B og lavest for form A. Resultatene fra den statistiske ANOVA-analysen er oppsummert i tabell 34.
Tabell 34: Statistisk sammenligning av estimater for farmakokinetiske parametere for racemisk ilaprazol form A, B og F
Parameter
Punktestimat
90 % konfidensintervall
(i)
Behandlingsskjema B vs. behandlingsskjema A
Cmax
0,8292
0,7185-0,9570
AUCi
0,7630
0,6646-0,8759
AUC-/.
0,7609
0,6624-0,8740
(ii)
Behandlingsskjema C vs. behandlingsskjema A
Cmax
0,8456
0,7327-0,9759
AUCi
0,8288
0,7220-0,9515
AUC-/.
0,8456
0,7362-0,9713
Behandlingsskjema A: Form A som en enkelt tablett med 40 mg ilaprazol for forsinket frigjøring.
Behandlingsskjema B: Form B som en enkelt tablett med 40 mg ilaprazol for forsinket frigjøring.
Behandlingsskjema C: Form F som en enkelt tablett med 40 mg ilaprazol for forsinket frigjøring.
De nedre grenser for 90 % konfidensintervallene for forholdene mellom de sentrale verdiene ved tilførsel av racemisk ilaprazol som en enkelt oral dose av tabletten med 40 mg form B (behandlingsskjema B) sammenlignet med en enkelt oral dose av tabletten på 40 mg som form A (behandlingsskjema A) lå under den nedre bioekvivalensgrense på 0,80 for Cmax, AUC og AUCæ, og konfidensintervallene omfattet ikke 1. For Cmax og AUC viste punktestimatet at verdiene for form B var tilnærmet 17 % henholdsvis 24 % lavere enn verdiene observert for form A.
De nedre grenser for 90 % konfidensintervallene for forholdene mellom de sentrale verdiene ved tilførsel av ilaprazol som en enkelt oral dose av tabletten med 40 mg som form F (behandlingsskjema C) relativt til en enkelt oral dose av tabletten med 40 mg som form A (behandlingsskjema A) lå under den nedre bioekvivalensgrense på 0,80 for Cmax, AUC og AUC-/., og konfidensintervallene omfattet ikke 1.Punktestimatene viste at Cmax- og AUC-verdier for ilaprazol etter tilførsel av form Fvar tilnærmet 15 % henholdsvis 15-17 % lavere enn verdiene observert for form A.
Farmakokinetisk oppsummering: Etter tilførsel av en enkelt oral dose på 40 mg av ilaprazol som tabletter for forsinket frigjøring inneholdende form B, var den totale systemiske eksponering, målt som Cmax og AUC for ilaprazol, tilnærmet 17 % henholdsvis 24 % lavere enn for en enkelt oral dose på 40 mg ilaprazol som tabletter for forsinket frigjøring inneholdende form A.
Etter tilførsel av en enkelt oral dose på 40 mg av ilaprazol som tabletter for forsinket frigjøring inneholdende form F var den totale systemiske eksponering,
målt som Cmax og AUC for ilaprazol, tilnærmet 15 % henholdsvis 15-17 % lavereenn for en enkelt oral dose på 40 mg av ilaprazol som tabletter for forsinket frigjøring inneholdende form A.
Eksempel 10: 13C-NMR-undersøkelse i fast tilstand av racemisk ilaprazol form A,B og F i 40 mg utforminger for forlenget frigjøring.
Tablettene for forsinket frigjøring som inneholdt 40 mg racemisk ilaprazol form A, B og F ble undersøkt ved anvendelse av 13C-CP/MAS-ssNMR. Det beregnededeteksjonsnivå for hver form som en mindre urenhet i hovedformen var tilnærmet 15 % for alle de tre formene. For å sikre at tilnærmet samme respons kan erholdes for alle de tre formene og for å sikre at de observerte formene ikke har en høy eller lav respons ble relaksasjonsforsinkelsen og krysspolariseringskontakttiden optimalisert uavhengig for hver av de krystallinske formene av ilaprazol. Alle tre former hadde en optimal relaksasjonsforsinkelse på 10 sek. og en optimal krysspolariseringskontakttid på 4 ms, og disse betingelsene ble anvendt i undersøkelsen. Som vist i fig. 57 viser 13C-CP/MAS-ssNMR god spesifisitet forhver form. Fig. 57 viser at områdene med høyest spesifisitet for de tre formene ikke overlapper med topper fra en placeboblanding på 40 mg som kun inneholder eksipiens. Topposisjonene for hver form og placeboblandingen er oppsummert i tabell 35. Fire karakteristiske topper ble utvalgt for hver form, og disse er egnet for identifisering som et rent API og i tablettform og er opplistet i tabell 36.
Tabell 35. Topposisjoner i 13C-CP/MAS-ssNMR-spektre for racemisk ilaprazol iutforminger for forsinket frigjøring inneholdende form A, B og F og placeboblandingen
Topposisjon (ppm)
Form A
Form B
Form F
40 mg placeboblanding
165,1
163,5
164,2
179,3
163,9
156,1
152,4
154,7
148,4
105,5
152,2
148,5
149,5
92,8
145,3
142,2
143,2
89,3
141,8
87,2
139,1
84,0
137,2
135,7
137,5
74,7
127,4
72,7
124,1
71,8
122,2
121,5
121,0
69,4
120,1
118,3
65,5
111,8a
116,2
110,3a
110,6a
62,0
108,6a
107,8a
107,8a
45,5
105,2a
104,5a
61,la
60,4a
33,4
57,7a
21,8
56,2a
55,7a
56,4a
14,4
12,6
11,5
10,5
a. Topper som ikke viser spesifisitet sammenlignet med toppene fra placeboblandingen.
Tabell 36: Topposisjoner i 13C-CP/MAS-ssNMR-spekteret for racemisk ilaprazol iutforminger for forsinket frigjøring inneholdende form A, B og F. Karakteristiske
5 topposisjoner
Tilnærmet topposisjon (ppm)
Form A
Form B
Form F
139,1
152,2
156,1
127,4
135,7
143,2
124,1
116,2
110,6
12,6
11,5
10,5

Claims (14)

PATENTKRAV
1. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol,
karakterisert ved et 13C-CP/MAS-NMR-spektrum i fast tilstand medtopper ved 139,1, 127,4, 124,1 og 12,6.
2. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 1, karakterisert ved at det videre gir et termogram ved differensialskanningskalorimetri som har en begynnelsestemperatur på tilnærmet 167°C.
3. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre gir et pulverrøntgendiffraksjonsmønster med topper ved 8,0°20 + 0,2°20; 13,2°20 + 0,2°20 og 24,l°20 + 0,2°20.
4. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol, karakterisert ved at den gir et 13C-CP/MAS-NMR-spektrum i fasttilstand med topper ved 156,1, 143,2, 110,6 og 10,5.
5. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 4, karakterisert ved at det videre gir et termogram ved differensialskanningskalorimetri som har en begynnelsestemperatur på tilnærmet 170°C.
6. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 4, karakterisert ved at den videre gir et pulverrøntgendiffraksjonsmønster med topper ved 9,4°20 + 0,2°20; 17,5°20 + 0,2°20; 18,8°20 + 0,2°20 og 32,8°20 ± 0,2 °20.
7. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol, karakterisert ved at den gir et 13C-CP/MAS-NMR-spektrum i fasttilstand ved topper ved 152,2, 135,7, 116,2 og 11,5.
8. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 7, karakterisert ved at den videre gir et termogram ved differensialskanningskalorimetri med en begynnelsestemperatur på tilnærmet 159°C.
9. Krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 7, karakterisert ved at den videre gir et pulverrøntgendiffraksjonsmønster med topper ved 6,8°20 + 0,2°20; 9,l°20 + 0,2°20; 22,0°20 + 0,2°20 og 25,5°20 + 0,2°20.
10. Farmasøytisk preparat for inhibering av sekresjonen av magesyre, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 1, 4 eller 7 og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, når avhengig av krav 1, 4 eller 7, inneholder fra omtrent 10 til omtrent 50 mg ilaprazol.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, der det farmasøytiske preparatet er et forsinket frigivningspreparat.
5
13. En krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 1, 4, eller 7 for bruk i
behandling av gastrointestinal betennelsesforstyrrelse.
14. Anvendelse av en krystallinsk form av racemisk ilaprazol ifølge krav 1, 4 eller 7 for fremstilling av et medikament for anvendelse i behandlingen av gastrointestinal betennelsesforstyrrelse, hvori medikamentet muliggjør administrering av en mengde 10 ilaprazol i et område på fra omtrent 0,001 mg/kg til omtrent 50 mg/kg kroppsvekt per dag.
NO20092464A 2006-12-29 2009-06-29 Faste former av rasemisk ilaprazol NO342530B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87760806P 2006-12-29 2006-12-29
US88749907P 2007-01-31 2007-01-31
PCT/US2007/089127 WO2008083333A1 (en) 2006-12-29 2007-12-28 Solid state forms of racemic ilaprazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092464L NO20092464L (no) 2009-09-28
NO342530B1 true NO342530B1 (no) 2018-06-11

Family

ID=39313094

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092398A NO20092398L (no) 2006-12-29 2009-06-24 Krystallinske former av solvatisert ilaprazol
NO20092464A NO342530B1 (no) 2006-12-29 2009-06-29 Faste former av rasemisk ilaprazol

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092398A NO20092398L (no) 2006-12-29 2009-06-24 Krystallinske former av solvatisert ilaprazol

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7989632B2 (no)
EP (2) EP2102192B1 (no)
JP (2) JP5315253B2 (no)
KR (3) KR20090086121A (no)
CN (2) CN101687849B (no)
AU (2) AU2007341984B2 (no)
CA (2) CA2674358C (no)
DK (1) DK2102192T3 (no)
ES (1) ES2398846T3 (no)
HK (2) HK1140483A1 (no)
IL (2) IL199234A (no)
MX (2) MX2009006529A (no)
MY (2) MY145936A (no)
NO (2) NO20092398L (no)
NZ (2) NZ577129A (no)
PL (1) PL2102192T3 (no)
PT (1) PT2102192E (no)
RU (2) RU2464270C2 (no)
WO (2) WO2008083341A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101144600B1 (ko) * 2009-12-08 2012-05-16 일양약품주식회사 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법
CN103204843B (zh) * 2012-01-13 2014-12-31 丽珠医药集团股份有限公司 结晶型艾普拉唑钠乙醇化物及其制备方法
CN103204842B (zh) * 2012-01-13 2014-10-15 丽珠医药集团股份有限公司 结晶型艾普拉唑钠水合物及其制备方法
WO2013114232A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Lupin Limited Process for preparation of crystalline form l of ilaprazole
CN102746277B (zh) * 2012-06-21 2014-05-14 丽珠医药集团股份有限公司 一种结晶形式的艾普拉唑钠及其制备方法
CN102746275B (zh) * 2012-06-21 2014-07-16 丽珠医药集团股份有限公司 结晶型艾普拉唑钠及其制备方法
CN103172618B (zh) * 2013-02-27 2014-09-03 丽珠医药集团股份有限公司 艾普拉唑晶型及其制备方法
CN104370886B (zh) * 2014-11-18 2016-05-18 宁夏康亚药业有限公司 艾普拉唑晶型及其制备方法和应用
CN105055342A (zh) * 2015-08-13 2015-11-18 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗消化性溃疡的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂
CN105055343A (zh) * 2015-08-31 2015-11-18 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃病的药物艾普拉唑钠组合物冻干粉针剂
CN106749191A (zh) * 2016-12-10 2017-05-31 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 艾普拉唑晶型ⅱ及其制备方法
KR101961028B1 (ko) * 2017-10-12 2019-03-21 중앙대학교 산학협력단 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 급성 위염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102332996B1 (ko) * 2020-04-13 2021-12-01 중앙대학교 산학협력단 일라프라졸을 유효성분으로 함유하는 장폐색증 예방 또는 치료용 약학조성물
KR20220065235A (ko) 2020-11-13 2022-05-20 주식회사 파마코스텍 일라프라졸 혼형 결정의 신규한 제조방법
KR102250509B1 (ko) 2020-12-09 2021-05-11 유니셀랩 주식회사 새로운 일라프라졸/자일리톨 공결정
KR20210019469A (ko) 2021-02-02 2021-02-22 주식회사 파마코스텍 일라프라졸 나트륨 결정형 및 신규한 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995023140A1 (en) * 1994-02-28 1995-08-31 Il-Yang Pharm. Co., Ltd. Novel 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
RU2232159C2 (ru) * 1999-07-29 2004-07-10 Регентский Совет Университета Калифорнии Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
CA2480352A1 (en) 2002-03-27 2003-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
JP4837722B2 (ja) 2005-03-25 2011-12-14 リブゾン ファーマシューティカル グループ インク． 置換スルホキシド化合物、その調製方法、およびその使用方法
US20080194639A1 (en) 2005-05-04 2008-08-14 Paula Fernstrom Proton Pump Inhibitors in the Treatment of Sleep Disturbance Due to Silent Gastroesophageal Reflux

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995023140A1 (en) * 1994-02-28 1995-08-31 Il-Yang Pharm. Co., Ltd. Novel 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM ET AL, "IY-81149: antiulcerative, H+/K+-ATPase inhibitor", (19990101), Drugs of the future, Prous Science, side 618-621, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
MY145936A (en) 2012-05-31
IL199234A (en) 2013-07-31
AU2007341992B2 (en) 2012-07-05
JP2010514806A (ja) 2010-05-06
ES2398846T3 (es) 2013-03-22
HK1140484A1 (en) 2010-10-15
CN101687848A (zh) 2010-03-31
CN101687849A (zh) 2010-03-31
US7999110B2 (en) 2011-08-16
CA2674347C (en) 2013-08-06
EP2102192A1 (en) 2009-09-23
KR101052387B1 (ko) 2011-07-28
AU2007341984B2 (en) 2012-07-05
US20110082174A1 (en) 2011-04-07
US20080200516A1 (en) 2008-08-21
AU2007341992A1 (en) 2008-07-10
RU2009122242A (ru) 2011-02-10
AU2007341984A1 (en) 2008-07-10
HK1140483A1 (en) 2010-10-15
RU2009122241A (ru) 2011-02-10
KR20090086121A (ko) 2009-08-10
WO2008083333A1 (en) 2008-07-10
EP2102191A1 (en) 2009-09-23
US7989632B2 (en) 2011-08-02
JP2010514807A (ja) 2010-05-06
JP5315253B2 (ja) 2013-10-16
MX2009006529A (es) 2009-08-18
PT2102192E (pt) 2013-01-23
NZ577129A (en) 2012-02-24
US20080200517A1 (en) 2008-08-21
CA2674358A1 (en) 2008-07-10
NZ577509A (en) 2012-01-12
EP2102191B1 (en) 2012-11-21
RU2464270C2 (ru) 2012-10-20
US20110046184A1 (en) 2011-02-24
WO2008083341A1 (en) 2008-07-10
CA2674358C (en) 2013-10-08
US8592599B2 (en) 2013-11-26
MX2009006530A (es) 2009-08-18
PL2102192T3 (pl) 2013-04-30
NO20092398L (no) 2009-09-28
CN101687848B (zh) 2013-05-15
KR20110091594A (ko) 2011-08-11
CA2674347A1 (en) 2008-07-10
CN101687849B (zh) 2013-05-29
EP2102192B1 (en) 2012-11-14
KR20090086615A (ko) 2009-08-13
NO20092464L (no) 2009-09-28
US8592600B2 (en) 2013-11-26
IL199242A (en) 2013-10-31
JP5315254B2 (ja) 2013-10-16
DK2102192T3 (da) 2013-03-04
MY146462A (en) 2012-08-15
RU2466129C2 (ru) 2012-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342530B1 (no) Faste former av rasemisk ilaprazol
US20080200515A1 (en) Solid state forms of enantiopure ilaprazole
CN111386260B (zh) 磺酰胺化合物及其用途
KR20170057441A (ko) Jak 억제제의 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
AU2007217770B2 (en) New crystal forms and pharmaceutical compositions of (+) -R-zileuton
CN103649075B (zh) 1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯衍生物及其制备与应用
WO2012147832A1 (ja) フェニルピロール誘導体の結晶
US8710078B2 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride
KR20180124428A (ko) 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
BRPI0719624A2 (pt) Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico
BRPI0719624B1 (pt) Formas de estado sólido do ilaprazol racêmico
HUE028550T2 (en) Polymorphs of 6- (Piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride