KR20220065235A - 일라프라졸 혼형 결정의 신규한 제조방법 - Google Patents

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KR20220065235A
KR20220065235A KR1020200151531A KR20200151531A KR20220065235A KR 20220065235 A KR20220065235 A KR 20220065235A KR 1020200151531 A KR1020200151531 A KR 1020200151531A KR 20200151531 A KR20200151531 A KR 20200151531A KR 20220065235 A KR20220065235 A KR 20220065235A
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crystal
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권대길
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Abstract

본 발명은 일라프라졸 혼형 결정의 신규한 제조방법이다. 본 발명에 따른 제조방법은 수율이 높으며 순도가 좋고, 비교적 입자가 큰 입자로 결정화되어 제제하기에 용이한 일라프라졸 혼형 결정을 간단한 공정으로 만들 수 있다.

Description

일라프라졸 혼형 결정의 신규한 제조방법{Process for the crystalline form of Ilaprazole}
본 발명은 일라프라졸 혼형 결정의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면 A형 결정과 B형 결정의 비율이 90:10 ~ 98:2몰%에 이르는 혼형 결정을 용이하게 제조할 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.
위, 십이지장 궤양은 점막의 손상으로 인하여 발생하는 질병으로 이의 치료제로써, 위점막 보호제, 위산 중화를 위한 제산제, 항펩신제, 항콜린제, 부교감신경 차단제 및 H2 수용체 길항제 등이 있다. 이 중 제산제 혹은 중추신경 작용제 위 궤양 치료제는 약효가 덜하며, 장기 복용 안정성에 우려가 있어 H2 수용체 길항제의 사용이 증가되는 추세였었다.
그러나 H2 수용체 길항제 중 하나인 라니티딘 구조에 나이트로(-NO2) 구조와 아민(-NH2) 구조를 한 분자에 가지고 있어 발암물질인 N-니트로소다이메틸아민(NDMA)이 허용치 이상으로 나오는 결과가 있었다.
따라서 이의 대체제로써 파모시딘, 시메티딘 등의 H2 수용체 길항제와 함께 이보다 우수한 항궤양 효과가 입증된 프로톤 펌프 저해제로써 오메프라졸, 란소프라졸, 일라프라졸 등이 주목받고 있다.
한편, 치료제는 치료효과가 가장 중요하지만, 약물로 사용되는 구조의 고체상 형태(결정형) 또한 각각 고유한 특성을 가지기 때문에 약의 개발에서 중요하다.
각각의 결정형은 결정형에 따라 융점, 용해도, 안정성 등 상이한 물리적 성질을 가지게 되며, 이는 상이한 결정형을 구별하는데 이용될 수 있다. 또한 이에 따라 약제로 사용될 때에 안정성, 생물학적 이용가능성, 용해성과 같은 특성이 달라지기 때문에 다른 결정형의 필요성이 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 일라프라졸 (화학식: 2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-6-피롤-1-일-1H-벤지미다졸)의 결정형 A형과 B형의 혼형 제법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00001
대한민국특허 출원번호 10-1994-3833호(1994.02.28. 출원일)에는 일라프라졸 물질 및 이를 제조방법이 게시되어 있다. 상기 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 극저온 온도에서 m-클로로퍼벤조산을 산화제로 사용하여 제조하고 있다.
(반응식 1)
Figure pat00002
그러나 상기 반응식 1과 같은 해당 조건에서 반응 시, 하기의 설폰 (화학식 2), 및 N-옥시드 (화학식 3)와 같은 부산물이 과량 생성되는 단점이 있다.
<화학식 2>
Figure pat00003
<화학식 3>
Figure pat00004
국내 등록특허 10-1052387호에는 라세믹 일라프라졸의 결정다형과 이의 제조 방법(하기 반응식 2)이 게시되어 있다. 상기 특허에는 또한, 결정형 A형이 다른 결정형에 비해 열역학적으로 가장 안정한 결정형이며, 생체 이용율이 가장 좋아 복용 형태로 가장 적합하고, 결정형 B형은 비양자성 용매에서 순수한 형태로 결정화가 가능하여 제조 공정 상 정제에 이용할 수 있는 장점이 있는 것으로 기재하고 있다.
(반응식 2)
Figure pat00005
이러한 결정형 A형 및 B형을 보다 용이하게 제조하며 A형 및 B형 결정형의 변환할 수 있는 제조 방법을 국내 등록특허 10-1144600호에서 게시하고 있으며 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 A형 제조 시 일라프라졸로부터 무기염을 사용하여 무기염을 제조 후 산처리를 통해 A형을 제조하며, 결정형 B형은 일라프라졸 A형 결정을 적절한 용매로 용해한 뒤 결정화 공정을 수행하여 얻는 방법을 게시하고 있다. 그러나 해당 방법은 일라프라졸을 제조한 뒤 여러 단계의 공정을 진행해야 하여 보다 시간이 오래 소요되는 단점이 있다.
(반응식 3)
Figure pat00006
국내 등록특허 10-2027388호에서는 설파이드 화합물로부터 소듐 하이포클로라이트를 산화제로 사용하여 일라프라졸 무기염을 바로 제조한 후, 적절한 용매 하에 산처리를 진행해 B형 결정을 얻는 방법(반응식 4)이 게시되어 있다.
(반응식 4)
Figure pat00007
본 발명에서는 상기 특허의 제조방법들과는 다른 신규한 제조 방법에 관한 것으로, 화학적 안정성 및 열 안정성이 뛰어나며 흡습성이 없고, 약제 제조 측면에서 유용한 일라프라졸 혼형 결정을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
국내 등록특허 제10-1994-3833호 국내 등록특허 제10-1052387호 국내 등록특허 제10-1144600호 국내 등록특허 제10-2027388호
본원 발명이 해결하고자 하는 과제는 일라프라졸 A형 결정의 비율이 90~98몰%에 이르는 일라프라졸 혼형 결정을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 A형 결정과 B형 결정에 대한 정의는 상기 국내 등록특허 10-1052387호에 기재된 정의에 따르며, 혼형 결정이라 함은 A형 결정과 B형 결정이 혼재하는 결정을 의미한다.
본 발명에 따른 일라프라졸 혼형 결정은, A) 일라프라졸 무기염을 유기용매에 현탁하는 단계; B) 상기 현탁액에 산을 유기용매에 녹인 용액을 첨가하여 pH를 조절하는 단계; C) pH가 조절된 상기 용액을 실온 교반하는 단계; D) 상기 C) 단계의 교반 후 용액에 일라프라졸 B형 결정을 시딩하는 단계; 및 E) 상기 시딩이 이루어진 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계; 를 포함하는 제조방법을 제공한다.
구체적으로 A) 단계 중 상기 무기염은 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬, 바륨, 아연, 또는 티타늄의 염이다.
상기 A) 단계 및 B) 단계에서 사용되는 유기용매는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올 또는 이들의 혼합물을 사용하며, 바람직하게 에탄올을 사용한다.
B) 단계에서의 산은 아세트산, 염산, 질산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말산,말레산, 타르타르산, 포름산, 과염소산, 살리실산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 또는 톨루엔술폰산을 사용하며, 바람직하게는 아세트산을 사용한다.
B) 단계에서의 반응 용액의 pH는 6.0 ~ 8.0, 바람직하게 6.5 ~ 7.5로 조절한다.
C) 단계에서는 실온에서 5분~30분, 바람직하게 5분~20분 교반하여 결정을 숙성시킨다.
D) 단계에서는 상기 c) 단계의 교반 후 용액에 일라프라졸 B형의 결정을 상기 A) 단계의 일라프라졸 무기염의 중량비 기준1~20%, 바람직하게 5~10% 시딩한다.
E) 단계에서의 실온 교반은 상기 D 단계의 용액을 실온에서 0.5~12시간, 바람직하게 1시간 내지 12시간, 더욱 바람직하게 0.5~2시간 동안 교반하고, 상기 냉각 교반은 0~5
Figure pat00008
의 냉각 온도에서 0.5~12시간, 바람직하게 0.5~2시간 교반하여 결정을 숙성한 후 석출된 결정을 여과하면 일라프라졸 A형 및 B형의 혼형 중 일라프라졸 A형 결정의 비율이 90~98몰%인 일라프라졸 혼형 결정이 수득된다.
본 발명에 따른 일라프라졸 혼형 결정은 제조가 용이하며 순도가 높고, 수율이 높아 생산단가를 낮출 수 있는 효과가 있다. 또한, 일라프라졸 혼형 결정은 일라프라졸 A형 결정에 비해 보다 높은 입자의 크기를 띄며, 따라서 이에 따라 재제 시 재료의 흐름성이 개선되어 제제하기에 더욱 용이하고, 높은 안정성 등의 약제로 사용하기에 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 일라프라졸 혼형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 2는 실시예 2에서 얻어진 일라프라졸 혼형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 3은 비교예 1에서 얻어진 일라프라졸 혼형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 4는 비교예 2에서 얻어진 일라프라졸 A형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 5는 일라프라졸 A형 결정과 B형 결정이 95:5 몰%비로 혼합된 혼합물에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 6은 일라프라졸 A형 결정과 B형 결정이 90:10 몰%비로 혼합된 혼합물에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 7은 일라프라졸 A형 결정과 B형 결정이 70:30 몰%비로 혼합된 혼합물에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도8은 실시예 1에서 얻어진 일라프라졸 혼형 결정에 대한 입자도 스펙트럼이고,
도 9는 비교예 2에서 얻어진 일라프라졸 A형 결정에 대한 입자도 스펙트럼이다.
이하, 본 발명에 따른 일라프라졸 혼형 결정을 제조하는 방법은, A) 일라프라졸 무기염을 유기용매에 현탁하는 단계와; B) 산을 유기용매에 녹인 용액을 첨가하여 pH를 조절하는 단계; C) 실온 교반하는 단계; D) 일라프라졸 B형 결정을 시딩하는 단계; E) 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계; 를 포함한다.
상기 A) 내지 E) 단계는 상기에서 기재한 바와 같이 실시된다.
상기 일라프라졸 결정을 제조하는 방법에 포함되는 A) 내지 E) 단계 중 A형 결정과 B형 결정의 비율(몰비)을 결정짓는 단계는 상기 단계 중 C) 단계 및 D)단계이다.
C) 단계를 거치지 않는 경우, 즉 pH를 조절한 후 교반 시간 없이 B형 결정을 시딩하면 B형 결정의 비율이 전체 결정형에 대하여 10몰%를 초과하며, 또한 C) 단계에서 1시간 이상 교반을 진행한 후 B형 결정을 시딩하면, 최종 얻어지는 일라프라졸 혼형 결정에서 B형 결정의 피크가 거의 검출되지 않는 비율로 혼형 결정이 수득된다.
그리고, B형 결정의 시딩 단계인 D) 단계에서 B형 결정을, 상기 A) 단계의 일라프라졸 무기염의 중량비 기준 1% 미만 시딩하는 경우에는 최종 얻어지는 일라프라졸 혼형 결정에서 B형 결정의 비율이 2몰% 미만으로 나오며, 상기 A) 단계의 일라프라졸 무기염의 중량비 기준 20% 이상 시딩하는 경우에는 최종 얻어지는 일라프라졸 혼형 결정에서 B형 결정의 비율이 10몰%를 초과하는 결과를 보인다. 따라서, B형 결정의 시딩은 1~20%의 범위 안에서 시딩하는 것이 약제학적으로 유용한 A형 결정이 혼형 전체의 90~98몰%인 일라프라졸을 제조할 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 등을 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예
B형 결정의 일라프라졸의 제조
이하의 실시예에서 사용되는 결정형 B형 결정의 일라프라졸은 하기 공정에 의해 취득할 수 있다.
1 g의 2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸싸이오]-6-피롤-1-일-1H-벤지 미다졸을 디클로로메탄 20 ml에 현탁한 후 -10
Figure pat00009
까지 냉각한다. mCPBA 1당량을 디클로로메탄 5 ml에 용해하여 천천히 적가한 후 30분 간 교반한다. 반응 용액을 8% 중탄산나트륨 수용액 20 ml를 사용하여 5회 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액 20 ml로 1회 세척한다. 유기층 용액을 황산나트륨을 사용하여 탈수한 후 농축한다. 농축물에 에틸아세테이트 10 ml를 투입 후 1시간 실온 교반 후 냉각 교반 1시간 진행하여 석출된 결정을 여과 후 건조상태가 될 때까지 40
Figure pat00010
에서 진공건조를 진행하면 일라프라졸 B형 결정이 수득된다.
<실시예 1>
일라프라졸 혼형 결정 제조(A형 결정과 B형 결정의 몰% 비율 95:5)
일라프라졸 소듐염 20.0 g를 에탄올 400 ml에 용해한 후 10% 아세트산 에탄올용액을 적가하며 pH 6.5 ~ 7.5로 조절한다. 실온에서 교반 30분 진행한 후, 일라프라졸 B형 결정을 상기 일라프라졸 소듐염의 10% 중량으로 시딩한다. 추가로 실온 교반 2시간을 진행한 후 0~5
Figure pat00011
에서 2시간 교반하여 석출된 결정을 숙성시킨 후 에탄올로 여과하고 40
Figure pat00012
감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율: 81.9%, 순도: 99.88%)
실시예 1에서 얻은 결정은 A형 결정과 B형 결정의 비율이 몰%로 95:5인 결정으로 확인되었다. 실시예 1에서 얻은 결정의 XRD 패턴은 도1에 나타내었고, 이의 입자도 데이터는 도 8에 나타내었다.
<실시예 2>
일라프라졸 혼형 결정 제조(A형 결정과 B형 결정의 몰% 비율 90:10)
일라프라졸 소듐염 20.0 g를 에탄올 400 ml에 용해한 후 10% 아세트산 에탄올용액을 적가하며 pH 6.5 ~ 7.5로 조절한다. 실온에서 교반 5분 진행한 후, 일라프라졸 B형 결정을 상기 일라프라졸 소듐염의 10% 중량으로 시딩한다. 추가로 실온 교반 2시간을 진행한 후 0~5
Figure pat00013
에서 2시간 교반하여 석출된 결정을 숙성시킨 후 에탄올로 여과하고 40
Figure pat00014
감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율: 84.9%, 순도: 99.84%)
실시예 2에서 얻은 결정은 A형 결정과 B형 결정의 비율이 몰%로 90:10인 결정으로 확인되었다. 실시예 2에서 얻은 결정의 XRD 패턴은 도2에 나타내었다.
<비교예 1>
일라프라졸 혼형 결정 제조 (A형 결정과 B형 결정의 몰% 비율 70:30)
일라프라졸 소듐염 20.0 g를 에탄올 400 ml에 용해한 후 10% 아세트산 에탄올용액을 적가하며 pH 6.5 ~ 7.5로 조절한다. 조절 직후, 교반 없이 일라프라졸 B형 결정을 상기 일라프라졸 소듐염의 10% 중량으로 시딩한다. 추가로 실온 교반 2시간을 진행한 후 0~5
Figure pat00015
에서 2시간 교반하여 석출된 결정을 숙성시킨 후 에탄올로 여과하고 40
Figure pat00016
감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율: 81.9%, 순도: 99.82%)
상기 일라프라졸은 A형 결정의 비율이 약 70몰%인 것으로 확인되었다. 비교예 1에서 얻은 결정의 XRD 패턴은 도 3에 나타내었다.
<비교예 2>
국내 등록특허 10-1144600호에 기재된 실시예 2번 방법에 따라 100% A형 결정으로 이루어진 일라프라졸을 제조하였다 (수율: 54.7%, 순도 99.74%)
비교예 2에서 얻은 결정의 XRD 패턴은 도 4에 나타내었고, 이의 입자도 데이터는 도 9에 나타내었다.
<결정형 분석>
가. 분말 X선 회절(XRD) 분석
상기 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2 에 따라 얻어진 일라프라졸 결정에 대하여 다음과 같은 조건에서 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하고 그 결과를 각각 도 1 ~ 도4에 나타내었다.
실시예 1, 2 및 비교예 1에서 얻어진 결정을 측정한 결과, 도1, 2 및 도 3에서 보는 바와 같이 본 발명에서 제조한 일라프라졸 혼형 결정은 2θ회절각이 6.9±0.2°, 8.0±0.2°, 8.5±0.2°, 15.8±0.2°, 20.9±0.2°및 23.5±0.2° 에서 각각 피크를 보였다.
분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600 / X선원 : Cu
2) 관 전압 : 40 kV / 관 전류 : 15mA
3) 발산 슬릿 : 1° / 산란 슬릿: 1° / 수광 슬릿: 0.15mm
4) 주사 범위 : 3 내지 40° 2θ / 샘플링 간격 0.04℃
5) 스캔 속도 : 10°/min
나. A형 결정과 B형 결정의 함량분석
국내 등록특허 10-1144600호에 개시된 내용을 참고하여 A형 결정과 B형 결정을 준비하고, 각각의 비율을 몰%로 각각 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 85:15, 90:10, 95:5, 98:2 인 8종의 혼합 화합물과 A형 결정 및 B형 결정 화합물에 대하여 각각 상기와 같은 조건에서 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하고, 이들을 각각 기준 스펙트럼으로 확보하였다.
이어 상기 도1 ~ 도4의 스펙트럼과 상기 기준 스펙트럼을 비교하는 방법으로 상기 실시예 1, 2 및 비교예 1에 따라 제조된 일라프라졸에 대하여 A형 결정과 B형 결정의 함량을 각각 정량 분석하였으며, 도 5 ~ 도 7에 A형 결정과 B형 결정의 함량이 몰%로 95:5, 90:10, 70:30인 기준 스펙트럼을 게재하였다.
그 결과 상기 실시예 1에 따라 제조된 일라프라졸은 A형 결정과 B형 결정의 비율이 몰%로 약 95:5이며, 실시예 2에 따라 제조된 일라프라졸 은 A형 결정과 B형 결정의 비율이 몰% 90:10로 이루어진 결정인 것을 확인할 수 있었다. 또한, 비교예 1의 일라프라졸은 A형 결정과 B형 결정의 비율이 몰% 70:30인 것을 확인하였다.
다. 입자도 분석
상기 실시예 1 및 비교예 2에 따라 얻어진 일라프라졸 결정에 대하여 다음과 같은 조건에서 입자도 스펙트럼을 측정하고 그 결과를 각각 도 8 및 도9에 나타내었다.
실시예 1에서 얻어진 결정을 측정한 결과 본 발명에서 제조하는 일라프라졸 혼형 결정은 비교예 2에서 얻어진 일라프라졸 A형 결정에 비해 비교적 큰 입자도 값을 보였다.
따라서 본원 발명의 일라프라졸 혼형 결정은 비교예 2에서 생성된 일라프라졸 A형 결정에 비하여 높은 입자의 크기를 띄며 제제 시 결정의 재료의 흐름성이 개선되는 장점을 가지고 있다.
입자도 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Mastersizer 2000
2) 방법 : 건식
3) 압력 : 2 bar
4) Particle RI : 1.520
라. 흡습성 시험
상기 실시예 1, 2 및 비교예 1에서 수득한 일라프라졸 혼형 결정과 비교예 2에서 얻은 일라프라졸 A 형 결정의 흡습성을 측정하고 그 결과를 다음 표 1에 비교하여 나타내었다.
측정 조건은, 온도 25℃ 상대습도 30% 조건하에 상기 각 화합물들의 시간에 따른 함수량(K.F. 수분 %)을 측정하였다.
샘플 초기 1주 2주 4주
실시예 1 (일라프라졸 혼형 결정,
A:B=95:5 몰% 비율)		 0.18% 0.18% 0.18% 0.18%
실시예 2 (일라프라졸 혼형 결정,
A:B=90:10 몰% 비율)		 0.16% 0.16% 0.16% 0.16%
비교예 1 (일라프라졸 혼형 결정,
A:B=70:30 몰% 비율)		 0.16% 0.16% 0.18% 0.19%
비교예 2(일라프라졸 A형 결정) 0.13% 0.15% 0.15% 0.17%
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제조 방법으로 제조한 일라프라졸 혼형 결정은 흡습성을 나타내지 않았다. 즉, 초기 함수량과 비교하여 1주, 2주 또는 4주 경과 후에도 함수량이 유사한 수준으로 유지된다. 반면, 비교예 2의 일라프라졸 A형 결정은 시간이 경과할수록 공기 중 수분을 인습하여 함수량이 증가하는 것을 확인하였다.
마. 안정성 시험
본원 발명의 일라프라졸 혼형 결정과 비교예에서 제조한 일라프라졸 A형 결정을 상온, 차광 하에 보관하였을 때 안정성을 보기 위하여 순도를 HPLC로 분석하여 하기 표 2에 나타내었다.
샘플 초기 1주 2주 4주
실시예 1 (일라프라졸 혼형 결정,
A:B=95:5 몰% 비율)		 99.879% 99.879% 99.878% 99.878%
실시예 2 (일라프라졸 혼형 결정,
A:B=90:10 몰% 비율)		 99.844% 99.843% 99.844% 99.843%
비교예 1 (일라프라졸 혼형 결정,
A:B=70:30 몰% 비율)		 99.824% 99.821% 99.821% 99.821%
비교예 2(일라프라졸 A형 결정) 99.741% 99.739% 99.738% 99.735%
위의 표 2에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 및 2의 본원 발명의 일라프라졸 혼형 결정은 비교예 1의 혼형 결정 및 비교예 2에서 생성된 일라프라졸 A형 결정에 비하여 시간에 지남에 따른 순도 변화가 거의 없어 매우 안정한 물질임을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 일라프라졸 A형 및 B형 결정의 혼합형인 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법으로써,
    A) 일라프라졸 무기염을 유기용매에 현탁하는 단계;
    B) 상기 현탁액에 산을 유기용매에 녹인 용액을 첨가하여 pH를 조절하는 단계;
    C) pH가 조절된 상기 용액을 실온 교반하는 단계;
    D) 상기 C) 단계의 교반 후 용액에 일라프라졸 B형 결정을 시딩하는 단계; 및
    E) 상기 시딩이 이루어진 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 일라프라졸 무기염은 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬, 바륨, 아연, 또는 티타늄의 염인 것을 특징으로 하는 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법
  3. 제 1항에 있어서, 상기 용매는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 pH는 6.0 ~ 8.0인 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 산은 아세트산, 염산, 질산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 포름산, 과염소산, 살리실산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 또는 톨루엔술폰산인 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 C) 단계의 실온교반 시간은 5분 내지 30분인 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 D) 단계의 일라프라졸 B형 결정의 시딩은 일라프라졸 B형의 결정을 상기 A) 단계의 일라프라졸 무기염의 중량비 기준 1~20%로 시딩하는 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 일라프라졸 혼형 결정의 일라프라졸 A형:B형 결정의 혼합비는 90:10 내지 98:2 몰%인 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정의 제조방법.
  10. 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 6.9±0.2°, 8.0±0.2°, 8.5±0.2°, 15.8±0.2°, 20.9±0.2°및 23.5±0.2°의 회절패턴을 가지는 일라프라졸 혼형 결정
  11. 제 10항에 있어서, 상기 일라프라졸 혼형 결정은 일라프라졸 A형 및 B형의 혼합형이며, 일라프라졸 A형 및 B형의 혼합비는 몰%로 90:10 내지 98:2인 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 혼형 결정
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 일라프라졸 혼형 결정
  13. 제 10항 또는 제 11항 중 어느 한 항의 일라프라졸 혼형 결정을 포함하여 제조되는 의약품
  14. 제 12항의 일라프라졸 혼형 결정을 포함하여 제조되는 의약품


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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940003833A (ko) 1992-08-26 1994-03-12 전성원 고층 부품 자동 투입기
KR101052387B1 (ko) 2006-12-29 2011-07-28 일양약품주식회사 라세믹 일라프라졸의 고체상 형태
KR101144600B1 (ko) 2009-12-08 2012-05-16 일양약품주식회사 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법
KR102027388B1 (ko) 2017-11-15 2019-10-01 주식회사 다산제약 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940003833A (ko) 1992-08-26 1994-03-12 전성원 고층 부품 자동 투입기
KR101052387B1 (ko) 2006-12-29 2011-07-28 일양약품주식회사 라세믹 일라프라졸의 고체상 형태
KR101144600B1 (ko) 2009-12-08 2012-05-16 일양약품주식회사 일라프라졸의 결정형 ａ, ｂ의 제조방법 및 이들 결정형의 변환방법
KR102027388B1 (ko) 2017-11-15 2019-10-01 주식회사 다산제약 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법

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