CN108586464A - 一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法 - Google Patents
一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸的合成方法。本发明的合成方法以3‑氨基‑1H‑吡唑为原料，与2‑溴丙二醛缩合得到6‑溴‑吡唑并[1,5‑α]嘧啶，与PdCl2、三乙胺反应得到吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸甲酯，经水解反应得到吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸，最后和N‑溴代丁二酰亚胺反应得到3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸。本发明3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸的合成方法，合成路线简洁，工艺合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸的大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法。
背景技术
3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸是合成3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺的关键中间体，其可以通过在三乙胺的存在下，与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应，然后经酸处理脱除Boc而生成3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺。通过3-溴吡唑并[1,5-α] 嘧啶-6-胺的氨基与各种不同的羧酸偶联能生成各种不同的酰胺，而这些酰胺具有很高的钾离子调解活性，能调解钾离子通过细胞膜的数量和速率。而位于3 位的溴原子，也是一个高活性的反应位点，可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应，如Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Sonogashira反应、 Still反应和Suzuki反应，从而达到延长碳链、结构修饰等目的。
由于3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺具有如此优越的可修饰特性，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究，以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作正有序的展开，也取得了非常重要的的成果。
目前，3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸合成的主要方法是4-溴-1H-吡唑-5-胺与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在乙醇中回流反应，生成3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸乙酯，可进一步通过水解得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸。但是，原料4- 溴-1H-吡唑-5-胺的价格昂贵，生产成本高，不能较大规模生产。因此，开发一种原料成本低、收率高的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法很有必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种3-溴吡唑并[1,5-α] 嘧啶-6-甲酸的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行 3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的大规模生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
1)将3-氨基-1H-吡唑和2-溴丙二醛分别用溶剂溶解，将3-氨基-1H-吡唑的溶解液加入到2-溴丙二醛的溶解液中，搅拌反应，得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，其中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1～2)；
2)将步骤1)得到的6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用溶剂溶解混合，通CO加压反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯；
3)将步骤2)得到的吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯用溶剂溶解，加入碱反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸；
4)将步骤3)得到的[1,5-α]嘧啶-6-甲酸用溶剂溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺反应，得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸。
步骤1)中，所述溶剂为无水乙酸。
步骤1)中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1～2)，例如所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、 1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。
优选地，步骤1)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20、 21、22、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为2～5h，例如反应的时间为2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h。
步骤2)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤2)中，所述6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、所述氯化钯和所述三乙胺的质量比为(10～15):1:(8～10)。
步骤2)中，所述压力为5～10atm，例如压力为5atm、6atm、7atm、8atm、 9atm、10atm；所述反应的时间为5～10h，例如反应的时间为5h、6h、7h、8h、 9h、10h。
步骤3)中，所述溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液。
优选地，步骤3)中，所述碱为浓度为1～5M的氢氧化钠水溶液，例如氢氧化钠水溶液的浓度为1M、2M、3M、4M、5M。
优选地，步骤3)中，所述氢氧化钠过量，以使吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯水解完全。
步骤3)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20、21、22、 23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。
步骤4)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤4)中，所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为(1～1.5):1，例如所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
步骤4)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20、21、22、 23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。
作为优选方案，3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法包括以下步骤：
1)将3-氨基-1H-吡唑和2-溴丙二醛分别用无水乙酸溶解，将3-氨基-1H- 吡唑的溶解液加入到2-溴丙二醛的溶解液中，搅拌20～30℃反应2～5h，得到6- 溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，其中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1～2)；
2)将步骤1)得到的6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用N,N-二甲基甲酰胺溶解混合，通CO加压反应5～10h，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯，其中，所述6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、所述氯化钯和所述三乙胺的质量比为 (10～15):1:(8～10)；
3)将步骤2)得到的吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯用甲醇溶解，加入氢氧化钠水溶液，20～30℃反应10～15h，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸；
4)将步骤3)得到的[1,5-α]嘧啶-6-甲酸用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入 N-溴代丁二酰亚胺20～30℃反应10～15h，得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸，其中，所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为(1～1.5):1。
本发明的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，是以3-氨基-1H-吡唑为原料，经过与2-溴丙二醛缩合得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，和PdCl2在TEA 存在下反应得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯，在氢氧化钠水溶液中水解得反应得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸，最后和NBS反应得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶 -6-甲酸，本发明的合成方法的反应式如下：
本发明的目的之二在于提供一种如上所述合成方法制备得到的3-溴吡唑并 [1,5-α]嘧啶-6-甲酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，解决了现有技术中原料昂贵难得、不易放大等问题，以3-氨基-1H-吡唑为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，总收率达80％，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
如无具体说明，本发明的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。
实施例
第一步：6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶的合成
在室温下，将3-氨基-1H-吡唑(120mmol，10g)在50ml无水乙酸中的溶液滴加到溴丙二醛(120mmol，18.9g)在50mL无水乙酸中的悬浮液中，将所得棕色溶液在室温下搅拌3小时，在减压下蒸发乙酸，向残余物中加入氯仿；有机相用饱和NaHCO3溶液，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过柱，得产品(14g，58％)。
第二步：吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯的合成
将6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶30g与2.5g氯化钯、21g三乙胺加入闷罐中，加入100mlDMF、400mlMeOH，加压8atm加CO反应，反应完全后旋去甲醇加水过滤，滤饼用少量EA洗，得产品(21g，74％)。
第三步：吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成
将10g吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯加入100mlMeOH溶解，加100ml10％氢氧化钠水溶液，反应过夜，反应完全后调pH至弱酸性，过滤，得产品(15g， 82％)。
第四步：3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成
将5g吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸溶入25mlDMF中，分批加入4.7gNBS，室温过夜，反应完全后将反应液过滤，滤饼用水洗数次，烘干得产品产率(6g，80％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ:8.23(s，1H)，8.55(d，J＝2.8Hz，1H)，8.91(d， J＝2.8Hz，1H)。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，3-氨基-1H-吡唑与 2-溴丙二醛的质量比为1:5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的收率为66％。
对比例2
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤1)中，3-氨基-1H-吡唑与 2-溴丙二醛的质量比为3:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的收率为70％。
对比例3
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，6-溴-吡唑并[1,5-α] 嘧啶、氯化钯和三乙胺的质量比为5:1:5，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的收率为59％。
对比例4
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤4)中，[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与N-溴代丁二酰亚胺的质量比为5:1，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的收率为55％。
对比例5
本对比例与实施例1相比，不同之处在于，步骤2)中，通CO常压反应，其他条件均与实施例1相同，本对比例得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的收率为46％。
由实施例及对比例1-4可以看出，原料配比过低或过高，最终制得的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的收率都会降低，由实施例及对比例5可以看出，合成方法中，改变反应条件，同样影响着3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的收率。
本发明的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，解决了现有技术中原料昂贵难得、不易放大的问题，以3-氨基-1H-吡唑为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，总收率达80％，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的大规模生产。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
1）将3-氨基-1H-吡唑和2-溴丙二醛分别用溶剂溶解，将3-氨基-1H-吡唑的溶解液加入到2-溴丙二醛的溶解液中，搅拌反应，得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，其中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1~2)；
2）将步骤1）得到的6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用溶剂溶解混合，通CO加压反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯；
3）将步骤2）得到的吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯用溶剂溶解，加入碱反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸；
4）将步骤3）得到的[1,5-α]嘧啶-6-甲酸用溶剂溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺反应，得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂为无水乙酸；
优选地，步骤1）中，所述反应的温度为20~30℃，所述反应的时间为2~5h。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，步骤2）中，所述6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、所述氯化钯和所述三乙胺的质量比为(10~15):1:(8~10)。
4.根据权利要求1-3之一所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述压力为5~10atm，所述反应的时间为5~10h。
5.根据权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，所述溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；
优选地，步骤3）中，所述碱为质量浓度为1~5M的氢氧化钠水溶液。
6.根据权利要求1-5之一所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，所述反应的温度为20~30℃，所述反应的时间为10~15h。
7.根据权利要求1-6之一所述的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，步骤4）中，所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为(1~1.5):1。
8.根据权利要求1-7之一所述的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述反应的温度为20~30℃，所述反应的时间为10~15h。
9.根据权利要求1-8之一所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
1）将3-氨基-1H-吡唑和2-溴丙二醛分别用无水乙酸溶解，将3-氨基-1H-吡唑的溶解液加入到2-溴丙二醛的溶解液中，搅拌20~30℃反应2~5h，得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，其中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1~2)；
2）将步骤1）得到的6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用N,N-二甲基甲酰胺溶解混合，通CO加压反应5~10h，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯，其中，所述6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、所述氯化钯和所述三乙胺的质量比为(10~15):1:(8~10)；
3）将步骤2）得到的吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯用甲醇溶解，加入氢氧化钠水溶液，20~30℃反应10~15h，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸；
4）将步骤3）得到的[1,5-α]嘧啶-6-甲酸用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺20~30℃反应10~15h，得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸，其中，所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为(1~1.5):1。
10.一种如权利要求1-9任一项所述的合成方法制备得到的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20180928 |