JP2013542967A - ３−（アミノアリール）−ピリジン化合物 - Google Patents

３−（アミノアリール）−ピリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013542967A
JP2013542967A JP2013539256A JP2013539256A JP2013542967A JP 2013542967 A JP2013542967 A JP 2013542967A JP 2013539256 A JP2013539256 A JP 2013539256A JP 2013539256 A JP2013539256 A JP 2013539256A JP 2013542967 A JP2013542967 A JP 2013542967A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
cancer
haloalkyl
group
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013539256A
Other languages
English (en)
Inventor
ウィリアム・アール・アントニオス−マックレア
ポール・エイ・バーサンティ
フ・チェン
シャンミン・ジン
エリック・ジェイ・マーティン
パン・ユエ
キース・ビー・フィスター
マルティン・ゼントツィーク
ジェイムズ・サットン
ワン・リーフォン
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2013542967A publication Critical patent/JP2013542967A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、式 (I)の化合物およびその医薬上許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ化合物を提供する。これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物および組成物を用いてCDK9により媒介される疾患または症状を治療する方法もまた提供される。

(I)

Description

背景
酵素および疾患に関連するその他の生体分子の構造のよりよい理解によって、近年、新規治療薬の探索がおおいに助けられてきている。広範囲な研究の対象となってきた酵素の一つの重要なクラスは、タンパク質キナーゼである。
タンパク質キナーゼは、細胞内の多数のシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する (Hardie、G. and Hanks、S.、THE PROTEIN KINASE FACTS BOOK、I AND II、Academic Press、San Diego、Calif.: 1995)。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存によって、共通の先祖遺伝子から進化してきたと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼは、類似の250-300 アミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーへと分類することができる (例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/トレオニン、脂質等)。これらキナーゼファミリーのそれぞれに一般的に対応する配列モチーフが同定されている (例えば、Hanks、S. K.、Hunter、T.、FASEB J. 1995、9、576-596; Knighton et al.、Science 1991、253、407-414; Hiles et al.、Cell 1992、70、419-429; Kunz et al.、Cell 1993、73、585-596; Garcia-Bustos et al.、EMBO J. 1994、13、2352-2361を参照されたい)。
多くの疾患が、上記のタンパク質キナーゼ-媒介事象によってトリガーされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患としては、これらに限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよびぜんそく、アルツハイマー病、ウイルス性疾患、およびホルモン関連疾患が挙げられる。したがって、医薬品化学において、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すためにかなりの努力がなされてきた。
サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 複合体は、興味のもたれる標的であるキナーゼのクラスである。これら複合体は、少なくとも触媒 (CDK自体)および調節 (サイクリン) サブユニットを含む。細胞周期調節のためのより重要な複合体のいくつかとして、サイクリン A (CDK1- cdc2、およびCDK2としても知られる)、サイクリン B1-B3 (CDK1)およびサイクリン D1-D3 (CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、サイクリン E (CDK2)が含まれる。これら複合体のそれぞれは、細胞周期の特定の相に関与している。さらに、CDK 7、8、および9は転写の調節に関与している。
CDKの活性は、他のタンパク質との一時的な結合によって、およびそれらの細胞内局在性の変化によって、翻訳後に調節される。腫瘍成長は、CDKおよびそれらの調節因子の遺伝子変化および脱調節と密接に関連しており、CDKの阻害剤が有用な抗癌治療法であり得ることが示唆される。実際、初期の結果は、形質転換細胞および正常細胞は、例えば、サイクリン A/CDK2のそれらの要求性において相違していること、および、従来の細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤によって観察される一般的な宿主毒性のない新規な抗腫瘍薬を開発することが可能であり得ることを示唆している。細胞周期-関連CDKの阻害は明らかに、例えば、腫瘍適用に関連しているが、RNA ポリメラーゼ-調節性 CDKの阻害もまた、癌適応において高度に関連しうる。
CDKは、細胞周期進行および細胞転写に関与していることが示されており、増殖制御の喪失は疾患における異常な細胞増殖と関連している(例えば、Malumbres and Barbacid、Nat. Rev. Cancer 2001、1:222を参照されたい)。サイクリン依存性キナーゼの活性上昇または一時的に異常な活性化は、ヒト腫瘍の発達をもたらすことが示されている(Sherr C. J.、Science 1996、274 : 1672-1677)。実際、ヒト腫瘍成長は、CDK タンパク質自体またはそれらの調節因子のいずれかにおける変化を一般的に伴う (Cordon-Cardo C.、Am. J. Pat. 1995; vol. 147: 545-560; Karp J. E. and Broder S.、Nat. Med. 1995; 1: 309-320; Hall M. et al.、Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108)。
CDKの天然のタンパク質阻害剤、例えば、 pl6 およびp27は、肺癌細胞株においてインビトロにて増殖阻害をもたらす(Kamb A.、Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148)。
CDK 7 および 9は、それぞれ、転写開始および伸長において重要な役割を果たしているようである (例えば、Peterlin and Price、Cell 23: 297-305、2006; Shapiro、J. Clin. Oncol. 24: 1770-83、2006; を参照されたい)。CDK9の阻害は、抗アポトーシスタンパク質、例えば、 Mcl1の転写のダウンレギュレーションを介する造血系の腫瘍細胞におけるアポトーシスの直接的誘導に関連している(Chao、S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345-28348; Chao、S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793-31799; Lam et. al. Genome Biology 2: 0041.1-11、2001; Chen et al. Blood 2005;106:2513; MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399; および Alvi et al. Blood 2005;105:4484)。固形腫瘍細胞において、CDK9 活性のダウンレギュレーションによる転写阻害は、細胞周期 CDK、例えば CDK1および2の阻害と相乗作用して、アポトーシスを誘導する (Cai、D.-P.、Cancer Res 2006、66:9270)。 CDK9 またはCDK7を介する転写の阻害は、半減期の短いmRNA、例えば、マントル細胞リンパ腫におけるサイクリン D1、の転写に依存する腫瘍細胞タイプに対して選択的非増殖効果を有しうる。いくつかの転写因子、例えば、 Myc および NF-kβは選択的にCDK9 をそれらのプロモーターに動員し、そしてこれらのシグナル伝達経路の活性化に依存する腫瘍は、CDK9 阻害に対して感受性であり得る。
低分子 CDK 阻害剤もまた、心臓血管障害、例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化および異常な細胞増殖に起因するその他の血管障害の治療において有用であり得る。バルーン血管形成術の後の血管平滑筋増殖および内膜過形成は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤タンパク質の過剰発現によって阻害される。さらに、プリン CDK2 阻害剤 CVT-313 (Ki = 95 nM)は、ラットにおいて内膜新生の80％を超える阻害をもたらした。
CDK 阻害剤は、多数の感染性因子、例えば、菌類、寄生原生動物、例えば、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、およびDNA および RNA ウイルスによってもたらされる疾患の治療に用いることができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼは、単純ヘルペスウイルス (HSV)による感染の後のウイルス複製に必要であり(Schang L. M. et al.、J. Virol. 1998; 72: 5626)、CDKホモログは、酵母において重要な役割を果たしていることが知られている。
CDK9/サイクリン T 機能の阻害は、最近、HIV 複製の防止と関連づけられ、新しいCDK 生物学の発見はしたがって、 CDK 阻害剤についての新規な治療適応を開発し続けている (Sausville、E. A. Trends Molec. Med. 2002、8、S32-S37)。
CDKは、好中球-媒介炎症において重要であり、 CDK 阻害剤は、動物モデルにおいて炎症の消散を促進する (Rossi、A.G. et al、Nature Med. 2006、12:1056)。したがって、CDK9 阻害剤を含むCDK 阻害剤は、抗炎症薬として作用しうる。
選択的 CDK 阻害剤は、様々な自己免疫障害の作用を改善するために使用できる。慢性炎症性疾患である、関節リウマチは、滑膜組織過形成によって特徴付けられる;滑膜組織増殖の阻害は、炎症を最小化し、関節破壊を防止すべきである。関節炎のラットモデルにおいて、関節腫脹は、CDK 阻害剤タンパク質 p 16を発現するアデノウイルスによる処理によって実質的に阻害された。CDK 阻害剤は、細胞増殖のその他の障害、例えば、乾癬 (ケラチン生成細胞過剰増殖によって特徴付けられる)、糸球体腎炎、慢性炎症、および紅斑性狼瘡に対しても有効である。
特定の CDK 阻害剤は、正常非形質転換細胞の細胞周期進行を阻害するそれらの能力のために化学的予防薬として有用である (Chen、et al. J. Natl. Cancer Institute、2000; 92: 1999-2008)。細胞毒性剤の使用の前のCDK 阻害剤による癌患者の前処置は、化学療法に一般に伴う副作用を軽減することができる。正常の増殖している組織は、選択的 CDK 阻害剤の作用によって、細胞毒性効果から保護される。
したがって、タンパク質キナーゼ、例えば、 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 およびCDK9、ならびにそれらの組み合わせの阻害剤を開発する大きな必要性が存在する。
発明の概要
タンパク質キナーゼ-関連障害のための新規な治療および療法についての必要性が未だに存在する。癌、炎症、心臓肥大、およびHIVの一以上の症候の治療または予防 または改善において有用な化合物もまた必要とされている。さらに、タンパク質キナーゼ、例えば、 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 およびCDK9、およびそれらの組み合わせの活性を調節するための方法、特にCDK9の調節方法が必要とされている。本発明は、CDK9を阻害する新規な化合物であって、CDK9 活性の過剰なまたは望ましくないレベルによって媒介される障害の治療のために有用な化合物を提供する。
一つの側面において、本発明は、以下により完全に記載されるように、式 (I)の化合物:
［式中:
A1は、N またはCR6であり;
A3は、N またはCR8であり;
A4は、結合、SO2、CO-NR9、NR9、-SO2-NR9-、およびOからなる群から選択され;
Lは、結合、置換されていてもよい C1-4アルキル、C3-6 シクロアルキル、C3-6 ヘテロシクロアルキル、および C2-4 アルケニルからなる群から選択され;
R1は、-X-R16である;］
またはその医薬上許容される塩または重水素化体(deuterated version)を提供する。
いくつかの態様において、前記化合物は式 IIの化合物:
(II)
である。
式(I)および(II)の化合物は、CDK9の阻害剤である。したがって、それらは過剰なまたは望ましくないレベルの CDK9 活性によって媒介される症状の治療のために有用である。本発明はまた、別の側面において、式 (I)または(II)の化合物を少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤および/または担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、式 IまたはIIの化合物またはかかる化合物を含む医薬組成物を、CDK9 活性に関連する症状、例えば、癌およびその他の本明細書に記載する症状の治療のために使用する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。該方法は、細胞を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む。関連する態様において、該方法はさらに、化合物がタンパク質キナーゼの活性を選択的に阻害するために有効な量にて存在することを提供する。
別の態様において、本発明は、対象における癌、炎症、心臓肥大、および HIV 感染を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象の治療のために本発明の化合物のいずれかを製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。
特定の態様の詳細な説明
「治療する」、「治療される」、「治療している」、または「治療」という用語は、処置すべき状態、障害または疾患に関連するまたはそれらによってもたらされる少なくとも一つの症候の減退または緩和を含む。いくつかの態様において、治療は、タンパク質キナーゼ-関連障害の誘導、次いで、本発明の化合物の活性化を含み、それが次いで、処置すべきタンパク質キナーゼ-関連障害に関連するかまたはそれらによってもたらされる少なくとも一つの症候を減退または緩和する。例えば、治療は、障害の一または数個の症候の減退であってもよく障害の完全な根絶であってもよい。
「使用」という用語は、適当かつ好都合な場合、特に断りのない限り、それぞれ本発明の以下の態様のいずれか一以上を含む:タンパク質キナーゼ-関連障害の治療における使用;これら疾患の治療における使用のための医薬組成物の製造のための使用、例えば、医薬の製造における使用;これら疾患の治療における本発明の化合物の使用方法;これら疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬調製物; および、これら疾患の治療における使用のための本発明の化合物。特に、処置すべきであって本発明の化合物の使用のために好ましい疾患は、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV 感染、ならびにタンパク質キナーゼの活性に依存する疾患 から選択される。「使用」という用語はさらに、トレーサーまたは標識として役立つために十分にタンパク質キナーゼに結合する本明細書における組成物の態様も含み、それにより蛍光(fulor)またはタグと結合されるか、あるいは放射活性とされると、研究試薬または診断薬または画像化剤として利用できる。
「対象」という用語は、タンパク質キナーゼの活性に関連する疾患、障害または症状に罹患するかまたは患うことが可能な生物、例えば、原核生物および真核生物を含む意図である。対象の例としては、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非-ヒト動物が挙げられる。いくつかの態様において、対象は、ヒト、例えば、癌、炎症、心臓肥大、および HIV 感染、および本明細書に記載するその他の疾患または症状(例えば、タンパク質キナーゼ-関連障害)に罹患している、罹患するリスクがある、または潜在的に罹患することが可能なヒトである。別の態様において、対象は細胞である。
「タンパク質キナーゼ-調節性化合物」、「タンパク質キナーゼの調節剤」または「タンパク質キナーゼ阻害剤」という表現は、タンパク質キナーゼの活性を調節する、例えば、阻害するかまたは変化させる化合物をいう。タンパク質キナーゼ-調節性化合物の例としては、本発明の化合物、即ち、式 I および 式 IIの化合物、ならびに表1および表1Bの化合物が含まれ、それらの医薬上許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体(rotamer)、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物(racemate)も含まれる。
さらに、本発明の方法は、対象に有効量の本発明のタンパク質キナーゼ-調節性化合物、例えば、式 Iおよび式 II、ならびに表1および表1Bのタンパク質キナーゼ-調節性化合物（これらには、それらの医薬上許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ化合物も含まれる）を投与することを含む。
本明細書においてそれらの常套の化学式によって、左から右へと書かれて連結基が特定される場合、それらは同等にその構造 を右から左へと書くことによって生じる化学的に同一の置換基も包含し、例えば、-CH2O-は、この目的のためにのみ、 -OCH2- も含むと意図される。
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に断りのない限り、完全に飽和の直鎖 (線状(linear); 非分枝状) または分枝鎖、またはその組み合わせであって、明示されている場合は、特定された数の炭素原子を有する (即ち、C1-C10 は１から１０の炭素を意味する) ものを意味する。例としては、これらに限定されないが、例えば、 メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル等の基、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の、同族体(homolog)および異性体が挙げられる。大きさが明示されていない場合、本明細書において言及されるアルキル基は、1-10 炭素原子、典型的には 1-8 炭素原子、およびしばしば 1-6または1-4 炭素原子、および好ましくは 1-2 炭素原子を含む。アルキル基が分枝状アルキル基であって、炭素原子の数が言及されていない場合、分枝状アルキル基は、3-8 炭素原子、典型的には約 3-6 炭素原子、および特に 3-4 炭素原子からなるであろう。
「アルケニル」という用語は、直鎖 (線状;非分枝状)、分枝鎖基、およびそれらの組み合わせを含む不飽和 脂肪族基であり、明示されている場合、特定された数の炭素原子を有し、少なくとも一つの二重結合 (-C=C-)を含むものをいう。すべての二重結合は、独立して (E)または(Z)のいずれかの配置であってもよいし、その混合物であってもよい。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、-CH2-CH=CH-CH3; -CH=CH-CH=CH2 および-CH2-CH=CH-CH(CH3)-CH2-CH3が挙げられる。大きさが特定されていない場合、本明細書において記載するアルケニル基は、2-6の炭素原子を含む。
「アルキニル」という用語は、直鎖 (線状;非分枝状)、分枝鎖基、およびそれらの組み合わせを含む不飽和 脂肪族基であって、明示されている場合は特定された数の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合 (-C≡C-)を含むものをいう。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、-CH2-C≡C-CH3; -C≡C-C≡CH および -CH2-C≡C-CH(CH3)-CH2-CH3が挙げられる。大きさが特定されていない場合、本明細書において記載するアルキニル基は、2-6の炭素原子を含む。
アルキニルおよびアルケニル基は、二以上の不飽和結合を含むものであってもよいし、二重結合と三重結合とを混合して含むものであってもよいし、アルキル基について記載したようにその他のように置換されていてもよい。
アルキル、アルケニルまたはアルキニルまたはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、２つの特徴を一緒に連結する連結基として機能するという文脈で示された場合、例えば、式 IにおけるLおよびXおよびR22 等の基の場合、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、当業者によって認識されるように二価である。かかる基の例としては、メチレン、(CH2)n （ここで n = 1-4）、-CH(CH3)-、1,1-シクロプロパン-ジイル等が挙げられる。
「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」という用語は、それぞれ、-O-アルキル、-O-アルケニル、および-O-アルキニルをいう。
「シクロアルキル」という用語は、それ自体でまたはその他の用語と組み合わせて、特に断りのない限り、アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはそれらの混合物の環状体(cyclic version)を表す。さらに、シクロアルキルは縮合環を含んでいてもよいが、縮合アリールおよびヘテロアリール基は除外され、シクロアルキル基は、非置換であるとして特に断りのない限り置換されていてもよい。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘキシニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が挙げられる。環の大きさが特定されていない場合、本明細書に記載するシクロアルキル基は、3-8の環メンバー、または3-6の環メンバーを含む。
「複素環(heterocyclic)」または「ヘテロシクロアルキル(aklyl)」または「ヘテロシクリル」という用語は、それ自体でまたはその他の用語と組み合わせて、少なくとも一つの環 (annular)炭素原子およびO、N、P、Si およびS、好ましくはN、OおよびSからなる群から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含む、シクロアルキルラジカルを表し、ここで、環は芳香族ではないが、不飽和を含んでいてもよい。複素環基における窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。多くの態様において、環ヘテロ原子は、 N、OおよびSから選択される。本明細書において記載する複素環基は、特に断りのない限り、3-10の環メンバーを含み、少なくとも一つの環メンバーは、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子である; 一般的には、これらヘテロ原子は多くて３までが複素環基に含まれ、一般的にヘテロ原子の多くて２までが複素環基の単環において存在する。複素環基はさらなる炭素環、複素環、またはアリール環と縮合していてもよい。複素環基は環炭素または環ヘテロ原子において分子の残りの部分と結合していてよく、複素環基は、アルキル基について記載したように置換されていてもよい。さらに、複素環は縮合環を含んでいてもよいが、ただし、ヘテロアリール基を縮合環系の一部として含む縮合系は排除される。複素環基の例としては、これらに限定されないが、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジル、ジヒドロインドール (インドリン)、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1 -ピペラジニル、2-ピペラジニル等が挙げられる。
本明細書に記載するその他の部分と同様に、ヘテロシクロアルキル部分は非置換であってもよいし、当該技術分野において公知の様々な置換基によって置換されていてもよく、置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロ、オキソ (C=O)、アルキルイミノ (RN=、ここで、Rは、低級アルキルまたは低級アルコキシ基)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルが挙げられる。置換ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては以下のものが挙げられ、ここで、各部分は親分子にいずれかの可能な結合価(valence)にて結合していてよく、これら部分構造(substructure)のいくつかにおいては、好ましい結合点が、それを横切る波線を有する結合によって示されている:
複素環には以下も含まれる：ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、オキセタン、オキセパン、オキシラン、テトラヒドロチオフラン、チエパン、チイラン、およびこれらそれぞれの置換されていてもよいもの。
「シクロアルキルオキシ」および「ヘテロシクロアルキルオキシ」という用語は、それぞれ、-O-シクロアルキルおよび-O-ヘテロシクロアルキル基をいう(例えば、シクロプロポキシ、2-ピペリジニルオキシ等)。
「アシル」という用語は、本明細書において用いる場合、その常套の意味であり、式 -C(=O)Rの基をいい、ここで、R は、アルキル基またはその他の好適な大きさおよび組成の基を表す。例えば、C1-6 アシルでは、 R = C1-C5 アルキルが含まれ、ここで、アルキルは典型的なアルキル基と同様に置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、特に断りのない限り、単環であってもよいし、ともに縮合している多環 (例えば、1 から 3の環)であってもよい、芳香族炭化水素基を意味する。アリールは縮合環を含んでいてもよく、ここで一以上の環はシクロアルキルであってもよいが、複素環またはヘテロ芳香族環を含まないものとする;少なくとも一つのヘテロ芳香族環を含む縮合系はヘテロアリール基と記載され、複素環に縮合したフェニル環は、本明細書において複素環基と記載する。アリール基は、フェニル環がシクロアルキル環に縮合している縮合環系を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、1-ナフチル、テトラヒドロ-ナフタレン、ジヒドロ-1H-インデン、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、単環または２または３の縮合環を含む基であって、少なくとも一つの環が、環メンバーとしてN、OおよびS から選択される１から４のヘテロ原子を含む芳香族環である基をいい (即ち、それは少なくとも一つのヘテロ芳香族環を含む)、ここで、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素または環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてよく、それはその部分が二環式または三環式である場合、ヘテロアリール部分のいずれの環を介して結合していてもよい。ヘテロアリールは縮合環を含んでいてもよく、ここで、一以上の環はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルまたはアリールであってもよいが、ただし、少なくとも一つの環はヘテロ芳香族環であるものとする。ヘテロアリール基の非限定的な例は、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルである。上記アリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。
アリールおよび/またはヘテロアリール基は一般的には環あたり４までの置換基(0-4)を含み、場合によっては0-3または0-2の置換基を含む。「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素リンカー (-O-)を介して分子の残りの部分にそれぞれ結合しているアリールおよびヘテロアリール基をいう。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル-結合アリール基であって、アルキル部分が親構造に結合しており、アリールがアリールアルキル部分のアルキル部分に結合している基を指す。例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、親構造にアルキル残基(residue)を介して結合しているヘテロアリール部分を指す。例としては、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。アラルキルおよびヘテロアラルキルもまた置換基を含み、ここで、アルキル基の少なくとも一つの炭素原子がアルキル基において存在し、アルキル基の別の炭素が、例えば、酸素原子によって置換されている(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルメトキシ、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル等)。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の部分として、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば、「ハロアルキル」は、モノハロアルキルおよびペルハロアルキルを含む意図である。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル」という用語は、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル等を含む意図である。接頭辞「ペルハロ」は、すべての利用可能な結合価(available valence)がハロ基によって置換されているそれぞれの基をいう。例えば、「ペルハロアルキル」には、-CCl3、-CF3、-CCl2CF3等が含まれる。「ペルフルオロアルキル」および「ペルクロロアルキル」という用語は、すべての利用可能な結合価がそれぞれフルオロおよびクロロ基によって置換されているペルハロアルキルのサブセットである。ペルフルオロアルキルの非限定的な例としては、-CF3および-CF2CF3が挙げられる。ペルクロロアルキルの非限定的な例としては、-CCl3 および-CCl2CCl3が挙げられる。
「アミノ」は、本明細書においては、基 -NH2または -NRR’をいい、ここで、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはアルキル (例えば、低級 アルキル)から選択される。「アリールアミノ」という用語は、 本明細書において、基 -NRR’をいい、ここで 、R はアリールであり、R’は水素、アルキル、またはアリールである。「アラルキルアミノ」という用語は、本明細書において、基 -NRR’をいい、ここで、Rはアラルキルであり、 R’は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。「置換(Substituted)アミノ」は、R および R’ の少なくとも一つがHではないアミノをいい、即ち、該アミノはその上に少なくとも一つの置換基を有する。用語、アルキルアミノは-アルキル-NRR’をいい、ここで、R および R’はそれぞれ独立して、水素またはアルキル (例えば、低級アルキル) から選択される。
「アミノカルボニル」という用語は、本明細書において、基 -C(O)-NH2 をいい、即ち、それは、基本(base) 構造にカルボニル炭素原子を介して結合している。「置換アミノカルボニル」は、本明細書において、基 -C(O)-NRR’をいい、ここで、Rはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである。「アリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書において、基 -C(O)-NRR’をいい、ここで、Rはアリールであり、R’は水素、アルキルまたはアリールである。「アラルキルアミノカルボニル」は、本明細書において、基 -C(O)-NRR’をいい、ここで、Rはアラルキルであり、R’は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。
「アミノスルホニル」は、本明細書において、基 -S(O)2-NH2をいう。「置換アミノスルホニル」は、本明細書において、基 -S(O)2-NRR’をいい、ここで、Rはアルキルであり、R’は水素またはアルキルである。「アラルキルアミノスルホニルアリール」という用語は、本明細書において、基 -アリール-S(O)2-NH-アラルキルをいう。
「カルボニル」は、二価の基 -C(O)-をいう。
「スルホニル」という用語は、本明細書において、基 -SO2-をいう。「アルキルスルホニル」は、構造 -SO2Rの置換スルホニルをいい、ここで、 Rはアルキルである。本発明の化合物において採用されるアルキルスルホニル基は、典型的には、Rにおいて1から6の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物において採用される例示的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル (即ち、Rがメチルである)、エチルスルホニル (即ち、R がエチルである)、プロピルスルホニル (即ち、Rがプロピルである)等が挙げられる。「アリールスルホニル」という用語は、本明細書において、基 -SO2-アリールをいう。「アラルキルスルホニル」という用語は、本明細書において、基 -SO2-アラルキルをいう。「スルホンアミド(sulfonamido)」という用語は、本明細書において、-SO2NH2をいうか、または置換されている場合、-SO2NRR’をいう。
特に断りのない限り、本明細書に記載する各ラジカル/部分 (例えば、「アルキル」、 「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、 「アルコキシ」等) は、置換および非置換形態の両方を含む意図である。
本明細書において用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特定の基または記載されている基が、非-水素置換基を有さなくてもよいし (即ち、それは非置換であってもよい)、または一以上の基が一以上の非-水素置換基を有していてもよいことを示す。特に断りのない限り、存在してもよいかかる置換基の総数は、記載されている基の非置換形態上に存在するH 原子の数に等しい。典型的には、置換されていてもよい基は３までの (0-3) 置換基を含むであろう。所望による(optional)置換基が二重結合を介して結合している場合、例えば、カルボニル酸素 (=O)である場合、該基は置換されるべき基の上の２つの利用可能な結合価を用いるため、含まれうる置換基の総数は、利用可能な結合価の数に応じて減少する。好適な置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ(oxamidino)、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等が挙げられる。
重水素もまた、天然の存在度の少なくとも5倍を超えるレベルで化合物に導入されている場合、本明細書において化合物を記載する目的のためには置換基として考慮されうる。重水素は分子の形状を実質的に変化させない水素の同位体であるため、重水素は置換基の数に対して課される典型的な数の限定の対象外であることに注意されたい:重水素 (D)はその他の置換基に加えて、水素 (H) の代わりに含まれることができ、その他の置換基について適用される数の限定においては数えるべきではない。
置換基は、対応する構造のタイプについて本明細書に記載する同じ基によってそれ自体置換されていてもよい。置換されるべき基の上に置換される基(The group substituted onto the substituted group)は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、-SR、チオアミド、-SO3H、-SO2R、COOR、N-メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、4-クロロピリミジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり得、ここで、Rは典型的には、水素または低級アルキルである。
置換された置換基が直鎖基を含む場合、置換基は鎖内に存在してもよいし (例えば、2-ヒドロキシプロピル、2-アミノブチル等)、あるいは鎖末端に存在してもよい(例えば、2-ヒドロキシエチル、3-シアノプロピル等)。置換された置換基は、共有結合された炭素またはヘテロ原子(N、O または S)の直鎖、分枝状または環状配置であり得る。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において、環炭素原子を介して結合している炭素環非芳香族基を記載するために用いられ得、そして「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に結合している炭素環非芳香族基を記載するために用いられ得る。同様に、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つのヘテロ原子を環メンバーとして含み、CまたはNであり得る環原子を介して分子に結合している非芳香族環状基を記載するために用いられ得る; そして「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して別の分子に結合しているかかる基を記載するために用いられ得る。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基について好適な大きさおよび置換基は、アルキル基について上記したものと同じである。本明細書において用いる場合、これら用語はまた、環が芳香族ではない限り、１または２の二重結合を含む環も含む。
本明細書において用いる場合、「異性体」は、本明細書において式において言及されている化合物のすべての立体異性体を含み、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにすべての配座異性体、回転異性体、および互変異性体が、特に明示のない限り含まれる。本発明は、実質的に純粋な左旋性または右旋性形態における、またはラセミ混合物における、あるいはあらゆるエナンチオマー比における、開示されたあらゆるキラル化合物のすべてのエナンチオマーを含む。(R)-エナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、(S)-エナンチオマーも含む; (S)-エナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、(R)-エナンチオマーも含む。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態における、およびあらゆる比における混合物の形態における、上記式において言及される化合物のあらゆるジアステレオマーを含む。
化学構造または化学名において立体化学が明確に示されていない限り、該化学構造または化学名は、示された化合物のすべての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体、および互変異性体を包含する意図である。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、(R) エナンチオマーおよび(S) エナンチオマーの両方、ならびにエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物を包含する意図であり;２つのキラル炭素を含む化合物は、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー ((R,R)、(S,S)、(R,S)、および (R,S) 異性体を含む)を包含する意図である。
本明細書において開示される式の化合物のすべての使用において、本発明はまた、記載された化合物のあらゆるすべての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非-結晶形態、塩、医薬上許容される塩、代謝産物およびプロドラッグバリエーションの使用を含む。
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
さらに、「それらのあらゆる組み合わせ」という表現は、列挙された官能基および分子の任意の数が一緒になってより大きな分子構造を作ってもよいことを意味する。例えば、「フェニル」、「カルボニル」 (または「=O」)、「-O-」、「-OH」、 およびC1-6 (即ち、-CH3 および -CH2CH2CH2-)という用語は、一緒になって 3-メトキシ-4-プロポキシ安息香酸置換基を形成してもよい。より大きな分子構造を作るために官能基および分子を一緒にする場合、それぞれの原子の結合価を満たすために要求されるよう、水素を除去または追加することがあることを理解されたい。
本明細書における開示の記載は、化学結合の法則および原理(principals)に適合するように解釈されるべきである。例えば、いずれかの所与の位置における置換基を収容するために水素原子を除去する必要がある場合がある。さらに、本発明の一般式(例えば、式I またはII)の、可変基(variable) (即ち、「R 基」)の定義、ならびにその結合位置は、当該技術分野において公知の化学結合の法則と一致するであろうということを理解すべきである。上記の本発明の化合物はすべて、隣接する原子および/または水素の間に、それぞれの原子の結合価を満たすために必要とされるような結合をさらに含むであろうということもまた理解すべきである。即ち、結合および/または水素原子は、以下の原子のタイプのそれぞれに対する以下の全結合数を提供するように付加される: 炭素: ４結合; 窒素: ３結合; 酸素: ２結合; および硫黄: ２-６結合。好ましくは、化合物は酸素-酸素結合を含まないものである。
本明細書において用いる場合、「異性体」は特に明示のない限り、本明細書における式において言及される化合物のすべての立体異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに配座異性体、回転異性体、および互変異性体を含む。本発明は、実質的に純粋な左旋性または右旋性形態におけるもの、またはラセミ混合物におけるもの、またはあらゆるエナンチオマー比におけるものである、開示されるあらゆるキラル化合物のすべてのエナンチオマーを含む。 (R)-エナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、 (S)-エナンチオマーも含み; (S)-エナンチオマーとして開示された化合物については、本発明はまた、 (R)-エナンチオマーも含む。本発明は、ジアステレオマー的に純粋な形態における、およびあらゆる比における混合物の形態における、上記式において言及される化合物のあらゆるジアステレオマーを含む。
化学構造または化学名において立体化学が明確に示されていない限り、該化学構造または化学名は、示された化合物のすべての可能な立体異性体、配座異性体、回転異性体、および互変異性体を包含する意図である。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、(R) エナンチオマーおよび(S) エナンチオマーの両方、ならびにエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物を包含する意図であり;２つのキラル炭素を含む化合物は、すべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー ((R,R)、(S,S)、(R,S)、および (R,S) 異性体を含む)を包含する意図である。
本明細書において開示される式の化合物のすべての使用において、本発明はまた、記載された化合物のあらゆるすべての立体化学、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体配座、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形、結晶形態、非-結晶形態、塩、医薬上許容される塩、代謝産物およびプロドラッグバリエーションの使用を含む。
本発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むということにも注目されたい。したがって、特定の置換基の構造異性体は、特に断りのない限り、本発明の範囲内に含まれるということを理解されたい。例えば、「テトラゾール」という用語は、テトラゾール、2H-テトラゾール、3H-テトラゾール、4H-テトラゾールおよび5H-テトラゾールを含む。
一つの側面において、本発明は、式 (I)の化合物:
［式中:
A1は、NまたはCR6であり;
A3は、NまたはCR8であり;
A4は、結合、SO2、CO-NR9、NR9、-SO2-NR9-、およびOからなる群から選択され;
Lは、結合およびC1-4アルキル、C3-6 シクロアルキル、C3-6 ヘテロシクロアルキル、および C2-4 アルケニルから選択される置換されていてもよい基からなる群から選択され;
R1は、-X-R16であり;
Xは、結合またはC1-4 アルキルであり;
R16 は、C1-6 アルキル、C3-6分枝状 アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3-10 ヘテロシクロアルキル、C3-8-部分不飽和(partially unsaturated) シクロアルキル、C6-10 アリール、C6-10 アリール-またはC5-6-ヘテロアリール-縮合 C5-7 ヘテロシクロアルキル、および C5-10 ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、 R16 は、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状 アルキル、C3-6分枝状ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C4-8 ヘテロシクロアルキル、 C1-2アルキル-ヘテロシクロアルキル、C1-2アルキル-ヘテロアリール、-R22-OR12、-S(O)0-2R12、-R22-S(O)0-2R12、-S(O)2NR13R14、-R22-S(O)2NR13R14、-C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、-R22-C(O)R19、-O-C1-3 アルキル、-OC1-3 ハロアルキル、-OC(O)R19、-R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、-R22-C(O)NR13R14、-NR15S(O)2R12、-R22-NR15S(O)2R12、-NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、 -NR15C(O)OCH2Ph、 -R22-NR15C(O)OCH2Ph、-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)OR12、-NR15C(O)NR13R14、および-R22-NR15C(O)NR13R14から独立して選択される３までの基により置換されていてもよく、
ここで、該 C1-6アルキルおよび C3-6分枝状 アルキル は３までのR20により置換されていてもよく;
R17 およびR18 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-8-シクロアルキル、 C3-8 ヘテロシクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-8 ヘテロシクロアルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)0-2R12、-R22-S(O)2NR13R14、-R22-C(O)OR12、-R22-C(O)R19、-R22-OC(O)R19、-R22-C(O)NR13R14、-R22-NR15S(O)2R12、-R22-NR23R24、-R22-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)OCH2Ph、-R22-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)NR13R14、 C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、-C1-2アルキル-C3-8-シクロアルキル、-C1-2 アルキル-アリール、-C1-2 アルキル-ヘテロシクロアルキルおよび -C1-2 アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該 C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状 アルキル、C1−4 アルキル-、C3-8 ヘテロシクロアルキル、および C3-8 シクロアルキル基のそれぞれは、３までのR20により置換されていてもよく、
および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、３までの R21、ハロまたはC1-6 アルコキシにより置換されていてもよく;
あるいは、R17 およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして１までの追加のN、OまたはSを含む4から6、7または8-員複素環を形成していてもよく、それは、5-6-員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよく、
ここで、該複素環、アリールおよびヘテロアリール環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよく;
R19は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
R20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ (=O)、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、 および C1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;
および同一のまたは隣接して結合している原子(adjacent connected atom)上の２つのR20 は、それらが結合している原子と一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2までのヘテロ原子を含み、ハロ、オキソ、Me、OMe、CN、ヒドロキシ、アミノ、およびジメチルアミノから選択される２までの基により置換されていてもよい3-8 員炭素環または複素環を形成していてもよく ;
R21は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C(O)R12、C(O)OR12、および-S(O)2R12からなる群から選択され;
R22は、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
R23 およびR24 は、それぞれ独立して、水素、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6 分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリールおよび C5-10 ヘテロアリールから選択され、ここで、該 C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、および C4-8 ヘテロシクロアルキル基は３までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C1-6 アルコキシ、およびR21から選択される３までの基により置換されていてもよく;
R4a、R4b、R5、およびR6 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-4 アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アミノ、NR10R11、C1-4 アルコキシおよび C1-4 ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3 およびR8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよい C1-4 アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C1-4 ハロアルキル、 置換されていてもよい C2-4 アルケニル、置換されていてもよい C2-4 アルキニル、C1-4 アルコキシ、NR10R11、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、および置換されていてもよい C3-4 シクロアルキルからなる群から選択され;
R9 は、水素、C1-4 アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR15、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、置換されていてもよい C3-4 シクロアルキル、および 置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R10 およびR11 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12、およびS(O)0-2NR13R14からなる群から選択され;
あるいは、R10 およびR11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよく;
R12 およびR15 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、(CH2)0-3-シクロアルキル、(CH2)0-3- ヘテロシクロアルキル、(CH2)0-3- アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R13 およびR14 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択され; あるいは、R13 およびR14 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい、４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい］
またはその医薬上許容される塩または重水素化体を提供する。
いくつかの態様において、該化合物は、式 Iの化合物、またはその医薬上許容される塩または重水素化体であり、ここで:
A1は、NまたはCR6であり;
A3は、NまたはCR8であり;
A4は、結合、SO2、CO-NR9、NR9、-SO2-NR9-、およびOからなる群から選択され;
Lは、結合、置換されていてもよい C1-4アルキル、C3-6 シクロアルキル、C3-6 ヘテロシクロアルキル、および C2-4 アルケニルからなる群から選択され;
R1は、-X-R16であり;
Xは、結合またはC1-4 アルキルであり;
R16は、C1-6 アルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3-8-部分不飽和シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、R16 は、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-6分枝状ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C4-8 ヘテロシクロアルキル、 C1-2アルキル-ヘテロシクロアルキル、C1-2アルキル-ヘテロアリール、-R22-OR12、-S(O)0-2R12、-R22-S(O)0-2R12、-S(O)2NR13R14、-R22-S(O)2NR13R14、-C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、-R22-C(O)R19、-O-C1-3 アルキル、-OC1-3 ハロアルキル、-OC(O)R19、-R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、-R22-C(O)NR13R14、-NR15S(O)2R12、-R22-NR15S(O)2R12、-NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、 -NR15C(O)OCH2Ph、 -R22-NR15C(O)OCH2Ph、-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)OR12、-NR15C(O)NR13R14、および-R22-NR15C(O)NR13R14 から独立して選択される３までの基により置換されていてもよく、
ここで、該 C1-6アルキルおよび C3-6分枝状アルキルは３までのR20により置換されていてもよく;
R17 およびR18 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-6 シクロアルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)0-2R12、-R22-S(O)2NR13R14、-R22-C(O)OR12、-R22-C(O)R19、-R22-OC(O)R19、-R22-C(O)NR13R14、-R22-NR15S(O)2R12、-R22-NR23R24、-R22-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)OCH2Ph、-R22-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)NR13R14、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-2アルキル-シクロアルキル、-C1-2 アルキル-アリール、-C1-2 アルキル-ヘテロシクロアルキルおよび -C1-2 アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該 C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、ヘテロシクロアルキル、および C3-6 シクロアルキル基のそれぞれは、３までのR20により置換されていてもよく、
および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、３までの R21、ハロまたはC1-6 アルコキシにより置換されていてもよく;
あるいは、R17 およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして１までの追加のN、OまたはSを含む４から６員の 複素環を形成していてもよく、
ここで、該複素環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよく;
R19 は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
R20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ (=O)、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルおよび C1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;
R21は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C(O)R12、C(O)OR12、および-S(O)2R12からなる群から選択され;
R22は、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
R23 およびR24 は、それぞれ独立して、水素、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6 分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
R2 は、水素、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該 C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、および C4-8 ヘテロシクロアルキル基は３までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C1-6 アルコキシ、およびR21から選択される３までの基により置換されていてもよく;
R4a、R4b、R5、およびR6 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-4 アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アミノ、NR10R11、C1-4 アルコキシおよび C1-4 ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3 およびR8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよい C1-4 アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C1-4 ハロアルキル、 置換されていてもよい C2-4 アルケニル、置換されていてもよい C2-4 アルキニル、C1-4 アルコキシ、NR10R11、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、および置換されていてもよい C3-4 シクロアルキルからなる群から選択され;
R9は、水素、C1-4 アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR15、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、置換されていてもよい C3-4 シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R10 およびR11 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12、およびS(O)0-2NR13R14からなる群から選択され;
あるいは、R10 およびR11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい ４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよく;
R12 およびR15 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、(CH2)0-3-シクロアルキル、(CH2)0-3- ヘテロシクロアルキル、(CH2)0-3- アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R13 およびR14 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択され; あるいは、R13 およびR14 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい ４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい。
これら化合物のいくつかの態様において、A1 はCR6であり; A3はCR8である。
別の態様において、A1 はNであり; A3はCR8である。
別の態様において、A1はCR6であり; A3はNである。
上記化合物のいくつかの態様において、R8 は、ハロゲン、水素、CN、CF3、O-C1-3-アルキル、および C1-3-アルキルから選択される。いくつかの態様において、R8 は、水素、Cl、F、およびメチルから選択される。好ましい態様において、R8 はClまたはFであり、もっとも好ましくはそれは Clである。
上記化合物のいくつかの態様において、R6 は、ハロゲン、水素、CN、CF3、O-C1-3-アルキル、および C1-3-アルキルから選択される。いくつかの態様において、R6 は、水素、Cl、F、およびメチルから選択される。好ましい態様において、R6はHである。
式 Iのこれらの化合物において、X は、結合またはC1-4 アルキルリンカー、例えば、 -CH2-であり得る。いくつかの態様において、特に R16が環状基、例えば、置換されていてもよい C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3-8-部分不飽和シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである場合、X は結合である。
R16は、上記の基のいずれであってもよい。いくつかの態様において、それは、C1-2 アルキル、C3-6 シクロアルキル、または環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１または２のヘテロ原子を含むC4-8 ヘテロシクリルである。特定の態様において、それはC5 またはC6 シクロアルキルまたは１のヘテロ原子を含むC5-6 ヘテロシクロアルキルである。これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよい; 好ましくは、それらは少なくとも一つの置換基を有する。典型的には、R16 は、ハロゲン、C1-3アルキル、C3-6分枝状アルキル、OH、C1-2アルコキシ、-R22-OR12、S(O)1-2R12、 -C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、 -R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、 -NR15S(O)2R12、 -NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、および-NR15C(O)OCH2Phから独立して選択される、３までの基、好ましくは 1-3の基により置換されている。いくつかの態様において、R16 は、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-4 アルキル、C1-4 アミノアルキル、C1-4 ヒドロキシアルキルアミン、または-NR17R18、例えば、-NH-(CH2)2-4-OMeにより置換されている。
R5 およびR4b は上記の通りであり得る; 多くの態様において、それらのそれぞれは Hである。存在する場合、R6 もまた、しばしばHである。R4a は様々な基であり得る; いくつかの態様において、それは、 H、F、ClまたはMeである。
存在する場合、R8 は上記の通りであり得る; 有利なことには、それはH以外の基であり、特に、F、Cl、Me、またはCF3である。
本発明の化合物において、R3は、H、Cl、F、Me、OMe、CN、COOR、OH、CF3、またはテトラゾールであり得る。いくつかの態様において、それは、H、Cl またはFである。好ましい態様において、R3 はHである。
A4 は、上記の基のいずれかであり得る; いくつかの態様において、それは、O、SO2 またはNR9である。いくつかの態様において、A4 はOである。好ましい態様において、A4 はNHである。
Lは、結合または上記の通りの様々な連結基であり得る。いくつかの態様において、Lは、二価アルキル基、例えば、 -(CH2)1-4-である。好ましい態様において、Lは、-CH2- または-CH2CH2-である。
R2は、上記の基のいずれかであり得る; いくつかの態様において、それは、6-員環、例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはフェニルであり、置換されていてもよい。例示的な6-員環としては、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、およびフェニルが挙げられる。好適な置換基としては、一以上のハロ、C1-4 アルキル、ヒドロキシ、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アミノ、CN、CONH2、CONHMe、CONMe2等が挙げられ;非芳香族環については、好適な置換基にはさらにオキソが含まれる。このR2 環についてのいくつかの好ましい選択(selection)としては、フェニル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニル、例えば、4-テトラヒドロピラニルが挙げられる。フェニル基は典型的には置換されているが、ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。これらの環状 R2 基は非置換であってもよいし、それらは典型的には、ハロ、OH、COOMe、CN、CONH2、エチル、ビニル、エチニル、CONHMe、CONMe2、Me、OMe、および CF3から選択される２までの基によって置換されていてもよい。
いくつかの態様において、R2については6-員環、例えば、フェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピリジニルが好ましい。-A4-L- が 式 -NH-(CH2)-の基である場合、R2の好ましい態様には、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピラニルが含まれ、それらはそれぞれ、ハロ、Me、OMe、OH、CN、およびCONH2から選択される２までの基によって置換されていてもよく; 特に、2までのハロ置換基、好ましくは FまたはClによって置換されたフェニルまたは4-ピリジニルであり; および ピペリジン-4-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イルであり、そのそれぞれは非置換であるか、または、しばしば4位にて、Me、OMe、OH、CN またはCONH2により置換されている。
いくつかの態様において、R2 は、非置換であってもよいし、あるいはそれは、典型的には、ハロ、OH、COOMe、CN、CONH2、CONHMe、CONMe2、Me、OMe、エチニル、ビニル、およびCF3から選択される２までの基によって置換されていてもよい、シクロプロピル 環である。いくつかの態様において、シクロプロピル環は非置換であり、あるいはそれはC1にてMe、OMe、F、OH、CNまたはCONH2によって置換されている。
特定の態様において、-L-R2は、
であり、
ここで、Ra およびRb およびRc は、それぞれ独立して、H、F、Cl、-OCHF2、-C(O)-Me、-OH、CF3、Me、-OMe、-CN、-C≡CH、ビニル、 -エチル、COOMe、COOH、NH2、NMe2、-CONH2、または -NH-C(O)-Meを表す。好ましくは、Ra およびRb は、H、F、Cl、OMe、CF3、およびMe から選択される。好ましくは、Rcは、H、F、CN、Me、または OMeである。
いくつかの態様において、-L-R2は、式:
の基であり、
ここで、Rcは、CN、Me、H、OMe、またはCF3である。
上記態様のいずれかの化合物のいくつかの態様において、R1は -X-R16 であり、ここで、X は、結合またはC1-2 アルキルであり; および、
R16は、C1-2-アルキル、C4-6シクロアルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル、フェニル、および C5-10 ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、R16 は、ハロゲン、C1-3アルキル、 C3-6分枝状アルキル、 OH、C1-2アルコキシ、-R22-OR12、S(O)1-2R12、 -C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、 -R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、 -NR15S(O)2R12、 -NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、および -NR15C(O)OCH2Phから独立して選択される３までの基により置換されている。
上記態様のいずれかの化合物のいくつかの態様において、
R16 は、C1-2-アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニル、およびテトラヒドロ-2H-ピランからなる群から選択され;
ここで、R16 は、アミノ、ヒドロキシル、-NHCH2-フェニル、-CH2-アミノ、-COO-t-ブチル、メトキシ、-NH-SO2-エチル、-CH2-NHSO2-エチル、-SO2-エチル、t-ブチル、メチル、-CH2-COOH、-CO-NHCH3、-CON(CH3)2、-NHC(CH3)-CH2-SO2-CH3、-NH-COO-CH2-フェニル、ヒドロキシ-メチル、-CH2-NH-CH3、CH2-NH-エチル、-NH-CH2-CH2-メトキシ、-CH2-NH-CO-CH3、-NH-CH2-CH2OH、-NH-CO-CH2-N(CH3)2、-NH-CO-メチルピロリジン、-NH-CH2-C(CH3)-ジオキソラン、 -NH-CO-ピリジル、NH-エチル、ピロリジン、 -CH2-NH-CO-ピリジル、-NH-テトラヒドロピラン、-COCH2-N(CH3)2、-NH-CH2-C(CH3)-ジメチルジオキソラン、テトラヒドロピラン、 -CO-メチルピロリジン、-CH2-メチルピペリジン、 -NH-CO-CH3、-NH-SO2-CH3、-NH-CH(CH2-OCH3)2、-NH-CH2-テトラヒドロフラン、-NH-CH2-オキセタン、-NH-CH2-テトラヒドロピラン、-NH-CH2-ジオキサン、-N(CH3)-CH2CH2-OCH3、-CH(OH)-CH2-アミノ、-NH-CH2CH2-OCF3、-NHCH2-OCH3、 -NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、 -NH-CH(CH3)-CH2-OH、F、-NH-オキセタン、 -CH2-CH2-OCH3、-CH2-OCH3、-CH2-テトラヒドロピラン、-CH2-メチルピペラジン、-NH-CH2-CH(OH)-CF3、 ピペリジン、-CH2-ピロリジン、-NH-CH(CH3)CH2OCH3、-NH-テトラヒドロフラン、-(CH2)3-NH2、 ヒドロキシエチル、 プロピル、-CH2-ピリジル、 -CH2-ピペリジン、モルホリン、-NH-クロロピリミジン、 -NH-CH2CH2-SO2-メチル、 -(CH3)3-N(CH3)2、 ピペラジン、
、
、
、および -CH2-モルホリンから選択される１から３の基により置換されている。
式Iの化合物のいくつかの態様において、R1 は、置換(substituted）シクロヘキシルである。いくつかのかかる態様において、R1は、-NR17R18により置換されたシクロヘキシルであり、
ここで、R17 およびR18 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-6 シクロアルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)0−2R12、-R22-S(O)2NR13R14、-R22-C(O)OR12、-R22-C(O)R19、-R22-OC(O)R19、-R22-C(O)NR13R14、-R22-NR15S(O)2R12、-R22-NR23R24、-R22-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)OCH2Ph、-R22-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)NR13R14、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび ヘテロアリールからなる群から選択され;
あるいはR17 およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして追加の O、N またはSを含んでいてもよい4-6または7員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよい。
いくつかの好ましい態様において、R1 は、
であり、ここで、R17 はHである。好適には、-NR17R18 は、式:
の基であり、
ここで、R’は H、Me、またはEtである。
上記化合物のいくつかの態様において、R3 は、H、メチル、シアノ、クロロ、CONH2、アミノ、テトラゾリル、シクロプロピル、エチル、およびフルオロから選択され;
R4a およびR4b は、独立して、ハロゲン、メチル、水素、およびハロ-メチルから選択され;
A1 がCR6である場合、R6 はHであり;
A3 がCR8である場合、R8 はClであり;
R16は、C1-6 アルキル またはC3-8 シクロアルキルであり、および R16 は、ヒドロキシル、C1-6 アルキル、-NR17R18 および-R22-NR17R18から独立して選択される１から３の基により置換されており;
ここで、R17 およびR18 は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)2R12、-R22-NR15S(O)2R12、 ヘテロシクロアルキルおよび ヘテロアリールからなる群から選択され;
あるいは、R17 およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１までの追加のヘテロ原子を含む４から６員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環炭素原子は、R20により置換されていてもよく、および追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよく;
R19 は、置換されていてもよい C1-3-アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
R20 は、基 C1-3アルキルを表し;および、
R22 は、C1-4アルキル、および C3-6 分枝状アルキルからなる群から選択される。
上記の化合物の別の態様において、A4 は、NR9、O、および結合から選択され; Lは、結合、C1-4-アルキル、および シクロプロピルから選択され;
R2 は、C3-7 シクロアルキル、C5-7 ヘテロシクロアルキル、フェニル、および ピリジルからなる群から選択され、ここで、該 C3-7 シクロアルキルおよび C5-7 ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メトキシ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリハロ アルキル、C1-3-アルキル、および ヒドロキシルから独立して選択される３までの置換基により置換されていてもよく、および、該 フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、CONH2、CONHMe、CONMe2、メトキシ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリハロ C1-6-アルキル、および C1-3-アルキルから選択される３までの基により置換されていてもよく; および、
R9 は、メチル、水素、またはエチルを表す。
上記の化合物のさらに別の態様において、Xは結合であり;
R16は、シクロヘキシル、およびC2-5-アルキル、CH(CH2OH)2、CH2-CH(OH)-CH2NH2; CH2-C(CH3)2-CH2NHCH3、CH(CH3)OH、CH2-C(CH3)2-CH2NH2、 シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよび C2-5-アルキル基は、アミノ、メチル-アミノ、ヒドロキシ、アミノ-エチル、ジメチル-アミノ、-NH-(CH2)2-O-エチル、-NH-SO2-メチル、-CH2-NH-SO2-メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、-NH-CH2-CF3、-NH-(CH2)2-O-メチル、-N(CH3)-(CH2)1-2-メトキシ、-NH-CH2-CH(CH3)-OH、NH-CH2-テトラヒドロフラニル、-NH-(CH2)2-OH、-NH-CH2-CONH2、-NH(CH2)2-CF3、メチルピロリジン-3-オール、NH-(CH2)2-ピロリジニル、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-ジオキサン、-NH-オキセタン、-NH-テトラヒドロフラニル、モルホリニル、-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-CONH2、および-N(CH2CH2OCH3)2から選択される１から２の置換基により置換されており;
R2は、ピリジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1,4-ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニルおよび、
から選択され、
ここで、各R2 は、水素、Cl、Br、F、メトキシ、ヒドロキシ-メチル、水素、-CONR’2、-SO2R’,-SR’、-C(O)-R’、-COOR’、-NR’2、シアノ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリフルオロ-メチル、ヒドロキシルおよびメチルから独立して選択される１、２または３の基により置換されており; ここで、各R’は、独立して HまたはC1-C4 アルキルであり、およびここで、N上の２つのR’は、環化して、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5-7 員複素環を形成していてもよく;
A4は、NHであり;
Lは、結合、C1-2アルキルまたはC3-4 シクロアルキルであり;
R3は、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択され;
R4a およびR4bは、H、Cl、およびフルオロから独立して選択され;
R5 は、Hを表し;
R6 は、水素を表し; および、
R8 は、水素、クロロおよびフルオロから選択される。
上記の化合物の別の態様において:
X は、結合を表し;
R16は、シクロヘキシル、およびC2-5-アルキル、-CH(CH2OH)2、-CH2-CH(OH)-CH2NH2; -CH2-C(CH3)2-CH2NHCH3、-CH(CH3)OH、-CH2-C(CH3)2-CH2NH2、 シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC2-5-アルキル基 は、アミノ、メチル-アミノ、ヒドロキシ、アミノ-エチル、ジメチル-アミノ、-NH-(CH2)2-O-エチル、-NH-SO2-メチル、-CH2-NH-SO2-メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、-NH-CH2-CF3、-NH-(CH2)2-O-メチル、-N(CH3)-(CH2)1-2-メトキシ、-NH-CH2-CH(CH3)-OH、-NH-CH2-テトラヒドロフラニル、-NH-(CH2)2-OH、-NH-CH2-CONH2、-NH(CH2)2-CF3、メチルピロリジン-3-オール、-NH-(CH2)2-ピロリジニル、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-ジオキサン、-NH-オキセタン、-NH-テトラヒドロフラニル、モルホリニル、-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-CONH2、および -N(CH2CH2OCH3)2から選択される１から２の置換基により置換されており;
-L-R2 は、-CH2-フルオロフェニル、-CH2-ジフルオロフェニル、-CH2-クロロフェニル、-CH2-ピリジル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-ピペリジニル、-CH2-シアノ-フェニル、
-CH2-テトラヒドロピラン、ベンジル、-CH2-トルイル、および -CH2-メトキシ-フェニルから選択され;
A4は、NHであり;
R3は、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択され;
R4a およびR4bは、H、Clおよびフルオロから独立して選択され;
R5 は、Hを表し;
R6 は、水素を表し;および、
R8 は、水素、クロロおよびフルオロから選択される。
好ましい態様において、本発明は、本明細書において表1または表1Bに示されるものから選択される化合物を提供する。表1における化合物について、構造とともに「キラル」という語が現れる場合、該構造は、絶対立体化学を示す。「キラル」という語が存在しない場合、該化合物はラセミであり(または、例えば、鏡映面により光学活性ではなく)、立体化学の表示(indication)が、絶対立体化学ではなく相対立体化学を明確にするために用いられる。
式Iの化合物のいくつかの態様において、化合物は式 II:
(II)
［式中:
Xは、結合、-CH2-、または-(CH2)2-であり、
R16は、C3-C6 シクロアルキルおよび C1-4 アルキルから選択され、そのそれぞれは、C1-6 ハロアルキル、ハロ、アミノ、オキソ、-OR、-(CH2)2-4OR、-NR-(CH2)2-4-OR、-O-(CH2)2-4-OR、およびC1-4 アミノアルキルから独立して選択される１から３の基により置換されていてもよく、ここで、各Rは、独立して C1-4 アルキルまたはHであり;
Lは、-CH2-または結合であり;
R8は、FまたはClであり;
R4aは、H、FまたはClであり;
R3は、H、F、Cl、OH、CN、または4-モルホリニルであり;
R9は、HまたはMeであり;および、
R2は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CONH2、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、 および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい］
のものである。
式IIの化合物において、いくつかの態様において、 R8は Clであり; およびR4a はHである。
上記式IIの化合物のいくつかの態様において、R3はHであり、 およびR9はHである。
上記式IIの化合物のいくつかの態様において、Lは -CH2-であり、 およびR2 はC5-7 ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、該ヘテロシクロアルキルは、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される 1-2 のヘテロ原子を含んでおり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、CONH2、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、およびC1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい。好適なヘテロシクロアルキルには、テトラヒドロピランおよびピペリジンが含まれる。
いくつかの好ましい態様において、-LR2は、-CH2-フェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、メチル CF3、およびメトキシから選択される１から３の基により置換されていてもよく、
または、 -LR2 は下記式の基であり、ここで、波線は、式 IIの構造の残りへのLの結合点と交差する(bisect):
ここで、Vは、O、NR、SまたはSO2であり、ここで、RはHまたはC1-4 アルキルであり、および Wは、H、Me、F、CN、OH、OMe、および CONH2から選択される。いくつかのかかる態様において、Vは、OまたはNHであり、およびWは、HまたはCNである。
式IIの化合物のいくつかの態様において、Lは、結合であり、 およびR2 は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい。いくつかのかかる態様において、R2 はフェニルであり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい。
式IIの化合物の別の態様において、Lは、CH2であり、およびR2 は、Me、OMe、F、OH、CN または CONH2により置換されていてもよいシクロプロピルであり; 特定の置換態様において、これらの置換基の１つは、シクロプロピル環のC-1に存在する。
いくつかの好ましい態様において、-L-R2 は、式：
の基であり、
ここで、Ra およびRb およびRc は、それぞれ独立して、H、F、Cl、CF3、-OCHF2、-C(O)-Me、-OH、Me、-OMe、-CN、-C≡CH、ビニル、-エチル、-CONH2、または -NH-C(O)-Meを表す。特定の態様において、-L-R2 は、式:
の基であり、
ここで、Rc は、CN、Me、H、OMe、またはCF3である。
上記式IIの化合物のいくつかの好ましい態様において、-X-R16 は、アミン-含有基、例えば、式 Iについて上記した通りのNR17R18により置換されたC5-6 シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。例えば、-X-R16 は、下記式:
の基であってよく、
ここで、R’は、C1-6 ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1-4 アミノアルキル、-(CH2)1-4OR、-NR-(CH2)2-4-OR、および -O-(CH2)2-4-ORから選択され、ここで、各Rは、独立して、C1-4 アルキルまたはHである。好ましい態様において、R’は、式:
の基であり、
ここで、R’’は、 H、Me、またはEtである。
本明細書に記載する本発明のいくつかの特定の態様を以下に列挙する:
1.式 (I)の化合物:
［式中:
A1は、NまたはCR6であり;
A3は、NまたはCR8であり;
A4は、結合、SO2、CO-NR9、NR9、-SO2-NR9-、および Oからなる群から選択され;
Lは、結合、置換されていてもよい C1-4アルキル、C3-6 シクロアルキル、C3-6 ヘテロシクロアルキル、および C2-4 アルケニルからなる群から選択され;
R1は、-X-R16であり;
Xは、結合またはC1-4 アルキルであり;
R16は、C1-6 アルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3-8-部分不飽和シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、R16 は、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-6分枝状ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C4-8 ヘテロシクロアルキル、 C1-2アルキル-ヘテロシクロアルキル、C1-2アルキル-ヘテロアリール、-R22-OR12、-S(O)0-2R12、-R22-S(O)0-2R12、-S(O)2NR13R14、-R22-S(O)2NR13R14、-C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、-R22-C(O)R19、-O-C1-3 アルキル、-OC1-3 ハロアルキル、-OC(O)R19、-R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、-R22-C(O)NR13R14、-NR15S(O)2R12、-R22-NR15S(O)2R12、-NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、 -NR15C(O)OCH2Ph、 -R22-NR15C(O)OCH2Ph、-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)OR12、-NR15C(O)NR13R14、および-R22-NR15C(O)NR13R14から独立して選択される３までの基により置換されていてもよく、
ここで、該 C1-6アルキルおよび C3-6分枝状アルキルは、３までのR20により置換されていてもよく;
R17 およびR18 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-6 シクロアルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)0-2R12、-R22-S(O)2NR13R14、-R22-C(O)OR12、-R22-C(O)R19、-R22-OC(O)R19、-R22-C(O)NR13R14、-R22-NR15S(O)2R12、-R22-NR23R24、-R22-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)OCH2Ph、-R22-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)NR13R14、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-2アルキル-シクロアルキル、-C1-2 アルキル-アリール、-C1-2 アルキル-ヘテロシクロアルキルおよび -C1-2 アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、該 C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、ヘテロシクロアルキル、および C3-6 シクロアルキル基のそれぞれは、３までのR20により置換されていてもよく、
および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、３までの R21、ハロまたはC1-6 アルコキシにより置換されていてもよく;
あるいは、R17 およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして１までの追加のN、OまたはSを含む４から６員の複素環を形成していてもよく、
ここで、該複素環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよく;
R19は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
R20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ (=O)、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルおよび C1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;
R21は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C(O)R12、C(O)OR12、および-S(O)2R12からなる群から選択され;
R22は、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
R23 およびR24 は、それぞれ独立して、水素、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6 分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該 C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、および C4-8 ヘテロシクロアルキル基は、３までのR20により置換されていてもよく、および該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C1-6 アルコキシ、およびR21 から選択される３までの基により置換されていてもよく;
R4a、R4b、R5、およびR6 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-4 アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アミノ、NR10R11、C1-4 アルコキシおよび C1-4 ハロアルコキシからなる群から選択され;
R3 およびR8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよい C1-4 アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C1-4 ハロアルキル、 置換されていてもよい C2-4 アルケニル、置換されていてもよい C2-4 アルキニル、C1-4 アルコキシ、NR10R11、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、および置換されていてもよい C3-4 シクロアルキルからなる群から選択され;
R9 は、水素、C1-4 アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR15、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、置換されていてもよい C3-4 シクロアルキル、および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R10 およびR11 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12、およびS(O)0-2NR13R14からなる群から選択され;
あるいは、R10 およびR11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい ４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよく;
R12 およびR15 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、(CH2)0-3-シクロアルキル、(CH2)0-3- ヘテロシクロアルキル、(CH2)0-3- アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R13 およびR14 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択され; あるいは、R13 およびR14 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい ４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい］
またはその医薬上許容される塩。
2. 態様 1の化合物であって、ここで:
A1がCR6であり;および、
A3がCR8である。
3.態様 1の化合物であって、ここで:
A1がNであり;および、
A3 がCR8である。
4.態様 1の化合物であって、ここで:
A1がCR6であり; および、
A3がNである。
5.態様1-3のいずれかの化合物であって、ここで:
R8 が、ハロゲン、水素、CN、CF3、O-C1-3-アルキル、および C1-3-アルキルから選択される。
6.態様1-3のいずれかの化合物であって、ここで:
R8が、水素、Cl、F、およびメチルから選択される。
7.態様1-3のいずれかの化合物であって、ここで、R8 がClまたはFである。
8.態様1-7のいずれかの化合物であって、ここで:
R1が、-X-R16 であり、ここで、Xが、結合またはC1-2 アルキルであり; および、
R16 が、C1-2-アルキル、C4-6シクロアルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル、フェニル、および C5-10 ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、R16 は、ハロゲン、C1-3アルキル、 C3-6分枝状アルキル、 OH、C1-2アルコキシ、-R22-OR12、S(O)1-2R12、 -C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、 -R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、 -NR15S(O)2R12、 -NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、および-NR15C(O)OCH2Phから独立して選択される３までの基により置換されている。
9.態様 1-3または5-8の化合物であって、ここで:
R16 が、C1-2-アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニル、およびテトラヒドロ-2H-ピランからなる群から選択され;
ここで、R16 は、アミノ、ヒドロキシル、-NHCH2-フェニル、-CH2-アミノ、-COO-t-ブチル、メトキシ、-NH-SO2-エチル、-CH2-NHSO2-エチル、-SO2-エチル、t-ブチル、メチル、-CH2-COOH、-CO-NHCH3、-CON(CH3)2、-NHC(CH3)-CH2-SO2-CH3、-NH-COO-CH2-フェニル、ヒドロキシ-メチル、-CH2-NH-CH3、CH2-NH-エチル、-NH-CH2-CH2-メトキシ、-CH2-NH-CO-CH3、-NH-CH2-CH2OH、-NH-CO-CH2-N(CH3)2、-NH-CO-メチルピロリジン、-NH-CH2-C(CH3)-ジオキソラン、 -NH-CO-ピリジル、NH-エチル、ピロリジン、 -CH2-NH-CO-ピリジル、-NH-テトラヒドロピラン、-COCH2-N(CH3)2、-NH-CH2-C(CH3)-ジメチルジオキソラン、テトラヒドロピラン、 -CO-メチルピロリジン、-CH2-メチルピペリジン、 -NH-CO-CH3、-NH-SO2-CH3、-NH-CH(CH2-OCH3)2、-NH-CH2-テトラヒドロフラン、-NH-CH2-オキセタン、-NH-CH2-テトラヒドロピラン、-NH-CH2-ジオキサン、-N(CH3)-CH2CH2-OCH3、-CH(OH)-CH2-アミノ、-NH-CH2CH2-OCF3、-NHCH2-OCH3、 -NH-CH2-CH(CF3)-OCH3、 -NH-CH(CH3)-CH2-OH、F、-NH-オキセタン、 -CH2-CH2-OCH3、-CH2-OCH3、-CH2-テトラヒドロピラン、-CH2-メチルピペラジン、-NH-CH2-CH(OH)-CF3、 ピペリジン、-CH2-ピロリジン、-NH-CH(CH3)CH2OCH3、-NH-テトラヒドロフラン、-(CH2)3-NH2、 ヒドロキシエチル、 プロピル、-CH2-ピリジル、 -CH2-ピペリジン、モルホリン、-NH-クロロピリミジン、 -NH-CH2CH2-SO2-メチル、 -(CH3)3-N(CH3)2、 ピペラジン、
、
、
、および -CH2-モルホリンから選択される１から３の基により置換されている。
10.態様 1-7のいずれかの化合物であって、ここで:
R3 が、H、メチル、シアノ、クロロ、CONH2、アミノ、テトラゾリル、シクロプロピル、エチル、およびフルオロから選択され;
R4a およびR4b が、ハロゲン、メチル、水素、およびハロ-メチルから独立して選択され;
A1がCR6である場合、R6 は Hであり;
A3がCR8である場合、R8はClであり;
R16が、C1-6 アルキルまたはC3-8 シクロアルキルであり、および R16 は、ヒドロキシル、C1-6 アルキル、-NR17R18 および-R22-NR17R18から独立して選択される１から３の基により置換されており;
ここで、R17 およびR18 は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)2R12、-R22-NR15S(O)2R12、 ヘテロシクロアルキルおよび ヘテロアリールからなる群から選択され;
あるいは、R17 およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１までの追加のヘテロ原子を含む４から６員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環炭素原子は、R20により置換されていてもよく、および追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよく;
R19が、置換されていてもよい C1-3-アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
R20 が、基 C1-3アルキルを表し; および、
R22が、C1-4アルキル、および C3-6 分枝状アルキルからなる群から選択される。
11.態様 1-10のいずれかの化合物であって、ここで:
A4 が、NR9、O、および結合から選択され;
L が、結合、C1-4-アルキル、および シクロプロピルから選択され;
R2が、C3-7 シクロアルキル、C5-7 ヘテロシクロアルキル、フェニル、および ピリジルからなる群から選択され、ここで、該 C3-7 シクロアルキルおよび C5-7 ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メトキシ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリハロ アルキル、C1-3-アルキル、および ヒドロキシルから独立して選択される３までの置換基により置換されていてもよく、および該フェニルおよびピリジルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、CONH2、CONHMe、CONMe2、メトキシ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリハロ C1-6-アルキル、および C1-3-アルキルから選択される３までの基により置換されていてもよく;および、
R9 が、メチル、水素、またはエチルを表す。
12.態様 1の化合物であって、ここで:
Xが、結合を表し;
R16が、シクロヘキシル、および C2-5-アルキル、CH(CH2OH)2、CH2-CH(OH)-CH2NH2; CH2-C(CH3)2-CH2NHCH3、CH(CH3)OH、CH2-C(CH3)2-CH2NH2、 シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC2-5-アルキル基は、アミノ、メチル-アミノ、ヒドロキシ、アミノ-エチル、ジメチル-アミノ、-NH-(CH2)2-O-エチル、-NH-SO2-メチル、-CH2-NH-SO2-メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、-NH-CH2-CF3、-NH-(CH2)2-O-メチル、-N(CH3)-(CH2)1-2-メトキシ、-NH-CH2-CH(CH3)-OH、NH-CH2-テトラヒドロフラニル、-NH-(CH2)2-OH、-NH-CH2-CONH2、-NH(CH2)2-CF3、メチルピロリジン-3-オール、NH-(CH2)2-ピロリジニル、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-ジオキサン、-NH-オキセタン、-NH-テトラヒドロフラニル、モルホリニル、-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-CONH2、および-N(CH2CH2OCH3)2から選択される１から２の 置換基により置換されており;
R2が、ピリジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1,4-ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニルおよび
から選択され、
ここで、各R2 は、水素、Cl、Br、F、メトキシ、ヒドロキシ-メチル、水素、-CONR’2、-SO2R’、-SR’、-C(O)-R’、-COOR’、-NR’2、シアノ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリフルオロ-メチル、ヒドロキシル およびメチルから独立して選択される１、２または３の基により置換されており; ここで、各 R’は、独立して HまたはC1-C4 アルキルであり、および、ここで、 N の上の２つのR’は、環化して、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5-7 員複素環を形成していてもよく;
A4が、NHであり;
Lが、結合、C1-2アルキルまたはC3-4 シクロアルキルであり;
R3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択され;
R4a およびR4b が、H、Cl、およびフルオロから独立して選択され;
R5 が、Hを表し;
R6 が、水素を表し; および、
R8が、水素、クロロおよびフルオロから選択される。
13. 態様 1の化合物であって、ここで:
X が、結合を表し;
R16が、シクロヘキシル、およびC2-5-アルキル、-CH(CH2OH)2、-CH2-CH(OH)-CH2NH2; -CH2-C(CH3)2-CH2NHCH3、-CH(CH3)OH、-CH2-C(CH3)2-CH2NH2、 シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC2-5-アルキル基は、アミノ、メチル-アミノ、ヒドロキシ、アミノ-エチル、ジメチル-アミノ、-NH-(CH2)2-O-エチル、-NH-SO2-メチル、-CH2-NH-SO2-メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、-NH-CH2-CF3、-NH-(CH2)2-O-メチル、-N(CH3)-(CH2)1-2-メトキシ、-NH-CH2-CH(CH3)-OH、-NH-CH2-テトラヒドロフラニル、-NH-(CH2)2-OH、-NH-CH2-CONH2、-NH(CH2)2-CF3、メチルピロリジン-3-オール、-NH-(CH2)2-ピロリジニル、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-ジオキサン、-NH-オキセタン、-NH-テトラヒドロフラニル、モルホリニル、-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-CONH2、および -N(CH2CH2OCH3)2から選択される１から２の 置換基により置換されており;
-L-R2が、-CH2-フルオロフェニル、-CH2-ジフルオロフェニル、-CH2-クロロフェニル、-CH2-ピリジル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-ピペリジニル、-CH2-シアノ-フェニル、
-CH2-テトラヒドロピラン、ベンジル、-CH2-トルイル、および -CH2-メトキシ-フェニルから選択され;
A4が、NHであり;
R3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択され;
R4a およびR4b が、H、Cl およびフルオロから独立して選択され;
R5 が、Hを表し;
R6 が、水素を表し; および、
R8 が、水素、クロロおよびフルオロから選択される。
14.態様 1の化合物であって、ここで、該化合物が表1の化合物から選択される。
15.式 (II)の化合物:
(II)
［式中:
Xが、結合、-CH2-、または-(CH2)2-であり、
R16が、C3-C6 シクロアルキルおよび C1-4 アルキルから選択され、そのそれぞれは、C1-6 ハロアルキル、ハロ、アミノ、オキソ、-OR、-(CH2)2-4OR、-NR-(CH2)2-4-OR、-O-(CH2)2-4-OR、およびC1-4 アミノアルキルから独立して選択される１から３の基により置換されていてもよく、ここで、各R が独立して C1-4 アルキルまたはHであり;
Lが、-CH2-または結合であり;
R8 が、FまたはClであり;
R4a が、H、FまたはClであり;
R3が、H、F、Cl、OH、CN、または4-モルホリニルであり;
R9 が、HまたはMeであり; および、
R2 が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CONH2、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい］。
16. 態様 15の化合物であって、ここで: R8がClであり; およびR4aが Hである。
17. 態様 15または16の化合物であって、ここで、R3がHであり、 およびR9がHである。
18.態様 16または17の化合物であって、ここで、Lが-CH2-であり、およびR2がC5-7 ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、該ヘテロシクロアルキルが、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1-2 のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、CONH2、およびC1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい。
19.態様 15-18のいずれかの化合物であって、ここで、 -LR2が、
であり、
ここで、Vが、O、NR、SまたはSO2であり、ここで、R が、HまたはC1-4 アルキルである。
20. 態様 16 または17の化合物であって、ここで、Lが、結合であり、 およびR2が、シクロプロピル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい。
21. 態様 20の化合物であって、ここで、 R2がフェニルであり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい。
22. 態様 15-21のいずれかの化合物であって、ここで、 -X-R16 が、
であり、
ここで、R’が、 C1-6 ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1-4 アミノアルキル、-(CH2)1-4OR、-NR-(CH2)2-4-OR、および-O-(CH2)2-4-ORから選択され、 ここで、各R が、独立して C1-4 アルキルまたはHである。
23. 治療における使用のための、態様1から22のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
24.治療における使用が、癌の治療のための使用である、態様 23の化合物。
25.態様 1-22 のいずれかの化合物を少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物。
26.該化合物が少なくとも一つの医薬上許容される担体および少なくとも一つのさらなる医薬上許容される賦形剤と混合されている態様 25の医薬組成物。
27.態様 1-22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩の、CDK9により媒介される疾患または症状の治療のための医薬の調製のための使用。
28. CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIV および炎症性疾患から選択される、態様 27の使用。
29.それを必要とする対象に、治療上有効量の、態様 1-22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、 CDK9により媒介される疾患または症状を治療する方法。
30. CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択される、態様 29の方法。
31. CDK9により媒介される疾患または症状が、癌である態様 30の方法。
32.癌が、膀胱癌、頭頸部癌、乳(breast) 癌、胃(stomach)癌、卵巣(ovary) 癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣(ovarian)癌、前立腺癌、胃(gastric)癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群から選択される、態様 31の方法。
33. 式 IまたはIIの化合物が、同時にまたは連続的に、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤またはその塩とともに投与される、態様 29の方法。
本発明の医薬組成物は、本明細書において開示される態様のいずれかによる少なくとも一つの化合物（これら化合物の医薬上許容される塩を含む）を少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤、担体 または希釈剤と混合して含む。好ましくは、医薬組成物は、無菌組成物であり、即ち、上記の化合物および一以上の医薬上許容される賦形剤、担体および/または希釈剤のみから実質的になるか、またはそれらのみからなる組成物である。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも二つの本明細書に記載する医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む。
特定の本発明の化合物は、非溶媒和(unsolvated) 形態ならびに溶媒和(solvated)形態(即ち、溶媒和物)において存在しうる。本発明の化合物はまた、水和(hydrated)形態 (即ち、水和物)もまた含みうる。一般に、溶媒和および水和形態は、非溶媒和形態と、 生物学的有用性の目的では同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、すべての多形を含み、結晶および非-結晶形態が含まれる。一般に、すべての物理的形態が、本発明によって意図される使用のために有用であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明は、本明細書に記載する化合物のすべての塩形態、ならびにかかる塩を用いる方法を含む。本発明はまた、本明細書において挙げられる化合物のあらゆる塩のすべての非-塩形態、ならびに本明細書において挙げられる化合物のいずれかの塩のその他の塩をまた含む。一つの態様において、化合物の塩は、医薬上許容される塩を含む。「医薬上許容される塩」とは、遊離化合物の生理活性を維持し、かつ、薬剤または医薬としてヒトおよび/または動物に投与することができる塩をいう。化合物の塩基性官能基の所望の塩は、当業者に公知の方法によって、化合物を酸で処理することによって調製することができる。無機酸の例としては、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、馬尿酸(hippuric)、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。化合物の酸性官能基の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を塩基で処理することによって調製することができる。 酸化合物の無機塩の例としては、これらに限定されないが、アルカリ金属およびアルカリ土類 塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩; アンモニウム塩; およびアルミニウム塩が挙げられる。酸化合物の有機塩の例としては、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、N-エチルピペリジン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。
本明細書における式において言及される化合物の医薬上許容される代謝産物およびプロドラッグもまた本発明に含まれる。「医薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書において用いる場合、本発明の化合物のプロドラッグであって、妥当な医学的判断の範囲内において、望ましくない毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益/危険比に相当し、かつそれらの意図される使用のために好適であるもの、ならびに可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中での加水分解によって、上記式の親化合物をインビボで生じるように迅速に形態が変換する(transformed)化合物をいう。徹底的な議論は、A.C.S. Symposium Series の、T. Higuchi and V. Stella、PRODRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMs、Vol. 14、および、Edward B. Roche、ed.、BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987において提供されている。
本明細書における式において言及される化合物の医薬上許容されるエステルもまた、本発明に包含される。本明細書において用いる場合、「医薬上許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルをいい、人体において迅速に分解して親化合物またはその塩を放出するものを含む。好適なエステル基としては、例えば、医薬上許容される脂肪族カルボン酸に由来するものが挙げられ、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸(alkanedioic acid)に由来するものが挙げられ、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利なことには6までの炭素原子を有するものである。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
本発明はさらに、上記の化合物の重水素化体を提供する。本明細書において用いる場合、「重水素化体(deuterated version)」とは、少なくとも一つの水素原子が重水素発生の天然の比を超えて同位体重水素により富化されている化合物をいう。典型的には、水素原子は、少なくとも50％ 重水素、しばしば 少なくとも75％ 重水素、および好ましくは 少なくとも約 90％ 重水素となるように富化されている。所望により、二以上の水素原子が、重水素により置換されていてもよい。例えば、メチル基は、一つの水素の重水素による置換 (即ち、それは-CH2Dであり得る)によって重水素化されていてもよいし、あるいはそれは３つのすべての水素原子が重水素により置換されていてもよい(即ち、それは -CD3であり得る)。いずれの場合においても、Dは、対応する H の少なくとも50％が重水素として存在していることを示す。
実質的に純粋な化合物とは、化合物が、不純物としておよび/または異なる形態において、化合物の総量のわずか 15％またはわずか 10％またはわずか 5％またはわずか 3％またはわずか 1％以内しか存在しないことを意味する。例えば、実質的に純粋な S,S 化合物とは、R,R; S,R; およびR,S 形態が合計でわずか 15％またはわずか 10％または わずか 5％またはわずか 3％またはわずか 1％しか存在しないことを意味する。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」とは、症状に対する所望の薬理および/または生理学的効果をもたらす量をいう。効果は、症状またはその症候を完全にまたは部分的に防止する点から予防的であってもよく、および/または、症状および/または症状に起因しうる有害効果の部分的または完全な治癒の点から治療的であってもよい。治療上有効量の本発明の化合物は一般に、本明細書に記載するアッセイのいずれか、その他の当業者に公知のCDK または CDK9 キナーゼ 活性アッセイあるいは癌の症候の阻害または緩和の検出によって、CDK またはCDK9 キナーゼ 活性を検出可能に阻害するために十分なあらゆる量を含む。
本明細書において用いる場合、「医薬上許容される担体」という用語およびそれに類似の用語は、個体 (例えば、哺乳類または非哺乳類)への投与に好適な、当業者に公知の補助剤、結合剤、希釈剤などをいう。二以上の担体の組み合わせもまた、本発明において意図される。本明細書に記載される、医薬上許容される担体およびあらゆるさらなる成分は、特定の剤形のために望まれる投与経路 (例えば、経口、非経口)における使用に適合するものでなければならない。かかる好適性は、特に本明細書において提供される教示を鑑みて、当業者によって容易に認識されよう。本明細書に記載する医薬組成物は、少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含み; 好ましくは、かかる組成物は、水以外の、または水に加えて、少なくとも一つの担体または賦形剤を含む。
本明細書において用いる場合、「医薬」または「さらなる医薬」という用語、およびこれら用語に類似の用語は、請求項に記載の本発明の化合物以外の活性の剤をいう意図であり、例えば、治療効果を引き出すために投与される薬物である。医薬は、請求項に記載の化合物が治療または予防することが意図される症状(例えば、CDK キナーゼ、例えば、 CDK9に媒介される症状、例えば、これらに限定されないが、本明細書に記載する症状 (例えば、癌))に関連した治療効果に対するものであってもよいし、あるいは医薬は、基礎となる症状 (例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節腫大、咳、黄疸、腫れ、体重減少、悪液質、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症等)の症候を治療または予防することを意図されたものであってもよいし、あるいは、請求項に記載の化合物の投与の副作用の発現または重篤度を低下させるためのものであってもよい。
本発明の別の側面は、治療における使用のための、式 IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明のさらに別の側面は、CDK9により媒介される疾患または症状の治療方法における使用のための式 IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明のさらに別の側面は、それを必要とする対象に、治療上有効量の式 IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、CDK9により媒介される疾患または症状の治療方法を提供する。本発明のさらに別の側面において、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択されるCDK9により媒介される疾患または症状の治療方法における使用のための式 IまたはIIの化合物が提供される。
本発明の別の側面は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌(stomach cancer)、卵巣癌(ovary cancer)、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌(ovarian cancer)、前立腺癌、胃癌(gastric cancer)、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される癌の治療方法を提供する。この方法は、少なくとも一つのかかる症状を有すると診断された対象に有効量の式 IまたはIIの化合物を投与することを含む。
本発明のさらに別の側面は、式 IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、医薬組成物は、少なくとも２つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。好ましい態様において、組成物は、式 IまたはIIの化合物、またはその医薬上許容される塩、および、少なくとも一つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる。
別の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼと本発明の化合物とを接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を制御する、調節する、または阻害する方法を提供する。一つの態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8および CDK9、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。別の態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2およびCDK9、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは、細胞培養物におけるものである。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは哺乳類におけるものである。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の本発明の化合物を投与することにより、タンパク質キナーゼ-関連障害が治療されることを含む、タンパク質キナーゼ-関連障害の治療方法を提供する。一つの態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9からなる群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、 CDK9からなる群から選択される。
一つの態様において、タンパク質キナーゼ-関連障害は癌である。さらに別の態様において、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。
一つの態様において、タンパク質キナーゼ-関連障害は炎症である。別の態様において、炎症は、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、1型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および移植臓器拒絶に関連するものである。
別の態様において、タンパク質キナーゼ-関連障害はウイルス感染である。一つの態様において、ウイルス感染は、HIV ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス・ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビス・ウイルス、またはアデノウイルスに関連するものである。
さらに別の態様において、タンパク質キナーゼ-関連障害は心臓肥大である。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の本発明の化合物を投与することにより、癌が治療されることを含む、癌の治療方法を提供する。一つの態様において、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の化合物を投与することにより、炎症が治療されることを含む、炎症の治療方法を提供し、ここで、化合物は本発明の化合物である。一つの態様において、炎症は、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、1型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および移植臓器拒絶に関連するものである。
別の側面において、本発明はそれを必要とする対象に医薬上許容される量の化合物を投与することにより、心臓肥大が治療されることを含む、心臓肥大の治療方法を提供し、ここで、化合物は本発明の化合物である。
別の側面において、本発明は、それを必要とする対象に医薬上許容される量の化合物を投与することにより、ウイルス感染が治療されることを含む、ウイルス感染の治療方法を提供し、ここで、化合物は本発明の化合物である。一つの態様において、ウイルス感染は、HIV ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス・ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビス・ウイルス、またはアデノウイルスに関連する。
一つの態様において、本発明の化合物によって治療すべき対象は哺乳類である。別の態様において、哺乳類はヒトである。
別の側面において、本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤またはその塩とともに、同時にまたは連続的に投与される。一つの態様において、化合物、またはその塩は、一以上のPTK 阻害剤、シクロスポリン A、CTLA4-Ig、抗-ICAM-3、抗-IL-2 受容体、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86、および モノクローナル抗体 OKT3、CVT-313から選択される抗体、CD40と gp39との間の相互作用を遮断する剤、CD40 および gp39から構築される融合タンパク質、NF-カッパ B 機能の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド、金化合物、FK506、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、TNF-α 阻害剤、抗-TNF 抗体 または可溶性TNF 受容体、ラパマイシン、レフルニミド(leflunimide)、シクロオキシゲナーゼ-2 阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシン C、エクテイナシジン 743、ポルフィロマイシン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体とともに、同時にまたは連続的に投与される。
別の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼ-関連障害を治療するために有効量 のタンパク質キナーゼ-調節性化合物を使用することについての指示書とともにパッケージされた、式 Iまたは式 IIのタンパク質キナーゼ-調節性化合物を含む、パッケージされた(packaged) タンパク質キナーゼ-関連障害治療(treatment)を提供する。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、これらに限定されないが、abl、ATK、Bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-fms、e-kit、c-met、c-src、CDK、cRafl、CSFIR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFRI、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK、Gst-Flkl、Hck、Her-2、Her-4、IGF- lR、INS-R、Jak、JNK、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、panHER、PDGFR、PLK、PKC、PYK2、Raf、Rho、ros、SRC、TRK、TYK2、UL97、VEGFR、Yes、Zap70、Aurora-A、GSK3-alpha、HIPK1、HIPK2、HIP3、IRAK1、JNK1、JNK2、JNK3、TRKB、CAMKII、CK1、CK2、RAF、GSK3Beta、MAPK1、MKK4、MKK7、MST2、NEK2、AAK1、PKCalpha、PKD、RIPK2 およびROCK-IIからなる群から選択されるタンパク質キナーゼの調節剤としてさらに特徴付けられる。
好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8および CDK9およびそれらのあらゆる組み合わせ、ならびにその他のあらゆる CDK、ならびにあらゆる未だに同定されていないCDKからなる群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、CDK1、CDK2およびCDK9からなる群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼはCDK9からなる群から選択される。
特定の態様において、目的の CDK 組み合わせは、CDK4 および CDK9; CDK1、CDK2 およびCDK9; CDK9 およびCDK7; CDK9 およびCDK1; CDK9 およびCDK2; CDK4、CDK6 およびCDK9; CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6 およびCDK9を含む。いくつかの態様において、本発明の化合物は、少なくとも一つのこれらの組み合わせに対して、各CDK に対するIC-50 レベルが約 1 マイクロモル濃度未満にて、および好ましくはこれらの組み合わせの一つにおける各CDKに対して約 100 nM未満にて、活性である。
別の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ-関連障害の治療のために用いられる。本明細書において用いる場合、「タンパク質キナーゼ-関連障害」という用語は、タンパク質キナーゼ、例えば、CDK、例えば、CDK1、CDK2 および/または CDK9の活性に関連する障害および状態 (例えば、疾患状態)を含む。タンパク質キナーゼ-関連障害の非限定的な例としては、異常な細胞増殖 (例えば、タンパク質キナーゼ-関連癌)、ウイルス感染、真菌感染、自己免疫疾患および神経変性障害が挙げられる。
タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としては、増殖性疾患、例えば、ウイルス感染、自己免疫疾患、真菌疾患、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、および手術後狭窄および再狭窄が挙げられる。タンパク質キナーゼ-関連疾患としてはまた、異常な細胞増殖に関連する疾患、例えば、これらに限定されないが、乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆汁道癌、口腔癌および咽頭癌 (口腔(oral))、口唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、扁平上皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛様細胞、および白血病が挙げられる。
タンパク質キナーゼ-関連癌のさらなる非限定的な例としては、癌腫、リンパ系の造血腫瘍、骨髄系の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(xeroderoma pigmentosum)、角化棘細胞腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫が挙げられる。
タンパク質キナーゼ-関連障害としては、アポトーシスに関連する疾患、例えば、これらに限定されないが、癌、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害が挙げられる。
タンパク質キナーゼ 関連障害の非限定的な例としては、それを必要とする患者におけるウイルス感染が挙げられ、ここで、ウイルス感染としては、これらに限定されないが、HIV、ヒト パピローマ ウイルス、ヘルペス ウイルス、ポックス・ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビス・ウイルスおよびアデノウイルスが挙げられる。
タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としては、腫瘍血管新生および転移が挙げられる。タンパク質キナーゼ関連障害の非限定的な例としてはまた、アテローム性動脈硬化に関連する血管平滑筋増殖、手術後血管狭窄症および再狭窄、および子宮内膜症も挙げられる。
タンパク質キナーゼ関連障害のさらなる非限定的な例としては、感染性因子に関連する障害が挙げられ、感染性因子としては、酵母、菌類、寄生原生動物、例えば、熱帯熱マラリア原虫、および DNA およびRNA ウイルスが挙げられる。
別の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、CDK、例えば、CDK1、CDK2 および/または CDK9の組み合わせの調節剤としてさらに特徴付けられる。いくつかの態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ-関連疾患のために、および/または、いずれかの一以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として、用いられる。使用は、タンパク質キナーゼの一以上のアイソフォームの阻害の処理(treatment)であり得るということが想定される。
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ酵素の阻害剤である。理論に拘束されるものではないが、CDK4/サイクリン D1 複合体の阻害は、Rb/不活性 E2F 複合体のリン酸化をブロックし、それにより、活性化 E2F の遊離を防止し、最終的にはE2F-依存性 DNA 転写をブロックする。これは、G1 細胞周期停止を誘導する効果を有する。特に、CDK4 経路は、腫瘍-特異的脱調節および細胞毒性効果を有することが示されている。したがって、CDKの組み合わせの活性を阻害する能力は有益な治療用途であろう。
さらに、化学療法の攻撃に応答し、生き残る細胞の能力は、転写における迅速な変化または CDK9/サイクリンT1 (PTEF-b) 活性に高度に感受性の経路の活性化に依存しうる。CDK9 阻害は、NF-kBの阻害によって、細胞をTNFアルファまたはTRAIL 刺激に対して感作し得、あるいは、myc-依存性遺伝子発現を低下させることによって細胞の増殖をブロックしうる。CDK9 阻害はまた、遺伝毒性の化学療法、HDAC 阻害、またはその他のシグナル伝達に基づく治療法に対しても細胞を感作しうる。
したがって、本発明の化合物は、抗アポトーシスタンパク質の枯渇を導き得、それは直接的にアポトーシスを誘導しうるか、または、その他のアポトーシス刺激、例えば、細胞周期阻害、DNAまたは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感作しうる。抗アポトーシスタンパク質の本発明の化合物による枯渇は、直接的にアポトーシスを誘導しうるか、または、その他のアポトーシス刺激、例えば、細胞周期阻害、DNAまたは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感作しうる。
本発明の化合物は、化学療法、DNA 損傷停止剤、またはその他の細胞周期停止剤との組み合わせにおいて有効であり得る。本発明の化合物はまた、化学療法-耐性細胞における使用のために有効であり得る。
本発明は、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV 感染、ならびに上記のタンパク質キナーゼ-関連障害の一以上の症候の治療を含むが、本発明は、化合物がその意図された疾患の治療の機能を発揮する様式に限定される意図ではない。本発明は、治療が起こることを可能にするあらゆる様式における本明細書に記載する疾患、例えば、癌、炎症、心臓肥大、および HIV 感染の治療を含む。
いくつかの態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかおよびこれら化合物の医薬上許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、本発明は、新規な化学物質としての化合物を含む。
一つの態様において、本発明は、パッケージされたタンパク質キナーゼ-関連障害治療(treatment)を含む。パッケージされた治療は、意図された使用のために本発明の化合物の有効量を使用することについての指示書とともにパッケージされた本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は、特にタンパク質キナーゼ-関連障害、例えば、癌、炎症、心臓肥大、およびHIV 感染の治療のために有効な医薬組成物における活性の剤として好適なものである。様々な態様における医薬組成物は、医薬上有効量の本活性の剤をその他の医薬上許容される賦形剤、担体、充填剤、希釈剤等とともに有する。いくつかの態様において、賦形剤は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タピオカでんぷん、でんぷん糊、アルファでん粉、糖、ゼラチン、天然ゴム、合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチル・セルロース・カルシウム、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレイト、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーンオイル、大豆油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethyl laureate)、シリカ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に記載する製剤は、 意図された結果を達成するために有効な量、例えば、治療または予防すべき特定の症状を治療または予防するために有効な量において、一般的に使用されるであろう。製剤は治療的有用性を達成するために治療的に投与してもよい。治療的有用性とは、個体が依然として基礎となる症状を患っている可能性があるにもかかわらず、個体が感覚または症状において改善を報告するような、治療すべき基礎となる症状の根絶または改善および/または基礎となる症状に関連する一以上の症候の根絶または改善を意味する。治療的有用性にはまた、改善が気づかれるか否かにかかわらず、症状の進行の中断または遅延も含まれる。
有効量を投与するために投与される製剤の量は、多数の因子、例えば、治療すべき特定の症状、投与頻度、投与される特定の製剤、治療すべき症状の重篤度、および個体の年齢、体重および全体的な健康、治療すべき個体によって経験された有害効果等に依存するであろう。有効な用量の決定は、特に本明細書において提供される教示を鑑みて、当業者の能力の範囲内である。用量はまた、インビボ動物モデルを用いて評価することもできる。
本発明の化合物は、所望の場合、常套の非毒性の医薬上許容される担体、補助剤、および媒体を含む用量単位製剤において、経腸的に (例えば、経口的にまたは経直腸的に)、非経口的に (例えば、舌下に、注射により、または吸入により (例えば、ミストまたはスプレーとして))、または局所に、投与することができる。例えば、好適な投与方法としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内 (例えば、鼻粘膜を介する)、硬膜下、直腸、胃腸等が挙げられ、および直接的に特定のまたは罹患した器官または組織に投与することができる。中枢神経系への送達のためには、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を用いることができる。局所投与はまた、経皮投与、例えば、経皮パッチまたはイオン導入装置の使用を伴うものであってもよい。非経口という用語は、本明細書において用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内(intrasternal)注射、または注入技術を含む。
化合物は、所望の投与経路のために適切な、医薬上許容される担体、補助剤、および媒体と混合されうる。いくつかの態様において、投与経路は経口である。別の態様において、製剤は、経口投与に好適なものである。本明細書における使用のために記載される化合物は、固体形態において、液体形態において、エアロゾル形態において、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射可能物質、クリーム、溶液、座薬、浣腸、結腸洗浄、乳濁液、分散液、食品プレミックスの形態において、およびその他の好適な形態において、投与することができる。投与経路は治療すべき症状によって変動しうる。さらなる投与方法は当該技術分野において公知である。
注射可能物質調製物、例えば、無菌注射可能物質水性または油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術にしたがって製剤することができる。無菌注射可能物質調製物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能物質溶液または懸濁液であってもよく、例えば、プロピレングリコール中の溶液としてのものでありうる。使用可能な許容可能な媒体および溶媒は、とりわけ、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が、常套的に溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のためには、あらゆる無菌の固定油を用いることができ、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが含まれる。 さらに、脂肪酸、例えば、 オレイン酸が注射可能物質の調製において有用である。
薬物の直腸投与のための座薬は、薬物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸において融解し、薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することによって調製することができる。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒を含みうる。かかる固体剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはでんぷんと混合され得る。かかる剤形はまた、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも含んでいてもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングとともに調製することもできる。
経口投与のための液体剤形は、当該技術分野において一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば、水を含む、医薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含みうる。かかる製剤はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および 懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味料、香味料、および香料剤も含んでいてもよい。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態において投与することもできる。当該技術分野において公知のように、リポソームは一般的にリン脂質またはその他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された一重膜または多重膜水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、あらゆる非毒性の、生理的に許容可能かつ代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態における本製剤は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤等を含んでいてもよい。好適な脂質は、天然および合成両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン (レシチン)である。リポソームを形成させる方法は当該技術分野において公知である。例えば、Prescott、Ed.、METHODS IN CELL BIOLOGY、Volume XIV、Academic Press、New York、N.W.、p. 33 et seq (1976)を参照されたい。
化合物はプロドラッグ形態において投与することができる。好適な プロドラッグ製剤としては、これらに限定されないが、本発明の化合物のペプチド接合体および本発明の化合物のエステルが挙げられる。好適なプロドラッグのさらなる議論は、H. Bundgaard、DESIGN OF PRODRUGS、New York: Elsevier、1985; R. Silverman、THE ORGANIC CHEMISTRY OF DRUG DESIGN AND DRUG ACTION、Boston: Elsevier、2004; R.L. Juliano (ed.)、BIOLOGICAL APPROACHES TO THE CONTROLLED DELIVERY OF DRUGS (Annals of the New York Academy of Sciences、v. 507)、New York: New York Academy of Sciences、1987; および E.B. Roche (ed.)、DESIGN OF BIOPHARMACEUTICAL PROPERTIES THROUGH PRODRUGS AND ANALOGS (Symposium sponsored by Medical Chimistry Section、APhA Academy of Pharmaceutical Sciences、November 1976 national meeting、Orlando、Florida)、Washington: The Academy、1977において提供されている。いくつかのバリエーションにおいて、化合物は、医薬上許容されるエステルの形態において投与される。
製剤の投与の頻度および継続時間は、治療すべき症状、個体の症状等に依存するであろう。製剤は、個体に、一回以上、例えば、2、3、4、5、10、15、20、またはそれより多い回数、投与されうる。製剤は個体に、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、または1日3回を超える回数、投与されうる。製剤はまた、個体に、例えば、1日1回未満、例えば、1日おき、3日おき、週に1回、またはそれを下回る頻度にて投与されうる。製剤は、数日間、数週間または数ヶ月間かけて投与されうる。
単一の剤形を生じるために担体材料と組み合わせられうる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主および特定の投与方法に応じて変動するであろう。しかし、任意の特定の個体のための特定の用量レベルは、多数の因子、例えば、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、体格指数 (BMI)、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患のタイプ、進行、および重篤度に依存するであろうことが理解されるであろう。選択される医薬単位用量は通常、血液、組織、器官、またはその他の身体の標的領域において規定の薬物の最終濃度を提供するよう、作られ、投与される。所与の状況のための治療上有効量は、常套の実験によって容易に決定することができ、通常の臨床家の能力および判断の範囲内である。
用いられ得る用量の例は、約 0.1 μg/kg〜約 300 mg/kg、または約 1.0 μg/kg〜約 40 mg/kg 体重、または約 1.0 μg/kg〜約 20 mg/kg 体重、または約 1.0 μg/kg〜約 10 mg/kg 体重、または約 10.0 μg/kg〜約 10 mg/kg 体重、または約 100 μg/kg〜約 10 mg/kg 体重、または 約 1.0 mg/kg〜約 10 mg/kg 体重、または約 10 mg/kg〜約 100 mg/kg 体重、または約 50 mg/kg〜約 150 mg/kg 体重、または約 100 mg/kg〜約 200 mg/kg 体重、または約 150 mg/kg〜約 250 mg/kg 体重、または約 200 mg/kg〜約 300 mg/kg 体重、または約 250 mg/kg〜約 300 mg/kg 体重の用量範囲内の治療上有効量である。用いられ得るその他の用量は、約 0.01 mg/kg 体重、約 0.1 mg/kg 体重、約 1 mg/kg 体重、約 10 mg/kg 体重、約 20 mg/kg 体重、約 30 mg/kg 体重、約 40 mg/kg 体重、約 50 mg/kg 体重、約 75 mg/kg 体重、約 100 mg/kg 体重、約 125 mg/kg 体重、約 150 mg/kg 体重、約 175 mg/kg 体重、約 200 mg/kg 体重、約 225 mg/kg 体重、約 250 mg/kg 体重、約 275 mg/kg 体重、または約 300 mg/kg 体重である。本発明の化合物は、単一の一日用量において投与してもよいし、あるいは全一日用量を、1日2、3または4回の分割用量において投与してもよい。
局所適用のために、製剤は、例えば、経皮的に約 5 mg〜約 100 mgにて24時間かけて投与することができる。IV 投与のために、製剤は、例えば、約 0.1 mg /日〜約 500 mg /日、典型的には約 1〜約 200 mg/日の用量にて投与することができる。経口投与のために、製剤は、例えば、約 1 mg /日〜約 1500 mg /日、しばしば約 5〜約 250 mg/日の用量にて投与することができる。
本明細書において用いる場合、「医薬上許容される担体」という用語、およびそれに関連する用語は、個体 (例えば、哺乳類または非-哺乳類)への投与のために好適な当業者に公知の補助剤、結合剤、希釈剤等をいう。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤」という用語は、当業者に公知であるように、あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料 (例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料等およびそれらの組み合わせを含む (例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp. 1289- 1329を参照されたい)。
二以上の担体または希釈剤の組み合わせもまた、本発明において意図される。いくつかの態様において、医薬組成物は、本明細書において開示されるものから選択される、少なくとも二つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
本明細書に記載する、医薬上許容される担体およびあらゆるさらなる成分は、特定の剤形について意図される投与経路 (例えば、経口、非経口) における使用のために適合性でなければならない。かかる好適性は、特に本明細書において提供される教示を鑑みて、当業者によって容易に認識されよう。本明細書に記載する医薬組成物は、少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含み; 好ましくは、かかる組成物は、水以外の、または水に加えて少なくとも一つの担体または賦形剤を含む。
医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、および非経口投与等のために製剤することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態 (例えば、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒、散剤または座薬)において、または液体形態 (例えば、これらに限定されないが、溶液、懸濁液または乳濁液)において、作り上げられ得る。 医薬組成物は、常套の医薬操作、例えば、滅菌に供することができ、 および/または、常套の不活性希釈剤、平滑剤、または緩衝剤、ならびに補助剤、例えば、保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤等を含むことができる。
典型的には、医薬組成物は、以下とともに活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルである：
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース および/または グリシン;
b)潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/または ポリエチレングリコール;錠剤のためにはまた、
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン; 所望の場合、
d)崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物; および/または
e)吸収剤、着色剤、香味料および甘味料。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。
経口投与のための好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、分散可能な散剤または顆粒、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシル剤の形態において含む。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知のあらゆる方法にしたがって調製され、かかる組成物は、医薬的に外見および口当たりがよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される一以上の剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造のために好適な非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合して活性成分を含みうる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム; 造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸; 結合剤、例えば、でんぷん、ゼラチンまたはアカシア・ゴム; および平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、あるいは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるために公知の技術によってコーティングされており、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとして提示され得、ここで、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あるいはソフトゼラチンカプセルとして提示され得、ここで、活性成分は水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。特定の注射可能物質組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、そして座薬は有利なことには、脂肪(fatty)乳濁液または懸濁液から調製される。該組成物は滅菌されていてもよく、および/または、補助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩および/または緩衝剤を含んでいてもよい。さらに、それらは、その他の治療的に有益な物質を含んでいてもよい。該組成物は、常套の混合、造粒またはコーティング方法にしたがってそれぞれ調製され、約 0.1-75％、または約 1-50％の活性成分を含む。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる一以上の剤を含みうる医薬組成物および剤形を提供する。かかる剤は、本明細書において 「安定化剤」と称され、これらに限定されないが、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、pH 緩衝剤、または塩緩衝剤等を含む。
本発明はまた、治療における使用のための上記態様のいずれかの化合物も含む。使用は、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患からなる群から選択される症状を治療するためのものであり得る。癌を治療するための使用が好ましく、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌(stomach cancer)、卵巣癌(ovary cancer)、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌(ovarian cancer)、前立腺癌、胃癌(gastric cancer)、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群から選択され得る。
本発明はまた、CDK9 調節剤によって好適に治療される本明細書に記載する症状のいずれかとして、例えば、癌、例えば、 膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌の治療のための医薬の製造のための上記の態様のいずれかの化合物の使用も含む。
本明細書に記載する、治療/予防方法および化合物およびその製剤の使用に関して用いられる場合、 「それを必要とする」個体は、治療すべき症状について診断されたか以前に治療を受けた個体であり得る。予防に関しては、それを必要とする個体はまた、症状についてのリスク (例えば、症状の家族歴、症状に対するリスクを示す生活様式因子等)がある個体であり得る。典型的には、本発明の化合物を投与する工程が本明細書において開示されている場合、本発明はさらに、投与すべき特定の治療を必要とするか、または、治療すべき特定の症状を有している個体または対象を同定する工程をさらに意図する。
いくつかの態様において、個体は哺乳類であり、例えば、これらに限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯類、または霊長類が挙げられる。いくつかの態様において、哺乳類は霊長類である。いくつかの態様において、霊長類はヒトである。いくつかの態様において、個体はヒトであり、成人、子供および未熟児を含む。いくつかの態様において、個体は非-哺乳類である。いくつかのバリエーションにおいて、霊長類は非-ヒト霊長類、例えば、チンパンジーおよびその他の類人猿およびサル種である。いくつかの態様において、哺乳類は家畜、例えば、 ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ; ペット、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ; 実験動物、例えば、齧歯類、例えば、ラット、マウス、およびモルモット; 等である。非-哺乳類の例としては、これらに限定されないが、鳥類等が挙げられる。「個体」という用語は、特定の年齢または性別を示すものではない。
いくつかのバリエーションにおいて、個体は、本明細書に記載する一以上の症状を有するとして同定されたものである。本明細書に記載する症状の専門医による同定は、当該技術分野において常套的であり(例えば、血液検査、X-線、CT スキャン、内視鏡検査、生検等による)、また、例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節腫大、咳、黄疸、腫れ、体重減少、悪液質、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症等によって、個体またはその他によって疑われうる。
いくつかの態様において、個体は、本明細書に記載する一以上の症状 に罹患しやすいとして同定されたものである。個体が罹患しやすいことは、当業者に理解される多数のリスク因子および/または診断アプローチ、例えば、これらに限定されないが、遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴 (例えば、関連症状の出現)、生活様式または習慣のいずれか一以上に基づきうる。
本明細書および添付の請求の範囲において用いる場合、単数形の、「ある」、「一つの」および「その」は、文脈が明らかに別のことを示さない限り、複数形を含む。
文脈により別の定義がなされず、文脈が明白に示さない限り、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
一般的合成方法
本明細書において開示される化合物は、容易に入手できる出発物質から以下の一般的方法および手順を用いて調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセスの条件 (即ち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、その他のプロセスの条件も特に断りのない限り利用できることが理解されよう。最適反応条件は使用される特定の反応物質または溶媒に応じて変動しうるが、かかる条件は、常套の最適化手順によって当業者に決定されうる。
さらに、当業者にとって明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を経ることを防止するために、常套の保護基が必要なことがあり得る。様々な官能基のための好適な保護基ならびに保護および脱保護する特定の官能基についての好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、Third Edition、Wiley、New York、1999、およびそのなかで引用されている文献に記載されている。
さらに、本明細書において開示される化合物は、一以上の不斉中心を含みうる。したがって、所望の場合、かかる化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体富化(enriched) 混合物として調製または単離されうる。かかるすべての立体異性体 (および富化(enriched)混合物)が、特に明示のない限り、本態様の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(または富化(enriched)混合物)は、例えば、当該技術分野において周知の光学活性の出発物質または立体選択的試薬を用いて調製することができる。あるいは、かかる化合物のラセミ混合物は、例えば、キラル カラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分割(separate)することができる。
以下の反応のための出発物質は、一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順またはその明らかな改変により調製することができる。例えば、出発物質の多くは、市販供給元、例えば、 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem (Torrance、California、USA)、Emka-ChemceまたはSigma (St. Louis、Missouri、USA)から入手可能である。その他は、標準的参考テキスト、例えば、 Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-15 (John Wiley and Sons、1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、Volumes 1-40 (John Wiley and Sons、1991)、March’s Advanced Organic Chemistry、(John Wiley and Sons、4th Edition)、およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)に記載された手順、またはその明らかな改変により調製することができる。
本態様の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適当な場合、常套の技術、例えば、沈降、濾過、結晶化、蒸発(evaporation)、蒸留、およびクロマトグラフィーを用いて単離および精製することができる。これらの化合物の特徴決定は、常套の方法を用いて、例えば、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々なその他の分光分析によって行うことができる。
本態様の化合物は、当業者が精通している多数の方法を用いて一般的に調製することができ、一般的に、以下の実施例において詳細に記載する、以下の反応スキーム1a、1b、および2にしたがって作ることができる。
実施例
以下の実施例に言及して、本態様の化合物を、本明細書に記載する方法、またはその他の当業者に公知の方法を用いて合成した。
化合物および/または中間体は、2695 Separation Module (Milford、MA)を備えたWaters Millenium クロマトグラフィーシステムを用いて、高速液体 クロマトグラフィー(HPLC)により特徴決定した。分析カラムは、Alltech (Deerfield、IL)からの逆相 Phenomenex Luna C18 5 μ、4.6 x 50 mmであった。グラディエント溶離を用い(流量 2.5 mL/分)、典型的には5 ％ アセトニトリル/95 ％ 水から出発し、10 分間の時間をかけて100 ％ アセトニトリルへと進めた。すべての溶媒は 0.1％ トリフルオロ酢酸 (TFA)を含んでいた。化合物は、220または254 nmのいずれかでの紫外線 (UV) 吸収により検出した。HPLC 溶媒は、 Burdick and Jackson (Muskegan、MI)、またはFisher Scientific (Pittsburgh、PA)から得た。
いくつかの場合において、純度は、ガラスまたはプラスティックで裏をつけられた(backed) シリカゲルプレート、例えば、Baker-Flex Silica Gel 1B2-F 軟質シートを用いて、薄層クロマトグラフィー (TLC)によって評価した。TLC 結果は紫外線の下で目視により、あるいは、周知のヨウ素蒸気およびその他の様々な染色技術を用いることにより、容易に検出された。
質量分光分析はLCMS 装置で行った: Waters System (Acuity UPLC およびMicromass ZQ 質量分析計; カラム: Acuity HSS C18 1.8-ミクロン、2.1 x 50 mm; グラディエント: 0.05 ％ TFAを含む水中5-95 ％ アセトニトリルにて1.8分間; 流速 1.2 mL/分; 分子量範囲 200-1500; コーン電圧 20 V; カラム 温度 50℃)。すべての質量は、プロトン化された親イオンのものとして報告した。
GCMS 分析は、Hewlett Packard 装置で行う(Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 Series ガスクロマトグラフ; 注入器体積: 1μL; 初期カラム温度: 50℃; 最終カラム温度: 250℃; 傾斜(ramp) 時間: 20 分間; ガス流速: 1 mL/分; カラム: 5 ％ フェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915-443、寸法: 30.0 m x 25 m x 0.25 m)。
核磁気共鳴 (NMR) 分析は、Varian 300 MHz NMR (Palo Alto、CA) またはVarian 400 MHz MR NMR (Palo Alto、CA)を用いて化合物のいくつかに対して行った。スペクトル基準(reference) は、TMSまたは溶媒の公知の化学シフトとした。いくつかの化合物サンプルは、サンプル溶解度の上昇を促進するために上昇温度(例えば、75℃)にて実施した。
化合物のいくつかの純度は、元素分析 (Desert Analytics、Tucson、AZ)により評価する。
融点は、Laboratory Devices Mel-Temp 装置 (Holliston、MA)で測定する。
予備分離(Preparative separation)は、RediSep シリカゲルカートリッジ(Teledyne Isco、Lincoln、NE)またはSiliaSep シリカゲルカートリッジ (Silicycle Inc.、Quebec City、Canada) を備えたCombiflash Rf システム (Teledyne Isco、Lincoln、NE) を用いて、またはシリカゲル (230-400 mesh)充填(packing) 材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、または Waters 2767 Sample Manager、C-18 逆相カラム、30X50 mm、流量 75 mL/分を用いたHPLCによって行う。 Combiflash Rf システムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーのために用いる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、アンモニア水 (または水酸化アンモニウム)、およびトリエチルアミンである。逆相 HPLCのために用いる典型的な溶媒は、様々な濃度の、0.1％ トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよび水である。
以下の実施例ならびに本出願を通じて、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語はそれらの一般的に受け入れられている意味を有する。
略語
ACN: アセトニトリル
BINAP: 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
DCM: ジクロロメタン
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq 当量(equivalent)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
HPLC 高速液体 クロマトグラフィー
MCPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MeOH メタノール
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
Rt 保持時間
THF テトラヒドロフラン
合成実施例
本発明の化合物は、以下に記載するスキームによって合成することができる。
スキーム 1a
スキーム 1aに示すように、合成は、官能化(functionalized) ピリジンまたはピリミジン Iから出発でき、ここで、LGは、脱離基、例えば、F、Cl、OTf等である。Xは、Cl、Br、IまたはOTf等の官能基であり得る。化合物Iは、ボロン酸またはボロン酸エステル IIに、以下によって変換されうる:
1) PdCl2(dppf) DCM 付加物、酢酸カリウム、ビス(ピナコラト)ジボロン、30℃から120℃に、溶媒、例えば、THF、DMF、DME、DMA、トルエンおよびジオキサン中にて加熱; および、2)溶媒、例えば、 THFまたはジエチルエーテル中、nBuLiまたはLDAの添加によりアニオンハロゲン交換、次いで、アニオンをホウ酸トリイソプロピルによりクエンチ。加水分解により、ボロン酸を得ることができる。化合物IIおよびピリジンまたはピラジン IIIの間のスズキクロスカップリング反応、次いで ビ-ヘテロアリール中間体 IVが得られる。加熱しながら(30-130℃)、溶媒、例えば、 DMF、THF、DMSO、NMP、ジオキサン中での塩基性条件 (DIEA、TEA、ルチジン、ピリジン) 下でのIVおよび官能化アミン NH2R1’の間のSNAR 反応により化合物Vが得られる。 R1’がR1と同一ではない場合、さらなる官能基操作がVIを得るために必要である。R1’が R1と同一である場合、化合物V は化合物VIと同一であろう。あるいは、VIは、以下のスキーム 1bによって得ることができる。ここでは、スズキクロスカップリング工程を Iおよび VIIの間にて行う。ボロン酸またはエステル VII が、上記と同様にしてIIIから合成される。
スキーム 1b.
さらなる代替の経路をスキーム 2に示す。スキーム 1aに記載されるように、ボロン酸(boronic)エステルまたはボロン酸、Xは、アミノピリジンまたはアミノピリミジン IXから調製することができる。化合物X およびピリジンまたはピラジン XIの間のスズキクロスカップリング反応は次いで、ビ-ヘテロアリール 中間体 XIIを与えることができる。加熱(30-130℃) しながら、溶媒、例えば、 DMF、THF、DMSO、NMP、ジオキサン中での塩基性条件 (DIEA、TEA、ルチジン、ピリジン) 下でのXIIおよび官能化 アミン HA4LR2の間のSNAR 反応により、化合物Vが得られる。R1’がR1と同一ではない場合、さらなる官能基操作がVIを得るために必要である。R1’が R1と同一である場合、化合物V は化合物VIIと同一であろう。
スキーム 2
中間体:
N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (中間体 A) の合成
工程 1.tert-ブチル トランス-4-(2-メトキシエチルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの合成
DMSO (20 mL)中の、BOC 1,4-トランス-ジアミノシクロヘキサン.HCl (2.178 g、8.69 mmol)、DIEA (2.275 mL、13.03 mmol)、p-トルエンスルホン酸 2-メトキシエチルエステル (1.0 g、4.34 mmol)の混合物を100℃の油浴 (わずかに曇った無色の懸濁液)中にて約 16 時間加熱した。結果として得られた混合物を室温まで冷却し(固体が上部に浮いている赤色溶液)、200 mLの水中に希釈し、20 mLの2 M Na2CO3 を添加し、EtOAc (2 x 150 mL)により抽出した。水層に固体 NaClを添加し、EtOAc (1 x 150 mL)により抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、暗橙色油 (3.2 g)を得た。この油を10 mL DCM中に希釈し、固体 (不純物)をろ別し、次いで濃縮して暗橙色油 (3.1 g 粗)を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー (ISCOシステム、120 g カラム、100％ DCMにより1分間溶出、次いで25分間かけて 50％ DCM から100％ (90％DCM/10％MeOH/0.5％ NH4OHの溶液)、10分間保持)により精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、0.956 g (3.51 mmol、81 ％ 収率)の暗橙色油を得、これは、放置すると(upon standing)固化して黄色固体となった。LC/MS (質量(mass)のみ): 273.1 (MH+)、保持時間 =0.50分間。
工程 2. N-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン
3 mL DCMに溶解した工程 1にて得られた化合物 (956 mg、3.51 mmol)にTFA (1.0 mL、12.98 mmol) を添加した。混合物をオフガス(off-gassing)のために油泡立て器(bubbler)を用いて室温で攪拌した。1時間後、さらに 1.0 mLのTFA を添加し、反応を撹拌しながら約 18 時間続けた。反応を減圧下で濃縮することにより後処理し(worked up)、褐色粘稠油を得た。これをMeOH (30 mL)に溶解し、PL-HCO3 MP 樹脂 (18 g、1.87mmol/g、100 angustron)で中和した。樹脂の添加により、オフガス(off-gas)がみられた。樹脂を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、0.5 gの褐色油を得た。LC/MSは所望の生成物として示した。LC/MS: 173 (MH+)、保持時間 = 0.15分間。
5-ブロモ-6-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (中間体 B) の合成
DCM (90 ml)中の5-アミノ-3-ブロモ-2-クロロピリジン (3.00 g、14.46 mmol) の溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド (1.981 g、17.35 mmol)、酢酸 (0.828 ml、14.46 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (4.60 g、21.69 mmol) を添加した。結果として得られたわずかに曇った帯赤色溶液を室温で約 2 時間攪拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (〜1.3 g) を添加し、反応を約 18 時間攪拌した。帯赤色混合物を次いで濃縮し、EtOAcに再溶解し、水、NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、シリカ栓で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色固体 (4.3 g、14.07 mmol、97 ％ 収率)を得た。LC/MS: 306.9 (MH+)、保持時間 = 0.85分間。
N-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (中間体 C) の合成
工程 1. 5 mLの THF中の水素化ナトリウム (0.488 g、12.21 mmol)に、シリンジ(synringe)を介して 25 mLの THF 中の(S)-(+)-3-メトキシ-2-プロパノール (1.000 ml、11.10 mmol)を室温で添加した。混合物を20分間攪拌し、次いで塩化p-トルエンスルホニル (2.327 g、12.21 mmol)を添加した。白色の曇った溶液を室温で18 時間攪拌した。反応をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、2 gの無色の液体を得た。粗混合物をAnalogix システム (シリカゲルカラム 40 g、グラディエント: 100％ n-ヘプタンからヘプタン中30％ EtOAc; 30分間)により精製した。純粋なフラクションを減圧下で濃縮して、1.22 g の無色の油を得た。LC-MS (m/z): 245 (MH+)、保持時間 = 0.83分間。
工程 2.工程 1から得たDMSO (6 ml)中のトシレート(tosylate) (0.6 g、2.45 mmol)に、室温でシクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (0.84 g、7.37 mmol) を添加した。淡褐色混合物をキャップをしたガラスバイアル中で1時間99℃に加熱した。LC/MSは、出発物質のほぼ完全な変換を示した。混合物を水で希釈し、DCMにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して0.39 gの淡褐色液体を得た。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LC-MS (m/z): 187 (MH+)、保持時間 = 0.14分間。
N-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (中間体 D) の合成
工程 1. THF (12 mL)中のNaH (0.366 g、9.16 mmol)に 0℃でTHF (8 mL) 溶液中の1,3-ジメトキシ-2-プロパノール (1 g、8.32 mmol) を添加した。混合物を室温まで昇温させ、0.5 時間攪拌した。これに、一部にて塩化トシル (1.587 g、8.32 mmol) を添加した。白色の曇った混合物を室温で16 時間攪拌した。LC/MS は完全な変換を示した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2 gの 無色の油を得た。粗混合物をAnalogix システム (シリカゲルカラム 80 g、グラディエント: 0分、100％n-ヘプタン; 5-12分、ヘプタン中20％ EtOAc; 12-15分、ヘプタン中30％ EtOAcおよび30分まで保持)により精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、1.25 gの 生成物を無色の油として得、それは放置すると(upon standing)固化した。
工程 2. DMSO (8 ml)中の工程 1において得られたトシレート (0.8g、2.92 mmol)に、1,4-トランス-シクロヘキサンジアミン (0.999 g、8.75 mmol) を添加した。褐色混合物をキャップをしたバイアル中にて撹拌しながら95℃に2 時間加熱した。反応混合物を水 (10 mL)中10％ HClに0℃ (HCl中角氷)にて注ぎ、DCM (1x20 mL)により抽出した。水性物(aqueous) (淡桃色) を6N NaOHでpH ＞12となるまで塩基性にし、DCM (2x20mL) により抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、紫色液体を得た。LC-MS (m/z): 217 (MH+)、保持時間 = 0.32分間、214 nm 波長でのUV 吸収なし。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。
(R)-2-メチル-2-(トリフルオロメチル)オキシランの合成
(参考文献: A. Harada、Y. Fujiwara、T. Katagiri、Tetrahedron: Asymmetry (2008) 1210-1214)
(R)-2-(トリフルオロメチル)オキシラン (0.5 g、4.46 mmol) の溶液にアルゴン下で -100℃でn-BuLi (1.89 mL、4.91 mmol) を添加し、混合物をこの温度で10分間攪拌した。溶液にヨードメタン (0.558 mL、8.92 mmol) を添加し、混合物を-80℃で3 時間攪拌した。混合物を0℃まで昇温させ、直接、次の反応に用いた。総体積(volumen): 〜24.8 mL; 0.18 M 溶液。1 mLのこの溶液に、トリエチルアミン (139 μL、0.997 mmol) を添加した。混合物を〜30分間攪拌し、形成した沈殿をシリンジフィルターで除いた。清澄溶液を直接、用いた。
2,5-ジフルオロピリジン-4-イルボロン酸の合成
無水テトラヒドロフラン (22 mL)中のジイソプロピルアミン (1.74 mL、12.20 mmol)の溶液に、アルゴン下で-20℃で n-ブチルリチウム (7.66 mL、ヘキサン中1.6M) をゆっくりと10分間かけて添加した。新たに形成した LDAを次いで -78℃まで冷却した。無水テトラヒドロフラン (3 mL)中の2,5-ジフルオロピリジン (1.05 mL、11.5 mmol) の溶液をゆっくりと30分間かけて添加し、混合物を-78℃で 4 時間攪拌した。無水テトラヒドロフラン (8.6 mL)中のホウ酸トリイソプロピル (5.90 mL、25.4 mmol) の溶液を滴下した。いったん添加が完了すると、反応混合物を室温まで昇温させ、攪拌をさらに1時間続けた。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液 (4 重量％、34 mL)で希釈した。分離した水層を0℃まで冷却し、次いで6N 塩酸塩水溶液 (〜10 mL)でゆっくりとpH ＝ 4まで酸性にした。混合物をEtOAc (3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水 (50 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、2,5-ジフルオロピリジン-4-イルボロン酸 (808 mg)を得た。
(1-シアノシクロプロピル)メチル メタンスルホナート(sulfonate)の合成
工程1: メチル 1-シアノシクロプロパンカルボキシラート(carboxylate)の調製
100 mLのフラスコ中で0℃で、1-シアノシクロプロパンカルボン酸 (3 g、27.0 mmol) をトルエン (45 mL)およびMeOH (5 mL) に溶解した。反応をTMS-ジアゾメタン (27.0 mL、27.0 mmol)の滴下により処理し、反応を0℃ で2時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮して黄色油を得、これはさらに精製せずに用いた (3.21 g、25.7 mmol) GC/MS Rt = 5.0分間、m/z = 125。
工程2: 1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリルの調製
100 mLのフラスコ中 0℃で、メチル 1-シアノシクロプロパンカルボキシラート (1 g、7.99 mmol) を1,2-ジメトキシエタン(20 ml)およびMeOH (2 mL) に溶解した。反応を一部ずつNaBH4 (0.605 g、15.98 mmol)で処理し、反応を0℃で2時間、次いで 20 時間一晩攪拌した。反応を20 mLのNH4Cl飽和溶液でクエンチした。 反応をEt2Oで希釈し、激しく 2 時間攪拌した。有機物(Organics)を単離し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色油として得、これはさらに精製せずに用いた (755 mg) GC/MS Rt = 4.8分間、m/z = 98。
工程 3:(1-シアノシクロプロピル)メチル メタンスルホナートの調製
250 mLの RBR 中0℃で、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル (400 mg、4.12 mmol) を塩化メチレン (15 mL)およびトリエチルアミン (1.148 mL、8.24 mmol) に溶解した。反応をメタンスルホニルクロリド (0.353 mL、4.53 mmol) の滴下により処理し、反応を0℃で2時間攪拌した。反応を20 mLのNa2CO3飽和水溶液でクエンチした。反応混合物をEt2Oで希釈し、激しく30 分間攪拌した。有機物を単離し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色油として得、これはさらに精製せずに用いた (622 mg)。
(S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミンの合成
工程 1: (R,E)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
ジクロロエタン (13 mL) 中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド (2.0 g、17.52 mmol)、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (1.062 g、8.76 mmol)、ピリジン 4-メチルベンゼンスルホナート (0.110 g、0.438 mmol)および硫酸マグネシウム (5.27 g、43.8 mmol) の混合物を室温で18 時間攪拌した。固体をろ別し、濾液を減圧下で濃縮して乾燥させ た。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル] により精製し、(R,E)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド (1.9 g)を得た。 LCMS (m/z): 218.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58分間。
工程 2: (R)-2-メチル-N-((S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
ジクロロメタン (21.4 mL) 中の(R,E)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド (0.93 g、4.28 mmol)の溶液に0℃でゆっくりと メチルマグネシウムブロミド (テトラヒドロフラン中2.0 M、4.28 mL、8.56 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、3 時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) で希釈した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(R)-2-メチル-N-((S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド (910 mg)を得た。LCMS (m/z): 234.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.58分間。
工程 3: (S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミンの調製
MeOH (5 mL)中の(R)-2-メチル-N-((S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド (400 mg、1.714 mmol) の溶液に、ジオキサン (5 mL)中の4M 塩酸塩を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル (10 mL)で希釈した。沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、粗 (S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン塩酸塩を得た。塩酸塩を水 (10 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 (S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン (212 mg)を得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS (m/z): 130.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.34分間。
(R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル) エタンアミンの合成
工程 1: (S,E)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
ジクロロエタン (13 mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド (2.0 g、17.52 mmol)、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (1.062 g、8.76 mmol)、ピリジン 4-メチルベンゼンスルホナート (0.110 g、0.438 mmol)および硫酸マグネシウム (5.27 g、43.8 mmol) の混合物を室温で18 時間攪拌した。固体をろ別し、濾液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル]により精製し、 (S,E)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド (1.50 g)を得た。LCMS (m/z): 218.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.58分間。
工程 2: (S)-2-メチル-N-((R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミドの調製
ジクロロメタン (34.5 mL)中の(S,E)-2-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチレン)プロパン-2-スルフィンアミド (1.5 g、6.90 mmol) の溶液に0℃でゆっくりと メチルマグネシウムブロミド (1.646 g、13.80 mmol)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、3 時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液 (5 mL) で希釈した。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフにより精製し、 (S)-2-メチル-N-((R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド (1.40 g)を得た。LCMS (m/z): 234.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.57分間。
工程 3: (R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル) エタンアミンの調製
MeOH (5 mL)中の (S)-2-メチル-N-((R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド (400 mg、1.714 mmol) の溶液に、ジオキサン (5 mL)中の4M 塩酸塩を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル (10 mL)で希釈した。沈殿を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、粗 (R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン 塩酸塩を得た。塩酸塩を水 (10 mL) に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。混合物をジクロロメタン (2x)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 (R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン (200 mg)を得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS (m/z): 130.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.34分間。
(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンの合成
工程 1: (2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートの調製
ジクロロメタン (5 mL)およびピリジン (5 mL、61.8 mmol)中の(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (1 g、6.93 mmol) の溶液に塩化パラトルエンスルホニル (1.586 g、8.32 mmol) およびDMAP (0.042 g、0.347 mmol) を添加した。結果として得られた 混合物を18 時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンで希釈した。分離した有機相を、0.2N 塩酸塩水溶液 (1x)、1N 塩酸塩水溶液 (2x)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、40 g、EtOAc/ヘキサン = 0/100 から50/50]により精製し、 (2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (2.05 g)を無色の油として得た。LCMS (m/z): 299.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.96分間。
工程 2: (2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンの調製
スチールボンベ中のテトラヒドロフラン (25 mL) 中の (2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (3 g、10.05 mmol) の溶液に濃アンモニア (〜5.00 mL)を-78℃で添加した。混合物をスチールボンベ中で125℃で〜18 時間加熱した。混合物を-78℃まで冷却し、スチールボンベを開け、混合物を室温まで窒素流下で昇温させた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液 (5 重量％)およびジクロロメタンに分配した。分離した水層をジクロロメタン (1x) で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液 (5 重量％) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 (2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン (〜2.36 g)を黄色液体として得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS (m/z): 144.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.26分間。
(6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミンの合成
工程 1: 1-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-オールの調製
アリルアルコール (57.4 mL、844 mmol)に水素化ナトリウム (鉱油中60 重量％、2.43 g、101 mmol) を0℃で添加した。20分間の攪拌の後、2,2-ジメチルオキシラン (15 mL、169 mmol) を添加し、溶液を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ジエチルエーテル (3x) により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮してジエチルエーテルを除いた。残渣を蒸留し、1-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-オール (12.3 g、42 torr、bp 58-60℃)を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 5.87 - 5.96 (m、1 H) 5.26 - 5.31 (m、1 H) 5.18 - 5.21 (m、1 H) 4.03 - 4.05 (m、2 H) 3.28 (s、2 H) 2.31 (br. s、1H) 1.23 (s、3 H) 1.22 (s、3 H)。
工程 2: 6-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサンの調製
アセトニトリル (400 mL)中の1-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-オール (5.0 g、38 mmol) の溶液に炭酸水素ナトリウム (19.5 g、77 mmol) を添加し、混合物を0℃まで冷却した。ヨウ素 (11.7 g、46.1 mmol) を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。混合物にトリエチルアミン (6.42 mL、46.1 mmol)およびさらなるヨウ素 (7.8 g、30.7 mmol) を添加し、攪拌をさらに5 時間0℃で続けた。混合物に炭酸カリウム (6.37 g、46.1 mmol) を添加し、懸濁液を室温で〜3 日間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液 (200 mL)およびEtOAc (300 mL) で希釈した。分離した水層をEtOAc (2x)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、EtOAc/ヘキサン = 10/100から10/40] により精製し、6-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサンを黄色油(2.07 g)として得た。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 4.01 (dd、J = 11.2、2.8 Hz、1 H) 3.81 - 3.88 (m、1 H) 3.44 (d、J = 11.2 Hz、1 H) 3.22 (dd、J = 11.6、0.8 Hz、1 H) 2.97-3.13 (m、3 H) 1.33 (s、3 H) 1.14 (s、3 H)。 1-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-オール (1.63 g)を回収した。
工程3: 6-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサンの調製
無水 DMF (9 mL)中の6-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサン (1.80 g、7.03 mmol) の溶液にアジ化ナトリウム (0.685 g、10.5 mmol) を添加し、懸濁液を80℃で2.5 時間加熱した。混合物を水 (30 mL)およびEtOAc (30 mL)で希釈した。分離した有機層を水 (3x)で洗浄した。水層を合わせて、EtOAc (1x)により抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、EtOAc/ヘキサン = 10/40から20/40] により精製し6-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサン (0.93 g) を無色の油として得た。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 4.00-4.06 (m、1 H) 3.75 (ddd、J = 11.2、2.4、0.4 Hz、1 H) 3.49 (d、J = 11.2 Hz、1 H) 3.14-3.29 (m、4 H) 1.35 (s、3 H)、1.14 (s、3 H)。
工程 4: (6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミンの調製
無水テトラヒドロフラン (15 mL)中の6-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサン (502 mg、2.93 mmol) の溶液に水素化アルミニウムリチウム (テトラヒドロフラン中1M、3.81 mL) の溶液を0℃でゆっくりと添加し、混合物を0℃で1時間、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、 硫酸ナトリウム十水和物 (過剰)をゆっくりと添加し、懸濁液を一晩激しく攪拌した。懸濁液を綿で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗 (6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミン (410 mg) を無色の油として得、これを次の工程に精製せずに直接用いた。LCMS (m/z): 146.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.42分間。
(5,5-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミンの合成
工程 1: 2-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン-1-オール の調製
アリルアルコール (57.4 mL)中の2,2-ジメチルオキシラン (15.0 mL、169 mmol) の溶液に、過塩素酸 (70 重量％、7.26 mL、84 mmol) をゆっくりと0℃で添加した。溶液を室温まで昇温させ、1.5 時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジエチルエーテル (3x)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮してジエチルエーテルを除いた。残渣を蒸留し、2-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン-1-オール (9.70 g、38 torr、bp 74-76℃) を無色の油として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 5.87 - 5.97 (m、1 H) 5.25 - 5.31 (m、1 H) 5.12 - 5.16 (m、1 H) 3.92 - 3.94 (m、2 H) 3.45 (m、2 H) 1.19 (s、6 H)。
工程 2: 5-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサンの調製
アセトニトリル (350 mL)中の2-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン-1-オール (5.0 g、38.4 mmol) の溶液に炭酸水素ナトリウム (9.68 g、115 mmol) を添加し、混合物を0℃まで冷却した。ヨウ素 (29.2 g、115 mmol) を添加し、反応混合物を室温まで昇温させ、6 時間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、減圧下で濃縮して有機溶媒のほとんどを除いた。残渣をEtOAc (2x)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、EtOAc/ヘキサン = 10/100から10/40] により精製し、6-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサンを無色の油 (7.04 g)として得た。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 3.70-3.73 (m、1 H) 3.57 - 3.64 (m、2 H) 3.43 - 3.50 (m、2 H) 3.13 - 3.15 (m、2 H) 1.32 (s、3 H) 1.13 (s、3 H)。
工程 3: 5-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサンの調製
無水 DMF (13 mL)中の5-(ヨードメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサン (2.58 g、10.1 mmol) の溶液に、アジ化ナトリウム (0.982 g、15.1 mmol) を添加し、懸濁液を80℃で2.5 時間加熱した。混合物を水 (40 mL) およびEtOAc (40 mL) で希釈した。分離した有機層を水 (3x)で洗浄した。水層を合わせて、EtOAc (1x)により抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、EtOAc/ヘキサン = 10/40から50/50] により精製し、6-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサン (1.61 g) を無色の油として得た。NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 3.63 - 3.72 (m、2 H) 3.52 - 3.59 (m、2 H) 3.42 (d、J = 11.6 Hz、1 H) 3.29 (d、J = 4.4 Hz、2 H) 1.33 (s、3 H) 1.13 (s、3 H)。
工程 4: (5,5-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミンの調製
無水テトラヒドロフラン (20 mL)中の5-(アジドメチル)-2,2-ジメチル-1,4-ジオキサン (810 mg、4.73 mmol) の溶液に、水素化アルミニウムリチウム (1.0 M テトラヒドロフラン、6.2 mL) の溶液を0℃でゆっくりと添加し、混合物を0℃で1時間、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物 (過剰)をゆっくりと添加し、懸濁液を一晩激しく攪拌した。懸濁液を綿で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗 (5,5-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-イル)メタンアミン (673 mg) を無色の油として得、これを次の工程に精製せずに直接用いた。LCMS (m/z): 146.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.42分間。
(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンの合成
工程 1: 4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの調製
テトラヒドロフラン (10 mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (2 g、18.00 mmol) の溶液に0 - 5℃でLHMDS (21.59 mL、21.59 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を1.5 時間0℃で攪拌した。ヨードメタン (3.37 mL、54.0 mmol) をゆっくりと添加し、攪拌を30分間〜0℃で、次いで〜2 時間室温で続けた。混合物を0℃まで冷却し、注意深く1N 塩酸塩水溶液 (30 mL)およびEtOAc (5 mL) で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に取り出し(taken up in)、分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (1.8 g) を橙色油として得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。LCMS (m/z): 126.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.44分間。
工程 2: (4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンの調製
テトラヒドロフラン (30 mL)中の4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (1.8 g、14.38 mmol) の溶液に、水素化アルミニウムリチウム (テトラヒドロフラン中1M 溶液、21.57 mL、21.57 mmol)を0℃で注意深く添加した。反応混合物を15分間 0℃で攪拌し、室温まで昇温させ、さらに3 時間室温で攪拌した。反応混合物に、水 (0.9 mL) [注意:ガス発生！]、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.7 mL)および水 (0.9 mL)を注意深く添加した。混合物を30分間激しく攪拌した。沈殿をろ別し、テトラヒドロフランですすいだ。溶液を減圧下で濃縮し、粗 (4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン (1.54 g) を帯黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。LCMS (m/z): 130.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.21分間。
4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの合成
工程 1: ジヒドロ-2H-ピラン-4,4(3H)-ジカルボニトリルの調製
DMF (6 mL)中のマロノニトリル (0.991 g、15 mmol)、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン (3.83 g、16.50 mmol)およびDBU (4.97 mL、33.0 mmol) の混合物を85℃で3 時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc (25 mL) で希釈し、水 (2x 10 mL) で洗浄し、硫酸(sulfat)ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、さらに高度に減圧下で乾燥させ、粗 ジヒドロ-2H-ピラン-4,4(3H)-ジカルボニトリル (1.65 g) を淡褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。GCMS: 136 [M]; 保持時間 = 5.76分間。 1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 2.14-2.32 (m、4 H) 3.77-3.96 (m、4 H)。
工程 2: 4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの調製
EtOH (15 mL)中のジヒドロ-2H-ピラン-4,4(3H)-ジカルボニトリル (450 mg、3.31 mmol) の溶液に水素化ホウ素ナトリウム (375 mg、9.92 mmol)を一部ずつ添加し、混合物を室温で4 時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を EtOAc (30 mL) で希釈し、水 (10 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 4-(アミノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (388 mg) を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。LCMS (m/z): 141.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.18分間。
4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの合成
工程 1:メチル 4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラートの調製
DMF (60 mL)中のメチルシアノアセテート (7.87 ml、101 mmol)に、室温で20 mL DMF中の1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン (25.7 g、111 mmol) の溶液を添加した。この混合物に、20 mL DMF中のDBU (33.2 mL、222 mmol) の溶液を添加じょうご(funnel)を介して滴下した。褐色混合物を85℃にアルゴン下で3 時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [SiO2、120 g、EtOAc/ヘプタン] により精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、メチル 4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート (11.2 g) をほぼ無色の油として得た。
工程 2: 4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの調製
DME (60 mL)およびMeOH (6 mL)中のメチル 4-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート (11.2 g、66.2 mmol) の溶液に 0℃で水素化ホウ素ナトリウム (1.454 g、38.4 mmol) を一部にて添加した。反応混合物をアルゴン下で 室温で16 時間攪拌した。結果として得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液 (30mL)に注ぎ、EtOAc (2x 20 mL)により抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗 4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (7.8 g) をほぼ無色の油として得、これをさらに精製せずに直接用いた。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d3) δ ppm 1.58 - 1.70 (m、2 H) 1.91 (dd、J=13.69、1.96 Hz、2 H) 2.31 (br. s.、1 H) 3.64 - 3.76 (m、4 H) 3.94 - 4.06 (m、2 H)。
トルエン-4-スルホン酸 4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチルエステルの合成
工程 1: 1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタンの調製
DMSO (20 mL)中のヨウ化トリメチルスルホニウム (3.27 g、16 mmol) の溶液に、窒素雰囲気下でジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (1.0 g、10 mmol) を添加した。混合物に、DMSO (15 mL)中のtert-ブトキシド (1.68 g、15 mmol) の溶液をゆっくりと添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水 (50 mL)でゆっくりと希釈し、ジエチルエーテル (3x 20 mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン (650 mg) を得、これをさらに精製せずに直接用いた。1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.44 - 1.62 (m、2 H) 1.76 - 1.98 (m、2 H) 2.70 (s、2 H) 3.70 -3.98 (m、4 H)。
工程 2: (4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル) MeOH の調製
MeOH (10 mL)中の1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン (600 mg、5.26 mmol) の溶液に窒素下で、カンファースルホン酸 (50 mg、0.21 mmol) を0℃で添加し、混合物を0℃で2 時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗 (4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (707 mg) を淡黄色油として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.89 - 2.08 (m、4 H)、3.18 - 3.30 (m、3 H)、3.47 - 3.59 (m、2 H)、3.64 - 3.78 (m、4 H)。
工程 3: トルエン-4-スルホン酸 4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチルエステルの調製
ピリジン (4 mL)中の (4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル) MeOH (300 mg、2.05 mmol) の溶液に、トルエンスルホニック(toluenesulfonic)クロリド (430 mg、2.25 mmol) を室温で添加し、混合物を25℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン (2 mL) に溶解した。カラムクロマトグラフィー [シリカゲル、12 g、EtOAc/ヘキサン = 0/100 から30/70] による精製により、トルエン-4-スルホン酸 4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル エステル (360 mg)を淡黄色固体として得た。 1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.45 - 1.63 (m、2 H) 1.61 - 1.79 (m、2 H) 2.46 (s、3 H)、3.16 (s、3 H) 3.53 - 3.75 (m、4 H) 3.93 (s、2 H)、7.36 (d、J = 8.20 Hz、2 H) 7.81 (d、J = 8.20 Hz、2 H)。
(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンの合成
工程 1: 4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピランの調製
MeOH (1 mL)中のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (501 mg、5 mmol)、オルトギ酸トリメチル (0.608 mL、5.50 mmol)およびトルエンスルホン酸 一水和物 (2.85 mg、0.015 mmol) の混合物を密封チューブ中で80℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗 4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン (703 mg) を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.61 - 1.90 (m、4 H) 3.20 (s、6 H) 3.60 - 3.78 (m、4 H)。
工程 2: 4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリルの調製
ジクロロメタン (15 mL)中の4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン (0.703 g、4.81 mmol) および塩化スズ(IV) (0.564 mL、4.81 mmol) の溶液に、2-イソシアノ-2-メチルプロパン (0.400 g、4.81 mmol) を-70℃でゆっくりと添加し、混合物を2-3 時間かけて室温まで昇温させた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)およびジクロロメタン (20 mL) で希釈した。分離した有機層を水 (3x 10 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (511 mg) を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。GCMS: 109 [M-MeOH]; 保持時間 = 5.44分間。
工程 3: (4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミンの調製
テトラヒドロフラン (10 mL)中のLiAlH4 (275 mg、7.24 mmol) の混合物に、テトラヒドロフラン (10 mL)中の4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニトリル (511 mg、3.62 mmol) の溶液を室温でゆっくりと 添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、3 時間加熱して還流させた。反応混合物を0℃まで冷却し、水 (3 mL)を注意深く滴下した。結果として得られた混合物をさらに30分間攪拌し、濾過してすべての固体を除いた。濾液を硫酸ナトリウムで2 時間乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 (4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン (370 mg) を得、これを次の工程にさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 146.1 [M+H]+、114.0 [M-MeOH]; 保持時間 = 0.19分間。
トルエン-4-スルホン酸 1’,1’-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イル-メチルエステルの合成
(1’,1’-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イル)-メタノール (2.5 g、15.22 mmol) [Organic Process Research ＆ Development 2008、12、892-895]、ピリジン (25 mL)およびトシル-Cl (2.90 g、15.22 mmol) の混合物を18 時間50℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、EtOAc/ヘキサン = 0/100 から70/30] により精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、トルエン-4-スルホン酸 1’,1’-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イル-メチルエステル (3.78 g) を得た。 LCMS (m/z): 319.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.71分間。
(2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドの合成
工程 1: (2R,6S)-2,6-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンの調製
EtOH (20 mL)中の2,6-ジメチル-4H-ピラン-4-オン (2 g、16.1 mmol) の溶液を、Pd/C (10 重量％、0.2 g) 上で水素 (15 psi)下で16 時間周囲温度で攪拌した。懸濁液をろ別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン (15 mL) に溶解し、デス・ マーチン・ペルヨージナン (2.3 g)で周囲温度で16 時間処理した。懸濁液に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (〜3 mL) を添加し、混合物を1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) で希釈し、さらに1時間攪拌した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、EtOAc/ヘプタン = 10/90] により精製した。フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、(2R,6S)-2,6-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (600 mg) を得た。GCMS: 128 [M]; 保持時間 = 4.25分間。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ [ppm]: 1.18 (d、J=6.26 Hz、6 H) 2.11 - 2.25 (m、4 H) 3.58 - 3.77 (m、2 H)。
工程 2: (2R,6S)-4-(メトキシメチレン)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピランの調製
テトラヒドロフラン (8 mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスフィンクロリド (1.5 g、4.45 mmol)の懸濁液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル) アミド (テトラヒドロフラン中1M 溶液、4.45 mL) を-10℃でゆっくりと添加した。反応混合物を1時間攪拌し、テトラヒドロフラン (2 mL)中の(2R,6S)-2,6-ジメチルジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (380 mg、2.96 mmol) の溶液をゆっくりと添加した。結果として得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、3 時間攪拌した。反応混合物を水 (15 mL)で希釈し、ジエチルエーテル (2x 30 mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、EtOAc/ヘプタン = 10/90] により精製し、 (2R,6S)-4-(メトキシメチレン)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン (240 mg) を無色の油として得た。 GCMS: 156 [M]; 保持時間 = 5.40分間。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ [ppm]: 1.07 (t、J=6.06 Hz、6 H) 1.18 - 1.29 (m、1 H) 1.31 - 1.46 (m、1 H) 1.61(t、J=12.13 Hz、1 H) 1.93 (d、J=13.30 Hz、1 H) 3.17 - 3.28 (m、2 H) 3.46 (s、3 H) 5.89 (s、1 H)。
工程 3: (2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドの調製
(2R,6S)-4-(メトキシメチレン)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン (240 mg、1.53 mmol)およびギ酸 (水中〜88 重量％、1.5 mL、34.4 mmol) の混合物をアルゴン下で90℃ で1時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、1N 水酸化ナトリウム水溶液でpH〜6となるまで中和し、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、減圧下で濃縮し、粗 (2R,6S)-2,6-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド (120 mg) を黄色油として得、これは次の反応にさらに精製せずに直接用いた。GCMS: 142 [M]; 保持時間 = 5.0分間。 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 - 1.00 (m、2 H) 1.09 (d、J=6.26 Hz、6 H) 1.77 (ddd、J=12.33、1.96、1.76 Hz、2 H) 3.35 (t、J=7.04 Hz、1 H) 3.38 - 3.48 (m、2 H) 9.51 (s、1 H)。
2,5’-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (中間体 E) の合成
DME (48 mL)中の中間体 B (3 g、8.84 mmol)、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (4.88 g、27.8 mmol)、2 M Na2CO3 (17.67 mL、35.3 mmol) の混合物を攪拌バーを備えたガラスボンベ中で5分間アルゴンでパージし(purged)、次いで、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (0.722 g、0.884 mmol)を添加した。混合物にキャップをし、100℃で約 3 時間加熱した。LC/MS は、〜50％ 出発物質 (M+H=305/307、保持時間 =0.86分間)、30％ 生成物 (M+H=356/358、保持時間 =0.89分間)、および15％ 脱臭素(des-bromo) 出発物質 (M+H=227.0、保持時間 =0.64分間) の混合物として示した。反応を250 mLのEtOAcで希釈し、次いで 、水 (250 mL)、飽和NaHCO3 (250 mL)、および塩水 (200 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、6.2 gの暗褐色油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー (ISCO、SiO2、120 g、以下により溶出：100％ ヘプタン 1分間、55分間かけてヘプタン中20-50％ EtOAc、20分間保持) により精製した。生成物および脱臭素(des-bromo) フラクションを合わせて減圧下で濃縮し、 0.659 gの褐色ゴムを得、これはLC/MS 分析に基づいて66％の生成物および 33％の脱臭素(des-bromo)出発物質を含んでいた。生成物のLC/MS: 356/358 (MH+)、保持時間 = 0.89分間。
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (中間体F) の合成
2,5’-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン 中間体 E (70 mg、0.197 mmol)を含むシンチレーションバイアル(scintillation vial)に、DMSO (2 ml) およびトランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン (224 mg、1.965 mmol) を添加した。均質な(homogenous) 反応混合物にキャップをし、100℃で油浴中で3 時間加熱した。結果として得られた溶液を逆相分取 HPLC により精製し、N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (38 mg、0.067 mmol、34.3 ％ 収率) を黄色固体として得た。LCMS (m/z): 450.0 (MH+)、保持時間 = 0.59分間。
5-ブロモ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノピコリノニトリル (中間体 G) の合成
工程 1. 5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリルの合成
テトラブチルアンモニウムフルオリド (26.3 ml、26.3 mmol、THF 中1M) を丸底フラスコに充填し、-40℃まで冷却した。これを硫酸 (0.04 ml、0.074 g、0.750 mmol)で処理した。それを次いでDMF (18 ml)で懸濁液が均質となるまで処理した。この混合物に、DMF (32 ml)に溶解した5-ブロモ-3-ニトロピコリノニトリル (2.0 g、8.77 mmol) の溶液をゆっくりと添加した。いったん添加が完了すると、反応を-40℃で90 分間、室温でさらに1 時間攪拌した。反応を 次いで2 N HCl (20 ml)でクエンチし、次いでH2O (100 ml) で希釈し、EtOAc (3 x 100 ml) により抽出した。抽出物をH2O (4 x 100 ml)、次いで、塩水 (1 x 100 ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、2.15 gの粗材料を得た。材料を ISCOシステム (40 gのシリカゲルカラム。 10 EtOAc / 90 ヘプタン から50 EtOAc 50 ヘプタンを用いて20分間かけて溶出)を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせて濃縮し、0.7458 g (42％) の純粋な所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4) δ ppm 8.27 (dd、J=8.20、1.76 Hz、1 H) 8.70 (s、1 H)。
工程 2. 5-ブロモ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノピコリノニトリルの合成
上記工程から得られた化合物 (0.100 g、0.498 mmol)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン (0.073 ml、0.069 g、0.597 mmol)、およびトリエチルアミン (0.073 ml、0.069 g、0.597 mmol) をDMA (1.0 ml)に溶解した。反応を次いで80℃で3 時間加熱した。それを室温まで冷却した。反応混合物をH2O (25 ml)で希釈し、EtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた抽出物をH2O (2 x 25 ml) および塩水 (1 x 25 ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、 0.1708 gの 粗材料を得た。材料をISCOシステム (12 gの SiO2 カラム。25 EtOAc / 75 ヘプタンから100 EtOAcを用いて15分間かけて溶出)を用いて精製した。純粋なフラクションを合わせて、濃縮し、0.0657 g (45％) の標題化合物を得た。生成物のLC/MS: 296.0/297.9 (MH+)、保持時間 = 0.81分間。1H NMR (300 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 1.31 - 1.48 (m、2 H) 1.50 - 1.53 (m、0 H) 1.56 (s、1 H) 1.72 (d、J=12.89 Hz、2 H) 1.78 - 1.98 (m、1 H) 3.10 (t、J=6.30 Hz、2 H) 3.42 (td、J=11.87、1.76 Hz、2 H) 4.02 (dd、J=11.28、3.66 Hz、2 H) 4.64 - 4.79 (m、1 H) 7.19 (d、J=1.76 Hz、1 H) 8.01 (d、J=1.76 Hz、1 H)。
N1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (中間体 H) の合成
工程 1. (R)-3-(ベンジルオキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの調製
(R)-(+)-3,3,3-トリフルオロ-1,2-エポキシプロパン (700 μL、8.08 mmol)およびベンジルアルコール (1.68 mL、16.17 mmol) をDCM (20 ml)に溶解した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(Boron trifluoride diethyl etherate) (102 μL、0.808 mmol) を添加した。反応混合物を約 16 時間60℃で密封容器中で攪拌した。反応をTLC (2:1 ヘプタン:酢酸エチル)により完了したものと判定した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー (ヘプタン/酢酸エチルグラディエント) により精製し、998 mg (56.1％ 収率)の(R)-3-(ベンジルオキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールを無色の油として得た。
工程 2. (R)-((3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロポキシ)メチル)ベンゼンの調製
(R)-3-(ベンジルオキシ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール (998 mg、4.53 mmol) をTHF (20 ml) に周囲温度で溶解した。水素化ナトリウム (190 mg、4.76 mmol) を添加した。混合物を10 分間周囲温度で、20 分間50℃で攪拌した。ヨードメタン (0.312 ml、4.99 mmol) を添加した。反応容器を密封し、50℃で約 16 時間攪拌した。TLC (2:1 ヘプタン:酢酸エチル)は、生成物へのきれいな変換を示した。冷却した反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して1.05 g (99％ 収率) の粗 (R)-((3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロポキシ)メチル)ベンゼンを得、これはさらに精製せずに用いた。
工程 3. (R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロパン-1-オールの調製
(R)-((3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロポキシ)メチル)ベンゼン (1.05 g、4.48 mmol) をメタノール (90 ml) に溶解した。アルゴンを溶液に5 分間通気し(bubbled through)、炭素上の20％ 水酸化パラジウム (0.079 g、0.112 mmol) を添加した。フラスコを水素で2回パージし(purged)、流した(flushed)。混合物を水素バルーン下で約 16 時間周囲温度で攪拌した。混合物をセライトのパッドで濾過した。フィルターケーキをさらなるメタノールですすいだ。濾液を周囲温度で濃縮して495 mg (77％)の(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロパン-1-オールを無色の油として得た。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。
工程 4. (R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル 4-メチルベンゼンスルホナートの調製
水素化ナトリウム (412 mg、10.31 mmol)をTHF (10 ml)中の(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロパン-1-オール (495 mg、3.44 mmol) の溶液に周囲温度で添加した。混合物を30 分間攪拌した。塩化p-トルエンスルホニル (1965 mg、10.31 mmol) を添加した。白色の曇った溶液を周囲温度で18 時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘプタン: EtOAc グラディエント) により精製し、 0.51 gの (R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル 4-メチルベンゼンスルホナートを無色の結晶固体として得た。LCMS (m/z): 298.9 (MH+); 保持時間 = 1.01分間。
工程 5. N1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミンの調製
(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル 4-メチルベンゼンスルホナート (510 mg、1.71 mmol)およびトランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン (586 mg、5.13 mmol)をDMSO (4 ml)中に懸濁した。反応混合物を100℃で 3 時間攪拌した。冷却した反応混合物を水 (40 mL)で希釈し、DCMにより抽出した。合わせた抽出物を連続的に水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、400 mg (97％ 収率) の粗 N1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミンを得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 241.1 (MH+); 保持時間 = 0.33分間。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 0.93 - 1.20 (m、4 H) 1.83 (br. s.、4 H) 2.25 - 2.41 (m、2 H) 2.65 - 2.85 (m、4 H) 3.52 (s、3 H) 3.54 - 3.66 (m、2 H)。
シス-および トランス-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)シクロヘキサンアミンの合成
工程1: tert-ブチル シス/トランス-4-(2,2-ジメチルモルホリノ) シクロヘキシルカルバメートの調製
塩化メチレン (8 mL)中のtert-ブチル 4-オキソシクロヘキシルカルバメート (350 mg、1.641 mmol)の溶液に、 2,2-ジメチルモルホリン (189 mg、1.641 mmol)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.739 g、8.21 mmol) を添加した。反応混合物を25℃で6時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機物を単離し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [SiO2; 12 g] により精製し、標題化合物を黄色油として得た。 LCMS (m/z): 313.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.60分間。
工程2:シス-および トランス-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)シクロヘキサンアミンの調製
塩化メチレン (10 mL)中のtert-ブチル シス/トランス-4-(2,2-ジメチルモルホリノ)シクロヘキシルカルバメート (419 mg、1.341 mmol) の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.103 mL、1.341 mmol) を添加した。反応を25℃で2時間攪拌した。反応を濃縮して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として白色固体として得、これはさらに精製せずに用いた (400 mg、1.884 mmol) 。 LCMS (m/z): 213.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.19分間 LC/MS Rt = 0.19分間、m/z (H+)= 213.1
トランス-N1-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの合成
工程 1: (S)-1-メトキシプロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの調製
THF (200mL)中の水素化ナトリウム (5.99 g、150 mmol)に、0℃で(S)-1-メトキシプロパン-2-オール (13.5 g、150 mmol) を滴下した。混合物を室温まで昇温させ、アルゴン下で1時間攪拌した。結果として得られた白色の曇った混合物を0℃まで冷却した。これに、THF (200 mL)中の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド (28.6 g、150 mmol) を添加した。反応混合物を室温で18 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc (3x 150 mL)により抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して45 gの油を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー [SiO2、330 g、EtOAc /ヘプタン = 0/100 10分間、10/90 20分間、次いで 30/70] により精製し、27.33 gの (S)-1-メトキシプロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナートを無色の油として得た。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d、3 H) 2.45 (s、3 H) 3.25 (s、3 H) 3.33 - 3.47 (m、2 H) 4.72 (td、1 H) 7.34 (d、2 H) 7.82 (d、2 H)。
工程 2:トランス-N1-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製
アセトニトリル (100 mL) 中の(S)-1-メトキシプロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (15 g、61.4 mmol)に、室温で1,4-トランス-シクロヘキサン-ジアミン (17.53 g、153 mmol) を添加した。淡褐色混合物を密封スチールボンベ中で18 時間90℃で加熱した。結果として得られた混合物は、曇った淡褐色であった。LC/MSは、所望の生成物および副生(side) ビス-アルキル化生成物の形成を示した。同じ反応混合物の第二のバッチを同様に設定し(12.33 gの (S)-1-メトキシプロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナート、14.41 gの 1,4-トランス-シクロヘキサン-ジアミン)、２つの反応を室温まで冷却し、合わせて以下のように後処理した。冷却した反応混合物に、エーテル (〜200 mL) を添加した。固体を濾過により除いた。濾液を濃縮し、次いで、ヘプタン (80 mL)およびEtOAc (15 mL)を添加した。沈殿を濾過により除いた。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油およびいくらかの固体を得た。残渣を100 mLの水に溶解し、エーテル (1x 100 mL)およびDCM (4x 45 mL)により抽出した。エーテル抽出物を捨てた。DCM 抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、10.4 g (50％ 収率)の褐色油を得た。LC/MS は、これは、トランス-N1-((R)-1-メトキシプロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン (主) をビス-アルキル化副生成物 (〜5％)とともに含んでいることを示した。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 187.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.15分間。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 1.02 (d、3 H) 1.05 - 1.23 (m、4 H) 1.77 - 2.03 (m、4 H) 2.49 (br. s.、1 H) 2.65 (d、1 H) 2.95 - 3.06 (m、1 H) 3.18 - 3.31 (m、2 H) 3.34 (s、3 H)。
トランス-N1-(1-(トリ重水素化(trideutero)メトキシ)プロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの合成
工程 1: 1-(トリ重水素化メトキシ)プロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの調製
DMF (10 mL) 中の2-メチルオキシラン (0.603 mL、8.61 mmol)に、室温でメタノール-d4 (0.310 g、8.61 mmol)を滴下した。 結果として得られた灰色の(grey) 曇った混合物を室温でアルゴン下で30分間攪拌し、次いで、2-メチルオキシラン (0.603 mL、8.61 mmol)を添加した。混合物を密封したシンチレーションバイアル中で18 時間50℃で加熱した。結果として得られた混合物は暗褐色で曇った色であった。これに、トシル-Cl (1.641 g、8.61 mmol) を一部にて添加し、混合物を室温で3 時間攪拌した。反応混合物を飽和 NaHCO3 水溶液 (50 mL) に注ぎ、EtOAc (2 x 50 mL)により抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー [SiO2、40 g、EtOAc/ヘプタン = 0/100 4分、30/70 4-8分、次いで 50/50 20分] により精製し、0.77gの 1-(トリ重水素化メトキシ)プロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナートを淡黄色油として得た。
工程 2:トランス-N1-(1-(トリ重水素化メトキシ)プロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製
アセトニトリル (10 mL)中の1-(トリ重水素化メトキシ)プロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.77 g、3.11 mmol) に、室温で1,4-トランス-シクロヘキサン-ジアミン (0.711 g、6.23 mmol) を添加した。淡褐色混合物を密封スチールボンベ中で18 時間90℃で加熱した。結果として得られた 混合物は曇った淡褐色であった。LC/MS は、所望の生成物および副生ビス-アルキル化生成物の約 2:1の比での形成 を示した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルを添加した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油を得た。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 mL) に溶解し、エーテル (1x 10 mL)およびDCM (4x 5 mL)により抽出した。LC/MSは、エーテル抽出物は主にビス-アルキル化副生成物を含み、生成物をわずかにしか含まないことを示し、これを捨てた。DCM 抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.19 gの トランス-N1-(1-(トリ重水素化メトキシ)プロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンを褐色油として得た。LC/MSは、これは所望の生成物 (主)とともにビス-アルキル化副生成物およびその他の不純物 (UV 吸収を示した)を含んでいることを示した。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 188.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.17分間。
トランス-N1-(2-重水素化(deutero)-1-メトキシプロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの合成
工程 1: 2-重水素化-1-メトキシプロパン-2-オールの調製
MeOH-d4 (10 mL)およびTHF (50.00 mL)中の1-メトキシプロパン-2-オン (5.26 mL、56.8 mmol)に0℃でNaBD4 (2.375 g、56.8 mmol) を一部ずつ添加した。激しいオフガス(off gassing)がみられた。反応混合物を室温まで昇温させ、アルゴン下で5 時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液 (10 mL)に注ぐことにより後処理し、1時間攪拌した。生成物をジエチルエーテル (100 mL) で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して3.53 gの無色の液体を得た。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。
工程 2: 2-重水素化-1-メトキシプロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナートの調製
THF (10 mL)中のNaH (1.549 g、38.7 mmol)に、THF (10 mL)中の2-重水素化-1-メトキシプロパン-2-オール (3.53 g、38.7 mmol) を滴下した。混合物を室温で10分間攪拌し、灰色の(grey) 曇った混合物を得た。これにトシル-Cl (7.39 g、38.7 mmol) を一部にて添加した。反応混合物をアルゴン下で室温で2 日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、7.2 gの無色の油を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー [SiO2、120 g、EtOAc/ヘプタン = 0/100 4分、30/70 12分まで、次いで 50/50 20分まで] により精製し、4.3 gの 2-重水素化-1-メトキシプロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナートを無色の油として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (s、3 H) 2.45 (s、3 H) 3.25 (s、3 H) 3.33 - 3.46 (m、2 H) 7.34 (d、2 H) 7.81 (d、2 H)。
工程 3: トランス-N1-(2-重水素化-1-メトキシプロパン-2-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製
アセトニトリル (80 mL)中の2-重水素化-1-メトキシプロパン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (4.3g、17.53 mmol)に、室温で 1,4-トランス-シクロヘキサン-ジアミン (4.00 g、35.1 mmol) を添加した。淡褐色混合物を90℃で密封スチールボンベ中で18 時間加熱した。結果として得られた混合物は曇った淡褐色であった。LC/MSは、所望の生成物および副生ビス-アルキル化生成物の2:1の比での形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルを添加した。固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して褐色油を得た。これにエーテル (80 mL)およびヘプタン (80 mL) を添加した。多くの沈殿が形成し、これらを濾過により除いた。濾液を減圧下で濃縮して2.85 gの 褐色油を得た。残渣を 20 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテル (1x 40 mL)およびDCM (4x 20 mL)により抽出した。LC/MSは、エーテル抽出物はビス-アルキル化副生成物のみを含み、生成物をほとんど含まないことを示した。DCM 抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1.19 gの褐色油を得た。LC/MSは、これは所望の生成物 (主)をビス-アルキル化副生成物とともに含んでいることを示した。これを次の工程においてさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 188.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.17分間。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 0.97 - 1.27 (m、7 H) 1.81 - 2.03 (m、4 H) 2.42 - 2.55 (m、1 H) 2.59 - 2.71 (m、1 H) 3.19 - 3.31 (m、2H) 3.34 (s、3 H)。
トランス-N1-シクロプロピル-N1-(2-メトキシエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの合成
工程 1: tert-ブチル (トランス-4-((2-エトキシエチル)アミノ) シクロヘキシル)カルバメートの調製
アセトニトリル (50 mL)中の2-メトキシエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (2.68 g、11.64 mmol)に室温でN-Boc-トランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン (4.99 g、23.28 mmol) を添加した。オフホワイトの懸濁液を密封ガラスボンベ中で95℃で18 時間加熱した。結果として得られた混合物は淡褐色であり、白色沈殿が伴った。LC/MSは、出発物質がなく、所望の生成物および副生生成物が 〜1:1の比であることを示した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して 3 gの 褐色油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、40 g、MeOH/DCM = 0/100 5分、5/95 5分、次いで 1/9 30分] により精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮して2.08 gの 生成物を白色泡状物(foam)として得た。LC/MSは材料はあまりきれいではないが、所望の生成物を主成分として含んでいることを示し、UV 吸収は示さなかった。LCMS (m/z): 273.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.45分間。 1H NMRは、モノ-トシレート塩として示した。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ ppm 1.17 - 1.51 (m、13 H) 1.93 - 2.19 (m、4 H) 2.37 (s、3 H) 2.88 - 3.03 (m、1 H) 3.10 - 3.17 (m、2 H) 3.40(s、3 H) 3.55 - 3.64 (m、2 H) 7.16 - 7.27 (m、2 H) 7.67 - 7.75 (m、2 H)。
2,5’-ジクロロ-N-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2’-フルオロ-3,4’-ビピリジン-5-アミン (中間体 I) の合成
工程 1. 5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-アミンの調製
250 mLの丸底 フラスコ中において、3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン (3 g、12.63 mmol)、塩化アンモニウム (1.35 g、25.2 mmol) および亜鉛末 (8.79 g、134 mmol) を MeOH (50 ml)中に懸濁させた。反応混合物を2 時間90℃で加熱した。反応を室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をシリカに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー (25-55％ EtOAc/ヘプタン) により精製した。標題化合物(1.85 g、8.92 mmol、70.6 ％ 収率)を黄色固体として得た。LCMS (m/z): 219.1 (MH+); 保持時間 = 0.77分間。
工程 2. 2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドの調製
DCM (20 ml)中の(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (1 g、6.93 mmol) の溶液に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム (0.122 g、0.347 mmol)、4-メチルモルホリン 4-オキシド (1.218 g、10.40 mmol)、および4 A 粉末分子ふるい(3.5 g) を添加した。反応容器をアルゴンでパージし、キャップをし、室温で2 時間攪拌した。TLCは出発物質はなく (Rf = 0.233、50％ EtOAc/ヘプタン)、所望の生成物 (Rf = 0.416、50％ EtOAc/ヘプタン)のみ存在することを示した。反応混合物を20 mL DCM で希釈し、シリカのプラグで濾過し、これをさらなる DCM (100 mL) で洗浄した。濾液を 合わせて、 DCMを大気圧下で留去し、約 30 mL (986 mg、6.93 mmol) の最終体積を得た。この溶液を次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 3. 5-ブロモ-6-クロロ-N-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミンの調製
DCM (15 ml)中の5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-アミン (450 mg、2.169 mmol) の溶液に2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド (300 mg、2.110 mmol)、酢酸 (0.121 ml、2.110 mmol) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (671 mg、3.16 mmol) を添加した。反応混合物を室温で2 時間攪拌した。溶媒を除き、粗材料をEtOAc (30 mL)に再溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL)、水 (30 mL) および塩水 (30 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (20-50％ 酢酸エチル:ヘキサンにより溶出) により精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、標題化合物(318 mg、0.955 mmol、45.2 ％ 収率) を得た。LCMS (m/z): 334.9 (MH+); 保持時間 = 0.96分間。
工程 4. 2,5’-ジクロロ-N-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2’-フルオロ-3,4’-ビピリジン-5-アミンの調製
DME (5 ml)および炭酸ナトリウム (2M 水溶液、2 mL、4.00 mmol)中の5-ブロモ-6-クロロ-N-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (400 mg、1.199 mmol)、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (420 mg、2.398 mmol) および1,3-ビス(2,6-ジ-i-プロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン(1,4-ナフトキノン)パラジウム (0) 二量体 (157 mg、0.120 mmol) の混合物をアルゴンでパージし、次いで120℃で2 時間加熱した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して乾燥させた。結果として得られた残渣を EtOAc (50 mL) に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (50 mL)、水 (50 mL)および塩水 (50 mL) で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー (10-50％ EtOAc/ヘプタンにより溶出) により精製した。純粋なフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、標題化合物(250 mg、0.651 mmol、54 ％ 収率) を得た。LCMS (m/z): 384.1 (MH+); 保持時間 = 0.97分間。
実施例:
実施例 1 (化合物2)
2,5’-ジクロロ-N2’-(トランス-4-(2-メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1. 2,5’-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミンの合成
DME (48 mL)中の中間体 B (3 g、8.84 mmol)、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (4.88 g、27.8 mmol)、2 M Na2CO3 (17.67 mL、35.3 mmol) の混合物を攪拌バーを備えたガラスボンベ中でアルゴンで5分間パージし、次いで、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (0.722 g、0.884 mmol)を添加した。混合物にキャップをし、100℃で約 3 時間加熱した。LC/MSは、〜50％ 出発物質 (M+H=305/307、保持時間 =0.86分間)、30％ 生成物 (M+H=356/358、保持時間 =0.89分間)、および15％ 脱臭素(des-bromo)出発物質 (M+H=227.0、保持時間 =0.64分間) の混合物として示した。反応を250 mL EtOAc中に希釈し、次いで水 (250 mL)、飽和NaHCO3 (250 mL)、および塩水 (200 mL) で洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、6.2 gの 暗褐色油を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー (ISCO、SiO2、120 g、100％ ヘプタン 1分、ヘプタン中20-50％ EtOAc 55分、20分保持により溶出) により精製した。生成物および脱臭素(des-bromo)フラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、 0.659 gの褐色ゴムを得、これはLC/MS 分析に基づいて、66％ 生成物 および33％ 脱臭素(des-bromo)出発物質を含んでいた。生成物のLC/MS: 356/358 (MH+)、保持時間 = 0.89分間。
工程 2.
工程 1において得られた化合物 (659 mg、1.110 mmol)に、室温でDIEA (0.388 ml、2.220 mmol) およびDMSO中の中間体 A (300 mg、1.741 mmol) を連続して添加した。褐色混合物を105℃で密封ガラスフラスコ中で16 時間加熱した。LC/MSは、所望の生成物、出発物質フルオロピリジンおよび出発物質からの脱臭素(des-Br) 副生生成物の 約 1.2:1:1の比の混合物として示した。混合物にさらなる DIEA (0.4 mL) および中間体 A (2 mLの DMSO 中200 mg) を添加した。混合物を120℃で約 24 時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.8 gの 褐色油を得た。粗材料を純粋な生成物を得るためにHPLC (水中ACN、グラディエント35 分にて 10％ - 50％) により2回精製した。所望のフラクションを合わせて、炭酸カリウムで塩基性にし (pH＞10まで)、EtOAcにより抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、純粋な生成物を得た。純粋な生成物をMeCNおよび水 (1:1)で凍結乾燥し、110 mgの オフホワイト粉末を得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 1.14 - 1.47 (m、4 H) 1.63 - 2.23 (m、9 H) 2.45 - 2.58 (m、1 H) 2.83 (t、J=5.09 Hz、2 H) 3.04 (t、J=6.26 Hz、1 H) 3.32 - 3.57 (m、7 H) 3.92 (t、J=5.87 Hz、1 H) 4.01 (dd、J=11.15、3.33 Hz、2 H) 4.46 (d、J=7.83 Hz、1 H) 6.26 (s、1 H) 6.78 (d、J=3.13 Hz、1 H) 7.84 (d、J=2.74 Hz、1 H) 8.12 (s、1 H)
LC/MS: 508/510 (MH+)、保持時間 = 0.56分間。
実施例 2 (化合物63)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: 5-ブロモ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミンの調製
Pd(OAc)2 (117 mg、0.521 mmol)に、BINAP (389 mg、0.625 mmol)およびジオキサン (20 ml) を添加した。反応を約 5 分間室温で攪拌した。この混合物に、3,5-ジブロモピリジン (2468 mg、10.42 mmol)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン (600 mg、5.21 mmol) を添加し、約 5 分間攪拌した。最後に カリウム tert-ブトキシド (643 mg、5.73 mmol) を添加し、結果として得られた混合物を90-95℃で18 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、15 mLの酢酸エチルと5 mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム、ヘプタン中20-80％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを合わせて、濃縮し、550 mgの標題化合物をオフホワイト固体として得、これはさらに精製せずに用いた。 LCMS (m/z): 271.1/273.1 (MH+)、保持時間 = 0.44分間。
工程 2: 5’-クロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミンの調製
5-ブロモ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (550 mg、2.028 mmol)に、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (711 mg、4.06 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (166 mg、0.203 mmol)、DME (9 ml)および炭酸ナトリウム溶液 (2M 水溶液、3.04 ml、6.09 mmol) を添加した。反応を100-105℃で2 時間攪拌し、LCMSによりモニターした。反応を室温まで冷却し、15 mLの酢酸エチルおよび15 mLのメタノールを添加した。結果として得られた混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム ヘプタン中20-80％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮し、416 mgの標題化合物をオフホワイト固体として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 322.2 (MH+)、保持時間 = 0.53分間。
工程 3: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
5’-クロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (240 mg、0.746 mmol)に、 DMSO (3 ml)およびシクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (767 mg、6.71 mmol) を添加した。反応混合物を100℃で18 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、2.0 mLの DMSO を添加した。結果として得られた混合物を濾過し、 HPLCにより精製し、凍結乾燥し、純粋な材料をTFA 塩として得た。生成物を350 mLの酢酸エチルの添加により遊離塩基にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (1x) で洗浄した。塩基性水層を酢酸エチル (2x)により逆抽出した。有機層を合わせて、水 (3x)、塩水 (1x) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を1:1 ACN/水に溶解し、凍結乾燥し、168 mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。LCMS (m/z): 416.2 (MH+)、保持時間 = 0.40分間。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.20 - 1.48 (m、6 H) 1.75 (d、J=12.89 Hz、2 H) 1.82 - 1.91 (m、1 H) 1.91 - 2.01 (m、2 H) 2.09 (d、J=9.67 Hz、2 H) 2.66 - 2.83 (m、1 H) 3.05 (d、J=6.74 Hz、2 H) 3.41 (td、J=11.72、1.47 Hz、2 H) 3.58 - 3.74 (m、1 H) 3.96 (dd、J=11.28、3.37 Hz、2 H) 6.47 (s、1 H) 7.03 (d、J=2.05 Hz、1 H) 7.74 (d、J=1.76 Hz、1 H) 7.95 (d、J=2.64 Hz、1 H) 7.99 (s、1 H)。
実施例 3 (化合物24)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: 5-ブロモ-N-(3-フルオロベンジル)ピリジン-3-アミンの調製
3-ブロモ-5-フルオロピリジン (600 mg、3.41 mmol)に、 DMSO (5 ml)、(3-フルオロフェニル)メタンアミン (1280 mg、10.23 mmol)およびTEA (0.570 ml、4.09 mmol) を添加した。反応混合物を205℃で30 分間マイクロ波に供した(microwaved)。反応を室温まで冷却し、200 mLの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (1x)、水 (2x)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム ヘプタン中0-35％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮し、370 mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 281.1/283.1 (MH+)、保持時間 = 0.63分間。
工程 2: 5’-クロロ-2’-フルオロ-N-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-5-アミンの調製
5-ブロモ-N-(3-フルオロベンジル)ピリジン-3-アミン (450 mg、1.601 mmol)に、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (505 mg、2.88 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (131 mg、0.160 mmol)、DME (7 ml)および2M 炭酸ナトリウム溶液 (2.401 ml、4.80 mmol) を添加した。反応混合物を100℃で2 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、25 mLの酢酸エチルとともに10 mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム ヘプタン中10-50％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮し、449 mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。これをさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 332.1 (MH+)、保持時間 = 0.69分間。
工程 3: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
5’-クロロ-2’-フルオロ-N-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (180 mg、0.543 mmol)に、シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (558 mg、4.88 mmol)およびDMSO (2.8 ml) を添加した。反応混合物を100℃で18 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、濾過し、HPLCにより精製し、凍結乾燥し、所望の純粋な生成物をTFA 塩として得た。生成物を500 mLの酢酸エチルの添加により遊離塩基にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (1x) で洗浄した。塩基性水層を酢酸エチルにより逆抽出した。有機層を合わせて、水 (3x) および塩水 (1x) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を1:1 ACN/水に溶解し、凍結乾燥し、162 mgの標題化合物をオフホワイト固体として得た。LCMS (m/z): 426.2 (MH+)、保持時間 = 0.52分間。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.16 - 1.44 (m、4 H) 1.93 (d、J=8.79 Hz、2 H) 2.06 (d、J=8.79 Hz、2 H) 2.62 - 2.79 (m、1 H) 3.53 - 3.71 (m、1 H) 4.40 (s、2 H) 6.41 (s、1 H) 6.91 - 7.03 (m、2 H) 7.11 (d、J=9.96 Hz、1 H) 7.19 (d、J=7.62 Hz、1 H) 7.27 - 7.40 (m、1 H) 7.76 (d、J=1.47 Hz、1 H) 7.90 - 8.00 (m、2 H)。
実施例 4 (化合物14)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: 5-ブロモ-5’-クロロ-2’-フルオロ-3,4’-ビピリジンの調製
3,5-ジブロモピリジン (811 mg、3.42 mmol)に、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (300 mg、1.711 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (140 mg、0.171 mmol)、DME (7 ml) および炭酸ナトリウム水溶液 (2 M、2.57 ml、5.13 mmol) を添加した。反応を85-90℃で2 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、20 mLの酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム ヘキサン中0-25％ 酢酸エチルにて溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮し、212 mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 287.0/289.1 (MH+)、保持時間 = 0.94分間。
工程 2: トランス-N1-(5-ブロモ-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-2’-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製
5-ブロモ-5’-クロロ-2’-フルオロ-3,4’-ビピリジン (206 mg、0.716 mmol)に、トランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン (655 mg、5.73 mmol)、DMSO (2.5 ml)およびTEA (0.120 ml、0.860 mmol) を添加した。反応混合物を100℃で18 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、300 mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (2x)、水 (2x)、 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、254 mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 381.1/383.2 (MH+)、保持時間 = 0.54分間。
工程 3: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
Pd(OAc)2 (2.470 mg、0.011 mmol)に、BINAP (8.56 mg、0.014 mmol)、N1-(5-ブロモ-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-2’-イル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (21 mg、0.055 mmol)、およびジオキサン (0.5 ml) を添加した。反応混合物を5 分間室温で攪拌した。この混合物に、(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン (63.1 mg、0.330 mmol) を添加し、約 5 分間攪拌した。最後に カリウム tert-ブトキシド (24.69 mg、0.220 mmol) を添加し、反応を95℃で45 分間攪拌した。反応を室温まで冷却し、3 mLの酢酸エチルを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を1.0 mLの DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、6.5 mgの標題化合物をオフホワイト固体としてTFA 塩として得た。LCMS (m/z): 492.3 (MH+)、保持時間 = 0.61分間。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.26 - 1.46 (m、2 H) 1.45 - 1.66 (m、2 H) 2.15 (d、J=16.70 Hz、4 H) 3.03 - 3.19 (m、1 H) 3.66 - 3.81 (m、1 H) 4.54 (s、2 H) 6.56 (s、1 H) 7.21 (d、J=7.62 Hz、1 H) 7.32 (br. s.、1 H) 7.45 (dt、J=15.31、7.73 Hz、2 H) 7.61 (br. s.、1 H) 8.00 - 8.11 (m、3 H)。
実施例 5 (化合物16)
2,5’-ジクロロ-N2’-(トランス-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: トランス-4-(2,5’-ジクロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキサノールの調製
2,5’-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (中間体 E) (250 mg、0.702 mmol)に、トランス-4-アミノシクロヘキサノール (283 mg、2.456 mmol)、DMSO (2 ml)、次いで TEA (0.783 ml、5.61 mmol) を添加した。反応混合物を95℃で72 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、1 mLの DMSO を添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製し、凍結乾燥し、純粋な生成物をTFA 塩として得た。生成物を固体支持体カートリッジ (PS結合(bound) NaHCO3)により遊離塩基にし、メタノールでフラッシュし(flushed)、濃縮し、125 mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS (m/z): 451.2 (MH+)、保持時間 = 0.62分間。
工程 2: トランス-4-(2,5’-ジクロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルメタンスルホナートの調製
トランス-4-(2,5’-ジクロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキサノール (125 mg、0.277 mmol)に、 DCM (2 ml)、TEA (0.058 ml、0.415 mmol) を添加し、混合物を0℃まで冷却した。上記混合物に、撹拌しながらメタンスルホニルクロリド (0.030 ml、0.388 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、2 時間攪拌した。反応に、150 mLの 酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (1x)、水 (2x) で洗浄し、シリカゲルプラグ (1x1 インチ)で濾過し、濃縮し、145 mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 529.2 (MH+)、保持時間 = 0.72分間。
工程 3: 2,5’-ジクロロ-N2’-(トランス-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
トランス-4-(2,5’-ジクロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシル メタンスルホナート (62 mg、0.117 mmol)に、t-ブタノール (0.45 ml)および2-メトキシ-N-メチルエタンアミン (313 mg、3.51 mmol) を添加した。反応混合物を95℃で5 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、12 mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (1x)、水 (2x) で洗浄し、濃縮して乾燥させた。粗残渣を1 mLの DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、7.8 mgの標題化合物(オフホワイト固体)を、TFA 塩として得た。LCMS (m/z): 522.1 (MH+)、保持時間 = 0.58分間。 1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.22 - 1.52 (m、4 H) 1.73 (d、J=13.19 Hz、4 H) 1.80 - 1.93 (m、1 H) 2.02 - 2.20 (m、2 H) 2.24 (br. s.、2 H) 2.87 (s、3 H) 3.01 (d、J=6.45 Hz、2 H) 3.15 - 3.22 (m、1 H) 3.22 - 3.27 (m、1 H) 3.36 - 3.46 (m、5 H) 3.47 - 3.58 (m、1 H) 3.63 - 3.79 (m、3 H) 3.95 (dd、J=11.14、3.22 Hz、2 H) 6.55 (s、1 H) 6.92 (d、J=2.93 Hz、1 H) 7.79 (d、J=2.93 Hz、1 H) 8.03 (s、1 H)。
実施例 6 (化合物26)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-6-モルホリノ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: 5-ブロモ-2-モルホリノピリジン-3-アミン調製
5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-アミン (400 mg、2.094 mmol)に、DMSO (2.5 ml) およびモルホリン (912 mg、10.47 mmol) を添加した。反応混合物を110-115℃で40 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、200 mLの酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (2x)、水 (1x)、塩水 (1x) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、535 mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 258.0/260.0 (MH+)、保持時間 = 0.52分間。
工程 2: tert-ブチル 5-ブロモ-2-モルホリノピリジン-3-イルカルバメート調製
DMF (6 ml) 中の5-ブロモ-2-モルホリノピリジン-3-アミン (517 mg、2.003 mmol) に0℃で水素化ナトリウム (鉱油中60％、88 mg、2.203 mmol)を添加した。氷浴を除き、粗混合物を20 分間室温で攪拌した。次いで粗混合物に、ジ-tert-ブチルジカルボネート (0.465 ml、2.003 mmol) を添加し、反応混合物を45℃で約 16 時間攪拌した。さらなる 水素化ナトリウム (鉱油中60％、88 mg、2.203 mmol) およびジ-tert-ブチルジカルボネート (0.465 ml、2.003 mmol)を添加し、反応混合物を65℃で24 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、200 mLの 酢酸エチルを添加した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (2x)、水 (2x)および塩水 (1x) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム ヘプタン中0-30％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを合わせて濃縮し、204 mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 357.9/359.9 (MH+)、保持時間 = 1.10分間。
工程 3: tert-ブチル 5’-クロロ-2’-フルオロ-6-モルホリノ-3,4’-ビピリジン-5-イルカルバメート調製
tert-ブチル 5-ブロモ-2-モルホリノピリジン-3-イルカルバメート (200 mg、0.558 mmol)に、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (196 mg、1.117 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (45.6 mg、0.056 mmol)、DME (2.5 ml) および2M 炭酸ナトリウム (0.837 ml、1.675 mmol) を添加した。反応を110℃で1時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、15 mLの酢酸エチルとともに15 mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー (24g ISCO カラム ヘプタン中0-30％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮し、200 mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 409.1 (MH+)、保持時間 = 1.04分間。
工程 4: 5’-クロロ-2’-フルオロ-6-モルホリノ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン調製
DMF (1.8 ml)中のtert-ブチル 5’-クロロ-2’-フルオロ-6-モルホリノ-3,4’-ビピリジン-5-イルカルバメート (120 mg、0.294 mmol)に、水素化ナトリウム (鉱油中60％、14.09 mg、0.352 mmol) を添加した。結果として得られた混合物を20 分間室温で攪拌した。次いで混合物に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (95 mg、0.352 mmol) を添加し、反応混合物を室温で18 時間攪拌した。結果として得られた反応混合物に、50 mLの 酢酸エチルを添加した。混合物を次いで飽和炭酸水素ナトリウム (1x)、水 (2x)および塩水 (1x) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体を得、これはそのまま用いた。中間体に、ジオキサン (3 ml、12.00 mmol)中の4M HClを添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、50 mgの標題化合物をTFA 塩として得た。LCMS (m/z): 407.1 (MH+)、保持時間 = 0.75分間。
工程 5: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-6-モルホリノ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン調製
5’-クロロ-2’-フルオロ-6-モルホリノ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (18 mg、0.044 mmol)に、DMSO (0.5 ml)およびシクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (45.5 mg、0.398 mmol) を添加した。反応混合物を100-105℃で18 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、0.5 mLの DMSO を添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、10.8 mgの標題化合物を TFA 塩として、オフホワイト固体として得た。LCMS (m/z): 501.3 (MH+)、保持時間 = 0.52分間。 1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.28 - 1.49 (m、4 H) 1.50 - 1.65 (m、2 H) 1.68 (br. s.、2 H) 1.87 - 2.03 (m、1 H) 2.16 (br. s.、4 H) 3.11 (d、J=7.03 Hz、2 H) 3.13 - 3.22 (m、5 H) 3.35 - 3.49 (m、2 H) 3.63 - 3.78 (m、1 H) 3.85 - 3.92 (m、4 H) 3.96 (dd、J=11.28、3.66 Hz、2 H) 6.67 (s、1 H) 7.12 (d、J=1.76 Hz、1 H) 7.64 (d、J=2.05 Hz、1 H) 8.04 (s、1 H)。
実施例 7 (化合物25)
2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: (R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル メタンスルホナート調製
(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール (600 mg、5.87 mmol)に、DCM (35 ml)、TEA (0.983 ml、7.05 mmol)および次いで メタンスルホニルクロリド (0.467 ml、5.99 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で5 時間攪拌した。結果として得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (1x)、水 (2x) で洗浄し、濾過し、濃縮して980 mgの標題化合物を遊離塩基として得、これはさらに精製せずに用いた。LCMS (m/z): 181.0 (MH+)、保持時間 = 0.40分間。
工程 2: 2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (中間体 F) (40 mg、0.089 mmol)に、炭酸カリウム (30.7 mg、0.222 mmol)、DMSO (0.4 ml)および次いで (R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル メタンスルホナート (24.01 mg、0.133 mmol) を添加した。反応を100℃で3 時間攪拌した。さらなる (R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル メタンスルホナート (24.01 mg、0.133 mmol) を添加し、反応を100℃でさらに3時間続け、合計6 時間行った。反応を室温まで冷却し、0.5 mLの DMSO を添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、12.2 mgの標題化合物をTFA 塩としてオフホワイト固体として得た。LCMS (m/z): 534.2 (MH+)、保持時間 = 0.61分間。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.24 - 1.45 (m、4 H) 1.48 - 1.67 (m、3 H) 1.73 (d、J=13.19 Hz、2 H) 1.79 - 1.91 (m、1 H) 1.91 - 2.05 (m、2 H) 2.06 - 2.31 (m、5 H) 2.94 - 3.05 (m、3 H) 3.13 - 3.22 (m、2 H) 3.41 (t、J=11.28 Hz、2 H) 3.72 (t、J=11.28 Hz、1 H) 3.77 - 3.87 (m、1 H) 3.87 - 4.01 (m、3 H) 4.06 - 4.19 (m、1 H) 6.52 (s、1 H) 6.91 (d、J=2.93 Hz、1 H) 7.78 (d、J=2.93 Hz、1 H) 8.02 (s、1 H)。
実施例 8 (化合物31)
5’-クロロ-N2’-(トランス-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: 5’-クロロ-N2’-(トランス-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (実施例 3) (10 mg、0.023 mmol)に、MeOH (0.5 ml)、酢酸 (0.040 ml、0.704 mmol) および水中37％ホルムアルデヒド (0.021 ml、0.282 mmol) を添加した。反応混合物を室温で5 分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (24.88 mg、0.117 mmol) を添加した。3 時間後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (24.88 mg、0.117 mmol) を添加し、反応を室温で合計24 時間続けた。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣を1.0 mLの DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、7.4 mgの標題化合物をTFA 塩としてオフホワイト固体として得た。LCMS (m/z): 454.1 (MH+)、保持時間 = 0.54分間。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.23 - 1.53 (m、2 H) 1.55 - 1.80 (m、2 H) 2.06 - 2.33 (m、4 H) 2.87 (s、6 H) 3.19 - 3.27 (m、1 H) 3.75 (dddd、J=15.02、7.69、3.96、3.81 Hz、1 H) 4.51 (s、2 H) 6.57 (s、1 H) 7.02 (td、1 H) 7.14 (d、J=9.96 Hz、1 H) 7.22 (d、J=7.33 Hz、1 H) 7.31 - 7.46 (m、1 H) 7.63 (br. s.、1 H) 7.99 - 8.14 (m、3 H)。
実施例 9 (化合物36)
1-(4-((2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノンの合成
工程 1: tert-ブチル 4-((2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートの調製
Pd(OAc)2 (13.23 mg、0.059 mmol)に、BINAP (44.0 mg、0.071 mmol)およびジオキサン (1.1 ml) を添加し、反応を5 分間室温で攪拌した。次いで混合物に、N1-(5-ブロモ-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-2’-イル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (90 mg、0.236 mmol)およびtert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (177 mg、0.825 mmol) を添加した。混合物を3-5 分間攪拌し、次いで最後に、カリウム tert-ブトキシド (79 mg、0.707 mmol) を添加した。反応混合物を95℃で1時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、3 mLの酢酸エチルとともに1 mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をDMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、40 mgの標題化合物をTFA 塩として得た。LCMS (m/z): 515.2 (MH+)、保持時間 = 0.60分間。
工程 2: ベンジル トランス-4-(5’-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの調製
tert-ブチル 4-((2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (40 mg、0.078 mmol)に、DCM (0.75 ml)、 TEA (0.022 ml、0.155 mmol)およびベンジル 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル カーボネート (29.0 mg、0.116 mmol) を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、50 mLの酢酸エチルを添加した。結果として得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム (2X)、水 (1x)、塩水 (1x) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルプラグで濾過し、濃縮して中間体を得、これはそのまま用いた。得られた中間体に、DCM(6 ml、7.79 mmol)中の10％ TFAを添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応を濃縮して乾燥させ、標題化合物をTFA 塩として得、定量的収率と想定され、これはさらに精製せずに用いた。 LCMS (m/z): 549.3 (MH+)、保持時間 = 0.63分間。
工程 3: ベンジルトランス-4-(5-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの調製
ベンジルトランス-4-(5’-クロロ-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (20 mg、0.036 mmol)に、DCM (1 ml)、TEA (0.020 ml、0.146 mmol)および無水酢酸 (6.87 μl、0.073 mmol) を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣を1.0 mLの DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、14 mgの標題化合物をTFA 塩として得た。 LCMS (m/z): 591.3 (MH+)、保持時間 = 0.68分間。
工程 4: 1-(4-((2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノンの調製
ベンジルトランス-4-(5-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-5’-クロロ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (14 mg、0.024 mmol)に、ACN (1.5 ml)および次いで TMSI (ヨウ化トリメチルシリル、6.45 μl、0.047 mmol) を添加した。反応混合物を室温で20 分間攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣を0.8 mLの DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、5.4 mgの標題化合物をTFA 塩としてオフホワイト固体として得た。LCMS (m/z): 457.2 (MH+)、保持時間 = 0.40分間。 1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.09 - 1.47 (m、4 H) 1.54 (t、J=12.31 Hz、2 H) 1.80 - 2.00 (m、3 H) 2.03 - 2.25 (m、7 H) 2.56 - 2.70 (m、1 H) 3.05 - 3.20 (m、4 H) 3.68 - 3.84 (m、1 H) 3.96 (d、J=13.77 Hz、1 H) 4.55 (d、J=13.48 Hz、1 H) 6.59 (s、1 H) 7.67 (s、1 H) 8.02 (s、1 H) 8.05 - 8.12 (m、2 H)。
実施例 10 (化合物39)
N2’-(トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: N2’-(トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
5’-クロロ-2’-フルオロ-N-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (実施例 3、工程2) (21 mg、0.063 mmol)に、DMSO (0.4 ml)、TEA (0.018 ml、0.127 mmol) およびtert-ブチル (トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート (57.8 mg、0.253 mmol) を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、100℃で40 時間加熱した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮し、過剰のアミンを除き、中間体を得、これをそのまま用いた。この中間体に、ジオキサン中のHCl (4M、1.0 mL、4.00 mmol) を添加し、混合物を室温で90 分間攪拌した。溶媒を減圧下で除いた。結果として得られた残渣を(0.075 mLの水を含む0.75 mLのDMSO) に溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、15.3 mgの標題化合物をTFA 塩 (オフホワイト固体)として得た。LCMS (m/z): 440.2 (MH+)、保持時間 = 0.53分間。
実施例 11 (化合物55)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-6-フルオロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: 5-ブロモ-2-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートの調製
DMF (1.5 ml)に、NaH (鉱油中60％、46.1 mg、1.152 mmol)および次いで 5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-アミン (200 mg、1.047 mmol) を添加した。反応混合物を室温で15 分間攪拌した。次いで (テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (283 mg、1.047 mmol) を添加し、40℃で40 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、100 mLの酢酸エチルを添加した。結果として得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (2x)、水 (2x)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40g カラム ヘプタン中0-40％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮し、104 mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS (m/z): 288.9/290.9 (MH+)、保持時間 = 0.88分間。
工程 2: 5’-クロロ-2’,6-ジフルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミンの調製
5-ブロモ-2-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (92 mg、0.318 mmol)に、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (167 mg、0.955 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (26.0 mg、0.032 mmol)、DME (2.1 ml)および最後に2M 炭酸ナトリウム (0.636 ml、1.273 mmol) を添加した。反応混合物を100℃で2 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、10 mLの酢酸エチルとともに5 mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (12g カラム ヘプタン中0-35％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮して恒量(constant mass)とし、55 mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS (m/z): 340.0 (MH+)、保持時間 = 0.92分間。
工程 3: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-6-フルオロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
5’-クロロ-2’,6-ジフルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (26 mg、0.077 mmol)に、DMSO (0.5 ml)およびトランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン (79 mg、0.689 mmol) を添加した。反応を85-90℃で6 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、0.5 mLの DMSO を添加した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、19.0 mgの標題化合物をTFA 塩として得た(オフホワイト固体)。LCMS (m/z): 434.1 (MH+)、保持時間 = 0.55分間。1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.22 - 1.49 (m、4 H) 1.48 - 1.65 (m、2 H) 1.72 (d、J=13.19 Hz、2 H) 1.92 (dddd、J=11.03、7.36、4.10、3.88 Hz、1 H) 2.03 - 2.25 (m、4 H) 3.10 (d、J=7.03 Hz、2 H) 3.12 - 3.21 (m、1 H) 3.39 (t、J=11.14 Hz、2 H) 3.64 - 3.79 (m、J=11.10、7.44、3.77、3.77 Hz、1 H) 3.95 (dd、J=11.14、3.52 Hz、2 H) 6.63 (s、1 H) 7.08 - 7.19 (m、1 H) 7.33 (s、1 H) 8.03 (s、1 H)
実施例 12 (化合物44)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1: 5-ブロモ-N-(3-フルオロベンジル)ピリジン-3-アミンの調製
3-フルオロ-5-ブロモ-ピリジン (300 mg、1.705 mmol)に、DMSO (3 ml)、アミン (853 mg、6.82 mmol)およびTEA (0.285 ml、2.046 mmol) を添加した。反応を105℃で72 時間攪拌し、次いで LCMSに供した。過剰のアミンを部分的に濃縮除去した。粗溶液を濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、45.0 mgの標題化合物をTFA 塩として得た。LCMS (m/z): 281.0/283.1 (MH+)、保持時間 = 0.67分間。
工程 2: 2’-フルオロ-N-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-5-アミンの調製
5-ブロモ-N-(3-フルオロベンジル)ピリジン-3-アミン (35 mg、0.125 mmol)に、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (31.6 mg、0.224 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (15.25 mg、0.019 mmol)、DME (0.9 ml)、エタノール (0.2 ml)および次いで 2M 炭酸ナトリウム (0.249 ml、0.498 mmol) を添加した。反応混合物を85℃で2 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、 3 mLの酢酸エチルとともに1 mLのメタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣を1.2 mLの DMSOに溶解し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、27 mgの標題化合物をTFA 塩として得た。LCMS (m/z): 298.1 (MH+)、保持時間 = 0.63分間。
工程 3: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-N5-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
2’-フルオロ-N-(3-フルオロベンジル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (21 mg、0.071 mmol)に、DMSO (0.6 ml)およびシクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (64.5 mg、0.565 mmol) を添加した。反応混合物を105℃で22 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、0.5 mLの DMSO を添加した。混合物を濾過し、HPLC により精製した。凍結乾燥の後、17.1 mgの標題化合物をTFA 塩として得た (オフホワイト固体)。LCMS (m/z): 392.2 (MH+)、保持時間 = 0.44分間。 1H NMR (300 MHz、メタノール-d4、25℃) δ ppm 1.40 - 1.74 (m、4 H) 2.17 (t、J=13.63 Hz、4 H) 3.10 - 3.25 (m、1 H) 3.65 - 3.81 (m、1 H) 4.52 (s、2 H) 7.01 (td、J=8.42、1.90 Hz、1 H) 7.08 (dd、J=6.74、1.47 Hz、1 H) 7.14 (d、J=9.96 Hz、1 H) 7.18 - 7.28 (m、2 H) 7.31 - 7.44 (m、1 H) 7.58 (br. S.、1 H) 7.95 (d、J=6.45 Hz、1 H) 8.10 (d、J=2.34 Hz、1 H) 8.22 (s、1 H)
実施例 13 (化合物77)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’,6-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン
工程 1. 5-ブロモ-2-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミンの調製
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン (1.3 g、6.27 mmol)を含むシンチレーションバイアルに、 DMF (20 ml)およびNaH (0.301 g、7.52 mmol) を添加した。20分間室温で攪拌した後、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (1.694 g、6.27 mmol) を添加した。反応混合物を室温で58 時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー (22％ EtOAc/ヘキサン)により精製し、5-ブロモ-2-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (1.27g、4.16 mmol、66.3％ 収率) を褐色油として得た。 LCMS (m/z): 305.0 (MH+)、保持時間 = 0.89分間。
工程 2: 5’,6-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミンの調製
DME (20 ml) 中の5-ブロモ-2-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (1 g、3.27 mmol)、Na2CO3 (4.25 ml、8.51 mmol)および5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (0.975 g、5.56 mmol)の懸濁液に、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (0.214 g、0.262 mmol) を添加した。反応混合物にキャップをし100℃で4 時間油浴を用いて加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次いで 塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー (25％EtOAc/ヘキサン)により精製し、5’,6-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (693 mg、1.945 mmol、59.5 ％ 収率) を得た。 LCMS (m/z): 356.0 (MH+)、保持時間 = 0.96分間。
工程 3: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’,6-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
5’,6-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (477 mg、1.339 mmol) およびTEA (0.373 ml、2.68 mmol)を含むシンチレーションバイアルに、 DMSO (5 ml) およびシクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (1529 mg、13.39 mmol) を添加した。均質な反応混合物にキャップをし、油浴中で100℃ で3 時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水、次いで 塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を逆相分取 HPLCにより精製した。収集したフラクションを合わせて濃縮し、元の体積の3分の1とした。溶液を飽和NaHCO3 溶液で中和し、DCMにより抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。結果として得られた純粋な生成物を20 ml MeCN および20 ml 水に溶解し、凍結乾燥し、N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’,6-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (400 mg、0.888 mmol、66.3 ％ 収率) を白色粉末(power)として得た。LCMS (m/z): 450.1 (MH+)、保持時間 = 0.57分間。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ ppm 1.17 - 1.33 (m、4 H)、1.34 - 1.47 (m、2 H)、1.68 - 1.78 (m、1 H)、1.91 (br. S.、1 H)、2.07 - 2.18 (m、1 H)、2.67 - 2.78 (m、1 H)、3.11 (t、J=6.26 Hz、2 H)、3.36 - 3.46 (m、2 H)、3.48 -3.61 (m、1 H)、3.98 - 4.07 (m、2 H)、4.38 - 4.46 (m、1 H)、4.54 (t、J=5.67 Hz、1 H)、6.29 (s、1 H)、6.97 (d、J=1.57 Hz、1 H)、7.73 (d、J=1.56 Hz、1 H)、8.12 (s、1 H)。
実施例 14 (化合物76)
2,5’-ジクロロ-N2’-(トランス-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン
工程 1. 2,5’-ジクロロ-N2’-(トランス-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (16 mg、0.028 mmol) (中間体 F) およびK2CO3 (3.92 mg、0.028 mmol) を含むシンチレーションバイアルに、DMF (1 ml) および1,4-ジブロモブタン (3.36 μl、0.028 mmol) を添加した。反応混合物にキャップをし、60℃で3 時間加熱した。粗溶液を濃縮し、逆相分取 HPLCにより精製し、2,5’-ジクロロ-N2’-(トランス-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンをオフホワイト固体として得(4.9 mg、7.92 μmol、27.9 ％ 収率)、LCMS (m/z): 504.2 (MH+)、保持時間 = 0.58分間、凍結乾燥後、TFA 塩として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ ppm 1.27 - 1.48 (m、4 H) 1.73 (d、J=12.91 Hz、4 H) 1.79 - 1.92 (m、1H) 2.01 (t、J=6.26 Hz、2 H) 2.10 - 2.33 (m、6 H) 3.01 (d、J=6.65 Hz、2 H) 3.09 - 3.23 (m、3 H) 3.36 - 3.46 (m、2H) 3.59 - 3.78 (m、3 H) 3.95 (dd、J=11.35、3.13 Hz、2 H) 6.57 (s、1 H) 6.92 (d、J=3.13 Hz、1 H) 7.79 (d、J=2.74 Hz、1 H) 8.01 - 8.05 (m、1 H)。
実施例 15 (化合物78)
5’,6-ジクロロ-N2’-(トランス-4-(2-メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン
工程 1. 5’,6-ジクロロ-N2’-(トランス-4-(2-メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’,6-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (実施例 13、16 mg、0.036 mmol) およびK2CO3 (4.91 mg、0.036 mmol) を含むシンチレーションバイアルに、DMF (1 ml) および1-ブロモ-2-メトキシエタン (4.9 mg、0.036 mmol) を添加した。反応混合物にキャップをし、60℃で3 時間加熱した。粗溶液を濃縮し、逆相分取 HPLCにより精製し、5’,6-ジクロロ-N2’-(トランス-4-(2-メトキシエチルアミノ)シクロヘキシル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンをオフホワイト固体として得(6.0 mg、0.012 mmol、33.2 ％ 収率)、LCMS (m/z): 508.2 (MH+)、保持時間 = 0.60分間、凍結乾燥後、TFA 塩として得た。 1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ ppm 1.27 - 1.45 (m、5 H) 1.50 - 1.65 (m、3 H) 1.70 (d、J=12.91 Hz、3H) 1.86 - 1.99 (m、1 H) 2.21 (d、J=10.96 Hz、5 H) 3.15 (d、J=6.65 Hz、4 H) 3.21 - 3.27 (m、3 H) 3.42 (s、7 H)、3.61 - 3.68 (m、3 H) 3.68 - 3.79 (m、1 H) 3.91 - 3.99 (m、3 H) 6.60 (s、1 H) 7.08 - 7.14 (m、1 H) 7.56 - 7.63 (m,1 H) 8.00 - 8.07 (m、1 H)。
実施例 16 (化合物87)
2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-5’-クロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-6-オール の合成
工程 1. N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-6-メトキシ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
実施例 13における合成手順(sequence)に従い、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミンを出発物質として用いた。 LCMS (m/z): 446.1 (MH+)、保持時間 = 0.58分間。
工程 2. 2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-5’-クロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-6-オールの調製
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-6-メトキシ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミン (26 mg、0.046 mmol) を含むシンチレーションバイアルに、水 (0.2 ml)、およびHCl (1 ml、0.717 mmol) を添加した。反応混合物を80℃で8 時間攪拌した。結果として得られた混合物を逆相分取 HPLCにより精製し、 2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-5’-クロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-6-オールをオフホワイト固体として得(7 mg、0.013 mmol、27.6 ％ 収率)、LCMS (m/z): 432.3 (MH+)、保持時間 = 0.43分間、凍結乾燥後、TFA 塩として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δppm 1.27 - 1.50 (m、4 H) 1.52 - 1.66 (m、2 H) 1.66 - 1.76 (m、2 H)1.87 - 2.00 (m、1 H) 2.06 - 2.23 (m、4 H) 3.06 (d、J=6.65 Hz、2 H) 3.09 - 3.21 (m、1 H) 3.35 - 3.47 (m、2 H) 3.63 - 3.74 (m、1 H) 3.95 (dd、J=10.96、3.52 Hz、2 H) 6.42 - 6.48 (m、1 H) 6.72 (s、1 H) 6.87 - 6.94 (m、1 H)、8.00 (s、1 H)。
実施例 17 (化合物72)
2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピルアミノ)シクロヘキシル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピルアミノ)シクロヘキシル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
DMSO (0.3 mL)中の中間体 E (40 mg、0.11 mmol) の溶液に、N1-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピル)シクロヘキサン-トランス-1,4-ジアミン (中間体 H、81 mg、0.34 mmol)および2,6-ルチジン (0.039 mL、0.23 mmol) を添加した。混合物を135℃で3 時間攪拌した。冷却した反応混合物を逆相 HPLCにより精製し、凍結乾燥し、41 mgの2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-((R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシプロピルアミノ)シクロヘキシル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンをそのTFA 塩 (オフホワイト固体)として得た。LCMS (m/z): 576.4 (MH+)、保持時間 = 0.65分間; 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ ppm 1.08 - 1.32 (m、4 H) 1.37 - 1.58 (m、2 H) 1.63 (d、J=12.52 Hz、2 H) 1.68 - 1.84 (m、J=10.86、7.24、3.86、3.86 Hz、1 H) 1.93 - 2.20 (m、4 H) 2.93 (d、J=6.65 Hz、2 H) 3.15 (d、J=9.00 Hz、2 H) 3.20 - 3.36 (m、4 H) 3.57 (s、3 H) 3.83 (dd、J=11.35、2.74 Hz、2 H) 4.24 - 4.38 (m、1 H) 6.40 (s、1 H) 6.80 (br. s.、1 H) 6.89 (d、J=2.74 Hz、1 H) 7.80 (d、J=2.74 Hz、1 H) 8.05 (s、1 H) 8.77 (br. s.、1 H) 8.86 (br. s.、1 H)。
実施例 18 (化合物74)
(R)-3-(トランス-4-(2,5’-ジクロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
(R)-3-(トランス-4-(2,5’-ジクロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの調製
2-プロパノール (0.4 mL)中の中間体 F (31 mg、0.069 mmol) の溶液に、 (R)-(+)-3,3,3-トリフルオロ-1,2-エポキシプロパン (7.7 mg、0.069 mmol) を添加した。混合物を70℃で2 時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を逆相 HPLCにより精製し、凍結乾燥し、26 mgの (R)-3-(トランス-4-(2,5’-ジクロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ-3,4’-ビピリジン-2’-イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールをそのTFA 塩 (オフホワイト固体)として得た。LCMS (m/z): 562.3 (MH+)、rt = 0.60分間; 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ ppm 1.06 - 1.31 (m、4 H) 1.35 - 1.58 (m、2 H) 1.63 (d、J=12.91 Hz、2 H) 1.68 - 1.84 (m、1 H) 2.05-2.2 (m、4 H) 2.93 (d、J=6.26 Hz、2 H) 3.00 - 3.19 (m、2 H) 3.25 (t、J=10.76 Hz、3 H) 3.83 (dd、J=11.35、2.74 Hz、2 H) 4.40 (d、J=6.65 Hz、1 H) 6.39 (s、1 H) 6.72 - 6.86 (m、1 H) 6.89 (d、J=2.74 Hz、1 H) 7.24 (br. s.、1 H) 7.80 (d、J=3.13 Hz、1 H) 8.05 (s、1 H) 8.73 (br. s.、1 H)。
実施例 19 (化合物1)
ラセミ(aacemic) 2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1. ラセミベンジルトランス-4-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの調製
CH2Cl2 (9 ml)中のベンジル トランス-4-アミノシクロヘキシルカルバメート (396 mg、1.595 mmol)の攪拌溶液に、ジヒドロフラン-3(2H)-オン (151 mg、1.754 mmol)、次いで 酢酸 (150 μL、2.62 mmol) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (439 mg、2.073 mmol) をアルゴン下で添加した。反応を25℃で16 時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと1M NaOHとに分配した。有機物を合わせて、次いで1M NaOH (x2)、水 (x2)、塩水 (x2) で洗浄し、次いで乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させ(evaporated)、ラセミ ベンジル トランス-4-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (495 mg)を得た。残渣を次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 2.ラセミ tert-ブチル トランス-4-アミノシクロヘキシル(テトラヒドロフラン-3-イル)カルバメートの調製
CH2Cl2 (5 ml) 中のラセミ ベンジル トランス-4-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (495 mg、1.555 mmol)の攪拌溶液に、BOC-無水物 (0.397 ml、1.710 mmol) を添加した。反応を25℃でアルゴン下で21 時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル; 15％ から 25％ EtOAc/ ヘキサン) により精製した。MeOH (5 mL)中の結果として得られた Boc 保護中間体 (135 mg、0.323 mmol) の溶液を、水素雰囲気下で10％ Pd/C (24 mg、0.226 mmol)の存在下で18 時間水素化した。混合物を次いでセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、ラセミ tert-ブチル トランス-4-アミノシクロヘキシル(テトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート (100mg) を得た。残渣を次の工程にさらに精製せずに用いた。
工程 3.ラセミ 2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
シンチレーションバイアルに、 2,5’-ジクロロ-2’-フルオロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (18 mg、0.051 mmol)、ラセミ tert-ブチル トランス-4-アミノシクロヘキシル(テトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート (21 mg、0.074 mmol)、DIPEA (17.6 μl、0.101 mmol)およびNMP (0.1 ml) を添加した。この混合物を110℃で48 時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水 (x2)、塩水 (x2) で洗浄し、次いで 乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として得られた残渣をCH2Cl2 (0.4 mL) に溶解し、TFA (100 μl、1.298 mmol) で処理した。1 時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取 HPLC により精製し、次いで 凍結乾燥し、ラセミ 2,5’-ジクロロ-N6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N2’-(トランス-4-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)シクロヘキシル)-2,4’-ビピリジン-2’,6-ジアミン (6.3 mg、オフホワイト固体)、 LCMS (m/z): 520.1/522.0/524.2 (MH+についてビス-クロロ 同位体特性)を得た。TFA塩として、保持時間 = 0.57分間。
実施例 20 (化合物3)
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-((1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-1-チオピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの合成
工程 1:トルエン-4-スルホン酸 1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イル-メチルエステルの調製
マグネティックスターラーバーを備えた100 ml 丸底 フラスコを (1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-1-チオピラン-4-イル)-メタノール (2.5 g、15.22 mmol、以下文献において記載された手順にしたがって合成された: Organic Process Research ＆ Development 2008、12、892-895)、ピリジン (25 ml)およびトルエンスルホニルクロリド (2.90 g、15.22 mmol)で充填した。反応混合物を18 時間50℃で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。粗材料をフラッシュクロマトグラフ (ヘプタン中0-70％ 酢酸エチル) により精製し、3.78 gの標題化合物を得た。 LCMS (m/z): 319.0 (MH+)、保持時間 = 0.71分間。
工程 2: 5-ブロモ-N-((1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-1-チオピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミンの調製
DMF (5.0 ml) に、NaH (鉱油中60％、111 mg、4.62 mmol) および5-ブロモピリジン-3-アミン (400 mg、2.31 mmol) を添加した。反応混合物を室温で15 分間攪拌した。次いで (1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (736 mg、2.31 mmol) を添加し、50℃で18 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、100 mLの酢酸エチルを添加した。結果として得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム (2x)、水 (2x)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40 g カラム ヘプタン中 0-70％ 酢酸エチル により溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮し、270 mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS (m/z): 318.9/320.9 (MH+)、保持時間 = 0.41分間。
工程 3: 5’-クロロ-2’-フルオロ-N-((1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミンの調製
5-ブロモ-N-((1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-1-チオピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (180 mg、0.564 mmol)に、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (198 mg、1.128 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 付加物 (36.8 mg、0.045 mmol)、THF (3.0 ml) および最後に2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.733 ml、1.466 mmol) を添加した。反応混合物を80℃で6 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、10 mLの 酢酸エチルとともに5 mLの メタノールを添加した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (12g カラム ヘプタン中0-35％ 酢酸エチルにより溶出) により精製した。所望のフラクションを濃縮して恒量(constant mass)とし、65 mgの標題化合物を遊離塩基として得た。LCMS (m/z): 370.0 (MH+)、保持時間 = 0.49分間。
工程 4: N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-5’-クロロ-N5-((1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-1-チオピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-2’,5-ジアミンの調製
DMSO (0.4ml)中の5’-クロロ-2’-フルオロ-N-((1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メチル)-3,4’-ビピリジン-5-アミン (40 mg、0.108 mmol) の溶液に、トランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン (124 mg、1.082 mmol) を添加した。混合物を100℃で2 時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、0.5 mLの DMSO を添加した。混合物を濾過し、HPLC により精製した。凍結乾燥の後、10 mgの標題化合物を、TFA 塩として得た(オフホワイト固体)。LCMS (m/z): 464.1 (MH+)、保持時間 = 0.38分間。
実施例 21: トランス-N1-(5’-クロロ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)-3,4’-ビピリジン-2’-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの合成
工程 1: 3-ブロモ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)ピリジンの調製
5-ブロモピリジン-3-オール (125 mg、0.718 mmol)に、(3-フルオロフェニル)メタノール (181 mg、1.437 mmol)、THF (1.0 mL)、トリフェニルホスフィン (377 mg、1.437 mmol) を添加し、攪拌して溶解させた。次いで DEAD (0.227 mL、1.437 mmol) を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0％-30％ 酢酸エチルにより溶出する12g カラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、150 mgの 標題化合物を得た。LCMS (m/z): 282.0/284.0 [M+H]+; 保持時間 = 0.99分間。
工程 2: 5’-クロロ-2’-フルオロ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)-3,4’-ビピリジンの調製
3-ブロモ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)ピリジン (144 mg、0.510 mmol)に、5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸 (134 mg、0.766 mmol)、PdCl2(dppf) CH2Cl2 付加物(adduct) (50.0 mg、0.061 mmol)、DME (3 mL) および最後に2M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.02 mL、2.042 mmol) を添加した。反応混合物を100℃で2 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、10 mLの酢酸エチルを添加し、濾過し、濃縮して粗生成物とした。粗生成物(the crude)をヘキサン中の0％-35％ 酢酸エチルにより溶出する12g カラムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、108 mgの標題化合物を得た。LCMS (m/z): 333.1 [M+H]+; 保持時間 = 0.94分間。
工程 3: トランス-N1-(5’-クロロ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)-3,4’-ビピリジン-2’-イル)シクロヘキサン-1,4-ジアミンの調製
5’-クロロ-2’-フルオロ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)-3,4’-ビピリジン (33 mg、0.099 mmol)に、DMSO (0.8 mL)、トランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン (79 mg、0.694 mmol)およびTEA (0.028 mL、0.198 mmol) を添加した。反応混合物を105℃で20 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、0.25 mLの DMSO を添加し、濾過し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、37.8 mgの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
LCMS (m/z): 427.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.63分間。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d3) δ ppm 1.29 - 1.43 (m、2 H) 1.55 (qd、J=12.65、3.13 Hz、2 H) 2.08 (d、J=12.13 Hz、2 H) 2.17 (d、J=11.35 Hz、2 H) 3.05 - 3.17 (m、1 H) 3.71 (tt、J=11.35、3.72 Hz、1 H) 5.25 (s、2 H) 6.57 (s、1 H) 7.06 (td、J=8.51、2.15 Hz、1 H) 7.22 (d、J=9.78 Hz、1 H) 7.27 (d、J=7.83 Hz、1 H) 7.40 (td、J=7.83、5.87 Hz、1 H) 7.59 - 7.64 (m、1 H) 8.03 (s、1 H) 8.22 (d、J=1.57 Hz、1 H) 8.41 (d、J=2.74 Hz、1 H)。
実施例 22: N-(トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5’-クロロ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)-3,4’-ビピリジン-2’-アミンの合成
工程 1: N-(トランス-4-(アミノメチル)シクロヘキシル)-5’-クロロ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)-3,4’-ビピリジン-2’-アミンの調製
5’-クロロ-2’-フルオロ-5-(3-フルオロベンジルオキシ)-3,4’-ビピリジン (33 mg、0.099 mmol)に、DMSO (0.8 mL)、TEA (0.028 mL、0.198 mmol)およびtert-ブチル (トランス-4-アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート (45.3 mg、0.198 mmol) を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、100-105℃で40 時間加熱した。ほとんどのDMSO を減圧下で除いた。粗材料に、ジオキサン (1.5 mL、6.0 mmol)中の4M HClを添加し、混合物を室温で90分間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮除去し、残渣を0.075 mLの 水を含む1.0 mLの DMSOに溶解し、HPLCにより精製した。凍結乾燥の後、45.4 mgの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS (m/z): 441.3 [M+H]+; 保持時間 = 0.64分間。 1H NMR (400 MHz、クロロホルム d3) δ ppm 1.13 - 1.39 (m、4 H) 1.64 (ddd、J=11.05、7.53、3.72 Hz、1 H) 1.89 (d、J=12.52 Hz、2 H) 2.13 (d、J=12.13 Hz、2 H) 2.82 (d、J=7.04 Hz、2 H) 3.59 - 3.75 (m、2 H) 5.25 (s、2 H) 6.61 (s、1 H) 7.06 (td、J=8.41、2.35 Hz、1 H) 7.22 (d、J=9.78 Hz、1 H) 7.27 (d、J=7.83 Hz、1 H) 7.35 - 7.45 (m、1 H) 7.58 - 7.63 (m、1 H) 8.02 (s、1 H) 8.22 (d、J=1.57 Hz、1 H) 8.42 (d、J=2.35 Hz、1 H)。
実施例 23:
(1R,2R)- および(1S,2S)-2-((トランス-4-((2,5’-ジクロロ-5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-[3,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロヘキサノールの合成
N2’-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2,5’-ジクロロ-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[3,4’-ビピリジン]-2’,5-ジアミン トリフルオロ酢酸塩 (32 mg、0.071 mmol) をアセトニトリル (1 mL) に溶解した。Si-カーボネート (〜500 mg; Silicycle; 粒径: 40-63 mikroM; ローディング: 0.8 mmol/g; ロット番号: 37446; カタログ番号: R66030B) を添加し、混合物を30分間攪拌した。混合物をシリンジフィルターで濾過した。0.5 mLのアセトニトリルですすいだ。 7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン (70 mg、0.713 mmol) および過塩素酸リチウム (200 mg、1.880 mmol)を添加し、混合物を密封チューブ中でアルゴン下で53℃で〜16 時間加熱した。さらなる 7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン (70 mg、0.713 mmol)および過塩素酸リチウム (200 mg、1.880 mmol) を添加し、加熱をさらに1時間続けた。混合物を室温まで冷却し、〜0.5 mLの 水および1 mLのメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、分取 HPLCにより精製し、(1R,2R)-および(1S,2S)-2-((トランス-4-((2,5’-ジクロロ-5-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-[3,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロヘキサノール の混合物をそのトリフルオロ酢酸塩 (6.8 mg)として得た。わずかに帯黄色固体であった。LCMS (m/z): 548.2 [M+H]+; 保持時間 = 0.70分間。
表1は、本明細書に記載する方法によって製造した本発明の化合物を示し、割り当てられた構造と一致するいくらかの物理的性質データを提供する。「キラル」という語が構造とともに現れる場合、化合物が一つの異性体として試験されたことを示し;構造が絶対立体化学を示すが「キラル」という語が構造とともにない場合、構造は不斉中心の相対立体化学を示し、試験した化合物は光学活性ではなかったことを示す。
表1.
上記の方法の組み合わせおよび改変を用いて作ることができるさらなる本発明の化合物には、表1Bに示される化合物が含まれる。
表1B.
生物学的方法
Cdk9/サイクリンT1 IMAP プロトコール
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載するアッセイを用いて測定することができる。
Cdk9/サイクリンT1は、Millipore、カタログ番号14-685から購入する。アッセイにおける最終総タンパク質濃度は4nMである。5TAMRA-cdk7tideペプチド基質、5TAMRA-YSPTSPSYSPTSPSYSTPSPS-COOHは、Molecular Devices、カタログ番号R7352から購入する。ペプチド基質の最終濃度は100nMである。ATP 基質 (アデノシン-5’-三リン酸)は、Roche Diagnostics、カタログ番号1140965から購入する。ATP 基質の最終濃度は6uMである。IMAP (Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals) Progressive Binding 試薬は、Molecular Devices、カタログ番号R8139から購入する。蛍光偏光(FP) を検出のために用いる。5TAMRA-cdk7tideペプチドを、ATP 基質を用いてCdk9/サイクリンT1 キナーゼによりリン酸化する。ホスホ-5TAMRA-cdk7tideペプチド基質がIMAP Progressive Binding 試薬に結合する。IMAP Progressive Binding 試薬の結合が、5TAMRA-cdk7tideペプチドの蛍光偏光を変化させ、これを531nmの励起および595nm のFP 発光にて測定する。アッセイは、100mM Tris、pH=7.2、10mM MgCl2、0.05％ NaN3、0.01％ Tween-20、1mM ジチオスレイトールおよび2.5％ ジメチルスルホキシド中で行う。IMAP Progressive Binding 試薬をMolecular Devices、カタログ番号R7285からの100％ 1X 溶液 A中に1:800に希釈する。
一般的プロトコールは以下の通りである: 10ulのcdk9/サイクリンT1に、0.5ulのジメチルスルホキシド中の被験化合物を添加する。5TAMRA-cdk7tide およびATP を混合する。10ulの5TAMRA-cdk7tide /ATP 混合物を添加して反応を開始させる。反応を4.5時間続けさせる。60uLのIMAP Progressive Binding 試薬を添加する。＞1時間のインキュベーションの後、プレートをPerkin-ElmerからのEnvision 2101上で読み取る。アッセイは、黒のコーニング(Corning) プレート、カタログ番号3573を用いて384-ウェルフォーマットにおいて実施する。
Cdk9/サイクリンT1 アルファスクリーニングプロトコール
全長野生型 Cdk9/サイクリン T1をInvitrogen、カタログ番号PV4131から購入する。アッセイにおける最終総タンパク質濃度は 1nMである。cdk7tideペプチド基質、ビオチン-GGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS-OHは、Tufts University Core Facilityから購入した注文合成のものである。cdk7tideペプチド基質の最終濃度は200nMである。ATP 基質 (アデノシン-5’-三リン酸)は Roche Diagnosticsから購入する。ATP 基質の最終濃度は6uMである。ホスホ-Rpb1 CTD (ser2/5) 基質抗体は、Cell Signaling Technologyから購入する。抗体の最終濃度は0.67ug/mlである。ドナーおよびアクセプタービーズを含むAlpha Screen Protein A 検出キットは、PerkinElmer Life Sciencesから購入する。ドナーおよびアクセプタービーズの両方の最終濃度は15ug/mlである。Alpha Screenを検出のために用いる。ビオチン化-cdk7tideペプチドは、ATP 基質を用いてcdk9/サイクリンT1 によりリン酸化される。ビオチン化-cdk7tideペプチド基質はストレプトアビジンにコーティングされたドナービーズに結合する。抗体はタンパク質 A にコーティングされたアクセプタービーズに結合する。抗体は、ビオチン化-cdk7tideペプチド基質のリン酸化された形態に結合し、ドナーおよびアクセプタービーズを近接させる。680nmでのドナービーズのレーザー照射が、 寿命の短い一重項酸素分子の流れ(flow)を生成する。ドナーおよびアクセプタービーズが近接していると、ドナービーズの照射により生じた活性酸素が、アクセプタービーズにおける発光/蛍光カスケードを開始させる。このプロセスは、530-620nm 範囲において出力を有する高度に増幅されたシグナルを導く。アッセイは、50mM Hepes、pH=7.5、10mM MgCl2、0.1％ ウシ血清アルブミン、0.01％ Tween-20、1mM ジチオスレイトール、2.5％ ジメチルスルホキシド中で行う。停止および検出工程は合わせて50mM Hepes、pH=7.5、18mM EDTA、0.1％ ウシ血清アルブミン、0.01％ Tween-20を用いて行う。
一般的プロトコールは以下の通りである: 5ulのcdk9/サイクリンT1に、ジメチルスルホキシド中の0.25ulの被験化合物を添加する。Cdk7tideペプチドおよびATPを混合する。5ul のcdk7tideペプチド/ATP 混合物を添加して反応を開始させる。反応を5時間行わせる。10uL のAb/ Alpha Screen ビーズ/停止-検出バッファーを添加する。Alpha Screen ビーズを、すべての時間において暗所に維持するよう注意する。プレートを室温で一晩、暗所でインキュベーションし、読み取りの前に検出の進行を可能とする。アッセイは384-ウェルフォーマットにて白色ポリプロピレン Greiner プレートを用いて実施する。
以下の表2に示すデータは、上記のIMAP アッセイを用いて作成したものであり、その使用した出力は約 0.008の下限を有しており、それはデータにおいて ＜0.008として反映している; 0.008 未満の値は、0.001 nMのより低いダイナミックレンジを提供する条件下で測定した。IC-50は、マイクロモル濃度(micromolar)の値である。
表2

Claims (44)

  1. 式 (I)の化合物:
    ［式中:
    A1は、NまたはCR6であり;
    A3は、NまたはCR8であり;
    A4は、結合、SO2、CO-NR9、NR9、-SO2-NR9-、および Oからなる群から選択され;
    Lは、結合、およびC1-4アルキル、C3-6 シクロアルキル、C3-6 ヘテロシクロアルキル、および C2-4 アルケニルから選択される置換されていてもよい基からなる群から選択され;
    R1は、-X-R16であり;
    Xは、結合またはC1-4 アルキルであり;
    R16は、C1-6 アルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3-10 ヘテロシクロアルキル、C3-8-部分不飽和シクロアルキル、C6-10 アリール、C6-10 アリール-またはC5-6-ヘテロアリール-縮合 C5-7 ヘテロシクロアルキル、および C5-10 ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、R16 は、ハロゲン、オキソ (=O)、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-6分枝状ハロアルキル、OH、C1-6アルコキシ、C4-8 ヘテロシクロアルキル、 C1-2アルキル-ヘテロシクロアルキル、C1-2アルキル-ヘテロアリール、-R22-OR12、-S(O)0-2R12、-R22-S(O)0-2R12、-S(O)2NR13R14、-R22-S(O)2NR13R14、-C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、-R22-C(O)R19、-O-C1-3 アルキル、-OC1-3 ハロアルキル、-OC(O)R19、-R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、-R22-C(O)NR13R14、-NR15S(O)2R12、-R22-NR15S(O)2R12、-NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、 -NR15C(O)OCH2Ph、 -R22-NR15C(O)OCH2Ph、-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)OR12、-NR15C(O)NR13R14、および-R22-NR15C(O)NR13R14から独立して選択される３までの基により置換されていてもよく、
    ここで、該 C1-6アルキルおよび C3-6分枝状アルキルは３までのR20により置換されていてもよく;
    R17およびR18は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-8 シクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-8-シクロアルキル、 C3-8 ヘテロシクロアルキル、C1-4-アルキル-C3-8 ヘテロシクロアルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)0-2R12、-R22-S(O)2NR13R14、-R22-C(O)OR12、-R22-C(O)R19、-R22-OC(O)R19、-R22-C(O)NR13R14、-R22-NR15S(O)2R12、-R22-NR23R24、-R22-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)OCH2Ph、-R22-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)NR13R14、 C6-10 アリール、C5-10 ヘテロアリール、-C1-2アルキル-C3-8-シクロアルキル、-C1-2 アルキル-アリール、-C1-2 アルキル-ヘテロシクロアルキルおよび -C1-2 アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、該 C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C1−4 アルキル-、C3-8 ヘテロシクロアルキル、および C3-8 シクロアルキル基のそれぞれは、３までのR20により置換されていてもよく、
    および該アリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、３までの R21、ハロまたはC1-6 アルコキシにより置換されていてもよく;
    あるいは、R17 および R18は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして１までの追加のN、OまたはSを含み、5-6-員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい、4から6、7または8-員複素環を形成していてもよく、
    ここで、該複素環、アリール環およびヘテロアリール環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよく;
    R19は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
    R20は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CN、CONR13R14、オキソ (=O)、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、 および C1-6 ハロアルキルからなる群から選択され;
    および同一のまたは隣接して結合している原子上の２つのR20は、それらが結合している原子と一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2までのヘテロ原子を含み、ハロ、オキソ、Me、OMe、CN、ヒドロキシ、アミノ、およびジメチルアミノから選択される２までの基により置換されていてもよい、3-8 員炭素環または複素環を形成していてもよく;
    R21は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C(O)R12、C(O)OR12、および-S(O)2R12からなる群から選択され;
    R22は、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
    R23およびR24 は、それぞれ独立して、水素、C1-6 アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6 分枝状アルキル、C3-6 分枝状ハロアルキルからなる群から選択され;
    R2は、水素、C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリールおよび C5-10 ヘテロアリールから選択され、ここで、該 C1-6 アルキル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 分枝状アルキル、および C4-8 ヘテロシクロアルキル基は、３までのR20により置換されていてもよく、該アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、C1-6 アルコキシ、および R21から選択される３までの基により置換されていてもよく;
    R4a、R4b、R5、およびR6 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、C1-4 アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、アミノ、NR10R11、C1-4 アルコキシおよび C1-4 ハロアルコキシからなる群から選択され;
    R3およびR8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換されていてもよい C1-4 アルキル、テトラゾリル、モルホリノ、C1-4 ハロアルキル、 置換されていてもよい C2-4 アルケニル、置換されていてもよい C2-4 アルキニル、C1-4 アルコキシ、NR10R11、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、および置換されていてもよい C3-4 シクロアルキルからなる群から選択され;
    R9は、水素、C1-4 アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR15、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12 、S(O)0-2NR13R14、置換されていてもよい C3-4 シクロアルキル、および 置換されていてもよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
    R10およびR11 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR13R14、S(O)0-2R12、およびS(O)0-2NR13R14からなる群から選択され;
    あるいは、R10 および R11は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１までの追加のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい ４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよく;
    R12 およびR15 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、(CH2)0-3-シクロアルキル、(CH2)0-3- ヘテロシクロアルキル、(CH2)0-3- アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
    R13 およびR14 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝状アルキル、ハロアルキル、分枝状ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなる群から選択され; あるいは、R13 および R14 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい４から６員のヘテロ芳香族、または非芳香族複素環を形成していてもよい］
    またはその医薬上許容される塩または重水素化体。
  2. A1がCR6であり; および、
    A3がCR8である、
    請求項 1に記載の化合物。
  3. A1がNであり; および、
    A3がCR8である、
    請求項 1に記載の化合物。
  4. A1がCR6であり; および、
    A3がNである、
    請求項 1に記載の化合物。
  5. R8が、ハロゲン、水素、CN、CF3、O-C1-3-アルキル、および C1-3-アルキルから選択される、請求項1-3のいずれかに記載の化合物。
  6. R8が、水素、Cl、F、およびメチルから選択される、請求項1-3のいずれかに記載の化合物。
  7. R8がClまたはFである、請求項1-3のいずれかに記載の化合物。
  8. -L-R2 が、
    であり、
    ここで、Ra および Rb および Rc が、それぞれ独立して、H、F、Cl、-OCHF2、-C(O)-Me、-OH、CF3、Me、-OMe、-CN、-C≡CH、ビニル、-エチル、COOMe、COOH、NH2、NMe2、-CONH2、または -NH-C(O)-Meを表す、請求項1-7のいずれかに記載の化合物。
  9. -L-R2 が、式:
    の基であり、
    ここで、Rc がCN、Me、H、OMe、または CF3である、請求項 8の化合物。
  10. R1 が置換シクロヘキシルである、前記請求項いずれかに記載の化合物。
  11. A4がNHである、前記請求項いずれかに記載の化合物。
  12. A4がOである、請求項1-10のいずれかに記載の化合物。
  13. Xが結合である、前記請求項いずれかに記載の化合物。
  14. LがCH2である、前記請求項いずれかに記載の化合物。
  15. R1が、-NR17R18により置換されたシクロヘキシルであり、
    ここで、R17およびR18 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、C3-6 シクロアルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)0−2R12、-R22-S(O)2NR13R14、-R22-C(O)OR12、-R22-C(O)R19、-R22-OC(O)R19、-R22-C(O)NR13R14、-R22-NR15S(O)2R12、-R22-NR23R24、-R22-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)OCH2Ph、-R22-NR15C(O)OR12、-R22-NR15C(O)NR13R14、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
    あるいは、R17およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとして追加の O、N またはSを含んでいてもよい4-6または7員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、該環の窒素原子は、R21により置換されていてもよい、
    請求項1-14のいずれかに記載の化合物。
  16. R1 が-X-R16 であり、ここで、X が結合またはC1-2 アルキルであり; および、
    R16が、C1-2-アルキル、C4-6シクロアルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル、フェニル、および C5-10 ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、R16 は、ハロゲン、C1-3アルキル、 C3-6分枝状アルキル、 OH、C1-2アルコキシ、-R22-OR12、S(O)1-2R12、 -C(O)OR12、-R22-C(O)OR12、-C(O)R19、 -R22-OC(O)R19、-C(O)NR13R14、 -NR15S(O)2R12、 -NR17R18、-R22-NR17R18、-NR15C(O)R19、-R22-NR15C(O)R19、 および -NR15C(O)OCH2Phから独立して選択される３までの基により置換されている、
    請求項1-14のいずれかに記載の化合物。
  17. R1 が、
    であり、
    ここで、R17 がHである、
    請求項 1-14のいずれかに記載の化合物。
  18. -NR17R18が、式:
    の基であり、
    ここで、 R’がH、Me、またはEtである、
    請求項 17に記載の化合物。
  19. R3が、H、メチル、シアノ、クロロ、CONH2、アミノ、テトラゾリル、シクロプロピル、エチル、およびフルオロから選択され;
    R4a および R4b が、ハロゲン、メチル、水素、およびハロ-メチルから独立して選択され;
    A1がCR6である場合、R6 はHであり;
    A3がCR8である場合、R8はClであり;
    R16 が、C1-6 アルキルまたはC3-8 シクロアルキルであり、および R16 は、ヒドロキシル、C1-6 アルキル、-NR17R18 および -R22-NR17R18から独立して選択される１から３の基により置換されており;
    ここで、R17 およびR18 が、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-6分枝状アルキル、 -R22-OR12、-R22-S(O)2R12、-R22-NR15S(O)2R12、 ヘテロシクロアルキルおよび ヘテロアリールからなる群から選択され;
    あるいは、R17 およびR18 は、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される１までの追加のヘテロ原子を含む、４から６員の複素環を形成していてもよく、ここで、該環の炭素原子は、R20により置換されていてもよく、および追加の窒素原子は、R21により置換されていてもよく ;
    R19が、置換されていてもよい C1-3-アルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
    R20 が、基 C1-3アルキルを表し; および、
    R22が、C1-4アルキル、および C3-6 分枝状アルキルからなる群から選択される、
    請求項1-7のいずれかに記載の化合物。
  20. A4 が、NR9、O、および結合から選択され;
    Lが、結合、C1-4-アルキル、および シクロプロピルから選択され;
    R2が、C3-7 シクロアルキル、C5-7 ヘテロシクロアルキル、フェニル、および ピリジルからなる群から選択され、ここで、該 C3-7 シクロアルキルおよび C5-7 ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メトキシ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリハロ アルキル、C1-3-アルキル、および ヒドロキシルから独立して選択される３までの置換基により置換されていてもよく、および該フェニルおよびピリジルが、 ハロゲン、シアノ、オキソ、CONH2、CONHMe、CONMe2、メトキシ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、トリハロ C1-6-アルキル、および C1-3-アルキルから選択される３までの基により置換されていてもよく; および、
    R9 が、メチル、水素、またはエチルを表す、
    請求項1-8のいずれかに記載の化合物。
  21. Xが、結合を表し;
    R16が、シクロヘキシル、およびC2-5-アルキル、CH(CH2OH)2、CH2-CH(OH)-CH2NH2; CH2-C(CH3)2-CH2NHCH3、CH(CH3)OH、CH2-C(CH3)2-CH2NH2、 シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC2-5-アルキル基が、アミノ、メチル-アミノ、ヒドロキシ、アミノ-エチル、ジメチル-アミノ、-NH-(CH2)2-O-エチル、-NH-SO2-メチル、-CH2-NH-SO2-メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、-NH-CH2-CF3、-NH-(CH2)2-O-メチル、-N(CH3)-(CH2)1-2-メトキシ、-NH-CH2-CH(CH3)-OH、NH-CH2-テトラヒドロフラニル、-NH-(CH2)2-OH、-NH-CH2-CONH2、-NH(CH2)2-CF3、メチルピロリジン-3-オール、NH-(CH2)2-ピロリジニル、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-ジオキサン、-NH-オキセタン、-NH-テトラヒドロフラニル、モルホリニル、-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-CONH2、および-N(CH2CH2OCH3)2から選択される１から２の置換基により置換されており;
    R2が、ピリジル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1,4-ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニルおよび、
    から選択され、
    ここで、各R2 が、水素、Cl、Br、F、メトキシ、ヒドロキシ-メチル、水素、-CONR’2、-SO2R’、-SR’、-C(O)-R’、-COOR’、-NR’2、シアノ、ジハロ-メトキシ、トリハロ-メトキシ、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、トリフルオロ-メチル、ヒドロキシル およびメチルから独立して選択される１、２または３の基により置換されており; ここで、各R’が、独立して H またはC1-C4 アルキルであり、およびここで、N上の２つのR’が、環化して、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい5-7 員複素環を形成していてもよく;
    A4がNHであり;
    Lが、結合、C1-2アルキルまたはC3-4 シクロアルキルであり;
    R3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択され;
    R4aおよびR4b が、H、Cl、およびフルオロから独立して選択され;
    R5が、Hを表し;
    R6が、水素を表し;および、
    R8が、水素、クロロおよびフルオロから選択される、
    請求項 1に記載の化合物。
  22. Xが、結合を表し;
    R16が、シクロヘキシル、およびC2-5-アルキル、-CH(CH2OH)2、-CH2-CH(OH)-CH2NH2; -CH2-C(CH3)2-CH2NHCH3、-CH(CH3)OH、-CH2-C(CH3)2-CH2NH2、 シクロペンチル、およびシクロプロピルから選択され、ここで、それぞれの該シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルおよびC2-5-アルキル基が、アミノ、メチル-アミノ、ヒドロキシ、アミノ-エチル、ジメチル-アミノ、-NH-(CH2)2-O-エチル、-NH-SO2-メチル、-CH2-NH-SO2-メチル、ピペリジニル、ピロリジニル、-NH-CH2-CF3、-NH-(CH2)2-O-メチル、-N(CH3)-(CH2)1-2-メトキシ、-NH-CH2-CH(CH3)-OH、-NH-CH(CH3)-CH2OH、-NH-CH(CH3)-CH2OMe、 -NH-CH2-テトラヒドロフラニル、-NH-(CH2)2-OH、-NH-CH2-CONH2、-NH(CH2)2-CF3、メチルピロリジン-3-オール、-NH-(CH2)2-ピロリジニル、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-ジオキサン、-NH-オキセタン、-NH-テトラヒドロフラニル、モルホリニル、-NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OCH3、-NH-(CH2)2-CONH2、および -N(CH2CH2OCH3)2から選択される１から２の置換基により置換されており;
    -L-R2が、-CH2-フルオロフェニル、-CH2-ジフルオロフェニル、-CH2-クロロフェニル、-CH2-ピリジル、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-ピペリジニル、-CH2-シアノ-フェニル、
    -CH2-テトラヒドロピラン、ベンジル、-CH2-トルイル、および -CH2-メトキシ-フェニルから選択され;
    A4がNHであり;
    R3が、H、CONH2、ヒドロキシエチル、クロロ、テトラゾリル、ヒドロキシ、モルホリノ、シアノ、フルオロ、およびメトキシから選択され;
    R4aおよびR4b が、H、Clおよびフルオロから独立して選択され;
    R5 が、Hを表し;
    R6 が、水素を表し; および、
    R8が、水素、クロロおよびフルオロから選択される、
    請求項 1に記載の化合物。
  23. 化合物が、表1または表1Bの化合物から選択される、請求項 1に記載の化合物。
  24. 式 (II)の化合物:
    (II)
    ［式中:
    Xが、結合、-CH2-、または -(CH2)2-であり、
    R16が、C3-C6 シクロアルキルおよび C1-4 アルキルから選択され、そのそれぞれは、C1-6 ハロアルキル、ハロ、アミノ、オキソ、-OR、-(CH2)2-4OR、-NR-(CH2)2-4-OR、-NR-(CHR)2-4-OR、 -O-(CH2)2-4-OR、および C1-4 アミノアルキルから独立して選択される１から３の基により置換されていてもよく、ここで、各Rが、独立して C1-4 アルキル またはHであり;
    Lが、 -CH2- または結合であり;
    R8が、FまたはClであり;
    R4aが、H、FまたはClであり;
    R3が、H、F、Cl、OH、CN、または4-モルホリニルであり;
    R9が、HまたはMeであり;および、
    R2 が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、そのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、CONH2、ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい］。
  25. R8がClであり;およびR4aがHである、請求項 24の化合物。
  26. R3がHであり、R9がHである、請求項 24または 25の化合物。
  27. Lが -CH2- であり、R2 がC5-7 ヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、該ヘテロシクロアルキルが、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される1-2のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、CONH2、およびC1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい、
    請求項 25または26の化合物。
  28. -LR2が
    であり、
    ここで、Vが、O、NR、S またはSO2であり、ここで、 Rが、HまたはC1-4 アルキルである、
    請求項25-27のいずれかに記載の化合物。
  29. -L-R2 が、
    であり、
    ここで、Ra およびRb およびRc が、それぞれ独立して、H、F、Cl、CF3、-OCHF2、-C(O)-Me、-OH、Me、-OMe、-CN、-C≡CH -エチル、ビニル、-CONH2、または-NH-C(O)-Meを表す、
    請求項1-27のいずれかに記載の化合物。
  30. -L-R2が、式:
    の基であり、
    ここで、Rcが、CN、Me、OMe、またはCF3である、
    請求項 29の化合物。
  31. Lが結合またはCH2であり、およびR2 が、シクロプロピル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい、請求項 25または26の化合物。
  32. R2 がフェニルであり、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ハロアルキル、CN、C1-4 アルキル、および C1-4 ハロアルキルから独立して選択される３までの基により置換されていてもよい、請求項 31の化合物。
  33. -X-R16 が、
    であり、
    ここで、R’が、 C1-6 ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C1-4 アミノアルキル、-(CH2)1-4OR、-NR-(CH2)2-4-OR、-NR-(CHR)-CH2-OR、および -O-(CH2)2-4-ORから選択され、 ここで各R が、独立して C1-4 アルキルまたはHである、
    請求項30-31のいずれかに記載の化合物。
  34. 治療における使用のための請求項1から33のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  35. 治療における使用が、癌の治療のための使用である、請求項 34の化合物。
  36. 請求項1-33のいずれかに記載の化合物を少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  37. 該化合物が少なくとも一つの医薬上許容される担体 および少なくとも一つのさらなる医薬上許容される賦形剤と混合されている請求項 36の医薬組成物。
  38. CDK9により媒介される疾患または症状の治療のための医薬の調製のための、請求項1-33のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
  39. CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択される、請求項 38の使用。
  40. 必要とする対象に、治療上有効量の請求項1-33のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、CDK9により媒介される疾患または症状を治療する方法。
  41. CDK9により媒介される疾患または症状が、癌、心臓肥大、HIVおよび炎症性疾患から選択される、請求項 40の方法。
  42. CDK9により媒介される疾患または症状が癌である、請求項 41の方法。
  43. 癌が、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、リンパ系癌、造血系癌、尿生殖路癌、胃腸癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、および膵臓癌からなる群から選択される、請求項 42の方法。
  44. 式 IまたはIIの化合物が、同時にまたは連続的に、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤またはその塩とともに投与される、請求項 43 の方法。
JP2013539256A 2010-11-17 2011-11-17 ３−（アミノアリール）−ピリジン化合物 Pending JP2013542967A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41479710P 2010-11-17 2010-11-17
US61/414,797 2010-11-17
PCT/EP2011/070339 WO2012066070A1 (en) 2010-11-17 2011-11-17 3-(aminoaryl)-pyridine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013542967A true JP2013542967A (ja) 2013-11-28

Family

ID=45217510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013539256A Pending JP2013542967A (ja) 2010-11-17 2011-11-17 ３−（アミノアリール）−ピリジン化合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20130324530A1 (ja)
EP (1) EP2640702A1 (ja)
JP (1) JP2013542967A (ja)
KR (1) KR20130116287A (ja)
CN (1) CN103298787A (ja)
AU (1) AU2011331161A1 (ja)
BR (1) BR112013012380A2 (ja)
CA (1) CA2816679A1 (ja)
EA (1) EA201390717A1 (ja)
MX (1) MX2013005535A (ja)
WO (1) WO2012066070A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7314319B2 (ja) 2019-06-06 2023-07-25 ▲勁▼方医▲薬▼科技（上海）有限公司 Ｃｄｋ９阻害剤の結晶多形体及びその製造方法と用途

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9108926B2 (en) 2011-09-16 2015-08-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro-pyrimidines
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
JP6277195B2 (ja) 2012-10-18 2018-02-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含んでいる５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
WO2014060376A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(ortho)-fluorophenyl-5-fluoropyrimidin-2-yl amines containing a sulfone group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
WO2014106606A1 (en) * 2013-01-05 2014-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Nove phenyl/pyridine series substitued by hydroxyethylamino for the treatment of cancer
PL2986601T3 (pl) 2013-04-15 2017-10-31 Fmc Corp Karboksyamidy o działaniu grzybobójczym
GEP20196983B (en) 2014-01-14 2019-06-25 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
EP3094326A4 (en) 2014-01-14 2017-07-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA3000633C (en) 2014-10-14 2023-10-03 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
EP3207037B1 (en) 2014-10-16 2019-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfone group
ES2786552T3 (es) 2015-09-29 2020-10-13 Bayer Pharma AG Compuestos de sulfondiimina macrocíclicos nuevos
US10214542B2 (en) 2015-10-08 2019-02-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Modified macrocyclic compounds
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
EP3601236A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CA3057892A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
TW201900178A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之嘧啶衍生物
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
HUE056080T2 (hu) 2017-05-18 2022-01-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Fenilszármazékok mint PGE2 receptor modulátorok
WO2019158517A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Bayer Aktiengesellschaft Use of 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-n-{4-[(s-methylsulfonimidoyl)methyl]pyridin-2-yl}pyridin-2-amine for treating diffuse large b-cell lymphoma

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009562A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
WO2004031189A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones for treatment of anxiety and depression
JP2004523474A (ja) * 2000-09-20 2004-08-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド チロシンキナーゼモジュレーターとしてのピラジン誘導体
JP2008519814A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物
JP2010509349A (ja) * 2006-11-03 2010-03-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2010514689A (ja) * 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
JP2010526151A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとしての化合物および組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003286895A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
GB0425026D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Biofocus Discovery Ltd Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004523474A (ja) * 2000-09-20 2004-08-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド チロシンキナーゼモジュレーターとしてのピラジン誘導体
WO2004009562A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
WO2004031189A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones for treatment of anxiety and depression
JP2008519814A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物
JP2010509349A (ja) * 2006-11-03 2010-03-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2010514689A (ja) * 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
JP2010526151A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとしての化合物および組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HODOUS BRIAN L: "EVOLUTION OF A HIGHLY SELECTIVE AND POTENT 2-(PYRIDIN-2-YL)-1,3,5-TRIAZINE TIE-2 KINASE INHIBITOR", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. V50 N4, JPN5014001161, 1 January 2007 (2007-01-01), US, pages 611 - 626, ISSN: 0003132483 *
KUO GEE-HONG: "SYNTHESIS AND DISCOVERY OF PYRAZINE-PYRIDINE BIHETEROARYL AS A NOVEL SERIES 以下備考", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. V48 N6, JPN5014001160, 1 January 2005 (2005-01-01), US, pages 1886 - 1900, ISSN: 0003132482 *
KUO GEE-HONG: "SYNTHESIS AND IDENTIFICATION OF [1,3,5]TRIAZINE-PYRIDINE BIHETEROARYL 以下備考", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. V48 N14, JPN5014001159, 27 May 2005 (2005-05-27), US, pages 4535 - 4546, ISSN: 0003132481 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7314319B2 (ja) 2019-06-06 2023-07-25 ▲勁▼方医▲薬▼科技（上海）有限公司 Ｃｄｋ９阻害剤の結晶多形体及びその製造方法と用途

Also Published As

Publication number Publication date
EA201390717A1 (ru) 2013-10-30
WO2012066070A1 (en) 2012-05-24
BR112013012380A2 (pt) 2016-08-30
US20130324530A1 (en) 2013-12-05
CN103298787A (zh) 2013-09-11
EP2640702A1 (en) 2013-09-25
MX2013005535A (es) 2013-07-03
KR20130116287A (ko) 2013-10-23
AU2011331161A1 (en) 2013-05-02
CA2816679A1 (en) 2012-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013542967A (ja) ３−（アミノアリール）−ピリジン化合物
EP2459535B1 (en) Pyridine and pyrazine derivatives as protein kinase modulators
JP6559275B2 (ja) 置換ベンゼン化合物
WO2012066065A1 (en) Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
EP2668162A1 (en) Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses
WO2012101065A2 (en) Pyrimidine biaryl amine compounds and their uses
WO2012101066A1 (en) Pyridine biaryl amine compounds and their uses
US20120157433A1 (en) Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors
WO2012101064A1 (en) N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2012101063A1 (en) N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
US20110130380A1 (en) Heteroaryl Kinase Inhibitors
US20120165306A1 (en) Pyrazinylpyridines useful for the treatment of proliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20140120

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20140728

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20140806

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20141111

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150716

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150811

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160126