JP5687291B2 - 強力なhcv阻害剤の結晶塩 - Google Patents
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Description
上記の文献に記載されている一般手順によって合成されるときに、化合物(1)は、フルスケールの医薬品製造に一般的により適していない形態であるアモルファス固体として調製される。したがって、医薬品の厳しい要求および規格を満たす製剤を可能にする結晶形態で化合物(1)を製造することが求められている。更に、化合物(1)が製造される方法は、大規模な生産を受け入れられるものである必要がある。更に、生成物は、ろ過されやすくかつ容易に乾燥される形態であることが望ましい。最後に、生成物は、特殊貯蔵状態を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
他の実施態様は、本明細書において「HEA」と呼ばれる化合物(1)のコリン結晶塩に関する。
追加の実施態様には、XRPDまたはssNMRまたはXRPDとssNMRの双方によって確認されるTH、HEAおよびMUの塩の各々が含まれている。
更に他の実施態様は、哺乳類においてHCV感染を治療する方法であって、治療的に有効な量のTH、HEAまたはMU、またはこれらの混合物を前記哺乳類に投与することを含む前記方法に関する。
本明細書において特に定義されていない用語には、開示内容および文脈に照らして当業者が与える意味が与えられるべきである。しかしながら、本出願全体に用いられている下記の用語は、それとは別に明記しない限り示した意味を有する。
用語「HEA」は、化合物(1)のコリン結晶塩を意味する。
用語「MU」は、化合物(1)のN-メチル-D-グルカミン結晶塩を意味する。
化合物(1)は、本明細書において「TH」と呼ばれるトロメタミン結晶塩多形体として単離され、X線粉末回折法(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)および固体NMR(ssNMR)を用いて確認されている。
本発明は、下記に記載される条件下でTHを結晶化させることを含むTHを調製する方法を提供する。THが形成される正確な条件は経験的に決定することができ、実際に適切であることがわかった方法のみを示すことが可能である。
(i)化合物(1)と1当量のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンとを適切な溶媒中で合わせる工程;
(ii)混合物を約50℃に加熱し、約3〜5時間撹拌する工程;
(iii)スラリーを約20℃に冷却する工程;
(iv)スラリーをろ過し、得られた固形物を適切な溶媒ですすぐ工程;
(v)固形物を減圧下に約70℃で乾燥させる工程。
他の実施態様において、前の調製から得られたTHのシードを工程(ii)の間に添加する。
他の実施態様において、固形物を工程(v)において約4〜12時間乾燥する。
プロセス工程は、当然、慣用のかきまぜ技術、例えば撹拌、およびプロセスを促進するためによく理解されている他の慣用の技術によって促進され得る。
化合物(1)は、本明細書において「HEA」と呼ばれるコリン結晶塩多形体として単離される。一般に、HEAは、7.5、14.2、14.9、17.5、21.8、22.1、22.7および24.3において度2θ(±0.2度2θ)で表されるより高い強度ピークを有する特徴的なX線粉末回折(「XRPD」)パターンを示す。
他のより特定の実施態様は、少なくとも下記の特徴: CuKα線を用いて測定したときに7.5度2θ(±0.2度2θ)においてピークを含むX線粉末回折パターンを有する結晶HEAに関する。
他の実施態様は、CuKα線を用いて測定したときに上記のように7.5度2θ(±0.2度2θ)においてピークを含み、更に14.9、17.5、22.1および24.3度2θ(±0.2度2θ)においてピークを含むXRPDパターンを有する結晶HEAに関する。
他の実施態様は、図3に示すものと実質的に同じXRPDパターンを示す結晶HEAに関する。
HEAは、下記の表4に示される13C化学シフトを有する固体NMR(ssNMR)パターン(より高い強度ピークとより低い強度ピークが含まれる)を示す。
(i)化合物(1)と適切な溶媒とを合わせ、約60℃に加熱する工程;
(ii)適切な溶媒中の約1.1当量の水酸化コリン貯蔵液を添加する工程;
(iii)約5℃に冷却する工程;
(iv)得られたスラリーをろ過し、固形物を適切な溶媒ですすぐ工程;
(v)固形物を減圧下に約70℃で乾燥させる工程。
他の態様において、工程(iii)において冷却が約4時間にわたって撹拌しつつ行われる。
他の実施態様において、工程(v)において固形物を約4〜12時間乾燥させる。
プロセス工程は、当然、慣用のかきまぜ技術、例えば撹拌、およびプロセスを促進するためによく理解されている他の慣用の技術によって促進され得る。
化合物(1)は、本明細書において「MU」と呼ばれるN-メチル-D-グルカミン結晶塩多形体として単離される。一般に、MUは、2.5、4.4、5.1、11.7、15.5、15.9および20.9において度2θ(±0.2度2θ)で表されるより高い強度ピークを有する特徴的なX線粉末回折(「XRPD」)パターンを示す。
MUは、下記の表6に示す13C化学シフトを有する固体NMR(ssNMR)パターン(より高い強度ピークとより低い強度ピークが含まれる)を示す。
MUの代表的な13C ssNMRスペクトルを図6に示す。
(i)化合物(1)と1当量のN-メチル-D-グルカミンとを適切な溶媒中で合わせる工程;
(ii)混合物を約50℃に加熱する工程;
(iii)適切な溶媒を充填して、4時間にわたってMUの溶解性を低減させる工程;
(iv)スラリーを約20℃に3時間にわたって冷却する工程;
(v)スラリーをろ過し、得られた固形物を適切な溶媒または溶媒混合物ですすぐ工程;
(vi)固形物を減圧下に≦約30℃で乾燥させる工程。
プロセス工程は、当然、慣用のかきまぜ技術、例えば撹拌、およびプロセスを促進するためによく理解されている他の慣用の技術によって促進され得る。
トロメタミン塩形態THおよびコリン塩HEAが、予想外に、これらを医薬製剤加工において特に有利にする特有な特性を有することがわかった。特に、THおよびHEAは、製造の間により簡単な確認、加工および取扱いを与えるある種の特性を有する。
更に、THは、予想外に、表7に示すようにpH 6.8での溶解速度がナトリウム塩またはHEAより10倍を超えることがわかった。HEAは、ナトリウム塩に匹敵した。溶解増強は、吸収および生物学的利用能に有利であり得る。
化合物(1)の種々の結晶塩によって得られた上記の結果は、一般的には、化合物の異なる塩形態の間で、特に化合物(1)に対するその吸湿性、溶媒和形態または溶解性の違いを予測することが、その形態がうまく調製された後でさえも可能でないことから予想外である。
TH、HEAおよびMU塩形態を含む化合物(1)の上記の形態は、HCV NS3セリンプロテアーゼに対する化合物(1)の証明された阻害活性を考慮すると抗HCV剤として有用である。それ故、これらの形態は、哺乳動物においてHCV感染の治療に有用であり、患者においてHCV感染を治療するかまたはその1つ以上の症状を改善するための医薬組成物の調製に使用し得る。具体的な患者に適当な投与量と用法は、当該技術において既知の方法によって、また、米国特許第6,323,180号明細書および同第7,585,845号明細書における開示内容を参照することによって決定され得る。一般に、哺乳動物におけるHCV感染の治療に治療的に有効な量が投与される。一実施態様において、単回用量または多回用量で成人のヒトに対して1日約50mgから1000mgまで、より好ましくは約120mgから約480mgまでが投与される。
1. X線粉末回折
CuKa線を用いたウィスコンシン州マディソンのBruker AXS社から入手可能なBruker AXS X-Ray Powder Diffractometer Model D8 DiscoverによりX線粉末回折分析を行った。ステップ走査は、2から35°までの2θをステップ毎に0.05°、ステップ毎に4秒で行った。石英の参照標準を用いて、機器アライメントを点検した。ゼロバックグラウンドシリコンホルダーをファイルすることによって分析のために試料を調製した。
DSC分析にはTA機器Q1000を用いた。開いている気密アルミニウムパンの中に約5mgの試料を計量した。標準ランプモードを10℃/分加熱速度で20℃から300℃まで用いた。DSCセルを処理しながら50mL/分の窒素でパージした。
TGA分析にはTA機器Q500を用いた。風袋を除いた白金TGAパンに約10mgの試料を置いた。試料を10℃/分加熱速度で25℃から300°Cまで走査した。TGA炉を60mL/分の窒素でパージし、残りを40mL/分の窒素でパージした。
動的水分吸着分析をSurface Measurement Systems DVSまたはDVS-HT、またはVTI SGA-100機器を用いて行った。試料の大きさは、4mgから13mgまでの範囲であった。3サイクルの水分吸着/脱着を25℃において相対湿度を5から10%までの増加分で5%から95%まで変化させて行った。ステップの基準は0.002%以下の質量変化または3時間の最大時間であった。
固体NMR(SSNMR)データを9.4T(1H=400.46 MHz、13C=100.70 MHz)においてBruker Avance III NMRスペクトロメータ(Bruker Biospin社、ビルリカ、マサチューセッツ州)により獲得した。Kel-F(登録商標)ドライブチップを有する4mmのO.D.酸化ジルコニウムローターに試料を装填た。Brukerモデル4BL CP BB WVTプローブをデータ収集およびマジック角(54.74°)で回転させる試料に用いた。試料スペクトル収集は、12kHzの回転速度を用いた。標準交差偏光パルス系列を周囲温度と圧力においてプロトンチャネル上の傾斜したHartman-Hahnマッチパルスで用いた。パルス系列は、5ミリ秒の接触パルスおよび2秒の待ち時間を用いた。パルス系列に2パルス位相変調(tppm)デカップリングも使った。自由誘導減衰のフーリエ変換の前に指数関数的ラインブロードニングは用いられなかった。アダマンタンの二次標準を用いて化学シフトが示され、高磁場共鳴は29.5ppmに設定された。マジック角は、5kHzの回転速度でKBrパウダーの79Brシグナルを用いて設定した。
37℃で100rpmの回転速度を有するVan Kel VK7000溶解テスターと400mLの溶解槽を用いて固有溶解速度を評価した。Carverプレスによって3kNの圧縮力と15秒のドエルタイムを有する6mm直径Woodダイにおいて約50mgのAPIを用いて試料を調製した。試験をpH 6.8の400mL(20mM燐酸ナトリウム)で行った。試料を2、5、10、15、20、25、および30分で収集し、収集した試料をろ過しないかまたは0.2μm PDVFフィルタを用いてろ過した。蛍光検出による無勾配溶出法を用いるHPLCによって薬剤の濃度を決定した。
化合物(1)(5g)およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(0.696g)を50mLのアセトン中で合わせる。混合物を撹拌し、50℃に加熱し、その温度で4時間撹拌する。得られたスラリーを撹拌しながら20℃に徐々に冷却する。冷却した混合物を合計12時間撹拌する。得られた混合物を減圧ろ過し、得られた固形物をアセトン(2×10mL)ですすぐ。固形物を減圧下に70℃で12時間乾燥して、化合物(1)のトロメタミン塩(TH)を得る。
化合物(1)(5g)を合わせ、50mLのアセトニトリルと撹拌し、60℃に加熱する。5mLの水酸化コリンのMeOH中の45wt%溶液を25mLの全容積にアセトニトリルで希釈することによってあらかじめ調製された4.52mLの水酸化コリン貯蔵液を60℃で撹拌しながら6時間にわたって徐々に添加する。混合物を撹拌し、4時間かけて5℃に徐々に冷却する。次にスラリーをろ過し、得られた固形物をアセトニトリル(2×10mL)で洗浄する。次に固体を減圧下に70℃で12時間乾燥して、化合物(1)のコリン塩(HEA)を得る。
HEAのXRPDパターンを図3に示し、HEAの13C ssNMRスペクトルを図4に示す。
化合物(1)(20g)およびN-メチル-D-グルカミン(4.49g)を8.63gのH2Oおよび85gの酢酸メチル(MeOAc)と合わせる。混合物を撹拌し、50℃に加熱する。混合物に142.5gのMeOAcを≧4時間かけて充填する(シード添加が好ましいが、MeOAc添加の前に必要とされない)。得られたスラリーを撹拌しながら≧3時間かけて20℃に冷却する。得られた混合物をろ過し、得られた固形物をMeOAc/H2O混合物(35.15gのMeOAc+0.717gのH2O)ですすぐ。固形物を減圧下に≦30℃で≧12時間乾燥して、化合物(1)のN-メチル-D-グルタミン塩(MU)を得る。
MUのXRPDパターンを図5に示し、MUの13C ssNMRスペクトルを図6に示す。
Claims (9)
- CuKα線を用いて測定したときに5.9度2θ(±0.2度2θ)においてピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶塩。
- 178.3、138.1および27.1ppm(±0.2ppm)の化学シフトにおいてピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項1に記載の結晶塩。
- CuKα線を用いて測定したときに5.9度2θ(±0.2度2θ)においてピークを含むX線粉末回折パターンおよび178.3、138.1および27.1ppm(±0.2ppm)の化学シフトにおいてピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項1に記載の結晶塩。
- CuKα線を用いて測定したときに7.5度2θ(±0.2度2θ)においてピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項5に記載の結晶塩。
- 175.1、137.6および27.2ppm(±0.2ppm)の化学シフトにおいてピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項5に記載の結晶塩。
- CuKα線を用いて測定したときに7.5度2θ(±0.2度2θ)においてピークを含むX線粉末回折パターンおよび175.1、137.6および27.2ppm(±0.2ppm)の化学シフトにおいてピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項5に記載の結晶塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の塩、および少なくとも1つの医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
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