CZ2003140A3 - Nová forma (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu - Google Patents

Nová forma (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ2003140A3
CZ2003140A3 CZ2003140A CZ2003140A CZ2003140A3 CZ 2003140 A3 CZ2003140 A3 CZ 2003140A3 CZ 2003140 A CZ2003140 A CZ 2003140A CZ 2003140 A CZ2003140 A CZ 2003140A CZ 2003140 A3 CZ2003140 A3 CZ 2003140A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
naphthyl
methylpiperazin
morpholinobenzamide
Prior art date
Application number
CZ2003140A
Other languages
English (en)
Inventor
Per-Olov Bergström
Martin Hedberg
Mona Lindström
Erica Stähle
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2003140A3 publication Critical patent/CZ2003140A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se vztahuje na novou formu antagonisty serotoninového h5-HTiB-receptoru, jmenovitě nové formy sole (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazi n-í-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamidu nazvané jako forma A (R) -N- [5-methy 1-8-(4-methyl piperazin-l-y 1) -1. ,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu.
Vynález se rovněž vztahuje na přípravu uvedené formy A, u které existuje potenciální využití v lékařství ve formě léčivého přípravku.
Dosavadní stav v oboru [5-methy1-8-(4-methylpiperaziη-1-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid, jak (R) tak (S)-enantiomer a racemát a způsoby jejich přípravy jsou popsané ve WO 99/05134.
Předpokládá se, že různé choroby centrálního nervového systému jako je deprese, úzkost atd., zahrnují poruchy spojené s neurotransmitéry noradrenalinem (NA) a/nebo 5-hydroxytryptaminem (5-HT) který je rovněž nazývaný serotonin. U léčiv která se nejčastěji používají při léčení deprese se předpokládá, že zlepšují neurotransmisi bud jednoho nebo obou těchto fyziologických agonistů. Předpokládá se, že zvýšení neurotransmise 5-HT především ovlivňuje depresivní náladu a úzkost, zatímco zvýšení neurotransmise noradrenalinu působí retardaci symptomů vyskytujících se u pacientů trpících depres i.
O aktivitě serotoninu nebo-li 5-HT se předpokládá její účast v různých druzích duševních chorob. Například se předpokládá, že zvýšení aktivity 5-HT je spojené s úzkostí, zatímco snížení uvolňování 5-HT je spojené s depresí. Kromě toho je serotonin zahrnut v tak rozdílných stavech jako jsou poruchy přijímání potravy, gastrointestinální choroby, regulace kardiovaskulárního systému a sexuální chování.
Výše uvedená sloučenina, N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (jak oba enantiomery tak racemát), má mimořádně nízkou rozpustnost ve vodě a tím nízkou rychlost uvolňování, přičemž uvedená rychlost uvolňování je závislá na pH, tj. rychlost uvolňování je různá v žaludku a ve střevech. Z farmaceutického hlediska je velmi obtížné docílit, aby se výše uvedená baze dostatečně rychle rozpustila a zůstala, rozpuštěná v žaludeční šťávě až do dosažení dostatečně velké absorpce výše uvedené substance.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová forma soli (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamidu, jmenovitě formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1] -4-morfolinobenzamid-monóhydrobromidu, kde uvedená forma A je specifická krystalická modifikace (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperaz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-mo r f o 1 i n ob e n z am i d-mon o h y d r o br om i du.
Vynález dále zahrnuje reprodukovateIný způsob přípravy formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-te t rahydro-2-naftyl]-4-morfo 1inobenzami d-monohvdrobromi du.
• · · ·
Kromě toho bylo zjištěno, že (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydr.obromid může krystalizovat i v dalších krystalických formách jako je například forma B.
Forma A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf olinobenzamid-monohydrobromidu, je krystalická forma (R)-N-[5-methyl--8-(4-methylpi peraz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu, která má několik výhodných vlastností:
- má vyhovující rozpustnost ve vodě;
- má vyhovující tepelnou stabilitu;
- není hygroskopická
- má vyhovující stabilitu při expozici světlem.
Předpokládá se, že díky výše uvedeným výhodným vlastnostem budou mít jak čistá účinná složka tak lékové formy obsahující formu A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu vyhovující chemickou stabilitu a dlouhou použitelnost. Díky tomu mohou být nižší i požadavky na obal, zejména pokud se týká propustnosti vody a propustnosti světla obalem. Obaly je tak možné připravit z jednodušších materiálů vhodnějších z hlediska životního prostředí, například blistrová balení mohou být vyrobená z transparentních materiálů umožňujících že tablety jsou viditelné a že celková velikost obalu je menší než v případě blistrů vyrobených z hliníkové fólie.
9999 · 99 ···· ·· ···· • · · 9 9 · · ·· 9 • 9 999 999
9999 9999 9
9 9999 9999
999 99 99 99 99
Charakterizace formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methyl~ piperaz in-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromi d. u
Uvedenou novou formu soli (R)-N-[5-methy1-8-(4-methyIpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morf olinobenzamidu podle vynálezu, tj. formu A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1 ]-4-morfo 1 inobenzamid-monohydrobromidu je možné rozlišit od jiných forem způsoby jako prášková difrakční rentgenografie (XRPD).
Podrobný popis vynálezu
Prvním aspektem vynálezu je, že poskytuje formu A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu, výhodně v podstatě krystalograficky čistou formu A (R)-N-[5~methyl-8- (4-methy lpiperaz in-1-yl) -1,2,3,4-te trahydro-2-naf ty 1.] -4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu. Za krystalograficky čistou formu se pokládá krystalická modifikace, která v souboru hodnot získaných metodou XPRD neobsahuje píky příslušející jiným krystalických modifikacím. Výraz v podstatě krystalografická čistá forma A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu. tedy znamená že (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid v krystalické formě A obsahuje pouze malá množství jakékoliv další krystalické formy (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-t etrahydro-2-nafty 1]-4-morf olinobenzamid-monohydrobromidu; výhodně obsahuje nejvýše 10 % a ještě výhodněji méně «· · · tt ···· než 3 % jakékoliv další formy (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-í-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu. Výraz forma je v této souvislosti ekvivalentní s výrazem krystalická modifikace.
Forma A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-I-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidmonohydrobromidu je možné charakterizovat následujícími parametry stanovenými práškovou difrakční rentgenografií;
Forma A
d vzdálenost relativní intenzita d vzdálenost - (Á) . relativní intenzita d vzdálenost (Á) relativní intenzita
11.7 vs 4.24 VW 3.09 w
10.9 s 4.16 vw 3.03 w
8.0 · w 4.10 s 2.97 w
7.4 m 3.99 w 2.90 m
7.1 w 3.96 m 2.87 w
6.3 w , 3.92 vs 2.82 vw
6.2 s. . 3.89 m 2.79 vw
5.9 s 3.83 m 2.74 w
5.8 vw 3.80 s 2.71 w
5.6 m 3.71 ' m 2.66 w
5.5 vw 3.67 m 2.64 vw
5.4 m 3.65 xn 2.61 vw
5.3 vs 3.61 vw 2.58 VW
vw 3.57 vw 2.53 vw
br m 3.54 w ] 2.4S vw
4,95 VS Γ 3.50 m , 2.41 vw j
4.82 s 3.45 s . 2.39 vw 1
4.71 w 3.39 m 2.38 vw |
4.60 s ' 3.31 s 2.36 vw {
4.56 VS 3.21 m 2.34 vw 1
4.45 VS 3.17 m | 2.28 vw I
4.28 vw j 3.11 m I 2.27 vw J
*/ Zkratky pro hodnocení relativních intenzit Jsou vysvětlené níže před tabulkou 1.
Příprava formy A. (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4~tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidmonohydrobromidu
Další aspekt vynálezu zahrnuje zpíisob přípravy (P)-N~[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naftyl]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobřomidu ve formě A. (E)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid ve formě A je možné připravit za řízených podmínek ze směsi v jednom nebo více organických rozpouštědlech. Výhodné je použití směsi organických rozpouštědel která jsou nemísitelné s vodou. Optimální poměr organických rozpuštědel ve směsi vhodný k přípravě formy A (E)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu značně závisí na vlastnostech zvolených organických rozpouštědel a na zvolených podmínkách, • · ·· · · ·· · ·· · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · ···· · · · · • · ·« ·· · * zahrnujících například teplotu, tlak a rozpustnost (R)-N- [5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-l ,2,3, 4-tetrahyd.ro-2-naf ty 1 ]-4-mo.rf ol inobenzami d-monohydrobromi du v každém ze zvolených rozpouštědel, a obsah vody v jednotlivých rozpouštědlech.
Zejména je možné formu A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu připravit níže uvedenými způsoby zahrnujícími:
i) částečné rozpuštění jakékoliv jiné formy (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu než je forma A v organickém rozpouštědle (rozpouštědlech) případně obsahujícím menší podíl vody a míchání až do získání formy A, nebo i i) reakční krystalizaci (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1pi peraz in-1-y1)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf o1inobenzamidu nebo jiné soli než je (R)-N-[5-roethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morfoli nobenzamid-monohydrobromid s tlumivým prostředkem kterým je sůl s kyselinou bromovodíkovou, v organickém rozpouštědle (rozpouštědlech) případně obsahujícím menší podíl vody; nebo iii) krystalizaci z roztoku obsahujícího (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid ve směsi organického rozpouštědla (rozpouštědel) a vody, přičemž dochází ke spontánní tvorbě krystalů formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu; nebo nedochází ke spontánní tvorbě uvedených krystalů a pokračuje se dále ···· » ·· ···· ·· ···· • ·· · · · · · · • · · · · ··· • · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · • · · · · ·'· · ·' · · ·· způsobem zahrnujícím 1) ochlazení směsi; 2) odpaření určitého podílu rozpouštědla, nebo 3) smísení se srážecím rozpouštědlem, čímž dojde k tvorbě krystalů formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu.
Způsob (i) je způsob ve kterém probíhá transformace polymorfních forem v kaši. Každá použitá forma (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperaz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu jiná než je forma A, například amorfní forma nebo forma B (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu se nejprve částečně rozpustí v organickém rozpouštědle (rozpouštědlech) případně obsahujícím menší podíl vody a směs se míchá až do vzniku požadované formy A. Výše uvedený způsob je způsob transformace v kaši probíhající bez úplného rozpuštění výchozí složky. Jak je v oboru známé, k podobným transformacím dochází v případech, kdy existuje forma termodynamicky stabilnější než je forma přítomná za stávajících podmínek. Hnací silou takového procesu je obvykle nižší rozpustnost stabilnější formy.
Způsob (i i) zahrnuje reakční krystalizaci v organickém rozpouštědle (rozpouštědlech) případně obsahujícího menší množství vody s tlumivým prostředkem kterým je sůl s kyselinou bromovodíkovou, výhodně se solí kyseliny bromovodíkové s aminem o hodnotě pKa 3-7,5, a nejvýhodněji s imidazol-hydrobromidem. Výchozí složkou pro výše uvedenou reakční krystalizaci je například (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid. nebo sůl jiná než je (R)-N-[5~methyl-8-(4-metbyl~ piperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-49
4444 · 44 4444 44 4444 • · · 4 · · 4 4 4 • · 4 4 · 4 4 4
4 · · 4 4 4 4 < 4 • · 4 4 44 4 4 44 4
444 44 44 44 44
-morfolinobenzamid-monohydrobromid. Složení výsledné směsi po přídavku reaktantu by mělo být takové, aby obsah organického rozpouštědla (rozpouštědel) s případným obsahem menšího množství vody byl takový, aby umožňoval tvorbu formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz i n-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu. Uvedená krystalizace může začít spontánně, ale výhodné je přidat očkovací krystaly formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-],2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu .
Způsob (iii) zahrnuje krystalizaci z roztoku obsahujícího (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-í-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid ve směsi organického rozpouštědla (rozpouštědel) a vody. Výchozí roztok (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu je možné připravit bud rozpuštěním již izolovaného (R)-N-[5-methy1-8-.
-(4-methylpi peraz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu nebo je možné ho připravit v předcházejícím způsobu, kde (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylPipe,raz i n-l-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1 ] -4-morf o 1 inobenzamid-monohydrobromid se připraví chemickou reakcí . Může nastat případ, kdy připravený roztok je přesycený formou A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1 —y1) — 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu díky její nižší rozpustnosti a může tak dojit ke spontánní krystalizaci formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu díky její nižší rozpustnosti. Nicméně pokud je původní roztok formou A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf olinobenzamid-monohydrobromidu nenasycený, krystalizaci je možné vyvolat snížením
4444 ·« ···· ·· 444 4 rozpustnosti formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin. -1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu například ochlazením směsi, odpařením určitého podílu rozpouštědel nebo smísením s přídavkem např. některého vhodného srážecího rozpouštědla. Kritickým parametrem ve složení konečné směsi je obsah vody, ale uvedený obsah vody je možné upravit na požadovaný poměr rozpouštědlo/voda kdykoli během zpracování, například před nebo po smísení se srážecím rozpouštědlem.
Jestliže výchozí složkou pro krystalizaeí (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfo 1inobenzamíd-monohydrobromidu je již izo1 ováný (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid (
(například v amorfní formě nebo ve formě Β) , výše uvedený způsob se podrobněji provede následujícím způsobem:
(R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrabydro-2-nafty 1]-4-morfo1inobenzamid-monohydrobromid se rozpustí v jednom nebo ve více organických rozpouštědlech, výhodně v polárních organických rozpouštědlech, nejvýhodněji v ethanolu. K úplnému rozpuštění výchozí složky je možné pomoci zahřátím rozpouštědel nebo přídavkem malého množství vody do rozpouštědlového systému. Výhodné množství, směsi rozpouštědel je asi 2-20 ml/g (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinohenzamid-monohydrobromidu, nejvýhodněji se použije množství 3-Í5 ml/g. Výhodné je, když konečná směs se při. rozpouštění mísí, například mícháním. Vodu je možné přidat před nebo během míšení se srážecím rozpouštědlem. Výhodné je přidat veškerou potřebnou vodu před smísením se srážecím rozpouštědlem, přičemž poměr vody k organickému rozpouštědlu před přídavkem t
• ••0 * ♦ » » * 0
0 0
0 0
0 0
0 srážecího rozpouštědla do takto vzniklého rozpouštědlového systému je od 1:1000 do 1:2, výhodně od 1:1000 do 1:20 v závislosti na použitých organických rozpouštědlech.
Krystalizaci (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobrotnidu ve formě A je možné docílit smísením se srážecím, rozpouštědlem při teplotě až do teploty varu specificky použité směsi rozpouštědel. Výhodné je, aby teplota směsi během míšení se srážecím rozpouštědlem byla 0 °C až 80 °C, nejvýhodněji v rozmezí 20 °C až 75 °C, a teplota srážecího rozpouštědla aby před. smísením měla teplotu místnosti. Výhodné je přidat srážecí rozpouštědlo k roztoku (R)-N-[5-methyl-8-(4-me thy lpi pera z i n- 1-yl) -1. ,2,3,4-te trahydro-2-naf ty 1 ] -4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu. Uvedené srážecí rozpouštědlo je možné přidat kontinuálním způsobem nebo diskontinuálním způsobem, přičemž výhodné je přidání kontinuální v průběhu 12 hodin. Jako srážecí rozpouštědlo je možné použít organické rozpouštědlo, výhodně nepolární rozpouštědlo jako je například aceton, ethyl(raethyl)keton, isobutyl(methyl)keton, methy1-acetát, ethyl-acetát, isopropy1-acetát, nejvýhodněji je to ethyl-acetát. Množství srážecího rozpouštědla by mělo být takové, aby koncentrace (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro2-naítyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu ve výsledné směsi převyšovala rozpustnost této složky ve výsledné směsi. Výhodný poměr srážecího rozpouštědla k. roztoku (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperazi η-1~y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu by měl být v rozmezí 1:1 až 10:1 v objemových dílech. Obsah vody v konečné směsi by výhodně měl být nižší než 5 % (obj.) protože jinak je výtěžek, nepřijatelně nízký nízký nebo k vzniku požadované formy A (E)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,41.2 ♦ · ···· ·· ··· · • · · · « ·
-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu nemusí vůbec dojit.
K výše uvedené krystalizaci může dojít spontánně, ale často bývá žádoucí přidat po prvním přídavku srážecího rozpouštědla očkovací krystaly formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpi perazin-1-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4morfolínobenzamid-monohydrobromidu k vyvolání krystal i zace a k dosažení vyšší rychlosti krystalizace a tím kratší doby zpracování. Při spojování srážecího rozpouštědla a .roztoku (R) -N- [5-methy 1.-8- (4-methy1piperazin-.l -y 1 )-l , 2,3,4-tetrahydro-2~na.f tyl ]-4-morf ol ínobenzamid-monohydrobromi du a rovněž během krystalizačního procesu je východně složky mísit, například mícháním. Krystalizace by se měla nechat probíhat po dobu zajišťující, že proběhla v nejvyšší možné míře, například 1 až 30 hodin, výhodně 5 až 12 hodin.
Získané krystaly formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu je možné z roztoku separovat například filtrací nebo odstředěním, a následně je promýt promývací tekutinou, výhodně směsí rozpouštědel ve které forma A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpi peraz iη—1—y1) — 1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu má velmi nízkou rozpoustnost, výhodně srážecím rozpouštědlem. Výhodný poměr promývací tekutiny k množství produktu je 1:1 až 10:1 v hmotnostních dílech. Před separací krystalů je výhodné kaši ochladit na teplotu nižší než je teplota místnosti. Izolované krystaly formy A (R)-N-[5-methyl~8-(4-methylpiperazin-J-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo1 inobenzamid-monohydrobromidu je potřebné vysušit do konstantní hmotnosti, například je sušit při 30 °C až 60 °C, výhodně při sníženém tlaku, například 10 až 120 hodin. Produkt získaný v » · « · . > :
·· ·«· • · ·
•.4 4 • * 4 • · * · • * · *
A «
uvedeném srážecím způsobu může obsahovat formu A (E)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-l-y1 ) -l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morřolinobenzamid-monohydrobromidu ve tvaru krystalických tyčinek, jehliček nebo aglomerátů nebo ve formě směsi uvedených tyčinek, jehliček nebo aglomerátů.
Výše uvedené způsoby přípravy formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpi.perazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu jsou reprodukovatelné a poskytují v podstatě čistý a krystalický produkt. Uvedený způsob krystalizace formy A (P)-N-[5-methy 1 - 8-(4-methy 1 piperaz i η— 1 — y 1.) — 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu splňuj e farmaceutická kriteria a požadavky a může redukovat variabilitu léčiva mezi jednotlivými šaržemi například v krystalinitě. Podmínky filtrace a sušení jsou pro formu A (P)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu vhodné.
Podle dalšího aspektu vynálezu, vynález poskytuje sloučeninu kterou je možné připravit způsobem popsaným výše, nebo v širším smyslu sloučeninu obsahující formu A (P)-N-[5-methy1-8—(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu.
Použití, formy A (P)-N-[5-meth.yl-8-(4-methyl.piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morf o 1inobenzamid-monobydrobromidu v lékařství
Podle.dalšího aspektu vynálezu, vynález poskytuje použití formy A (P)-N-[5-methyl-8-(4-methy1piperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu jako antagonisty h5-HTiB nebo jako částečného agonisty, pro • · · · • · • ·· · • · • · · · *'.·-· · ·· · · ·· » « ♦ · * · · 9ι 4 · 4 9 9 4 léčení nebo prevenci chorob centrálního nervového systému (CNS), například při léčení nebo prevenci zdravotních poruch a chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem. Uvedenou sloučeninu je možné použít ve stavech jako jsou poruchy nálady, zejména příhody rozvinuté deprese, dysthymie, afektivní poruchy sezónního charakteru, depresivní fáze bipolární choroby, stavy úzkosti jako je obsesivníkompulzivní choroba, panická, porucha spojená s agorafobií nebo bez spojení s agorafobií, sociální fóbie, specifická fóbie, generalizovaná úzkost, posttraumat ická stresová porucha, impulsivní jednání, například tri cheťel otnáni e , poruchy osobností, poruchy spánku, poruchy přijímání potravy například obezita, anorexie, bulimie, premenstruační syndrom včetně premenstruační dysforie, sexální poruchy, nadměrné užívání drog a/nebo závislosti na drogách například alkoholismus, závislost na nikotinu, autismus, deficit pozornosti, hyperaktivitni porucha, migréna, poruchy paměti jako například jako je zhoršení paměti spojené s věkem, presenilní a senilní demence jako Alzheimerova choroba, vaskulární demence, patologická agrese, schizofrenie, endokrinní choroby např. hyperprolaktinémie, mrtvice, dyskineze, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulace, bolest, hypertense, dráždivý močový měchýř jako je dráždivý měchýř, inkontinence moči, nestabilní detruzor, neurogenní měchýř, hyperreflexie detruzoru, noční pomočováni např. noční pomočování u dětí, častá četnost močení, urgence k močení, urgentní inkontinence, stresová inkontinence, inkontinence smíšeného typu, nestabilní měchýř následkem prostatitidy nebo intersticiální cystitidy, vazospasmus a omezení růstu tumorů např. karcinomu plic.
Léčivé přípravky
V dalším aspektu vynálezu vynález zahrnuje farmaceutické • · ···· ·· ··· · • · · * · 9 kompozice obsahující jako účinnou složku formu A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu případně ve spojení s ředidly, přísadami nebo inertními nosiči.
Formu A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)~ -1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromídu je možné zpracovat do formy vhodné k podávání obvyklými způsoby, přičemž vynález zahrnuje všechny farmaceutické kompozice obsahující výše uvedenou konkrétní krystalickou formu vhodné pro použití v humánním lékařství. Výhodné je podání orální ale je možné zvolit i jiné způsoby podávání jako je podání rektální nebo parenterální (podání dermální, nasální, tracbeální nebo podání inbalací).
Přklady výše uvedených lékových forem zahrnují tablety, tobolky, pelety, granule, suspenze, roztoky a čípky, přičemž uvedené formy je možné připravit jako formy s okamžitým uvolněním nebo s modifikovaným uvolňováním. Výše uvedené farmaceutické kompozice je možné připravit způsoby obecně známými. Každá denní dávka účinné složky je v rozmezí od 1 mg do 100 mg a je možné ji podávat 1 až 4krát denně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formy A (F)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperazin-1~y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu z (R)-N-[5-metbyl~8-(4-methylpiperazin— 1—y1) — 1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf o 1 i nobenzamidu reakční krystalizaci
Ke kaši (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)16
9 9 9 9 • · · · tt
-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-morfolinobenzamidu v ethanolu (493 g, 1,1 mol, 2,5 1) se přidá při 65 °C směs imiďazolu (82 g, 1,2 mol) a HBr v kyselině octové (33 % hmotn./hmotn.,
124 g, 1,5 mol) v ethanolu (2,5 1). Po přídavku a po rozpuštění veškerých složek se roztok zfiltruje na čirý roztok a pak se zahřívá 2 hodiny při 80 °C. Pak se reakční směs ochladí na 65 °C a přidají se očkovací, krystaly formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu. Pak se začne s ochlazováním z počáteční teploty 65 °C rychlostí ochlazování 7-8 °C/h až do dosažení teploty -10 °C. Pak se kaše míchá 8 hodin při -10 °C načež se krystaly odfiltrují a promyjí se chladným ethanolem. Vysušením ve vakuu (50 °C) se získá 533 g (92 %) formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-t-yl)-1,2,3,4-tetrahydr'o-2-naf tyl ]-4-morf ol inobenzamid-monohydrobromidu; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8,24. (d, J=7,5 Hz, 1.H) , 7,86 (d, J=8 Hz, 2H) , 6,92-7,08 (m, IH) , 7,01 (d, J=7,5 Hz, 1.H), 6,98 (d, J=8 Hz, IH), 6,86 (d, J=8 Hz, IH) , 3,61.-4,07 (ro, 5H) , 2,42-3,61 (Μ, 16H), 2,84 (s, 3H) , 2,00-2,20 (m, IH), 2,15 (s, 3H), 1,63-1,88 (m, IH). Další charakterizace produktu je popsaná níže.
Příklad 2
Příprava formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methy]piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu z (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morf oli nobenzamidu transformací z kaše
Surový (R) -N- [5-methyl -8-(4-methy 1 pí peraz i.n-1 -y 1) -.1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl ] -4-morf ol inobenzamid-monohydrobromid (10,9 kg, 20,6 mol) se míchá 19 hodin při 60 °C v i. sopropyl a 1 koholu (IPA, 80 1), pak se ochladí na teplotu · 9 9
9 9 9 9 9 • 9 4
9 9
9 · - * • 9 9 • 9 9 9 « • «9 ·· «9 místnosti a zfiltruje se. Vysušením ve vakuu při 50 θθ se získá 10,8 kg (99% výtěžek) čisté formy A (R)-N-[5-metbyl-8-(4-methylpi peraz i n-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf o 1 i nobenzam i d-monohydrobromidu.
Příklad 3
Příprava formy A (R)-N-[S-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu rekrystalizací surového (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf o 1 i nobenzamid-monohydrobromidu
K surovému (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-te trahydro-2-nafty1]-4-morf o 1 inobenzamid-monohydrobromidu (98 g, 0,22 mol) se přidá při teplotě místnosti ethanol (0,57 1) a voda (28,5 ml) a připraví se tak kaše. Získaná kaše se pak zahřeje na 80 °C, kdy se v.šeohny tubé složky rozpustí. Roztok se pak pomalu ochladí na 70 °C načež se k. roztoku přidá ethyl-acetát (0,25 1). Pak se přidají očkovací krystaly formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu a pak se přidá ethyl-acetát (1,15 l)a roztok se během 6 hodin ochladí na -10 °C. Kaše se pak míchá 5 hodin při -10 °C a pak se krystaly odfiltrují. Vysušením ve vakuu při 50 °C se získá 88 g čisté formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1 ]-4-morf olinobenzamid-monohydrobromidu.
Příklad způsobu přípravy jiné krystalické formy (R)-N-(5-methyl-8-(4-methy1piperaz in-l-y1)-1,2,3,4~t e trahydro-2-naf tyl] -4-roorf o I inobenzamid-monohydrobrorni du.
Příprava formy B (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin18 • » · »«»'· »··« «· ··« ·♦ · « < I · ·
-Γ-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1 ]-4-morfo 1inobenzami d-monohydrobromidu ze surového (R)-N-[5-methyl-8-(4-metbylpiperaz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morf oli nobenzamid-monohydrobromidu
K surovému (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-y1) —1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu (0,8 g, 1,5 mmol) se přidá ethanol (18 ml) a vše se rozpust! při 70 °C. Pak se roztok ochladí na 5 °C a míchá se 2,5 hodiny při 5 °C. Pak se krystaly odfiltrují a vysuší se ve vakuu při 40 °C. Získá se tak 0,7 g formy B (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-l-y3)-1,2,3,4-tetrabydro-2-nafty 1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromi du.
Charakterizace forem A a B (R)-N-[5-methyl-8-(4-methy1 pi peraz in-l-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1 ] -4-morf nl i nobenzamid-monohydrobromi du.
Prášková difřakční rentgenografie (XPRD)
Analýzy práškovou difřakční rentgenografií byly provedené standardními způsoby popsanými například v pracech:
Kitaigorodsky Á.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules,
Academie Press, New York; Bunn C.W. (1948), Chemical Crystal1ography, Clarendon Press, London; H.P. & Alexander L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons,
New York.
K hodnocení forem A a B (R)-N-[5-m.ethyl-8-(4-methy 1 Piperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf o 1 i nobenzamid-monohydrobromidu práškovou difřakční rentgenografií (XPRD) byl použit způsob v geometrickém znázornění podle Bragg-Brentana a získané rentgenogramy jsou znázorněné na .* · « · · « « ♦ * · · · • · · ♦ » * * » '9 • »99· obr.1 a obr. 2.
Relativní intenzity a d-vzdálenosti jsou uvedené v tabulce 1. Podle těchto XPRD difraktogřamů mají obě formy vysoký stupeň krystali ni ty.
* » ·· · · • 9 » • · · • · « • «9 » ♦ · · 9
Tabulka 1
Relativní intenzity a d-vzdálenosti byly získané při hodnocení forem A a B (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu s použitím konstantních velikostí štěrbin. Zkratky uvedené k posouzení relativních intenzit znamenají: (vs) znamená velmi vysokou, vyšší než 50% relativní intenzitu, (s) znamená intenzivní relativní intenzitu v rozmezí 25-50 %, (m) znamená střední relativní intenzitu v rozmezí. 10-25 %, (w) znamená slabou relativní intenzitu v rozmezí 5-10 %, (vw) znamená velmi slabou relativní intenzitu nepřevyšující 5 %.
Forma A Forma B
d vzdálenost L(á) relativní intenzita d vzdálenost (A) relativní intenzita
11.7 vs 14.7 vw
10.9 s · 8.9 vs
8.0 w 7.9 vw
7.4 m 7.3 m
7.1 w 6.6 m
6.3 w 6.2 vs
6.2 s • 5.9 w
5.9 s 5.8 s
5.8 vw 5.6 vs
5.6 m 4.97 m
5.5 vw 4.87 s
5.4 ra 4.6S w
5.3 vs 4.64 w 1 _1
···· ♦ ·· ···· ·· ···· « · · » f 9 4 4 4 · · 9 * * · · • · 4 · 9 4 4 4 4.9 • 9 ' 9 ' 9 · 4 9 9 9 4 4 · « « * · « ♦ · * · *
5.2 vw 4.44 s
5.1 m 4.41 s
4.95 vs 4.37 m
4.82 s 4.33 m
4.71 w 4.24 w
4.60 s 4.19 m
4.56 vs 4.09 m
4.45 vs 3.96' vs
4.28 vw 3.89 w
4.24 vw 3.82 s
4.16 VW 3.77 s
4.10 s 3.65 w
3.99 w 3.56 s
3.96 m 3.50 w
3.92 vs 3.48 m
3.89 m 3.43 · w
3.S3 m 3.38 m
3.S0 s 3.32 w
3.71 m . 3.26 w
3.67 m 3.22 m
3.65 . m 3.12 w
3.61 vw 3.09 w
3.57 vw 3.04 w
3.54 w 3.02 vw
3.50 m 2.97 w
3.45 s 2.93 w
3.39 m 2.86 w
3.31 s 2.77 vw
3.21 m 2.65 vw
3.17 m 2.55 vw
3.11 ra 2.49' VW ··'
I ♦ · · · · · ► * · '* ► · ' » · · I ·* ·»
3.09 w 2.41 vw
3.03 w 2.37 vw
2.97 w 2.34 w
2.90 · m 2.31 vw
2.S7 w
2.82 vw
•2.79 vw
2.74 w
2.71 w
2.66. • w
2.64 vw
2.61 vw
2.58 vw
2.53 vw
2.4S vw
2.41 vw
2.39 vw
2.38 vw
2.36 vw
2.34 vw
2.28 vw
2.27 vw
Z výsledků hodnocení formy A (B)-N-[5-methyl-8-(4-methylpi.perazin-1-y 1)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl ]-4-morfo1 inobenzamid-monohydrohromidu metodou XPRD vyplývá že uvedené hodnoty vyhovují základní mřížce v kosočtverečné soustavě o rozměrech základní buňky a = 21,88 A b = 23,37 A c = 10,13 A
Prostorové uspořádání zjištěné ze systematických absencí odpovídá P2i 2 i 21.
Objem základní buňky mřížky je 5180 A3.
Z výsledků hodnoceni formy B (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu metodou XPRD vyplývá že uvedené hodnoty vyhovují základní mřížce v kosočtverečné soustavě o rozměrech základní buňky a = 9,89 A b = 29,23 A c = 9,40 A
Objem základní buňky mřížky je 2720 A3.
Termogravimetrickou analýzou (TGA) bylo zjištěno, že forma A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahyd.ro-2-naf tyl ] -4-morf o 1 inobenzamid-monohydrobromidu j e forma bezvodá. Dále bylo způsobem dynamické sorpce par (DVS) zjištěno, že neabsorbuje významnější množství vody, tj. že • · «000 • · 0 absorbuje 0,8 % při 25 °C a 80% relativní vlhkosti.
formy B (R)-N-[5-methyl-8-(4-methy1.piperazin-l.~yl)-1,2,3,4~tetrahydro-2-nafty1]-4-morfoli nobenzamidmonohydrobromidu bylo kombinací metod. TGA a DVS zjištěno že se jedná o monohydrát. Přítomnost vody byla ověřená titrací metodou podle Karl Fischera. Ačkoliv u formy B může dojít při sušení k desorpci vody vedoucí k jiné krystalické modifikaci, snadno pak vodu opět reabsorbuje za zpětné tvorby formy B.
Stabilita
Do studie byl zahrnutý [5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfo1inobenzamid (v níže uvedených tabulkách označený jako baze) a forma A (R)-N-[5~methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl 1-4-morfolinobenzamid-monohydrobromi du (v níže uvedených tabulkách označený forma A) kde stabilita obou forem byla hodnocená ve formě vlastních substancí a v roztocích těchto substancí majících různé hodnoty pH, po vystavení dennímu světlu a zvýšeným teplotám,
Závěry stabilitní studie
Výsledky hodnocení stability čistých substancí jsou uvedené v tabulce 2. Substance v čistém stavu jsou velmi stabilní a to jak při vystavení dennímu světlu tak teplotě 90 °C. Mezi čistotou [5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (baží”) a formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu (formy A) při jejím hodnocení metodou HPLC není za pokusných podmínek rozdíl.
• · ···· · · · · · 9 • · · · · » ♦ · · · · · ··· ♦ 9 » 9 ·
Z jedné šarže od každého druhti léčiva byly připravené tři roztoky. Jeden roztok byl roztok v čisté vodě, jeden byl v roztoku HCI 0,1 mmol/1 (pH 4,1) a jeden byl v roztoku HCI 0,1 mol/1 (pH 1,1). Obsah [5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl) -1 ,2,3,4-tetrahydro-2-n.af tyl ] -4-morfol i nobenzamidu (baze) byl stanovený metodou HPLC a všechny výsledky jsou počítané jako baze. Výsledky jsou uvedené níže v tabulce 3-5.
Stabilita při hodnotách pH 1,1. a pH 4,1 je vyhovující a je stejná pro [5-methyl-8-(4-methylpi.perazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1 inobenzamid (bázi) i formu A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf olinobenzamid-monohydrohromidu (formu A) s výjimkou stability při 60 °C, kdy baze je méně stabilní než forma A (výrazněji při pH 4,1 než při pH 1,1).
V roztocích v čisté vodě (bez úpravy pH) je při teplotě místnosti baze méně stabilní než forma A. Pouze při 60 °C je sůl méně stabilní než baze.
Z hodnocení souhrnně vyplývá, že forma A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1pi peraz in-1-y1)-1,2,3.4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu (forma A) je chemicky stabilnější, nebo stejně stabilní jako [5-methyl— 8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid (baze) ve všech hodnocených roztocích (s výjimkou stability při 60 ve vodném roztoku). Stabilita samotných substancí uvedených léčiv vůči teplotě a dennímu světlu jsou pro [5-methyl-8—(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-morf o 1inobenzamid (baz i) i pro formu A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid·· · · · · fl· ···« ·· ♦
• · • · • fl
-monohydrobromidu (formu A) stejné.
Tabulka. 2
Stabilita léčiv ve formě substancí; čistota metodou HPLC (100% -obsah příbuzných sloučenin). RT znamená teplotu místnosti.
Čas Baze denní světlo Forma A denní světlo Baze Forma A
(dny) RT RT 90 °C 90 °C
Start 100 % 99.7 % 100% 99.7 %
n. a n. a. 99.9% 99.6 %
s 99.9 % 99.6 % 99.9 % . 99.6 %
14 99.9 % 99.5 % 99.9 % 99.5 % ,
21 99.9%. 99.5 % 99.9 % 99.6%
30 · . 99.9 % 99.5 % 99.9 % 99.4 %
Tabulka 3
Stabilita ve vodných roztocích; ve stanoveních obsahu jsou všechny hodnoty v mg baze/ml v*
Čas (dny) Baze denní světlo RT Forma A denní světlo RT Baze tma RT Forma A tma RT Baze 60 °C Forma A 60 °C Baze 5°C Forma A 5°C
Start .0.00698 (100%) 0.0248 (100%) 0.0069S (100%) 0.0248 (100%) 0.00698 (100%) 0.0248 (100%) 0.00698 (100%) 0.024S (100%)
2 . - n.a n.a n.a n.a 105% S4% n.a n.a
S 95% 100% 94% 99% 104% 81% 101% 101%
14 . ' 94% 101% 94% 99% 106% 76% 101% · 100%
23 91% 100% 95% 97% 102% 82 % 102% 99% j
• * ·· 0 «
0 0 0 , Tabulka 4
Roztok v HCI 0,1 mmol/1, pH 4,1; ve stanoveních obsahu jsou všechny hodnoty v mg baz e /m 1
Čas Baze denní Forma A denní Baze tma Forma A tma Baze Forma A Baze Forma A
(dny) světlo RT světlo RT RT RT 60 °C 60 °C 5 °C 5°C
•Start 0.0443 0.0490 0.0443 0.0490 0.0443 0.0490 0.0443 0.0490
(100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)' ' (100%) · (100%) .
2. n.a n.a n.a n.a 96% 97% n.a n.a
8 n.a n.a 99% 99% 93%. 93% 100% 100%
14 98% 99% 98% 99% 67% 90% 99% 100%
23,' 98% ?7%. 97% 98% 57% 81% 99% 100%
Tabulka 5
Roztok v HCI 0,1 mol/1, pH 1,1; ve stanoveních obsahu jsou všechny hodnoty v mg haze/ml.
Čas (dny) Baze denní světlo RT Forma A denní světlo RT Baze tma RT Forma A tma RT Baze 60 °C Forma A 60 °C Baze 5 °C Forma A 5°C
Start 0.479 0.504 0.479 0.504 0.479 0.504 0.479 0.504
(100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)
2 n.a n.a n.a . n.a 98% 100% n.a n.a
8 n.a · n.a 100% 101% 96% 97% 99% 100%
14 ·· 100% 100% 100% 99% 91% 95% 100% 100%
23 98% 9S% 98% 98% 83% 88% 97% 98%
• ·♦ ·
Rozpustnost ve vodě
Bylo zjištěno, že rozpustnost formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpi peraz i n-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu zjištěná analýzou HPLC stanovená ve formě volné baze je 6,4 mg/ml, což je rozpustnost vyhovující při zpracování do lékových forem. Rozpustnost (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrabydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu je za stejných podmínek je 0,034 mg/ml.
Závěry
Z hodnocení formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin— 1—yl)—1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfo 1 inobenzamid-monohydrobromidu v tuhém stavu vyplývá, že uvedená forma je krystalická forma, nehygroskopická, a má vyhovující rozpustnost ve vodě. Rovněž byla provedená chemická stabilitní studie pro léčivou substanci jako surovinu a po rozpuštění v roztocích o různém pH při hodnocení po expozici dennímu světlu a zvýšeným teplotám. Z uvedené studie vyplývá, že forma A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpi perazin-t-yl)-1,2,3,4-tetrabydro-2-naftyl]-4-morfo 1 i nobenzamid-monohydrobromidu j e přinejmenším stejně stabilní jako (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperaz in-t-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfoli nobenzamid s výjimkou stability ve vodném roztoku při 60 °C.
• · · · • · · · •· 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9 9 9 9 9

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid ve formě A.
  2. 2 . (R) -N- [5-methy .1-8-(4-methy lpi peraz in-l-yl )-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid ve formě A podle nároku 1, který je krystalograficky v podstatě čistý (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpi peraz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf oIinobenzami d-roonohydrobromid ve formě A.
  3. 3. (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid ve formě A podle nároku 2, který neobsahuje více než 10 % jakékoliv jiné krystalické formy (R)-N-[5-methy1-8-(4-methy1piperaz i n-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morf o 1inobenzamid-monohydrobromidu.
  4. 4. (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazi n-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1 ] -4~mo.rf ol i nobenzami d-monohydrobromi.d ve formě A podle nároku 1, který při analýze práškovou difrakční rentgenografií má v podstatě následující hodnoty d-vzdáleností a relativních intenzit;
    2 9 • A A A •A AAAA •A AAAA •A A
    AAA
    Forma A d vzdálenost (Á) relativní intenzita d vzdálenost (Á) relativní intenzita d vzdálenost ' (Á) relativní intenzita 11.7 VS 4.24 vw 3.09 w 10.9 s 4.16 vw 3.03 w S.O w 4.10 s 2.97 w 7.4 m 3.99 w 2.90 · m 7.1 w 3.96 m • 2.87 w 6.3 w 3.92 vs 2.82 vw 6.2 S' 3.89 m 2.79 vw 5.9 s 3.83 xn 2.74 w 5.8 vw 3.80 s 2.71 W ' 5.6 m 3.71 m 2.66 w 5.5 VW 3.67 Π, 2.64 vw 5.4 m 3.65 m 2.61 vw 5.3 VS 3.61 vw 2.58 VW 5.1 vw 3.57 . vw 2.53 vw 5.1 m 3.54 w 2.48 vw 4.95 . vs 3.50 xn. 2.41 vw 4.82 s 3.45 s 2.39 vw 4.71 w 3.39 m 2.38 ' vw 4.60 s 3.31 s 2.36 ' vw 4.56 VS* 3.21 m 2.34 vw 4.45 VS 3.17 m 2.28 vw- 4.28 vw 3.1? m 2.27 . vw -J
    */ význam zkratek pro relativní intenzity - viz tabulka 1 v popisu vynálezu
  5. 5. Způsob přípravy formy A (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu podle nároku vyznačuj ící se t í m , že zahrnuje ····
    i) částečné rozpuštění jakékoliv jiné formy (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu než je forma A v organickém rozpouštědle (rozpouštědlech) případně obsahujícím menší množství vody a míchání až do získání formy A, nebo ii) reakční krystalizaci (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-] ,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl ] -4-morf o 1 inobenzamidu nebo jiné soli než je (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl )-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morfo 1 inobenzamid-monohydrobromid s tlumivým prostředkem kterým je sůl s kyselinou bromovodíkovou, v organickém rozpouštědle (rozpouštědlech) případně obsahujícím menší podíl vody: nebo iii) krystalizaci z roztoku obsahujícího (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromid ve směsi organického rozpouštědla (rozpouštědel) a vody, přičemž dochází ke spontánní tvorbě krystalů formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromidu; nebo nedochází ke spontánní tvorbě uvedených krystalů a pokračuje se dále způsobem zahrnujícím 1) ochlazení směsi; 2) odpaření určitého podílu rozpouštědla, nebo 3) smísení se srážecím rozpouštědlem, čímž dojde k tvorbě krystalů formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfoli nobenzamid-monohydrobromidu.
    0000 ·· 0000 • · 0' • · · • · Φ
    0 0 0 0
    00 00
  6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že ve způsobu (i) forma jiná než je forma A (R)-N-[5-methy1-8-(4-roethy1piperaz i n-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo 1inobenzamid-monohydrobromidu je amorfní forma nebo forma B (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfo 1inobenzamid-m o n o hy drohromíd u
  7. 7. Způsob podle nároku 5 vyznačuj ící se tím, že ve způsobu (ii) uvedený tlumivý prostředek ve formě soli s kyselinou bromovodíkovou je sůl aminu s kyselinou bromovodíkovou o pKa 3-7,5.
  8. 8. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že ve způsobu (ii) uvedený tlumivý prostředek ve formě soli s kyselinou bromovodíkovou je imidazol-hydrobromid.
  9. 9. Způsob podle nároku 5 v y z n a č u j í c í se tím, že ve způsobu (iii) se jako potřebný (R)-N-[5-methy1-8—
    -(4-methylpi peraz in-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylJ—4— -morfolinobenzamid-monobydrobromid použije již separovaný (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperaz i n-l-y1)-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfo 1 i noheňzamid~monohydrobromi d, který se rozpustí, nebo se připraví v předcházejícím stupni, ve kterém se (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morfolinobenzamid-monohydrobromid připraví chemickou reakcí.
  10. 10. Farmaceut i ckjf přípravek vyznačují se tím, že jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-ί,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morf olinobenzamid-monobydrobromidu ···· « « φφ ···· • · φ φ φ φ • φ φ • φ φ φ φφ ·Φ podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 případně ve spojení s ředidly, přísadami nebo inertními nosiči.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10 určený k léčbě chorob spojených s 5-hydroxytryptaminem.
  12. 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11 pro použití při léčbě chorob centrálního nervového systému a/nebo dráždivého močového měchýře nebo vazospasmu; nebo k omezení růstu tumorů.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12 pro použití při léčbě chorob zahrnujících poruchy nálady, úzkost, poruchy osobnosti, obezitu, anorexii, bulimii, premenstruační syndrom, sexuální poruchy, abúzus tabáku, autismus, deficit pozornosti, hyperaktivitni poruchu, migrénu, poruchy paměti, patologickou agresi, schizofrenii, endokrinní choroby, mrtvici, dvskinezi, Parkinsonovu chorobu, poruchy termoregulace, bolest nebo hypert ensi.
  14. 14. Použití formy A. (R)-N-[5-methy l-8-(4-methyl.piperazi n-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfolinobenzami d-monohydrobromidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro léčení chorob spojených s
    5-hydroxytrypt ami nem.
  15. 15. Použití formy A (R)-N-[5-methy 1-8-(4-methy lpiperaz i.n-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-morf olinobenzamid-monohydrobromidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro léčení chorob centrálního nervového systému a/nebo dráždivého močového měchýře nebo vazospasmu; nebo k. omezení růstu tumorů.
  16. 16. Použití podle nároku. 14 pro přípravu, léčiva pro léčení ·« ·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · • · ♦ · ·· ·· chorob zahrnujících poruchy nálady, úzkost, poruchy osobnosti, obezitu, anorexii, bulimii, premenstruační syndrom, sexuální poruchy, abúzus tabáku, autismus, deficit pozornosti, hyperaktivitni poruchu, migrénu, poruchy paměti, patologickou agresi, schizofrenii, endokrinní choroby, mrtvici, dyskinezi, Parkinsonovu chorobu, poruchy termoregulace, bolest nebo hypertensi.
  17. 17. Způsob léčení chorob spojených s 5-hydroxytryptaminem. vyznačující se t í m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-morfolinobenzamid-monohydrohromidu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pacientovi trpícímu některou z chorob spojovaných s 5-hydroxytryptaminem.
  18. 18. Způsob léčení chorob centrálního nervového systému a/nebo dráždivého močového měchýře nebo vazospasmu, nebo k omezení růstu tumorů vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství formy A (R)-N-[5-methy1-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1 ] - 4-morf o 1. i nohenzami d-monohydrohrom i du podl e kteréhokoliv z nároků 1 až 4 savci včetně člověka u kterého je tato léčba potřebná.
  19. 19. Způsob léčení podle nároku 17, vy z n a č u j í c í se ti m že zahrnuje léčení chorob zahrnujících poruchy nálady, úzkost, poruchy osobnosti, obezitu, anorexii, bulimii, premenstruační syndrom, sexuální poruchy, abúzus tabáku, autismus, deficit pozornosti, hyperaktivitni poruchu, migrénu, poruchy paměti, patologickou agresi, schizofrenii, endokrinní choroby, mrtvici, dyskinezi, Parkinsonovu chorobu, poruchy termoregulace, bolest nebo hypertensi.
    fJikt
    Obr.l
CZ2003140A 2000-07-20 2001-07-17 Nová forma (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu CZ2003140A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002729A SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Novel compound form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003140A3 true CZ2003140A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=20280557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003140A CZ2003140A3 (cs) 2000-07-20 2001-07-17 Nová forma (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6706710B2 (cs)
EP (1) EP1305303A1 (cs)
JP (1) JP2004504390A (cs)
KR (1) KR20030015398A (cs)
CN (1) CN1443178A (cs)
AR (1) AR029588A1 (cs)
AU (2) AU7287201A (cs)
BR (1) BR0112619A (cs)
CA (1) CA2415046A1 (cs)
CZ (1) CZ2003140A3 (cs)
EE (1) EE200300028A (cs)
HU (1) HUP0301116A3 (cs)
IL (1) IL153836A0 (cs)
IS (1) IS6679A (cs)
MX (1) MXPA03000439A (cs)
NO (1) NO20030220L (cs)
NZ (1) NZ523528A (cs)
PL (1) PL365112A1 (cs)
RU (1) RU2002135626A (cs)
SE (1) SE0002729D0 (cs)
SK (1) SK732003A3 (cs)
UA (1) UA72333C2 (cs)
WO (1) WO2002008212A1 (cs)
ZA (1) ZA200300129B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5468068B2 (ja) 2008-06-20 2014-04-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ジベンゾチアゼピン誘導体及びその使用
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
EP3010900B1 (en) 2013-06-21 2018-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
SE9900190D0 (sv) * 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2002135626A (ru) 2004-07-27
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20
HUP0301116A2 (hu) 2003-08-28
NO20030220L (no) 2003-03-14
NZ523528A (en) 2004-09-24
IS6679A (is) 2003-01-14
MXPA03000439A (es) 2003-06-24
CA2415046A1 (en) 2002-01-31
HUP0301116A3 (en) 2006-03-28
AU2001272872B2 (en) 2005-08-25
AR029588A1 (es) 2003-07-02
BR0112619A (pt) 2003-07-29
EP1305303A1 (en) 2003-05-02
AU7287201A (en) 2002-02-05
CN1443178A (zh) 2003-09-17
NO20030220D0 (no) 2003-01-16
US6706710B2 (en) 2004-03-16
PL365112A1 (en) 2004-12-27
UA72333C2 (en) 2005-02-15
IL153836A0 (en) 2003-07-31
JP2004504390A (ja) 2004-02-12
KR20030015398A (ko) 2003-02-20
SK732003A3 (en) 2003-08-05
EE200300028A (et) 2004-10-15
US20030166653A1 (en) 2003-09-04
WO2002008212A1 (en) 2002-01-31
ZA200300129B (en) 2004-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7660604B2 (ja) ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド酢酸塩の調製
MX2013001533A (es) Forma cristalina de compuesto pirimido [6, 1-a] isoquinolin-4-ona.
JP2002519422A (ja) パロキセチンメタンスルホネート
TWI774683B (zh) sGC刺激劑之固體形式
CZ2003140A3 (cs) Nová forma (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu
AU2017201916B2 (en) Salts, co-crystals, and polymorphs of an anxiolytic compound
TW201000485A (en) Crystalline forms of sitagliptin phosphate
AU2019231724B2 (en) Crystalline forms of an sGC stimulator
EP2631234A1 (en) Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
JP2014051517A (ja) デフェラシロックス（ｉｃｌ６７０ａ）の多形形態
JP7168447B2 (ja) ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法
WO2011047767A1 (en) Novel polymorphic forms of (s)-2-[-4-(3-fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
AU2001272872A1 (en) Novel form of (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide
TWI815820B (zh) ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式
JP2022535870A (ja) Ｃｄｋ９阻害剤の結晶多形体及びその製造方法と用途
CN104130265A (zh) 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
CN105377854B (zh) 纳美芬盐作为用于减少酒精消费或用于防止过度酒精消费的药剂
KR102281890B1 (ko) 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제
CN102395369A (zh) 含有四氢吡啶[4，3-b]吲哚衍生物的缓释组合物及该衍生物的制备方法
HK1056731A (en) Novel form of (r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
CZ20004924A3 (cs) Methansulfonat paroxetinu