CZ426199A3 - Nová sůl - Google Patents
Nová sůl Download PDFInfo
- Publication number
- CZ426199A3 CZ426199A3 CZ19994261A CZ426199A CZ426199A3 CZ 426199 A3 CZ426199 A3 CZ 426199A3 CZ 19994261 A CZ19994261 A CZ 19994261A CZ 426199 A CZ426199 A CZ 426199A CZ 426199 A3 CZ426199 A3 CZ 426199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- tartrate
- benzopyran
- dihydro
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- OWQRJIMXYPCDLO-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(cyclobutyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carbohydrazide;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=2CCCOC=2C(F)=CC=C1C(=O)NN(C1CCC1)C1CCC1 OWQRJIMXYPCDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RJKBBWHBNIPMCB-UHFFFAOYSA-N n',n'-di(cyclobutyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-5-carbohydrazide Chemical compound C1=2CCCOC=2C(F)=CC=C1C(=O)NN(C1CCC1)C1CCC1 RJKBBWHBNIPMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 abstract description 12
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 N-cyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen tartrate Chemical compound 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXCGSFWIXFSOLZ-UHFFFAOYSA-N C1(CCC1)NNC(=O)C=1C=CC(=C2C1CCCO2)F Chemical compound C1(CCC1)NNC(=O)C=1C=CC(=C2C1CCCO2)F JXCGSFWIXFSOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-L meso-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-L 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 101100438156 Arabidopsis thaliana CAD7 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101150071647 CAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101100322652 Catharanthus roseus ADH13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100087088 Catharanthus roseus Redox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nová sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogenvinan,
zvláště (2R,
3R)-vinan, konkrétně monohydrát (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-
karboxamid-hydrogen-(2R, 3R)-vinanu, způsoby výroby této
vinanové soli, použité této soli v lékařství, použití této
vinanové soli při výrobě farmaceutických přípravků a způsob
lééby chorob CNS podávánímtéto soli pacientovi při nutnosti
takové léčby.
Description
Nová sůl
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové soli, konkrétně (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinanu, zvláště (2R,3R)formy vinanu a konkrétně monohydrátu této soli. Vynález se také týká způsobu výroby této soli, použití soli při výrobě farmaceutického prostředku, použití soli v lékařství a způsobů léčby za použití této soli, zvláště ve formě monohydrátu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina (R)-5-karbamoyl-3-N,N-dicyklobutylamino-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, která také může být nazývána (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2Hl-benzopyran-5-karboxamid a její farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v WO 95/11891.
Popsaná hydrochloridová sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu je hygroskopická a tedy fyzikálně nestálá během výroby a rovněž během skladování.
Popis vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sůl (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinan, zvláště (2R,3R) forma vinanu, v bezvodé formě nebo jako semihydrát či monohydrát, je • · fyzikálně stabilnější během skladování než hydrochloridová sůl této sloučeniny, protože vinanové formy této sloučeniny neabsorbují vodu v takovém množství jako hydrochloridová sůl této sloučeniny. Tato vlastnost - absorbce vody - je také problémem při skladování a při jejich použití pro výrobu například pevných farmaceutických dávkovačích forem, jako jsou tablety a tvrdé želatinové kapsle.
Dobrá rozpustnost a rozpouštěcí vlastnosti bezvodé vinanové soli jsou dokonce ještě výraznější u monohydrátu vinanové soli, zvláště u monohydrátu (2R,3R)-vinanu. Voda je pevně vázána v krystalové mřížce a neuvolňuje se ani po zahřátí na 70 °C, což je teplota dosti vyšší než jsou běžné používané výrobní teploty, například při granulaci, při výrobě tablet a tvrdých želatinových kapslí.
Dobrá rozpustnost a rozpouštěcí vlastnosti vinanové soli, například z hlediska orálního podávání léčiva, společně s nízkým stupněm hygroskopicity při běžné vlhkosti, vytváří z monohydrátové formy nejvhodnější formu vinanové soli, zvláště vhodný je monohydrát (2R,3R)-vinanu z hlediska zajištění kvality.
Překvapivě bylo zjištěno, že monohydrát (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu je fyzikálně stabilní za běžné vlhkosti, je vhodný pro dlouhodobé skladování a lze s ním snadno pracovat při výrobě různých pevných farmaceutických dávkovačích forem.
Proto se předkládaný vynález týká soli (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinanu, obzvláště soli (R)-3-N,N• · dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu a konkrétně soli monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu.
Předkládaný vynález zahrnuje (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinan, ve formě (2R,3R)-vinanu, (2S,3S) vinanu a (2R,3S)-vinanu.
Soli podle tohoto vynálezu mohou být použity jako selektivní antagonisté 5-ΗΤ]_;γ receptoru při léčbě chorob CNS a příbuzných medicínských poruch. Příklady takových chorob CNS jsou deprese, úzkost, obsesivně-nutkavá porucha (obsessive-compulsive disorder - OCD), anorexie, bulimie, senilní demence, migréna, mrtvice, Alzheimerova choroba, poruchy poznávání, schizofrenie, obzvláště poznávací dysfunkce u schizofrenie, poruchy spánku, močová inkontinence, předmenstruační syndrom, hypertenze a bolest. Příklady medicínských poruch jsou termoregulační poruchy, sexuální poruchy, poruchy kardiovaskulárního systému a poruchy gastrointestinálního systému.
Nová sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogenvinan, zvláště ve formě (2R,3R)-vinanu a konkrétně jako monohydrát této vinanové soli se vyskytuje výhodně ve v podstatě krystalické formě, ze které mohou být připraveny různé dávkovači formy pro orální, parenterální, rektální a jiné způsoby podávání.
Příklady přípravků jsou tablety, pilulky, granule, kapsle (například tvrdé želatinové kapsle), vodné roztoky a suspenze.
Obvykle tvoří aktivní složka oč 0,0001 do 99 hmotnostních procent přípravku, výhodněji od 0,001 do 30 hmotnostních procent přípravku.
Při výrobě farmaceutických přípravků ve formě dávkovačích jednotek pro orální podávání, které obsahují aktivní složku popsanou v tomto vynálezu, je možno míchat aktivní složku s pevným vehikulem, například s laktózou, sacharózou, sorbitolem, manitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, derivátem celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazivem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, stearylfumarat sodný, polyethylenglykol, vosky, parafiny atd., a poté je výsledná směs lisována do tablet. Aktivní složka může být granulována společně s vehikuly za použití vodného nebo organického roztoku pojidel a poté sušena, kontrolována a poté lisována do tablet.
Při výrobě potažených tablet může být vnitřní část, připravená výše popsaným způsobem, pokryta koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý atd. Alternativně tableta může být pokryta polymerem známým odborníkovi v oboru, který je rozpuštěn ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do těchto povlaků mohou být přidána barviva, aby bylo možno snadno rozlišit tablety obsahující různá množství aktivní složky.
Při přípravě tvrdých želatinových kapslí, může být zpracována aktivní složka do formy granulí, a poté může být smíchána s vehikuly, která jsou popsána výše při přípravě tablet.
• · ·· · · · · • ·« · « ·· · • · · · * · · • · ······ • · · · · · · • · · · · · · · ··
Při přípravě měkkých želatinových kapslí, může být aktivní složka smíchána například s rostlinným olejem nebo s polyethylenglykolem.
Čípky pro rektální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním nebo suspendováním aktivní složky v roztaveném šípkovém základu, jako je Witepsol®, a poté odlity a ochlazeny.
Želatinové rektální kapsle mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem a mohou obsahovat některý z polymerů a/nebo barvivo zmíněné výše.
Vodné roztoky pro parenterální nebo orální aplikaci se vyrábí rozpuštěním aktivní sloučeniny podle vynálezu ve vodě, upravením pH a iontové síly běžnými pufrovacími činidly, jako je kyselina citrónová, kyselina fosforečná nebo jiné podobné kyseliny nebo jejich běžně používané soli; uhličitan sodný, hydrogenuhličitan nebo jiné podobné soli; nebo kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný. V případě parenterálnich roztoků je sterilita zajištěna konečnou tepelnou sterilizací nebo například sterilní filtrací. Může být také použita lyofilizace, kterou vzniká pevný rekonstituovatelný produkt.
Vhodné denní dávky soli popsané v tomto vynálezu pro léčbu lidí jsou asi od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Specifické způsoby výroby (R)-3-N,N-dicyklobutylamino8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen(2R,3R)-vinanu, (2S,3S)-vinanu nebo (2R,3S)-vinanu, konkrétněji jejich monohydrátů, jsou dalším aspektem tohoto vynálezu.
• v · ·
Způsob výroby nové formy soli (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu, konkrétněji jejího monohydrátu, se skládá z následujících kroků:
i) rozpouštění (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3, 4dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu ve vhodném organickém rozpouštědle, případně zahřátí, ii) přidání (2R,3R)-kyseliny vinné rozpuštěné ve vhodném vodném organickém nebo nevodném organickém rozpouštědle, iii) stání získaného roztoku v chladu, aby mohl krystalizovat, iv) případně rekrystalizaci z vodného organického rozpouštědla, jestliže je užito v kroku ii) nevodné organické rozpouštědlo, za účelem získání monohydrátu hydrogenvinanu.
Odpovídající (2S,3S)-vinan a (2R,3S)-vinan se vyrábí použitím odpovídající (2S,3Ξ)-kyseliny vinné a (2R,3S)kyseliny vinné ve výše popsaném kroku ii).
Detailnější popis postupu výroby je popsán v příkladech 1 a 2.
Jestliže se vychází z bezvodé formy nebo ze směsi bezvodé formy a semihydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen(2R,3R), (2S,3S) nebo (2R,3S)-vinanu, získané jakýmkoliv vhodným způsobem, rekrystalizace uvedeného vinanu z vhodného vodného organického rozpouštědla poskytne monohydrát podle tohoto vynálezu.
k · · ’ k · 1 • « · · • * · · · · «· « · · · · • · · · · ·
-i ·····'·»« — / — ·♦··· ·»· · ·· · · · ·
Vhodnými rozpouštědly pro rozpouštění (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamidu mohou být organická rozpouštědla, jako jsou tetrahydrofuran, diethylether, aceton, methanol, ethanol a jiné alkoholy.
Vhodnými vodnými organickými rozpouštědly, které jsou používány při krystalizaci nebo rekrystalizaci, mohou být alkoholy, nitrily, estery nebo ketony; například methanol, ethanol, isopropanol, acetonitril nebo aceton, výhodně se používá aceton.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (R) -3-N, N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinan (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid (100 mg, 0,31 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (1 ml) za pomoci zahřívání a roztok byl zředěn diethyletherem (25 ml). K tomuto roztoku byl přidán roztok (2R,3R)-kyseliny vinné, který byl připraven rozpuštěním 55 mg (0,35 mramol) (2R,3R)-kyseliny vinné v tetrahydrofuranu (1 ml) a zředěním diethyletherem (25 ml). Získaný zakalený roztok byl filtrován a byl nechán stát v lednici přes noc. Pevná látka byla zachycena na filtru, sušena ve vakuové sušárně. Popsanou reakcí bylo připraveno 142 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů (výtěžek 98 %). T. t. 174 až 180 °C (DSC). Hodnoty vypočtené pro ^22^23^2θ8 : 56,4; H, 6,2; N, 6,0. Zjištěno C, 56,2; H,
5,9; N, 5,6.
Příklad 2
Monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3, 4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R, 3R)-vinanu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid (2 g, 6,3 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) za pomoci zahřívání a roztok byl zředěn diethyletherem (400 ml). K tomuto roztoku byl přidán roztok (2R,3R)-kyseliny vinné, který byl připraven rozpuštěním 1,1 g (6,9 mmol) (2R,3R)-kyseliny vinné v tetrahydrofuranu (15 ml) a naředěním diethyletherem (300 ml) Získaný čirý roztok byl nechán stát v lednici přes víkend.
Získaná krystalická pevná látka byla zachycena na filtru a rekrystalizována z 1,5% vodného acetonu (400 ml) za vzniku
2,6 g titulní sloučeniny ve formě třpytivých krystalů (výtěžek 85 %). T. t. 174 až 180 °C (DSC). Hodnoty vypočtené pro C22H25FN2O9: C, 54,3; H, 6,4; N, 5,8. Zjištěno: C, 54,4; H, 6,3; N, 5,6.
Analytické testovací metody, které byly použity na produkty získané v příkladech 1 a 2
Teplota tání (T. t.) byla měřena za použití diferenční skenovací kalorimetrie (diferential scanning calorimetry DSC) .
Stanovení obsahu vody
a) Termogravimetrické stanovení • ·
Prováděná termogravimetrická měření ukázala, že bezvodá forma (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu, která byla získána v příkladu 1, měla počáteční úbytek hmotnosti 0,997 hmotnostních procent. Počáteční úbytek hmotnosti 4,104 hmotnostních procent u monohydrátu (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu, který byl získán v příkladu 2, dobře odpovídá teoretickému obsahu vody u monohydrátu.
b) Difrakce rentgenového záření
Údaje o intenzitách rentgenového záření byly měřeny na monokrystalovém difraktometru MACH3/CAD4 (Enraf-Nonius, 1994) vybaveným grafitovým monochromatickým CuK(a) zářením a proporcionálním scintilačním čítačem. Struktura byla řešena přímými metodami, SIR92 (Altomare, Cascarano, Giacovazzo, Guagliardi, 1992) a upřesňována řešením matice metodami nejmenších čtverců, LSFM (Hansen, Coppens, 1974) za pomoci softwaru MolEN (Straver, Schierbeck, 1994). Všechny nevodíkové atomy byly stanoveny anizotropně, kdežto vodíkové atomy, které nebyly zapojeny do krátkých intermolekulárních interakcí, byly stanoveny z posledního Fourierova posunu a doplněny isotropními parametry posunu UiS0 = 0,06 Á2. Pozice atomů vodíku zúčastněných ve vodíkových vazbách byly stanoveny nezávisle a doplněny fixním isotropním teplotním a o faktorem (fixed isotropic temperature factor) UiSO = 0,06 A , s výjimkou vodíků v krystalech vody, pro které byl použit faktor Uis0 = 0,07 Á2.
• · · · • ·
Obrázek 1 ukazuje trojrozměrnou strukturu a absolutní konfiguraci (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamidu ve vztahu k části (2R,3R)vinanu a k molekule vody.
Stanovení stability
Sorpce vlhkosti (navlhavost) monohydrátu (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu byla porovnána s bezvodou formou (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu a rovněž s HCI solí tak, že byly měřeny relativní fyzikální stability příslušných produktů.
Stanovení navlhavosti, absorpce a desorpce, bylo provedeno za použití VTI mikrovah, model MB300W (VTI Corporation, USA), které byly propojeny s osobním počítačem IBM. Relativní vlhkost (relative humididy RH) byla zaznamenávána v prostoru vah za použití analyzátoru rosného bodu. Přibližně 10 mg látky bylo sušeno do konstantní hmotnosti při teplotě 60 °C a poté byla tato látka vystavena postupně vlivu relativní vlhkosti od 5 do 90 % při teplotě 25 °C s krokovým intervalem 5 %. Byl také změřen desorpční profil.
Obrázek 2 ukazuje křivku navlhavosti HCI soli (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamidu. Jak je vidět z obrázku, HCI sůl nabírá značné množství vlhkosti při vysokých relativních vlhkostech. Při
85% relativní vlhkosti, HCI sůl nabrala přibližně hmotnostních procent a vykazuje delikvescenci.
Obrázek 2 také ukazuje křivku navlhavosti bezvodé formy (anhydrátu) (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu. Jak je vidět z obrázku, bezvodá forma (anhydrát) absorbuje snadno vlhkost. Při relativní vlhkosti 90 % se absorbovalo asi 4,2 % hmotn. vlhkosti. Desorpční profil (horní část křivky) ukazuje, že nabraná vlhkost je pevně vázána a že vzorek vytvořil monohydrát.
Obrázek 2 ukazuje křivku navlhavosti monohydrátu (R)—3— N, N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu. Jak je vidět z obrázku, monohydrát absorbuje pouze 2,5 hmotnostních procent při 90% relativní vlhkosti. Významný přírůstek vlhkosti byl pouze zaznamenán při relativní vlhkosti asi 60 % nebo výše. Profil desorpce ukazuje, že přírůstek vlhkosti je reverzibilní.
Claims (18)
1. Sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogenvinan.
2. Sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinan.
3. Sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinan monohydrát.
4. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která je v podstatě v krystalické formě.
5. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sůl podle kteréhokoliv z nároků
1 až 4 ve spojení s vhodným ředidlem, vehikulem nebo inertním nosičem.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 pro orální aplikaci.
7. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití při léčbě.
8. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob CNS a příbuzných medicínských poruch.
9. Použití podle nároku 8 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu aktivity antagonisty receptoru 5-ΗΤ]_^ vztahující se k chorobám CNS a k medicínským poruchám.
10. Použití podle nároku 9 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu deprese.
11. Použití podle nároku 9 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu úzkosti.
12. Způsob prevence nebo léčby chorob CNS a příbuzných medicínských poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pacientovi, u kterého je to třeba.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že je pro prevenci nebo léčbu aktivity antagonisty receptoru vztahující se k chorobám CNS a k medicínským poruchám.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že je pro prevenci nebo léčbu deprese.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že je pro prevenci nebo léčbu úzkosti.
16. Způsob výroby soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující postupné kroky:
• ·
i) rozpouštění (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu ve vhodném rozpouštědle, případně zahřátím, íi) přidání kyseliny (2R,3R)-, (2S,3S)- nebo (2R,3S)-vinné rozpuštěné ve vhodném vodném organickém nebo nevodném organickém rozpouštědle, iii) stání získaného roztok v chladu ke krystalizaci, iv) případně rekrystalizaci ve vhodném vodném organickém rozpouštědle, jestliže v kroku ii) bylo použito nevodné organické rozpouštědlo, k získání soli definované v kterémkoliv z nároků 3 nebo 4.
17. Způsob výroby soli podle nároků 3 až 4, vyznačující se tím, že se rekrystaluje (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen(2R,3R)-, (2S,3S)— nebo (2R,2S)-vinan ve vhodném vodném organickém rozpouštědle.
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 nebo 17, vyznačující se tím, že vodným organickým rozpouštědlem je vodný aceton.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994261A CZ426199A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Nová sůl |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19994261A CZ426199A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Nová sůl |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ426199A3 true CZ426199A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5467882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994261A CZ426199A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Nová sůl |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ426199A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-15 CZ CZ19994261A patent/CZ426199A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| KR20180030964A (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| CN118201927A (zh) | 戊二酸利那拉赞的盐酸盐的多晶型物 | |
| EP0984952B1 (en) | A new salt | |
| KR101557832B1 (ko) | (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
| JP2008526836A (ja) | シブトラミンの無機酸塩 | |
| JP5959617B2 (ja) | オタミキサバンの安息香酸塩 | |
| WO2010111951A1 (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 | |
| WO2006073290A1 (en) | A dicarboxylic acid salt of sibutramine | |
| CZ426199A3 (cs) | Nová sůl | |
| KR100536750B1 (ko) | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 | |
| EP1846360A1 (en) | A sulphonic acid salt of sibutramine | |
| HK1025575B (en) | A new salt | |
| MXPA99010942A (en) | A new salt | |
| CA3080657A1 (en) | Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor | |
| JP2025531537A (ja) | イナボグリフロジンの新規な結晶型及びその製造方法 | |
| WO2022264072A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
| KR20060093564A (ko) | 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |