JP4960450B2 - Alk−5阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
T2は、所望によりR1、R2、R5、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロにより1、2または3つの位置で置換されている4から14員ヘテロ環式基であり;
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素;
所望によりR4により1、2または3つの位置で置換されているC1−C8−アルキル;
所望によりヒドロキシ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロにより1または2つの位置で置換されているC3−C10−シクロアルキル;または、
所望によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはR5により1、2または3つの位置で置換されているC6−C15−アリールであり;
R1は、所望によりヒドロキシ、シアノ、アミノまたはハロにより1、2または3つの位置で置換されているC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニルまたはC2−C8−アルキニルであり;
R2は、所望によりハロ、ヒドロキシ、R1、R5、C1−C8−アルキルチオ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−O−C6−C15−アリール、ハロ−C1−C8−アルキル、−NR6R7、−C1−C8−アルキル−NR6R7、−O−C1−C8−アルキル−NR6R7、−C1−C8−アルキル−R5、−O−R1、−O−R5、−C(=O)−R5、−C(=O)−NH2、−C(=O)NR6R7、−C(=O)−O−R1、−O−C(=O)−R1、−SO2−NH2、−SO2−R1,−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH−R5、−SO2−C6−C15−アリール、−SO2−R5、−SO2NR6R7または所望によりジ(C1−C8−アルキル)アミノにより1つの位置で置換されているC1−C8−アルコキシにより1、2または3つの位置で置換されているC6−C15−アリールであり;
R4は、ヒドロキシ、アミノ、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−N(H)−C(=NH)−NH2、−N(H)−SO2−R2、−R2、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、−O−R2、−O−R5、−N(H)−R5、−N(H)−R2、−NR6R7、−C(=O)−R1、−C(=O)−NH2、−SO2−R5、−C(=O)−O−R1、−C(=O)−O−R2、−C(=O)−O−R5、−SO2−R2または−C(=O)−N(H)−C1−C8−アルキル−C(=O)−N(H)−R2であるか;
または、R4は、所望によりヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、カルボキシ、ニトロ、−N(H)R1、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、−N(H)−C(=O)−C1−C4−アルキル−R2、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NR6R7 、−C(=O)−N(H)−C1−C8−アルキル−R6、−C(=O)−R2、−C(=O)−R5、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、ハロ−C1−C8−アルキル、R2、−C1−C8−アルキル−R2、−R5、−SO2−C1−C8−アルキル、−SO2−R2、−SO2−R5または−SO2NR6R7または所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C8−アルキルにより1、2または3つの位置で置換されている基である、4から14員ヘテロ環式基であるか;
または、R4は、所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールまたは所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C8−アルキルにより1、2または3つの位置で置換されているC6−C15−アリールであるか;
または、R4は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロまたはC1−C8−アルキルにより1、2または3つの位置で置換されているC3−C10−シクロアルキルであり;
R5は、所望によりオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2により1、2または3つの位置で置換されている4から14員ヘテロ環式基であり;そして、
R6およびR7は、独立して、水素、−R1、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C6−C15−アリール、−C1−C8−アルキル−C6−C15−アリール、R5または−C1−C8−アルキル−R5である;
ただし、T1がピリジン−2−イルであり、T2がピリジン−3−イルであり、そしてRaが水素であるとき、Rbは2(1H−インドル−3−イル)エチルではない〕
で示される化合物を提供する。
本明細書で使用される“所望により1、2または3つの位置で置換されている”は、言及されている基が、その後に記載の基の1個または組合せにより1、2または3つの位置で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の17族(以前はVII族)に属する元素を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
本明細書で使用される“C2−C8−アルケニル”は、2から8個の炭素原子および1個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。
本明細書で使用される“C2−C8−アルキニル”は、2から8個の炭素原子および1個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。
“C3−C10−シクロアルキル”は、3から10個の環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環式環、例えば、単環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、または、二環式基、例えば、ビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルを意味する。
本明細書で使用される“ハロ−C1−C8−アルキル”は、1個以上のハロゲン原子、好ましくは1、2または3個のハロゲン原子により置換されている上記定義のC1−C8−アルキルを意味する。
本明細書で使用される“C1−C8−アルキルチオ”は、1から8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオを意味する。
本明細書で使用される“C1−C8−アルコキシ”は、1から8個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ原子を意味する。
本明細書で使用される“C1−C8−アルコキシカルボニル”は、酸素原子を介してカルボニル基に結合している上記定義のC1−C8−アルコキシを意味する。
T1が、所望によりR1により1または2つの位置で置換されている4から14員N−ヘテロ環式基であり;
T2が、所望によりR1、R2、R5、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニルまたはシアノにより1または2つの位置で置換されている4から14員N−ヘテロ環式基であり;
RaおよびRbが、独立して、水素;
所望によりR4により1または2つの位置で置換されているC1−C8−アルキル;
C3−C10−シクロアルキル;または、
所望によりR5により1または2つの位置で置換されているC6−C15−アリールであり;
R1が、C1−C8−アルキルであり;
R2が、所望によりハロ、R5、C1−C8−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−R1,−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C8−アルキル)アミノにより1つの位置で置換されているC1−C8−アルコキシにより1または2つの位置で置換されているC6−C10−アリールであり;
R4が、ヒドロキシ、−C(=O)−R5または−SO2−R2であるか;
または、R4が、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−N(H)−SO2−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、−C(=O)−R1、R2、−SO2−C1−C8−アルキル、R5または所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C8−アルキルにより1または2つの位置で置換されている基である、4から14員ヘテロ環式基であるか;
または、R4が、所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、−O−C6−C15−アリールまたは所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C8−アルキルにより1または2つの位置で置換されているC6−C15−アリールであり;そして、
R5が、所望によりC1−C8−アルキルにより1または2つの位置で置換されている4から14員ヘテロ環式基である化合物を含む。
T1が、所望によりR1により1つの位置で置換されている5または6員N−ヘテロ環式基であり;
T2が、所望によりR1、R2、R5、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはシアノにより1または2つの位置で置換されている5または6員N−ヘテロ環式基であり;
Raが、水素であり;
Rbが、水素;
所望により−R4により1または2つの位置で置換されているC1−C4−アルキル;
C3−C6−シクロアルキル;または
所望により−R5により1つの位置で置換されているC6−C10−アリールであり;
R1が、C1−C4−アルキルであり;
R2が、所望によりハロ、R5、C1−C4−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−R1、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノにより1つの位置で置換されているC1−C4−アルコキシにより1つの位置で置換されているフェニルであり;
R4が、ヒドロキシ、−C(=O)−R5または−SO2−R2であるか;
または、R4が、所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−N(H)−SO2−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、−C(=O)−R1、フェニル、−SO2−C1−C4−アルキル、R5または所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C4−アルキルにより1または2つの位置で置換されている基である、4から14員ヘテロ環式基であるか;
または、R4が、所望によりヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、−O−C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C4−アルキルにより1または2つの位置で置換されているC6−C10−アリールであり;そして、
R5が、所望によりC1−C4−アルキルにより1または2つの位置で置換されている4から14員ヘテロ環式基である、化合物を含む。
Rbは、所望によりR4により1つの位置で置換されているC1−C4−アルキル{ここでR4は、とりわけ(i)所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシまたはシアノにより1つの位置で置換されているインドリル、または、(ii)所望によりヒドロキシ、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシにより1つの位置で置換されているフェニルのいずれかである}が適当である。
RaおよびRbは、両方が水素でないことが適当である。
R2は、所望によりハロ、−R1、−C1−C4−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−C1−C4−アルキル、−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノにより1つの位置で置換されているC1−C4−アルコキシにより1または2つの位置で置換されているC6−C10−アリール、とりわけフェニルが適当である。
R4は、また、所望によりヒドロキシ、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシにより1または2つの位置で置換されているフェニルが適当である。
本発明の特定のとりわけ好ましい化合物は、実施例の下記のものである。
(i)(A)式II
(B)式IV
(ii)遊離形または塩形または溶媒和物形の生成物を回収することを含む方法を提供する。
式IVの化合物は、式VII
式VIの化合物は、式VIII
式Xの化合物は、式VIII
式VXIの化合物は、既知であるか、または既知の製造法により製造してもよい。
したがって、本発明は、また、医薬として使用するための薬学的に許容される塩の式Iの化合物を提供する。本発明の薬剤はアクチビン様キナーゼ(“ALK”)−5阻害剤として作用する。少なくとも本発明の多数の薬剤が、ALK−4阻害剤としても作用する。
TGFβシグナル伝達、その受容体および関連Smad−シグナル伝達タンパク質は、線維成長に関連する細胞型で存在することが示されている。TGFβの循環レベルは、肝線維症を含む線維症の多くの動物モデルで増加していることが分かっている。TGFβ1の過剰発現を有するトランスジェニックマウスは、肝臓、腎臓、肺および心臓を含む多数の臓器の線維症を発症する。TGFβシグナル伝達の増加が肝線維症を含む線維症の全ての型に関連していることは明らかである。この概念は、さらに線維症モデルにおいてTGFβ阻害剤を使用するいくつかの試験で確認された。TGFβは2つのser/thrキナーゼ受容体のTGFβRIIおよびALK5に結合することによりシグナル伝達を介在する。ドミナントネガティブTGFβRIIの発現は、ジメチルニトロサミン誘発肝線維症のラットモデルで有利な効果を示した(Qi et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9およびNakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55、参照)。アンチセンス方法を使用するTGFβ発現の阻害は、また、胆管結紮により誘発される肝線維症を減少させる(Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29、参照)。最近、ラットに治療を与えるとき、ALK5の小分子阻害剤であるGW6604は、ジメチルニトロサミン誘発肝線維症の処置において有意な効果を有した。線維症に対する主要測定において、GW6604はラットの死の40%を防止し、細胞外マトリックス沈着の60%を阻害する非常に驚くべきものである。重要なことに、GW6604での3週間の処置で明白な副作用がなかったことを示した(De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77、参照)。これらの試験を考慮すると、TGFβシグナル伝達の阻害が肝臓線維症に対する有効な処置であることを提案する。
したがって、ALK4阻害を介するアクチビンシグナル伝達の阻害は、また、肺線維症および肺高血圧の処置に有用であり得る。
肺線維症は、特に特発性肺線維症を含む。
本発明を、下記の実施例で例示的に説明する。
一般条件:質量スペクトルをエレクトロスプレーオン化を使用するオープンアクセスWaters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer系で実施する。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を意味する。他に記載のない限り、すべての出発物質は市販のものから得られ、さらなる精製なしで使用する。
(1H−インドル−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
NMP(6ml)中の4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体A)(1当量、0.2g)、C−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミン(1.1当量、0.12g)およびK2CO3(3当量、0.308g)の溶液をマイクロ波照射を使用して120℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物をEtOAc/水で分配し、有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮する。粗残渣を水中のアセトニトリル−0.1%のTFAで溶離する質量分析分取HPLCにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をMeOH次にMeOH中の2MのNH3で溶離するSCX−2カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得る[M+H]+=379。
[2−(1H−インドル−4−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン
NMP(1ml)中の4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体A)(1当量、50mg)を2−(1H−インドル−4−イル)−エチルアミン(1.1当量、33mg)次にK2CO3(5eq、178mg)で処理する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して120℃で45分加熱する。室温に冷却後、混合物をEtOAc/水で分配し、有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮する。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)C18、水中の0−100%のアセトニトリル−0.1%のTFA)により精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をMeOH次にMeOH中の2MのNH3で溶離するSCX−2カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得る[M+H]+=393。
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン
NMP(1ml)中の4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン(中間体D)(1当量、50mg)、3−(2−アミノエチル)インドール(1.0当量、28.3mg)およびK2CO3(1.0当量、24.4mg)の溶液をマイクロ波照射を使用して120℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物をEtOAc/水で分配し、有機部分を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮する。粗残渣をDCM中の0−5%のMeOHで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をMeOHに溶解し、MeOH次にMeOH中の2MのNH3で溶離するSCX−2カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、残渣をDCMに溶解し、もう一度真空濃縮する。得られた固体を真空乾燥し、表題化合物を得る[M+H]+=407。
4−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−フェノール
NMP(1ml)中の4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン(中間体D)(1当量、40mg)、4−(2−アミノ−エチル)−フェノール(1.0当量、19.4mg)およびK2CO3(2.0当量、39mg)の溶液をマイクロ波照射を使用して120℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物をDCM/水で分配し、有機部分を分離し、真空濃縮する。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)C18、水中の0−30%のアセトニトリル−0.1%のTFA)により精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた残渣をMeOHに溶解し、MeOH次にMeOH中の2MのNH3で溶離するSCX−2カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、残渣をDCMに溶解し、もう一度真空濃縮する。得られた固体を真空乾燥し、表題化合物を得る[M+H]+=384。
4−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール
4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体A)(1当量、0.74mmol、200mg)および4−(2−アミノ−エチル)−フェノール(1.2当量、0.89mmol、123mg)をiPrOH(3ml)に溶解する。次にDIPEA(2当量、1.49mmol、196mg)を加え、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して130℃で20分加熱する。溶媒を真空除去し、粗残渣をDCM中の0−5%のMeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る[M+H]+=370。
これらの実施例、すなわち、
[2−(1H−インドル−4−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(1H−インダゾール−4−イルメチル)−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(1H−インドル−4−イルメチル)−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
3−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−1H−インドル−5−オール、
[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(6−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−フルオロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(6−フルオロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ピリジン−2−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−(2−ピリジン−3−イル−6−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−クロロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ピリジン−3−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(2−メチル−1−フェニル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インドル−3−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(3−フェノキシ−ベンジル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−o−トリル−エタノール、
2−メチル−3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、
1−ピペラジン−1−イル−3−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オン、
(1H−インドル−2−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−オール、
[2−(6−クロロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(6−メトキシ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2,3−ジメチル−1H−インドル−5−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インドル−6−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インドル−4−イルメチル)−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(2−インドル−1−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ピラジン−2−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ベンゼンスルホニル−エチル)−(2−ピリジン−2−イル−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(S)−1−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−オール、
(R)−1−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−オール、
1−{5−メトキシ−3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−インドル−1−イル}−エタノン、
[2−(7−フルオロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
1−ピリジン−2−イル−2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
3−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−フェノール、
2−メチル−3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−オール、
(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−プロピル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−7−オール、
[2−(4−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−4−オール、
{3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−イル}−メタノール、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドール−5−カルボン酸、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−イルアミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−6−オール、
4−[1−ヒドロキシ−2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール、
2−プロピル−4−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール、
4−[(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
2−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール、
{3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピル]−フェニル}−メタノール、
[3−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−モルホリン−2−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
N−{3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−イル}−メタン−スルホンアミド、
3−[1−メチル−2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−オール、
[2−(1−メタンスルホニル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−メチル−1H−インドル−5−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
(1H−インドル−5−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1−メチル−1H−インドル−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
ベンジル−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(4−メトキシ−ベンジル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ベンゾフラン−3−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インダゾール−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1H−インドル−6−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(1H−インドル−6−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、および、
[2−(6−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミンは、4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体A)、4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン(中間体D)または4−クロロ−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン(中間体H)のいずれかから、実施例1.1に準じてC−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミンを適当なアミンと置き換えることにより製造する。
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−(2−ピリジン−2−イル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−アミントリフルオロアセテート
工程1:(6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン:
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体F)(1当量、8.85mmol、2.0g)および2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミン(1当量、8.85mmol、1.42g)をiPrOH(10ml)に溶解する。DIPEA(2当量、17.7mmol、2.29g)を加え、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して130℃で20分加熱する。反応混合物を水に加え、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮する。粗残渣をEtOAcから結晶化し、表題化合物を得る[M+H]+=350。
工程2:[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−(2−ピリジン−2−イル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−アミントリフルオロアセテート:
アルゴン雰囲気下で、(6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン(1当量、0.57mmol、200mg)および5−ピリミジニルボロン酸(2当量、1.14mmol、142mg)をMeCN(2ml)に溶解する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量、0.029mmol、34mg)および2MのNa2CO3(4当量、2.3mmol、1.1ml)を加え、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して150℃で20分加熱する。反応混合物を水に加え、DCMで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮する。粗残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る[M+H]+=394。
(1H−インドル−4−イルメチル)−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
工程1:[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−(1H−インドル−4−イルメチル)−アミン:
NMP(1ml)中の4,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン(中間体E)(1当量、0.417mmol、0.1g)およびC−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミン(1当量、0.417mmol、61mg)およびK2CO3(1当量、0.417mmol、58mg)の溶液をマイクロ波照射を使用して120℃で1時間加熱する。室温に冷却後、混合物をDCM/水で分配し、有機部分を分離し、真空濃縮する。褐色の粗油状物を100%のDCMで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた油状物をMeOHに溶解し、MeOH次にMeOH中の2MのNH3で溶離するSCX−2カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、残渣をDCMに溶解し、もう一度真空濃縮する。得られた固体を真空乾燥させ、表題化合物を得る[M+H]+=350/352。
工程2:(1H−インドル−4−イルメチル)−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン:
DME(1ml)中の5−メトキシピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(1.2当量、0.24mmol、56.4mg)の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で2Mの炭酸ナトリウム(2当量、0.4mmol、0.2ml)で処理し、次に室温で15分撹拌する。この混合物に[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−(1H−インドル−4−イルメチル)−アミン(1当量、0.2mmol、70mg)次にPdCl2(dppf)DCM(0.1当量、0.02mmol、16.3mg)を加え、反応混合物を80℃で90分加熱する。混合物をDCMに溶解し、水で洗浄する。溶媒を真空除去し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を合わせ、真空濃縮する。得られた油状物をMeOHに溶解し、MeOH次にMeOH中の2MのNH3で溶離するSCX−2カートリッジに充填する。メタノール性アンモニア画分を真空濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物を得る[M+H]+=423。
これらの化合物は、すなわち、[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミンおよび[2−(1H−インドル−4−イル)−エチル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミンは実施例2.2に準じて、C−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミン(工程1)を適当なアミンで置き換えることにより製造する。
[6−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン
この化合物は、実施例2.2に準じて、C−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミン(工程1)を2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミンで置き換え、5−メトキシピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(工程2)を適当なボロン酸エステルで置き換えることにより製造する。
これらの実施例、すなわち、
2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
5−{6−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミノ]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−ニコチノニトリル、
5−{6−[(1H−インドル−4−イルメチル)−アミノ]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−ニコチノニトリルは、4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体F)から実施例2.2に準じて、C−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミン(工程1)を適当なアミンで置き換え、5−メトキシピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(工程2)を適当なボロン酸で置き換えることにより製造する。
(1H−インドル−4−イルメチル)−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン
DME(2ml)中の5−{6−[(1H−インドル−4−イルメチル)−アミノ]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−ニコチノニトリル(Ex.2.9)(50mg、0.124mmol)の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下でトリメチルシリルアジド(5当量、70mg、0.248)および酸化ジブチルスズ(0.3当量、9.3mg)で処理する。得られた混合物を還流温度で4時間加熱し、次に室温に冷却する。冷却後、固体沈殿を濾過により回収し、MeOHで洗浄し、40℃で一晩真空乾燥させ、表題化合物を得る[M+H]+=447。
これらの化合物、すなわち、
5−{6−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミノ]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−ニコチン酸エチルエステル、
[6−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン、
{4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン、
{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
N−{3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
3−({6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
(1H−インドル−4−イルメチル)−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
ベンジル−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
シクロプロピル−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
エチル−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{6−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{6−[5−(1H−インドル−4−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
{6−[5−(3−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
{6−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
{6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
{6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン、
{3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
メチル−{6−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{6−[5−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン、
(6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン、
3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
3−({6−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−({2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−({6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−({2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
(4−{5−[6−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
3−({6−[5−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−[(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−lアミノ)−メチル]−フェノール、
(3−{5−[6−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
3−[(6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
3−[(6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
{3−[5−(6−ベンジルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
ベンジル−(6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[5−(6−ベンジルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
ベンジル−(6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
ベンジル−{6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
ベンジル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
ベンジル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
ベンジル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
メチル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
メチル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−yrimidin−4−イル)−アミン、
3−[(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、および
3−({6−[5−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノールは、4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体F)から実施例2.2に準じて、C−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミン(工程1)を適当なアミン(工程1)で置き換え、5−メトキシピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステル(工程2)を適当なボロン酸で置き換えることにより製造する。
これらの実施例、すなわち、
[6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
[6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
3−{[6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェノール、
3−{[6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェノール、
[6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
[6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(4−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
[6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
[6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
4−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンゼン−スルホンアミド、
[6−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
ベンジル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
3−({2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
ベンジル−[6−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−[6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(4−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
メチル−[6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、および、
メチル−[6−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミンは、4,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン(中間体E)から実施例2.2に準じて、C−(1H−インドル−4−イル)−メチルアミン(工程1)を適当なアミン(工程1)で置き換え、5−メトキシピリジン−3−ボロン酸ピナコールエステルを適当なボロン酸で置き換えることにより製造する。
中間体A
4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
工程1:6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン:
水(13ml)中のピリジン−2−カルボキサミド(1.2当量、3.76g)を水(5ml)中のNaOH(1.5当量、1.6g)の溶液でゆっくり処理する。次にEtOH(5ml)中のエチル−3−ピリジルアセテート(1当量、3.76g)をゆっくり加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌する。懸濁液を得、濾過により回収し、最小容量の水(約5ml)で洗浄する。固体を真空オーブンで乾燥させ、表題化合物を得る[M+H]+=251。
工程2:4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン:
6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(1当量、0.26mmol、0.035g)に不活性雰囲気下で、オキシ塩化リン(15当量、3.9mmol、0.36ml)を滴下し、次に五塩化リン(1当量、0.26mmol、0.054g)を注意深く加える。還流4時間後、反応混合物を氷/水にゆっくり加える。pHをNaHCO3を使用してpH7に調節し、水性部分をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮する。粗生成物をDCM中の0−100%のMeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンを白色固体として得る;[M+H]+=269/271。
6−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン
工程1:N−メトキシ−6−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン:
乾燥MeOH(20ml)中の6−メチル−2−ピリジンカルボニトリル(1当量、42.3mmol、5.00g)の溶液にアルゴンの不活性雰囲気下でMeOH中の0.5Mのナトリウムメトキシド(1.1当量、46.6mmol、93.1ml)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮する。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄する。有機部分を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、表題化合物を有機固体として得る;[M+H]+=151。
工程2:6−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン:
EtOH(40ml)および水(10ml)中のN−メトキシ−6−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン(1当量、32.9mmol、4.94g)の溶液に室温で塩化アンモニウム(1当量、32.9mmol、1.76g)を加える。得られた混合物を80℃で4時間加熱し、次に室温に一晩冷却する。溶媒を真空除去し、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用する。[2M+H]+=271。
3−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン
この化合物は中間体Bに準じて6−メチル−2−ピリジンカルボニトリルを3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリルで置き換えることにより製造する。
中間体D
4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン
この化合物は中間体Aに準じてピリジン−2−カルボキサミド(工程1)を6−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン(中間体B)で置き換えることにより製造する。;[M+H]+=283。
4,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン
工程1:2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジオール:
MeOH(5ml)中の6−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン(中間体B)(1.2当量、8.23mmol、1.41g)の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で、室温でマロン酸ジメチル(1当量、6.86mmol、1.04ml)およびMeOH中の0.5Mのナトリウムメトキシド(3当量、20.6mmol、41.2ml)で処理する。得られた混合物を還流温度で一晩加熱し、次に室温に冷却する。シリカを加え、溶媒を真空除去する。DCM中の0−5%のMeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を薄い黄色固体として得る;[M+H]+=204/205。
工程2:4,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン:
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジオール(1当量、4.23mmol、859mg)をアルゴンの不活性雰囲気下で、オキシ塩化リン(10当量、42.3mmol、3.87ml)次に五塩化リン(1当量、4.23mmol、879mg)で室温で処理する。得られた黄色懸濁液を105℃で6時間処理し、次に室温に冷却する。冷却後、混合物を氷水に滴下する。pHをNaHCO3を使用してpH7に調節し、水性部分をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮する。粗残渣をシリカ上で乾燥させ、100%のDCMで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を褐色固体として得る;[M+H]+=274。
中間体F
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
この化合物はピリジン−2−カルボキサミドから中間体Eに準じて製造する。
5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジンボロン酸
工程1:3−ブロモ−5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン:
DME(3ml)および2Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2ml)中の3−メトキシ−フェニルボロン酸(1.0当量、300mg、1.27mmol)の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下で3,5−ブロモピリジン(300mg、1.27mmol)次にPdCl2(dppf)DCM(0.1当量、93mg)で処理し、次にマイクロ波照射を使用して90℃で30分加熱する。混合物をDCMに溶解し、水で洗浄する。溶媒を真空除去し、粗生成物をイソヘキサン中の0−30%のEtOAcで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。[M+H]+=265。
工程2:5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジンボロン酸塩酸塩:
乾燥THF(3ml)中の3−ブロモ−5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン(180mg、0.68mmol)の溶液をアルゴンの不活性雰囲気下でホウ酸トリ−イソプロピルで処理し、次に−78℃に冷却する。反応混合物をn−BuLi(ヘキサン中で2.5M)で少しずつ処理し、次に室温に2時間温める。反応を2MのHClをゆっくり加えることによりクエンチする。水性部分をEtOAcで洗浄し、次に固体が沈殿するまで真空濃縮する。固体を濾過し、水(1ml)で洗浄し、表題化合物を得る;[M+H]+=230。
さらに本明細書に記載されている実施例を合成するために必要であるボロン酸は、中間体Gに準じて適当な市販の出発化合物を使用して製造できる。
中間体H
4−クロロ−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン
この化合物は、中間体Aに準じてピリジン−2−カルボキサミド(工程1)を3−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン(中間体C)で置き換えることにより製造する。
Claims (12)
- 遊離形または塩形または溶媒和物形の、式I
T2 は、所望によりR1、R2、R5、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはシアノにより1または2つの位置で置換されている5または6員N−ヘテロ環式基であり;
Ra は、水素であり;
Rb は、
所望により−R4により1または2つの位置で置換されているC1−C4−アルキル;
C3−C6−シクロアルキル;または
所望により−R5により1つの位置で置換されているC6−C10−アリールであり;
R1 は、C1−C4−アルキルであり;
R2 は、所望によりハロ、R5、C1−C4−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−R1,−NH−SO2−C1−C4−アルキル、−C(=O)−NH−R5または所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノにより1つの位置で置換されているC1−C4−アルコキシにより1つの位置で置換されているフェニルであり;
R4 は、ヒドロキシ、−C(=O)−R5または−SO2−R2であるか;
または、R4 は、所望によりヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−N(H)−SO2−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、C3−C6−シクロアルキル、−C(=O)−R1、フェニル、−SO2−C1−C4−アルキル、R5または所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C4−アルキルにより1または2つの位置で置換されている基である、4から14員ヘテロ環式基であるか;
または、R4 は、所望によりヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、−O−C6−C10−アリールまたは所望によりヒドロキシにより1つの位置で置換されているC1−C4−アルキルにより1または2つの位置で置換されているC6−C10−アリールであり;そして、
R5 は、所望によりC1−C4−アルキルにより1または2つの位置で置換されている4から14員ヘテロ環式基である〕
で示される化合物。 - (1H−インドル−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1H−インドル−4−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
4−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−フェノール、
4−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール、
[2−(1H−インドル−4−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(1H−インダゾール−4−イルメチル)−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(1H−インドル−4−イルメチル)−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
3−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−1H−インドル−5−オール、
[2−(2−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(7−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(6−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−フルオロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(6−フルオロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ピリジン−2−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−クロロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ピリジン−3−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(2−メチル−1−フェニル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インドル−3−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(3−フェノキシ−ベンジル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−o−トリル−エタノール、
2−メチル−3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、
1−ピペラジン−1−イル−3−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オン、
(1H−インドル−2−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−オール、
[2−(6−クロロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(6−メトキシ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2,3−ジメチル−1H−インドル−5−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インドル−6−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インドル−4−イルメチル)−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(2−インドル−1−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ピラジン−2−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ベンゼンスルホニル−エチル)−(2−ピリジン−2−イル−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(S)−1−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−オール、
(R)−1−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−ピロリジン−3−オール、
1−{5−メトキシ−3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−インドル−1−イル}−エタノン、
[2−(7−フルオロ−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
1−ピリジン−2−イル−2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
3−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルアミノ]−エチル}−フェノール、
2−メチル−3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−オール、
(2−ベンゾイミダゾール−1−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−プロピル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−7−オール、
[2−(4−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−4−オール、
{3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−イル}−メタノール、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドール−5−カルボン酸、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−イルアミン、
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−6−オール、
4−[1−ヒドロキシ−2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール、
2−プロピル−4−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール、
4−[(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
2−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−フェノール、
{3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピル]−フェニル}−メタノール、
[3−(1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−モルホリン−2−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
N−{3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−イル}−メタン−スルホンアミド、
3−[1−メチル−2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドル−5−オール、
[2−(1−メタンスルホニル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−メチル−1H−インドル−5−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
(1H−インドル−5−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1−メチル−1H−インドル−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
ベンジル−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(4−メトキシ−ベンジル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(2−ベンゾフラン−3−イル−エチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
(1H−インダゾール−4−イルメチル)−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
[2−(1H−インドル−6−イル)−エチル]−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(1H−インドル−6−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(6−メチル−1H−インドル−3−イル)−エチル]−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−(2−ピリジン−2−イル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−アミントリフルオロアセテート、
(1H−インドル−4−イルメチル)−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(1H−インドル−4−イル)−エチル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[6−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン、
2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
5−{6−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミノ]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−ニコチノニトリル、
5−{6−[(1H−インドル−4−イルメチル)−アミノ]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−ニコチノニトリル、
(1H−インドル−4−イルメチル)−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
5−{6−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチルアミノ]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−ニコチン酸エチルエステル、
[6−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン、
{4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−アミン、
{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
N−{3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、
3−({6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
(1H−インドル−4−イルメチル)−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
ベンジル−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
シクロプロピル−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
エチル−{6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{6−[5−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{6−[5−(1H−インドル−4−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
{6−[5−(3−エトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
{6−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
{6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
[2−(1H−インドル−3−イル)−エチル]−[6−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−アミン、
{6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
{6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−メチル−アミン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
{3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン、
{3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
メチル−{6−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{6−[5−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン、
(6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン、
3−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
4−[5−(6−メチルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
3−({6−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−({2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−({6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−({2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
(4−{5−[6−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
3−({6−[5−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
3−[(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−lアミノ)−メチル]−フェノール、
(3−{5−[6−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
3−[(6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
3−[(6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
{3−[5−(6−ベンジルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン、
ベンジル−(6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
{4−[5−(6−ベンジルアミノ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
ベンジル−(6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
ベンジル−{6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル}−アミン、
ベンジル−{2−ピリジン−2−イル−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
ベンジル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
ベンジル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
メチル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
メチル−(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン、
3−[(6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−フェノール、
3−({6−[5−(4−ピペリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
[6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
[6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
3−{[6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェノール、
3−{[6−[5−(4−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−メチル}−フェノール、
[6−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
[6−[5−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(4−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
(3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
[6−{5−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
[6−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
4−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド、
3−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンゼン−スルホンアミド、
[6−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−メチル−アミン、
ベンジル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
3−({2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−フェノール、
ベンジル−[6−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−{2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−[5−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−ピリミジン−4−イル}−アミン、
メチル−[6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(4−{5−[6−メチルアミノ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
メチル−[6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、および
メチル−[6−{5−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミンから選択される請求項1に記載の化合物。 - 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤であるさらなる薬剤と組み合わせた、請求項1または2に記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1または2に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1または2に記載の化合物および適当な薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- ALK−5受容体またはALK−4受容体が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 肺高血圧、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、うっ血性心不全、潰瘍、眼疾患、角膜損傷、糖尿病性腎症、神経論理機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎線維症、肺線維症および肝線維症、B型肝炎、C型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、異常骨機能、炎症障害、瘢痕および皮膚の光老化の処置のための薬剤の製造のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 肺高血圧の処置のための薬剤の製造のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 肺線維症または肝線維症の処置のための薬剤の製造のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 骨粗鬆症の処置のための薬剤の製造のための請求項1または2に記載の化合物の使用。
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EP2751093A1 (en) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG10201704095UA (en) | 2012-04-24 | 2017-06-29 | Vertex Pharma | Dna-pk inhibitors |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
SG11201502527UA (en) | 2012-10-05 | 2015-04-29 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Gdf-8 inhibitors |
CN107200749B (zh) | 2013-03-12 | 2019-09-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Dna-pk抑制剂 |
JP6542192B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-07-10 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | Bmp阻害剤およびその使用方法 |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
JP6602288B2 (ja) | 2013-04-03 | 2019-11-06 | フジフィルム セルラー ダイナミクス,インコーポレイテッド | 浮遊液中で内胚葉前駆細胞を培養するための方法および組成物 |
CA2910394A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Cortical interneurons and other neuronal cells produced by the directed differentiation of pluripotent and multipotent cells |
WO2015057659A1 (en) | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline compounds |
EP3057948B1 (en) | 2013-10-14 | 2018-03-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline derivatives |
EP3057953B1 (en) | 2013-10-17 | 2018-08-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors |
SG11201606934SA (en) | 2014-03-04 | 2016-09-29 | Fate Therapeutics Inc | Improved reprogramming methods and cell culture platforms |
EP3122355A4 (en) * | 2014-03-26 | 2017-08-09 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting bmp |
AU2014391610B2 (en) | 2014-04-24 | 2018-01-25 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
BR112016024533A8 (pt) | 2014-04-24 | 2021-03-30 | Novartis Ag | derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
US10023879B2 (en) | 2014-06-04 | 2018-07-17 | Fate Therapeutics, Inc. | Minimal volume reprogramming of mononuclear cells |
US10513521B2 (en) | 2014-07-15 | 2019-12-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting BMP |
SG11201706041XA (en) | 2015-01-26 | 2017-08-30 | Fate Therapeutics Inc | Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation |
CN117737124A (zh) | 2015-10-16 | 2024-03-22 | 菲特治疗公司 | 用于诱导和维护基态多能性的平台 |
WO2017067670A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Pharmathen S.A. | A novel process for the preparation of tryptamines and derivatives thereof |
JP6983771B2 (ja) | 2015-10-30 | 2021-12-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアThe Regents Of The University Of California | 幹細胞からt細胞を作製する方法および該t細胞を用いた免疫療法的方法 |
US10858628B2 (en) | 2015-11-04 | 2020-12-08 | Fate Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation |
AU2016349504B2 (en) | 2015-11-04 | 2023-02-09 | Fate Therapeutics, Inc. | Genomic engineering of pluripotent cells |
CR20180323A (es) * | 2015-11-20 | 2018-08-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2 |
EP3405568A4 (en) | 2016-01-20 | 2019-12-04 | Fate Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR IMMUNOCELL MODULATION IN ADOPTIVE IMMUNOTHERAPIES |
TW201815418A (zh) | 2016-09-27 | 2018-05-01 | Vertex Pharma | 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法 |
JP7098615B2 (ja) | 2016-12-05 | 2022-07-11 | フェイト セラピューティクス,インコーポレイテッド | 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法 |
EP3625228B1 (en) | 2017-05-18 | 2021-07-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators |
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ES2929309T3 (es) | 2017-05-18 | 2022-11-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2 |
WO2018210992A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
HRP20211533T1 (hr) | 2017-05-18 | 2022-01-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivati fenila kao modulatori receptora pge2 |
CA3081553C (en) | 2017-11-17 | 2022-11-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of eye disorders |
EP3728230A1 (en) * | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Ravenna Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors |
WO2019180269A1 (en) * | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Cytoo | Alk5 inhibitors as skeletal muscle hypertrophy inducers |
CA3172002A1 (en) * | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Andrew R. Chadeayne | Crystalline norpsilocin compounds |
CN115443269A (zh) * | 2020-03-31 | 2022-12-06 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 经取代的嘧啶和使用方法 |
KR20230035031A (ko) | 2020-06-05 | 2023-03-10 | 킨네이트 바이오파마 인크. | 섬유아세포 성장 인자 수용체 키나아제의 억제제 |
JP2023533850A (ja) | 2020-07-15 | 2023-08-04 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | Alk5阻害剤としてのピリドオキサジンアミノ誘導体 |
US20240116947A1 (en) | 2020-07-15 | 2024-04-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
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US20240116948A1 (en) | 2020-12-23 | 2024-04-11 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors |
TW202328102A (zh) | 2021-09-21 | 2023-07-16 | 義大利商吉斯藥品公司 | 作為alk5抑制劑之嗒𠯤基胺基衍生物 |
WO2023208986A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Imidazole derivatives as alk5 inhibitors |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1345640A (en) * | 1971-02-01 | 1974-01-30 | Shell Int Research | Piperazinyl pyrimidines |
DE69836422T2 (de) * | 1997-02-19 | 2007-06-14 | Berlex, Inc., Richmond | N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren |
WO2000002865A1 (en) * | 1998-07-08 | 2000-01-20 | Monash University | Pharmaceutical agents |
EP1246823A1 (en) * | 1999-12-28 | 2002-10-09 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
WO2002047690A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-06-20 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
GB0102665D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CN1665810A (zh) * | 2002-05-30 | 2005-09-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Jak和cdk2蛋白激酶的抑制剂 |
WO2004013135A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-12 | Smithkline Beecham Corporation | 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors |
GB0217786D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2004065392A1 (en) | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands |
GB0313915D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
EP1651636A1 (en) * | 2003-07-10 | 2006-05-03 | Neurogen Corporation | Substituted heterocyclic diarylamine analogues |
US7223759B2 (en) * | 2003-09-15 | 2007-05-29 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds |
CA2551944A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Almirall Prodesfarma Ag | 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists |
GB0520657D0 (en) * | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
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