JP7093791B2 - Pge2レセプター調節剤としてのベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents
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Description
15-25;Garcia Rodriguez LAら、Recent Results Cancer Res.2013;191:67-93、Sahin IHら、Cancer Lett.2014 Apr 10;345(2):249-57;Drew
DAら、Nat Rev Cancer 2016、16:173;Brotons Cら、Am J Cardiovasc Drugs.2015 Apr;15(2):113参照。)。
2013、35:123-137;Fischer SMら、Cancer Prev
Res(Phila) 2011 Nov;4(11):1728-35;Fulton AMら、Cancer Res 2006;66(20);9794-97参照。)。
Sら、Cancer Res 2005、5(12):5211-20;Sinha Pら、Cancer Res 2007、67(9)、4507-4513;Obermajer Nら、Blood 2011、118(20):5498-5505参照。);(iv) ナチュラルキラー細胞、T-細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞におけるIFN-γ、TNF-α、IL-12及びIL-2の発現を下方制御して、これらの免疫細胞が腫瘍細胞アポトーシスを誘発し、腫瘍形成を抑制するする能力を損傷し(例えば、Bao YSら、Int Immunopharmacol。2011;11(10):1599-605;Kim JG及びHahn YS、Immunol Invest。2000;29(3):257-69;Demeuere CEら、Eur J Immunol。1997;27(12):3526-31;Mitsuhashi
Mら、J Leukoc Biol。2004;76(2):322-32;Pockaj BAら、Ann Surg Oncol。2004;11(3):328-39参照。);(v) T-細胞の活性化、IL-2応答、増殖及び細胞毒性を抑制し、それにより局所的免疫抑制に寄与し(例えば、Specht Cら、Int J Cancer
200191:705-712参照。);(vi) 樹状細胞の成熟、樹状細胞が抗原を提示し、IL-12を産生する能力を阻害することにより、細胞傷害性T-細胞の活性化を阻止し(例えば、Ahmadi Mら、Cancer Res 2008、68(18):7250-9;Stolina Mら、J Immunol 2000、164:361-70参照。);(vii) 内皮細胞の運動性及び生存を増強することにより、並びに、VEGF(血管内皮細胞増殖因子)の発現を増大させることにより、腫瘍血管新生(栄養及び酸素を供給するための新しい血管の形成)を制御し(例えば Zhang Y及びDaaka Y、Blood 2011;118(19):5355-64;Jain Sら、Cancer Res.2008;68(19):7750-9;Wang及びKlein、Molecular Carcinogenesis 2007、46:912- 923参照。);(viii) (PI3K/AKT及びMAPKシグナル伝達を介して)腫瘍細胞の生存を増強することができる。概説については、例えば、Kalinski P、J Immunol 2012、188(1)、21-28;Obermajer Nら、Oncoimmunology 1(5)、762-4;Greenhough Aら、carcinogenesis 2009、30(3)、377-86;Wang D及びDubois RN、Gut 2006、55、115-122;Harris SGら、Trends Immunol 2002、22、144-150を参照されたい。
、Int J Oncol 2008、32:527-535)。アデノシンレセプター及びEP2/EP4レセプターを介するシグナル伝達は、細胞質アデニリルシクラーゼに収束し、cAMPを上方制御する。アデノシンとPGE2は、制御性T細胞により介在される免疫応答の抑制において協同することが示された(Mandapathil Mら、J Biol Chem.2010;285(36):27571-80;Caiazzo Eら、Biochem Pharmacol.2016;112:72-81)。
2005、115(3):673-9)。加えて、EP4アンタゴニストは、炎症性疼痛モデルにおいてイン ヴィヴォで有益な効果を有する(例えば、Murase A、Eur J Pharmacol 2008;Clark P、J Pharmacol Exp Ther.2008;Maubach KA Br J Pharmacol.2009;Colucci J Bioorg Med Chem Lett.2010、Boyd MJら、Bioorg Med Chem Lett 2011、Chn Qら、Br J Phramacol 2010、Nakao Kら、J Pharmacol Exp Ther.2007 Aug;322(2):686-94)。EP2をEP4アンタゴニストと組み合わせて投与すると、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、顕著だが、部分的な関節炎症の阻害が見られた(Honda Tら、J Exp Med 2006、203(2):325-35)。
2ノックアウトマウスでは、受精率が減少し、産子数が減り、卵丘膨張が減少した(Matsumotoら、Biology of reproduction 2001、64;1557-65;Hitzakiら、PNAS 1999、96(18)、10501-10506;Tilley SL J Clin Inves 1999、103(11):1539-45;Kennedy CRら、Nat Med 1999 5(2):217-20)。
toxican)で処理したEP2ノックアウトマウスにおいて神経毒性の減少が観察され(Jin Jら、J Neuroinflammation 2007、4:2)、PGE2は、EP2を介して、培養ラット細胞において神経変性を悪化させ(Takadera Tら、Life Sci 2006、78(16):1878-83);アルツハイマー病マウスモデルにおいて、EP2ノックアウトマウスと交配すると、アミロイド量の減少が観察された(Liang Xら、J Neurosci 2005、25(44):10180-7;Keene CDら、Am J Pathol.2010、177(1):346-54)。EP2欠損マウスは、神経変性疾患におけるCD14-依存/自然免疫介在神経損傷から保護されており(Shie FSら、Glia 2005、52(1):70-7);PGE2は、EP2を介して、培養ラットミクログリア細胞において、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の発現を増大させる(Pooler AMら、Neurosci.Lett.2004、362(2):127-30)。EP2アンタゴニストは、脳における自然免疫の活性化(LPSの頭蓋内注射)からの酸化損傷を制限し、アルツハイマー又はHIV関連認知症に対して使用できるであろう(Montine TJら、J Neurochem 2002、83(2):463-70)。アルツハイマー病マウスモデルにおいて、EP4の遺伝的又は薬理学的阻害により、認知機能を改善することができた(Hoshino Tら、J Neurochem 2012、120(5):795-805)。
882は、プロスタグランジンD2レセプターアンタゴニストとしての特定のピリミジン誘導体を開示する。ピリミジン-2-イル誘導体が、WO2013/020945、WO2012/127032、WO2011/144742、WO2011/022348、WO2009/105220、Bioorg.Med.Chem 2011、21(13)4108-4114及びBioorg.Med.Chem 2011、21(1) 66-75に開示されている。抗癌剤として活性であるとされているさらなる化合物が、WO2006/128129、WO2008/008059及びBioorg.Med.Chem 2013、21(2)、540-546に開示されている。WO2013/163190、WO2015/058067及びWO2015/058031は、DNA修復プロセスに影響を与える特定のDNA-PK阻害剤を開示する。開示されたこれらの化合物は、癌細胞の増殖を直接調節することにより、癌細胞の感受性を高め、癌化学療法及び放射線療法双方の効果を増強するのに有用であると考えられる。
immune system in the tumor)を含む免疫応答の調節により治療され;
当該癌は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ;非小細胞性肺癌を含む肺癌;膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿路上皮癌を含む膀胱癌(bladder cancer);腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌;大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症(FAP)、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌;子宮体癌;卵巣癌;子宮頚部癌;神経芽細胞腫;去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌;脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍;トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌;口腔腫瘍;上咽頭腫瘍;胸部癌;頭頸部癌;急性骨髄性白血病、成人T細胞白血病を含む白血病;癌種;腺癌;甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌;絨毛癌;ユーイング肉腫;骨肉腫;横紋筋
肉腫;カポジ肉腫;バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、MALTリンパ腫を含むリンパ腫;多発性骨髄腫;並びにウイルス誘発腫瘍から選択される癌(特に、そのような癌は、メラノーマ;肺癌;膀胱癌(bladder cancer);腎癌;消化器癌;子宮体癌;卵巣癌;子宮頚部癌;及び神経芽細胞腫から選択される。)であり;
当該化合物は、任意で、1又は2種以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用され;
式(I)の化合物において、
フラグメント
任意で、(R1)nにより置換され;(R1)nは、1、2又は3個の任意の置換基を表し(すなわち、当該フラグメントは、R2に加えて、未置換であるか、又は、1、2若しくは3個のR1により置換され)、当該置換基R1は、(C1-3)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ(特に、メトキシ)、ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ)、(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)又はシアノから独立に選択され(いかなる疑義をも避けるために:置換基(R1)nは、先に定義した置換基R2とは別の置換基である。);
Xは、S又はOを表し;
R3は、水素、メチル又はトリフルオロメチル(特に水素)を表し;
R4a及びR4bは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、R4a及びR4bは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ-1,1-ジイル基を表し;
R5a及びR5bは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、R5a及びR5bは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ-1,1-ジイル基を表し;
Ar1は、
- フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に5員のヘテロアリール、とりわけチオフェニル又はチアゾリル)であって;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、上記置換基が、下記から独立に選択される;フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特に5員のヘテロアリール、とりわけチオフェニル又はチアゾリル)を表し;
-- (C1-6)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチル-プロパン-1-イル、tert.-ブチル、3-メチル-ブチル);
-- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ);
-- ヒドロキシにより任意に置換された(C1-3)フルオロアルキル(特に、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル);
-- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ);
-- ハロゲン(特に、フルオロ、クロロ、ブロモ);
-- シアノ;
-- 未置換であるか又は1個のアミノにより置換された(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、1-アミノ-シクロプロピル);
-- 環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキルであって、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキル(特に3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル);
-- (C3-6)シクロアルキル-オキシ(特に、シクロブチル-オキシ、シクロペンチル-オキシ);
-- ヒドロキシ;
-- -X1-CO-RO1
(--- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-又は(C3-5)シクロアルキレンを表し;アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合(bond)を示し;
--- RO1は、
---- -OH;
---- -O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ、メトキシ);
---- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
---- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
---- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);
---- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2(特に-O-CH2-CH2-N(CH3)2);又は、
---- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-;
を表す。);
[特に、そのような基、-X1-CO-RO1は、-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-プロピル、(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチル-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-CF2-COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イルを表す。];
-- -CO-CH2-OH;
-- ヒドロキシ-(C1-4)アルキル(特に、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-エチル);
-- ジヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に1,2-ジヒドロキシエチル);
-- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-メトキシ-エトキシ);
-- -(CH2)r-CO-NRN3RN4(rは、整数の0又は1を表し;RN3及びRN4は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキル又はヒドロキシを表す。)(好ましくは、RN3及びRN4の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-CO-NRN3RN4の具体的な例は、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-NH(C2H5)、-CH2-CO-NH2、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3又は-CO-N(CH3)2、-CO-NH-イソプロピル又は-CO-NH-OHである。);
-- -X2-NRN1RN2(X2は-(CH2)m-(mは、整数の0又は1を表す。)を表すか;又は、X2は-O-CH2-CH2-*(アスタリスクは-NRN1RN2基に結合する結合(bond)を示す。)を表し;
--- RN1及びRN2は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C2-3)フルオロアルキルを表すか;
--- 又は、RN1は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表し、かつ、RN2は、独立に、-CO-H、-CO-(C1-3)アルキル、-CO-(C1-3)アルキレン-OH又は-CO-O-(C1-3)アルキルを表すか;
--- 又は、RN1及びRN2は、それらが結合する窒素とともに、1個の環酸素又は環硫黄原子を任意に有する4、5又は6員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、環炭素原子上で1個のオキソにより置換され、又は、環硫黄原子上で2個のオキソにより置換される。);
(特に、そのような基-X2-NRN1RN2は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アミノ-メチル、メチルアミノ-メチル、イソブチルアミノ-メチル、シクロプロピルアミノ-メチル、シクロブチルアミノ-メチル、(2-メトキシエチル)アミノ-メチル、(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミノ;又は-NH-CO-H、-N(C2H5)-CO-H、-NH-CO-C2H5、-NH-CO-CH2-CH2-OH、-NH-CO-O-CH3、-N(CH3)-CO-O-CH3;又はピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、モルフォリン-4-イル、アゼチジン-1-イル若しくはピペリジン-1-イル;又は2-(ジメチルアミノ)-エトキシを表す。);
-- -NH-CO-NRN5RN6(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(好ましくは、RN5及びRN6の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-NH-CO-NRN5RN6の具体的な例は、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5である。);
-- -SO2-RS1(RS1は、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル(特にメチル)又は-NRN7RN8(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを
表す。)を表す。)(好ましくは、RN7及びRN8の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-SO2-RS1の具体的な例は、-SO2-CH3、-SO2-NH2、-SO2-OH、-SO2-NH-CH3である。);
-- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル)又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロブチル、オキセタン-3-イル)を表す。);
-- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し(特に、qは0であり、すなわちHET1は直接結合によりAr1に結合する。);HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。)又は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-メルカプト-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)を表す。);
-- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し(特に、pは0であり、すなわちHETは直接結合によりAr1に結合する。);HETは5又は6員のヘテロアリール(特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される5員のヘテロアリール)を表し、当該5又は6員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル)、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、オキセタン-3-イル)又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又はヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)から独立に選択される。);(特に、そのような基-(CH2)p-HETは、1H-テトラゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-4-イル、3-アミノ-イソオキサゾール-5-イル、2-アミノ-オキサゾール-5-イル、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メチルアミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メトキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-アミノ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-[(2-ヒドロキシ-エチル)]-アミノ)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-(オキセタン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、1H-イミダゾール-4-イル、5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルである。);
- 又は、Ar1は、8~10員の二環式ヘテロアリール(特に、9又は10員の二環式ヘテロアリール;とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピロロピリジニル又はイミダゾピリジニル)を表し;当該8~10員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル);(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1-3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ又は-(C0-3)アルキレン-COORO2(RO2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す(特に、そのような基-(C0-3)アルキレン-COORO2は-COOHである。)。)から独立に選択され;(特に、そのような8~10員の二環式ヘテロアリールは、未置換である場合には、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、1H-インドール-6-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-2-イル、1H-インダゾール
-5-イル、イソキノリン-7-イル、キノリン-6-イルであり;又は、置換されている場合には、3-カルボキシ-1H-インドール-6-イル、4-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、6-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、7-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、6-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)、6-カルボキシ-ベンゾフラン-2-イル、3-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イル、2-カルボキシ-ベンゾフラン-5-イル若しくは2-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イルである。);
- 又は、Ar1は構造(Ar-III)の基を表し:
- フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールであって;
1、2又は3個の置換基により独立に置換され(特に、2個の置換基により置換され);-- 当該置換基の1つが、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキルであって、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキル;ヒドロキシ;
-- 当該置換基の他のものが、存在する場合には、(C1-6)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C3-6)シクロアルキルであって、未置換であるか又は1個のアミノにより置換された(C3-6)シクロアルキル;(C3-6)シクロアルキル-オキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ-(C1-4)アルキル;ジヒドロキシ-(C2-4)アルキル;ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ;(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルコキシ;-X2-NRN1RN2;-S-RS2;から独立に選択され;
上記の基及び置換基は態様1)に定義した通りである;
フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表すか;
- 又は、Ar1は、態様1)に定義する8~10員の二環式ヘテロアリールを表し;当該8~10員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ又は-(C0-3)アルキレン-COORO2(RO2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)から独立に選択され;
- 又は、Ar1は、態様1)に定義する構造(Ar-III)の基を表す。
R2により置換され、R2は、水素、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル)、ハロゲン(特に、クロロ、ブロモ)又はシアノを表し;
任意で、(R1)nにより置換され;(R1)nは、1、2又は3個の任意の置換基を表し(すなわち、当該フラグメントは、R2に加えて、未置換であるか、又は、1、2若しくは3個のR1により置換され)、当該置換基R1は、(C1-3)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ(特に、メトキシ)、ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ)、(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1-3)フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ)又はシアノから独立に選択され(いかなる疑義をも避けるために:置換基(R1)nは、先に定義した置換基R2とは別の置換基である。);
Xは、S又はOを表し;
Ar1は、
- 構造(Ar-I)のフェニル基を表すか:
Rpは、
- 環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキル(特に3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル);
- ヒドロキシ;
- -X1-CO-RO1
(-- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-又は(C3-5)シクロアルキレンを表し(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。);
-- RO1は、
--- -OH;
--- -O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ、メトキシ);
--- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
--- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
--- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);
--- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2(特に-O-CH2-CH2-N(CH3)2);又は、
--- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-;
を表す。);
[特に、そのような基-X1-CO-RO1は、-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-プロピル、(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジ
オキソール-4-イル)-メチル-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-CF2-COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イルを表す。];
- ヒドロキシ-(C1-4)アルキル(特に、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-エチル);
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -(CH2)r-CO-NRN3RN4(rは、整数の0又は1を表し;RN3及びRN4は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキル又はヒドロキシを表す。)(好ましくは、RN3及びRN4の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-CO-NRN3RN4の具体的な例は、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-NH(C2H5)、-CH2-CO-NH2、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3又は-CO-N(CH3)2、-CO-NH-イソプロピル又は-CO-NH-OHである。);
- -NRN1RN2(RN1は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表し、RN2は、独立に、-CO-H、-CO-(C1-3)アルキル又は-CO-(C1-3)アルキレン-OHを表す。);(特に、そのような基-(CH2)m-NRN1RN2は、-NH-CO-H、-N(C2H5)-CO-H、-NH-CO-C2H5又は-NH-CO-CH2-CH2-OHを表す。);
- -NH-CO-NRN5RN6(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(好ましくは、RN5及びRN6の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-NH-CO-NRN5RN6の具体的な例は、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5である。);
- -SO2-RS1(RS1は、(C1-4)アルキル(特にメチル)又は-NRN7RN8(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表す。)を表す。)(好ましくは、RN7及びRN8の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-SO2-RS1の具体的な例は、-SO2-CH3、-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3である。);
- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し(特にqは0であり、すなわちHET1は直接結合によりAr1に結合する。);HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。)又は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-メルカプト-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)を表す。);
- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し(特にpは0であり、すなわちHETは直接結合によりAr1に結合する。);HETは、5員のヘテロアリール(特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル)を表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル)、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、オキセタン-3-イル)又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又はヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)から独立に選択される。);(特に、そのような基-(CH2)p-HETは、1H-テトラゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-4-イル、3-アミノ-イソオキサゾール-5-イル、2-アミノ-オキサゾール-5-イル、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メチルアミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メトキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-アミノ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-[(2-ヒドロキシ-エチル)]-アミノ)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-(オキセタン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、1H-イミダゾール-4-イル、5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルである。);
を表し;
Rm1は、
- 水素;
- (C1-6)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル);
- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ);
- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ);
- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ(特に、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、シクロペンチル-オキシ);
- ヒドロキシ;
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -X2-NRN1RN2(X2は直接結合を表すか;又は、X2は-O-CH2-CH2-*(アスタリスクは-NRN1RN2基に結合する結合を示す。)を表し、RN1及びRN2は、独立に、水素、(C1-4)アルキル(特にメチル)又は(C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)を表す。);(特に、そのような基-X2-NRN1RN2は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ;又は2-(ジメチルアミノ)-エトキシを表す。);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル)又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロブチル、オキセタン-3-イル)を表す。);
を表し;
副態様において、Rm1はとりわけ水素ではなく;
Rm2は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し;
Ro1は水素を表すか;又は、Rm2が水素を表す場合には、Ro1は、水素又はフルオロを表す。);
又は、Ar1は、構造(Ar-II)の5員のヘテロアリール基を表すか:
YはCR8(R8は特に水素又はハロゲン(とりわけフルオロ、クロロ)を表す。)を表すか;又は、YはNを表し;
R7は、
- 環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキル(特に3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル);
- -X1-CO-RO1
(-- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-又は(C3-5)シクロアルキレンを表し(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。);
-- RO1は、
--- -OH;
--- -O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ、メトキシ);
--- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
--- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
--- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);又は、
--- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2(特に-O-CH2-CH2-N(CH3)2);
--- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-;
を表す。);
[特に、そのような基-X1-CO-RO1は、-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5
、-CO-O-CH2-O-CO-プロピル、(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチル-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-CF2-COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イルを表す。];
- ヒドロキシ-(C1-4)アルキル(特に、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシ-エチル);
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -(CH2)r-CO-NRN3RN4(rは、整数の0又は1を表し;RN3及びRN4は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキル又はヒドロキシを表す。)(好ましくは、RN3及びRN4の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-CO-NRN3RN4の具体的な例は、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-NH(C2H5)、-CH2-CO-NH2、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3又は-CO-N(CH3)2、-CO-NH-イソプロピル又は-CO-NH-OHである。);
- -NRN1RN2(RN1は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表し、RN2は、独立に、-CO-H、-CO-(C1-3)アルキル又は-CO-(C1-3)アルキレン-OHを表す。);(特に、そのような基-(CH2)m-NRN1RN2は、-NH-CO-H、-N(C2H5)-CO-H、-NH-CO-C2H5又は-NH-CO-CH2-CH2-OHを表す。);
- -NH-CO-NRN5RN6(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(好ましくは、RN5及びRN6の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-NH-CO-NRN5RN6の具体的な例は、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5である。);
- -SO2-RS1(RS1は、(C1-4)アルキル(特にメチル)又は-NRN7RN8(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表す。)を表す。)(好ましくは、RN7及びRN8の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-SO2-RS1の具体的な例は、-SO2-CH3、-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3である。);
- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し(特にqは0であり、すなわちHET1は直接結合によりAr1に結合する。);HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。)又は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-メルカプト-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)を表す。);
- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し(特にpは0であり、すなわち
HETは直接結合によりAr1に結合する。);HETは、5員のヘテロアリール(特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル)を表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル)、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、オキセタン-3-イル)又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又はヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)から独立に選択される。);(特に、そのような基-(CH2)p-HETは、1H-テトラゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-4-イル、3-アミノ-イソオキサゾール-5-イル、2-アミノ-オキサゾール-5-イル、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メチルアミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メトキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-アミノ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-[(2-ヒドロキシ-エチル)]-アミノ)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-(オキセタン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、1H-イミダゾール-4-イル、5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルである。);
を表し;
R6は、
- (C1-6)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル);
- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ);
- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ);
- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
- ヒドロキシ;
- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ(特に、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、シクロペンチル-オキシ);
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -X2-NRN1RN2(X2は直接結合を表すか;又は、X2は、-O-CH2-CH2-*(アスタリスクは-NRN1RN2基に結合する結合を示す。)を表し、RN1及びRN2は、独立に、水素、(C1-4)アルキル又は(C3-6)シクロアルキルを表す。);(特に、そのような基-X2-NRN1RN2は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ;又は2-(ジメチルアミノ)-エトキシを表す。);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル)又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロブチル、オキセタン-3-イル)を表す。);
を表す。);
又は、Ar1は、8~10員の二環式ヘテロアリール(特に9又は10員の二環式ヘテロアリール;とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル又はキノリニル)を表し;当該8~10員の二環式ヘテロアリールは、独立に、1個の-(C0-3)アルキレン-COORO2(RO2は、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表す(特に、そ
のような基-(C0-3)アルキレン-COORO2は-COOHである。)。)により置換され;(特に、そのような8~10員の二環式ヘテロアリールは、3-カルボキシ-1H-インドール-6-イル、4-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、6-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、7-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、6-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)、6-カルボキシ-ベンゾフラン-2-イル、3-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イル、2-カルボキシ-ベンゾフラン-5-イル又は2-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イルである。);
又は、Ar1は、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル、3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル、1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-イル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル、1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル及び1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルから選択される、構造(Ar-III)の基
の化合物)を意味するものと解される。
ソ-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルと呼称される。)は、その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含し、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(あるいは3-オキソ-2H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルと呼称される。)は、その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。
and Co-crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
ル基は、1~6個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.-ブチル、3-メチル-ブチル、2,2-ジメチル-プロピル及び3,3-ジメチル-ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が、例えばプロピル又はブチルであると記載される場合には、それぞれn-プロピル又はn-ブチルであることを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールであるAr1の置換基に対しては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、1-メチル-プロパン-1-イル、tert.-ブチル、3-メチル-ブチルが好ましい。
「(Cx-y)フルオロアルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x~y個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、(C1-3)フルオロアルコキシ基は、1~3個の炭素原子を有し、1~7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ及び2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ等の(C1)フルオロアルコキシ基並びに2,2,2-トリフルオロエトキシである。
イクルに縮合したフェニル基を意味する。例は、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロ-イソインドリル、3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル及び1,2,3,4-テトラヒドロ-フタラジン-6-イルである。上記の基は、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、上記置換基は、オキソ、(C1-6)アルキル及び-(C0-3)アルキレン-COORO3(RO3は、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表す。)から独立に選択され;特に、オキソ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル又は-COOHから独立に選択され;上記置換基は、縮合した5又は6員の非芳香族環に結合する。オキソ置換基は、好ましくは、環窒素原子に対してアルファ位の環炭素原子に結合する。そのような基の好ましい例は、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル;並びに、オキソ置換ヘテロシクリル基である、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソオキサゾリル、2-オキソ-1,3-ジヒドロ-インドリル、1-オキソ-2,3-ジヒドロ-イソインドリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾリル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリニル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、1,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-フタラジニルであり;上記の基は、(C1-6)アルキル及び-(C0-3)アルキレン-COORO3(RO3は、水素又は(C1-3)アルキル(特にメチル)を表す。)から独立に選択される1個の(さらなる)置換基を任意に担持する。具体的な例は、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル、3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル、1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-イル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル、1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル又は1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルである。
れる場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、1個から最大で4個までのヘテロ原子を有する、5~10員の単環式又は二環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の5員のヘテロアリール基;ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の6員のヘテロアリール基;及び、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の8~10員の二環式ヘテロアリール基である。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
4-イル、5-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、6-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)、6-カルボキシ-ベンゾフラン-2-イル、3-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イル、2-カルボキシ-ベンゾフラン-5-イル及び2-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イルである。好ましい例は、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、1H-インドール-6-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-2-イル、1H-インダゾール-5-イル、並びに、3-カルボキシ-1H-インドール-6-イル、4-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、6-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、7-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、6-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)、6-カルボキシ-ベンゾフラン-2-イル、3-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イル、2-カルボキシ-ベンゾフラン-5-イル及び2-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イル等の、1個の-(C0-3)アルキレン-COORO2により置換された8~10員の二環式ヘテロアリールである。加えて、さらなる例は、7-カルボキシ-ベンゾチオフェン-2-イルである。
イソオキサゾール-5-イル、4-メチル-イソオキサゾール-5-イル、4-カルボキシ-3-メチル-イソオキサゾール-5-イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-オキサゾール-5-イル、2-(2-カルボキシエチル)-オキサゾール-5-イル、2-(2-カルボキシエチル)-4-メチル-オキサゾール-5-イル、4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル、1H-[1,2,4]トリアゾール-1-イル、2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル、ピリジン-2-イル、4-フルオロ-ピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル、5-メトキシ-ピリミジン-2-イル、4-メトキシ-ピリミジン-2-イル、6-メトキシ-ピリミジン-4-イル、6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピラジン-2-イル、6-メトキシ-ピリダジン-3-イル、3H-イミダゾール-4-イル、3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル及び4,5-ジメチル-オキサゾール-2-イルである。疑義を避けるために、(例えば3-ヒドロキシ-イソオキサゾリル又は2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾリル基等の)芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型(それぞれ、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-2H-イソオキサゾリル又は2-オキソ-2,3-ジヒドロ-3H-[1,3,4]オキサジアゾリル)が非芳香族基とも考えられるとしても、本明細書においてヘテロアリール基HETと定義される。同様に、置換基HET1について定義するような、(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル又は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル等の)非芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型(それぞれ、5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾリル、5-メルカプト-[1,2,4]オキサジアゾリル)がヘテロアリール基とも考えられるとしても、本明細書においては、HETに対して定義する置換されたヘテロアリール基の部分ではないものと定義される。上記対応する互変異性型は定義するそれぞれの範囲に含まれるものとする。
RN4の少なくとも1つが水素(又は、好ましさでは劣るがメチル基)を表す基である。そのような基-CO-NRN3RN4の具体的な例は、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-CO-NH(C2H5)、-CO-NH-O-メチル、-CO-NH-O-エチル、-CO-NH-O-イソプロピル、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-O-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3、-CO-NH-C2H4-N(CH3)2及び-CO-NH-O-ベンジルである。さらなる例は、-CO-NH-イソプロピル及び-CO-NH-OH、並びに-CO-N(CH3)2である。
a) X1が直接結合を表し;RO1が-OHを表す;(すなわち、-X1-CO-RO1は-COOHを表す。);又は、
b) X1が直接結合を表し;RO1が-O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ又はメトキシ)を表す;(すなわち、-X1-CO-RO1は-CO-(C1-4)アルコキシ(特に、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル)を表す。);又は、
c) X1が直接結合を表し;RO1が-NH-SO2-RS3を表し;RS3が、(C1-4)アルキル;環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル;(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、当該(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン;(C1-3)フルオロアルキル;フェニル;又は-NH2を表す;(すなわち、-X1-CO-RO1は-CO-NH-SO2-RS3(RS3は上記の基;特に、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、アミノを表す。)を表し;特に、-X1-CO-RO1は、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-エチル又は-CO-NH-SO2-NH2を表す。);又は、
d) X1が、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-又は-CH≡CH-を表し[副態様において、X1は、特に、-O-CH2-*、-NH-CH2-*、-S-CH2-*又は(C1-3)アルキレンを表す。];アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示し;RO1は-OHを表す(すなわち、-X1-CO-RO1は-X1-COOHを表す(X1は上記の基を表し;特に、-X1-CO-RO1は、-O-CH2-COOH又は-NH-CH2-COOH;並びに、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH又は-NH-CH(CH3)-COOHを表す。);又は
e) -X1が-NH-CO-*又は-CO-を表し;アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示し;RO1は-OHを表す(すなわち、-X1-CO-RO1は-X1-COOHを表す(X1は上記の基を表し;特に、-X1-CO-RO1は、-NH-CO-COOH、-CO-COOHを表す。);又は、
f) X1が(C3-5)シクロアルキレンを表し;RO1が-OHを表す;(すなわち、-X1-CO-RO1は、1個のCOOHにより置換された(C3-6)シクロアルキルを表し;特に、-X1-CO-RO1は、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イル又は1-カルボキシ-シクロペンタン-1-イルを表す。);又は、
g) X1が直接結合を表し;RO1が-O-CH2-CO-RO4を表す(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表し;特に、-X1-CO-RO1は-CO-O-CH2-COOHを表す。);又は、
基、a)、b)、c)、d)、e)、f)及びg)のそれぞれが特定の副態様を形成する
。
- エステル基、-X1-CO-O-P1(P1は、例えば、(C1-4)アルキル;環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル;(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキルであって、当該(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキル;(C1-3)フルオロアルキル;ヒドロキシ-(C2-4)アルキル;又は(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキルである(特にP1は(C1-4)アルキルであり、とりわけメチル又はエチルである。)。);
- 基-X1-CO-NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル;(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキルであって、当該(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキル;(C1-3)フルオロアルキル、-NH2を表す(特に、RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであり;とりわけメチルである。)。);
- 基-X1-CO-RO1(RO1は-O-CH2-CO-RO4を表し、RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。)(特に、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
- 基-X1-CO-RO1(RO1は-O-CH2-O-CO-RO5を表し、RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。)(特に、-CO-O-CH2-O-CO-O-エチル、-CO-O-CH2-O-CO-プロピル);
- 基-X1-CO-RO1(RO1は-O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2を表す。)(特に、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2);及び
- 基-X1-CO-RO1(RO1は5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-を表す。);
である。
本発明のさらなる態様を以下に示す:
9) 別の態様は、
Ar1が、構造(Ar-I)のフェニル基を表すか:
Rpは、
- -X1-CO-RO1
(X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*又は(C3-5)シクロアルキレンを表し(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。);
RO1は、
-- -OH;
-- -O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ、メトキシ);
-- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
-- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
-- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);
-- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2(特に-O-CH2-CH2-N(CH3)2);又は、
-- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-;
を表す。);
[特に、そのような基-X1-CO-RO1は、-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-プロピル、(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチル-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-NH-CO-COOH、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イルを表す。];
- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し(特にqは0であり、すなわちHET1は直接結合によりAr1に結合する。);HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)又は3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。)を表す。);
- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し(特にpは0であり、すなわちHETは直接結合によりAr1に結合する。);HETは、5員のヘテロアリール(特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル)を表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル)、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、オキセタン-3-イル)又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又はヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)から独立に選択される。);(特に、そのような基-(CH2)p-HETは、1H-テトラゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-4-イル、3-アミノ-イソオキサゾール-5-イル、2-アミノ-オキサゾール-5-イル、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メチルアミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メトキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-アミノ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-[(2-ヒドロキシ-エチル)]-アミノ)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-(オキセタン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、1H-イミダゾール-4-イル、5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルである。);
を表し;
Rm1は、
- 水素;
- (C1-6)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル);
- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ);
- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ);
- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ(特に、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、シクロペンチル-オキシ);
- ヒドロキシ;
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル)又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロブチル、オキセタン-3-イル)を表す。);
を表し;
副態様において、Rm1はとりわけ水素ではなく;
Rm2は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し;
Ro1は水素を表すか;又は、Rm2が水素を表す場合には、Ro1は、水素又はフルオロを表す。);
又は、Ar1が、構造(Ar-II)の5員のヘテロアリール基を表すか:
YはCR8(R8は特に水素又はハロゲン(とりわけフルオロ、クロロ)を表す。)を表すか;又は、YはNを表し;
R7は、
- -X1-CO-RO1
(-- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*又は(C3-5)シクロアルキレンを表し(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。);
-- RO1は、
--- -OH;
--- -O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ、メトキシ);
--- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
--- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
--- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);又は、
--- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2(特に-O-CH2-CH2-N(CH3)2);
--- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキ
シ-;
を表す。);
[特に、そのような基-X1-CO-RO1は、-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-プロピル、(5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチル-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-NH-CO-COOH、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イルを表す。];
- -NH-CO-NRN5RN6(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)(好ましくは、RN5及びRN6の少なくとも1つは水素を表し;そのような基-NH-CO-NRN5RN6の具体的な例は、-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5である。);
- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し(特にqは0であり、すなわちHET1は直接結合によりAr1に結合する。);HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)又は3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。)を表す。);
- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し(特にpは0であり、すなわちHETは直接結合によりAr1に結合する。);HETは、5員のヘテロアリール(特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル)を表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル)、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、オキセタン-3-イル)又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又はヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)から独立に選択される。);(特に、そのような基-(CH2)p-HETは、1H-テトラゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-4-イル、3-アミノ-イソオキサゾール-5-イル、2-アミノ-オキサゾール-5-イル、5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メチルアミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、5-メトキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-アミノ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-[(2-ヒドロキシ-エチル)]-アミノ)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、5-(オキセタン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、1H-イミダゾール-4-イル、5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル、2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルである。);
を表し;
R6は、
- (C1-6)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル);
- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ);
- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ);
- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ(特に、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、シクロペンチル-オキシ);
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル)又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロブチル、オキセタン-3-イル)を表す。);
を表す。);
又は、Ar1が、8~10員の二環式ヘテロアリール(特に9又は10員の二環式ヘテロアリール;とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル又はキノリニル)を表し;当該8~10員の二環式ヘテロアリールは、独立に、1個の-(C0-3)アルキレン-COORO2(RO2は、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表す(特に、そのような基-(C0-3)アルキレン-COORO2は-COOHである。)。)により置換される;(特に、そのような8~10員の二環式ヘテロアリールは、3-カルボキシ-1H-インドール-6-イル、4-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、6-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、7-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、6-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)、6-カルボキシ-ベンゾフラン-2-イル、3-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イル、2-カルボキシ-ベンゾフラン-5-イル又は2-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イルである。);
態様8)に従う化合物に関し;
副態様において、Ar1は特に、先に定義した、構造(Ar-I)のフェニル基(特に、Rm1はとりわけ水素ではない。)又は構造(Ar-II)の5員のヘテロアリール基である。
構造(Ar-I)のフェニル基を表すか:
Rpは、
- -X1-CO-RO1
(-- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH=CH-、-NH-CO-*又は(C3-5)シクロアルキレンを表し(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。);
-- RO1は、
--- -OH;
--- -O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ、メトキシ);
--- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
を表す。);
[特に、そのような基-X1-CO-RO1は、-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イルを表す。];
- HET1(HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)又は3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。)を表す。);
- HET(HETは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル;特に、イソオキサゾリル及びテトラゾリルから選択される5員のヘテロアリールを表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル)、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、オキセタン-3-イル)又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又はヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)から独立に選択される。);(特に、HETは、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換され、とりわけHETは、1H-テトラゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル又は2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-4-イルである。);
を表し;
Rm1は、
- 水素;
- (C1-6)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル);
- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ);
- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ);
- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ(特に、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、シクロペンチル-オキシ);
- ヒドロキシ;
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル)又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロブチル、オキセタン-3-イル)を表す。);
を表し;
副態様において、Rm1とりわけ水素ではなく;
Rm2は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し;
Ro1は水素を表す。);
又は、Ar1が、構造(Ar-II)の5員のヘテロアリール基を表すか:
Yは、CH又はNを表し;
R7は、
- -X1-CO-RO1
(-- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン(特に、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)アルキレン-*(特に、-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)アルキレン-*(特に、-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-又は(C3-5)シクロアルキレン(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。)を表し;
-- RO1は、
--- -OH;
--- -O-(C1-4)アルキル(特に、エトキシ、メトキシ);
--- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
を表す。);
[特に、そのような基-X1-CO-RO1は、-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-CO
OH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-シクロプロピル、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH=CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-カルボキシ-シクロプロパン-1-イルを表す。];
- HET1(HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル(その互変異性型である5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを包含する。)又は3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル(その互変異性型である3-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルを包含する。)を表す。);
- HET(HETは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル;特に、イソオキサゾリル及びテトラゾリルから選択される5員のヘテロアリールを表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル(特にメチル)、(C1-4)アルコキシ(特にメトキシ)、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル(特にヒドロキシメチル)、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル(特に、シクロプロピル、オキセタン-3-イル)又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル(特にメチル)又はヒドロキシ-(C2-4)アルキル(特に2-ヒドロキシ-エチル)を表す。)から独立に選択される。);(特に、HETは、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換され、とりわけHETは、1H-テトラゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イル又は2-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-4-イルである。);
を表し;
R6は、
- (C1-6)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル);
- (C1-4)アルコキシ(特に、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ);
- (C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);
- (C1-3)フルオロアルコキシ(特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ);
- ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ);
- ヒドロキシ;
- (C3-6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ(特に、シクロプロピル-オキシ、シクロブチル-オキシ、シクロペンチル-オキシ);
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ(特に2-ヒドロキシ-エトキシ);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル(特に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル)又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキル(特に、シクロブチル、オキセタン-3-イル)を表す。);
を表す。);
又は、Ar1が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル及びキノリニルから選択される8~10員の二環式ヘテロアリールを表し;当該8~10員の二環式ヘテロアリールは、独立に、1個の-(C0-3)アルキレン-COORO2(RO2は、水素又は(C1-4)アルキル(特にメチル)を表す(特に、そのような基-(C0-3)アルキレン-COORO2は-COOHである。)。)により置換される;(特に、そのような8~10員の二環式ヘテロアリールは、3-カルボキシ-1H-インドール-6-イル、4-カルボ
キシ-1H-インドール-2-イル、5-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、6-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、7-カルボキシ-1H-インドール-2-イル、5-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル、6-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)、6-カルボキシ-ベンゾフラン-2-イル、3-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イル、2-カルボキシ-ベンゾフラン-5-イル又は2-カルボキシ-ベンゾフラン-6-イルである。);
態様8)~15)のいずれか1つに従う化合物に関し;
副態様において、Ar1は特に、先に定義した、構造(Ar-I)のフェニル基(特に、Rm1はとりわけ水素ではない。)又は構造(Ar-II)の5員のヘテロアリール基である。
態様8)に従う化合物に関し;
群A)及びB)は、それぞれ特定の副態様を形成し;
さらなる副態様において、Ar1は特に、上記の群A)及び/又はB)に定義した、フェニル基(特に、2個の置換基により置換されたフェニル基)又は、チオフェニル基又は、チアゾリル基である。
a) Ar1が:
態様8)に従う化合物に関し;
副態様において、Ar1は特に、先に定義した、フェニル基(特に、2個の置換基により置換されたフェニル基)又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。
(i) Ar1が:
態様8)に従う化合物に関し;
副態様において、Ar1は特に、先に定義した、フェニル基(特に、2個の置換基により置換されたフェニル基)又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。
(R1)nが、1、2又は3個の置換基を表し(すなわち、当該フラグメントは、R2に加えて、1、2又は3個のR1により置換され)、当該置換基R1が、(C1-3)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ(特に、メトキシ)、ハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ)、(C1-3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1-3)フルオロアルコキシ(特に、トリフルオロメトキシ)又はシアノから独立に選択される;
態様8)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
(R1)nが、1、2又は3個の置換基を表し(すなわち、当該フラグメントは、R2に加えて、1、2又は3個のR1により置換され)、当該置換基R1が、(C1-3)アルキル(特にメチル)、(C1-3)アルコキシ(特に、メトキシ)又はハロゲン(特に、フルオロ又はクロロ)から独立に選択される;
態様8)~21)のいずれか1つに従う化合物に関する。
1、9+1、13+1、14+1、15+1、15+9+1、15+13+1、15+14+1、20+15+1、20+15+9+1、20+15+13+1、20+15+14+1、24+1、24+9+1、24+13+1、24+15+1、24+15+9+1、24+15+13+1、24+15+14+1、24+20+15+1、24+20+15+9+1、24+20+15+13+1、24+20+15+14+1、25+1、25+9+1、25+14+1、25+15+1、25+15+9+1、25+15+13+1、25+15+14+1、25+20+15+1、25+20+15+9+1
、25+20+15+13+1、25+20+15+14+1。
8、9+8、10+8、12+8、13+8、14+8、15+8、15+9+8、15+10+8、15+12+8、15+13+8、15+14+8、18+15+8、18+15+9+8、18+15+10+8、18+15+12+8、18+15+13+8、18+15+14+8、20+15+8、20+15+9+8、20+15+10+8、20+15+12+8、20+15+13+8、20+15+14+8、22+8、22+10+8、22+15+8、22+15+9+8、22+15+10+8、22+15+12+8、22+15+13+8、22+15+14+8、22+18+15+8、22+18+15+9+8、22+18+15+10+8、22+18+15+12+8、22+18+15+13+8、22+18+15+14+8、24+8、24+13+8、24+15+8、24+15+9+8、24+15+10+8、24+15+12+8、24+15+13+8、24+15+14+8、24+20+15+8、24+20+15+9+8、24+20+15+10+8、24+20+15+12+8、24+20+15+13+8、24+20+15+14+8、25+8、25+14+8、25+15+8、25+15+9+8、25+15+10+8、25+15+12+8、25+15+13+8、25+15+14+8、25+20+15+8、25+20+15+9+8、25+20+15+10+8、25+20+15+12+8、25+20+15+13+8、25+20+15+14+8。
5-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-
エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(4-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-[6-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-トリフルオロメチル-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
6-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルア
ミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾフラン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾフラン-2-カルボン酸;
5-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3(2H)-オン[互変異性型:5-(4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-オール];
2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-インドール-4-カルボン酸;(E)-3-(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-アクリル酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸;
2-ジフルオロメトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;(2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-酢酸;
(2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-酢酸;
(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニルアミノ)-酢酸;
N-(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボニル)-メタンスルホンアミド;
{6-[4-エトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-チオフェン-2-イル]-ピリミジン-4-イル}-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチル]-アミン;
3-(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン[互変異性型:3-(3-エトキシ-5-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール];
4-エトキシ-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-カルボン酸;及び
3-(4-エトキシ-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン[互変異性型:3-(4-エトキシ-2-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール]。
化合物は下記の化合物から選択される:
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
3-メチル-5-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(4,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(6-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;4-{6-[2-(7-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(2-エチル-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エチルスルファニル-安息香酸;
2-エチルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エチルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-フルオロ-6-メチルスルファニル-安息香酸;2-クロロ-4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-メチルスルファニル-安息香酸;
(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-酢酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2-クロロ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(6-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(7-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-インドール-6-カルボン酸;4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロプロポキシ-安息香酸;
2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロピルスルファニル-安息香酸;
2-イソプロピルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-イソプロピルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-フルオロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-プロピル-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブチル-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(6-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(4,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
(4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-ジフルオロメトキシ-安息香酸;
(4-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェノキシ)-酢酸;
(4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェノキシ)-酢酸;
2-シクロブチルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロブチルスルファニル-4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(オキセタン-3-イルスルファニル)-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
{6-[3-エトキシ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチル]-アミン;
3-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-プロピオン酸;
2-ブトキシ-6-フルオロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
N-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-オキサミン酸;
2-シクロブトキシ-3-フルオロ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-フルオロ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-6-フルオロ-安息香酸;
2-シクロペンチルオキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロペンチルオキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
3-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン[互変異性型:3-(2-エトキシ-4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール];
3-エトキシ-5-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-スルファモイルチオ
フェン-2-カルボキサミド;
4-エチル-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-カルボン酸;及び
3-(4-エチル-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン[互変異性型:3-(4-エチル-2-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール]。
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)-酢酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-安息香酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-フェニル)-酢酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-フェニル)-酢酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-フェニル)-酢酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-フェニル)-酢酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-安息香酸;
3-(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェノキシ)-プロピオン酸;
2-エチルスルファニル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-4-ヒドロキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブチル-フェニル)-酢酸;
(2-エチル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-酢酸;
(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チ
オフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-オキソ-酢酸;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-フェニル)-酢酸;
N-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-ホルムアミド;
(2-エチル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-メチル-フェニル)-酢酸;
2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
(2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-酢酸;
(3-エチル-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-酢酸;
(2-クロロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-メチル-フェニル)-酢酸;
5-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-イソオキサゾール-3-オール[互変異性型:5-(2-エトキシ-4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン];
1-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸;及び
1-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸。
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸;
3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン[互変異性型:3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール];
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンズアミド;
[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチ
ル]-[6-(1H-インドール-5-イル)-ピリミジン-4-イル]-アミン;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブトキシ-安息香酸;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-フェニル)-酢酸;(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-酢酸;
N-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-ホルムアミド;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-フェニル)-酢酸;
2-エチル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
5-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-オール[互変異性型:5-(4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン];
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-メトキシ-エチル)-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-メチル-2-プロピル-ベンズアミド;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-メチル-ベンズアミド;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンズアミド;
(2-エトキシ-3-フルオロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-酢酸;
(5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-プロピル-チオフェン-2-イ
ル)-酢酸;
(3-ジフルオロメトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-酢酸;
2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-インドール-7-カルボン酸;2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾ[b]チオフェン-7-カルボン酸;及び
3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸。
(4-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸である。
3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-ピロール-2-カルボン酸;
1-エチル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-ピロール-2-カルボン酸;及び
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1-プロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸。
mgから200mg/日の間に含まれる。
- 癌(特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ;非小細胞性肺癌を含む肺癌;膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿路上皮癌を含む膀胱癌(bladder cancer);腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌;大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症(FAP)、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌;子宮体癌;卵巣癌;子宮頚部癌;神経芽細胞腫;去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌;脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍;トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌;口腔腫瘍;上咽頭腫瘍;胸部癌(thoracic cancer);頭頸部癌;急性骨髄性白血病、成人T細胞白血病を含む白血病;癌種;腺癌;甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌;絨毛癌;ユーイング肉腫;骨肉腫;横紋筋肉腫;カポジ肉腫;バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、MALTリンパ腫を含むリンパ腫;多発性骨髄腫;並びにウイルス誘発腫瘍;とりわけ、メラノーマ;肺癌;膀胱癌(bladder cancer);腎癌;消化器癌;子宮体癌;卵巣癌;子宮頚部癌;及び神経芽細胞腫);であり;
EP2及び/又はEP4レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、例えば:
- 疼痛(特に、炎症性疼痛及び月経痛);
- 子宮内膜症;
- 常染色体優性多発性嚢胞腎;
- 動脈硬化の患者における急性虚血症候群;
- 肺炎;及び
- 筋萎縮性側索硬化症、脳卒中;パーキンソン病、アルツハイマー病及びHIV関連認
知症を含む神経変性疾患;であり;
- EP2及び/又はEP4アンタゴニストは、さらに、雌の受精を制御するために使用することができる。
多発性硬化症、関節リウマチ及び変形性関節症等の自己免疫疾患;並びに骨粗鬆症である。
- 態様1)~34)のいずれか1つに従う式(I)/式(II)の化合物;
- 及び1又は2種以上の細胞毒性化学療法剤;
とを有する医薬組成物にも関する。
- 薬学的に許容される担体物質及び:
-- 態様1)~34)のいずれか1つに従う式(I)/式(II)の化合物を有する医薬組成物と;
- 化学療法及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせた、癌の予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の使用説明;
とを有するキットにも関する。
a) 上皮成長因子レセプター(EGFR)阻害剤又はブロッキング抗体(例えば、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、イコチニブ(Icotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、パニツムマブ(Panitumumab)、ザルツムマブ(Zalutumumab)、ニモツズマブ(Nimotuzumab)、マツズマブ(Matuzumab
)及びセツキシマブ(Cetuximab));
b) RAS/RAF/MEK経路阻害剤(例えば、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ソラフェニブ(Sorafenib)、ダブラフェニブ(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、トラメチニブ(Trametinib)(GSK1120212)、コビメチニブ(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、ビニメチニブ(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、セリメチニブ(Selumetinib)(AZD6244));
c) アロマターゼ阻害剤(例えば、エキセメスタン(Exemestane)、レトロゾール(Letrozole)、アナストロゾール(Anastrozole)、ボロゾール(Vorozole)、フォルメスタン(Formestane)、ファドロゾール(Fadrozole));
d) 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ(Bevacuzimab)(アバスチン(Avastin))、ラムシルマブ(Ramucirumab)、ソラフェニブ(Sorafenib)又はアキシチニブ(Axitinib)等のVEGFシグナル伝達阻害剤;
e) 免疫チェックポイント阻害剤(例えば:ペムブロリズマブ(Pembrolizumab)(ランブロリズマブ(Lambrolizumab)、MK-3475)、ニボルマブ(Nivolumab)、ピディリズマブ(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210;REGN2810、BGBA317等の抗PD1抗体;AMP-224等の、PD-1を標的とする融合タンパク質;例えば、WO2015/033299、WO2015/044900及びWO2015/034820に開示される化合物等の低分子抗PD1剤;BMS-936559、アテゾリズマブ(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、アベルマブ(avelumab)(MSB0010718C)、デュルバルマブ(durvalumab)(MEDI4736)等の抗PD1L抗体;AMP224等の抗PDL2抗体;イピリムマブ(ipilimumab)、tremilmumab等の抗CTLA-4抗体;BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321等の抗リンパ球-活性化遺伝子3(LAG-3)抗体;MBG453等の抗T細胞免疫グロブリン ムチン-3(TIM-3)抗体;BMS-663513/urelumab、PF-05082566等の抗CD137/4-1BB抗体;RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)等の抗Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫レセプター(TIGIT)抗体(anti T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains (TIGIT) antibodies);
f) ワクチン療法的アプローチ(例えば、樹状細胞ワクチン療法、(例えば、gp100ペプチド又はMAGE-A3ペプチドを用いた)ペプチド又はタンパク質ワクチン療法;
g) 顆粒球単球コロニー刺激因子(GMCSF)遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(GVAX)又はFms-関連チロシンキナーゼ3(Flt-3)リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン(FVAX)又はToll様レセプター増強GM-CSF腫瘍ベースワクチン(TEGVAX)等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種(allogenic)(非自己)癌細胞の再導入;
h) キメラ抗原レセプター(CAR)改変T-細胞(例えばCTL019)等のT細胞ベース養子免疫療法;
i) サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療(例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン2、インターロイキン15);
j) Toll-様レセプター(TLR)アゴニスト(例えば、レシキモド(resiquimod)、イミクイムド(imiquimod)、グルコピラノシル脂質A、Cp
Gオリゴデオキシヌクレオチド);
k) サリドマイドアナログ(例えば、レナリドマイド(Lenalidomide)、ポマリドミド(Pomalidomide));
l) インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)及び/又はトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)阻害剤(例えば、RG6078/NLG919/GDC-0919;Indoximod/1MT(1-メチルトリプトファン)、INCB024360/Epacadostat、PF-06840003(EOS200271)、F001287);
m) T細胞共刺激レセプターの活性化剤(例えば、抗OX40/CD134(RG7888(MOXR0916)、9B12;MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562等の腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー4)、抗OX40-リガンド/CD252;(TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156等の)抗グルココルチコイド誘発TNFRファミリー関連遺伝子(GITR)、(Dacetuzumab(SGN-40)、HCD122、CP-870,893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40等の)抗CD40(TNFレセプタースーパーファミリーメンバー5)抗体;(BG9588等の)抗CD40-リガンド抗体;(Varlilumab等の)抗CD27抗体;
n) 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにT-細胞表面マーカーに結合する分子(例えば、RG7802標的CEA及びCD3)又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質(antibody mimetic proteins)(例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質(designed ankyrin repeat proteins)(DARPINS)、二重特異性T細胞engager(BITE、例えばAMG103、AMG330));
o) コロニー刺激因子1レセプター(CSF-1R)を標的とする抗体又は低分子量阻害剤(例えば、Emactuzumab(RG7155)、Cabiralizumab(FPA-008)、PLX3397);
p) キラー細胞免疫グロブリン様レセプター(KIR)に対する抗体(例えば、リリルマブ(IPH2102/BMS-986015))等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤;
q) アデノシンレセプター又は、ATPをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼCD39及びCD73を標的とする薬剤(MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509;CPI-444(アデノシンA2aレセプターアンタゴニスト)。
a) アルキル化剤(例えば、メクロレタミン(mechlorethamine)、
クロラムブシル(chlorambucil)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド(ifosfamido)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、メルファラン(melphalan)、ダカルバジン(dacarbazine)、テモゾロミド、フォテムスチン(fotemustine)、チオテパ(thiotepa)又はアルトレタミン(altretamine);特に、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ダカルバジン又はテモゾロミド);
b) プラチナ製剤(特に、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)又はオキサリプラチン(oxaliplatin));
c) 代謝拮抗薬(例えば、5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)、葉酸/ロイコボリン、カペシタビン(capecitabine)、6-メルカプトプリン(6-mercaptopurine)、メトトレキセート(methotrexate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シタラビン(cytarabine)、フルダラビン(fludarabine)又はペメトレキセド(pemetrexed);特に、5-フルオロウラシル、葉酸/ロイコボリン、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン又はペメトレキセド);
d) 抗腫瘍抗生物質(例えば、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、アクチノマイシン-D(actinomycin-D)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン-C(mitomycin-C)又はミトキサントロン(mitoxantrone);特にドキソルビシン);
e) 有糸分裂阻害物質(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、イキサベピロン(ixabepilone)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンデシン(vindesine)又はエストラムスチン(estramustine);特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン又はビンクリスチン);
f) トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)又はエロモテカン(elomotecan);特に、エトポシド又はイリノテカン)。
び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
combination)として、又は、2又はそれ以上の異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は2又はそれ以上の活性成分及び/又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、化学療法及び/又は適宜な標的療法と組み合わせて用いた場合、本発明のEP2/EP4アンタゴニストは、場合によって「同時に」使用されるであろう。
暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、活性成分及び/又は治療の少なくとも1つを、(1日に1回又は2回等の)連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況(例えば、一方の活性成分及び/又は治療を1日に1回又は2回与え、別のものを、例えば、隔日、又は1週間に1回、又はより長い間隔で与える。)を意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のEP2/EP4アンタゴニストは、場合によって「別々に」使用されるであろう。
- 腫瘍随伴性マクロファージの腫瘍促進性M2マクロファージへの局在を妨げ;及び/又は、
- 腫瘍中に蓄積した免疫抑制細胞の(特に、制御性T細胞(Treg)及び/又は骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)の)活性化、増殖及び/又はエフェクター機能を下方制御し;及び/又は、
- ナチュラルキラー細胞、T-細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞中のIFN-γ及び/又はTNF-α及び/又はIL-12及び/又はIL-2発現を上方制御し(腫瘍細胞アポトーシス及び/又は腫瘍形成の抑制を誘発し);及び/又は、
- 細胞傷害性T-細胞の活性化、IL-2応答及び増殖の抑制を直接的又は間接的に妨げる(それにより、局所的な免疫抑制を減少させる)。
式(I)/式(II)の化合物は、文献周知の方法によって、以下の方法によって、下記の実施の項に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び/又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及びAr1は、式(I)について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の項において定義される通りである。場合によっては、包括的な基R1、R2、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及びAr1は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解及び遷移金属触媒クロスカップリング反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
反応により、酢酸カリウム等の塩基及びPd(dppf)Cl2等の触媒の存在下、ビス(ピナコラート)ジボロンのハロゲン化アリール又はトリフレートとのクロスカップリングにより形成することができる。あるいは、ボロン酸誘導体は、典型的には、低温にて、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドを塩基として、そしてトリ-イソプロピルボレート又はイソプロポキシボロン酸ピナコールエステルを用いて、ジエチルエーテル又はTHF等の溶媒中、リチウム化/ホウ素化シークエンスにより形成することができる。変法において、式(I)の化合物は、1級アミンA1と置換ハロゲン化ピリミジンA5(Xは、塩素、臭素又はヨウ素である。)の間の求核芳香族置換を介して製造することができる(スキーム1)。
)(亜硝酸tert-ブチル/臭化銅(II)/MeCN)を介して得ることができ、B3中のエステル官能基のアルカリ加水分解、次いで、対応する酸クロリドの水酸化アンモニウムとのカップリングにより、一級アミドB4を得ることができる。B4中の1級アミド基の脱水(シアヌル酸クロリド/DMF)により、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル誘導体B5を得ることができる。次いで、Boc保護カリウム β-アミノエチルトリフルオロボレートB6を用いて、ブロモベンゾチオフェンB5をSuzuki-Miyauraアミノエチル化[Pd(OAc)2/RuPhos/Cs2CO3/トルエン/H2O]することにより、誘導体B7を得ることができ、これは、酸性条件下におけるBoc脱保護の後、1級アミンB8に変換することができる。最後に、スキーム1に記載のシークエンスにより、B8から、式(I)の化合物に相当する目的生成物B9を得ることができる。
還流N,N-ジエチルアニリン中におけるチオClaisen転移により、S-アルキル化誘導体C2を目的の2-メチルベンゾチオフェンC3に変換することができる。温和な条件下(ジクロロメチル メチル エーテル/塩化スズ(IV))でのチオフェン環の選択的ホルミル化を介して、未置換の3位にアルデヒド官能基を導入することができ、化合物C4を与える。C5中のβ-アミノエチル側鎖は、対応するニトロアルケンの還元(水素化リチウムアルミニウム/THF/加熱)により得られ、このニトロアルケンは、Henry反応(ニトロメタン/ブチルアミン/酢酸/加熱)を介してアルデヒドC4から製造することができる。最後に、スキーム1に記載のシークエンスに従って、式(I)の化合物に対応する目的の生成物C6を得ることができる。
に、1級アミンD8が得られる。最後に、スキーム1に記載の反応シークエンスにより、D8から、式(I)の化合物に対応する目的の生成物D9を得ることができる。
I. 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用HPLCで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC-MSデータで特徴を明らかにする(保持時間tRはminで示す;質量分析から得られた分子量はg/molで示す。)。本発明の化合物が、配座異性体(conformational isomers)の混合物である場合、特にそれら異性体がLC-MSスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。場合によっては、化合物は、精製後に、対応するアンモニウム塩(*1)の形態で単離され;そのような化合物についてはその旨が付記される。
HPLCポンプ:Binary勾配ポンプ、Agilent G4220A又は同等のもの;
オートサンプラー:(Gilson 845zインジェクターを備えた)Gilson LH215又は同等のもの;
カラムコンパートメント:Dionex TCC-3000RS又は同等のもの;
ガス除去機:Dionex SRD-3200又は同等のもの;
メイクアップポンプ:Dionex HPG-3200SD又は同等のもの;
DAD検出器:Agilent G4212A又は同等のもの;
MS検出器: シングル四重極質量分析計、Thermo Finnigan MSQPlus又は同等のもの;
ELS検出器:Sedere SEDEX 90又は同等のもの。
方法A:カラム:Zorbax SB-aq(3.5μm、4.6x50mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.04%TFA[溶出液B]。勾配:1.5minにわたって95%Bから5%Bへ(流速:4.5mL/min)。検出:UV/Vis+MS。
方法D:カラム:Waters BEH C18(3.0x50mm、2.5μm)。溶出液:A:水/NH3[c(NH3)=13mmol/l]、B:MeCN、方法:2min内に5%Bから95%Bへ、流速1.6ml/min、検出UV:214nm。
Gilson LH215を備えたGilson 333/334HPLCポンプ、Dionex SRD-3200ガス除去機、
Dionex ISO-3100Aメイクアップポンプ、Dionex DAD-3000 DAD検出器、シングル四重極質量分析計MS検出器、Thermo Finnigan MSQ Plus、MRA100-000フロースプリッター、Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS検出器。
カラム:Waters XBridge(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH(25%aq.)[溶出液B];勾配 表1参照(流速:75mL/min)、開始時の溶出液Aの百分率(x)は、精製する化合物の極性によって決定する。検出:UV/Vis+MS。
カラム:Waters Atlantis T3(10μm、75x30mm)。条件:
MeCN[溶出液A];水+0.5%HCO2H[溶出液B];勾配 表2参照(流速:75mL/min)、開始時の溶出液Aの百分率(x)は、精製する化合物の極性によって決定する。検出:UV/Vis+MS。
AcOH 酢酸
anh. 無水
aq. 水溶液
atm 雰囲気
Boc tert-ブトキシカルボニル
BOP (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ)-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロ-ホスフェート
d 日
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピル-エチルアミン、Huenig塩基
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex. 実施例
FC シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
hept ヘプタン
HCl 塩酸又は塩化水素
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
iBu イソブチル
iPr イソプロピル
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
Lit. 文献
M mol/l
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
mL ミリリットル
min 分
MW マイクロ波
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NMP N-メチル-2-ピロリドン
nPr n-プロピル
OAc アセテート
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2・DCM [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ)-トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロ-ホスフェート
rac ラセミ体
RM 反応混合物
RT 室温
RuPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル
s 秒
sat. 飽和(別段の記載がなければ:sat.aq.)
tBu tert-ブチル=3級ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
トシル p-トルエン-スルホニル
tR 保持時間
トリフレート トリフルオロメタンスルホネート
A.1. 式(A3)のハロゲン化ピリミジン誘導体[X=S]の合成
A.1.1. 6-クロロ-N-(2-(2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)ピリミジン-4-アミン
2-(2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン(4.32g、21.03mmol)を2-プロパノール(100mL)中に溶解したものに、RTにて、TEA(10.3mL、73.89mmol)及び4,6-ジクロロピリミジン(3.84g、25.26mmol)を添加する。RMを窒素下で1.5h還流し(90℃)、次いでRTに冷ます。DCM(150mL)と水(75mL)を添加し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水(brine)で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(DCM)で精製して、6-クロロ-N-(2-(2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)ピリミジン-4-アミンをベージュ色の固体(4.30g、64%)として得る。LC-MS A:tR=0.96min;[M+H]+=318.03。
2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒド(5.84g、30.69mmol)をニトロメタン(85mL)中に溶解したものに、モレキュラーシーブ(4オングストローム、0.90g)、ブチルアミン(0.362mL、3.62mmol)及び酢酸(0.359mL、6.26mmol)を連続的に添加する。RMを窒素下で95℃に2h加熱する。次いでRMをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタン/DCM=4/1)で精製して、2,7-ジメチル-3-(2-ニトロビニル)ベンゾ[b]チオフェンを黄色の固体(5.09g、71%)として得る。LC-MS A:tR=0.97min;非イオン化。
2-メチルベンゼンチオール(8.00mL、66.52mmol)をanh.アセトン(70mL)中に溶解したものに、炭酸カリウム(11.95g、86.46mmol)及び2,3-ジクロロプロパ-1-エン(6.13mL、66.50mmol)を連続的に添加する。RMを窒素下で還流(60℃)しながら1h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、減圧下で濃縮乾固する。EtOAc(100mL)及び水(100mL)を添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、(2-クロロアリル)(o-トリル)スルファンを暗黄色のオイル(13.22g、100%)として得る。LC-MS
A:tR=0.95min;非イオン化。
gSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタン/DCM=19/1)で精製して、2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェンを黄色のオイル(7.97g、74%)として得る。LC-MS A:tR=0.93min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.90min;[M+H]+=289.94。
表題の化合物を、2-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.93min;[M+H]+=304.03。
表題の化合物を、2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.57min;[M+H]+=192.29。
表題の化合物を、2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.98min;[M+H]+=336.23。
表題の化合物を、5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS
A:tR=0.65min;[M+H]+=224.26。
表題の化合物を、5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;[M+H]+=209.24。
表題の化合物を、4-フルオロ-2-メチルベンゼンチオールを用いて、上記のA.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.96min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(4-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.99min;[M+H]+=336.11。
表題の化合物を、4-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS
A:tR=0.64min;[M+H]+=224.09。
表題の化合物を、4-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;[M+H]+=209.05。
表題の化合物を、5-フルオロ-2-メチルベンゼンチオールを用いて、上記のA.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS D:tR=1.28min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(4-クロロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.02min;[M+H]+=352.04。
表題の化合物を、4-クロロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.65min;[M+H]+=240.16。
表題の化合物を、4-クロロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.97min;[M+H]+=224.48。
表題の化合物を、5-クロロ-2-メチルベンゼンチオールを用いて、上記のA.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS D:tR=1.36min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(6-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する
。LC-MS A:tR=0.98min;[M+H]+=336.55。
表題の化合物を、6-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS
A:tR=0.64min;[M+H]+=224.48。
表題の化合物を、6-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;非イオン化。
表題の化合物を、3-フルオロ-2-メチルベンゼンチオールを用いて、上記のA.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.96min;[M+H]+=181.27。
表題の化合物を、2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.96min;[M+H]+=352.06。
表題の化合物を、4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.61min;[M+H]+=240.11。
表題の化合物を、4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.91min;[M+H]+=225.11。
表題の化合物を、5-フルオロ-2-メトキシベンゼンチオールを用いて、上記のA.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.94min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.99min;[M+H]+=368.07。
フェン-3-イル)エタン-1-アミン
表題の化合物を、4-クロロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.63min;[M+H]+=256.11。
表題の化合物を、4-クロロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.94min;[M+H]+=241.09。
表題の化合物を、2-(7-クロロ-5-フルオロ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.00min;[M+H]+=356.05。
表題の化合物を、7-クロロ-5-フルオロ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.67min;非イオン化。
表題の化合物を、7-クロロ-5-フルオロ-2-メチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.94min;非イオン化。
表題の化合物を、2-クロロ-4-フルオロベンゼンチオールを用いて、上記のA.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.97min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(4,7-ジクロロ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のA.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.03min;[M+H]+=372.00。
表題の化合物を、4,7-ジクロロ-2-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のA.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS
A:tR=0.68min;[M+H]+=260.07。
表題の化合物を、4,7-ジクロロ-2-メチルベンゾ[b]チオフェンを用いて、上記のA.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.98min;非イオン化。
表題の化合物を、2,5-ジクロロベンゼンチオールを用いて、上記のA.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.01min;非イオン化。
3-(2-アミノエチル)-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル
塩酸塩(485mg、1.79mmol)を2-プロパノール(20mL)中に溶解したものに、RTにて、TEA(0.87mL、6.25mmol)及び4,6-ジクロロピリミジン(319mg、2.14mmol)を添加する。RMを窒素下で15h還流し(90℃)、次いでRTに冷ます。DCM及び水を添加し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、3-(2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリルを無色の固体(254mg、41%)として得る。LC-MS B:tR=1.00min;[M+H]+=345.05。
tert-ブチル (2-(2-シアノ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)カーバメート(672mg、1.88mmol)をDCM(20mL)中に溶解したものに、ジオキサン中の4M HCl(4.65mL、18.60mmol)を添加し、RMをRTにて4h撹拌する。次いで、RMを減圧下で濃縮乾固し、3-(2-アミノエチル)-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル 塩酸塩を薄緑色の固体(485mg、96%)として得る。LC-MS B:tR=0.61min;[M+H]+=233.11。
3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル(1.500g、5.15mmol)、カリウム (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)トリフルオロボレート(1.496g、5.66mmol)及び炭酸セシウム(5.031g、15.40mmol)を、トルエン(40mL)及び水(13mL)中に混合したものを、3回脱気する。次いで、酢酸パラジウム(II)(57.8mg、0.25mmol)及びRuPhos(253mg、0.51mmol)を添加し、混合物を窒素下で95℃に一晩加熱する。RMをRTに冷ます。水を添加し、RMをEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)で精製して、tert-ブチル (2-(2-シアノ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)カーバメートをオレンジ色の固体(672mg、39%)として得る。LC-MS B:tR=1.04min;[M+H]+=333.11
。
3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(5.28g、14.20mmol)をanh.DMF(70mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、シアヌル酸クロリド(3.97g、21.30mmol)を少しずつ添加し、RMを窒素下で0℃にて1.5h撹拌する。水を添加し、RMをEt2Oで3回抽出する。有機層を合わせたものを、水と塩水で続けて洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)で精製して、3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリルをベージュ色の固体(3.412g、90%)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;非イオン化。
3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5.873g、15.90mmol)及びanh.DMF(数滴)をanh.DCM(80mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、塩化オキサリル(1.88mL、21.80mmol)を滴下する。混合物を、窒素下で0℃にて10min、次いでRTにて2h撹拌する。次いで、RMを0℃に冷却し、水酸化アンモニウムの溶液(25%NH3水溶液、18.8mL、252mmol)で滴下処理し、RTにて2h撹拌する。次いで、DCMを減圧下で除き、10% aq.NaOHを水性残渣に添加し、RMをEtOAcで3回抽出する。有機層を合わせたものを、水と塩水で続けて洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミドを茶色の固体(5.28g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.83min;[M+H]+=285.99。
メチル 3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート(6.151g、15.90mmol)をMeOH(40mL)及びTHF(40mL)中に溶解したものに、1M aq.NaOH(40.0mL、40.0mmol)を添加し、RMをRTにて2.5h撹拌する。次いで、有機溶媒を減圧下で除く。水(50mL)を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出する。次いで、水層を1M aq.HClで酸性化し、EtOAcで3回抽出する。有機抽出物を合わせたものを、水と塩水で続けて洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を茶色の固体(5.873g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.88min;[M+H]+=286.91。
亜硝酸tert-ブチル(3.90mL、29.50mmol)及び臭化銅(II)(7.295g、32.30mmol)をanh.MeCN(80mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物に、メチル 3-アミノ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート(5.000g、20.90mmol)を少しずつ添加する。RMを、0℃にて30min、次いでRTにて30min撹拌する。次いで、1M aq.HCl(50mL)を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、メチル 3-ブロモ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレートをオレンジ色の固体(6.
150g、98%)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;[M+H]+=300.97。
2-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリル(7.000g、45.90mmol)及び炭酸カリウム(12.802g、91.70mmol)をDMF(50mL)中に混合したものに、メチル 2-メルカプトアセテート(4.53mL、48.10mmol)を滴下する。RMを窒素下でRTにて1.5h撹拌する。次いで、水を添加し、得られた懸濁液をろ過する。次いで、分離した固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥して、メチル 3-アミノ-7-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレートをベージュ色の固体(10.200g、94%)として得る。LC-MS B:tR=0.90min;[M+H]+=238.07。
3-(2-アミノエチル)-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル 塩酸塩(688mg、1.96mmol)を2-プロパノール(25mL)中に溶解したものに、RTにて、TEA(1.16mL、8.36mmol)及び4,6-ジクロロピリミジン(427mg、2.87mmol)を添加する。RMを窒素下で16h還流し(90℃)、次いでRTに冷ます。DCM及び水を添加し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、3-(2-((6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリルをオレンジ色の固体(380mg、46%)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;[M+H]+=347.11。
tert-ブチル (2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)カーバメート(819mg、1.96mmol)をDCM(20mL)中に溶解したものに、ジオキサン中の4M HCl(4.90mL、19.60mmol)を添加し、RMをRTにて15h撹拌する。次いで、RMを減圧下で濃縮乾固し、3-(2-アミノエチル)-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル 塩酸塩を薄緑色の固体(688mg、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.63min;[M+H]+=234.96。
3-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル(1.622g、5.58mmol)、カリウム (2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)トリフルオロボレート(1.624g、6.14mmol)及び炭酸セシウム(5.458g、16.80mmol)をトルエン(40mL)及び水(13mL)中に混合したものを、3回脱気する。次いで、酢酸パラジウム(II)(62.7mg、0.27mmol)及びRuPhos(274mg、0.55mmol)を添加し、混合物を窒素下で95℃に15h加熱する。RMをRTに冷ます。水を添加し、RMをEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)で精製して、tert-ブチル (2-(2-シアノ-5-フルオ
ロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)カーバメートを黄色の固体(818mg、44%)として得る。LC-MS B:tR=1.08min;[M+H]+=335.12。
3-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド(4.508g、12.50mmol)をanh.DMF(60mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、シアヌル酸クロリド(3.759g、20.20mmol)を少しずつ添加し、RMを窒素下で0℃にて2h撹拌する。水を添加し、RMをEt2Oで3回抽出する。有機層を合わせたものを水と塩水で続けて洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)で精製して、3-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリルを無色の固体(3.244g、89%)として得る。LC-MS B:tR=1.07min;非イオン化。
3-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(4.240g、12.50mmol)及びanh.DMF(数滴)をanh.DCM(60mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、塩化オキサリル(1.40mL、16.20mmol)を滴下する。混合物を、窒素下で0℃にて10min、次いでRTにて1.5h撹拌する。次いで、RMを0℃に冷却し、水酸化アンモニウムの溶液(25%NH3水溶液、14mL、187mmol)で滴下処理し、RTにて2h撹拌する。次いで、DCMを減圧下で除き、水を添加し、得られた懸濁液をろ過する。単離した固体を高真空下でさらに乾燥し、3-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミドを無色の固体(4.508g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.88min;[M+H]+=287.98。
メチル 3-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート(5.093g、15.10mmol)をMeOH(40mL)及びTHF(40mL)中に溶解したものに、1M aq.NaOH(38.0mL、38.0mmol)を添加し、RMをRTにて1h撹拌する。次いで、有機溶媒を減圧下で除き、水を残渣に添加し、混合物を2M aq.HClで酸性化する。次いでEtOAcを添加し、得られた懸濁液をろ過する。単離した固体を高真空下でさらに乾燥し、3-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を無色の固体(4.240g、97%)として得る。LC-MS B:tR=0.94min;非イオン化。
亜硝酸tert-ブチル(4.35mL、32.90mmol)及び臭化銅(II)(8.145g、36.10mmol)をanh.MeCN(120mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物に、メチル 3-アミノ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート(5.629g、23.30mmol)を少しずつ添加する。RMを、0℃にて15min、次いでRTにて30min撹拌する。次いで、1M aq.HCl(50mL)を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)で精製して、メチル 3-ブロモ-5-
フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレートを明黄色の固体(5.093g、72%)として得る。LC-MS B:tR=1.10min;非イオン化。
2,5-ジフルオロ-3-メチルベンゾニトリル(5.000g、32.00mmol)及び炭酸カリウム(8.934g、64.00mmol)をDMF(30mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物に、メチル 2-メルカプトアセテート(3.01mL、32.00mmol)をDMF(5mL)中に溶解したものを滴下する。RMを窒素下で0℃にて3.5h、次いでRTにて1.5h撹拌する。水を添加し、得られた懸濁液をろ過する。次いで、分離した固体を水で洗浄し、EtOAc中に溶解し、得られた溶液をanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)で精製して、メチル 3-アミノ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレートを薄黄色の固体(4.914g、64%)として得る。LC-MS B:tR=0.97min;[M+H]+=240.06。
4,6-ジクロロピリミジン(1.00g、6.71mmol)をEtOH(100mL)中に溶解したものに、エチル 2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート(2.149g、6.71mmol)及び2M aq.Na2CO3(10.1mL、20.2mmol)を添加する。次いで、混合物を窒素で脱気し、Pd(PPh3)4(388mg、0.33mmol)を添加する。次いで、RMを窒素下で90℃に1.5h加熱する。RMをRTに冷まし、DCMで希釈し、水を添加する。層を分離し、水層をDCMで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(DCM/MeOH=50/1)で精製して、エチル 4-(6-クロロピリミジン-4-イル)-2-エトキシベンゾエートを無色の固体(720mg、35%)として得る。LC-MS A:tR=0.93min;[M+H]+=307.01。
エチル 4-ブロモ-2-エトキシベンゾエート(1.79g、6.55mmol)をanh.DMF(35mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.496g、9.83mmol)、酢酸カリウム(1.930g、19.70mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(384mg、0.52mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に17h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、Et2Oで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEt2Oで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(DCMからDCM/MeOH=50/1へ)で精製して、エチル 2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートを黄色のオイル(1.85g、88%)として得る。LC-MS A:tR=0.98min;[M+H]+=321.13。
4-ブロモ-2-ヒドロキシ安息香酸(2.00g、9.22mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸カリウム(2.547g、18.40mmol)及びヨードエタン(1.48mL、18.40mmol)を添加し、RMを80℃に16h加熱する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタン/DCM=3/7からDCMへ)で精製して、エチル 4-ブロモ-2-エトキシベンゾエートを黄色の固体(1.79g、71%)として得る。LC-MS A:tR=0.92min;[M+H]+=273.07。
3-(2-アミノエチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリル 塩酸塩(1480mg、6.12mmol)を2-プロパノール(30mL)中に溶解したものに、RTにて、N2下、4,6-ジクロロピリミジン(1094mg、7.34mmol)及びTEA(2.98mL、21.4mmol)を添加する。RMを90℃にて一晩撹拌し、次いでRTに冷却し、DCM及び水を添加し、相を分離し、水層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、フェーズ・セパレーター(phase separator)上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をFC(Hept:EtOAc、100:0から20:80へ)で精製して、表題の化合物を明オレンジ色の粉末(828mg、43%)として得る。LC-MS A:tR=0.96min;[M+H]+=315.09。
tert-ブチル (2-(2-シアノベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)カーバメートを用いて、A.1.12.1.に記載の手順に従い、表題の化合物を黄色の粉末として得る。LC-MS A:tR=0.582min;[M+H]+=203.21。
3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニトリルとカリウム tert-ブチル
N-[2-(トリフルオロボラヌイジル)エチル]カーバメートを用いて、A.1.12.2.に記載の手順に従い、表題の化合物を黄色の粉末として得る。LC-MS A:tR=1.01min;非イオン化。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:8.09(dd、J1=8.0Hz、J2=33.7Hz、2H)、7.58-7.65(m、2H)、7.02(t、J=5.7Hz、1H)、3.15-3.27(m、4H)、1.32(s、9H)。
A.2.1. 2-(2-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン
2-(2-(2-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(335mg、0.80mmol)をMeOH(5mL)中に懸濁したものに、RTにて、ヒドラジン水和物(50-60%ヒドラジン、0.39mL)を添加し、混合物を窒素下で50℃に2h加熱する。RMをRTに冷まし、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオンに相当する沈殿物をろ過により分離する。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、得られた固体をDCM中で粉砕する。次いで、不均質な混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、2-(2-ブロモ-5-フルオロ-7-
メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミンを黄色の固体(200mg、87%)として得る。LC-MS A:tR=0.66min;[M+H]+=288.00。
2-(2-(5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(500mg、1.47mmol)をDMF(4mL)中に溶解したものに、N-ブロモスクシンイミド(344mg、1.93mmol)をDMF(4mL)中に溶解したものを滴下する。RMを窒素下で70℃に1.5h加熱する。次いで、N-ブロモスクシンイミド(131mg、0.73mmol)の2回目の添加を行い、混合物を70℃に1hさらに加熱する。RMをRTに冷ます。次いで、水とEt2Oを添加し、得られた沈殿物をろ過して、2-(2-(2-ブロモ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンを無色の固体として得、それを高真空下でさらに乾燥する(335mg、54%)。LC-MS A:tR=1.05min;非イオン化。
2-(5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-オール(5.54g、26.34mmol)をTHF(110mL)中に溶解したものに、RTにて、トリフェニルホスフィン(10.36g、39.49mmol)及びフタルイミド(5.87g、39.89)を連続的に添加する。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(4.98mL、27.16mmol)をTHF(20mL)中に溶解したものを滴下し、RMを窒素下でRTにて1.5h撹拌する。RMを減圧下で濃縮乾固する。得られた固体をEtOAc中で粉砕し、ろ過し、EtOH中で0.5h撹拌する。その後のろ過により、2-(2-(5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンを無色の固体として得、それを高真空下でさらに乾燥する(7.43g、83%)。LC-MS A:tR=1.00min;非イオン化。
エチル 2-(5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)アセテート(6.88g、27.26mmol)をanh.トルエン(80mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M、81.8mL、81.8mmol)を滴下する。混合物を窒素下で-78℃にて5minさらに撹拌し、次いで、0℃に温まるようにする。撹拌を0℃にて15min続け、冷却したRMを、水(75mL)及び1N aq.NaOH(150mL)で連続的に処理する。次いで、混合物をRTに温まるようにし、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(DCM)で精製して、2-(5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-オールを黄色のオイル(5.54g、97%)として得る。LC-MS A:tR=0.80min;非イオン化。
5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3(2H)-オン(9.21g、50.54mmol)をanh.トルエン(250mL)中に溶解したものに、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(17.61g、50.54mmol)を添加
し、RMを、窒素下で還流しながら21h加熱する。RMをRTに冷まし、減圧下で濃縮乾固する。DCMを添加し、得られた沈殿物をろ過により分離する。次いで、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をFC(ヘプタン/DCM=9/1からDCMへ)で精製して、エチル 2-(5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)アセテートを薄オレンジ色の固体(6.88g、54%)として得る。LC-MS A:tR=0.94min;非イオン化。
2-((4-フルオロ-2-メチルフェニル)チオ)酢酸(13.37g、66.77mmol)をanh.THF(150mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、塩化オキサリル(11.80mL、133.87mmol)及びanh.DMF(5滴)を滴下する。混合物をRTに温まるようにし、窒素下でRTにて20minさらに撹拌する。次いで、RMを減圧下で濃縮乾固し、残渣をanh.DCM(50mL)中に溶解する。得られた溶液を、塩化アルミニウム(13.49g、101.16mmol)をanh.DCM(100mL)中に懸濁した、冷却した(0℃)懸濁液に滴下し、RMをRTにて一晩撹拌する。次いで、冷却した(0℃)RMをアイスで注意深く処理し、RTに温まるようにする。層を分離し、水層をDCMで2回抽出する。次いで有機層を合わせたものをaq.sat.NaHCO3で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタン/DCM=9/1からDCMへ)で精製して、5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3(2H)-オンをオレンジ色~茶色の固体(9.21g、76%)として得る。LC-MS A:tR=0.81min;非イオン化。
エチル 2-((4-フルオロ-2-メチルフェニル)チオ)アセテート(15.25g、66.80mmol)をEtOH(90mL)中に溶解したものに、1M aq.NaOH(87.0mL、87.0mmol)を滴下し、得られた溶液をRTにて45min撹拌する。次いで、冷却した(0℃)RMを1M aq.HClの添加により酸性化する。次いで、EtOHを減圧下で除き、DCMを添加し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、2-((4-フルオロ-2-メチルフェニル)チオ)酢酸を薄黄色の固体(13.89g、定量的)として得る。LC-MS A:tR=0.74min;非イオン化。
4-フルオロ-2-メチルベンゼンチオール(10.00g、66.80mmol)をanh.DMF(120mL)中に溶解したものに、炭酸カリウム(10.15g、73.43mmol)、ヨウ化カリウム(0.555g、3.34mmol)及びブロモ酢酸エチル(8.72mL、73.50mmol)を連続的に添加する。RMを窒素下で80℃に1h加熱する。RMをRTに冷まし、次いで水を添加し、この混合物をEt2Oで3回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、エチル 2-((4-フルオロ-2-メチルフェニル)チオ)アセテートを黄色のオイル(16.59g、定量的)として得る。LC-MS A:tR=0.90min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(2-(2-クロロ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオ
フェン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンを用いて、上記のA.2.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.65min;[M+H]+=243.97。
2-(2-(5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(150mg、0.44mmol;A.2.1.2.に記載の製造)をDMF(1.2mL)中に溶解したものに、N-クロロスクシンイミド(88mg、0.66mmol)をDMF(1.2mL)中に溶解したものを滴下する。RMを窒素下で70℃に1.5h加熱する。RMをRTに冷ます。次いで水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oでさらに抽出し、有機層を合わせたものをaq.sat.NaHCO3で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。得られた固体をEtOH中で粉砕し、ろ過して、2-(2-(2-クロロ-5-フルオロ-7-メチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンを無色の固体として得、それを高真空下でさらに乾燥する(174mg、定量的)。LC-MS A:tR=1.04min;非イオン化。
B.1. 式(A3)のハロゲン化ピリミジン誘導体[X=O]の合成
B.1.1. 6-クロロ-N-(2-(7-クロロ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エチル)ピリミジン-4-アミン
2-(7-クロロ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミン(4.90g、23.36mmol)を2-プロパノール(90mL)中に溶解したものに、RTにて、TEA(11.5mL、82.62mmol)及び4,6-ジクロロピリミジン(4.27g、28.66mmol)を添加する。RMを窒素下で1h還流し(90℃)、次いでRTに冷ます。DCM(150mL)及び水(75mL)を添加し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出し、次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(DCM/MeOH=50/1)で精製して、6-クロロ-N-(2-(7-クロロ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エチル)ピリミジン-4-アミン(3.57g、47%)を得る。LC-MS A:tR=0.95min;[M+H]+=321.94。
7-クロロ-2-メチルベンゾフラン-3-カルバルデヒド(4.78g、24.56mmol)をニトロメタン(115mL)中に溶解したものに、モレキュラーシーブ(4オングストローム、0.74g)、ブチルアミン(0.290mL、2.92mmol)及び酢酸(0.287mL、5.01mmol)を連続的に添加する。RMを窒素下で95℃に2h加熱する。次いで、RMをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固して、7-クロロ-2-メチル-3-(2-ニトロビニル)ベンゾフランを茶色の固体(5.84g)として得、それをさらに精製せずにその後の還元において使用する。LC-MS A:tR=0.95min;非イオン化。
いで、得られた不均質な混合物をろ過し、分離した固体をEt2Oで洗浄する。ろ液の層を分離し、水層をEt2Oで抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、2-(7-クロロ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを茶色のオイル(4.90g、95%)として得る。LC-MS A:tR=0.59min;[M+H]+=210.08。
7-クロロ-2-メチルベンゾフラン(4.42g、26.52mmol)をanh.DCM(55mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、塩化スズ(IV)(6.22mL、53.14mmol)を滴下し、混合物を窒素下で0℃にて15minさらに撹拌する。次いで、ジクロロメチル メチル エーテル(2.94mL、32.50mmol)を添加し、混合物を窒素下でRTにて1.5h撹拌する。次いで、得られたRMを氷水(200mL)上に注ぎ、1M aq.HCl(75mL)を添加する。層を分離し、水層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタン/DCM=9/1からヘプタン/DCM=1/1へ)で精製して、7-クロロ-2-メチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを黄色の固体(4.78g、93%)として得る。LC-MS A:tR=0.86min;非イオン化。
3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00g、31.93mmol)をanh.DMF(30mL)中に溶解したものに、RTにて、エチル 2-ブロモプロパノエート(4.52mL、34.80mmol)、炭酸カリウム(4.58g、33.13mmol)及びヨウ化カリウム(262mg、1.57mmol)を連続的に添加する。RMを窒素下で80℃に40min加熱する。次いで、RMをRTに冷ます。水(100mL)とEt2O(150mL)を添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、エチル 2-(2-クロロ-6-ホルミルフェノキシ)プロパノエートを明茶色のオイル(8.20g、定量的)として得る。LC-MS A:tR=0.88min;[M+H]+=256.99。
る。LC-MS A:tR=0.90min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(2-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.90min;[M+H]+=288.06。
表題の化合物を、2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.96min;[M+H]+=320.06。
表題の化合物を、5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のB.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.61min;[M+H]+=208.14。
表題の化合物を、5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾフランを用いて、上記のB.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.87min;非イオン化。
表題の化合物を、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドを用いて、上記のB.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(2-エチル-5-フルオロ-7-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.99min;[M+H]+=333.97。
表題の化合物を、2-エチル-5-フルオロ-7-メチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のB.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.65min;[M+H]+=222.06。
表題の化合物を、2-エチル-5-フルオロ-7-メチルベンゾフランを用いて、上記のB.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.91min;非イオン化。
表題の化合物を、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドとメチル
2-ブロモブタノエートを用いて、上記のB.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.96min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(5-クロロ-2,7-ジメチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS
A:tR=0.99min;[M+H]+=336.18。
表題の化合物を、5-クロロ-2,7-ジメチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のB.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.66min;[M+H]+=223.69。
表題の化合物を、5-クロロ-2,7-ジメチルベンゾフランを用いて、上記のB.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.90min;非イオン化。
表題の化合物を、5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒドを用いて、上記のB.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.95min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(5,7-ジクロロ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS
A:tR=1.00min;[M+H]+=355.99。
表題の化合物を、5,7-ジクロロ-2-メチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のB.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.66min;非イオン化。
表題の化合物を、5,7-ジクロロ-2-メチルベンゾフランを用いて、上記のB.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;非イオン化。
表題の化合物を、3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、上記のB.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.96min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.95min;[M+H]+=352.10。
表題の化合物を、5-クロロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のB.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.60min;[M+H]+=240.17。
表題の化合物を、5-クロロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフランを用いて、上記のB.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.90min;[M+H]+=225.01。
表題の化合物を、5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のB.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;非イオン化。
表題の化合物を、2-(4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.95min;[M+H]+=353.95。
表題の化合物を、4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のB.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.61min;[M+H]+=242.02。
表題の化合物を、4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフランを用いて、上記のB.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.86min;[M+H]+=227.06。
表題の化合物を、2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のB.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.91min;非イオン化。
2,3-ジフルオロ-5,6-ジメトキシベンズアルデヒド(1.14g、5.63mmol)をanh.DCM(10mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、三塩化ホウ素の溶液(DCM中1M、6.2mL、6.2mmol)を滴下し、RMを窒素下で-78℃にて10min、次いでRTにて16hさらに撹拌する。RMを冷却し(0℃)、水(10mL)で注意深く処理し、RTにて1.5h撹拌する。水及びDCMを添加し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、2,3-ジフルオロ-6-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドを黄色の固体(0.97g、91%)として得る。LC-MS A:tR=0.73min;非イオン化。
1,2-ジフルオロ-4,5-ジメトキシベンゼン(1.00g、5.74mmol)をanh.THF(20mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、n-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、2.53mL、6.32mmol)を滴下し、RMを窒素下で-78℃にて1hさらに撹拌する。次いで、Anh.DMF(0.667mL、8.61mmol)を先の混合物に滴下し、撹拌を-78℃にて3h続ける。RMをsat.aq.NH4Cl(50mL)で注意深く処理する。次いで、水(50mL)とEtOAc(100mL)を添加し、層を分離する。水層をEtOAcでさらに抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、2,3-ジフルオロ-5,6-ジメトキシベンズアルデヒドを黄色の固体(1.14g、98%)として得る。LC-MS A:tR=0.77min;[M+H]+=203.10。
表題の化合物を、2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-イル)エタン-1-アミンを用いて、上記のB.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;[M+H]+=335.93。
表題の化合物を、4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフラン-3-カルバルデヒドを用いて、上記のB.1.1.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.58min;[M+H]+=223.90。
表題の化合物を、4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチルベンゾフランを用いて、上記のB.1.1.2.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.82min;非イオン化。
表題の化合物を、6-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のB.1.1.3.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.88min;非イオン化。
表題の化合物を、6-フルオロ-2,3-ジメトキシベンズアルデヒドを用いて、上記のB.1.8.4.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.69min;非イオン化。
表題の化合物を、4-フルオロ-1,2-ジメトキシベンゼンを用いて、上記のB.1.8.5.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.71min;[M+H]+=185.23。
C.1.1. 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸
リチウム ジイソプロピルアミド溶液(THF/ヘキサン中2.0M、2.53mL、5.05mmol)を、3-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸(330mg、1.68mmol)をTHF(7mL)中に溶解したものに、-78℃にて滴下する。RMを、-78℃にて30min、次いで0℃にて10min撹拌する。-78℃に戻し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.771mL、3.7mmol)をTHF(15mL)中に溶解したものを滴下し、RMをゆっくりと一晩RTに温まるようにする。0.5N HCl(20mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を除く。粗生成物をFC(DCM/MeOH 1:0から19:1へ)で精製して、表題の化合物を明オレンジ色の固体(443mg、82%)として得る。LC-MS A:tR=0.59min;非イオン化。
3-(トリフルオロメチル)チオフェン(0.4mL、3.68mmol)を乾燥THF(10mL)中に溶解した-78℃の溶液に、ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.38M、2.93mL、4.05mmol)を滴下し、RMを30min撹拌する。次いで、RMを過剰量の新たに破砕したドライアイス二酸化炭素上に注ぐ。RMがRTに戻り次第、1N HClをpH<3になるまで添加し、混合物をDCMで抽出する(3x)。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題の化合物を薄黄色の固体(0.72g、定量的)として得る。LC-MS A:tR=0.69min;非イオン化。
表題の化合物を、3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸を用いて、C.1.1.の合成に従って製造する。LC-MS A:tR=0.48min;[M+H]+=217.07(LC-MSカラム上におけるピナコールエステルの加水分解によるボロン酸)。
2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(500mg、1.83mmol)、アジドトリブチルスズ(IV)(0.768mL、2.75mmol)及び乾燥トルエン(4mL)の混合物を、MW照射下、180℃にて1h加熱する。混合物をRTに冷却し、0.1N HClで処理し、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣を、ヘプタン:EtOAc100:0から10:90への勾配で溶出するFCで精製する。このようにして、表題の化合物を白色の固体(135mg、23%)として得る。LC-MS B:tR=0.87min;[M+H]+=317.14。
2-ヒドロキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(1.50g、6.12mmol)、K2CO3(1.69g、12.2mmol)をDMF(4mL)及びヨードエタン(0.596mL、7.34mmol)中に溶解したものを、120℃にて30min加熱する。RMをRTに冷却し、DCMと1N NaHCO3の間で分画する。水層をDCMで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。このようにして、表題の化合物をベージュ色の固体(1.31g、78%)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;[M+MeCN+H]+=315.10。
4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(1.00g、3.56mmol)をDMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.355g、5.34mmol)、KOAc(1.047g、10.7mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン ジクロロパラジウム(II)(208mg、0.285mmol)を添加する。RMを100℃にて17h撹拌し、次いでRTに冷却し、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで抽出する(x2)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を、DCMで溶出するFCで精製して、表題の化合物をオレンジ色の固体(846mg、76%)として得る。LC-MS A:tR=0.37min;[M+H]+=313.11。
表題の化合物を、4-ブロモ-2-フルオロ-6-プロピル安息香酸を出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS E:tR=0.48min;[M-H]+=307.11。
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(5.00g、21.1mmol)をTHF(50mL)中に溶解したものに、0℃にて、30minにわたって、n-プロピルマグネ
シウムブロミド(THF中2M、21.6mL、43.2mmol)を滴下する。RMをRTになるようにし、17h撹拌し、次いで、0℃にて、MeOH(10mL)で注意深くクエンチする。5min撹拌した後、溶媒を減圧下で除く。残渣をEtOAcと2N HClの間で分画する。水相をEtOAcで再抽出する(2x)。有機相を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をFC(ヘプタン/EtOAc 100:0から70:30へ)で精製して、表題の化合物を白色の固体(4.45g、81%)として得る。LC-MS A:tR=0.84min;非イオン化。
エチル 2-(2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)アセテート(1.285g、3.82mmol)をEtOH(15mL)中に溶解したものを、10%NaOH(7.64mL、19.1mmol)で処理し、RMを50℃にて30min撹拌する。RMをRTに冷却し、EtOAcで希釈する。2N HCl(15mL)を添加して、酸性pH(<1)にする。水層をEtOAcで2回抽出する。得られた有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物をオレンジ色のペーストとして得る。LC-MS A:tR=0.80min;[M+H]+=323.12。
2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(3.47g、12.5mmol)を無水DMF(50mL)中に溶解したものを、炭酸セシウム(6.10g、18.7mmol)とブロモ酢酸エチル(1.48mL、13.1mmol)で連続的に処理する。RMをRTにて1h撹拌する。水を添加し、混合物をEt2Oで抽出する(x3)。次いで、有機層を合わせたものを、水(x2)と塩水で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、純粋な生成物を無色のオイル(1.46g、77%)として得る。LC-MS A:tR=0.94min;[M+H]+=351.18。
メチル (2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)グリシネート(207mg、0.61mmol)をTHF/H2O(4:1)(5mL)中に溶解したものに、LiOH.H2O(51mg、1.21mmol)を添加し、混合物をRTにて2h撹拌する。混合物を1N HCl(1mL)で処理し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を茶色のオイル(0.151g、78%)として得る。LC-MS A:tR=0.82min;[M+H]+=322.07。
表題の化合物を、メチル (4-ブロモ-2-エトキシフェニル)グリシネートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.93min;[M+H]+=336.28。
ブロモ酢酸メチル(0.275mL、2.9mmol)を添加する。混合物を、マイクロ波装置内で90℃にて1h撹拌する。DMFを高真空下で蒸発させ、残渣を、1:0から17:3へのHept/EtOAcで溶出するFCにより精製して、表題の化合物を暗赤色のオイル(0.71g、94%)として得る。LC-MS A:tR=0.89min;[M+H]+=288.08。
表題の化合物を、3-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オンを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.89min;[M+H]+=333.06。
4-ブロモ-2-エトキシ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(1.395g、5.38mmol)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.31g、8.08mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.23mL、8.08mmol)をジオキサン(20mL)中に溶解したものを、90℃にて4h30min撹拌する。RTになり次第、1M HClを添加し、それにより生成物が沈殿した。ジオキサンをN2気流により部分的に蒸発させた後、真空下で固体をろ過し、水で洗浄する。表題の化合物を白色の固体(1.375g、90%)として得る。LC-MS A:tR=0.81min、[M+MeCN]+=325.89。
4-ブロモ-2-エトキシベンゾニトリル(1.50g、6.5mmol)、ヒドロキシアミン塩酸塩(913mg、13mmol)及びNaHCO3(1.365g、16.3mmol)を水(1.32mL)とEtOH(26.6mL)中に懸濁したものを、封止したチューブ内で90℃にて3h撹拌する。RTになり次第、水を添加し、それによりRMから生成物が沈殿した。水及びいくらかのEt2Oで洗浄しながら、固体を高真空下でろ過する。このようにして、純粋な表題化合物(947mg)の最初の収量を白色の固体として得る。ろ液をEtOAcで抽出する。次いで、有機層を塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をFC(hept/EtOAc 5:5)により精製して、純粋な表題化合物の別の収量を白色の固体(448mg)として得、沈殿から得られた最初のバッチを合わせる。表題の化合物を白色の固体(1.395g、83%)として得る。LC-MS A:tR=0.53min、[M+H]+=259.03。
表題の化合物を、3-(4-ブロモ-2-エトキシフェノキシ)プロパン酸を出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS E:tR=0.45min;[M-H]+=335.18。
MWバイアルに、4-ブロモ-2-エトキシフェノール(1300mg、5.98mmol)、H2O(5mL)、32%NaOH(1.332mL、14.38mmol)及び3-クロロプロピオン酸(674mg、6.08mmol)を仕込む。それを封止し、高エネルギーレベルで120℃にて40min照射する。RMを水で希釈し、2N HClでpHをpH9に下げ、次いでEtOAcで2回抽出する。次いで、塩基性水層をpH2
に酸性化し、EtOAcで2回抽出し、有機抽出物を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、表題の化合物を白色の粉末(0.448g、56%)として得る。LC-MS B:tR=0.89min;[M+H]+=289.10。
表題の化合物を、メチル (E)-3-(3-エトキシチオフェン-2-イル)アクリレートを出発物質として、C.1.1について記載した手順に従って製造する。LC-MS
A:tR=1.02min;[M+H]+=339.14。
3-エトキシチオフェン-2-カルバルデヒド(2.90g、18.6mmol)、ブロモ酢酸メチル(3.07mL、33.4mmol)及びトリフェニルホスフィン(7.305g、27.8mmol)を飽和NaHCO3水溶液(100mL)中に懸濁したものを、RTにて5h撹拌する。THF(30mL)を添加し、RMをRTにて一晩撹拌する。次いで、それをDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をFC(Hept/EtOAc 9:1)により精製して、表題の化合物を暗オレンジ色のオイル(2.9g、100%)として得る。LC-MS A:tR=0.69min;[M+MeCN]+=198.26。
メチル (E)-3-(3-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イル)アクリレート[C.1.14.](250mg、0.786mmol)をMeOH(15mL)中に溶解したものに、Pd/C 5%含水(50mg)を添加する。次いで、容器をN2で不活化(inertized)し、H2でフラッシュする。混合物をオートクレーヴ内に置き、それを、4BarのH2下でRTにて一晩、次いで4barのH2下で50℃にて1日撹拌する。Whatmanフィルタ上でろ過後、10%NaOH(1.18mL、11.8mmol)を添加し、RMをRTにて1h撹拌する。次いで、それをpH<1になるまで2N HClで処理し、EtOAcで2回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を暗黄色のオイル(287mg、74%)として得る。LC-MS A:tR=0.86min;[M+H]+=327.09。
メチル 2-(3-エトキシチオフェン-2-イル)アセテート(815mg、4.07mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(633mg、2.44mmol)、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(28.9mg、0.0437mmol)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(26.8mg、0.0999mmol)をTHF(19.3mL)中に懸濁したものを、窒素気流で15min脱気し、次いで80にて一晩撹拌する。RMを減圧下で濃縮し、残渣をFC(HeptからHept/EtOAc 9:1へ)により精製して、表題の化合物を無色のオイルとして得、それは自然に結晶化した。LC-MS B:tR=1.03min;[M+H]+=327.14。
ト
安息香酸銀(1800mg、7.78mmol)を、2-ジアゾ-1-(3-エトキシチオフェン-2-イル)エタン-1-オン(2025mg、10.3mmol)とTEA(4.31mL、31mmol)をMeOH(52.7mL)中に溶解したものに少しずつ添加し、RMをRTにて2h撹拌する。次いで、それをEtOAcで希釈し、celite上でろ過する。ろ液を、飽和NaHCO3水溶液で2回、そして塩水で1回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をFC(HeptからHept/EtOAc 95:5へ)により精製して、表題の化合物を明黄色のオイル(817mg、40%)として得る。LC-MS B:tR=0.86min、[M+H]+=201.14。
3-エトキシチオフェン-2-カルボン酸(2500mg、14.1mmol)をDCM(120mL)中に溶解したものを、塩化チオニル(1.56mL、21.1mmol)で滴下処理する。RMをRTにて一晩撹拌し、次いでそれを真空下で濃縮し、残渣をMeCN(80mL)中に溶解する。TEA(2.2mL、15.8mmol)を滴下し、溶液を0℃に冷却する。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2M溶液、15mL、30mmol)を滴下し、RMをRTにて2日間撹拌する。次いで、それを、気泡が観察されなくなるまで、AcOHの滴下により注意深くクエンチする。次いで、RMを濃縮し、残渣をEtOAcと水の間で分画する。次いで、有機層を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮する。残渣をFC(HeptからHept/EtOAc 8:2へ)により精製して、表題の化合物を濃い黄色の固体(2.028g、73%)として得る。LC-MS B:tR=0.78min、[M+H]+=197.15。
表題の化合物を、エチル 2-((4-ブロモ-2-エトキシフェニル)アミノ)-2-オキソアセテートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.98min;[M+H]+=364.21。
4-ブロモ-2-エトキシアニリン(1.10g、4.84mmol)をDCM(35mL)中に溶解したものに、TEA(0.748mL、5.32mmol)をRTにて添加する。RMを0℃に冷却し、エチル 塩化オキサリル(0.61mL、5.32mmol)を滴下する。RMを0℃にて30min撹拌し、次いでRTに温まるようにし、30min撹拌する。RMを酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の間で分画する。2層を分離し、有機層を、水、塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、表題の化合物を茶色の固体(1.52g、99%)として得る。LC-MS A:tR=0.92min;[M+MeCN]+=316.04。
表題の化合物を、4-ブロモ-2-ブトキシ-6-フルオロ安息香酸を出発物質として、C.2.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;[M+H]+=339.21。
メチル 4-ブロモ-2-ブトキシ-6-フルオロベンゾエート(1246mg、3.94mmol)をEtOH(15mL)中に溶解する。32%NaOH(1.82mL、19.7mmol)を添加し、RMを60℃まで1h加熱する。次いで、それをRTに冷却し、EtOAcで希釈する。2N HCl(10mL)を添加して、酸性pH(<2)にする。水層をEtOAcで2回抽出する。得られた有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得る。LC-MS E:tR=0.52min;[M-H]+=290.89。
メチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾエート(1.00g、4.02mmol)をDMF(10mL)中に溶解したものに、Cs2CO3(2.62g、8.03mmol)、次いで1-ヨードブタン(0.685mL、6.02mmol)を添加する。RMを、MW中で120℃にて2h撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、残渣をDCMと水の間で分画する。水層をDCMで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。FC(Hept/EtOAc 1:0から19:1へ)で精製して、表題の化合物を無色のオイル(1.24g、99%)として得る。LC-MS A:tR=0.98min;[M+H]+=306.84。
表題の化合物を、プロピル 4-ブロモ-2-(プロピルチオ)ベンゾエートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.06min;[M+H]+=365.04。
ヨウ化プロピル(1.51mL、15.3mmol)を、4-ブロモ-2-スルファニル安息香酸(1.50g、6.11mmol)及びCs2CO3(4.18g、12.8mmol)をDMF(60mL)中に溶解した0℃の溶液に滴下する。RMを、0℃にて15min、次いでRTにて16h撹拌する。RMを水でクエンチし、次いでEtOAcを添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。残渣を、ヘプタンで溶出するFCで精製して、表題の化合物を薄黄色の固体(1.66g、86%)として得る。LC-MS A:tR=1.04min;非イオン化。
表題の化合物を、イソプロピル 4-ブロモ-2-(イソプロピルチオ)ベンゾエートを出発物質として、C.1.4について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.06min;[M+H]+=365.21。
表題の化合物を、ヨウ化イソプロピルを用いて、C.1.19.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.04min;非イオン化。
表題の化合物を、シクロブチル 4-ブロモ-2-(シクロブチルチオ)ベンゾエートを
出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.10min;[M+H]+=389.26。
表題の化合物を、ブロモシクロブタンを用いて、C.1.19.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.07min;非イオン化。
表題の化合物を、4-ブロモ-2-エトキシ-6-メチル安息香酸を出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.97min;[M+H]+=321.16。
表題の化合物を、メチル 5-ブロモ-2-(シクロペンチルオキシ)ベンゾエートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.01min;[M+H]+=347.15。
メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾエート(2.00g、8.4mmol)をDMF(20mL)中に溶解したものに、ブロモシクロブタン(1.01mL、9.24mmol)及びK2CO3(1.74g、12.6mmol)を添加する。RMを80℃にて19h撹拌し、RTに冷却し、水とEt2Oの間で分画する。有機層を合わせ、さらに水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固する。粗生成物を、ヘプタン/DCM(100:0から40:60へ)で溶出するFCで精製して、生成物を無色のオイル(1.88g、75%)として得る。LC-MS A:tR=0.97min;[M+H]+=298.89。
表題の化合物を、メチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-(メチルチオ)ベンゾエートを用いて、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.98min;[M+H]+=327.11。
ヨードメタン(0.113mL、1.81mmol)を、4-ブロモ-2-フルオロ-6-(メチルチオ)安息香酸(500mg,1.51mmol)及びCs2CO3(492
mg、1.51mmol)を無水DMF(20mL)中に溶解したものに、0℃にて滴下する。RMを、0℃にて15min、次いでRTにて1h撹拌する。それを水でクエンチし、次いでEtOAcを添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ヘプタンで溶出するFCで精製して、表題の化合物を無色のオイル(173mg、41%)として得る。LC-MS A:tR=0.90min;非イオン化。
新たに粉末化した水酸化ナトリウム(397mg、9.92mmol)をDMF(20mL)中に懸濁したものに、0℃にて、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(2.00g、8.27mmol、1eq)を添加し、RMを0℃にて10min撹拌する。ナトリウムチオメトキシド(732mg、9.92mmol)を添加し、得られたRMをRTに温まるようにし、2h撹拌する。それを2N HClでクエンチし、EtOAcで抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を定量的に黄色のオイルとして得る。LC-MS A:tR=0.76min;非イオン化。
表題の化合物を、メチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-(メチルチオ)ベンゾエートを用いて、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.00min;[M+H]+=343.14。
表題の化合物を、4-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルチオ)安息香酸を用いて、C.1.24.1.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.93min;非イオン化。
表題の化合物を、4-ブロモ-2-フルオロ-6-クロロ安息香酸を用いて、C.1.24.2.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.77min;非イオン化。
表題の化合物を、5-(4-ブロモフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-オールを用いて、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.82min;[M+H]+=290.10。
表題の化合物を、メチル 4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾエートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=0.89min;[M+H]+=323.26。
NaH(101mg、4.2mmol)を、メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾエート(500mg、2.1mmol)をDMF(5mL)中に溶解した0℃の溶液に少
しずつ添加する。RMを0℃にて数分間撹拌し、次いで2-ブロモエタノール(0.235mL、3.15mmol)を添加し、RMを90℃にて2h45撹拌し、次いでRTに冷却する。水をRMに添加し、それをEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をFC(ヘプタン/EtOAc 1:0から6:4へ)により精製して、表題の化合物を無色のオイル(358mg、62%)として得る。LC-MS B:tR=0.77min;[M+H]+=275.14。
表題の化合物を、2,3-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-e][1,4]ジオキセピン-5-オンを出発物質として、C.1.16.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=0.51min;[M+H]+=215.41(LC-MS分析中のピナコールエステルの開裂によるボロン酸の質量)。
MWバイアルに、K2CO3(623mg、4.5mmol)、メチル 3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボキシレート(250mg、1.5mmol)及びDMF(5mL)を仕込む。RMを数分間撹拌し、次いで2-ブロモエタノール(0.146mL、1.95mmol)を添加し、バイアルに蓋をし、MW照射下で100℃にて2h加熱する。2-ブロモエタノール(0.0319mL、0.45mmol)を添加し、RMを加熱条件下で90℃にて一晩撹拌する。RTになり次第、水を添加し、RMをEtOAcで3回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物を茶色がかった固体(338mg、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.61min;[M+H]+=170.94。
メチル 4-ブロモ-2-シクロブトキシ-3-フルオロベンゾエート(435mg、1.44mmol)をanh.DMF(7mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(547mg、2.15mmol)、酢酸カリウム(423mg、4.31mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(84mg、0.11mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に14h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、Et2Oで洗浄しながら、celiteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEt2Oで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)で精製して、メチル
2-シクロブトキシ-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエートを薄黄色の固体(235mg、47%)として得る。LC-MS A:tR=1.01min;[M+H]+=351.27。
メチル 4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾエート(553mg、2.22mmol)をanh.DMF(30mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(1.085g、3.33mmol)を添加し、混合物をRTにて15min撹拌する。次いで、混合物をブロモシクロブタン(0.235mL、2.44mmol)で処理し
、RMを80℃に16h加熱する。RMをRTに冷まし、次いで、水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタン/DCM=2/1)で精製して、メチル 4-ブロモ-2-シクロブトキシ-3-フルオロベンゾエートを薄黄色のオイル(435mg、65%)として得る。LC-MS A:tR=0.95min;非イオン化。
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸(800mg、3.40mmol)をanh.DMF(6mL)中に溶解したものに、RTにて、重炭酸カリウム(409mg、4.08mmol)を添加し、混合物をRTにて5min撹拌する。次いで、混合物をヨードメタン(0.318mL、5.11mmol)で処理し、RMを40℃に1.5h加熱する。RMをRTに冷まし、水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固して、メチル 4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾエート(553mg、65%)を得る。LC-MS A:tR=0.88min;非イオン化。
表題の化合物を、メチル 4-ブロモ-2-シクロブトキシ-6-フルオロベンゾエートを用いて、上記のC.1.29.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.02min;[M+H]+=351.18。
表題の化合物を、メチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾエートを用いて、上記のC.1.29.1.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.96min;非イオン化。
表題の化合物を、オキセタン-3-イル 4-ブロモ-2-(オキセタン-3-イルチオ)ベンゾエートを用いて、上記のC.1.4.に記載の手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.92min;[M+H]+=393.20。
4-ブロモ-2-メルカプト安息香酸(500mg、2.04mmol)をanh.DMF(20mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物に、炭酸セシウム(1.394g、4.28mmol)を添加し、混合物をRTにて15min撹拌する。次いで、冷却した(0℃)混合物を、3-ブロモオキセタン(855mg、6.11mmol)で処理し、RMを85℃に16h加熱する。RMをRTに冷まし、次いで水とEtOAcを添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからtert-ブチル メチル エーテルへ)で精製して、オキセタン-3-イル 4-ブロモ-2-(オキセタン-3-イルチオ)ベンゾエートを薄オレンジ色の固体(229mg、33%)として得る。LC-MS A:tR=0.83min;[M+H]+=344
.98。
表題の化合物を、エチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)-2-オキソアセテートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=0.98min;[M+H]+=349.19。
2-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ酢酸(1.00g、3.88mmol)及びK2CO3(1.605g)をDMF(10mL)中に溶解したものに、ヨードエタン(0.799mL、9.69mmol)を添加し、RMを50℃にて2日間撹拌する。K2CO3(1.605g、11.6mmol)及びヨードエタン(0.799mL、9.69mmol)を添加し、RMを60℃にて20h撹拌する。RMをろ過し、DCMでリンスし、減圧下で濃縮する。残渣をFC(Hept:EtOAc 1:0から4:1へ)で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体(0.921g、79%)として得る。LC-MS A:tR=0.92min;[M+H]+=303.03。
3-エトキシ-4-(トリブチルスタニル)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(335mg、0.807mmol)と4-ヨードフェニルボロン酸、ピナコールエステル(298mg、0.904mmol)を、N2を5min通気しながら、DMF(4mL)中に溶解する。トランス-ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(36.7mg、0.0484mmol)とCuI(15.4mg、0.0807mmol)を添加し、RMをRTにて3h撹拌し、次いでマイクログラスフィルター上でろ過し、真空下で濃縮し、FC(Hept:EtOAc 100:0から80:20へ)により精製して、表題の化合物を黄色の固体(127mg、48%)として得る。LC-MS A:tR=0.97min;[M+MeCN]+=370.07。
プロピル 2-(2-プロポキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテート(308mg、0.85mmol)をEtOH(9mL)中に溶解したものに、NaOH(10%水溶液、3.4mL)を添加し、混合物をRTにて2h撹拌する。EtOHを真空下で除く。得られた塩基性水層のpHを1N HClを用いてpH=3-4に調整し、EtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、表題の化合物を白色の粉末(0.238g、87%)として得る。LC-MS A:tR=0.88min;[M+H]+=321.08。
表題の化合物を、プロピル 2-(4-ブロモ-2-プロポキシフェニル)アセテートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.04min;[M+H]+=363.12。
テート
4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸(1.50g、6.37mmol)をDMF(50mL)中に溶解したものに、1-ヨードプロパン(1.38mL、14mmol、2.2eq)及びCs2CO3(6.23g、19.1mmol)を添加する。RMを100℃にて一晩撹拌し、次いでRTに冷却する。水を添加し、DMFを減圧下で除く。残渣をEtOAcと水の間で分画する。水層をEtOAcで2回再抽出する。有機物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮する。残渣をFC(Hept:EtOAc 100:0から90:10へ)により精製して、表題の化合物を無色のオイル(0.775g、39%)として得る。LC-MS A:tR=1.00min;[M+H]+=315.07。
エチル 2-(2-エトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを用いて、C.1.34.の合成に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.92min;[M+H]+=307.25。
表題の化合物を、エチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)アセテートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.01min;[M+H]+=287.04。
4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸及びヨードメタンを用いて、C.1.34.2.の合成に従って、表題の化合物を無色のオイルとして得る。LC-MS B:tR=1.02min;[M+H]+=287.10。
表題の化合物を、3-(4-ブロモフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オンを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=0.90min;[M+MeCN]+=330.12。
表題の化合物を、N-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)ホルムアミドを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=0.94min;[M+H]+=292.23。
4-ブロモ-2-エトキシアニリン(1283mg、5.64mmol)、ギ酸エチル(18.5mL、226mmol)及びTEA(3.14mL、22.6mmol)の混合物を、封止したチューブ内で85℃にて5日間撹拌する。RMを減圧下で濃縮する。残渣をFC(EtOAc:Hept 0:1から4:6へ)で精製して、表題の化合物を茶色の固体(788mg、57%)として得る。LC-MS B:tR=0.84min;[M+H]+=285.06。
表題の化合物を、イソブチル 4-ブロモ-2-(イソブチルチオ)ベンゾエートを出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.12min;[M+H]+=393.26。
表題の化合物を、4-ブロモ-2-スルファニル安息香酸と1-ヨード-2-メチルプロパンを用いて、C.1.4.1.について記載した手順に従って製造する。LC-MS A:tR=1.09min;[M+H]+=345.06。
5-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3-オール(158mg、0.585mmol)を乾燥THF(4mL)中に溶解したものに、撹拌しながら、窒素下で-78℃にて、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.1mL、1.76mmol)を滴下する。RMを-78℃にて25min撹拌し、次いで、イソプロポキシボロン酸、ピナコールエステル(0.418mL、2.05mmol)を滴下し、RMを-78℃にて45min、次いでRTにて40min撹拌する。RMを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をFC(Hept:EtOAc 9:1から8:2へ)により精製して、所望の生成物を白色の固体(42mg、23%)として得る。LC-MS A:tR=0.86min;[M+H]+=318.14。
3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-オキソ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパンアミド(284mg、0.763mmol)をMeOH(1.7mL)中に懸濁したものに、撹拌下、RTにて、conc.HCl(6.8mL)を滴下する。RMをRTにて30min撹拌する。水(4mL)を添加し、1.2mLの水で洗浄しながら沈殿物をろ過し、所望の生成物を白色の固体として得る(169mg、82%)。LC-MS A:tR=0.79min、[M+H]+=271.99。
エチル 3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノエート(971mg、1.33mmol)をNMP(15.7mL)中に溶解したものに、RTにて、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシアミン(512mg、4.19mmol)とDMAP(433mg、3.55mmol)を連続的に添加する。RMを115℃に加熱し、一晩撹拌し、次いでRTに冷却する。混合物を40mLの0.5M HCl(pH2)と40mLのEtOAcの間で分画する。有機層を40mLのsat.NaClで3回洗浄する。水層を40mLのEtOAcで再抽出する。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をFC(Hept:EtOAc)により精製して、表題の化合物を白色の固体(301mg、25%)として得る。LC-MS A:tR=0.76min、[M+H]+=373.98。
キソプロパノエート
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタノン(1.00g、4.37mmol)を炭酸ジエチル(5.6mL、46.2mmol)中に溶解する。NaH(オイル中の66%懸濁液、384mg、9.6mmol)を注意深く添加する。RMをRTにて一晩撹拌する。水を注意深く添加し、混合物をEtOAcで2回抽出する。有機層を、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をFC(Hept-EtOAc)により精製して、表題の化合物を明黄色のオイル(933mg、71%)として得る。LC-MS A:tR=0.87min、[M+H]+=303.01。
5-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)イソオキサゾール-3-オール(286mg、1.01mmol)と2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.733mL、3.52mmol)を乾燥THF(15mL)中に溶解したものに、撹拌しながら、窒素下で-78℃にて、2.5Mブチルリチウム溶液(2mL、5.03mmol)を滴下する。RMを-78℃にて15min撹拌し、次いで水を-78℃にて添加し、混合物をRTにて40min撹拌したままにする。NH4Clの飽和溶液を添加し、水相をEtOAcで抽出する。有機層を塩水で2回洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製残渣をFC(HeptからHept/EtOAc 1:1へ)により精製して、表題の化合物を白色の固体(390mg、quant.)として得る。LC-MS B:tR=0.98min;[M+H]+=332.34及び[M+H+MeCN]+=373.55。
エチル 3-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)プロピオレート(1017mg、3.42mmol)をEtOH(30mL)中に溶解したものに、ヒドロキシアミン塩酸塩(721mg、10.3mmol)を添加し、次いで10%NaOH(6.85mL、18.8mmol)を滴下し;RMをRTにて一晩撹拌する。溶媒を減圧下で溜去し、得られた残渣を水中に懸濁し、2N HCl水溶液で懸濁液をpH2-3に調整する。得られた固体をろ過し、表題の化合物を白色の固体(380mg、39%)として得る。LC-MS B:tR=0.91min;[M+H]+=284.17/286.25。
CO2(気体)導入部を反応装置に設け、((4-ブロモ-2-エトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン(1950mg、6.56mmol)をDMSO(20mL)中に溶解したものに、撹拌下、CO2を継続して通気する。フッ化セシウム(1220mg、7.87mmol)を添加し、RMをRTにて2h撹拌する。CO2の通気を止め、ヨードエタン(0.639mL、7.87mmol)を滴下する。RMをRTにて3hさらに撹拌し、次いで水中に注ぐ。水相をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものを、水、そして最後に塩水で再洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮乾固する。FCによる精製(Hept:EtOAc 100:0から85:15へ)により、表題化合物をオレンジ色のオイル(1.017g、52%)として得る。LC-MS B:tR=1.08min;[M+H]+=297.20/299.23。
4-ブロモ-2-エトキシ-1-ヨードベンゼン(2120mg、6.48mmol)をTHF(20mL)中に溶解したものに、TEA(2.71mL、19.5mmol)、
エチニルトリメチルシラン(1.12mL、7.78mmol)及びヨウ化銅(61.7mg、0.324mmol)を添加する。RMを3回脱気し、アルゴン下に置く。次いで、トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(91mg、0.13mmol)を添加し、RMに最後の脱気を行い、アルゴン下に置き、70℃にて16h撹拌する。混合物をRTに冷却し、EtOAcと水の間で分画する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をFC(Hept:EtOAc 100:0から90:10へ)により精製して、表題の化合物をオレンジ色のオイル(1.95g、100%)として得る。LC-MS B:tR=1.18min;非イオン化;1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:7.31(d、J=8.2Hz、1H)、7.24(d、J=1.6Hz、1H)、7.10(dd、J1=1.7Hz、J2=8.1Hz、1H)、4.09(q、J=7.0Hz、2H)、1.33(t、J=6.8Hz、3H)、0.22(s、9H)。
2-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(2.000g、6.56mmol)をanh.DMF(30mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(4.277g、13.10mmol)とヨードメタン(0.82mL、13.10mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 2-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテートを清澄なオイル(1.896g、92%)として得る。LC-MS B:tR=1.01min;非イオン化。
メチル 2-(4-ブロモ-2-シクロプロポキシフェニル)アセテート(2.009g、7.05mmol)をanh.1,4-ジオキサン(30mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.807g、7.05mmol)、酢酸カリウム(2.766g、28.20mmol)及びPd(dppf)Cl2(573mg、0.77mmol)を添加する。RMを窒素下で95℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄
し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)で精製して、メチル 2-(2-シクロプロポキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを黄色のオイル(1.912g、82%)として得る。LC-MS B:tR=1.04min;[M+H]+=333.25。
ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、32.6mL、32.6mmol)をanh.DCM(30mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液を、トリフルオロ酢酸(1.72mL、22.30mmol)で滴下処理し、混合物を窒素下で0℃にて10min撹拌する。次いで、ジヨードメタン(5.35mL、65.20mmol)を冷却した混合物に滴下し、撹拌を0℃にて10min続ける。次いで、メチル 2-(4-ブロモ-2-(ビニルオキシ)フェニル)アセテート(2.396g、8.57mmol)をanh.DCM(40mL)中に溶解したものを滴下し、得られた混合物を、0℃にて30min、次いでRTにて5hさらに撹拌する。次いで、RMを aq.sat.NH4Clで処理し、層を分離する。水層をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=3/1へ)で精製して、メチル 2-(4-ブロモ-2-シクロプロポキシフェニル)アセテートを明黄色のオイル(2.009g、82%)として得る。LC-MS
B:tR=0.99min;非イオン化。
メチル 2-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)アセテート(3.160g、12.90mmol)をanh.トルエン(35mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸ナトリウム(820mg、7.74mmol)及びビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(89.3mg、0.129mmol)を連続的に添加し、混合物を窒素で脱気する。次いで、酢酸ビニル(2.4mL、25.80mmol)を添加し、得られた混合物を窒素下で100℃に5h加熱する。RMをRTに冷まし、水を添加する。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、メチル 2-(4-ブロモ-2-(ビニルオキシ)フェニル)アセテートを黄色のオイル(2.253g、64%)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;非イオン化。
2-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(3.000g、12.30mmol)をanh.MeOH(45mL)中に溶解したものを、濃縮したHCl(12M、1.02mL、12.30mmol)をanh.MeOH(15mL)中に溶解したもので滴下処理し、得られた溶液を窒素下で70℃に2h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、メタノールを減圧下で除く。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、メチル 2-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)アセテートを無色の固体(2.733g、90%)として得る。LC-MS B:tR=0.80min;非イオン化。
ビス(ピナコラート)ジボロン(1618mg、6.31mmol)、次いで酢酸カリウム(2477mg、25.2mmol)を、イソプロピル 2-(4-ブロモ-2-イソプロポキシフェニル)アセテート(2046mg、6.31mmol)をDMF(25mL)中に溶解したRTの溶液に添加する。RMをN2でパージし、ジクロロ(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)(513mg、0.694mmol)を添加する。RMを95℃にて一晩加熱し、次いでRTに冷却し、celiteのパッド上でろ過し、Et2Oでリンスする。水とEt2Oを添加し、2層を分離する。水層をEt2Oで抽出する(3x)。有機層を合わせたものを水(2x)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。残渣をFC(Hept:EtOAc 100:0から70:30へ)により精製して、表題の化合物を明緑色のオイル(1.604g、70%)として得る。LC-MS B:tR=1.14min;[M+H]+=363.25。
DMF(25mL)中の4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸(2000mg、8.22mmol)に、炭酸セシウム(5359mg、16.4mmol)と2-ブロモプロパン(2.73mL、28.8mmol)を0℃にて添加する。RMをRTまで温め、1h撹拌し、次いで45℃に加熱し、24h撹拌する。水を添加し、得られた混合物をEt2Oで抽出する(3x)。有機層を合わせ、水(2x)、塩水でさらに洗浄し、次いで、フェーズ・セパレーター上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をFC(Hept:EtOAc 100:0から75:25へ)により精製して、表題の化合物を明緑色のオイル(2.046g、79%)として得る。LC-MS B:tR=1.10min;[M+H]+=315.11。
メチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)アセテート(1.370g、4.71mmol)をanh.DMF(12mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.207g、4.71mmol)、酢酸カリウム(1.847g、18.80mmol)及びPd(dppf)Cl2(383mg、0.51mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 2-(2-エトキシ-6-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを無色の固体(0.970g、61%)として得る。LC-MS B:tR=1.09min;[M+H]+=339.21。
2-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)酢酸(1.440g、5.20mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(2.117g、6.50mmol)とヨードメタン(0.48mL、7.80mmol)をRTにて添加し、RMを窒素下でRTにて15min撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh
.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)アセテートを無色のオイル(1.370g、91%)として得る。LC-MS B:tR=1.01min;[M+H]+=290.99。
2-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)アセトニトリル(1.440g、5.58mmol)、水(5mL)、95%硫酸(6mL)及び酢酸(7mL)の混合物を、窒素下で110℃に3h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)酢酸を無色の固体(1.440g、93%)として得る。LC-MS B:tR=0.88min;非イオン化。
5-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-エトキシ-3-フルオロベンゼン(2.860g、10.10mmol)をMeCN(27mL)及び水(3.5mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(669mg、13.10mmol)で処理し、RMを窒素下で80℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、2-(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)アセトニトリルを無色の固体(1.440g、55%)として得る。LC-MS B:tR=0.97min;非イオン化。
(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)メタノール(2.180g、8.75mmol)と塩化亜鉛(29.8mg、0.219mmol)をanh.DCM(17mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(1.28mL、17.50mmol)で滴下処理し、RMを0℃にて2h撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、粗製の5-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-エトキシ-3-フルオロベンゼンを薄ピンク色のオイル(2.330g、99%)として得る。LC-MS B:tR=1.07min;非イオン化。
メチル 4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロベンゾエート(3.150g、11.40mmol)をanh.THF(30mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M、34.1mL、34.1mmol)を滴下する。混合物を窒素下で-78℃にて15minさらに撹拌し、次いで0℃に温まるようにする。撹拌を0℃にて45min続け、次いで冷却したRMを水(35mL)及び2.8N aq.NaOH(25mL)で連続的に処理する。混合物をRTに温まるようにし、30minさらに撹拌する。得られた混合物を、THFで洗浄しながらcelite上でろ過する。EtOAcと水を添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからEtOAcへ)により、(4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロフェニル)メタノールを無色の固体(2.680g、95%)
として得る。LC-MS B:tR=0.84min;非イオン化。
メチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾエート(2.930g、11.20mmol)をanh.DMF(14mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(3.642g、11.20mmol)とヨードエタン(0.90mL、11.20mmol)をRTにて連続的に添加し、RMをRTにて30min撹拌する。次いで、炭酸セシウム(3.729g、11.40mmol)とヨードエタン(0.92mL、11.40mmol)をさらに添加し、RMをRTにて20min撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 4-ブロモ-2-エトキシ-6-フルオロベンゾエートを黄色のオイル(3.150g、定量的)として得る。LC-MS
B:tR=0.97min;[M+H]+=277.08。
メチル 2-(4-ブロモ-2-イソブチルフェニル)アセテート(2.271g、7.13mmol)をanh.DMF(25mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.828g、7.13mmol)、酢酸カリウム(2.798g、28.50mmol)及びPd(dppf)Cl2(579mg、0.78mmol)を添加する。RMを窒素下で95℃に16h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 2-(2-イソブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを黄色のオイル(1.822g、77%)として得る。LC-MS B:tR=1.13min;[M+H]+=333.24。
2-(4-ブロモ-2-イソブチルフェニル)酢酸(2.457g、8.64mmol)をanh.DMF(30mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(5.633g、17.30mmol)とヨードメタン(1.09mL、17.30mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 2-(4-ブロモ-2-イソブチルフェニル)アセテートを清澄なオイル(2.271g、92%)として得る。LC-MS B:tR=1.06min;非イオン化。
2-(4-ブロモ-2-イソブチルフェニル)アセトニトリル(2.162g、8.41mmol)、水(8mL)、95%硫酸(9mL)及び酢酸(6mL)の混合物を窒素下で110℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(4-ブロモ-2-イソブチルフェニル
)酢酸を琥珀色のオイル(2.457g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;非イオン化。
メチル 4-ブロモ-2-イソブチルベンゾエート(2.712g、9.71mmol)をanh.THF(60mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M、29.1mL、29.1mmol)を滴下する。混合物を、窒素下で-78℃にて15minさらに撹拌し、次いで0℃に温まるようにする。撹拌を0℃にて30min続け、冷却したRMを、水(1mL)、2.8N
aq.NaOH(1mL)及び水(3mL)で連続的に処理する。次いで、混合物をRTに温まるようにし、30minさらに撹拌する。得られた混合物を、THFで洗浄しながらcelite上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。EtOAcと水を添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、(4-ブロモ-2-イソブチルフェニル)メタノール(2.192g、93%)を得る。LC-MS B:tR=0.96min;非イオン化。
4-ブロモ-2-イソブチル安息香酸(4.254g、14.30mmol)をanh.DMF(50mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(9.304g、28.60mmol)とヨードメタン(1.80mL、28.60mmol)をRTにて連続的に添加し、RMをRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 4-ブロモ-2-イソブチルベンゾエートを明黄色のオイル(3.462g、89%)として得る。LC-MS B:tR=1.11min;非イオン化。
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(5.000g、22.40mmol)をanh.THF(40mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、イソブチルマグネシウムブロ
ミドの溶液(Et2O中2.0M、33.5mL、67.0mmol)を滴下し、RMを窒素下でRTにて一晩さらに撹拌する。次いで、MeOH(10mL)を冷却した(0℃)反応混合物に滴下し、それを0℃にて5minさらに撹拌する。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をEtOAcと2M aq.HClの間で分画する。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、4-ブロモ-2-イソブチル安息香酸を明黄色の固体(4.254g、74%)として得る。LC-MS B:tR=0.97min;非イオン化。
メチル 2-(4-ブロモ-2-エチル-6-メチルフェニル)アセテート(1.176g、4.34mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.112g、4.34mmol)、酢酸カリウム(1.703g、17.30mmol)及びPd(dppf)Cl2(353mg、0.47mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に16h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 2-(2-エチル-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを明緑色のオイル(895mg、65%)として得る。LC-MS B:tR=1.08min;[M+H]+=319.28。
2-(4-ブロモ-2-エチル-6-メチルフェニル)酢酸(2.993g、11.60mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(7.585g、23.30mmol)とヨードメタン(1.46mL、23.30mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて5h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 2-(4-ブロモ-2-エチル-6-メチルフェニル)アセテートを黄色のオイル(1.176g、37%)として得る。LC-MS B:tR=1.03min;非イオン化。
2-(4-ブロモ-2-エチル-6-メチルフェニル)アセトニトリル(2.477g、10.40mmol)、水(10mL)、95%硫酸(11mL)及び酢酸(7.5mL)の混合物を、窒素下で110℃に1.5h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(4-ブロモ-2-エチル-6-メチルフェニル)酢酸を灰白色の固体(2.993g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.81min;非イオン化。
5-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-エチル-3-メチルベンゼン(2.849g、
11.50mmol)をMeCN(30mL)及び水(3.7mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(764mg、15.00mmol)で処理し、RMを窒素下で80℃に1h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、RMをDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、2-(4-ブロモ-2-エチル-6-メチルフェニル)アセトニトリルを清澄なオイル(2.477g、90%)として得る。LC-MS B:tR=0.99min;非イオン化。
(4-ブロモ-2-エチル-6-メチルフェニル)メタノール(2.525g、11.00mmol)と塩化亜鉛(37.6mg、0.276mmol)をanh.DCM(30mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(1.61mL、22.00mmol)で滴下処理し、RMを0℃にて1h撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、粗製の5-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-エチル-3-メチルベンゼンを明茶色のオイル(2.849g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=1.08min;非イオン化。
4-ブロモ-2-エチル-6-メチル安息香酸(3.465g、14.30mmol)をanh.DMF(35mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(9.288g、28.50mmol)とヨードメタン(1.79mL、28.50mmol)をRTにて添加し、RMをRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=3/1へ)により、メチル 4-ブロモ-2-エチル-6-メチルベンゾエートを清澄なオイル(3.355g、92%)として得る。LC-MS B:tR=1.02min;非イオン化。
4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル安息香酸(4.000g、16.30mmol)をanh.THF(40mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、エチルマグネシウムブロミドの溶液(THF中1.0M、49.0mL、49.0mmol)を滴下し、RMを窒素下でRTにて一晩さらに撹拌する。次いで、MeOH(15mL)を冷却した
(0℃)反応混合物に滴下し、それを0℃にて5minさらに撹拌する。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をEtOAcと2M aq.HClの間で分画する。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=3/1へ)により、4-ブロモ-2-エチル-6-メチル安息香酸を無色の固体(3.465g、87%)として得る。LC-MS B:tR=0.86min;非イオン化。
メチル 2-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)アセテート(2.380g、8.78mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.251g、8.78mmol)、酢酸カリウム(3.446g、35.10mmol)及びPd(dppf)Cl2(714mg、0.96mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に16h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 2-(2-プロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを無色のオイル(2.230g、80%)として得る。LC-MS B:tR=1.10min;[M+H]+=319.31。
2-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)酢酸(2.770g、10.80mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(5.265g、16.20mmol)とヨードメタン(1.02mL、16.20mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 2-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)アセテートを黄色のオイル(2.380g、81%)として得る。LC-MS B:tR=1.04min;非イオン化。
2-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)アセトニトリル(2.570g、10.80mmol)、水(10mL)、95%硫酸(11.5mL)及び酢酸(8mL)の混合物を、窒素下で110℃に3h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)酢酸を薄灰色の固体(3.390g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.91min;非イオン化。
4-ブロモ-1-(クロロメチル)-2-プロピルベンゼン(2.980g、12.00mmol)をMeCN(32mL)及び水(3.9mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(767mg、15.60mmol)で処理し、RMを窒素下で80℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き
、RMをDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからEtOAcへ)により、2-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)アセトニトリルを薄黄色のオイル(2.570g、90%)として得る。LC-MS B:tR=1.02min;非イオン化。
(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)メタノール(2.650g、11.60mmol)と塩化亜鉛(39.4mg、0.289mmol)をanh.DCM(23mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(1.69mL、23.10mmol)で滴下処理し、RMを、0℃にて3h、次いでRTにて一晩撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、粗製の4-ブロモ-1-(クロロメチル)-2-プロピルベンゼンを灰色のオイル(2.98g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=1.10min;非イオン化。
メチル 4-ブロモ-2-プロピルベンゾエート(3.300g、12.80mmol)をanh.THF(60mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M、38.5mL、38.5mmol)を滴下する。混合物を窒素下で-78℃にて15minさらに撹拌し、次いで0℃に温まるようにする。撹拌を0℃にて45min続け、冷却したRMを、水(1.5mL)、2.8N aq.NaOH(1.5mL)及び水(4mL)で連続的に処理する。次いで、混合物をRTに温まるようにし、撹拌を30min続けた。得られた混合物を、THFで洗浄しながらcelite上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)メタノールを無色のオイル(2.650g、90%)として得る。LC-MS B:tR=0.91min;非イオン化。
4-ブロモ-2-プロピル安息香酸(3.590g、14.80mmol)をanh.DMF(30mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(9.623g、29.50mmol)とヨードメタン(1.86mL、29.50mmol)をRTにて連続的に添加し、RMをRTにて16h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 4-ブロモ-2-プロピルベンゾエートを無色のオイル(3.300g、87%)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;非イオン化。
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(5.000g、22.40mmol)をanh.THF(40mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、プロピルマグネシウムブロミドの溶液(THF中2.0M、33.50mL、67.00mmol)を滴下し、RMを窒素下でRTにて一晩さらに撹拌する。次いで、MeOH(10mL)を冷却した(0℃)反応混合物に滴下し、それを0℃にて5minさらに撹拌する。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をEtOAcと2M aq.HClの間で分画する。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=3/2へ)により、4-ブロモ-2-プロピル安息香酸を無色の固体(3.590g、66%)として得る。LC-MS B:tR=0.93min;非イオン化。
メチル 2-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)アセテート(900mg、3.24mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(832mg、3.24mmol)、酢酸カリウム(1.274g、13.00mmol)及びPd(dppf)Cl2(264mg、0.35mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)により、メチル 2-(2-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを明黄色のオイル(708mg、72%)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;[M+H]+=305.22。
2-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)アセトニトリル(1.859g、7.99mmol)、水(7.5mL)、95%硫酸(8.3mL)及び酢酸(5.8mL)の混合物を、窒素下で110℃に4h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)酢酸を琥珀色の固体(2.118g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.85min;非イオン化。
4-ブロモ-1-(クロロメチル)-2-エチルベンゼン(2.050g、8.34mmol)をMeCN(24mL)及び水(3mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(553mg、10.80mmol)で処理し、RMを窒素下で80℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、RMをDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、2-(4-ブロモ-2-エチルフェニル)アセトニトリルを無色の固体(1.859g、99%)として得る。LC-MS B:tR=0.95min;非イオン化。
(4-ブロモ-2-エチルフェニル)メタノール(1.854g、8.30mmol)と塩化亜鉛(28.3mg、0.208mmol)をanh.DCM(20mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(1.21mL、16.60mmol)
で滴下処理し、RMを0℃にて2h撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、粗製の4-ブロモ-1-(クロロメチル)-2-エチルベンゼンを明紫色のオイル(2.050g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=1.04min;非イオン化。
メチル 4-ブロモ-2-エチルベンゾエート(2.219g、9.01mmol)をanh.THF(60mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M、27.0mL、27.0mmol)を滴下する。混合物を窒素下で-78℃にて15minさらに撹拌し、次いで0℃に温まるようにする。撹拌を0℃にて45min続け、冷却したRMを、水(1mL)、2.8N aq.NaOH(1mL)及び水(3mL)で連続的に処理する。次いで、混合物をRTに温まるようにし、30minさらに撹拌する。得られた混合物を、THFで洗浄しながらcelite上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。EtOAcと水を添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、(4-ブロモ-2-エチルフェニル)メタノール(1.854g、96%)を得る。LC-MS B:tR=0.84min;非イオン化。
4-ブロモ-2-エチル安息香酸(3.003g、12.80mmol)をanh.DMF(30mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(8.355g、25.60mmol)とヨードメタン(1.61mL、25.60mmol)をRTにて添加し、RMをRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 4-ブロモ-2-エチルベンゾエートを清澄なオイル(2.735g、88%)として得る。LC-MS B:tR=1.02min;非イオン化。
4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(5.000g、22.40mmol)をanh.THF(40mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、エチルマグネシウムブロミドの溶液(THF中1.0M、67.1mL、67.1mmol)を滴下し、RMを窒素下でRTにて3hさらに撹拌する。次いで、MeOH(15mL)を、冷却した(0℃)反応混合物に滴下し、それを0℃にて5minさらに撹拌する。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をEtOAcと2M aq.HClの間で分画する。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、4-ブロモ-2-エチル安息香酸を無色の固体(3.003g、59%)として得る。LC-MS B:tR=0.87min;非イオン化。
メチル 2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)アセテート(2.614g、9.42mmol)をanh.DMF(25mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.416g、9.42mmol)、酢酸カリウム(3.697g、37.70mmol)及びPd(dppf)Cl2(766mg、1.04mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層
をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 2-(2-クロロ-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを明緑色のオイル(1.939g、63%)として得る。LC-MS B:tR=1.08min;[M+H]+=325.19。
2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)酢酸(2.648g、10.00mmol)をanh.DMF(25mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(6.548g、20.10mmol)とヨードメタン(1.26mL、20.10mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)アセテートを清澄なオイル(2.614g、94%)として得る。LC-MS B:tR=1.00min;非イオン化。
2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)アセトニトリル(2.504g、10.20mmol)、水(9mL)、95%硫酸(11mL)及び酢酸(7mL)の混合物を、窒素下で110℃に4h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)酢酸を灰白色の固体(2.648g、98%)として得る。LC-MS B:tR=0.86min;非イオン化。
5-ブロモ-1-クロロ-2-(クロロメチル)-3-メチルベンゼン(2.752g、10.80mmol)をMeCN(30mL)及び水(4mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(719mg、14.10mmol)で処理し、RMを窒素下で80℃に1h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、2-(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)アセトニトリルを無色の固体(2.504g、94%)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;非イオン化。
(4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル)メタノール(2.529g、10.70mmol)と塩化亜鉛(36.6mg、0.268mmol)をanh.DCM(30mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(1.57mL、21.50mmol)で滴下処理し、RMを0℃にて4h撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、粗製の5-ブロモ-1-クロロ-2-(クロロメチル)-3-メチルベンゼンを暗ピンク色の固体(2.752g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;非イオン化。
4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル安息香酸(3.500g、13.30mmol)をanh.DMF(35mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(8.685g、26.70mmol)とヨードメタン(1.68mL、26.70mmol)をRTにて連続的に添加し、RMをRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルベンゾエートを暗オレンジ色のオイル(3.450g、98%)として得る。LC-MS B:tR=0.99min;非イオン化。
メチル 3-エトキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(265mg、1.57mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(402mg、1.57mmol)、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(15.9mg、0.0235mmol)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(15mg、0.054mmol)をTHF(5mL)中に混合したものを、窒素気流で脱気し、次いで、窒素下でRTにて1h撹拌する。RMを減圧下で濃縮し、残渣をFC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)で精製して、メチル 3-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレートを清澄なオイル(490mg、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.88min;[M+H]+=296.25。
メチル 3-ヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(300mg、2.06mmol)をanh.DMF(8mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸カリウム(299mg、2.17mmol)及びヨードエタン(0.174mL、2.17mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて一晩撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからEtOAcへ)で精製して、メチル 3-エトキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレートを明黄色の固体(265mg、76%)として得る。LC-MS B:tR=0.60min;[M+
H]+=170.09。
メチル 4-ブロモ-1-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.721g、6.99mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.776g、6.99mmol)、酢酸カリウム(2.745g、28.00mmol)及びPd(dppf)Cl2(512mg、0.69mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=3/1へ)で精製して、メチル 1-プロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレートを黄色のオイル(1.036g、51%)として得る。LC-MS B:tR=1.02min;[M+H]+=294.33。
メチル 4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.500g、7.21mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸カリウム(1.494g、10.80mmol)及び1-ヨードプロパン(0.84mL、8.65mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて一晩撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)で精製して、メチル 4-ブロモ-1-プロピル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを清澄なオイル(1.721g、97%)として得る。LC-MS B:tR=0.99min;非イオン化。
メチル 2-(3-エチルチオフェン-2-イル)アセテート(1.340g、7.27mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.119g、4.36mmol)、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド(50.4mg、0.0727mmol)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(47.8mg、0.175mmol)をTHF(35mL)中に混合したものを、窒素気流で脱気し、次いで、窒素下で80℃にて一晩撹拌する。RMを減圧下で濃縮し、残渣をFC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)で精製して、メチル 2-(3-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イル)アセテートを薄黄色のオイル(1.781g、79%)として得る。LC-MS B:tR=1.04min;[M+H]+=311.22。
4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、メチル 2-(3-エチルチオフェン-2-イル)アセテートを黄色のオイル(1.340g、99%)として得る。LC-MS B:tR=0.87min;[M+H]+=185.19。
2-(3-エチルチオフェン-2-イル)アセトニトリル(1.150g、7.60mmol)をEtOH(6mL)及び水(6mL)中に混合したものに、RTにて、水酸化カリウム(1.280g、22.80mmol)を添加し、RMを、窒素下で還流しながら75min加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、エタノールを減圧下で除く。得られた混合物を1M aq.HClで処理し、DCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(3-エチルチオフェン-2-イル)酢酸を黄色のオイル(1.247g、96%)として得る。LC-MS B:tR=0.72min;[M+H]+=170.94。
2-(クロロメチル)-3-エチルチオフェン(506mg、3.15mmol)を無水DMSO(20mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(617mg、12.60mmol)で処理し、RMを窒素下で80℃に40min加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、水で希釈する。得られた混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、2-(3-エチルチオフェン-2-イル)アセトニトリルを黄色のオイル(360mg、76%)として得る。LC-MS B:tR=0.83min;非イオン化。
(3-エチルチオフェン-2-イル)メタノール(500mg、3.52mmol)をanh.DCM(18mL)中に溶解した、冷却した(0℃)溶液に、トリエチルアミン(0.63mL、4.57mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(43mg、0.35mmol)を連続的に添加する。次いで、メタンスルホニルクロリド(0.32mL、4.22mmol)を滴下し、得られた混合物を窒素下でRTにて1h撹拌する。次いで、RMを水で希釈し、層を分離し、水層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の2-(クロロメチル)-3-エチルチオフェンを黄色のオイル(505mg、90%)として得る。LC-MS B:tR=0.86min;非イオン化。
メチル 3-エチルチオフェン-2-カルボキシレート(2.270g、13.30mmol)をanh.THF(80mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M、40.0mL、40.0mmol)を滴下する。混合物を窒素下で-78℃にて10minさらに撹拌し、次いで0℃に温まるようにする。撹拌を0℃にて30min続け、次いで、冷却したRMを、水(1.5mL)、15% aq.NaOH(1.5mL)及び水(4mL)で連続的に処理する。混合物をRTに温まるようにし、1hさらに撹拌する。得られた混合物を、THFで洗浄しながらcelite上でろ過する。EtOAcと水を添加し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、(3-エチルチオフェン-2-イル)メタノールを無色のオイル(2.030g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.66min;非イオン化。
3-エチルチオフェン-2-カルボン酸(3.130g、19.00mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、炭酸セシウム(9.303g、28.60mmol)とヨードメタン(1.44mL、22.80mmol)をRTにて連続的に添加し、RMをRTにて1.5h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル 3-エチルチオフェン-2-カルボキシレートを黄色のオイル(3.340g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.89min;[M+H]+=171.04。
メチル 4-ブロモ-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.567g、6.75mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.715g、6.75mmol)、酢酸カリウム(2.651g、27.00mmol)及びPd(dppf)Cl2(494mg、0.67mmol)を添加する。RMを窒素下で90℃に一晩加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=3/1へ)により、メチル 1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレートを明黄色のオイル(841mg、45%)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;[M+H]+=280.24。
メチル 4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(1.500g、7.21mmol)をanh.DMF(15mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸カリウム(1.494g、10.80mmol)とヨードエタン(1.43mL、8.65mmol)を添加し、RMを窒素下でRTにて2.5h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 4-ブロモ-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボキシレートを清澄なオイル(1.567g、94%)として得る。LC-MS B:tR=0.94min;非イオン化。
マイクロ波バイアルに、窒素下で、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(13mg、0.0192mmol)、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(12.3mg、0.0448mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(164mg、0.64mmol)、次いで、THF(2.5mL)及び2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 エチルエステル(200mg、1.28mmol)を添加する。マイクロ波チューブを封止し、RMを、RTにて3h、次いで80℃にて一晩撹拌する。ビス(ピナコラート)ジボロン(164mg、0.64mmol)を添加し、RMをRTにて3h撹拌する。減圧下で濃縮した後、残渣をFC(Hept:EtOAc 100:0から50:50へ)で精製して、生成物を清澄なオイル(329mg、92%)として得る。LC-MS B:tR=0.93min;[M+H]+=
280.37。
表題の化合物を、1-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸を出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=1.02min;[M+MeCN]+=372.47。
1-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(465mg、1.69mmol)を含み、コンデンサを備えたフラスコ内に、H2O(1.6mL)、AcOH(1.2mL)及びH2SO4(1.8mL)を連続的に添加する。RMを110℃にて3日間撹拌し、次いでRTに冷却する。RMを氷水中に注ぎ、混合物をDCMで抽出する(3x)。有機層を合わせたものを1N NaOHで洗浄する。塩基性水層をEtOAcでもう一度抽出する。水層を、2N HClの添加により、pH2-3まで酸性化する。次いで、この酸性水層をEtOAcで2回抽出する。これらの有機層(酸性抽出)を合わせ、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(283mg、65%)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;非イオン化。1H NMR(400MHz、d6-DMSO) δ:12.13-12.49(m、1H)、7.36-7.41(m、1H)、7.23-7.33(m、1H)、7.13-7.22(m、1H)、2.59-2.67(m、2H)、1.61(m、2H)、1.43-1.56(m、2H)、1.06-1.15(m、2H)、0.81-0.98(m、3H)。
2-(4-ブロモ-2-プロピルフェニル)アセトニトリル(A.3.42.3.、1180mg、4.81mmol)をトルエン(25mL)中に溶解したものに、RTにて、アルゴン下、1,2-ジブロモエタン(1.26mL、14.4mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(89.4mg、0.385mmol)及びNaOH(1346mg、33.6mmol)を添加する。RMを2夜にわたって110℃にて撹拌し、次いでそれをRTに冷却し、1,2-ジブロモエタン(1.26mL、14.4mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(89.4mg、0.385mmol)及びNaOH(1346mg、33.6mmol)を添加し、RMを110℃にて一晩撹拌する。RTになり次第、RMを水でクエンチし、真空下で濃縮する。残渣をEtOAcと水の間で分画する。水層をEtOAcでもう一度抽出する。有機層を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をFC(Hept:EtOAc 100:0から95:5へ)により精製して、表題の化合物を黄色のオイル(468mg、37%)として得る。LC-MS B:tR=1.06min;[M+H]+=263.92。
表題の化合物を、1-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸を出発物質として、C.1.4.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=0.96min;[M+H]+=333.44。
表題の化合物を、1-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリルを出発物質として、C.1.55.1.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=0.90min;[M+H]+=285.17。
表題の化合物を、2-(4-ブロモ-2-エトキシフェニル)アセトニトリル(実施例282-d)を出発物質として、C.1.55.2.について記載した手順に従って製造する。LC-MS B:tR=1.00min;[M+H]+=265.94。
メチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)アセテート(1.880g、6.41mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.656g、6.46mmol)、酢酸カリウム(2.535g、25.80mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.525g、0.71mmol)を添加する。混合物を窒素下で90℃に一晩加熱する。RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、メチル 2-(2-エトキシ-5-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを無色の固体(1.330g、61%)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;[M+H]+=339.23。
2-(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)酢酸(1.776g、6.41mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(3.132g、9.61mmol)及びヨードメタン(0.60mL、9.61mmol)を添加し、混合物を窒素下でRTにて30min撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、メチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)アセテートを清澄なピンク色のオイル(1.880g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.99min;[M+H]+=291.08。
2-(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)アセトニトリル(1.738g、6.74mmol)、水(6.5mL)、95%硫酸(7mL)及び酢酸(8.5mL)の混合物を、窒素下で110℃に3h加熱する。RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)酢酸を無色の固体(1.775g、95%)として得る。LC-MS B:tR=0.85min;非イオン化。
1-ブロモ-4-(クロロメチル)-5-エトキシ-2-フルオロベンゼン(1.860g、6.95mmol)をMeCN(18mL)及び水(2.5mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(0.461g、9.04mmol)で処理し、混合物を窒素下で80℃に一晩加熱する。RMをRTに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FC(ヘプタンからEtOAcへ)で精製して、2-(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)アセトニトリルを薄黄色の固体(1.734g、97%)として得る。LC-MS B:tR=0.93min;非イオン化。
(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)メタノール(1.780g、7.15mmol)及び塩化亜鉛(24.4mg、0.17mmol)をanh.DCM(14mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(1.04mL、14.30mmol)で滴下処理し、混合物を0℃にて3h撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、1-ブロモ-4-(クロロメチル)-5-エトキシ-2-フルオロベンゼンを無色のオイル(1.860g、97%)として得る。LC-MS B:tR=1.03min;非イオン化。
メチル 4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロベンゾエート(2.170g、7.83mmol)をanh.THF(50mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(THF中1M、23.5mL、23.5mmol)を滴下し、混合物を窒素下で-78℃にて15min、次いで0℃にて45min撹拌する。冷却したRMを、水(1mL)、2.8N aq.NaOH(1mL)及び水(1mL)で連続的に処理し、RTにて1h撹拌する。得られた混合物をcelite上でろ過し、減圧下で濃縮乾固する。FC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)で精製して、(4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロフェニル)メタノールを無色の固体(1.780g、91%)として得る。LC-MS B:tR=0.84min;非イオン化。
メチル 4-ブロモ-5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾエート(1.763g、6.73mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(3.287g、10.10mmol)及びヨードエタン(0.811mL、10.10mmol)を添加し、混合物を窒素下でRTにて一晩撹拌する。水を添加し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、メチル 4-ブロモ-2-エトキシ-5-フルオロベンゾエートを無色の固体(2.170g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.94min;[M+H]+=277.09。
メチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)アセテート(1.939g、6.66mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.708g、6.66mmol)、酢酸カリウム(2.615g、26.60mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.542g、0.73mm
ol)を添加する。混合物を窒素下で90℃に一晩加熱する。RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 2-(2-エトキシ-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテートを暗緑色のオイル(1.254g、56%)として得る。LC-MS B:tR=1.05min;[M+H]+=339.23。
2-(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)酢酸(2.186g、7.28mmol)をanh.DMF(20mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(3.213g、9.86mmol)とヨードメタン(0.738mL、11.80mmol)を添加し、混合物を窒素下でRTにて15min撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 2-(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)アセテートを清澄なオイル(1.939g、91%)として得る。LC-MS B:tR=0.99min;[M+H]+=291.10。
2-(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)アセトニトリル(1.879g、7.28mmol)、水(7mL)、95%硫酸(8mL)及び酢酸(9mL)の混合物を、窒素下で110℃に1.5h加熱する。次いで、RMをRTに冷まし、アイス/水上に注ぐ。混合物をDCMで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)酢酸を灰白色の固体(2.186g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=0.85min;非イオン化。
1-ブロモ-4-(クロロメチル)-3-エトキシ-2-フルオロベンゼン(2.124g、7.94mmol)をMeCN(24mL)及び水(3mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(0.527g、10.30mmol)で処理し、混合物を窒素下で一晩80℃に加熱する。RMをRTに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、2-(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)アセトニトリルを無色の固体(1.879g、92%)として得る。LC-MS B:tR=0.97min;非イオン化。
(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)メタノール(1.947g、7.82mmol)と塩化亜鉛(26.6mg、0.19mmol)をanh.DCM(25mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(1.14mL、15.60mmol)で滴下処理し、混合物を0℃にて2h撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、1-ブロモ-4-(クロロメチル)-3-エトキシ-2-フルオロベンゼンを清澄なオ
イル(2.124g、定量的)として得る。LC-MS B:tR=1.06min;非イオン化。
エチル 4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロベンゾエート(2.920g、10.00mmol)をanh.THF(30mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中1M、30.1mL、30.1mmol)を滴下し、混合物を窒素下で-78℃にて45minさらに撹拌する。次いで、RMを0℃に温まるようにし、水及び2.8N aq.NaOHで連続的に処理する。EtOAcを添加し、層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものをanh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、(4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロフェニル)メタノールを無色の固体(1.947g、78%)として得る。LC-MS B:tR=0.85min;非イオン化。
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシ安息香酸(3.000g、12.80mmol)をanh.DMF(25mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸カリウム(3.529g、25.50mmol)とヨードエタン(2.05mL、25.50mmol)を添加し、混合物を窒素下で80℃にて一晩撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=3/1へ)により、エチル 4-ブロモ-2-エトキシ-3-フルオロベンゾエートを黄色のオイル(2.920g、79%)として得る。LC-MS B:tR=1.04min;[M+H]+=291.09。
メチル 2-(3-プロピルチオフェン-2-イル)アセテート(0.600g、3.03mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.470g、1.82mmol)、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(21.5mg、0.0325mmol)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(20mg、0.074mmol)をTHF(15mL)中に混合したものを、窒素気流で脱気し、窒素下で80℃にて一晩撹拌する。RMを減圧下で濃縮し、残渣をFC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により精製して、メチル 2-(3-プロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イル)アセテートを清澄なオイル(0.671g、68%)として得る。LC-MS B:tR=1.07min;[M+H]+=325.24。
メチル 2-(3-ブロモチオフェン-2-イル)アセテート(1.655g、7.04mmol)、カリウム n-プロピルトリフルオロボレート(1.223g、7.74mmol)及び炭酸セシウム(6.881g、21.10mmol)をトルエン(24mL)及び水(12mL)中に混合したものを、窒素で3回脱気する。次いで、酢酸パラジウム(II)(79mg、0.35mmol)とRuPhos(0.346g、0.70mmol)を添加し、混合物を窒素下で一晩95℃に加熱する。RMをRTに冷まし、水を
添加し、混合物をEtOAcで3回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 2-(3-プロピルチオフェン-2-イル)アセテートを黄色のオイル(1.336g、96%)として得る。LC-MS
B:tR=0.94min;[M+H]+=199.26。
メチル 3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロパノエート(0.899g、3.26mmol)をanh.DMF(10mL)中に溶解したものに、RTにて、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.835g、3.26mmol)、酢酸カリウム(1.278g、13.00mmol)及びPd(dppf)Cl2(265mg、0.35mmol)を添加する。混合物を窒素下で90℃に一晩加熱する。RMをRTに冷まし、EtOAcで洗浄しながらceliteのパッドを通してろ過し、ろ液を水で洗浄し、水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)により、メチル 3-(2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートを明黄色のオイル(0.752g、72%)として得る。LC-MS B:tR=1.02min;[M+H]+=321.22。
3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロパン酸(1.000g、3.86mmol)をanh.DMF(10mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(2.515g、7.72mmol)とヨードメタン(0.485mL、7.72mmol)を添加し、混合物を窒素下でRTにて1h撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=7/3へ)により、メチル 3-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロパノエートを清澄なオイル(0.899g、85%)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;非イオン化。
メチル 2-(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)アセテート(0.365g、1.64mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル
-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.253g、0.98mmol)、(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)二量体(11mg、0.0164mmol)及び4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(11mg、0.039mmol)をTHF(8mL)中に混合したものを、窒素気流で脱気し、窒素下で80℃にて一晩撹拌する。RMを減圧下で濃縮し、残渣をFC(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)により精製して、メチル 2-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-イル)アセテートを黄色のオイル(0.473g、83%)として得る。LC-MS B:tR=1.02min;[M+H]+=349.15。
2-(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)酢酸(0.401g、1.93mmol)をanh.DMF(8mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(0.941g、2.89mmol)とヨードメタン(0.145mL、2.31mmol)を添加し、混合物を窒素下でRTにて30min撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)により、メチル 2-(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)アセテートを薄黄色のオイル(0.364g、85%)として得る。LC-MS B:tR=0.83min;非イオン化。
2-(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)アセトニトリル(0.306g、1.62mmol)、水酸化カリウム(0.272g、4.85mmol)をEtOH(3mL)及び水(3mL)中に混合したものを、窒素下で110℃に2.5h加熱する。RMをRTに冷まし、減圧下で濃縮する。1M aq.HClとDCMを連続的に添加し、層を分離し、水層をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)酢酸をオレンジ色のオイル(0.296g、88%)として得る。LC-MS B:tR=0.68min;非イオン化。
2-(クロロメチル)-3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン(0.426g、2.14mmol)を無水DMSO(10.5mL)中に溶解したものを、シアン化ナトリウム(0.217g、4.29mmol)で処理し、混合物を窒素下で80℃に75min加熱する。RMをRTに冷まし、水で希釈する。得られた混合物をEt2Oで3回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=4/1へ)により、2-(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)アセトニトリルを薄黄色のオイル(0.306g、75%)として得る。LC-MS B:tR=0.78min;非イオン化。
(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)メタノール(0.360g、2.00mmol)と塩化亜鉛(7mg、0.049mmol)をanh.DCM(20mL)中に混合した、冷却した(0℃)混合物を、塩化チオニル(0.291mL、3.99
mmol)で滴下処理し、混合物をRTにて3h撹拌する。混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル(0.291mL、3.99mmol)で滴下処理し、RTにて1hさらに撹拌する。RMを減圧下で濃縮して、2-(クロロメチル)-3-(ジフルオロメトキシ)チオフェンを黒色のオイル(0.328g、83%)として得る。LC-MS B:tR=0.82min;非イオン化。
メチル 3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレート(1.450g、6.97mmol)をanh.THF(50mL)中に溶解した、冷却した(-78℃)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(THF中1M、21.0mL、21.0mmol)を滴下する。混合物を窒素下で-78℃にて20minさらに撹拌し、次いで0℃に温まるようにする。撹拌を0℃にて20min続け、RMを、水(1mL)、2.8N aq.NaOH(1mL)及び水(2mL)で連続的に処理する。次いで、混合物をRTに温まるようにし、1h撹拌する。得られた混合物を、THFで洗浄しながらcelite上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、(3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-イル)メタノールを薄黄色のオイル(1.075g、86%)として得る。LC-MS B:tR=0.63min;非イオン化。
3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸(0.500g、2.45mmol)をanh.DMF(4mL)中に溶解したものに、RTにて、炭酸セシウム(1.196g、3.67mmol)とヨードメタン(0.185mL、2.94mmol)を連続的に添加し、混合物をRTにて40min撹拌する。水とEt2Oを添加し、層を分離する。水層をEt2Oで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、anh.MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。FCによる精製(ヘプタンからヘプタン/EtOAc=1/1へ)により、メチル 3-(ジフルオロメトキシ)チオフェン-2-カルボキシレートを無色のオイル(0.495g、97%)として得る。LC-MS B:tR=0.81min;非イオン化。
一般的手順A:Pd(PPh3)4を用いたSuzukiカップリング
各ハロゲン化ピリミジン誘導体(A3)(0.15mmol)、各ボロン酸誘導体(A4)(0.18mmol)及び2M K2CO3(0.3mL、0.6mmol)をエタノール(3mL)中に混合したものを、アルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(0.0075mmol)を添加し、RMを90℃にて一晩加熱する。あるいは、反応はMW装置内で120℃にて15~30min行うことができる。RMを0.45μm Glass
MicroFiberフィルターを通してろ過し、EtOH/MeCN及びDMFで洗浄する。ろ液を分取用HPLC又はFCのいずれかで精製する。あるいは、それを水で希釈し、必要に応じてpHを調整し、EtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものを、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。残渣を分取用HPLC又はFCにより精製する。
各ハロゲン化ピリミジン誘導体(A3)(0.15mmol)、各ボロン酸誘導体(A4)(0.18mmol)及び2M K2CO3(0.3mL、0.6mmol)をEtOH(3mL)中に混合したものを、アルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(0.00
75mmol)を添加し、RMを90℃にて一晩加熱する。あるいは、反応はMW装置内で120℃にて15~30min行うことができる。NaOH(32%溶液、0.5mL)を添加し、RMをRTにて2~20h又は90℃にて0.5~20h撹拌する。次いで、0.45μm Glass MicroFiberフィルターを通してろ過し、EtOH及び水で洗浄する。ろ液を分取用HPLCで直接精製するか、又は、1N HClで希釈し、EtOAcで3x抽出する。有機抽出物を合わせたものを、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。残渣を分取用HPLC又はFCにより精製する。
各ハロゲン化ピリミジン誘導体(A3)(0.15mmol)、各ボロン酸誘導体(A4)(0.18~0.3mmol)及びCs2CO3(0.75mmol)を、THF(4mL)及び水(0.5mL)中に混合したものを、アルゴンでパージし、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のDCMとの錯体(0.015mmol)を添加し、RMを80℃にて一晩加熱する。NaOH(32%溶液、0.5mL)を添加し、RMを80℃にて2~20h撹拌する。次いで、0.45μm Glass MicroFiberフィルターを通してろ過し、EtOH及び水で洗浄する。ろ液を分取用HPLCで直接精製するか、又は、1N HClで希釈し、EtOAcで3x抽出する。有機抽出物を合わせたものを、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。残渣を分取用HPLC又はFCにより精製する。
6-ヒドロキシ-ピリミジン誘導体(0.1mmol)をDMF(1mL)及びTEA(0.4mmol)中に溶解したものに、PyBOP(0.16mmol)を添加する。溶液をRTにて15min~1h撹拌し、次いで、各アリール-エチルアミン(0.125mmol)を添加し、RMを80℃にて一晩撹拌する。RMをRTに冷却し、数滴の水で処理し、分取用HPLCで精製する。あるいは、RMをEtOAcで希釈し、塩水で2回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。必要に応じて、残渣を分取用HPLC又はFCにより精製する。あるいは、6-ヒドロキシ-ピリミジン誘導体(0.1mmol)をDMF(1mL)中に溶解したものを、DBU(0.15mmol)とBOP(0.13mmol)で処理する。溶液をRTにて15min~1h撹拌し、次いで、各アリール-エチルアミン(0.125mmol)を添加し、RMを80℃にて2~20h撹拌する。RMをRTに冷却し、数滴の水で処理し、分取用HPLCで精製する。又は、RMをEtOAcで希釈し、塩水で2回洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。必要に応じて、残渣を分取用HPLC又はFCにより精製する。
3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸(実施例32、75mg、0.159mmol)をDMSO/THF(2:1)(3.3mL)中に溶解し、CDI(38.7mg、0.239mmol)を添加する。RMを60℃に1h加熱し、RTに冷却し、スルファミド(33.6mg、0.35mmol)及びDBU(0.0594mL、0.398mmol)で処理する。RMをRTにて2h撹拌する。2M HCl(5mL)を添加し、沈殿物をろ過し、次いでprep HPLCで精製して、表題の化合物を白色の固体(29mg、33%)として得る。LC-MS B:tR=0.96min;[M+H]+=550.11。
3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸とメタンスルホンアミドを用いて、実施例156の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。LC-MS B:tR=1.04min;[M+H]+=549.13。
2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン(A.1.4.1.)と6-(4-エトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)ピリミジン-4-オールを用いて、一般的手順Dに従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.96min;[M+H]+=496.11。
4-(4-エトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)-6-メトキシピリミジン(30mg、0.0986mmol)をジオキサン中の4M HCl(0.5mL)で処理し、RMを55~60℃にて一晩撹拌する。次いで、それを減圧下で濃縮し、prep.HPLCで精製して、表題の化合物を白色の固体(12mg、42%)として得る。LC-MS B:tR=0.59min;[M+H]+=291.04。
3-エトキシ-5-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(72mg、0.276mmol)をトルエン(2.1mL)中に溶解したものに、トリメチルシリルアジド(0.0544mL、0.413mmol)及びジブチルスズオキシド(6.86mg、0.0276mmol)を添加する。封止したチューブ内で、RMを110℃にて一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をMeOH中に溶解し、2M NaOHでpH=10に調整する。溶液を、標準的catch&releaseプロトコル用のPE_AXカートリッジ上にロードし、表題の化合物を黄色の固体(43mg、51%)として得る。LC-MS B:tR=0.78min;[M+H]+=305
.06。
3-エトキシ-5-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(6940mg、22.4mmol)をDMF(130mL)中に懸濁したものに、シアヌル酸クロリド(6248mg、33.5mmol)を0℃にて少しずつ添加する。次いで、RMをRTにて45min撹拌する。それを0℃に冷却し、水で希釈する。固体を、水、次いでEtOAcで洗浄しながらろ過し、減圧下で乾燥する。ろ液をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。両固体を合わせて、表題の化合物をベージュ色の固体(5.49g、94%)として得る。LC-MS B:tR=1.00min;[M+H]+=262.26。
3-エトキシ-5-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(7410mg、26.4mmol)をTHF(140mL)中に溶解したものに、CDI(4861mg、29.1mmol)を、RTにて添加する。RMを30min撹拌し、次いでNH4OH(25%溶液、61.1mL、397mmol)を添加し、RMをRTにて30min撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を2N HCl中で粉砕する。表題の化合物をろ過し、高真空下で乾燥し、黄色の固体として得る(6.94g、94%)。LC-MS B:tR=0.79min;[M+H]+=280.22。
メチル 3-エトキシ-5-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(7870mg、26.2mmol)をMeOH(210mL)及び2M
NaOH(38.8mL、419mmol)中に懸濁したものを、RTにて一晩撹拌する。次いで、それを24.5%HCl(8N)(60mL)で酸性化し、MeOHを真空下で除き、スラリーをろ過し、表題の化合物を黄色の固体(7.41g、99%)として得る。LC-MS B:tR=0.77min;[M+H]+=281.19。
メチル 3-エトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(10520mg、30mmol)、4-クロロ-6-メトキシピリミジン(4645mg、31.5mmol)、ジクロロ(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II) ジクロロメタン付加物)(2449mg、3mmol)及びリン酸カリウム、三塩基酸一水和物(potassium phosphate tribasic monohydrate)(20719mg、90mmol)を、水(4mL)及びDMF(150mL)中に混合したものを、窒素気流下で20min脱気し、次いでRTにて1h15撹拌する。RMをceliteを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣を水とEtOAcの間で分画する。有機層を塩水でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。FCによる精製(ヘプタン/EtOAc 1:0から0:1へ)により、表題の化合物を黄色の固体(7.87g、89%)として得る。LC-MS B:tR=0.93min;[M+H]+=295.18。
ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-カルボキシレート
表題の化合物を、メチル 3-エトキシチオフェン-2-カルボキシレートを用いて、C.1.1.の合成に従って製造し、白色の固体;として得る。LC-MS B:tR=0.63min;[M+H]+=313.13。
2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン(A.1.4.1.)と3-(3-エトキシ-5-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オールを用いて、一般的手順Dに従って、表題の化合物を明茶色の固体として得る。LC-MS B:tR=1.03min;[M+H]+=512.12。
3-(3-エトキシ-5-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール(5180mg、12.1mmol)をHCl(ジオキサン中4M、100mL)中に懸濁したものを、100℃にて一晩撹拌し、RTに冷却し、溶媒の一部を除く。固体残渣を水で洗浄しながらろ過し、高真空下で乾燥して、表題の化合物を明黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.66min;[M+H]+=307.01。
3-エトキシ-N’-ヒドロキシ-5-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシイミドアミド(6930mg、22.6mmol)とDBU(8.62mL、56.5mmol)をジオキサン/DMSO(3:2、220mL)中に混合したものに、CDI(5498mg、33.9mmol)を添加する。RMを100℃にて30min撹拌し、次いでRTに冷却する。溶媒の蒸発及び2N HCl中での粉砕により、表題の化合物を黄色の固体(7.15g、99%)として得る。LC-MS A:tR=0.89min;[M+H]+=321.14。
3-エトキシ-5-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チオフェン-2-カルボニトリル(実施例158-c、6860mg、24.7mmol)、TEA(10.3mL、74mmol)及びヒドロキシアミン塩酸塩(2.59mL、61.7mmol)をEtOH(220mL)中に懸濁したものを、3h還流し、次いでRTに冷却し、水(30mL)で処理する。黄色の固体をろ過し、減圧下で乾燥する。ろ液を濃縮し、固体を水中で粉砕し、ろ過し、最初の収量と合わせる。表題の化合物を黄色の固体(6.93g、95%)として得る。LC-MS B:tR=0.62min;[M+H]+=295.23。
エチル 4-エトキシ-2-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(59mg、0.2mmol)をDMF(2mL)中に溶解したものに、TEA(0.14mL、1.0mmol)及びPyBop(156mg、0.3mmol)を添加する。完全に溶解するまでRMをRTにて数分間撹拌し、2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン(A.1.4.1.)(56mg、0.25mmol)を添加する。MW装置内でRMを100℃にて30min加熱する。10%NaOH(0.721mL、2mmol)を添加し、RMを70℃にて一晩撹拌する。prep.LC-MSで精製して、表題の化合物を黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=1.01min;[M+H]+=473.11。
エチル 4-エトキシ-2-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシレートを用いて、実施例159-aの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.78min;[M+H]+=296.15。
エチル 4-ヒドロキシ-2-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(1730mg、6.15mmol)をDMF(40mL)中に溶解したものに、RTにて、アルゴン下、K2CO3(2168mg、15.4mmol)を添加し、RMを60℃にて加熱する。ヨードエタン(0.749mL、9.23mmol)を添加し、RMを75℃にて一晩撹拌する。次いで、それをRTに冷却し、水(75mL)を添加する。水層をDCMで抽出し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題化合物をオレンジ色の固体(1.75g、76%)として得る。LC-MS B:tR=1.04min;[M+H]+=310.24。
6-メトキシピリミジン-4-カルボチオアミド(1000mg、5.85mmol)をトルエン(40mL)中に溶解したものに、ピリジン(1.9mL、23.4mmol)をRTにて、次いでブロモマロン酸ジエチル(1.52mL、8.19mmol)を添加する。RMを還流しながら一晩撹拌し、次いでRTに冷却し、2N HClで処理する。生成物をろ過する。ろ液の層を分離し、水層をEtOACで2回抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固する。残渣を最初の収量と合わせ、表題の化合物を茶色の固体(1.73g、99%)として得る。LC-MS B:tR=0.89min;[M+H]+=282.18。
2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン(A.1.4.1.)とエチル 4-エチル-2-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシレートを用いて、実施例160の合成について記載した手順に従い、表題の化合物を黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=1.01min;[M+H]+=457.02。
エチル 4-エチル-2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシレートを用いて、実施例159-aの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.73min;[M+H]+=266.26。
メチル 2-クロロ-3-オキソ吉草酸(0.96mL、6.5mmol)をEtOH(30mL)中に溶解したものに、6-メトキシピリミジン-4-カルボチオアミド(1000mg、5.91mmol)を添加し、混合物を一晩還流する。メチル 2-クロロ-3-オキソ吉草酸(1.31mL、8.86mmol)を添加し、RMをさらに24h還流し、次いでRTに冷却し、水(15mL)で処理し、0℃に冷却する。沈殿物をろ過し、MeOHでリンスし、高真空下で乾燥して、表題の化合物をピンク色がかった固体(485mg、28%)として得る。LC-MS B:tR=1.07min;[M+H]+=294.20。
2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン(A.1.4.1.)と3-(4-エトキシ-2-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オールを用いて、一般的手順Dに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=1.14min;[M+H]+=513.02。
3-(4-エトキシ-2-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オールを用いて、実施例159-aの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色がかった固体として得る。LC-MS
B:tR=0.68min;[M+H]+=308.17。
4-エトキシ-N’-ヒドロキシ-2-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシイミドアミドを用いて、実施例159-bの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.94min;[M+H]+=321.93。
4-エトキシ-2-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボニトリルを用いて、実施例159-cの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を深黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.67min;[M+H]+=296.17。
カルボニトリル
NH4OH(25%、4.05mL、26.3mmol)とI2(1824mg、7.19mmol)を、0℃にて、4-エトキシ-2-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルバルデヒド(465mg、1.75mmol)をTHF(15mL)中に溶解したものに添加し、RMをRTにて3h撹拌する。次いで、それを10mLの40%NaHSO3(15mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。LC-MS B:tR=1.02min;[M+H]+=263.25。
エチル 4-エトキシ-2-(6-メトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(実施例147-b、706mg、2.64mmol)をTHF(20mL)中に混合したものを、-78℃に冷却し、DiBAl-H(THF中1M、5.28mL、5.28mmol)を滴下する。混合物をRTにて一晩撹拌する。混合物を、水(200μL)、次いで10%NaOH(400μL)、最後に水(600μL)を滴下することにより、0℃にてクエンチする。アルミニウム沈殿物をCeliteのパッド上でろ過し、EtOAcでリンスする。ろ液をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をDCM(20mL)中に溶解し、MnO2(2701mg、26.4mmol)を添加する。混合物をRTにて5h撹拌し、次いでCeliteのパッド上でろ過し、EtOAcでリンスする。ろ液を減圧下で濃縮して、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.97min;[M+H]+=266.25。
3-(4-エチル-2-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オールと2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタン-1-アミン(A.1.4.1.)を用いて、一般的手順Dに従い、表題の化合物を黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=1.09min;[M+H]+=497.00。
3-(4-エチル-2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オールを用いて、実施例159-aの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を灰色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.64min;[M+H]+=292.17。
4-エチル-N’-ヒドロキシ-2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシイミドアミドを用いて、実施例159-bの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.92min;[M+H]+=320.21。
チアゾール-5-カルボキシイミドアミド
4-エチル-2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボニトリルを用いて、実施例159-cの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.66min;[M+H]+=294.21。
2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)-4-エチルチアゾール-5-カルボキサミドを用いて、実施例158-cの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。LC-MS A:tR=1.04min;[M+H]+=261.29。
2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)-4-エチルチアゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例158-dの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。LC-MS B:tR=0.79min;[M+H]+=279.25。
エチル 4-エチル-2-(6-エトキシピリミジン-4-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(実施例161-b、1000mg、3.09mmol)をTHF/MeOH 1:1(15mL)中に溶解した氷冷溶液を、10%NaOH(5.58mL、15.5mmol)で処理し、RTにて20h撹拌する。溶媒を減圧下で除き、水相をEt2Oで1回抽出する。次いで、水相を、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出する(3x)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を緑色がかった固体(522mg、64%)として得る。LC-MS B:tR=0.88min;[M+H]+=280.24。
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-安息香酸(実施例45、0.08mmol)、塩化アンモニウム(5.7mg、0.096mmol)、DIPEA(0.0438mL、0.256mmol)をDMF(0.6mL)中に溶解したものに、HATU(31.9mg、0.084mmol)をDMF(0.2mL)中に溶解したものを添加する。RMをRTにて3日間撹拌し、次いで、prep LC-MSで直接精製して、表題の化合物を白色の固体(15mg、40%)として得る。LC-MS C:tR=0.926min;[M+H]+=463.3。
本発明の化合物を、血管新生アッセイ又は腫瘍成長阻害アッセイ等の当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、それらの一般的薬物動態及び薬理学的特性について、又は、例えば、(ラット又は犬等の)異なる種におけるそれらのバイオアベイラビリティーに関して;又は、当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、薬物安全性及び/又は毒物学的特性に関するそれらの特性、例えば、チトクロームP450酵素阻害及び時間依存的阻害、プレグナンX(pregnane X)レセプター(PXR)活性化、グルタチオン結合又は光毒性挙動についてさらに特徴づけてもよい。
EMT-6マウス腫瘍モデル
ATCC(American Type culture collection、Manassas、Virginia、USA)から得た過形成性乳腺腺房結節(hyperplastic mammary alveolar nodule)の移植(Volence FJら、J Surg Oncol.1980、13(1):39-44)の後、BALB/cCRGLマウスに発生した可移植性マウス乳癌(a transplantable murine mammary carcinoma)からEMT-6細胞株を樹立する。
P4アンタゴニストによる処理を開始し、少なくとも3週間の間、化合物を毎日与える。試験終了時に腫瘍重量を測定する。
EP2及びEP4レセプターに対する式(I)の化合物のアンタゴニスト活性を下記の実験方法に従って測定する。
HEK 293 PTGER2 b-アレスチン細胞(DiscoverX 93-021-4C1)を細胞解離バッファー(a cell dissociation buffer)(Invitrogen、13151-014)を用いて培養皿から剥がし、生育培地(GM:DMEM+Glutamax-I(Invitrogen 32430)/10%FCS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン)中に集める。384ウェルプレート(白色、白色底、Greiner 781080)の1ウェル当たり、5000個の細胞を1ウェル当たり20μlのGM中に播種する。プレートを37℃、5%CO2にて24時間インキュベートする。
HEK 293 PTGER4 b-アレスチン細胞(DiscoverX 93-030-4C1)を細胞解離バッファー(Invitrogen、13151-014)を用いて培養皿から剥がし、生育培地(GM:DMEM+Glutamax-I(Invitrogen 32430)/10%FCS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン)中に集める。384ウェルプレート(白色、白色底、Greiner 781080)の1ウェル当たり、5000個の細胞を1ウェル当たり20μlのGM中に播種する。プレートを37℃、5%CO2にて24時間インキュベートする。
(HTRF cAMP dynamic 2 kit 20’000 tests Cisbio Cat.#62AM4PEC)を使用したが、これはCryptate-標識抗cAMP抗体及びd2標識cAMPを用いた競合免疫測定法に基づくものである。細胞により生成された天然(Native)cAMP又は非標識cAMP(標準曲線用)は、外部添加d2標識cAMP(受容体(acceptor))と競合的にモノクロナル抗cAMP-Eu3+ Cryptate(供与体(donor))に結合する。FRETシグナル(蛍光共鳴エネルギー転移(Fluorescence Resonance Energy Transfer))は、標識抗cAMP抗体がd2標識cAMPに結合する場合のみに得られ、従って、特異的シグナル(すなわち、エネルギー転移)は標準又は試料中のcAMP濃度と反比例する。
SF295細胞(NCI/No.0503170)を細胞解離バッファー(Invitrogen、13151-014)を用いて培養皿から剥がし、生育培地(GM:RPMI1640(Invitrogen 21875)/10%FCS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン)中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー(AB;HBSS、20mM HEPES、0.2%BSA;2mM IBMX)中に再懸濁する。小容量384ウェルプレート(黒色、平底、Greiner 784076)の1ウェル当たり、5μlのAB中の4’000個の細胞を播種する。
BT549細胞(NCI/No.0507282)を細胞解離バッファー(Invitrogen、13151-014)を用いて培養皿から剥がし、生育培地(GM:RPMI1640(Invitrogen 21875)/10%FCS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン)中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー(AB;HBSS、20mM HEPES、0.2%BSA;2mM IBMX)中に再懸濁する。小
容量384ウェルプレート(黒色、平底、Greiner 784076)の1ウェル当たり、5μlのAB中の4’000個の細胞を播種する。
Claims (19)
- 有効成分として、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌の治療用の医薬であって:
当該医薬は、任意で、1又は2種以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用される;医薬。
ここで、式(I)の化合物において、
フラグメント
R2により置換され、R2は、水素、(C1-4)アルキル、ハロゲン又はシアノを表し
;
任意で、(R1)nにより置換され;(R1)nは、1、2又は3個の任意の置換基を表し、当該置換基R1は、(C1-3)アルキル、(C1-3)アルコキシ、ハロゲン、(C1-3)フルオロアルキル、(C1-3)フルオロアルコキシ又はシアノから独立に選択され;
Xは、S又はOを表し;
R3は、水素、メチル又はトリフルオロメチルを表し;
R4a及びR4bは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、R4a及びR4bは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ-1,1-ジイル基を表し;
R5a及びR5bは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、R5a及びR5bは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ-1,1-ジイル基を表し;
Ar1は、
- フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールであって;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールが、独立に、1、2又は3個の置換基により置換され、上記置換基が、下記から独立に選択される;フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;
-- (C1-6)アルキル;
-- (C1-4)アルコキシ;
-- ヒドロキシにより任意に置換された(C1-3)フルオロアルキル;
-- (C1-3)フルオロアルコキシ;
-- ハロゲン;
-- シアノ;
-- 未置換であるか又は1個のアミノにより置換された(C3-6)シクロアルキル;-- 環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキルであって、未置換であるか又は1個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキル;
-- (C3-6)シクロアルキル-オキシ;
-- ヒドロキシ;
-- -X1-CO-RO1
(--- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン、-O-(C1-3)アルキレン-*、-NH-(C1-3)アルキレン-*、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-、-C≡C-、-NH-CO-*、-CO-又は(C3-5)シクロアルキレンを表し;アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示し;
--- RO1は、
---- -OH;
---- -O-(C1-4)アルキル;
---- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
---- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
---- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);
---- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2;又は、
---- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-;
を表す。);
-- -CO-CH2-OH;
-- ヒドロキシ-(C1-4)アルキル;
-- ジヒドロキシ-(C2-4)アルキル;
-- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ;
-- (C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルコキシ;
-- -(CH2)r-CO-NRN3RN4(rは、整数の0又は1を表し;RN3及びRN4は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキル又はヒドロキシを表す。);
-- -X2-NRN1RN2(X2は-(CH2)m-(mは、整数の0又は1を表す。)を表すか;又は、X2は-O-CH2-CH2-*(アスタリスクは-NRN1RN2基に結合する結合を示す。)を表し;
--- RN1及びRN2は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ-(C2-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキル又は(C2-3)フルオロアルキルを表すか;
--- 又は、RN1は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表し、かつ、RN2は、独立に、-CO-H、-CO-(C1-3)アルキル、-CO-(C1-3)アルキレン-OH又は-CO-O-(C1-3)アルキルを表すか;
--- 又は、RN1及びRN2は、それらが結合する窒素とともに、1個の環酸素又は環硫黄原子を任意に有する4、5又は6員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、環炭素原子上で1個のオキソにより置換され、又は、環硫黄原子上で2個のオキソにより置換される。);
-- -NH-CO-NRN5RN6(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
-- -SO2-RS1(RS1は、ヒドロキシ、(C1-4)アルキル又は-NRN7RN8(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表す。)を表す。);
-- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルを表す。);
-- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し;HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル又は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを表す。);
-- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し;HETは5又は6員のヘテロアリールを表し、当該5又は6員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル又はヒドロキシ-(C2-4)アルキルを表す。)から独立に選択される。);
- 又は、Ar1は、8~10員の二環式ヘテロアリールを表し;当該8~10員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル;(C1-4)アルコキシ;(C1-3)フルオロアルキル;(C1-3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ又は-(C0
-3)アルキレン-COORO2(RO2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)から独立に選択され;
- 又は、Ar1は構造(Ar-III)の基を表し:
- 式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
フラグメント
R2により置換され、R2は、水素、(C1-4)アルキル、ハロゲン又はシアノを表し;
任意で、(R1)nにより置換され;(R1)nは、1、2又は3個の任意の置換基を表し、当該置換基R1は、(C1-3)アルキル、(C1-3)アルコキシ、ハロゲン、(C1-3)フルオロアルキル、(C1-3)フルオロアルコキシ又はシアノから独立に選択され;
Xは、S又はOを表し;
Ar1は、
- 構造(Ar-I)のフェニル基を表すか:
Rpは、
- 環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキル;- ヒドロキシ;
- -X1-CO-RO1
(-- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン、-O-(C1-3)アルキレン-*、-NH-(C1-3)アルキレン-*、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-、-C≡C-、-NH-CO-*、-CO-又は(C3-5)シクロアルキレンを表し(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。);
-- RO1は、
--- -OH;
--- -O-(C1-4)アルキル;
--- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
--- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
--- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);
--- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2;又は、
--- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-;
を表す。);
- ヒドロキシ-(C1-4)アルキル;
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ;
- -(CH2)r-CO-NRN3RN4(rは、整数の0又は1を表し;RN3及びRN4は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキル又はヒドロキシを表す。);
- -NRN1RN2(RN1は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表し、RN2は、独立に、-CO-H、-CO-(C1-3)アルキル又は-CO-(C1-3)アルキレン-OHを表す。);
- -NH-CO-NRN5RN6(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- -SO2-RS1(RS1は、(C1-4)アルキル又は-NRN7RN8(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表す。)を表す。);
- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し;HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル又は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを表す。);
- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し;HETは、5員のヘテロアリールを表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル又はヒドロキシ-(C2-4)アルキルを表す。)から独立に選択される。);
を表し;
Rm1は、
- 水素;
- (C1-6)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;
- (C3-6)シクロアルキル;
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ;
- ヒドロキシ;
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ;
- -X2-NRN1RN2(X2は直接結合を表すか;又は、X2は-O-CH2-CH2-*(アスタリスクは-NRN1RN2基に結合する結合を示す。)を表し、RN1及びRN2は、独立に、水素、(C1-4)アルキル又は(C3-6)シクロアルキルを表す。);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルを表す。);
を表し;
Rm2は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し;
Ro1は水素を表すか;又は、Rm2が水素を表す場合には、Ro1は、水素又はフルオロを表す。);
又は、Ar1は、構造(Ar-II)の5員のヘテロアリール基を表すか:
YはCR8(R8は、水素又はハロゲンを表す。)を表すか;又は、YはNを表し;
R7は、
- 環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキルであって、未置換であるか、又は、1個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する(C4-6)シクロアルキル;- -X1-CO-RO1
(-- X1は、直接結合、(C1-3)アルキレン、-O-(C1-3)アルキレン-*、-NH-(C1-3)アルキレン-*、-S-CH2-*、-CF2-、-CH=CH-、-C≡C-、-NH-CO-*、-CO-又は(C3-5)シクロアルキレンを表し(アスタリスクは-CO-RO1基に結合する結合を示す。);
-- RO1は、
--- -OH;
--- -O-(C1-4)アルキル;
--- -NH-SO2-RS3(RS3は、(C1-4)アルキル、(C3-6)シクロアルキルであって、環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレンであって、(C3-6)シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、(C3-6)シクロアルキル-(C1-3)アルキレン、(C1-3)フルオロアルキル又は-NH2を表す。);
--- -O-CH2-CO-RO4(RO4は、ヒドロキシ又は(C1-4)アルコキシ又は-N[(C1-4)アルキル]2を表す。);
--- -O-CH2-O-CO-RO5(RO5は、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシを表す。);又は、
--- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)アルキル]2;
--- (5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチルオキシ-;
を表す。);
- ヒドロキシ-(C1-4)アルキル;
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ;
- -(CH2)r-CO-NRN3RN4(rは、整数の0又は1を表し;RN3及びRN4は、独立に、水素、(C1-4)アルキル、ヒドロキシ-(C2-4)アルキル、(C1-3)アルコキシ-(C2-4)アルキル又はヒドロキシを表す。);
- -NRN1RN2(RN1は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表し、RN2は、独立に、-CO-H、-CO-(C1-3)アルキル又は-CO-(C1-3)アルキレン-OHを表す。);
- -NH-CO-NRN5RN6(RN5及びRN6は、独立に、水素又は(C1-4)アルキルを表す。);
- -SO2-RS1(RS1は、(C1-4)アルキル又は-NRN7RN8(RN7及びRN8は、独立に、水素又は(C1-3)アルキルを表す。)を表す。);
- -(CH2)q-HET1(qは整数の0、1又は2を表し;HET1は、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル又は5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルを表す。);
- -(CH2)p-HET(pは整数の0又は1を表し;HETは、5員のヘテロアリ
ールを表し、当該5員のヘテロアリールは、未置換であるか、又は、1若しくは2個の置換基により置換され、上記置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、-COOH、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-3)アルキル、1個の環酸素原子を任意に有する(C3-5)シクロアルキル又は-NRN9RN10(RN9及びRN10は、独立に、水素、(C1-3)アルキル又はヒドロキシ-(C2-4)アルキルを表す。)から独立に選択される。);
を表し;
R6は、
- (C1-6)アルキル;
- (C1-4)アルコキシ;
- (C1-3)フルオロアルキル;
- (C1-3)フルオロアルコキシ;
- ハロゲン;
- ヒドロキシ;
- (C3-6)シクロアルキル;
- (C3-6)シクロアルキル-オキシ;
- ヒドロキシ-(C2-4)アルコキシ;
- -X2-NRN1RN2(X2は直接結合を表すか;又は、X2は、-O-CH2-CH2-*(アスタリスクは-NRN1RN2基に結合する結合を示す。)を表し、RN1及びRN2は、独立に、水素、(C1-4)アルキル又は(C3-6)シクロアルキルを表す。);
- -S-RS2(RS2は、(C1-4)アルキル又は1個の環酸素原子を任意に有する(C3-6)シクロアルキルを表す。);
を表す。);
又は、Ar1は、8~10員の二環式ヘテロアリールを表し;当該8~10員の二環式ヘテロアリールは、独立に、1個の-(C0-3)アルキレン-COORO2(RO2は、水素又は(C1-4)アルキルを表す。)により置換され;
又は、Ar1は、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル、3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イル、1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-イル、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル、1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル、1-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-7-イル及び1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルから選択される、構造(Ar-III)の基
- XがSを表す、請求項2~4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、(C1-4)アルキル、ハロゲン又はシアノを表す、請求項2~5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 5-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(4-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボ
ン酸;
5-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-[6-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-エトキシ-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-トリフルオロメチル-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
6-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾフラン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾフラン-2-カルボン酸;
5-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3(2H)-オン;
5-(4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-オール;
2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-インドール-4-カルボン酸;(E)-3-(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-アクリル酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン
-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸;
2-ジフルオロメトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;(2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-酢酸;
(2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-酢酸;
(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニルアミノ)-酢酸;
N-(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボニル)-メタンスルホンアミド;
{6-[4-エトキシ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-チオフェン-2-イル]-ピリミジン-4-イル}-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチル]-アミン;
3-(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン;
3-(3-エトキシ-5-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール;
4-エトキシ-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-カルボン酸;
3-(4-エトキシ-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン;
3-(4-エトキシ-2-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール;
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
5-{6-[2-(5-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸;
3-メチル-5-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-ヒドロキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(4,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(6-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;4-{6-[2-(7-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
3-エトキシ-5-{6-[2-(2-エチル-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-カルボン酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エチルスルファニル-安息香酸;
2-エチルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エチルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-フルオロ-6-メチルスルファニル-安息香酸;2-クロロ-4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-メチルスルファニル-安息香酸;
(3-エトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-酢酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2-クロロ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(6-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(7-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-エトキシ-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-安息香酸;
2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-インドール-6-カルボン酸;4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロプロポキシ-安息香酸;
2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロピルスルファニル-安息香酸;
2-イソプロピルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-イソプロピルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イ
ル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-フルオロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-プロピル-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブチル-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(6-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
4-{6-[2-(4,7-ジクロロ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-安息香酸;
(4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-ジフルオロメトキシ-安息香酸;
(4-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェノキシ)-酢酸;
(4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェノキシ)-酢酸;
2-シクロブチルスルファニル-4-{6-[2-(2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロブチルスルファニル-4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-(オキセタン-3-イルスルファニル)-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(4-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
4-{6-[2-(7-クロロ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
{6-[3-エトキシ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-ピリミジ
ン-4-イル}-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチル]-アミン;
3-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェノキシ)-プロピオン酸;
2-ブトキシ-6-フルオロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
N-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-オキサミン酸;
2-シクロブトキシ-3-フルオロ-4-{6-[2-(4-フルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロブトキシ-4-{6-[2-(4,5-ジフルオロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-フルオロ-安息香酸;
4-{6-[2-(5-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-シクロブトキシ-6-フルオロ-安息香酸;
2-シクロペンチルオキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
2-シクロペンチルオキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾフラン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
3-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン;
3-(2-エトキシ-4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール;
3-エトキシ-5-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-スルファモイルチオフェン-2-カルボキサミド;
4-エチル-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-カルボン酸;
3-(4-エチル-2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン;及び
3-(4-エチル-2-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール;
からなる群より選択される、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - (4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-6-フルオロ-フェニル)-酢酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-安息香酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-フェニル)-酢酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-フェニル)-酢酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-フェニル)-酢酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-フェニル)-酢酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-安息香酸;
3-(4-{6-[2-(2-シアノ-5-フルオロ-7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェノキシ)-プロピオン酸;
2-エチルスルファニル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-4-ヒドロキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブチル-フェニル)-酢酸;
(2-エチル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-酢酸;
(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-オキソ-酢酸;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロポキシ-フェニル)-酢酸;
N-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-ホルムアミド;
(2-エチル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-メチル-フェニル)-酢酸;
2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
(2-シクロプロポキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-酢酸;
(3-エチル-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-酢酸;
(2-クロロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-6-メチル-フェニル
)-酢酸;
5-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-イソオキサゾール-3-オール;
5-(2-エトキシ-4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン;
1-(2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸;
1-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-フェニル)-シクロプロパンカルボン酸;
4-{6-[2-(2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブチルスルファニル-安息香酸;
4-{6-[2-(2-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチルスルファニル-安息香酸;
(4-{6-[2-(2-シアノ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸;
3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5(4H)-オン;
3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オール;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンズアミド;
[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチル]-[6-(1H-インドール-5-イル)-ピリミジン-4-イル]-アミン;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソブトキシ-安息香酸;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-フェニル)-酢酸;(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-酢酸;
N-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-ホルムアミド;
(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-イソプロポキシ-フェニル)-酢酸;
2-エチル-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-安息香酸;
5-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-オール;
5-(4-(6-((2-(5-フルオロ-2,7-ジメチルベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-2-メトキシフェニル)イソオキサゾール-3(2H)-オン;
5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イ
ル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-メトキシ-エチル)-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-プロピル-ベンズアミド;
4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-メチル-2-プロピル-ベンズアミド;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-N-メチル-ベンズアミド;
2-エトキシ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンズアミド;
(2-エトキシ-3-フルオロ-4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-フェニル)-酢酸;
(5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-3-プロピル-チオフェン-2-イル)-酢酸;
(3-ジフルオロメトキシ-5-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-チオフェン-2-イル)-酢酸;
2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-1H-インドール-7-カルボン酸;2-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ベンゾ[b]チオフェン-7-カルボン酸;
3-(4-{6-[2-(5-フルオロ-2,7-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸;及び
(4-{6-[2-(2-シアノ-7-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-2-エトキシ-フェニル)-酢酸
からなる群より選択される、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 有効成分としての請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分として、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌;疼痛;子宮内膜症;常染色体優性多発性嚢胞腎;アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群;肺炎;及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の;又は、雌の受精の制御用の医薬。
- 有効成分として、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、メラノーマ;肺癌;膀胱癌(bladder cancer);腎癌;消化器癌;子宮体癌;卵巣癌;子宮頚部癌;及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防用又は治療用の医薬。
- 癌;疼痛;子宮内膜症;常染色体優性多発性嚢胞腎;アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群;肺炎;及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための;又は、雌の受精の制御のための;医薬の製造における、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- メラノーマ;肺癌;膀胱癌(bladder cancer);腎癌;消化器癌;子宮体癌;卵巣癌;子宮頚部癌;及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防又は治療のための;又は、雌の受精の制御のための;医薬の製造における、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 有効成分として、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌の治療用の医薬であって;当該癌が、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され;当該医薬が、任意で、1又は2種以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用される;医薬。
- 癌の予防用又は治療用の医薬の製造における、請求項2~11のいずれか1項に記載の化合物の使用又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該癌が、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され;当該医薬が、任意で、1又は2種以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用される、使用。
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