KR20180124428A - 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 우수한 열 안정성 및 수분 안정성을 나타냄은 물론, 균일한 품질로 대량 생산이 가능하므로 심혈관계 질환 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 유효 성분으로 바람직하게 포함된다.

Description

결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물{CRYSTALLINE FORM OF SACUBITRIL HEMISODIUM SALT, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세계보건기구(WHO)의 통계에 의하면 2011년 심혈관계 질환에 의한 세계 인구의 사망률이 30% 이상이며, 세계 사망률 1위의 질병이고, 특히 일본, 한국 등 아시아의 증가율이 높다고 보고하고 있다. 이는 고령화 사회로의 이행, 식사 습관 등의 변화로 인한 관상동맥 질환 위험 인자 등의 증가에 기인하는 것으로 추정된다.
심혈관계 질환은 혈관내피세포 기능장애를 비롯한 일정한 증상을 시작으로 종래 심장 및 혈관계의 이상이 온 것으로서, 동맥경화, 고혈압, 이상지질혈증, 관상동맥질환(심장마비), 뇌졸중, 치매, 말초혈관질환, 부정맥, 심부전, 울혈성 심장질환, 심근질환 등을 포함한다.
이러한 심혈관계 질환 중 심부전은 몸에 필요한 혈액을 충분히 공급할 수 없는 심장 상태를 일컫는 것으로, 초기에는 운동 능력의 감소 형태로 나타나나, 증상이 진전될 경우 심장의 혈액 공급 능력이 급격히 감소하여 정상 상태에서도 충분한 혈액을 공급하지 못하게 되며, 심장 마비 등의 치명적인 상황을 야기시킨다. 심부전은 가장 대중적인 건강 문제 중 하나로 감염성 질환의 치사율을 초월하는 높은 치사율을 보이며 그 수치는 점차 증가하는 추세에 있다.
엔트레스토TM(EntrestoTM, 노바티스사)는 하기 그림과 같이 작용기전이 상이한 2종의 약리 활성 성분을 포함하는 복합체를 포함하며 심부전, 특히 만성 심부전의 치료를 위해 상업적으로 개발된 제제이다. 구체적으로 상기 복합체는 혈관 수축 작용과 나트륨 저류 작용이 있는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제로서 혈관 확장을 통해 혈압을 낮추는 기능을 하는 발사르탄(Valsartan) 성분과 심장 기능 저하로 인한 부담을 감소시키는 기능을 하는 사쿠비트릴(Sacubitril) 성분을 포함한다.
Figure pat00001
사쿠비트릴은 IUPAC 명칭이 4-{[(2S,4R)- l-(4-바이페닐일)-5-에톡시-4-메틸-5-옥소-2-펜타닐] 아미노}-4-옥소부탄산(4-{[(2S,4R)-l-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl] amino}-4-oxobutanoic acid)으로서, 네프릴리신(neprilysin; NEP) 효소의 작용을 억제하여 심장 보호적인 신경 호르몬 체계를 향상시킴으로써 심혈관계 치료제로서 유용하게 사용된다.
사쿠비트릴의 제조방법은 미국특허 제5,217,996호에 개시되어 있는데, 일반적으로 사쿠비트릴 모노나트륨염의 형태로 제조한다. 사쿠비트릴 모노나트륨 염의 경우 문헌에 보고된 바가 많지 않으나, 수분과 열에 매우 약하여 의약품 원료로 사용하기에는 부적합하다.
일반적으로 제제학적으로 우수한 물성의 염을 제조하기 위해서는 용해도, 안정성, 비흡습성 및 가공성과 같은 물리화학적 성질이 우수하여야 한다. 안정성이 높은 약물은 오랫동안 보관하여도 변질되지 않는 장점이 있으며, 용해도가 높은 약물은 경구 복용 시에 위와 장에서 빠른 흡수가 이루어지므로 낮은 복용 용량에도 높은 혈중농도를 보이기 때문에, 높은 약리 효과를 기대할 수 있다.
이에 상기와 같은 성질을 만족시키기 위해 사쿠비트릴 염에 대한 다양한 기술이 제안되었다.
일례로, 미국특허 제8,946,481호는 사쿠비트릴 헤미칼슘염을 제조하기 위한 반응식을 개시하고 있다.
또한, 국제 특허공개 제2017-003483호는 결정형, 무정형, 용매화물 및 수화물 형태의 사쿠비트릴 헤미칼슘염을, 국제 특허공개 제2017-009784호는 결정형 사쿠비트릴 나트륨염 및 이의 제조방법에 대하여 개시하고 있으나, 화합물의 물성 개선에 대해서는 언급하고 있지 않다.
이들 특허들은 사쿠비트릴의 여러 염 형태를 제시하였으나, 물성 측면에서 취약하여 제형으로 가공 및 보관이 어려울 뿐만 아니라 충분한 약리 효과를 얻을 수 없고, 상업적 생산이 어려운 문제가 있다. 따라서, 제제학적으로 요구되는 물리화학적 성질을 충분히 제공할 수 있을 뿐만 아니라 단순하고 재현가능한 공정을 통해 대량 생산이 가능한 사쿠비트릴 염에 대한 연구가 여전히 필요한 실정이다.
미국특허 제5,217,996호(1993.06.08), Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides 미국특허 제8,946,481호(2012.10.26), Process for preparing biaryl substituted 4-amino butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors 국제 특허공개 제2017-003483호(2015.07.02), Sacubitril calcium salts 국제 특허공개 제2017-009784호(2016.07.13), Solid state forms of trisodium salt of valsartan/sacubitril complex and sacubitril
상술한 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 발명자들은 전술한 선행 연구 결과를 바탕으로 기존의 사쿠비트릴 화합물보다 안정성이 개선된 사쿠비트릴 화합물에 대한 다각적인 연구를 진행한 끝에, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 제조하였고, 상기 화합물이 수분 및 열에 대한 향상된 안정성을 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
또한, 본 발명은
a) 하기 화학식 2의 사쿠비트릴 또는 그의 염을 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
b) 상기 a) 단계에서 수득한 용액에 나트륨 함유 화합물을 첨가하는 단계; 및
c) 상기 b) 단계에서 수득한 용액을 결정화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 1]
Figure pat00004
또한, 본 발명은 상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 종래 사쿠비트릴 모노나트륨염을 비롯한 사쿠비트릴 유도체에 비하여 보다 향상된 열 안정성 및 수분 안정성을 가짐으로써 장기간 상온 보관이 가능하며, 균일한 품질로서 대량 생산이 가능하므로 고혈압 또는 심부전 치료 또는 예방용 약학 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실시예 1에 따른 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 X-선 분말 회절 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 따른 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 시차주사열량 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
상기 화학식 1의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 사쿠비트릴 내 수산기의 수소가 나트륨으로 치환되되, 이때 사쿠비트릴 1 당량에 0.5 당량의 나트륨이 결합된 것이다. 본 발명에 따른 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 사쿠비트릴 모노나트륨염과 같은 본 출원전 물질과 비교하여 수분과 열에 대하여 우수한 안정성을 나타낸다(실험예 1 참조). 이에 따라 열 안정성, 비흡습성 및 제형으로서의 가공성 등 제제학적으로 요구되는 물리화학적 성질이 향상되어 약제학적 제형의 제조에 적합하며, 개선된 약리 효과를 나타낸다.
본 발명의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 Cu-Kα1선(λ=1.54060 Å)을 이용한 X-선 분말 회절 분석((X-ray powder diffraction: XRPD)에서 특정 회절 각도(2θ)에서 나타나는 피크에 의해 특징지어진다.
본 발명에 따른 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 X-선 분말 회절 분석법과 시차주사열량 측정법(differential scanning calorimetry; DSC) 으로 확인하였으며, 그 결과는 도 1 및 2에 각각 나타내었다.
구체적으로, 본 발명의 일 구체예에 따른 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 X-선 분말 회절 분석에서 5.26±0.2°, 8.75±0.2°, 10.49±0.2°, 10.87±0.2°, 12.33±0.2°, 14.74±0.2°, 16.96±0.2°, 16.99±0.2°, 17.44±0.2°, 18.68±0.2°, 19.87±0.2°, 20.63±0.2°, 20.73±0.2°, 21.45±0.2°, 22.10±0.2°, 26.91±0.2° 및 27.55±0.2°의 회절 각도(2θ)에서 특징적인 피크를 나타내는 결정 구조를 갖는다.
추가적으로, 상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 11.56±0.2°, 15.81±0.2°, 19.39±0.2°, 22.88±0.2°, 23.92±0.2° 및 31.41±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택되는 회절 각도(2θ)에서 특징적인 피크가 더 나타나는 결정 구조를 갖는다.
또한, 시차주사열량 분석시 134±3 ℃에서 흡열 피크를 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법은 a) 하기 화학식 2의 사쿠비트릴 또는 그의 염을 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계; b) 상기 a) 단계에서 수득한 용액에 나트륨 함유 화합물을 첨가하는 단계; 및 c) 상기 b) 단계에서 수득한 용액을 결정화하는 단계를 포함한다:
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 1]
Figure pat00007
이하, 각 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
우선, a) 단계에서는 상기 화학식 2의 사쿠비트릴 또는 그의 염을 용매에 용해시켜 용액을 제조한다.
상기 화학식 2로 표시되는 사쿠비트릴은 사쿠비트릴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염일 수 있다.
이때 상기 약학적으로 허용 가능한 사쿠비트릴 염으로는 사쿠비트릴 리튬염, 사쿠비트릴 나트륨염, 사쿠비트릴 칼륨염, 사쿠비트릴 헤미칼슘염 및 사쿠비트릴 헤미마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는 사쿠비트릴 칼륨염, 사쿠비트릴 헤미칼슘염, 사쿠비트릴 나트륨염 및 사쿠비트릴 헤미마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 화학식 2의 사쿠비트릴 또는 그의 염은 시판되는 것을 구입하여 사용하거나 당업계에서 통상적으로 수행하는 방법을 통해 직접 제조하여 사용할 수 있다.
상기 a) 단계에서 사용되는 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소펜탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아미드 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트일 수 있다.
상기 용매는 사쿠비트릴 부피를 기준으로 1 내지 50 부피배, 바람직하게는 5 내지 25 부피배의 양을 사용할 수 있다.
상기 a) 단계는 사쿠비트릴에 용매를 가하여 용해시키거나 또는 사쿠비트릴 염에 용매를 가한 후 산을 투입하여 용해시킬 수 있다.
이때 산은 사쿠비트릴 염과 용매의 혼합액에 pH를 조절하여 사쿠비트릴 유리산(free acid)이 용매 상에 안정적으로 용해될 수 있도록 한다. 상기 산은 염산, 인산, 황산, 질산, 아세트산 및 브롬산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는 염산, 인산 및 아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 염산일 수 있다.
상기 a) 단계로부터 수득한 용액은 필요한 경우 추출, 농축의 공정을 추가로 수행할 수 있다.
이어서, b) 단계는 전술한 a) 단계에서 수득한 용액에 나트륨 함유 화합물을 첨가한다.
본 발명의 b) 단계에서는 앞선 a) 단계에서 제조한 용액에 나트륨 함유 화합물을 투입하여 사쿠비트릴과 반응시킴으로써 사쿠비트릴 헤미나트륨염 조(粗)생성물을 제조한다.
상기 b) 단계에서 사용되는 나트륨 함유 화합물은 2-에틸헥산나트륨(sodium 2-ethylhexanoate), 염화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 메톡사이드나트륨(sodium methoxide) 및 에톡사이드나트륨(sodium ethoxide) 으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는 2-에틸헥산나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 메톡사이드나트륨으로 이루어진 군으로부 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 b) 단계에서상기 나트륨 함유 화합물은 사쿠비트릴 1 당량에 대하여 0.3 내지 1.0 당량, 바람직하게는 0.4 내지 0.9 당량으로 투입될 수 있다. 상기 나트륨 함유 화합물의 투입량이 상기 범위 내에 해당하는 경우 사쿠비트릴 1 당량에 0.5 당량의 나트륨이 결합된 사쿠비트릴 헤미나트륨염이 제조될 수 있다.
추가적으로, 상기 b) 단계는 필요한 경우 용매를 더 투입하여 반응을 수행할 수 있다.
상기 b) 단계에서 사용가능한 용매는 상기 a) 단계의 용매와 혼화가능하고 반응의 원활한 진행을 방해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, t-부탄올 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 b) 단계를 거쳐 수득한 용액은 필요한 경우 추출, 농축의 공정을 추가로 수행할 수 있다.
이어서, c) 단계는 전술한 b) 단계에서 수득한 용액을 결정화한다.
본 발명의 c) 단계에서는 앞선 b) 단계에서 제조한 용액으로부터 통상의 방법으로 결정화를 유도할 수 있다.
예를 들어, 상기 결정화는 상기 b) 단계에서 수득한 용액을 냉각한 후 결정을 석출시키거나 또는 상기 b) 단계에서 수득한 용액에 결정화 용매를 첨가한 후 교반하여 결정을 석출시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 냉각은 상기 b) 단계에서 제조한 용액을 냉각시켜 고체를 자연스럽게 석출시킨 후 석출된 고체를 분리함으로써 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 제조할 수 있다.
이때 상기 냉각은 -20 내지 20 ℃, 바람직하게는 0 내지 20 ℃ 온도에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 냉각은 1 내지 3시간 동안 수행할 수 있다.
한편, 상기 결정화는 상기 b) 단계에서 제조한 용액에 결정화 용매를 첨가한 후 교반하여 고체를 석출시킨 후 석출된 고체를 분리함으로써 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 제조할 수 있다. 이때 결정화 용매 첨가 후 필요에 따라 냉각을 추가로 수행할 수 있다.
이때, 결정화는 0 내지 60 의 온도 조건에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 30 에서 수행될 수 있으며, 냉각하는 경우, 전술된 조건에서 시행될 수 있다.
상기 결정화 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르, 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 결정화 용매는 사쿠비트릴 부피를 기준으로 5 내지 50 부피배, 바람직하게는 5 내지 40 부피배의 양을 사용할 수 있다.
전술한 a) 내지 c) 단계를 거쳐 생성된 결정을 통상적인 방법에 따라 세척, 회수, 건조 정제 등의 후처리 과정을 거쳐 고순도의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 얻는다.
본 발명의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 심혈관계 질환 중 특히 고혈압 또는 심부전증 예방, 치료 또는 개선하는데 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 유효 성분으로 포함하는 고혈압 또는 심부전증 예방, 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분으로 상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염과, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로오즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
이외에도, 본 발명의 약학 조성물에 약학적으로 허용되는 각종 첨가제를 적절하게 첨가하여 임의의 약학 제제로 제제화할 수 있다. 이러한 첨가제로는 약학적으로 허용되면서 또한 약리적으로 허용되는 것이고, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 범위에서 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 첨가제는 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 완충제, 항산화제, 계면 활성제 등을 사용할 수 있고, 이에 특별히 제한되지 않는다.
상기 붕괴제로는 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 칼멜로스칼슘, 칼멜로스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 상기 산미료로는 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 상기 발포제로는 예를 들면 중탄산 소다 등을 들 수 있다. 상기 인공 감미료로는 예를 들면 사카린나트륨, 글리틸리틴이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 상기 향료로는, 예를 들면 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘솔 등을 들 수 있다. 상기 활택제로는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다. 상기 착색제로는 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 상기 완충제로는 예를 들면 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 주석산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다. 상기 항산화제로는 예를 들면 아스코르브산, 아질산나트륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르빈산, 아세트산 토코페롤, 토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 디부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 등을 들 수 있다. 상기 계면 활성제로는 예를 들면 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방족 에스테르(폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
상기 첨가제들을 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분으로 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 전체 약학 조성물 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구 또는 비경구 경로를 통해 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 캡슐, 정제, 분산액 및 현탁액과 같은 경구 투여 형태로 제조된다. 상기 캡슐 또는 정제는 장용 피복된 형태이거나, 또는 장용 피복된 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 펠렛을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 투여량은 통상적으로 의약 용도(적응증)에 의해 적절하게 선택되지만, 치료학적으로 유효한 양 또는 예방학적으로 유효한 양이라면 특별히 제한되지 않는다. 상기 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 일반적인 1일 투여량은 성인을 기준으로 0.01 mg 내지 2000 mg/㎏, 바람직하게는 0.1 mg 내지 1000 mg/㎏, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg/㎏일 수 있다. 상기 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 하루에 단일 투여 또는 분할 투여 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 유효 성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 수분과 열에 대한 안정성이 향상되어 수분에 민감하지 않으며 장기간 상온보관이 가능하다. 또한, 상업적인 생산 시 제품의 품질에 변성이 없이 제조가 가능하여 대량 생산에 적합하고 효율적이므로, 의약품의 원료로 적합한 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 안정적으로 제공할 수 있어, 고혈압 또는 심부전증(급성 및 만성)의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 및 비교예
하기 실시예 및 비교예에서 제조하는 각각의 물질은 하기와 같은 방법으로 분석하였으며, 이때 얻어진 결과는 각각의 실시예 및 비교예에 기재하였다.
(1) X-선 분말 회절: D2 페이저 X-선 분말 회절 스펙트로미터(D2 Phaser X-ray powder diffraction spectrometer, Bruker사)를 사용하여 Cu-Kα1선(파장 λ=1.54050Å)을 조사하여 측정하였다.
(2) 시차주사열량: 시차주사열량계(DSC1, Mettler Toledo사)를 이용하여 25 내지 350 ℃ 범위에서 승온 간격 10 ℃/분로 측정하였다.
(3) 순도: 고성능 액상 크로마토그래피(High performance liquid chromatography; HPLC)를 이용하여 하기 조건에 따라 측정하였다:
컬럼: Capcellpak C18 MGII(내경 4.6 mm x 길이 250 mm, 정지상 입자크기 5 um, SHISEIDO사)
검출파장: 267 ㎚
유속: 1.0 ㎖/분
이동상: 아세토니트릴:메탄올:pH 3.0 버퍼 = 30:25:45 (%, v/v)
컬럼 온도: 25 ℃.
이후, 측정으로부터 얻어진 크로마토그램에 나타난 용매 피크를 제외한 모든 피크 면적과 목적 화합물의 피크 면적으로부터 화학 순도를 산출하였다.
(4) 수분: 칼-피셔(Karl Fisher) 적정법을 이용하여 측정하였다.
(5) 나트륨 함량: 이온 교환 크로마토그래피(Ion exchange chromatography; IC)를 이용하여 하기 조건에 따라 측정하였다:
장치: ICS-2100(Thermo사)
컬럼: Ionpac CS17(내경 4mm x 길이 250 mm, 정지상 입자크기 7 um, Thermo사)
유속: 1.0 ㎖/분
이동상: Eluent Generator Cartridge MSA, Thermo사
컬럼 온도: 30 ℃.
(6) 핵자기공명(Nuclear Magnetic Resonance; NMR): 디메틸술폭시드(DMSO) 용매 중에 400 MHz 1H-NMR　장치(Jeol사)를 사용하여 측정하였다.
[실시예 1] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조
반응기에 사쿠비트릴 헤미칼슘염 5.0 g (11.6 mmol) 및 에틸 아세테이트 50 ㎖을 투입한 후 25 에서 교반하고, 2 N HCl 24 ㎖을 첨가하였다. 상기 반응물을 25 에서 15분 동안 교반하여 투명한 2-상 용액을 수득하였다. 유기층을 분리하고, 물 60 ㎖로 세척하였다. 분리한 유기층을 무색 용액으로서 농축하여 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액을 제조하였다.
얻어진 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 2-에틸헥산나트륨 0.95 g (5.8 mmol) 을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올에 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너(Buchner) 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.31 g (수율: 87.9%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.89%
수분: 0.18%
나트륨 함량: 2.75%
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.17-8.19 (d, 1H), δ 7.62-7.65 (d, 2H), δ 7.55-7.57 (d, 2H), δ 7.42-7.46 (t, 2H), δ 7.31-7.35 (t, 2H), δ 7.24-7.26 (d, 1H), δ 3.96-4.02 (q, 2H), δ 3.89-3.93 (m, 1H), δ 2.62-2.74 (m, 2H), δ 2.21 (s, 4H), δ 1.73-1.80 (m, 1H), δ 1.35-1.42 (m, 1H), δ 1.10-1.14 (t, 3H), δ 1.04-1.06 (d, 3H)
제조된 목적 화합물의 XRD 및 DSC 분석 결과는 각각 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1에서 나타낸 바와 같이, 상기 목적 화합물은 5.26°, 8.75°, 10.49°, 10.87°, 11.56°, 12.33°, 14.74°, 15.81°, 16.96°, 16.99°, 17.44°, 18.68°, 19.39°, 19.87°, 20.63°, 20.73°, 21.45°, 22.10°, 22.88°, 23.92°, 26.91°, 27.55°및 31.41°의 회절 각도(2θ±0.2)에서 특징적인 피크를 나타냄을 알 수 있었다.
또한, 도 2를 참조하면 상기 목적 화합물은 134±3 ℃에서 흡열 피크를 가진다. 상기 도 1 및 2를 통해 상기 목적 화합물이 결정형임을 확인할 수 있다.
[실시예 2] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(수산화나트륨)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 수산화나트륨 0.23 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 n-헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.30 g (수율: 87.8%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.86%
수분: 0.17%
나트륨 함량: 2.98%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 3] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(탄산수소나트륨)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 0.49 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.30 g (수율: 87.8%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.89%
수분: 0.23%
나트륨 함량: 2.84%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 4] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(아세트산나트륨)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세트산 나트륨 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아세트산나트륨 0.48 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.30 g (수율: 87.8%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.15%
나트륨 함량: 3.01%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 5] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(메톡사이드나트륨)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 메톡사이드나트륨 0.31 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 내부온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 3.80 g (수율: 77.6%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.16%
나트륨 함량: 2.94%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 6] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(에탄올)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 에탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 2-에틸헥산나트륨 0.95 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.30 g (수율: 87.8%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.22%
나트륨 함량: 2.78%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 7] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(이소프로판올)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 이소프로판올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 2-에틸헥산나트륨 0.95 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.30 g (수율: 87.8%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.26%
나트륨 함량: 2.76%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 8] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(n-프로판올)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 n-프로판올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 2-에틸헥산나트륨 0.95 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.20 g (수율: 85.7%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.88%
수분: 0.13%
나트륨 함량: 2.75%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 9] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(아세톤)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 아세톤 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 2-에틸헥산나트륨 0.95 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.20 g (수율: 85.7%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.19%
나트륨 함량: 2.76%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 10] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(에틸 아세테이트)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 에틸 아세테이트 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 2-에틸헥산나트륨 0.95 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45 로 유지하면서 헵탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.27 g (수율: 87.1%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.16%
나트륨 함량: 2.77%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 11] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(메톡사이드나트륨)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 메톡사이드나트륨 0.31 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 내부온도를 45 로 유지하면서 메틸 t-부틸 에테르 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 3.82 g (수율: 78.0%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.86%
수분: 0.60%
나트륨 함량: 3.35%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 12] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(헥산)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 메톡사이드나트륨 0.31 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 45분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 내부온도를 45 로 유지하면서 헥산 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.27 g (수율: 87.1%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.14%
나트륨 함량: 2.73%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 13] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(사이클로헥산)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 메톡사이드나트륨 0.31 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 내부온도를 45 로 유지하면서 사이클로헥산 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.17 g (수율: 85.1%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.87%
수분: 0.19%
나트륨 함량: 2.73%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 14] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(펜탄)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 메톡사이드나트륨 0.31 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 내부온도를 45 로 유지하면서 펜탄 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.28 g (수율: 87.4%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.86%
수분: 0.22%
나트륨 함량: 2.73%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[실시예 15] 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조(석유 에테르)
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한 사쿠비트릴 유리산 에틸 아세테이트 용액에 메탄올 50 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 메톡사이드나트륨 0.31 g을 첨가하고, 내부 온도를 35 로 유지하면서 2시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 얻어진 투명 용액을 35 에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다.
이어서, 얻어진 유리상 고체를 이소프로판올 10 ㎖에 용해시켜 45 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 내부온도를 45 로 유지하면서 석유 에테르 150 ㎖를 45분 동안 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 얻어진 현탁액을 25 로 냉각시키고 상온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 수집하고, 헵탄 30 ㎖로 세척하고, 질소 하에 건조하여 목적 화합물 4.07 g (수율: 83.1%)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.86%
수분: 0.23%
나트륨 함량: 2.81%
1H-NMR, XRD 및 DSC 측정 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.
[비교예 1] 사쿠비트릴 모노나트륨의 제조
반응기에 사쿠비트릴 유리산 5.0 g (12.1 mmol) 및 아세톤 35 ㎖로 투입하고 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 20 % 탄산나트륨 수용액 3.2 ㎖ (6.1 mmol)을 투입 후 30 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 40 에서 진공 농축하고, 40 를 유지하며 1시간 동안 가스를 제거하였다.
이어서, 상기 반응 혼합물에 이소프로필 아세테이트 60 ㎖를 첨가하고 30 에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이소프로필 아세테이트로 세척 후, 55 에서 4시간 동안 진공 건조하여 목적 화합물 4.25 g (수율: 80.95 %)을 수득하였다.
제조된 목적 화합물의 분석값은 다음과 같다:
순도: 99.89%
수분: 0.62%
나트륨 함량: 5.76%
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.78-8.80 (d, 1H), δ 7.21-7.60 (m, 9H), δ 3.93-3.95 (m, 2H), δ 3.84-3.87 (m, 1H), δ 2.55-2.70 (m, 2H), δ 2.12-2.20 (m, 2H), δ 1.95-2.05 (m, 2H), δ 1.72 (m, 1H), δ 1.32 (m, 1H), δ 1.07-1.11 (m, 3H), δ 1.00-1.02 (m, 3H)
실험예 1. 열안정성 평가
상기 실시예 1의 사쿠비트릴 헤미나트륨염 및 비교예 1의 사쿠비트릴 모노나트륨염의 열안정성을 비교평가하기 위하여 차광 밀폐 유리용기에 상기 화합물을 넣어 상대 습도 75% 및 40 에서 7일 동안 보관하면서 순도 및 불순물 함량을 측정하였다. 이때 얻어진 결과를 하기 표 1 및 2에 나타내었다.
실시예 1 순도
(%)		 변화량 불순물 함량 (Max. Impurity)
(중량%)
초기(Initial) 99.92 - 0.05
3일 99.92 - 0.05
7일 99.92 - 0.05
비교예 1 순도
(%)		 변화량 불순물 함량 (Max. Impurity)
(중량%)
초기(Initial) 99.84 - 0.10
3일 99.83 0.01 0.11
7일 99.81 0.03 0.13
상기 표 1 및 2에 나타낸 봐와 같이, 본 발명의 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 비교예의 사쿠비트릴 모노나트륨염에 비해 우수한 열 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
전술한 실시예 및 비교예에서 제조한 화합물의 분석 결과와 상기 실험예 1의 결과를 볼 때 본 발명에 따른 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 종래 사쿠비트릴 모노나트륨염에 비해 향상된 열 안정성 및 수분 안정성을 가지므로 가공성, 제제 안정성이 개선되어 보다 안정적이고 효과적인 약리 효과를 가진 약제로서 환자에게 제공될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염:
    [화학식 1]
    Figure pat00008
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 Cu-Kα1선을 이용한 X-선 분말 회절 분석시 5.26±0.2°, 8.75±0.2°, 10.49±0.2°, 10.87±0.2°, 12.33±0.2°, 14.74±0.2°, 16.96±0.2°, 16.99±0.2°, 17.44±0.2°, 18.68±0.2°, 19.87±0.2°, 20.63±0.2°, 20.73±0.2°, 21.45±0.2°, 22.10±0.2°, 26.91±0.2° 및 27.55±0.2°의 회절 각도(2θ)에서 피크를 나타내는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 11.56±0.2°, 15.81±0.2°, 19.39±0.2°, 22.88±0.2°, 23.92±0.2° 및 31.41±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택되는 회절 각도(2θ)에서 피크를 추가로 나타내는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염은 시차주사열량 분석시 134±3 ℃에서 흡열 피크를 나타내는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염.
  5. a) 하기 화학식 2의 사쿠비트릴 또는 그의 염을 용매에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
    b) 상기 a) 단계에서 수득한 용액에 나트륨 함유 화합물을 첨가하는 단계; 및
    c) 상기 b) 단계에서 수득한 용액을 결정화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00009

    [화학식 1]
    Figure pat00010
  6. 제5항에 있어서,
    상기 a) 단계의 사쿠비트릴 염은 사쿠비트릴 리튬염, 사쿠비트릴 나트륨염, 사쿠비트릴 칼륨염, 사쿠비트릴 헤미칼슘염 및 사쿠비트릴 헤미마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 a) 단계의 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 부틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소펜탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아미드 및 디메틸 설폭사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 a) 단계에서 산을 추가로 투입하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 산은 염산, 인산, 황산, 질산, 아세트산 및 브롬산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 b) 단계의 나트륨 함유 화합물은 2-에틸헥산나트륨, 염화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 메톡사이드나트륨 및 에톡사이드나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 b) 단계의 나트륨 함유 화합물은 사쿠비트릴 1 당량에 대하여 0.3 내지 1.0 당량으로 투입하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  12. 제5항에 있어서,
    상기 c) 단계의 결정화는 b) 단계에서 수득한 용액을 냉각하거나 b) 단계에서 수득한 용액에 결정화 용매를 첨가하여 수행하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 냉각은 -20 내지 20 ℃의 온도에서 수행하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 결정화 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 석유 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 결정화는 0 내지 60 에서 수행하는, 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 사쿠비트릴 헤미나트륨염을 유효 성분으로 포함하는, 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환은 고혈압 또는 심부전증인, 약학 조성물.
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