CN102746275A - 结晶型艾普拉唑钠及其制备方法 - Google Patents

结晶型艾普拉唑钠及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种结晶型艾普拉唑钠及其制备方法。本发明的艾普拉唑钠新晶型易于制备。本发明提供的艾普拉唑钠晶型纯度高，杂质含量低。本发明的制备方法所需溶剂量低，生产成本低廉。操作简单，反应条件温和，容易控制，并且可以很确定的、重现性好的获得目标产物晶型。

Description

结晶型艾普拉唑钠及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种艾普拉唑钠新晶型及其制备方法。
背景技术
艾普拉唑(Ilaprazole)结构属于苯并咪唑类，是不可逆型的质子泵抑制剂。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。
第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。
目前注射用的艾普拉唑药物中采用的是艾普拉唑的钠盐形式，其化学式如式(Ⅰ)所示：
结晶型艾普拉唑钠为冻干粉针剂，可作为当口服疗法不适用时的替代疗法，而且钠盐是一种更为稳定的形态，便于药物储存。目前尚无艾普拉唑钠晶型的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种艾普拉唑钠新晶型。
本发明的另一个目的是提供制备上述艾普拉唑钠新晶型的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种艾普拉唑钠新晶型，所述晶体的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰：5.80°±0.1°、10.68°±0.1°、14.70°±0.1°、15.86°±0.1°、23.19°±0.1°。
优选地，所述的艾普拉唑钠晶型的X射线粉末衍射图谱中还包括以下以2θ角表示的衍射峰：18.36°±0.1°、19.54°±0.1°、24.78°±0.1°、25.61°±0.1°、27.83°±0.1°。
一方面，所述艾普拉唑钠晶型的差示扫描热分析图(DSC)如图2所示。
一方面，所述艾普拉唑钠晶型的元素分析结果为：C(％)：53.71，H(％)：5.49，N(％)：12.20。
一方面，所述艾普拉唑钠晶型的IR(KBr，cm-1)数据为：3592、3446、3096、3051、2969、2941、2889、2840、1682、1612、1583、1496、1480、1437、1375、1293、1276、1254、1232、1217、1160、1098、1073、1027、983、964、880、819、807、819、807、720、696、629、612、532、513、494、476、446。
一方面，所述艾普拉唑钠晶型的热重图(TG)如图3所示.
一方面，所述艾普拉唑钠晶型的1H-NMR(DMSO-d6)数据为：8.31(d，1H，J＝5.6Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(t，2H，J＝2Hz)，7.06(d，1H，J＝8.5Hz)，6.94(d，1H，J＝5.6Hz)，6.19(t，2H，J＝2Hz)，4.74(d，1H，J＝13Hz)，4.46(d，1H，J＝13Hz)，3.85(s，3H)，2.17(s，3H)，1.40(m，1H)，0.83(t，2H)。
一方面，所述艾普拉唑钠晶型的拉曼图(Raman)如图5所示。
另一方面，本发明提供一种制备上述艾普拉唑钠晶型的方法，所述方法包括以下步骤：在20-30℃下，取50mg艾普拉唑钠于烧杯中，加0.2mL正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥。
本发明提供另一种制备上述艾普拉唑钠晶型的方法，所述方法包括以下步骤：在20-30℃下，取0.5ml正丙醇于试管中，加艾普拉唑钠至过饱和，超声1小时，过滤，抽真空干燥。
通过实验证明，本发明提供的结晶型艾普拉唑钠易于制备。元素分析和核磁共振氢谱测定结果表明本发明制备的艾普拉唑钠晶型纯度高，杂质含量低。
本发明涉及的制备方法所需溶剂量少，制备成本低廉。
本发明涉及的制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制。
本发明涉及的制备方法重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为艾普拉唑钠晶型的x射线粉末衍射图。
图2为艾普拉唑钠晶型的差示扫描热分析图(DSC图)。
图3为艾普拉唑钠晶型的热重分析图(TG图)。
图4为艾普拉唑钠晶型的红外分析图(IR图)。
图5为艾普拉唑钠晶型的拉曼光谱图(Raman图)。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例1-7提供了本发明提供的结晶型艾普拉唑钠的制备方法。
实施例1
在25℃下，取49mg艾普拉唑钠于烧杯中，加入0.18mL正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥。得48mg类白色结晶性粉末，产率98％。
实施例2
在25℃下，取49mg艾普拉唑钠于烧杯中，加入0.18mL正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥。得46.2mg类白色结晶性粉末，产率96％。
实施例3
在30℃下，取115mg艾普拉唑钠于试管中，加入0.3mL正丙醇制备成过饱和溶液，超声1小时，过滤，抽真空干燥。得71mg类白色结晶性粉末，产率61.7％。
实施例4
在27℃下，取147mg艾普拉唑钠于烧杯中，加入0.6mL正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥。得145.2mg类白色结晶性粉末，产率98.8％。
实施例5
在27℃下，取50mg艾普拉唑钠于烧杯中，加入0.2mL正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥。得48mg类白色结晶性粉末，产率96％。
实施例6
在25℃下，取100mg艾普拉唑钠于烧杯中，加入0.25mL正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥。得78mg类白色结晶性粉末，产率78％。
实施例7
在25℃下，取108mg艾普拉唑钠于试管中，加入0.3mL正丙醇制备成过饱和溶液，超声1小时，过滤，抽真空干燥。得69mg类白色结晶性粉末，产率63.9％。
实施例8
本实施例对实施例1所制备的艾普拉唑钠晶型进行了测定和表征，具体如下。采用Bruker D8 Advance衍射仪测定艾普拉唑钠晶型的X射线粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα，40kV，40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～35°，室温下进行。实施例所得X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)表征如表1所示。由表1能清楚得到实施例1所得艾普拉唑钠晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。
表1实施例1的X-射线粉末衍射图的表征数据
Figure BSA00000742629600031
Figure BSA00000742629600041
艾普拉唑钠晶型的差示扫描热分析图(DSC)如图2所示。
艾普拉唑钠晶型的元素分析结果为：C(％)：53.71，H(％)：5.49，N(％)：12.20。
艾普拉唑钠晶型的热重图(TG)如图3所示.
艾普拉唑钠晶型的1H-NMR(DMSO-d6)数据为：8.31(d，1H，J＝5.6Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(t，2H，J＝2Hz)，7.06(d，1H，J＝8.5Hz)，6.94(d，1H，J＝5.6Hz)，6.19(t，2H，J＝2Hz)，4.74(d，1H，J＝13Hz)，4.46(d，1H，J＝13Hz)，3.85(s，3H)，2,17(s，3H)，1.40(m，1H)，0.83(t，2H)。
艾普拉唑钠晶型的红外图(IR)如图4所示。
艾普拉唑钠晶型的拉曼图(Raman)如图5所示。
此外，经检测，实施例2-7制备的艾普拉唑钠晶型的分析结果与实施例1制备的艾普拉唑钠晶型的分析结果无明显差异。由此可见，本发明方法的重复性很好，可获得稳定的艾普拉唑钠晶型。

Claims (6)

1.一种结晶形式的艾普拉唑钠，其特征在于，所述艾普拉唑钠晶型的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰：5.80°±0.1°、10.68°±0.1°、14.70°±0.1°、15.86°±0.1°、23.19°±0.1°。
2.根据权利要求1所述的结晶形式的艾普拉唑钠，其特征在于，所述的艾普拉唑钠晶型的X射线粉末衍射图谱中还包括以下以2θ角表示的衍射峰：18.36°±0.1°、19.54°±0.1°、24.78°±0.1°、25.61°±0.1°、27.83°±0.1°。
3.根据权利要求1或2所述的艾普拉唑钠晶型，其IR(KBr，cm-1)数据为：其IR(KBr，cm-1)数据为：3592、3446、3096、3051、2969、2941、2889、2840、1682、1612、1583、1496、1480、1437、1375、1293、1276、1254、1232、1217、1160、1098、1073、1027、983、964、880、819、807、819、807、720、696、629、612、532、513、494、476、446。
4.根据权利要求1或2所述的艾普拉唑钠晶型，其1H-NMR(DMSO-d6)数据为：8.31(d，1H，J＝5.6Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(t，2H，J＝2Hz)，7.06(d，1H，J＝8.5Hz)，6.94(d，1H，J＝5.6Hz)，6.19(t，2H，J＝2Hz)，4.74(d，1H，J＝13Hz)，4.46(d，1H，J＝13Hz)，3.85(s，3H)，2,17(s，3H)，1.40(m，1H)，0.83(t，2H)。
5.根据权利要求1至4任一项所述的艾普拉唑钠晶型的制备方法包括以下步骤：在20-30℃下，取50mg艾普拉唑钠于烧杯中，加0.2mL正丙醇搅拌溶解，1小时后溶剂挥发完，抽真空干燥，得到类白色结晶性粉末。
6.根据权利要求1至4任一项所述的艾普拉唑钠晶型的制备方法包括以下步骤：在20-30℃下，取0.5ml正丙醇于试管中，加IYNa至过饱和，超声1小时，过滤，抽真空干燥，得到类白色结晶性粉末。 
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