JP2022535870A - Ｃｄｋ９阻害剤の結晶多形体及びその製造方法と用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＣＤＫ９阻害剤の結晶多形体及びその製造方法と用途を提供する。具体的に、本発明は、４－（（（４－（５－クロロ－２－（（（１Ｒ,４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロピル－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボニトリルのマレイン酸塩若しくはフマル酸塩又はその結晶多形体及びその応用に関する。本発明は、また前記物質を含む医薬組成物及びその応用に関する。
Description
本発明は医薬技術分野に属し、具体的には、ＣＤＫ９阻害剤の結晶多形体及びその製造方法と用途に関する。
真核細胞の増殖及び分裂は、正確で複雑な調節プロセスである。増殖プロセスは、細胞周期によって達成され、細胞周期は、その厳密な分子制御機構によって秩序正しく進行する。現在知られている細胞周期の制御に関与する分子として、主に、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、サイクリン、及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＫＩ）という３種類の分子があり、その中に、ＣＤＫが中心的である。ＣＤＫファミリーは、１３個のメンバー（ＣＤＫ１～ＣＤＫ１３）が見出されており、細胞内機能の違いに応じて、細胞周期を制御するＣＤＫ及び細胞転写を制御するＣＤＫという２種類に分けられる。ＣＤＫ９は、セリン型キナーゼに属し、ＣＤＫ９と対応するサイクリンとが結合して形成される複合物は、正の転写伸長因子ｂ（Ｐ－ＴＥＦｂ）と呼ばれ、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ及びいくつかの負の転写伸長因子（ＮＥＬＦ及びＮ－ＴＥＦ）をリン酸化して起始部から転写を伸長させることができ、転写を伸長させるコア分子である（Ｓｉｍｓ ＲＪ３ｒｄ等Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ,２００４,１８：２４３７－６８；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｙ等Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ,２００２,２２：２９１８－２７）。研究により、ＣＤＫ９の発現レベル又は／及びキナーゼ活性の異常は、細胞内の複数のタンパク質の発現又は／及びそのｍＲＮＡレベルの異常を引き起こすことがわかった。抗アポトーシスタンパク質（例えば、Ｂｃｌ－２）、細胞周期関連調節タンパク質（例えば、サイクリンＤ１）、ｐ５３経路関連タンパク質、ＮＦ－κＢ経路の特定のタンパク質、及び腫瘍微小環境に関連するタンパク質（例えば、ＶＥＧＦ）などが、腫瘍に密接に関連することが実証されている。ＣＤＫ９は、腫瘍の発生及び進展における最も重要な分子の一つであることがわかった。
したがって、ＣＤＫ９を調節するための医薬の開発は、ＣＤＫ９関連疾患の予防及び治療にとって極めて重要である。
本発明の目的は、より安定的で、より製薬に適するＣＤＫ９阻害剤を提供することである。具体的に、本発明の目的は、化合物４－（（（４－（５－クロロ－２－（（（１Ｒ,４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロピル－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリルの塩及びその一連の安定な結晶多形体、並びに当該結晶多形体の製造方法及び用途を提供することである。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体を提供し、当該薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩又はフマル酸塩である。
別の好ましい例において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩である。
別の好ましい例において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩である。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：２である。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は２：１である。
別の好ましい例において、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩である。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：２である。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は２：１である。
別の好ましい例において、前記結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であり、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、５．４８±０．２°、１４．２６±０．２°、１９．６８±０．２°、及び２２．４４±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、５．０２±０．２°、９．８６±０．２°、１０．８８±０．２°、１１．２２±０．２°、１５．０６±０．２°、１６．８２±０．２°、１７．４８±０．２°、１８．１８±０．２°、２０．５０±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．９０±０．２°、２６．７６±０．２°、２７．１６±０．２°、２８．４８±０．２°、及び３０．８６±０．２°からなる群より選択される１個又は複数個(例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、５．０２±０．２°、９．８６±０．２°、１０．８８±０．２°、１１．２２±０．２°、１５．０６±０．２°、１６．８２±０．２°、１７．４８±０．２°、１８．１８±０．２°、２０．５０±０．２°、２３．２４±０．２°、２４．９０±０．２°、２６．７６±０．２°、２７．１６±０．２°、２８．４８±０．２°、及び３０．８６±０．２°からなる群より選択される１個又は複数個(例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、９．８６±０．２°、１１．２２±０．２°、１５．０６±０．２°、２３．２４±０．２°、及び２４．９０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、５．０２±０．２°、１６．８２±０．２°、２６．７６±０．２°、及び２７．１６±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、１８．１８±０．２°、及び２０．５０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、５．０２±０．２°、１６．８２±０．２°、２６．７６±０．２°、及び２７．１６±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、１８．１８±０．２°、及び２０．５０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは、表２から選択される１個又は複数個(例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは基本的に図１に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形１の示差走査熱量測定分析チャートは、１６２．４５±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形１の示差走査熱量測定分析チャートは、１６２．４５±２℃（又は１６２．４５±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形１の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図２に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンは基本的に図１に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形１の示差走査熱量測定分析チャートは、１６２．４５±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形１の示差走査熱量測定分析チャートは、１６２．４５±２℃（又は１６２．４５±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形１の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図２に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形１の熱重量分析チャートは、１７９．１９±５℃及び３６６．４４±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形１の熱重量分析チャートは、１７９．１９±２℃及び３６６．４４±２℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形１の熱重量分析チャートは、基本的に図３に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形１の熱重量分析チャートは、１７９．１９±２℃及び３６６．４４±２℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形１の熱重量分析チャートは、基本的に図３に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形１の赤外スペクトルは以下の位置に特徴的なピークを有する：３４２３．９０±５ｃｍ－１、２９５６．１６±５ｃｍ－１、２８５４．９３±５ｃｍ－１、１６４７．４５±５ｃｍ－１、１５６５．７０±５ｃｍ－１、１４９１．３６±５ｃｍ－１、１３８４．８３±５ｃｍ－１、１３６５．９６±５ｃｍ－１、１１７９．３６±５ｃｍ－１、１１０５．３７±５ｃｍ－１、１０１３．０９±５ｃｍ－１、８７５．５３±５ｃｍ－１、８６５．０８±５ｃｍ－１、１７７．４５±５ｃｍ－１、５６８．１０±５ｃｍ－１。
別の好ましい例において、前記結晶形１の赤外スペクトルは、基本的に図４に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形１の赤外スペクトルは、基本的に図４に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であり、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、５．０２±０．２°、５．３６±０．２°、１４．０４±０．２°、２０．９６±０．２°、２１．４２±０．２°、及び２３．００±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、８．５６±０．２°、９．００±０．２°、１５．１６±０．２°、１７．４０±０．２°、１８．１０±０．２°、１９．２２±０．２°、２１．９６±０．２°、２４．４６±０．２°、２６．９０±０．２°、２７．３４±０．２°、２８．０２±０．２°、３１．４０±０．２°、及び３２．０８±０．２°からなる群より選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、８．５６±０．２°、９．００±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．２２±０．２°、２４．４６±０．２°、２７．３４±０．２°、２８．０２±０．２°、及び３２．０８±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、８．５６±０．２°、９．００±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．２２±０．２°、２４．４６±０．２°、２７．３４±０．２°、２８．０２±０．２°、及び３２．０８±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、１５．１６±０．２°、及び１８．１０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、表３から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは基本的に図５に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは、表３から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンは基本的に図５に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形２の示差走査熱量測定分析チャートは１５９．２５±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形２の示差走査熱量測定分析チャートは１５９．２５±２℃（又は１５９．２５±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形２の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図６に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形２の示差走査熱量測定分析チャートは１５９．２５±２℃（又は１５９．２５±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形２の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図６に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形２の熱重量分析チャートは１７４．３８±５℃及び３６６．４４±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形２の熱重量分析チャートは１７４．３８±２℃及び３６６．４４±２℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形２の熱重量分析チャートは１７４．３８±２℃及び３６６．４４±２℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形２の赤外スペクトルは以下の位置に特徴的なピークを有する：３３８２．５２±５ｃｍ－１、２９６０．６９±５ｃｍ－１、２８５０．４４±５ｃｍ－１、１６４７．７０±５ｃｍ－１、１５６０．２５±５ｃｍ－１、１４７４．４１±５ｃｍ－１、１３５４．９５±５ｃｍ－１、１２０２．４１±５ｃｍ－１、１１７８．２９±５ｃｍ－１、１１０６．８５±５ｃｍ－１、１０１２．７１±５ｃｍ－１、８６７．８２±５ｃｍ－１、７１２．４９±５ｃｍ－１、６６３．０８±５ｃｍ－１、５７０．８５±５ｃｍ－１。
別の好ましい例において、前記結晶形２の熱重量分析チャートは基本的に図７に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形２の赤外スペクトルは基本的に図８に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形２の熱重量分析チャートは基本的に図７に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形２の赤外スペクトルは基本的に図８に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形３であり、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、５．６４±０．２°、１１．２８±０．２°、１６．９６±０．２°、及び２４．９２±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、８．２６±０．２°、１２．２１±０．２°、１６．２２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．１８±０．２°、２１．２８±０．２°、２２．４０±０．２°、２２．９８±０．２°、２３．５４±０．２°、２４．５０±０．２°、２６．６２±０．２°、２９．４２±０．２°、及び３７．４８±０．２°からなる群より選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、８．２６±０．２°、１２．２１±０．２°、１６．２２±０．２°、１８．５２±０．２°、１９．１８±０．２°、２１．２８±０．２°、２２．４０±０．２°、２２．９８±０．２°、２３．５４±０．２°、２４．５０±０．２°、２６．６２±０．２°、２９．４２±０．２°、及び３７．４８±０．２°からなる群より選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、１９．１８±０．２°、２６．６２±０．２°、及び２９．４２±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、８．２６±０．２°、１６．２２±０．２°、１８．５２±０．２°、２３．５４±０．２°、及び２４．５０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、表４から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、８．２６±０．２°、１６．２２±０．２°、１８．５２±０．２°、２３．５４±０．２°、及び２４．５０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは、表４から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンは基本的に図９に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形３の示差走査熱量測定分析チャートは１１４．７２±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形３の示差走査熱量測定分析チャートは１１４．７２±２℃（又は１１４．７２±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形３の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１０に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形３の示差走査熱量測定分析チャートは１１４．７２±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形３の示差走査熱量測定分析チャートは１１４．７２±２℃（又は１１４．７２±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形３の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１０に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４であり、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは、５．０８±０．２°、５．６２±０．２°、１３．９８±０．２°、及び２２．７２±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは、８．５４±０．２°、１１．３２±０．２°、１５．７８±０．２°、１７．０８±０．２°、１８．１０±０．２°、２０．６６±０．２°、２１．５６±０．２°、２３．５０±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．０８±０．２°、２８．０２±０．２°、２８．４５±０．２°、２８．５５±０．２°、３２．１６±０．２°、及び３４．４８±０．２°からなる群より選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは、８．５４±０．２°、１１．３２±０．２°、１５．７８±０．２°、１７．０８±０．２°、１８．１０±０．２°、２０．６６±０．２°、２１．５６±０．２°、２３．５０±０．２°、２５．７６±０．２°、２７．０８±０．２°、２８．０２±０．２°、２８．４５±０．２°、２８．５５±０．２°、３２．１６±０．２°、及び３４．４８±０．２°からなる群より選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個又は全て）の回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは、８．５４±０．２°、１１．３２±０．２°、１７．０８±０．２°、１８．１０±０．２°、２０．６６±０．２°、及び２５．７６±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは、表５から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは基本的に図１１に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形４の示差走査熱量測定分析チャートは１７５．７４±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形４の示差走査熱量測定分析チャートは１７５．７４±２℃（又は１７５．７４±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形４の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１２に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは、表５から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンは基本的に図１１に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形４の示差走査熱量測定分析チャートは１７５．７４±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形４の示差走査熱量測定分析チャートは１７５．７４±２℃（又は１７５．７４±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形４の示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１２に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉであり、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、５．００±０．２°、５．４０±０．２°、１４．２３±０．２°、２２．４０±０．２°、及び２３．２８±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、８．６４±０．２°、９．８０±０．２°、１５．０４±０．２°、１６．６０±０．２°、１７．４０±０．２°、１８．１３±０．２°、１９．６４±０．２°、２０．４１±０．２°、２４．７２±０．２°、２７．０９±０．２°、及び２８．４０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、８．６４±０．２°、９．８０±０．２°、１５．０４±０．２°、１６．６０±０．２°、１７．４０±０．２°、１８．１３±０．２°、１９．６４±０．２°、２０．４１±０．２°、２４．７２±０．２°、２７．０９±０．２°、及び２８．４０±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは１１．１６±０．２°、及び３１．００±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、表１から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは基本的に図１７に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｉの示差走査熱量測定分析チャートは１５９．９１±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、表１から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは基本的に図１７に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｉの示差走査熱量測定分析チャートは１５９．９１±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｉの示差走査熱量測定分析チャートは１５９．９１±２℃（又は１５９．９１±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｉの示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１８に示すとおりである。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は２：１である。
別の好ましい例において、前記結晶形Ｉの示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１８に示すとおりである。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は２：１である。
別の好ましい例において、前記結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａであり、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１４．２４±０．２°、１９．４４±０．２°、２１．２４±０．２°、２３．７７±０．２°、及び２４．５７±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１０．６０±０．２°、１２．９５±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．８８±０．２°、１６．７９±０．２°、１７．９３±０．２°、１８．４１±０．２°、１８．９３±０．２°、２０．６７±０．２°、２２．１６±０．２°、２２．８０±０．２°、２４．８８±０．２°、２５．３２±０．２°、２６．１３±０．２°、２７．２４±０．２°、２７．６４±０．２°、２８．１５±０．２°、２８．６４±０．２°、２９．３３±０．２°、２９．６４±０．２°、３２．０８±０．２°、３２．７３±０．２°、３３．３６±０．２°、３５．３６±０．２°、３５．９６±０．２°、３８．２８±０．２°、及び３８．６４±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個又は全て）さらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１０．６０±０．２°、１２．９５±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．８８±０．２°、１６．７９±０．２°、１７．９３±０．２°、１８．４１±０．２°、１８．９３±０．２°、２０．６７±０．２°、２２．１６±０．２°、２２．８０±０．２°、２４．８８±０．２°、２５．３２±０．２°、２６．１３±０．２°、２７．２４±０．２°、２７．６４±０．２°、２８．１５±０．２°、２８．６４±０．２°、２９．３３±０．２°、２９．６４±０．２°、３２．０８±０．２°、３２．７３±０．２°、３３．３６±０．２°、３５．３６±０．２°、３５．９６±０．２°、３８．２８±０．２°、及び３８．６４±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個又は全て）さらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１０．６０±０．２°、１２．９５±０．２°、１５．８８±０．２°、１６．７９±０．２°、１７．９３±０．２°、１８．４１±０．２°、２０．６７±０．２°、２２．８０±０．２°、２９．６４±０．２°、及び３３．３６±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１４．７２±０．２°、２２．１６±０．２°、２４．８８±０．２°、２８．１５±０．２°、２８．６４±０．２°、２９．３３±０．２°、３２．０８±０．２°、及び３５．３６±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１４．７２±０．２°、２２．１６±０．２°、２４．８８±０．２°、２８．１５±０．２°、２８．６４±０．２°、２９．３３±０．２°、３２．０８±０．２°、及び３５．３６±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値をさらに含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、表６から選択される１個又は複数個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、それ以上又は全て）の回折角２θ（°）値を含む。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは基本的に図１３に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定分析チャートは２１８．６７±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定分析チャートは２１８．６７±２℃（又は２１８．６７±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１４に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは基本的に図１３に示すとおりである。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定分析チャートは２１８．６７±５℃に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定分析チャートは２１８．６７±２℃（又は２１８．６７±１℃）に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定分析チャートは基本的に図１４に示すとおりである。
第２の態様において、本発明は、本発明の第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
第３の態様において、本発明は、ＣＤＫ９関連疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩若しくはその結晶多形体又は第２の態様に係る医薬組成物の使用を提供する。
別の好ましい例において、前記ＣＤＫ９関連疾患は癌である。
別の好ましい例において、前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、肝臓癌、皮膚癌、グリオーマ、乳癌、メラノーマ、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮癌、結腸癌、腎臓癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫及び上咽頭癌からなる群より選ばれる１種又は複数種である。
別の好ましい例において、前記ＣＤＫ９関連疾患は癌である。
別の好ましい例において、前記癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、肝臓癌、皮膚癌、グリオーマ、乳癌、メラノーマ、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮癌、結腸癌、腎臓癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫及び上咽頭癌からなる群より選ばれる１種又は複数種である。
第４の態様において、本発明は、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法を提供し、前記結晶多形体は式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉであり、前記方法は以下のステップを含む：
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒はアセトニトリル、エタノール、又はそれらの組み合わせである。
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒はアセトニトリル、エタノール、又はそれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、ステップ（１）は以下のステップを含む：
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解し、式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解し、マレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過し、固体を回収して、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解し、式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解し、マレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過し、固体を回収して、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（１．５～３）である。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させることにより、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させることにより、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
第５の態様において、本発明は、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法を提供し、前記結晶多形体は式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であり、前記方法は以下のステップを含む：
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ａ）ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第１の結晶化溶媒に溶解することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含有する溶液を得るステップ；
（３ａ）ステップ（２ａ）で得られた溶液を晶析し、晶析後に濾過し、固体を回収して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップ。
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ａ）ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第１の結晶化溶媒に溶解することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含有する溶液を得るステップ；
（３ａ）ステップ（２ａ）で得られた溶液を晶析し、晶析後に濾過し、固体を回収して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）は、ステップ（２ａ）で得られた溶液を０～２５℃で晶析し、晶析後に濾過し、固体を回収して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップである。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）は、ステップ（２ａ）で得られた溶液を７０～８０℃（好ましくは７５℃）で晶析し、晶析後に混合物を冷却して濾過し、固体を回収して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップである。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）は、ステップ（２ａ）で得られた溶液を７０～８０℃（好ましくは７５℃）で晶析し、晶析後に混合物を０～３０℃（好ましくは０～１５℃又は２～１０℃）に冷却して濾過し、固体を回収して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップである。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）は、ステップ（２ａ）で得られた溶液を７０～８０℃（好ましくは７５℃）で晶析し、晶析後に混合物を冷却して濾過し、固体を回収して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップである。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）は、ステップ（２ａ）で得られた溶液を７０～８０℃（好ましくは７５℃）で晶析し、晶析後に混合物を０～３０℃（好ましくは０～１５℃又は２～１０℃）に冷却して濾過し、固体を回収して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップである。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）では、濾過後に回収された固体を５５～６５℃（好ましくは６０℃）で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得る。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）では、濾過後に回収された固体をさらに１回又は２回再結晶させることにより、前記結晶形１を得ることができる。結晶形１の種晶は、再結晶の間に任意に添加され得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）では、濾過後に回収された固体をさらに１回又は２回再結晶させることにより、前記結晶形１を得ることができる。結晶形１の種晶は、再結晶の間に任意に添加され得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、前記第１の結晶化溶媒は、アセトニトリル又はアセトニトリルと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、前記第１の結晶化溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、前記第１の結晶化溶媒は、アセトニトリル又はアセトニトリルと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、前記第１の結晶化溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、前記第１の結晶化溶媒は、アセトニトリルと水との混合溶媒であって、アセトニトリルと水との体積比は５０：１～１：１（好ましくは５０：１～１０：１）であり、より好ましくは４０：１～１：１（好ましくは４０：１～１０：１）であり、より好ましくは３０：１～１：１（好ましくは３０：１～１０：１）又は２５：１～１：１（好ましくは２５：１～４：１又は２５：１～１５：１）である。
別の好ましい例において、ステップ（２ａ）は、窒素ガスの保護下で式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩と第１の結晶化溶媒とを混合した後に還流温度で溶解することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含有する溶液を得るステップを含む。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）は窒素ガスの保護下で行われる。
別の好ましい例において、ステップ（２ａ）は、窒素ガスの保護下で式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩と第１の結晶化溶媒とを混合した後に還流温度で溶解することにより、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含有する溶液を得るステップを含む。
別の好ましい例において、ステップ（３ａ）は窒素ガスの保護下で行われる。
別の好ましい例において、ステップ（１）は以下のステップを含む：
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（１．５～３）である。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させることにより、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させることにより、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
第６の態様において、本発明は、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法を提供し、前記結晶多形体は式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であり、前記方法は以下のステップを含む：
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ｂ）０～５０℃（好ましくは１０～３０℃又は２０～２５℃）で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第２の結晶化溶媒中で撹拌し（例えば６～３６時間又は８～２４時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形２を得るステップ。
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ｂ）０～５０℃（好ましくは１０～３０℃又は２０～２５℃）で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第２の結晶化溶媒中で撹拌し（例えば６～３６時間又は８～２４時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形２を得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（２ｂ）では、濾過後に回収された固体を３５～５５℃（好ましくは４０～５０℃）で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形２を得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒はアセトニトリル、エタノール、又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、前記第２の結晶化溶媒はメチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒はアセトニトリル、エタノール、又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、前記第２の結晶化溶媒はメチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、ステップ（１）は以下のステップを含む：
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で、式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で、式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（１．５～３）である。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
第７の態様において、本発明は、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法を提供し、前記結晶多形体は式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形３であり、前記方法は以下のステップを含む：
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ｃ）４５～５５℃（好ましくは５０℃）で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第３の結晶化溶媒中で撹拌し（例えば、６～４８時間又は１２～３６時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形３を得るステップ。
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ｃ）４５～５５℃（好ましくは５０℃）で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第３の結晶化溶媒中で撹拌し（例えば、６～４８時間又は１２～３６時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形３を得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（２ｃ）では、濾過後に回収された固体を乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形３を得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、前記第３の結晶化溶媒は、アセトンと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、前記第３の結晶化溶媒は、アセトンと水との混合溶媒であって、アセトンと水との体積比は２０：１～５：１であり、好ましくは１５：１～１０：１である。
別の好ましい例において、前記第３の結晶化溶媒は、アセトンと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、前記第３の結晶化溶媒は、アセトンと水との混合溶媒であって、アセトンと水との体積比は２０：１～５：１であり、好ましくは１５：１～１０：１である。
別の好ましい例において、ステップ（１）は以下のステップを含む：
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（１．５～３）である。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
第８の態様において、本発明は、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法を提供し、前記結晶多形体は式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４であり、前記方法は以下のステップを含む：
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ｄ）２０～６０℃（好ましくは２５～５０℃）で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第４の結晶化溶媒中で撹拌し（例えば、６～４８時間又は１２～３６時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形４を得るステップ。
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であるステップ；
（２ｄ）２０～６０℃（好ましくは２５～５０℃）で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第４の結晶化溶媒中で撹拌し（例えば、６～４８時間又は１２～３６時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形４を得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（２ｄ）では、濾過後に回収された固体を乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形４を得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩は、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記撹拌は、まず５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続する（例えば１～４時間又は２～３時間）ことである。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、前記有機溶媒は、アセトニトリル、エタノール、又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、前記第４の結晶化溶媒は、エタノール、イソプロパノール、エタノールと水との混合溶媒、又はイソプロパノールと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、前記第４の結晶化溶媒は、エタノールと水との混合溶媒であって、エタノールと水との体積比は２０：１～５：１であり、好ましくは１５：１～１０：１である。
別の好ましい例において、前記第４の結晶化溶媒は、イソプロパノールと水との混合溶媒であって、イソプロパノールと水との体積比は２０：１～５：１であり、好ましくは１５：１～１０：１である。
別の好ましい例において、前記第４の結晶化溶媒は、エタノール、イソプロパノール、エタノールと水との混合溶媒、又はイソプロパノールと水との混合溶媒である。
別の好ましい例において、前記第４の結晶化溶媒は、エタノールと水との混合溶媒であって、エタノールと水との体積比は２０：１～５：１であり、好ましくは１５：１～１０：１である。
別の好ましい例において、前記第４の結晶化溶媒は、イソプロパノールと水との混合溶媒であって、イソプロパノールと水との体積比は２０：１～５：１であり、好ましくは１５：１～１０：１である。
別の好ましい例において、ステップ（１）は以下のステップを含む：
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で、式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
（１－１）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物の溶液１を得るステップ；
（１－２）マレイン酸を有機溶媒に溶解してマレイン酸の溶液２を得るステップ；
（１－３）５０～８５℃（好ましくは７０～８５℃又は７５～８０℃）で、式（Ｉ）の化合物の溶液１をマレイン酸の溶液２に滴下して撹拌し（例えば１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を０～３５℃（好ましくは１０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得るステップ。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（１．５～３）である。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
別の好ましい例において、ステップ（１）では、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比は１：（２～３）であり、好ましくは１：（２．１～２．２）である。
別の好ましい例において、ステップ（１－３）では、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ、前記式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得る。
第９の態様において、本発明は、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法を提供し、前記結晶多形体は式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａであり、前記方法は以下のステップを含む：
（ａ）４０～６０℃（好ましくは４５～５５℃）で、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを有機溶媒中で撹拌する（例えば、０．１～２時間又は０．５～１時間）ステップ。
（ｂ）次いで、混合系を１０～３０℃（好ましくは２０～２５℃）に冷却して撹拌し（例えば、０．５～３時間又は１～２時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得るステップ。
（ａ）４０～６０℃（好ましくは４５～５５℃）で、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを有機溶媒中で撹拌する（例えば、０．１～２時間又は０．５～１時間）ステップ。
（ｂ）次いで、混合系を１０～３０℃（好ましくは２０～２５℃）に冷却して撹拌し（例えば、０．５～３時間又は１～２時間）、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得るステップ。
別の好ましい例において、前記方法は以下のステップを含む：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒（例えば、アセトニトリル）に溶解して、式（Ｉ）の化合物の溶液１'を得るステップ；
（ｉｉ）フマル酸を有機溶媒（例えばエタノール）に溶解して、フマル酸の溶液２'を得るステップ：
（ｉｉｉ）４０～６０℃（好ましくは４５～５５℃）で、式（Ｉ）の化合物の溶液１'をフマル酸の溶液２'に滴下して撹拌し（例えば、１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を１０～３０℃（好ましくは２０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば、１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、前記式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得るステップ。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒（例えば、アセトニトリル）に溶解して、式（Ｉ）の化合物の溶液１'を得るステップ；
（ｉｉ）フマル酸を有機溶媒（例えばエタノール）に溶解して、フマル酸の溶液２'を得るステップ：
（ｉｉｉ）４０～６０℃（好ましくは４５～５５℃）で、式（Ｉ）の化合物の溶液１'をフマル酸の溶液２'に滴下して撹拌し（例えば、１～４時間又は１～２時間）、その後、混合系を１０～３０℃（好ましくは２０～２５℃）に冷却して撹拌を継続し（例えば、１～４時間又は２～３時間）、濾過して固体を回収し、前記式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得るステップ。
別の好ましい例において、各ステップでは、前記有機溶媒は、それぞれ独立してアセトニトリル、エタノール、又はこれらの組み合わせである。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物とフマル酸との使用量のモル比は１：（０．５～０．７）であり、好ましくは１：（０．５～０．６）である。
別の好ましい例において、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ（例えば、４５～５５℃又は５０℃で）、前記式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得る。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物とフマル酸との使用量のモル比は１：（０．５～０．７）であり、好ましくは１：（０．５～０．６）である。
別の好ましい例において、濾過後に回収された固体をアセトニトリルで洗浄して乾燥させ（例えば、４５～５５℃又は５０℃で）、前記式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得る。
本発明の主な利点は以下を含む。
本発明者らは、長期間にわたって鋭意研究した結果、驚くべきことに、多くの塩の中から、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩又はフマル酸塩が良好な物理化学的特性を有することを見出した。これに基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩又はフマル酸塩の種々の結晶多形体、具体的には式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉ、結晶形１、結晶形２、結晶形３及び結晶形４、並びに式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを提供する。本発明に係る結晶多形体は、安定性がよく、溶解性がよく、そして吸湿しにくいので、遊離塩基化合物の溶解性が悪く、吸湿性が強く、安定性が悪いという欠陥を解決できるとともに、本発明の結晶多形体は、ＣＤＫ９に対する良好な抑制活性を保持し、ＣＤＫ９関連疾患の予防及び治療用の薬物の開発に用いることができる。
本発明者らは、長期間にわたって鋭意研究した結果、驚くべきことに、多くの塩の中から、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩又はフマル酸塩が良好な物理化学的特性を有することを見出した。これに基づいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩又はフマル酸塩の種々の結晶多形体、具体的には式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉ、結晶形１、結晶形２、結晶形３及び結晶形４、並びに式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを提供する。本発明に係る結晶多形体は、安定性がよく、溶解性がよく、そして吸湿しにくいので、遊離塩基化合物の溶解性が悪く、吸湿性が強く、安定性が悪いという欠陥を解決できるとともに、本発明の結晶多形体は、ＣＤＫ９に対する良好な抑制活性を保持し、ＣＤＫ９関連疾患の予防及び治療用の薬物の開発に用いることができる。
当然のことながら、本発明の範囲内において、本発明の上記各技術的特徴と以下（例えば実施例）に具体的に説明する各技術的特徴とは互いに組み合わせることができ、それにより新しい又は好ましい技術的解決手段を構成することができる。紙面の都合上、詳細に説明することを省略させる。
本発明の式（Ｉ）の化合物
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の式に示されるとおりである。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の式に示されるとおりである。
この化合物は、４－（（（４－（５－クロロ－２－（（（１Ｒ,４ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロピル－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリルと命名されてもよく、４－［［［４－［５－クロロ－２－［［トランス－４－［［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－メチルエチル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］アミノ］メチル］－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－シアノ基とも命名されてもよい。当該化合物の具体的な製造方法は、ＣＮ１０８７２７３６３Ａの実施例１の製造方法を参照することができ、当該化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びサイクリンの活性、特にＣＤＫ９の活性を抑制することに用いることができる。
本発明において、「式（Ｉ）の化合物」と「式（Ｉ）の化合物の遊離塩基」とは、交互に使用することが可能である。
本発明において、「式（Ｉ）の化合物」と「式（Ｉ）の化合物の遊離塩基」とは、交互に使用することが可能である。
本発明の結晶多形体
固体は、無定形の形態又は結晶の形態で存在する。結晶形態の場合、分子は、三次元格子サイトに位置する。化合物が溶液又はスラリーから結晶化する場合、異なる空間的格子配置で結晶化して（この特性を「結晶多形性」と呼ばれる）、異なる結晶形態を有する結晶を形成することができる。これら様々な結晶形態を「結晶多形体」と呼ばれる。所定の物質の異なる結晶多形体は、１つ又は複数の物理的特性（例えば溶解度、溶解速度、真比重、結晶形、積み重ね方式、流動性及び／又は固体状態安定性等）において互いに異なり得る。
固体は、無定形の形態又は結晶の形態で存在する。結晶形態の場合、分子は、三次元格子サイトに位置する。化合物が溶液又はスラリーから結晶化する場合、異なる空間的格子配置で結晶化して（この特性を「結晶多形性」と呼ばれる）、異なる結晶形態を有する結晶を形成することができる。これら様々な結晶形態を「結晶多形体」と呼ばれる。所定の物質の異なる結晶多形体は、１つ又は複数の物理的特性（例えば溶解度、溶解速度、真比重、結晶形、積み重ね方式、流動性及び／又は固体状態安定性等）において互いに異なり得る。
「結晶化」は、目的化合物の溶解度の限度を超えるように溶液を操作することにより、製造規模での結晶化を達成することができる。これは、様々な方法によって達成することができる。例えば、比較的高温で化合物を溶解した後、飽和限界以下に溶液を冷却する方法、又は沸騰、常圧蒸発、真空乾燥若しくはその他の方法によって液体の体積を減少させる方法、又は貧溶媒若しくは化合物に対し低い溶解度を有する溶媒若しくはそのような溶媒の混合物を添加することによって目的化合物の溶解度を減少させる方法が挙げられる。別の方法として、pＨを調整して溶解度を低下させる方法も選択され得る。結晶化に関する詳細な説明については、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ，第３版,Ｊ Ｗ Ｍｕｌｌｅｎｓ,Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ－Ｈｅｉｎｅｍａｎ Ｌｔｄ．,１９９３,ＩＳＢＮ０７５０６１１２９４を参照されたい。
「結晶化」は、式（Ｉ）の化合物と対応する酸又は対応する酸の溶液とを適切な溶媒中で混合して懸濁液を形成し、又は式（Ｉ）の化合物と適切な溶媒とを混合して懸濁液を形成した後、撹拌して結晶を得ることができる。適切な溶媒は、水又は有機溶媒であってもよい。
「結晶化」は、式（Ｉ）の化合物の溶液又は式（Ｉ）の化合物及び対応する酸を含む溶液を、所定の温度に置いて溶媒をゆっくりと揮発させることにより、結晶を得ることができる。
「結晶化」は、式（Ｉ）の化合物の溶液又は式（Ｉ）の化合物及び対応する酸を含む溶液を、所定の温度に置いて溶媒をゆっくりと揮発させることにより、結晶を得ることができる。
本発明に記載の「貧溶媒の添加」又は「逆溶媒の添加」は、式（Ｉ）の化合物の溶液に別の適切な溶媒を添加した後に析出することにより結晶を得る方法を指す。
目的の塩の形成が結晶化と同時に生じる場合、反応媒体中における塩の溶解度が原料より低い場合、適切な酸又は塩基を添加することにより、目的の塩の直接結晶化をもたらし得る。同様に、最終の所望の形態が反応物よりも溶解性が低い媒体中で、合成反応の完了により、最終生成物の直接結晶化を可能にする。
結晶化の最適化は、所望の形態の結晶を種晶として結晶化媒体に接種することを含んでもよい。さらに、多くの結晶化方法は、上記の戦略の組合せを使用する。１つの例は、目的化合物を高温で溶媒に溶解した後、系がちょうど飽和レベル以下になるように制御された方法で適切な体積の貧溶媒を添加することである。この場合、所望の形態の種晶を添加し（種晶の完全性を維持しながら）、系を冷却して結晶化を完了させることができる。
本明細書において、「本発明の結晶」、「本発明の結晶形」、「本発明の結晶多形体」などは、交互に使用することが可能である。
目的の塩の形成が結晶化と同時に生じる場合、反応媒体中における塩の溶解度が原料より低い場合、適切な酸又は塩基を添加することにより、目的の塩の直接結晶化をもたらし得る。同様に、最終の所望の形態が反応物よりも溶解性が低い媒体中で、合成反応の完了により、最終生成物の直接結晶化を可能にする。
結晶化の最適化は、所望の形態の結晶を種晶として結晶化媒体に接種することを含んでもよい。さらに、多くの結晶化方法は、上記の戦略の組合せを使用する。１つの例は、目的化合物を高温で溶媒に溶解した後、系がちょうど飽和レベル以下になるように制御された方法で適切な体積の貧溶媒を添加することである。この場合、所望の形態の種晶を添加し（種晶の完全性を維持しながら）、系を冷却して結晶化を完了させることができる。
本明細書において、「本発明の結晶」、「本発明の結晶形」、「本発明の結晶多形体」などは、交互に使用することが可能である。
本明細書中で使用される用語「本発明の結晶多形体」は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば、マレイン酸塩、フマル酸塩）の結晶多形体、並びに同じ塩の異なる結晶多形体を包含する。
好ましくは、本発明の結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉ、結晶形１、結晶形２、結晶形３又は結晶形４；式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを含むが、これらに限定されない。
本発明において、特定の結晶形は互いに変換することができるので、本発明の一側面は、結晶形を互いに変換する方法も提供する。
好ましくは、本発明の結晶多形体は、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉ、結晶形１、結晶形２、結晶形３又は結晶形４；式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを含むが、これらに限定されない。
本発明において、特定の結晶形は互いに変換することができるので、本発明の一側面は、結晶形を互いに変換する方法も提供する。
結晶多形体の同定及び特性
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶多形体を調製した後、その特性を、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）、ＴＧＡ、ＩＲなどの様々な方法及び装置を用いて調べた。
Ｘ線粉末回折：結晶形のＸ線粉末回折を測定する方法は、本技術分野において公知である。例えば、Ｘ線粉末回折計を用いて、２°／分の走査速度で、銅照射ターゲットを用いて回折パターンを取得する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶多形体を調製した後、その特性を、例えばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）、ＴＧＡ、ＩＲなどの様々な方法及び装置を用いて調べた。
Ｘ線粉末回折：結晶形のＸ線粉末回折を測定する方法は、本技術分野において公知である。例えば、Ｘ線粉末回折計を用いて、２°／分の走査速度で、銅照射ターゲットを用いて回折パターンを取得する。
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩の結晶多形体は、特定の結晶形態を有し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて特定の特徴的なピークを有する。
示差走査熱量測定分析：「示差熱量測定走査分析」（ＤＳＣ）とも呼ばれ、加熱過程において、測定対象物質と参照物質との間のエネルギー差と温度との間の関係を測定する技術である。ＤＳＣチャートにおけるピークの位置、形状及び数は、物質の性質に関連しているので、定性的に物質を同定するために使用することができる。本技術分野では、よく該方法を用いて物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱等の様々なパラメータを検出する。
示差走査熱量測定分析：「示差熱量測定走査分析」（ＤＳＣ）とも呼ばれ、加熱過程において、測定対象物質と参照物質との間のエネルギー差と温度との間の関係を測定する技術である。ＤＳＣチャートにおけるピークの位置、形状及び数は、物質の性質に関連しているので、定性的に物質を同定するために使用することができる。本技術分野では、よく該方法を用いて物質の相転移温度、ガラス転移温度、反応熱等の様々なパラメータを検出する。
医薬組成物及びその応用
本発明の活性成分は、本発明の結晶多形体、例えば式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩若しくはその結晶多形体、又は式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩若しくはその結晶多形体である。
本発明の活性成分は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びサイクリンの活性、特にＣＤＫ９の活性を阻害するのに有用である。したがって、本発明の活性成分及び本発明の活性成分を含む医薬組成物は、ＣＤＫ９関連疾患の治療又は予防に有用である。ＣＤＫ９関連疾患は、例えば、癌であり、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、肝臓癌、皮膚癌、グリオーマ、乳癌、メラノーマ、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮癌、結腸癌、腎臓癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫及び上咽頭癌からなる群より選択される１つ以上の疾患を含むが、これらに限定されない。
本発明の活性成分は、本発明の結晶多形体、例えば式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩若しくはその結晶多形体、又は式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩若しくはその結晶多形体である。
本発明の活性成分は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びサイクリンの活性、特にＣＤＫ９の活性を阻害するのに有用である。したがって、本発明の活性成分及び本発明の活性成分を含む医薬組成物は、ＣＤＫ９関連疾患の治療又は予防に有用である。ＣＤＫ９関連疾患は、例えば、癌であり、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、肝臓癌、皮膚癌、グリオーマ、乳癌、メラノーマ、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣癌、星状細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮癌、結腸癌、腎臓癌、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫及び上咽頭癌からなる群より選択される１つ以上の疾患を含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、本発明の活性成分及び薬学的に許容される担体を含む。本発明の医薬組成物は、任意のその他の治療剤をさらに含んでもよい。
本明細書において、「薬学的に許容される担体」とは、非毒性の、不活性な、固体の、半固体の物質又は液体の充填機、希釈剤、封入材料、補助剤若しくは任意の添加剤であって、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトとの適合性を有し、そして薬剤の活性を阻害させることなく活性薬剤を標的部位に送達するために適切なものである。
本明細書において、「薬学的に許容される担体」とは、非毒性の、不活性な、固体の、半固体の物質又は液体の充填機、希釈剤、封入材料、補助剤若しくは任意の添加剤であって、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトとの適合性を有し、そして薬剤の活性を阻害させることなく活性薬剤を標的部位に送達するために適切なものである。
治療の過程において、本発明の医薬は、状況に応じて、単独で使用してもよく、１種以上のその他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。このような併用は、本発明の医薬の使用と同時に１種以上のその他の治療剤を一緒に投与してもよく、本発明の医薬の使用前に１種以上のその他の治療剤を投与してもよく、又は、本発明の医薬の使用後に１種以上のその他の治療剤を投与してもよい。
通常、本発明の活性成分は、１種以上の薬学的に許容される担体と共に適切な剤形を形成して投与することができる。これらの剤形は、経口、直腸、局所、口腔内及びその他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）に適している。上記剤形は、本発明の活性成分と、１種以上の担体又は添加剤とを使用して、通常の薬剤学の方法により製造することができる。上記担体は、本発明の活性成分又はその他の添加剤と適合性を有する必要がある。固体製剤の場合、一般的に使用される非毒性担体としては、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロース等が挙げられるが、これらに限定されない。液体製剤に使用される担体としては、水（好ましくは、注射用無菌水）、生理食塩水、グルコース水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。本発明の活性成分は、上記担体と共に溶液又は懸濁液を形成することができる。
本発明の医薬組成物の製剤化、定量及び投与は、医療ガイドラインに適合する方法で行われる。本発明の活性成分の「治療有効量」の投与は、治療される具体的な症状、治療される個体、症状の原因、薬物の標的、及び投与方式などの要因によって決定される。
本明細書において、「治療有効量」は、患者（例えば、ヒト及び／又は動物）に対して機能的又は活性的であって、且つヒト及び／又は動物に許容される量を意味する。
本発明の医薬組成物又は当該医薬組成物に含まれる活性成分の治療有効量は、好ましくは０．１ｍｇ～５g／kg（体重）である。一般的に、成人の治療に使用される用量に関して、投与される用量は、通常、０．０２～５０００ｍｇ／日、例えば約１～１５００ｍｇ／日の範囲内である。この用量は、単回の用量であっても、同時投与の用量であっても、又は適切な間隔で分割された用量であってもよく、例えば、１日あたり２回、３回、４回又はそれ以上の分割用量であってもよい。当業者は、上記の用量範囲が与えられているが、具体的な有効量は、患者の状態に応じて、医師の診断と組み合わせて適切に調節可能であることを理解できる。
本明細書において、「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。「哺乳動物」という用語は、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、マウス、ブタ及びヒトを含む、温血脊椎動物を意味する。
本明細書において、「治療」は、既存の疾患又は状態（例えば、癌）を軽減、進行遅延、減弱、予防又は維持することを指す。「治療」は、疾患又は状態の１つ又は複数の症状を治癒すること、その進行を予防すること、又はある程度までに軽減することをも含む。
本発明の活性成分は、当業者に周知の種々の合成方法によって調製することができ、以下に列挙される具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせて形成される実施形態、及び当業者に周知の同等である代替的方式が挙げられ、好ましい実施形態としては、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、「治療」は、既存の疾患又は状態（例えば、癌）を軽減、進行遅延、減弱、予防又は維持することを指す。「治療」は、疾患又は状態の１つ又は複数の症状を治癒すること、その進行を予防すること、又はある程度までに軽減することをも含む。
本発明の活性成分は、当業者に周知の種々の合成方法によって調製することができ、以下に列挙される具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせて形成される実施形態、及び当業者に周知の同等である代替的方式が挙げられ、好ましい実施形態としては、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されない。
以下、具体的な実施例を参照しながら、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、一般的に通常の条件又は製造業者が推奨する条件に従う。特に明記されない限り、％及び部は重量基準である。
特に定義されない限り、本明細書で使用される用語は、当業者が周知しているのと同じ意味を有する。
特に定義されない限り、本明細書で使用される任意の試薬又は機器は、市販されているものである。
記載されたものと類似又は同等の任意の方法及び材料が、本発明において使用され得る。
本明細書で使用される用語「室温」は、一般に４～３０℃、好ましくは２５±５℃を意味する。
略語の説明：ＡＣＮはアセトニトリルを表す。
特に定義されない限り、本明細書で使用される任意の試薬又は機器は、市販されているものである。
記載されたものと類似又は同等の任意の方法及び材料が、本発明において使用され得る。
本明細書で使用される用語「室温」は、一般に４～３０℃、好ましくは２５±５℃を意味する。
略語の説明：ＡＣＮはアセトニトリルを表す。
ＣＮ１０８７２７３６３Ａにおける実施例１の製造方法に従って、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を製造し、純度９９．９９％の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を得た。ＸＲＰＤに供し、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基が無定形物であることが確認された。ＸＲＰＤを図１９に示す。
実施例１ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の調製
３４．４gの式（Ｉ）の化合物遊離塩基を１５０ｍＬのアセトニリルで溶解し、遊離塩基溶液として用意した。反応フラスコにアセトニトリル３００ｍＬを加え、反応フラスコにマレイン酸１６．９g（２．２ｅｑ）を加え、７５～８０℃に昇温して溶解した後、上記遊離塩基溶液を滴下し、滴下完了後、１～２時間撹拌し、室温に冷却し、２時間撹拌し続け、吸引濾過し、濾過ケーキを３００ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて４４gの式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得た。ここで、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であった。ＸＲＰＤ、ＤＳＣに供した。結晶形ＩのＸＲＰＤを図１７及び表１に示し、結晶形ＩのＤＳＣを図１８に示す。
３４．４gの式（Ｉ）の化合物遊離塩基を１５０ｍＬのアセトニリルで溶解し、遊離塩基溶液として用意した。反応フラスコにアセトニトリル３００ｍＬを加え、反応フラスコにマレイン酸１６．９g（２．２ｅｑ）を加え、７５～８０℃に昇温して溶解した後、上記遊離塩基溶液を滴下し、滴下完了後、１～２時間撹拌し、室温に冷却し、２時間撹拌し続け、吸引濾過し、濾過ケーキを３００ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて４４gの式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを得た。ここで、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であった。ＸＲＰＤ、ＤＳＣに供した。結晶形ＩのＸＲＰＤを図１７及び表１に示し、結晶形ＩのＤＳＣを図１８に示す。
実施例１．１ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の調製
２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物遊離塩基を秤取して反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトニトリルを加えて溶解した。その後、５０℃に加熱し、撹拌しながら０．３３Ｍマレイン酸（２．１ｅｑ）のアセトニトリル溶液を滴下し、１時間撹拌した後、室温までに自然冷却し、１時間撹拌し続け、濾過し、濾過ケーキを少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて２５５ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率は８８．２％であった。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉであることが確定された。式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であった。そのＸＲＰＤは基本的に図１７及び表１に示され、ＤＳＣは基本的に図１８に示される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.57-3.41 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.05 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.21(d, J = 6.4 Hz , 3H).
２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物遊離塩基を秤取して反応フラスコに入れ、１０ｍＬのアセトニトリルを加えて溶解した。その後、５０℃に加熱し、撹拌しながら０．３３Ｍマレイン酸（２．１ｅｑ）のアセトニトリル溶液を滴下し、１時間撹拌した後、室温までに自然冷却し、１時間撹拌し続け、濾過し、濾過ケーキを少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させて２５５ｍｇのオフホワイト固体を得た。収率は８８．２％であった。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉであることが確定された。式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比は１：２であった。そのＸＲＰＤは基本的に図１７及び表１に示され、ＤＳＣは基本的に図１８に示される。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.57-3.41 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.05 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.21(d, J = 6.4 Hz , 3H).
実施例２ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１の調製
３４ｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を反応フラスコに加え、反応フラスコにアセトニトリルと水（体積比２０：１）との混合溶媒３４０ｍｌを加え、反応系を窒素ガスの保護下で還流（８０～８５℃）までに昇温して溶解させた。反応系を７５℃までに冷却させ、１～２時間結晶化させた。その後、反応系を２～１０℃までに自然冷却させ、吸引濾過し、固体を６０℃で真空乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得た。収率は、８０％であった。融点は１５６～１６０℃であった。純度は、９９．９１％であった。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＩＲに供した。結晶形１のＸＲＰＤを図１及び表２に示し、結晶形１のＤＳＣを図２に示し、結晶形１のＴＧＡを図３に示し、結晶形１のＩＲを図４に示す。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), f7.37 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.16 (s, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.56-3.42 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz , 3H).
３４ｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を反応フラスコに加え、反応フラスコにアセトニトリルと水（体積比２０：１）との混合溶媒３４０ｍｌを加え、反応系を窒素ガスの保護下で還流（８０～８５℃）までに昇温して溶解させた。反応系を７５℃までに冷却させ、１～２時間結晶化させた。その後、反応系を２～１０℃までに自然冷却させ、吸引濾過し、固体を６０℃で真空乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得た。収率は、８０％であった。融点は１５６～１６０℃であった。純度は、９９．９１％であった。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＩＲに供した。結晶形１のＸＲＰＤを図１及び表２に示し、結晶形１のＤＳＣを図２に示し、結晶形１のＴＧＡを図３に示し、結晶形１のＩＲを図４に示す。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), f7.37 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.16 (s, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.56-3.42 (m, 5H), 3.35 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 2.05 (m, 4H), 1.87 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz , 3H).
実施例２.１ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１の調製
２００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を反応フラスコに加え、反応フラスコにアセトニトリルと水（体積比４：１）との混合溶媒１０ｍＬを加え、反応系を窒素ガスの保護下で還流（８０～８５℃）までに昇温して溶解させた。反応系を７５℃までに冷却させ、１～２時間結晶化させた。その後、反応系を室温までに自然冷却させ、吸引濾過し、イソプロパノールで濾過ケーキを洗浄した。濾過ケーキを４５℃で真空乾燥して、生成物を収率８１％で得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
２００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を反応フラスコに加え、反応フラスコにアセトニトリルと水（体積比４：１）との混合溶媒１０ｍＬを加え、反応系を窒素ガスの保護下で還流（８０～８５℃）までに昇温して溶解させた。反応系を７５℃までに冷却させ、１～２時間結晶化させた。その後、反応系を室温までに自然冷却させ、吸引濾過し、イソプロパノールで濾過ケーキを洗浄した。濾過ケーキを４５℃で真空乾燥して、生成物を収率８１％で得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
実施例２．２ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１の調製
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをアセトニトリル１～２ｍｌに加え、温度を０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９９％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをアセトニトリル１～２ｍｌに加え、温度を０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９９％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
実施例２．３ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１の調製
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをアセトニトリル１～２ｍｌに加え、温度を２５℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９９％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは、基本
的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをアセトニトリル１～２ｍｌに加え、温度を２５℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９９％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは、基本
的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
実施例２．４ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１の調製
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをアセトニトリルと水（体積比１０：１）との混合溶媒１～２ｍｌに加え、温度を０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９１％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは、基本的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをアセトニトリルと水（体積比１０：１）との混合溶媒１～２ｍｌに加え、温度を０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９１％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であることが確定された。そのＸＲＰＤは、基本的に図１及び表２に示され、ＤＳＣは基本的に図２に示される。
実施例３ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２の調製
１０ｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を１００ｍｌのメチルt－ブチルエーテルに加え、窒素ガスの保護下で温度を２５℃にコントロールして一晩反応させた後、反応液を濾過し、固体を回収して４０～５０℃で回転乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２を得た。収率は７０％であり、融点は１５２～１５６℃であり、純度は９９．１３％であった。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＩＲに供した。結晶形２のＸＲＰＤを図５及び表３に示し、結晶形２のＤＳＣを図６に示し、結晶形２のＴＧＡを図７に示し、結晶形２のＩＲを図８に示す。
１０ｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を１００ｍｌのメチルt－ブチルエーテルに加え、窒素ガスの保護下で温度を２５℃にコントロールして一晩反応させた後、反応液を濾過し、固体を回収して４０～５０℃で回転乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２を得た。収率は７０％であり、融点は１５２～１５６℃であり、純度は９９．１３％であった。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ及びＩＲに供した。結晶形２のＸＲＰＤを図５及び表３に示し、結晶形２のＤＳＣを図６に示し、結晶形２のＴＧＡを図７に示し、結晶形２のＩＲを図８に示す。
実施例３．１ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２の調製
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをメチルt-ブチルエーテル１～２ｍｌに加え、温度を０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９９％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図５及び表３に示され、ＤＳＣは基本的に図６に示される。
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをメチルt-ブチルエーテル１～２ｍｌに加え、温度を０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．９９％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図５及び表３に示され、ＤＳＣは基本的に図６に示される。
実施例３．２ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２の調製
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをメチルt-ブチルエーテル１～２ｍｌに加え、温度を５０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．８８％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図５及び表３に示され、ＤＳＣは基本的に図６に示される。
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをメチルt-ブチルエーテル１～２ｍｌに加え、温度を５０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．８８％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図５及び表３に示され、ＤＳＣは基本的に図６に示される。
実施例３．３ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２の調製
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇを酢酸エチル１～２ｍｌに加え、温度を５０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．８１％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図５及び表３に示され、ＤＳＣは基本的に図６に示される。
実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇを酢酸エチル１～２ｍｌに加え、温度を５０℃にコントロールして２４時間撹拌した後、反応液を濾過し、固体を回収して乾燥させ、純度９９．８１％の生成物を得た。生成物をＸＲＰＤ及びＤＳＣに供し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であることが確定された。そのＸＲＰＤは基本的に図５及び表３に示され、ＤＳＣは基本的に図６に示される。
実施例４ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形３の調製
１００ｍｇの実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をアセトンと水との混合溶媒（アセトンと水のと体積比１０：１）１～２ｍｌに入れ、５０℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形３を得た。収率は５０％であり、純度は９９．９９％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結晶形３のＸＲＰＤを図９及び表４に示し、結晶形３のＤＳＣを図１０に示す。
１００ｍｇの実施例１．１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をアセトンと水との混合溶媒（アセトンと水のと体積比１０：１）１～２ｍｌに入れ、５０℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形３を得た。収率は５０％であり、純度は９９．９９％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結晶形３のＸＲＰＤを図９及び表４に示し、結晶形３のＤＳＣを図１０に示す。
実施例５ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４の調製
実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをエタノールと水との混合溶媒（エタノールと水との体積比１０：１）１～２ｍｌに入れ、２５℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は４５％であり、純度は９９．９９％であり、融点は１７１～１７６℃であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結晶形４のＸＲＰＤを図１１及び表５に示し、結晶形４のＤＳＣを図１２に示す。
実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩１００ｍｇをエタノールと水との混合溶媒（エタノールと水との体積比１０：１）１～２ｍｌに入れ、２５℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は４５％であり、純度は９９．９９％であり、融点は１７１～１７６℃であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結晶形４のＸＲＰＤを図１１及び表５に示し、結晶形４のＤＳＣを図１２に示す。
実施例６ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４の調製
１００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をイソプロパノールと水との混合溶媒（イソプロパノールと水との体積比１０：１）１～２ｍｌに入れ、２５℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は３８％であり、純度は９９．９２％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結果として、ＸＲＰＤは基本的に図１１に示され、ＤＳＣは基本的に図１２に示される。
１００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をイソプロパノールと水との混合溶媒（イソプロパノールと水との体積比１０：１）１～２ｍｌに入れ、２５℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は３８％であり、純度は９９．９２％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結果として、ＸＲＰＤは基本的に図１１に示され、ＤＳＣは基本的に図１２に示される。
実施例７ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４の調製
１００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をエタノール１～２ｍｌに入れ、５０℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は４２％であり、純度は９９．９７％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結果として、ＸＲＰＤは基本的に図１１に示され、ＤＳＣは基本的に図１２に示される。
１００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をエタノール１～２ｍｌに入れ、５０℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は４２％であり、純度は９９．９７％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結果として、ＸＲＰＤは基本的に図１１に示され、ＤＳＣは基本的に図１２に示される。
実施例８ 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４の調製
１００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をイソプロパノール１～２ｍｌに入れ、５０℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は３５％であり、純度は９９．９９％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結果として、ＸＲＰＤは基本的に図１１に示され、ＤＳＣは基本的に図１２に示される。
１００ｍｇの実施例１で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩をイソプロパノール１～２ｍｌに入れ、５０℃で２４時間撹拌した。その後、濾過し、固体を回収して乾燥させ、生成物である式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４を得た。収率は３５％であり、純度は９９．９９％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結果として、ＸＲＰＤは基本的に図１１に示され、ＤＳＣは基本的に図１２に示される。
実施例９ 式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａの調製
２ｇの式（Ｉ）の化合物遊離塩基を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、遊離塩基のアセトニトリル透明溶液を得た。５０℃の水浴に入れ、撹拌しながら９．２３６ｍＬの０．２５Ｍフマル酸（２６８ｍｇ、０．６ｅｑ）のエタノール溶液を滴下した。徐々に固体が析出してきた。５０℃で保温しながら０．５時間撹拌し、加熱を停止して室温までに自然冷却し、１時間撹拌した。濾過し、４０ｍＬのアセトニトリルで濾過ケーキを洗浄した。５０℃で真空乾燥し、生成物である式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得た。ここで、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は１：０．５であり、収率は９４．０％であり、融点は２１７～２１８℃であり、純度は９９．３８％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結晶形ＡのＸＲＰＤを図１３及び表６に示し、結晶形ＡのＤＳＣを図１４に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.10 (t, J = 6.4 Hz 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.62(d, J = 6.1 Hz, 2H) ,3.55 (s, 1H), 3.47-3.39(m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.95-1.82 (m, 6H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz , 3H).
２ｇの式（Ｉ）の化合物遊離塩基を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、遊離塩基のアセトニトリル透明溶液を得た。５０℃の水浴に入れ、撹拌しながら９．２３６ｍＬの０．２５Ｍフマル酸（２６８ｍｇ、０．６ｅｑ）のエタノール溶液を滴下した。徐々に固体が析出してきた。５０℃で保温しながら０．５時間撹拌し、加熱を停止して室温までに自然冷却し、１時間撹拌した。濾過し、４０ｍＬのアセトニトリルで濾過ケーキを洗浄した。５０℃で真空乾燥し、生成物である式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得た。ここで、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比は１：０．５であり、収率は９４．０％であり、融点は２１７～２１８℃であり、純度は９９．３８％であった。ＸＲＰＤ及びＤＳＣに供した。結晶形ＡのＸＲＰＤを図１３及び表６に示し、結晶形ＡのＤＳＣを図１４に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.10 (t, J = 6.4 Hz 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.62(d, J = 6.1 Hz, 2H) ,3.55 (s, 1H), 3.47-3.39(m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 1.95-1.82 (m, 6H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz , 3H).
実施例１０ 安定性試験
実施例９で製造された式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ及び実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を６０℃の乾燥ボックスに入れ、異なる日数（０日、７日、２１日）でサンプリングして測定し、結晶形の安定性を評価した。結果を下記表７に示す。
実施例９で製造された式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ及び実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を６０℃の乾燥ボックスに入れ、異なる日数（０日、７日、２１日）でサンプリングして測定し、結晶形の安定性を評価した。結果を下記表７に示す。
結果から、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａと式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１は、高温で２１日間経過しても、含有量がほとんど変化せず、ＸＲＰＤパターンの特徴的なピークがほとんど変化せず、結晶形が非常に安定していることがわかった。
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物について同様な安定性試験を行った。結果から、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物は、安定性が悪く、７日目と１４日目に無定形物の性状が明らかに変化し、黄色固体から硬いゲル状物になり、不純物の種類が多くなり、不純物の含有量が増大することがわかった。
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物について同様な安定性試験を行った。結果から、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物は、安定性が悪く、７日目と１４日目に無定形物の性状が明らかに変化し、黄色固体から硬いゲル状物になり、不純物の種類が多くなり、不純物の含有量が増大することがわかった。
実施例１１：溶解性試験
各フラスコに約５０ｍｇの実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を秤量し、異なるｐＨ値のＰＢＳ緩衝液を調製した。室温で、異なるフラスコに異なる溶媒を、ちょうど溶解するまで少しずつで複数回加え、溶媒の使用量を記録し、溶解度を計算した。結果を下記表８に示す。
各フラスコに約５０ｍｇの実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を秤量し、異なるｐＨ値のＰＢＳ緩衝液を調製した。室温で、異なるフラスコに異なる溶媒を、ちょうど溶解するまで少しずつで複数回加え、溶媒の使用量を記録し、溶解度を計算した。結果を下記表８に示す。
実施例１２ 吸湿性試験
実験方法：動的水分吸着測定装置にて検測した。１０ｍｇの固体サンプルを秤量して天秤に置き、プログラムでサンプル室内の湿度をコントロールし、同じ温度で異なる湿度の条件下で７日間放置した後、試験サンプルの相対湿度に伴う質量変化を測定した。検測プログラム：湿度変化０％～９５％～０％；試験温度２５℃。
実験方法：動的水分吸着測定装置にて検測した。１０ｍｇの固体サンプルを秤量して天秤に置き、プログラムでサンプル室内の湿度をコントロールし、同じ温度で異なる湿度の条件下で７日間放置した後、試験サンプルの相対湿度に伴う質量変化を測定した。検測プログラム：湿度変化０％～９５％～０％；試験温度２５℃。
実験結果を図１５（実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１）及び図１６（実施例９で製造された式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ）に示す。結果から、２種類の塩型の吸湿性は同等であり、環境湿度ＲＨ＝６０％の場合、吸湿による重量増加は約１％であり、吸湿性が低く、遊離型より明らかに優れていることがわかった。
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物についても同様な吸湿性試験を行った。結果から、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物の安定性が悪く、環境湿度ＲＨが６０％より高い場合、強い吸湿性を示し、且つ吸湿後のサンプルの性状が著しく変化した（凝集現象があった）ことがわかった。ＤＶＳに供し、その結果を図２０に示す。以上から、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物は強い吸湿性を有し、環境湿度の増大に伴って継続的に吸湿することがわかった。相対湿度が９５％の場合、吸湿による重量増加は９．５％に達することができ、かつ吸湿後のサンプルは脱着しにくかった。
実施例１３ 安定性研究
実施例３で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２を６０℃の乾燥ボックスに入れ、異なる日（０日、７日、１４日及び３０日）にサンプリングして測定することにより、結晶形の安定性を調べた。表１０に示すとおりである。
実施例３で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２を６０℃の乾燥ボックスに入れ、異なる日（０日、７日、１４日及び３０日）にサンプリングして測定することにより、結晶形の安定性を調べた。表１０に示すとおりである。
実施例１４ バイオ試験
実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を５．６１ｍｇ秤取し、それを７４．７μＬのＤＭＳＯに溶解し、濃度を１００ｍＭに調製した後、－２０℃の冷蔵庫に保存した。
１０００×化合物ストックプレート（１０００×薬物ストックプレートとも呼ばれる）を用意し、１００ｍＭの化合物ストック液をＤＭＳＯで希釈した。出発濃度は１０ｍＭであり、９つの濃度勾配は、それぞれ１０ｍＭ、３ｍＭ、１ｍＭ、０．３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．００１ｍＭ及び０．０００１ｍＭのストック液濃度であった。化合物ストックプレートを密封テープで密封し、使用に備えるために－２０℃の冷蔵庫に入れて保存した。
実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を５．６１ｍｇ秤取し、それを７４．７μＬのＤＭＳＯに溶解し、濃度を１００ｍＭに調製した後、－２０℃の冷蔵庫に保存した。
１０００×化合物ストックプレート（１０００×薬物ストックプレートとも呼ばれる）を用意し、１００ｍＭの化合物ストック液をＤＭＳＯで希釈した。出発濃度は１０ｍＭであり、９つの濃度勾配は、それぞれ１０ｍＭ、３ｍＭ、１ｍＭ、０．３ｍＭ、０．１ｍＭ、０．０３ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．００１ｍＭ及び０．０００１ｍＭのストック液濃度であった。化合物ストックプレートを密封テープで密封し、使用に備えるために－２０℃の冷蔵庫に入れて保存した。
急性骨髄性白血病細胞ＭＶ－４－１１（ＡＴＣＣから購入）を選択し、５０００／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種し（各ウェルの体積：１４０μＬ）、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて一晩培養した。
１０００×薬物ストックプレートを取り出し、室温で遮光して融解した後、１５×中間薬物プレート（７８．８μＬの培地に１．２μＬの薬物含有ＤＭＳＯストック液を加えた）を用意し、均一に混合した。１０μＬの薬物含有培地（１５×）を９６ウェル細胞プレートに移し（最終濃度は１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ及び０．０００１μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．０１％であった）、軽く叩いて均一に混合した後、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて２４時間培養を続けた。
１０００×薬物ストックプレートを取り出し、室温で遮光して融解した後、１５×中間薬物プレート（７８．８μＬの培地に１．２μＬの薬物含有ＤＭＳＯストック液を加えた）を用意し、均一に混合した。１０μＬの薬物含有培地（１５×）を９６ウェル細胞プレートに移し（最終濃度は１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ及び０．０００１μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．０１％であった）、軽く叩いて均一に混合した後、３７℃で５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて２４時間培養を続けた。
その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ法を用いて各薬物濃度条件下での細胞生存性を測定し、対応条件下での細胞増殖阻害率を計算した。
ＭＶ－４－１１細胞について、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１の場合、０．０００１μＭから０．０１μＭの濃度範囲内で、細胞増殖に著しい変化がなく、０．０３μＭから１０μＭの濃度範囲内で、細胞増殖に著しい抑制作用を有し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１のＭＶ－４－１１細胞に対する絶対半数阻害濃度（ＡＢｓＩＣ５０）は０．０３２μＭであった。
ＭＶ－４－１１細胞について、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１の場合、０．０００１μＭから０．０１μＭの濃度範囲内で、細胞増殖に著しい変化がなく、０．０３μＭから１０μＭの濃度範囲内で、細胞増殖に著しい抑制作用を有し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１のＭＶ－４－１１細胞に対する絶対半数阻害濃度（ＡＢｓＩＣ５０）は０．０３２μＭであった。
比較例１
実施例１又は実施例９に記載の方法と同様の方法を用いて、マレイン酸又はフマル酸を、クエン酸、Ｌ－酒石酸、硫酸又はリン酸に置き換えて、式（Ｉ）の化合物と塩を形成した。その結果、クエン酸、酒石酸、硫酸又はリン酸を用いて式（Ｉ）の化合物と塩を形成した後、結晶形態の固体を得ることができなかった。
実施例１又は実施例９に記載の方法と同様の方法を用いて、マレイン酸又はフマル酸を、クエン酸、Ｌ－酒石酸、硫酸又はリン酸に置き換えて、式（Ｉ）の化合物と塩を形成した。その結果、クエン酸、酒石酸、硫酸又はリン酸を用いて式（Ｉ）の化合物と塩を形成した後、結晶形態の固体を得ることができなかった。
比較例２
実施例１又は実施例９に記載の方法と同様の方法を用いて、マレイン酸又はフマル酸を塩酸に置き換えて、式（Ｉ）の化合物と塩を形成した。結果から、塩酸は式（Ｉ）の化合物と塩を形成した後結晶形態の固体を得ることができるが、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は吸湿性が非常に強く、その後の応用が困難であることがわかった。
実施例１又は実施例９に記載の方法と同様の方法を用いて、マレイン酸又はフマル酸を塩酸に置き換えて、式（Ｉ）の化合物と塩を形成した。結果から、塩酸は式（Ｉ）の化合物と塩を形成した後結晶形態の固体を得ることができるが、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は吸湿性が非常に強く、その後の応用が困難であることがわかった。
比較例３
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物を、揮発、冷却、溶出等の方法で結晶化させたところ、いずれも良好な結晶形態が得られなかった。
揮発：表１１に示す溶媒を用いて式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を完全に溶解した後の溶液を、２５℃の真空オーブンに入れて真空（０．１ＭＰａ）で７日間揮発させた。その結果、得られた物質はいずれも油ゲル状物であった。これらの物質に、対応する等量の同種溶媒を加えて再溶解し、室温（Ｔ＝２０±２℃）下で自然に揮発させた。その結果、いずれも良好な固形サンプルが得られなかった。
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基無定形物を、揮発、冷却、溶出等の方法で結晶化させたところ、いずれも良好な結晶形態が得られなかった。
揮発：表１１に示す溶媒を用いて式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を完全に溶解した後の溶液を、２５℃の真空オーブンに入れて真空（０．１ＭＰａ）で７日間揮発させた。その結果、得られた物質はいずれも油ゲル状物であった。これらの物質に、対応する等量の同種溶媒を加えて再溶解し、室温（Ｔ＝２０±２℃）下で自然に揮発させた。その結果、いずれも良好な固形サンプルが得られなかった。
冷却：各フラスコに約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物遊離塩基を秤量し、それぞれ表１２の異なる溶媒１ｍLを添加し、室温（Ｔ＝２０℃）で溶解し、０℃で２時間放置した後、析出の有無を記録した。その後、-２０℃までに冷却し、一晩放置した後、析出の有無を記録した。結果を表１２に示す。その結果から、冷却後に良好な固形サンプルが得られないことがわかった。
発明者は、大量の実験研究により、いくつか式（Ｉ）の化合物に関連し且つ各性能がいずれも非常に安定している良好な結晶形、すなわちマレイン酸塩の結晶形Ｉ、結晶形１、結晶形２、結晶形３、結晶形４及びフマル酸塩の結晶形Ａを発見した。
実施例１５ 医薬組成物
以下の成分から、結晶形１の錠剤を調製した。
実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１ ２０ｇ
澱粉 ２０ｇ
ラクトース ２０ｇ
ＰＶＰＰ ３ｇ
ＰＶＰ ３ｇ
タルク １．６ｇ
ドデシル硫酸ナトリウム ５ｇ
通常の方法で、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１と澱粉とを混合して篩にかけた後、その他の成分と均一に混合し、直接打錠した。
以下の成分から、結晶形１の錠剤を調製した。
実施例２で製造された式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１ ２０ｇ
澱粉 ２０ｇ
ラクトース ２０ｇ
ＰＶＰＰ ３ｇ
ＰＶＰ ３ｇ
タルク １．６ｇ
ドデシル硫酸ナトリウム ５ｇ
通常の方法で、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１と澱粉とを混合して篩にかけた後、その他の成分と均一に混合し、直接打錠した。
実施例１６ 医薬組成物
以下の成分から、結晶形Ａの錠剤を調製した。
実施例９で製造された式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ ２０ｇ
澱粉 ２０ｇ
ラクトース ２０ｇ
ＰＶＰＰ ３ｇ
ＰＶＰ ３ｇ
タルク １．６ｇ
ドデシル硫酸ナトリウム ５ｇ
通常の方法に従って、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを澱粉と混合して篩にかけた後、その他の成分と均一に混合し、直接打錠した。
以下の成分から、結晶形Ａの錠剤を調製した。
実施例９で製造された式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａ ２０ｇ
澱粉 ２０ｇ
ラクトース ２０ｇ
ＰＶＰＰ ３ｇ
ＰＶＰ ３ｇ
タルク １．６ｇ
ドデシル硫酸ナトリウム ５ｇ
通常の方法に従って、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを澱粉と混合して篩にかけた後、その他の成分と均一に混合し、直接打錠した。
本明細書で言及される全ての文献は、各文献が参照により個々に援用されるかのように、参照により本明細書に援用される。また、本明細書の上記記載内容を読んだ後、当業者は本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができ、これらのような同等の形態は、同様に本出願に添付された特許請求の範囲に定義された範囲内であることを理解すべきである。
Claims (24)
- 薬学的に許容される塩がマレイン酸塩又はフマル酸塩であることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩において、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とのモル比が１：２であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 前記結晶多形体が、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であり、
前記結晶形１のＸ線粉末回折パターンが、５．４８±０．２°、１４．２６±０．２°、１９．６８±０．２°、及び２２．４４±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含むことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。 - 前記結晶形１の示差走査熱量測定分析チャートが１６２．４５±５℃に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であり、
前記結晶形２のＸ線粉末回折パターンが、５．０２±０．２°、５．３６±０．２°、１４．０４±０．２°、２０．９６±０．２°、２１．４２±０．２°、及び２３．００±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含むことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。 - 前記結晶形２の示差走査熱量測定分析チャートが１５９．２５±５℃に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形３であり、
前記結晶形３のＸ線粉末回折パターンが、５．６４±０．２°、１１．２８±０．２°、１６．９６±０．２°、及び２４．９２±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含むことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。 - 前記結晶形３の示差走査熱量測定分析チャートが１１４．７２±５℃に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４であり、
前記結晶形４のＸ線粉末回折パターンが、５．０８±０．２°、５．６２±０．２°、１３．９８±０．２°、及び２２．７２±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含むことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。 - 前記結晶形４の示差走査熱量測定分析チャートが１７５．７４±５℃に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉであり、
前記結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、５．００±０．２°、５．４０±０．２°、１４．２３±０．２°、２２．４０±０．２°、及び２３．２８±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含むことを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。 - 前記結晶形Ｉの示差走査熱量測定分析チャートが１５９．９１±５℃に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩において、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とのモル比が２：１であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａであり、
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、１４．２４±０．２°、１９．４４±０．２°、２１．２４±０．２°、２３．７７±０．２°、及び２４．５７±０．２°からなる群より選択される回折角２θ（°）値を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。 - 前記結晶形Ａの示差走査熱量測定分析チャートが２１８．６７±５℃に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体。
- 請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
- ＣＤＫ９関連疾患を予防又は治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体又は請求項１６に記載の医薬組成物の用途。
- 前記ＣＤＫ１９関連疾患が癌であることを特徴とする、請求項１７に記載の用途。
- 請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法であって、
前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉであり、
前記方法が、
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形Ｉを形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比が１：２であるステップを備えることを特徴とする、方法。 - 請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法であって、
前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１であり、
前記方法が、
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比が１：２であるステップ、
（２ａ）ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第１の結晶化溶媒に溶解して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含有する溶液を得るステップ、
（３ａ）ステップ（２ａ）で得られた溶液を晶析し、晶析後に濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形１を得るステップを備えることを特徴とする、方法。 - 請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法であって、
前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形２であり、
前記方法が、
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比が１：２であるステップ、
（２ｂ）０～５０℃で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第２の結晶化溶媒中で撹拌し、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形２を得るステップを備えることを特徴とする、方法。 - 請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法であって、
前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形３であり、
前記方法が、
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比が１：２であるステップ、
（２ｃ）４５～５５℃で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第３の結晶化溶媒中で撹拌し、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形３を得るステップを備えることを特徴とする、方法。 - 請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法であって、
前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の結晶形４であり、
前記方法が、
（１）式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを有機溶媒中で撹拌して式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を形成するステップであって、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸塩とのモル比が１：２であるステップ、
（２ｄ）２０～６０℃で、ステップ（１）で得られた式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を第４の結晶化溶媒中で撹拌し、その後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩を含む結晶形４を得るステップを備えることを特徴とする、方法。 - 請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はその結晶多形体の製造方法であって、
前記結晶多形体が式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａであり、
前記方法が、
（ａ）４０～６０℃で、式（Ｉ）の化合物とフマル酸とを有機溶媒中で撹拌するステップ、
（ｂ）その後、混合系を１０～３０℃に冷却して撹拌した後、濾過して固体を回収し、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩の結晶形Ａを得るステップを備えることを特徴とする、方法。
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