SK732003A3 - Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide - Google Patents

Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide Download PDF

Info

Publication number
SK732003A3
SK732003A3 SK73-2003A SK732003A SK732003A3 SK 732003 A3 SK732003 A3 SK 732003A3 SK 732003 A SK732003 A SK 732003A SK 732003 A3 SK732003 A3 SK 732003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
naphthyl
methylpiperazin
morpholinobenzamide
Prior art date
Application number
SK73-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Per-Olov Bergstrom
Martin Hedberg
Mona Lindstrom
Erica Stahle
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK732003A3 publication Critical patent/SK732003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka novej formy antagonistu sérotonínového h5-HTiBreceptora, teda novej formy soli (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu označovaného ako forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylJ-
4-morfolinobenzamidu. Predložený vynález sa taktiež týka spôsobov prípravy uvedenej formy A, pričom táto forma sa môže využiť, po vhodnej farmaceutickej úprave, v prípravkoch na liečenie.
Doterajší stav techniky [5-Metyl-S-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, (R)- a (S)-enantiomér ako aj racemát a spôsoby ich prípravy sú opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/05134.
Javí sa, že rozličné ochorenia centrálneho nervového systému, ako je depresia, úzkosť a podobne, sa týkajú poruchy neurotransmiterov noradrenalínu (NA) a/alebo 5-hydroxytryptamínu (5-HT), z nich posledne menovaný je známy tiež ako sérotonín. O liečivách, ktoré sa najčastejšie používajú pri liečení depresie sa predpokladá, že spôsobujú zlepšenie neurotransmisie buď jedného alebo obidvoch týchto fyziologických agonistov. Ukazuje sa, že zvýšenie neurotransmisie 5-HT primárne ovplyvňuje depresívnu náladu a úzkosť, zatiaľ čo zvýšenie neurotransmisie noradrenalínu ovplyvňuje spomalenie symptómov vyskytujúcich sa u depresívnych pacientov.
Predpokladá sa, že aktivita sérotoninu, alebo 5-HT, sa podieľa na mnohých rozličných typoch psychiatrických ochorení. Napríklad jestvuje domnienka, že zvýšenie aktivity 5-HT je spojené s úzkosťou, zatiaľ čo zníženie uvoľňovania 5-HT sa spájalo s depresiou. Sérotonín sa okrem toho podieľa na takých rozmanitých stavoch, ako je stravovanie, gastrointestinálne ochorenia, kardiovaskulárna regulácia a sexuálne správanie.
-2Zlúčenina N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid (obidva enantioméry ako aj racemát) má mimoriadne nízku rozpustnosť vo vode a pomalú rýchlosť uvoľňovania, pričom rýchlosť závisí od hodnoty pH, t.j. rýchlosť je rozličná v žalúdku a v črevách. Z hľadiska farmaceutického prípravku je veľmi obťažné rozpustiť základnú zložku dostatočne rýchlo a udržiavať ju rozpustenú v žalúdočnej šťave, pokým sa neabsorbuje dostatočné množstvo látky.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je nová forma soli (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, teda forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu, ktorá je špecifickou kryštalickou modifikáciou monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-mofolinobenzamidu.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob, ktorý reprodukovateľné poskytuje formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu. Okrem toho sa ukázalo, že monohydro-bromid (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu môže kryštalizovať v ďalších kryštalických formách, napríklad vo forme B.
Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu je kryštalickou modifikovanou formou mono-hydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, ktorá vykazuje niekoľko výhodných vlastností:
- má vyhovujúcu rozpustnosť vo vode;
- má vyhovujúcu tepelnú stabilitu;
- je nehygroskopická;
- má dobrú stabilitu voči expozícii svetlu.
Predpokladá sa, že tieto výhodné vlastnosti budú viesť k uspokojivej chemickej stabilite a dlhodobej skladovateľnosti ako čistých látok tak aj farmaceutických dávkových foriem obsahujúcich formu A monohydrobromidu (R)N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu. V dôsledku toho môžu byť menšie požiadavky na balenia, predovšetkým pokiaľ ide o permeabilitu vody a transmisiu svetla. Obaly sa teda môžu vyrábať z materiálov, ktoré sú menej komplikované a priaznivejšie k životnému prostrediu, napríklad blistrové balenia sa môžu vyrábať z priehľadného materiálu, takže tablety môžu byť viditeľné a celkové balenie je menšie ako v prípade hliníkových blistrových balení.
Charakteristiky formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu
Nová forma soli (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu podľa vynálezu, t.j. forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu, sa môže odlišovať od iných foriem s použitím metód, ako je prášková rôntgenová difraktometria (powder X-ray diffractometry, XRPD).
Podrobný opis vynálezu
Predložený vynález sa týka formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, výhodne v podstate kryštalograficky čistej formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu. Kryštalograficky čistá forma je kryštalická modifikácia, ktorá, nakoľko je to možné posúdiť meraniami XRPD, neobsahuje žiadne piky iných kryštalických modifikácií. Termín v podstate kryštalograficky čistá forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu by sa teda mala chápať ako forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu obsahujúca len veľmi malé množstvá niektorej inej kryštalickej formy monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu; výhodne nie viac ako 10% a predovšetkým výhodne nie viac ako 3%, niektorej inej
-4kryštalickej formy monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1.2.3.4- tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu. Termín forma je v tomto kontexte ekvivalentný termínu kryštalická modifikácia.
Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1.2.3.4- tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa môže charakterizovať práškovým rontgenovým difraktogramom:
Forma A
d-hodnota (A) Relatívna intenzita d-hodnota (A) Relatívna intenzita d-hodnota (A) Relatívna intenzita
11,7 vs 4,24 vw 3,09 w
10,9 s 4,16 vw 3,03 w
8,0 w 4,10 s 2,97 w
7,4 m 3,99 w 2,90 m
7,1 w 3,96 m 2,87 w
6,3 w 3,92 vs 2,82 vw
6,2 s 3,89 m 2,79 vw
5,9 s 3,83 m 2,74 w
5,8 vw 3,80 s 2,71 w
5,6 m 3,71 m 2,66 w
5,5 vw 3,67 m 2,64 vw
5,4 m 3,65 m 2,61 vw
5,3 vs 3,61 vw 2,58 vw
5,1 vw 3,57 vw 2,53 vw
5,1 m 3,54 w 2,48 vw
4,95 vs 3,50 m 2,41 vw
4,82 s 3,45 s 2,39 vw
4,71 w 3,39 m 2,38 vw
Forma A
d-hodnota (A) Relatívna intenzita d-hodnota (A) Relatívna intenzita d-hodnota (A) Relatívna intenzita
4,60 s 3,31 s 2,36 vw
4,56 vs 3,21 m 2,34 vw
4,45 vs 3,17 m 2,28 vw
4,28 vw 3,11 m 2,27 vw
Príprava formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu
Predložený vynález sa v ešte ďalšom týka spôsobu prípravy formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu. Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa môže pripraviť pri kontrolovaných podmienkach zo zmesi jedného alebo viacerých organických rozpúšťadiel. Výhodným je použitie zmesi organických rozpúšťadiel, ktoré sú miešateľné s vodou. Optimálny pomer organických rozpúšťadiel v zmesi na to, aby sa získala forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu významne závisí od charakteristík zvolených organických rozpúšťadiel a od podmienok spôsobu, napríklad od teploty, tlaku a od rozpustnosti monohydrobromidu (R)-N-[5metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu v každom z rozpúšťadiel, ako aj od rozpustnosti v zmesi rozpúšťadiel a ich obsahu l
vody.
Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa môže pripraviť predovšetkým:
(i) čiastočným rozpustením inej formy monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, ako je forma A, v organickom rozpúšťadle (rozpúšťadlách), ktoré prípadne obsahujú malé množstvo vody a miešaním, pokým sa nevytvorí forma A, alebo (ii) kryštalizačnou reakciou (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu alebo soli odlišnej od monohydro-bromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu s pufrovanou kyslou soľou kyseliny bromovodíkovej v organickom rozpúšťadle (rozpúšťadlách), ktoré prípadne obsahujú malé množstvo vody; alebo (iii) kryštalizáciou z roztoku monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu v zmesi organického rozpúšťadla (rozpúšťadiel) a vody, pričom sa spontánne tvoria kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu; alebo ak sa kryštály netvoria spontánne, podľa nasledujúceho postupu 1) ochladenie zmesi; 2) odparenie časti rozpúšťadla alebo 3) zmiešanie so zrážacím činidlom, pričom sa vytvoria kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
Spôsob Postup (i) je transformáciou polymorfov na suspenziu. Akákoľvek forma, ktorá nie je A formou monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, napríklad amorfný materiál alebo napríklad forma B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1 ^.SAtetrahydro^-naftylH-morfolinobenzamidu, sa najskôr čiastočne rozpustí v organickom rozpúšťadle (rozpúšťadlách), ktoré prípadne obsahujú malé množstvo vody a mieša sa, pokým sa nevytvorí požadovaná forme A. Spôsob zahrňuje transformáciu na suspenziu bez úplného rozpustenia východiskového materiálu. Takáto transformácia môže nastať, ako je známe z poznatkov doterajšieho stavu techniky, ak tam existuje forma s vyššou termodynamickou stabilitou, než ako bola pri jestvujúcich podmienkach. Hnacou silou pri takomto spôsobe je spravidla nižšia rozpustnosť stabilnejšej formy.
Spôsob (ii) je kryštalizačnou reakciou v organickom rozpúšťadle (rozpúšťadlách), ktoré prípadne obsahujú malé množstvo vody, s pufrovanou kyslou soľou kyseliny bromovodíkovej, výhodne amínovou soľou kyseliny bromovodíkovej, ktorá má hodnotu pKA 3 až 7,5, a predovšetkým výhodne hydrobromidom imidazolu. Východiskovým materiálom je napríklad (R)-N-[5-metyl-7 8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid alebo soľ odlišná od monohydro-bromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu. Kompozícia výslednej zmesi po pridaní reakčného činidla by mala byť taká, aby obsahovala pomer organického rozpúšťadla (rozpúšťadiel) prípadne obsahujúcich malé množstvo vody požadované pre tvorbu formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
Kryštalizácia sa môže začať spontánne, avšak výhodné je, ak sa pridajú zárodočné kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1.2.3.4- tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
Spôsob (iii) je kryštalizáciou z roztoku monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]~4-morfolinobenzamidu v zmesi organického rozpúšťadla (rozpúšťadiel) a vody. Východiskový roztok monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-
4-morfolinobenzamidu by mohol vzniknúť buď rozpustením už izolovaného monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-
4-morfolinobenzamidu, alebo by sa mohol vytvoriť v predchádzajúcom spôsobovom kroku, pri ktorom monohydrobromid (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1 -y I)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu vznikol chemickou reakciou. Roztok môže byť supernasýtený, vzhľadom na formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu z dôvodu nižšej rozpustnosti tejto formy a kryštalizácia formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1.2.3.4- tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu teda môže nastať spontánne. Avšak, ak je pôvodný roztok nenasýtený, vzhľadom na formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu, kryštalizácia sa môže vyvolať znížením rozpustnosti formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu v systéme, napríklad ochladením zmesi, odparením časti rozpúšťadiel alebo primiešaním, napríklad pridaním niektorého zo zrážacích rozpúšťadiel. Obsah vody vo finálnej zmesi je kritický, avšak úprava na požadovaný pomer rozpúšťadlo/voda sa môže uskutočniť v ktoromkoľvek čase spôsobu, napríklad pred alebo počas zmiešavania so zrážacím rozpúšťadlom.
Ak východiskovým materiálom na kryštalizáciu monohydrobromidu (R)-N-[5metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu je už izolovaný monohydrobromid (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (napríklad amorfný materiál alebo forma B), spôsob sa môže podrobnejšie opísať nasledovne:
Monohydrobromid (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -y I)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa rozpustí v jednom alebo viacerých organických rozpúšťadlách, výhodne v polárnych organických rozpúšťadlách, predovšetkým výhodne v etanole. Aby sa východiskový materiál rozpustil úplne, užitočným môže byť zahriatie rozpúšťadiel alebo pridanie malého množstva vody k rozpúšťadlovému systému. Výhodným množstvom rozpúšťadlovej zmesi je 2 až 20 ml/g monohydro-bromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, predovšetkým výhodne 3 až 15 ml/g. Je výhodné, ak sa celá zmes intenzívne premiešava, napríklad miešaním počas rozpúšťania. Voda sa môže pridať pred alebo počas zmiešavania so zrážacím rozpúšťadlom. Je výhodné, ak sa celé požadované množstvo vody pridá pred zmiešaním so zrážacím rozpúšťadlom, pričom pomer vody k organickému rozpúšťadlu pred pridaním zrážacieho rozpúšťadla vo výslednom rozpúšťadlovom systéme predstavuje od 1:1000 do 1:2, výhodne od 1:1000 do 1:20, v závislosti od organických rozpúšťadiel.
Kryštalizácia formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa môže dosiahnuť zmiešaním so špecifickým zrážacím rozpúšťadlom pri teplote až po teplotu varu konkrétnej rozpúšťadlovej zmesi. Je výhodné, ak teplota zmesi počas zmiešavania so zrážacím rozpúšťadlom predstavuje 0 až +80 °C, predovšetkým výhodne +20 °C až +75 °C, a pre zrážacie rozpúšťadlo je výhodné, ak má pred zmiešavaním teplotu prostredia. Je výhodné, ak sa zrážacie rozpúšťadlo pridáva k roztoku monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu. Zrážacie rozpúšťadlo sa môže pridávať kontinuálne alebo diskontinuálne, výhodne kontinuálne počas doby až do 12 hodín. Ako zrážacie rozpúšťadlo sa môže použiť organické rozpúšťadlo, výhodne nepoláme rozpúšťadlo, napríklad acetón, etylmetyl-ketón, izobutylmetylketón, metylacetát,
-9etylacetát, izopropylacetát, predovšetkým výhodne etylacetát. Množstvo zrážacieho rozpúšťadla by malo byť také, aby koncentrácia monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu vo výslednej zmesi bola vyššia ako je rozpustnosť. Výhodný pomer zrážacieho rozpúšťadla ku roztoku monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenz-amidu by mal byť v rozsahu od 1 : 1 do 10:1, vztiahnuté na objem. Obsah vody vo finálnej zmesi by mal výhodne predstavovať menej ako 5 % objemových, pretože inak výťažok bude nežiaduco nízky alebo požadovaná forma monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu nemusí vzniknúť.
Kryštalizácia sa môže začať spontánne, avšak často sa zistilo, že je potrebné pridať zárodočné kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu po prvom pridaní zrážacieho rozpúšťadla, aby sa vyvolala kryštalizácia a aby sa dosiahla vyššia rýchlosť kryštalizácie a teda kratšia doba procesu. Miešanie, napríklad intenzívne zmiešavanie, sa výhodne uskutočňuje ako počas zmiešavania zrážacieho rozpúšťadla a roztoku monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu tak aj počas procesu kryštalizácie. Kryštalizácia by mala pokračovať počas takého obdobia, ktoré by zabezpečilo, že kryštalizácia bude tak úplná ako je možné, napríklad 1 až 30 hodín, výhodne 5 až 12 hodín.
Kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa môžu separovať z roztoku napríklad odfiltrovaním alebo centrifúgovaním a následne sa premyť s premývacou kvapalinou, výhodne s rozpúšťadlovou zmesou, v ktorej forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -y l)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenz-amidu vykazuje len veľmi malú rozpustnosť, predovšetkým výhodne so zrážacím rozpúšťadlom: Výhodný pomer premývacej kvapaliny k množstvu produktu predstavuje 1:1 až 10:1, vztiahnuté na hmotnosť. Je výhodné, ak sa suspenzia pred separáciou kryštálov ochladí na teplotu nižšiu ako je laboratórna teplota. Separované kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5
-10metyl-8-(4-metylpÍperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa vysušia na konštantnú hmotnosť, napríklad pri teplote +30 °C až +60 °C, výhodne pri zníženom tlaku, napríklad počas 10 až 120 hodín. Produkt z procesu zrážania môže obsahovať kryštalické tyčinky, ihličky alebo aglomeráty alebo zmes tyčiniek, ihličiek a aglomerátov formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenz-amidu.
Vyššie rozdiskutované spôsoby prípravy formy A monohydrobromidu (R)-N[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu sú reprodukovateľné a poskytujú v podstate čistú a kryštalickú látku. Spôsob kryštalizácie formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu spĺňa farmaceutické kritériá a normy a môže, od vsádzky k vsádzke, znižovať variabilitu liečiva, napríklad pokiaľ ide o kryštalinitu. Podmienky filtrácie a sušenia sú pre formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu priaznivé.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka zlúčeniny, ktorá sa môže získať vyššie opísaným spôsobom, alebo, v širšom význame, formy A monohydrobromidu (R)-N[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu, zahrňujúcej takúto zlúčeninu.
Medicínske využitie formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu
Predložený vynález sa ešte ďalej týka využitia formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu pri liečbe ako antagonistu alebo parciálneho agonistu h5-HTis pri liečení alebo prevencii ochorení centrálneho nervového systému (CNS), napríklad pri liečení alebo prevencii 5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení a medicínskych porúch. Môže sa napríklad použiť pri poruchách nálady, predovšetkým pri záchvatoch závažnej depresie, dystýmii, sezónnej depresii, depresívnych fázach bipolárnych ochorení, úzkosti, ako je obsedantnokompulzívne ochorenie, pri panickom ochorení s/bez agorafóbie, pri sociálnej fóbii, špecifickej fóbii, generalizovanej úzkosti, posttraumatickom strese, ochorení
- 11 regulácie impulzov, napríklad trichotelománie, pri poruchách osobnosti, poruchách spánku, poruchách stravovania, ako je napríklad obezita, anorexia, bulímia, pri predmenštruačnom syndróme vrátane premenštruačnej dysforickej poruchy, pri sexuálnych poruchách, nadmernom užívaní a/alebo závislosti, napríklad na alkoholizme, nikotíne, pri autizme, ľahkej mozgovej dysfunkcii, hyperaktivite, migréne, poruchách pamäte, napríklad pri zhoršení pamäte v súvislosti s vekom, presenilnej a senilnej demencii, ako je Alzheimerova choroba, pri vaskulárnej demencii, patologickej agresii, schizofrénii, pri endokrinných ochoreniach, ako je napríklad hyperprolaktinémia, pri mŕtvici, dyskinéze, Parkinsonovej chorobe, pri poruchách termoregulácie, pri bolesti, hypertenzii, hyperaktívnom močovom mechúre, ako je hyperaktívny mechúr, pri močovej inkontinencii, nestabilite vypudzovača, neurogénnom močovom mechúre, hyperreflexii vypudzovača, nočnom pomočovaní, ako je napríklad pomočovanie detí na lôžku, pri častom močení, pri nutkaní na močenie, naliehavej inkontinencii, pri stresovej inkontinencii, zmiešanej inkontinencii, nestabilnom močovom mechúre sekundárnom k prostatitíde alebo pri intersticiálnej cystitíde, vazospazme a pri regulácii rastu nádorov, ako je napríklad karcinóm pľúc.
Farmaceutické prípravky
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako účinnú zložku formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, prípadne spolu s riedidlami, pomocnými látkami alebo inertnými nosičmi.
Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa môže upravovať na podávanie konvenčným spôsobom a predložený vynález zahrňuje všetky farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú túto príslušnú kryštalickú formu uspôsobenú na použitie v humánnej medicíne. Uprednostňuje sa orálne podávanie, ale iné typy podávania, ako je rektálne alebo parenterálne podávanie (ako je dermálne, nazálne, tracheálne, bronchiálne alebo inhalačnou cestou) sú taktiež dôležité.
Príkladmi prípravkov sú tablety, kapsule, pelety, granule, suspenzie, roztoky a čipky, pričom tieto prípravky môžu byť s okamžitým uvoľňovaním alebo s modifikovaným uvoľňovaním. Farmaceutické kompozície sa pripravia s použitím postupov, ktoré sú všeobecne známe. Výhodne každá denná dávka účinnej zložky predstavuje 1 mg až 400 mg a môže sa podávať jedenkrát až štyrikrát denne.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázkoch 1 a 2 sú zobrazené práškové rôntgenové difraktogramy (XRPD) formy A a formy B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, získané v Bragg-Brentanovej geometrii.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu z (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu kryštalizačnou reakciou
K suspenzii (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu v etanole (493 g, 1,1 mol, 2,5 I) sa pridá zmes imidazolu (82 g, 1,2 mol) a HBr v kyseline octovej (33 % hmot./hmot., 124 g, 1,5 mol) v etanole (2,5 I) pri teplote 65 °C. Po rozpustení celého pridaného materiálu sa roztok prefiltruje, pričom sa získa číry roztok, a tento sa zahrieva pri teplote 80 °C počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 65 °C a pridajú sa zárodočné kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu. Od teploty 65 °C sa začne profil chladenia s rýchlosťou chladenia 7 až 8 °C/hodinu, až pokým teplota nedosiahne -10 °C. Suspenzia sa potom mieša počas 8 hodín pri teplote -10 °C a kryštály sa následne odfiltrujú a premyjú s chladným etanolom. Po vysušení vo vákuu (50 °C) sa získa 533 g (92 %) formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu;
-131H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,92-7,08 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,61 - 4,07 (m, 5H), 2,42 - 3,61 (m, 16H), 2,84 (s, 3H), 2,00 - 2,20 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,63- 1,88 (m, 1H). Ďalšie charakteristiky sú uvedené nižšie.
Príklad 2
Príprava formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu transformáciou v suspenzii
Surový monohydrobromid (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (10,9 kg, 20,6 mol) sa miešal v izopropanole (IPA, 80 I) pri teplote 60 °C počas 19 hodín a potom sa pred prefiltrovaním ochladil na laboratórnu teplotu. Vysušenie vo vákuu pri teplote 50 °C poskytlo 10,8 kg (výťažok 99 %) čistej formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
Príklad 3
Príprava formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu rekryštalizáciou surového monohydro-bromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu
K surovému monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (98 g, 0,22 mol) sa pri laboratórnej teplote pridal etanol (0,57 I) a voda (28,5 ml), pričom sa získala suspenzia. Suspenzia sa potom zahriala na teplotu 80 °C a pri tejto teplote sa rozpustili všetky pevné podiely. Roztok sa potom ochladil na 70 °C a následne sa k roztoku pomaly pridával etylacetát (0,25 I). Pridali sa zárodočné kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu a potom sa pridal etylacetát (1,15 I) a roztok sa ochladil na teplotu -10 °C v priebehu 6 hodín. Suspenzia sa miešala pri teplote -10 °C počas 5 hodín, potom sa kryštály odfiltrovali. Vysušením vo vákuu pri teplote 50 °C sa získalo 88 g čistej formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
Príklad spôsobu vytvorenia inej formy kryštalickej modifikácie monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu
Príprava formy B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu zo surového monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu
K surovému monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (0,8 g, 1,5 mmol) sa pridal etanol (18 ml) a všetko sa rozpustilo pri teplote 70 °C. Roztok sa potom ochladil na teplotu 5 °C a miešal sa pri 5 °C počas 2,5 hodín. Kryštály sa odfiltrovali a vysušili sa pri teplote 40 °C pod vákuom. Takto sa získalo 0,7 g formy B monohydrobromidu (R)N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu.
Charakterizácia formy A a formy B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu
Rontgenová prášková difrakcia (XRPD)
Róntgenová prášková difrakčná analýza sa uskutočnila v súlade so štandardnými metódami, ktoré opísali napríklad Kitaigorodsky, A. I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn C. W. (1945), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; alebo Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley &: Sons, New York.
Práškové róntgenové difraktogramy (XRPD) formy A a formy B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftylj-4-morfolinobenzamidu, získané v Bragg-Brentanovej geometrii sú zobrazené na obrázkoch 1 a 2.
d-Hodnoty a relatívne intenzity sú zosumarizované v tabuľke 1. Obidve formy sú vysoko kryštalické, ako sa dá usúdiť z XRPD difraktogramov.
-15Tabuľka 1 d-Hodnoty rôntgenovej práškovej difrakcie a relatívne intenzity, boli vypočítané podľa výsledkov získaných s pevnými štrbinami, pre formu A a formu B monohydro-bromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfo-linobenzamidu. Relatívne intenzity sú definované ako veľmi silné (vs) viac ako 50 % relatívna intenzita, ako silné (s) medzi 25 až 50 %, ako stredné (m) medzi 10 až 25 %, ako slabé (w) medzi 5 až 10 % a ako veľmi slabé (vw) až do 5%.
Forma A Forma B
d-hodnota A Relatívna intenzita d-hodnota A Relatívna intenzita
11,7 vs 14,7 vw
10,9 s 8,9 vs
8,0 w 7,9 vw
7,4 m 7,3 m
7,1 w 6,6 m
6,3 w 6,2 vs
6,2 s 5,9 w
5,9 s 5,8 s
5,8 vw 5,6 vs
5,6 m 4,97 m
5,5 vw 4,87 s
5,4 m 4,68 w
5,3 vs 4,64 w
5,1 vw 4,44 s
5,1 m 4,41 s
4,95 vs 4,37 m
4,82 s 4,33 m
Forma A Forma B
d-hodnota A Relatívna intenzita d-hodnota A Relatívna intenzita
4,71 w 4,24 w
4,60 s 4,19 m
4,56 vs 4,09 m
4,45 vs 3,96 vs
4,28 vw 3,89 w
4,24 vw 3,82 s
4,16 vw 3,77 s
4,10 s 3,65 w
3,99 w 3,56 s
3,96 m 3,50 w
3,92 vs 3,48 m
3,89 m 3,43 w
3,83 m 3,38 m
3,80 s 3,32 w
3,71 m 3,26 w
3,67 m 3,22 m
3,65 m 3,12 w
3,61 vw 3,09 w
3,57 vw 3,04 w
3,54 w 3,02 vw
3,50 m 2,97 w
3,45 s 2,93 w
3,39 m 2,86 w
3,31 s 2,77 vw
Forma A Forma B
d-hodnota A Relatívna intenzita d-hodnota A Relatívna intenzita
3,21 m 2,65 vw
3,17 m 2,55 vw
3,11 m 2,49 vw
3,09 w 2,41 vw
3,03 w 2,37 vw
2,97 w 2,34 w
2,90 m 2,31 vw
2,87 w
2,82 vw
2,79 vw
2,74 w
2,71 w
2,66 w
2,64 vw
2,61 vw
2,58 vw
2,53 vw
2,48 vw
2,41 vw
2,39 vw
2,38 vw
2,36 vw
2,34 vw
2,28 vw
Forma A Forma B
d-hodnota A Relatívna intenzita d-hodnota A Relatívna intenzita
2,27 vw
Dáta XRPD pre formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa môžu zhodovať s jednoduchou rombickou základnou bunkou s rozmermi bunky a = 21,88 A b = 23,37 A c = 10,13 A
Priestorová skupina, ako sa stanovilo zo systematických absencií predstavuje P2T2-I21.
Objem základnej bunky predstavuje 5180 A3.
Dáta XRPD pre formu B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (monohydrát) sa môžu zhodovať s jednoduchou rombickou základnou bunkou s rozmermi bunky a = 9,89 A b = 29,23 A c = 9,40 A
Objem základnej bunky predstavuje 2720 A3.
Podľa termálnej gravimetrickej analýzy (TGA), sa zistilo, že forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu je anhydridom. Okrem toho, neabsorbuje základné množstvá vody, ako sa stanovilo meraním pomocou dynamickou sorpciou pár (dynamic vapour sorption, DVS), 0,8 % pri relatívnej vlhkosti (RH) 80 % a teplote 25 °C.
S použitím kombinácie TGA a DVS analýzy sa zistilo sa, že forma B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -y I)-1,2,3,4-tetrahydro-2-19naftyl]-4-morfolinobenzamidu je monohydrátom. Titráciou podľa Karla Fischera sa overila prítomnosť vody. Hoci forma B môže pri sušení desorbovať vodu, čo vedie k inej kryštalickej modifikácii, ľahko znovu resorbuje vodu, pričom sa opätovne naspäť získa forma B.
Stabilita
Skúmala sa stabilita [5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftylj-4-morfolinobenzamidu (= zásada v nižšie uvedených tabuľkách) a formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu (= forma A v nižšie uvedených tabuľkách), a to ako sypkej liekovej substancie tak aj v roztokoch pri rozličných hodnotách pH po expozícii dennému svetlu a pri zvýšených teplotách.
Súhrnné výsledky
Výsledky stability liekovej substancie sú uvedené v tabuľke 2. Sypké substancie sú veľmi stabilné, a to ako po expozícii dennému svetlu tak aj pri teplote 90 °C. Pri testovaných podmienkach sa nezaznamenali žiadne signifikantné rozdiely medzi HPLC čistotou pre [5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (zásada) a pre formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metyl-piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu (forma A).
Z každej vsádzky liekovej substancie sa pripravili tri roztoky. Jeden roztok v čistej vode, jeden v 0,1 mM HCI (pH = 4,1) a jeden v 0,1 M HCI (pH - 1,1). Obsah [5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu (zásada) sa stanovil pomocou HPLC, všetky výsledky sú vypočítané ako zásada. Výsledky sú zosumarizované v nižšie uvedených tabuľkách 3 až 5.
Stabilita pri hodnotách pH 1,1 a pH 4,1 je dobrá a rovnaká ako pre [5-metyl8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (zásada) tak aj pre formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (forma A), s výnimkou pri teplote
-2060 °C, pri ktorej je zásada menej stabilná ako forma A (výraznejšie pri hodnote pH
4,1 než pri pH 1,1).
V čistých vodných roztokoch (hodnota pH sa neupravovala) je pri laboratórnej teplote zásada menej stabilná ako forma A. V podmienkach pri teplote 60 °C je to jediný prípad, kedy je soľ menej stabilná ako zásada.
Možno vyvodiť taký záver, že z hľadiska chemickej stability je forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -y l)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu (forma A) vo všetkých testovaných roztokoch stabilnejšia alebo je rovnako stabilná ako [5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (zásada) (s výnimkou vodného roztoku pri teplote 60 °C). Stabilita sypkej substancie voči teplotám a dennému svetlu je rovnaká ako pre [5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid (zásada) tak aj pre formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (forma A).
Tabuľka 2
Stabilita liekovej substancie, čistota podľa HPLC (100 % - príbuzné substancie) (RT znamená laboratórnu teplotu, n. a. znamená neanalyzované)
Čas Zásada Forma A Zásada Forma A
denné svetlo, RT denné svetlo, RT 90 °C 90 °C
začiatok 100 % 99,7 % 100 % 99,7 %
2 dni n. a. n. a. 99,9 % 99,6 %
8 dní 99,9 % 99,6 % 99,9 % 99,6 %
14 dní 99,9 % 99,5 % 99,9 % 99,5 %
21 dní 99,9 % 99,5 % 99,9 % 99,6%
30 dní 99,9 % 99,5 % 99,9 % 99,4 %
-21 Tabuľka 3
Stabilita vo vodných roztokoch, vzorka, všetky hodnoty sú mg zásady /ml
Čas Zásada denné svetlo, RT Forma A denné svetlo, RT Zásada tma RT Forma A tma RT Zásada 60 °C Forma A 60 °C Zásada 5 °C Forma A 5 °C
0,00698 0,0248 0,00698 0,0248 0,00698 0,0248 0,00698 0,0248
(100 %) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)
2 dni n. a. n. a. n. a. n. a. 105% 84 % n. a. n. a.
8 dní 95 % 100% 94% 99% 104% 81 % 101 % 101 %
14 dní 94 % 101 % 94% 99% 106 % 76 % 101 % 100%
23 dní 91 % 100 % 95% 97% 102% 82% 102 % 99%
Tabuľka 4
Roztok v 0,1 mM HCI, pH 4,1, vzorka, všetky hodnoty sú mg zásady /ml
Čas Zásada denné svetlo, RT Forma A denné svetlo, RT Zásada tma RT Forma A tma RT Zásada 60 °C Forma A 60 °C Zásada 5 °C Forma A 5 °C
0,0443 0,0490 0,0443 0,0490 0,0443 0,0490 0,0443 0,0490
(100 %) (100 %) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)
2 dni n. a. n. a. n. a. n. a. 96% 97% n. a. n. a.
8 dní n. a. n. a. 99% 99% 93% 93% 100% 100%
14 dni 98% 99% 98% 99% 67% 90% 99% 100%
23 dní 98% 97% 97% 98% 57% 81 % 99% 100 %
Tabuľka 5
Roztok v 0,1 M HCI, pH 1,1, vzorka, všetky hodnoty sú mg zásady /ml
Čas Zásada denné svetlo, RT Forma A denné svetlo, RT Zásada tma RT Forma A tma RT Zásada 60 °C Forma A 60 °C Zásada 5 °C Forma A 5 °C
0,479 0,504 0,479 0,504 0,479 0,504 0,479 0,504
(100%) (100%) (100%) (100%) (100 %) (100%) (100%) (100%)
2 dni n. a. n. a. n. a. n. a. 98 % 100% n. a. n. a.
8 dni n. a. n. a. 100% 101 % 96% 97% 99% 100%
14 dní 100% 100% 100% 99% 91 % 95% 100% 100 %
23 dni 98% 98 % 98% 98% 83% 88% 97% 98%
Rozpustnosť vo vode
Rozpustnosť vo vode pre formu A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu sa stanovila s použitím HPLC-analýzy ako 6,4 mg/ml, ako voľnej zásady, čo je postačujúce pre farmaceutické prípravky. Rozpustnosť (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu pri rovnakých podmienkach predstavuje 0,034 mg/ml.
Závery
Charakterizácia tuhého stavu ukazuje, že forma A monohydrobromidu (R)-N[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu je kryštalická, nehygroskopická a má vyhovujúcu rozpustnosť vo vode. Skúmala sa chemická stabilita liekovej substancie ako sypkej látky tak aj v roztokoch pri rozličných hodnotách pH po expozícii dennému svetlu a pri zvýšených teplotách. Z týchto experimentov je možné usúdiť, že forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu má najmenej rovnakú stabilitu ako (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, s výnimkou vodných roztokov pri teplote 60 °C.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
  2. 2. Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu podľa nároku 1, ktorou je v podstate kryštalograficky čistá forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
  3. 3. Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu podľa nároku 2, ktorá obsahuje nie viac ako 10 % niektorej kryštalickej formy monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
  4. 4. Forma A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu podľa nároku 1, kde práškový róntgenový difraktogram vykazuje v podstate nasledujúce d-hodnoty a relatívne intenzity
    Forma A d-hodnota A Relatívna intenzita d-hodnota Ä Relatívna intenzita d-hodnota Ä Relatívna intenzita 11,7 vs 4,24 vw 3,09 w 10,9 s 4,16 vw 3,03 w 8,0 w 4,10 s 2,97 w 7,4 m 3,99 w 2,90 m 7,1 w 3,96 m 2,87 w 6,3 w 3,92 vs 2,82 vw 6,2 s 3,89 m 2,79 vw 5,9 s 3,83 m 2,74 w 5,8 vw 3,80 s 2,71 w
    Forma A d-hodnota A Relatívna intenzita d-hodnota A Relatívna intenzita d-hodnota A Relatívna intenzita 5,6 m 3,71 m 2,66 w 5,5 vw 3,67 m 2,64 vw 5,4 m 3,65 m 2,61 vw 5,3 vs 3,61 vw 2,58 vw 5,1 vw 3,57 vw 2,53 vw 5,1 m 3,54 w 2,48 vw 4,95 vs 3,50 m 2,41 vw 4,82 s 3,45 s 2,39 vw 4,71 w 3,39 m 2,38 vw 4,60 s 3,31 s 2,36 vw 4,56 vs 3,21 m 2,34 vw 4,45 vs 3,17 m 2,28 vw 4,28 vw 3,11 m 2,27 vw
  5. 5. Spôsob prípravy formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že (i) iná forma monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)7
    1.2.3.4- tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, ako je forma A, sa čiastočne rozpustí v organickom rozpúšťadle (rozpúšťadlách), ktoré prípadne obsahujú malé množstvo vody a mieša sa, pokým sa nevytvorí forma A, alebo (ii) uskutoční sa kryštalizačná reakcia (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
    1.2.3.4- tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu alebo soli odlišnej od monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu s pufrovanou kyslou soľou kyseliny bromovodíkovej v organickom rozpúšťadle (rozpúšťadlách), ktoré prípadne obsahujú malé množstvo vody; alebo (iii) uskutoční sa kryštalizácia z roztoku monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu v zmesi organického rozpúšťadla (rozpúšťadiel) a vody, pričom sa spontánne tvoria kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamidu; alebo ak sa kryštály netvoria spontánne, následne sa 1) zmes ochladí; 2) odparí sa časť rozpúšťadla alebo 3) zmieša sa so zrážacím činidlom, pričom sa vytvoria kryštály formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -y I)-1,2,3,4- tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že i) inou formou monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenz-amidu, ako je forma A je amorfný materiál alebo forma B monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že pufrovanou kyslou soľou kyseliny bromovodíkovej v kroku ii) je amínová soľ kyseliny bromovodíkovej, ktorá má hodnotu pKa 3 až 7,5.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že pufrovanou kyslou soľou kyseliny bromovodíkovej v kroku ii) je hydrobromid imidazolu.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že v kroku iii) sa monohydrobromid (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amidu vytvoril buď rozpustením už izolovaného monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu alebo sa vytvoril v predchádzajúcom spôsobovom kroku, pričom sa monohydrobromid (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
    1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu vytvoril chemickou reakciou.
  10. 10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje terapeuticky účinné množstvo formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 4, prípadne spolu s riedidlami, pomocnými látkami alebo inertnými nosičmi.
  11. 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
  12. 12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11, na použitie pri liečení ochorení centrálneho nervového systému a/alebo hyperaktívneho močového mechúra alebo vazospazmu; alebo na reguláciu rastu nádorov.
  13. 13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, na použitie pri liečení porúch nálady, úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, ľahkej mozgovej dysfunkcie, hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných ochorení, mŕtvice, dyskinéžy, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti alebo hypertenzie.
  14. 14. Použitie formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
    1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 4, na výrobu liečiva na liečenie ochorení sprostredkovaných 5hydroxytryptamínom.
  15. 15. Použitie formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-
    1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 4, na výrobu liečiva na liečenie ochorení centrálneho nervového systému a/alebo hyperaktívneho močového mechúra alebo vazospazmu; alebo na reguláciu rastu nádorov.
  16. 16. Použitie podľa nároku 14, na výrobu liečiva na liečenie porúch nálady, úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, ľahkej mozgovej dysfunkcie, hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných ochorení, mŕtvice, dyskinézy, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti alebo hypertenzie.
  17. 17. Spôsob liečenia ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptaminom, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 4, pacientovi trpiacemu ochoreniami sprostredkovanými 5hyd roxytryptam inom.
  18. 18. Spôsob liečenia ochorení centrálneho nervového systému a/alebo hyperaktívneho močového mechúra alebo vazospazmu alebo regulácia rastu nádorov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, vrátane človeka, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo formy A monohydrobromidu (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu, definovanej v niektorom z nárokov 1 až 4.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 17, na liečenie porúch nálady, úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, ľahkej mozgovej dysfunkcie, hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných ochorení, mŕtvice, dyskinézy, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti alebo hypertenzie.
SK73-2003A 2000-07-20 2001-07-17 Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide SK732003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002729A SE0002729D0 (sv) 2000-07-20 2000-07-20 Novel compound form
PCT/SE2001/001643 WO2002008212A1 (en) 2000-07-20 2001-07-17 Novel form of (r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK732003A3 true SK732003A3 (en) 2003-08-05

Family

ID=20280557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK73-2003A SK732003A3 (en) 2000-07-20 2001-07-17 Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6706710B2 (sk)
EP (1) EP1305303A1 (sk)
JP (1) JP2004504390A (sk)
KR (1) KR20030015398A (sk)
CN (1) CN1443178A (sk)
AR (1) AR029588A1 (sk)
AU (2) AU2001272872B2 (sk)
BR (1) BR0112619A (sk)
CA (1) CA2415046A1 (sk)
CZ (1) CZ2003140A3 (sk)
EE (1) EE200300028A (sk)
HU (1) HUP0301116A3 (sk)
IL (1) IL153836A0 (sk)
IS (1) IS6679A (sk)
MX (1) MXPA03000439A (sk)
NO (1) NO20030220L (sk)
NZ (1) NZ523528A (sk)
PL (1) PL365112A1 (sk)
RU (1) RU2002135626A (sk)
SE (1) SE0002729D0 (sk)
SK (1) SK732003A3 (sk)
UA (1) UA72333C2 (sk)
WO (1) WO2002008212A1 (sk)
ZA (1) ZA200300129B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI488854B (zh) 2008-06-20 2015-06-21 Astrazeneca Ab 二苯并噻氮呯衍生物及其用途
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
EP3010900B1 (en) 2013-06-21 2018-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
SE9900190D0 (sv) * 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030015398A (ko) 2003-02-20
HUP0301116A2 (hu) 2003-08-28
RU2002135626A (ru) 2004-07-27
EE200300028A (et) 2004-10-15
NZ523528A (en) 2004-09-24
MXPA03000439A (es) 2003-06-24
PL365112A1 (en) 2004-12-27
IL153836A0 (en) 2003-07-31
WO2002008212A1 (en) 2002-01-31
IS6679A (is) 2003-01-14
BR0112619A (pt) 2003-07-29
CA2415046A1 (en) 2002-01-31
CN1443178A (zh) 2003-09-17
AR029588A1 (es) 2003-07-02
EP1305303A1 (en) 2003-05-02
AU7287201A (en) 2002-02-05
AU2001272872B2 (en) 2005-08-25
ZA200300129B (en) 2004-06-25
US20030166653A1 (en) 2003-09-04
NO20030220D0 (no) 2003-01-16
NO20030220L (no) 2003-03-14
HUP0301116A3 (en) 2006-03-28
UA72333C2 (en) 2005-02-15
JP2004504390A (ja) 2004-02-12
CZ2003140A3 (cs) 2003-06-18
SE0002729D0 (sv) 2000-07-20
US6706710B2 (en) 2004-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5086069B2 (ja) 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
FI112077B (fi) Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus
JP2000512992A (ja) 多形性化合物
KR20080044841A (ko) 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법
SK732003A3 (en) Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
BG64746B1 (bg) Състав за орално приложение, съдържащ левосимендан
JP2015508090A (ja) 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法
US20030191347A1 (en) Venlafaxine base
AU2001272872A1 (en) Novel form of (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide
US7183272B2 (en) Crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation
TW201033217A (en) Process for making a crystalline zilpaterol salt
JP3554338B2 (ja) 新規な塩
CN113286797A (zh) 新晶体型的依度沙班及其制备方法
CN113861184B (zh) 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途
RU2314290C2 (ru) Кристаллическая твердая форма 1,5 гидрохлорида (2s,5z)-2-амино-7-(этанимидоиламино)-2-метилгепт-5-еноевой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе
EP1355632B1 (en) Amlodipine free base
CZ20004924A3 (cs) Methansulfonat paroxetinu
SI21121A (sl) Prosta baza amlodipina
KR20070022037A (ko) 미르타자핀의 염을 포함하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure