TW202328084A - 聯芳基ｙａｐ／ｔａｚ—ｔｅａｄ蛋白—蛋白相互作用抑制劑之結晶形式 - Google Patents

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瑞士商諾華公司
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Abstract

本發明總體上關於聯芳基YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺和2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺及其鹽的結晶多晶型形式，以及在癌症的治療中使用該等形式之方法。

Description

聯芳基YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑之結晶形式
本發明總體上關於聯芳基YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用抑制劑4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺和2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺及其鹽的結晶多晶型形式，以及在癌症的治療中使用該等形式之方法。
正常組織的生長以及組織的修復和重塑都需要特異性控制轉錄活性和調節其平衡。轉錄輸出藉由多種關鍵傳訊模組進行協調，其中一種就是河馬途徑（Hippo pathway）。在果蠅屬和哺乳動物中的遺傳研究定義了一種保守的核心傳訊盒，其由Mst1/2和Lats1/2激酶組成，可抑制轉錄共活化因子YAP和TAZ（官方基因名稱：WWTR1）。
活化河馬途徑使YAP和TAZ被磷酸化並且在細胞質中螯合/降解。在河馬途徑失活後，YAP和TAZ易位至細胞核並與轉錄因子（即TEAD家族成員（TEAD1-4））結合。YAP/TAZ-TEAD複合物進而促進參與細胞增殖、死亡和分化的下游基因的轉錄。雖然YAP和TAZ也可以與許多其他因子相互作用，但普遍認為TEAD係YAP和TAZ促進生長和致瘤潛力的關鍵介質（途徑綜述於：Yu等人, 2015；Holden和Cunningham, 2018）。
因此，在幾種人類癌症中通常觀察到YAP和/或TAZ的過度活化（以及隨後的YAP/TAZ-TEAD轉錄複合物的過度活化）。這藉由許多腫瘤（包括乳癌、肺癌（例如，非小細胞；NSCLC）、卵巢癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、肝癌和骨癌（肉瘤））中YAP/TAZ水平和核定位升高而得到證實（Steinhardt等人, 2008；Harvey等人, 2013；Moroishi等人, 2015；廣泛綜述於Zanconato等人, 2016，以及其中的參考文獻）。
雖然迄今為止在主要樣本中僅以有限的頻率檢測到核心河馬途徑部分的遺傳改變，但與NF2或Lats1/2中失活突變以及相關的YAP/TEAD過度活化相關聯的最突出的癌症惡性腫瘤係惡性胸膜間皮瘤（MPM）（綜述於Sekido, 2018）。類似地，許多人類腫瘤的特徵在於11q22.1基因座處的YAP擴增（例如，肝細胞癌、髓母細胞瘤、食管鱗狀細胞癌）、3q25.1基因座處的TAZ（WWTR1）擴增（例如，橫紋肌肉瘤、三陰性乳癌）、或涉及YAP或TAZ的基因融合（上皮樣血管內皮瘤、室管膜腫瘤）（綜述於Yu等人, 2015，以及其中的參考文獻）。與MPM一樣，預期此類腫瘤也依賴於其升高的YAP/TAZ-TEAD活性。
破壞YAP/TAZ-TEAD PPI（作為河馬途徑最遠端的效應器節點）有望消除這種複合物的致癌潛力。
值得注意的是，具有活化的YAP/TAZ-TEAD的腫瘤細胞顯示出針對化學治療藥物的抗性，這可能與賦予癌症幹細胞樣特徵的YAP/TAZ有關。此外，YAP/TAZ-TEAD還賦予了針對分子靶向療法（例如，BRAF、MEK或EGFR抑制劑）的抗性，如多種遺傳和藥理學篩選的結果所報導的（Kapoor等人，2014；Shao等人，2014；Lin等人, 2015）。這反過來表明，抑制YAP/TAZ-TEAD活性（與其他癌症治療並行地或相繼地進行）可藉由減少對其他治療有抗性的腫瘤生長而提供有益的治療效果。
用上述多晶型形式進行PPI破壞後，YAP/TAZ-TEAD活性的抑制也可能減弱腫瘤逃避免疫監視。這藉由例如關於以下的報導數據而得到證實：YAP促進趨化因子CXCL5表現，這導致募集了抑制T細胞的髓樣細胞（Wang等人, 2016）。Treg（調節性T細胞）中的YAP也被證明可經由活化素傳訊和Treg功能來支持FOXP3表現。因此，YAP缺乏導致Treg功能失調，從而無法再抑制抗腫瘤免疫力。因此，藉由防止Treg功能，選擇性抑制YAP/TEAD活性可以有助於增強抗腫瘤免疫力（Ni等人, 2018）。最近的文獻還顯示，YAP上調了PD-L1表現，並藉由這種機制直接介導了（例如在對BRAF抑制劑具有抗性的黑色素瘤細胞中）細胞毒性T細胞免疫應答的逃逸（Kim等人, 2018）。 參見例如：
Yu, F-X., Zhao, B.和Guan, K.-L. (2015).Hippo pathway in organ size control, tissue homeostasis, and cancer [河馬通路在器官大小控制、組織穩態和癌症中的作用]. Cell [細胞], 163, 811-828。
Holden, J.K.和Cunningham, C.N.(2018).Targeting the Hippo pathway and cancer through the TEAD family of transcription factors [藉由轉錄因子的TEAD家族成員靶向河馬通路和癌症]. Cancers (Basel) [癌症（巴塞爾）], 10, E81。
Steinhardt, A.A., Gayyed, M.F., Klein, A.P., Dong, J., Maitra, A., Pan, D., Montgomery, E.A., Anders, R.A. (2008). Expression of Yes-associated protein in common solid tumors [Yes-相關蛋白在常見實性瘤中的表現].Hum. Pathol. [人體病理學], 39, 1582-1589。
Harvey, K.F., Zhang, X., 和Thomas, D.M. (2013). The Hippo pathway and human cancer [河馬通路和人類癌症]. Nat. Rev. Cancer [自然綜述癌症], 13, 246-257。
Moroishi, T., Hansen, C.G., 和Guan, K.-L. (2015). Nat. Rev. Cancer [自然綜述癌症], 15, 73-79。
Zanconato, F., Cordenonsi, M., 和Piccolo, S. (2016). YAP/TAZ at the roots of cancer [癌症根源的YAP/TAZ]. Cancer Cell [癌症細胞], 29, 783-803。
Sekido, Y. (2018). Cancers (Basel) [癌症（巴塞爾）], 10, E90。
Kapoor, A., Yao, W., Ying, H., Hua, S., Liewen, A., Wang, Q., Zhong, Y., Wu, C.J., Sadanandam, A., Hu, B.等人 (2014). Yap1 activation enables bypass of oncogenic Kras addiction in pancreatic cancer [Yap1活化使胰臟癌中的致癌Kras成癮得以旁路]. Cell [細胞], 158, 185-197。
Shao, D.D., Xue, W., Krall, E.B., Bhutkar, A., Piccioni, F., Wang, X., Schinzel, A.C., Sood, S., Rosenbluh, J., Kim, J.W.等人 (2014). KRAS and YAP1 converge to regulate EMT and tumor survival [KRAS和YAP1會聚以調節EMT和腫瘤存活]. Cell [細胞], 158, 171-184。
Lin, L., Sabnis, A.J., Chan, E., Olivas, V., Cade, L., Pazarentzos, E., Asthana, S., Neel, D., Yan, J.J., Lu, X.等人 (2015). The Hippo effector YAP promotes resistance to RAF- and MEK-targeted cancer therapies [河馬效應子YAP促進對RAF-和MEK-靶向癌症治療的抗性]. Nat. Genet. [自然遺傳學], 47, 250-256。
Wang, G., Lu, X., Dey, P., Deng, P., Wu, C.C., Jiang, S., Fang, Z., Zhao, K., Konaprathi, R., Hua, S.等人 (2016). Cancer Discov. [癌症發現], 6, 80-95。
Ni, X., Tao, J., Barbi, J., Chen, Q., Park B.V., Li, Z., Zhang, N., Lebid, A., Ramaswamy, A., Wei, P.等人 (2018). YAP is essential for Treg-mediated suppression of antitumor immunity [YAP對於Treg介導的抗腫瘤免疫抑制至關重要]. Cancer Discov. [癌症發現], 8, 1026-1043。
Kim, M.H., Kim, C.G., Kim, S.K., Shin, S.J., Choe, E.A., Park, S.H., Shin, E.C.,和Kim, J. (2018). Cancer Immunol Res. [癌症免疫學研究], 6, 255-266。
特定藥物的活性藥物成分（API）的固態形式通常是藥物易於製備、吸濕性、穩定性、溶解度、儲存穩定性、易於配製、胃腸液中的溶解速率和體內生體可用率的重要決定因素。在相同的物質組成物以不同的晶格排列結晶的地方，出現結晶形式，導致特異於特定結晶形式的不同的熱力學特性和穩定性。結晶形式還可以包括相同化合物的不同水合物或溶劑化物。在決定哪種形式較佳時，比較了形式的許多特性並且基於許多物理特性變數選擇較佳的形式。完全有可能的是在一些情況下，其中某些方面如易於製備、穩定性等被認為係至關重要的，一種形式可以是較佳的。在其他情況下，對於更大的溶解速率和/或優越的生體可用率而言，不同的形式可以是較佳的。
因此，化學物質以多於一種結晶形式結晶的這種能力可以對藥物的保質期、溶解度、配製物特性和加工特性具有深刻的影響。此外，藥物的作用可能受藥物分子多態性的影響。不同的多晶型物在體內可以具有不同的攝取速率，從而導致比希望的更低或更高的生物活性。在極端情況下，不希望的多晶型物甚至可能顯示出毒性。在製造過程中出現未知的結晶形式可能具有重大影響。
尚不能預測特定化合物或化合物的鹽是否將形成多晶型物、任何此類多晶型物是否將適合於治療組成物中的商業用途、或者哪種多晶型物將顯示此類令人希望的特性。
將本發明之多晶型形式設計和優化為結合TEAD並選擇性地破壞它們與YAP和TAZ的相互作用，這被認為可產生能用於治療上述癌症的藥物。特別地，此類癌症的特徵可以在於（但不限於）一些所描述的畸變。在某些方面，本發明之多晶型形式的優點包括改進的穩定性、吸濕性和形態（其可以改進流動特性）。
本領域中需要4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺和2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺的新多晶型結晶形式。此類形式可以具有在藥物產品開發中特別有利的希望的物理化學特性，例如，展現出改進的穩定性、吸濕性和/或形態（以改進流動特性）。
根據本發明之第一方面，在此提供一種2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺（ 化合物 B）或其藥學上可接受的溶劑化物和/或鹽的結晶形式。
根據本發明之第二方面，在此提供一種4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺（ 化合物 A）或其藥學上可接受的溶劑化物和/或鹽的結晶形式。
根據本發明之第三方面，在此提供了一種藥物組成物，其包含本發明第一或第二方面的結晶形式和其藥學上可接受的載體。
根據本發明之第四方面，在此提供本發明第一或第二方面的結晶形式或本發明第三方面的藥物組成物，其用作藥物。
根據本發明之第五方面，在此提供了一種組合，其包含本發明第一或第二方面的結晶形式和一種或多種治療活性劑。
根據本發明之第六方面，在此提供本發明第一或第二方面的結晶形式或本發明第三方面的藥物組成物，其用於治療由YAP過表現和/或YAP擴增和/或YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症；或用於治療具有以下的癌症或腫瘤：(i) 一個或多個YAP/TAZ融合；(ii) 一個或多個NF2/LATS1/LATS2截短的突變或缺失；或 (iii) 一個或多個功能性YAP/TAZ融合。
根據本發明之第七方面，在此提供一種治療由YAP過表現和/或YAP擴增和/或YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症之方法，一種治療具有以下的癌症或腫瘤之方法：(i) 一個或多個YAP/TAZ融合；(ii) 一個或多個NF2/LATS1/LATS2截短的突變或缺失；或 (iii) 一個或多個功能性YAP/TAZ融合；所述方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的根據本發明（例如本發明之第一或第二方面）的結晶形式、根據本發明第三方面的藥物組成物、或根據本發明第五方面的組合。
本領域中需要4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺和2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺的新多晶型結晶形式。此類形式可以具有在藥物產品開發中特別有利的希望的物理化學特性，例如，展現出改進的穩定性、吸濕性和/或形態（以改進流動特性）。
因此，本發明提供以下編號的實施方式：
實施方式1.   一種2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺（ 化合物 B）或其藥學上可接受的溶劑化物和/或鹽的結晶形式。
實施方式2.   一種4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺（ 化合物 A）或其藥學上可接受的溶劑化物和/或鹽的結晶形式。
實施方式3.   根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈琥珀酸鹽的形式。
實施方式4.   根據實施方式3所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
11.93° ± 0.2°
13.26° ± 0.2°
13.77° ± 0.2°
15.12° ± 0.2°
16.99° ± 0.2°
17.39° ± 0.2°
19.92° ± 0.2°
20.73° ± 0.2°
21.06° ± 0.2°
23.45° ± 0.2°
24.11° ± 0.2°
26.37° ± 0.2°
26.66° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.26° ± 0.2°、16.99° ± 0.2°、19.92° ± 0.2°和26.66° ± 0.2°處的峰。
實施方式5.   根據實施方式3或實施方式4所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖1中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式6.   根據實施方式3至5中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖2中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式6a.     根據實施方式3至5中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約200.0°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式7.   根據實施方式3至6a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖3中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式7a.     根據實施方式3至6a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至200°C時，該結晶形式具有約0.45%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式7b.        根據實施方式3至7a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式8.   根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈蘋果酸鹽的形式。
實施方式9.   根據實施方式8所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如13或更多個、例如所有14個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
12.28° ± 0.2°
13.13° ± 0.2°
13.86° ± 0.2°
15.04° ± 0.2°
15.88° ± 0.2°
16.91° ± 0.2°
17.52° ± 0.2°
19.63° ± 0.2°
20.49° ± 0.2°
21.24° ± 0.2°
23.52° ± 0.2°
26.26° ± 0.2°
26.61° ± 0.2°
27.76° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.86° ± 0.2°、16.91° ± 0.2°、19.63° ± 0.2°和23.52° ± 0.2°處的峰。
實施方式10.        根據實施方式8或實施方式9所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖4中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式11.        根據實施方式8至10中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖5中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式11a.      根據實施方式8至10中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約195.4°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式12.        根據實施方式8至11a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖6中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式12a.      根據實施方式8至11a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至200°C時，該結晶形式具有約0.81%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式12b.      根據實施方式8至12a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式13.        根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈乳酸鹽的形式。
實施方式14.        根據實施方式13所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
10.50° ± 0.2°
13.37° ± 0.2°
14.62° ± 0.2°
16.13° ± 0.2°
16.62° ± 0.2°
18.07° ± 0.2°
21.25° ± 0.2°
22.41° ± 0.2°
22.63° ± 0.2°
22.76° ± 0.2°
23.79° ± 0.2°
26.84° ± 0.2°
30.91° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在10.50° ± 0.2°、13.37° ± 0.2°、18.07° ± 0.2°和22.41° ± 0.2°處的峰。
實施方式15.        根據實施方式13或實施方式14所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖7中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式16.        根據實施方式13至15中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖8中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式16a.      根據實施方式13至15中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約207.1°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式17.        根據實施方式13至16a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖9中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式17a.      根據實施方式13至16a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至200°C時，該結晶形式具有約0.91%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式17b.      根據實施方式13至17a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式18.        根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈苯甲酸鹽的形式。
實施方式19.        根據實施方式18所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
5.47° ± 0.2°
8.71° ± 0.2°
10.30° ± 0.2°
10.92° ± 0.2°
12.01° ± 0.2°
12.24° ± 0.2°
13.79° ± 0.2°
14.51° ± 0.2°
20.50° ± 0.2°
21.87° ± 0.2°
23.23° ± 0.2°
29.19° ± 0.2°
31.06° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在5.47° ± 0.2°、10.92° ± 0.2°、12.24° ± 0.2°和21.87° ± 0.2°處的峰。
實施方式20.        根據實施方式18或實施方式19所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖10中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式21.        根據實施方式18至20中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖11中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式21a.      根據實施方式18至20中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約166.8°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式22.        根據實施方式18至21a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖12中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式22a.      根據實施方式18至21a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至170°C時，該結晶形式具有約0.72%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式22b.      根據實施方式18至22a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式23.        根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈麩胺酸鹽的形式。
實施方式24.        根據實施方式23所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如所有11個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
13.33° ± 0.2°
13.77° ± 0.2°
14.96° ± 0.2°
18.02° ± 0.2°
18.40° ± 0.2°
20.02° ± 0.2°
21.15° ± 0.2°
23.69° ± 0.2°
24.02° ± 0.2°
24.79° ± 0.2°
26.77° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.33° ± 0.2°、14.96° ± 0.2°、20.02° ± 0.2°和26.77° ± 0.2°處的峰。
實施方式25.        根據實施方式23或實施方式24所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖13中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式26.        根據實施方式23至25中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖14中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式26a.      根據實施方式23至25中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始值為約26.0°C和約158.6°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式27.        根據實施方式23至26a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖15中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式27a.      根據實施方式23至26a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至135°C時，該結晶形式具有約1.45%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式27b.      根據實施方式23至27a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式28.        根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈馬來酸鹽的形式。
實施方式29.        根據實施方式28所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如所有12個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
12.80° ± 0.2°
14.22° ± 0.2°
14.57° ± 0.2°
15.35° ± 0.2°
16.11° ± 0.2°
17.71° ± 0.2°
21.38° ± 0.2°
22.92° ± 0.2°
23.88° ± 0.2°
24.39° ± 0.2°
25.51° ± 0.2°
28.61° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在12.80° ± 0.2°、14.57° ± 0.2°、16.11° ± 0.2°和17.71° ± 0.2°處的峰。
實施方式30.        根據實施方式28或實施方式29所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖16中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式31.        根據實施方式28至30中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖17中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式31a.      根據實施方式28至30中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約204.0°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式32.        根據實施方式28至31a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖18中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式32a.      根據實施方式28至31a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至200°C時，該結晶形式具有約0.60%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式32b.      根據實施方式28至32a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式33.        根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈丙二酸鹽的形式。
實施方式34.        根據實施方式33所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
9.68° ± 0.2°
13.90° ± 0.2°
14.31° ± 0.2°
15.20° ± 0.2°
17.28° ± 0.2°
18.29° ± 0.2°
21.20° ± 0.2°
21.94° ± 0.2°
22.23° ± 0.2°
23.63° ± 0.2°
24.07° ± 0.2°
28.07° ± 0.2°
29.17° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在9.68° ± 0.2°、13.90° ± 0.2°、21.20° ± 0.2°和21.94° ± 0.2°處的峰。
實施方式35.        根據實施方式33或實施方式34所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖19中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式36.        根據實施方式33至35中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖20中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式36a.      根據實施方式33至35中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約186.6°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式37.        根據實施方式33至36a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖21中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式37a.      根據實施方式33至36a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至182°C時，該結晶形式具有約0.51%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式37b.      根據實施方式34至37a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式38.        根據實施方式33所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
12.25° ± 0.2°
14.01° ± 0.2°
17.23° ± 0.2°
17.59° ± 0.2°
17.91° ± 0.2°
19.28° ± 0.2°
20.55° ± 0.2°
22.53° ± 0.2°
22.89° ± 0.2°
23.42° ± 0.2°
24.08° ± 0.2°
24.59° ± 0.2°
27.45° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在12.25° ± 0.2°、17.91° ± 0.2°、19.28° ± 0.2°和24.08° ± 0.2°處的峰。
實施方式39.        根據實施方式33或實施方式38所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖22中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式40.        根據實施方式33、38和39中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖23中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式40a.      根據實施方式33、38至39中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約122.2°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式41.        根據實施方式33和38至40a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖24中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式41a.      根據實施方式33和38至40a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至200°C時，該結晶形式具有約26.7%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式41b.      根據實施方式38至41a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式42.        根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈甲磺酸鹽的形式。
實施方式43.        根據實施方式42所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
12.99° ± 0.2°
13.76° ± 0.2°
15.78° ± 0.2°
16.46° ± 0.2°
16.91° ± 0.2°
17.42° ± 0.2°
18.18° ± 0.2°
18.99° ± 0.2°
20.40° ± 0.2°
21.13° ± 0.2°
22.42° ± 0.2°
23.32° ± 0.2°
23.57° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.76° ± 0.2°、15.78° ± 0.2°、16.46° ± 0.2°和18.18° ± 0.2°處的峰。
實施方式44.        根據實施方式42或實施方式43所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖25中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式45.        根據實施方式42至44中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖26中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式45a.      根據實施方式42至44中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始值為約22°C和約267.9°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式46.        根據實施方式42至45a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖27中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式46a.      根據實施方式42至45a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至100°C時，該結晶形式具有約0.34%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式46b.      根據實施方式42至46a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式47.        根據實施方式1所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈游離形式。
實施方式48.        根據實施方式47所述之結晶形式，其中該 化合物 B呈 化合物 B游離形式2-甲基-2-丁醇溶劑化物的形式。
實施方式49.        根據實施方式47或48所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰：
角度（2θ）
5.58° ± 0.2°
7.44° ± 0.2°
9.66° ± 0.2°
10.85° ± 0.2°
11.31° ± 0.2°
13.79° ± 0.2°
14.76° ± 0.2°
15.56° ± 0.2°
17.76° ± 0.2°
19.44° ± 0.2°
22.42° ± 0.2°
25.71° ± 0.2°
26.18° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在5.58° ± 0.2°、9.66° ± 0.2°、15.56° ± 0.2°和19.44° ± 0.2°處的峰。
實施方式50.        根據實施方式47至49中任一項所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖28中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式51.        根據實施方式47至50中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖29中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式51a.      根據實施方式47至50中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約68°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式52.        根據實施方式47至51a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖30中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式52a.      根據實施方式47至51a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從30°C加熱至100°C時，該結晶形式具有約5.91%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式52b.      根據實施方式47至52a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式53.        根據實施方式2所述之結晶形式，其中該 化合物 A係游離形式的 化合物 A或其溶劑化物。
實施方式54.        根據實施方式53所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如所有十個2θ值）：
角度
7.00° ± 0.2°
9.21° ± 0.2°
10.98° ± 0.2°
16.06° ± 0.2°
17.24° ± 0.2°
17.82° ± 0.2°
19.25° ± 0.2°
21.80° ± 0.2°
22.84° ± 0.2°
24.69° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在7.00° ± 0.2°、9.21° ± 0.2°、10.98° ± 0.2°和21.80° ± 0.2°處的峰。
實施方式55.        根據實施方式53或實施方式54所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖31中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式56.        根據實施方式53至55中任一項所述之結晶形式，其中該 化合物 A係游離形式的 化合物 A的溶劑化物。
實施方式57.        根據實施方式53至56中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖32中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式57a.      根據實施方式53至56中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約117.5°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式58.        根據實施方式53至57a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖33中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式58a.      根據實施方式53至57a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從27°C加熱至110°C時，該結晶形式具有約0.38%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式58b.      根據實施方式53至58a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式59.        根據實施方式2所述之結晶形式，其中該 化合物 A呈4-羥基苯甲酸鹽的形式。
實施方式60.        根據實施方式59所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如所有11個2θ值）：
角度
9.28° ± 0.2°
10.98° ± 0.2°
11.78° ± 0.2°
15.00° ± 0.2°
15.71° ± 0.2°
16.79° ± 0.2°
18.57° ± 0.2°
20.00° ± 0.2°
22.02° ± 0.2°
24.09° ± 0.2°
24.98° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在10.98° ± 0.2°、11.78° ± 0.2°、16.79° ± 0.2°和20.00° ± 0.2°處的峰。
實施方式61.        根據實施方式59或實施方式60所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖34中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式62.        根據實施方式59至61中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖35中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式62a.      根據實施方式59至61中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始為約216.7°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式63.        根據實施方式59至62a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖36中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式63a.      根據實施方式59至62a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從27°C加熱至110°C時，該結晶形式具有約0.46%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式63b.      根據實施方式59至63a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式64.        根據實施方式2所述之結晶形式，其中該 化合物 A呈3,4-二羥基苯甲酸鹽的形式。
實施方式65.        根據實施方式64所述之結晶形式，其特徵在於X-射線粉末繞射圖包括四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如所有10個2θ值）：
角度
10.48° ± 0.2°
11.75° ± 0.2°
14.62° ± 0.2°
14.79° ± 0.2°
15.16° ± 0.2°
16.27° ± 0.2°
19.04° ± 0.2°
19.70° ± 0.2°
23.41° ± 0.2°
24.18° ± 0.2°
其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在10.48° ± 0.2°、約11.75° ± 0.2°、16.27° ± 0.2°和19.70° ± 0.2°處的峰。
實施方式66.        根據實施方式64或實施方式65所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖37中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
實施方式67.        根據實施方式64至66中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖38中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
實施方式67a.      根據實施方式64至66中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min從0°C加熱至300°C時，該結晶形式具有T 起始值為約29°C和約216.5°C的熔融吸熱，如使用TA Discovery DSC儀器藉由差示掃描量熱法所測量的。
實施方式68.        根據實施方式64至67a中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖39中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
實施方式68a.      根據實施方式64至67a中任一項所述之結晶形式，當以10°C/min的加熱速率從26°C加熱至80°C時，該結晶形式具有約1.63%的乾燥失重，如使用TA Discovery TGA儀器藉由熱重量分析所測量的。
實施方式68b.      根據實施方式64至68a中任一項所述之結晶形式，其中該結晶形式係基本上相純的。
實施方式69.        一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據前述實施方式中任一項所述之結晶形式和藥學上可接受的載體。
實施方式70.        根據實施方式1至68a中任一項所述之結晶形式、或根據實施方式69所述之藥物組成物，其用作藥物使用。
實施方式71.        一種組合，該組合包含根據實施方式1至68a中任一項所述之結晶形式以及一種或多種治療活性劑。
實施方式72.        根據實施方式1至68a中任一項所述之結晶形式、或根據實施方式69所述之藥物組成物，其用於治療由YAP過表現和/或YAP擴增和/或YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症；或用於治療具有以下的癌症或腫瘤：(i) 一個或多個YAP/TAZ融合；(ii) 一個或多個NF2/LATS1/LATS2截短的突變或缺失；或 (iii) 一個或多個功能性YAP/TAZ融合。
實施方式73.        一種治療由YAP過表現和/或YAP擴增和/或YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症之方法，或一種治療具有以下的癌症或腫瘤之方法：(i) 一個或多個YAP/TAZ融合；(ii) 一個或多個NF2/LATS1/LATS2截短的突變或缺失；或 (iii) 一個或多個功能性YAP/TAZ融合；所述方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的根據實施方式1至68a中任一項所述之結晶形式；或根據實施方式69所述之藥物組成物；或根據實施方式71所述之組合。
實施方式74.        根據實施方式1至68a中任一項所述之結晶形式、或根據實施方式69所述之藥物組成物，其用於治療癌症，較佳的是其中該癌症選自癌症或腫瘤，其選自：間皮瘤（包括胸膜間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤和鞘膜間皮瘤）、癌（包括宮頸鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、膀胱尿路上皮癌和皮膚鱗狀細胞癌）、汗孔瘤（良性汗孔瘤）、汗孔癌（包括惡性汗孔癌）、幕上室管膜瘤（包括兒童幕上室管膜瘤）、上皮樣血管內皮瘤（EHE）、室管膜腫瘤、實性瘤、乳癌（包括三陰性乳癌）、肺癌（包括非小細胞肺癌）、卵巢癌、大腸直腸癌（包括大腸癌）、黑色素瘤、胰臟癌（包括胰臟腺癌）、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌（包括肝細胞癌、膽管癌和肝母細胞瘤）、神經母細胞瘤、神經鞘瘤、腎癌、肉瘤（包括橫紋肌肉瘤、胚胎橫紋肌肉瘤（ERMS）、骨肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤和罕見的軟組織肉瘤）、骨癌、腦癌、髓母細胞瘤、膠質瘤、腦膜瘤、和頭頸癌（包括頭頸部鱗狀細胞癌）。
實施方式75.        根據實施方式73所述之方法，其中，該癌症、腫瘤、疾病或病症選自間皮瘤（包括胸膜間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤和鞘膜間皮瘤）、癌（包括宮頸鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、膀胱尿路上皮癌和皮膚鱗狀細胞癌）、汗孔瘤（良性汗孔瘤）、汗孔癌（包括惡性汗孔癌）、幕上室管膜瘤（包括兒童幕上室管膜瘤）、上皮樣血管內皮瘤（EHE）、室管膜腫瘤、實性瘤、乳癌（包括三陰性乳癌）、肺癌（包括非小細胞肺癌）、卵巢癌、大腸直腸癌（包括大腸癌）、黑色素瘤、胰臟癌（包括胰臟腺癌）、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌（包括肝細胞癌、膽管癌和肝母細胞瘤）、神經母細胞瘤、神經鞘瘤、腎癌、肉瘤（包括橫紋肌肉瘤、胚胎橫紋肌肉瘤（ERMS）、骨肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤和罕見的軟組織肉瘤）、骨癌、腦癌、髓母細胞瘤、膠質瘤、腦膜瘤、和頭頸癌（包括頭頸部鱗狀細胞癌）。
實施方式76.        根據實施方式73所述之方法，其中，該疾病或病症選自具有NF2/LATS1/LATS2突變的間皮瘤（包括胸膜間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤、和鞘膜間皮瘤）和實性瘤。
實施方式77.        一種呈琥珀酸鹽形式的化合物B。
實施方式78.        一種呈蘋果酸鹽形式的化合物B。
實施方式79.        一種呈乳酸鹽形式的化合物B。
實施方式80.        一種呈苯甲酸鹽形式的化合物B。
實施方式81.        一種呈麩胺酸鹽形式的化合物B。
實施方式82.        一種呈馬來酸鹽形式的化合物B。
實施方式83.        一種呈丙二酸鹽形式的化合物B。
實施方式84.        一種呈甲磺酸鹽形式的化合物B。
實施方式85.        一種呈化合物B游離形式，例如化合物B游離形式2-甲基-2-丁醇溶劑化物的形式的化合物B。
實施方式86.        一種呈化合物A游離形式的形式的化合物A。
實施方式87.        一種呈4-羥基苯甲酸鹽形式的化合物A。
實施方式88.        一種呈3,4-二羥基苯甲酸鹽形式的化合物A。 定義
如本文所用的「多晶型物」或「一種或多種結晶變體」或「結晶形式」係指具有相同化學組成但形成晶體的分子、原子、和/或離子的空間排列不同的結晶形式。
如本文所用的「溶劑化物」係指進一步包含結合到晶格結構中的一種或多種溶劑的分子的分子、原子、和/或離子的結晶形式。溶劑化物中的溶劑分子可以規則排列和/或無序排列存在。溶劑化物可包含化學計量量或非化學計量量的溶劑分子。例如，具有非化學計量量的溶劑分子的溶劑化物可能由溶劑化物中溶劑的部分損失而產生。溶劑化物可能作為包含多於一個分子或化合物ABC的二聚物或低聚物在晶格結構中出現。溶劑可以是水，在這種情況下，溶劑化物可以被稱為水合物。
如本文所用，給定化合物的術語「游離形式」係指其中在環境條件（例如20°C、1 atm）下以固體存在的唯一組分係所述化合物的固態形式。因此，如本文所用，術語「游離形式」包括未溶劑化 / 未水合形式以及溶劑化 / 水合形式二者，但是不包括其中在環境條件下共形成體係固態的鹽和共晶體。
如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本發明之化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且通常地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本發明之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。當在同一分子中存在鹼性基團和酸性基團兩者時，本發明化合物還可以形成內鹽，例如兩性離子型分子。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生成鹽的無機鹼包括例如銨鹽和元素週期表中I-XII欄的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺，經取代的胺（包括天然存在的經取代的胺），環胺，鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
如本文所用的「無定形」係指不是晶體的分子、原子、和/或離子的固體形式。無定形固體不顯示限定的X-射線繞射圖。
如本文所用，關於特定多晶型形式的術語「基本上相純的」意指多晶型形式包括按重量計小於10%、較佳的是小於5%、更較佳的是小於3%、最較佳的是小於1%的相同化合物的任何其他相（多晶型物）。
關於X-射線繞射峰位置的術語「基本上相同」意指考慮典型的峰位置和強度變異性。例如，熟悉該項技術者應當理解，峰位置（2Ө）可以示出某些裝置之間的變異性，通常多達0.2°。此外，熟悉該項技術者將理解的是，相對峰強度將顯示裝置間變異性以及由於結晶度、較佳的取向、製備的樣本表面和其他熟悉該項技術者已知的因素的變異性，並且應該僅作為定性測量。X-射線粉末繞射領域的技術人員能夠容易地確定給定樣本是否來自與參考樣本相同的多晶型物。
如本文所用，術語「約」和「基本上」指示對於特徵諸如吸熱、吸熱峰、放熱、基線位移等，它們的值可以變化。關於X-射線繞射峰位置，「約」或「基本上」意指考慮典型的峰位置和強度可變性。例如，熟悉該項技術者應當理解，峰位置（2θ）可以示出某些裝置之間的變異性，通常多達0.2°。偶爾，可變性可能高於0.2°，這取決於裝置校準的差異。此外，熟悉該項技術者將理解的是，相對峰強度將顯示裝置間變異性以及由於結晶度、較佳的取向、製備的樣本表面和其他熟悉該項技術者已知的因素的變異性，並且應該僅作為定性測量。對於DSC，觀察到的溫度變化將取決於溫度變化的速率以及樣本製備技術和所使用的特定儀器。因此，本文報告的關於DSC/TGA熱分析圖的吸熱/熔點值可以變化 ± 5°C（並且仍被認為係本文描述的特定結晶形式的特徵）。當在其他特徵諸如像重量百分比（按重量計%）、反應溫度的上下文中使用時，術語「約」指示 ± 5%的變化。
本發明之結晶形式的術語「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學回應（例如，酶或蛋白活性的降低或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等）的本發明之結晶形式的量。在一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指本發明之化合物的如下量，當投與於受試者時，該量有效地：(1) 至少部分緩解、抑制、預防和/或改善病症或障礙或疾病，該病症或障礙或疾病 (i) 與YAP/TAZ-TEAD複合物的過度活化有關，(ii) 由YAP過表現和/或YAP擴增介導，或 (iii) 與YAP活性有關，或 (iv) 表徵為YAP的活性（正常或異常）；或 (2) 降低或抑制YAP和/或TAZ與TEAD的相互作用。在另一非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指本發明結晶形式的如下量，當被投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料、或介質時該量有效地至少部分降低或抑制YAP和/或TAZ與TEAD的相互作用。
如本文所用，術語「一個/種（a/an）」、「該（the）」以及在本發明之上下文中使用的類似術語（尤其是在請求項的上下文中）應被解釋為涵蓋單數和複數兩者，除非本文另外說明或與上下文明顯矛盾。
在本文描述的所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指明或另外與上下文明顯相矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療（treat、treating或treatment）」在一個實施方式中，係指改善疾病或障礙（即，減慢或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展）。在另一實施方式中，「治療」係指緩解或減輕至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療（treat、treating或treatment）」係指在身體上（例如，可辨別的症狀的穩定化）、在生理上（例如，身體參數的穩定化）或二者調節疾病或障礙。在一個實施方式中，「治療（treat或treating）」係指延遲疾病或障礙的進展。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作。
如本文所用，術語「受試者」係指動物。較佳的是，該動物係哺乳動物。受試者指例如靈長類動物（例如人）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一個較佳的實施方式中，該受試者係人。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則該受試者係「需要」這種治療的或「對其有需要的」。
術語「包含」涵蓋「包括」以及「由……組成」；例如，包含X的組成物可以僅由X組成，或者可以包括另外的，例如X和Y。
本發明之結晶形式可與一種或多種其他治療劑同時、或在其之前或之後投與。本發明之結晶形式可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本發明之化合物組合投與至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在本發明之組合療法中，本發明之結晶形式和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，可以將本發明之結晶形式和其他治療劑一起形成組合療法：(i) 在將組合產物釋放給醫師之前（例如，在包含本發明之結晶形式和其他治療劑的套組（kit）的情況下）；(ii) 在投與之前不久，由醫師自身（或在醫師的指導下）進行；(iii) 在患者自身中，例如在順序投與本發明之結晶形式和其他治療劑期間。
本發明之化合物的合成最初描述於PCT/IB2021/052136（WO 2021/186324）中，其內容藉由引用併入。 化合物 B 的固態化學 XRPD 方法
使用Bruker Advance D8以反射幾何獲得X-射線粉末繞射（XRPD）圖。使用零背景Si平板樣本架分析粉末。所使用的輻射為Cu Kα（λ = 1.5418 Å）。在2°與40°2θ之間測量圖案。 樣本量：5-10 mg 樣本架：零背景Si平板樣本架 XRPD 參數
儀器 Bruker D8 Advance
檢測器 LYNXEYE（1D模式），開角：2.948°，掃描模式：連續掃描
輻射 Cu Kα（0.15418 nm）
單色儀 鎳濾光片
X-射線發生器功率 40 kV、40 mA
測角儀半徑 280 mm
步長 0.0164°（2θ值）
時間/步 0.3秒/步
掃描範圍 2°至40°（2θ值）
掃描時間 約768秒
狹縫 初級：固定的照明的樣本尺寸10 mm；二級：開角 2.2°，軸向索拉（soller）：2.5°
每種形式的 XRPD 中最具特徵的峰以紅色突出顯示並標記為 A 、 B 、 C 、 D 1. 化合物 B 結晶形式的基本表徵和製備實例 1) 化合物 B 琥珀酸鹽的表徵 a. 化合物 B琥珀酸鹽的XRPD圖 （XRPD圖參見圖1，最強峰在以下示出）
索引 角度 d值 相對強度 強度
1 11.93 7.41 9.9%   
2-A 13.26 6.67 100.0% 強
3 13.77 6.42 26.2%   
4 15.12 5.86 11.1%   
5-B 16.99 5.22 32.0% 中等
6 17.39 5.09 12.2%   
7-C 19.92 4.45 91.5% 強
8 20.73 4.28 10.6%   
9 21.06 4.21 19.0%   
10 23.45 3.79 10.5%   
11 24.11 3.69 22.7%   
12 26.37 3.38 9.9%   
13-D 26.66 3.34 68.9% 強
b. 化合物 B 琥珀酸鹽的單位晶胞
在100 K確定 化合物 B變體A的初步實驗晶體結構 （BDI35A）。BDI35A的結構在不對稱單元（Z’ = 1）中含有1個API陽離子和1個琥珀酸氫根陰離子，其中空間群為P2 1。晶體結構資訊在下表中列出。
參數 值
晶系 單斜
空間群 P2 1
晶胞長度（Å） a 12.7585，b 8.298，c 14.715
晶胞角度（°） α 90.0，β 114.804，γ 90.0
晶胞容積（Å 3） 1414.16
c. 化合物 B 琥珀酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖2） d. 化合物 B 琥珀酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖3） e. 化合物 B 琥珀酸鹽的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和19 mg的琥珀酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙酸乙酯。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例2：將約70 mg的 化合物 B和19 mg的琥珀酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的THF。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例3：將約70 mg的 化合物 B和19 mg的琥珀酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙腈/水（95/5，v/v）。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例4：將約20 mg的 化合物 B和5.5 mg的琥珀酸稱入小瓶中，然後添加0.15 mL的甲醇。然後向溶液緩慢添加1.35 mL的IPA。將樣本在室溫下振搖過夜。藉由離心過濾收集固體。
實例5：將約20 mg的 化合物 B和5.5 mg的琥珀酸稱入小瓶中，然後添加0.15 mL的甲醇。然後向溶液中緩慢添加1.35 mL的MIBK。將樣本在室溫下振搖過夜。藉由離心過濾收集固體。
實例6：將約20 mg的 化合物 B和5.5 mg的琥珀酸稱入小瓶中，然後添加0.15 mL的甲醇。然後向溶液中緩慢添加1.35 mL的EA。將樣本在室溫下振搖過夜。藉由離心過濾收集固體。
實例7：將約20 mg的 化合物 B和5.5 mg的琥珀酸稱入小瓶中，然後添加0.15 mL的甲醇。然後向溶液中緩慢添加1.35 mL的MTBE。將樣本在室溫下振搖過夜。藉由離心過濾收集固體。
實例8：向反應器中稱入1.0 g的游離形式（ 化合物 B）和275 mg的琥珀酸，添加5.5 ml的甲醇以在室溫下溶解固體。在室溫下1 h內以300 rpm攪拌的情況下添加50 ml的IPA作為抗溶劑，然後在室溫下攪拌過夜。藉由真空過濾收集固體並且在50°C下乾燥過夜。以75%的產率獲得0.95 g的琥珀酸鹽。
實例9：向反應器中稱入8.0 g的游離形式（ 化合物 B）和2.2 g的琥珀酸，然後添加62.7 mL的MeOH/IPA（9/2，v/v）並且在55°C下以300 rpm用槳攪拌以得到澄清溶液。添加10.6 mL的IPA，並且然後添加50 mg的晶種（0.5%w/w）。在30 min內冷卻至45°C。然後在約5 h內添加184 mL的IPA。以0.2 K/min的速率冷卻至5°C並在5°C下攪拌過夜。在真空下藉由過濾收集固體並且在50C下乾燥2 h。以86%的產率獲得8.72 g的琥珀酸鹽。 2) 化合物 B L- 蘋果酸鹽的表徵 a. 化合物 B L- 蘋果酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖4，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1 12.28° 7.20 Å 20.3%   
2 13.13° 6.74 Å 33.6%   
3-A 13.86° 6.38 Å 59.6% 中等
4 15.04° 5.89 Å 36.6%   
5 15.88° 5.58 Å 34.6%   
6-B 16.91° 5.24 Å 100.0% 強
7 17.52° 5.06 Å 31.4%   
8-C 19.63° 4.52 Å 43.9% 中等
9 20.49° 4.33 Å 37.4%   
10 21.24° 4.18 Å 39.6%   
11-D 23.52° 3.78 Å 86.4% 強
12 26.26° 3.39 Å 35.6%   
13 26.61° 3.35 Å 33.0%   
14 27.76° 3.21 Å 21.0%   
b. 化合物 B L- 蘋果酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖5） c. 化合物 B L- 蘋果酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖6） d. 用於化合物 B L- 蘋果酸鹽的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和22 mg的L-蘋果酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙酸乙酯。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例2：將約20 mg的 化合物 B和6.2 mg的L-蘋果酸稱入小瓶中，然後添加0.15 mL的甲醇。然後向溶液中緩慢添加1.35 mL的MIBK。將樣本在室溫下振搖3天。藉由離心過濾收集固體。
實例3：將約20 mg的 化合物 B和6.2 mg的L-蘋果酸稱入小瓶中，然後添加0.15 mL的甲醇。然後向溶液中緩慢添加1.35 mL的EA。將樣本在室溫下振搖3天。藉由離心過濾收集固體。
實例4：將約20 mg的 化合物 B和6.2 mg的L-蘋果酸稱入小瓶中，然後添加0.15 mL的甲醇。然後向溶液中緩慢添加1.35 mL的MTBE。將樣本在室溫下振搖過夜。藉由離心過濾收集固體。
實例5：稱重2.1 g的游離形式（ 化合物 B）並在60°C下溶解於21 mL的EA溶劑中，呈現渾濁溶液。稱重663.6 mg的L-蘋果酸並在60°C下溶解於21 mL的EA溶劑中，觀察到澄清溶液。藉由使用蠕動泵以0.2 mL/min的添加速率在60°C下將溶解的L-蘋果酸溶液從溶液滴至游離。添加L-蘋果酸溶液之後在系統中呈現凝膠。向混合物中添加晶種並且應用以下溫度曲線。在4 h內從60°C冷卻至20°C（即，0.17°C/min的冷卻速率），在3 h內從20°C加熱至50°C，在5 h內從50°C冷卻至0°C，重複該溫度曲線並且最終在300 rpm的攪拌速率下保持在0°C過夜。過濾出沈澱的固體並且在40°C下乾燥3 h，獲得2.35 g材料（產率=87.2%）。
實例6：向小瓶中稱入1.0 g的游離形式（ 化合物 B）和283 mg的L-蘋果酸，添加3.5 mL的MEOH/EA（4/6，v/v）並且在25下以300 rpm攪拌以得到澄清溶液。向澄清溶液添加1.05 mL的EA。添加5.1 mg（0.5%）的晶種並且再攪拌10 min。然後以0.1 mL/min的速率添加9.45 mL的EA。以0.2 K/min的速率冷卻至5°C並在5°C下攪拌過夜。藉由真空過濾收集固體並且在40°C下在真空下乾燥2 h。以83.4%的產率獲得1.07 g的L-蘋果酸鹽。 3) 化合物 B L- 乳酸鹽的表徵 a. 化合物 B L- 乳酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖7，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 10.50° 8.42 Å 53.4% 中等
2-B 13.37° 6.61 Å 100.0% 強
3 14.62° 6.06 Å 23.5%   
4 16.13° 5.49 Å 19.3%   
5 16.62° 5.33 Å 29.6%   
6-C 18.07° 4.90 Å 52.3% 中等
7 21.25° 4.18 Å 44.0%   
8-D 22.41° 3.96 Å 52.1% 中等
9 22.63° 3.93 Å 28.6%   
10 22.76° 3.90 Å 27.5%   
11 23.79° 3.74 Å 25.5%   
12 26.84° 3.32 Å 21.2%   
13 30.91° 2.89 Å 22.1%   
b. 化合物 B L- 乳酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖8） c. 化合物 B L- 乳酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖9） d. 用於化合物 B L- 乳酸鹽的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和15 mg的L-乳酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙酸乙酯。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例2：將約70 mg的 化合物 B和15 mg的L-乳酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的THF。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例3：將約70 mg的 化合物 B和15 mg的L-乳酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙腈/水（95/5，v/v）。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。獲得澄清溶液並且在室溫下蒸發至乾。收集固體並在40°C下乾燥2 h。
實例4：稱重2.1 g的游離形式（ 化合物 B）並在60°C下溶解於21 mL的EA溶劑中，呈現渾濁溶液。稱重445.8 mg的L-乳酸並在60°C下溶解於21 mL的EA溶劑中，觀察到澄清溶液。在60°C下將游離形式溶液滴至溶解的L-乳酸溶液中。在添加L-乳酸溶液後呈現出懸浮液。向混合物中添加晶種並且應用以下溫度曲線。在4 h內從60°C冷卻至20°C（即，0.17°C/min的冷卻速率），在3 h內從20°C加熱至50°C，在5 h內從50°C冷卻至0°C，重複該溫度曲線並且最終在300 rpm的攪拌速率下保持在0°C過夜。過濾出沈澱的固體並且在40°C下乾燥3 h，獲得2.15 g材料（產率 = 86%）。 4) 化合物 B 苯甲酸鹽的表徵 a. 苯甲酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖10，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 5.47° 16.15 Å 26.5% 中等
2 8.71° 10.15 Å 15.2%   
3 10.30° 8.58 Å 24.0%   
4-B 10.92° 8.09 Å 100.0% 強
5 12.01° 7.36 Å 17.3%   
6-C 12.24° 7.23 Å 50.8% 中等
7 13.79° 6.41 Å 14.2%   
8 14.51° 6.10 Å 19.0%   
9 20.50° 4.33 Å 25.0%   
10-D 21.87° 4.06 Å 59.6% 中等
11 23.23° 3.83 Å 29.6%   
12 29.19° 3.06 Å 19.8%   
13 31.06° 2.88 Å 16.1%   
b. 化合物 B 苯甲酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖11） c. 化合物 B 苯甲酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖12） d. 化合物 B 苯甲酸鹽的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和20 mg的苯甲酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙酸乙酯。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例2：將約70 mg的 化合物 B和20 mg的苯甲酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙腈/水（95/5，v/v）。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。 5) 化合物 B 麩胺酸鹽的表徵 a. 化合物 B 麩胺酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖13，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 13.33° 6.64 Å 69.2% 強
2 13.77° 6.42 Å 20.2%   
3-B 14.96° 5.92 Å 81.2% 強
4 18.02° 4.92 Å 38.4%   
5 18.40° 4.82 Å 20.0%   
6-C 20.02° 4.43 Å 100.0% 強
7 21.15° 4.20 Å 45.3%   
8 23.69° 3.75 Å 30.2%   
9 24.02° 3.70 Å 70.3% 強
10 24.79° 3.59 Å 54.2%   
11-D 26.77° 3.33 Å 79.8% 強
b. 化合物 B 麩胺酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖14） c. 化合物 B 麩胺酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖15） d. 化合物 B 麩胺酸鹽的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和22 mg的麩胺酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙酸乙酯。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例2：將約70 mg的 化合物 B和22 mg的麩胺酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙腈/水（95/5，v/v）。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。獲得澄清溶液並且在室溫下蒸發至乾。收集固體並在40°C下乾燥2 h。 6) 化合物 B 馬來酸鹽的表徵 a. 化合物 B 馬來酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖16，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 12.80° 6.91 Å 62.4% 強
2 14.22° 6.22 Å 30.5%   
3-B 14.57° 6.07 Å 100.0% 強
4 15.35° 5.77 Å 20.9%   
5-C 16.11° 5.50 Å 50.4% 中等
6-D 17.71° 5.00 Å 64.5% 強
7 21.38° 4.15 Å 38.4%   
8 22.92° 3.88 Å 21.5%   
9 23.88° 3.72 Å 28.4%   
10 24.39° 3.65 Å 37.1%   
11 25.51° 3.49 Å 25.5%   
12 28.61° 3.12 Å 39.7%   
b. 化合物 B 馬來酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖17） c. 化合物 B 馬來酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖18） d. 化合物 B 馬來酸鹽的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和19 mg的馬來酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的EA。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例2：將約70 mg的 化合物 B和19 mg的馬來酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的THF。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例3：將約70 mg的 化合物 B和19 mg的馬來酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的乙腈/水（95/5，v/v）。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。獲得澄清溶液並且在室溫下蒸發至乾。收集固體並在40°C下乾燥2 h。 7) 化合物 B 丙二酸鹽類型 I 的表徵 a. 丙二酸鹽類型 I 的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖19，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 9.68° 9.13 Å 11.1% 中等
2-B 13.90° 6.37 Å 100.0% 強
3 14.31° 6.18 Å 7.9%   
4 15.20° 5.83 Å 8.3%   
5 17.28° 5.13 Å 17.4%   
6 18.29° 4.85 Å 8.2%   
7-C 21.20° 4.19 Å 45.8% 強
8-D 21.94° 4.05 Å 30.7% 中等
9 22.23° 4.00 Å 8.4%   
10 23.63° 3.76 Å 7.0%   
11 24.07° 3.70 Å 12.3%   
12 28.07° 3.18 Å 9.8%   
13 29.17° 3.06 Å 6.6%   
b. 化合物 B 丙二酸鹽類型 I 的 DSC 熱分析圖（參見圖20） c. 化合物 B 丙二酸鹽類型 I 的 TGA 熱分析圖（參見圖21） d. 化合物 B 丙二酸鹽類型 I 的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和17 mg的丙二酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的EA。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。 8) 化合物 B 丙二酸鹽類型 II 的表徵 a. 丙二酸鹽類型 II 的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖22，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 12.25° 7.22 Å 100.0% 強
2 14.01° 6.32 Å 8.2%   
3 17.23° 5.14 Å 7.8%   
4 17.59° 5.04 Å 9.0%   
5-B 17.91° 4.95 Å 20.3% 中等
6-C 19.28° 4.60 Å 32.7% 中等
7 20.55° 4.32 Å 6.5%   
8 22.53° 3.94 Å 10.6%   
9 22.89° 3.88 Å 16.8%   
10 23.42° 3.80 Å 9.3%   
11-D 24.08° 3.69 Å 32.4% 中等
12 24.59° 3.62 Å 24.1%   
13 27.45° 3.25 Å 9.4%   
b. 化合物 B 丙二酸鹽類型 II 的 DSC 熱分析圖（參見圖23） c. 化合物 B 丙二酸鹽類型 II 的 TGA 熱分析圖（參見圖24） d. 化合物 B 丙二酸鹽類型 II 的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B和17 mg的丙二酸稱入小瓶中，然後添加1 mL的THF。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。 9) 化合物 B 甲磺酸鹽的表徵 a. 化合物 B 甲磺酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖25，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1 12.99° 6.81 Å 84.4%   
2-A 13.76° 6.43 Å 66.6% 強
3-B 15.78° 5.61 Å 100.0% 強
4-C 16.46° 5.38 Å 69.8% 強
5 16.91° 5.24 Å 77.9%   
6 17.42° 5.09 Å 90.8%   
7-D 18.18° 4.88 Å 66.4% 強
8 18.99° 4.67 Å 45.8%   
9 20.40° 4.35 Å 63.9%   
10 21.13° 4.20 Å 50.9%   
11 22.42° 3.96 Å 52.2%   
12 23.32° 3.81 Å 89.6%   
13 23.57° 3.77 Å 47.7%   
b. 化合物 B 甲磺酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖26） c. 化合物 B 甲磺酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖27） d. 化合物 B 甲磺酸鹽的製備方法
實例1：將約70 mg的 化合物 B稱入小瓶中，並且添加1 mL的EA。然後，添加約11 uL的甲磺酸。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例2： 將約70 mg的 化合物 B稱入小瓶中，並且添加1 mL的THF。然後，添加約11 uL的甲磺酸。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。藉由離心過濾收集固體，並在40°C下乾燥2 h。
實例3：將約70 mg的 化合物 B稱入小瓶中，並添加1 mL的乙腈/水（95/5，v/v）。然後，添加約11 uL的甲磺酸。將樣本在50°C下攪拌約2-4小時，然後在室溫下攪拌過夜。獲得澄清溶液並且在室溫下蒸發至乾。收集固體並在40°C下乾燥2 h。 10) 化合物 B 游離形式 2- 甲基 -2- 丁醇溶劑化物的表徵 a. 化合物 B 游離形式 2- 甲基 -2- 丁醇溶劑化物的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖28，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 5.58° 15.83 Å 100.0% 強
2 7.44° 11.87 Å 27.1%   
3-B 9.66° 9.15 Å 52.6% 中等
4 10.85° 8.15 Å 19.7%   
5 11.31° 7.82 Å 19.3%   
6 13.79° 6.42 Å 17.3%   
7 14.76° 6.00 Å 23.9%   
8-C 15.56° 5.69 Å 47.2% 中等
9 17.76° 4.99 Å 20.9%   
10-D 19.44° 4.56 Å 38.0%   
11 22.42° 3.96 Å 41.7% 中等
12 25.71° 3.46 Å 22.8%   
13 26.18° 3.40 Å 20.5%   
b. 化合物 B 游離形式 2- 甲基 -2- 丁醇溶劑化物的 DSC 熱分析圖（參見圖29） c. 化合物 B 游離形式 2- 甲基 -2- 丁醇溶劑化物的 TGA 熱分析圖（參見圖30） d. 用於化合物 B 的 2- 甲基 -2- 丁醇溶劑化物的製備方法
實例1： 向小瓶中稱入40 mg的游離形式（ 化合物 B），添加0.2 mL的2-甲基-2-丁醇並且在25C下攪拌4週。藉由離心過濾收集固體並在室溫下乾燥。
實例2：稱重1 g的 化合物 B並添加至5 mL的2M2B中，添加晶種並在室溫下漿化5小時。過濾出固體並用5 mL的2M2B洗滌，然後在環境條件下乾燥過夜，隨後在40攝氏度下乾燥0.5 h。 化合物 B 穩定性數據
測試條件 物理形式
化合物 游離形式，無定形 琥珀酸鹽 L- 蘋果酸鹽 L- 乳酸鹽
初始純度（ % ） 99.89 99.92 99.84 99.83
DP[%] CL DP[%] CL DP[%] CL DP[%] CL
固態， 2 週 80°C/11%RH
散裝（HPLC） 13.00 C 0.08 A 0.46 A 0.31 A
散裝（XRPD） 凝膠狀 C 無變化 A 無變化 A 無變化 A
固態， 2 週 80°C/75%RH
散裝（HPLC） 14.88 C 0.17 A 2.84 A 2.11 A
散裝（XRPD） 凝膠狀 C 無變化 A 無變化 A 無變化 A
固態， 2 週 50°C/75%RH
散裝（HPLC） 4.84 A 0.09 A 0.33 A 0.33 A
散裝（XRPD） 凝膠狀 A 無變化 A 無變化 A 無變化 A
氙光（ 1200 kLuxh ， 25°C ）
散裝透明石英小瓶（HPLC） 2.74 C 2.38 B 1.53 B 0.38 B
散裝透明石英小瓶（XRPD） 無變化 C 無變化 B 無變化 B 無變化 B
散裝琥珀色小瓶（HPLC） 0.19 A 0.13 A 0.16 A 0.17 A
散裝琥珀色小瓶（XRPD） 無變化 A 無變化 A 無變化 A 無變化 A
賦形劑相容性， 2 週 50°C/ 密閉的
在HPMC粉末中1% 2.02 A 0.17 A 0.36 A 0.33 A
在HGC粉末中1% 1.87 A 0.15 A 0.24 A 0.22 A
賦形劑相容性， 2 週 50°C/75 %RH
在HPMC粉末中1% 4.33 A 0.99 A 2.65 A 0.42 A
在HGC粉末中1% 2.50 A 0.25 A 1.32 A 0.44 A
降解產物（ DP ）和顏色（ CL ）↓   懸浮液                *     應力測試後的澄清溶液 -   未進行測試        A    無變化 B  輕微變色           C    中等變色 D  強變色
藉由HPLC分析DP。它們是以面積- %產物或相對外標來進行計算的。 HPMC = 羥丙基甲基纖維素 HGC = 硬明膠膠囊 化合物 B 溶解度數據
參數 物理形式
化合物 游離形式，無定形 琥珀酸鹽 L- 蘋果酸鹽 L- 乳酸鹽
溶解度（在 25°C 下平衡 24 h 後以 mg/mL 計，目標濃度 2 mg/mL ，最終 pH 和固 體 殘餘物的 XRPD ，如果需要的話使用 0.45 µm PVDF （聚偏二氟乙烯）膜用於分離，定量限 = 0.0003 mg/mL ）
溶解度 [pH] XRPD 溶解度 [pH] XRPD 溶解度 [pH] XRPD 溶解度 [pH] XRPD
pH 1.2，100 mM HCl ＞ 2 [1.16] - ＞ 2 [1.17] - ＞ 2 [1.12] - ＞ 2 [1.12] -
pH 3.0，50 mM檸檬酸鹽緩衝液 ＞ 2 [3.08] - ＞ 2 [3.09] - ＞ 2 [3.04] - ＞ 2 [3.06] -
pH 4.7，50 mM乙酸鹽緩衝液 ＞ 2 [4.84] - ＞ 2 [4.70] - ＞ 2 [4.62] - ＞ 2 [4.70] -
pH 6.8，50 mM磷酸鹽緩衝液 ＞ 2 [6.90] - ＞ 2 [6.64] - ＞ 2 [6.59] - ＞ 2 [6.79] -
pH 6.8，具有50 mM牛磺膽酸鈉的50 mM磷酸鹽緩衝液 ＞ 2 [6.72] - ＞ 2 [6.43] - ＞ 2 [6.43] - ＞ 2 [6.58] -
水 0.07 [8.78] 無變化 ＞ 2 [4.97] - ＞ 2 [4.34] - ＞ 2 [7.03] -
空白FaSSIF 1.49 [7.36] 無變化 ＞ 2 [6.06] - ＞2 [6.04] - ＞ 2 [6.53] -
SGF pH 2.0 ＞ 2 [2.22] - ＞ 2 [2.20] - ＞ 2 [2.17] - ＞ 2 [2.24] -
FaSSIF V2 pH 6.5 1.15 [7.19] 無變化 ＞ 2 [6.06] - ＞ 2 [5.95] - ＞ 2 [6.48] -
FeSSIF V2 pH 5.8 ＞ 2 [6.01] - ＞ 2 [5.72] - ＞ 2 [5.74] - ＞ 2 [5.79] -
FaSSIF = 禁食狀態模擬腸液 FeSSIF = 進食狀態模擬腸液 化合物B的其他特性
參數 化合物 B 的物理形式
化合物 B 游離形式，無定形 琥珀酸鹽 L- 蘋果酸鹽 L- 乳酸鹽
熱特性 如以下
熔化起始/玻璃化轉變[°C] Tg = 82.9 200.3 195.5 207.1
XRPD 無定形 高結晶度 高結晶度 高結晶度
加熱和冷卻之後
DSC，玻璃化轉變[°C] N.A. Tg=115.3 Tg=126.6 Tg=96.4
ΔC p[J/(K·g]) N.A. 0.38 0.41 0.44
吸濕性 如以下
乾燥失重 藉由TGA 在233°C下1.30% 在205°C下0.56% 在200°C下0.81% 在200°C下0.92%
在 92% RH 下 1 天後
乾燥失重 藉由TGA 在233°C下2.14% 在205°C下0.67% 在200°C下0.83% 在200°C下1.18%
XRPD - - - 無變化
在 80% RH 下 1 天後
乾燥失重 藉由TGA - - - 在200°C下1.08%
XRPD - - - 無變化
- 未進行測試 選擇琥珀酸鹽的簡要概述
選擇琥珀酸鹽係由於其在抗衡離子、高結晶度、散裝穩定性、吸濕性、形態、以及加工可行性方面的優勢。 化合物 A 的固態化學 1. XRPD 方法
使用Bruker Advance D8以反射幾何獲得X-射線粉末繞射（XRPD）圖。使用零背景Si平板樣本架分析粉末。輻射為Cu Kα（λ = 1.5418 Å）。在2°與40°2θ之間測量圖案。 樣本量：5-10 mg 樣本架：零背景Si平板樣本架 XRPD 參數
儀器 Bruker D8 Advance
檢測器 LYNXEYE（1D模式），開角：2.948°，掃描模式：連續掃描
輻射 CuKα（0.15418 nm）
單色儀 鎳濾光片
X-射線發生器功率 40 kV、40 mA
測角儀半徑 280 mm
步長 0.0164°（2θ值）
時間/步 0.3秒/步
掃描範圍 2°至40°（2θ值）
掃描時間 約768秒
狹縫 初級：固定的照明的樣本尺寸10 mm；二級：開角 2.2°，軸向索拉（soller）：2.5°
每種形式的XRPD中最具特徵的峰以紅色突出顯示並標記為A、B、C、D。 2. 化合物 A 結晶形式的基本表徵和製備實例 1) 化合物 A 變體 A 的表徵a. 化合物 A 變體 A 的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖31，最強峰在以下示出）
索引 角度 d值 相對強度 強度
1-A 7.00° 12.61901 Å 35.1% 中等
2-B 9.21° 9.59895 Å 100.0% 強
3-C 10.98° 8.05391 Å 12.5% 中等
4 16.06° 5.51436 Å 17.6%   
5 17.24° 5.13948 Å 18.5%   
6 17.82° 4.97295 Å 20.0%   
7 19.25° 4.60670 Å 22.9%   
8-D 21.80° 4.07353 Å 43.3% 中等
9 22.84° 3.88960 Å 23.7%   
10 24.69° 3.60279 Å 15.7%   
b. 化合物 A 變體 A 的 DSC 熱分析圖（參見圖32） c. 化合物 A 變體 A 的 TGA 熱分析圖（參見圖33） d. 化合物 A 變體 A 的製備方法
實例1：將約53 mg的 化合物 A（無定形）稱入小瓶中，然後添加0.4 mL的丙酮並且在室溫下以450 rpm混合1 h。然後過濾出固體並在40攝氏度下真空下乾燥2小時。
實例2：將約53 mg的 化合物 A（無定形）稱入小瓶中，然後添加0.4 mL的乙腈並且在室溫下以450 rpm混合1 h。然後過濾出固體並在40攝氏度下真空下乾燥2小時。
實例3：在40°C下將約3 g的 化合物 A無定形游離形式添加至200 mL的ACN/水 = 1/1中，將混合物以600 rpm攪拌約6小時，然後在6小時內冷卻至10°C並且保持攪拌過夜。將獲得的固體在50°C下在20 mL的EtOH/水 = 1/9中再平衡約6小時，然後在6小時內逐漸冷卻至10°C並攪拌過夜。藉由抽濾分離固體，並在50°C下真空下乾燥過夜。
實例4：將約18 g 化合物 A無定形游離形式稱入結晶器中。添加200 mL的ACN/水=1/9（v/v）。將混合物在40°C下以150 rpm攪拌約6小時，然後逐漸冷卻至室溫並攪拌過夜。藉由過濾將固體分離並且隨後在50°C下真空下乾燥過夜。獲得約17.2 g的白色固體。 2) 化合物 A 4- 羥基苯甲酸鹽的表徵 a. 化合物 A 4- 羥基苯甲酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖34，最強峰在以下示出）
索引 角度 d值 相對強度 強度
1 9.28° 9.52101 Å 31.8%   
2-A 10.98° 8.05431 Å 100.0% 強
3-B 11.78° 7.50517 Å 72.6% 強
4 15.00° 5.90230 Å 25.4%   
5 15.71° 5.63573 Å 36.6%   
6-C 16.79° 5.27514 Å 50.6% 中等
7 18.57° 4.77480 Å 31.7%   
8-D 20.00° 4.43664 Å 67.5% 中等
9 22.02° 4.03389 Å 68.1%   
10 24.09° 3.69064 Å 32.8%   
11 24.98° 3.56219 Å 32.9%   
b. 化合物 A 4- 羥基苯甲酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖35） c. 化合物 A 4- 羥基苯甲酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖36） d. 用於化合物 A 4- 羥基苯甲酸鹽的製備方法
實例1：將約53 mg的 化合物 A（無定形）和1當量莫耳質量的4-羥基苯甲酸稱入小瓶中，然後添加0.5 mL的三級丁基甲基醚並且在50°C下混合約2小時。然後將樣本冷卻至25°C並繼續漿化過夜。收集固體並在0.2 mL的四氫呋喃中重新懸浮，然後添加0.2 mL的庚烷並將混合物在25°C下漿化3天。藉由離心過濾獲得固體。
實例2：將約53 mg的 化合物 A（無定形）和1當量莫耳質量的4-羥基苯甲酸稱入小瓶中，然後添加0.5 mL的乙酸乙酯/庚烷（v/v，1/1）並且在50°C下混合約2小時。然後將樣本冷卻至25°C並繼續漿化過夜。將樣本蒸發至乾，然後添加0.2 mL的丙酮和0.5 mL的庚烷，並將混合物在25°C下漿化3天。藉由離心過濾獲得固體。
實例3：將約212 mg的 化合物 A游離形式和1當量莫耳質量的4-羥基苯甲酸稱入小瓶中。添加1 mL的THF，並且獲得澄清溶液。然後緩慢添加2 mL的庚烷。形成凝膠狀的樣本，添加少許晶種並且漿化過夜。過濾出獲得的固體並在40°C下真空下乾燥3小時。
實例4：將約212 mg的 化合物 A游離形式和1當量莫耳質量的4-羥基苯甲酸稱入小瓶中。添加1.2 mL的丙酮。首先獲得澄清溶液，然後在數分鐘的漿化後沈澱出一些固體。過濾出獲得的固體並在40°C下真空下乾燥3小時。
實例5：將約2.12 g的 化合物 A游離形式和1當量莫耳質量的4-羥基苯甲酸稱入小瓶中。添加10 mL的丙酮，並且首先獲得澄清溶液，然後在數分鐘的漿化後沈澱出一些固體。過濾出獲得的固體並在50°C下真空下乾燥過夜。
實例6：將約2.1 g 化合物 A無定形游離形式和552 mg的4-羥基苯甲酸稱重並添加至結晶器中。然後添加15 mL的乙醇。在45°C下獲得澄清溶液。並且將溶液逐漸冷卻至40°C並添加晶種。將混合物在6小時內冷卻至40°C並攪拌過夜。藉由過濾將固體分離並且隨後在50°C下真空下乾燥約4小時。獲得約1.2 g的白色固體。 3) 化合物 A 3,4- 二羥基苯甲酸鹽的表徵 a. 化合物 A 3,4- 二羥基苯甲酸鹽的 XRPD 圖（XRPD圖參見圖37，最強峰在以下示出）
索引 角度 d 值 相對強度 強度
1-A 10.48° 8.43768 Å 63.7% 中等
2-B 11.75° 7.52656 Å 100.0% 強
3 14.62° 6.05531 Å 31.3%   
4 14.79° 5.98582 Å 31.1%   
5 15.16° 5.83971 Å 32.2%   
6-C 16.27° 5.44296 Å 37.3% 中等
7 19.04° 4.65631 Å 44.5%   
8-D 19.70° 4.50180 Å 94.7% 強
9 23.41° 3.79688 Å 30.8%   
10 24.18° 3.67776 Å 59.4%   
b. 化合物 A 3,4- 二羥基苯甲酸鹽的 DSC 熱分析圖（參見圖38） c. 化合物 A 3,4- 二羥基苯甲酸鹽的 TGA 熱分析圖（參見圖39） d. 用於化合物 A 3,4- 二羥基苯甲酸鹽的製備方法
實例1：將約53 mg的 化合物 A（無定形）和1當量莫耳質量的3,4-二羥基苯甲酸稱入小瓶中，然後添加0.5 mL的丙酮並且在50°C下混合約2小時。然後將樣本冷卻至25°C並繼續漿化過夜。藉由離心過濾獲得固體。
實例2：將約53 mg的 化合物 A（無定形）和1當量莫耳質量的3,4-二羥基苯甲酸稱入小瓶中，然後添加0.5 mL的乙腈並且在50°C下混合約2小時。然後將樣本冷卻至25°C並繼續漿化過夜。藉由離心過濾獲得固體。
實例3：將約1 mg的 化合物 A游離形式和1當量莫耳質量的3,4-二羥基苯甲酸稱入20 ml的小瓶中。然後添加8 mL的丙酮並在50°C下以450 rpm混合接近1小時。首先獲得澄清溶液。將一些晶種添加至溶液中，並且在1小時平衡後沈澱出一些固體。然後將樣本冷卻至25°C並繼續漿化過夜。獲得約1 g的白色固體。 化合物 A 穩定性數據
測試條件 物理形式
游離形式變體 A 游離形式無定形 4- 羥基苯甲酸鹽
批次或樣本 ID 化合物 A - 化合物 A - 化合物 A - ）
初始純度（ % ） 99.3 白色 99.3 白色 99.9 白色
DP[%] CL DP[%] CL DP[%] CL
固態， 2 週 80°C/11%RH
散裝（HPLC） 1.4 A 5.5 A 0.2 A
散裝（XRPD） 無變化 無變化 無變化
固態， 2 週 80°C/75%RH
散裝（HPLC） 12.6 凝膠 15.3 凝膠 1.5 A
散裝（XRPD） 凝膠 凝膠 無變化
固態， 2 週 50°C/75%RH
散裝（HPLC） 1.3 A 2.1 A 0.2 A
散裝（XRPD） 無變化 無變化 無變化
氙光（ 1200 kLuxh ， 25°C ）
散裝透明小瓶（HPLC） 4.1 B 7.4 B 0.2 A
散裝透明小瓶（XPRD） 無變化 無變化 無變化
散裝琥珀色小瓶（HPLC） 1.0 A 1.0 A 0.2 A
散裝琥珀色小瓶（XRPD） 無變化 無變化 無變化
賦形劑相容性， 2 週 70°C/11%RH
在混合物1中1% 1.3 A - - 0.4 A
在混合物2中1% 1.2 A - - 0.1 A
在混合物3中1% 1.1 A - - 0.2 A
HGC膠囊粉末 1.2 A - - 0.3 A
HPMC膠囊粉末 1.5 A - - 0.6 A
賦形劑相容性， 2 週 70°C/75%RH
在混合物1中1% 6.1 凝膠 - - 3.6 A
在混合物2中1% 7.8 凝膠 - - 2.3 A
在混合物3中1% 11.8 凝膠 - - 1.5 A
HPC膠囊粉末 3.3 凝膠 - - 1.3 A
HPMC膠囊粉末 6.6 凝膠 - - 3.1 A
賦形劑相容性， 2 週 50°C/75%RH
在混合物1中1% 1.4 A - - 0.3 A
在混合物2中1% 2.5 A - - 0.2 A
在混合物3中1% 1.4 A - - 0.2 A
HGC膠囊粉末 1.2 A - - 0.3 A
HPMC膠囊粉末 1.7 A - - 0.6 A
降解產物（ DP ）和顏色（ CL ）↓   懸浮液                *     應力測試後的澄清溶液 -   未進行測試        A    無變化 B  輕微變色           C    中等變色 D  強變色
藉由HPLC分析DP。它們是以面積- %產物或相對外標來進行計算的。 HPMC = 羥丙基甲基纖維素 HGC = 硬明膠膠囊 化合物 A 溶解度數據
參數 物理形式
   游離形式變體 A 游離形式無定形 4- 羥基苯甲酸鹽
批次或樣本 ID 化合物 A - 化合物 A - 化合物 A
溶解度（在 25°C 下平衡 24 h 後以 mg/mL 計，目標濃度 20 mg/10 mL ，最終 pH 和固 體 殘餘物的 XRPD ，如果需要的話使用 0.45 µm PVDF 膜用於分離）
溶解度（ pH ） XRPD 溶解度（ pH ） XRPD 溶解度（ pH ） XRPD
pH 1.2，100 mM HCl ＞2，（1.16） // ＞2，（1.19） // ＞2，（1.18） //
pH 3.0，50 mM檸檬酸鹽緩衝液 ＞2，（3.10） // ＞2，（3.13） // ＞2，（3.12） //
pH 4.7，50 mM乙酸鹽緩衝液 ＞2，（4.86） // ＞2，（4.89） // ＞2，（4.78） //
pH 6.8，50 mM磷酸鹽緩衝液 ＞2，（6.95） // ＞2，（6.97） // ＞2，（6.75） //
pH 6.8，具有50 mM牛磺膽酸鈉的50 mM磷酸鹽緩衝液 ＞2，（6.91） // ＞2，（6.87） // ＞2，（6.72） //
SGF pH 2.0 ＞2，（2.39） // ＞2，（2.37） // ＞2，（2.36） //
FaSSIF V2 pH 6.5 約2，（8.07） // ＞2，（7.98） // ＞2，（6.55） //
FeSSIF V2 pH 5.8 ＞2，（5.98） // ＞2，（5.93） // ＞2，（5.86） //
水 0.27，（9.12） 無變化 0.28，（9.26） 無變化 ＞2，（7.66） //
說明    「-」： 沒有進行 「//」： 由於物質在介質中過於可溶而沒有進行 化合物 A 的特性
參數 化合物 A 的物理形式
游離形式變體 A 游離形式無定形 4- 羥基苯甲酸鹽
熱特性
           
•     XRPD（結晶度） 高 無定形 高
加熱和冷卻之後-
•     DSC Tg = 95.6°C - 熔化/分解
吸濕性
•     藉由TGA獲得的乾燥失重[%] 0.4%（110°C） 1.1%（119°C） 0.5%（200°C）
在92% RH下1天後
•     藉由TGA獲得的乾燥失重[%] 1.0%（110°C） 2.5%（119°C） 0.7%（200°C）
•     XRPD 無變化 無變化 無變化
在80% RH下1天後
•     藉由TGA獲得的乾燥失重[%] 0.7%（110°C） 2.0%（119°C） 0.6%（200°C）
•     XRPD 無變化 無變化 無變化
-   未進行測試 選擇游離形式的簡要概述
選擇游離形式（也稱為「變體A」）用於開發係因為它在結晶度、溶解度、穩定性和多晶型行為方面顯示出優異的特性。另外，由於不存在抗衡離子，因此沒有與抗衡離子選擇相關的安全性問題。
4-羥基苯甲酸鹽也在結晶度、溶解度、穩定性和多晶型行為方面具有優異的特性。然而，沒有選擇它來開發係因為沒有足夠的與抗衡離子相關的安全性數據。
無
[圖1]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的琥珀酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖2]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的琥珀酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 200.0°C（分解時熔化）
[圖3]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的琥珀酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與200°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.45%
[圖4]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的L-蘋果酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖5]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的L-蘋果酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 195.4°C（分解時熔化）
[圖6]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的L-蘋果酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與200°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.81%
[圖7]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的L-乳酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖8]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的L-乳酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 207.1°C（分解時熔化）
[圖9]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的L-乳酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與200°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.91%
[圖10]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的苯甲酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖11]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的苯甲酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 166.8°C（分解時熔化）
[圖12]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的苯甲酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與170°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.72%
[圖13]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的麩胺酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖14]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的麩胺酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 26°C（脫水）和T 起始= 158.6°C（熔化）
[圖15]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的麩胺酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與135°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 1.45%
[圖16]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的蘋果酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖17]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的蘋果酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 204.0°C（分解時熔化）
[圖18]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的蘋果酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與200°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.60%
[圖19]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的丙二酸鹽（類型I）之X-射線粉末繞射圖。
[圖20]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的丙二酸鹽（類型I）之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器進行差示掃描量熱法。將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 186.6°C（分解時熔化）
[圖21]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的丙二酸鹽（類型I）之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與182°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.51%
[圖22]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的丙二酸鹽（類型II）之X-射線粉末繞射圖。
[圖23]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的丙二酸鹽（類型II）之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器進行差示掃描量熱法。將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 122.2°C（熔化並且去溶劑化）
[圖24]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的丙二酸鹽（類型II）的熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與200°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 類型II：乾燥失重：LoD = 26.7%
[圖25]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的甲磺酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖26]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的甲磺酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 22°C（脫水）和T 起始= 267.9°C（熔化）
[圖27]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的甲磺酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與100°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.34%
[圖28]係在室溫下 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的游離形式（2-甲基-2-丁醇溶劑化物）之X-射線粉末繞射圖。
[圖29]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的游離形式（2-甲基-2-丁醇溶劑化物）之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 68°C（熔化並且去溶劑化）
[圖30]係 化合物 B（2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺）的游離形式（2-甲基-2-丁醇溶劑化物）之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在30°C與100°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 5.91%
[圖31]係在室溫下 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的「變體A」游離形式之X-射線粉末繞射圖。
[圖32]係 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的「變體A」游離形式之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 117.5°C（熔化）
[圖33]係 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的「變體A」游離形式之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在27°C與110°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.38%
[圖34]係在室溫下 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的4-羥基苯甲酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖35]係 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的4-羥基苯甲酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 216.7°C（隨分解熔化）
[圖36]係 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的4-羥基苯甲酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在27°C與110°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 0.46%
[圖37]係在室溫下 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的3,4-二羥基苯甲酸鹽之X-射線粉末繞射圖。
[圖38]係 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的3,4-二羥基苯甲酸鹽之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。使用TA Discovery DSC儀器，針對每種結晶形式進行差示掃描量熱法。對於每次分析，將1-3 mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在0°C與300°C之間的溫度範圍內加熱速率為10°C/min。按攝氏度（°C）報告溫度並且按焦耳/克（J/g）報告焓。圖如下示出吸熱峰。評價吸熱熔融峰（熔點）的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約 ± 1°C內，並且可以在約 ± 5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。 熔融吸熱：T 起始= 29°C（脫水）和T 起始= 216.5°C（隨分解熔化）
[圖39]係 化合物 A（4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺）的3,4-二羥基苯甲酸鹽之熱重量分析（TGA）圖。使用TA Discovery TGA儀器獲得TGA曲線。對於每次分析，將2-10 mg樣本置於鋁坩堝中並用針孔蓋封閉。在30°C-300°C之間以10°C/min的加熱速率測量TGA曲線。在26°C與80°C之間計算LoD（乾燥失重）。針對測量的樣本溫度，繪製重量損失。按攝氏度（°C）報告溫度，並且按%報告重量損失。 乾燥失重：LoD = 1.63%
應理解，由於例如儀器變化（包括儀器之間的差異），在X-射線粉末繞射譜或X-射線粉末繞射圖中以2θ度（°2θ）量度的值中存在固有可變性。同樣，應理解，在XRPD峰測量值中存在最高達 ± 0.2 °2θ的變異性，然而此類峰值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。還應理解，由於例如樣本製備和/或儲存和/或環境條件，來自XRPD實驗和DSC/TGA實驗的其他測量值（諸如相對強度和水含量）可能變化，然而該等測量值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。
無

Claims (75)

  1. 一種2-((2S,3S,4S)-5-氯-6-氟-3-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-2-苯基-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺（ 化合物 B）或其藥學上可接受的溶劑化物和/或鹽的結晶形式。
  2. 一種4-((2S,4S)-5-氯-6-氟-2-苯基-2-((S)-吡咯啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-N-甲基菸醯胺（ 化合物 A）或其藥學上可接受的溶劑化物和/或鹽的結晶形式。
  3. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈琥珀酸鹽的形式。
  4. 如請求項3所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 11.93° ± 0.2° 13.26° ± 0.2° 13.77° ± 0.2° 15.12° ± 0.2° 16.99° ± 0.2° 17.39° ± 0.2° 19.92° ± 0.2° 20.73° ± 0.2° 21.06° ± 0.2° 23.45° ± 0.2° 24.11° ± 0.2° 26.37° ± 0.2° 26.66° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.26° ± 0.2°、16.99° ± 0.2°、19.92° ± 0.2°和26.66° ± 0.2°處的峰。
  5. 如請求項3或請求項4所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖1中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  6. 如請求項3至5中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖2中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  7. 如請求項3至6中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖3中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  8. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈蘋果酸鹽的形式。
  9. 如請求項8所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如13個或更多個、例如所有14個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 12.28° ± 0.2° 13.13° ± 0.2° 13.86° ± 0.2° 15.04° ± 0.2° 15.88° ± 0.2° 16.91° ± 0.2° 17.52° ± 0.2° 19.63° ± 0.2° 20.49° ± 0.2° 21.24° ± 0.2° 23.52° ± 0.2° 26.26° ± 0.2° 26.61° ± 0.2° 27.76° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.86° ± 0.2°、16.91° ± 0.2°、19.63° ± 0.2°和23.52° ± 0.2°處的峰。
  10. 如請求項8或請求項9所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖4中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  11. 如請求項8至10中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖5中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  12. 如請求項8至11中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖6中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  13. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈乳酸鹽的形式。
  14. 如請求項13所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 10.50° ± 0.2° 13.37° ± 0.2° 14.62° ± 0.2° 16.13° ± 0.2° 16.62° ± 0.2° 18.07° ± 0.2° 21.25° ± 0.2° 22.41° ± 0.2° 22.63° ± 0.2° 22.76° ± 0.2° 23.79° ± 0.2° 26.84° ± 0.2° 30.91° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在10.50° ± 0.2°、13.37° ± 0.2°、18.07° ± 0.2°和22.41° ± 0.2°處的峰。
  15. 如請求項13或請求項14所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖7中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  16. 如請求項13至15中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖8中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  17. 如請求項13至16中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖9中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  18. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈苯甲酸鹽的形式。
  19. 如請求項18所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 5.47° ± 0.2° 8.71° ± 0.2° 10.30° ± 0.2° 10.92° ± 0.2° 12.01° ± 0.2° 12.24° ± 0.2° 13.79° ± 0.2° 14.51° ± 0.2° 20.50° ± 0.2° 21.87° ± 0.2° 23.23° ± 0.2° 29.19° ± 0.2° 31.06° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在5.47° ± 0.2°、10.92° ± 0.2°、12.24° ± 0.2°和21.87° ± 0.2°處的峰。
  20. 如請求項18或請求項19所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖10中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  21. 如請求項18至20中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖11中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  22. 如請求項18至21中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖12中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  23. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈麩胺酸鹽的形式。
  24. 如請求項23所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如所有11個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 13.33° ± 0.2° 13.77° ± 0.2° 14.96° ± 0.2° 18.02° ± 0.2° 18.40° ± 0.2° 20.02° ± 0.2° 21.15° ± 0.2° 23.69° ± 0.2° 24.02° ± 0.2° 24.79° ± 0.2° 26.77° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.33° ± 0.2°、14.96° ± 0.2°、20.02° ± 0.2°和26.77° ± 0.2°處的峰。
  25. 如請求項23或請求項24所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖13中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  26. 如請求項23至25中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖14中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  27. 如請求項23至26中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖15中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  28. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈馬來酸鹽的形式。
  29. 如請求項28所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如所有12個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 12.80° ± 0.2° 14.22° ± 0.2° 14.57° ± 0.2° 15.35° ± 0.2° 16.11° ± 0.2° 17.71° ± 0.2° 21.38° ± 0.2° 22.92° ± 0.2° 23.88° ± 0.2° 24.39° ± 0.2° 25.51° ± 0.2° 28.61° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在12.80° ± 0.2°、14.57° ± 0.2°、16.11° ± 0.2°和17.71° ± 0.2°處的峰。
  30. 如請求項28或請求項29所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖16中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  31. 如請求項28至30中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖17中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  32. 如請求項28至31中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖18中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  33. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈丙二酸鹽的形式。
  34. 如請求項33所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 9.68° ± 0.2° 13.90° ± 0.2° 14.31° ± 0.2° 15.20° ± 0.2° 17.28° ± 0.2° 18.29° ± 0.2° 21.20° ± 0.2° 21.94° ± 0.2° 22.23° ± 0.2° 23.63° ± 0.2° 24.07° ± 0.2° 28.07° ± 0.2° 29.17° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在9.68° ± 0.2°、13.90° ± 0.2°、21.20° ± 0.2°和21.94° ± 0.2°處的峰。
  35. 如請求項33或請求項34所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖19中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  36. 如請求項33至35中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖20中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  37. 如請求項33至36中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖21中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  38. 如請求項33所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 12.25° ± 0.2° 14.01° ± 0.2° 17.23° ± 0.2° 17.59° ± 0.2° 17.91° ± 0.2° 19.28° ± 0.2° 20.55° ± 0.2° 22.53° ± 0.2° 22.89° ± 0.2° 23.42° ± 0.2° 24.08° ± 0.2° 24.59° ± 0.2° 27.45° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在12.25° ± 0.2°、17.91° ± 0.2°、19.28° ± 0.2°和24.08° ± 0.2°處的峰。
  39. 如請求項33或請求項38所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖22中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  40. 如請求項33、38和39中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖23中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  41. 如請求項33和38至40中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖24中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  42. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈甲磺酸鹽的形式。
  43. 如請求項42所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 12.99° ± 0.2° 13.76° ± 0.2° 15.78° ± 0.2° 16.46° ± 0.2° 16.91° ± 0.2° 17.42° ± 0.2° 18.18° ± 0.2° 18.99° ± 0.2° 20.40° ± 0.2° 21.13° ± 0.2° 22.42° ± 0.2° 23.32° ± 0.2° 23.57° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在13.76° ± 0.2°、15.78° ± 0.2°、16.46° ± 0.2°和18.18° ± 0.2°處的峰。
  44. 如請求項42或請求項43所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖25中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  45. 如請求項42至44中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖26中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  46. 如請求項42至45中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖27中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  47. 如請求項1所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈游離形式。
  48. 如請求項47所述之結晶形式，其中，該 化合物 B呈 化合物 B游離形式2-甲基-2-丁醇溶劑化物的形式。
  49. 如請求項47或請求項48所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括在四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如11個或更多個、例如12個或更多個、例如所有13個2θ值）處的峰： 角度（2θ） 5.58° ± 0.2° 7.44° ± 0.2° 9.66° ± 0.2° 10.85° ± 0.2° 11.31° ± 0.2° 13.79° ± 0.2° 14.76° ± 0.2° 15.56° ± 0.2° 17.76° ± 0.2° 19.44° ± 0.2° 22.42° ± 0.2° 25.71° ± 0.2° 26.18° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在5.58° ± 0.2°、9.66° ± 0.2°、15.56° ± 0.2°和19.44° ± 0.2°處的峰。
  50. 如請求項47至49中任一項所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖28中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  51. 如請求項47至50中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖29中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  52. 如請求項47至51中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖30中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  53. 如請求項2所述之結晶形式，其中，該 化合物 A係游離形式的 化合物 A或其溶劑化物。
  54. 如請求項53所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如所有十個2θ值）： 角度 7.00° ± 0.2° 9.21° ± 0.2° 10.98° ± 0.2° 16.06° ± 0.2° 17.24° ± 0.2° 17.82° ± 0.2° 19.25° ± 0.2° 21.80° ± 0.2° 22.84° ± 0.2° 24.69° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在7.00° ± 0.2°、9.21° ± 0.2°、10.98° ± 0.2°和21.80° ± 0.2°處的峰。
  55. 如請求項53或請求項54所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖31中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  56. 如請求項53至55中任一項所述之結晶形式，其中，該 化合物 A係游離形式的 化合物 A的溶劑化物。
  57. 如請求項53至56中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖32中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  58. 如請求項53至57中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖33中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  59. 如請求項2所述之結晶形式，其中，該 化合物 A呈4-羥基苯甲酸鹽的形式。
  60. 如請求項59所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如10個或更多個、例如所有11個2θ值）： 角度 9.28° ± 0.2° 10.98° ± 0.2° 11.78° ± 0.2° 15.00° ± 0.2° 15.71° ± 0.2° 16.79° ± 0.2° 18.57° ± 0.2° 20.00° ± 0.2° 22.02° ± 0.2° 24.09° ± 0.2° 24.98° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在10.98° ± 0.2°、11.78° ± 0.2°、16.79° ± 0.2°和20.00° ± 0.2°處的峰。
  61. 如請求項59或請求項60所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖34中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  62. 如請求項59至61中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖35中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  63. 如請求項59至62中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖36中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  64. 如請求項2所述之結晶形式，其中，該 化合物 A呈3,4-二羥基苯甲酸鹽的形式。
  65. 如請求項64所述之結晶形式，其特徵在於：X-射線粉末繞射圖包括四個或更多個選自由以下組成之群組的2θ值（例如5個或更多個、例如6個或更多個、例如7個或更多個、例如8個或更多個、例如9個或更多個、例如所有10個2θ值）： 角度 10.48° ± 0.2° 11.75° ± 0.2° 14.62° ± 0.2° 14.79° ± 0.2° 15.16° ± 0.2° 16.27° ± 0.2° 19.04° ± 0.2° 19.70° ± 0.2° 23.41° ± 0.2° 24.18° ± 0.2°
    其中溫度係約室溫並且所使用的輻射具有1.54060 Å的波長，並且較佳的是其中該X-射線粉末繞射圖至少包括在10.48° ± 0.2°、約11.75° ± 0.2°、16.27° ± 0.2°和19.70° ± 0.2°處的峰。
  66. 如請求項64或請求項65所述之結晶形式，在約室溫下，該結晶形式具有與如圖37中所示的X-射線粉末繞射譜基本上相同之X-射線粉末繞射圖，其中所使用的輻射具有1.54060 Å的波長。
  67. 如請求項64至66中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖38中所示的圖基本上相同之差示掃描量熱法（DSC）熱分析圖。
  68. 如請求項64至67中任一項所述之結晶形式，該結晶形式具有與圖39中所示的圖基本上相同之熱重量分析（TGA）圖。
  69. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據前述請求項中任一項所述之結晶形式和藥學上可接受的載體。
  70. 如請求項1至68中任一項所述之結晶形式、或如請求項69所述之藥物組成物，其用作藥物使用。
  71. 一種組合，該組合包含如請求項1至68中任一項所述之結晶形式、以及一種或多種治療活性劑。
  72. 如請求項1至68中任一項所述之結晶形式、或如請求項69所述之藥物組成物，其用於治療由YAP過表現和/或YAP擴增和/或YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症；或用於治療具有以下的癌症或腫瘤：(i) 一個或多個YAP/TAZ融合；(ii) 一個或多個NF2/LATS1/LATS2截短的突變或缺失；或 (iii) 一個或多個功能性YAP/TAZ融合。
  73. 一種治療由YAP過表現和/或YAP擴增和/或YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症之方法，或一種治療具有以下的癌症或腫瘤之方法：(i) 一個或多個YAP/TAZ融合；(ii) 一個或多個NF2/LATS1/LATS2截短的突變或缺失；或 (iii) 一個或多個功能性YAP/TAZ融合；所述方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的如請求項1至68中任一項所述之結晶形式；或如請求項69所述之藥物組成物；或如請求項71所述之組合。
  74. 如請求項1至68中任一項所述之結晶形式、或如請求項69所述之藥物組成物，其用於治療癌症，較佳的是其中該癌症選自癌症或腫瘤，其選自：間皮瘤（包括胸膜間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤和鞘膜間皮瘤）、癌（包括宮頸鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、膀胱尿路上皮癌和皮膚鱗狀細胞癌）、汗孔瘤（良性汗孔瘤）、汗孔癌（包括惡性汗孔癌）、幕上室管膜瘤（包括兒童幕上室管膜瘤）、上皮樣血管內皮瘤（EHE）、室管膜腫瘤、實性瘤、乳癌（包括三陰性乳癌）、肺癌（包括非小細胞肺癌）、卵巢癌、大腸直腸癌（包括大腸癌）、黑色素瘤、胰臟癌（包括胰臟腺癌）、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌（包括肝細胞癌、膽管癌和肝母細胞瘤）、神經母細胞瘤、神經鞘瘤、腎癌、肉瘤（包括橫紋肌肉瘤、胚胎橫紋肌肉瘤（ERMS）、骨肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤和罕見的軟組織肉瘤）、骨癌、腦癌、髓母細胞瘤、膠質瘤、腦膜瘤、和頭頸癌（包括頭頸部鱗狀細胞癌）。
  75. 如請求項73所述之方法，其中，該癌症、腫瘤疾病或病症選自間皮瘤（包括胸膜間皮瘤、惡性胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包間皮瘤和鞘膜間皮瘤）、癌（包括宮頸鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、膀胱尿路上皮癌和皮膚鱗狀細胞癌）、汗孔瘤（良性汗孔瘤）、汗孔癌（包括惡性汗孔癌）、幕上室管膜瘤（包括兒童幕上室管膜瘤）、上皮樣血管內皮瘤（EHE）、室管膜腫瘤、實性瘤、乳癌（包括三陰性乳癌）、肺癌（包括非小細胞肺癌）、卵巢癌、大腸直腸癌（包括大腸癌）、黑色素瘤、胰臟癌（包括胰臟腺癌）、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌（包括肝細胞癌、膽管癌和肝母細胞瘤）、神經母細胞瘤、神經鞘瘤、腎癌、肉瘤（包括橫紋肌肉瘤、胚胎橫紋肌肉瘤（ERMS）、骨肉瘤、未分化多形性肉瘤（UPS）、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤和罕見的軟組織肉瘤）、骨癌、腦癌、髓母細胞瘤、膠質瘤、腦膜瘤、和頭頸癌（包括頭頸部鱗狀細胞癌）。
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