CN102844315B - 强效hcv抑制剂的结晶盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以下化合物(1)的新的三(羟甲基)氨基甲烷盐形式、胆碱盐形式及N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐形式，及其制备方法，其药物组合物，及其用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。

Description

强效HCV抑制剂的结晶盐
技术领域
本发明涉及本文所述的化合物(1)的新的结晶盐形式、其制备方法、其药物组合物，及其在治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。
发明背景
已知以下化合物(1)为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效选择性抑制剂：
化合物(1)落入了美国专利6,323,180、7,514,557及7,585,845中公开的非环肽系列的HCV抑制剂的范围内。化合物(1)在美国专利7,585,845中作为化合物#1055具体公开，在美国专利7,514,557中作为化合物#1008具体公开。化合物(1)可根据以上引用文件中的一般操作制备，其公开内容在此引入作为参考。
化合物(1)还可已知为下列另一种化学结构描述，其与上述结构等同：
其中B为L0为MeO-；L1为Br；和R2为
当根据以上引用资料中阐明的一般操作合成时，制备的化合物(1)为无定形固体，这是一种通常较不适合大规模药物加工的形式。因此，需要制备呈结晶形式的化合物(1)，从而使得其制剂符合严格的药物要求和规范。而且，要求化合物(1)的制备方法必需符合大规模生产。另外，要求产物应呈易于过滤且容易干燥的形式。最后，从经济上考虑，要求该产物具长期稳定性，而无需特定储藏条件。
2009年9月15日申请的美国专利申请12/559,927公开了比无定形化合物具有更有利的药物性质的化合物(I)的A型结晶形式及化合物(I)的结晶钠盐形式。然而，结晶钠盐为可变水合物，其可造成生产上的难题，例如一致的制剂表征、制造(例如难以干燥)及处理方面的难题。与化合物(I)的A型结晶形式及结晶钠盐相比，将优选对大规模生产及药物制剂具有优良性质的盐(例如非溶剂合结晶形式)。
发明概述
现在已经令人惊奇且出乎意料地首次发现，化合物(1)可以呈结晶三(羟甲基)氨基甲烷(氨丁三醇(tromethamine))形式以及其结晶胆碱盐及其结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺(N-methyl-D-glucamine)盐的形式制备。因此，本发明提供呈新的结晶盐形式的化合物(1)，在一个实施方式中其为新的结晶氨丁三醇盐且在其它实施方式中其包括结晶胆碱盐及结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐。这些新的结晶形式克服了使用无定形形式所固有的医药加工困难，且具体地，在如下文详细描述的药物制剂加工中，与结晶A型及钠盐形式相比，氨丁三醇盐及胆碱盐还具有使之特别有利的其它性质。
可使用各种技术，包括X射线粉末衍射测定法(XRPD)及固体NMR(ssNMR)来表征化合物(1)的这些新的结晶形式且将其彼此区分。
在一个实施方式中，本发明涉及结晶氨丁三醇盐形式的化合物(1)，在本文中称为“TH”。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，在本文中称为“HEA”。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，在本文中称为“MU”。
其它实施方式包括如由XRPD或ssNMR表征或由XRPD与ssNMR两者表征的TH、HEA及MU盐的每一者。
另一个实施方式涉及药物组合物，其包含TH、HEA或MU或其混合物，及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
另一个实施方式涉及一种治疗哺乳动物的HCV感染的方法，其包含向该哺乳动物给予治疗有效量的TH、HEA或MU或其混合物。
附图说明
图1为结晶TH的特征性X射线粉末衍射图；
图2为结晶TH的特征性13C固体NMR波谱图图；
图3为结晶HEA的特征性X射线粉末衍射图；
图4为结晶HEA的特征性13C固体NMR波谱图图；
图5为结晶MU的特征性X射线粉末衍射图；及
图6为结晶MU的特征性13C固体NMR波谱图图。
发明详述
定义
本文未明确定义的术语应具有如本领域技术人员按照公开内容及上下文给定的意义。除非另有说明，本申请全文中，术语具有以下定义：
术语“TH”是指化合物(1)的结晶氨丁三醇盐。
术语“HEA”是指化合物(1)的结晶胆碱盐。
术语“MU”是指化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐。
术语“约”是指在给定值或范围的5%以内，更优选在其1%以内。例如，“约3.7%”是指3.5至3.9%，优选3.66至3.74%。当术语“约”与数值范围关联时，例如“约X%至Y%”，其欲修饰引用范围的下限值(X)及上限值(Y)。例如，“约20%至40%”相当于“约20%至约40%”。
本文所用的与物质关联的术语“可药用”是指该物质在合理医学判断范围内，当用于药物组合物时，适用于人类及较低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，具有相当的合理效益/风险比，并有效用于预定用途。
与治疗患者疾病症态有关的术语“治疗”包括
(i)抑制或改善患者的疾病症态，例如，停止或减缓其发展；或
(ii)减轻患者的疾病症态，即，促使疾病症态退化或治愈。就HCV而言，治疗包括减少患者HCV病毒负荷量。
结晶TH
已将化合物(1)分离为在本文中称为“TH”的结晶氨丁三醇盐多晶型，且已使用X射线粉末衍射测定法(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)及固体NMR(ssNMR)进行表征。
一般而言，TH显示的特征性X射线粉末衍射(“XRPD”)图在5.9、9.8、10.0、16.4、16.7、20.3、20.9及22.6处具有较高强度峰，以度2θ(±0.2度2θ)表示。
图1中显示TH的XRPD图。图1中XRPD图的特征性峰位置及相对强度显示于下表1中(包括较高强度及较低强度峰)。
表1
 角度，2θ，°   相对强度%
  3.9   14.1
  5.9   100.0
  8.8   10.6
  9.8   33.5
  10.0   38.1
  11.7   24.0
  12.0   16.3
  15.1   14.4
  16.1   17.0
  16.4   33.0
  16.7   35.3
  17.6   23.2
  20.3   36.2
  20.9   49.4
  21.6   17.5
  22.6   30.8
  23.0   22.9
  24.8   13.0
  27.4   12.5
对于TH晶体，差示扫描量热法(DSC)显示在201℃的起始温度发生吸热熔融/分解。热重分析法(TGA)显示在高达165℃有0.15%的重量损失。这些数据表明TH为非溶剂化的结晶固体形式。经由在85%RH于25℃根据动态气相吸附(DVS)，TH晶体显示约<4%的水分增加，其表明在分析中所用的条件下具有非吸湿性或轻微吸湿性。
在一个通用实施方式中，本发明涉及化合物(1)的结晶氨丁三醇盐，在本文中称为“TH”。
另一更具体的实施方式涉及具有至少以下特征的结晶TH：当使用CuKα辐射测量时，X射线粉末衍射图包含在5.9度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶TH，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述5.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在10.0及20.9度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶TH，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述5.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在10.0、16.7、20.3及20.9度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶TH，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述5.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在9.8、10.0、16.4、16.7、20.3、20.9及22.6度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶TH，其显示基本上与图1中所示相同的XRPD图。
TH显示具有如下表2中报导的13C化学位移(包括较高强度及较低强度峰)的固体NMR(ssNMR)图。
表2
  化学位移(ppm)   化学位移(ppm)
  178.3   78.4
  176.0   75.5
  173.9   62.1
  173.1   59.6
  160.2   59.0
  158.9   54.2
  158.0   53.6
  156.4   42.4
  155.4   37.5
  150.2   36.7
  147.9   34.6
  138.1   33.9
  122.6   33.1
  116.8   27.1
  115.9   24.2
  113.5   22.8
  112.9   21.7
  110.0   18.6
  98.6
除非另有指明，否则本文报导及请求保护的所有化学位移精确到±0.2ppm以内。
图2中显示TH的代表性13C ssNMR波谱图图。
一个通用实施方式涉及化合物(1)的结晶氨丁三醇盐，其13C固体NMR波谱图图包含在化学位移为178.3、138.1及27.1ppm(±0.2ppm)的峰。认为这些化学位移峰值足以表征化合物(1)的TH盐且将其与其它结晶形式区分开来。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶氨丁三醇盐，其13C固体NMR波谱图图包含在化学位移为178.3、173.9、173.1、150.2、147.9、138.1及27.1ppm(均±0.2ppm)的峰。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶氨丁三醇盐，其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为178.3、176.0、173.9、173.1、150.2、147.9、138.1、36.7、27.1、22.8及18.6ppm(均±0.2ppm)的峰。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶氨丁三醇盐，其显示基本上与图2中所示相同的13C ssNMR波谱图。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶氨丁三醇盐，其具有根据上述XRPD及13C ssNMR实施方式的任一组合的XRPD图及13C ssNMR波谱图。例如，当使用CuKα辐射测量时，结晶氨丁三醇盐的X射线粉末衍射图包含在5.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，且其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为178.3、138.1及27.1ppm(±0.2ppm)的峰。
本发明提供一种制备TH的方法，其包含在如下所述的条件下使TH结晶。形成TH的精确条件可凭经验确定，且只可能提供已发现适合实施的方法。
已发现可通过包含以下步骤的方法来制备TH，该方法也为本发明的一个实施方式：
(i)将化合物(1)与1当量的三(羟甲基)氨基甲烷混合于合适的溶剂中；
(ii)加热混合物至约50℃且搅拌约3-5小时；
(iii)冷却浆料至约20℃；
(iv)过滤浆料且用合适的溶剂冲洗所得固体；
(v)在约70℃于真空下干燥固体。
合适的溶剂包括丙酮及乙腈。优选的溶剂为丙酮。可通过本领域中已知的任何常规方法来回收所得的TH晶体。
在最终步骤(iv)及(v)中，可使用常规收集及高温干燥技术(例如过滤及真空烘箱)来收集步骤(iii)中获得的所得固体，并在高温下干燥。
在一优选实施方式中，在步骤(i)中，将化合物(1)与1当量的三(羟甲基)氨基甲烷以10mL丙酮/克化合物(1)的比例混合于丙酮中，在步骤(ii)中加热至约50℃且搅拌4小时，且在步骤(iv)中用丙酮冲洗。
在另一个实施方式中，在步骤(iii)中在冷却的同时搅拌浆料约4-12小时。
在另一个实施方式中，在步骤(ii)期间添加自先前制备获得的TH晶种。
在另一个实施方式中，在步骤(v)中将固体干燥约4至12小时。
当然可通过常规搅动技术(例如搅拌)及其它清楚了解的可促进处理的常规技术来促进处理步骤。
结晶HEA
已将化合物(1)分离为结晶胆碱盐多晶型，在本文中称为“HEA”。一般而言，HEA显示的特征性X射线粉末衍射(“XRPD”)图在7.5、14.2、14.9、17.5、21.8、22.1、22.7及24.3处具有较高强度峰，以度2θ(±0.2度2θ)表示。
图3中显示HEA的XRPD图。图3中XRPD图的特征性峰位置及相对强度显示于下表3中(包括较高强度及较低强度峰)。
表3
 角度，2θ，°   相对强度%
  3.7   23.2
  7.5   100.0
  11.1   17.1
  13.4   24.4
  14.2   30.9
  14.9   49.0
  17.5   41.7
  18.7   28.5
  21.2   23.2
  21.8   31.6
  22.1   41.7
  22.7   32.7
  23.3   25.8
  24.3   34.5
  26.0   19.2
对于HEA晶体，差示扫描量热法(DSC)显示在264℃的起始温度发生吸热熔融/分解。热重分析法(TGA)显示在高达230℃有0.045%的重量损失。这些数据表明HEA为非溶剂化的结晶固体形式。经由在85%RH于25℃根据动态气相吸附(DVS)，HEA晶体显示约<2.5%的水分增加，其表明在分析中所用的条件下具有非吸湿性。
在一个通用实施方式中，本发明涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，在本文中称为HEA。
另一更具体的实施方式涉及具有至少以下特征的结晶HEA：当使用CuKα辐射测量时，X射线粉末衍射图包含在7.5度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶HEA，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述7.5度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在14.9及17.5度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶HEA，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述7.5度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在14.9、17.5、22.1及24.3度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶HEA，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述7.5度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在14.2、14.9、17.5、21.8、22.1、22.7及24.3度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶HEA，其显示基本上与图3中所示相同的XRPD图。
HEA显示具有如下表4中所报导的13C化学位移(包括较高强度及较低强度峰两者)的固体NMR(ssNMR)图。
表4
  化学位移(ppm)   化学位移(ppm)
  175.1   98.3
  172.6   80.0
  172.2   78.8
  170.2   75.5
  169.8   68.2
  159.8   61.7
  158.6   57.2
  157.4   56.2
  154.9   54.6
  150.3   47.9
  149.5   35.7
  147.8   35.1
  147.1   34.5
  137.6   33.8
  123.1   32.9
  122.3   31.0
  116.7   27.2
  116.3   23.6
  114.9   21.7
  113.4   19.2
  111.2   15.7
除非另有指明，否则本文报导及请求保护的所有化学位移精确到±0.2ppm以内。
图4中显示结晶HEA的代表性13C ssNMR波谱图。
一个通用实施方式涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为175.1、137.6及27.2ppm(±0.2ppm)的峰。认为这些化学位移峰足以表征化合物(1)的HEA盐且将其与其它结晶形式区分开来。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为175.1、172.6、172.2、147.8、147.1、137.6及27.2ppm(均±0.2ppm)的峰。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为175.1、172.6、172.2、170.2、154.9、149.5、147.8、147.1、137.6、27.2及15.7ppm(均±0.2ppm)的峰。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，其显示基本上与图4中所示相同的13C ssNMR波谱图。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶胆碱盐，其具有根据上述实施方式的任一组合的XRPD图及13C ssNMR波谱图。例如，当使用CuKα辐射测量时，结晶胆碱盐的X射线粉末衍射图包含在7.5度2θ(±0.2度2θ)的峰，且其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为175.1、137.6及27.2ppm(±0.2ppm)的峰。
本发明提供一种制备HEA的方法，其包含在如下所述的条件下使HEA结晶。形成HEA的精确条件可凭经验确定，且只可能提供已发现适合实施的方法。
已发现可通过包含以下步骤的方法来制备HEA，该方法也为本发明的一个实施方式：
(i)将化合物(1)与合适的溶剂混合且加热至约60℃；
(ii)添加约1.1当量氢氧化胆碱于合适的溶剂中的储备溶液；
(iii)冷却至约5℃；
(iv)过滤所得浆料且用合适的溶剂冲洗固体；
(v)在约70℃于真空下干燥固体。
优选的溶剂包括乙腈及丙酮。最优选的溶剂为乙腈。合适的氢氧化胆碱储备溶液包括甲醇溶液或水溶液，任选用乙腈稀释。优选储备溶液为用乙腈稀释的45wt%甲醇溶液。可通过本领域中已知的任何常规方法来回收所得的HEA晶体。
在最终步骤(iv)及(v)中，可使用常规收集及高温干燥技术(例如过滤及真空烘箱)来收集步骤(iv)中获得的所得固体，并在高温下干燥。
在一优选实施方式中，在步骤(i)中，将化合物(1)与乙腈以10mL乙腈/克化合物(1)的比例混合，且步骤(ii)中所用的氢氧化胆碱的储备溶液通过用乙腈将45wt%氢氧化胆碱的甲醇溶液稀释至原始体积的5倍来制备。
在另一个实施方式中，在添加氢氧化胆碱之后，在步骤(ii)期间添加自先前制备获得的HEA晶种。
在另一个实施方式中，在步骤(iii)中，在搅拌同时进行冷却约4小时。
在另一个实施方式中，在步骤(v)中将固体干燥约4至12小时。
当然可通过常规搅动技术(例如搅拌)及其它如清楚了解可促进处理的常规技术来促进处理步骤。
结晶MU
已将化合物(1)分离为结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐多晶型，在本文中称为“MU”。一般而言，MU显示的特征性X射线粉末衍射(“XRPD”)图在2.5、4.4、5.1、11.7、15.5、15.9及20.9处具有较高强度峰，以度2θ(±0.2度2θ)表示。
图5中显示MU的XRPD图。图5中XRPD图的特征性峰位置及相对强度显示于下表5中(包括较高强度及较低强度峰)。
表5
  角度，2θ，°   相对强度%
  2.5   79.3
  4.4   100.0
  5.1   62.8
  8.8   10.4
  9.2   13.3
  11.7   18.3
  15.5   15.9
  15.9   28.6
  20.9   15.6
  22.1   14.2
  23.1   15.5
对于MU晶体，差示扫描量热法(DSC)显示两个宽的吸热事件，一个为20℃至69℃且另一个为155℃至187℃。热重分析法(TGA)显示3.13%的重量损失与第一吸热事件(20℃至69℃)有关，其表明MU为2.5水合物形式。
在一个通用实施方式中，本发明涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，在本文中称为“MU”。
另一更具体的实施方式涉及具有至少以下特征的结晶MU：当使用CuKα辐射测量时，X射线粉末衍射图包含在4.4度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶MU，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述4.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在2.5及5.1度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶MU，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述4.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在2.5、5.1、11.7及15.9度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶MU，当使用CuKα辐射测量时，其XRPD图包含在上述4.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，且进一步包含在2.5、5.1、11.7、15.5、15.9及20.9度2θ(±0.2度2θ)的峰。
另一个实施方式涉及结晶MU，其显示基本上与图5中所示相同的XRPD图。
MU显示具有如下表6中所报导的13C化学位移(包括较高强度及较低强度峰)的固体NMR(ssNMR)图。
表6
  化学位移(ppm)   化学位移(ppm)
  178.4   70.4
  175.6   67.7
  173.9   67.2
  173.5   59.7
  173.4   59.2
  172.7   58.6
  172.3   58.2
  159.8   53.5
  158.0   51.7
  156.7   42.1
  156.4   41.7
  156.0   41.6
  154.2   38.6
  151.2   37.5
  147.2   35.1
  138.0   34.7
  122.4   34.4
  118.8   34.2
  116.4   33.8
  114.0   27.0
  111.6   24.7
  95.7   23.9
  79.4   20.8
  78.9   19.2
  74.7   18.9
  70.6
除非另有指明，否则本文报导及请求保护的所有化学位移精确到±0.2ppm以内。
图6中显示MU的代表性13C ssNMR波谱图。
一个通用实施方式涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为178.4、138.0及27.0ppm(±0.2ppm)的峰。认为这些化学位移峰足以表征化合物(1)的MU盐且将其与其它结晶形式区分开来。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为178.4、175.6、159.8、154.2、151.2、138.0及27.0ppm(均±0.2ppm)的峰。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为178.4、175.6、173.4、172.3、159.8、154.2、151.2、138.0、27.0、24.7及20.8ppm(均±0.2ppm)的峰。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，其显示基本上与图6中所示相同的13C ssNMR波谱图。
另一个实施方式涉及化合物(1)的结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐，其具有根据上述实施方式的任一组合的XRPD图及13C ssNMR波谱图。例如，当使用CuKα辐射测量时，结晶N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐的X射线粉末衍射图包含在4.4度2θ(±0.2度2θ)的峰，且其13C固体NMR波谱图包含在化学位移为178.4、138.0及27.0ppm(±0.2ppm)的峰。
本发明提供一种制备MU的方法，其包含在如下所述的条件下使MU结晶。形成MU的精确条件可凭经验确定，且只可能提供已发现适合实施的方法。
已发现可通过包含以下步骤的方法来制备MU，该方法也为本发明的一个实施方式：
(i)将化合物(1)与1当量的N-甲基-D-还原葡萄糖胺于合适的溶剂中混合；
(ii)加热该混合物至约50℃；
(iii)经4小时加入合适的溶剂以降低MU的溶解度；
(iv)经3小时冷却浆料至约20℃；
(v)过滤浆料且用合适的溶剂或溶剂混合物冲洗所得固体；
(vi)在约≤30℃于真空下干燥固体。
合适的溶剂包括乙酸甲酯(MeOAc)/H2O或异丙醇(IPA)/H2O。优选的溶剂为MeOAc/H2O混合物。可通过本领域中已知的任何常规方法来回收所得的MU晶体。
在一优选实施方式中，在步骤(i)中将化合物(1)与1当量的N-甲基-D-还原葡萄糖胺以4.68g MeOAc/H2O每克化合物(1)的比例混合于MeOAc/H2O(9.2wt%)中，加热至约50℃，且在步骤(iii)中经4小时添加7.13g MeOAc/克化合物(1)，且在步骤(v)中用MeOAc/H2O混合物(1.75g MeOAc+0.035gH2O/每克化合物(1))冲洗。
在另一个实施方式中，在步骤(iii)期间添加自先前制备获得的MU晶种。
当然可通过常规搅动技术(例如搅拌)及其它如清楚了解可促进处理的常规技术来促进处理步骤。
盐特征
已意外发现氨丁三醇盐形式TH及胆碱盐HEA具有使之尤其有利于药物制剂加工的独特性质。具体地，TH及HEA具有特定性质使之更容易在制造期间进行表征、加工及处理。
首先，意外发现TH以非溶剂化及不吸湿或轻微吸湿(在环境温度高达85%RH时)的结晶形式存在。也发现HEA以非溶剂化及不吸湿的结晶形式(在环境温度高达85%RH时)存在。这些性质为不可预测的性质。例如，发现钠盐(NA)以可变水合物形式存在，其可造成一致的制剂表征、制造(例如难以干燥)及处理方面的难题。
此外，如表7中所示，意外发现在pH 6.8下，TH具有比钠盐或HEA高10倍以上的溶出速率。HEA与钠盐相当。增强的溶出可有利于吸收及生物利用度。
表7
产生这些结果所用的方法在下文的表征方法部分中描述。
化合物(1)的各种结晶盐所获得的以上结果为不可预期的，因为一般不可能预测一种化合物、尤其化合物(1)的不同盐形式之间吸湿性、溶剂合物形式或溶解度的差异，即使在这些形式已成功制备之后。
药物组合物与方法
鉴于化合物(1)对HCV NS3丝氨酸蛋白酶显示确证的抑制活性，上述化合物(1)的形式(包括TH、HEA及MU盐形式)适于作为抗HCV药物。因此，这些形式适用于治疗哺乳动物的HCV感染，并可用于制备用于治疗患者HCV感染或减轻其一种或多种症状的药物组合物。针对具体患者的适宜剂量与疗程，可通过本领域已知的方法并参考在美国专利6,323,180与7,585,845中的公开内容确定。一般而言，给药药学有效量用于治疗哺乳动物的HCV感染。在实施方案中，每位成人以单一剂量或多剂量每日给药约50mg至1000mg、更优选约120mg至480mg。
针对任何具体患者的具体最适剂量及疗程必然取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合、感染严重性及过程、患者对感染的处置及主治医师的判断。一般而言，最需要以一般会产生有效抗病毒效果而不导致任何伤害性或有害性副作用的浓度给予该化合物。
通常经由药物组合物以所选择的剂量浓度向患者给予化合物(1)的TH、HEA及MU结晶盐形式。参见例如美国专利6,323,180及7,585,845中对于可用于本发明的各种类型组合物的描述。药物组合物可口服、肠胃外或经由植入式储存器给予。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内及病灶内注射或输液技术。优选口服给予或注射给予。
本发明的药物组合物可包含任何常规的无毒的可药用载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。在一些情形下，可用可药用酸、碱或缓冲剂调整制剂的pH，以提高所配制化合物或其递送形式的稳定性。
该药物组合物可呈无菌注射制剂形式，例如，呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可根据本领域已知的技术，使用适宜分散剂或润湿剂(例如，例如Tween 80)及悬浮剂配制。
该药物组合物还可呈包含化合物(1)的TH、HEA及MU盐或其混合物及至少一种可药用载体或稀释剂的口服药物组合物的形式。该口服药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给予，这些剂型包括但不限于片剂、胶囊(例如，硬胶囊或软胶囊)，其包括经液体填充的胶囊，及水性悬浮液与水溶液。若为口服片剂时，常用载体包括乳糖与玉米淀粉。一般还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。呈胶囊形式口服给予时，适用的稀释剂包括乳糖与干燥玉米淀粉。可使用的软胶囊实施例包括在EP 649651 B1与美国专利5,985,321中公开的那些。当口服给予水性悬浮液时，活性成分可与乳化剂及悬浮剂混合。若需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
对于以上所说明制剂及组合物的其它适宜载体或载体，在标准医药教科书中可见，例如，“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第19版，出版商Mack Publishing Company,Easton,Penn.,1995。
诚然，当该结晶TH、HEA及MU盐在液体载体中配制时，例如，用于口服给药或注射给药的液体溶液或悬浮液时，包括例如以液体填充的胶囊，该盐会损失其晶体性质。尽管如此，以最终液体为基础的药物组合物仍包含该化合物(1)的新的TH、HEA及MU盐，因此将其视为包括在本发明内的单个实施方案。
表征方法
1.X射线粉末衍射
在获自Bruker AXS,Inc.of Madison,WI的Bruker AXS X射线粉末衍射仪Model D8 Discover上利用CuKα辐射进行X射线粉末衍射分析。以2至45°2θ，每步0.05°，每步4秒进行步进扫描。参考石英标准品用于检查仪器校准。制备样本，以通过装入零背景硅支架进行分析。
2.DSC分析
使用TA仪器Q1000来进行DSC分析。称量约5mg样品至密封铝盘中，打开。使用标准匀变模式以10℃/分钟加热速率自20℃加热至300℃。操作时用50mL/分钟氮气吹扫DSC单元。
3.TGA分析
使用TA仪器Q500来进行TGA分析。将约10mg样品置于去毛重的铂TGA盘上。以10℃/分钟加热速率自25℃至300℃扫描样品。用60mL/分钟氮气吹扫TGA炉，同时用40mL/分钟氮气吹扫天平。
4.动态蒸气吸附
动态吸水分析使用表面测量系统DVS或DVS-HT，或VTI SGA-100仪器来进行。样品量在4mg至13mg范围内。在25℃操作三个吸水/解吸的循环，相对湿度以5-10%的增量自5%变至95%。该步骤的标准为重量变化小于或等于0.002%或最长时间为3小时。
5.固体NMR
在Bruker Avance III NMR波谱图仪(Bruker Biospin,Inc.,Billerica,MA)上在9.4T(1H=400.46MHz，13C=100.70MHz)下获得固体NMR(ssNMR)数据。将样品封装于具有驱动尖端的4mm外径的氧化锆转子中。使用Bruker 4BL CP BB WVT型探针获取数据且样品绕魔角(magic angle)(54.74°)旋转。获取样品波谱图所使用的旋转速率为12kHz。在环境温度及压力下，在质子通道上标准横向极化脉冲序列与匀变Hartman-Hahn匹配脉冲一起使用。脉冲序列使用5毫秒接触脉冲及2秒再循环延迟。在脉冲序列中还使用双脉冲相位调变(tppm)去耦。在自由感应衰变的傅里叶变换(Fouriertransformation)之前不使用指数谱线加宽。使用金刚烷的次级标准物作为化学位移参考，其中高磁场共振设置为29.5ppm。在5kHz的旋转速率下使用来自KBr粉末的79Br信号来设置魔角。
6.溶出研究
在37℃以100rpm旋转速率使用Van Kel VK7000溶解测试器及400mL溶解槽来评估固有溶出速率。使用约50mg API于6mm直径Wood模具中通过Carver压片机以3kN压力及15秒停留时间来制备样品。在400mL pH6.8(20mM磷酸钠)中进行该测试。在2、5、10、15、20、25及30分钟时收集样品，且所收集的样品不经过滤或使用0.2μm PDVF滤器进行过滤。使用利用荧光检测的等梯度方法通过HPLC来测定药物的浓度。
为更充分理解本发明，阐述以下实施例。这些实施例出于说明本发明的实施方式的目的，且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。这些实施例中所用的起始物质化合物(1)可通过美国专利6,323,180、7,514,557及7,585,845中公开的方法制备。
实施例
实施例1：化合物(1)的氨丁三醇盐的制备
将化合物(1)(5g)与三(羟甲基)氨基甲烷(0.696g)混合于50mL丙酮中。搅拌混合物且加热至50℃并在该温度搅拌4小时。在搅拌下使所得浆料缓慢冷却至20℃。将冷却的混合物搅拌总共12小时。真空过滤所得混合物且用丙酮(2×10mL)冲洗所得固体。在真空下于70℃干燥固体12小时，得到化合物(1)的氨丁三醇盐(TH)。
TH的XRPD图显示于图1中，且TH的13C ssNMR波谱图图显示于图2中。
实施例2：化合物(1)的胆碱盐的制备
将化合物(1)(5g)与50mL乙腈组合且搅拌，并加热至60℃。在60℃搅拌下经6小时的时间缓慢添加4.52mL氢氧化胆碱储备溶液(先前通过用乙腈稀释5mL氢氧化胆碱于MeOH中的45wt%溶液至总体积25mL而制备)。搅拌混合物且经4小时的时间缓慢冷却至5℃。随后过滤浆料且用乙腈(2×10mL)洗涤所得固体。随后在真空下于70℃干燥固体12小时，得到化合物(1)的胆碱盐(HEA)。
HEA的XRPD图显示于图3中，且HEA的13C ssNMR波谱图图显示于图4中。
实施例3：化合物(1)的N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐的制备
将化合物(1)(20g)及N-甲基-D-还原葡萄糖胺(4.49g)与8.63g H2O及85g乙酸甲酯(MeOAc)混合。搅拌混合物且加热至50℃。经≥4小时将142.5gMeOAc加入混合物中(优选但并非必需在MeOAc添加之前加入晶种)。在搅拌下经≥3小时使所得浆料冷却至20℃。过滤所得混合物且用MeOAc/H2O混合物(35.15g MeOAc+0.717g H2O)冲洗所得固体。在真空下于≤30℃干燥固体≥12小时，得到化合物(1)的N-甲基-D-还原葡萄糖胺盐(MU)。
MU的XRPD图显示于图5中，且MU的13C ssNMR波谱图图显示于图6中。

Claims (2)

1.下式(1)化合物的氨丁三醇盐结晶：
当使用CuKα辐射测量时，其X射线粉末衍射图包含在5.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，以及10.0、16.7、20.3和20.9度2θ(±0.2度2θ)的峰，并且其13C固体NMR波谱图图包含化学位移178.3、138.1及27.1ppm(±0.2ppm)的峰。
2.药物组合物，其包含权利要求1的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
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