JP6542192B2 - Bmp阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/783,695号に基づく優先権の利益を請求し、その内容は、その全体が本明細書によって参照により本明細書に援用される。
本発明は、米国保健省の米国国立衛生研究所による共同研究開発協定の成果においてなされた。さらに本発明は、米国国立衛生研究所の助成金3R01AR057374および3R01AR057374−03S1により援助されている。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
XおよびYは、CR15およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR3およびNから選択され、好ましくはCR3であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、少なくとも1つの非プロチウム(1H)置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、BおよびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、
R3は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R15は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される)
を含む、SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する化合物を提供する。
XおよびYは、CR15およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR3およびNから選択され、好ましくはCR3であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、
R3は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R15は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、EがNである場合、BはC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R25であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R25であり、ここで、
R25は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシなどの、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、ヒドロキシル、低級アルキル(好ましくはメチル)、および低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される)
を含む、SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する化合物を提供する。
XおよびYは、CR15およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR3およびNから選択され、好ましくはCR3であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R5は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R6およびR7はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR6は、R7およびNR5に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH2またはCH2CH2)架橋を形成し、
Wは、N、CH、またはCCH3、好ましくはNまたはCHであり、
G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、
R3は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R3は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R15は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、WはCHもしくはCCH3であるか、またはR6およびR7の両方はHではない)を含む、SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する化合物を提供する。
EがNである場合、BはC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R25であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R25であり、R25は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシルから選択される、
R25は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、
Arは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
Arが置換されている場合、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、
Arは置換または非置換の6員環である、
L1は、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、この置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはL1に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、
L1は存在しない、
L1は、構造
R4は、
R4は、
A、GおよびJはそれぞれ、CHである。
R25は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、
Arは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
Arが置換されている場合、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、
Arは置換または非置換の6員環である、
L1は、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、この置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはL1に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、
L1は存在しない、
L1は、構造
R4は、
R4は、
A、GおよびJはそれぞれ、CHである。
R6およびR7はどちらもメチルであり、場合により互いにsynの関係で位置している、
R6は、1炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、
EがNである場合、BはC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R25であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R25であり、R25は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシルから選択される、
R25は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、
Arは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
Arが置換されている場合、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、
Arは置換または非置換の6員環である、
Wは、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはWに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、ならびに、
A、GおよびJはそれぞれ、CHである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、少なくとも1つの非プロチウム( 1 H)置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
L 1 は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、BおよびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される)。
(項目2)
EがNである場合、BがC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式IIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
L 1 は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、EがNである場合、BはC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、ここで、
R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素)、ヒドロキシル、低級アルキル(好ましくはメチル)、および低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される)。
(項目4)
R 25 が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目2または3に記載の化合物。
(項目5)
Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
Arが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
Arが置換または非置換の6員環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
L 1 が、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはL 1 に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目7または8に記載の化合物。
(項目10)
L 1 が存在しない、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
L 1 が以下の構造
(式中、
Qは、CR 10 R 11 、NR 12 、O、S、S(O)、およびSO 2 から選択され、
R 10 およびR 11 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 12 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数であり、
ここで、L 1 のCH 2 サブユニットのいずれかが、場合により1つまたは2つの低級アルキル基、好ましくは1つまたは2つのメチル基により置換されている)
を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 4 が、
および
から選択され、式中、
L 1 は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在せず、
Vは存在しないか、またはC(R 21 ) 2 、OもしくはNR 21 であり、
R 20 は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される1〜4つの置換基を表し、
R 21 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 4 が
であり、
Wは、N、CH、またはCCH 3 、好ましくはNまたはCHであり、
R 5 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR 6 は、R 7 およびNR 5 に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH 2 またはCH 2 CH 2 )架橋を形成する、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
式IIIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R 5 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR 6 は、R 7 およびNR 5 に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH 2 またはCH 2 CH 2 )架橋を形成し、
Wは、N、CH、またはCCH 3 、好ましくはNまたはCHであり、
G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、WはCHもしくはCCH 3 であるか、またはR 6 およびR 7 の両方はHではない)。
(項目15)
R 6 およびR 7 がどちらもメチルであり、場合により互いにsynの関係で位置している、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 6 が、1炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、項目14に記載の化合物。
(項目17)
EがNである場合、BがC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、項目14から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 25 が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、項目14から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
Arが置換されている場合、置換基がジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、項目14から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
Arが置換または非置換の6員環である、項目14から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
Wが、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、項目21に記載の化合物。
(項目23)
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはWに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目21または22に記載の化合物。
(項目24)
A、GおよびJが、それぞれCHである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
(項目26)
SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する方法であって、細胞を前記項目のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させるステップを含む、方法。
(項目27)
骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、項目28に記載の組成物。
(項目31)
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、該細胞を項目1から24のいずれかに記載の化合物に接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記細胞がインビトロである、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
対象においてApoB−100および/またはLDLおよび/または総コレステロールの循環レベルを低下させ、これにより原発性または続発性心血管イベントのリスクを低下させる方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目35)
対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症を処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目36)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、糖尿病、高脂肪食および/もしくは座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症もしくは他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する、項目38に記載の方法。
(項目40)
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目41)
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する原発性または続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目42)
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目43)
対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する、肝機能障害を予防および処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載されている化合物を投与するステップを含む、方法。
本発明の化合物には、上で開示されている式I、式II、または式IIIの化合物、およびその塩(薬学的に許容される塩を含む)が含まれる。こうした化合物は、本明細書において開示されている組成物および方法に好適である。
用語「アシル」は、当分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルC(O)−、好ましくはアルキルC(O)−により表される基を指す。
本発明の化合物は、患者へ投与するために、医薬組成物中に、例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用することができる。そのような組成物はまた、当分野において周知である賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、および他の物質も含有することができる。用語「薬学的に許容される」は、活性成分の生物活性の有効性を妨げない、非毒性物質を意味する。担体の特性は、投与ルートに依存することになろう。そのような追加の要因および/または薬剤は、医薬組成物中に含まれて、本発明の化合物と相乗効果を生じ得るか、または本発明の化合物により引き起こされる副作用を最小化し得る。
本明細書において開示されている化合物は、例えば、化合物の制御送達用ポリマーマトリックスにコンジュゲートすることができる。この化合物は、共有結合または非共有性会合によってコンジュゲートすることができる。本化合物がポリマーマトリックスに共有結合されるある特定の実施形態において、この連結は、生物的条件下で開裂可能な部分(例えば、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、イミドなど)を含むことができる。ある特定の実施形態において、コンジュゲートされた化合物は、本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグであり得る。本明細書において開示されている化合物は、治療剤の送達のために、当分野で公知の任意のタイプのポリマーマトリックスと会合させることができる。
本明細書において開示されている化合物は、有機合成の当業者に公知の様々な手段で、および本明細書にその合成が記載されている例示的化合物と同様に調製することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発原料は、市販されているか、または公知の方法により調製することができる。化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Greeneおよび Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第44版、Wiley&Sons、2006年に見出すことができる。
BMPおよびTGF−βシグナリング経路は、正常な器官形成およびパターン形成、ならびに成熟組織の正常なおよび病的なリモデリングに必須である。BMPシグナリング経路における欠陥は、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、原発性肺高血圧症または肺動脈性肺高血圧症、若年性家族性ポリポーシス、ならびに散発性腎細胞癌および前立腺癌を含む、いくつかの先天性および後天性の疾患過程に関与する。シグナリング構成成分の欠陥に関連するある種の疾患状態において、BMPシグナリングの減衰が原因となり得ることが示唆されている一方、本発明者らの知見は、いくつかの状況においては、過剰なBMPシグナリングが病原となり得ることを示唆している(Waiteら、Nat. Rev. Genet.4巻:763〜773頁、2005年;Yuら、J. Biol. Chem.280巻:24443〜24450頁、2003年)。BMPシグナリングを実験的にモジュレートする能力は、治療を研究するため、およびこれらの状態の根本的原因を決定するための手段を提供する。
総説に関しては、Weissら、N. Engl. J. Med.352巻:1011〜1023頁、2005年を参照されたい。炎症の貧血(慢性疾患の貧血とも呼ばれる)は、慢性感染症、自己免疫疾患(全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ、ならびにキャッスルマン病など)、炎症性腸疾患、がん(多発性骨髄腫を含む)、および腎不全を有する患者において見ることができる。炎症の貧血は、ペプチドホルモンのヘプシジンの不適切な発現によって引き起こされることが多い。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内貯蔵から、および腸管上皮細胞からの鉄の輸送を可能にする重要なタンパク質である、フェロポーチンの分解を引き起こす。腎不全を有する多くの患者は、エリスロポエチンの欠乏と過剰なヘプシジン発現とを組み合わせて有する。BMPシグナリングは、ヘプシジンの発現を誘発し、BMP阻害剤によるヘプシジン発現の阻害により、鉄レベルが増加する。本明細書に記載にされている化合物は、慢性疾患または炎症による貧血、および関連性高ヘプシジン状態による貧血の処置に使用することができる。
FOPは、罹患した個体において、構成的に活性なALK2の変異形態の存在によって引き起こされる(Shoreら、Nat. Genet.38巻:525〜527頁、2006年)。本明細書に記載されている化合物などのBMPシグナリングの特異的阻害剤は、外傷、筋骨格のストレスまたは炎症に応答した過剰な骨形成を予防するために使用することができる。こうした化合物はまた、病的な骨の退行を助けるためにも使用することができる。BMP阻害剤は、全身に、あるいは外傷もしくは炎症の領域に効果を集中または限定するために局部的に投与することができる。
BMPの過剰発現のために、または逆説的に言うと、BMP II型受容体発現の喪失の結果として生じ得る、過剰なBMPシグナリングは、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌および腎臓細胞癌を含めた、ある種の固形腫瘍の腫瘍形成、成長または転移の一因となり得る(Yuら、J. Biol. Chem.280巻:24443〜24450頁、2008年;Waiteら、Nat. Rev. Genet.4巻:763〜773頁、2003年;Alarmoら、Genes、Chromosomes Cancer45巻:411〜419頁、2006年;Kimら、Cancer Res.60巻:2840〜2844頁、2000年;Kimら、Clin. Cancer Res.9巻:6046〜6051頁、2003年;Kimら、Oncogene23巻:7651〜7659頁、2004年)。BMP9シグナリングを阻害すると、卵巣がん細胞の成長を防止することができる(Herreraら、Cancer Res.2009年12月15日;69巻(24号):9254〜62頁)。卵巣がんの成長はALK2−SMADシグナリングにより促進され、本明細書に記載されている化合物を用いるなどの、選択的ALK2阻害剤により阻害することができる(Tsaiら、Cell Rep.2012年8月30日;2巻(2号):283〜93頁、Epub2012年8月9日)。
BMPは、炎症または免疫応答を減衰させることが報告されており(Choiら、Nat.Immunol.7巻:1057〜1065頁、2006年;Kerstenら、BMC Immunol.6巻:9号、2005年)、これらの応答は、個体が感染症(すなわち、ウイルス、細菌、真菌、寄生生物または結核菌)と戦う能力を損なう恐れがある。したがって、本明細書に記載されているBMPシグナリング阻害剤は、炎症応答または免疫応答を高めることができ、これにより、個体がより迅速に感染を排除することを可能にする。
本明細書に記載されている化合物は、強直性脊椎炎または他の「血清学的に陰性な」脊椎関節症などの炎症性障害における病的骨形成/骨融合を改善するために使用することができ、この場合、こうした障害における自己免疫および炎症は、骨形成を刺激するように思われる。本化合物の適用の1つは、特に強直性脊椎炎または関節リウマチを有する患者において、関節手術後の過剰な骨形成を防ぐためのものであろう。本明細書に記載されている化合物はまた、全身性エリテマトーデス、強皮症、または皮膚筋炎などの疾患において、石灰沈着症(栄養障害型軟組織石灰化)を予防するために使用することもできる。
BMPシグナルおよびそれらの転写標的は、モンケベルク血管石灰化疾患およびアテローム性血管疾患における、血管内膜および内側のリモデリングおよび石灰化に関係している(Bostromら、J. Clin. Invest.91巻:1800〜1809頁1993年;Tysonら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.23巻:489〜494頁、2003年)。BMPおよびBMP誘発性骨分化はまた、心臓弁石灰化にも関係している。生得の心臓弁は、特に既に異常がある場合、石灰化する恐れがある。典型的な例は、大動脈二尖弁であり、これらの弁は、通常、石灰化して、狭窄症に至る。石灰性大動脈弁狭窄症を有する患者は、弁置換のための心臓手術を必要とすることが多い。異常な石灰化は、脈管移植補綴物または心臓弁の機能に有害な影響を及ぼす恐れがある。例えば、人工器官の心臓弁は石灰化して、狭小化およびしばしば漏出をもたらす。
培養したケラチノサイトの拡大増殖−インビトロにおいて、BMPは、ケラチノサイト増殖を阻害し、分化を促進する(BotchkarevらのDifferentiation72巻:512〜526頁、2004年に概説されている)。皮膚移植を必要としている患者において(例えば、熱傷後)、皮膚移植片は、培養されたケラチノサイトから作製される。このラチノサイトは、他の動物(異種移植片)由来でもあってもよいが、これらは免疫系によって拒絶されるので、単に一時的なものに過ぎない。ケラチノサイトは、患者自身に由来してもよく、かつ実験室内において細胞シートに成長させることができる(培養された上皮自家移植片)。患者は、自分自身の身体に由来するケラチノサイトを拒絶しないであろう。ケラチノサイト培養物へ本明細書に記載されているBMP阻害剤の添加を使用して、ケラチノサイト増殖を容易にすることができ、これにより患者はより早く移植片を受け取ることが可能になる。
BMP4を注入すると、マウスにおいて全身性高血圧を誘発する(Miriyalaら、Circulation113巻:2818〜2825頁、2006年)。血管平滑筋細胞は、様々なBMPリガンドを発現する。BMPは、電位依存性カリウムチャネルの発現を増大し、これによって血管平滑筋の収縮を増大させる(Fantozziら、Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol.291巻:L993〜1004頁、2006年)。BMPシグナリングを阻害する本明細書に記載されている化合物は、血圧を低下するために使用することができる。高血圧を有する患者における血圧の持続的低下は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管障害、および腎不全を予防することが予期される。本明細書に記載されているBMP阻害剤は、局部送達を介して(例えば、エアゾールを介して)肺高血圧症におけるものなどの、特異的な血管床における高血圧を標的とするために使用することができる。
BMPシグナリングは、肺高血圧症の発病の一因となる。例えば、BMP4レベルが低下しているマウスは、肺高血圧症、および長期間にわたって低酸素濃度で呼吸することにより誘発される肺性血管リモデリングから防御される(Frankら、Circ.Res.97巻:496〜504頁、2005年)。さらに、II型BMP受容体(BMPRII)をコードする遺伝子中の変異は、散発性および家族性肺動脈性肺高血圧症を有する患者において頻繁に見出される。BMPシグナリングの低減は、肺高血圧症を引き起こすことが予想され得る。しかし、Yuおよび共同研究者ら(Yuら、J. Biol. Chem.280巻:24443〜24450頁、2008年)は、BMPRII欠損は、一部のBMPリガンドによってBMPシグナリングを逆説的に増大させること、およびこうして本明細書に記載されている化合物を用いたBMPシグナリングの増大は、実際に、肺高血圧症の発症の一因となり得ることを報告した。
BMP−10レベルは、高血圧を有するラットの肥大した心室において高まり、このBMPリガンドは、培養された新生仔ラット心室筋細胞において肥大を誘発する(Nakanoら、Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.293巻:H3396〜3403頁、2007年)。Sunら(Hypertension2013年2月;61巻(2号):352〜60頁)は、低分子BMP阻害剤が左心室リモデリングの悪化(肥大)を低減することができることを示唆している。本明細書に記載されている化合物によるBMP−10シグナリングの阻害は、心室肥大を予防/処置することができる。心室肥大は、拡張機能障害によるうっ血性心不全に至る恐れがある。本明細書に記載されている化合物は、うっ血性心不全を予防/処置することが予期される。
脊髄損傷および神経障害の処置−BMPは、成人の、脊髄損傷後の脊髄における軸索再生の強力な阻害剤である(Matsuuraら、J. Neurochem.2008年)。BMP発現は、脊髄挫傷後、損傷部位周囲の希突起神経膠細胞および星状膠細胞において上昇することが報告されている。BMP阻害剤であるノギンの髄膜下投与により、脊髄挫傷後の、運動活性の増強および皮質脊髄路の有意な再成長がもたらされた。
多くの証拠により、BMPリガンドは、血管壁において炎症促進性およびアテローム促進性であることが示唆されている(Changら、Circulation116巻:1258〜1266頁、2007年)。BMP4発現をノックダウンすると、炎症性シグナルが減少する一方、BMP阻害剤(例えば、ホリスタチンまたはノギン)をノックダウンすると、炎症性シグナルが増大する。本明細書に記載されている化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の脈管炎に関連する血管炎症を軽減するために使用することができる。アテローム性動脈硬化症を軽減することにより、本明細書に記載されている化合物は、急性冠症候群(狭心症および心臓発作)、一過性脳虚血発作、発作、末梢血管疾患、および他の虚血性血管イベントの発生ならびに/または重症度を低下させると予想される。さらに、アテローム性動脈硬化症が動脈瘤形成の発病の一因になる限りにおいて、本明細書に記載されている化合物は、動脈瘤形成の進行を減速するために使用することができ、これにより、動脈瘤破裂の頻発および手術の必要性が低減される。
低密度リポタンパク質受容体(LDLR−/−)の欠損マウスにおいて、低分子または組換えBMP阻害剤による処置によって、血管炎症(マクロファージの蓄積およびカテプシン活性により)、アテローム形成、および血管石灰化が軽減する。理論により拘束されることを望むものではないが、血管炎症に対する影響に関して可能性のある説明として、酸化LDL(oxLDL)が、ヒト大動脈内皮細胞において、BMP2発現を高めること、および反応性酸素種(ROS)の生成を誘発することが見出された。oxLDLにより誘発されるROSの生成は、低分子または組換えBMP阻害剤による阻害に基づくと、BMPシグナリングを必要とするように思われる。低分子BMP阻害剤による処置は、HMG−CoAレダクターゼ活性を阻害することなく、血漿中の低密度リポタンパク質レベルを低下させ、LDLコレステロールの生合成の調節におけるBMPシグナリングの役割を示唆している。低分子BMP阻害剤はまた、高脂肪餌を与えられたLDLR−欠損マウスにおいて、肝脂肪症(hepatosteatosis)を阻害することも見出された。低分子または組換えBMP阻害剤は、インビトロで肝細胞癌細胞中でのApoB−100の合成を阻害する。これらの知見は、血管石灰化およびアテローム発生におけるBMPシグナリングを暗示しており、BMPシグナリングがアテローム性動脈硬化症の発病の一因となり得る、少なくとも2つの新規なメカニズムを提供している。これらの研究は、血管の酸化ストレス、炎症および脂質代謝の調節において、BMPシグナリングのいくつかの新規機能を特定しつつ、アテローム性動脈硬化症の処置において、BMPシグナリング経路が治療標的となることを特定している。
BMPシグナルは、前駆細胞および幹細胞集団(いくつかの状況においては、組織も)の分化および再生の調節に重要であり、これにより、系列への分化を防ぐ(一方では、他の状況において、方向付ける)。本明細書に記載されている化合物は、(i)インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団において多能性状態を維持するため、(ii)インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団を拡大増殖させるため、(iii)インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団の分化を方向付けるため、(iv)単独で、または他の処置と組み合わせて、または他の処置と連続してのいずれかで、インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団の分化を操作または方向付けるため、および(v)分化細胞集団から多能性集団または前駆集団への脱分化を調節するために使用することができる。
特定のBMP受容体の選択的阻害は、間葉系幹細胞によって産生される足場の石灰化および無機質化を予防することによる軟骨形成が可能になる(HellingmanらTissue Eng Part A.2011年4月;17巻(7〜8号):1157〜67頁、Epub2011年1月17日)。したがって、本発明の化合物は軟骨損傷または欠損を有する患者において軟骨修復/再生を促進するのにも、例えば、移植のために間葉系幹細胞などの適切な細胞から軟骨組織をエクスビボまたはインビトロで生成するのにも有用となり得る。
ALK特異的阻害剤−ドルソモルフィンは、BMP I型受容体である、ALK2、ALK3およびALK6の活性を阻害する。ドルソモルフィンは、ALK2およびALK3を、ALK6よりも高い程度で阻害する(Yuら、Nat.Chem.Biol.4巻:33〜41頁、2008年)。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、特定のBMP I型受容体に対し相対的により高い選択性を有するであろう。ある種の疾患の発病は、ある特定の受容体のシグナリングの機能障害に起因し得る。例えば、進行性骨化性線維異形成症は、異常な(構成的に活性な)ALK2機能によって引き起こされる疾患である(Yuら、Nat.Chem.Biol.4巻:33〜41頁、2008年)。そのような例において、一部のBMP I型受容体の機能に特異的に拮抗する本明細書に記載されている化合物は、毒性もしくは副作用の低下、またはより高い有効性、またはその両方の利点を有し得る。
ある特定の例において、BMPのみを阻害する効果は、それ自体ではそれほど最適ではないことがあり、かつ/または、BMPシグナリングと機能的相互作用する異なる経路に作用する治療、もしくはBMP経路それ自体に作用する治療と組み合わせると、相乗性を示すかまたは一層有効性が高いことがあるので、本明細書に記載されているBMP阻害剤は、現在のまたは将来の他の薬物療法と組み合わせて使用してもよい。ある特定の例において、本明細書に記載されているBMP阻害剤と追加的な薬物療法との共投与により、単一療法で使用する場合(例えば、本明細書に記載されているBMP阻害剤の非存在下で)に治療効果を達成する量よりも少なくなるよう、追加的な薬物療法の用量が削減される。併用治療の一部の例は、以下のものを含むことができる。
本明細書に記載されている化合物の一部は、節足動物のBMP受容体に対し活性を有することがあり、おそらく、脊索動物のBMP受容体と比較して節足動物のBMP受容体に対する選択性さえも有する可能性がある。節足動物の幼虫または卵においてBMPシグナリングを阻害すると、深刻な発達異常を引き起こす可能性が高く、おそらく、例えば、ゼブラフィッシュおよびショウジョウバエにおいてこの経路が阻害された場合に観察されるのと同様の背側化を介して、その繁殖能力が損なわれる。本明細書に記載されているBMP阻害剤が、ヒトBMP受容体と比較して節足動物BMP受容体に対して非常に高い選択性を有する場合、これらの阻害剤は、現在の戦略よりも明らかに毒性が低いか、もしくは環境面で妥当な殺虫剤または有害生物防除剤として使用することができる。
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化合物58
化合物59
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化合物61
化合物62
化合物63
化合物64
化合物65
化合物66
化合物67および化合物68
化合物は、ALK1〜6酵素アッセイで評価した。具体的には、ヒトALK1〜6酵素(ALK1:Life Technologies、ALK2〜6:Carna Biosciences)に対して、LANCE(登録商標)Ultra ULight(商標)technology(Perkin Elmer)を使用して化合物をアッセイした。手短に言うと、ALK酵素(10nM)をキナーゼ緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、3mM MgCl2、0.005%Tween−20および2mM DTT)中で調製し、白色のソリッドボトム1536ウェルマイクロタイタープレート(Greiner、789175−F)に、2.5μL/ウェルで分注した。このアッセイの陰性対照は、キナーゼ緩衝液しか含有していない1本のカラムを追加することにより生成した。DMSO溶液中の化合物をNX−TRピンツールワークステーション(pin tool workstation)(WAKO、San Diego、CA)により、23nL/ウェルでアッセイ用プレートに移し、周囲温度で10分間、酵素と一緒にインキュベートした。10μΜまたは1000μΜのATPのいずれかを含有するキナーゼ緩衝液中で、ULight Topo IIa基質(50nM)を調製し、2.5μL/ウェルでアッセイ用プレートに分注した。周囲温度で1時間のインキュベート後、12mM EDTAを含有する1× LANCE検出用緩衝液中で、ユーロピウム抗ホスホDNAトポイソメラーゼ2−アルファ抗体(4nM)を調製し、5μL/ウェルで上記のアッセイ用プレートに分注した。励起320nmおよび発光615nmおよび665nmで、En Visionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用してプレートを測定した。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子(BRE−Luc)に融合したId1プロモーター由来のBMP応答性エレメントで安定的にトランスフェクトした筋線維芽細胞C2C12、およびルシフェラーゼレポーター遺伝子(CAGA−Luc)に融合したPAI−1プロモーター由来のTGF−β応答性エレメントで安定的にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓293T細胞を、10%FBS、L−グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM(Life Technologies)中、37℃および10%CO2で培養した。組織培養処理済み96ウェルプレート(Costar(登録商標)3610;Corning)中に、C2C12 Bre−Lucおよび293T CAGA−Luc細胞を、ウェルあたり、2%FBSを補充したDMEM80μL中の20,000個の細胞で播種した。この細胞を37℃および10%CO2で1時間、インキュベートし、定着して付着させた。目的の化合物を、1〜100μMの範囲の最終濃度の10倍でDMEMに希釈し、10μLの一定量で加えた。陽性対照は、一定量の化合物を、ちょうど10μLのDMEMで置き換えることにより生成した。次に、これらの細胞を37℃および10%CO2で30分間、インキュベートした。最後に、BMP6およびTGF−β1リガンドの一定量10μLを加えて、それぞれ50ngmL−1および5ngmL−1の最終濃度に到達させた。陰性対照は、化合物と一定量のアデノウイルスの両方をちょうど20μLのDMEMで置き換えることにより生成した。プレートを37℃および10%CO2で16〜24時間、一晩、放置してインキュベートした。製造業者の指示書により、MTT(臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム)比色アッセイ(CellTiter96(登録商標);Promega)を使用して、細胞生存率を決定した後、培地を廃棄し、受動的溶解緩衝液(Promega)30μLを加え、このプレートを室温で15分間、振とう器上でインキュベートした。マルチチャネルピペットを使用して、ルシフェラーゼアッセイ系(Promega)溶液15μLを各ウェルに加え、このプレートを15秒間、穏やかに振とうした。ウェルあたり1秒の積分時間に設定した自動範囲を使用するSpectramax Lルミノメーター(Molecular Devices)を使用し、光の出力を測定した。データは、バックグラウンドとしての陰性対照を差し引いた、100%BMP活性またはTGF−βシグナリング活性における陽性対照に正規化した。GraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアを可変ヒル係数を用いるS字用量−応答によるグラフ作成および回帰分析に使用した。
まとめ
それぞれサイトゾルで強化され、かつNADPHおよびUDPGAを補充した、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソームの存在下で、LDN−193189の代謝を検討した。可能性のある反応性中間体の形成を見極めるため、NADPHで強化したインキュベート混合物に、求核性捕捉剤であるグルタチオン(GSH)およびシアン化カリウム(KCN)を加えた。サイトゾルの存在下で、様々な種に由来する非P450媒介性代謝産物の形成も検討した。LC/UVおよび質量スペクトル技法を用いて、LDN−193189の代謝産物プロファイルおよび代謝的なソフトスポットを得た。
この検討は、NADPHおよびUDPGAの存在下で、それぞれサイトゾルで強化した、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソームにおける、LDN−193189の代謝を調べるものであった。反応性中間体の形成は、GSHまたはKCNをインキュベート混合物に添加することにより見極めた。
物質
LDN−193189塩酸塩およびNIH−Q55は、使用するまで−20℃で保管した。LDN−193189およびNIH−Q55(M422cの合成参照標準)の構造は以下の通りである:
インキュベート用の保存溶液の調製
LDN−193189HClの保存溶液(5mM)は、化合物を1.78mg含有するバイアルにDMSO/ACN(50/50、v/v)0.877mLを添加することにより作製した。100%ACNを使用することによりさらに希釈を行い、1mM溶液を作製し、これをインキュベートに使用した。
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中の、NADPH再生成系{(グルコース−6−リン酸(3.6mM)、NADP+(1.3mM)、およびグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(dehdrogenase)(0.4単位/mL)}、MgCl2(10mM)およびUDPGA(2mM)の存在下で、サイトゾル(2mg/mL)含有/不含のマウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソーム(1mg/mL)と共に、LDN−193189(10μΜ)をインキュベートした。適切な補因子を含有する肝ミクロソームまたはサイトゾルはまた、KCN(0.1mM)もしくはGSH(2mM)により、またはメナジオン(1mM)もしくはアロプリノール(0.1mM)により強化した。本化合物の代謝を理解するために使用した様々なインキュベート条件を以下の表3に示す。全インキュベート体積は、1mLであった。代謝反応は、37℃で5分間、予備インキュベートした後、補因子、NADPH再生成系およびUDPGAを添加することにより開始した。このインキュベート混合物を、震とうした37℃の水浴中に60分間、置いた。反応の終了時に、アセトニトリルの3体積分を加え、次いでボルテックスして遠心分離にかけ、タンパク質を除去した。この上澄み液を清潔な管に移し、周囲温度の窒素気流下で完全に乾燥した。この乾燥残留物を水中の25%MeOH500μLにより再構成し、LC/UV/MS分析を行うために、HPLC用バイアルに移した。
ミクロソームインキュベート抽出物における代謝産物プロファイリングおよび代謝産物の特徴付けは、LTQイオントラップ質量分析計に接続した、ポンプ、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器を備えたSurveyor HPLCシステムからなるLC/MSシステム(Thermo Scientific、San Jose、CA)を使用して行った。クロマトグラフィーは、Phenomenex Luna、C8(2)カラム、3.0×250mm、5μm(Torrance、CA)で実施した。カラムは、試料の分析中、周囲温度に維持した。使用した移動相グラジエントは、表4に示す。HPLC流の最初の4分間は、代謝産物を見極める前に廃棄に流した。炭素またはヘテロ原子の酸化の区別を容易にするため、アッセイの他の条件を変えないで維持しながら、水性移動相(H2O)をD2Oに置き換えることにより、水素/ジュウテリウム(H/D)交換実験を行った。200〜400nmのUV吸収スペクトルを、ダイオードアレイ検出器を使用して記録した。
Xcalibur(バージョン2.07)を使用して、質量スペクトルおよびUV吸収データを取得して加工した。Xcaliburは、LC/UV/MSシステムの様々なコンポーネントを制御するためにも使用した。
代謝産物プロファイル
LDN−193189の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。様々な種に関して得られたLDN−193189の代謝産物プロファイル(λ310〜315nmでのLC/UV)を図1〜図6に示している。ラットおよびイヌを除くすべての種において、重要な代謝産物であるM422cが観察された。M422cの形成は、サイトゾル酵素により媒介されているように思われ、このことは、M422cがアルデヒドオキシダーゼ(AO)またはキサンチンオキシダーゼ(XO)のいずれかにより産生したことを示唆している。M422c形成の原因である酵素の正体を確認するために、LDN−193189を、メナジオン(アルデヒドオキシダーゼの特異的阻害剤)もしくはアロプリノール(キサンチンオキシダーゼの特異的阻害剤)が添加されたマウスまたはヒトサイトゾルと共にインキュベートした。これらの結果をそれぞれ、図7および図8に示している。M422c形成の阻害が、メナジオンの存在下で観察され、これにより、代謝産物の産生は、アルデヒドオキシダーゼにより媒介されることが確認された。種間のLC/UVプロファイルの比較により、サイトゾルが肝ミクロソームに添加されると、LDN−193189は迅速にM422cに転換されるように思われることが示された。M422cへの代謝転換速度は、サル>ウサギ>ヒト>マウスのように思われ、ラットおよびイヌの肝臓調製物では、転換が観察されなかった。しかし、サイトゾルがインキュベート混合物から除かれる場合、本化合物は、本質的に、NADPH依存性CYP450などの、CYP450ミクロソーム酵素により代謝された。肝ミクロソーム(サイトゾル(cytsosol)を無添加)の存在下での、代謝転換の順位は、イヌ>ウサギ>マウス>ヒト〜サル>ラットであった。
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルおよびヒトに由来する、肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生する、LDN−193189の代謝産物を、LC/MS/MS分析により暫定的に特定した。酸化的代謝産物の特定を容易にするため、H/D交換実験も実施した。ジュウテリウム交換検討からのデータにより、本発明者らは、炭素−ヒドロキシル化(C−OH)代謝産物対ヘテロ原子が酸化された誘導体(例えば、N→O)との間の区別が可能になった。酸化された代謝産物の質量スペクトルにおける、さらに交換可能なプロトンにより、炭素原子上のヒドロキシル化が示唆された一方、ヘテロ原子の酸化は、交換可能なプロトンをもたらさない。
それぞれサイトゾルで強化された、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソームを使用して、LDN−193189の代謝を検討した。代謝の主要経路は、キノリン窒素のアルファ−炭素の酸化によるものであり、M422cになることが分かった。M422cの正体は、合成標準との比較により、疑う余地なく立証された。この代謝産物は、マウス、ウサギ、サルおよびヒトに由来する、サイトゾルを強化した肝ミクロソームにおいてかなりの量で形成した。AOが欠損していることが知られている、ラットおよびイヌは、この代謝産物を産生しなかった。この検討において、AO活性が低いことが公知の種であるラットでは、M422cが観察されなかった。この代謝産物の形成は、サイトゾル酵素であるアルデヒドオキシダーゼ(AO)により媒介されると提示され、アルデヒドオキシダーゼは、ラットおよびイヌ以外のほとんどの種において十分に発現する。代謝産物プロファイルは、異なる種において、AOが天然に豊富に存在することと一致した。さらに、AOの特異的阻害剤であるメナジオンを使用し、マウスおよびヒト肝サイトゾルの存在下で、M422c形成が阻害されることを実証した(図7および図8を参照されたい)。
略語のリスト:
AO アルデヒドオキシダーゼ
GLP 優良試験所基準
GSH グルタチオン
HLM ヒト肝ミクロソーム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KCN シアン化カリウム
LC/UV/MS 液体クロマトグラフィー/紫外光/質量分析法
LSC 液体シンチレーション計測器
m/z 質量対電荷比
MS 質量分析法
NA 該当なし/適用せず
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
PO 経口用量(口腔による)
QA 品質保証
QC 品質管理
SD 標準偏差
SOP 標準作業手順書
それぞれサイトゾルで強化され、かつNADPHおよびUDPGAを補充した、マウスおよびヒト肝ミクロソームの存在下で、化合物1、化合物2および化合物48の代謝を検討した。可能性のある反応性中間体の形成を見極めるため、NADPHで強化したインキュベート混合物に、求核性捕捉剤であるグルタチオン(GSH)およびシアン化カリウム(KCN)を加えた。サイトゾルの存在下で、様々な種に由来する、考えられる非P450媒介性代謝産物の形成も検討した。液体クロマトグラフィー/紫外光(LC/UV)および質量スペクトル技法を用いて、試験化合物の代謝産物プロファイルおよび代謝的なソフトスポットを得た。
これらの検討は、NADPHおよびUDPGAの存在下で、それぞれサイトゾルで強化されたマウスおよびヒト肝ミクロソームにおける、化合物1、化合物2および化合物48の代謝を調べるために実施した。反応性中間体の形成は、GSHまたはKCNをインキュベート混合物に添加することにより見極めた。
物質
インビトロ代謝検討のための、試験品である化合物1、化合物2および化合物48は、対応するそれらのTFA塩として提供され、使用するまで−20℃に保管した。試験品の構造は、以下の通りである:
インキュベート用の保存溶液の調製
化合物1、化合物2および化合物48の保存溶液(10mM)は、化合物1、化合物2および化合物48をそれぞれ1.17mg、1.05mgおよび1.22mg含有するバイアルに、DMSO/ACN(50/50、v/v)を0.224mL、0.191mLおよび0.235mL添加することにより作製した。メタノール:水の1:1(v/v)混合物を使用することによりさらに希釈を行い、1mM溶液を作製し、これをインキュベートに使用した。
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中の、NADPH再生成系{(グルコース−6−リン酸(3.6mM)、NADP+(1.3mM)およびグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(0.4単位/mL)}、MgCl2(10mM)、およびUDPGA(2mM)の存在下で、サイトゾル(2mg/mL)含有/不含のマウスおよびヒト肝ミクロソーム(1mg/mL)と共に、試験化合物である化合物1、化合物2および化合物48(10μΜ)をインキュベートした。適切な補因子を含有するする肝ミクロソームまたはサイトゾルはまた、KCN(0.1mM)またはGSH(2mM)により強化した。本化合物の代謝を理解するために使用した様々なインキュベート条件を表6に示す。全インキュベート体積は、1mLであった。代謝反応は、37℃で5分間、予備インキュベートした後、補因子、NADPH再生成系およびUDPGAを添加することにより開始した。インキュベート混合物を、震とうした37℃の水浴中に60分間、置いた。反応の終了時に、アセトニトリルの3体積分を加え、次いでボルテックスして遠心分離にかけ、タンパク質を除去した。この上澄み液を清潔な管に移し、周囲温度の窒素気流下で完全に乾燥した。この乾燥残留物を水中の25%MeOH500μLにより再構成し、LC/UV/MS分析するために、HPLC用バイアルに移した。
ミクロソームインキュベート抽出物における代謝産物プロファイリングおよび代謝産物の特徴付けは、LTQイオントラップ質量分析計に接続した、ポンプ、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器を備えたSurveyor HPLCシステムからなるLC/MSシステム(Thermo Scientific、San Jose、CA)を使用して行った。クロマトグラフィーは、Phenomenex Luna、C8(2)カラム(3.0×250mm、5μm(Torrance、CA))で実施した。カラムは、試料の分析中、周囲温度に維持した。使用した移動相グラジエントは、表7に示す。最初の4分間のHPLC溶離液は、代謝産物を見極める前に、廃棄に流した。代謝産物の特定(炭素またはヘテロ原子上のどちらの酸化であるかの区別)を容易にするため、他の条件を変えないで維持しながら、水性移動相をD2Oに置き換えることにより、H/D交換実験を行った。200〜400nmのUV吸収スペクトルを、ダイオードアレイ検出器を使用して記録した。
Xcalibur(バージョン2.07)を使用して、質量スペクトルおよびUV吸収データを取得して加工した。Xcaliburは、LC/UV/MSシステムの様々なコンポーネントを制御するためにも使用した。
化合物1の代謝産物プロファイル
化合物1の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、マウスおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。両方の種に関して得られた化合物1の代謝産物プロファイル(λ310〜315nmでのLC/UV)を、それぞれ図11および図12に示している。両方の種において、重要な代謝産物であるM423cが観察された。M423cの形成は、実施例4において記載されている通り、LDN−193189を用いて行った先の検討からの結果に基づくと、サイトゾル酵素であるアルデヒドオキシダーゼ(AO)により媒介されたように思われる。肝ミクロソームとのインキュベート後、化合物1の窒素の代謝的酸化が観察された。ミクロソーム抽出物中に観察された、酸化的代謝産物である2つのM423aおよびM423bは、H/D交換検討により得られた質量スペクトルデータに基づくと、化合物1のヒドロキシルアミンおよびN−オキシドアナログであると考えられる。代謝産物M423aおよびM423bは、ジュウテリウム交換検討において、親化合物と交換可能なプロトン数が同じであることを示した。このことは、これらの代謝産物が、窒素の直接酸化により形成されたことを強力に示唆した(すなわち、さらに交換可能なプロトンがない)。対照的に、炭素における酸化により形成したと提示される、代謝産物M423cは、さらなる交換可能なプロトン(ヒドロキシル基による)をもたらす。ピペラジン環の酸化された誘導体(ラクタム)であるM421も、両方の種において観察された。興味深いことに、この検討では、ヒドロキシル化/酸化された代謝産物の形成があるにも関わらず、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。
マウスおよびヒトに由来する、肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生した化合物1の代謝産物を、LC/MS/MS分析により暫定的に特定した。酸化的代謝産物の特定を容易にするため、H/D交換実験を実施した。ジュウテリウム交換検討からのデータにより、本発明者らは、炭素−ヒドロキシル化(C−OH)代謝産物対ヘテロ原子の酸化誘導体(例えば、N→O)との区別が可能になった。酸化された代謝産物の質量スペクトルにおける、さらに交換可能なプロトンにより、炭素原子上でのヒドロキシル化が示唆された一方、ヘテロ原子の酸化は、交換可能なプロトンをもたらさない。
化合物2の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、マウスおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。両方の種に関して得られた化合物2の代謝産物プロファイル(λ310〜315nmでのLC/UV)を、それぞれ図14および図15に示している。そのアナログである化合物1を用いて観察された通り、アルデヒドオキシダーゼ媒介性代謝産物(M450c)は、マウスとヒト肝サイトゾル断片の両方において、最も重要な産生物として観察された。肝ミクロソームとのインキュベート後に、化合物2は、該分子の窒素上の酸化により、主に代謝された。酸化的代謝産物である、2つのM450aおよびM450bは、H/D交換検討から得られた質量スペクトルデータに基づいて、化合物2のN−オキシド/ヒドロキシルアミンアナログであると提示される。少量のジヒドロキシル化代謝産物も、両方の種において観察された。この検討では、ヒドロキシル化/酸化された代謝産物の形成があるにも関わらず、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。その構造的アナログであるLDN−193189と比べて、化合物2のピペラジン部分は、両方の種のミクロソーム抽出物において、環開環アナログが検出されないので、より安定であることが分かった。興味深いことに、どちらの種でも、シアニド付加物は観察されなかった。これにより、ピペラジン部分上にメチル基を導入すると、該分子が反応性イミニウム中間体に代謝されるのを保護することが示唆された。メチル基の存在による立体障害は、反応性イミニウム代謝産物の形成を効果的に低減することができる。GSHにより行われた捕捉検討により、いずれかの種に由来する、肝ミクロソームの存在下で、化合物2から産生する「ソフトな求電子体」は存在しないことが示された。化合物2の保存溶液のさらなる分析により、アニリン不純物は低いレベルで存在していることが実証され、この正体は、後で、合成参照標準との比較により確定された。
マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生する化合物2の代謝産物を、LC/MS/MS分析により暫定的に特定した。化合物1を用いて既に行った通り、酸化的代謝産物の特定は、H/D交換実験により容易になった。
化合物48の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、マウスおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。両方の種に関して得られた化合物48の代謝産物プロファイル(λ310〜315nmでのLC/UV)を、それぞれ図17および図18に示している。他の2つのアナログを用いて観察されたものと同様に、AO媒介性代謝産物であるM421dは、マウスとヒト肝サイトゾルインキュベート抽出物の両方において観察された、化合物48の最も重要な産生物であった。肝ミクロソームとのインキュベート後に、化合物48は、ピペリジン部分の炭素または窒素の酸化のどちらかにより代謝された。C−酸化によりM421aが形成した一方、窒素の酸化は、H/D交換検討により得られた質量スペクトルデータに基づくと、化合物48のN−オキシドまたはヒドロキシルアミンアナログ(M421bおよびM421c)を産生した。さらに、両方の種において、代謝産物M419が観察された。このことは、H/D交換データおよび代謝産物のタンデム質量スペクトルに基づくと、該分子のニトロン誘導体であると提示された。この検討では、ヒドロキシル化/酸化された代謝産物の形成があるにも関わらず、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。どちらの種でも、この化合物を用いても、シアニド付加物は観察されなかった。このことは、ピペラジン部分(LDN−193189に存在している)のピペリジン(化合物48におけるものと同様)への置き換えにより、イミニウム中間体を形成する代謝生体活性化がなくなることを示唆している。やはり、他の2つのアナログの様に、GSHにより行われた捕捉検討により、両方の種に由来する肝ミクロソームの存在下で、化合物48から産生する「ソフトな求電子体」は存在しないことが示された。
マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生する、化合物48の代謝産物を、LC/MS/MS分析により暫定的に特定した。やはり、酸化的代謝産物の特定を容易にするため、H/D交換実験を実施した。
それぞれサイトゾルで強化されたマウスおよびヒト肝ミクロソームを使用する、化合物1、化合物2および化合物48の代謝を検討した。一般に、代謝の主要経路は、3つの化合物すべてのキノリン窒素のアルファ−炭素上のアルデヒド−オキシダーゼ媒介性酸化であることが分かった。これらの代謝産物は、マウスおよびヒトに由来する(NADPHを含まない)、サイトゾルを強化した肝ミクロソームにおいて、3つの化合物すべてからかなりの量で形成した。これらの代謝産物の形成は、サイトゾル酵素であるアルデヒドオキシダーゼ(AO)により媒介されるものと提示された。LDN−193189を用いる先の検討により、代謝の主要経路はAOによるものであることが示された。
序論
これらの検討は、NADPHおよびUDPGAの存在下で、それぞれサイトゾルで強化されたヒト肝ミクロソームにおける、化合物17および化合物12の代謝を検討するために実施した。反応性中間体の形成は、GSHまたはKCNをインキュベート混合物に添加することにより見極めた。
ヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルとのインキュベート
この検討設計は、上の実施例5に記載されているものと類似したものであり、ヒト肝ミクロソームだけしか検査せず、以下に基づいた。
基質濃度:10μM
ヒト肝ミクロソーム:1mg/mL
ヒトサイトゾル2mg/mL
NADPH:100uM
UDPGA:4mM
GSH:4mM
KCN:1mM
37℃で1時間のインキュベート。
ミクロソームインキュベート抽出物中の代謝産物の代謝産物プロファイリングおよび代謝産物の特徴付けは、上の実施例5と類似の方法で行い、ヒト肝ミクロソームだけしか検査せず、以下に基づいた。
LC/UV/MSシステム:LTQ−Orbitrap質量分析計(ThermoFinnigan)に接続したAgilent1100HPLC(ポンプ、オートサンプラーおよびPDA)
HPLCカラム:Luna C18(2)カラム、250×2.0mm、5μm;および
LTQ質量分析計:全スキャン(m/z150〜1000)およびデータ依存的MSn(n=4)分析。
化合物17の代謝産物プロファイル
化合物17の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。代謝は、ピペラジン部分上で主に観察された。アニリン誘導体が観察された。酸化的代謝産物は、NADPHを含まないインキュベートでは観察されず、このことは、AO媒介性代謝が起こらなかったことを示唆した。多量のシアニド付加物が観察されたが、その形成メカニズムは未知である。グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。化合物17の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。化合物17の代謝産物プロファイル(λ270〜280nmでのLC/UV)を図21に示している。
化合物12の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。代謝は、ピペラジン部分上で主に観察された。アニリン誘導体が観察された。酸化的代謝産物は、NADPHを含まないインキュベートでは観察されず、このことは、AO媒介性代謝が起こらなかったことを示唆した。多量のシアニド付加物が観察されたが、その形成メカニズムは未知である。グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。化合物12の代謝産物プロファイルは、LC/UV/MS分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。化合物12の代謝産物プロファイル(λ270〜280nmでのLC/UV)を図23に示している。
Claims (33)
- 式Iの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
XおよびYは、どちらもNであり、
Zは、CHであり、
Arは、−L1−R4に加えて少なくとも1つの非プロチウム(1H)置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール環であり、
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、BおよびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、EおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、EがNである場合、G、J、K、およびMは、すべて存在しないか、またはそれぞれ独立してCR16であり、MがNである場合、A、BおよびEは、それぞれ独立してCR16であり、
R4は、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される)。 - EがNである場合、BがC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R25であり、その結果、BおよびKのうちの1つはC−R25であり、R25は、ジュウテリウム、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 式IIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
XおよびYは、どちらもNであり、
Zは、CHであり、
Arは、置換または非置換単環式アリールおよびヘテロアリールから選択され、
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、EおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、EがNである場合、G、J、K、およびMは、すべて存在しないか、またはそれぞれ独立して、CR16であり、MがNである場合、A、BおよびEは、それぞれ独立してCR16であり、
R4は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、EがNである場合、BはC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R25であり、その結果、BおよびKのうちの1つはC−R25であり、ここで、
R25は、ジュウテリウム、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択される)。 - R25が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、請求項2または3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、またはC1−6アルコキシから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが置換または非置換の6員環である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲンもしくはシアノであるか、またはL1に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- L1が存在しない、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- L1が、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、請求項7または8に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- L1が以下の構造
(式中、
Qは、CR10R11、NR12、O、S、S(O)、およびSO2から選択され、
R10およびR11は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R12は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数であり、
ここで、L1のCH2サブユニットのいずれかが、場合により1つまたは2つのC1−6アルキル基により置換されている)
を有する、請求項1から8または10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R4が、
および
から選択され、式中、
L1は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、
Vは存在しないか、またはC(R21)2、OもしくはNR21であり、
R20は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される1〜4つの置換基を表し、
R21は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - R4が
であり、
Wは、NまたはCCH3であり、
R5は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステルから選択され、
R6およびR7はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキルから選択されるか、またはR6は、R7およびNR5に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素架橋を形成する、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式IIIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩
(式中、
XおよびYは、Nであり、
Zは、CHであり、
Arは、置換または非置換単環式アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R5は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステルから選択され、
R6およびR7はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキルから選択されるか、またはR6は、R7およびNR5に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素架橋を形成し、
Wは、NまたはCCH3であり、
G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、EおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、EがNである場合、G、J、K、およびMは、すべて存在しないか、またはそれぞれ独立して、CR16であり、MがNである場合、A、BおよびEは、それぞれ独立してCR16であり、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、WはCCH3であるか、またはR6およびR7の両方はHではない)。 - R6およびR7がどちらもメチルであり、場合により互いにsynの関係で位置している、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R6が、1炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- EがNである場合、BがC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R25であり、その結果、BおよびKのうちの1つはC−R25であり、R25は、ジュウテリウム、ハロゲン、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択される、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- R25が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、請求項17に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基である、請求項14から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが置換されている場合、該置換基がジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシから選択される、請求項14から19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが置換または非置換の6員環である、請求項14から20のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Wが、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、請求項21に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲンもしくはシアノであるか、またはWに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項21または22に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- A、GおよびJが、それぞれCHである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
- SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項25に記載の医薬組成物。
- 骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、請求項26に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、請求項28に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、請求項28に記載の組成物。
- 細胞の拡大増殖または分化を誘発するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- 前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記細胞がインビトロである、請求項31または32に記載の組成物。
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