CN109280052A - 雷替曲塞有关物质f及其制备和应用 - Google Patents

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杨寿海
汪传军
吴晶
柴雨柱
王华萍
朱春霞
田舟山
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Abstract

本发明公开了一种具有二氢叶酸还原酶和蛋氨酸合成酶抑制活性的雷替曲塞的有关物质F，其制备方法及其作为杂质对照品的用途。

Description

雷替曲塞有关物质F及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别的涉及一种雷替曲塞新杂质的制备及其应用。
背景技术
雷替曲塞(Raltitrexed)是由英国Zeneca公司研制的新一代水溶性喹唑啉叶酸类似物胸苷酸合酶抑制剂，适用于晚期结直肠癌，其通过对胸苷酸合酶的专一抑制而产生抗肿瘤作用。其化学名为N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸。结构式如下：
其主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分组成，文献(Quinazoline AntifolateThymidylate Synthase Inhibitors：Heterocyclic Benzoyl Ring Modifications，J.Med.Chem.1991，34，1594-1605)和美国专利(US4992550，1991)中给出了雷替曲塞的合成中主要的两种方法，一种方法是以2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：
另一种方法是以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，合成路线如下所示：
不管是以上述哪种方法，其在反应过程中均需要与关键中间体6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮对接，在其对接过程中会形成一个全新的杂质，目前并没有相关文献对进行报道，那么确认该杂质的结构，合理控制其在成品中的含量，对于提升雷替曲塞的药品质量显得尤为重要。
根据文献(1)周受辛等，具噻吩环8-去氮杂叶酸类似物的合成及生物活性研究，有机化学，2012,32,1944～1950；文献(2)闫汝锋等，N8-去氮-N5-取代四氢叶酸类似物的设计合成及生物活性研究，有机化学，2010年第30卷，第11期；文献(3)雍建平等，新型含异噁唑环的喹唑啉衍生物的合成和抑蛋白酪氨酸酶α和ε活性研究，有机化学，2008年第28卷，第7期，等相关文献的记载目前对叶酸(THF)类化合物结构的改造主要包括蝶啶环部分、桥连接部分、苯环部分和谷氨酸部分，且与杂质F结构类似的化合物均具有一定的二氢叶酸还原酶的抑制活性，故在此基础上我们对有关物质F也进行了相关的活性研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的雷替曲塞有关物质F，其制备方法以及相关应用。
雷替曲塞有关物质F，其结构如下：
本发明还提供有关物质F的制备方法，其包括如下步骤：
具体而言包括如下步骤：
(1)N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯在极性非质子溶液中，在无机碱催化下，与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮缩合，得中间体Ⅱ；
其中所述极性非质子溶液为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺等，其中优选N,N-二甲基甲酰胺；
其中所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，其优选为碳酸铯；
(2)中间体Ⅱ在碱性溶液中水解得到有关物质F；
其所述碱选溶液自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，其优选为氢氧化钠。
优选的包括以下步骤：
(1)6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶于极性非质子溶液，搅拌加热，加入无机碱，再滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的极性非质子溶液，粗品经柱层析纯化得中间体Ⅱ；
其中所述极性非质子溶液为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺；
其中所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选为碳酸铯；
(2)将无机碱的水溶液，降温至0～10℃，缓慢加入中间体Ⅱ，滴加稀盐酸溶液，调节pH，低温析出晶体，过滤，滤饼真空干燥得有关物质F；
其中所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。
优选的包括以下步骤：
(1)6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶于极性非质子溶液，搅拌加热至40-120℃，加入无机碱，再滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的极性非质子溶液，粗品经柱层析纯化得中间体Ⅱ；
其中所述极性非质子溶液为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺；
其中所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选碳酸铯；
(2)将无机碱的水溶液，降温至0～10℃，缓慢加入中间体Ⅱ，滴加0～10mmol/L盐酸溶液，调节pH至3～4，低温析出晶体，过滤，滤饼真空干燥得有关物质F；
其所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠。
优选的包括以下步骤：
(1)6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶于N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至85±5℃，加入碳酸铯，再滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，粗品经柱层析纯化得中间体Ⅱ；
(2)将氢氧化钠的水溶液，降温至0～10℃，缓慢加入中间体Ⅱ，滴加2mmol/L盐酸溶液，调节pH至3.5～3.7，低温析出晶体，过滤，滤饼真空干燥得有关物质F。
本发明还意外的发现有关物质F具有一定的二氢叶酸还原酶的抑制活性。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)公开了一种雷替曲塞的有关物质F，并对其活性进行了研究，其具有一定的二氢叶酸还原酶的抑制活性；
2)公开了上述杂质的制备方法，本方法无高温、加压反应，通过本法可以得到质量稳定，收率较高的有关物质F，为雷替曲塞的质量标准的建立及临床用药安全性提供保障。
附图说明
图1雷替曲塞有关物质F的ESI-谱图；
图2雷替曲塞有关物质F的ESI+谱图；
图3雷替曲塞有关物质F的1H-NMR谱图；
图4雷替曲塞有关物质F的13C-NMR图；
图5雷替曲塞有关物质F的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的制备
将5-硝基-2-噻吩甲酸10g和氯化亚砜20ml加入反应瓶中，升温回流反应3小时，将反应液转移至单口烧瓶中，浓缩至无液体流出，用30ml二氯甲烷溶解备用。将13.8g L-谷氨酸二乙酯，20.6g三乙胺，50ml二氯甲烷加入到150ml三口瓶中，搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加浓缩物的二氯甲烷溶液。滴毕后保温反应1小时。反应结束后，依次用2mol/L盐酸100ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml洗涤。分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩结束后得N-(5-硝基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯16.53g，收率79.9％。
将16g N-(5-硝基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯、20g还原铁粉、16g硫酸亚铁和100ml甲醇、50ml纯化水加入到250ml三口瓶中，升温回流反应5小时。TLC跟踪检测至反应终点。反应结束后，降温至10～30℃，抽滤至无液体流出。浓缩结束，料液用300ml乙酸乙酯平均分3次萃取。萃取结束后，合并有机层，200ml饱和氯化钠溶液平均分2次洗涤。合并有机相干燥，浓缩至无液体流出，得棕色油状物，硅胶柱分离，乙酸乙酯：正己烷＝1：2洗脱得N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯11.87g，收率80.96％。
将DMF 100ml、2,6-二甲基吡啶2.0g、N-(5-氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯10g、碘甲烷4.5g加入到250ml三口瓶中，搅拌均匀，加热升温，控制料液温度50-60℃反应6小时。HPLC监控反应结束，降温至10～30℃，加入15％食盐水80ml淬灭，用乙酸乙酯200ml平均分3次萃取，静置分液。合并有机相，加入无水硫酸镁搅拌脱水2小时，抽滤至无液体流出。滤液转移至旋转蒸发仪中，浓缩至无液体流出，得油状物。柱层析纯化得N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯8.02g，收率76.9％。
实施例2有关物质F的制备
取N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯3.42g用N,N-二甲基甲酰胺52ml溶解，配成溶液备用。将6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮7.6g和N,N-二甲基甲酰胺38ml加入到250ml三口瓶中，搅拌加热至85℃，达温后加入碳酸铯4.88g。搅拌10min后，开始滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的溶液。控温85±5℃反应6小时。反应结束后，降温至10～30℃，抽滤至无液体流出，滤液用15％氯化钠水溶液300ml平均分两次洗涤。分出水相，用二氯甲烷150ml平均分两次萃取。合并有机相，加入无水硫酸镁搅拌脱水2小时，抽滤至无液体流出。滤液转移至旋转蒸发仪中，浓缩结束后，得油状物，柱层析纯化得中间体Ⅱ3.2g，收率46.65％。
将纯化水40ml和氢氧化钠2g加入100ml三口瓶中，搅拌至溶解，降温至0～10℃。缓慢加入中间体Ⅱ，控制料液温度0～10℃，反应2小时后取样，TLC跟踪检测至反应终点。反应结束，反应液用乙酸乙酯平均分两次洗涤。收集水相，抽滤至无液体流出，将滤液转移至100ml三口瓶中，搅拌下控制料液温度0～5℃滴加2mmol/L盐酸溶液，调节pH至3.50～3.70。控制料液温度0～5℃，继续析晶2小时。反应结束后，抽滤至无液体流出。收集滤饼，转移至真空干燥箱内，烘箱温度控制在50℃，烘干10小时后，得有关物质Ⅰ1.72g，收率95.5％，纯度98.8％(详见附图5)。ESI-:[M-H]-,629.19(详见附图1)；ESI+:[M+H]+,631.20(详见附图2).1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):1.91(m,1H),2.04(m,1H),2.34(t,2H),2.45(s,3H),2.54(s,3H),3.10(s,3H),4.32(m,1H),4.53(s,2H),5.08(s,2H),6.04(d,1H),7.6～8.2(m,8H)(详见附图3).13C-NMR(125MHz,d6-DMSO):21.867,23.404,27.050,31.214,40.683,46.659,52.292,57.823,102.618,120.216,121.109,121.444,123.291,125.121,127.584,127.700,130.536,133.303,134.238,134.676,136.439,146.901,148.696,154.855,155.362,161.909,162.012,162.170,162.265,174.217,174.480(详见附图4)。
实施例3有关物质F的制备
取N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯3.42g用N,N-二甲基乙酰胺52ml溶解，配成溶液备用。将6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮7.6g和N,N-二甲基乙酰胺38ml加入到250ml三口瓶中，搅拌加热至85℃，达温后加入碳酸铯4.88g。搅拌10min后，开始滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的溶液。控温55±5℃反应6小时。反应结束后，降温至10～30℃，抽滤至无液体流出，滤液用15％氯化钠水溶液300ml平均分两次洗涤。分出水相，用二氯甲烷150ml平均分两次萃取。合并有机相，加入无水硫酸镁搅拌脱水2小时，抽滤至无液体流出。滤液转移至旋转蒸发仪中，浓缩结束后，得油状物，柱层析纯化得中间体Ⅱ1.82g，收率26.53％。
将纯化水40ml和氢氧化钾2.53g加入100ml三口瓶中，搅拌至溶解，降温至0～10℃。缓慢加入中间体Ⅱ，控制料液温度0～10℃，反应2小时后取样，TLC跟踪检测至反应终点。反应结束，反应液用乙酸乙酯平均分两次洗涤。收集水相，抽滤至无液体流出，将滤液转移至100ml三口瓶中，搅拌下控制料液温度0～5℃滴加10mmol/L盐酸溶液，调节pH至3.00～3.20。控制料液温度0～5℃，继续析晶2小时。反应结束后，抽滤至无液体流出。收集滤饼，转移至真空干燥箱内，烘箱温度控制在50℃，烘干10小时后，得有关物质Ⅰ1.43g，收率88.22％。
实施例4有关物质F的制备
取N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯3.42g用丙酮52ml溶解，配成溶液备用。将6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮7.6g和丙酮38ml加入到250ml三口瓶中，搅拌加热至85℃，达温后加入碳酸铯4.88g。搅拌10min后，开始滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的溶液。控温115±5℃反应6小时。反应结束后，降温至10～30℃，抽滤至无液体流出，滤液用15％氯化钠水溶液300ml平均分两次洗涤。分出水相，用二氯甲烷150ml平均分两次萃取。合并有机相，加入无水硫酸镁搅拌脱水2小时，抽滤至无液体流出。滤液转移至旋转蒸发仪中，浓缩结束后，得油状物，柱层析纯化得中间体Ⅱ2.53g，收率36.88％。
将纯化水40ml和碳酸钠5.3g加入100ml三口瓶中，搅拌至溶解，降温至0～10℃。缓慢加入中间体Ⅱ，控制料液温度0～10℃，反应2小时后取样，TLC跟踪检测至反应终点。反应结束，反应液用乙酸乙酯平均分两次洗涤。收集水相，抽滤至无液体流出，将滤液转移至100ml三口瓶中，搅拌下控制料液温度0～5℃滴加1mmol/L盐酸溶液，调节pH至3.80～4.00。控制料液温度0～5℃，继续析晶2小时。反应结束后，抽滤至无液体流出。收集滤饼，转移至真空干燥箱内，烘箱温度控制在50℃，烘干10小时后，得有关物质Ⅰ1.31g，收率72.73％。
实施例5有关物质F的活性测定
(1)二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制活性测定
测定原理:二氢叶酸与NADPH在二氢叶酸还原酶催化下反应生成四氢叶酸，同时消耗NADPH。反应体系在340nm处有较高的吸光度，反应中消耗掉的底物量可用340nm处吸光度的降低来确定,由此可以测定二氢叶酸还原酶抑制剂的抑制率。
测定方法:分别配置六个浓度的抑制剂溶液,设有一个空白对照组和一个加酶不加抑制剂的对照组。按照规定顺序分别加入定量的抑制剂、NADPH、二氢叶酸和二氢叶酸还原酶，利用酶标仪在340nm波长下，分别测定加入不同浓度抑制剂20min内体系的OD值(吸光度值)，通过与加酶的对照组计算得到OD值的变化率，数据拟合得到OD值变化率与抑制剂浓度的线性关系,利用线性关系可计算得到抑制剂的IC50值。
(2)蛋氨酸合成酶(MS)的抑制活性测定
测定原理:酶促反应的产物之一THF，在强酸性和加热条件下，可以定量的与甲酸溶液反应，衍生化生成CH+＝FH4，在340nm处有强紫外吸收。而反应底物MeTHF反应体系中其他化合物均不与甲酸发生反应，且在340nm处的紫外吸收均很小。340nm处测得酶促反应生成的产物四氢叶酸的量越少，待测化合物对蛋氨酸合成酶的抑制作用越强。
测定方法：取对数生长期HL-60细胞,无血清培养后加入不同浓度的待测化合物，继续培养3h，加入细胞裂解液，吹打贴壁细胞至其悬浮于细胞裂解液，收集于EP管中离心后，上清液作为酶提取物用于酶促反应。按照规定顺序加入蒸馏水，磷酸缓冲液，DTT，MeTHF，SAM，酶粗提取物，OH-cbl溶液，立即于37℃孵育5min,再加入Hcy,37℃孵育10min,最后加入酸混合液(1mol/L HCl+12％HCOOH),于80℃反应10min终止反应。用酶联免疫检测仪在340nm处测定各孔吸光度(OD)值，计算抑制率。
表1 化合物对MS和DHFR的半数抑制浓度(IC50,μmol/L)
aNd：no determined
从以上活性数据可以看出，雷替曲塞有关物质F对二氢叶酸还原酶和蛋氨酸合成酶都有一定抑制作用，显示出其具有一定的抗肿瘤活性。

Claims (9)

1.雷替曲塞有关物质F，其特征在于，具有如下结构：
2.一种雷替曲塞有关物质F的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
具体包括以下步骤：
1)N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯在极性非质子溶液中，在无机碱催化下，与6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮缩合，得中间体Ⅱ；
2)中间体Ⅱ在碱性溶液中水解得到有关物质F。
3.根据权利要求2所述的雷替曲塞结构类似物F的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶于极性非质子溶液，搅拌加热，加入无机碱，再滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的极性非质子溶液，粗品经柱层析纯化得中间体Ⅱ；
2)将无机碱的水溶液，降温至0～10℃，缓慢加入中间体Ⅱ，滴加稀盐酸溶液，调节pH，低温析出晶体，过滤，滤饼真空干燥得有关物质F。
4.根据权利要求2所述的雷替曲塞结构类似物F的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶于极性非质子溶液，搅拌加热至40-120℃，加入无机碱，再滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的极性非质子溶液溶液，粗品经柱层析纯化得中间体Ⅱ；
2)将无机碱的水溶液，降温至0～10℃，缓慢加入中间体Ⅱ，滴加0～10mmol/L盐酸溶液，调节pH至3～4，低温析出晶体，过滤，滤饼真空干燥得有关物质F。
5.根据权利要求2-4所述的雷替曲塞结构类似物F的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的极性非质子溶液为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；所述步骤1)的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述步骤2)的碱溶液选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
6.根据权利要求5所述的雷替曲塞结构类似物F的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的极性非质子溶液为N,N-二甲基甲酰胺，所述步骤1)的无机碱为碳酸铯，步骤2)所述的碱溶液为氢氧化钠。
7.根据权利要求2所述的雷替曲塞结构类似物F的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)6-溴甲基-3，4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮溶于N,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至85±5℃，加入碳酸铯，再滴加N-(5-甲氨基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，粗品经柱层析纯化得中间体Ⅱ；
2)将氢氧化钠的水溶液，降温至0～10℃，缓慢加入中间体Ⅱ，滴加2mmol/L盐酸溶液，调节pH至3.5～3.7，低温析出晶体，过滤，滤饼真空干燥得有关物质F。
8.雷替曲塞有关物质F在雷替曲塞有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
9.雷替曲塞有关物质F在制备治疗癌症中的用途。
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