UA72333C2 - Form(r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazine-1-yl)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morfolinobenzamide - Google Patents
Form(r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazine-1-yl)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morfolinobenzamide Download PDFInfo
- Publication number
- UA72333C2 UA72333C2 UA20021210561A UA20021210561A UA72333C2 UA 72333 C2 UA72333 C2 UA 72333C2 UA 20021210561 A UA20021210561 A UA 20021210561A UA 20021210561 A UA20021210561 A UA 20021210561A UA 72333 C2 UA72333 C2 UA 72333C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tetrahydro
- methyl
- naphthyl
- morpholinobenzamide
- methylpiperazin
- Prior art date
Links
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical class C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- -1 5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- UVDNMNAOJJKHSA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]-4-morpholin-4-ylbenzamide Chemical group C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C)C2=C1CC(C=1C(=CC=C(C=1)N1CCOCC1)C(N)=O)CC2 UVDNMNAOJJKHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 claims description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=C[NH+]=CN1 VWUCIBOKNZGWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHAZUISNXJLXHR-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCOCC1 HHAZUISNXJLXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 206010053236 Mixed incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012780 transparent material Substances 0.000 description 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Цей винахід стосується нової форми антагоністу серотонінового П5-НТів-рецептору, а саме нової форми солі (А)-М-(б-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, позначеної як Форма А моногідроброміду (НА)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду. Винахід також стосується способів одержання вказаної Форми А, ця форма має потенціал для використання для медичного лікування після придатного формування у фармацевтичну композицію.
Обидва (К)- та (5)-енантіомери і рацемат (5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|- 4-морфолінобензаміду та способи їх отримання розкриті у УМО 99/05134.
Різні розлади центральної нервової системи як-то депресія, тривожність тощо, як виявлено, включають патологію нейротрансмітерів норадреналіну (МА) та/або 5-гідрокситриптаміну (5-НТ), останній також відомий як серотонін. Ліки, найчастіше застосовувані при лікуванні депресії можна думати, діють посиленням нейротрансмісії будь-якого або обох цих фізіологічних агоністів. Виявляється, що підвищення нейротрансмісії 5-НТ первісно викликає напад депресії та тривожності при тому що підвищення нейротрансмісії норадреналіну викликає симптоми затримки, що наявні у пацієнтів з депресією.
Активність серотоніну, або 5-НТ, можна вважати, включена у багато відмінних типів психіатричних розладів. Наприклад, можна вважати, що збільшення активності 5-НТ асоційоване з тривожністю, в той час як зменшення вивільнення 5-НТ, асоційоване з депресією. Серотонін на додаток залучено у такі різноманітні стани як розлади харчування, шлунково-кишкові розлади, серцево-судинну регуляцію та сексуальну поведінку.
Сполука М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід (обидва енантіомери, а також рацемат) має надзвичайно низьку розчинність у воді та повільну швидкість вивільнення, ця швидкість є залежною від величини рН, тобто швидкість є різною у шлунку та кишківнику. З огляду на фармацевтичну композицію це представляє дуже великі труднощі стосовно достатньо швидкого розчинення основи та підтримки вищезгаданої основи розчиненою у шлунковому сокові до поглинання достатньої кількості речовини.
Об'єктом винаходу є нова форма солі (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтил|-4-морфолінобензаміду, а саме форма А моногідроброміду (Н)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1 -іл)- 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфоліно-бензаміду, якій є конкретною кристалічною модифікацією моногідроброміду (к)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду.
Іншим об'єктом винаходу є спосіб, який відтворено дає форму А моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфоліно-бензаміду. На додаток показано, що моногідробромід (А)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду може кристалізуватися у інших кристалічних формах, наприклад, формі В.
Форма А моногідроброміду (А)-М-(б5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду є кристалічною модифікацією форми моногідроброміду /(Н)-М-І(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, яка має кілька переважних властивостей: вона має задовільну розчинність у воді; вона має задовільну термічну стабільність; вона є негігроскопічною; вона має гарну стабільності при витримці на світлі.
Передбачають, що ці переважні властивості призводитимуть до задовільної хімічної стабільності та довгого строку зберігання як чистої речовини, так їі фармацевтичної дозованої форми з вмістом форми А моногідроброміду (к)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду. Як результат, може бути менше вимог стосовно упаковки, зокрема водопроникності та пропускання світла. Отже, упаковку можна створювати з матеріалів що є менш складними та більш сприятливими для довкілля, наприклад блістерні упаковки можна робити з прозорого матеріалу так, щоб таблетки можна було бачити та загальна упаковка була меншою, ніж у випадку алюмінієвої блістерної упаковки.
Характеристики форми А моногідроброміду (Н)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтил|-4-морфолінобензаміду
Нову форму солі (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|д-4- морфолінобензаміду винаходу, тобто форму А моногідроброміду (К)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1 -іл)- 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, можна відрізнити від інших форм такими способами, як рентгенодифрактометрія порошку (ХКРО).
Згідно з першим аспектом винаходу тому запропоновано форму А моногідроброміду (Н)-М-|5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, переважно по суті кристалографічно чисту форму А моногідроброміду (К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду. Кристалографічно чиста форма є кристалічною модифікацією, яка як можна судити за вимірами ХКРО, не містить піків інших кристалічних модифікацій. Термін "по суті кристалографічно чиста форма А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду", отже, треба розуміти як форму А моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду з вмістом тільки невеликої кількості будь-якої іншої кристалічної форми моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4-метил піперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі- 4-морфолінобензаміду; переважно не більше, ніж 1095, а найкраще не більше, ніж 395, будь-якої іншої кристалічної форми моногідроброміду (Н)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду. Термін "форма" є у цьому контексті еквівалентною терміну "кристалічна модифікація".
Форму А моногідроброміду (А)-М-(б5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду можна характеризувати порошковою рентгенодифрактограмою:
а- ві а- : а- . пара- |! ідносна пара- Відносна пара- Відносна інтенсив- інтенсив- інтенсив-
МеОГРИ! ність |МОТРИЇ ість МОТРИ ість (А) (А) (А) 80| м |4л0Ї в 1|297| м
Отримання форми А моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтилі|-4-морфол інобензаміду
Згідно з наступним аспектом винахід стосується способу отримання форми А моногідроброміду (А)-М-(5- метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду. Форму А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду можна одержувати у регульованих умовах з суміші одного або більше органічних розчинників. Краще використовувати суміш органічних розчинників, які Є змішуваними з водою. Оптимальне співвідношення органічних розчинників у суміші для отримання форми А моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8- (4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду сильно залежить від характеристики вибраних органічних розчинників та умов способу, наприклад, температури, тиску та розчинності моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі-4- морфолінобензаміду у кожному з розчинників, а також у суміші розчинників, та вмісту в них води.
Зокрема, форму А моногідроброміду (Н)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду можна одержувати за допомогою: () часткового розчинення будь-якої не-А-форми моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1- іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду у органічному розчиннику, як варіант, з вмістом невеликої кількості води та перемішування доки не утвориться форма А, або за допомогою: (ії) реакції кристалізації (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду або солі /(В)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду, відмінної від моногідроброміду, з буферною кислотно-адитивною сіллю гідробромідної кислоти у органічному розчиннику, як варіант, з вмістом невеликої кількості води; або за допомогою: (ії) кристалізації з розчину моногідроброміду (А)-М-|(б-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду у суміші органічного розчиннику та води, причому кристали форми А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду утворюються спонтанно; або коли кристали не утворюються спонтанно, за допомогою наступного 1) охолодження суміші; 2) випарювання частини розчиннику або 3) змішування з осаджуючим розчинником, причому утворюються кристали форми А моногідроброміду (Н)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду.
Спосіб () є трансформацією поліморфів у суспензії. Будь-яку не-А-форму моногідроброміду (А)-М-(5- метил-8-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, наприклад, аморфний матеріал або форму В моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду, спочатку частково розчиняють в органічному розчиннику, як варіант, з вмістом невеликої кількості води, та перемішують доки не утворюється потрібна форма А. Спосіб включає трансформацію у суспензії без повного розчинення вихідного матеріалу. Така трансформація може відбуваються, як це відомо у рівні техніки, коли існує форма з вищою термодинамічною стабільністю, ніж при широко розповсюджених умовах. Рушійною силою способу є звичайно нижча розчинність більш стабільної форми.
Спосіб (ії) є реакцією кристалізації у органічному розчиннику, як варіант, з вмістом . невеликої кількості води, з буферною кислотно-адитивною сіллю гідробромідної кислоти у органічному розчиннику, переважно сіллю аміну з гідробромідною кислотою, що має величину рКда 3-7,5, а найкраще гідробромід імідазолу.
Вихідним матеріалом є, наприклад, (НА)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/)-4-
морфолінобензамід або сіль, відмінна від моногідроброміду (Н)-М-ІЗ-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду. Композиція утвореної суміші після додавання реагенту повинна бути такою, щоб мати співвідношення органічного розчиннику, як варіант, з вмістом невеликої кількості води, потрібне для формування форми А моногідроброміду (К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду. Кристалізація може починатися спонтанно, але краще додавати затравку форми А моногідроброміду (Н)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду.
Спосіб (ії) є кристалізацією з розчину моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду у суміші органічного розчиннику та води. Вихідний розчин моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду можна було б створити розчиненням вже готового виділеного моногідроброміду (К)-М-|5Б- метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, або його можна було б створити на попередньому етапі здійснення способу, на якому моногідробромід (К)-М-|5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду створюють хімічною реакцією.
Розчин може стати перенасиченим з огляду на форму А моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, що обумовлено нижчою розчинністю цієї форми, і кристалізація форми А моногідроброміду (Н)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)- 1,2,3,4-тетралдро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду може тому відбуватися спонтанно. Однак, якщо вихідний розчин не є насиченим з огляду на форму А моногідроброміду (НА)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1 -іл)- 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, кристалізацію можна індукувати зменшенням розчинності форми А моногідроброміду (п)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду у системі, наприклад, охолодженням суміші, випарюванням деяких розчинників або змішуванням, наприклад, з додаванням деяких осаджуючих розчинників. Вміст води у кінцевій суміші є критичним, але доведення до потрібного співвідношення розчинник/вода можна зробити у будь-який час виконання способу, наприклад, перед змішуванням з осаджуючим розчинником або протягом цього.
Коли вихідним матеріалом для кристалізації моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)- 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду є вже виділений моногідробромід (НА)-М-(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (наприклад аморфний матеріал або форма В), спосіб можна описати більш детально так: моногідробромід (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі-4- морфолінобензаміду розчиняють у одному або більше органічних розчинниках, переважно полярних органічних розчинниках, найкраще етанолі. Для розчинення вихідного матеріалу повністю, можна нагріти розчинники або додавати невелику кількість води до системи розчинників. Кращою кількістю суміші розчинників є 2-20мл/г моногідроброміду (А)-М-І(б-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду, найкраще 3-15мл/г. Краще перемішувати спільну суміш, наприклад, перемішувати протягом розчинення. Воду можна додавати перед змішуванням з осаджуючим розчинником або протягом цього. Краще додавати усю потрібну воду перед змішуванням з осаджуючим розчинником, співвідношення води та органічного розчиннику перед додаванням осаджуючого розчиннику в утворену систем розчинників складає 1:1000-1:2, переважно 1:1000-1:20, залежно від органічних розчинників.
Кристалізацію форми А моногідроброміду (НА)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду можна здійснити змішуванням з певним осаджуючим розчинником при температурі аж до температури кипіння певної суміші розчинників. Краще, щоб температура суміші протягом змішування з осаджуючим розчинником дорівнювала 0--507С, найкраще ж20--757"С, а для осаджуючого розчиннику переважно мати температуру довкілля перед змішуванням. Краще додавати осаджуючий розчинник до розчину моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі- 4-морфолінобензаміду. Осаджуючий розчинник можна додавати безперервно або періодично, переважно безперервно протягом періоду до 12 годин. Як осаджуючий розчинник можна використовувати органічний розчинник, переважно неполярний розчинник, наприклад, ацетон, етилметилкетон, ізобутилметилкетон, метилацетат, етилацетат, ізопропілацетат, найкраще етилацетат. Кількість осаджуючого розчиннику повинна бути такою, щоб концентрація моногідроброміду (К)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду в утвореній суміші була вищою за розчинність. Краще співвідношення осаджуючого розчиннику та розчину моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду повинне бути в межах 1:1-10:1 за об'ємом. Вміст води у кінцевій суміші повинен переважно бути нижче 595 за об'ємом, в іншому випадку вихід буде неприйнятно низьким або потрібна форма А моногідроброміду (НА)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду може не утворитися.
Кристалізація може починатися спонтанно, але виявлено, що часто бажано додавати затравку форми А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду після першого додавання осаджуючого розчиннику для індукування кристалізації та для отримання вищої швидкості кристалізації та скорочення тим часу здійснення способу. Змішування, наприклад, перемішування, краще робити протягом змішування осаджуючого розчиннику та розчину моногідроброміду (8)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду та протягом здійснення способу кристалізації. Кристалізацію треба продовжувати протягом такого періоду, щоб гарантувати, що кристалізація є такою повною, як це можливо, наприклад, протягом 1-30 годин, переважно 5- 12 годин.
Кристали форми А моногідроброміду (А)-М-|(б-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду можна відділяти з розчину, наприклад, фільтруванням або центрифугуванням, а потім промивкою промивальною рідиною, переважно сумішшю розчинників, в якій форма А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду має дуже низьку розчинність, найкраще оосаджуючим розчинником. Кращим співвідношенням промивальної рідини та кількості продукту дорівнює 1:1-10:1 за масою. Краще охолоджувати суспензію до температури нижче кімнатної перед розділенням кристалів. Виділену форму А моногідроброміду (8)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду кристали слід сушити до постійної маси, наприклад, при -30"С-60"С, переважно під зниженим тиском, протягом, наприклад, 10-120 годин. Продукт способу осадження може містити кристалічні стрижні, голки чи агломерати, або суміш стрижнів, голок та агломератів форми А моногідроброміду (А)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду.
Вищенаведені способи отримання форми А моногідроброміду (Н)-М-|5-метил-8-(4-метил піперазин-1-іл)- 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду є відтворюваними та дають по суті чисту та кристалічну речовину. Спосіб кристалізації форми А моногідроброміду (НА)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду задовольняє фармацевтичним критеріям та вимогам і може зменшувати від партії до партії мінливість ліків, наприклад, у кристалічній формі. Умови " фільтрування та сушки є сприятливими для форми А моногідроброміду (А)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано тому сполуку, отриману вищенаведеним способом, або у ширшому плані, форму А моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро- 2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, що містить таку сполуку.
Медичне застосування форми А моногідроброміду (К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано тому використання форми А моногідроброміду (НВ)-
М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду у терапії як антагоністу часткового агоністу П5-НТів або для лікування або попередження розладів центральної нервової системи (СМ5), наприклад, при лікуванні або попередженні опосередкованих 5-гідрокситриптаміном розладів та медичних ускладнень, її можна, наприклад, використовувати при розладах настрою, головним чином випадках важкої депресії, психічної депресії, періодичних емоційних розладів, депресивної фази біполярного розладу, тривожних розладів як-то непереборного нав'язливого розладу, панічного розладу з агорафобією чи без неї, соціальних фобій, специфічних фобій, генералізованого тривожного розладу, посттравматичного стресового розладу, розладів контролю потягів, наприклад, трихотиломанії, розладів особистості, розладів сну, розладів харчування, наприклад, тучності, анорексії, булімії, предменструального синдрому, включаючи предменструальний дисфоричний розлад, сексуальних порушень, розладів, пов'язаних зі зловживанням та/"або залежністю від наприклад, алкоголю, нікотину, аутизму, розладів з нестачею уваги, розладів з гіперактивністю, мігрені, розладів пам'яті, наприклад, порушень пам'яті, асоційованих з віком, передстаречої та старечої деменції як-то хвороби Альцгеймера, судинної деменції, патологічної агресивності, шизофренії, ендокринних розладів, наприклад, гіперпролактинемії, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю, гіпертензії зверхактивного сечового міхура, як-то надактивність сечового міхура, неутримання сечі, детрузивної нестабільності, нейрогенного сечового міхура, детрузивної гіпергефлексії, нічного енурезу, наприклад, змочування ліжка у дітей, частоти сечовипускання, невідкладності сечовипускання, раптового неутримання сечі, стресового неутримання сечі, змішаного неутримання сечі, нестабільного сечового міхура, вторинного стосовно простатиту або інтерстиціального циститу, вазоспазму та контролю росту пухлин, наприклад, карциноми легенів.
Фармацевтичні композиції
Згідно з іншим аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції з вмістом форми А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду як активного інгредієнту, як варіант, у суміші з розріджувачами, екципієнтами або інертними носіями.
Форму А моногідроброміду (А)-М-(б5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду можна створювати для застосування зручним шляхом і винахід включає усі фармацевтичні композиції з вмістом цієї конкретної кристалічної форми, адаптованої для використання у медицині людини. Пероральне застосування краще, але представляють інтерес і інші типи застосування як-то ректальне або парентеральне (дермальне, назальне, трахеальне, бронхіальне або інгаляцією) застосування.
Прикладами композицій є таблетки, капсули, пелети, гранули, суспензії, розчини та супозиторії, ці композиції можуть бути здатними до негайного вивільнення або модифікованого вивільнення. Фармацевтичні композиції отримують способами, які по суті відомі. Переважно, кожну добову дозу активного інгредієнту у кількості 1-400мг можна . застосовувати 1-4 рази на добу.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Отримання форми А моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду З моногідроброміду (к)--(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду реакцією кристалізації:
До суспензії (А)-М-(б-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду у етанолі (493г, 1,1моль, 2,5л) додають суміш імідазолу (,82г, 1,2моль) та НВг у оцтовій кислоті (з масовою часткою 33905, 124г, 1,5моль) у етанолі (2,5л) при 65"С. Після додавання усього матеріал розчиняють, розчин фільтрують до прозорості та далі нагрівають при 80"С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують далі до 65"С та засівають кристалами форми А моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду. Починаючи з 65"С профіль охолодження розпочинають з швидкості охолодження 7-8"С/годину, доки температура не досягне -10"С. Суспензію далі перемішують протягом 8 годин при -10"С, потім кристали відфільтровують та промивають холодним етанолом. Сушка під вакуумом (50"С) дає 533г (9295) форми А моногідроброміду (Н)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду;
ІН ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-дйв) 6 8,24 (а, 9-7,5Гц, 1), 7,86 (а, 9-8Гц, 2Н), 6,92-7,08 (т, 1Н), 7,01 (а, 9-7,5Гц,
1Н), 6,98 (а, У-8Гц, 1), 6,86 (а, 9-8Гц, 1Н), 3,61-4,07 (т, 5Н), 2,42-3,61 (т, 16Н), 2,84 (5, ЗН), 2,00-2,20 (т, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 1,63-1,88 (т, 1Н). Протягом ще визначення параметрів, дивися нижче.
Приклад 2
Отримання форми А моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилгмперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду трансформацією у суспензії:
Сирий моногідробромід (Я)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі-4- морфолінобензаміду (10,9кг, 20,6моль) перемішують в ізопропанолі (ІРА, вОл) при 60"С протягом 19 годин та далі охолоджують до кімнатної температури перед фільтруванням. Сушка під вакуумом при 50"С дає 10, 8кг (9995 виходу) форм А моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі- 4-морфолінобензаміду.
Приклад З
Отримання форм А моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтил|-4-морфол інобензаміду перекристалізацією сирого моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду:
До сирого моногідроброміду (Н8)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду (98г, 0,22моль) додають етанол (0,57л) та воду (28,5мл) при кімнатній температурі та отримують суспензію. Суспензію далі нагрівають до 80"С, при цьому усі тверді продукти розчиняються. Розчин далі охолоджують до 70"С, потім повільно додають до розчину етилацетат (0,25л). Додають затравочні кристали форми А моногідроброміду (Р)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду, а потім додають етилацетат (1,15л) та розчин охолоджують до -107С протягом 6 годин.
Суспензію перемішують при -107С протягом 5 годин, потім кристали відфільтровують. Сушка під вакуумом при 50"С дає 88г чистої форми А моногідроброміду (Н)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтилі|-4-морфолінобензаміду.
ПРИКЛАД СПОСОБУ УТВОРЕННЯ ІНШОЇ КРИСТАЛІЧНОЇ МОДИФІКАЦІЇ ФОРМИ МОНОГІДРОБРОМІДУ
(!)-М-(5-МЕТИЛ-8-(4-МЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАПДРО-2-НАФТИЛІ-4-МОРФОЛІНОБЕНЗАМІДУ
Отримання форми В моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтил|-4-морфолінобензаміду з сирого (моногідроброміду (НА)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду:
До о сирого моногідроброміду (А)-М-|б-метил-8-(4-метилптеразин-1-т)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду (0,8г, 1,5ммоль) додають етанол (1Змл) та все розчиняють при 70"С. Розчин далі охолоджують до 5"С та перемішують при 57С протягом 2,5 годин. Кристали відфільтровують та сушать при 40"С під вакуумом. Це дає 0,7г форми В моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду.
ВИЗНАЧЕННЯ ПАРАМЕТРІВ ФОРМ А ТА в МОНОГІДРОБРОМІДУ ((Н8)-М-(5-МЕТИЛ-8-(4-
МЕТИЛПІПЕРАЗИН-1-ІЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАПДРО-2-НАФТИЛ|-4-МОРФОЛІНОБЕНЗАМІДУ
Порошкова рентгенодифракція (ХКРО)
Рентгенодифракційний аналіз проводили згідно зі стандартними способами, які можна знайти, наприклад, у Кігаідогоазку, А. І. (1973), ), Моїесшаг Сгувіаі5 апа МоїІесшев5, Асадетіс Ргез5, Мем Могк; Випп С ММ. (1948),
Спетіса! Сгузіайодгарну, Сіагепдоп Ргезв, Гопдоп; ог Кіпо, Н. Р. 5. Аіехапаег, І Е. (1974), Х-гау ОСійтасіоп
Ргоседигев, допп УМіІєу 5 опе, Мем Могк.
Порошкові рентгенодифрактограми (ХЕРО) форм А та В моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, отримані у геометрії Брегга-
Брентано, показані у Фіг. Фіг.1 та 2. а-параметри та відносні інтенсивності показані у таблиці 1. Обидва форми є високо кристалічними як можна судити з ренттгенодифрактограм.
Таблиця 1. д-параметри рентгенодифракції порошку та відносні інтенсивності, розраховані як отримані з фіксованою щілиною, для форм А та В моногідроброміду (К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтилі-4-морфолінобензаміду. Відносні інтенсивності визначають як дуже сильні (м5) вище 5095 відносної інтенсивності, як сильні (5) між 25-5095, як середні (т) між 10-2595, як слабкі (м) між 5-10905 та як дуже слабкі (ум) до 5905. д-параметри| Відносна |З-параметри Відносна
А) інтенсив- (А) інтенсив- ( ність ність 109 | в | 89 | ув 80 | М | 79 | м 71 | м | 66 | т
287 | м | ЇЇ 2а82 | Ум | її ( 2719 | Ум | ЇЇ 274 | м | ЇЇ нхлшили шини ши 266 | м 264 | м | її ( 281 | м | Її! 255 | Ум | / 255 | ум | ЇЇ 248 | м 2 ЇЇ м | 717 289 | Ум | Її! 238 | Ум | / 236 | ум | Ї/ 234 | м | ЇЇ 2288 | Ум | її ( 227 | м | Ї
Дані ренттенодифрактограми форми А моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду можна віднести до примітивної орторомбічної елементарної комірки з розмірами комірки а-21,88А р-23,37А с-10,13А
Просторова група, як визначено за систематичною відсутністю є Р212121.
Об'єм елементарної комірки 5180А3.
Дані рентгенодифрактограми форми В моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,93,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (моногідрат) можна віднести до примітивної орторомбічної елементарної комірки з розмірами комірки а-9,89А р-29,23А с-9,40А
Об'єм елементарної комірки 2720А3.
Форма А моногідроброміду (А)-М-(б5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду була виявлена як безводна термогравіметричним аналізом (ТОА). Крім того, вона не поглинає значної кількості води як виміряно динамічною сорбцією пари (0М5), 0,895 при 8095 відносній вологості та 2576.
Форма В моногідроброміду (А)-М-(б5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду була виявлена як моногідрат, використовуючи комбінацію термогравіметричного аналізу та аналізу динамічною сорбцією пари. Титрування за Фішером підтверджує наявність води. Хоча форма В може десорбувати воду при сушці, утворюючи іншу кристалічну модифікацію, і легко поглинає воду, набуваючи знов форми В.
СТАБІЛЬНІСТЬ
Досліджено стабільність моногідроброміду (А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтил|-4-морфолінобензаміду ("Основа" у нижченаведених таблицях) та форми А моногідроброміду (А)-М-|5- метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду ("Форм А" у таблицях нижче), як головної речовини ліків та у розчинах при відмінних значеннях рН після експозиції при денному світлі та при підвищеній температурі.
СУМАРНИЙ РЕЗУЛЬТАТ
Результати стосовно стабільності речовин ліків представлені у таблиці 2. Основні речовини є дуже стабільними як при денному світлі, так і при 90"С. Нема значної різниці між визначеною за допомогою ВЕРХ чистотою (5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (Основа) та форми А моногідроброміду (Кк)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду (Форм А) в умовах дослідження.
Для кожної партії речовин ліків робили три розчини. Один розчин у чистій воді, один у 0,1 мМ НС (рн 4,1) та один у 0,1М НСІ (рн 1,1). Вміст (|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду (Основа) визначали за допомогою ВЕРХ, усі результати розраховані стосовно основи.
Результати представлені у таблицях 3-5 нижче.
Стабільність при рН 1,1 та рН 4,1 є гарною та однаковою для обох речовин - |б-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (Основа) та форми А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду (Форма А), за винятком того, що при 60"С основа є менш стабільною, ніж форма А (більш чітко визначено при рн 4.1, ніж при рн 1,1).
У розчині у чистій воді (рН не регулювали), основа є менш стабільною, ніж форма А при кімнатній температурі. Тільки при 60"С є випадок, де сіль є менш стабільною, ніж основа.
Висновки полягають в тому, що з точки зору хімічної стабільності форма А моногідроброміду (Н)-М-|5- метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (Форма А) є більш стабільною або такою ж стабільною, як |5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензамід (Основа) в усіх досліджених розчинах (за винятком водного розчину при 60").
Стабільності основних мас стосовно температури та денного світла однакові для (|5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду (Основа) та форми А моногідроброміду (Я)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду (Форма А).
Таблиця 2
Стабільність речовин ліків з чистотою за ВЕРХ (відносно 100905 речовини).
КТ представляє кімнатну температуру
Основа Форма А Основа |Форма А
Час денне денне 90с 902с світло, КТ | світло, КТ
Таблиця З
Стабільність у водних розчинах, дослідження, усі величини відповідають мг основи/мл.
НИ Пн о о оса ПЕ Пай ПИ ПК
КТ
(ооо | (009) | (10095) | (100965) | (10096) | (10095) | (10095) | (10095) 2доби | нема | нема | нема | нема | 70596 | 8495 | нема | нема
Таблиця 4
Розчин у 0,1мМ НС, рН 4.1, дослідження, усі величини відповідають мг основи/мл.
Основа Форма А Основа | Формад Основа Форма А
Час денне світло! денне Темрява | Темрява вОес во Основа 5"С| Форма 570
КТ світло, КТ КТ вт 10095 10095 10095 10095 10095 10095 10095 10095 2доби | нема | нема | нема | нема | 9695 | 9795 | нема | нема діб | нема | нема | 9995 | 9995 | 9395 | 9395 | 0096 | 100956
Таблиця 5
Розчин у 0,1М НОЇ, рН 1,1, дослідження, усі величини відповідають мг основи/мл
Основа Форма А Основа | Формад Основа Форма А
Час денне денне Темряв а | Темрява во во Основа 5"С| Форма 57С світло, КТ | світло, КТ КТ вт 10095 10095 10095 10095 10095 10095 10095 10095 2доби | нема )| нема | нема | нема | 9895 | 100956 | нема | нема діб | нема | нема | 10096 | лО196 | 9695 | 9796 | 9996 | 10095 (
Розчинність у воді
Розчинність у воді форми А моногідроброміду (Н)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро- 2-нафтил|-4-морфолінобензаміду визначали як 6,4мг/мл в перерахунку на вільну основу за допомогою ВЕРХ- аналізу, що є задовільним для фармацевтичних композицій. Розчинність (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду дорівнює 0,034мг/мл в тих же умовах.
Висновки
Визначення параметрів твердого стану показує, що форма А моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду є кристалічною, негігроскопічною та має задовільну розчинність у воді. Досліджено хімічну стабільність речовини ліків як основної маси та у розчинах при відмінних значеннях рН після витримки при денному світлі та при підвищеній температурі. З цих експериментів можна зробити висновки, що форма А моногідроброміду (Н)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1- іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду має щонайменше таку ж стабільність, як (НА)-М-|5- метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензамід, за винятком водних розчинів при 607С.
Claims (19)
1. Форма А моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду.
2. Форма А моногідроброміду (К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/-4- морфолінобензаміду за п. 1, що є по суті кристалографічно чистою формою А моногідроброміду (К)-М-(5- метил-8-(4-метилпіперазин- 1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду.
З. Форма А моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду за п. 2, що містить не більше, ніж 1095 будь-якої іншої кристалічної форми моногідроброміду (к)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду.
4. Форма А моногідроброміду (К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил/-4- морфолінобензаміду за п. 1, що дає рентгенодифрактограму порошку, яка виявляє по суті наступні а- параметри та відносні інтенсивності: Форма А а-параметри | Відносна а-параметри | Відносна д-параметри (А) | Відносна (А) інтенсивність (А) інтенсивність інтенсивність 11,7 У 4,24 УМ 3,09 М 10,9 8 4,16 УМ 3,03 М 8,0 М 410 8 2,97 М 74 т 3,99 М 2,90 т 7 М 3,96 т 2,87 М 6,3 М 3,92 У 2,82 УМ 62 8. 3,89 т 2,719 УМ 5,9 8 3,83 т 2,14 М 5,8 УМ 3,80 8 2,71 М 5,6 т 3,71 т 2,56 М 5,5 УМ 3,67 т 2,64 УМ 5,4 т 3,65 т 2,61 УМ 5,3 М 3,61 УМ 2,58 УМ ММ 3,57 ММ 2,53 ММ 51 т 3,54 М 2,48 УМ 4,95 8 3,50 т 2,41 УМ 4,82 5 3,45 5 2,39 УМ 4,71 М 3,39 т 2,38 УМ 4,60 5 3,31 З 2,36 УМ 4,56 У 3,21 т 2,34 УМ 4,45 У5 3,17 т 2,28 ММ 4,28 УМ 31 т 2,27 УМ
5. Спосіб одержання форми А моногідроброміду (К)-М-|І5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтилі|-4-морфолінобензаміду за п. 1, при якому проводять () часткове розчинення будь-якої не-А-форми моногідроброміду (К)-М-|5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)- 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду в органічному розчиннику, як варіант, з вмістом невеликої кількості води та перемішування доки не утвориться форма А, або (ії) реакцію кристалізації (к)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі/-4- морфолінобензаміду або солі /(К)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4- морфолінобензаміду, відмінної від моногідроброміду, з буферною кислотно-адитивною сіллю гідробромідної кислоти в органічному розчиннику, як варіант, з вмістом невеликої кількості води; або (її) кристалізацію з розчину моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду в суміші органічного розчиннику та води, причому кристали форми А моногідроброміду (к)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду утворюються спонтанно; або коли кристали не утворюються спонтанно, наступним 1) охолодженням суміші; 2) випарюванням частини розчиннику або 3) змішуванням з осаджуючим розчинником, причому утворюються кристали форм А моногідроброміду (К)-М-І5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду.
б. Спосіб за п. 5, де у ї) не-А-форма моногідроброміду (К)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4- тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду є аморфним матеріалом або формою В моногідроброміду (К)-ЇМ- (Б-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду.
7. Спосіб за п. 5, де у її) буферною кислотно-адитивною сіллю гідробромідної кислоти є сіль аміну з гідробромідною кислотою, яка має величину рКа 3-7,5.
8. Спосіб за п. 5, де у її) буферною кислотно-адитивною сіллю гідробромідної кислоти є гідробромід імідазолу.
9. Спосіб за п. 5, де у її) моногідробромід (К)-М-І5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтил|-4-морфолінобензаміду утворюють розчиненням вже виділеного моногідроброміду (Н)-М-|5-метил-8- (4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду або утвореного на попередньому етапі виконання способу, де моногідробромід (К)-М-|(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду утворюють хімічною реакцією.
10. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт терапевтично ефективну кількість форми А моногідроброміду (8А)-М-(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилі|-4- морфолінобензаміду, який визначено за будь-яким з пп. 1-4, як варіант, у поєднанні з розріджувачами, екципієнтами або інертними носіями.
11. Фармацевтична композиція за п. 10 для лікування опосередкованих 5-гідрокситриптаміном розладів.
12. Фармацевтична композиція за п. 11 для застосування у лікуванні розладів центральної нервової системи та/або надактивного сечового міхура або вазоспазму; або для контролювання росту пухлин.
13. Фармацевтична композиція за п. 12 для застосування у лікуванні розладів настрою, тривожних розладів, розладів особистості, огрядності, анорексії, булімії, передменструального синдрому, сексуальних порушень, розладів, пов'язаних зі зловживанням та/або залежністю від алкоголю і тютюну, аутизму, розладів з нестачею уваги, розладів з гіперактивністю, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресивності, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю або гіпертензії.
14. Застосування форми А моногідроброміду (К)-М-|б5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтилі|-4-морфолінобензаміду, визначеної за будь-яким з пп. 1-4, у виробництві медикаменту для лікування опосередкованих 5-гідрокситриптаміном розладів.
15. Застосування форми А моногідроброміду (К)-М-|б5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтилі|-4-морфолінобензаміду, визначеної за будь-яким з пп. 1-4, у виробництві медикаменту для лікування розладів центральної нервової системи та/(або надактивного сечового міхура або вазоспазму; або для контролювання росту пухлин.
16. Застосування за п. 14 у виробництві медикаменту для лікування розладів настрою, тривожних розладів, розладів особистості, огрядності, анорексії, булімії, передменструального синдрому, сексуальних порушень, розладів, пов'язаних зі зловживанням та/або залежністю від алкоголю і тютюну, аутизму, розладів з нестачею уваги, розладів з гіперактивністю, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресивності, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю або гіпертензії.
17. Спосіб лікування опосередкованих 5-гідрокситриптаміном розладів, при якому застосовують терапевтично ефективну кількість форми А моногідроброміду (Н)-М-І(5-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2- нафтиліІ-4-морфолінобензаміду, яку визначено за будь-яким з пп. 1-4, пацієнту, який страждає від опосередкованих 5-гідрокситриптаміном розладів.
18. Спосіб лікування розладів центральної нервової системи та/або надактивного сечового міхура або вазоспазму; або для контролювання росту пухлин при якому застосовують до ссавця, включаючи людину, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість форми А моногідроброміду (К)-М-(5-метил-8-(4- метилпіперазин-1-іл)-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил|-4-морфолінобензаміду, яку визначено за будь-яким з пп. 1-
4.
19. Спосіб за п. 17 лікування розладів настрою, тривожних розладів, розладів особистості, огрядності, анорексії, булімії, передменструального синдрому, сексуальних порушень, розладів, пов'язаних зі зловживанням та/або залежністю від алкоголю і тютюну, аутизму, розладів з нестачею уваги, розладів з гіперактивністю, мігрені, розладів пам'яті, патологічної агресивності, шизофренії, ендокринних розладів, інсульту, дискінезії, хвороби Паркінсона, розладів терморегуляції, болю або гіпертензії.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0002729A SE0002729D0 (sv) | 2000-07-20 | 2000-07-20 | Novel compound form |
| PCT/SE2001/001643 WO2002008212A1 (en) | 2000-07-20 | 2001-07-17 | Novel form of (r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72333C2 true UA72333C2 (en) | 2005-02-15 |
Family
ID=20280557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210561A UA72333C2 (en) | 2000-07-20 | 2001-07-17 | Form(r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazine-1-yl)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morfolinobenzamide |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706710B2 (uk) |
| EP (1) | EP1305303A1 (uk) |
| JP (1) | JP2004504390A (uk) |
| KR (1) | KR20030015398A (uk) |
| CN (1) | CN1443178A (uk) |
| AR (1) | AR029588A1 (uk) |
| AU (2) | AU2001272872B2 (uk) |
| BR (1) | BR0112619A (uk) |
| CA (1) | CA2415046A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003140A3 (uk) |
| EE (1) | EE200300028A (uk) |
| HU (1) | HUP0301116A3 (uk) |
| IL (1) | IL153836A0 (uk) |
| IS (1) | IS6679A (uk) |
| MX (1) | MXPA03000439A (uk) |
| NO (1) | NO20030220L (uk) |
| NZ (1) | NZ523528A (uk) |
| PL (1) | PL365112A1 (uk) |
| RU (1) | RU2002135626A (uk) |
| SE (1) | SE0002729D0 (uk) |
| SK (1) | SK732003A3 (uk) |
| UA (1) | UA72333C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002008212A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200300129B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ590616A (en) | 2008-06-20 | 2012-09-28 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| US10208016B2 (en) | 2013-06-21 | 2019-02-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9601110D0 (sv) * | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Astra Ab | Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives |
| SE9900190D0 (sv) * | 1999-01-22 | 1999-01-22 | Astra Ab | New compounds |
| SE9702799D0 (sv) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Astra Ab | New compounds |
-
2000
- 2000-07-20 SE SE0002729A patent/SE0002729D0/xx unknown
-
2001
- 2001-07-10 AR ARP010103259A patent/AR029588A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 UA UA20021210561A patent/UA72333C2/uk unknown
- 2001-07-17 EE EEP200300028A patent/EE200300028A/xx unknown
- 2001-07-17 RU RU2002135626/04A patent/RU2002135626A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 CA CA002415046A patent/CA2415046A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-17 JP JP2002514118A patent/JP2004504390A/ja active Pending
- 2001-07-17 AU AU2001272872A patent/AU2001272872B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-17 PL PL01365112A patent/PL365112A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 BR BR0112619-9A patent/BR0112619A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-17 IL IL15383601A patent/IL153836A0/xx unknown
- 2001-07-17 US US10/333,286 patent/US6706710B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-17 MX MXPA03000439A patent/MXPA03000439A/es unknown
- 2001-07-17 NZ NZ523528A patent/NZ523528A/en unknown
- 2001-07-17 HU HU0301116A patent/HUP0301116A3/hu unknown
- 2001-07-17 WO PCT/SE2001/001643 patent/WO2002008212A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 CZ CZ2003140A patent/CZ2003140A3/cs unknown
- 2001-07-17 CN CN01813106A patent/CN1443178A/zh active Pending
- 2001-07-17 AU AU7287201A patent/AU7287201A/xx active Pending
- 2001-07-17 KR KR10-2003-7000799A patent/KR20030015398A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 EP EP01952077A patent/EP1305303A1/en not_active Withdrawn
- 2001-07-17 SK SK73-2003A patent/SK732003A3/sk unknown
-
2003
- 2003-01-06 ZA ZA200300129A patent/ZA200300129B/en unknown
- 2003-01-14 IS IS6679A patent/IS6679A/is unknown
- 2003-01-16 NO NO20030220A patent/NO20030220L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7287201A (en) | 2002-02-05 |
| RU2002135626A (ru) | 2004-07-27 |
| SE0002729D0 (sv) | 2000-07-20 |
| WO2002008212A1 (en) | 2002-01-31 |
| NO20030220L (no) | 2003-03-14 |
| KR20030015398A (ko) | 2003-02-20 |
| PL365112A1 (en) | 2004-12-27 |
| AR029588A1 (es) | 2003-07-02 |
| NZ523528A (en) | 2004-09-24 |
| SK732003A3 (en) | 2003-08-05 |
| CN1443178A (zh) | 2003-09-17 |
| MXPA03000439A (es) | 2003-06-24 |
| JP2004504390A (ja) | 2004-02-12 |
| US20030166653A1 (en) | 2003-09-04 |
| CA2415046A1 (en) | 2002-01-31 |
| IS6679A (is) | 2003-01-14 |
| EE200300028A (et) | 2004-10-15 |
| IL153836A0 (en) | 2003-07-31 |
| NO20030220D0 (no) | 2003-01-16 |
| AU2001272872B2 (en) | 2005-08-25 |
| HUP0301116A2 (hu) | 2003-08-28 |
| CZ2003140A3 (cs) | 2003-06-18 |
| US6706710B2 (en) | 2004-03-16 |
| ZA200300129B (en) | 2004-06-25 |
| EP1305303A1 (en) | 2003-05-02 |
| HUP0301116A3 (en) | 2006-03-28 |
| BR0112619A (pt) | 2003-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| JP6189299B2 (ja) | プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 | |
| JP2021513975A (ja) | 塩、結晶形態、およびその製造方法 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| JP6691218B2 (ja) | 選択的なｓ１ｐ１受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法 | |
| UA72333C2 (en) | Form(r)-n-[5-methyl-8-(4-methylpiperazine-1-yl)-1,2,3,4,-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morfolinobenzamide | |
| JP2002519422A (ja) | パロキセチンメタンスルホネート | |
| TW201213325A (en) | Crystalline forms of pyrimidio [6,1-A] isoquinolin-4-one compounds | |
| JP6203170B2 (ja) | アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物 | |
| AU2001272872A1 (en) | Novel form of (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide | |
| JP3554338B2 (ja) | 新規な塩 | |
| EP1542965A1 (en) | Bicalutamide forms | |
| KR20180089904A (ko) | 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형 | |
| RU2286341C2 (ru) | Фармацевтические соли ребоксетина | |
| JP7235671B2 (ja) | Ｈ３リガンドの四水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2004530725A (ja) | フェニルエタノールアミンの結晶形、その製造、およびそれを含む医薬組成物 | |
| RU2314290C2 (ru) | Кристаллическая твердая форма 1,5 гидрохлорида (2s,5z)-2-амино-7-(этанимидоиламино)-2-метилгепт-5-еноевой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе | |
| JP2022534087A (ja) | トレプロスチニルナトリウムの新規な結晶形および製造方法 | |
| JPH10503532A (ja) | レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 | |
| CZ20004924A3 (cs) | Methansulfonat paroxetinu | |
| MXPA01000307A (en) | Paroxetine methanesulfonate | |
| TW200413296A (en) | Modafinil polymorphic forms | |
| CZ426199A3 (cs) | Nová sůl |