CZ426199A3 - Nová sůl - Google Patents
Nová sůl Download PDFInfo
- Publication number
- CZ426199A3 CZ426199A3 CZ19994261A CZ426199A CZ426199A3 CZ 426199 A3 CZ426199 A3 CZ 426199A3 CZ 19994261 A CZ19994261 A CZ 19994261A CZ 426199 A CZ426199 A CZ 426199A CZ 426199 A3 CZ426199 A3 CZ 426199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- tartrate
- benzopyran
- dihydro
- fluoro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nová sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogenvinan,
zvláště (2R,
3R)-vinan, konkrétně monohydrát (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-
karboxamid-hydrogen-(2R, 3R)-vinanu, způsoby výroby této
vinanové soli, použité této soli v lékařství, použití této
vinanové soli při výrobě farmaceutických přípravků a způsob
lééby chorob CNS podávánímtéto soli pacientovi při nutnosti
takové léčby.
Description
Nová sůl
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové soli, konkrétně (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinanu, zvláště (2R,3R)formy vinanu a konkrétně monohydrátu této soli. Vynález se také týká způsobu výroby této soli, použití soli při výrobě farmaceutického prostředku, použití soli v lékařství a způsobů léčby za použití této soli, zvláště ve formě monohydrátu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina (R)-5-karbamoyl-3-N,N-dicyklobutylamino-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, která také může být nazývána (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2Hl-benzopyran-5-karboxamid a její farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v WO 95/11891.
Popsaná hydrochloridová sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu je hygroskopická a tedy fyzikálně nestálá během výroby a rovněž během skladování.
Popis vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že sůl (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinan, zvláště (2R,3R) forma vinanu, v bezvodé formě nebo jako semihydrát či monohydrát, je • · fyzikálně stabilnější během skladování než hydrochloridová sůl této sloučeniny, protože vinanové formy této sloučeniny neabsorbují vodu v takovém množství jako hydrochloridová sůl této sloučeniny. Tato vlastnost - absorbce vody - je také problémem při skladování a při jejich použití pro výrobu například pevných farmaceutických dávkovačích forem, jako jsou tablety a tvrdé želatinové kapsle.
Dobrá rozpustnost a rozpouštěcí vlastnosti bezvodé vinanové soli jsou dokonce ještě výraznější u monohydrátu vinanové soli, zvláště u monohydrátu (2R,3R)-vinanu. Voda je pevně vázána v krystalové mřížce a neuvolňuje se ani po zahřátí na 70 °C, což je teplota dosti vyšší než jsou běžné používané výrobní teploty, například při granulaci, při výrobě tablet a tvrdých želatinových kapslí.
Dobrá rozpustnost a rozpouštěcí vlastnosti vinanové soli, například z hlediska orálního podávání léčiva, společně s nízkým stupněm hygroskopicity při běžné vlhkosti, vytváří z monohydrátové formy nejvhodnější formu vinanové soli, zvláště vhodný je monohydrát (2R,3R)-vinanu z hlediska zajištění kvality.
Překvapivě bylo zjištěno, že monohydrát (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu je fyzikálně stabilní za běžné vlhkosti, je vhodný pro dlouhodobé skladování a lze s ním snadno pracovat při výrobě různých pevných farmaceutických dávkovačích forem.
Proto se předkládaný vynález týká soli (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinanu, obzvláště soli (R)-3-N,N• · dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu a konkrétně soli monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu.
Předkládaný vynález zahrnuje (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogenvinan, ve formě (2R,3R)-vinanu, (2S,3S) vinanu a (2R,3S)-vinanu.
Soli podle tohoto vynálezu mohou být použity jako selektivní antagonisté 5-ΗΤ]_;γ receptoru při léčbě chorob CNS a příbuzných medicínských poruch. Příklady takových chorob CNS jsou deprese, úzkost, obsesivně-nutkavá porucha (obsessive-compulsive disorder - OCD), anorexie, bulimie, senilní demence, migréna, mrtvice, Alzheimerova choroba, poruchy poznávání, schizofrenie, obzvláště poznávací dysfunkce u schizofrenie, poruchy spánku, močová inkontinence, předmenstruační syndrom, hypertenze a bolest. Příklady medicínských poruch jsou termoregulační poruchy, sexuální poruchy, poruchy kardiovaskulárního systému a poruchy gastrointestinálního systému.
Nová sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogenvinan, zvláště ve formě (2R,3R)-vinanu a konkrétně jako monohydrát této vinanové soli se vyskytuje výhodně ve v podstatě krystalické formě, ze které mohou být připraveny různé dávkovači formy pro orální, parenterální, rektální a jiné způsoby podávání.
Příklady přípravků jsou tablety, pilulky, granule, kapsle (například tvrdé želatinové kapsle), vodné roztoky a suspenze.
Obvykle tvoří aktivní složka oč 0,0001 do 99 hmotnostních procent přípravku, výhodněji od 0,001 do 30 hmotnostních procent přípravku.
Při výrobě farmaceutických přípravků ve formě dávkovačích jednotek pro orální podávání, které obsahují aktivní složku popsanou v tomto vynálezu, je možno míchat aktivní složku s pevným vehikulem, například s laktózou, sacharózou, sorbitolem, manitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, derivátem celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazivem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, stearylfumarat sodný, polyethylenglykol, vosky, parafiny atd., a poté je výsledná směs lisována do tablet. Aktivní složka může být granulována společně s vehikuly za použití vodného nebo organického roztoku pojidel a poté sušena, kontrolována a poté lisována do tablet.
Při výrobě potažených tablet může být vnitřní část, připravená výše popsaným způsobem, pokryta koncentrovaným cukerným roztokem, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý atd. Alternativně tableta může být pokryta polymerem známým odborníkovi v oboru, který je rozpuštěn ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do těchto povlaků mohou být přidána barviva, aby bylo možno snadno rozlišit tablety obsahující různá množství aktivní složky.
Při přípravě tvrdých želatinových kapslí, může být zpracována aktivní složka do formy granulí, a poté může být smíchána s vehikuly, která jsou popsána výše při přípravě tablet.
• · ·· · · · · • ·« · « ·· · • · · · * · · • · ······ • · · · · · · • · · · · · · · ··
Při přípravě měkkých želatinových kapslí, může být aktivní složka smíchána například s rostlinným olejem nebo s polyethylenglykolem.
Čípky pro rektální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním nebo suspendováním aktivní složky v roztaveném šípkovém základu, jako je Witepsol®, a poté odlity a ochlazeny.
Želatinové rektální kapsle mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem a mohou obsahovat některý z polymerů a/nebo barvivo zmíněné výše.
Vodné roztoky pro parenterální nebo orální aplikaci se vyrábí rozpuštěním aktivní sloučeniny podle vynálezu ve vodě, upravením pH a iontové síly běžnými pufrovacími činidly, jako je kyselina citrónová, kyselina fosforečná nebo jiné podobné kyseliny nebo jejich běžně používané soli; uhličitan sodný, hydrogenuhličitan nebo jiné podobné soli; nebo kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný. V případě parenterálnich roztoků je sterilita zajištěna konečnou tepelnou sterilizací nebo například sterilní filtrací. Může být také použita lyofilizace, kterou vzniká pevný rekonstituovatelný produkt.
Vhodné denní dávky soli popsané v tomto vynálezu pro léčbu lidí jsou asi od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Specifické způsoby výroby (R)-3-N,N-dicyklobutylamino8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen(2R,3R)-vinanu, (2S,3S)-vinanu nebo (2R,3S)-vinanu, konkrétněji jejich monohydrátů, jsou dalším aspektem tohoto vynálezu.
• v · ·
Způsob výroby nové formy soli (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu, konkrétněji jejího monohydrátu, se skládá z následujících kroků:
i) rozpouštění (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3, 4dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu ve vhodném organickém rozpouštědle, případně zahřátí, ii) přidání (2R,3R)-kyseliny vinné rozpuštěné ve vhodném vodném organickém nebo nevodném organickém rozpouštědle, iii) stání získaného roztoku v chladu, aby mohl krystalizovat, iv) případně rekrystalizaci z vodného organického rozpouštědla, jestliže je užito v kroku ii) nevodné organické rozpouštědlo, za účelem získání monohydrátu hydrogenvinanu.
Odpovídající (2S,3S)-vinan a (2R,3S)-vinan se vyrábí použitím odpovídající (2S,3Ξ)-kyseliny vinné a (2R,3S)kyseliny vinné ve výše popsaném kroku ii).
Detailnější popis postupu výroby je popsán v příkladech 1 a 2.
Jestliže se vychází z bezvodé formy nebo ze směsi bezvodé formy a semihydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen(2R,3R), (2S,3S) nebo (2R,3S)-vinanu, získané jakýmkoliv vhodným způsobem, rekrystalizace uvedeného vinanu z vhodného vodného organického rozpouštědla poskytne monohydrát podle tohoto vynálezu.
k · · ’ k · 1 • « · · • * · · · · «· « · · · · • · · · · ·
-i ·····'·»« — / — ·♦··· ·»· · ·· · · · ·
Vhodnými rozpouštědly pro rozpouštění (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamidu mohou být organická rozpouštědla, jako jsou tetrahydrofuran, diethylether, aceton, methanol, ethanol a jiné alkoholy.
Vhodnými vodnými organickými rozpouštědly, které jsou používány při krystalizaci nebo rekrystalizaci, mohou být alkoholy, nitrily, estery nebo ketony; například methanol, ethanol, isopropanol, acetonitril nebo aceton, výhodně se používá aceton.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (R) -3-N, N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinan (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid (100 mg, 0,31 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (1 ml) za pomoci zahřívání a roztok byl zředěn diethyletherem (25 ml). K tomuto roztoku byl přidán roztok (2R,3R)-kyseliny vinné, který byl připraven rozpuštěním 55 mg (0,35 mramol) (2R,3R)-kyseliny vinné v tetrahydrofuranu (1 ml) a zředěním diethyletherem (25 ml). Získaný zakalený roztok byl filtrován a byl nechán stát v lednici přes noc. Pevná látka byla zachycena na filtru, sušena ve vakuové sušárně. Popsanou reakcí bylo připraveno 142 mg titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů (výtěžek 98 %). T. t. 174 až 180 °C (DSC). Hodnoty vypočtené pro ^22^23^2θ8 : 56,4; H, 6,2; N, 6,0. Zjištěno C, 56,2; H,
5,9; N, 5,6.
Příklad 2
Monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3, 4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R, 3R)-vinanu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid (2 g, 6,3 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) za pomoci zahřívání a roztok byl zředěn diethyletherem (400 ml). K tomuto roztoku byl přidán roztok (2R,3R)-kyseliny vinné, který byl připraven rozpuštěním 1,1 g (6,9 mmol) (2R,3R)-kyseliny vinné v tetrahydrofuranu (15 ml) a naředěním diethyletherem (300 ml) Získaný čirý roztok byl nechán stát v lednici přes víkend.
Získaná krystalická pevná látka byla zachycena na filtru a rekrystalizována z 1,5% vodného acetonu (400 ml) za vzniku
2,6 g titulní sloučeniny ve formě třpytivých krystalů (výtěžek 85 %). T. t. 174 až 180 °C (DSC). Hodnoty vypočtené pro C22H25FN2O9: C, 54,3; H, 6,4; N, 5,8. Zjištěno: C, 54,4; H, 6,3; N, 5,6.
Analytické testovací metody, které byly použity na produkty získané v příkladech 1 a 2
Teplota tání (T. t.) byla měřena za použití diferenční skenovací kalorimetrie (diferential scanning calorimetry DSC) .
Stanovení obsahu vody
a) Termogravimetrické stanovení • ·
Prováděná termogravimetrická měření ukázala, že bezvodá forma (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu, která byla získána v příkladu 1, měla počáteční úbytek hmotnosti 0,997 hmotnostních procent. Počáteční úbytek hmotnosti 4,104 hmotnostních procent u monohydrátu (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu, který byl získán v příkladu 2, dobře odpovídá teoretickému obsahu vody u monohydrátu.
b) Difrakce rentgenového záření
Údaje o intenzitách rentgenového záření byly měřeny na monokrystalovém difraktometru MACH3/CAD4 (Enraf-Nonius, 1994) vybaveným grafitovým monochromatickým CuK(a) zářením a proporcionálním scintilačním čítačem. Struktura byla řešena přímými metodami, SIR92 (Altomare, Cascarano, Giacovazzo, Guagliardi, 1992) a upřesňována řešením matice metodami nejmenších čtverců, LSFM (Hansen, Coppens, 1974) za pomoci softwaru MolEN (Straver, Schierbeck, 1994). Všechny nevodíkové atomy byly stanoveny anizotropně, kdežto vodíkové atomy, které nebyly zapojeny do krátkých intermolekulárních interakcí, byly stanoveny z posledního Fourierova posunu a doplněny isotropními parametry posunu UiS0 = 0,06 Á2. Pozice atomů vodíku zúčastněných ve vodíkových vazbách byly stanoveny nezávisle a doplněny fixním isotropním teplotním a o faktorem (fixed isotropic temperature factor) UiSO = 0,06 A , s výjimkou vodíků v krystalech vody, pro které byl použit faktor Uis0 = 0,07 Á2.
• · · · • ·
Obrázek 1 ukazuje trojrozměrnou strukturu a absolutní konfiguraci (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamidu ve vztahu k části (2R,3R)vinanu a k molekule vody.
Stanovení stability
Sorpce vlhkosti (navlhavost) monohydrátu (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu byla porovnána s bezvodou formou (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu a rovněž s HCI solí tak, že byly měřeny relativní fyzikální stability příslušných produktů.
Stanovení navlhavosti, absorpce a desorpce, bylo provedeno za použití VTI mikrovah, model MB300W (VTI Corporation, USA), které byly propojeny s osobním počítačem IBM. Relativní vlhkost (relative humididy RH) byla zaznamenávána v prostoru vah za použití analyzátoru rosného bodu. Přibližně 10 mg látky bylo sušeno do konstantní hmotnosti při teplotě 60 °C a poté byla tato látka vystavena postupně vlivu relativní vlhkosti od 5 do 90 % při teplotě 25 °C s krokovým intervalem 5 %. Byl také změřen desorpční profil.
Obrázek 2 ukazuje křivku navlhavosti HCI soli (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamidu. Jak je vidět z obrázku, HCI sůl nabírá značné množství vlhkosti při vysokých relativních vlhkostech. Při
85% relativní vlhkosti, HCI sůl nabrala přibližně hmotnostních procent a vykazuje delikvescenci.
Obrázek 2 také ukazuje křivku navlhavosti bezvodé formy (anhydrátu) (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu. Jak je vidět z obrázku, bezvodá forma (anhydrát) absorbuje snadno vlhkost. Při relativní vlhkosti 90 % se absorbovalo asi 4,2 % hmotn. vlhkosti. Desorpční profil (horní část křivky) ukazuje, že nabraná vlhkost je pevně vázána a že vzorek vytvořil monohydrát.
Obrázek 2 ukazuje křivku navlhavosti monohydrátu (R)—3— N, N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinanu. Jak je vidět z obrázku, monohydrát absorbuje pouze 2,5 hmotnostních procent při 90% relativní vlhkosti. Významný přírůstek vlhkosti byl pouze zaznamenán při relativní vlhkosti asi 60 % nebo výše. Profil desorpce ukazuje, že přírůstek vlhkosti je reverzibilní.
Claims (18)
1. Sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogenvinan.
2. Sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinan.
3. Sůl (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-vinan monohydrát.
4. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která je v podstatě v krystalické formě.
5. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sůl podle kteréhokoliv z nároků
1 až 4 ve spojení s vhodným ředidlem, vehikulem nebo inertním nosičem.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 pro orální aplikaci.
7. Sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití při léčbě.
8. Použití soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob CNS a příbuzných medicínských poruch.
9. Použití podle nároku 8 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu aktivity antagonisty receptoru 5-ΗΤ]_^ vztahující se k chorobám CNS a k medicínským poruchám.
10. Použití podle nároku 9 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu deprese.
11. Použití podle nároku 9 při výrobě léčiva pro prevenci nebo léčbu úzkosti.
12. Způsob prevence nebo léčby chorob CNS a příbuzných medicínských poruch, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pacientovi, u kterého je to třeba.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že je pro prevenci nebo léčbu aktivity antagonisty receptoru vztahující se k chorobám CNS a k medicínským poruchám.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že je pro prevenci nebo léčbu deprese.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že je pro prevenci nebo léčbu úzkosti.
16. Způsob výroby soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje následující postupné kroky:
• ·
i) rozpouštění (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidu ve vhodném rozpouštědle, případně zahřátím, íi) přidání kyseliny (2R,3R)-, (2S,3S)- nebo (2R,3S)-vinné rozpuštěné ve vhodném vodném organickém nebo nevodném organickém rozpouštědle, iii) stání získaného roztok v chladu ke krystalizaci, iv) případně rekrystalizaci ve vhodném vodném organickém rozpouštědle, jestliže v kroku ii) bylo použito nevodné organické rozpouštědlo, k získání soli definované v kterémkoliv z nároků 3 nebo 4.
17. Způsob výroby soli podle nároků 3 až 4, vyznačující se tím, že se rekrystaluje (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen(2R,3R)-, (2S,3S)— nebo (2R,2S)-vinan ve vhodném vodném organickém rozpouštědle.
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 16 nebo 17, vyznačující se tím, že vodným organickým rozpouštědlem je vodný aceton.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994261A CZ426199A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Nová sůl |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994261A CZ426199A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Nová sůl |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ426199A3 true CZ426199A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5467882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994261A CZ426199A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Nová sůl |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ426199A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-15 CZ CZ19994261A patent/CZ426199A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
JP2008509953A (ja) | 4−[[(7r)−8−シクロペンチル−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−4−6−オキソ−2−ピペリジニル]アミノ]−3−メトキシ−n−(1−メチル−4−ピペリジニル)ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
KR20180030964A (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
KR100830002B1 (ko) | 시부트라민의 무기산염 | |
EP0984952B1 (en) | A new salt | |
WO2003082806A1 (en) | Venlafaxine base | |
WO2006073290A1 (en) | A dicarboxylic acid salt of sibutramine | |
CN117529313A (zh) | 固态形式的(s)-n-(3-(2-(((r)-1-羟基丙-2-基)氨基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺及其盐 | |
EP1846360A1 (en) | A sulphonic acid salt of sibutramine | |
KR101557832B1 (ko) | (r)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염 | |
JP5959617B2 (ja) | オタミキサバンの安息香酸塩 | |
EP3398946B1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
WO2010111951A1 (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 | |
CZ426199A3 (cs) | Nová sůl | |
KR100536750B1 (ko) | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 | |
CA3080657A1 (en) | Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor | |
MXPA99010942A (en) | A new salt | |
EP4355737A1 (en) | Polymorphs of 2-(3,5-dichlorophenyl)-l,3-benzoxazole-6-carboxylic acid | |
TW202216726A (zh) | 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 | |
KR20060093564A (ko) | 무수 시부트라민 말산염 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |