JP5856971B2 - 結晶性cdc7阻害剤塩 - Google Patents
結晶性cdc7阻害剤塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5856971B2 JP5856971B2 JP2012538288A JP2012538288A JP5856971B2 JP 5856971 B2 JP5856971 B2 JP 5856971B2 JP 2012538288 A JP2012538288 A JP 2012538288A JP 2012538288 A JP2012538288 A JP 2012538288A JP 5856971 B2 JP5856971 B2 JP 5856971B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nms
- salt
- crystalline
- free base
- maleate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RKUKAACYUCUJEE-UHFFFAOYSA-N NC(c1c(-c(c(Cl)c2)ccc2Cl)[nH]c(-c2nc(N)ncc2)c1)=O Chemical compound NC(c1c(-c(c(Cl)c2)ccc2Cl)[nH]c(-c2nc(N)ncc2)c1)=O RKUKAACYUCUJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,3−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド;及び
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2−フルオロ−4−クロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド。
式:
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミド又は
1H−ピロール−3−カルボキサミド、5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)
を有する上記特許出願に記載されている化合物の1つの特定の結晶性塩を提供することである。
この発見のため、これらの塩は経口及び静脈内製剤用の液体製剤注での使用に特に適したものとなっている。
−該当するPXRD及びDSCの図面の番号
−図面内に2以上の曲線が存在する場合には、曲線を特定する大文字
から形成される。
NMS−E354塩の溶解度の測定は、以下の手順を用いて行われてきた。10mg/mLの目標濃度を考慮した過剰の固体の条件で、0.9%NaCl溶液中、室温で4時間、結晶性NMS−E354塩又は遊離塩基の既知量を撹拌した。得られた調製物をろ過し、HPLCを用いて分析した。結果は、以下の表1aに報告されている。
NMS−E354塩は、Thermo/ARLXTRA装置を使用し、室温で、5°と40°2θの間で、CuKα源(45kV、40mA、1.8kW−Kα1照射、波長λ=1.54060Å)を用いて粉末試料を照射して実施した粉末X線回折(PXRD)によって性質決定した。
DSC分析は、Perkin−ElmerDSC−7装置を用いて実施した。アルミニウムDSC皿に、試料約2mgを載せた。分析の温度範囲は、30°と350℃の最大値の間であった。10℃/分の加熱速度で、窒素流の下、試料を分析した。
結晶性NMS−E354塩及び遊離塩基の水の取り込みは、DVS1000(SMS)を用いた吸湿性検査に、このような物質の試料を供することによって調べた。秤量された試料が、一定の調節された温度で相対湿度(RH)のプログラムされた変動に曝露される場合に、装置は「雰囲気制御微重量天秤」である。Excelのワークシート中に報告されている測定されたパラメータ(重量、時間及び相対湿度)は、検査された相対湿度の範囲にわたって吸湿性曲線を取得することを可能にする。0%と90%の相対湿度間での吸着/脱着サイクルは、25℃の調節された温度で行うことができる。相対湿度の段階的変動は10%及び3%であり得、試料重量の平衡状態で、ソフトウェアによって実施される。この条件は、%重量変動の一定速度(例えば、0.005%/分)で定義することができる。実験結果は、好ましいNMS−E354の塩、マレイン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ヘミフマル酸塩が2%以下の低いないし中程度の水の取り込みによって特徴付けられることを示す。これらの化合物は、低い吸湿性を有すると考えることができ、25℃で最大90%の相対湿度(RH)の変更に供せられたときに低い吸湿性を有する物質である結晶性遊離塩基と同様の挙動を示す。
1HNMR実験は、499.8MHzで作動するVarianInova500分光光度計上にて、28℃の一定温度で行った。各試料の少量をDMSO−d6の0.75mL中に溶解し、その後の分析のために、5mmNMRチューブの中に移した。分析によって、分子及び対イオンの両方の予想化学構造を確認することが可能となる。
温度は、摂氏(℃)で測定される。
別段の記載がなければ、反応又は実験は室温で行われる。
略号
RT:室温
RH:相対湿度
NMS−E354遊離塩基の結晶形態I
還流しているメタノール(75容量)中の(WO2007110344の実施例19、工程1から3に記載されているように調製された)遊離塩基の溶液を脱色活性炭(10%w/w)で処理した。熱い混合物をろ過し、透明なろ液を20時間、+4℃に保った。ろ過により、沈殿した固体を集め、ジエチルエーテル(5容量)を用いてフィルター上で洗浄し、+50℃で真空下にて乾燥させ、結晶化された産物を白色固体として得た。
NMS−E354マレイン酸塩
メタノール10mL中に、室温で、NMS−E354遊離塩基(約40mg)の分取試料を溶解し、約4mg/mLの名目濃度を得た。調製されたNMS−E354遊離塩基溶液に、室温で、メタノール中に溶解されたマレイン酸の等モル量を添加することによって、塩の形成を行った。
結晶化の冷却は、約24から36時間の放置時間で、−30℃で行った。
真空ろ過により、得られた沈殿を集め、真空下、40℃で乾燥した。
NMS−E354塩
実施例2と同様の操作で、但し、溶媒(メタノール、エタノール又は水)中の適切な酸性対イオンの等モル量を用いて、以下の塩も調製した。
NMS−E354L−アスパラギン酸塩、NMS−E354ヘミフマル酸塩、NMS−E354塩酸塩、NMS−E354メシル酸塩、NMS−E354リン酸塩、NMS−E354硫酸塩及びNMS−E354L−酒石酸塩。
結晶化が起こらなかった場合に、穏やかな窒素流下で、室温で蒸発させることによって、溶液を濃縮して、沈殿させた。幾つかの事例では、膠質の残留物から開始して結晶又は少なくとも粉末状の試料を単離するために、再結晶化のさらなる工程(例えば、ジエチルエーテル中で倍散された化合物)を必要とした。得られた化合物中のNMS−E354及び酸性対イオンの化学的同定は、上に記載されているように、1HNMRを用いて行った。
NMS−E354マレイン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、ヘミフマル酸塩及び塩酸塩
NMS−E354遊離塩基(372mg、1.07mmol)を加温したメタノール(60mL)中に溶かし、次いで、室温まで冷却した。フマル酸の場合には、メタノール又は水の中に溶解された適切な酸(1.05当量)を撹拌下で添加した。得られた混合物を4℃で48時間放置し、次いで、真空中で半分の容積になるまで濃縮した。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、最後に真空下で40℃で乾燥し、所望の塩を得た。
NMS−E354マレイン酸塩
エタノール95%60L中で、還流下及び撹拌下で、NMS−E354遊離塩基710gを20分間加熱し、出発材料(約12g/Lの濃度)を完全に溶解した。
マレイン酸(250g)の約1当量をエタノール95%1.45L(約170g/Lの濃度)中に溶解し、遊離塩基の溶液に添加した。10分還流した後に(塩の沈殿も、還流から10分後に開始した。)、加熱を中断し、約25℃まで混合物を自発的に冷却した。
加熱中断後、混合物を約21時間撹拌し、エタノール95%1.5Lでろ過洗浄し、次いで、外部温度を50℃に設定しながら、真空下で乾燥させ、表題化合物564gを得た。
2.5から60mgの強度範囲の硬ゼラチンカプセルの調製
表7に報告されているパーセント範囲の他の賦形剤を活性化合物と一緒に混合しながら、本発明の化合物を含有する経口医薬組成物を慣用の方法で調製した。
Claims (7)
- マレイン酸塩及び硫酸塩から選択される、請求項1に記載の化合物NMS−E354の塩の結晶形態。
- 請求項1に記載の化合物NMS−E354のマレイン酸塩の結晶形態。
- 活性成分としての請求項1から3のいずれか一項に記載のNMS−E354の何れかの塩の結晶形態、溶媒和物又は水和物と、医薬として許容される賦形剤及び/又は担体とを含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のNMS−E354の何れかの塩の結晶形態、溶媒和物又は水和物。
- 医薬がCDC7又はCDC7/CDKs阻害剤として有用である、請求項5に記載の、使用のための、請求項1から3のいずれか一項に記載のNMS−E354の何れかの塩の結晶形態、溶媒和物又は水和物。
- CDC7又はCDC7/CDKs阻害によって治療可能な病状の治療のための医薬の製造のための、請求項1から3のいずれか一項に記載のNMS−E354の何れかの塩の結晶形態、溶媒和物又は水和物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09175648.6 | 2009-11-11 | ||
EP09175648 | 2009-11-11 | ||
PCT/EP2010/066873 WO2011057960A1 (en) | 2009-11-11 | 2010-11-05 | Crystalline cdc7 inhibitor salts |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013510811A JP2013510811A (ja) | 2013-03-28 |
JP5856971B2 true JP5856971B2 (ja) | 2016-02-10 |
Family
ID=43513935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012538288A Active JP5856971B2 (ja) | 2009-11-11 | 2010-11-05 | 結晶性cdc7阻害剤塩 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8658662B2 (ja) |
EP (1) | EP2499128B1 (ja) |
JP (1) | JP5856971B2 (ja) |
CN (1) | CN102666528B (ja) |
AR (1) | AR078960A1 (ja) |
ES (1) | ES2543098T3 (ja) |
HK (1) | HK1175780A1 (ja) |
TW (1) | TW201125861A (ja) |
WO (1) | WO2011057960A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112013026137B1 (pt) * | 2011-04-19 | 2020-12-01 | Nerviano Medical Sciences S.R.L | pirimidinil-pirróis substituídos ativos como inibidores da quinase |
JP6016915B2 (ja) * | 2011-07-28 | 2016-10-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0202463D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
MX2008012422A (es) * | 2006-03-27 | 2008-10-09 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de furano y tiofeno, pirrol substituido con pirimidinil y piridil como inhibidores de cinasa. |
TWI426074B (zh) * | 2008-04-30 | 2014-02-11 | Nerviano Medical Sciences Srl | 5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1h-吡咯-3-羧醯胺之製造方法 |
-
2010
- 2010-11-05 CN CN201080050807.6A patent/CN102666528B/zh active Active
- 2010-11-05 ES ES10774212.4T patent/ES2543098T3/es active Active
- 2010-11-05 WO PCT/EP2010/066873 patent/WO2011057960A1/en active Application Filing
- 2010-11-05 EP EP10774212.4A patent/EP2499128B1/en active Active
- 2010-11-05 US US13/508,648 patent/US8658662B2/en active Active
- 2010-11-05 JP JP2012538288A patent/JP5856971B2/ja active Active
- 2010-11-08 TW TW099138312A patent/TW201125861A/zh unknown
- 2010-11-10 AR ARP100104167A patent/AR078960A1/es unknown
-
2013
- 2013-03-12 HK HK13103038.3A patent/HK1175780A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201125861A (en) | 2011-08-01 |
CN102666528B (zh) | 2014-04-16 |
EP2499128A1 (en) | 2012-09-19 |
US20120245189A1 (en) | 2012-09-27 |
CN102666528A (zh) | 2012-09-12 |
ES2543098T3 (es) | 2015-08-14 |
WO2011057960A1 (en) | 2011-05-19 |
US8658662B2 (en) | 2014-02-25 |
AR078960A1 (es) | 2011-12-14 |
HK1175780A1 (en) | 2013-07-12 |
EP2499128B1 (en) | 2015-06-03 |
JP2013510811A (ja) | 2013-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018201037B2 (en) | Process for the preparation of N-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide | |
JP5851990B2 (ja) | Plk阻害剤の塩 | |
JP2009132714A (ja) | C−met/hgfr阻害剤の多形 | |
WO2011023146A1 (en) | Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions | |
TWI786303B (zh) | 抑制cdk4/6活性化合物的晶型及其應用 | |
CA3195465A1 (en) | Succinate and crystal form thereof as therapeutics | |
JP5856971B2 (ja) | 結晶性cdc7阻害剤塩 | |
JP2022519081A (ja) | ロガラチニブ塩酸塩の一水和物およびその固体状態 | |
KR102537088B1 (ko) | 고체 형태의 ttk 억제제 | |
CN113840605A (zh) | N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式,及其制备方法和治疗用途 | |
WO2007005863A1 (en) | Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2,5-dimethyl-1-piperazinyl]carbonyl]-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride | |
KR20200039838A (ko) | 페닐아미노피리미딘 화합물 또는 이의 염의 다형체 | |
EP2044066A2 (en) | Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide | |
CN111732585A (zh) | 一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途 | |
TW202328084A (zh) | 聯芳基yap/taz—tead蛋白—蛋白相互作用抑制劑之結晶形式 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131101 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150203 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150526 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150915 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150925 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151201 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151214 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5856971 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |