KR20130116287A

KR20130116287A - 3-(아미노아릴)-피리딘 화합물

Info

Publication number: KR20130116287A
Application number: KR1020137015350A
Authority: KR
Inventors: 윌리엄 알. 안토니오스-맥크레아; 폴 에이. 바산티; 청 후; 시안밍 진; 에릭 제이. 마틴; 웨 판; 케이스 비. 피스터; 마르틴 센드치크; 제임스 서튼; 리펑 완
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2010-11-17
Filing date: 2011-11-17
Publication date: 2013-10-23
Also published as: CN103298787A; WO2012066070A1; US20130324530A1; CA2816679A1; MX2013005535A; AU2011331161A1; BR112013012380A2; EA201390717A1; JP2013542967A; EP2640702A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다. 또한, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 이들 화합물 및 조성물을 사용한 CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다.
<화학식 I>

Description

3-(아미노아릴)-피리딘 화합물 {3-(AMINOARYL)-PYRIDINE COMPOUNDS}

최근 수년간 질환과 연관된 효소 및 다른 생체분자의 구조에 대한 이해가 보다 높아졌고, 이는 신규 치료제에 대한 연구에 크게 조력하였다. 광범위한 연구의 주제가 되어 온 효소의 한 중요한 부류는 단백질 키나제이다.

단백질 키나제는 세포 내부에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는, 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리를 구성한다. (문헌 [Hardie, G. and Hanks, S., The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995]). 단백질 키나제는, 그의 구조 및 촉매 기능의 보존을 근거로 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 여겨진다. 거의 모든 키나제들은 유사한 250-300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 패밀리로 분류될 수 있다. 일반적으로 이들 각각의 키나제 패밀리에 상응하는 서열 모티프가 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361] 참조).

수많은 질환들이 상기 기재된 단백질 키나제-매개 사건에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응과 연관된다. 이들 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 바이러스성 질환 및 호르몬-관련 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 의약 화학에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위해서 실질적으로 노력하고 있다.

시클린-의존성 키나제 (CDK) 복합체는 관심 표적인 키나제의 부류이다. 이들 복합체는 적어도 촉매 (CDK 그 자체) 및 조절 (시클린) 서브유닛을 포함한다. 세포 주기 조절을 위해 보다 중요한 복합체 중 일부는 시클린 A (CDK1 (cdc2로도 공지됨) 및 CDK2), 시클린 B1-B3 (CDK1) 및 시클린 D1-D3 (CDK2, CDK4, CDK5, CDK6), 시클린 E (CDK2)를 포함한다. 이들 각각의 복합체는 세포 주기의 특정한 단계에 관여한다. 추가로, CDK7, 8 및 9는 전사 조절에 관여한다.

CDK의 활성은 다른 단백질과의 일시적인 회합 및 이들의 세포내 위치 변경에 의해 번역후 조절된다. 종양 발생은 CDK 및 그의 조절제의 유전적 변경 및 탈조절과 밀접하게 연관되며, 이는 CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 시사한다. 사실상, 초기 결과는, 예를 들어 시클린 A/CDK2에 대한 형질전환된 세포 및 정상 세포의 요구량이 다르며 통상의 세포독성 및 세포증식억제 약물에서 관찰되는 일반적인 숙주 독성이 없는 신규 항신생물제를 개발하는 것이 가능할 수 있음을 시사한다. 세포 주기-관련 CDK의 억제는, 예를 들어 종양학 분야에서 밀접한 관련이 있는 반면, RNA 폴리머라제-조절 CDK의 억제는 또한 암 적응증과 매우 관련이 있을 수 있다.

CDK는 세포 주기 진행 및 세포 전사에 관여하는 것으로 나타났으며, 성장 제어의 상실은 질환에서의 비정상적 세포 증식과 연관된다 (예를 들어, 문헌 [Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001, 1:222] 참조). 시클린-의존성 키나제의 증가된 활성 또는 일시적인 비정상적 활성화는 인간 종양의 발생을 일으키는 것으로 나타났다 (문헌 [Sherr C. J., Science 1996, 274 : 1672-1677]). 사실상, 인간 종양 발생은 통상적으로 CDK 단백질 그 자체 또는 그의 조절제에서의 변경과 연관된다 (문헌 [Cordon-Cardo C., Am. J. Pat. 1995; vol. 147: 545-560; Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320; Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108]).

CDK의 자연 발생 단백질 억제제, 예컨대 pl6 및 p27은 시험관내에서 폐암 세포주에서의 성장 억제를 유발한다 (문헌 [Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148]).

CDK7 및 9는 각각 전사 개시 및 신장에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다 (예를 들어, 문헌 [Peterlin and Price, Cell 23: 297-305, 2006; Shapiro, J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006] 참조). CDK9의 억제는 Mcl1과 같은 항아폽토시스 단백질의 전사의 하향-조절을 통해 조혈 계통의 종양 세포에서의 아폽토시스의 직접 유도와 연관되었다 (문헌 [Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345-28348; Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793-31799; Lam et al. Genome Biology 2: 0041.1-11, 2001; Chen et al. Blood 2005;106:2513; MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399; 및 Alvi et al. Blood 2005;105:4484]). 고형 종양 세포에서, CDK9 활성의 하향조절에 의한 전사 억제는 세포 주기 CDK, 예를 들어 CDK1 및 2의 억제와 상승작용을 일으켜, 아폽토시스를 유도한다 (문헌 [Cai, D.-P., Cancer Res 2006, 66:9270]). CDK9 또는 CDK7을 통한 전사의 억제는 짧은 반감기를 갖는 mRNA, 예를 들어 외투 세포 림프종에서의 시클린 D1의 전사에 의존적인 종양 세포 유형에 대한 선택적 비-증식성 효과를 가질 수 있다. 몇몇 전사 인자, 예컨대 Myc 및 NF-kB는 그의 프로모터에 선택적으로 CDK9를 동원하며, 이들 신호전달 경로의 활성화에 의존적인 종양은 CDK9 억제에 민감할 수 있다.

소분자 CDK 억제제는 또한 심혈관 장애, 예컨대 재협착 및 아테롬성동맥경화증, 및 이상 세포 증식으로 인한 다른 혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다. 풍선 혈관성형술에 따른 혈관 평활근 증식 및 내막 증식증은 시클린-의존성 키나제 억제제 단백질의 과다발현에 의해 억제된다. 추가로, 퓨린 CDK2 억제제 CVT-313 (Ki = 95 nM)은 래트에서 신생내막 형성을 80% 초과로 억제하였다.

CDK 억제제는 진균, 원생동물성 기생충, 예컨대 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 및 DNA 및 RNA 바이러스를 비롯한 다양한 감염원에 의해 유발되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 시클린-의존성 키나제는 단순 헤르페스 바이러스 (HSV)에 의한 감염에 따른 바이러스 복제에 필요하고 (문헌 [Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626]), CDK 상동체는 효모에서 필수적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있다.

CDK9/시클린 T 기능의 억제는 최근 HIV 복제의 방지와 연관되었고, 따라서 신규 CDK 생물학의 발견은 CDK 억제제에 대한 신규 치료 적응증을 지속적으로 제공하게 된다 (문헌 [Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37]).

CDK는 호중구-매개 염증에서 중요하며, CDK 억제제는 동물 모델에서 염증의 치유를 촉진한다 (문헌 [Rossi, A.G. et al., Nature Med. 2006, 12:1056]). 따라서, CDK9 억제제를 비롯한 CDK 억제제는 항염증제로서 작용할 수 있다.

선택적 CDK 억제제는 다양한 자가면역 장애의 효과를 개선하는데 사용될 수 있다. 만성 염증성 질환인 류마티스 관절염은 활막 조직 증식증을 특징으로 하며; 활막 조직 증식의 억제는 염증을 최소화하고, 관절 파괴를 예방할 것이다. 관절염의 래트 모델에서, 관절 종창은 CDK 억제제 단백질 p 16을 발현하는 아데노바이러스로 치료함으로써 실질적으로 억제되었다. CDK 억제제는 건선 (각질세포 과다증식을 특징으로 함), 사구체신염, 만성 염증 및 루푸스를 비롯한 세포 증식의 다른 장애에 대해 효과적이다.

특정 CDK 억제제는 형질전환되지 않은 정상 세포의 세포 주기 진행을 억제하는 그의 능력을 통해, 화학보호제로서 유용하다 (문헌 [Chen, et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999-2008]). 세포독성제를 사용하기 전에 CDK 억제제로 암 환자를 사전-치료하는 것은 통상적으로 화학요법과 연관된 부작용을 감소시킬 수 있다. 정상적으로 증식하는 조직은 선택적 CDK 억제제의 작용에 의해 세포독성 효과로부터 보호된다.

따라서, 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 뿐만 아니라 그의 조합의 억제제를 개발하는 것이 매우 필요하다.

단백질 키나제-연관 장애를 위한 신규 치료제 및 요법이 여전히 필요하다. 또한, 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방 또는 개선에 유용한 화합물이 필요하다. 추가로, 단백질 키나제, 예컨대 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 및 그의 조합의 활성을 조절하는 방법, 특히 CDK9의 조절이 필요하다. 본 발명은 CDK9를 억제하는 신규 화합물을 제공하며, 따라서 과도하거나 원치않은 수준의 CDK9 활성에 의해 매개되는 장애의 치료에 유용하다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 중수소화 버전을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

A₁은 N 또는 CR₆이고;

A₃은 N 또는 CR₈이고;

A₄는 결합, SO₂, CO-NR₉, NR₉, -SO₂-NR₉- 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L은 결합, 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 헤테로시클로알킬 및 C₂ _-4 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은 -X-R₁₆이고;

하기에 보다 충분히 기재된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.

<화학식 II>

화학식 I 및 II의 화합물은 CDK9의 억제제이다. 따라서, 이들은 과도하거나 원치않은 수준의 CDK9 활성에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한, 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CDK9 활성과 연관된 상태, 예컨대 암 및 본원에 기재된 다른 상태를 치료하기 위해 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본 발명의 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 상기 화합물이 단백질 키나제의 활성을 선택적으로 억제하는데 효과적인 양으로 존재하는 것인 방법이 추가로 제공된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서의 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV 감염 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 임의의 화합물의 용도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 본 발명의 임의의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법을 제공한다.

특정 실시양태의 상세한 설명

용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료할 상태, 장애 또는 질환과 연관되어 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 약화 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 단백질 키나제-연관 장애의 발생 후에 본 발명의 화합물을 활성화시켜 치료할 단백질 키나제-연관 장애와 연관되어 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 차례로 약화 또는 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 여러 증상의 약화일 수 있거나, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 용어 "용도"는, 적절하게 편의상, 각각 하기 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 단백질 키나제-연관 장애의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조, 예를 들어 의약의 제조를 위한 용도; 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법; 이들 질환을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 본 발명의 화합물의 사용이 바람직한 치료할 질환은 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV 감염, 뿐만 아니라 단백질 키나제의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 추적자 또는 표지로 사용되도록 충분히 단백질 키나제에 결합하는 본원 조성물의 실시양태를 추가로 포함하며, 이에 따라 플루오르 또는 태그와 커플링되거나 방사성을 띠는 경우에 연구 시약, 또는 진단제 또는 영상화제로 사용될 수 있다.

용어 "대상체"는 단백질 키나제의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 앓을 수 있거나 이들로 고통받는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV 감염, 및 본원에 기재된 다른 질환 또는 상태 (예를 들어, 단백질 키나제-연관 장애)를 앓고 있거나, 앓을 위험이 있거나 또는 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.

어구 "단백질 키나제-조절 화합물", "단백질 키나제의 조절제" 또는 "단백질 키나제 억제제"는 단백질 키나제의 활성을 조절, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. 단백질 키나제-조절 화합물의 예는 본 발명의 화합물, 즉, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 뿐만 아니라 표 1 및 표 1B의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 포함한다.

추가로, 본 발명의 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 단백질 키나제-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I 및 화학식 II, 뿐만 아니라 표 1 및 표 1B의 단백질 키나제-조절 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 연결기가, 좌측에서부터 우측으로 쓰여진 그의 통상적 화학식에 의해 지정되는 경우에, 이는 우측에서부터 좌측으로 구조를 기록했을 때 얻어지는 것과 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예를 들어 단지 이러한 목적상 -CH₂O-는 -OCH₂-를 포함하는 것으로 의도된다.

그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화 직쇄 (선형; 비분지형) 또는 분지쇄 또는 그의 조합을 의미하며, 지정된 경우에는 명시된 탄소 원자의 수를 갖는다 (즉, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 그의 상동체 또는 이성질체, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 언급된 알킬 기는 1-10개의 탄소 원자, 전형적으로 1-8개의 탄소 원자, 종종 1-6개 또는 1-4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기가 분지형 알킬 기이고 탄소 원자의 수가 언급되지 않은 경우에, 분지형 알킬 기는 3-8개의 탄소 원자, 전형적으로 약 3-6개의 탄소 원자, 특히 3-4개의 탄소 원자로 이루어질 것이다.

용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합 (-C=C-)을 함유하는 직쇄 (선형; 비분지형), 분지쇄 기, 및 그의 조합을 비롯한 불포화 지방족 기를 지칭하고, 지정된 경우에는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 모든 이중 결합은 독립적으로 (E) 또는 (Z) 기하학적 구조 뿐만 아니라 그의 혼합일 수 있다. 알케닐 기의 예는 -CH₂-CH=CH-CH₃; -CH=CH-CH=CH₂ 및 -CH₂-CH=CH-CH(CH₃)-CH₂-CH₃을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 논의된 알케닐 기는 2-6개의 탄소 원자를 함유한다.

용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-C≡C-)을 함유하는 직쇄 (선형; 비분지형), 분지쇄 기, 및 그의 조합을 비롯한 불포화 지방족 기를 지칭하고, 지정된 경우에는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐 기의 예는 -CH₂-C≡C-CH₃; -C≡C-C≡CH 및 -CH₂-C≡C-CH(CH₃)-CH₂-CH₃을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 논의된 알키닐 기는 2-6개의 탄소 원자를 함유한다.

알키닐 및 알케닐 기는 1개 초과의 불포화 결합, 또는 이중 및 삼중 결합의 혼합을 함유할 수 있고, 알킬 기에 대해 기재된 바와 같이 달리 치환될 수 있다.

당업자가 인지할 바와 같이, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 기가 그의 문맥에 의해 2개의 특징을 함께 연결시키는 연결기, 예를 들어 화학식 I에서의 L 및 X 및 R₂₂와 같은 기로서 기능하는 것으로 제시되는 경우에, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 2가이다. 이러한 기의 예는 메틸렌, (CH₂)_n (여기서, n = 1-4), -CH(CH₃)-, 1,1-시클로프로판-디일 등을 포함한다.

용어 "알콕시", "알케닐옥시" 및 "알키닐옥시"는 각각 -O-알킬, -O-알케닐 및 -O-알키닐을 지칭한다.

그 자체로서의 또는 다른 용어와의 조합으로서의 용어 "시클로알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 시클릭 버전, 또는 그의 혼합을 나타낸다. 추가로, 시클로알킬은 융합된 고리를 함유할 수 있지만 융합된 아릴 및 헤테로아릴 기는 배제하며, 시클로알킬 기는 비치환된 것으로 구체적으로 기재되지 않는 한 치환될 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헥시닐, 시클로헥시닐, 시클로헥사디에닐, 시클로펜타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고리 크기가 지정되지 않는 한, 본원에 기재된 시클로알킬 기는 3-8개의 고리원, 또는 3-6개의 고리원을 함유한다.

그 자체로서의 또는 다른 용어와의 조합으로서의 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 환상 탄소 원자, 및 O, N, P, Si 및 S, 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 환상 헤테로원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 고리는 방향족이 아니지만 불포화를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 기 내의 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 다수 실시양태에서, 환상 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 본원에 논의된 헤테로시클릭 기는, 달리 지정되지 않는 한, 3-10개의 고리원을 함유하고, 1개 이상의 고리원은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고; 통상적으로 이들 헤테로원자 중 3개 이하가 헤테로시클릭 기에 포함되고, 일반적으로 이들 헤테로원자 중 2개 이하가 헤테로시클릭 기의 단일 고리에 존재한다. 헤테로시클릭 기는 추가의 카르보시클릭, 헤테로시클릭 또는 아릴 고리에 융합될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있고, 헤테로시클릭 기는 알킬 기에 대해 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 추가로, 헤테로시클릭은 융합된 고리를 함유할 수 있지만, 융합된 고리계의 일부로서 헤테로아릴 기를 함유하는 융합계는 배제한다. 헤테로시클릭 기의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 디히드로인돌 (인돌린), 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 다른 모이어티와 같이, 헤테로시클로알킬 모이어티는 비치환되거나, 또는 당업계에 공지된 다양한 치환기, 예를 들어 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서 R은 저급알킬 또는 저급알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로 치환될 수 있다. 치환된 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함하며, 여기서 각각의 모이어티는 임의의 이용가능한 원자가로 모 분자에 부착될 수 있고, 이들 하위구조 중 일부에서, 바람직한 부착 지점은 결합을 가로지르는 파상선을 갖는 결합에 의해 표시되어 있다:

또한, 헤테로시클릭에는 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 옥세탄, 옥세판, 옥시란, 테트라히드로티오푸란, 티에판, 티이란, 및 이들 각각의 임의로 치환된 버전이 포함된다.

용어 "시클로알킬옥시" 및 "헤테로시클로알킬옥시"는 각각 -O-시클로알킬 및 -O-헤테로시클로알킬 기를 지칭한다 (예를 들어, 시클로프로폭시, 2-피페리디닐옥시 등).

본원에 사용된 용어 '아실'은 그의 통상의 의미를 취하며, 화학식 -C(=O)R (여기서, R은 알킬 기 또는 적합한 크기 및 조성의 다른 기를 나타냄)의 기를 지칭한다. 예를 들어, C₁ _-6 아실은 R = C₁-C₅ 알킬을 포함할 것이며, 여기서 알킬은 전형적인 알킬 기에 대한 것과 같이 치환될 수 있다.

용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 방향족 탄화수소 기를 의미하며, 이는 단일 고리 또는 함께 융합된 다중 고리 (예를 들어, 1 내지 3개의 고리)일 수 있다. 아릴은 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서 고리 중 1개 이상은 임의로 시클로알킬이지만, 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 포함하지 않고; 1개 이상의 헤테로방향족 고리를 함유하는 융합계는 헤테로아릴 기로서 기재되고, 헤테로시클릭 고리에 융합된 페닐 고리는 헤테로시클릭 기로서 본원에 기재된다. 아릴 기는 페닐 고리가 시클로알킬 고리에 융합되어 있는 융합된 고리계를 포함할 것이다. 아릴 기의 예는 페닐, 1-나프틸, 테트라히드로-나프탈렌, 디히드로-1H-인덴, 2-나프틸, 테트라히드로나프틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리를 포함하는 기를 지칭하고, 여기서 고리 중 1개 이상은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이고 (즉, 이는 1개 이상의 헤테로방향족 고리를 함유함), 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴 기는 환상 탄소 또는 환상 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있고, 이는 헤테로아릴 모이어티가 비시클릭 또는 트리시클릭인 경우에, 헤테로아릴 모이어티의 임의의 고리를 통해 부착될 수 있다. 헤테로아릴은 융합된 고리를 함유할 수 있고, 여기서 고리 중 1개 이상은 임의로 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 또는 아릴이고, 단 고리 중 1개 이상은 헤테로방향족 고리이다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이다. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계에 대한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.

아릴 및/또는 헤테로아릴 기는 통상적으로 고리 당 4개 이하 (0-4개)의 치환기를 함유하고, 때때로 0-3개 또는 0-2개의 치환기를 함유한다. 용어 "아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시"는 각각 산소 링커 (-O-)를 통해 분자의 나머지에 부착되어 있는 아릴 및 헤테로아릴 기를 지칭한다.

용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬-연결된 아릴 기를 지칭하고, 여기서 알킬 부분은 모 구조에 부착되어 있고, 아릴은 아릴알킬 모이어티의 알킬 부분에 부착되어 있다. 예는 벤질, 페네틸 등이다. "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 알킬 잔기를 통해 모 구조에 부착되어 있는 헤테로아릴 모이어티를 지칭한다. 예는 푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다. 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 또한, 알킬 기의 1개 이상의 탄소 원자가 알킬 기에 존재하고, 여기서 알킬 기의 또 다른 탄소가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 치환기를 포함한다 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜메톡시, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등).

그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 퍼할로알킬을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C₁-C₄)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나 이에 제한되지는 않도록 의도된다. 접두어 "퍼할로"는 모든 이용가능한 원자가가 할로 기에 의해 대체된 각각의 기를 지칭한다. 예를 들어, "퍼할로알킬"은 -CCl₃, -CF₃, -CCl₂CF₃ 등을 포함한다. 용어 "퍼플루오로알킬" 및 "퍼클로로알킬"은 모든 이용가능한 원자가가 각각 플루오로 및 클로로 기에 의해 대체된 퍼할로알킬의 하위세트이다. 퍼플루오로알킬의 비제한적 예는 -CF₃ 및 -CF₂CF₃을 포함한다. 퍼클로로알킬의 비제한적 예는 -CCl₃ 및 -CCl₂CCl₃을 포함한다.

"아미노"는 본원에서 기 -NH₂ 또는 -NRR' (여기서, R 및 R'는 각각 수소 또는 알킬 (예를 들어, 저급 알킬)로부터 독립적으로 선택됨)를 지칭한다. 용어 "아릴아미노"는 본원에서 기 -NRR' (여기서, R은 아릴이고, R'는 수소, 알킬 또는 아릴임)를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노"는 본원에서 기 -NRR' (여기서, R은 아르알킬이고, R'는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬임)를 지칭한다. "치환된 아미노"는 R 및 R' 중 적어도 1개가 H가 아닌 아미노, 즉, 그것 상에 1개 이상의 치환기를 갖는 아미노를 지칭한다. 용어 알킬아미노는 -알킬-NRR' (여기서, R 및 R'는 각각 수소 또는 알킬 (예를 들어, 저급 알킬)로부터 독립적으로 선택됨)를 지칭한다.

용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NH₂를 지칭하며, 즉, 이는 카르보닐 탄소 원자를 통해 기본 구조에 부착된다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR' (여기서, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)를 지칭한다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR' (여기서, R은 아릴이고, R'는 수소, 알킬 또는 아릴임)를 지칭한다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 기 -C(O)-NRR' (여기서, R은 아르알킬이고, R'는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬임)를 지칭한다.

"아미노술포닐"은 본원에서 기 -S(O)₂-NH₂를 지칭한다. "치환된 아미노술포닐"은 본원에서 기 -S(O)₂-NRR' (여기서, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노술포닐아릴"은 본원에서 기 -아릴-S(O)₂-NH-아르알킬을 지칭한다.

"카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 지칭한다.

용어 "술포닐"은 본원에서 기 -SO₂-를 지칭한다. "알킬술포닐"은 구조 -SO₂R (여기서, R은 알킬임)의 치환된 술포닐을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용된 알킬술포닐 기는 전형적으로 R에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급알킬술포닐 기이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 사용된 예시적인 알킬술포닐 기는, 예를 들어 메틸술포닐 (즉, 여기서 R은 메틸임), 에틸술포닐 (즉, 여기서 R은 에틸임), 프로필술포닐 (즉, 여기서 R은 프로필임) 등을 포함한다. 용어 "아릴술포닐"은 본원에서 기 -SO₂-아릴을 지칭한다. 용어 "아르알킬술포닐"은 본원에서 기 -SO₂-아르알킬을 지칭한다. 용어 "술폰아미도"는 본원에서 -SO₂NH₂ 또는 -SO₂NRR' (치환된 경우)를 지칭한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 각각의 라디칼/모이어티 (예를 들어, "알킬", "시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "알콕시" 등)는 치환된 형태 및 비치환된 형태를 둘 다 포함하도록 의도된다.

본원에 사용된 "임의로 치환된"은 기재된 특정한 기 또는 기들이 비-수소 치환기를 전혀 갖지 않을 수 있거나 (즉, 이는 비치환될 수 있음), 또는 기 또는 기들이 1개 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기의 총 수는, 기재된 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 수와 동일하다. 전형적으로, 임의로 치환된 기는 3개 이하 (0-3개)의 치환기를 함유할 것이다. 임의적인 치환기가 이중 결합, 예컨대 카르보닐 산소 (=O)를 통해 부착되어 있는 경우에, 상기 기는 치환된 기 상에서 2개의 이용가능한 원자가를 취하여, 포함될 수 있는 치환기의 총 수가 이용가능한 원자가의 수에 따라 감소된다. 적합한 치환기는, 예를 들어 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알콕시알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴, 알킬아미노, 알킬술포닐, 아르알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 카르보닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등을 포함한다.

중수소가 천연 존재비를 5배 이상 초과하는 수준으로 화합물에 도입되는 경우에, 이는 또한 본원의 화합물을 기재하는 목적상 치환기로 간주될 수 있다. 중수소가 실질적으로 분자의 형상을 변화시키지 않는 수소의 동위원소이기 때문에, 중수소가 치환기의 수에 대한 전형적 수치 제한으로부터 제외되는 것에 주목한다: 중수소 (D)는 다른 치환기 뿐만 아니라 수소 (H) 대신에 포함될 수 있고, 다른 치환기에 적용되는 수치 제한에서 계수되지 않아야 한다.

치환기는 그 자체가 상응하는 유형의 구조에 대해 본원에 기재된 동일한 기에 의해 치환될 수 있다. 치환된 기 상에 치환된 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알키닐, 저급알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO₃H, -SO₂R, COOR, N-메틸피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 4-클로로피리미디닐, 피리디닐, 테트라히드로피라닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 (여기서, R은 전형적으로 수소 또는 저급알킬임)일 수 있다.

치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환기는 쇄 내에 존재하거나 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에 존재할 수 있다 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등). 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자 (N, O 또는 S)의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.

용어 "시클로알킬"은 본원에서 고리 탄소 원자를 통해 연결된 카르보시클릭 비-방향족 기를 기재하는데 사용될 수 있고, "시클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 연결된 카르보시클릭 비-방향족 기를 기재하는데 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로시클릴"은 고리원으로서 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 C 또는 N일 수 있는 고리 원자를 통해 분자에 연결된 비-방향족 시클릭 기를 기재하는데 사용될 수 있고; "헤테로시클릴알킬"은 링커를 통해 또 다른 분자에 연결된 이러한 기를 기재하는데 사용될 수 있다. 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 기에 적합한 크기 및 치환기는 알킬 기에 대해 상기 기재된 것과 동일하다. 본원에 사용된 이들 용어는 또한 고리가 방향족이 아닌 한, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 고리를 포함한다.

본원에 사용된 "이성질체"는, 달리 나타내지 않는 한, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 뿐만 아니라 모든 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 비롯한, 본원에서 화학식으로 지칭된 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본 발명은 개시된 임의의 키랄 화합물의 모든 거울상이성질체를, 실질적으로 순수한 좌선성 또는 우선성 형태로, 또는 라세미 혼합물로, 또는 임의의 비율의 거울상이성질체로 포함한다. (R)-거울상이성질체로서 개시된 화합물의 경우에, 본 발명은 또한 (S)-거울상이성질체를 포함하며; (S)-거울상이성질체로서 개시된 화합물의 경우에, 본 발명은 또한 (R)-거울상이성질체를 포함한다. 본 발명은 상기 화학식으로 지칭된 화합물의 임의의 부분입체이성질체를 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 및 모든 비율의 혼합물의 형태로 포함한다.

입체화학이 화학 구조 또는 화학 명칭에 명백히 지시되지 않는 한, 화학 구조 또는 화학 명칭은 도시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 이형태체, 회전이성질체 및 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 키랄 탄소 원자를 함유하는 화합물은 (R) 거울상이성질체 및 (S) 거울상이성질체 둘 다, 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 거울상이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 의도되며; 2개의 키랄 탄소를 함유하는 화합물은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 ((R,R), (S,S), (R,S) 및 (R,S) 이성질체 포함)를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 개시된 화학식의 화합물의 모든 용도에서, 본 발명은 또한 기재된 화합물의 임의의 또는 모든 입체화학적, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 형태이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 수화물, 다형성, 결정질 형태, 비-결정질 형태, 염, 제약상 허용되는 염, 대사물 및 전구약물 변형물의 용도를 포함한다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.

추가로, 어구 "그의 임의의 조합"은 임의의 수의 열거된 관능기 및 분자가 조합되어 보다 큰 분자 골격을 생성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C₁ _-6 (즉, -CH₃ 및 -CH₂CH₂CH₂-)이 조합되어 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 골격을 생성하는 경우에, 각각의 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 수소가 제거 또는 추가될 수 있음을 이해하여야 한다.

본원의 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 임의의 주어진 위치에 치환기를 수용시키기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다. 추가로, 가변기 (즉, "R 기")의 정의, 뿐만 아니라 본 발명의 화학식 (예를 들어, 화학식 I 또는 II)의 결합 위치는 당업계에 공지된 화학 결합의 법칙과 일치할 것으로 이해하여야 한다. 또한, 상기 기재된 본 발명의 화합물 모두는 각각의 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 인접한 원자 및/또는 수소 사이의 결합을 추가로 포함할 것으로 이해하여야 한다. 즉, 하기 유형의 원자 각각에 대해 하기 총 결합 수를 제공하도록 결합 및/또는 수소 원자가 부가된다: 탄소: 4개의 결합, 질소: 3개의 결합, 산소: 2개의 결합; 및 황: 2-6개의 결합. 바람직하게는, 화합물은 어떠한 산소-산소 결합도 포함하지 않는다.

또한, 본 발명의 화합물 중 일부의 치환기가 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 특정한 치환기의 구조 이성질체는 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

A₁은 N 또는 CR₆이고;

A₃은 N 또는 CR₈이고;

L은 결합, 및 C₁ _- ₄알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 헤테로시클로알킬 및 C₂ _-4 알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁은 -X-R₁₆이고;

X는 결합 또는 C₁ _-4 알킬이고;

R₁₆은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C₃ _-10 헤테로시클로알킬, C₃ _-8-부분 불포화 시클로알킬, C₆ _-10 아릴, C₆ _-10 아릴- 또는 C₅ _-6-헤테로아릴-융합된 C₅ _-7 헤테로시클로알킬 및 C₅ _-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R₁₆은 할로겐, 옥소 (=O), C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-6분지형 할로알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, C₁ _- ₂알킬-헤테로시클로알킬, C₁ _- ₂알킬-헤테로아릴, -R₂₂-OR₁₂, -S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -C(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)R₁₉, -O-C₁ _-3 알킬, -OC_1-3 할로알킬, -OC(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -NR₁₇R₁₈, -R₂₂-NR₁₇R₁₈, -NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄ 및 -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고,

여기서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _-6분지형 알킬은 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고;

R₁₇ 및 R₁₈은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₁ _-4-알킬-C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8 헤테로시클로알킬, C₁ _-4-알킬-C₃ _-8 헤테로시클로알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₂₃R₂₄, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄, C_6-10 아릴, C₅ _-10 헤테로아릴, -C₁ _- ₂알킬-C₃ _-8-시클로알킬, -C₁ _-2 알킬-아릴, -C₁ _-2 알킬-헤테로시클로알킬 및 -C₁ _-2 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₁ _-4 알킬-, C₃ _-8 헤테로시클로알킬 및 C₃ _-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고,

각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 3개 이하의 R₂₁, 할로 또는 C₁ _-6 알콕시로 임의로 치환되고;

다르게는, R₁₇ 및 R₁₈은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 1개 이하의 추가의 N, O 또는 S를 함유하는 4 내지 6, 7 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 5-6-원 임의로-치환된 아릴 또는 헤테로아릴과 임의로 융합될 수 있고,

여기서 상기 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴 고리의 탄소 원자는 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 고리의 질소 원자는 R₂₁로 임의로 치환되고;

R₁₉는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₂₀은 할로, 히드록시, 아미노, CN, CONR₁₃R₁₄, 옥소 (=O), C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

동일한 또는 인접한 연결 원자 상의 2개의 R₂₀은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며 할로, 옥소, Me, OMe, CN, 히드록시, 아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 3-8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R₂₁은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂ 및 -S(O)₂R₁₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂₂는 C₁ _-6 알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6 분지형 알킬, C₃ _-6분지형 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂₃ 및 R₂₄는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6 분지형 알킬, C₃ _-6 분지형 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 분지형 알킬, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, C₆ _-10 아릴 및 C₅ _-10 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 분지형 알킬 및 C₄ _-8 헤테로시클로알킬 기는 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, C₁ _-6 알콕시 및 R₂₁로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;

R_4a, R_4b, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아미노, NR₁₀R₁₁, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 테트라졸릴, 모르폴리노, C₁ _-4 할로알킬, 임의로 치환된 C₂ _-4 알케닐, 임의로 치환된 C₂ _-4 알키닐, C₁ _-4 알콕시, NR₁₀R₁₁, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂, S(O)_0-2NR₁₃R₁₄ 및 임의로 치환된 C₃ _-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉는 수소, C₁ _-4 알킬, 알콕시, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₅, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂, S(O)_0-2NR₁₃R₁₄, 임의로 치환된 C₃ _-4 시클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 알콕시, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂ 및 S(O)_0-2NR₁₃R₁₄로 이루어진 군으로부터 선택되고;

다르게는, R₁₀ 및 R₁₁은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R₁₂ 및 R₁₅는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, (CH₂)_0-3-시클로알킬, (CH₂)_0-3-헤테로시클로알킬, (CH₂)_0-3-아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다르게는, R₁₃ 및 R₁₄는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물은

A₁이 N 또는 CR₆이고;

A₃이 N 또는 CR₈이고;

A₄가 결합, SO₂, CO-NR₉, NR₉, -SO₂-NR₉- 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L이 결합, 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 헤테로시클로알킬 및 C₂ _-4 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁이 -X-R₁₆이고;

X가 결합 또는 C₁ _-4 알킬이고;

R₁₆이 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C₃ _-8-부분 불포화 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R₁₆이 할로겐, 옥소 (=O), C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-6분지형 할로알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, C₁ _- ₂알킬-헤테로시클로알킬, C₁ _- ₂알킬-헤테로아릴, -R₂₂-OR₁₂, -S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -C(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)R₁₉, -O-C₁ _-3 알킬, -OC_1-3 할로알킬, -OC(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -NR₁₇R₁₈, -R₂₂-NR₁₇R₁₈, -NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄ 및 -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고,

여기서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _-6분지형 알킬이 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고;

R₁₇ 및 R₁₈이 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₂₃R₂₄, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C₁ _- ₂알킬-시클로알킬, -C₁ _-2 알킬-아릴, -C₁ _-2 알킬-헤테로시클로알킬 및 -C₁ _-2 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, 헤테로시클로알킬 및 C₃ _-6 시클로알킬 기가 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고,

각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기가 3개 이하의 R₂₁, 할로 또는 C₁ _-6 알콕시로 임의로 치환되고;

다르게는, R₁₇ 및 R₁₈이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 1개 이하의 추가의 N, O 또는 S를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,

여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자가 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 고리의 추가의 질소 원자가 R₂₁로 임의로 치환되고;

R₁₉가 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₂₀이 할로, 히드록시, 아미노, CN, CONR₁₃R₁₄, 옥소 (=O), C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂₁이 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂ 및 -S(O)₂R₁₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂₂가 C₁ _-6 알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6 분지형 알킬, C₃ _-6분지형 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂₃ 및 R₂₄가 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6 분지형 알킬, C₃ _-6 분지형 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂가 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 분지형 알킬, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C_3-8 분지형 알킬 및 C₄ _-8 헤테로시클로알킬 기가 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기가 할로, C₁ _-6 알콕시 및 R₂₁로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;

R_4a, R_4b, R₅ 및 R₆이 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아미노, NR₁₀R₁₁, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₃ 및 R₈이 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 테트라졸릴, 모르폴리노, C₁ _-4 할로알킬, 임의로 치환된 C₂ _-4 알케닐, 임의로 치환된 C₂ _-4 알키닐, C₁ _-4 알콕시, NR₁₀R₁₁, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂, S(O)_0-2NR₁₃R₁₄ 및 임의로 치환된 C₃ _-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₉가 수소, C₁ _-4 알킬, 알콕시, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₅, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂, S(O)_0-2NR₁₃R₁₄, 임의로 치환된 C₃ _-4 시클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₀ 및 R₁₁이 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 알콕시, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂ 및 S(O)_0-2NR₁₃R₁₄로 이루어진 군으로부터 선택되고;

다르게는, R₁₀ 및 R₁₁이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

R₁₂ 및 R₁₅가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, (CH₂)_0-3-시클로알킬, (CH₂)_0-3-헤테로시클로알킬, (CH₂)_0-3-아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₃ 및 R₁₄가 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다르게는, R₁₃ 및 R₁₄가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는 것인

화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 중수소화 버전이다.

이들 화합물의 특정 실시양태에서, A₁은 CR₆이고; A₃은 CR₈이다.

대안적 실시양태에서, A₁은 N이고; A₃은 CR₈이다.

대안적 실시양태에서, A₁은 CR₆이고; A₃은 N이다.

상기 화합물의 일부 실시양태에서, R₈은 할로겐, 수소, CN, CF₃, O-C₁ _-3-알킬 및 C₁ _-3-알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R₈은 수소, Cl, F 및 메틸로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R₈은 Cl 또는 F이고, 가장 바람직하게는 이는 Cl이다.

상기 화합물의 일부 실시양태에서, R₆은 할로겐, 수소, CN, CF₃, O-C₁ _-3-알킬 및 C₁ _-3-알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R₆은 수소, Cl, F 및 메틸로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R₆은 H이다.

화학식 I의 이들 화합물에서, X는 결합 또는 C₁ _-4 알킬 링커, 예컨대 -CH₂-일 수 있다. 일부 실시양태에서, 특히 R₁₆이 시클릭 기, 예컨대 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C₃ _-8-부분 불포화 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에, X는 결합이다.

R₁₆은 상기 기재된 임의의 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C₁ _-2 알킬, C₃ _-6 시클로알킬 또는 C₄ _-8 헤테로시클릴이다. 구체적 실시양태에서, 이는 1개의 헤테로원자를 함유하는 C₅ 또는 C₆ 시클로알킬 또는 C₅ _-6 헤테로시클로알킬이다. 이들 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기는 치환될 수 있고; 바람직하게는, 이들은 1개 이상의 치환기를 갖는다. 전형적으로, R₁₆은 할로겐, C₁ _- ₃알킬, C₃ _-6분지형 알킬, OH, C₁ _- ₂알콕시, -R₂₂-OR₁₂, S(O)_1-2R₁₂, -C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -C(O)NR₁₃R₁₄, -NR₁₅S(O)₂R₁₂, -NR₁₇R₁₈, -R₂₂-NR₁₇R₁₈, -NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉ 및 -NR₁₅C(O)OCH₂Ph로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기, 바람직하게는 1-3개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R₁₆은 아미노, 히드록시, 옥소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 아미노알킬, C₁ _-4 히드록시알킬아민 또는 -NR₁₇R₁₈, 예를 들어 -NH-(CH₂)_2-4-OMe로 치환된다.

R₅ 및 R_4b는 상기 기재된 바와 같을 수 있고; 다수 실시양태에서, 이들 각각은 H이다. R₆은 또한 존재하는 경우에 종종 H이다. R_4a는 다양한 기일 수 있고; 일부 실시양태에서, 이는 H, F, Cl 또는 Me이다.

R₈은 존재하는 경우에 상기 기재된 바와 같을 수 있고; 유리하게는 이는 H 이외의 기, 특히 F, Cl, Me 또는 CF₃이다.

R₃은 본 발명의 화합물에서 H, Cl, F, Me, OMe, CN, COOR, OH, CF₃ 또는 테트라졸일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 H, Cl 또는 F이다. 바람직한 실시양태에서, R₃은 H이다.

A₄는 상기 기재된 임의의 기일 수 있고; 일부 실시양태에서, 이는 O, SO₂ 또는 NR₉이다. 특정 실시양태에서, A₄는 O이다. 바람직한 실시양태에서, A₄는 NH이다.

L은 결합 또는 상기 기재된 바와 같은 다양한 연결기일 수 있다. 일부 실시양태에서, L은 2가 알킬 기, 예컨대 -(CH₂)_1-4-이다. 바람직한 실시양태에서, L은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이다.

R₂는 상기 기재된 임의의 기일 수 있고; 일부 실시양태에서, 이는 6-원 고리, 예컨대 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 페닐이고, 임의로 치환된다. 예시적인 6-원 고리는 시클로헥실, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐 및 페닐을 포함한다. 적합한 치환기는 1개 이상의 할로, C₁ _-4 알킬, 히드록시, C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아미노, CN, CONH₂, CONHMe, CONMe₂ 등을 포함하고; 비-방향족 고리의 경우에, 적합한 치환기는 추가로 옥소를 포함한다. 상기 R₂ 고리에 대한 일부 바람직한 선택은 페닐, 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐, 예를 들어 4-테트라히드로피라닐을 포함한다. 페닐 기는 전형적으로 치환되고, 반면에 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 이들 시클릭 R₂ 기는 비치환될 수 있거나, 또는 이들은 전형적으로 할로, OH, COOMe, CN, CONH₂, 에틸, 비닐, 에티닐, CONHMe, CONMe₂, Me, OMe 및 CF₃으로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환될 수 있다.

일부 실시양태에서, R₂에 대해 6-원 고리, 예를 들어 페닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 및 피리디닐이 바람직하다. -A₄-L-이 화학식 -NH-(CH₂)-의 기인 경우에, R₂의 바람직한 실시양태는 페닐, 피리디닐, 피페리디닐 및 테트라히드로피라닐 (이들 각각은 할로, Me, OMe, OH, CN 및 CONH₂로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환될 수 있음); 특히 2개 이하의 할로 치환기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환된 페닐 또는 4-피리디닐; 및 피페리딘-4-일 또는 테트라히드로피란-4-일 (이들 각각은 비치환되거나, 또는 Me, OMe, OH, CN 또는 CONH₂로 빈번하게 위치 4에서 치환됨)을 포함한다.

일부 실시양태에서, R₂는 비치환될 수 있는 시클로프로필 고리이거나, 또는 이는 전형적으로 할로, OH, COOMe, CN, CONH₂, CONHMe, CONMe₂, Me, OMe, 에티닐, 비닐 및 CF₃으로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로프로필 고리는 비치환되거나, 또는 이는 C1에서 Me, OMe, F, OH, CN 또는 CONH₂로 치환된다.

구체적 실시양태에서, -L-R₂는

이고,

여기서 R^a 및 R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 H, F, Cl, -OCHF₂, -C(O)-Me, -OH, CF₃, Me, -OMe, -CN, -C≡CH, 비닐, -에틸, COOMe, COOH, NH₂, NMe₂, -CONH₂ 또는 -NH-C(O)-Me를 나타낸다. 바람직하게는, R^a 및 R^b는 H, F, Cl, OMe, CF₃ 및 Me로부터 선택된다. 바람직하게는, R^c는 H, F, CN, Me 또는 OMe이다.

일부 실시양태에서, -L-R₂는 하기 화학식:

의 기이고,

여기서 R^c는 CN, Me, H, OMe 또는 CF₃이다.

상기 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물의 일부 실시양태에서, R₁은 -X-R₁₆이고, 여기서 X는 결합 또는 C₁ _-2 알킬이고;

R₁₆은 C₁ _-2-알킬, C₄ _- ₆시클로알킬, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, 페닐 및 C₅ _-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R₁₆은 할로겐, C₁ _- ₃알킬, C₃ _-6분지형 알킬, OH, C₁ _- ₂알콕시, -R₂₂-OR₁₂, S(O)_1-2R₁₂, -C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -C(O)NR₁₃R₁₄, -NR₁₅S(O)₂R₁₂, -NR₁₇R₁₈, -R₂₂-NR₁₇R₁₈, -NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉ 및 -NR₁₅C(O)OCH₂Ph로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환된다.

상기 실시양태 중 어느 한 실시양태의 화합물의 일부 실시양태에서,

R₁₆은 C₁ _-2-알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 피롤리딘, 시클로헥세닐 및 테트라히드로-2H-피란으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 R₁₆은 아미노, 히드록실, -NHCH₂-페닐, -CH₂-아미노, -COO-t-부틸, 메톡시, -NH-SO₂-에틸, -CH₂-NHSO₂-에틸, -SO₂-에틸, t-부틸, 메틸, -CH₂-COOH, -CO-NHCH₃, -CON(CH₃)₂, -NHC(CH₃)-CH₂-SO₂-CH₃, -NH-COO-CH₂-페닐, 히드록시-메틸, -CH₂-NH-CH₃, CH₂-NH-에틸, -NH-CH₂-CH₂-메톡시, -CH₂-NH-CO-CH₃, -NH-CH₂-CH₂OH, -NH-CO-CH₂-N(CH₃)₂, -NH-CO-메틸피롤리딘, -NH-CH₂-C(CH₃)-디옥솔란, -NH-CO-피리딜, NH-에틸, 피롤리딘, -CH₂-NH-CO-피리딜, -NH-테트라히드로피란, -COCH₂-N(CH₃)₂, -NH-CH₂-C(CH₃)-디메틸디옥솔란, 테트라히드로피란, -CO-메틸피롤리딘, -CH₂-메틸피페리딘, -NH-CO-CH₃, -NH-SO₂-CH₃, -NH-CH(CH₂-OCH₃)₂, -NH-CH₂-테트라히드로푸란, -NH-CH₂-옥세탄, -NH-CH₂-테트라히드로피란, -NH-CH₂-디옥산, -N(CH₃)-CH₂CH₂-OCH₃, -CH(OH)-CH₂-아미노, -NH-CH₂CH₂-OCF₃, -NHCH₂-OCH₃, -NH-CH₂-CH(CF₃)-OCH₃, -NH-CH(CH₃)-CH₂-OH, F, -NH-옥세탄, -CH₂-CH₂-OCH₃, -CH₂-OCH₃, -CH₂-테트라히드로피란, -CH₂-메틸피페라진, -NH-CH₂-CH(OH)-CF₃, 피페리딘, -CH₂-피롤리딘, -NH-CH(CH₃)CH₂OCH₃, -NH-테트라히드로푸란, -(CH₂)₃-NH₂, 히드록시에틸, 프로필, -CH₂-피리딜, -CH₂-피페리딘, 모르폴린, -NH-클로로피리미딘, -NH-CH₂CH₂-SO₂-메틸, -(CH₃)₃-N(CH₃)₂, 피페라진,

,

및 -CH₂-모르폴린으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R₁은 치환된 시클로헥실이다. 일부 이러한 실시양태에서, R₁은 -NR₁₇R₁₈로 치환된 시클로헥실이고,

여기서 R₁₇ 및 R₁₈은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₂₃R₂₄, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는 R₁₇ 및 R₁₈은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 O, N 또는 S를 함유할 수 있는 4 내지 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리의 탄소 원자는 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 고리의 질소 원자는 R₂₁로 임의로 치환된다.

일부 바람직한 실시양태에서, R₁은

이고,

여기서 R₁₇은 H이다. 적합하게는, -NR₁₇R₁₈은 하기 화학식:

의 기이고,

여기서 R'는 H, Me 또는 Et이다.

상기 화합물의 일부 실시양태에서, R₃은 H, 메틸, 시아노, 클로로, CONH₂, 아미노, 테트라졸릴, 시클로프로필, 에틸 및 플루오로로부터 선택되고;

R_4a 및 R_4b는 독립적으로 할로겐, 메틸, 수소 및 할로-메틸로부터 선택되고;

A₁이 CR₆인 경우에 R₆은 H이고;

A₃이 CR₈인 경우에 R₈은 Cl이고;

R₁₆은 C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬이고, R₁₆은 히드록실, C₁ _-6 알킬, -NR₁₇R₁₈ 및 -R₂₂-NR₁₇R₁₈로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;

여기서 R₁₇ 및 R₁₈은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

다르게는, R₁₇ 및 R₁₈은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리 탄소 원자는 R₂₀으로 임의로 치환되고, 추가의 질소 원자는 R₂₁로 임의로 치환되고;

R₁₉는 임의로 치환된 C₁ _-3-알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₂₀은 기 C₁ _- ₃알킬을 나타내고;

R₂₂는 C₁ _- ₄알킬 및 C₃ _-6 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 기재된 화합물의 다른 실시양태에서, A₄는 NR₉, O 및 결합으로부터 선택되고; L은 결합, C₁ _-4-알킬 및 시클로프로필로부터 선택되고;

R₂는 C₃ _-7 시클로알킬, C₅ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C₃ _-7 시클로알킬 및 C₅ _-7 헤테로시클로알킬은 할로겐, 메톡시, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리할로 알킬, C₁ _-3-알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 옥소, CONH₂, CONHMe, CONMe₂, 메톡시, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리할로 C₁ _-6-알킬 및 C₁ _-3-알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;

R₉는 메틸, 수소 또는 에틸을 나타낸다.

상기 기재된 화합물의 또 다른 실시양태에서, X는 결합이고;

R₁₆은 시클로헥실, 및 C₂ _-5-알킬, CH(CH₂OH)₂, CH₂-CH(OH)-CH₂NH₂; CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NHCH₃, CH(CH₃)OH, CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NH₂, 시클로펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 및 C₂ _-5-알킬 기는 아미노, 메틸-아미노, 히드록시, 아미노-에틸, 디메틸-아미노, -NH-(CH₂)₂-O-에틸, -NH-SO₂-메틸, -CH₂-NH-SO₂-메틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -NH-CH₂-CF₃, -NH-(CH₂)₂-O-메틸, -N(CH₃)-(CH₂)_1-2-메톡시, -NH-CH₂-CH(CH₃)-OH, NH-CH₂-테트라히드로푸라닐, -NH-(CH₂)₂-OH, -NH-CH₂-CONH₂, -NH(CH₂)₂-CF₃, 메틸피롤리딘-3-올, NH-(CH₂)₂-피롤리디닐, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-디옥산, -NH-옥세탄, -NH-테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, -NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃, -NH-(CH₂)₂-CONH₂ 및 -N(CH₂CH₂OCH₃)₂로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;

R₂는 피리딜, 페닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1,4-디옥산, 모르폴리닐, 알킬 치환된 디옥산, 테트라히드로푸라닐, 디옥세판, 피페리디닐 및

로부터 선택되고,

여기서 각각의 R₂는 수소, Cl, Br, F, 메톡시, 히드록시-메틸, 수소, -CONR'₂, -SO₂R', -SR', -C(O)-R', -COOR', -NR'₂, 시아노, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리플루오로-메틸, 히드록실 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고; 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고, 여기서 N 상의 2개의 R'는 임의로 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5-7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

A₄는 NH이고;

L은 결합, C₁ _- ₂알킬 또는 C₃ _-4 시클로알킬이고;

R₃은 H, CONH₂, 히드록시에틸, 클로로, 테트라졸릴, 히드록시, 모르폴리노, 시아노, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;

R_4a 및 R_4b는 독립적으로 H, Cl 및 플루오로로부터 선택되고;

R₅는 H를 나타내고;

R₆은 수소를 나타내고;

R₈은 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.

상기 기재된 화합물의 다른 실시양태에서,

X는 결합을 나타내고;

R₁₆은 시클로헥실, 및 C₂ _-5-알킬, -CH(CH₂OH)₂, -CH₂-CH(OH)-CH₂NH₂; -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NHCH₃, -CH(CH₃)OH, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NH₂, 시클로펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 및 C₂ _-5-알킬 기는 아미노, 메틸-아미노, 히드록시, 아미노-에틸, 디메틸-아미노, -NH-(CH₂)₂-O-에틸, -NH-SO₂-메틸, -CH₂-NH-SO₂-메틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -NH-CH₂-CF₃, -NH-(CH₂)₂-O-메틸, -N(CH₃)-(CH₂)_1-2-메톡시, -NH-CH₂-CH(CH₃)-OH, -NH-CH₂-테트라히드로푸라닐, -NH-(CH₂)₂-OH, -NH-CH₂-CONH₂, -NH(CH₂)₂-CF₃, 메틸피롤리딘-3-올, -NH-(CH₂)₂-피롤리디닐, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-디옥산, -NH-옥세탄, -NH-테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, -NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃, -NH-(CH₂)₂-CONH₂ 및 -N(CH₂CH₂OCH₃)₂로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;

-L-R₂는 -CH₂-플루오로페닐, -CH₂-디플루오로페닐, -CH₂-클로로페닐, -CH₂-피리딜, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-피페리디닐, -CH₂-시아노-페닐,

,

-CH₂-테트라히드로피란, 벤질, -CH₂-톨루일 및 -CH₂-메톡시-페닐로부터 선택되고;

A₄는 NH이고;

R_4a 및 R_4b는 독립적으로 H, Cl 및 플루오로로부터 선택되고;

R₅는 H를 나타내고;

R₆은 수소를 나타내고;

R₈은 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 본원의 표 1 또는 표 1B에 도시된 것들로부터 선택된 화합물을 제공한다. 표 1에서의 화합물에 대해, 단어 '키랄'이 구조과 함께 나타나는 경우에, 구조는 절대 입체화학을 보여준다. 단어 '키랄'이 존재하지 않는 경우에, 화합물은 라세미이고 (또는 예를 들어 대칭 평면으로 인해 광학적으로 활성이 아님), 입체화학의 표시는 절대 입체화학보다는 오히려 상대 입체화학을 명확히 하는데 이용된다.

화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

X는 결합, -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이고,

R₁₆은 C₃-C₆ 시클로알킬 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 C₁ _-6 할로알킬, 할로, 아미노, 옥소, -OR, -(CH₂)_2-4OR, -NR-(CH₂)_2-4-OR, -O-(CH₂)_2-4-OR 및 C₁ _-4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 C₁ _-4 알킬 또는 H이고;

L은 -CH₂- 또는 결합이고;

R₈은 F 또는 Cl이고;

R_4a는 H, F 또는 Cl이고;

R₃은 H, F, Cl, OH, CN 또는 4-모르폴리닐이고;

R₉는 H 또는 Me이고;

R₂는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 히드록시, 아미노, CONH₂, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C_2-4 알키닐 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된다.

화학식 II의 화합물에서, 일부 실시양태에서, R₈은 Cl이고; R_4a는 H이다.

상기 화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, R₃은 H이고, R₉는 H이다.

상기 화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CH₂-이고, R₂는 C₅ _-7 헤테로시클로알킬이고,

여기서 헤테로시클로알킬은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하며 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, CONH₂, C₁ _-4 알킬, C_1-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된다. 적합한 헤테로시클로알킬은 테트라히드로피란 및 피페리딘을 포함한다.

일부 바람직한 실시양태에서, -LR₂는 -CH₂-페닐이고, 여기서 페닐은 할로, 히드록시, 아미노, 메틸, CF₃ 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나,

또는 -LR₂는 하기 화학식의 기이고, 여기서 파상선은 화학식 II 구조의 나머지에 대한 L의 부착 지점을 이등분하고:

,

여기서, V는 O, NR, S 또는 SO₂이고, 여기서 R은 H 또는 C₁ _-4 알킬이고, W는 H, Me, F, CN, OH, OMe 및 CONH₂로부터 선택된다. 일부 이러한 실시양태에서, V는 O 또는 NH이고, W는 H 또는 CN이다.

화학식 II의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합이고, R₂는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬 및 C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된다. 일부 이러한 실시양태에서, R₂는 페닐이며 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된다.

화학식 II의 화합물의 다른 실시양태에서, L은 CH₂이고, R₂는 Me, OMe, F, OH, CN 또는 CONH₂로 임의로 치환된 시클로프로필이고; 특정 치환된 실시양태에서, 이들 치환기 중 1개는 시클로프로필 고리의 C-1에 존재한다.

일부 바람직한 실시양태에서, -L-R₂는 하기 화학식

의 기이고,

여기서 R^a 및 R^b 및 R^c는 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF₃, -OCHF₂, -C(O)-Me, -OH, Me, -OMe, -CN, -C≡CH, 비닐, -에틸, -CONH₂ 또는 -NH-C(O)-Me를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, -L-R₂는 하기 화학식:

의 기이고,

여기서 R^c는 CN, Me, H, OMe 또는 CF₃이다.

상기 화학식 II의 화합물의 일부 바람직한 실시양태에서, -X-R₁₆은 C5-6 시클로알킬, 또는 아민-함유 기, 예컨대 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같은 NR₁₇R₁₈로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어, -X-R₁₆은 하기 화학식:

의 기일 수 있고,

여기서 R'는 C₁ _-6 할로알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 옥소, C₁ _-4 아미노알킬, -(CH₂)_1-4OR, -NR-(CH₂)_2-4-OR 및 -O-(CH₂)_2-4-OR로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 C₁ _-4 알킬 또는 H이다. 바람직한 실시양태에서, R'는 하기 화학식:

의 기이고,

여기서 R"는 H, Me 또는 Et이다.

본원에 기재된 본 발명의 일부 구체적인 실시양태가 하기 열거되어 있다:

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

A₁은 N 또는 CR₆이고;

A₃은 N 또는 CR₈이고;

R₁은 -X-R₁₆이고;

X는 결합 또는 C₁ _-4 알킬이고;

R₁₆은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C₃ _-8-부분 불포화 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R₁₇ 및 R₁₈은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₂₃R₂₄, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C₁ _- ₂알킬-시클로알킬, -C₁ _-2 알킬-아릴, -C₁ _-2 알킬-헤테로시클로알킬 및 -C₁ _-2 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, 헤테로시클로알킬 및 C₃ _-6 시클로알킬 기는 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고,

다르게는, R₁₇ 및 R₁₈은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 1개 이하의 추가의 N, O 또는 S를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,

여기서 상기 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 고리의 추가의 질소 원자는 R₂₁로 임의로 치환되고;

R₂₀은 할로, 히드록시, 아미노, CN, CONR₁₃R₁₄, 옥소 (=O), C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 분지형 알킬, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C_3-8 분지형 알킬 및 C₄ _-8 헤테로시클로알킬 기는 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, C₁ _-6 알콕시 및 R₂₁로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;

2. 실시양태 1에 있어서,

A₁이 CR₆이고;

A₃이 CR₈인

화합물.

3. 실시양태 1에 있어서,

A₁이 N이고;

A₃이 CR₈인

화합물.

4. 실시양태 1에 있어서,

A₁이 CR₆이고;

A₃이 N인

화합물.

5. 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서,

R₈이 할로겐, 수소, CN, CF₃, O-C₁ _-3-알킬 및 C₁ _-3-알킬로부터 선택된 것인

화합물.

6. 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서,

R₈이 수소, Cl, F 및 메틸로부터 선택된 것인

화합물.

7. 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R₈이 Cl 또는 F인 화합물.

8. 실시양태 1-7 중 어느 한 실시양태에 있어서,

R₁이 -X-R₁₆이고, 여기서 X가 결합 또는 C₁ _-2 알킬이고;

R₁₆이 C₁ _-2-알킬, C₄ _- ₆시클로알킬, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, 페닐 및 C₅ _-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 R₁₆이 할로겐, C₁ _- ₃알킬, C₃ _-6분지형 알킬, OH, C₁ _- ₂알콕시, -R₂₂-OR₁₂, S(O)_1-2R₁₂, -C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -C(O)NR₁₃R₁₄, -NR₁₅S(O)₂R₁₂, -NR₁₇R₁₈, -R₂₂-NR₁₇R₁₈, -NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉ 및 -NR₁₅C(O)OCH₂Ph로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환된 것인

화합물.

9. 실시양태 1-3 및 5-8 중 어느 한 실시양태에 있어서,

R₁₆이 C₁ _-2-알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 피롤리딘, 시클로헥세닐 및 테트라히드로-2H-피란으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 R₁₆이 아미노, 히드록실, -NHCH₂-페닐, -CH₂-아미노, -COO-t-부틸, 메톡시, -NH-SO₂-에틸, -CH₂-NHSO₂-에틸, -SO₂-에틸, t-부틸, 메틸, -CH₂-COOH, -CO-NHCH₃, -CON(CH₃)₂, -NHC(CH₃)-CH₂-SO₂-CH₃, -NH-COO-CH₂-페닐, 히드록시-메틸, -CH₂-NH-CH₃, CH₂-NH-에틸, -NH-CH₂-CH₂-메톡시, -CH₂-NH-CO-CH₃, -NH-CH₂-CH₂OH, -NH-CO-CH₂-N(CH₃)₂, -NH-CO-메틸피롤리딘, -NH-CH₂-C(CH₃)-디옥솔란, -NH-CO-피리딜, NH-에틸, 피롤리딘, -CH₂-NH-CO-피리딜, -NH-테트라히드로피란, -COCH₂-N(CH₃)₂, -NH-CH₂-C(CH₃)-디메틸디옥솔란, 테트라히드로피란, -CO-메틸피롤리딘, -CH₂-메틸피페리딘, -NH-CO-CH₃, -NH-SO₂-CH₃, -NH-CH(CH₂-OCH₃)₂, -NH-CH₂-테트라히드로푸란, -NH-CH₂-옥세탄, -NH-CH₂-테트라히드로피란, -NH-CH₂-디옥산, -N(CH₃)-CH₂CH₂-OCH₃, -CH(OH)-CH₂-아미노, -NH-CH₂CH₂-OCF₃, -NHCH₂-OCH₃, -NH-CH₂-CH(CF₃)-OCH₃, -NH-CH(CH₃)-CH₂-OH, F, -NH-옥세탄, -CH₂-CH₂-OCH₃, -CH₂-OCH₃, -CH₂-테트라히드로피란, -CH₂-메틸피페라진, -NH-CH₂-CH(OH)-CF₃, 피페리딘, -CH₂-피롤리딘, -NH-CH(CH₃)CH₂OCH₃, -NH-테트라히드로푸란, -(CH₂)₃-NH₂, 히드록시에틸, 프로필, -CH₂-피리딜, -CH₂-피페리딘, 모르폴린, -NH-클로로피리미딘, -NH-CH₂CH₂-SO₂-메틸, -(CH₃)₃-N(CH₃)₂, 피페라진,

,

및 -CH₂-모르폴린으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 것인

화합물.

10. 실시양태 1-7 중 어느 한 실시양태에 있어서,

R₃이 H, 메틸, 시아노, 클로로, CONH₂, 아미노, 테트라졸릴, 시클로프로필, 에틸 및 플루오로로부터 선택되고;

R_4a 및 R_4b가 독립적으로 할로겐, 메틸, 수소 및 할로-메틸로부터 선택되고;

A₁이 CR₆인 경우에 R₆이 H이고;

A₃이 CR₈인 경우에 R₈이 Cl이고;

R₁₆이 C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬이고, R₁₆이 히드록실, C₁ _-6 알킬, -NR₁₇R₁₈ 및 -R₂₂-NR₁₇R₁₈로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;

여기서 R₁₇ 및 R₁₈이 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

다르게는, R₁₇ 및 R₁₈이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리 탄소 원자가 R₂₀으로 임의로 치환되고, 추가의 질소 원자가 R₂₁로 임의로 치환되고;

R₁₉가 임의로 치환된 C₁ _-3-알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R₂₀이 기 C₁ _- ₃알킬을 나타내고;

R₂₂가 C₁ _- ₄알킬 및 C₃ _-6 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인

화합물.

11. 실시양태 1-10 중 어느 한 실시양태에 있어서,

A₄가 NR₉, O 및 결합으로부터 선택되고;

L이 결합, C₁ _-4-알킬 및 시클로프로필로부터 선택되고;

R₂가 C₃ _-7 시클로알킬, C₅ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C₃ _-7 시클로알킬 및 C₅ _-7 헤테로시클로알킬이 할로겐, 메톡시, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리할로 알킬, C₁ _-3-알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 피리딜이 할로겐, 시아노, 옥소, CONH₂, CONHMe, CONMe₂, 메톡시, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리할로 C₁ _-6-알킬 및 C₁ _-3-알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;

R₉가 메틸, 수소 또는 에틸을 나타내는 것인

화합물.

12. 실시양태 1에 있어서,

X가 결합을 나타내고;

R₁₆이 시클로헥실, 및 C₂ _-5-알킬, CH(CH₂OH)₂, CH₂-CH(OH)-CH₂NH₂; CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NHCH₃, CH(CH₃)OH, CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NH₂, 시클로펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 및 C₂ _-5-알킬 기가 아미노, 메틸-아미노, 히드록시, 아미노-에틸, 디메틸-아미노, -NH-(CH₂)₂-O-에틸, -NH-SO₂-메틸, -CH₂-NH-SO₂-메틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -NH-CH₂-CF₃, -NH-(CH₂)₂-O-메틸, -N(CH₃)-(CH₂)_1-2-메톡시, -NH-CH₂-CH(CH₃)-OH, NH-CH₂-테트라히드로푸라닐, -NH-(CH₂)₂-OH, -NH-CH₂-CONH₂, -NH(CH₂)₂-CF₃, 메틸피롤리딘-3-올, NH-(CH₂)₂-피롤리디닐, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-디옥산, -NH-옥세탄, -NH-테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, -NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃, -NH-(CH₂)₂-CONH₂ 및 -N(CH₂CH₂OCH₃)₂로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;

R₂가 피리딜, 페닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1,4-디옥산, 모르폴리닐, 알킬 치환된 디옥산, 테트라히드로푸라닐, 디옥세판, 피페리디닐 및

로부터 선택되고,

여기서 각각의 R₂가 수소, Cl, Br, F, 메톡시, 히드록시-메틸, 수소, -CONR'₂, -SO₂R',-SR', -C(O)-R', -COOR', -NR'₂, 시아노, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리플루오로-메틸, 히드록실 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고; 여기서 각각의 R'가 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고, 여기서 N 상의 2개의 R'가 임의로 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5-7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

A₄가 NH이고;

L이 결합, C₁ _- ₂알킬 또는 C₃ _-4 시클로알킬이고;

R₃이 H, CONH₂, 히드록시에틸, 클로로, 테트라졸릴, 히드록시, 모르폴리노, 시아노, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;

R_4a 및 R_4b가 독립적으로 H, Cl 및 플루오로로부터 선택되고;

R₅가 H를 나타내고;

R₆이 수소를 나타내고;

R₈이 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된 것인

화합물.

13. 실시양태 1에 있어서,

X가 결합을 나타내고;

R₁₆이 시클로헥실, 및 C₂ _-5-알킬, -CH(CH₂OH)₂, -CH₂-CH(OH)-CH₂NH₂; -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NHCH₃, -CH(CH₃)OH, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NH₂, 시클로펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 및 C₂ _-5-알킬 기가 아미노, 메틸-아미노, 히드록시, 아미노-에틸, 디메틸-아미노, -NH-(CH₂)₂-O-에틸, -NH-SO₂-메틸, -CH₂-NH-SO₂-메틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -NH-CH₂-CF₃, -NH-(CH₂)₂-O-메틸, -N(CH₃)-(CH₂)_1-2-메톡시, -NH-CH₂-CH(CH₃)-OH, -NH-CH₂-테트라히드로푸라닐, -NH-(CH₂)₂-OH, -NH-CH₂-CONH₂, -NH(CH₂)₂-CF₃, 메틸피롤리딘-3-올, -NH-(CH₂)₂-피롤리디닐, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-디옥산, -NH-옥세탄, -NH-테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, -NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃, -NH-(CH₂)₂-CONH₂ 및 -N(CH₂CH₂OCH₃)₂로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;

-L-R₂가 -CH₂-플루오로페닐, -CH₂-디플루오로페닐, -CH₂-클로로페닐, -CH₂-피리딜, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-피페리디닐, -CH₂-시아노-페닐,

,

A₄가 NH이고;

R_4a 및 R_4b가 독립적으로 H, Cl 및 플루오로로부터 선택되고;

R₅가 H를 나타내고;

R₆이 수소를 나타내고;

R₈이 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된 것인

화합물.

14. 실시양태 1에 있어서, 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물.

15. 하기 화학식 II의 화합물.

<화학식 II>

상기 식에서,

X는 결합, -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이고,

L은 -CH₂- 또는 결합이고;

R₈은 F 또는 Cl이고;

R_4a는 H, F 또는 Cl이고;

R₃은 H, F, Cl, OH, CN 또는 4-모르폴리닐이고;

R₉는 H 또는 Me이고;

R₂는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 히드록시, 아미노, CONH₂, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된다.

16. 실시양태 15에 있어서, R₈이 Cl이고; R_4a가 H인 화합물.

17. 실시양태 15 또는 16에 있어서, R₃이 H이고, R₉가 H인 화합물.

18. 실시양태 16 또는 17에 있어서, L이 -CH₂-이고, R₂가 C₅ _-7 헤테로시클로알킬이고,

여기서 상기 헤테로시클로알킬이 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하며 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, CONH₂ 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 것인

화합물.

19. 실시양태 15-18 중 어느 한 실시양태에 있어서, -LR₂가

이고,

여기서 V가 O, NR, S 또는 SO₂이고, 여기서 R이 H 또는 C₁ _-4 알킬인

화합물.

20. 실시양태 16 또는 17에 있어서, L이 결합이고, R₂가 시클로프로필, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.

21. 실시양태 20에 있어서, R₂가 페닐이며 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.

22. 실시양태 15-21 중 어느 한 실시양태에 있어서, -X-R₁₆이

이고,

여기서 R'가 C₁ _-6 할로알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 옥소, C₁ _-4 아미노알킬, -(CH₂)_1-4OR, -NR-(CH₂)_2-4-OR 및 -O-(CH₂)_2-4-OR로부터 선택되고, 여기서 각각의 R이 독립적으로 C₁ _-4 알킬 또는 H인

화합물.

23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

24. 실시양태 23에 있어서, 요법에서의 사용이 암을 치료하기 위한 사용인 화합물.

25. 실시양태 1-22 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.

26. 실시양태 25에 있어서, 상기 화합물이 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 것인 제약 조성물.

27. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조를 위한, 실시양태 1-22 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.

28. 실시양태 27에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암, 심장 비대증, HIV 및 염증성 질환으로부터 선택된 것인 용도.

29. CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-22 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.

30. 실시양태 29에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암, 심장 비대증, HIV 및 염증성 질환으로부터 선택된 것인 방법.

31. 실시양태 30에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암인 방법.

32. 실시양태 31에 있어서, 암이 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.

33. 실시양태 29에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물이 항염증제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제 또는 그의 염과 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.

본 발명의 제약 조성물은 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 하나 이상의 화합물 (이들 화합물의 제약상 허용되는 염 포함)을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 혼합하여 함유한다. 바람직하게는, 제약 조성물은 멸균 조성물, 또는 상기 기재된 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제로 본질적으로 구성되거나 이들만으로 구성된 조성물이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태 (즉, 용매화물) 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 수화 형태 (즉, 수화물)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태 및 수화 형태는 생물학적 유용성의 목적상 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 결정질 및 비-결정질 형태를 비롯한 모든 다형체를 포함한다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 유용하며, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 염 형태, 뿐만 아니라 이러한 염의 사용 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에서 명명된 화합물의 임의의 염의 모든 비-염 형태 뿐만 아니라 본원에서 명명된 화합물의 임의의 염의 다른 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물의 염은 제약상 허용되는 염을 포함한다. "제약상 허용되는 염"은 유리 화합물의 생물학적 활성을 보유하며, 약물 또는 약제로서 인간 및/또는 동물에게 투여될 수 있는 염이다. 화합물의 염기성 관능기의 바람직한 염은 화합물을 산으로 처리하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 무기 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 산의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 히푸르산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 술폰산 및 살리실산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물의 산성 관능기의 바람직한 염은 화합물을 염기로 처리하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 산 화합물의 무기 염의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토류 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염; 및 알루미늄 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 산 화합물의 유기 염의 예는 프로카인, 디벤질아민, N-에틸피페리딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 트리에틸아민 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 화학식으로 지칭된 화합물의 제약상 허용되는 대사물 및 전구약물이 또한 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 전구약물"은, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 합당한 이익/위험 비가 균형을 이룬, 그의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우에 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 철저한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

본원에서 화학식으로 지칭된 화합물의 제약상 허용되는 에스테르가 또한 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 이는 인체 내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 방출하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칼산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유래된 것들을 포함하며, 여기서 알킬 또는 알케닐 모이어티는 각각 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.

본 발명은 상기 기재된 화합물의 중수소화 버전을 추가로 제공한다. 본원에 사용된 "중수소화 버전"은 1개 이상의 수소 원자가 중수소의 천연 발생 비율을 넘어서 동위원소 중수소로 농축된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 수소 원자는 50% 이상의 중수소, 종종 75% 이상의 중수소, 바람직하게는 약 90% 이상의 중수소로 농축된다. 임의로, 1개 초과의 수소 원자가 중수소로 대체될 수 있다. 예를 들어, 메틸 기는 1개의 수소의 중수소로의 대체에 의해 중수소화될 수 있거나 (즉, 이는 -CH₂D일 수 있음), 또는 이는 3개의 수소 원자 전부가 중수소로 대체될 수 있다 (즉, 이는 -CD₃일 수 있음). 각 경우에, D는 상응하는 H의 50% 이상이 중수소로서 존재함을 나타낸다.

실질적으로 순수한 화합물이란 화합물이 화합물의 총량의 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하를 불순물로서 및/또는 상이한 형태로서 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 S,S 화합물은 전체 R,R; S,R; 및 R,S 형태가 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하로 존재하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "치료 유효량"은 상태에 대해 바람직한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 일으키는 양을 나타낸다. 효과는 상태 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고/거나, 상태 및/또는 상태에 기인한 역효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유 면에서 치료적일 수 있다. 본 발명의 화합물의 치료 유효량은 일반적으로 본원에 기재된 임의의 검정에 의하거나, 당업자에게 공지된 다른 CDK 또는 CDK9 키나제 활성 검정에 의하거나 또는 암 증상의 억제 또는 완화의 검출에 의해 CDK 또는 CDK9 키나제 활성을 검출가능하게 억제하기에 충분한 임의의 양을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 및 그의 동족어는 개체 (예를 들어, 포유동물 또는 비-포유동물)에게 투여하기에 적합한, 당업자에게 공지된 아주반트, 결합제, 희석제 등을 지칭한다. 2종 이상의 담체의 조합이 또한 본 발명에서 고려된다. 제약상 허용되는 담체(들) 및 임의의 추가의 성분은, 본원에 기재된 바와 같이, 특정한 투여 형태에 대해 의도된 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 사용하기 위해 상용성이어야 한다. 이러한 적합성은 당업자에 의해, 특히 본원에 제공된 교시의 관점에서, 용이하게 인지될 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고; 바람직하게는, 이러한 조성물은 물 이외에 또는 그에 더하여 하나 이상의 담체 또는 부형제를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약 작용제" 또는 "추가의 제약 작용제" 및 이들 용어의 동족어는 청구된 본 발명의 화합물 이외의 활성제, 예를 들어 치료 효과를 도출하기 위해 투여된 약물을 지칭하는 것으로 의도된다. 제약 작용제(들)는 청구된 화합물이 치료 또는 예방할 것으로 의도되는 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 상태 (예를 들어, 암)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 CDK 키나제, 예컨대 CDK9에 의해 매개되는 상태)에 관한 치료 효과를 이끌어낼 수 있거나, 또는 제약 작용제는 내재적 상태의 증상 (예를 들어, 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 림프절 비대, 기침, 황달, 종창, 체중 감소, 악액질, 발한, 빈혈, 부신생물성 현상, 혈전증 등)을 치료 또는 예방하거나 또는 청구된 화합물 투여의 부작용의 발생 또는 심각성을 추가로 감소시키기 위한 것으로 의도될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 요법에서 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은 CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 암, 심장 비대증, HIV 및 염증성 질환으로부터 선택된, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 하나 이상의 이러한 상태로 진단된 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제로 구성된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 키나제 활성의 조절, 조정 또는 억제 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2 및 CDK9, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 세포 배양물 내에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 단백질 키나제는 포유동물 내에 존재한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-연관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 단백질 키나제-연관 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, 단백질 키나제-연관 장애의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 단백질 키나제-연관 장애는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 단백질 키나제-연관 장애는 염증이다. 또 다른 실시양태에서, 염증은 류마티스 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 다발성 경화증, 사구체신염, 만성 염증 및 기관 이식 거부와 관련된다.

또 다른 실시양태에서, 단백질 키나제-연관 장애는 바이러스 감염이다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 또는 아데노바이러스와 연관된다.

또 다른 실시양태에서, 단백질 키나제-연관 장애는 심장 비대증이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 염증이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 염증의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 염증은 류마티스 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 다발성 경화증, 사구체신염, 만성 염증 및 기관 이식 거부와 관련된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 심장 비대증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 심장 비대증이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 심장 비대증의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하여 바이러스 감염이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 또는 아데노바이러스와 연관된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 항염증제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 PTK 억제제, 시클로스포린 A, CTLA4-Ig, 항-ICAM-3, 항-IL-2 수용체, 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3, 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86 및 모노클로날 항체 OKT3으로부터 선택된 항체, CVT-313, CD40 및 gp39 사이의 상호작용 차단제, CD40 및 gp39로 구성된 융합 단백질, NF-카파 B 기능 억제제, 비스테로이드성 항염증 약물, 스테로이드, 금 화합물, FK506, 미코페놀레이트 모페틸, 세포독성 약물, TNF-α 억제제, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 라파마이신, 레플루니미드, 시클로옥시게나제-2 억제제, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나시딘 743, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 에포틸론, 빈데신, 류로신 또는 그의 유도체 중 하나 이상과 동시에 또는 순차적으로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제-연관 장애를 치료하기 위한 유효량의 단백질 키나제-조절 화합물의 사용 지침서와 함께 패키징된, 화학식 I 또는 화학식 II의 단백질 키나제-조절 화합물을 포함하는 패키징된 단백질 키나제-연관 장애 치료제를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 abl, ATK, Bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e-kit, c-met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF-lR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, panHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, Zap70, 오로라-A, GSK3-알파, HIPK1, HIPK2, HIP3, IRAK1, JNK1, JNK2, JNK3, TRKB, CAMKII, CK1, CK2, RAF, GSK3베타, MAPK1, MKK4, MKK7, MST2, NEK2, AAK1, PKC알파, PKD, RIPK2 및 ROCK-II로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 키나제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질 키나제의 조절제로서 추가로 특성화된다.

바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9 및 그의 임의의 조합, 뿐만 아니라 임의의 다른 CDK, 뿐만 아니라 아직 확인되지 않은 임의의 CDK로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK1, CDK2 및 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단백질 키나제는 CDK9로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정한 실시양태에서, 관심 CDK 조합은 CDK4 및 CDK9; CDK1, CDK2 및 CDK9; CDK9 및 CDK7; CDK9 및 CDK1; CDK9 및 CDK2; CDK4, CDK6 및 CDK9; CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6 및 CDK9를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이들 조합 중 하나에서의 각각의 CDK에 대해 약 1 마이크로몰 미만, 바람직하게는 각각의 CDK에 대해 약 100 nM 미만의 IC-50 수준으로 이들 조합 중 하나 이상에 대해 활성이다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-연관 장애의 치료에 사용된다. 본원에 사용된 용어 "단백질 키나제-연관 장애"는 단백질 키나제, 예를 들어 CDK, 예를 들어 CDK1, CDK2 및/또는 CDK9의 활성과 연관된 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)를 포함한다. 단백질 키나제-연관 장애의 비제한적 예는 비정상적 세포 증식 (단백질 키나제-연관 암 포함), 바이러스 감염, 진균 감염, 자가면역 질환 및 신경변성 장애를 포함한다.

단백질 키나제-연관 장애의 비제한적 예는 증식성 질환, 예컨대 바이러스 감염, 자가면역 질환, 진균성 질환, 암, 건선, 아테롬성동맥경화증과 연관된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염 사구체신염, 만성 염증, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 및 수술후 협착 및 재협착을 포함한다. 단백질 키나제-연관 질환은 또한 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담로암, 협강 인두암 (경구암), 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 교모세포종, 신경모세포종, 각화극세포종, 표피양 암종, 대세포 암종, 선암종, 선암종, 선종, 선암종, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 모발상 세포 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 비정상적 세포 증식과 관련된 질환을 포함한다.

단백질 키나제-연관 암의 추가의 비제한적 예는 암종, 림프계의 조혈 종양, 골수계의 조혈 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추 및 말초신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함한다.

단백질 키나제-연관 장애는 암, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경변성 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 아폽토시스와 연관된 질환을 포함한다.

단백질-키나제 연관 장애의 비제한적 예는 HIV, 인간 유두종 바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 바이러스 감염을 포함한다.

단백질-키나제 연관 장애의 비제한적 예는 종양 혈관신생 및 전이를 포함한다. 단백질-키나제 연관 장애의 비제한적 예는 또한 아테롬성동맥경화증과 연관된 혈관 평활근 증식, 수술후 혈관 협착 및 재협착, 및 자궁내막증을 포함한다.

단백질-키나제 연관 장애의 추가의 비제한적 예는 효모, 진균, 원생동물성 기생충, 예컨대 플라스모디움 팔시파룸, 및 DNA 및 RNA 바이러스를 비롯한 감염원과 연관된 것들을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제, 예를 들어 CDK, 예를 들어 CDK1, CDK2 및/또는 CDK9의 조합의 조절제로서 추가로 특성화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제-연관 질환에 대해, 및/또는 임의의 하나 이상의 단백질 키나제의 억제제로서 사용된다. 용도는 단백질 키나제의 하나 이상의 이소형을 억제하는 치료일 수 있는 것으로 생각된다.

본 발명의 화합물은 시클린-의존성 키나제 효소의 억제제이다. 이론에 얽매이지 않으면서, CDK4/시클린 D1 복합체의 억제는 Rb/불활성 E2F 복합체의 인산화를 차단하여 활성화된 E2F의 방출을 방지함으로써 궁극적으로 E2F-의존성 DNA 전사를 차단한다. 이는 G₁ 세포 주기 정지를 유도하는 효과를 갖는다. 특히, CDK4 경로는 종양-특이적 탈조절 및 세포독성 효과를 갖는 것으로 나타났다. 따라서, CDK의 조합의 활성을 억제하는 능력은 치료 용도로 유익할 것이다.

추가로, 화학요법적 공격에 반응하고 생존하는 세포의 능력은 전사의 빠른 변화, 또는 CDK9/시클린T1 (PTEF-b) 활성에 고도로 민감한 경로의 활성화에 따라 달라질 수 있다. CDK9 억제는 NF-kB를 억제함으로써 TNF알파 또는 TRAIL 자극에 대해 세포를 민감하게 할 수 있거나, 또는 Myc-의존성 유전자 발현을 감소시킴으로써 세포의 성장을 차단할 수 있다. CDK9 억제는 또한 유전자독성 화학요법, HDAC 억제 또는 다른 신호 전달 기반 요법에 대해 세포를 민감하게 할 수 있다.

이와 같이, 본 발명의 화합물은 항아폽토시스 단백질의 고갈을 유도할 수 있어, 아폽토시스를 직접적으로 유도하거나, 또는 다른 아폽토시스 자극, 예컨대 세포 주기 억제, DNA 또는 미세관 손상, 또는 신호 전달 억제에 대해 민감하게 할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 항아폽토시스 단백질의 고갈은 아폽토시스를 직접적으로 유도하거나, 또는 다른 아폽토시스 자극, 예컨대 세포 주기 억제, DNA 또는 미세관 손상, 또는 신호 전달 억제에 대해 민감하게 할 수 있다.

본 발명의 화합물은 화학요법제, DNA 손상 저지제, 또는 다른 세포 주기 저지제와의 조합으로 효과적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화학요법-내성 세포에 사용하기에 효과적일 수 있다.

본 발명은 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV 감염, 뿐만 아니라 상기 기재된 바와 같은 단백질 키나제-연관 장애의 하나 이상의 증상의 치료를 포함하지만, 본 발명은 화합물이 그의 의도된 질환 치료 기능을 수행하는 방식에 제한을 두지는 않는다. 본 발명은 치료가 발생하는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환, 예를 들어 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV 감염을 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규 화학 물질로서의 화합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 패키징된 단백질 키나제-연관 장애 치료제를 포함한다. 상기 패키징된 치료제는 유효량의 본 발명의 화합물을 의도된 용도에 사용하기 위한 지침서와 함께 패키징된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제-연관 장애, 예를 들어 암, 염증, 심장 비대증 및 HIV 감염을 치료하는데 특히 효과적인 제약 조성물 내에서 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 갖는다. 특정 실시양태에서, 부형제는 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분 페이스트, 예비-젤라틴화 전분, 당, 젤라틴, 천연 검, 합성 검, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 활석, 탄산칼슘, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 한천-한천, 탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 수소화 식물성 오일, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 스테아르산아연, 올레산나트륨, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 실리카 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기재된 제제는 일반적으로, 의도된 효과를 달성하기에 효과적인 양으로, 예를 들어 치료 또는 예방할 특정한 상태를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양으로 사용될 것이다. 제제는 치료 이익을 달성하기 위해 치료적으로 투여될 수 있다. 치료 이익이란 치료할 내재적 상태의 근절 또는 개선, 및/또는 내재적 상태와 관련된 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선 (개체가 여전히 내재적 상태를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 느낌 및 상태의 개선을 보고함)을 의미한다. 치료 이익은 또한, 개선이 실현되었는지에 관계 없이, 상태 진행의 중지 또는 저속화를 포함한다.

유효량의 투여를 위해 투여되는 제제의 양은, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 투여 빈도, 투여할 특정한 제제, 치료할 상태의 중증도 및 개체의 연령, 체중 및 전반적 건강, 치료할 개체가 경험한 역효과 등을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량의 결정은 특히 본원에 제공된 교시를 고려하여 당업자의 역량 내에 있다. 투여량은 또한 생체내 동물 모델을 이용하여 추정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경장으로 (예를 들어, 경구로 또는 직장으로), 비경구로 (예를 들어 설하로, 주사에 의해, 또는 (예를 들어, 미스트 또는 스프레이로서의) 흡입에 의해), 또는 국소적으로, 통상의 제약상 허용되는 비독성 담체, 아주반트 및 비히클 (바람직한 경우)을 포함하는 투여량 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 경점막, 이온영동, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비강내 (예를 들어, 비강 점막을 통해), 경막하, 직장, 위장 등 및 특정 또는 영향받은 기관 또는 조직으로의 직접 투여를 포함한다. 중추신경계에 대한 전달을 위해, 척추 및 경막외 투여 또는 중뇌실에 대한 투여가 이용될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

화합물은 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 바람직한 투여 경로에 적합한 비히클과 혼합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 경구이다. 다른 실시양태에서, 제제는 경구 투여에 적합하다. 본원에서 사용되는 것으로 기재된 화합물은 고체 형태, 액체 형태, 에어로졸 형태로, 또는 정제, 환제, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사제, 크림, 용액, 좌제, 관장제, 결장 세척제, 에멀젼, 분산액, 식품 프리믹스 형태 및 다른 적합한 형태로 투여될 수 있다. 투여 경로는 치료할 상태에 따라 다양할 수 있다. 추가의 투여 방법은 당업계에 공지되어 있다.

적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액을 제제화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 허용가능한 비독성의 비경구 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에서 사용된다.

약물의 직장 투여를 위한 좌제는, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체인 적합한 무자극 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 약물을 혼합하여 제조할 수 있고, 따라서 직장 내에서 녹아서 약물을 방출할 것이다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로, 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는, 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 시클로덱스트린 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포솜은 수성 매질에 분산된 단일층 또는 다중층 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 비독성의 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 제제는 본 발명의 화합물에 추가로 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 적합한 지질은 천연 및 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다. 리포솜의 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)]을 참조한다.

화합물은 전구약물 형태로 투여될 수 있다. 적합한 전구약물 제제는 본 발명의 화합물의 펩티드 접합체 및 본 발명의 화합물의 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 전구약물의 추가의 논의는 문헌 [H. Bundgaard, Design of Prodrugs, New York: Elsevier, 1985; R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Boston: Elsevier, 2004; R.L. Juliano (ed.), Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507), New York: New York Academy of Sciences, 1987; 및 E.B. Roche (ed.), Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington: The Academy, 1977]에 제공되어 있다. 일부 변형예에서, 화합물은 제약상 허용되는 에스테르의 형태로 투여된다.

제제의 투여 빈도 및 지속기간은 치료할 상태, 개체의 상태 등에 따라 달라질 것이다. 제제는 개체에게 1회 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20회 또는 그 초과로 투여될 수 있다. 제제는 개체에게, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 3회 초과로 투여될 수 있다. 제제는 개체에게, 예를 들어 1일 1회 미만, 예를 들어 이틀마다, 3일마다, 매주 또는 그보다 덜 자주 투여될 수 있다. 제제는 며칠, 몇 주 또는 몇 개월의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.

담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 활성 성분이 투여되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 임의의 특정한 개체에 대한 구체적인 용량 수준은, 사용할 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 신체 영역, 체질량 지수 (BMI), 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출률, 약물 조합, 및 요법을 경험한 특정한 질환의 유형, 진행 및 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것이 이해될 것이다. 선택된 약제 단위 투여량은 통상적으로 혈액, 조직, 기관, 또는 신체의 다른 표적 부위에 정의된 최종 농도의 약물을 제공하기 위해 제작 및 투여된다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 일상적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 이는 보편적 임상의의 기술 및 판단 내에 있다.

이용될 수 있는 투여량의 예는 약 0.1 μg/kg 체중 내지 약 300 mg/kg 체중, 또는 약 1.0 μg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중, 또는 약 1.0 μg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중, 또는 약 1.0 μg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 10.0 μg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 100 μg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 1.0 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 10 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 약 50 mg/kg 체중 내지 약 150 mg/kg 체중, 또는 약 100 mg/kg 체중 내지 약 200 mg/kg 체중, 또는 약 150 mg/kg 체중 내지 약 250 mg/kg 체중, 또는 약 200 mg/kg 체중 내지 약 300 mg/kg 체중, 또는 약 250 mg/kg 체중 내지 약 300 mg/kg 체중의 투여량 범위 내의 치료 유효량이다. 이용될 수 있는 다른 투여량은 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 체중, 약 1 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중, 약 40 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 체중, 약 75 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 체중, 약 125 mg/kg 체중, 약 150 mg/kg 체중, 약 175 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 체중, 약 225 mg/kg 체중, 약 250 mg/kg 체중, 약 275 mg/kg 체중, 또는 약 300 mg/kg 체중이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여량으로 투여될 수 있다.

국소 투여의 경우에, 제제는 예를 들어 24시간에 걸쳐 경피로 약 5 mg 내지 약 100 mg로 투여될 수 있다. IV 투여의 경우에, 제제는 예를 들어 약 0.1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 전형적으로 약 1 내지 약 200 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우에, 제제는 예를 들어 약 1 mg/일 내지 약 1500 mg/일, 종종 약 5 내지 약 250 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 및 그의 동족어는 개체 (예를 들어, 포유동물 또는 비-포유동물)에게 투여하기에 적합한, 당업자에게 공지된 아주반트, 결합제, 희석제 등을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 당업자에게 공지되어 있는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합물을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조).

2종 이상의 담체 또는 희석제의 조합이 또한 본 발명에서 고려된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 개시된 것들로부터 선택된 2종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

제약상 허용되는 담체(들) 및 임의의 추가의 성분은, 본원에 기재된 바와 같이, 특정한 투여 형태에 대해 의도된 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 사용하기 위해 상용성이어야 한다. 이러한 적합성은 당업자에 의해, 특히 본원에 제공된 교시의 관점에서, 용이하게 인지될 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고; 바람직하게는, 이러한 조성물은 물 이외에 또는 그에 더하여 하나 이상의 담체 또는 부형제를 포함한다.

제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여 및 비경구 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약적 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제의 경우에 또한

c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유하여 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.

본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 임의의 상기 실시양태의 화합물을 포함한다. 용도는 암, 심장 비대증, HIV 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 것일 수 있다. 암을 치료하는 용도가 바람직하며, 암은 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 또한 암, 예컨대 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암을 비롯하여, CDK9 조절제에 의해 적합하게 치료되는 본원에 기재된 임의의 상태의 치료용 의약의 제조를 위한, 임의의 상기 기재된 실시양태의 화합물의 용도를 포함한다.

치료/예방 방법 및 본원에 기재된 화합물 및 그의 제제의 용도와 관련하여 사용되는 경우에, "그를 필요로 하는" 개체는 치료할 상태를 앓는 것으로 진단받았거나 또는 이에 대해 이미 치료받은 적이 있는 개체일 수 있다. 예방과 관련하여, 그를 필요로 하는 개체는 또한 상태에 대한 위험 (예를 들어, 상태의 가족력, 상태에 대한 위험을 암시하는 생활양식 요인 등)이 있는 개체일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물의 투여 단계가 본원에 개시된 경우에, 본 발명은 투여할 특정한 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체, 또는 치료할 특정한 상태를 앓는 개체 또는 대상체를 식별하는 단계를 추가로 고려한다.

일부 실시양태에서, 개체는 소, 말, 고양이, 토끼, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 영장류이다. 일부 실시양태에서, 영장류는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 성인, 소아 및 미숙아를 비롯한 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 비-포유동물이다. 일부 변형예에서, 영장류는 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 애완동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그를 비롯한 실험용 동물; 기타 등등이다. 비-포유동물의 예는 조류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "개체"는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.

일부 변형예에서, 개체는 본원에 기재된 상태 중 하나 이상을 앓는 것으로 확인되었다. 숙련된 의사가 본원에 기재된 바와 같은 상태를 식별하는 것은 당업계에서 (예를 들어, 혈액 시험, X선, CT 스캔, 내시경 검사, 생검 등을 통해) 일상적인 일이며, 또한 종양 성장, 출혈, 궤양, 통증, 림프절 비대, 기침, 황달, 종창, 체중 감소, 악액질, 발한, 빈혈, 부신생물성 현상, 혈전증 등으로 인하여 개체 또는 타인에 의해 의심될 수도 있다.

일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 상태 중 하나 이상에 감수성이 있는 것으로 확인되었다. 개체의 감수성은 유전자 프로파일링, 가족력, 병력 (예를 들어, 관련 상태의 조짐), 생활방식 또는 습관을 포함하나 이에 제한되지는 않는 당업자에게 인지되는 다수의 위험 인자 및/또는 진단학적 접근법 중 임의의 하나 이상을 기반으로 할 수 있다.

본원 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다.

문맥에서 달리 정의되거나 또는 명백히 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 학술 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

일반적 합성 방법

본원에 개시된 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.

추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상의 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 수행하지 않도록 하기 위해 필수적일 수 있다. 각종 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건이 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들이 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그에 인용된 참고문헌들에 기재되어 있다.

추가로, 본원에 개시된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수 입체이성질체, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-농축된 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 (및 농축된 혼합물)는, 달리 나타내지 않는 한, 실시양태의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 농축된 혼합물)은, 예를 들어 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.

하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질이 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)와 같은 상업적 공급업체들로부터 입수가능하다. 다른 물질들은 표준 문헌 서적, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4_th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형법에 의해 제조될 수 있다.

실시양태의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은, 적절한 경우에, 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 통상의 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 이들 화합물의 특성화는 통상의 방법, 예컨대 융점, 질량 스펙트럼, 핵 자기 공명, 및 다양한 다른 분광학적 분석을 이용하여 수행될 수 있다.

실시양태의 화합물은 일반적으로 당업자에게 친숙한 다수의 방법을 이용하여 제조할 수 있고, 일반적으로 하기 반응식 1a, 1b 및 2 (하기 실시예에서 보다 상세하게 기재됨)에 따라 제조할 수 있다.

실시예

하기 실시예를 참조하여, 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.

화합물 및/또는 중간체를 2695 세퍼레이션 모듈(Separation Module) (매사추세츠주 밀포드)이 장착된 워터스 밀레니엄(Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특성화하였다. 분석 칼럼은 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 5 μ, 4.6 x 50 mm (올테크(Alltech, 일리노이주 디어필드)로부터 입수)였다. 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 시작하여 10분에 걸쳐 100% 아세토니트릴로 진행되는 구배 용리를 사용하였다 (유량 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하였다. 화합물을 220 또는 254 nm에서의 자외선 (UV)의 흡광도에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson) (미시간주 머스케간) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific) (펜실베이니아주 피츠버그)으로부터 입수하였다.

일부 경우에서, 유리 또는 플라스틱 배킹된 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 베이커-플렉스(Baker-Flex) 실리카 겔 1B2-F 가요성 시트를 사용한 박층 크로마토그래피 (TLC)로 순도를 평가하였다. TLC 결과는 자외선 하에 또는 공지된 아이오딘 증기 및 다른 다양한 염색 기술을 이용하여 가시적으로 용이하게 검출하였다.

질량 분광측정 분석은 LCMS 기기 상에서 수행하였다: 워터스 시스템 (액퀴티(Acuity) UPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광측정계; 칼럼: 액퀴티 HSS C18 1.8-마이크로미터, 2.1 x 50 mm; 구배: 1.8분 기간에 걸쳐 0.05% TFA를 함유하는 물 중 5-95% 아세토니트릴; 유량 1.2 mL/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로 기록하였다.

GCMS 분석은 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 기기 상에서 수행하였다 (질량 선택성 검출기 5973이 장착된 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래프; 인젝터 부피: 1 μL; 초기 칼럼 온도: 50℃; 최종 칼럼 온도: 250℃; 램프 시간: 20분; 기체 유량: 1 mL/분; 칼럼: 5% 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 치수: 30.0 m x 25 m x 0.25 m).

핵 자기 공명 (NMR) 분석은 배리안(Varian) 300 MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토) 또는 배리안 400 MHz MR NMR (캘리포니아주 팔로 알토)을 이용하여 일부 화합물에 대해 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 화학적 이동이 공지되어 있는 용매였다. 일부 화합물 샘플은 승온에서 (예를 들어, 75℃) 구동시켜, 샘플 용해도 증가를 촉진하였다.

일부 화합물의 순도는 원소 분석 (데저트 애널리틱스(Desert Analytics); 애리조나주 투산)에 의해 평가하였다.

융점은 래보러토리 디바이시스(Laboratory Devices) Mel-Temp 장치 (매사추세츠주 홀리스톤) 상에서 결정하였다.

정제용 분리는 레디셉(RediSep) 실리카 겔 카트리지 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco), 네브라스카주 링컨) 또는 실리아셉(SiliaSep) 실리카 겔 카트리지 (실리사이클 인크.(Silicycle Inc.), 캐나다 퀘벡 시티)가 장착된 콤비플래쉬 Rf 시스템 (텔레다인 이스코, 네브라스카주 링컨)을 이용하여, 또는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 충전재를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 워터스 2767 샘플 매니저(Sample Manager), C-18 역상 칼럼, 30X50 mm, 유량 75 mL/분을 사용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 콤비플래쉬 Rf 시스템 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 헵탄, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 사용되는 전형적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)이다.

하기 실시예 뿐만 아니라 본원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.

약어

ACN: 아세토니트릴

BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

DCM: 디클로로메탄

DIEA: 디이소프로필에틸아민

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DME: 1,2-디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

eq 당량

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

MCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산

MeOH 메탄올

NBS N-브로모숙신이미드

NMP N-메틸-2-피롤리돈

Rt 체류 시간

THF 테트라히드로푸란

합성 실시예

본 발명의 화합물은 하기 개괄된 반응식에 의해 합성될 수 있다.

<반응식 1a>

반응식 1a에 나타낸 바와 같이, 합성은 관능화된 피리딘 또는 피리미딘 I (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 F, Cl, OTf 등임)로 출발할 수 있다. X는 Cl, Br, I 또는 OTf와 같은 관능기일 수 있다. 화합물 I는 다음에 의해 보론산 또는 보론산 에스테르 II로 전환될 수 있다:

1) PdCl₂(dppf) DCM 부가물, 아세트산칼륨, 비스(피나콜레이토)디보론을 용매, 예컨대 THF, DMF, DME, DMA, 톨루엔 및 디옥산 중에서 30에서 120℃까지 가열함; 및 2) 용매, 예컨대 THF 또는 디에틸에테르 중에서, nBuLi 또는 LDA를 첨가하고 이어서 음이온을 트리이소프로필 보레이트로 켄칭함으로써 음이온 할로겐 교환을 수행함. 가수분해시, 보론산이 수득될 수 있다. 이어서, 화합물 II 및 피리딘 또는 피라진 III 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 IV를 수득한다. 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘) 하에 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 가열 (30-130℃)하면서 IV 및 관능화된 아민 NH₂R₁' 사이의 SN_AR 반응을 수행하여 화합물 V를 수득할 수 있다. R₁'가 R₁과 동일하지 않은 경우에, VI을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R₁'가 R₁과 동일한 경우에, 화합물 V는 화합물 VI과 동일할 것이다. 다르게는, VI은 하기 반응식 1b에 의해 수득될 수 있다. 여기서, I 및 VII 사이의 스즈끼 교차-커플링 단계를 수행한다. 보론산 또는 에스테르 VII은 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 III으로부터 합성된다.

<반응식 1b>

또 다른 대안적 경로가 하기 반응식 2에 예시되어 있다. 반응식 1a에 기재된 바와 같이, 보론산 에스테르 또는 산 X은 아미노피리딘 또는 아미노피리미딘 IX로부터 제조될 수 있다. 이어서, 화합물 X 및 피리딘 또는 피라진 XI 사이의 스즈끼 교차-커플링 반응으로 비-헤테로아릴 중간체 XII를 수득할 수 있다. 염기성 조건 (DIEA, TEA, 루티딘, 피리딘) 하에 용매, 예컨대 DMF, THF, DMSO, NMP, 디옥산 중에서 가열 (30-130℃)하면서 XII 및 관능화된 아민 HA₄LR₂ 사이의 SN_AR 반응을 수행하여 화합물 V를 수득할 수 있다. R₁'가 R₁과 동일하지 않은 경우에, VI을 수득하기 위해 추가의 관능적 조작이 필요하다. R₁'가 R₁과 동일한 경우에, 화합물 V는 화합물 VII과 동일할 것이다.

<반응식 2>

중간체:

N-(2-메톡시에틸)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (중간체 A)의 합성

단계 1. tert-부틸 트랜스-4-(2-메톡시에틸아미노)시클로헥실카르바메이트의 합성

DMSO (20 mL) 중 BOC 1,4-트랜스-디아미노시클로헥산.HCl (2.178 g, 8.69 mmol), DIEA (2.275 mL, 13.03 mmol), p-톨루엔술폰산 2-메톡시에틸 에스테르 (1.0 g, 4.34 mmol)의 혼합물을 100℃ 오일조 (약간 탁한 무색 현탁액)에서 약 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 (상층에 부유하는 고체를 함유하는 적색 용액), 물 200 mL 중에 희석하고, 2 M Na₂CO₃ 20 mL를 첨가하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 수성 층에 고체 NaCl을 첨가하고, EtOAc (1 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 어두운 오렌지색 오일 (3.2 g)을 수득하였다. 이 오일을 DCM 10 mL 중에 희석하고, 고체 (불순물)를 여과한 다음, 농축시켜 어두운 오렌지색 오일 (3.1 g 조물질)을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템, 120 g 칼럼, 1분 동안 100% DCM, 이어서 25분에 걸쳐 50% DCM → 100% (90% DCM/10% MeOH/0.5% NH₄OH의 용액)으로 용리하고, 10분 동안 유지시킴)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 어두운 오렌지색 오일 0.956 g (3.51 mmol, 81% 수율)을 수득하였으며, 이는 정치 시 황색 고체로 응고하였다.

단계 2. N-(2-메톡시에틸)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민

DCM 3 mL 중에 용해시킨 단계 1에서 수득한 화합물 (956 mg, 3.51 mmol)에 TFA (1.0 mL, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 기체-방출을 위해 오일 버블러로 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 추가의 TFA 1.0 mL를 첨가하고, 반응물을 약 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킴으로써 후처리하여 갈색의 농후한 오일을 수득하였다. 이것을 MeOH (30 mL) 중에 용해시키고, PL-HCO3 MP 수지 (18 g, 1.87mmol/g, 100 옹스트롬)로 중화시켰다. 수지의 첨가 시, 기체-방출이 보였다. 수지를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 갈색 오일 0.5 g을 수득하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다.

5-브로모-6-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (중간체 B)의 합성

DCM (90 ml) 중 5-아미노-3-브로모-2-클로로피리딘 (3.00 g, 14.46 mmol)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (1.981 g, 17.35 mmol), 아세트산 (0.828 ml, 14.46 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.60 g, 21.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 약간 탁한 적색빛 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (약 1.3 g)를 첨가하고, 반응물을 약 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 적색빛 혼합물을 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 물, NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체 (4.3 g, 14.07 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.

N-((R)-1-메톡시프로판-2-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (중간체 C)의 합성

단계 1. THF 5 mL 중 수소화나트륨 (0.488 g, 12.21 mmol)에 THF 25 mL 중 (S)-(+)-3-메톡시-2-프로판올 (1.000 ml, 11.10 mmol)을 시린지를 통해 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.327 g, 12.21 mmol)를 첨가하였다. 백색의 탁한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 무색 액체 2 g을 수득하였다. 조 혼합물을 아날로직스(Analogix) 시스템 (실리카 겔 칼럼 40 g, 구배: 100% n-헵탄 → 헵탄 중 30% EtOAc; 30분)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 진공 하에 농축시켜 무색 오일 1.22 g을 수득하였다.

단계 2. 실온에서 DMSO (6 ml) 중 단계 1로부터 수득한 토실레이트 (0.6 g, 2.45 mmol)에 시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (0.84 g, 7.37 mmol)을 첨가하였다. 밝은 갈색 혼합물을 마개를 막은 유리 바이알에서 99℃로 1시간 동안 가열하였다. LC/MS는 출발 물질의 거의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 밝은 갈색 액체 0.39 g을 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

N-(1,3-디메톡시프로판-2-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (중간체 D)의 합성

단계 1. 0℃에서 THF (12 mL) 중 NaH (0.366 g, 9.16 mmol)에 THF (8 mL) 용액 중 1,3-디메톡시-2-프로판올 (1 g, 8.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에 토실 클로라이드 (1.587 g, 8.32 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 백색의 탁한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일 2 g을 수득하였다. 조 혼합물을 아날로직스 시스템 (실리카 겔 칼럼 80 g, 구배: 0분, 100% n-헵탄; 5-12분, 헵탄 중 20% EtOAc; 12-15분, 헵탄 중 30% EtOAc, 및 30분까지 유지시킴)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 1.25 g을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.

단계 2. DMSO (8 ml) 중 단계 1에서 수득한 토실레이트 (0.8g, 2.92 mmol)에 1,4-트랜스-시클로헥산 디아민 (0.999 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 마개를 막은 바이알 중 갈색 혼합물을 교반하면서 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중 10% HCl (10 mL)에 0℃ (HCl 중 각빙)에서 붓고, DCM (1x20 mL)으로 추출하였다. 수성부 (밝은 분홍색)를 6N NaOH를 사용하여 pH >12로 염기성화시키고, DCM (2x20mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 자주색 액체를 수득하였다. LC-MS (m/z): 217 (MH⁺), 체류 시간 = 0.32분, 214 nm 파장에서 UV 흡수 없음. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

(R)-2-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥시란의 합성

(참고문헌: [A. Harada, Y. Fujiwara, T. Katagiri, Tetrahedron: Asymmetry (2008) 1210-1214])

-100℃에서 아르곤 하에 (R)-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (0.5 g, 4.46 mmol)의 용액에 n-BuLi (1.89 mL, 4.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 용액에 아이오도메탄 (0.558 mL, 8.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 후속 반응에 직접 사용하였다. 총 부피: 약 24.8 mL; 0.18 M 용액. 이 용액 1 mL에 트리에틸아민 (139 μL, 0.997 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 시린지 필터를 통해 제거하였다. 투명한 용액을 직접 사용하였다.

2,5-디플루오로피리딘-4-일보론산의 합성

-20℃에서 아르곤 하에 무수 테트라히드로푸란 (22 mL) 중 디이소프로필아민 (1.74 mL, 12.20 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (7.66 mL, 헥산 중 1.6M)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 새로이 형성된 LDA를 -78℃로 냉각시켰다. 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2,5-디플루오로피리딘 (1.05 mL, 11.5 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 (8.6 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (5.90 mL, 25.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 추가로 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액 (4 중량%, 34 mL)으로 희석하였다. 분리된 수성 층을 0℃로 냉각시킨 다음, 6N 수성 히드로클로라이드 용액 (약 10 mL)을 사용하여 pH = 4로 천천히 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리하여 2,5-디플루오로피리딘-4-일보론산 (808 mg)을 수득하였다.

(1-시아노시클로프로필)메틸 메탄술포네이트의 합성

단계1: 메틸 1-시아노시클로프로판카르복실레이트의 제조

0℃에서, 100 mL 플라스크에서 1-시아노시클로프로판카르복실산 (3 g, 27.0 mmol)을 톨루엔 (45 mL) 및 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 TMS-디아조메탄 (27.0 mL, 27.0 mmol)으로 적가 처리하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (3.21 g, 25.7 mmol).

단계2: 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르보니트릴의 제조

0℃에서, 100 mL 플라스크에서 메틸 1-시아노시클로프로판카르복실레이트 (1 g, 7.99 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (20 ml) 및 MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 NaBH₄ (0.605 g, 15.98 mmol)로 조금씩 처리하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20시간 동안 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액 20 mL로 켄칭하였다. 반응물을 Et₂O로 희석하고, 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기부를 단리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (755 mg).

단계 3: (1-시아노시클로프로필)메틸 메탄술포네이트의 제조

0℃에서, 250 mL RBR에서 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르보니트릴 (400 mg, 4.12 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 및 트리에틸아민 (1.148 mL, 8.24 mmol) 중에 용해시켰다. 반응물을 메탄술포닐 클로라이드 (0.353 mL, 4.53 mmol)로 적가 처리하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na₂CO₃ 용액 20 mL로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 Et₂O로 희석하고, 30분 동안 격렬히 교반하였다. 유기부를 단리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (622 mg).

(S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민의 합성

단계 1: (R,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드의 제조

디클로로에탄 (13 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (2.0 g, 17.52 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.062 g, 8.76 mmol), 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (0.110 g, 0.438 mmol) 및 황산마그네슘 (5.27 g, 43.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (R,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.9 g)를 수득하였다.

단계 2: (R)-2-메틸-N-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드의 제조

0℃에서 디클로로메탄 (21.4 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (0.93 g, 4.28 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 2.0 M, 4.28 mL, 8.56 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-2-메틸-N-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (910 mg)를 수득하였다.

단계 3: (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민의 제조

MeOH (5 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (400 mg, 1.714 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 히드로클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 (10 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하여 조 (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (212 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

(R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄아민의 합성

단계 1: (S,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드의 제조

디클로로에탄 (13 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (2.0 g, 17.52 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.062 g, 8.76 mmol), 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (0.110 g, 0.438 mmol) 및 황산마그네슘 (5.27 g, 43.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔]에 의해 정제하여 (S,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.50 g)를 수득하였다.

단계 2: (S)-2-메틸-N-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드의 제조

0℃에서 디클로로메탄 (34.5 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (1.5 g, 6.90 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (1.646 g, 13.80 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 (S)-2-메틸-N-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (1.40 g)를 수득하였다.

단계 3: (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄아민의 제조

MeOH (5 mL) 중 (S)-2-메틸-N-((R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (400 mg, 1.714 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 히드로클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르 (10 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸에테르로 세척하여 조 (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 히드로클로라이드 염을 수득하였다. 히드로클로라이드 염을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (R)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄아민 (200 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 합성

단계 1: (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 제조

디클로로메탄 (5 mL) 및 피리딘 (5 mL, 61.8 mmol) 중 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1 g, 6.93 mmol)의 용액에 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.586 g, 8.32 mmol) 및 DMAP (0.042 g, 0.347 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 분리된 유기 상을 0.2N 수성 히드로클로라이드 용액 (1x), 1N 수성 히드로클로라이드 용액 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, EtOAc/헥산 = 0/100 → 50/50]에 의해 정제하여 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.05 g)를 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2: (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 제조

강철 용기에서 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3 g, 10.05 mmol)의 용액 내로 암모니아 (약 5.00 mL)를 -78℃에서 응축시켰다. 혼합물을 강철 용기에서 약 18시간 동안 125℃에서 가열하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 강철 용기를 열고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 수성 수산화나트륨 용액 (5 중량%)과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 분리된 수성 층을 디클로로메탄 (1x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 수산화나트륨 용액 (5 중량%)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (약 2.36 g)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

(6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민의 합성

단계 1: 1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올의 제조

알릴 알콜 (57.4 mL, 844 mmol)에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 중량%, 2.43 g, 101 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 2,2-디메틸옥시란 (15 mL, 169 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 희석하고, 디에틸에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디에틸에테르를 제거하였다. 잔류물을 증류시켜 1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올 (12.3 g, 42 torr, bp 58-60℃)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조

아세토니트릴 (400 mL) 중 1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올 (5.0 g, 38 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (19.5 g, 77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아이오딘 (11.7 g, 46.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (6.42 mL, 46.1 mmol) 및 추가의 아이오딘 (7.8 g, 30.7 mmol)을 첨가하고, 교반을 0℃에서 추가로 5시간 동안 계속하였다. 혼합물에 탄산칼륨 (6.37 g, 46.1 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 약 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (200 mL) 및 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/100 → 10/40]에 의해 정제하여 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산을 황색 오일 (2.07 g)로서 수득하였다.

1-(알릴옥시)-2-메틸프로판-2-올 (1.63 g)을 회수하였다.

단계3: 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조

무수 DMF (9 mL) 중 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (1.80 g, 7.03 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.685 g, 10.5 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (3x)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc (1x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/40 → 20/40]에 의해 정제하여 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (0.93 g)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 4: (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민의 제조

무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (502 mg, 2.93 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄히드라이드의 용액 (테트라히드로푸란 중 1M, 3.81 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물 (과량)을 천천히 첨가하고, 현탁액을 밤새 격렬히 교반하였다. 현탁액을 코튼을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민 (410 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다.

(5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민의 합성

단계 1: 2-(알릴옥시)-2-메틸프로판-1-올의 제조

알릴 알콜 (57.4 mL) 중 2,2-디메틸옥시란 (15.0 mL, 169 mmol)의 용액에 과염소산 (70 중량%, 7.26 mL, 84 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디에틸에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디에틸에테르를 제거하였다. 잔류물을 증류시켜 2-(알릴옥시)-2-메틸프로판-1-올 (9.70 g, 38 torr, bp 74-76℃)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 5-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조

아세토니트릴 (350 mL) 중 2-(알릴옥시)-2-메틸프로판-1-올 (5.0 g, 38.4 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (9.68 g, 115 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 아이오딘 (29.2 g, 115 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 티오황산나트륨 용액으로 희석하고, 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/100 → 10/40]에 의해 정제하여 6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산을 무색 오일 (7.04 g)로서 수득하였다.

단계 3: 5-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산의 제조

무수 DMF (13 mL) 중 5-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (2.58 g, 10.1 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.982 g, 15.1 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (40 mL) 및 EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (3x)로 세척하였다. 수성 층을 합하고, EtOAc (1x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 10/40 → 50/50]에 의해 정제하여 6-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (1.61 g)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 4: (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민의 제조

무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 5-(아지도메틸)-2,2-디메틸-1,4-디옥산 (810 mg, 4.73 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄히드라이드의 용액 (1.0 M 테트라히드로푸란, 6.2 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물 (과량)을 천천히 첨가하고, 현탁액을 밤새 격렬히 교반하였다. 현탁액을 코튼을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 (5,5-디메틸-1,4-디옥산-2-일)메탄아민 (673 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다.

(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 합성

단계 1: 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조

0 내지 5℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (2 g, 18.00 mmol)의 용액에 LHMDS (21.59 mL, 21.59 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (3.37 mL, 54.0 mmol)을 천천히 첨가하고, 약 0℃에서 30분 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 약 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 수성 히드로클로라이드 용액 (30 mL) 및 EtOAc (5 mL)로 조심스럽게 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 녹이고, 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (1.8 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 2: (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 제조

테트라히드로푸란 (30 mL) 중 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (1.8 g, 14.38 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 21.57 mL, 21.57 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (0.9 mL) [주의: 기체 발생!], 1N 수성 수산화나트륨 용액 (2.7 mL) 및 물 (0.9 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 헹구었다. 용액을 감압 하에 농축시켜 조 (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (1.54 g)을 황색빛 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 합성

단계 1: 디히드로-2H-피란-4,4(3H)-디카르보니트릴의 제조

DMF (6 mL) 중 말로노니트릴 (0.991 g, 15 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (3.83 g, 16.50 mmol) 및 DBU (4.97 mL, 33.0 mmol)의 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 물 (2x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 추가로 건조시켜 조 디히드로-2H-피란-4,4(3H)-디카르보니트릴 (1.65 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 2: 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조

EtOH (15 mL) 중 디히드로-2H-피란-4,4(3H)-디카르보니트릴 (450 mg, 3.31 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (375 mg, 9.92 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (388 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 합성

단계 1: 메틸 4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조

실온에서 DMF (60 mL) 중 메틸시아노아세테이트 (7.87 ml, 101 mmol)에 DMF 20 mL 중 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (25.7 g, 111 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물에 DMF 20 mL 중 DBU (33.2 mL, 222 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 갈색 혼합물을 아르곤 하에 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂, 120 g, EtOAc/헵탄]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (11.2 g)를 거의 무색의 오일로서 수득하였다.

단계 2: 4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조

0℃에서 DME (60 mL) 및 MeOH (6 mL) 중 메틸 4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (11.2 g, 66.2 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.454 g, 38.4 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (30mL)에 붓고, EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (7.8 g)을 거의 무색의 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르의 합성

단계 1: 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄의 제조

질소 분위기 하에 DMSO (20 mL) 중 트리메틸술포늄 아이오다이드 (3.27 g, 16 mmol)의 용액에 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.0 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 DMSO (15 mL) 중 tert-부톡시드 (1.68 g, 15 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 천천히 희석하고, 디에틸에테르 (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (650 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 2: (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일) MeOH의 제조

질소 하에 MeOH (10 mL) 중 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (600 mg, 5.26 mmol)의 용액에 0℃에서 캄포르술폰산 (50 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (707 mg)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 3: 톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르의 제조

피리딘 (4 mL) 중 (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일) MeOH (300 mg, 2.05 mmol)의 용액에 실온에서 톨루엔술폰산 클로라이드 (430 mg, 2.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 12 g, EtOAc/헥산 = 0/100 → 30/70]에 의해 정제하여 톨루엔-4-술폰산 4-메톡시-테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르 (360 mg)를 담황색 고체로서 수득하였다.

(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 합성

단계 1: 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란의 제조

MeOH (1 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (501 mg, 5 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.608 mL, 5.50 mmol) 및 톨루엔술폰산 1수화물 (2.85 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 조 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란 (703 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴의 제조

디클로로메탄 (15 mL) 중 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란 (0.703 g, 4.81 mmol) 및 염화주석(IV) (0.564 mL, 4.81 mmol)의 용액에 2-이소시아노-2-메틸프로판 (0.400 g, 4.81 mmol)을 -70℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2-3시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 분리된 유기 층을 물 (3x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (511 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민의 제조

실온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 LiAlH₄ (275 mg, 7.24 mmol)의 혼합물에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (511 mg, 3.62 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3 mL)을 조심스럽게 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 여과하여 모든 고체를 제거하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 2시간 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (370 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

톨루엔-4-술폰산 1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸 에스테르의 합성

(1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일)-메탄올 (2.5 g, 15.22 mmol) [Organic Process Research & Development 2008, 12, 892-895], 피리딘 (25 mL) 및 토실-Cl (2.90 g, 15.22 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헥산 = 0/100 → 70/30]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 톨루엔-4-술폰산 1',1'-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸 에스테르 (3.78 g)를 수득하였다.

(2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드의 합성

단계 1: (2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온의 제조

EtOH (20 mL) 중 2,6-디메틸-4H-피란-4-온 (2 g, 16.1 mmol)의 용액을 Pd/C (10 중량%, 0.2 g) 상에서 수소 (15 psi) 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (2.3 g)으로 주위 온도에서 16시간 동안 처리하였다. 현탁액에 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (약 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 분리된 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 10/90]에 의해 정제하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 (2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (600 mg)을 수득하였다.

단계 2: (2R,6S)-4-(메톡시메틸렌)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란의 제조

테트라히드로푸란 (8 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐 포스핀 클로라이드 (1.5 g, 4.45 mmol)의 현탁액에 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드 (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 4.45 mL)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (380 mg, 2.96 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 디에틸에테르 (2x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, EtOAc/헵탄 = 10/90]에 의해 정제하여 (2R,6S)-4-(메톡시메틸렌)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란 (240 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 3: (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드의 제조

아르곤 하에 (2R,6S)-4-(메톡시메틸렌)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란 (240 mg, 1.53 mmol) 및 포름산 (물 중 약 88 중량%, 1.5 mL, 34.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 수성 수산화나트륨 용액으로 pH 약 6까지 중화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (120 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

2,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 합성. (중간체 E)

교반 막대가 구비된 유리 용기에서 DME (48 mL) 중 중간체 B (3 g, 8.84 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (4.88 g, 27.8 mmol), 2 M Na₂CO₃ (17.67 mL, 35.3 mmol)의 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (0.722 g, 0.884 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마개를 막고, 100℃에서 약 3시간 동안 가열하였다. LC/MS는 약 50%의 출발 물질 (M+H=305/307, 체류 시간 =0.86분), 30%의 생성물 (M+H=356/358, 체류 시간 =0.89분) 및 15%의 데스-브로모 출발 물질 (M+H=227.0, 체류 시간 =0.64분)의 혼합물을 나타내었다. 반응물을 EtOAc 250 mL 중에 희석한 다음, 물 (250 mL), 포화 NaHCO₃ (250 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암갈색 오일 6.2 g을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코, SiO2, 120 g, 1분 동안 100% 헵탄, 55분에 걸쳐 헵탄 중 20-50% EtOAc로 용리하고, 20분 동안 유지시킴)에 의해 정제하였다. 생성물 및 데스-브로모 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 검 0.659 g을 수득하였으며, 이는 LC/MS 분석에 기반하여 66%의 생성물 및 33%의 데스-브로모 출발 물질을 함유하였다.

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (중간체 F)의 합성

2,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 중간체 E (70 mg, 0.197 mmol)를 함유하는 섬광 바이알에 DMSO (2 ml) 및 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (224 mg, 1.965 mmol)을 첨가하였다. 균질 반응 혼합물을 마개를 막고, 오일조에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (38 mg, 0.067 mmol, 34.3% 수율) (LCMS (m/z): 450.0 (MH⁺), 체류 시간 = 0.59분)을 황색 고체로서 수득하였다.

5-브로모-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노피콜리노니트릴 (중간체 G)의 합성

단계 1. 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴의 합성

테트라부틸암모늄 플루오라이드 (26.3 ml, 26.3 mmol, THF 중 1M)를 둥근 바닥 플라스크에 채우고, -40℃로 냉각시켰다. 이것을 황산 (0.04 ml, 0.074 g, 0.750 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 이것을 현탁액이 균질해질 때까지 DMF (18 ml)로 처리하였다. 이 혼합물에 DMF (32 ml) 중에 용해시킨 5-브로모-3-니트로피콜리노니트릴 (2.0 g, 8.77 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 -40℃에서 90분 동안 교반되도록 하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 2 N HCl (20 ml)로 켄칭한 다음, H₂O (100 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 추출물을 H₂O (4 x 100 ml)에 이어서 염수 (1 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질 2.15 g을 수득하였다. 물질을 이스코 시스템 (실리카 겔 칼럼 40 g, 20분에 걸쳐 10 EtOAc / 90 헵탄 → 50 EtOAc 50 헵탄을 사용하여 용리함)을 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 순수한 목적 생성물 0.7458 g (42%)을 수득하였다.

단계 2. 5-브로모-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노피콜리노니트릴의 합성. 상기 단계로부터 수득한 화합물 (0.100 g, 0.498 mmol), (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (0.073 ml, 0.069 g, 0.597 mmol) 및 트리에틸아민 (0.073 ml, 0.069 g, 0.597 mmol)을 DMA (1.0 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 H₂O (25 ml)로 희석하고, EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 H₂O (2 x 25 ml) 및 염수 (1 x 25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질 0.1708 g을 수득하였다. 물질을 이스코 시스템 (SiO₂ 칼럼 12 g, 15분에 걸쳐 25 EtOAc / 75 헵탄 → 100 EtOAc를 사용하여 용리함)을 이용하여 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 0.0657 g (45%)을 수득하였다.

N1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (중간체 H)의 합성

단계 1. (R)-3-(벤질옥시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올의 제조.

(R)-(+)-3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판 (700 μL, 8.08 mmol) 및 벤질 알콜 (1.68 mL, 16.17 mmol)을 DCM (20 ml) 중에 용해시켰다. 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (102 μL, 0.808 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. TLC (2:1 헵탄:에틸 아세테이트)에 의하면 반응은 완결된 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 (R)-3-(벤질옥시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 998 mg (56.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2. (R)-((3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로폭시)메틸)벤젠의 제조.

(R)-3-(벤질옥시)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (998 mg, 4.53 mmol)을 주위 온도에서 THF (20 ml) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (190 mg, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.312 ml, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. TLC (2:1 헵탄:에틸 아세테이트)는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 냉각된 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (R)-((3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로폭시)메틸)벤젠 1.05 g (99% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3. (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로판-1-올의 제조.

(R)-((3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로폭시)메틸)벤젠 (1.05 g, 4.48 mmol)을 메탄올 (90 ml) 중에 용해시켰다. 아르곤을 용액을 통해 5분 동안 버블링하고, 탄소 상 20% 수산화팔라듐 (0.079 g, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 퍼징하고, 수소로 2회 플러싱하였다. 혼합물을 수소 벌룬 하에 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 추가의 메탄올로 헹구었다. 여과물을 주위 온도에서 농축시켜 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로판-1-올 495 mg (77%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4. (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필 4-메틸벤젠술포네이트의 제조

수소화나트륨 (412 mg, 10.31 mmol)을 주위 온도에서 THF (10 ml) 중 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로판-1-올 (495 mg, 3.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. P-톨루엔술포닐 클로라이드 (1965 mg, 10.31 mmol)를 첨가하였다. 백색의 탁한 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 : EtOAc 구배)에 의해 정제하여 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필 4-메틸벤젠술포네이트 0.51 g을 무색 결정질 고체로서 수득하였다.

단계 5. N1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민의 제조.

(R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (510 mg, 1.71 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (586 mg, 5.13 mmol)을 DMSO (4 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 400 mg (97% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

시스- 및 트랜스-4-(2,2-디메틸모르폴리노)시클로헥산아민의 합성

단계1: tert-부틸 시스/트랜스-4-(2,2-디메틸모르폴리노) 시클로헥실카르바메이트의 제조

메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중 tert-부틸 4-옥소시클로헥실카르바메이트 (350 mg, 1.641 mmol)의 용액에 2,2-디메틸모르폴린 (189 mg, 1.641 mmol)에 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.739 g, 8.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기부를 단리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂; 12 g]에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계2: 시스- 및 트랜스-4-(2,2-디메틸모르폴리노)시클로헥산아민의 제조

메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 tert-부틸 시스/트랜스-4-(2,2-디메틸모르폴리노)시클로헥실카르바메이트 (419 mg, 1.341 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.103 mL, 1.341 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (400 mg, 1.884 mmol).

트랜스-N1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민의 합성

단계 1: (S)-1-메톡시프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조

0℃에서 THF (200mL) 중 수소화나트륨 (5.99 g, 150 mmol)에 (S)-1-메톡시프로판-2-올 (13.5 g, 150 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 생성된 백색의 탁한 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 THF (200 mL) 중 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (28.6 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오일 45 g을 수득하였다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂, 330 g, 10분 동안 EtOAc /헵탄 = 0/100, 20분 동안 10/90, 이어서 30/70]에 의해 정제하여 (S)-1-메톡시프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 27.33 g을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 트랜스-N1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민의 제조

실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중 (S)-1-메톡시프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (15 g, 61.4 mmol)에 1,4-트랜스-시클로헥산-디아민 (17.53 g, 153 mmol)을 첨가하였다. 밝은 갈색 혼합물을 밀봉된 강철 용기에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물은 탁한 밝은 갈색이었다. LC/MS는 목적 생성물 및 비스-알킬화 부산물의 형성을 나타내었다. 동일한 반응 혼합물의 제2 배치를 유사한 방식으로 셋업하고 ((S)-1-메톡시프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 12.33 g, 1,4-트랜스-시클로헥산-디아민 14.41 g), 두 반응물을 실온으로 냉각시키고, 합하고, 하기와 같이 후처리하였다. 냉각된 반응 혼합물에, 에테르 (약 200 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 헵탄 (80 mL) 및 EtOAc (15 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 및 약간의 고체를 수득하였다. 잔류물을 물 100 mL로 용해시키고, 에테르 (1x 100 mL) 및 DCM (4x 45 mL)으로 추출하였다. 에테르 추출물을 버렸다. DCM 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 10.4 g (50% 수율)을 수득하였다. LC/MS는 이것이 트랜스-N1-((R)-1-메톡시프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 (주요)을 비스-알킬화 부산물 (약 5%)과 함께 함유함을 나타내었다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

트랜스-N1-(1-(트리듀테로메톡시)프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민의 합성

단계 1: 1-(트리듀테로메톡시)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조

실온에서 DMF (10 mL) 중 2-메틸옥시란 (0.603 mL, 8.61 mmol)에 메탄올-d4 (0.310 g, 8.61 mmol)를 적가하였다. 생성된 회색 탁한 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 2-메틸옥시란 (0.603 mL, 8.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 섬광 바이알에서 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물은 암갈색이고 탁했다. 여기에 토실-Cl (1.641 g, 8.61 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃ 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂, 40 g, 4분 동안 EtOAc/헵탄 = 0/100, 4-8분 동안 30/70, 이어서 20분 동안 50/50]에 의해 정제하여 1-(트리듀테로메톡시)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 0.77g을 담황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 트랜스-N1-(1-(트리듀테로메톡시)프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민의 제조

실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 1-(트리듀테로메톡시)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (0.77 g, 3.11 mmol)에 1,4-트랜스-시클로헥산-디아민 (0.711 g, 6.23 mmol)을 첨가하였다. 밝은 갈색 혼합물을 밀봉된 강철 용기에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물은 탁한 밝은 갈색이었다. LC/MS는 목적 생성물 및 비스-알킬화 부산물의 약 2:1 비율로의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 용해시키고, 에테르 (1x 10 mL) 및 DCM (4x 5 mL)으로 추출하였다. LC/MS는 주로 비스-알킬화 부산물을 함유하고 생성물이 거의 없는 에테르 추출물을 나타내었고, 이것을 버렸다. DCM 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 트랜스-N1-(1-(트리듀테로메톡시)프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 0.19 g을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS는 이것이 목적 생성물 (주요)을 비스-알킬화 부산물 및 다른 불순물과 함께 함유함을 나타내었다 (UV 흡수 있음). 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

트랜스-N1-(2-듀테로-1-메톡시프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민의 합성

단계 1: 2-듀테로-1-메톡시프로판-2-올의 제조

0℃에서 MeOH-d4 (10 mL) 및 THF (50.00 mL) 중 1-메톡시프로판-2-온 (5.26 mL, 56.8 mmol)에 NaBD₄ (2.375 g, 56.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 격렬한 기체-발생이 보였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (10 mL)을 부어 후처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 무색 액체 3.53 g을 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 2-듀테로-1-메톡시프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조

THF (10 mL) 중 NaH (1.549 g, 38.7 mmol)에 THF (10 mL) 중 2-듀테로-1-메톡시프로판-2-올 (3.53 g, 38.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 회색의 탁한 혼합물을 수득하였다. 여기에 토실-Cl (7.39 g, 38.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일 7.2 g을 수득하였다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 [SiO₂, 120 g, 4분 동안 EtOAc/헵탄 = 0/100, 12분까지 30/70, 이어서 20분까지 50/50]에 의해 정제하여 2-듀테로-1-메톡시프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 4.3 g을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 트랜스-N1-(2-듀테로-1-메톡시프로판-2-일)시클로헥산-1,4-디아민의 제조

실온에서 아세토니트릴 (80 mL) 중 2-듀테로-1-메톡시프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (4.3g, 17.53 mmol)에 1,4-트랜스-시클로헥산-디아민 (4.00 g, 35.1 mmol)을 첨가하였다. 밝은 갈색 혼합물을 밀봉된 강철 용기에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물은 탁한 밝은 갈색이었다. LC/MS는 목적 생성물 및 비스-알킬화 부산물의 2:1의 비율로의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 여기에 에테르 (80 mL) 및 헵탄 (80 mL)을 첨가하였다. 다량의 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 2.85 g을 수득하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 20 mL로 용해시키고, 에테르 (1x 40 mL) 및 DCM (4x 20 mL)으로 추출하였다. LC/MS는 에테르 추출물이 단지 비스-알킬화 부산물을 함유하고 생성물을 거의 함유하지 않음을 나타내었다. DCM 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 1.19 g을 수득하였다. LC/MS는 이것이 목적 생성물 (주요)을 비스-알킬화 부산물과 함께 함유함을 나타내었다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

트랜스-N1-시클로프로필-N1-(2-메톡시에틸)시클로헥산-1,4-디아민의 합성

단계 1: tert-부틸 (트랜스-4-((2-에톡시에틸)아미노) 시클로헥실)카르바메이트의 제조

실온에서 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-메톡시에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2.68 g, 11.64 mmol)에 N-Boc-트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (4.99 g, 23.28 mmol)을 첨가하였다. 회백색 현탁액을 밀봉된 유리 용기에서 95℃로 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물은 백색 침전물을 함유하는 밝은 갈색이었다. LC/MS는 출발 물질을 전혀 나타내지 않았고, 목적 생성물 및 부산물을 약 1:1의 비율로 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일 3 g을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 [실리카 겔, 40 g, 5분 동안 MeOH/DCM = 0/100, 5분 동안 5/95, 이어서 30분 동안 1/9]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 2.08 g을 백색 발포체로서 수득하였다. LC/MS는 물질이 아주 깨끗하지는 않지만 목적 생성물을 주요 성분으로서 함유함을 나타내었고, UV 흡수를 전혀 나타내지 않았다.

2,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-3,4'-비피리딘-5-아민 (중간체 I)의 합성

단계 1. 5-브로모-6-클로로피리딘-3-아민의 제조.

250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘 (3 g, 12.63 mmol), 염화암모늄 (1.35 g, 25.2 mmol) 및 아연 분진 (8.79 g, 134 mmol)을 MeOH (50 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (25-55% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (1.85 g, 8.92 mmol, 70.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2. 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드의 제조.

DCM (20 ml) 중 (2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1 g, 6.93 mmol)의 용액에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.122 g, 0.347 mmol), 4-메틸모르폴린 4-옥시드 (1.218 g, 10.40 mmol) 및 4 Å 분말 분자체 (3.5 g)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 마개를 막고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질 (Rf = 0.233, 50% EtOAc/헵탄)이 전혀 존재하지 않고, 단지 목적 생성물 (Rf = 0.416, 50% EtOAc/헵탄)만이 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM 20 mL로 희석하고, 실리카의 플러그를 통해 여과하였으며, 이를 추가의 DCM (100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 합하고, DCM을 대기압 하에 증류시켜 약 30 mL (986 mg, 6.93 mmol)의 최종 부피를 수득하였다. 이 용액을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3. 5-브로모-6-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민의 제조.

DCM (15 ml) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-아민 (450 mg, 2.169 mmol)의 용액에 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (300 mg, 2.110 mmol), 아세트산 (0.121 ml, 2.110 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (671 mg, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 EtOAc (30 mL) 중에 재용해시키고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (318 mg, 0.955 mmol, 45.2% 수율)을 수득하였다.

단계 4. 2,5'-디클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2'-플루오로-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

DME (5 ml) 및 탄산나트륨 (2M 수용액, 2 mL, 4.00 mmol) 중 5-브로모-6-클로로-N-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (400 mg, 1.199 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (420 mg, 2.398 mmol) 및 1,3-비스(2,6-디-i-프로필페닐)이미다졸-2-일리덴(1,4-나프토퀴논)팔라듐 (0) 이량체 (157 mg, 0.120 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (50 mL) 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헵탄으로 용리함)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (250 mg, 0.651 mmol, 54% 수율)을 수득하였다.

실시예:

실시예 1 (화합물 2)

2,5'-디클로로-N2'-(트랜스-4-(2-메톡시에틸아미노)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1. 2,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 합성.

단계 2.

실온에서 단계 1에서 수득한 화합물 (659 mg, 1.110 mmol)에 DIEA (0.388 ml, 2.220 mmol) 및 DMSO 중 중간체 A (300 mg, 1.741 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 갈색 혼합물을 밀봉된 유리 플라스크에서 105℃로 16시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물, 출발 물질 플루오로피리딘 및 출발 물질로부터의 데스-Br 부산물의 혼합물을 약 1.2:1:1 비율로 나타내었다. 혼합물에 추가의 DIEA (0.4 mL) 및 중간체 A (DMSO 2 mL 중 200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 약 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일 0.8 g을 수득하였다. 조 물질을 순수한 생성물을 수득하기 위해 HPLC (구배 10% - 50% (35분)로 물 중 ACN)에 의해 2회 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 탄산칼륨으로 염기성화시키고 (pH>10까지), EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 생성물을 MeCN 및 물 (1:1)과 함께 동결건조시켜 회백색 분말 110 mg을 수득하였다.

실시예 2 (화합물 63)

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1: 5-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민의 제조.

Pd(OAc)₂ (117 mg, 0.521 mmol)에 BINAP (389 mg, 0.625 mmol) 및 디옥산 (20 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3,5-디브로모피리딘 (2468 mg, 10.42 mmol), (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (600 mg, 5.21 mmol)을 첨가하고, 약 5분 동안 교반하였다. 최종적으로, 칼륨 tert-부톡시드 (643 mg, 5.73 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90-95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 15 ml를 메탄올 5 ml와 함께 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼, 헵탄 중 20-80% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 550 mg을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

5-브로모-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (550 mg, 2.028 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (711 mg, 4.06 mmol), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (166 mg, 0.203 mmol), DME (9 ml) 및 탄산나트륨 용액 (2M 수성, 3.04 ml, 6.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100-105℃에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 15 ml를 메탄올 15 ml와 함께 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼, 헵탄 중 20-80% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 416 mg을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

5'-클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (240 mg, 0.746 mmol)에 DMSO (3 ml) 및 시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (767 mg, 6.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 2.0 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 순수한 물질을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 350 ml를 첨가함으로써 유리 염기화하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (1x)으로 세척하였다. 염기성 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 1:1 ACN/물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 168 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 3 (화합물 24)

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성.

단계 1: 5-브로모-N-(3-플루오로벤질)피리딘-3-아민의 제조.

3-브로모-5-플루오로피리딘 (600 mg, 3.41 mmol)에 DMSO (5 ml), (3-플루오로페닐)메탄아민 (1280 mg, 10.23 mmol) 및 TEA (0.570 ml, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 205℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (1x), 물 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼, 헵탄 중 0-35% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 370 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 5'-클로로-2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

5-브로모-N-(3-플루오로벤질)피리딘-3-아민 (450 mg, 1.601 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (505 mg, 2.88 mmol), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (131 mg, 0.160 mmol), DME (7 ml) 및 2M 탄산나트륨 용액 (2.401 ml, 4.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 25 ml를 메탄올 10 ml와 함께 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼, 헵탄 중 10-50% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 449 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

5'-클로로-2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-5-아민 (180 mg, 0.543 mmol)에 시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (558 mg, 4.88 mmol) 및 DMSO (2.8 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 목적하는 순수한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 500 ml를 첨가함으로써 유리 염기화하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (1x)으로 세척하였다. 염기성 수층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 1:1 ACN/물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 162 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 4 (화합물 14)

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1: 5-브로모-5'-클로로-2'-플루오로-3,4'-비피리딘의 제조.

3,5-디브로모피리딘 (811 mg, 3.42 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (300 mg, 1.711 mmol), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (140 mg, 0.171 mmol), DME (7 ml) 및 탄산나트륨 수용액 (2 M, 2.57 ml, 5.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85-90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼, 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 212 mg을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 트랜스-N1-(5-브로모-5'-클로로-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로헥산-1,4-디아민의 제조.

5-브로모-5'-클로로-2'-플루오로-3,4'-비피리딘 (206 mg, 0.716 mmol)에 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (655 mg, 5.73 mmol), DMSO (2.5 ml) 및 TEA (0.120 ml, 0.860 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (2x), 물 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 254 mg을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N5-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

Pd(OAc)₂ (2.470 mg, 0.011 mmol)에 BINAP (8.56 mg, 0.014 mmol), N1-(5-브로모-5'-클로로-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (21 mg, 0.055 mmol) 및 디옥산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (3-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄아민 (63.1 mg, 0.330 mmol)을 첨가하고, 약 5분 동안 교반하였다. 마지막으로 칼륨 tert-부톡시드 (24.69 mg, 0.220 mmol)를 첨가하고, 반응물을 95℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 3 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 1.0 ml 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, 회백색 고체로서의 표제 화합물 6.5 mg을 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 5 (화합물 16)

2,5'-디클로로-N2'-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1: 트랜스-4-(2,5'-디클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥산올의 제조.

2,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (중간체 E) (250 mg, 0.702 mmol)에 트랜스-4-아미노시클로헥산올 (283 mg, 2.456 mmol), DMSO (2 ml)에 이어서 TEA (0.783 ml, 5.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 순수한 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 고체 지지체 카트리지 (PS 결합된 NaHCO₃)로 유리 염기화하고, 메탄올로 플러싱하고, 농축시켜 표제 화합물 125 mg을 유리 염기로서 수득하였다.

단계 2: 트랜스-4-(2,5'-디클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실 메탄술포네이트의 제조.

트랜스-4-(2,5'-디클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥산올 (125 mg, 0.277 mmol)에 DCM (2 ml), TEA (0.058 ml, 0.415 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 (0.030 ml, 0.388 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 에틸 아세테이트 150 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (1x), 물 (2x)로 세척하고, 실리카 겔 플러그 (1x1 인치)를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 145 mg을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 2,5'-디클로로-N2'-(트랜스-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조

트랜스-4-(2,5'-디클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실 메탄술포네이트 (62 mg, 0.117 mmol)에 t-부탄올 (0.45 ml) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (313 mg, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 12 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (1x), 물 (2x)로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 DMSO 1 ml 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 (회백색 고체) 7.8 mg을 수득하였다.

실시예 6 (화합물 26)

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-6-모르폴리노-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1: 5-브로모-2-모르폴리노피리딘-3-아민의 제조.

5-브로모-2-플루오로피리딘-3-아민 (400 mg, 2.094 mmol)에 DMSO (2.5 ml) 및 모르폴린 (912 mg, 10.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110-115℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (2x), 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 535 mg을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: tert-부틸 5-브로모-2-모르폴리노피리딘-3-일카르바메이트의 제조.

0℃에서 DMF (6 ml) 중 5-브로모-2-모르폴리노피리딘-3-아민 (517 mg, 2.003 mmol)에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 88 mg, 2.203 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 조 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 조 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.465 ml, 2.003 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 88 mg, 2.203 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.465 ml, 2.003 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (2x), 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼, 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물 204 mg을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: tert-부틸 5'-클로로-2'-플루오로-6-모르폴리노-3,4'-비피리딘-5-일카르바메이트의 제조.

tert-부틸 5-브로모-2-모르폴리노피리딘-3-일카르바메이트 (200 mg, 0.558 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (196 mg, 1.117 mmol), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (45.6 mg, 0.056 mmol), DME (2.5 ml) 및 2M 탄산나트륨 (0.837 ml, 1.675 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 15 ml를 메탄올 15 ml와 함께 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (24g 이스코 칼럼, 헵탄 중 0-30% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 200 mg을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 5'-클로로-2'-플루오로-6-모르폴리노-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

DMF (1.8 ml) 중 tert-부틸 5'-클로로-2'-플루오로-6-모르폴리노-3,4'-비피리딘-5-일카르바메이트 (120 mg, 0.294 mmol)에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 14.09 mg, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (95 mg, 0.352 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (1x), 물 (2x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 중간체를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. 중간체에 디옥산 중 4M HCl (3 ml, 12.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조시키고, DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 50 mg을 수득하였다.

단계 5: N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-6-모르폴리노-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

5'-클로로-2'-플루오로-6-모르폴리노-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (18 mg, 0.044 mmol)에 DMSO (0.5 ml) 및 시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (45.5 mg, 0.398 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100-105℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 10.8 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 7 (화합물 25)

2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)시클로헥실)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1: (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄술포네이트의 제조.

(R)-(테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (600 mg, 5.87 mmol)에 DCM (35 ml), TEA (0.983 ml, 7.05 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.467 ml, 5.99 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (1x), 물 (2x)로 세척하고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 980 mg을 유리 염기로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸아미노)시클로헥실)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (중간체 F) (40 mg, 0.089 mmol)에 탄산칼륨 (30.7 mg, 0.222 mmol), DMSO (0.4 ml)에 이어서 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄술포네이트 (24.01 mg, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 (R)-(테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄술포네이트 (24.01 mg, 0.133 mmol)를 첨가하고, 반응을 100℃에서 추가로 3시간 동안, 총 6시간 동안 계속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 12.2 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 8 (화합물 31)

5'-클로로-N2'-(트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성.

단계 1: 5'-클로로-N2'-(트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실)-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (실시예 3) (10 mg, 0.023 mmol)에 MeOH (0.5 ml), 아세트산 (0.040 ml, 0.704 mmol) 및 물 중 포름알데히드 37% (0.021 ml, 0.282 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (24.88 mg, 0.117 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (24.88 mg, 0.117 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 총 24시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DMSO 1.0 ml 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 7.4 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 9 (화합물 36)

1-(4-((2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실아미노)-5'-클로로-3,4'-비피리딘-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)에타논의 합성

단계 1: tert-부틸 4-((2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실아미노)-5'-클로로-3,4'-비피리딘-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조.

Pd(OAc)₂ (13.23 mg, 0.059 mmol)에 BINAP (44.0 mg, 0.071 mmol) 및 디옥산 (1.1 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 N1-(5-브로모-5'-클로로-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (90 mg, 0.236 mmol) 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (177 mg, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3-5분 동안 교반한 다음, 마지막으로 칼륨 tert-부톡시드 (79 mg, 0.707 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 3 ml를 메탄올 1 ml와 함께 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 40 mg을 수득하였다.

단계 2: 벤질 트랜스-4-(5'-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실카르바메이트의 제조.

tert-부틸 4-((2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실아미노)-5'-클로로-3,4'-비피리딘-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.078 mmol)에 DCM (0.75 ml), TEA (0.022 ml, 0.155 mmol) 및 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (29.0 mg, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하였다. 생성된 용액을 포화 중탄산나트륨 (2X), 물 (1x), 염수 (1x)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고, 농축시켜 중간체를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. 수득한 중간체에 DCM 중 10% TFA (6 ml, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 정량 수율로 추정되는 TFA 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 벤질 트랜스-4-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-5'-클로로-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실카르바메이트의 제조.

벤질 트랜스-4-(5'-클로로-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (20 mg, 0.036 mmol)에 DCM (1 ml), TEA (0.020 ml, 0.146 mmol) 및 아세트산 무수물 (6.87 μl, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DMSO 1.0 ml 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 14 mg을 수득하였다.

단계 4: 1-(4-((2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실아미노)-5'-클로로-3,4'-비피리딘-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)에타논의 제조.

벤질 트랜스-4-(5-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸아미노)-5'-클로로-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (14 mg, 0.024 mmol)에 ACN (1.5 ml)에 이어서 TMSI (트리메틸실릴 아이오다이드, 6.45 μl, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 DMSO 0.8 ml 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 5.4 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 10 (화합물 39)

N2'-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실)-5'-클로로-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1: N2'-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실)-5'-클로로-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

5'-클로로-2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-5-아민 (실시예 3, 단계2) (21 mg, 0.063 mmol)에 DMSO (0.4 ml), TEA (0.018 ml, 0.127 mmol) 및 tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸카르바메이트 (57.8 mg, 0.253 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 100℃에서 40시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 과량의 아민을 제거함으로써 중간체를 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. 이 중간체에 디옥산 중 HCl (4M, 1.0 mL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 (물 0.075 ml를 함유하는 DMSO 0.75 ml) 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 15.3 mg을 수득하였다 (회백색 고체).

실시예 11 (화합물 55)

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-6-플루오로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성.

단계 1: 5-브로모-2-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민의 제조. (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트

DMF (1.5 ml)에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 46.1 mg, 1.152 mmol)에 이어서 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-아민 (200 mg, 1.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (283 mg, 1.047 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (2x), 물 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 칼럼, 헵탄 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 104 mg을 유리 염기로서 수득하였다.

단계 2: 5'-클로로-2',6-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

5-브로모-2-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (92 mg, 0.318 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (167 mg, 0.955 mmol), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (26.0 mg, 0.032 mmol), DME (2.1 ml) 및 마지막으로 2M 탄산나트륨 (0.636 ml, 1.273 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 10 ml를 메탄올 5 ml와 함께 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g 칼럼, 헵탄 중 0-35% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 일정한 질량으로 농축시켜 표제 화합물 55 mg을 유리 염기로서 수득하였다.

단계 3: N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-6-플루오로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

5'-클로로-2',6-디플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (26 mg, 0.077 mmol)에 DMSO (0.5 ml) 및 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (79 mg, 0.689 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85-90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 19.0 mg을 수득하였다 (회백색 고체).

실시예 12 (화합물 44)

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성.

단계 1: 5-브로모-N-(3-플루오로벤질)피리딘-3-아민의 제조.

3-플루오로-5-브로모-피리딘 (300 mg, 1.705 mmol)에 DMSO (3 ml), 아민 (853 mg, 6.82 mmol) 및 TEA (0.285 ml, 2.046 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 105℃에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 LCMS를 수행하였다. 과량의 아민을 부분적으로 농축시켜 제거하였다. 조 용액을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 45.0 mg을 수득하였다.

단계 2: 2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

5-브로모-N-(3-플루오로벤질)피리딘-3-아민 (35 mg, 0.125 mmol)에 2-플루오로피리딘-4-일보론산 (31.6 mg, 0.224 mmol), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (15.25 mg, 0.019 mmol), DME (0.9 ml), 에탄올 (0.2 ml)에 이어서 2M 탄산나트륨 (0.249 ml, 0.498 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 3 ml를 메탄올 1 ml와 함께 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO 1.2 ml 중에 용해시키고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 27 mg을 수득하였다.

단계 3: N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-N5-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

2'-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-3,4'-비피리딘-5-아민 (21 mg, 0.071 mmol)에 DMSO (0.6 ml) 및 시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (64.5 mg, 0.565 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 17.1 mg을 수득하였다 (회백색 고체).

실시예 13 (화합물 77)

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민

단계 1. 5-브로모-2-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민의 제조.

5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 (1.3 g, 6.27 mmol)을 함유하는 섬광 바이알에 DMF (20 ml) 및 NaH (0.301 g, 7.52 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (1.694 g, 6.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 58시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (22% EtOAc/헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (1.27g, 4.16 mmol, 66.3% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 5',6-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

DME (20 ml) 중 5-브로모-2-클로로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (1 g, 3.27 mmol), Na₂CO₃ (4.25 ml, 8.51 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (0.975 g, 5.56 mmol)의 현탁액에 PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (0.214 g, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 100℃로 4시간 동안 오일조로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (25% EtOAc/헥산) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5',6-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (693 mg, 1.945 mmol, 59.5% 수율)을 수득하였다.

단계 3: N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

5',6-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (477 mg, 1.339 mmol) 및 TEA (0.373 ml, 2.68 mmol)를 함유하는 섬광 바이알에 DMSO (5 ml) 및 시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (1529 mg, 13.39 mmol)을 첨가하였다. 균질 반응 혼합물을 마개를 막고, 오일조에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 원래 부피의 3분의 1로 농축시켰다. 용액을 포화 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 생성된 순수한 생성물을 MeCN 20 ml 및 물 20 ml 중에 용해시키고, 동결건조시켜 N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (400 mg, 0.888 mmol, 66.3% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 14 (화합물 76)

2,5'-디클로로-N2'-(트랜스-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민

단계 1. 2,5'-디클로로-N2'-(트랜스-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (16 mg, 0.028 mmol) (중간체 F) 및 K₂CO₃ (3.92 mg, 0.028 mmol)을 함유하는 섬광 바이알에 DMF (1 ml) 및 1,4-디브로모부탄 (3.36 μl, 0.028 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 조 용액을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 동결건조 후에 2,5'-디클로로-N2'-(트랜스-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민을 TFA 염으로서의 회백색 고체 (4.9 mg, 7.92 μmol, 27.9% 수율) (LCMS (m/z): 504.2 (MH⁺), 체류 시간 = 0.58분)로서 수득하였다.

실시예 15 (화합물 78)

5',6-디클로로-N2'-(트랜스-4-(2-메톡시에틸아미노)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민

단계 1. 5',6-디클로로-N2'-(트랜스-4-(2-메톡시에틸아미노)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5',6-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (실시예 13, 16 mg, 0.036 mmol) 및 K₂CO₃ (4.91 mg, 0.036 mmol)을 함유하는 섬광 바이알에 DMF (1 ml) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (4.9 mg, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 조 용액을 농축시키고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5',6-디클로로-N2'-(트랜스-4-(2-메톡시에틸아미노)시클로헥실)-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민을 동결건조 후에 TFA 염으로서의 회백색 고체 (6.0 mg, 0.012 mmol, 33.2% 수율) (LCMS (m/z): 508.2 (MH⁺), 체류 시간 = 0.60분)로서 수득하였다.

실시예 16 (화합물 87)

2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실아미노)-5'-클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-6-올의 합성

단계 1. N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-6-메톡시-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

실시예 13에서의 합성 순서에 따라, 출발 물질로서 5-브로모-2-메톡시피리딘-3-아민을 사용하였다.

단계 2. 2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실아미노)-5'-클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-6-올의 제조.

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-6-메톡시-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 (26 mg, 0.046 mmol)을 함유하는 섬광 바이알에 물 (0.2 ml) 및 HCl (1 ml, 0.717 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실아미노)-5'-클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-6-올을 동결건조 후에 TFA 염으로서의 회백색 고체 (7 mg, 0.013 mmol, 27.6% 수율) (LCMS (m/z): 432.3 (MH⁺), 체류 시간 = 0.43분)로서 수득하였다.

실시예 17 (화합물 72)

2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필아미노)시클로헥실)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필아미노)시클로헥실)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

DMSO (0.3 mL) 중 중간체 E (40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N1-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필)시클로헥산-트랜스-1,4-디아민 (중간체 H, 81 mg, 0.34 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.039 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-((R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시프로필아미노)시클로헥실)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민 41 mg을 그의 TFA 염 (회백색 고체)으로서 수득하였다.

실시예 18 (화합물 74)

(R)-3-(트랜스-4-(2,5'-디클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올

(R)-3-(트랜스-4-(2,5'-디클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올의 제조.

2-프로판올 (0.4 mL) 중 중간체 F (31 mg, 0.069 mmol)의 용액에 (R)-(+)-3,3,3-트리플루오로-1,2-에폭시프로판 (7.7 mg, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 (R)-3-(트랜스-4-(2,5'-디클로로-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노-3,4'-비피리딘-2'-일아미노)시클로헥실아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 26 mg을 그의 TFA 염 (회백색 고체)으로서 수득하였다.

실시예 19 (화합물 1)

라세미 2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)시클로헥실)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성

단계 1. 라세미 벤질 트랜스-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)시클로헥실카르바메이트의 제조.

CH₂Cl₂ (9 ml) 중 벤질 트랜스-4-아미노시클로헥실카르바메이트 (396 mg, 1.595 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 디히드로푸란-3(2H)-온 (151 mg, 1.754 mmol)에 이어서 아세트산 (150 μL, 2.62 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (439 mg, 2.073 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기부를 합한 다음, 1M NaOH (x2), 물 (x2), 염수 (x2)로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 라세미 벤질 트랜스-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (495 mg)를 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2. 라세미 tert-부틸 트랜스-4-아미노시클로헥실(테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트의 제조.

CH₂Cl₂ (5 ml) 중 라세미 벤질 트랜스-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)시클로헥실카르바메이트 (495 mg, 1.555 mmol)의 교반 용액에 BOC-무수물 (0.397 ml, 1.710 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 25℃에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 15% → 25% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제하였다. 생성된 MeOH (5 mL) 중 Boc 보호된 중간체 (135 mg, 0.323 mmol)의 용액을 10% Pd/C (24 mg, 0.226 mmol) 의 존재 하에 18시간 동안 수소의 분위기 하에 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 라세미 tert-부틸 트랜스-4-아미노시클로헥실(테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (100mg)를 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3. 라세미 2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)시클로헥실)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

섬광 바이알에 2,5'-디클로로-2'-플루오로-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (18 mg, 0.051 mmol), 라세미 tert-부틸 트랜스-4-아미노시클로헥실(테트라히드로푸란-3-일)카르바메이트 (21 mg, 0.074 mmol), DIPEA (17.6 μl, 0.101 mmol) 및 NMP (0.1 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (x2), 염수 (x2)로 세척한 다음, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂ (0.4 mL) 중에 용해시키고, TFA (100 μl, 1.298 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 라세미 2,5'-디클로로-N6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-N2'-(트랜스-4-(테트라히드로푸란-3-일아미노)시클로헥실)-2,4'-비피리딘-2',6-디아민 (6.3 mg, 회백색 고체) (LCMS (m/z): 520.1/522.0/524.2 (MH⁺에 대한 비스-클로로 동위원소 서명), 체류 시간 = 0.57분)을 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 20 (화합물 3)

N^2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N⁵-((1,1-디옥소-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 합성.

단계 1: 톨루엔-4-술폰산 1,1-디옥소-헥사히드로-1-티오피란-4-일-메틸 에스테르의 제조.

자기 교반 막대가 구비된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 (1,1-디옥소-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)-메탄올 (2.5 g, 15.22 mmol, 문헌 [Organic Process Research & Development 2008, 12, 892-895]에 기재된 절차에 따라 합성함), 피리딘 (25 ml) 및 톨루엔술포닐 클로라이드 (2.90 g, 15.22 mmol)로 채웠다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래프 (헵탄 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 3.78 g을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-N-((1,1-디옥소-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민의 제조.

DMF (5.0 ml)에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 111 mg, 4.62 mmol) 및 5-브로모피리딘-3-아민 (400 mg, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (736 mg, 2.31 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (2x), 물 (2x), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 헵탄 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 표제 화합물 270 mg을 유리 염기로서 수득하였다.

단계 3: 5'-클로로-2'-플루오로-N-((1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민의 제조.

5-브로모-N-((1,1-디옥소-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)메틸)피리딘-3-아민 (180 mg, 0.564 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (198 mg, 1.128 mmol), PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 부가물 (36.8 mg, 0.045 mmol), THF (3.0 ml) 및 마지막으로 2M 탄산나트륨 수용액 (0.733 ml, 1.466 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 10 ml를 메탄올 5 ml와 함께 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g 칼럼, 헵탄 중 0-35% 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 일정한 질량으로 농축시켜 표제 화합물 65 mg을 유리 염기로서 수득하였다.

단계 4: N^2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-5'-클로로-N⁵-((1,1-디옥소-테트라히드로-2H-1-티오피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-2',5-디아민의 제조.

DMSO (0.4ml) 중 5'-클로로-2'-플루오로-N-((1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-3,4'-비피리딘-5-아민 (40 mg, 0.108 mmol)의 용액에 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (124 mg, 1.082 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DMSO 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, TFA 염으로서의 표제 화합물 10 mg을 수득하였다 (회백색 고체).

실시예 21: 트랜스-N1-(5'-클로로-5-(3-플루오로벤질옥시)-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로헥산-1,4-디아민의 합성

단계 1: 3-브로모-5-(3-플루오로벤질옥시)피리딘의 제조

5-브로모피리딘-3-올 (125 mg, 0.718 mmol)에 (3-플루오로페닐)메탄올 (181 mg, 1.437 mmol), THF (1.0 mL), 트리페닐포스핀 (377 mg, 1.437 mmol)을 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 이어서, DEAD (0.227 mL, 1.437 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 12g 칼럼을 사용하여 헥산 중 0%-30% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.

단계 2: 5'-클로로-2'-플루오로-5-(3-플루오로벤질옥시)-3,4'-비피리딘의 제조

3-브로모-5-(3-플루오로벤질옥시)피리딘 (144 mg, 0.510 mmol)에 5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일보론산 (134 mg, 0.766 mmol), PdCl₂(dppf) CH₂Cl₂ 부가물 (50.0 mg, 0.061 mmol), DME (3 mL) 및 마지막으로 2M 수성 탄산나트륨 용액 (1.02 mL, 2.042 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 10 mL를 첨가하고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 12g 칼럼을 사용하여 헥산 중 0%-35% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 108 mg을 수득하였다.

단계 3: 트랜스-N1-(5'-클로로-5-(3-플루오로벤질옥시)-3,4'-비피리딘-2'-일)시클로헥산-1,4-디아민의 제조

5'-클로로-2'-플루오로-5-(3-플루오로벤질옥시)-3,4'-비피리딘 (33 mg, 0.099 mmol)에 DMSO (0.8 mL), 트랜스-시클로헥산-1,4-디아민 (79 mg, 0.694 mmol) 및 TEA (0.028 mL, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, DMSO 0.25 mL를 첨가하고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물 37.8 mg을 수득하였다.

실시예 22: N-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실)-5'-클로로-5-(3-플루오로벤질옥시)-3,4'-비피리딘-2'-아민의 합성

단계 1: N-(트랜스-4-(아미노메틸)시클로헥실)-5'-클로로-5-(3-플루오로벤질옥시)-3,4'-비피리딘-2'-아민의 제조

5'-클로로-2'-플루오로-5-(3-플루오로벤질옥시)-3,4'-비피리딘 (33 mg, 0.099 mmol)에 DMSO (0.8 mL), TEA (0.028 mL, 0.198 mmol) 및 tert-부틸 (트랜스-4-아미노시클로헥실)메틸카르바메이트 (45.3 mg, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 100-105℃에서 40시간 동안 가열하였다. 대부분의 DMSO를 감압 하에 제거하였다. 조 물질에 디옥산 중 4M HCl (1.5 mL, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 제거하고, 잔류물을 물 0.075 mL를 함유하는 DMSO 1.0 mL 중에 용해시키고, HPLC에 의해 정제하였다. 동결건조시킨 후, 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물 45.4 mg을 수득하였다.

실시예 23:

(1R,2R)- 및 (1S,2S)-2-((트랜스-4-((2,5'-디클로로-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)아미노)시클로헥실)아미노)시클로헥산올의 합성

N2'-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,5'-디클로로-N5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-[3,4'-비피리딘]-2',5-디아민 트리플루오로아세트산 염 (32 mg, 0.071 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL) 중에 용해시켰다. Si-카르보네이트 (약 500 mg; 실리사이클(Silicycle); 입자 크기: 40-63 μm; 로딩: 0.8 mmol/g; lot#: 37446; cat#: R66030B)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하였다. 아세토니트릴 0.5 mL로 헹구었다. 7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (70 mg, 0.713 mmol) 및 과염소산리튬 (200 mg, 1.880 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 아르곤 하에 53℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 추가의 7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄 (70 mg, 0.713 mmol) 및 과염소산리튬 (200 mg, 1.880 mmol)을 첨가하고, 가열을 추가로 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 약 0.5 mL 및 메탄올 1 mL로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (1R,2R)- 및 (1S,2S)-2-((트랜스-4-((2,5'-디클로로-5-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)아미노)시클로헥실)아미노)시클로헥산올의 혼합물을 그의 트리플루오로아세트산 염 (6.8 mg)으로서 수득하였다. 미황색빛 고체.

하기 표 1은 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물을 도시하고, 지정된 구조와 일치하는 일부 물리적 특성 데이터를 제공한다. 단어 '키랄'이 구조과 함께 나타날 경우에, 이는 화합물이 하나의 이성질체로서 시험되었음을 나타내고; 구조가 절대 입체화학을 예시하지만 단어 '키랄'이 구조와 함께 나타나지 않을 경우에, 구조는 키랄 중심의 상대 입체화학을 도시하지만 시험된 화합물은 광학 활성이 아니었다.

<표 1>

상기 기재된 방법의 조합 및 변형을 이용하여 제조될 수 있는 본 발명의 추가의 화합물은 하기 표 1B에 나타낸 화합물을 포함한다.

<표 1B>

생물학적 방법

cdk9/시클린T1 IMAP 프로토콜

본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기 기재된 검정을 이용하여 결정할 수 있다.

cdk9/시클린T1은 밀리포어(Millipore)로부터 구입하였다 (cat #14-685). 검정에서의 최종 총 단백질 농도는 4nM이었다. 5TAMRA-cdk7티드 펩티드 기질, 5TAMRA-YSPTSPSYSPTSPSYSTPSPS-COOH를 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)로부터 구입하였다 (cat#R7352). 펩티드 기질의 최종 농도는 100nM이었다. ATP 기질 (아데노신-5'-트리포스페이트)은 로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics)로부터 구입하였다 (cat#1140965). ATP 기질의 최종 농도는 6uM이었다. IMAP (포스포화학물질에 대한 고정화 금속 검정) 점진적 결합 시약을 몰레큘라 디바이시스로부터 구입하였다 (cat#R8139). 형광 편광 (FP)을 검출에 이용하였다. 5TAMRA-cdk7티드 펩티드를, ATP 기질을 사용하여 cdk9/시클린T1 키나제에 의해 인산화하였다. 포스포-5TAMRA-cdk7티드 펩티드 기질을 IMAP 점진적 결합 시약에 결합시켰다. IMAP 점진적 결합 시약의 결합은 531nm의 여기 및 595nm의 FP 방출에서 측정된 5TAMRA-cdk7티드 펩티드의 형광 편광을 변화시켰다. 검정은 100mM 트리스, pH=7.2, 10mM MgCl₂, 0.05% NaN₃, 0.01% 트윈-20, 1mM 디티오트레이톨 및 2.5% 디메틸 술폭시드 중에서 수행하였다. IMAP 점진적 결합 시약을 몰레큘라 디바이시스 로부터의 100% 1X 용액 A (cat#R7285) 중에 1:800으로 희석하였다.

일반적 프로토콜은 하기와 같다: cdk9/시클린T1 10ul에, 디메틸 술폭시드 중 시험 화합물 0.5ul를 첨가하였다. 5TAMRA-cdk7티드 및 ATP를 혼합하였다. 5TAMRA-cdk7티드/ATP 믹스 10ul를 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응을 4.5시간 동안 진행시켰다. IMAP 점진적 결합 시약 60uL를 첨가하였다. 인큐베이션 >1시간 후, 플레이트를 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 엔비전(Envision) 2101 상에서 판독하였다. 검정은 흑색 코닝(Corning) 플레이트 (cat#3573)를 이용하여 384-웰 포맷으로 구동하였다.

cdk9/시클린T1 알파 스크린 프로토콜

전장 야생형 cdk9/시클린 T1을 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 구입하였다 (cat#PV4131). 검정에서의 최종 총 단백질 농도는 1nM이었다. cdk7티드 펩티드 기질, 비오틴-GGGGYSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS-OH는 터프츠 대학교 코어 퍼실리티(Tufts University Core Facility)로부터 구입한 주문형 합성물이었다. cdk7티드 펩티드 기질의 최종 농도는 200 nM이었다. ATP 기질 (아데노신-5'-트리포스페이트)은 로슈 디아그노스틱스로부터 구입하였다. ATP 기질의 최종 농도는 6uM이었다. 포스포-Rpb1 CTD (ser2/5) 기질 항체는 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)로부터 구입하였다. 항체의 최종 농도는 0.67ug/ml였다. 공여자 및 수용자 비드를 함유하는 알파 스크린 단백질 A 검출 키트를 퍼킨엘머 라이프 사이언시스(PerkinElmer Life Sciences)로부터 구입하였다. 공여자 및 수용자 비드 둘 다의 최종 농도는 15ug/ml였다. 검출을 위해 알파 스크린을 이용하였다. 비오티닐화-cdk7티드 펩티드를 ATP 기질을 사용하여 cdk9/시클린T1에 의해 인산화하였다. 비오티닐화-cdk7티드 펩티드 기질을 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드에 결합시켰다. 항체를 단백질 A 코팅된 수용자 비드에 결합시켰다. 비오티닐화-cdk7티드 펩티드 기질의 인산화된 형태에 항체를 결합시킴으로써 공여자 및 수용자 비드가 근접하게 되었다. 680 nm에서의 공여자 비드의 레이저 조사로 수명이 짧은 단일선 산소 분자의 유동을 일으켰다. 공여자 및 수용자 비드가 근접한 경우에, 공여자 비드의 조사에 의해 생성된 반응성 산소는 수용자 비드에서의 발광/형광 캐스케이드를 개시하였다. 이 과정은 530-620nm 범위의 출력을 갖는 고도로 증폭된 신호를 유발하였다. 검정은 50mM Hepes, pH=7.5, 10mM MgCl₂, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트윈-20, 1mM 디티올트레이톨, 2.5% 디메틸 술폭시드 중에서 수행하였다. 50mM Hepes, pH=7.5, 18mM EDTA, 0.1% 소 혈청 알부민, 0.01% 트윈-20을 사용하여 중지 및 검출 단계를 통합하였다.

일반적 프로토콜은 하기와 같다: cdk9/시클린T1 5ul에, 디메틸 술폭시드 중 시험 화합물 0.25ul를 첨가하였다. cdk7티드 펩티드 및 ATP를 혼합하였다. cdk7티드 펩티드/ATP 믹스 5ul를 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응을 5시간 동안 진행시켰다. Ab/ 알파 스크린 비드/중지-검출 완충제 10uL를 첨가하였다. 알파 스크린 비드는 항상 암실에서 유지되도록 주의하였다. 플레이트를 암실에서 실온에서 밤새 인큐베이션하여 검출물이 생성되도록 한 후, 판독하였다. 검정은 백색 폴리프로필렌 그라이너(Greiner) 플레이트를 이용하여 384-웰 포맷으로 구동하였다.

하기 표 2에 나타낸 데이터는 상기 기재된 IMAP 검정을 이용하여 생성되었으며, 그의 사용된 출력값은 약 0.008의 하한치를 가졌고, 이는 데이터에서 <0.008로서 반영되었으며; 0.008보다 낮은 값은 0.001 nM의 보다 낮은 동적 범위를 제공하는 조건 하에 측정하였다. IC-50은 마이크로몰 값이다.

<표 2>

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 중수소화 버전.
<화학식 I>

상기 식에서,
A₁은 N 또는 CR₆이고;
A₃은 N 또는 CR₈이고;
A₄는 결합, SO₂, CO-NR₉, NR₉, -SO₂-NR₉- 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 결합, 및 C₁ _- ₄알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₃ _-6 헤테로시클로알킬 및 C₂ _-4 알케닐로부터 선택된 임의로 치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁은 -X-R₁₆이고;
X는 결합 또는 C₁ _-4 알킬이고;
R₁₆은 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C₃ _-10 헤테로시클로알킬, C₃ _-8-부분 불포화 시클로알킬, C₆ _-10 아릴, C₆ _-10 아릴- 또는 C₅ _-6-헤테로아릴-융합된 C₅ _-7 헤테로시클로알킬 및 C₅ _-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R₁₆은 할로겐, 옥소 (=O), C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-6분지형 할로알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, C₁ _- ₂알킬-헤테로시클로알킬, C₁ _- ₂알킬-헤테로아릴, -R₂₂-OR₁₂, -S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -C(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)R₁₉, -O-C₁ _-3 알킬, -OC_1-3 할로알킬, -OC(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -NR₁₇R₁₈, -R₂₂-NR₁₇R₁₈, -NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄ 및 -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _-6분지형 알킬은 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고;
R₁₇ 및 R₁₈은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₁ _-4-알킬-C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8 헤테로시클로알킬, C₁ _-4-알킬-C₃ _-8 헤테로시클로알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₂₃R₂₄, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄, C₆ _-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, -C₁ _- ₂알킬-C₃ _-8-시클로알킬, -C₁ _-2 알킬-아릴, -C₁ _-2 알킬-헤테로시클로알킬 및 -C₁ _-2 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 각각의 상기 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, C₁ _-4 알킬-, C₃ _-8 헤테로시클로알킬 및 C₃ _-8 시클로알킬 기는 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고,
각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 3개 이하의 R₂₁, 할로 또는 C₁ _-6 알콕시로 임의로 치환되고;
다르게는, R₁₇ 및 R₁₈은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 1개 이하의 추가의 N, O 또는 S를 함유하는 4 내지 6, 7 또는 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이는 5-6-원 임의로-치환된 아릴 또는 헤테로아릴과 임의로 융합될 수 있고,
여기서 상기 헤테로시클릭, 아릴 및 헤테로아릴 고리의 탄소 원자는 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 고리의 질소 원자는 R₂₁로 임의로 치환되고;
R₁₉는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R₂₀은 할로, 히드록시, 아미노, CN, CONR₁₃R₁₄, 옥소 (=O), C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐 및 C₁ _-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
동일한 또는 인접한 연결 원자 상의 2개의 R₂₀은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며 할로, 옥소, Me, OMe, CN, 히드록시, 아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 3-8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R₂₁은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, -C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂ 및 -S(O)₂R₁₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂₂는 C₁ _-6 알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6 분지형 알킬, C₃ _-6분지형 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂₃ 및 R₂₄는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-6 알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _-6 분지형 알킬, C_3-6 분지형 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₂는 수소, C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 분지형 알킬, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, C₆ _-10 아릴 및 C₅ _-10 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C₁ _-6 알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₃ _-8 분지형 알킬 및 C₄ _-8 헤테로시클로알킬 기는 3개 이하의 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로, C₁ _-6 알콕시 및 R₂₁로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R_4a, R_4b, R₅ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아미노, NR₁₀R₁₁, C₁ _-4 알콕시 및 C₁ _-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₃ 및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 테트라졸릴, 모르폴리노, C₁ _-4 할로알킬, 임의로 치환된 C₂ _-4 알케닐, 임의로 치환된 C₂ _-4 알키닐, C₁ _-4 알콕시, NR₁₀R₁₁, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂, S(O)_0-2NR₁₃R₁₄ 및 임의로 치환된 C₃ _-4 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₉는 수소, C₁ _-4 알킬, 알콕시, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₅, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂, S(O)_0-2NR₁₃R₁₄, 임의로 치환된 C₃ _-4 시클로알킬 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 알콕시, C(O)R₁₂, C(O)OR₁₂, C(O)NR₁₃R₁₄, S(O)_0-2R₁₂ 및 S(O)_0-2NR₁₃R₁₄로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, R₁₀ 및 R₁₁은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R₁₂ 및 R₁₅는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, (CH₂)_0-3-시클로알킬, (CH₂)_0-3-헤테로시클로알킬, (CH₂)_0-3-아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 분지형 알킬, 할로알킬, 분지형 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 다르게는, R₁₃ 및 R₁₄는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서,
A₁이 CR₆이고;
A₃이 CR₈인
화합물.
제1항에 있어서,
A₁이 N이고;
A₃이 CR₈인
화합물.
제1항에 있어서,
A₁이 CR₆이고;
A₃이 N인
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R₈이 할로겐, 수소, CN, CF₃, O-C₁ _-3-알킬 및 C₁ _-3-알킬로부터 선택된 것인
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R₈이 수소, Cl, F 및 메틸로부터 선택된 것인
화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₈이 Cl 또는 F인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -L-R₂가

이고,
여기서 R^a 및 R^b 및 R^c가 각각 독립적으로 H, F, Cl, -OCHF₂, -C(O)-Me, -OH, CF₃, Me, -OMe, -CN, -C≡CH, 비닐, -에틸, COOMe, COOH, NH₂, NMe₂, -CONH₂ 또는 -NH-C(O)-Me를 나타내는 것인
화합물.
제8항에 있어서, -L-R₂가 하기 화학식:

의 기이고,
여기서 R^c가 CN, Me, H, OMe 또는 CF₃인
화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 치환된 시클로헥실인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A₄가 NH인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A₄가 O인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CH₂인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 -NR₁₇R₁₈로 치환된 시클로헥실이고,
여기서 R₁₇ 및 R₁₈이 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C_3-6분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)_0-2R₁₂, -R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₂₃R₂₄, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph, -R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂, -R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R₁₇ 및 R₁₈이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 추가의 O, N 또는 S를 함유할 수 있는 4 내지 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리의 탄소 원자가 R₂₀으로 임의로 치환되고, 상기 고리의 질소 원자가 R₂₁로 임의로 치환된 것인
화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁이 -X-R₁₆이고, 여기서 X가 결합 또는 C₁ _-2 알킬이고;
R₁₆이 C₁ _-2-알킬, C₄ _- ₆시클로알킬, C₄ _-8 헤테로시클로알킬, 페닐 및 C₅ _-10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R₁₆이 할로겐, C₁ _- ₃알킬, C₃ _-6분지형 알킬, OH, C₁ _- ₂알콕시, -R₂₂-OR₁₂, S(O)_1-2R₁₂, -C(O)OR₁₂, -R₂₂-C(O)OR₁₂, -C(O)R₁₉, -R₂₂-OC(O)R₁₉, -C(O)NR₁₃R₁₄, -NR₁₅S(O)₂R₁₂, -NR₁₇R₁₈, -R₂₂-NR₁₇R₁₈, -NR₁₅C(O)R₁₉, -R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉ 및 -NR₁₅C(O)OCH₂Ph로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 치환된 것인
화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이

이고, 여기서 R₁₇이 H인
화합물.
제17항에 있어서, -NR₁₇R₁₈이 하기 화학식:

의 기이고,
여기서 R'가 H, Me 또는 Et인
화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R₃이 H, 메틸, 시아노, 클로로, CONH₂, 아미노, 테트라졸릴, 시클로프로필, 에틸 및 플루오로로부터 선택되고;
R_4a 및 R_4b가 독립적으로 할로겐, 메틸, 수소 및 할로-메틸로부터 선택되고;
A₁이 CR₆인 경우에 R₆이 H이고;
A₃이 CR₈인 경우에 R₈이 Cl이고;
R₁₆이 C₁ _-6 알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬이고, R₁₆이 히드록실, C₁ _-6 알킬, -NR₁₇R₁₈ 및 -R₂₂-NR₁₇R₁₈로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고;
여기서 R₁₇ 및 R₁₈이 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₃ _-6분지형 알킬, -R₂₂-OR₁₂, -R₂₂-S(O)₂R₁₂, -R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
다르게는, R₁₇ 및 R₁₈이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리 탄소 원자가 R₂₀으로 임의로 치환되고, 추가의 질소 원자가 R₂₁로 임의로 치환되고;
R₁₉가 임의로 치환된 C₁ _-3-알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R₂₀이 기 C₁ _- ₃알킬을 나타내고;
R₂₂가 C₁ _- ₄알킬 및 C₃ _-6 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
A₄가 NR₉, O 및 결합으로부터 선택되고;
L이 결합, C₁ _-4-알킬 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R₂가 C₃ _-7 시클로알킬, C₅ _-7 헤테로시클로알킬, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C₃ _-7 시클로알킬 및 C₅ _-7 헤테로시클로알킬이 할로겐, 메톡시, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리할로 알킬, C₁ _-3-알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 피리딜이 할로겐, 시아노, 옥소, CONH₂, CONHMe, CONMe₂, 메톡시, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, 트리할로 C₁ _-6-알킬 및 C₁ _-3-알킬로부터 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환되고;
R₉가 메틸, 수소 또는 에틸을 나타내는 것인
화합물.
제1항에 있어서,
X가 결합을 나타내고;
R₁₆이 시클로헥실, 및 C₂ _-5-알킬, CH(CH₂OH)₂, CH₂-CH(OH)-CH₂NH₂; CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NHCH₃, CH(CH₃)OH, CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NH₂, 시클로펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 및 C₂ _-5-알킬 기가 아미노, 메틸-아미노, 히드록시, 아미노-에틸, 디메틸-아미노, -NH-(CH₂)₂-O-에틸, -NH-SO₂-메틸, -CH₂-NH-SO₂-메틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -NH-CH₂-CF₃, -NH-(CH₂)₂-O-메틸, -N(CH₃)-(CH₂)_1-2-메톡시, -NH-CH₂-CH(CH₃)-OH, NH-CH₂-테트라히드로푸라닐, -NH-(CH₂)₂-OH, -NH-CH₂-CONH₂, -NH(CH₂)₂-CF₃, 메틸피롤리딘-3-올, NH-(CH₂)₂-피롤리디닐, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-디옥산, -NH-옥세탄, -NH-테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, -NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃, -NH-(CH₂)₂-CONH₂ 및 -N(CH₂CH₂OCH₃)₂로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
R₂가 피리딜, 페닐, 테트라히드로피라닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로헵틸, 1,4-디옥산, 모르폴리닐, 알킬 치환된 디옥산, 테트라히드로푸라닐, 디옥세판, 피페리디닐 및
로부터 선택되고,
여기서 각각의 R₂가 수소, Cl, Br, F, 메톡시, 히드록시-메틸, 수소, -CONR'₂, -SO₂R',-SR', -C(O)-R', -COOR', -NR'₂, 시아노, 디할로-메톡시, 트리할로-메톡시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 트리플루오로-메틸, 히드록실 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고; 여기서 각각의 R'가 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고, 여기서 N 상의 2개의 R'가 임의로 고리화되어 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5-7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
A₄가 NH이고;
L이 결합, C₁ _- ₂알킬 또는 C₃ _-4 시클로알킬이고;
R₃이 H, CONH₂, 히드록시에틸, 클로로, 테트라졸릴, 히드록시, 모르폴리노, 시아노, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R_4a 및 R_4b가 독립적으로 H, Cl 및 플루오로로부터 선택되고;
R₅가 H를 나타내고;
R₆이 수소를 나타내고;
R₈이 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된 것인
화합물.
제1항에 있어서,
X가 결합을 나타내고;
R₁₆이 시클로헥실, 및 C₂ _-5-알킬, -CH(CH₂OH)₂, -CH₂-CH(OH)-CH₂NH₂; -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NHCH₃, -CH(CH₃)OH, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂NH₂, 시클로펜틸 및 시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필 및 C₂ _-5-알킬 기가 아미노, 메틸-아미노, 히드록시, 아미노-에틸, 디메틸-아미노, -NH-(CH₂)₂-O-에틸, -NH-SO₂-메틸, -CH₂-NH-SO₂-메틸, 피페리디닐, 피롤리디닐, -NH-CH₂-CF₃, -NH-(CH₂)₂-O-메틸, -N(CH₃)-(CH₂)_1-2-메톡시, -NH-CH₂-CH(CH₃)-OH, -NH-CH(CH₃)-CH₂OH, -NH-CH(CH₃)-CH₂OMe, -NH-CH₂-테트라히드로푸라닐, -NH-(CH₂)₂-OH, -NH-CH₂-CONH₂, -NH(CH₂)₂-CF₃, 메틸피롤리딘-3-올, -NH-(CH₂)₂-피롤리디닐, -NH-CH₂-COOH, -NH-CH₂-디옥산, -NH-옥세탄, -NH-테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, -NH-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃, -NH-(CH₂)₂-CONH₂ 및 -N(CH₂CH₂OCH₃)₂로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
-L-R₂가 -CH₂-플루오로페닐, -CH₂-디플루오로페닐, -CH₂-클로로페닐, -CH₂-피리딜, -CH₂-시클로프로필, -CH₂-시클로헥실, -CH₂-피페리디닐, -CH₂-시아노-페닐,

,
-CH₂-테트라히드로피란, 벤질, -CH₂-톨루일 및 -CH₂-메톡시-페닐로부터 선택되고;
A₄가 NH이고;
R₃이 H, CONH₂, 히드록시에틸, 클로로, 테트라졸릴, 히드록시, 모르폴리노, 시아노, 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고;
R_4a 및 R_4b가 독립적으로 H, Cl 및 플루오로로부터 선택되고;
R₅가 H를 나타내고;
R₆이 수소를 나타내고;
R₈이 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택된 것인
화합물.
제1항에 있어서, 표 1 또는 표 1B의 화합물로부터 선택된 화합물.
하기 화학식 II의 화합물.
<화학식 II>

상기 식에서,
X는 결합, -CH₂- 또는 -(CH₂)₂-이고,
R₁₆은 C₃-C₆ 시클로알킬 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 C₁ _-6 할로알킬, 할로, 아미노, 옥소, -OR, -(CH₂)_2-4OR, -NR-(CH₂)_2-4-OR, -NR-(CHR)_2-4-OR, -O-(CH₂)_2-4-OR 및 C₁ _-4 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 C₁ _-4 알킬 또는 H이고;
L은 -CH₂- 또는 결합이고;
R₈은 F 또는 Cl이고;
R_4a는 H, F 또는 Cl이고;
R₃은 H, F, Cl, OH, CN 또는 4-모르폴리닐이고;
R₉는 H 또는 Me이고;
R₂는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, 히드록시, 아미노, CONH₂, 할로알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, CN, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된다.
제24항에 있어서, R₈이 Cl이고; R_4a가 H인 화합물.
제24항 또는 제25항에 있어서, R₃이 H이고, R₉가 H인 화합물.
제25항 또는 제26항에 있어서, L이 -CH₂-이고, R₂가 C₅ _-7 헤테로시클로알킬이고,
여기서 상기 헤테로시클로알킬이 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하며 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, CONH₂ 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 것인
화합물.
제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, -LR₂가

이고,
여기서 V가 O, NR, S 또는 SO₂이고, 여기서 R이 H 또는 C₁ _-4 알킬인
화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, -L-R₂가

이고,
여기서 R^a 및 R^b 및 R^c가 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF₃, -OCHF₂, -C(O)-Me, -OH, Me, -OMe, -CN, -C≡CH, -에틸, 비닐, -CONH₂ 또는 -NH-C(O)-Me를 나타내는 것인
화합물.
제29항에 있어서, -L-R₂가 하기 화학식:

의 기이고,
여기서 R^c가 CN, Me, OMe 또는 CF₃인
화합물.
제25항 또는 제26항에 있어서, L이 결합 또는 CH₂이고, R₂가 시클로프로필, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각이 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C_1-4 알킬 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
제31항에 있어서, R₂가 페닐이며 할로, 히드록시, 아미노, 할로알킬, CN, C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
제30항 또는 제31항에 있어서, -X-R₁₆이

이고,
여기서 R'가 C₁ _-6 할로알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 옥소, C₁ _-4 아미노알킬, -(CH₂)_1-4OR, -NR-(CH₂)_2-4-OR, -NR-(CHR)-CH₂-OR 및 -O-(CH₂)_2-4-OR로부터 선택되고, 여기서 각각의 R이 독립적으로 C₁ _-4 알킬 또는 H인
화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제34항에 있어서, 요법에서의 사용이 암을 치료하기 위한 사용인 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
제36항에 있어서, 상기 화합물이 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 하나 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 것인 제약 조성물.
CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제38항에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암, 심장 비대증, HIV 및 염증성 질환으로부터 선택된 것인 용도.
CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
제40항에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암, 심장 비대증, HIV 및 염증성 질환으로부터 선택된 것인 방법.
제41항에 있어서, CDK9에 의해 매개되는 질환 또는 상태가 암인 방법.
제42항에 있어서, 암이 방광암, 두경부암, 유방암, 위암, 난소암, 결장암, 폐암, 뇌암, 후두암, 림프계암, 조혈계암, 비뇨생식관암, 위장암, 난소의 암, 전립선암, 위의 암, 골암, 소세포 폐암, 신경교종, 결장직장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제43항에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물이 항염증제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제 또는 키나제 억제제 또는 그의 염과 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.