JP5898815B2 - 新規なピラゾロピリミジン - Google Patents

Description

本発明は、新規なピラゾロピリミジン、および代謝型グルタミン酸５受容体（ｍＧｌｕ５受容体アンタゴニスト）としてのその使用、それを含有する医薬品組成物、ならびにｍＧｌｕ５受容体媒介型障害を治療しまたは回復させるための薬剤としてそれを使用する方法に関する。

代謝型グルタミン酸受容体の生理学的役割は、グルタメートのシナプス前放出およびシナプス後効果を制御し規制することである。代謝型グルタミン酸５受容体（ｍＧｌｕ５受容体）は、非対称性シナプスのシナプス後肥厚部の周辺に主に局在化し（R.Lujan et al., Europ.J.Neurosci.(1996), 8, 1488-1500）、イオンチャネル型グルタミン酸受容体との相互作用およびその他のシナプス後プロセスを介して細胞興奮性を高めるように機能する。シナプスの周辺でのこれら受容体の細胞内局在化により、ｍＧｌｕ５受容体は、活性シナプスをさらにブーストするのに対し、基礎グルタミン酸作動性伝達中は主に不活性なままになる。このような理由で、ｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストは、グルタミン酸作動性機能亢進の状態に効果的であると仮定され、それに対して基礎条件下でのグルタミン酸作動性伝達に対するその効果は限定される。一方、ｍＧｌｕ５アゴニストは、グルタミン酸作動性機能低下の状態に効果的である。ｍＧｌｕ５受容体活性化は、ＮＭＤＡ電流の増強および細胞内プールからのＣａ²⁺放出によって、細胞内Ｃａ²⁺濃度を増加させる。上昇した細胞内Ｃａ²⁺レベルは、ＮＭＤＡ受容体依存性長期増強（ＬＴＰ）および長期抑圧（ＬＴＤ）と海馬シナプス可塑性との発現を決定する（Bikbaev et al., PlosOne (2008) 3, 2155）。ｍＧｌｕ５の発現は、皮質、海馬、海馬台、嗅結節、線条体、および側坐核で主に見られ（F.Ferraguti & R.Shigemoto, Cell Tisue Res (2006) 326, 483-504）、これは、認知および基底核関連の機能に対するｍＧｌｕ５受容体の重要な関与を示唆している。ｍＧｌｕ５受容体の発現パターンおよびその生物学的機能に基づけば、ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、不安、抑うつ、疼痛中毒、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、パーキンソン病、てんかん、癌、過活動膀胱、侵襲、脆弱Ｘ、または自閉症を含めたグルタミン酸作動性機能亢進に関わる疾患を治療するための療法上の可能性を有する（Jaeschke et al., Expert Opin.Ther.Patents (2008) 18, 123-142）。いくつかのタイプのｍＧｌｕ５受容体のアンタゴニストは、文献に既に記載されている。
ＷＯ２００４／０８９４７１は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の活性のアンタゴニストとして働くと主張されるピラゾロピリミジンを開示している。

本発明は、新規なピラゾロピリミジン、

または医薬品として許容されるその塩を提供する。

これらの化合物はＷＯ２００４／０８９４７１の概念に包含されるが、最も驚くべきことは、これらの化合物が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）に対して活性を実際に示さないことであり、より注目すべきことは、これらの化合物が、意外にも代謝型グルタミン酸５受容体のアンタゴニストとして働くことが見出されたことである。

本明細書で具体的に定義されていない用語は、開示および文脈に照らして当業者により与えられる可能性のある意味が与えられるべきである。

立体化学／溶媒和物／水和物
特に指示しない限り、本明細書および添付される特許請求の範囲の全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体と、全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）と、これらのラセミ化合物およびそれぞれの鏡像対が異なる割合にある混合物、ジアステレオマーの混合物、または前述の形態のいずれかの混合物であってそのような異性体および鏡像異性体が存在するもの、ならびに医薬品として許容されるこれらの塩およびこれらの溶媒和物を含めた塩であって、例えば遊離化合物の溶媒和物もしくは化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などを包含するものとする。

塩
「医薬品として許容される」という文言は、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答またはその他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合った状態の化合物、材料、組成物および／または剤形を指すのに本明細書では用いられる。
本明細書で使用される「医薬品として許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、これは親化合物が酸またはその塩基塩を作製することによって変性したものである。医薬品として許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および同様のものが含まれるが、これらに限定するものではない。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が含まれる。さらなる医薬品として許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などのような金属の陽イオンにより形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M.et al., J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
本発明の医薬品として許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と十分な量の適切な塩基または酸とを、水中で、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトリトリルのような有機希釈剤中で、またはこれらの混合物中で反応させることによって調製することができる。例えば本発明の化合物を精製しまたは単離するのに有用である、上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。

生物学的アッセイ
化合物の生物学的活性を、下記の方法により決定した：

Ａ．ｍＧｌｕ５ ＮＡＭ ＦＬＩＰＲアッセイ（アッセイ１）
細胞系で発現したｍＧｌｕＲ５受容体の活性化は、細胞内カルシウム濃度の増加をもたらす。カルシウム感受性蛍光色素および適切な蛍光プレートリーダーを使用すると、この機能的応答は検出可能になり定量可能になる。この技法は、ｍＧｌｕＲ５受容体の薬理学的修飾を特徴付けるのに使用することができた。

［Ｃａ］_i測定は、ｔｅｔ−調節プロモーターの制御下で完全長ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞で行った。細胞を、１０％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８、および２μｇ／ｍｌテトラサイクリンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、３７°、９５％湿度、および５％ＣＯ₂のインキュベーター内で培養した。集密的細胞培養物を、隔週のスケジュールで分割した。
アッセイ実行の７２時間前に、培地を、抗生剤を含まずに１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭに置き換えることによって、ｍＧｌｕＲ５ａ発現が誘導された。アッセイ実行の２４時間前に、細胞培地を、グルタミンおよびフェノールレッドなしで、ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清による２つの洗浄ステップの後に交換した。アッセイ当日、ベルセンにより細胞を培養フラスコから取り出し、洗浄し、５ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４を含む変性Ｒｉｎｇｅｒ液中に再懸濁し、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェルプレート上に、ウェル当たり１０，０００細胞／６０μｌの密度で蒔いた。インキュベーター内で１時間の播種時間が過ぎた後、製造業者の手引きに従いカルシウム４キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｒ８１４１）から４倍濃度の色素溶液２０μｌを添加することによって、細胞を色素染色し、さらに１００分間インキュベートした。化合物を、ＤＭＳＯ中での１１ポイント連続希釈、およびアッセイ緩衝液（puffer）（変性Ｒｉｎｇｅｒ）中への最終希釈ステップによって調製して、最終ＤＭＳＯ濃度がアッセイにおいて１％であることを確認した。
測定は、２ステップ手順で行った。最初の測定は、細胞プレートに化合物を添加した直後に行って、定量し、非特異的作用（例えば、自己蛍光）に関連した化合物に関して補正をした。５分後、化合物の拮抗的活性を、ＥＣ９０濃度のアゴニストグルタメート（ＥＣ９０濃度は、グルタメート用量応答曲線により制御した。）を添加することによって測定した。全ての測定は、蛍光定量的撮像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．）で行った。ＩＣ５０値およびＨｉｌｌ勾配は、蛍光シグナルのピーク高さを使用した、ＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアによる１１ポイント４パラメトリック非線形曲線当てはめから誘導した。

本発明の化合物またはその生理学的に許容される塩を、それらが酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に及ぼす阻害効果に関して試験をした。

Ｂ．１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アッセイ（アッセイ２）
１１β−ＨＳＤ１のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害を、ヒト肝臓マイクロソームによりコルチステロンから発生したコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）技術（ｃｉｓｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス）により決定した。化合物を、１時間、３７℃で、ＮＡＤＰＨ（２００μＭ）およびコルチゾン（８０ｎＭ）を含有するＴｒｉｓ緩衝液（２０ｍＭ ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中でインキュベートした。次いで反応で発生したコルチゾールを、２種のＨＴＲＦコンジュゲート：ＸＬ６６５に結合したコルチゾールおよびユーロピウムクリプテートで標識された抗コルチゾール抗体を用いる、競合的免疫アッセイにより検出した。検出反応のためのインキュベーション時間は２時間であった。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光を読み取ることによって決定した（Ｅｘ ３２０／７５ｎｍ；Ｅｍ ６１５／８．５ｎｍおよび６６５／７．５ｎｍ）。次いで２つの放出シグナルの比を計算した（Ｅｍ６６５^*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイは、非阻害コルチゾール発生のための対照として化合物の代わりにビヒクル対照を用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）と、完全阻害酵素およびコルチゾールバックグランドのための対照としてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）とを含んでいた。各アッセイは、蛍光データをコルチゾール濃度に転換するためのコルチゾールの較正曲線も含んでいた。
各化合物の阻害パーセント（％ＣＴＬ）を、カルベノキソロンシグナルに対して決定し、ＩＣ₅₀曲線を作成した。

Ｃ．生物学的データ

表２は、アッセイ１および２で評価したときの従来技術ＷＯ２００４／０８９４７１の化合物の関連ある生物学的性質を明らかにし、したがって最も近い従来技術との比較を示す。ＷＯ２００４／０８９４７１に明確に開示されなかった化合物ＡおよびＢに関するデータは、アッセイ１および２の両方におけるこれら化合物の不活性も実証する。

表３は、５員複素環にさらにアニールされるアゼパン環に、アミド基を介して結合される、ピラゾロピリミジンに関するデータを示す。本発明の化合物と、化合物Ｃ、ＤおよびＥとの直接比較は、構造上の相違が非常に小さく見える場合であっても、ピラゾロピリミジンのｍＧｌｕ５受容体阻害活性の著しい予測不可能性を実証する。

治療方法
本発明は、精神医学的疾患、障害または状態；神経疾患、障害または状態の治療；ならびに疼痛疾患、障害または状態の治療および／または予防を含むがこれらに限定することのない、代謝型グルタミン酸５受容体の活性の阻害が療法上の利益である疾患、障害および／または状態の治療および／または予防に有用な、化合物を対象とする。

好ましくは本発明の化合物は、精神障害、統合失調症、抑うつおよび双極性気分障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック、心的外傷後ストレス、恐怖症、急性ストレス、パラノイア、強迫性障害、食欲不振、過食症、人格障害、成長障害、性機能不全、物質関連障害、衝動制御障害からなる群であって、後の２つの群の障害には物質（例えば、アルコール、ニコチン、その他の薬物物質）または活動（例えば、病的賭博、過食、性的活動）に対する身体的なまたは感情的な依存または中毒が含まれる群から選択された、精神医学的疾患、障害、または状態の治療に有用である。
好ましくは本発明による化合物は、てんかん、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、パーキンソン病、エイズ関連認知症、無酸素性虚血性損傷（卒中）、注意欠陥／多動性障害、振戦せん妄、神経変性、神経毒性、脆弱Ｘ、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、自閉症、精神遅滞、ダウン症候群および頭部外傷からなる群から選択された、神経疾患、障害または状態の治療に有用である。好ましくは本発明による化合物は、慢性および急性片頭痛；神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛；化学療法誘発性ニューロパシー；炎症および神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、関節炎、リウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、アンギナ、腎または胆道疝痛、月経、痛風などのその他の状態に関連した疼痛からなる群から選択された、疼痛疾患、障害または状態の治療、予防または寛解に有用である。

したがって本発明は、医薬としての化合物に関する。
さらに本発明は、代謝型グルタミン酸５受容体の活性が療法上有益なものである、疾患、障害または状態の治療および／または予防のための化合物の使用に関する。

さらに本発明は、精神医学的疾患、障害、または状態；神経疾患、障害または状態を治療するための；および疼痛疾患、障害または状態の治療および／または予防のための、化合物の使用に関する。
好ましくは本発明は、精神障害、統合失調症、抑うつおよびその他の気分障害（双極性）、不安障害（ＧＡＤ、パニック、心的外傷後ストレス、恐怖症、急性ストレス、パラノイア）、強迫性障害、食欲不振／過食症、人格障害、成長障害、または性機能不全、物質関連障害、衝動制御障害からなる群から選択された、精神医学的疾患、障害、または状態の治療に有用であり、後の２つの群の障害には、物質（例えば、アルコール、ニコチン、その他の薬物物質）または活動（例えば、病的賭博、過食、性的活動）に対する身体的なまたは感情的な依存または中毒が含まれる。
好ましくは本発明は、てんかん、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、パーキンソン病、エイズ関連認知症、無酸素性虚血性損傷（卒中）、注意欠陥／多動性障害、振戦せん妄、神経変性、神経毒性、脆弱Ｘ、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、自閉症、精神遅滞、ダウン症候群および頭部外傷からなる群から選択された、神経疾患、障害または状態の治療のための、化合物の使用に関する。
好ましくは本発明は、慢性および急性片頭痛；神経痛（ヘルペス後神経痛、三叉神経痛）；化学療法誘発性ニューロパシー；炎症および神経因性疼痛であって、糖尿病性ニューロパシー、関節炎、リウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛を含めた疼痛、その他の状態（アンギナ、腎または胆道疝痛、月経、痛風）に関連した疼痛からなる群から選択された疼痛疾患、障害または状態の治療、予防または寛解のための、化合物の使用に関する。本発明の別の態様において、本発明は、本発明の化合物の有効量を人間に投与することを含む、上述の疾患および状態を治療および／または予防するための方法に関する。
１日当たり適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常は１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜８００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇである。各投薬単位は、１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇを都合良く含有していてもよい。
実際の、医薬品として有効な量または療法上の投薬は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度などの当業者に公知の因子に依存することになる。いずれにせよ、患者固有の状態に基づいて医薬品として有効な量を送達させる投薬量および手法で、組合せが投与される。

医薬品組成物
本発明の化合物を投与するのに適切な調製物は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、坐薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤、粉末などを含むことになる。医薬品として活性な（１種または複数の）化合物の含量は、全体として組成物の０．１〜９５重量％、好ましくは５．０〜９０重量％の範囲にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、本発明の１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、助剤、界面活性剤、結合剤および／または潤滑剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、数層からなるものであってもよい。

併用療法
本発明による化合物は、特に上述の疾患および状態の治療、予防または寛解のために、その他の活性物質と併せて使用されてもよい。そのような組合せに適切なその他の活性物質には、例えば、述べた適応の１つに関して本発明による代謝型グルタミン酸５受容体アンタゴニストの療法上の効果を増強するもの、および／または本発明による代謝型グルタミン酸５受容体アンタゴニストの投薬量を低減させるものが含まれる。そのような組合せに適切な療法薬には、例えば、Ｈ２遮断薬（例えば、シメチジン、ラニチジン）、プロトンポンプ阻害剤、例えばピリジニルメチルスルフィニルベンズイミダゾール（例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、またはレミノプラゾールなどの関連物質）など、抗アルツハイマー薬、例えばβ−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリンポテンシエーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、および抗アミロイド抗体が含まれる。このリストには、催眠鎮静薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン（norepihephrine）再取込み阻害剤、三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、５−ＨＴ２アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧｌｙＴ１阻害剤、ならびに限定するものではないが、リスペリドン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、サノメリン、リチウム、フェノバルビトールおよびこれらの塩、およびこれらの組合せなども含まれる。
さらに、レボドーパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を含みまたは含まない）、ビペリデンなどの抗コリン作動薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、Ａ２ａアデノシンアンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、およびドーパミンアゴニストのような薬物との組合せである。リストはさらに、オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ＮＫ１アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、ノルエピネフリンモジュレーター、ニコチンアゴニストまたはアンタゴニストであってニコチンを含むもの、およびムスカリンアゴニストまたはアンタゴニストを含む。そのような組合せにも適切な療法薬には、例えば、メタドン、レボ−α−アセチルマトドール（acetylmathdol）、ブプレノルフィン、およびナルトレキソン、ジスルフィラム、およびアカムプロセート、ブスピロン、バルプロエート、およびガバペンチンが含まれる。

実験の部
以下に記述される化合物は、質量分析計でイオン化した後のその特性質量、薄層クロマトグラフィープレートでのそのＲｆ値、および／または分析ＨＰＬＣでのその保持時間を通して特徴付けられた。

ＨＰＬＣ法
カラム：

溶媒系：
勾配１（Ｇ１）：
溶媒Ａ：水（０．１％ギ酸を含む。）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸を含む。）
ＨＰＬＣシステム：ＤＡ−およびＭＳ−検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００
勾配（室温）：

勾配２（Ｇ２）：
溶媒Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）
溶媒Ｂ：メタノール（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）
ＨＰＬＣシステム：ＤＡ−およびＭＳ−検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００
勾配（温度６０℃）

勾配３（Ｇ３）：
溶媒Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）
溶媒Ｂ：メタノール
ＨＰＬＣシステム：ＤＡ−およびＭＳ−検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００
勾配（温度６０℃）

勾配４（Ｇ４）：
溶媒Ａ：水（０．１％ＮＨ₄ＯＨを含む。）
溶媒Ｂ：メタノール
ＨＰＬＣシステム：ＤＡ−およびＭＳ−検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００、勾配（温度６０℃）

勾配５（Ｇ５）：
溶媒Ａ：水（０．２％ＮＨ₄ＯＨを含む。）
溶媒Ｂ：メタノール（３％の水を含む。）
ＨＰＬＣシステム：ＤＡ−およびＭＳ−検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ
勾配（温度ＲＴ）

方法：
ＨＰＬＣ法は、勾配とカラムとの組合せである。

中間体の調製：
中間体１
５−ブロモ−アゼパン−４−オンヒドロブロミド

臭化水素酸（６２％）３２．２ｍＬ（０．３７ｍｏｌ）を酢酸５０ｍＬに溶かしたものを、ヘキサヒドロ−４Ｈ−アゼピン−４−オンヒドロクロリド５０．０ｇ（０．３３ｍｏｌ）を酢酸０．６Ｌに溶かしたものに、１滴ずつ添加した。臭素１７ｍＬ（０．３４ｍｏｌ）を酢酸５０ｍＬに溶かしたものを、１滴ずつ添加し、反応物を室温（ＲＴ）で撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残留物をアセトニトリルで結晶化した。
収量：７９．０ｇ（理論値の８７％）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．６４分（方法Ｂ）

中間体２
２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロブロミド

５−ブロモ−アゼパン−４−オンヒドロブロミド０．４０ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、チオプロピオンアミド０．１３ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、およびエタノール３ｍＬを、還流下で３時間撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮乾固し、乾燥した。
収量：０．３９ｇ（定量的）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）⁺
Ｒ_t（ＨＰＬＣ）： ０．３９分（方法Ｊ）

中間体３
２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピントリフルオロアセテート

ステップ１： ２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミンジヒドロブロミド２．５ｇ（７．５５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔブチル−ジカーボネート１．８３ｇ（８．３１ｍｍｏｌ）、２．１ｍＬ（１５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬに溶かしたものを、５℃で３０分間撹拌し、その後、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で数回洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を石油エーテルで結晶化した。収量：１．２０ｇ（理論値の５９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２： ２−ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７０ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を、臭化銅（ＩＩ）３．３１ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ １００ｍＬに溶かしたものに添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。反応混合物を６０℃で撹拌し、２−アミノ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．００ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水を残留物に添加した。濾過後、有機層を分離し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物を、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．２６ｇ（理論値の５１％）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）⁺

ステップ３： ２−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ブロモ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．００ｇ（３．００ｍｍｏｌ）、ナトリウムメチラート０．４０ｇ（７．００ｍｍｏｌ）を、メタノール１５ｍＬに溶かしたものを、マイクロ波の照射下で、１００℃で４時間加熱した。混合物を、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：０．４０ｇ（理論値の４７％）、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．４９分（方法Ｊ）

ステップ４： ２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピントリフルオロアセテートおよび３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オントリフルオロアセテート

２−メトキシ−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸１．３ｍＬを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）２．５ｍＬに溶かしたものを、ＲＴで一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固した。ＤＣＭおよび少量のメタノール（ＭｅＯＨ）を残留物に添加して、濾過した。沈殿物を単離し、３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オントリフルオロ酢酸９０ｍｇを得た。
収量：９０ｍｇ（理論値の２３％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．１５分（方法Ｊ）。

濾液を濃縮乾固し、２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピントリフルオロアセテート８０ｍｇを得た。収量：８０ｍｇ（理論値の１９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．１９分（方法Ｊ）。

中間体４
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロクロリド

５−ブロモ−アゼパン−４−オンヒドロブロミド２０．０ｇ（７３．３ｍｍｏｌ）、チオアセトアミド５．５ｇ（７３．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１４０ｍＬに溶かしたものを、還流下で４時間撹拌した。０℃に冷却後、反応物を濾過した。沈殿物を収集し、ＭｅＯＨを添加した。濾過後、溶媒を除去した。残留物を冷却し、エーテル性塩酸を添加し、濾過した。沈殿物を収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。収量：１１．０ｇ（理論値の７０％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．３３分（方法Ｂ）。

中間体５
３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテントリフルオロ−アセテート

３−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：１２５１００１−５３−２）、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬ、およびＤＣＭ ２ｍＬを、ＲＴで４時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。収量：０．１６ｇ（定量的）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１８４／１８６（Ｍ＋Ｈ）⁺； Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．４１分（方法Ｋ）。

中間体６
２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［２，３−ｄ］アゼピンヒドロブロミド

５−ブロモ−アゼパン−４−オンヒドロブロミド０．４０ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−チオアセトアミド０．１５ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍＬに溶かしたものを、還流下で３時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、沈殿物を除去した。濾液を濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく使用した。収量：０．２０ｇ（理論値の４９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５２分（方法Ｊ）。

中間体７
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロクロリド

窒素雰囲気下、クロロギ酸（chloroformiate）１−クロロエチル１．７ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を、６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｕｍｂｅｒ：１１５９０９４−２４−２）を０℃のＤＣＭ ２０ｍＬに溶かしたものに添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、無水メタノール２０ｍＬを添加した。反応混合物を、還流下で１時間撹拌し、濃縮した。得られた粗製生成物をＤＣＭで洗浄し、固体を濾過し、乾燥した。収量：０．３５ｇ（理論値の５８％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５２分（方法Ｊ）。

中間体８
２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン

５−ブロモ−アゼパン−４−オンヒドロブロミド０．４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、チオイソブチルアミド０．１５ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール３ｍＬに溶かしたものを、還流下で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に、ＤＣＭおよび少量のメタノールを添加した。沈殿物を除去し、濾液を蒸発乾固した。収量：０．３６ｇ（理論値の８９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法Ｊ）。

中間体９
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン

水素雰囲気下、２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン０．１２５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、木炭担持パラジウム（１０％）３０ｍｇ、およびトリエチルアミン０．２８ｍＬを、メタノール４ｍＬに溶かしたものを、５０ｐｓｉの水素圧力下で６時間、ＲＴで水素化した。触媒を除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく使用した。収量：７２ｍｇ（理論値の９９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．５２分（方法Ｊ）。

化合物の調製方法
（例１）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−メタノン

６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸０．０３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンヒドロクロリド０．１２ｍｍｏｌ、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）０．５１ｍｍｏｌを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１．５ｍｌに溶かしたものに、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）０．１４ｍｍｏｌを添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を反応混合物に添加した。沈殿物を収集し、乾燥した。収量：０．０１８ｇ（理論値の３６％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．２９分（方法Ｊ）。

（例２）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−メトキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピンから、例２の一般的方法に従い調製した。収量：０．０５ｇ（理論値の６０％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．１２分（方法Ｊ）。

（例３）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピンから、例１の一般的方法に従い調製した。収量：５６ｍｇ（理論値の７２％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．４１分（方法Ｂ）。

（例４）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−エチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロブロミドから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥した。収量：２４ｍｇ（理論値の２９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．１９分（方法Ｊ）。

（例５）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：２７ｍｇ（理論値の３５％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．０８分（方法Ｂ）。

（例６）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−１λ^*４^*−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロクロリドから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥した。収量：１３ｍｇ（理論値の１６％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．５９分（方法Ｏ)。

（例７）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（３−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，２，７−トリアザ−ベンゾシクロヘプテントリフルオロアセテートから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：２７ｍｇ（理論値の３２％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．１０分（方法Ｊ）。

（例８）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−メトキシメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［２，３−ｄ］アゼピンヒドロブロミドから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：７ｍｇ（理論値の８％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．２５分（方法Ｊ）。

（例９）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

６−メチル−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸０．０５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロクロリド０．０５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ ０．１２ｍＬ（０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ １．５ｍＬに溶かしたものに、ＴＢＴＵ ０．１ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥した。収量：４３ｍｇ（理論値の４９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９７分（方法Ｊ）。

（例１０）
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

プロパンホスホン酸無水物０．１９ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ、５０％）を、６−クロロピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸５０．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン３９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ ０．１２ｍＬ（０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １．５ｍＬに溶かしたものに添加し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥した。収量：１７ｍｇ（理論値の２０％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）⁺、Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７９分（方法Ｍ）。

（例１１）
６−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オンから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：４０ｍｇ（理論値の４９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．１１分（方法Ｊ）。

（例１２）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−イソプロピル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロブロミドから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：１５ｍｇ（理論値の１７％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．３４分（方法Ｊ）。

（例１３）
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

ＴＢＴＵ ０．７２ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸０．４０ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンヒドロクロリド０．４１ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ ０．８８ｍＬ（６．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ８．０ｍＬに溶かしたものに添加し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：０．１８ｇ（理論値の２５％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．０１分（方法Ｊ）。

（例１４）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（５，６，８，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−メタノン

ＴＢＴＵ ７３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン３１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ ９０μＬ（０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １．５ｍＬに溶かしたものに添加し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：２２ｍｇ（理論値の２９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．８１分（方法Ｊ）。

（例１５）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（１−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

６（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン７５．０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル１３．０μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３５．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ １．０ｍＬに溶かしたものを、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：１２ｍｇ（理論値の１５％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．７１分（方法Ｋ）。

（例１６）
６−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３−メチル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オン

６−（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オン３０．０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル６．３μＬ（０．０９９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５０％）３．７ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １．０ｍＬに溶かしたものを、ＲＴで１時間晩撹拌した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：５ｍｇ（理論値の１６％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：０．９５分（方法Ｎ）。

（例１７）
（６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（６−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（０．１０ｍｍｏｌ）および６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−アゼピン［４，５−ｄ］インドールヒドロクロリド（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １．５ｍＬに溶かしたものから、例１の一般的方法に従い調製した。収量：３０ｍｇ（理論値の６９％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）⁺；Ｒ_t（ＨＰＬＣ）：１．５３分、（方法Ｊ）。

（例１８）
（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（２−イソプロピル−４，５，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−メタノン

標題の化合物を、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸０．２５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ ０．３０ｍｍｏｌ、ＤＩＰＥＡ １．２７ｍｍｏｌ、および２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン０．５１ｍｍｏｌをＤＭＦ １ｍＬに溶かしたものから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：２４ｍｇ（理論値の２５％）、ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

（例１９）
６−（６−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オン

標題の化合物を、６−クロロ−ピラゾロ［１，５−Ａ］ピリミジン−２−カルボン酸０．２５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ ０．３０ｍｍｏｌ、ＤＩＰＥＡ １．５２ｍｍｏｌ、および３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−オン０．５１ｍｍｏｌをＤＭＦ １ｍＬに溶かしたものから、例１の一般的方法に従い調製した。反応混合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥した。収量：２０ｍｇ（理論値の２３％）。ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。
尚、本発明は以下の事項を含んでいる。
〔１〕下記の群から選択される化合物またはその医薬品として許容される塩。

〔２〕医薬として使用される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕医薬品として許容される助剤、希釈剤および／または担体と混合された、少なくとも１種の前記〔１〕に記載の化合物またはその医薬品として許容される塩を含む、医薬品組成物。
〔４〕精神医学的疾患、障害もしくは状態；神経疾患、障害もしくは状態；または疼痛疾患、障害もしくは状態の治療に使用される、前記〔１〕に記載の化合物またはその医薬品として許容される塩。
〔５〕治療がなされる精神医学的疾患、障害または状態が、精神障害、統合失調症、抑うつおよび双極性気分障害、不安障害、全般性不安障害、パニック、心的外傷後ストレス、恐怖症、急性ストレス、パラノイア、強迫性障害、食欲不振、過食症、人格障害、成長障害、性機能不全、物質関連障害、ならびに衝動制御障害からなる群から選択されることを特徴とする、前記〔４〕に記載の使用される化合物。
〔６〕治療がなされる神経疾患、障害または状態が、てんかん、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、パーキンソン病、エイズ関連認知症、卒中などの無酸素性虚血性損傷、注意欠陥／多動性障害、振戦せん妄、神経変性、神経毒性、脆弱Ｘ、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、自閉症、精神遅滞、ダウン症候群、および頭部外傷からなる群から選択されることを特徴とする、前記〔４〕に記載の使用される化合物。
〔７〕治療がなされる疼痛疾患、障害または状態が、慢性片頭痛、急性片頭痛、神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、化学療法誘発性ニューロパシー、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、関節炎、リウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、アンギナ、月経、痛風、腎疝痛および胆道疝痛に関連した疼痛からなる群から選択されることを特徴とする、前記〔４〕に記載の使用される化合物。

Claims (7)

1. 下記の群から選択される化合物またはその医薬品として許容される塩。
   

   
2. 医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
3. 少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその医薬品として許容される塩を含む、医薬品組成物。
4. 精神医学的疾患若しくは障害；神経疾患若しくは障害；または疼痛疾患、障害もしくは状態の治療のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬品として許容される塩を含有する医薬品組成物。
5. 治療がなされる精神医学的疾患又は障害が、精神障害、統合失調症、抑うつおよび双極性気分障害、不安障害、全般性不安障害、パニック、心的外傷後ストレス、恐怖症、急性ストレス、パラノイア、強迫性障害、食欲不振、過食症、人格障害、成長障害、性機能不全、物質関連障害、ならびに衝動制御障害からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬品組成物。
6. 治療がなされる神経疾患又は障害が、てんかん、アルツハイマー病、認知障害、記憶欠損、パーキンソン病、エイズ関連認知症、卒中などの無酸素性虚血性損傷、注意欠陥／多動性障害、振戦せん妄、神経変性、神経毒性、脆弱Ｘ、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、自閉症、精神遅滞、ダウン症候群、および頭部外傷からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬品組成物。
7. 治療がなされる疼痛疾患、障害または状態が、慢性片頭痛、急性片頭痛、神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、化学療法誘発性ニューロパシー、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、関節炎、リウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、アンギナ、月経、痛風、腎疝痛および胆道疝痛に関連した疼痛からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬品組成物。