CN102471334A - 促代谢型谷氨酸受体调节剂 - Google Patents

促代谢型谷氨酸受体调节剂 Download PDF

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R·泽姆里波
E·厄德玛纳
G·史密斯
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Abstract

本发明涉及杂环衍生物及其药学上可接受的盐类。本发明另外关于制备此类化合物之方法。本发明化合物为mGluR5调节剂且因此有用于控制和预防急性和/或慢性神经性病症。

Description

促代谢型谷氨酸受体调节剂
技术领域
本发明涉及新的杂环衍生物(其可作为促代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂)、其合成方法及通过给予此类衍生物以治疗和/或预防各种疾病和病症(包括神经性病症)。
背景技术
神经元刺激是通过中枢神经系统(CNS)透过神经元所释出之神经传递质的交互作用而传递，该神经传递质对另一神经元的神经受体有特异作用。L-谷氨酸被视为是哺乳动物的CNS中的主要刺激性之神经传递质，因此在众多的生理过程中扮演中关键角色。谷氨酸依赖型刺激受体被分成2个主要群组。第一个群组包括配体控制型离子通道，然而另一群组包括促代谢型谷氨酸受体(mGluR)。促代谢型谷氨酸受体为G蛋白偶合受体(GPCR)的亚家族。有增加的证据显示CNS外部的离子型和促代谢型谷氨酸受体两者例如在慢性疼痛状态扮演着次要角色。
目前，已知这些mGluRs有8个不同成员。基于结构参数如序列相似性、这些受体所利用的次级信使系统和其对低分子量化合物的不同亲和力，这8个受体可被分成3个群组。MGluR1和mGluR5属于群组I，其正效性偶合至磷脂酶C且其活化作用导致细胞内钙离子之移动。MGluR2和mGluR3属于群组II，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于群组III，该两者皆负效性偶合至腺嘌呤核苷酸环酶，即，其活化作用造成次级信使cAMP的减少而因此抑制神经元活性。
已显示mGluR5调节剂调节突触前释出的神经传递质谷氨酸通过突触后机制(受体)之效果。此外，当这些调节剂可为正效性和/或负效性mGluR5调节剂时，此类调节剂可增加或抑制通过这些促代谢型谷氨酸受体所介导之效果。
为负效性mGluR5调节剂的调节剂减少透过促代谢型谷氨酸受体所介导之效果。因为影响CNS之各种疾病生理过程和疾病状态被认为与异常的谷氨酸神经传递有关，且显示mGluR5受体在CNS和PNS(周围神经系统)的许多区域内表达，这些受体的调节剂在涉及CNS和PNS的疾病的治疗上可能是有疗效的。
因此，可给予mGluR5正效性或负效性调节剂以提供下面急性或慢性病理病况之神经保护作用和/或疾病减缓或提供下面病况之征状效应：阿兹海默症、库杰二氏征候群/病(Creutzfeld-Jakob′ssyndrome/disease)、牛海绵状脑病(BSE)、与朊病毒有关的感染、涉及粒线体功能失常的疾病、涉及β-类淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性脑部病变、亨丁顿氏症、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、橄榄体小脑脑桥萎缩、手术后认知不足(POCD)、全身性红斑性狼疮、全身性硬化症、修格连氏综合征(Sjogren’s syndrome)、神经元蜡样脂褐质储积症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神经退化性小脑性运动失调症(neurodegenerative cerebellar ataxias)、帕金森氏症、帕金森氏痴呆症、轻度认知损伤、各种形式的轻度认知损伤的认知不足、各种形式的痴呆的认知不足、拳击员痴呆、血管和额叶性痴呆、认知损伤、学习障碍、眼伤、眼疾、眼睛病变、青光眼、视网膜病变、黄斑部退化、头或脑或脊髓损伤、头或脑或脊髓创伤、创伤、低血糖症、低氧症、出生前后的低氧症、局部缺血、心跳骤停或中风或分流手术或移殖所产生的局部缺血、痉挛、癫痫症的痉挛、癫痫症、颞叶癫痫症、肌跃症的癫痫症、内耳损伤、耳鸣性内耳损伤、耳鸣、声音-或药物所引起的内耳损伤、声音-或药物所引起的耳鸣、听觉过敏、左旋多巴所引起的异动症、帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的异动症、异动症、亨丁顿氏症方面的异动症、药物所引起的异动症、精神松弛药所引起的异动症、氟哌啶醇所引起的异动症(haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模拟物所引起的异动症、舞蹈病、亨丁顿氏舞蹈病、趾徐动症、肌张力不全症、刻板症、跳跃症、迟发性运动障碍、神经松弛药所引起的运动障碍、抽动障碍、痉挛性斜颈、睑痉挛、局部和全身性肌张力不全症、眼球震颤症、遗传性小脑共济失调、皮质基底核退化症、颤抖、原发性颤抖、滥用、成瘾、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾和安非他命滥用、焦虑症、惊惧症、焦虑和惊惧症、社交焦虑症(SAD)、注意力涣散过动症(ADHD)、注意力涣散征候群(ADS)、腿不宁综合征(RLS)、小孩的过动症、自闭症、痴呆症、阿兹海默症的痴呆症、柯萨可夫精神症(Korsakoff syndrome)的痴呆症、柯萨可夫精神症、血管性痴呆症、与HIV感染有关的痴呆症、HIV-1脑病变、AIDS脑病变、AIDS痴呆复合症、与AIDS有关的痴呆症、重度忧郁症(major depressive disorder，major depression)、忧郁症、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的忧郁症、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的重度忧郁症、双相型躁郁症(bipolar manic-depressivedisorder)、耐药性、对类鸦片的耐药性、运动障碍、X染色体脆折症(fragile-X syndrome)、剌激性肠综合征(irritative bowel syndrome(IBS))、偏头痛、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病的神经病性疼痛(DNP)、与风湿性关节炎有关的疼痛、触感痛、痛觉过敏、伤害感受性疼痛、癌症性疼痛、创伤后压力综合征(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或认知或负性症状、痉挛、妥瑞氏症、尿失禁、呕吐、搔痒病况、搔痒病、睡眠障碍(sleep disorder)、排尿障碍、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃肠功能障碍、下食道括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神经性贪食症、慢性喉炎、气喘、与反流有关的气喘、肺病、饮食异常、肥胖症、与肥胖症有关的病症、肥胖型虐待、食物成瘾、暴食症、广场恐怖、泛焦虑症、强迫症、惊惧症、创伤后压力综合征、社交恐惧症、畏惧症病症、物质所引起的焦虑障碍、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质所引起的精神性失常或谵妄、糖尿病、高氨血症和肝衰竭和睡眠不安(sleep disturbance)。
亦可给予MGluR5负效性或正效性调节剂以抑制外周组织、周围神经系统和CNS内的肿瘤细胞生长、转移、侵入、黏着和毒性。可给予MGluR5调节剂以对下列提供治疗性介入(therapeutic intervention)：肿瘤形成、增生、发育不良、癌症、恶性肿瘤(carcinoma)、肉瘤、口腔癌、鳞状上皮细胞癌(SCC)、口腔鳞状上皮细胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、脑瘤、神经组织的肿瘤、胶质瘤、恶性胶质瘤、星状胶质瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、皮肤细胞癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、上皮细胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’sdisease)、巴克斯淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、白血病、胸腺瘤和其他肿瘤。
亦可给予MGluR5正效性或负效性调节剂以提供疾病减缓和/或提供下面病况之征状效应：糖尿病、高氨血症和肝衰竭。
mGluR5负效性或正效性调节剂的其他征兆包括于其中特殊病况不一定存在但特殊生理参数可通过本发明化合物的给予而改善的那些征兆，例如，认知增强、学习障碍和/或神经保护作用。
正效性调节剂对精神分裂症的阳性和阴性征状和各种形式的痴呆症的认知不足和轻度认知损伤的治疗可能特别有用(Kinney et al.TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2005，313：199-206)。
此外，当mGluR调节剂与其他经由不同机制而展现神经效果的物质组合给予时，其可具有活性。
动物模式中亦已显示同时给予群组I mGluR调节剂和NMDA受体拮抗剂可提供神经保护作用(Zieminska et al.Acta Neurobiol.Exp.，2006，66，301-309；Zieminska et al.Neurochemistry International，2003，43，481-492；and Zieminska et al.Neurochemistry International，2006，48，491-497)。
同时给予群组I mGluR调节剂和如L-DOPA、多巴胺模拟物和/或精神松弛药的化合物可用于治疗各种病况，包括药物所引起的异动症、精神松弛药所引起的异动症、氟哌啶醇所引起的异动症、多巴胺模拟物所引起的异动症
再者，亦已假设：对多靶标有活性的药物可用于治疗神经退化性疾病，包括阿兹海默症、帕金森氏症和其相关的征状(Cavalli，et al.，J.Med.Chem.，2008，51，347-372and Morphy，et al.，J.Med.Chem.，2005，48，6523-6543)。
已揭示具有单胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性的化合物用于治疗神经退化性疾病如阿兹海默症和帕金森氏症(Santana，et al.，J.Med.Chem.，2008，51，6740-6751)。已报导：初步数据表明当针对阿兹海默症设计定向多靶标配体(MTDLs)时，可考虑到MAO抑制作用可代表令人感兴趣的性质。此外，针对帕金森氏症的MTDLs基于MAO抑制作用与第二活性的组合(Cavalli，et al.，J.Med.Chem.，2008，51，347-372)。
因此，亦具有MAO-B抑制活性之mGluR调节剂可特别用于治疗神经退化性疾病如阿兹海默症和帕金森氏症和其相关的征状。
先前已描述mGluR5的调节剂。Iso，et al.(J.Med.Chem.，2006，49，1080-1100)揭示可用于治疗药物成瘾的MTEP类似物和其作为mGluR5拮抗剂的活性。
发明内容
现在已发现，某些杂环衍生物为有效的mGluR5调节剂。另外，这些杂环衍生物亦可展现MAO-B抑制活性。因此，这些物质对下列的病况的治疗可能有疗效：牵涉异常的谷氨酸神经传递的病况或mGluR5受体的调节导致有疗效的病况和/或MAO-B起作用的病况。这些物质可以药物组合物形式给予，其中这些物质系与一或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋型剂一起存在。
发明目的
本发明的目的是提供作为mGluR5调节剂的新药物和其药物组合物。本发明的另一目的是提供下列病变的新的治疗、消除、减轻、缓和、减缓或改善方法：涉及异常的谷氨酸神经传递的不希望CNS病变和/或涉及MAO-B的CNS病变，和/或通过利用本发明的化合物或含有其的药物组合物来提供征兆效果。
本发明的额外目的是提供制备杂环衍生物的方法。
发明概述
因此，我们相信本发明所包括的内容特别可用下面文字予以概述：
一种选自式I那些的化合物
Figure BDA0000122914820000061
其中
L表示键或CH2；
T表示键或CH；
U和V表示C或N；
W表示N、O或S；
X表示CH或N；
Y表示CH、N或N-R5，其中R5表示C1-6烷基；
要理解的是：遵守这些原子的原子价，且变量a和b分别表示对部分和R2取代基的连接点；
R1表示芳基、杂芳基、环C3-12烷基、环C3-12烯基或杂环基；
R2表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、-NR3R4或-C(O)NR3R4，其中R3和R4可为相同或不同且各自独立地表示氢、C1-6烷基或环C3-12烷基，或R3和R4与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的5-、6-或7-元环，其中该环除了该氮原子之外可包括选自硫、氧和氮的额外杂原子和/或可随意地稠合至苯环，且其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氧代和苯基；
其中术语″芳基″意指苯基或萘基，其中苯基或萘基随意地经一或多个可为相同或不同且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环C3-12烷基和随意的C1-6亚烷基二氧基；
术语″杂芳基″意指含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香族5-6元环或含有与苯环稠合或与含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环稠合的具1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环的双环基团，其中杂芳基可随意地经一或多个可为相同或不同且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氧基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C 1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、环C3-12烷基、C1-6亚烷基二氧基和芳基；
及其旋光异构体、前药、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂化物和多晶型；
要理解的是：
若T表示CH，则W和X各自表示N；
若T表示键，则U或X中的至少一个表示N；
若T表示键且W、U和X皆表示N，则R1可不表示环C3-12烷基或饱和杂环基；
R1可不表示喹唑啉；
且
式I化合物可不表示
6-[2-(3-氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-硝基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-甲基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-甲基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3，4-二氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(2-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-甲基-2-噻唑基)乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，或
6-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
该式I化合物，其中所述环由下式所示
Figure BDA0000122914820000081
选自：
Figure BDA0000122914820000082
Figure BDA0000122914820000083
该式I化合物，其中R5表示甲基。
该式I化合物，其中所述环由下式所示
Figure BDA0000122914820000084
选自：
该式I化合物，其中R1表示芳基、杂芳基、环C3-12烯基或杂环基。
该式I化合物，其中R1表示随意地经一或多个选自卤素、C1-6烷基、羟基和三氟甲基的取代基取代的苯基；随意地经一或多个C1-6烷基取代的噻吩基；环己烯基；二氢噻喃；可随意地经一或多个C1-6烷氧羰基取代的二氢吡啶；二氢吡喃；可随意地经一或多个选自氨基和C1-6烷基胺基的取代基取代的吡啶；或可随意地经一或多个C1-6烷基胺基取代的嘧啶。
该式I化合物，其中R2表示氢、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基或-NR3R4或-C(O)NR3R4，其中R3和R4与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的5-、6-或7-元环，其中该环除了该氮原子之外可包括选自硫、氧和氮的额外杂原子和/或可随意地稠合至苯环，且其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、羟基、氧代和苯基。
该式I化合物，其中R2表示氢、随意地经一或多个卤素原子取代的苯基、哌啶子基、甲氧基、呋喃基或-C(O)NR3R4，其中R3和R4与其所连接的氮原子一起表示选自下列的环：吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂
Figure BDA0000122914820000091
和1，3-二氢-异吲哚，其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：甲基、羟基、氧代和苯基。
本发明的其他方面涉及式I化合物，其选自式IA：
Figure BDA0000122914820000092
其中R1、R2、T、U、V、X、Y和W为如上面针对式I所定义的那些。
本发明的其他方面涉及式I化合物，其选自式IB：
Figure BDA0000122914820000093
其中R1、R2、T、U、V、X、Y和W为如上面针对式I所定义的那些。
本发明的其他方面涉及式I化合物，其选自式IC：
Figure BDA0000122914820000101
其中
L表示键或CH2；
T表示键或CH；
U和V表示C或N；
W表示N、O或S；
X和Y表示CH或N；
要理解的是：遵守这些原子的原子价，且变量a和b分别表示对
Figure BDA0000122914820000102
部分和R2取代基的连接点；
R1表示芳基、杂芳基、环C3-12烷基、环C3-12烯基或杂环基；
R2表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、芳基、杂芳基或-C(O)NR3R4，其中R3和R4可为相同或不同且各自独立地表示氢、C1-6烷基或环C3-12烷基，或R3和R4与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的5-、6-或7-元环，其中该环除了该氮原子之外可包括选自硫、氧和氮的额外杂原子和/或可随意地稠合至苯环，且其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氧代和苯基；
其中术语″芳基″意指苯基或萘基，其中苯基或萘基随意地经一或多个可为相同或不同且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环C3-12烷基和随意的C1-6亚烷基二氧基；
术语″杂芳基″意指含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香族5-6元环或含有与苯环稠合或与含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环稠合的具1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环的双环基团，其中杂芳基可随意地经一或多个可为相同或不同且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氧基、C1-6烷基胺基和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C 1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、环C3-12烷基、C1-6亚烷基二氧基和芳基；
及其旋光异构体、前药、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂化物和多晶型；
要理解的是：
若T表示CH，则W和X各自表示N；
若T表示键，则U或X中的至少一个表示N；
若T表示键且W、U和X皆表示N，则R1可不表示环C3-12烷基或饱和杂环基；
R1可不表示喹唑啉；
且
式I化合物可不表示
6-[2-(3-氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-硝基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-甲基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-甲基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3，4-二氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(2-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-甲基-2-噻唑基)乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，或
6-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
该式IC化合物，其中所述环由下式所示
Figure BDA0000122914820000121
选自：
Figure BDA0000122914820000122
Figure BDA0000122914820000123
该式IC化合物，其中所述环由下式所示
Figure BDA0000122914820000124
选自：
Figure BDA0000122914820000125
该式IC化合物，其中R1表示芳基、杂芳基、环C3-12烯基或杂环基。
该式IC化合物，其中R1表示随意地经一或多个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的苯基；随意地经一或多个选自C1-6烷基取代的噻吩基；环己烯基；二氢噻喃；或可随意地经一或多个C1-6烷氧羰基取代的二氢吡啶。
该式IC化合物，其中R2表示氢、芳基或-C(O)NR3R4，其中R3和R4与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的5-、6-或7-元环，其中该环除了该氮原子之外可包括选自硫、氧和氮的额外杂原子和/或可随意地稠合至苯环，且其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、羟基、氧代和苯基。
该式IC化合物，其中R2表示氢、随意地经一或多个卤素原子取代的苯基或-C(O)NR3R4，其中R3和R4与其所连接的氮原子一起表示选自下列的环：吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂和1，3-二氢-异吲哚，其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：甲基、羟基、氧代和苯基。
在本发明范围内特定的式I化合物包括但不限于下面化合物：
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3，5-二氯-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-噻吩-3-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3-甲基-噻吩-2-基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-环己-1-烯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-对-甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
4-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯，
6-噻吩-2-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3-苯基-丙-1-炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
吗啉-4-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
1-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-哌啶-4-酮，
4-[2-(哌啶-1-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯，
(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(4-羟基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸环己基酰胺，
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸环戊基酰胺，
2-(4-氟-苯基)-6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶，
6-环己-1-烯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶，
6-对-甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-噻吩-2-基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-对-甲苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
(6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-苯基乙炔基-噻唑并[4，5-b]吡啶，
7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-环己-1-烯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
3-苯基乙炔基-[1，5]萘啶，
6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶，
(6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
[6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
[6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
[7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
3-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-噁唑并[4，5-b]吡啶，
6-环己-1-烯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶，
(6-环己-1-烯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-(间-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(对-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(邻-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(吡啶-4-基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(吡啶-3-基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-((2，6-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-((2，4-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-((3，5-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-苯基乙炔基-2-哌啶-1-基-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(对-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-(邻-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
7-(对-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(间-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(邻-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(吡啶-4-基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
4-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基乙炔基)苯酚，
7-((3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
2-甲氧基-7-(苯基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
3-(对-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(邻-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(间-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(2，4-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5-萘啶，
3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5-萘啶，
3-(吡啶-4-基乙炔基)-1，5-萘啶，
3-(吡啶-3-基乙炔基)-1，5-萘啶，
5-((1，5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基吡啶-2-胺，
5-((1，5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基嘧啶-2-胺，
3-甲基-6-苯基乙炔基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
及其旋光异构体、前药、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂化物和多晶型。
此外，本发明涉及用于治疗和/或预防与异常的谷氨酸神经传递有关的病况或疾病的如上所定义之式I化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，该有关的病况或疾病包括通过调节mGluR5受体而受影响或促进的病况或疾病，包括选自前面说明书所述者的病况或疾病。
本发明的其他方面涉及用于治疗和/或预防下列的病况的如上所定义之式I化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型：该病况是与异常的谷氨酸神经传递有关的病况，或调节mGluR5受体导致有疗效的病况，和/或MAO-B起作用的病况。可治疗的病况已在前面描述。此类病况和征兆包括：
a)针对mGluR5调节剂：慢性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病的神经病性疼痛(DNP)、癌症性疼痛、与风湿性关节炎有关的疼痛、炎性疼痛、左旋多巴所引起的异动症、多巴胺模拟物所引起的运动障碍、帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的异动症、帕金森氏症治疗上多巴胺模拟物所引起的运动障碍、迟发性运动障碍、帕金森氏症、焦虑症、惊惧症、焦虑和惊惧症、社交焦虑症(SAD)、泛焦虑症、物质所引起的焦虑症、饮食异常、肥胖症、暴食症、亨丁顿氏舞蹈病、癫痫、阿兹海默症、精神分裂症的阳性和阴性征候群、认知损伤、胃肠功能障碍、胃食管反流病(GERD)、偏头痛、剌激性肠综合征(IBS)或针对认知增强和/或神经保护作用。
b)mGluR5的负效性调节可特别用于：慢性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病的神经病性疼痛(DNP)、癌症性疼痛、与风湿性关节炎有关的疼痛、炎性疼痛、左旋多巴所引起的异动症、多巴胺模拟物所引起的运动障碍、帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的异动症、帕金森氏症治疗上多巴胺模拟物所引起的运动障碍、迟发性运动障碍、帕金森氏症、焦虑症、惊惧症、焦虑和惊惧症、社交焦虑症(SAD)、泛焦虑症、物质所引起的焦虑症、饮食异常、肥胖症、暴食症、偏头痛、剌激性肠综合征(IBS)、胃肠功能障碍、胃食管反流病(GERD)、亨丁顿氏舞蹈病和/或癫痫。
c)mGluR5的正效性调节可特别用于：阿兹海默症、精神分裂症的阳性和/或阴性征候群、认知损伤，或用于认知增强和/或神经保护作用。
d)MAO-B的抑制作用可特别用于神经退化性疾病，包括阿兹海默症和帕金森氏症。MAO-B的抑制作用亦可用于戒烟、忧郁症和/或情绪稳定。
本发明的其他方面涉及用于治疗暴食症的如上所定义之式I化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
另外，本发明涉及如上所定义之式I化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型之用途，其用于制备供治疗或预防与异常的谷氨酸神经传递有关的病况或疾病用的药物。此用途包括此化合物用于制备供预防和/或治疗动物(包括人类)的病况或疾病用的药物的用途，该病况或疾病是通过调节mGluR5受体而受影响或促进。
此外，本发明涉及治疗或预防与异常的谷氨酸神经传递有关的病况或有关的疾病的方法，包括通过调节mGluR5受体而受影响或促进的病况或疾病，包括选自前面说明书所述者的病况或疾病。
于其他的实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防异常之谷氨酸神经传递的如文中所述之式I化合物。此用途可用于治疗或预防如文中所述的病况或疾病。
另外，本发明涉及药物组合物，其包括作为活性成分之至少一种如上所定义之式I化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型，和一或多种药学上可接受的赋型剂。
此外，预期当如上所述之mGluR调节剂与其他经由不同机制而展现神经效果之物质组合给予时，其具有高活性。
本发明的其他方面涉及药物组合物，其包括至少二种不同活性成分和一或多种药学上可接受的赋型剂，该活性成分选自至少一种如上所述之式I化合物，和另外地至少一种NMDA-拮抗剂。这些组合物可用于治疗与CNS有关的疾病、认知增强和用于神经保护。本发明因此另外地提供用于治疗文中所指的任何病况(包括与CNS有关的疾病、认知增强和用于神经保护)之组合物，其包括至少二种不同活性成分，该活性成分选自至少一种如上所述之式I化合物，和另外地至少一种NMDA-拮抗剂。
本发明还涉及药物组合物，其包括如上所述之式I化合物和NMDA受体拮抗剂的组合物，包括其中NMDA受体拮抗剂选自美金刚胺(Memantine)和奈美胺(Neramexane)(或其组合物)和其药学上可接受的盐类、多晶型、水合物和溶剂化物之组合物。
本发明还涉及药物组合物，其包括至少二种不同活性成分，该活性成分选自至少一种如上所述之式I化合物，和另外地至少一种选自下列之活性成分：L-DOPA、其他多巴胺模拟物(例如，抗帕金森氏症的多巴胺模拟物，包括溴隐亭(bromocriptine)、cabergolin，罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramiperole)、培高利特(pergolide)、罗替高汀(rotigotine))和神经松弛药(例如，传统神经松弛药，包括氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazin)、氯丙嗪(chlorpromazine)、美多普胺(metoclop ramide))。
本发明还涉及对活的动物(包括人类)提供神经保护作用的方法，其包括对活的动物(包括人类)给予治疗有效量的如上所述之组合物。
于另外实施方式中，本发明涉及用于提供神经保护作用的如文中所述的式I化合物。此用途可用于提供如文中所述之神经保护作用的方法。
再者，本发明涉及如上所述的组合物的用途，其用于制备对动物(包括人类)提供神经保护作用的药物。
本发明还涉及用于治疗或预防其中MAO-B起作用的病况或疾病(选自前面说明书所述者的病况或疾病)的方法。
再者，本发明涉及用于抑制MAO-B的如文中所述的式I化合物。此用途可用于治疗或预防如文中所述的病况或疾病。
本发明还涉及合成或制备式IA化合物之方法，
Figure BDA0000122914820000201
其中R1、R2、T、U、V、X、Y和W为上面针对式I所定义的那些，其中式II化合物
Figure BDA0000122914820000202
在适当的催化剂(例如，PdCl2(PPh3)2)存在下用式III的芳基乙炔处理
Figure BDA0000122914820000203
产生式IA化合物，其可被转化为前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
本发明还涉及合成或制备式IA化合物之方法，
Figure BDA0000122914820000204
其中R1、R2、T、U、V、X、Y和W为上面针对式I所定义的那些，其中式II化合物
Figure BDA0000122914820000211
用三甲基乙炔处理，在适当条件下移除TMS基团之后，产生式IV化合物，
Figure BDA0000122914820000212
其在适当的催化剂(例如，PdCl2(PPh3)2)存在下与式V化合物反应
R1-Hal   V，
产生式IA化合物，其可被转化为前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
本发明还涉及合成或制备式IB化合物之方法，
Figure BDA0000122914820000213
其中R1、R2、T、U、V、X、Y和W为上面针对式I所定义的那些，其中式II化合物
Figure BDA0000122914820000214
用三甲基乙炔处理，在适当条件下移除TMS基团之后，产生式IV化合物，
其与式VI化合物反应
R1-CH2ZnBr    VI，
产生式IB化合物，其可被转化为前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。
发明详述
为了本发明之目的，于式I化合物中，各种含烃之部分的碳原子数量以指明该部分中碳原子的最小和最大数目之前缀予以表示，即，前缀Ci-j指明包含整数″i″至整数″i″个碳原子的部分。因此，例如，(C1-3)烷基意指包含1至3个碳原子(即，1、2或3个碳原子)之直链和支链形式的烷基(即，甲基、乙基、丙基和异丙基)，例如(C1-6)意指1至6个碳原子(即，1、2、3、4、5或6个碳原子)之基团。
如文中所使用，除非另有描述否则，下面定义可适用，术语″C1-6烷基″表示直链或支链烷基，其可随意地经一或多个(例如，1、2、3、4或5)选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、C1-6烷基胺基和二-(C1-6烷基)氨基。此类烷基的范例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-C2F5、-CBr3和-CCl3。
术语″C1-6亚烷基″意指二价之如上所定义的″C1-6烷基″基团。此类亚烷基的范例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基，这些基团可为直链或支链。
术语″C2-6烯基″表示直链或支链的烯基基团。
术语″C1-6烷氧基″表示直链或支链-O-C1-6烷基，其可随意地经一或多个(例如，1、2、3、4或5)选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、氨基、羟基、C1-6烷基胺基和二-(C1-6烷基)氨基。此类烷氧基的范例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、-OCF3和-OC2F5。
术语″环C3-12烷基″表示单环或双环或三环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和金刚烷基，其可随意地经一或多个(例如，1、2、3、4或5)可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基胺基和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基和C1-6亚烷基二氧基。
术语″环C3-12烯基″表示单环或双环或三环烯基，包括环戊烯基和环己烯基，其可随意地经一或多个(例如，1、2、3、4或5)可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基胺基和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基和C1-6亚烷基二氧基。
术语″杂环基″代表含有1或2个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或不饱和4-7元杂环，其可随意地经一或多个(例如，1、2、3、4或5)可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基胺基和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基和C1-6亚烷基二氧基，此类杂环基的范例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、噻唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶基和二氢噻喃基。
术语″芳基″表示苯基或萘基，其中苯基或萘基随意地经一或多个(例如，1、2、3、4或5)可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环C3-12烷基和C1-6亚烷基二氧基。
术语″杂芳基″表示含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香族5-6元环或含有与苯环稠合或含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环稠合的具1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环的双环基团系统，其中杂芳基可随意地经一或多个(例如，1、2、3、4或5)可为相同或不同地且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氧基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、环C3-12烷基、C1-6亚烷基二氧基和芳基。代表性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、嘌呤基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚啉基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、喋啶基。
术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
本发明化合物通常依据IUPAC或CAS命名系统予以命名。可使用本领域技术人员所周知的缩写(例如，″Ph″表示苯基，″Me″表示甲基，″Et″表示乙基，″h″表示小时，和″rt″表示室温)。
美金刚胺亦称为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷且揭示于U.S.专利案号4,122,193；4,273,774；和5,061,703，这些专利的内容并入本文作为参考。
奈美胺亦称为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷且详细揭示于U.S.专利案号6,034,134和6,071,966，这些专利的内容并入本文作为参考。
美金刚胺和奈美胺为全身性活性非竞争性的NMDA受体拮抗剂，其对受体具有中度的亲和力。其展现出强的电压依赖性和快速的阻断/未阻断动力学(参见，例如
Figure BDA0000122914820000241
et al.，Arzneim-Forsch/Drug Res.，1992，42：904-913；Winblad et al.，Int.J.Geriat.Psychiatry，1999，14：135-146；Rogawski，Amino Acids，2000，19：133-49；Danysz et al.，Curr.Pharm.Des.，2002，8：835-43；Jirgensons et.al.Eur.J.Med.Chem.，2000，35：555-565)。
文中所使用之术语″类似物″或″衍生物″于传统药学常识上意指这种分子，其结构上类似于参比分子但已以标靶和控制方式予以修饰致使用其他取代基(alternate substituent)置换参比分子的一或多个特定取代基，借此产生结构上类似于参比分子的分子。为了确认已知化合物的稍微修饰变体，该变体可具有经改良或偏向(biased)特性(例如，在特定标靶受体类型上有较高效力和/或选择性、穿透血脑障壁的能力更好、较少副作用等等)，类似物的合成和筛选(例如，使用结构和/或生化分析)是药物化学上已知的药物设计方法。
此外，使用本领域技术人员已知的方法，可以产生本发明化合物的类似物和衍生物，其具有改善的医疗功效，即，在特定标靶受体类型上有较高效力和/或选择性、穿透哺乳动物血脑障壁的较大或较小能力(例如，较高或较低的血脑障壁渗透速率)、较少副作用等等。
文中所使用之术语″前药″于传统药学常识上系意指于活体内历经转化(例如，酶催化或化学转化)以释出活性母药物的分子。本发明式I化合物的前药可通过化学修饰存在于式I化合物的官能基而予以制备，使得经化学修饰的化合物可于活体内历经转化(例如，酶催化水解)，以提供式I化合物。存在于式I化合物的官能基的范例(其可经修饰以产生前药)包括羧基、羟基、氨基和硫醇基(thio)。本发明式I化合物之前药可依据本领域已描述的常规技术予以制备(参见，例如，Stella V.，et al.，Prodrugs：Challenges and Rewards、AAPS Press/Springer，New York，2007)。
术语″药学上可接受″，如本发明之组合物所使用，意指生理上可忍受且当给予至哺乳动物(例如，人类)时通常不会产生不适宜反应之此类组合物的分子整体和其他成分。术语″药学上可接受″亦可意指用于哺乳动物且更特别是用于人类的联邦或州政府管理机构所核准的那些或U.S.Pharmacopeia或其他一般已确认之药典所列示的那些。
本发明化合物可为药学上可接受的盐类的形式。″药学上可接受的盐类″意指这些具有母化合物的生物有效性和性质且不是生物上或其他方面所不希望的盐类。盐的本质并不严格要求，但前提是其为无毒性和实质上不会干扰希望之药理活性。
将为本领域技术人员理解的是，具有手性中心的本发明化合物可以光学活性和消旋形式存在和分离。一些化合物可展现多晶型现象。要了解的是，本发明包含本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型、互变异构物或立体异构物形式或其混合物，其拥有文中所述之有用性质。
下面方案描述本发明化合物的制备。方案1描述本发明式I化合物的制备，而方案2-9描述用于制备式I化合物的起始物和中间体的制法。所有起始物可通过这些方案所述的程序、熟习有机化学者已知的程序予以制备，或可以商业购得。本发明的所有最终化合物可通过这些方案所述的程序或类似其的程序予以制备，这些程序是有机化学技术人员所知的。方案1-9中所使用的所有各种变量为如下或权利要求中所定义。含有一或多个手性中心的化合物可以外消旋物或各种立体异构物的混合物形式予以制备，接着予以分离。然而，其亦可通过特定的对映选择性合成予以制备。针对数种手性化合物，对映异构物的药理活性是不同的。
方案1-关于式I化合物的一般程序
Figure BDA0000122914820000271
溴-杂环化合物2与芳基乙炔3在适当催化剂(例如，Pd(PPh3)2Cl2)存在下的Sonogashira偶合，提供式IA的经芳基乙炔基取代的衍生物。或者，溴-杂环化合物2可与三甲基硅基乙炔(4)反应，在裂解TMS基团之后，得到经乙炔基取代的化合物5。化合物5经由与芳基卤化物7之Sonogashira反应而被转化为式IA的经芳基乙炔基取代的衍生物。化合物5亦可先被碘化且接着与苄基有机锌试剂8反应，产生式IB的经芳基炔丙基取代的衍生物。
制备溴-杂环化合物(2)之方法显示于方案2-9。
方案2-合成6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BDA0000122914820000272
6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶(10)是通过商业购得的2H-吡唑-3-基胺9与溴丙二醛的缩合而制得，如示于方案2。若使用5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(R＝CO2Me)，则化合物10中的酯基团可被水解成酸且随后使用标准程序而被转化为不同的酰胺。
方案3-合成6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BDA0000122914820000281
6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶12是通过商业购得的2H-[1，2，4]三唑-3-基胺11与溴丙二醛的缩合而制得，如示于方案3。若使用5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲酯(R＝CO2Me)，则化合物12中的酯基团可被水解成酸且随后使用标准程序而被转化为不同的酰胺。
方案4-合成6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶
Figure BDA0000122914820000282
合成6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶19，如示于方案4。3-溴吡啶(13)在碳酸钾的存在下用羟胺-O-磺酸处理形成中间体N-亚胺基吡啶鎓物质(14)，其在加入氢碘酸之后完全提供碘化1-氨基-吡啶鎓(15)。此胺基吡啶鎓盐与乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯的1，3-偶极环加成以无位置选择性方式进行，提供约1∶1的吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(17和18)混合物。这些异构化合物是通过快速柱色谱而轻易地予以分离。经分离的希望异构物在硫酸水溶液中加热，导致酯水解和同时脱羧酸，得到6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶(R＝H)或6-溴吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸(R＝CO2H)(19)。羧酸衍生物可使用常规方法而被转化为各种衍生物，例如，酯类和酰胺类。
方案5-合成6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
未经取代的6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶是商业购得的(Combi-Blocks，Apollo Scientific)。6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯22(方案5)依据公开的程序从2-氨基-6-溴吡啶20予以合成(Gómez，E.，
Figure BDA0000122914820000292
C.，McKillop，A.Tetrahedron，1986，42(10)，2625-2634)。酯22可以被水解成酸且随后使用标准程序而被转化为各种酰胺。
方案6-合成6-溴-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0000122914820000293
合成6-溴-噻唑并[4，5-b]吡啶25，如示于方案6。2-胺基吡啶(23)用NBS溴化，接着得到的2-氨基-3，6-二溴吡啶被甲酰基或乙酰化，提供甲酰基(R＝H)或乙酰基(R＝Me)中间体24，其于HMPA中在高温用Lawesson氏试剂处理，产生对应的6-溴-噻唑并[4，5-b]吡啶25。化合物25中的甲基基团可被氧化(KMnO4或1.SeO2，2.NaClO2)成羧酸，其随后可使用标准程序而被转化为各种酰胺。
方案7-合成6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0000122914820000301
6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶27从2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶(26)予以制备，该(26)通过已知合成而得的(Guillaumet，G.et.al.Heterocycles，1995，41(12)2799-2809)，如示于方案7。化合物26用原甲酸三乙酯处理，产生未经取代的6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶27，然而化合物26与三乙氧基-乙酸乙酯的反应，提供酯27，其可被水解成酸且随后使用已知方法而被转化为不同的酰胺类。
方案8-合成7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪
Figure BDA0000122914820000302
未经取代的7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪是商业购得的(ApolloScientific，Boron Molecular)。合成7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-羧酸32与7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-羧酸31，如示于方案8。2，3-二胺基-5-溴吡啶28与乙醛酸乙酯的缩合，产生内酰胺29和30的混合物。混合物用POCl3处理，得到对应的氯衍生物，其被分离出来。在每一异构物中，氯用氰基取代，接着氰基的酸性水解作用提供羧酸31和32，其可使用标准程序而被转化为各种酰胺。
方案9-6-溴-3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
Figure BDA0000122914820000311
合成6-溴-3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶35，如示于方案9。5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶33用甲胺还原，接着硝基基团用氯化锡(II)还原，提供中间体5-溴-N＊2-烷基-吡啶-2，3-二胺34。化合物34在升高的温度用原甲酸三烷酯(例如，原甲酸三甲酯)处理，提供化合物35。
将理解的是，在上面转化中，可能需要或想要保护所讨论的化合物分子内的任何敏感基团，以避免不希望的副反应。
本发明化合物和中间体的纯净立体异构物形式(包括旋光异构体)可通过应用本领域已知的程序而得到。非对映异构物可通过物理分离方法，例如选择性结晶作用和层析技术如使用手性固定相的液相层析法，而分离出来。对映异构物(光学活性异构物)可通过其非对映异构物盐类与光学活性酸类的选择性结晶而彼此分离。或者，对映异构物使用手性固定相的层析技术而分离出来。
纯净立体异构物形式亦可衍生自适当起始物的对应纯净立体异构物形式，但前提是反应以立体选择性方式发生。式I的立体异构物形式被包括在本发明范围内。
可使用该领域已知程序得到已用放射性活性原子标记的式I化合物。典型的化合物包括这些其中一或多个氢被氚取代，一或多个C12被C14取代，一或多个氟原子被F18或其同位素取代者。这些可用于治疗疾病(例如，癌症)，亦用于诊断目的。分子内所交换的放射性原子常常是碳、氢、卤素、硫或磷的同位素。已用放射性活性原子标记的式I化合物被包括在本发明范围内。
加成盐类
关于医药用途，式I化合物的盐类是其中相对离子为药学上可接受的那些。然而，酸类和碱类的盐类(其为非药学上可接受的)亦可发现用途，例如，用于药学上可接受的化合物的制备和纯化。不论是否为药学上可接受的所有盐类皆被包括在本发明范围内。上述的药学上可接受的盐类意指包括治疗上活性且无毒性的盐形式，其是式I化合物所能形成的。后者可通过用适当的酸类处理碱形式而方便地得到，该适当的酸类为无机酸，例如，氢卤酸如氢氯酸、氢溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。相反地，盐可通过用碱处理而被转化为游离碱形式。
药物组合物
本发明化合物的活性成分和一或多种赋型剂如佐剂、载体或稀释剂可一起置于药物组合物、单元剂量或剂型中。药物组合物可以固体剂型(例如，粉末、颗粒、丸剂、经涂覆或未经涂覆的片剂或经填充的胶囊)或液体剂型(例如，溶液、悬浮液、乳液或填充其的胶囊)或半固体剂型(例如凝胶、霜剂、软膏剂)使用。医药物型的活性成分溶解和释出量效关系的变化可从数秒至数月。
药物组合物被设计以用于动物和人类，且可经由所有施用途径而被施用。较佳的施用途径将为口服途径、皮肤途径、肺途径、鼻途径、直肠途径、肠胃外途径。此药物组合物和其单元剂型可包括常规或特殊比例之常规或新成分，不论有无额外活性化合物或成分(principle)，且此单元剂型可包括任何适当有效量的活性成分，其与待使用的希望每日剂量范围相称。含有1至100毫克的活性成分之片剂，或更宽广地，0.5至500毫克/片剂，因此为适当的代表性单元剂型。
应用至本发明药物组合物之术语″载体″意指稀释剂、赋型剂或媒介物，本发明化合物与其一起给予。此药学上的载体可为无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。A.R.Gennaro于20th Edition″Remington：The Science and Practice ofPharmacy″中描述适合的药学载体。
治疗方法
由于其高活性和其低毒性而一起呈现最有利的治疗指数，本发明的活性成分(active principle)可以有效量给予至需要其的受试者，例如，活的动物(包括人类)体，以治疗、减轻或改善、缓和或消除易受其影响的征兆或病况或本案其他处所述的征兆或病况中的代表，较佳地与一或多种药学上可接受的赋型剂、载体或稀释剂同时并存地(concurrently)、同时(simultaneously)或一起且较佳地以其药物组合物形式，不论经由口、直肠或肠胃外(包括静脉内和皮下)，或于一些情况中，甚至局部途径给予。适当的剂量范围为每日1-1000毫克，随意地每日10-500毫克，和随意地每日50-500毫克，照例取决于给予的确切模式、给予的形式、有关给予的指示说明、所涉及的受试者和所涉及的受试者的体重和负责的医师或兽医的偏好和经验。
术语″治疗″于文中用于意指缓解或减轻受试者疾病的至少一种征状。于本发明意义内，术语″治疗″亦表示制止、延迟发病(onset)(即，在疾病的临床病况之前的期间)和/或减低疾病发展或恶化的风险。
术语″组合″于文中用于定义单独的药物组合物(配制剂)，在该领域已知的配制剂中，其包括本发明化合物和第二活性成分(例如，NMDA受体拮抗剂、L-DOPA、多巴胺模拟物或神经松弛药)，或两种分开的药物组合物(配制剂)，在该领域已知的配制剂中，一种包括本发明化合物，如上所配制，而另一种包括第二活性成分(例如，NMDA受体拮抗剂、L-DOPA、多巴胺模拟物或神经松弛药)，其系共同地(conjointly)给予。
在本发明之意义内，术语″共同给予(conjoint administration)″用于意指本发明化合物和第二活性成分(例如，NMDA受体拮抗剂、L-DOPA和多巴胺模拟物或神经松弛药)在一种组合物中的给予，或在不同组合物中同时(simultaneously)或相继地(sequentially)给予。关于相继给予被视为″共同″，不过，本发明化合物和NMDA受体拮抗剂必须通过时间间隔而分开地给予，该时间间隔在哺乳动物上仍然容许得到有利的效果。例如，本发明化合物和NMDA受体拮抗剂必须在同一天给予(例如，各自每天一次或二次)，包括彼此在一小时内，和包括同时。
适用于剂量或含量的术语″治疗有效″意指当给予至需要其的活动物体时足以获得希望活性的化合物或药物组合物的数量。
本发明化合物可以以含有常规非毒性的药学上可接受的载体的剂量单元配制剂形式经由口服、局部、肠胃外或黏膜(例如，颊、经由吸入或直肠)给予。通常想要使用口服途径。活性剂可以胶囊、片剂等等形式经由口服给予(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition)。口服给予的药物组合物可以以时间控制释出媒介物形式给予，包括扩散控制系统、渗透装置、溶解控制基质和易侵蚀/可降解的基质。
关于片剂或胶囊形式的口服给予，式I的活性成分可与无毒性的药学上可接受的赋型剂组合，例如粘合剂(例如，预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其他还原和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯钠、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或甘醇酸淀粉酯钠(sodium starch glycolate))；和/或润湿剂(例如，硫酸月桂酯钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成胶(例如，阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸盐)、缓冲盐类、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。关于以液体形式之口服给予，药物成分可与下列组合：无毒性的药学上可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、无水的媒介物(例如，杏仁油、油的酯类、乙醇或分馏的植物性油类)、防腐剂(例如，对-羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)等。亦可加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、五倍子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定剂型。
片剂可通过该领域已知的方法予以涂覆。含有式I化合物作为活性化合物的本发明组合物亦可被引入至例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制造的小珠、微球体或微胶囊内。口服给予之液体制剂可为例如溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式，或其可在使用之前以水或其他适当的媒介物重构的干产品形式呈现。用于口服给予的制剂可被适当地配制，以控制或延缓活性化合物的释出。
本发明化合物亦可以脂质体输送系统如小单层囊泡(smallunilamellar vesicle)、大单层囊泡和多层囊泡形式予以给予。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱予以形成，其为已知。
本发明化合物亦可通过使用单克隆抗体作为偶合化合物分子的单独载体而予以递送。活性药物亦可与作为靶标药物载体的可溶解的聚合物偶合。此类聚合物包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-酚或聚环氧乙烷-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。再者，活性药物可偶合至一类用于实现控制药物释出的生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
关于经由吸入给予，含有式I化合物作为活性化合物的本发明治疗剂可由使用适当的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体的加压包装或喷雾器而以气溶胶喷雾存在形式予以方便地递送。于加压的气溶胶的情况中，剂量单元可通过提供用于输送计量的阀而予以测定。用于吸入器或吹药器的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制，其包含化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
含有本发明化合物的配制剂可肠胃外输送，即，通过静脉内(i.v.)、颅腔内注射(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)给予，通过经由例如高剂量注射(bolus injection)或连续注入之直接注射。用于注射的配制剂可以以单元剂量形式呈现，例如以安瓿或以多次剂量容器，其中加入防腐剂。组合物可以采用油性或水性媒介物之赋型剂、悬浮液、溶液或乳液形式，且可以包括调配剂(formulatoryagent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为在使用前用适当的媒介物如无菌无热之水重构的粉末形式。
本发明化合物亦可被配制成例如栓剂或保留灌肠剂(例如，包括常规的栓剂基质如可可豆油或其他甘油酯)以供直肠给予。
含有式I化合物的组合物若希望可以以包裹或分配器装置呈现，其可包括含有活性成分的一或多种单元剂型，和/或可包括不同剂量，以有助于剂量滴定。包裹可例如包括金属或塑料箔，例如罩板包装(blisterpack)。包裹或分配器装置可伴有供给予的指示说明。相容的药学上载体中配制的本发明组合物亦可被制备、置于适当的容器中并贴用于治疗征状病况的标签说明。
如文中所揭示，决定本发明组合物中成分的剂量，以保证连续或间歇给予的剂量将不会超过在考虑试验动物的结果和病患的个别状况之后所决定的数量。具体剂量当然依据剂量程序、病患或受试动物的状况如年纪、体重、性别、敏感性、食物、剂量期间、组合物中所使用的药物、疾病的严重性而变化。在某些条件下的适当剂量和服药次数可以通过基于上述指标的试验而决定，但可依据医生的判断和每一病患的情况(年纪、通常病况、征状的严重性、性别等)和标准临床技术而再精确且最终地决定。
本发明组合物的毒性和医疗功效可以通过实验动物的标准医药程序而予以决定，例如，通过测定LD50(50％全体的致死剂量)和ED50(50％全体的治疗有效剂量)。医疗效果和毒性作用之间的剂量比是治疗指数，且其可以以LD50/ED50表示。展现出大的医疗指数之组合物是较佳的。
实验部分
参考下面实施例将更了解本发明化合物和其制备，该实施例欲用于说明而非用于限制本发明之范围。
下文，″DMF″定义为N，N-二甲基甲酰胺，″THF″定义为四氢呋喃，″HCl″定义为盐酸，″NaOH″定义为氢氧化钠，″MeOH″定义为甲醇，″DMSO″定义为二甲亚砜和″TBTU″定义为四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓。
一般程序1-溴-杂环化合物与经取代的乙炔的Sonogashira偶合
在氩的强气流下，将PdCl2(PPh3)2(0.018mmol，0.018g)、CuI(0.018mmol，0.003g)和6-溴-杂环化合物(0.36mmol)置于小瓶内。接着加入经取代的乙炔(0.20mmol)的2mL DMF溶液。混合物用氩气彻底地冲洗，且透过隔膜加入Et3N(0.7105mmol，0.0718g，0.097mL)，反应混合物立即转成透明。混合物在60-65℃搅拌16小时。反应混合物接着被分配在H2O和EtOAc之间。有机层用盐水(3x 25mL)清洗、用Na2SO4干燥、过滤、蒸发和用硅胶快速柱色谱纯化(洗涤液：己烷-EtOAc)，得到标题化合物。
制备例1
6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在室温，将3-氨基-1H-吡唑(120mmol，10g)的50ml无水乙酸溶液逐滴加到溴丙二醛(120mmol，18.9g)的50mL无水乙酸悬浮液中。得到的棕色溶液在室温搅拌3小时，在减压下蒸发乙酸，和将氯仿加到残留物中。有机相用NaHCO3的饱和溶液、盐水清洗，且用硫酸钠干燥。产物用快速柱色谱纯化(CH2Cl2∶Et3N 100∶0.5作为洗涤液，Rf＝0.3)，得到标题化合物(5g，42％)。
制备例2
6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶
将3-溴吡啶(6.9mL，70.7mmol)加到羟胺-O-磺酸(8g，70.7mmol)在50mL冰水中的新鲜制备溶液。混合物在90℃受热30分钟，接着冷却至室温，和加入K2CO3(9.7g，70.7mmol)。蒸发水(浴温30-40℃)，且粗制产物用EtOH(100mL)处理。过滤沉淀物，且浓缩滤液至小量(20mL)，和加入HI(5.4mL)。接着在真空中蒸发反应混合物至干。残留物溶于干燥的DMF(50mL)中，且加入无水K2CO3(11.7g，84.8mmol)。接着逐滴加入丙炔酸甲酯(7ml，84.8mmol)。混合物在有开口的烧瓶中搅拌24小时，接着用水(50mL)稀释，和用EtOAc(2x150mL)萃取。有机层被结合，用盐水(2x100ml)清洗，用Na2SO4干燥。残留物用柱层析法纯化(己烷∶EtOAc 8∶1)，得到约1∶1比之6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯和4-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯。
6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯于40％H2SO4(～60mL)中在110℃受热3小时。将反应混合物冷却至0℃，用NaHCO3的饱和溶液中和，及用二氯甲烷萃取。有机层被结合，用盐水清洗和干燥。蒸发溶剂，且残留物用柱层析法纯化(己烷∶乙酸乙酯)和在己烷中重结晶，得到标题化合物。
制备例3
6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
在室温，将3-氨基-1H-三唑(6mmol，0.5g)的5mL无水乙酸溶液逐滴加到溴丙二醛(6mmol，0.9g)的5mL无水乙酸悬浮液中。得到的混合物受热至80℃达7小时，之后在减压下蒸发乙酸，和将DCM加到残留物中。有机相用NaHCO3的饱和溶液、盐水清洗，用硫酸钠干燥和蒸发至干，得到918mg(78％)的具有足够纯度的标题化合物。
制备例4
6-溴-噻唑并[4，5-b]吡啶
3，5-二溴-2-N-甲酰氨基吡啶(470mg，1.68mmol)溶于HMPA(3ml)中，加入Lawesson氏试剂(340mg，1.68mmol)，且混合物受热至100℃达2小时。混合物被冷却，用DCM稀释和用水清洗。有机相用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。用快速柱色谱纯化残留物得到50mg的标题化合物和经回收的起始物。
制备例5
6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶
2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶(200mg，1.06mmol)溶于3ml原甲酸三乙酯，且加入催化量的对甲苯磺酸。混合物受热回流5小时，之后冷却，用DCM稀释，和用饱和的碳酸氢钠溶液清洗。有机相用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。残留物用快速柱色谱纯化，得到212mg(60％)标题化合物。
制备例6
3-溴-[1，5]萘啶
[1，5]萘啶(200mg，1.53mmol)溶于2mL乙酸，加入乙酸钠(300mg，3.07mmol)，混合物受热至85℃，和逐滴加入溴(0.087mL，270mg，1.69mmol)的0.3mL乙酸溶液。混合物受热3小时，冷却且蒸发至干。残留物用快速柱色谱纯化，得到65mg的标题化合物和二溴化的产物。
一般程序2-用胺类偶合杂环羧酸
0.12mmol杂环羧酸、0.13mmol胺、0.12mmol EDC和0.12mmolHOBt的2mL DMF溶液在室温搅拌24小时。在真空中浓缩混合物，且固体残留物被分配在二氯甲烷(3ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)中。有机层被分离，用水和盐水清洗，和在真空中浓缩。用快速柱色谱纯化残留物(氯仿∶甲醇或己烷∶EtOAc)得到标题化合物。
制备例7
6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
5-硝基-3-吡唑-羧酸甲酯(22.35g，130.61mmol)溶于160mL THF和160mL冰醋酸中。之后，加入Pd-C(10％，4.36g)，且反应于氢氛围下在室温搅拌6天。之后，混合物在硅藻土上过滤，且在真空下移除溶剂。粗制物质溶于二氯甲烷(800mL)，和加入碳酸氢钠(200g)，过滤且再次于真空下移除溶剂。重复此程序直到闻不出乙酸味道。5-氨基-3-吡唑-羧酸甲酯以高产率方式分离出来(16.91g，91.7％)。
5-氨基-3-吡唑羧酸甲酯(16.91g，119.8mmol)溶于乙醇(2.4L)中，且加入盐酸(37％，12.5mL，150mmol)。之后，在室温以逐滴方式快速加入2-溴-丙二醛(18.9g，125.2mmol)的乙醇(1.4L)溶液。30分钟之后，观察到沉淀；6小时之后，沉淀物被过滤且依序用50mL乙醇和50mL二乙醚清洗，得到4.19g的6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸甲酯。在蒸发滤液和结晶之后，得到另外的1.43g产物。总共5.62g(18.3％)。
6-溴吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸甲酯(3.76g，14.68mmol)在600mL水中受热，经由蒸馏从反应混合物中移除190mL硫酸(30％)和50mL甲醇/水混合物。冷却下来之后，加入50mL水，再次加热混合物，和移除50mL的醇-水混合物。重复此整个程序6次，反应混合物冷却至RT且在玻璃过滤器上过滤。粗制物质用水(100mL)、丙酮(20mL)和醚(20mL)清洗且在真空下干燥，得到6-溴-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸(2.61g，73.5％)。
制备例8
6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸
将0.1mol 3-溴吡啶加到11.3g(0.1mol)羟胺-O-磺酸在60mL冷水中的新鲜制备溶液中。混合物在90℃受热20分钟，接着冷却至室温，和加入碳酸钾(13.8g，0.1mol)，接着在真空中通过蒸发移除水。残留物用120mL乙醇处理，且通过过滤移除不溶的硫酸钾沉淀物。滤液用14mL的57％盐酸处理且在-20℃储存。通过过滤收集分离出来的固体，得到碘化1-氨基-3-溴吡啶鎓，其无需进一步纯化即可使用。
在室温，将乙炔二羧酸二甲酯(3.50g，24.6mmol)逐滴加到碘化1-氨基-3-溴吡啶鎓(23.5mmol)和碳酸钾(4.70g，47.5mmol)的40mL DMF搅拌悬浮液中。搅拌混合物2小时，同时在液体水平下引入空气流。过滤和接着在真空中蒸发溶剂之后，残留物用水(100mL)处理和用二乙醚(3x100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和在真空中蒸发。用快速柱色谱纯化残留物(己烷-EtOAc 1∶1)得到6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯，其为结晶固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ：3.93(3H，s)；4.03(3H，s)；7.52(1H，dd)；8.08(1H，dd)；8.66(1H，dd)。
6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(2.4mmol)在50％硫酸水溶液中(20mL)的溶液在80℃受热3小时。经冷却的混合物用5NNaOH溶液处理，接着用2N HCl水溶液酸化直到pH 2-3。通过过滤收集所形成之沉淀物，得到具有足够纯度的标题化合物，其为白色固体。
1H NMR：(DMSO-d6，TMS)δ：7.11(1H，s)；7.35(1H，dd)；7.82(1H，d)；9.09(1H，s)。
制备例9
6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸
将溴丙二醛(0.46g，3.09mmol)加到5-氨基-1，2，4-三唑-3-羧酸(0.42g，3.09mmol)的5mL冰醋酸溶液中。混合物受热至70℃达3小时，之后蒸发至干，得到具有足够纯度的标题化合物。
制备例10
6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸
2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶(200mg，1.06mmol)溶于3mL二噁烷中，加入三乙氧基乙酸乙酯(0.5mL)和催化量的对甲苯磺酸。混合物受热回流5小时，接着冷却，用DCM稀释和用饱和的碳酸氢钠溶液清洗。有机相用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。残留物用快速柱色谱纯化，得到6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸乙酯，其溶于THF(2mL)和水(0.5mL)的混合物中。加入氢氧化锂(25mg，1mmol)，且混合物在室温搅拌15分钟，接着用稀释的盐酸中和直到pH 7。混合物用EtOAc萃取，有机相用无水硫酸钠干燥和蒸发至干，得到具有足够纯度的标题化合物。
制备例11
6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(1g，4.21mmol)溶于THF(5mL)中，且加入甲胺(5mL，4.21mmol)水溶液。混合物在室温搅拌12小时。混合物接着被分配在NaHCO3的饱和水溶液及二氯甲烷中。有机相被分离，用无水Na2SO4干燥，蒸发至干，得到具有足够纯度的(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-甲基-胺。
将SnCl2＊2H2O(4.71g，20.9mmol)加到(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-甲基-胺(0.97g，4.2mmol)的EtOAc溶液中，且混合物受热回流3.5小时。混合物接着被冷却，用NaHCO3的饱和水溶液稀释，和用EtOAc萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，和蒸发至干，得到具有足够纯度的5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺。
5-溴-N＊2＊-甲基-吡啶-2，3-二胺(0.85g，4.55mmol)溶于原甲酸三甲酯(12mL)，且溶液受热回流3小时，接着被冷却，和蒸发至干。固体残留物用快速柱色谱纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物。
实施例1
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.74(d，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.54-7.59(m，2H)，8.17(d，1H)，8.57(d，1H)，8.83(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝220
实施例2
6-(3，5-二氯-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与3，5-二氯苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.76(d，1H)，7.36-7.45(m，3H)，8.19(d，1H)，8.54(d，1H)，8.84(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝289
实施例3
6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.75(d，1H)，7.05-7.38(m，4H)，8.18(d，1H)，8.56(d，1H)，8.84(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例4
6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.73(d，1H)，7.09(m，2H)，7.55(m，2H)，8.17(d，1H)，8.55(d，1H)，8.82(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例5
6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.75(d，1H)，7.10-7.59(m，4H)，8.18(d，1H)，8.59(d，1H)，8.87(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例6
6-噻吩-3-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与3-乙炔基噻吩反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.73(d，1H)，7.21(m，1H)，7.35(m，1H)，7.60(t，1H)，8.16(d，1H)，8.54(d，1H)，8.81(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝226
实施例7
6-(3-甲基-噻吩-2-基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与2-乙炔基-3-甲基噻吩反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.40(s，3H)，6.73(d，1H)，6.89(d，1H)，7.25(d，1H)，8.16(d，1H)，8.54(d，1H)，8.82(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝239
实施例8
6-环己-1-烯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与1-乙炔基环己烯反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.56-1.78(m，4H)，2.15-2.30(m，4H)，6.28(m，1H)，6.68(d，1H)，8.11(d，1H)，8.45(d，1H)，8.70(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝224
实施例9
6-对-甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与对-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.38(s，3H)，6.73(d，1H)，7.19(d，2H)，7.45(d，2H)，8.15(d，1H)，8.56(d，1H)，8.81(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝234
实施例10
6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与4-乙炔基-3，6-二氢-2H-噻喃反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.52-2.56(m，2H)，2.80(t，2H)，3.30(m，2H)，6.42(m，1H)，6.70(d，1H)，8.14(d，1H)，8.45(d，1H)，8.71(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝242
实施例11
6-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与3，5-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.74(d，1H)，6.87(m，1H)，7.06-7.10(m，2H)，8.19(d，1H)，8.55(d，1H)，8.84(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝256
实施例12
4-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与4-乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.48(s，9H)，2.35(m，2H)，3.56(t，2H)，4.05(m，2H)，6.19(m，1H)，6.71(d，1H)，8.14(d，1H)，8.45(d，1H)，8.72(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝325
实施例13
6-噻吩-2-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与2-乙炔基噻吩反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.73(d，1H)，7.05(t，1H)，7.36(m，2H)，8.16(d，1H)，8.54(d，1H)，8.81(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝226
实施例14
6-(3-苯基-丙-1-炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶与丙-2-炔基苯反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：3.86(s，2H)，6.69(d，1H)，7.25-7.40(m，5H)，8.12(d，1H)，8.47(d，1H)，8.73(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝234
实施例15
吗啉-4-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与吗啉反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：3.73-3.97(m，8H)，7.07(s，1H)，7.25-7.42(m，3H)，7.53-7.57(m，2H)，8.62(d，1H)，8.77(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝332
实施例16
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.61-1.70(m，6H)，3.71-3.77(m，4H)，6.97(s，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，8.60(d，1H)，8.79(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝331
实施例17
氮杂环庚烷-1-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与氮杂环庚烷反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.56-1.87(m，8H)，3.71-3.75(m，4H)，7.00(s，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.54-7.59(m，2H)，8.60(d，1H)，8.79(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝345
实施例18
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4-苯基哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.74-2.05(m，4H)，2.78-2.97(m，2H)，3.24(m，1H)，4.56(m，1H)，4.94(m，1H)，7.04(s，1H)，7.24-7.42(m，8H)，7.55-7.58(m，2H)，8.61(d，1H)，8.80(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝407
实施例19
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与吡咯烷反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.92-2.02(m，4H)，3.72(t，2H)，3.92(t，2H)，7.17(s，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.54-7.59(m，2H)，8.60(d，1H)，8.78(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝317
实施例20
(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与2，3-二氢-1H-异吲哚反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：5.08(s，2H)，5.38(s，2H)，7.21(s，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.55-7.59(m，2H)，8.64(d，1H)，8.87(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝365
实施例21
1-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-哌啶-4-酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与哌啶-4-酮反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.57-2.64(m，4H)，4.10(t，2H)，4.23(t，2H)，7.14(s，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，8.64(d，1H)，8.80(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝345
实施例22
4-[2-(哌啶-1-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与4-乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.47(s，9H)，1.57-1.1.69(m，6H)，2.35(m，2H)，3.55(t，2H)，3.65-3.75(m，4H)，4.04(q，2H)，6.20(m，1H)，6.94(s，1H)，8.48(d，1H)，8.68(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝436
实施例23
(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4-羟基-4-甲基哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.32(s，3H)，1.57-1.74(m，4H)，3.38(m，1H)，3.61(m，1H)，4.10(m，1H)，4.43(m，1H)，7.00(s，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，8.61(d，1H)，8.80(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝361
实施例24
(4-羟基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与4-羟基哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.57-1.70(m，2H)，1.85-2.10(m，2H)，3.42-3.58(m，2H)，4.03(m，1H)，4.13-4.28(m，2H)，7.01(s，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，8.61(d，1H)，8.79(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝347
实施例25
(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与1-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.61-1.69(m，3H)，2.83(m，1H)，3.05-3.40(m，1H)，3.57(m，1H)，4.48和4.84(均为dd，1H)，5.58和5.82(均为q，1H)，7.02(s，1H)，7.06-7.21(m，3H)，7.39-7.42(m，4H)，7.55-7.58(m，2H)，8.62(d，1H)，8.82(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝393
实施例26
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸环己基酰胺
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与环己基胺反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.15-1.39(m，5H)，1.57-1.72(m，4H)，1.97(m，2H)，3.94(m，1H)，6.90(d，1H)，7.24(s，1H)，7.32-7.34(m，3H)，7.48-7.50(m，2H)，8.52(d，1H)，8.65(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝345
实施例27
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸环戊基酰胺
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与环戊基胺反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.55-1.77(m，6H)，2.09(m，2H)，4.41(m，1H)，6.99(d，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，3H)，7.54-7.57(m，2H)，8.58(d，1H)，8.70(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝331
实施例28
2-(4-氟-苯基)-6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-2-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.96(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.38-7.41(m，3H)，7.55-7.58(m，2H)，7.93-8.00(m，2H)，8.56(d，1H)，8.79(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝314
实施例29
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.54(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.53-7.58(m，3H)，8.00(d，1H)，8.68(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝219
实施例30
6-环己-1-烯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶与1-乙炔基环己烯反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.60-1.74(m，4H)，2.14-2.23(m，4H)，6.24(m，1H)，6.49(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝223
实施例31
6-对-甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶与对-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.38(s，3H)，6.53(d，1H)，7.17(d，2H)，7.44(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.98(d，1H)，8.68(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝233
实施例32
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-羧酸与哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.57-1.69(m，6H)，3.77(m，4H)，6.81(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.35-7.38(m，3H)，7.50-7.57(m，3H)，8.62(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝330
实施例33
6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.40-7.43(m，3H)，7.56-7.60(m，2H)，8.55(s，1H)，8.93(d，1H)，8.99(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝221
实施例34
6-噻吩-2-基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶与2-乙炔基噻吩反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.07(dd，1H)，7.41(m，2H)，8.55(s，1H)，8.91(d，1H)，8.98(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝227
实施例35
6-对-甲苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶与对-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.40(s，3H)，7.21(d，2H)，7.46(d，2H)，8.54(s，1H)，8.91(d，1H)，8.97(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝235
实施例36
(6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸与哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.63-1.70(m，6H)，3.67-3.79(m，4H)，7.40-7.43(m，3H)，7.58-7.61(m，2H)，8.97(m，2H)。
LC/MS(M+H)+＝332
实施例37
6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.37-7.40(m，3H)，7.54-7.61(m，2H)，7.62(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.38(s，1H)，8.79(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝220
实施例38
6-苯基乙炔基-噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-噻唑并[4，5-b]吡啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.38-7.40(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，8.46(d，1H)，8.93(d，1H)，9.32(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝237
实施例39
7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.40-7.46(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，8.56(d，1H)，8.97(d，1H)，9.04(d，1H)，9.26(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝232
实施例40
7-环己-1-烯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与1-乙炔基环己烯反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：1.60-1.76(m，4H)，2.16-2.29(m，4H)，6.38(m，1H)，8.42(d，1H)，8.93(d，1H)，9.00(d，1H)，9.14(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝236
实施例41
3-苯基乙炔基-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.39-7.41(m，3H)，7.61-7.64(m，3H)，8.39(dd，1H)，8.51(d，1H)，9.00(dd，1H)，9.05(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝231
实施例42
6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.38-7.40(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，8.03(d，1H)，8.36(s，1H)，8.79(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝221
实施例43
(6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸与哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与苯基乙炔反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：1.74(m，6H)，3.80(m，2H)，4.08(m，2H)，7.38-7.41(m，3H)，7.56-7.61(m，2H)，8.05(d，1H)，8.81(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝332
实施例44
6-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.32-7.37(m，1H)，7.47-7.56(m，3H)，8.90(s，1H)，8.94(s，1H)，9.80(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝255
实施例45
6-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.30-7.42(m，2H)，7.52-7.74(m，2H)，8.86(d，1H)，8.98(d，1H)，9.81(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝255
实施例46
6-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.09(t，2H)，7.56(m，2H)，8.45(s，1H)，8.92(s，1H)，9.34(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝255
实施例47
6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.35-7.39(m，1H)，7.47-7.57(m，3H)，8.78(s，1H)，9.06(s，1H)，9.85(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝239
实施例48
6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.31-7.43(m，2H)，7.55(m，1H)，7.71(m，1H)，8.78(s，1H)，9.06(s，1H)，9.88(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝239
实施例49
6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.35(t，2H)，7.70(m，2H)，8.77(s，1H)，9.05(s，1H)，9.82(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝239
实施例50
[6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：1.66-1.72(m，6H)，3.70(m，2H)，3.80(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，8.96(d，1H)，9.00(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝350
实施例51
[6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：1.62-1.74(m，6H)，3.70(m，2H)，3.80(m，2H)，7.15-7.22(m，2H)，7.43(m，1H)，7.57(m，1H)，8.98(d，1H)，9.01(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝350
实施例52
[6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：1.66-1.73(m，6H)，3.71(m，2H)，3.80(m，2H)，7.12(t，2H)，7.58(m，2H)，8.95(s，1H)，8.98(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝350
实施例53
6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.32-7.37(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.80(d，1H)，7.93(d，1H)，8.62(s，1H)，9.39(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例54
6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.32(t，1H)，7.39(t，1H)，7.53(m，1H)，7.69(m，1H)，7.79(d，1H)，7.92(d，1H)，8.63(s，1H)，9.41(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例55
6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.33(t，2H)，7.68(m，2H)，7.79(d，1H)，7.93(d，1H)，8.60(s，1H)，9.36(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例56
[6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：1.66-1.70(m，6H)，3.66(m，2H)，3.79(m，2H)，7.29-7.39(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.65(d 1H)，7.74(d，1H)，8.76(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝331
实施例57
[6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.58-1.65(m，6H)，3.42(m，2H)，3.65(m，2H)，7.35(m，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.86(d，1H)，7.96(d，1H)，9.41(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝348
实施例58
[6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.49-1.65(m，6H)，3.42(m，2H)，3.66(m，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.54(m，1H)，7.70(m，1H)，7.86(d，1H)，7.95(d，1H)，9.43(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝348
实施例59
[6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.49-1.65(m，6H)，3.42(m，2H)，3.65(m，2H)，7.33(t，2H)，7.69(m，2H)，7.85(d，1H)，7.95(d，1H)，9.39(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝348
实施例60
7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.36-7.41(m，1H)，7.54-7.59(m，3H)，8.79(s，1H)，9.15(d，2H)，9.31(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝250
实施例61
7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.16-7.23(m，2H)，7.39-7.45(m，1H)，7.60-7.64(m，1H)，8.61(s，1H)，8.99(s，1H)，9.07(s，1H)，9.29(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝250
实施例62
7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.12(t，2H)，7.62(m，2H)，8.56(s，1H)，8.98(s，1H)，9.06(s，1H)，9.26(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝250
实施例63
[7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+＝343
实施例64
[7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+＝361
实施例65
[7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+＝361
实施例66
[7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序1，使[7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
LC/MS(M+H)+＝361
实施例67
3-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.10-7.15(m，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.66(t，1H)，8.41(d，1H)，8.53(s，1H)，9.03(d，1H)，9.07(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝249
实施例68
3-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与2-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.32-7.42(m，2H)，7.54-7.60(m，3H)，7.77(m，1H)，7.86(m，1H)，8.49(d，1H)，8.65(s，1H)，9.08(d，1H)，9.13(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝249
实施例69
3-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.11(t，2H)，7.59-7.67(m，3H)，8.41(d，1H)，8.51(s，1H)，9.02(d，1H)，9.05(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝249
实施例70
6-(4-氟-苯基乙炔基)-噁唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶与4-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.04-7.13(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，8.01(d，1H)，8.37(s，1H)，8.78(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝239
实施例71
6-环己-1-烯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶与1-乙炔基环己烯反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：1.64-1.69(m，4H)，2.17-2.24(m，4H)，6.29(m，1H)，7.89(s，1H)，8.31(s，1H)，8.66(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝225
实施例72
(6-环己-1-烯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮
依据一般程序2，使6-溴-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸与哌啶反应，得到酰胺，依据一般程序1，使其与1-乙炔基环己烯反应，得到良好总产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：1.50-1.73(m，10H)，2.16-2.24(m，4H)，3.78(m，2H)，4.07(m，2H)，6.32(m，1H)，7.92(d，1H)，8.68(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝336
实施例73
6-(间-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与间-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.38(s，3H)，7.20-7.30(m，2H)，7.38-7.41(m，2H)，8.45(s，1H)，8.92(s，1H)，9.33(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝251
实施例74
6-(对-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与对-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.40(s，3H)，7.20(d，2H)，7.47(d，2H)，8.44(s，1H)，8.92(s，1H)，9.32(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝251
实施例75
6-(邻-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与邻-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.55(s，3H)，7.19-7.30(m，3H)，7.54(d，1H)，8.46(s，1H)，8.94(s，1H)，9.33(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝251
实施例76
6-(吡啶-4-基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与4-乙炔基吡啶反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.60(d，2H)，8.68(d，2H)，8.95(s，1H)，9.00(s，1H)，9.82(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例77
6-(吡啶-3-基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与3-乙炔基吡啶反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.52(m，1H)，8.06(m，1H)，8.65(m，1H)，8.85(m，1H)，8.93(s，1H)，8.97(s，1H)，9.81(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例78
6-((2，6-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与2，6-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.32(m，2H)，7.56-7.64(m，1H)，8.91(s，1H)，9.00(s，1H)，9.82(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝273
实施例79
6-((2，4-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与2，4-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：6.89-6.95(m，2H)，7.55(m，1H)，8.49(s，1H)，8.94(s，1H)，9.35(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝273
实施例80
6-((3，5-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴噻唑并[4，5-b]吡啶与3，5-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：6.84-6.90(m，1H)，7.07-7.12(m，2H)，8.48(s，1H)，8.93(s，1H)，9.37(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝273
实施例81
6-苯基乙炔基-2-哌啶-1-基-噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-2-哌啶-1-基-噻唑并[4，5-b]吡啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：1.71(b r.m，6H)，3.68(br.m，4H)，7.32-7.36(m，3H)，7.49-7.54(m，2H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝320
实施例82
6-(对-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与对-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.29(s，3H)，7.19(d，2H)，7.45(d，2H)，7.62(d，1H)，7.74(d，1H)，8.38(s，1H)，8.77(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝234
实施例83
6-(邻-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与邻-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.53(s，3H)，7.19-7.32(m，3H)，7.52(d，1H)，7.64(d，1H)，7.75(d，1H)，8.39(s，1H)，8.79(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝234
实施例84
2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-2-呋喃-2-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：6.58(m，1H)，7.20(d，1H)，7.36-7.40(m，3H)，7.54-7.71(m，5H)，8.73(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝286
实施例85
7-(对-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与对-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.41(s，3H)，7.23(d，2H)，7.52(d，2H)，8.55(s，1H)，8.97(s，1H)，9.04(s，1H)，9.26(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝246
实施例86
7-(间-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与间-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.40(s，3H)，7.23-7.33(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，8.56(s，1H)，8.97(s，1H)，9.05(s，1H)，9.26(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝246
实施例87
7-(邻-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与邻-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.59(s，3H)，7.22-7.35(m，3H)，7.59(d，1H)，8.57(s，1H)，8.98(s，1H)，9.05(s，1H)，9.27(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝246
实施例88
7-(吡啶-4-基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与4-乙炔基吡啶反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.66(d，2H)，8.72(d，2H)，8.88(s，1H)，9.15(s，1H)，9.19(s，1H)，9.35(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝233
实施例89
7-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与3-乙炔基吡啶反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.37(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.61(s，1H)，8.66(d，1H)，8.88(s，1H)，9.00(s，1H)，9.08(s，1H)，9.29(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝233
实施例90
4-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基乙炔基)酚
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与对-乙炔基酚反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：6.86(d，2H)，7.51(d，2H)，8.67(s，1H)，9.11(s，1H)，9.14(s，1H)，9.26(s，1H)，10.14(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝247
实施例91
7-((3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.42(m，2H)，3.87(t，2H)，4.30(d，2H)，6.36(m，1H)，8.47(s，1H)，8.96(s，1H)，9.04(s，1H)，9.17(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝238
实施例92
2-甲氧基-7-(苯基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与对-乙炔基酚反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：4.08(s，3H)，7.48-7.50(m，3H)，7.65-7.68(m，2H)，8.46(s，1H)，8.79(s，1H)，9.02(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝262
实施例93
3-(对-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与对-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.41(s，3H)，7.19(d，2H)，7.52(d，2H)，7.64(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.50(s，1H)，9.01(d，1H)，9.06(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝245
实施例94
3-(邻-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与邻-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.58(s，3H)，7.21-7.36(m，3H)，7.64(d，1H)，7.67(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.52(s，1H)，9.00(d，1H)，9.07(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝245
实施例95
3-(间-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与间-甲苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.40(s，3H)，7.22-7.32(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.65(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.51(s，1H)，9.01(d，1H)，9.06(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝245
实施例96
3-(2，4-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与2，4-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：6.91-6.97(m，2H)，7.57-7.63(m，1H)，7.66(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.54(s，1H)，9.02(d，1H)，9.07(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝267
实施例97
3-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与3，5-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：6.86-6.91(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.67(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.53(s，1H)，9.03(d，1H)，9.06(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝267
实施例98
3-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5-萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与4-(三氟甲基)苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.65-7.73(m，5H)，8.40(d，1H)，8.54(s，1H)，9.02(d，1H)，9.07(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝299
实施例99
3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5-萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与3-(三氟甲基)苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.51-7.55(m，1H)，7.64-7.7.67(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.88(s，1H)，8.41(d，1H)，8.53(s，1H)，9.02(d，1H)，9.07(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝299
实施例100
3-(吡啶-4-基乙炔基)-1，5-萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与4-乙炔基吡啶反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.48(d，2H)，7.69(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.57(s，1H)，8.68(d，2H)，9.04(d，1H)，9.08(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝232
实施例101
3-(吡啶-3-基乙炔基)-1，5-萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与3-乙炔基吡啶反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.36(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.91(d，1H)，8.42(d，1H)，8.55(s，1H)，8.63(s，1H)，8.71(s，2H)，9.03(d，1H)，9.08(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝232
实施例102
5-((1，5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基吡啶-2-胺
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与5-乙炔基-N-甲基吡啶-2-胺反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.98(d，3H)，4.84(br.s，1H)，6.41(d，1H)，7.61-7.70(m，2H)，8.39(m，2H)，8.46(s，1H)，9.00(d，1H)，9.03(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝261
实施例103
5-((1，5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基嘧啶-2-胺
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与5-乙炔基-N-甲基嘧啶-2-胺反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：3.35(s，3H)，7.76-7.83(m，2H)，8.46(d，1H)，8.53-8.8.62(m，3H)，9.05(d，1H)，9.03(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝262
实施例104
3-甲基-6-苯基乙炔基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶与苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ：3.93(s，3H)，7.35-7.38(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，8.07(s，1H)，8.21(d，1H)，8.60(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝234
实施例105
6-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ：3.93(s，3H)，7.02-7.07(m，1H)，7.24-7.36(m，3H)，8.11(s，1H)，8.21(d，1H)，8.59(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝252
实施例106(MRZ-13820)
6-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶与3-氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。1H NMR(CDCl3)，δ：3.93(s，3H)，7.06(t，2H)，7.51-7.58(m，2H)，8.09(s，1H)，8.20(d，1H)，8.57(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝252
实施例107
7-((2，6-二氟苯基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与2，6-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.99-7.04(m，2H)，7.35-7.42(m，1H)，8.64(d，1H)，8.99(d，1H)，9.07(d，1H)，9.30(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝268
实施例108
7-((3，5-二氟苯基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与3，5-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.88-6.94(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，8.60(d，1H)，9.00(d，1H)，9.08(d，1H)，9.26(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝268
实施例109
7-((2，4-二氟苯基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与2，4-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：6.94-6.97(m，2H)，7.58-7.63(m，1H)，8.60(d，1H)，8.99(d，1H)，9.07(d，1H)，9.27(d，1H)
LC/MS(M+H)+＝268
实施例110
7-((2-氟-4-甲基苯基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与2-氟-4-甲基苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.41(s，3H)，6.98-7.02(m，2H)，7.48(m，1H)，8.59(d，1H)，8.98(d，1H)，9.06(d，1H)，9.28(d，1H)
LC/MS(M+H)+＝264
实施例111
7-((3-氯苯基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与3-氯苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.34-7.43(m，2H)，7.51(m，1H)，7.62，(s，1H)，8.58(d，1H)，8.99(d，1H)，9.07(d，1H)，9.27(d，1H)
LC/MS(M+H)+＝266
实施例112
7-((4-氯苯基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与4-氯苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：7.40(d，2H)，7.56(d，1H)，8.57(d，1H)，8.98(d，1H)，9.06(d，1H)，9.26(d，1H)
LC/MS(M+H)+＝266
实施例113
7-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪
依据一般程序1，使7-溴-吡啶并[2，3-b]吡嗪与4-氟-3-甲基苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCL3)，δ：2.32(s，3H)，7.05(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，8.55(d，1H)，8.97(d，1H)，9.05(d，1H)，9.25(d，1H)
LC/MS(M+H)+＝264
实施例114
3-((2，6-二氟苯基)乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与2，6-二氟苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：6.97-7.03(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.65-7.69(m，1H)，8.42(d，1H)，8.59(d，1H)，9.02(d，1H)，9.10(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝267
实施例115
3-((2-氟-4-甲基苯基)乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与2-氟-4-甲基苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.41(s，3H)，6.97-7.01(m，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，8.40(d，1H)，8.53(d，1H)，9.02(d，1H)，9.07(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝263
实施例116
3-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与4-氟-3-甲基苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：2.31(s，3H)，7.02-7.06(m，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.63-7.67(m，1H)，8.40(d，1H)，8.49(d，1H)，9.00(d，1H)，9.04(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝263
实施例117
3-((4-氯苯基)乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与4-氯苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.38(d，2H)，7.56(d，2H)，7.64-7.68(m，1H)，8.40(d，1H)，8.51(d，1H)，9.00(d，1H)，9.05(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝265
实施例118
3-((3-氯苯基)乙炔基)-[1，5]萘啶
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与3-氯苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.32-7.40(m，2H)，7.51(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.41(d，1H)，8.53(d，1H)，9.02(d，1H)，9.06(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝265
实施例119
5-((1，5-萘啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-胺
依据一般程序1，使3-溴-[1，5]萘啶与5-乙炔基吡啶-2-胺反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.06(d，1H)，7.87-7.7.90(m，1H)，8.11(d，1H)，8.37(d，1H)，8.52(d，1H)，8.64(d，1H)，9.11(b r.s，1H)，9.14(d，1H)。
LC/MS(M+H)+＝247
实施例120
6-((4-氯苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-噻唑并[4，5-b]吡啶与4-氯苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)，δ：7.55(d，2H)，7.66(d，2H)，8.92(d，2H)，9.80(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝271
实施例121
6-((4-氟-3-甲基苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶
依据一般程序1，使6-溴-噻唑并[4，5-b]吡啶与4-氟-3-甲基苯基乙炔反应，得到良好产率的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)，δ：7.02(m，1H)，7.36-7.43(m，2H)，8.44(d，1H)，8.90(d，1H)，9.33(s，1H)。
LC/MS(M+H)+＝269
表1
Figure BDA0000122914820000771
Figure BDA0000122914820000772
Figure BDA0000122914820000781
Figure BDA0000122914820000801
Figure BDA0000122914820000821
Figure BDA0000122914820000841
代表性药物组合物的实施例
有一般所使用的溶剂、赋型剂、助剂和载体的帮助，本发明化合物可以被加工成片剂、经涂覆的片剂、胶囊、点滴溶液、栓剂、注射和灌注制剂等等，且可以通过口服、直肠、肠胃外和额外的途径而予以医疗上的应用。下面是依据本发明之代表性药物组合物：
(a)适合口服给予的含有活性成分的片剂可通过常规的片剂技术予以制备。
(b)关于栓剂，为了通过一般步骤而将活性成分并入栓剂内，可使用在正常室温时为固体但在或约在体温时则融化的任何普通栓剂基质，例如聚乙二醇。
(c)关于肠胃外(包括静脉内和皮下)无菌溶液，活性成分与一般含量之常规成分一起使用，例如氯化钠和适量之依据常规程序如过滤的二次蒸馏水，无菌地填充至安瓿或IV-点滴瓶，和高压灭菌处理，以达无菌。
其他的适合药物组合物对本领域技术人员将立即显而易见的。
配制剂实施例
再次提供下面实施例，仅用于说明而非用于限制。
实施例1
片剂配制剂
用于片剂的含有10毫克活性成分的适合的配制剂如下：
Figure BDA0000122914820000851
实施例2
片剂配制剂
用于片剂的含有100毫克活性成分的另一适合的配制剂如下：
Figure BDA0000122914820000861
实施例3
胶囊配制剂
用于胶囊的含有50毫克活性成分的适合的配制剂如下：
填充在明胶胶囊中。
实施例4
用于注射的溶液
用于可注射溶液的适合的配制剂为如下：
Figure BDA0000122914820000863
实施例5
液体口服配制剂
用于1升口服溶液的适合的配制剂在1毫升的混合物中含有2毫克活性成分且为如下：
实施例6
液体口服配制剂
用于1升液体混合物的另一适合的配制剂在1毫升的混合物中含有20毫克活性成分且为如下：
实施例7
液体口服配制剂
用于1升液体混合物的另一适合的配制剂在1毫升的混合物中含有2毫克活性成分且为如下：
Figure BDA0000122914820000873
实施例8
气溶胶配制剂
180g气溶胶溶液包括：
15mL溶液被填充至铝气溶胶容器中，以剂量阀加盖、以3.0巴排净。
实施例9
TDS配制剂
100g溶液包括：
Figure BDA0000122914820000882
1.8mL溶液置于黏着性背衬箔覆盖的纤维网(fleece)上。系统由保护衬密封，该保护衬将在使用前予以移除。
实施例10
纳米粒配制剂
10g聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒包括：
Figure BDA0000122914820000891
聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒是通过在作为聚合反应介质的水/0.1NHCl/乙醇混合物中乳液聚合而予以制备。悬浮液中的纳米粒最后在真空下冻干。
实施例11
悬浮液配制剂
1.0g悬浮液包括下列：
Figure BDA0000122914820000892
用高速率混合器/掺混器将羟丙甲纤维素均匀地分散在水中。在羟丙甲纤维素约1小时的水合时间之后，活性成分均匀地掺混进入羟丙甲纤维素溶液中。可通过羟丙甲纤维素的数量调整悬浮液的黏度，获得非常稳定的悬浮液，其对粒子沉降和粒子黏聚具有非常缓慢的倾向。
实施例12
注射溶液
1.0mL溶液包括：
Figure BDA0000122914820000893
通过搅拌和加热使活性成分溶于DMSO(溶液1)。甘露醇溶于WFI(溶液2)。冷却至室温之后，通过连续搅拌使溶液1与溶液2混合。溶液通过过滤和高压灭菌法而无菌化。
药理学
本发明的活性成分和含有其的药物组合物和使用其的治疗方法以独特和有利的性质为特征。化合物和其药物组合物在标准可接受的可靠的试验程序中展现出下面有价值的性质和特色。
方法
鉴定mGluR5拮抗剂性质的结合试验
[3H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)结合至皮质膜内mGluR5受体的跨膜变构调节位置
大鼠皮质膜的制备：
将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)斩首，且将其脑部快速地移除。皮层被切开，且使用玻璃-Teflon均质器在20倍量的冰冷0.32M蔗糖中予以均质化。均质物在1000x g离心10分钟。颗粒物被丢弃，且上清液在20,000x g离心20分钟。得到的颗粒物再次悬浮于20倍量蒸馏水中且在8000x g离心20分钟。然后，上清液和血沉棕黄层在50mM Tris-HCl，pH 8.0存在下以48,000x g离心达20分钟。颗粒物之后再次悬浮且在50mM Tris-HCl，pH 8.0存在下以48,000x g离心达20分钟(2至3或更多次)。所有的离心步骤皆在4℃进行。再次悬浮于5倍量的50mM Tris-HCl，pH 8.0中，之后，膜悬浮液在-80℃快速冷冻。
在试验当天，膜悬浮液被解冻和通过再次悬浮于50mM Tris-HCl，pH 8.0中且在48,000x g离心20分钟而清洗4次，最后再次悬浮于50mM Tris-HCl，pH 7.4中。最终膜制剂的蛋白质含量(500-700μg/ml)依据Lowry方法(Lowry O.H.et al.1951.J.Biol.Chem.193，256-275)予以测定。
[3H]MPEP试验
将[3H]-MPEP(50.2Ci/mmol，5nM，Tocris，GB)加到有125-250μg蛋白质(总体积0.25ml)和各种浓度试剂的玻璃瓶中开始温育。或者，以[3H]-MMPEP(2-(3-甲氧基苯基乙炔基)-6-甲基吡啶盐酸盐)作为放射性配体进行试验。温育在室温持续60分钟(在所使用的条件下达到平衡)。加入未标记的MPEP(10uM)定义非特异性的结合。使用Millipore过滤器系统终止温育。样品在恒定的真空下于玻璃纤维过滤器上(Schleicher& Schuell，Germany)用4mL冰冷的试验缓冲液冲洗2次。在分离和清洗之后，将过滤器置入至闪烁液体(5mL Ultima Gold，Perkin Elmer，Germany)中，且用传统的液体闪烁计数器(Canberra Packard，Germany)测定留在过滤器上的放射性活性。
特性描述
特异性结合极高，即，通常＞85％，且实质上与缓冲液(Tris或HEPES，均为50mM)和pH(6.8-8.9)无关。有明显的饱和蛋白质相关性，且针对后续试验所使用的所选择蛋白质的浓度(500-700μg/ml)在此相关性的线性部分范围内。冷的MPEP取代IC50为11.2±0.64nM的热配体。13.6nM的[3H]-MPEP的Kd是通过Scatchard分析予以测定，且依据Cheng Prussoff关用于计算置换剂的亲和力以作为Kd值(冷的MPEP的IC50等于8.2nM之Ki)。Bmax为0.56pm/mg蛋白质。
MGLUR5受体的官能性试验
用稳定经转染细胞研究细胞内钙
稳定地转染以诱导人类促代谢型谷氨酸受体mGluR5表现的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1细胞)以密度为35.000细胞/孔方式被播种在黑色透明底部的96孔板内。所使用的标准生长培养基(Dulbecco氏改良的Eagle Medium，有L-脯胺酸之DMEM)包括适当的诱导物异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(thiogalactopyranosid)(IPTG)以获得最理想的受体表现。在接种之后的第一天，生长培养基用重构的Ca-Kit(Molecular Devices，USA)交换且温育1小时。Ca-Kit在含有下述组成的试验缓冲液中重构：20mM HEPES pH 7.4、谷氨酸丙酮酸转氨酶、磷酸吡哆醛和丙酮酸钠于Hank氏平衡盐溶液(HBBS)中。对受体有激动性的化合物引起细胞内钙的增加，其可以使用荧光成像板阅读器(Molecular Devices)侦测荧光信号的增加而予以测定。为了分析其对负效性调节Ca-响应的效力，试验化合物被溶于最终浓度为0.5％的DMSO中，且以在线方式加入受体，5分钟之后加入激动剂(得到最大信号的～80％之浓度的L-使君子氨酸(quisqualic acid))。类似地，针对正效性变构调节剂的特性描述，将经一系列稀释的测试化合物以在线方式加到含有前述装载染料的细胞的384孔板中且在预温育5分钟之后用基础细胞浓度的激动剂L-谷氨酸刺激，得到最大信号的约20％。
星状细胞温育
如Booher和Sensenbrenner(1972，Neurobiology 2(3)：97-105)所述，从新生大鼠的皮层制备初代星状细胞培养物。简单地说，将Sprague-Dawley大鼠初生儿(2-4天大)斩首，且新皮质被切开、以尼龙过滤器(孔径80μm)碎裂和小心地碾磨。细胞悬浮液涂覆在预涂覆聚-D-赖氨酸的烧瓶(Costar，Netherlands)上，且在有补充10％胎牛血清(FCS，Sigma，Germany)、4mM谷氨酰胺和50μg/ml健他霉素(gentamycin)(均为Biochrom，Germany)的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(DMEM，Invitrogen，Germany)中于37℃和5％CO2/95％空气的湿润氛围中温育7天，在第2天和第6天更换培养基。
在试管内7天(DIV)之后，细胞在250rpm摇晃整夜以移除贫树突质神经细胞和小神经胶质。次一天的星状细胞用CMF-PBS(无磷酸钙和磷酸镁的缓冲盐水，Biochrom，Germany)清洗2次、胰蛋白酶化和以密度为40,000细胞/孔的方式再涂覆在预涂覆聚-D-赖氨酸之96-孔板(Greiner，Germany)上，在建立第2次温育后24小时，星状细胞用PBS++(磷酸盐缓冲盐水，Biochrom，Germany)清洗且加入由下述所组成的星状细胞所定义的培养基(ADM)：含有1x G5-补充物之DMEM(Invitrogen，Germany)、0.5μg/ml硫酸乙酰肝素和1.5μg/ml纤连蛋白(均为Sigma，Germany)(Miller et al.，(1993)Brain Res.618(1)：175-8)。3天以后，培养基被换掉，且细胞被温育另一2-3天，使得实验结束时星状细胞为14-15DIV。
免疫细胞化学法
进行免疫染色以确认星状细胞标记物的存在，例如，胶细胞纤维酸性蛋白(GFAP)，及监控mGluR5受体的表现。
以星状细胞研究细胞内钙
在用mGluR5激动剂L-使君子氨酸刺激后细胞内钙的增加使用荧光成像板阅读器(FLIPR)和Ca-Kit(均为Molecular Devices)予以测量。在加入激动剂或拮抗剂之前，吸出培养基，且细胞在室温用150μL装载缓冲液装载2小时，该缓冲液由在氯化钠(123mM)、氯化钾(5.4mM)、氯化镁(0.8mM)、氯化钙(1.8mM)、D-葡萄糖(15mM)和HEPES(20mM)，pH 7.3下重构的Ca-敏感性染料组成。随后，板被转移至FLIPR以侦测再加入L-使君子氨酸(100nM)之后钙的增加，作为相对荧光单位(RFU)测得。若测试拮抗剂，则这些化合物先在室温预温育10分钟，之后再加入各自的激动剂。
针对正效性调节剂，使君子氨酸的浓度-响应曲线在有和无10uM调节剂存在下进行，以测定增强效果/激动剂效力增加的程度。之后，正效性调节剂的浓度-响应曲线系在固定浓度的使君子氨酸存在下进行，显示出增强效果的最大窗口(通常10-30nM)。
数据分析
在加入激动剂之后荧光信号增加反映细胞内钙的增加。细胞数量/孔的不一致是通过使用FLIPR操作软件(Screenworks)的空间均匀度校正而予以归一化。重复的时间数据(n＝3-5)的平均值被计算且用于图形表示。关于药理评估，使用最大值减去最小值(MaxMin)计算方式测定钙对不同浓度激动剂或拮抗剂的响应的变化。
所有的响应(RFU-值)以对照(＝最大回应)百分比测定。EC50和IC50值依据对数公式使用Prism 4.0(GraphPad Software，USA)予以计算。本发明化合物的效力(EC50)在约0.5nM至约100uM的范围内。
本发明代表性化合物的结果显示于表A1和A2。
表A1(以稳定经转染的细胞研究细胞内钙)
Figure BDA0000122914820000941
Figure BDA0000122914820000951
Figure BDA0000122914820000961
Figure BDA0000122914820000971
表A2(以经温育的大鼠星状细胞研究细胞内钙)
Figure BDA0000122914820000972
Figure BDA0000122914820000981
Figure BDA0000122914820000991
单胺氧化酶MAO-B的抑制作用
单胺氧化酶MAO-B的抑制作用用来自重组来源(recombinantsource)的酶予以测试，即，昆虫Hi5细胞内所表达的人类酶。在37℃于温育缓冲液(100mM磷酸钾，pH 7.4)中用酶预温育试验化合物达15分钟之后，与50uM犬尿胺的酶催化反应进行60分钟。反应产物4-羟基喹啉用光谱荧光测定法定量。此试验所使用的混合媒介物为1％DMSO。
本发明化合物的效力(IC50)在约0.5nM至约100uM范围内。
本发明代表性化合物的结果显示于表A3。
表A3(MAO-B试验)
  化合物   化学名称   IC50[uM]
  实施例46   6-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶   0.54
  实施例60   7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪   0.089
  实施例61   7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪   0.037
  实施例81   6-苯基乙炔基-2-哌啶-1-基-噻唑并[4，5-b]吡啶   0.52
总之，由前述，明显可知：本发明提供本发明化合物的新且有价值的应用和用途，该化合物包括依据本发明的活性成分，及其新的药物组合物和其制备方法和用其治疗的方法。
本发明活性剂和其药物组合物的高度活性，如所报导的试验证明，基于其在人类和较低等动物的有价值活性而显示有效性。尚未完成人类的临床评估。将清楚地了解：用于人类且落在本发明范围内的任何化合物或组合物的分布和销售当然将必须基于政府机关预先核准，该政府机关负责且授权通过此类问题的判断。
本发明的式I化合物表示新类别的mGluR5调节剂。鉴于其效力，其将用于治疗宽广范围的病症，特别是CNS病症，其涉及过量的谷氨酸盐所引起的兴奋。
这些化合物据此用于治疗活的动物体(特别是人类)的如前面说明书所例示病症。
这些化合物亦用于治疗活的动物体(特别是人类)的征状，其中特殊病况不一定存在，但其中特殊生理参数可通过给予本发明化合物而改善，包括认知增强。
神经保护作用及认知增强亦可通过本发明化合物和NMDA受体拮抗剂(比如美金刚胺和奈美胺)的组合给予而达到。
用本发明化合物治疗活的动物体以抑制文中所选择的病痛发展或缓解文中所选择的病痛的方法，为如前面任何一般所接受的药学途径所述，其使用所选择的剂量，该剂量对欲待缓解的特殊病痛的缓解是有效的。本发明化合物在制造供治疗活的动物以抑制所选择的病痛或病况(特别是易受用族I mGluR调节剂治疗影响的病痛或病况)的发展或缓解所选择的病痛或病况(特别是易受用族I mGluR调节剂治疗影响之病痛或病况)所用的药物的用途以通常方式进行，其包括使有效量的本发明化合物与药学上可接受的稀释剂、赋型剂或载体掺混的步骤，和本发明化合物的治疗方法、本发明化合物的药物组合物和本发明化合物在制造药物的用途。
由掺混活性成分与适当的药学上可接受的赋型剂、稀释剂或载体所制备的代表性药物组合物包括片剂、胶囊、注射溶液、液体口服配制剂、气溶胶配制剂、TDS配制剂和纳米粒配制剂，因此亦依据前面以制造用于口服、注射或皮肤使用的药物。
＊＊＊＊＊
本发明并不限于文中所述的特定实施方式的范围内。当然本发明除了文中所述那些之外的各种改良对本领域技术人员而言基于前面描述而将变成显而易见的。
文中所引用之所有专利、申请、公开、试验方法、文献和其他数据在此以引用方式此并入本文。

Claims (18)

1.一种选自式I的化合物，
Figure FDA0000122914810000011
其中
L表示键或CH2；
T表示键或CH；
U和V表示C或N；
W表示N、O或S；
X表示CH或N；
Y表示CH、N或N-R5，其中R5表示C1-6烷基；
要理解的是：遵守这些原子的原子价，且变量a和b分别表示对
Figure FDA0000122914810000012
部分和R2取代基的连接点；
R1表示芳基、杂芳基、环C3-12烷基、环C3-12烯基或杂环基；
R2表示氢、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、环C3-12烷氧羰基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、-NR3R4或-C(O)NR3R4，其中R3和R4可为相同或不同且各自独立地表示氢、C1-6烷基或环C3-12烷基，或R3和R4与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的5-、6-或7-元环，其中该环除了该氮原子之外可包括选自硫、氧和氮的额外杂原子和/或可随意地稠合至苯环，且其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、氧代和苯基；
其中术语″芳基″意指苯基或萘基，其中该苯基或萘基随意地经一或多个可为相同或不同且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氰基甲基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环C3-12烷基和随意地C1-6亚烷基二氧基；
术语″杂芳基″意指含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的芳香族5-6元环或含有与苯环稠合或与含有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环稠合的具1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环的双环基团，其中该杂芳基可随意地经一或多个可为相同或不同且独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氧基、C1-6烷基胺基和二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、二-N，N-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、环C3-12烷基、C1-6亚烷基二氧基和芳基；
及其旋光异构体、前药、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂化物和多晶型；
要理解的是：
若T表示CH，则W和X各自表示N；
若T表示键，则U或X中的至少一个表示N；
若T表示键且W、U和X皆表示N，则R1可不表示环C3-12烷基或饱和的杂环基；
R1可不表示喹唑啉；
且
式I化合物可不表示
6-[2-(3-氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-硝基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-甲基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-甲基苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3，4-二氟苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(2-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(3-氯苯基乙炔基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-[2-(4-甲基-2-噻唑基)乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，或
6-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙炔基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。
2.如权利要求1的化合物，其选自式IA：
Figure FDA0000122914810000031
3.如权利要求1的化合物，其选自式IB：
Figure FDA0000122914810000032
4.如权利要求1-3中任意项的化合物，其中所述环由下式所示
Figure FDA0000122914810000033
选自：
Figure FDA0000122914810000034
Figure FDA0000122914810000035
5.如权利要求4的化合物，其中R5表示甲基。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述环由下式所示
Figure FDA0000122914810000036
选自：
Figure FDA0000122914810000037
7.如前述权利要求中任一项的化合物，其中R1表示芳基、杂芳基、环C3-12烯基或杂环基。
8.如权利要求7的化合物，其中R1表示随意地经一或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、羟基和三氟甲基；随意地经一或多个C1-6烷基取代的噻吩基；环己烯基；二氢噻喃；可随意地经一或多个C1-6烷氧羰基取代的二氢吡啶；二氢吡喃；可随意地经一或多个选自氨基和C1-6烷基胺基的取代基取代的吡啶；或可随意地经一或多个C1-6烷基胺基取代的嘧啶。
9.如前述权利要求中任一项的化合物，其中R2表示氢、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基或-NR3R4或-C(O)NR3R4，其中R3和R4与其所连接的氮原子一起表示可为饱和或不饱和的5-、6-或7-元环，其中该环除了该氮原子之外可包括选自硫、氧和氮的额外杂原子和/或可随意地稠合至苯环，且其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：C1-6烷基、羟基、氧代和苯基。
10.如权利要求9的化合物，其中R2表示氢、随意地经一或多个卤素原子取代的苯基、哌啶子基、甲氧基、呋喃基或-C(O)NR3R4，其中R3和R4与其所连接的氮原子一起表示选自下列的环：吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂
Figure FDA0000122914810000041
和1，3-二氢-异吲哚，其中该环可随意地经一或多个选自下列的取代基取代：甲基、羟基、氧代和苯基。
11.如权利要求1的化合物，其选自：
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3，5-二氯-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-噻吩-3-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3-甲基-噻吩-2-基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-环己-1-烯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-对-甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
4-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基乙炔基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯，
6-噻吩-2-基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(3-苯基-丙-1-炔基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
吗啉-4-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
氮杂环庚烷-1-基-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，
(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
1-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-哌啶-4-酮，
4-[2-(哌啶-1-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基乙炔基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯，
(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(4-羟基-哌啶-1-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
(1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮，
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸环己基酰胺，
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸环戊基酰胺，
2-(4-氟-苯基)-6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶，
6-环己-1-烯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶，
6-对-甲苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶，
(6-苯基乙炔基-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-噻吩-2-基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-对-甲苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
(6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-苯基乙炔基-噻唑并[4，5-b]吡啶，
7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-环己-1-烯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
3-苯基乙炔基-[1，5]萘啶，
6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶，
(6-苯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶，
[6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
[6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[6-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-哌啶-1-基-甲酮，
7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
[7-苯基乙炔基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[7-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[7-(2-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
[7-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
3-(3-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(2-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(4-氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-噁唑并[4，5-b]吡啶，
6-环己-1-烯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶，
(6-环己-1-烯基乙炔基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-基-甲酮，
6-(间-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(对-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(邻-甲苯基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(吡啶-4-基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(吡啶-3-基乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-((2，6-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-((2，4-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-((3，5-二氟苯基)乙炔基)噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-苯基乙炔基-2-哌啶-1-基-噻唑并[4，5-b]吡啶，
6-(对-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
6-(邻-甲苯基乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
2-呋喃-2-基-6-苯基乙炔基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
7-(对-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(间-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(邻-甲苯基乙炔基)-吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(吡啶-4-基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
7-(吡啶-3-基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
4-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基乙炔基)苯酚，
7-((3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
2-甲氧基-7-(苯基乙炔基)吡啶并[2，3-b]吡嗪，
3-(对-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(邻-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(间-甲苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(2，4-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-(3，5-二氟-苯基乙炔基)-[1，5]萘啶，
3-((4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5-萘啶，
3-((3-(三氟甲基)苯基)乙炔基)-1，5-萘啶，
3-(吡啶-4-基乙炔基)-1，5-萘啶，
3-(吡啶-3-基乙炔基)-1，5-萘啶，
5-((1，5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基吡啶-2-胺，
5-((1，5-萘啶-3-基)乙炔基)-N-甲基嘧啶-2-胺，
3-甲基-6-苯基乙炔基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-(3-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
6-(4-氟-苯基乙炔基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，和
其旋光异构体、前药、药学上可接受的盐类、水合物、溶剂化物和多晶型。
12.一种药物组合物，其包括如前述权利要求中任一项的化合物，和一或多种药学上可接受的赋型剂。
13.如权利要求第1至11项中任一项的化合物，其用于治疗或预防异常的谷氨酸神经传递。
14.如权利要求第1至11项中任一项的化合物，其用于预防和/或治疗选自下列的病况或疾病：阿兹海默症、库杰二氏综合征/病、牛海绵状脑病(BSE)、与朊病毒有关的感染、涉及粒线体功能失常的疾病、涉及β-类淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性脑部病变、亨丁顿氏症、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、橄榄体小脑脑桥萎缩、手术后认知不足(POCD)、全身性红斑性狼疮、全身性硬化症、斯耶格伦氏综合征、神经元蜡样脂褐质储积症、神经退化性小脑性共济失调症、帕金森氏症、帕金森氏痴呆症、轻度认知损伤、各种形式的轻度认知损伤的认知不足、各种形式的痴呆的认知不足、拳击员痴呆、血管和额叶性痴呆、认知损伤、学习障碍、眼伤、眼疾、眼睛病变、青光眼、视网膜病变、黄斑部退化、头或脑或脊髓损伤、头或脑或脊髓创伤、创伤、低血糖症、低氧症、出生前后的低氧症、局部缺血、心跳骤停或中风或分流手术或移殖所产生的局部缺血、痉挛、癫痫症的痉挛、癫痫症、颞叶癫痫症、肌跃症的癫痫症、内耳损伤、耳鸣性内耳损伤、耳鸣、声音-或药物所引起的内耳损伤、声音-或药物所引起的耳鸣、左旋多巴所引起的运动障碍、帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的运动障碍、运动障碍、亨丁顿氏症方面的运动障碍、药物所引起的运动障碍、神经松弛药所引起的运动障碍、氟哌啶醇所引起的运动障碍、多巴胺模拟物所引起的运动障碍、舞蹈病、亨丁顿氏舞蹈病、手足徐动症、肌张力不全症、刻板症、跳跃症、迟发性运动障碍、抽动障碍、痉挛性斜颈、睑痉挛、局部和全身性肌张力不全症、眼球震颤症、遗传性小脑共济失调、皮质基底核退化症、震颤、原发性震颤、滥用、成瘾、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾、安非他命滥用、焦虑症、惊惧症、焦虑和惊惧症、社交焦虑症(SAD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力涣散综合征(ADS)、腿不宁综合征(RLS)、小孩的过动症、自闭症、痴呆症、阿兹海默症的痴呆症、柯萨可夫综合征的痴呆症、柯萨可夫综合征、血管性痴呆症、与HIV感染有关的痴呆症、HIV-1脑病变、AIDS脑病变、AIDS痴呆复合症、与AIDS有关的痴呆症、重度抑郁障碍、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的忧郁症、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的重度忧郁症、双相型躁郁症、耐药性、对类鸦片的耐药性、运动障碍、X染色体脆折症、肠易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病的神经病性疼痛(DNP)、与风湿性关节炎有关的疼痛、触感痛、痛觉过敏、伤害感受性疼痛、癌症性疼痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或认知或负性症状、痉挛、妥瑞氏症、尿失禁、呕吐、搔痒病况、搔痒病、睡眠障碍、排尿障碍、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃肠功能障碍、下食道括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神经性贪食症、慢性喉炎、哮喘、与反流有关的哮喘、肺病、饮食异常、肥胖症、与肥胖症有关的病症、肥胖型虐待、食物成瘾、暴食症、广场恐怖、泛焦虑症、强迫症、惊惧症、创伤后应激障碍、社交恐惧症、畏惧症病症、物质所引起的焦虑障碍、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质所引起的精神性失常或谵妄；抑制外周组织、周围神经系统和CNS的肿瘤细胞生长、转移、侵入、黏着和毒性；肿瘤形成、过度增生、发育不良、癌症、恶性肿瘤、肉瘤、口腔癌、鳞状上皮细胞癌(SCC)、口腔鳞状上皮细胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、脑瘤、神经组织的肿瘤、胶质瘤、恶性胶质瘤、星状胶质瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、皮肤细胞癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、上皮细胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病、巴克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、肿瘤、糖尿病、高氨血症和肝衰竭和睡眠不安。
15.一种如权利要求第1至11项中任一项的化合物的用途，其用于制造供治疗或预防选自下列的病况或疾病用的药物：阿兹海默症、库杰二氏综合征/病、牛海绵状脑病(BSE)、与朊病毒有关的感染、涉及粒线体功能失常的疾病、涉及β-类淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性脑部病变、亨丁顿氏症、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、橄榄体小脑脑桥萎缩、手术后认知不足(POCD)、全身性红斑性狼疮、全身性硬化症、斯耶格伦氏综合征、神经元蜡样脂褐质储积症、神经退化性小脑性共济失调症、帕金森氏症、帕金森氏痴呆症、轻度认知损伤、各种形式的轻度认知损伤的认知不足、各种形式的痴呆的认知不足、拳击员痴呆、血管和额叶性痴呆、认知损伤、学习障碍、眼伤、眼疾、眼睛病变、青光眼、视网膜病变、黄斑部退化、头或脑或脊髓损伤、头或脑或脊髓创伤、创伤、低血糖症、低氧症、出生前后的低氧症、局部缺血、心跳骤停或中风或分流手术或移殖所产生的局部缺血、痉挛、癫痫症的痉挛、癫痫症、颞叶癫痫症、肌跃症的癫痫症、内耳损伤、耳鸣性内耳损伤、耳鸣、声音-或药物所引起的内耳损伤、声音-或药物所引起的耳鸣、左旋多巴所引起的运动障碍、帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的运动障碍、运动障碍、亨丁顿氏症方面的运动障碍、药物所引起的运动障碍、神经松弛药所引起的运动障碍、氟哌啶醇所引起的运动障碍、多巴胺模拟物所引起的运动障碍、舞蹈病、亨丁顿氏舞蹈病、手足徐动症、肌张力不全症、刻板症、跳跃症、迟发性运动障碍、抽动障碍、痉挛性斜颈、睑痉挛、局部和全身性肌张力不全症、眼球震颤症、遗传性小脑共济失调、皮质基底核退化症、震颤、原发性震颤、滥用、成瘾、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾、安非他命滥用、焦虑症、惊惧症、焦虑和惊惧症、社交焦虑症(SAD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力涣散综合征(ADS)、腿不宁综合征(RLS)、小孩的过动症、自闭症、痴呆症、阿兹海默症的痴呆症、柯萨可夫综合征的痴呆症、柯萨可夫综合征、血管性痴呆症、与HIV感染有关的痴呆症、HIV-1脑病变、AIDS脑病变、AIDS痴呆复合症、与AIDS有关的痴呆症、重度抑郁障碍、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的忧郁症、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的重度忧郁症、双相型躁郁症、耐药性、对类鸦片的耐药性、运动障碍、X染色体脆折症、肠易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病的神经病性疼痛(DNP)、与风湿性关节炎有关的疼痛、触感痛、痛觉过敏、伤害感受性疼痛、癌症性疼痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或认知或负性症状、痉挛、妥瑞氏症、尿失禁、呕吐、搔痒病况、搔痒病、睡眠障碍、排尿障碍、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃肠功能障碍、下食道括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神经性贪食症、慢性喉炎、哮喘、与反流有关的哮喘、肺病、饮食异常、肥胖症、与肥胖症有关的病症、肥胖型虐待、食物成瘾、暴食症、广场恐怖、泛焦虑症、强迫症、惊惧症、创伤后应激障碍、社交恐惧症、畏惧症病症、物质所引起的焦虑障碍、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质所引起的精神性失常或谵妄；抑制外周组织、周围神经系统和CNS的肿瘤细胞生长、转移、侵入、黏着和毒性；肿瘤形成、过度增生、发育不良、癌症、恶性肿瘤、肉瘤、口腔癌、鳞状上皮细胞癌(SCC)、口腔鳞状上皮细胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、脑瘤、神经组织的肿瘤、胶质瘤、恶性胶质瘤、星状胶质瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、皮肤细胞癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、上皮细胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病、巴克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、肿瘤、糖尿病、高氨血症和肝衰竭和睡眠不安。
16.在有此需要的受试者中治疗或预防异常的谷氨酸神经传递的方法，包括给药治疗有效量的如权利要求1至11中任一项的化合物。
17.在有此需要的受试者中治疗或预防选自下列的病况或疾病的方法：阿兹海默症、库杰二氏综合征/病、牛海绵状脑病(BSE)、与朊病毒有关的感染、涉及粒线体功能失常的疾病、涉及β-类淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性脑部病变、亨丁顿氏症、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、橄榄体小脑脑桥萎缩、手术后认知不足(POCD)、全身性红斑性狼疮、全身性硬化症、斯耶格伦氏综合征、神经元蜡样脂褐质储积症、神经退化性小脑性共济失调症、帕金森氏症、帕金森氏痴呆症、轻度认知损伤、各种形式的轻度认知损伤的认知不足、各种形式的痴呆的认知不足、拳击员痴呆、血管和额叶性痴呆、认知损伤、学习障碍、眼伤、眼疾、眼睛病变、青光眼、视网膜病变、黄斑部退化、头或脑或脊髓损伤、头或脑或脊髓创伤、创伤、低血糖症、低氧症、出生前后的低氧症、局部缺血、心跳骤停或中风或分流手术或移殖所产生的局部缺血、痉挛、癫痫症的痉挛、癫痫症、颞叶癫痫症、肌跃症的癫痫症、内耳损伤、耳鸣性内耳损伤、耳鸣、声音-或药物所引起的内耳损伤、声音-或药物所引起的耳鸣、左旋多巴所引起的运动障碍、帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的运动障碍、运动障碍、亨丁顿氏症方面的运动障碍、药物所引起的运动障碍、神经松弛药所引起的运动障碍、氟哌啶醇所引起的运动障碍、多巴胺模拟物所引起的运动障碍、舞蹈病、亨丁顿氏舞蹈病、手足徐动症、肌张力不全症、刻板症、跳跃症、迟发性运动障碍、抽动障碍、痉挛性斜颈、睑痉挛、局部和全身性肌张力不全症、眼球震颤症、遗传性小脑共济失调、皮质基底核退化症、震颤、原发性震颤、滥用、成瘾、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾、安非他命滥用、焦虑症、惊惧症、焦虑和惊惧症、社交焦虑症(SAD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力涣散综合征(ADS)、腿不宁综合征(RLS)、小孩的过动症、自闭症、痴呆症、阿兹海默症的痴呆症、柯萨可夫综合征的痴呆症、柯萨可夫综合征、血管性痴呆症、与HIV感染有关的痴呆症、HIV-1脑病变、AIDS脑病变、AIDS痴呆复合症、与AIDS有关的痴呆症、重度抑郁障碍、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的忧郁症、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的重度忧郁症、双相型躁郁症、耐药性、对类鸦片的耐药性、运动障碍、X染色体脆折症、肠易激综合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化症(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病的神经病性疼痛(DNP)、与风湿性关节炎有关的疼痛、触感痛、痛觉过敏、伤害感受性疼痛、癌症性疼痛、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或认知或负性症状、痉挛、妥瑞氏症、尿失禁、呕吐、搔痒病况、搔痒病、睡眠障碍、排尿障碍、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃肠功能障碍、下食道括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神经性贪食症、慢性喉炎、哮喘、与反流有关的哮喘、肺病、饮食异常、肥胖症、与肥胖症有关的病症、肥胖型虐待、食物成瘾、暴食症、广场恐怖、泛焦虑症、强迫症、惊惧症、创伤后应激障碍、社交恐惧症、畏惧症病症、物质所引起的焦虑障碍、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质所引起的精神性失常或谵妄；抑制外周组织、周围神经系统和CNS的肿瘤细胞生长、转移、侵入、黏着和毒性；肿瘤形成、过度增生、发育不良、癌症、恶性肿瘤、肉瘤、口腔癌、鳞状上皮细胞癌(SCC)、口腔鳞状上皮细胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、脑瘤、神经组织的肿瘤、胶质瘤、恶性胶质瘤、星状胶质瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、皮肤细胞癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、上皮细胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病、巴克斯淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、肿瘤、糖尿病、高氨血症和肝衰竭和睡眠不安，包括给药治疗有效量的如权利要求1至11中任一项的化合物。
18.一种药物组合物，其包括至少一种如权利要求第1至11项中任一项的化合物和至少一种NMDA受体拮抗剂的组合与一或多种药学上可接受的赋型剂。
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