KR20030015398A - 신규한 형태의(ｒ)-ｎ-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 - Google Patents

신규한 형태의(ｒ)-ｎ-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 Download PDF

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마르틴 헤드베르크
모나 린드스트룀
에리카 스타흘레
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 신규한 형태의 세로토닌 h5-HT1B-수용체 길항약, 즉 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드라고 일컬어지는, 신규한 형태의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의학분야에서, 바람직하게는 중추신경계장애, 방광과활성 또는 혈관경련의 치료, 또는 종양의 성장조절에 있어서, 약학적 제제로서 적합한 상기 A형의 제조방법에 관한 것이다.

Description

신규한 형태의 (Ｒ)-Ｎ-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 {Novel Form of (R)-N-[5-Methyl-8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-Tetrahydro-2-Naphthyl]-4-Morpholinobenzamide}
본 발명은 신규한 형태의 세로토닌 h5-HT1B-수용체 길항약, 즉 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드라고 일컬어지는, 신규한 형태의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의학분야에서 약학적 제제로서 적합한 상기 A형의 제조방법에 관한 것이다.
종래기술
[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 및 라세미체, 및 그의 제조방법이 WO 99/05134에 기술되어 있다.
발명의 배경
우울증(depression) 및 불안증(anxiety) 등과 같은 다양한 중추신경계장애는 신경전달물질인 노르아드레날린(NA) 및/또는 세로토닌이라고 알려져 있는 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 장애와 관련있는 것으로 알려져 있다. 우울증의 치료에 가장 흔히 사용되는 약물들은 이러한 생리학적 작용약들 중 하나 또는 둘 다의 신경전달을 촉진시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 5-HT 신경전달의 향상은 주로 우울한 기분(depressed mood) 및 불안에 영향을 주는 반면에, 노르아드레날린 신경전달의 향상은 우울증 환자에게서 일어나는 지체 징후(retardation symptom)에 영향을 주는 것 같다.
세로토닌, 즉 5-HT의 활성은 많은 상이한 정신질환에 관여하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 5-HT 활성의 증가는 불안증과 연관이 있는 반면에, 5-HT 방출의 감소는 우울증과 연관이 있는 것으로 생각된다. 세로토닌은 또한 섭식장애(eating disorder), 위장장애(gastrointestinal disorder), 심혈관계 조절(cardiovascular regulation) 및 성행동(sexual behaviour)과 같은 여러가지 상태와 관련이 있다.
N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(및 이들의 두 가지 형태의 거울상 이성질체 및 라세미체)는 매우 낮은 수-용해도 및 낮은 방출속도(이러한 방출속도는 pH에 따라 달라지는데, 다시 말하자면 위에서의 방출속도와 장에서의 방출속도가 다르다)를 갖는다. 제약학적 관점에서 보자면, 이러한 화합물은 충분한 양이 흡수되기 전까지는, 위액 내에서 충분히 빠르게 용해되고 그 상태로 유지되기가 매우 어렵다.
발명의 개요
본 발명의 목적은, 신규한 형태의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 염, 즉 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 특수 결정 변태(crystal modification)인 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제공하려는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 재현성있게 제조하는 방법을 제공하려는 것이다. 또한, (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드는 다른 결정 형태(예를 들면 B형)로도 결정화될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드는 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 결정 변태로서, 만족스러운 수-용해도, 만족스러운 열안정성, 비-흡습성 및 우수한 광안정성과 같은 몇가지의 이점을 갖는다.
이러한 이점 때문에, 순수한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 뿐만 아니라 이를 함유하는 약학적 제제는 만족스러운 화학안정성 및 긴 저장수명을 가질 것이라고 예상된다. 그 결과, 포장재에 대한 규제(특히 투수성 및 투광성에 대한 규제)가 보다 적어진다. 따라서 포장재를 덜 복잡하고 보다 환경친화적인 재료로 만들 수 있는데, 예를 들면 블리스터 포장(blister pack)을 투명 재료로 만듬으로써, 포장 안에 든 정제가 보이도록 함과 동시에, 전체적인 크기가 알루미늄 블리스터 포장보다는 작도록 할 수 있다.
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 특징
신규한 형태의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 염, 즉 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, X-선 분말 회절분석(X-ray Powder diffractometry: XRPD)과 같은 방법을 통해, 다른 형태들과 구별해 낼 수 있다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드, 바람직하게는 실질적으로 결정학적으로 순수한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제공한다. 결정학적으로 순수한 형태란, XRPD 측정을 통해 판단할 때, 다른 결정 변태로 인한 피크를 갖지 않는 결정 변태를 말한다. 따라서 "실질적으로 결정학적으로 순수한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드"는 임의의 다른 결정 형태의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 소량으로만, 바람직하게는 10％ 이하로, 가장 바람직하게는 3％ 이하로 함유하는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드인 것으로 이해하면 된다. 본원에서 "형태(form)"란 "결정 변태"와 같은 말이다.
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, X-선 분말 회절분석을 통해, 그 특징을 규명할 수 있다.
A형
d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도
11.7 vs 4.24 vw 3.09 w
10.9 s 4.16 vw 3.03 w
8.0 w 4.10 s 2.97 w
7.4 m 3.99 w 2.90 m
7.1 w 3.96 m 2.87 w
6.3 w 3.92 vs 2.82 vw
6.2 s 3.89 m 2.79 vw
5.9 s 3.83 m 2.74 w
5.8 vw 3.80 s 2.71 w
5.6 m 3.71 m 2.66 w
5.5 vw 3.67 m 2.64 vw
5.4 m 3.65 m 2.61 vw
5.3 vs 3.61 vw 2.58 vw
5.1 vw 3.57 vw 2.53 vw
5.1 m 3.54 w 2.48 vw
4.95 vs 3.50 m 2.41 vw
4.82 s 3.45 s 2.39 vw
4.71 w 3.39 m 2.38 vw
4.60 s 3.31 s 2.36 vw
4.56 vs 3.21 m 2.34 vw
4.45 vs 3.17 m 2.28 vw
4.28 vw 3.11 m 2.27 vw
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 제조
추가의 양태에서, 본 발명은 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 제조방법에 관한 것이다. A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, 1종 이상의 유기용매의 혼합물로부터, 조절된 조건하에서 제조할 수 있다. 물과 혼화성인 유기용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제조하기 위한 유기용매 혼합물에 있어서, 혼합물중 유기용매의 최적 비율은 선택된 유기 용매의 특성 및 공정 조건(예를 들면 온도, 압력 및 각 용매 및 용매 혼합물에 대한 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 용해도 및 용매 혼합물의 수분함량)에 따라 크게 달라진다.
특히 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, 다음 방법(i)와 방법(ii)와 방법(iii)중 하나로 제조할 수 있다.
(i) 임의의 비-A형의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, 임의적으로는 소량의 물을 함유하는 유기용매에 부분적으로 용해시킨 후, A형이 얻어질 때까지 교반한다.
(ii) (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 또는 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드와 상이한 염을, 임의적으로는 소량의 물을 함유하는 유기용매중에서, 브롬화수소산의 완충(buffering) 산성염으로 반응결정화(reaction crystallization)시킨다.
(iii) 유기용매와 물의 혼합물에 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드가 용해된 용액을 결정화시켜, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 결정이 자발적으로 생성되게 하거나; 결정이 자발적으로 생성되지 않을 경우에는, (1) 상기 혼합물을 냉각시키거나, (2) 용매 일부를 증발시키거나, (3) 침전(precipitating) 용매와 혼합함으로써, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 결정을 얻는다.
방법(i)은 슬러리중 폴리모프(polymorph)의 변환법이다. 이 방법에서는 우선 임의의 비-A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드, 예를 들면 무정형 또는 B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, 임의적으로는 소량의 물을 함유하는 유기용매에 부분적으로 용해시킨 후, 원하는 A형이 얻어질 때까지 교반한다. 이 방법은 출발물질을 완전히 용해시키지 않고서 슬러리중에서 변환을 꾀하는 방법이다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 이러한 변환은, 일반적인 조건에서보다 더 높은 열역학적 안정성을 갖는 형태가 존재하는 경우에 일어날 수 있다. 이러한 방법의 원동력이 되는 것은 보다 안정한 형태의 용해도가 보통 더 낮다는 사실이다.
방법(ii)은 임의적으로는 소량의 물을 함유하는 유기용매 중에서, 브롬화수소산의 완충 산성염, 바람직하게는 pKA가 3 내지 7.5인 브롬화수소산의 아민염, 가장 바람직하게는 이미다졸 하이드로브로마이드를 사용하는 반응결정화이다. 출발물질은 예를 들면 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 또는 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드와 상이한 염이다. 임의적으로는 소량의 물을 함유하는 유기용매를, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드가 생성되는데 필요한 비율만큼 함유하는 혼합물이 얻어지도록 반응물들을 배합해야 한다. 결정화는 자발적으로 개시되지만, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 종자(seed)를 첨가하는 것이 바람직하다.
방법(iii)은, 유기용매와 물의 혼합물에 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드가 용해된 용액을 결정화시키는 방법이다. 이미 단리된 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 용해시키거나, 아니면 그 이전 단계에서 화학반응에 의해 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제조함으로써, (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 출발용액을 만들 수 있다. 출발용액에 대한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 낮은 용해도로 인해, 출발용액은 이 화합물에 대해 과포화(supersaturated)될 수가 있어서, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 결정화가 자발적으로 일어날 수 있다. 그러나, 이 출발용액이 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드에 대해 불포화된 경우에는, 예를 들면 (1) 상기 혼합물을 냉각시키거나, (2) 용매 일부를 증발시키거나, (3) 침전 용매와 혼합함으로써, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 용해도를 감소시킴으로써, 이 화합물의 결정화를 유도할 수 있다. 최종 혼합물의 수분함량은 중요하지만, 예를 들면 침전 용매와 혼합하기 전 및 혼합하는 동안 임의의 시점에서, 용매/물 비를 원하는 수준으로 조절할 수는 있다.
(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 결정화를 위한 출발물질이 이미 단리된 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드(예를 들면 무정형 또는 B형)일 때 사용하는 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다.
(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, 1종 이상의 유기 용매, 바람직하게는 극성 유기 용매, 가장 바람직하게는 에탄올에 용해시킨다. 출발물질을 완전히 용해시키기 위해서는, 용매를 가온하거나, 소량의 물을 용매 시스템에 첨가하는 것이 도움이 될 수 있다. 용매 혼합물의 바람직한 양은 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 1g당 2 내지 20㎖, 가장 바람직하게는 3 내지 15㎖이다. 용해시키는 동안에는, 전체 혼합물을 진탕(예를 들면 교반)시키는 것이 바람직하다. 혼합물을 침전 용매와 혼합하기 전 또는 혼합하는 동안에, 혼합물에 물을 첨가할 수 있다. 혼합물을 침전 용매와 혼합하기 전에 용매 시스템 내의 물 대 유기용매의 비가, 유기용매의 종류에 따라서 1:1000 내지 1:2, 바람직하게는 1:1000 내지 1:20이 되도록, 필요량의 물을 혼합전에 전부 첨가하는 것이 바람직하다.
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, 특정 용매 혼합물의 비등점 이하의 온도에서, 특정 침전 용매와 혼합함으로써, 이를 결정화시킬 수 있다. 침전 용매와 혼합하는 동안에 혼합물의 온도는 0 내지 80℃, 가장 바람직하게는 20 내지 75℃이고, 침전 용매의 온도는 혼합 전에는 상온인 것이 바람직하다. (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 용액에 침전 용매를 첨가하는 것이 바람직하다. 침전 용매를 연속적으로 또는 불연속적으로 첨가할 수 있으며, 12시간 이하의 시간에 걸쳐 연속적으로 첨가하는 것이 바람직하다. 침전 용매로서는 유기용매를 사용할 수 있는데, 침전 용매는 바람직하게는 비극성 용매, 예를 들면 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 이소부틸 메틸 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트이며, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 침전 용매의 양은 혼합물중 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 농도가 용해도보다는 높도록 하는 양이어야 한다. 침전 용매 대 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 용액의 부피비는 바람직하게는 1:1 내지 10:1이어야 한다. 최종 혼합물중 수분함량은 바람직하게는 5부피％ 미만이어야 하며, 수분함량이 이 범위안에 들지 않으면, 원하는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드가 허용할 수 없을 정도로 적게 형성되거나 아예 형성되지 않을 수가 있다.
결정화는 자발적으로 개시될 수 있으나, 보통은 침전 용매를 첨가한 후 A형(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 종자를 첨가하여, 결정화를 유도하고 보다 빠른 결정화 속도를 달성함으로써 공정시간을 줄이는 것이 바람직하다. 침전 용매와 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 용액을 혼합하는 동안과 결정화 과정 둘 다에서 혼합(예를 들면 진탕)을 수행하는 것이 바람직하다. 결정화는, 결정화가 가능한 한 완결되는 시간, 예를 들면 1 내지 30시간, 바람직하게는 5 내지 12시간 동안 계속 진행되어야 한다.
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 결정을 용액으로부터 분리해 내려면, 용액을 예를 들면 여과 또는 원심분리한 후, 세척액, 바람직하게는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드가 매우 조금 용해되는 용매 혼합물, 가장 바람직하게는 침전 용매로 세척한다. 세척액 대 생성물의 중량비는 바람직하게는 1:1 내지 10:1이다. 결정을 분리하기 전에 슬러리를 실온보다 낮은 온도로 냉각시키는 것이 바람직하다. 이렇게 분리된 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 결정을, 예를 들면 30 내지 60℃에서, 바람직하게는 감압하에서, 예를 들면 10 내지 120 시간동안 일정 중량으로 건조시켜야 한다. 침전 과정을 거쳐 얻어낸 생성물은 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 막대형(rod), 바늘형(needle) 또는 집괴형(agglomerate) 결정 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
지금까지 기술한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 제조방법은 재현성있으며, 실질적으로 순수한 결정질 물질을 제공한다. A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 결정화 공정은 제약학적 기준 및 요건을 충족시키며 각 배치(batch)에 따른 약물의 변동(예를 들면 결정화도의 변동) 가능성을 감소시킨다. 여과 및 건조 조건은 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드에 적합하다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 전술한 방법으로 제조할 수 있는 화합물, 또는 보다 넓은 의미에서 이러한 화합물을 포함하는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제공한다.
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 의학적 용도
추가의 실시양태에서, 본 발명은 중추신경계(CNS) 장애, 예를 들면 5-하이드록시트립타민-중개된 장애 및 질환의 치료 또는 예방에 있어서, h5-HT1B길항약 또는 부분적 작용약으로서의 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물을, 예를 들면 정동장애(mood disorder), 특히 대우울성 에피소드(episodes of major depression), 기분변조(dysthymia), 계절성 정동장애(seasonal affective disorder), 양극성 장애의 우울 단계(depressive phases of bipolar disorder), 불안장애, 예를 들면 강박성격장애(obsessive compulsive disorder), 광장공포증(agoraphobia)이 수반되거나 수반되지 않는 공황장애(panic disorder), 사회공포증(social phobia), 특수공포증(specific phobia), 범불안장애(generalized anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 충동조절장애(disorders of impulse control), 예를 들면 발모광(trichotillomania), 인격장애(personality disorder), 수면장애(sleep disorder), 섭식장애(eating disorder), 예를 들면 비만증(obesity), 식욕부진(anorexia), 대식증(bulimia), 월경전 증후군(premenstrul syndrome), 예를 들면 월경전 불쾌기분장애(premenstrual dysphoric disorder), 성장애(sexual disturbances), 남용 및/또는 의존 장애(abuse and/or dependence disorder), 예를 들면 알콜중독 및 니코틴 중독, 자폐증(autism), 주의력결핍장애(attention deficit disorder), 과잉행동장애(hyperactivity disorder), 편두통(migraine), 기억장애(memory disorder), 예를 들면 나이와 관련된 기억력 손실,초로성(presenile) 및 노인성 치매, 예를 들면 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 병적 공격성(pathological aggression), 정신분열증(schizophrenia), 내분비 장애(endocrine disorder), 예를 들면 프로락틴과다혈증(hyperprolactinaemia), 발작(stroke), 운동이상(dyskinesia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 체온조절장애(disorders of thermoregulation), 통증(pain), 고혈압(hypertension), 방광과활성(over active bladder), 요실금(urinary incontinence), 배뇨근 불안정(detrusor instability), 신경인성 방광(neurogenic bladder), 배뇨근 과반사(detrusor hyperreflexia), 야뇨증(nocturnal enurisis), 예를 들면 소아 야뇨증(bed-wetting in children), 빈뇨증(urinary frequency), 요급증(urinary urgency), 요급성 요실금(urge incontinence), 긴장성 요실금(stress incontinence), 혼합형 요실금(mixed incontinence), 전립선염(prostatitis) 또는 간질성 방광염(interstitial cystitis)에 기인한 불안정 방광, 혈관경련(vasospasm), 및 종양의 성장조절, 예를 들면 폐암(lung carcinoma)의 경우에 사용할 수 있다.
약학적 제제
또다른 실시양태에서, 본 발명은 활성성분으로서 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드, 및 임의적으로는 희석제, 부형제 또는 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 통상적인 투여에 적합하게 배합할 수 있으며, 본 발명은 인간 투여에 적합한 이러한 특정 결정 형태를 포함하는 모든 약학적 조성물을 포함한다. 경구 투여가 바람직하나, 직장 투여 또는 비경구 투여(피부, 비강, 기관, 기관지를 통한 투여, 또는 흡입 투여)와 같은 다른 형태의 투여 방식도 채택할 수 있다.
제제의 예는 정제, 캡슐, 펠렛, 과립, 현탁액, 용액 및 좌제이며, 이들은 속방출형(immediate-release) 또는 제어방출형(modified-release)일 수 있다. 이러한 약학 조성물을, 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다. 바람직하게는 활성성분의 1일 투여량은 1 내지 400㎎이며, 이를 1일 동안 1 내지 4회 투여한다.
실시예 1
(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드로부터, 반응결정화를 통해, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제조하는 방법
65℃에서, 에탄올(493g, 1.1mole, 2.5ℓ)중 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 슬러리에, 이미다졸(82g, 1.2mole)과 아세트산중 HBr(33w/w％, 124g, 1.5mole)의 혼합물이 에탄올(2.5ℓ)에 용해된 것을 첨가한다. 모든 물질들을 첨가하여 용해시킨 후, 용액을 여과하여 등명하게 만들고 80℃에서 2시간동안 가열한다. 이어서 반응혼합물을65℃로 냉각시키고, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 종자 결정을 첨가한다. 65℃에서부터 냉각을 시작하여, 온도가 -10℃가 될 때까지 7 내지 8℃/h의 속도로 냉각을 수행한다. 이어서 슬러리를 -10℃에서 8시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하여 회수하고, 이를 차가운 에탄올로 세척한다. 진공(50℃)중에서 건조시켜, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 533g(92％)을 얻는다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.24(d, J=7.5Hz, 1H), 7.86(d, J=8Hz, 2H), 6.92-7.08(m, 1H), 7.01(d, J=7.5Hz, 1H), 6.98(d, J=8Hz, 1H), 6.86(d, J=8Hz, 1H), 3.61-4.07(m, 5H), 2.42-3.61(m, 16H), 2.84(s, 3H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.15(s, 3H), 1.63-1.88(m, 1H). 추가의 특성을 알려면, 후술되는 내용을 참조하도록 한다.
실시예 2
슬러리중에서의 변환을 통해, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제조하는 방법
조질 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드(10.9㎏, 20.6mole)를 이소프로판올(IPA, 80ℓ)중에서 60℃에서 19시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과한다. 진공(50℃)중에서 건조시켜, 순수한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 10.8㎏(99％)을 얻는다.
실시예 3
조질 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 재결정화시킴으로써, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제조하는 방법
실온에서, 조질 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(98g, 0.22mole)에 에탄올(0.57ℓ)과 물(28.5㎖)을 첨가하여 슬러리를 얻는다. 이어서 슬러리를 80℃로 가열하여 모든 고체가 용해되도록 한다. 이어서 이 용액을 70℃로 냉각시킨 후, 여기에 에틸 아세테이트(0.25ℓ)를 천천히 첨가한다. A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 종자 결정을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(1.15ℓ)를 첨가하고, 용액을 6시간에 걸쳐 -10℃로 냉각시킨다. 이 슬러리를 -10℃에서 5시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하여 회수한다. 진공(50℃)중에서 건조시켜, 순수한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 88g을 얻는다.
(R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 또다른 결정 변태를 제조하는 방법:
조질 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드로부터 B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제조하는 방법
조질 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드(0.8g, 1.5mmole)에 에탄올(18㎖)을 첨가하고, 70℃에서 모든 물질이 용해되도록 한다. 이어서 이 용액을 5℃로 냉각시킨 후, 5℃에서 2시간 30분 동안 교반한다. 결정을 여과 회수한 후 진공중(40℃)에서 건조시킨다. 이렇게 하여 B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 0.7g을 얻는다.
A형 및 B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 특징을 규명하는 방법
X-선 분말 회절분석(XRPD)
예를 들면 문헌[Kitaigorodsky, A.I.(1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York]; 문헌[Bunn C.W.(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 문헌[Klug, H.P.& Alexander, L.E.(1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York]에 기술된 표준 방법에 따라 X-선 분말 회절분석을 수행하였다.
브래그-브렌타노 기하학(Bragg-Brentano geometry)으로 나타내어진, A형 및 B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이 도 1 및 2에 제시되어 있다.
d값 및 상대강도를 표 1에 제시하였다. XRPD 패턴에서 알 수 있는 바와 같이, 두가지 형태 모두 결정화도가 높았다.
고정 슬릿(fixed slit)을 사용해 계산한, A형 및 B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 X-선 분말 회절 d값 및 상대강도(상대강도는 50％보다 크면 매우 강함(vs), 25 내지 50％면 강함(s), 10 내지 25％이면 보통(m), 5 내지 10％이면 약함(w), 5％ 미만이면 매우 약함(vw)으로 표시).
A형 B형 A형 B형 A형 B형
d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도
11.7 vs 14.7 vw 4.24 vw 3.82 s 3.09 w 2.41 vw
10.9 s 8.9 vs 4.16 vw 3.77 s 3.03 w 2.37 vw
8.0 w 7.9 vw 4.10 s 3.65 w 2.97 w 2.34 w
7.4 m 7.3 m 3.99 w 3.56 s 2.90 m 2.31 vw
7.1 w 6.6 m 3.96 m 3.50 w 2.87 w
6.3 w 6.2 vs 3.92 vs 3.48 m 2.82 vw
6.2 s 5.9 w 3.89 m 3.43 w 2.79 vw
5.9 s 5.8 s 3.83 m 3.38 m 2.74 w
5.8 vw 5.6 vs 3.80 s 3.32 w 2.71 w
5.6 m 4.97 m 3.71 m 3.26 w 2.66 w
5.5 vw 4.87 s 3.67 m 3.22 m 2.64 vw
5.4 m 4.68 w 3.65 m 3.12 w 2.61 vw
5.3 vs 4.64 w 3.61 vw 3.09 w 2.58 vw
5.1 vw 4.44 s 3.57 vw 3.04 w 2.53 vw
5.1 m 4.41 s 3.54 w 3.02 vw 2.48 vw
4.95 vs 4.37 m 3.50 m 2.97 w 2.41 vw
4.82 s 4.33 m 3.45 s 2.93 w 2.39 vw
4.71 w 4.24 w 3.39 m 2.86 w 2.38 vw
4.60 s 4.19 m 3.31 s 2.77 vw 2.36 vw
4.56 vs 4.09 m 3.21 m 2.65 vw 2.34 vw
4.45 vs 3.96 vs 3.17 m 2.55 vw 2.28 vw
4.28 vw 3.89 w 3.11 m 2.49 vw 2.27 vw
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 XRPD-데이타를, 격자상수가 a=21.88Å, b=23.37Å, c=10.13Å인 원시사방단위격자(primitive orthorhombic unit cell)에 적용할 수 있다.
소멸규칙(systematic absences)에 의해 결정된 공간군(space group)은 P212121이다.
단위격자의 부피는 5180Å3이다.
B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드(일수화물)의 XRPD-데이타를, 격자상수가 a=9.89Å, b=29.23Å, c=9.40Å인 원시사방단위격자에 적용할 수 있다.
단위격자의 부피는 2720Å3이다.
열중량분석(thermal gravimetric analysis: TGA)해 본 결과, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드는 무수물임이 밝혀졌다. 더욱이, 이 화합물은 25℃, 80％ RH, 0.8％의 조건에서 동적증기흡착법(dynamic vapour sorption: DVS)으로 측정해 본 결과 많은 양의 물을 흡착하지는 않았다.
TGA와 DVS를 이용하여 분석해 본 결과, B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드는 일수화물임이 밝혀졌다. 칼 피셔 적정법(Karl Fischer titration)을 사용하여 물의 존재 여부를 검증하였다. B형은 건조되면 물을 탈착하여 또다른 형태의 결정으로 변하나, 이것은 쉽게 물을 재흡착하여 다시 B형으로 된다.
안정성
[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드(아래 표에서 "염기"이라고 표시) 및 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드(아래 표에서 "A형"이라고 표시)를 승온에서 일광에 노출시킨 후 그의 안정성을, 약물 원제 상태에서와 다양한 pH의 용액 상태에서 연구한다.
결과의 요약
약물 원제의 안정성에 대한 연구결과를 표 2에 제시하였다. 약물 원제는 일광에서나 90℃에서나 매우 안정하다. 시험 조건하에서, [5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드("염기")의 HPLC 순도와 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드("A형")의 HPLC 순도는 크게 다르지 않다.
약물 원제의 각 배치로부터 3가지의 용액을 제조한다. 각각 순수한 물, 0.1mM HCl(pH 4.1) 및 0.1M HCl(pH 1.1)을 사용하여 용액을 제조한다. [5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드("염기")의 함량을 HPLC로써 결정한다. 모든 결과를 염기를 기준으로 계산한다. 그 결과를 아래 표 3 내지 5에 제시한다.
pH 1.1 및 pH 4.1에서, [5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드("염기")의 안정성과 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드("A형")의 안정성은 똑같이 우수하지만, 단 예외로서 60℃에서는 염기가 A형보다 덜 안정하다(pH 1.1일 때 보다는 pH 4.1일 때 그 차이가 보다 크다).
순수한 수용액중에서는(pH를 조절하지 않음), 실온에서 염기가 A형보다 덜 안정하다. 단 하나의 예외로, 60℃에서는 A형이 염기보다 덜 안정하다.
결론짓자면, 화학안정성이라는 관점에서 볼 때, (60℃ 수용액의 경우만 제외하고) 모든 시험 용액에서, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드("A형")의 안정성은 [5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드("염기")의 안정성보다 우수하거나 동일하다. 원제 상태에서 온도 및 일광에 대한 안정성이라는 관점에서 볼 때, [5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드("염기")의 안정성과 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드("A형")의 안정성은 동일하다.
약물의 안정성(HPLC 순도(100％-해당 물질), RT는 실온임)
시간 염기(일광, RT) A형(일광, RT) 염기(90℃) A형(90℃)
개시일 100％ 99.7％ 100％ 99.7％
2일 n.a. n.a. 99.9％ 99.6％
8일 99.9％ 99.6％ 99.9％ 99.6％
14일 99.9％ 99.5％ 99.9％ 99.5％
21일 99.9％ 99.5％ 99.9％ 99.6％
30일 99.9％ 99.5％ 99.9％ 99.4％
수용액중 안정성(모든 값은 mg(염기)/㎖임)
시간 염기(일광,RT) A형(일광,RT) 염기(암실, RT) A형(암실, RT) 염기(60℃) A형(60℃) 염기(5℃) A형(5℃)
개시일 0.00698(100％) 0.0248(100％) 0.00698(100％) 0.0248(100％) 0.00698(100％) 0.0248(100％) 0.00698(100％) 0.0248(100％)
2일 n.a. n.a. n.a. n.a. 105％ 84％ n.a. n.a.
8일 95％ 100％ 94％ 99％ 104％ 81％ 101％ 101％
14일 94％ 101％ 94％ 99％ 106％ 76％ 101％ 100％
23일 91％ 100％ 95％ 97％ 102％ 82％ 102％ 99％
pH 4.1 0.1mM HCl 용액중 안정성(모든 값은 mg(염기)/㎖임)
시간 염기(일광,RT) A형(일광,RT) 염기(암실, RT) A형(암실, RT) 염기(60℃) A형(60℃) 염기(5℃) A형(5℃)
개시일 0.0443(100％) 0.0490(100％) 0.0443(100％) 0.0490(100％) 0.0443(100％) 0.0490(100％) 0.0443(100％) 0.0490(100％)
2일 n.a. n.a. n.a. n.a. 96％ 97％ n.a. n.a.
8일 n.a. n.a. 99％ 99％ 93％ 93％ 100％ 100％
14일 98％ 99％ 98％ 99％ 67％ 90％ 99％ 100％
23일 98％ 97％ 97％ 98％ 57％ 81％ 99％ 100％
pH 1.1 0.1M HCl 용액중 안정성(모든 값은 mg(염기)/㎖임)
시간 염기(일광,RT) A형(일광,RT) 염기(암실, RT) A형(암실, RT) 염기(60℃) A형(60℃) 염기(5℃) A형(5℃)
개시일 0.479(100％) 0.504(100％) 0.479(100％) 0.504(100％) 0.479(100％) 0.504(100％) 0.479(100％) 0.504(100％)
2일 n.a. n.a. n.a. n.a. 98％ 100％ n.a. n.a.
8일 n.a. n.a. 100％ 101％ 96％ 97％ 99％ 100％
14일 100％ 100％ 100％ 99％ 91％ 95％ 100％ 100％
23일 98％ 98％ 98％ 98％ 83％ 88％ 97％ 98％
수-용해도
A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 수-용해도는, HPLC 분석에 의해, 6.4mg(자유염기)/㎖인 것을 알 수 있었고, 이것은 약학적 제제에 만족스러운 정도이다. (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드의 용해도는 동일한 조건에서 0.034㎎/㎖이다.
결론
고상(solid state) 특징을 규명해 본 결과, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드는 결정질이고, 비-흡습성이며, 만족스러운 수-용해도를 갖고 있었다. 원제 상태와 다양한 pH의 용액 상태에서, 일광노출 및 승온에서의 화학안정성을 연구하였다. 이러한 실험을 통해, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드는, 60℃ 수용액의 경우만 제외하고는 모든 경우에서 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드와 적어도 동일한 안정성을 갖는다고 결론지을 수 있다.

Claims (19)

  1. A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드.
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 결정학적으로 순수한 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드인 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드.
  3. 제2항에 있어서, 다른 결정 형태의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 10％ 이하로 함유하는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드.
  4. 제1항에 있어서, 실질적으로 아래 표와 같은 d값 및 상대강도를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드.
    A형 d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도 d값(Å) 상대강도 11.7 vs 4.24 vw 3.09 w 10.9 s 4.16 vw 3.03 w 8.0 w 4.10 s 2.97 w 7.4 m 3.99 w 2.90 m 7.1 w 3.96 m 2.87 w 6.3 w 3.92 vs 2.82 vw 6.2 s 3.89 m 2.79 vw 5.9 s 3.83 m 2.74 w 5.8 vw 3.80 s 2.71 w 5.6 m 3.71 m 2.66 w 5.5 vw 3.67 m 2.64 vw 5.4 m 3.65 m 2.61 vw 5.3 vs 3.61 vw 2.58 vw 5.1 vw 3.57 vw 2.53 vw 5.1 m 3.54 w 2.48 vw 4.95 vs 3.50 m 2.41 vw 4.82 s 3.45 s 2.39 vw 4.71 w 3.39 m 2.38 vw 4.60 s 3.31 s 2.36 vw 4.56 vs 3.21 m 2.34 vw 4.45 vs 3.17 m 2.28 vw 4.28 vw 3.11 m 2.27 vw
  5. (i) 임의의 비-A형의 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를, 임의적으로는 소량의 물을 함유하는 유기용매에 부분적으로 용해시킨 후, A형이 얻어질 때까지 교반하거나, (ii) (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 또는 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드와 상이한 염을, 임의적으로는 소량의 물을 함유하는 유기용매중에서, 브롬화수소산의 완충(buffering) 산성염으로 반응결정화(reaction crystallization)시키거나, (iii) 유기용매와 물의 혼합물에 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드가 용해된 용액을 결정화시켜, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 결정이 자발적으로 생성되게 하거나; 결정이 자발적으로 생성되지 않을 경우에는, (1) 상기 혼합물을 냉각시키거나, (2) 용매 일부를 증발시키거나, (3) 침전(precipitating) 용매와 혼합함으로써, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 결정을 얻음을 특징으로 하는, A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, (i)에서 비-A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드가 무정형 또는 B형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드인 방법.
  7. 제5항에 있어서, (ii)에서 브롬화수소산의 완충 산성염이 pKA가 3 내지 7.5인 브롬화수소산의 아민염인 방법.
  8. 제5항에 있어서, (ii)에서 브롬화수소산의 완충 산성염이 이미다졸 하이드로브로마이드인 방법.
  9. 제5항에 있어서, (iii)에서, 이미 단리된 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 용해시키거나, 아니면 그 이전 단계에서 화학반응에 의해 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 제조함으로써, (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 만드는 방법.
  10. 활성성분으로서 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드 치료효과량과 임의적으로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체를 포함하는 약학적 제제.
  11. 제10항에 있어서, 5-하이드록시트립타민-중개된 장애의 치료에 사용되는 약학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 중추신경계장애 및/또는 방광과활성 또는 혈관경련의 치료 또는 종양의 성장조절에 사용되는 약학적 제제.
  13. 제12항에 있어서, 정동장애, 불안장애, 인격장애, 비만증, 식욕부진, 대식증, 월경전 증후군, 성장애, 알콜중독증, 담배 남용, 자폐증, 주의력 결핍, 과잉행동장애, 편두통, 기억장애, 병적 공격성, 정신분열증, 내분비 장애, 발작, 운동이상, 파킨슨병, 체온조절장애, 통증 또는 고혈압의 치료에 사용되는 약학적 제제.
  14. 5-하이드록시트립타민-중개된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 용도.
  15. 중추신경계장애 및/또는 방광과활성 또는 혈관경련의 치료 또는 종양의 성장조절을 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드의 용도.
  16. 제14항에 있어서, 정동장애, 불안장애, 인격장애, 비만증, 식욕부진, 대식증, 월경전 증후군, 성장애, 알콜중독증, 담배 남용, 자폐증, 주의력 결핍, 과잉행동장애, 편두통, 기억장애, 병적 공격성, 정신분열증, 내분비 장애, 발작, 운동이상, 파킨슨병, 체온조절장애, 통증 또는 고혈압의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  17. 5-하이드록시트립타민-중개된 장애를 앓는 환자에게, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 치료효과량으로 투여함을 포함하는, 5-하이드록시트립타민-중개된 장애의 치료방법.
  18. 중추신경계장애 및/또는 방광과활성 또는 혈관경련의 치료 또는 종양의 성장조절을 필요로 하는 인간을 포함하는 포유동물에게, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따르는 A형 (R)-N-[5-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]-4-모르폴리노벤즈아미드 모노하이드로브로마이드를 치료효과량으로 투여함을 포함하는, 중추신경계장애 및/또는 방광과활성 또는 혈관경련의 치료 또는 종양의 성장조절 방법.
  19. 제17항에 있어서, 정동장애, 불안장애, 인격장애, 비만증, 식욕부진, 대식증, 월경전 증후군, 성장애, 알콜중독증, 담배 남용, 자폐증, 주의력 결핍, 과잉행동장애, 편두통, 기억장애, 병적 공격성, 정신분열증, 내분비 장애, 발작, 운동이상, 파킨슨병, 체온조절장애, 통증 또는 고혈압의 치료방법.
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