CN103755643A - 瑞苏伐他汀钙盐i晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐I晶型，以及及该结晶形式的制备方法、包含该结晶形式的药物组合物以及该结晶形式在药物治疗方面的应用。

Description

瑞苏伐他汀钙盐I晶型
技术领域
本发明涉及一种新型化合物结晶，更具体的说涉及瑞苏伐他汀钙盐的一种新结晶形式。本发明还涉及该结晶形式的制备方法、包含该结晶形式的药物组合物以及该结晶形式在药物治疗方面的应用。
背景技术
瑞苏伐他汀钙，(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸是HMG-CoA还原酶抑制剂，由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症(Ann Rep,Shionogi,1996,Direct communications,Shionogi,1999年2月8日和2000年2月25日)。瑞苏伐他汀钙是所谓的“超级他汀”，与第一代药物相比，其能够更有效的降低LDL-胆固醇和甘油三酯。瑞苏伐他汀钙具有以下化学式：
Figure BDA0000451111070000011
欧洲专利EP0521471，首次描述了瑞苏伐他汀钙盐及其制备方法，该方法包括将瑞苏伐他汀钠盐溶于水，加入氯化钙，然后过滤干燥得到无定型瑞苏伐他汀钙。
国际专利申请WO2000042024公开了一种瑞苏伐他汀钙的A晶型，通过加热在水和乙腈混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙，然后冷却所得溶液获得A晶型。
国际专利申请WO2005023779公开了一种瑞苏伐他汀钙水合物的B晶型和无水瑞苏伐他汀钙的B1晶型，B晶型通过将无定型瑞苏伐他汀钙溶于水获得，B1晶型则通过除去B晶型的水分获得。
国际专利申请WO2006079611公开了一种瑞苏伐他汀钙的B晶型和C晶型，通过加热在水和阴离子表面活性剂混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙或者加热在水和有机溶剂混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙，然后冷却获得瑞苏伐他汀钙无水物的B晶型和C晶型。
国际专利申请WO2006079611公开了一种瑞苏伐他汀钙的M晶型，通过加热溶解在水和丙酮混合物中的无定型瑞苏伐他汀钙，冷却所得溶液至室温获得M晶型。
国际专利申请WO01060804公开了瑞苏伐他汀的结晶的铵盐、甲基铵盐、乙基铵盐、二乙醇铵盐、三-(羟基甲基)-甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧基苄基铵盐。所述申请中公开的制备该甲基铵盐的方法包括使式(I)的瑞苏伐他汀与甲胺在甲醇中反应，过滤且用乙腈洗涤滤过的盐。其它铵盐是通过如下方法制备的：酸化在含水乙腈或水-乙酸乙酯双相溶剂系统中的甲基铵盐，且使如此得到的瑞苏伐他汀酸与相应胺反应。
药物结晶形式往往表现出不同的物理和/或生物学特性，例如在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。药物新晶型为改善药物的药理特性，例如增加药物稳定性、提高药物制剂在体内的生物利用度或溶出提供了可能。因此仍然存在一个需求，获得除现有技术公开晶体之外的瑞苏伐他汀钙盐新晶型，使之具有符合制剂要求，有利于工业化生产和制剂制造。
发明内容
在一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型。
在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)在下述2θ角有特征峰：6.56，10.16，10.50，12.98，16.22，18.52，20.28和22.4±0.2度。
在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型，其X射线粉末衍射图进一步在下述2θ角有特征峰：6.56，10.16，10.50，11.70，12.98，16.22，18.52，20.28，21.22和22.4±0.2度。
在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图。
X射线粉末衍射(简称为XRPD或XRD)图谱是这样测定的：将晶体形式的样品安装在单晶硅晶体晶片装置上并借助载物片将样品铺展成薄层。采用D5000衍射仪，令样品以30rpm旋转(以改善计数随机性)并以操作在36KV和20mA铜长细聚焦管发生的波长为1.5406埃的X射线照射。该准直X射线源穿过设定在V20(20mm光程长度)的自动可变发散夹缝。反射的射线被引导穿过1mm抗弥散狭缝和0.15mm探测器狭缝。样品在5°-45°2θ范围内按θ-θ模式接受照射4°/min每0.02°2θ增量(连续扫描模式)。该仪器配备振荡计数器作为探测器。控制和数据采集依靠个人电脑，配装Diffrac AT(socabim)软件。
I晶型的典型样本的X-衍射粉末衍射图如附图1所示。需要知道，在一台机器与另一台之间和一个样品与另一个之间，X-衍射粉末衍射图谱在2θ值可能会略有变化，因此所给出的数值不能视为绝对。还应理解，峰值的相对强度可随着被测试样品的时间取向而变化，在这里所括得XRD曲线(或描绘线迹)所示强度只是示例性的，不拟被用作绝对比较。
在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型的制备方法，该方法包括将无定型瑞苏伐他汀钙溶解于水和乙腈的混合溶液中，所得溶液置入超声波反应器中进行超声处理，析出晶体。
在另一方面，本发明提供了瑞苏伐他汀钙盐的I晶型的制备方法，该方法包括将无定型瑞苏伐他汀钙溶解于水和乙腈的混合溶液中，所得溶液转入超声波反应器中进行超声处理，在处理过程中还可以加入I晶型的晶种，析出晶体。
本发明方法的超声处理可在40℃-60℃实施，进一步优选在40℃-50℃实施。
本发明方法所述水和乙腈的体积比为0.5:1至2:1，优选1:1至2:1。
本发明方法所述瑞苏伐他汀钙盐的重量与水和乙腈的总体积比大约为1:10至1:40，优选1:10至1:20。
超声波技术是一种简单、廉价的技术，使用安全、方便。超声波一方面可以强化晶体的成核和生长。在结晶过程中引入超声波会引起空化现象，当空化泡破裂时会产生一定的微射流，微射流击碎具有一定尺寸的晶体颗粒，而破碎后的晶体又有部分作为晶体生长的晶种，从而促进了晶体的生长；超声波另一方面在结晶过程中相当于催化剂，通过平移、旋转、翻转来激发分子运动，从而加速整个体系的结晶速率，缩短结晶时间。超声波还可以改善晶体产品的粒度分布，随着超声波功率的增加，晶体颗粒呈现减小的趋势。由于不需要添加其他试剂并且结晶过程中不引入污染物，因此超声波能够用于制备很纯的晶体物质，这对于某些对纯度要求十分严格的物质来说是十分重要的，特别是医药产品及健康食品。与刺激起晶法和投种起晶法相比，超声波结晶所要求的过饱和度较低，生长速度快，所得的晶体较均匀、完整、光洁，晶体尺寸分布范围较小，变异系数较低。因此根据本发明所述制备方法获得的瑞苏伐他汀钙盐的I晶型具有颗粒均匀、完整、光洁，晶体尺寸分布范围较小，纯度较高的特点，同时也提高了生物利用度。
在另一方面，本发明提供了治疗抑制HMG CoA还原酶有疗效的一类疾病的方法，特别是治疗高胆固醇血症、高血脂症或动脉硬化，包括给温血哺乳类服用有效数量的瑞苏伐他汀钙盐I晶型。本发明还涉及I晶型在治病用药剂的制造方法。
本发明的瑞苏伐他汀钙盐I晶型可提供需要它治疗牵连HMG CoA还原酶的疾病的温血哺乳类服药，特别是对人类以传统药物组合物形式给药。因此本发明的另一方面，提供了一种包含瑞苏伐他汀钙盐I晶型与药学上可接受载体的混合物的药物组合物。
对于希望治疗的病症，可以以标准方式施用本发明的组合物，例如，通过口服，局部，非肠胃道、鼻、阴道或直肠给药或通过吸入来施用。为了以这些方式给药，可通过本领域已知将该活性剂配制成剂型，例如片剂，胶囊，水或油溶液，悬浮液，乳剂，霜剂，软膏剂，凝胶剂。鼻用喷雾剂，栓剂，细分散粉剂或吸入用气雾剂，和非肠胃道给药用(包括静脉内注射、肌内注射或输注)的无菌水或油溶液或悬浮剂或无菌乳剂。优选的给药途径是口服。该活性剂可以以日剂量施用给人，例如每日剂量为0.5mg至50mg，优选每日剂量为1mg至40mg。然而每日剂量是根据病人的病情、体重、年龄和性别而定的。
在另一方面，本发明提供了制备含瑞苏伐他汀钙盐I晶型作为活性组分的药物组合物的方法，包括将瑞苏伐他汀钙盐I晶型与药学上可接受载体混合在一起。
附图说明
图1是瑞苏伐他汀钙盐I晶型的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
不需要进一步描述，利用先前的说明，本领域的技术人员可以最大限度地实施本发明。下面优选的具体实施方案只是作为例证，并不因此限制本发明所公开的内容。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所有可能的备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
将2g无定型瑞苏伐他汀钙盐加入到10ml水和10ml乙腈的混合物中，搅拌溶清，所得溶液置入40℃超声波反应器中进行超声处理，2小时后析出大量白色颗粒，过滤，40℃真空干燥得到1.42g的I晶型。
实施例2
将2g无定型瑞苏伐他汀钙盐加入到40ml水和40ml乙腈的混合物中，搅拌溶清，所得溶液置入40℃超声波反应器中进行超声处理，加入50mg实施例1中获得的晶种，16小时后析出大量白色颗粒，过滤，40℃真空干燥得到1.26g的I晶型。
实施例3
将1g无定型瑞苏伐他汀钙盐加入到8ml水和7ml乙腈的混合物中，搅拌溶清，所得溶液置入40℃超声波反应器中进行超声处理，2小时后析出大量白色颗粒，过滤，40℃真空干燥得到0.85g的I晶型。
实施例4
将2g无定型瑞苏伐他汀钙盐加入到20ml水和20ml乙腈的混合物中，搅拌溶清，所得溶液置入40℃超声波反应器中进行超声处理，12小时后析出大量白色颗粒，过滤，40℃真空干燥得到1.25g的I晶型。
实施例5
将2g无定型瑞苏伐他汀钙盐加入到20ml水和10ml乙腈的混合溶液中，搅拌溶清，所得溶液置入40℃超声波反应器中进行超声处理，1.5小时后析出大量白色颗粒，过滤，40℃真空干燥得到1.40g的I晶型,
实施例6
将2g无定型瑞苏伐他汀钙盐加入到10ml水和15ml乙腈的混合溶液中，搅拌溶清，所得溶液置入40℃超声波反应器中进行超声处理，4.5小时后析出大量白色颗粒，过滤，40℃真空干燥得到1.1g的I晶型,
实施例7：瑞苏伐他汀钙盐I晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：Bruker D8 advance XRD
衍射线：CuKα(40kV,40mA)
扫描速率：8°/min(2θ值)
扫描范围：5°～45°(2θ值)
Figure BDA0000451111070000041
Figure BDA0000451111070000051

Claims (10)

1.瑞苏伐他汀钙盐的I晶型，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)中，在下述2θ角有特征峰：在6.56，10.16，10.50，12.98，16.22，18.52，20.28和22.4±0.2度。
2.根据权利要求1所述的I晶型，其X射线粉末衍射图(Cu Kα辐射)中，进一步在下述2θ角有特征峰：在6.56，10.16，10.50，11.70，12.98，16.22，18.52，20.28，21.22和22.4±0.2度。
3.根据权利要求1所述的I晶型，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图。
4.瑞苏伐他汀钙盐的I晶型的制备方法，包括将无定型瑞苏伐他汀钙溶解于水和乙腈的混合溶液中，所得溶液置入超声波反应器中进行超声处理后，析出晶体。
5.根据权利要求4所述的I晶型制备方法，其特征在于所述超声处理温度为40℃至60℃，优选为40℃至50℃。
6.根据权利要求4所述的I晶型制备方法，其特征在于所述水和乙腈的体积比为0.5:1至2:1，优选1:1至2:1。
7.根据权利要求4所述的I晶型制备方法，其特征在于所述瑞苏伐他汀钙盐的重量与水和乙腈的总体积比大约为1:10至1:40，优选1:10至1:20。
8.一种含有权利要求1-3任意一项所述I晶型和药学上可接受载体的药物组合物。
9.权利要求1-3任意一项所述I晶型在药剂制造中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述药剂用于治疗温血哺乳类中抑制HMG CoA还原酶有疗效的一类疾病，特别是治疗高胆固醇血症，高血脂症或动脉硬化。
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