CN104684911B - 芳基乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中R1是苯基、3‑氟苯基、4‑氟苯基或2，5‑二‑氟苯基；或涉及药用酸加成盐，所述乙炔基衍生物或药用酸加成盐是具有如式(I)中所示的绝对构型的对映体纯形式。现在已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其用于治疗精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症，与现有技术的化合物相比显示有利的生物化学、物理化学和药效学特性。

Description

芳基乙炔基衍生物
本发明涉及式I的乙炔基衍生物
其中
R1是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2，5-二-氟苯基；
或涉及药用酸加成盐，所述乙炔基衍生物或药用酸加成盐是具有如式I中所示的绝对构型的对映体纯形式。
现在已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其与现有技术的化合物相比显示有利的生物化学、物理化学和药效学特性。
在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。
谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：
mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。
属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。
就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，结节性硬化(tuberous sclerosis)(TSC)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathicparkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。
完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(ExpertOpin.Ther.Patents(2002)，12(12))。
用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199，WO2005/044797中且尤其在WO2011/128279中，以及在Molecular Pharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol313，No.1，199-206，2005；Nature，480(7375)，63-68，2012；
在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效价(potency)和使功效(efficacy)最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少药物安全性，这导致药物的更多副作用。
因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。本发明解决了此问题，如下所见：
本发明化合物与现有技术的相似化合物的比较：
结构类似的现有技术化合物已经被公开在WO2011128279(＝Ref.1，Hoffmann-LaRoche)中，并且显示该专利中结构最相似的化合物(实施例20、72、76、79、81和103)用于比较。
生物学和物理化学测定和数据：
细胞内Ca2+动员测定
生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug ScreeningSystem)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，将用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(HillCoefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应(＝效力)。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
在以下实施例的列表中，显示了全部具有EC50＜30nM的化合物的相应结果。
代谢活化后的谷胱甘肽(GSH)加成测定：
用于检测谷胱甘肽缀合物(conjugate)的测定条件遵循由C.M.Dieckhaus等在Chem.Res.Toxicol.，18，630-638(2005)中所述的方法。清楚地检测到与反应性代谢物的共价加合物的质量的样品被指定为标识(FLAG)(阳性)。没有检测到加合物的化合物被指定为无标识(NO FLAG)(阴性)。
本发明化合物与WO2011128279的参比化合物实施例20、72、76、79、81和103的比 较：
与参比化合物相比，本发明化合物都具有类似的效力。此外，其都显示远低于60％的效能，与之相比的是，参比化合物的高得多的值(80％以上)，这是关于mGluR5正变构调节剂的耐受性问题的标准。具有高于60％的高效能值的化合物在以接近其中观察到所需疗效的那些剂量的剂量口服后显示严重的CNS相关副作用(发作)(低的治疗窗)。具有低于60％的效能的化合物在可能是治疗剂量30至1000倍的剂量被很好地耐受，同时保持其所需的疗效。一般来说，本发明化合物因此就药物安全性而言具有明显优势，这是由于，与结构类似的现有技术化合物相比，本发明化合物的效力值低于60％，这与没有严重的CNS副作用责任是有关联的。惊人地，与参比化合物相比，本发明的一些化合物还显示好得多的溶解性。本领域技术人员已知的是，更好的溶解性导致提高的药物吸收以及更高的游离部分值，而这又导致药物对于其靶标的有效性增加。这对靶向中枢神经系统隔室(compartment)的药物尤其适用。
最后，本发明的化合物在代谢活化后不显示与谷胱甘肽的反应(GSH测定)。化学反应性药物与蛋白质的反应(共价蛋白质结合(CVB))对于药物安全性是不希望的性质。蛋白质可以与药物分子的反应性代谢物经由它们的亲核氨基酸侧链(例如，半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸等)形成共价加合物。药物-蛋白质加合物的形成可能导致免疫系统的不适宜的反应，该反应将共价结合的蛋白质识别为异物。这种免疫响应可能导致不同强度的过敏反应，这被称为免疫毒性。
“黄金标准”CVB(共价结合)测定，其检测通过测试化合物用人肝微粒体(HLM)的孵育导致的共价加合物的形成，需要用14C标记的材料进行。这对于例行筛选目的是不合适的。代谢活化后的谷胱甘肽测定(见测定描述)对于例行筛选是合适的，并且在此测定中显示显著的活性的化合物在CVB测定中非常可能显示活性。以上数据显示本发明的化合物具有低得多的倾向形成共价药物-谷胱甘肽加合物(无标识(NO FLAG))，同时对应的参考化合物形成显著量的谷胱甘肽缀合物(标识(FLAG))。一般而言，本发明的化合物因此在药物安全性方面具有明显的益处，这归因于与现有技术的结构相似的化合物比较它们在形成反应性代谢物的显著倾向低得多。
实施例列表：
式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症。
对于作为变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。
本发明涉及式I化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症，诸如精神分裂症和认知中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。
无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。
术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的实施方案是式I的化合物
其中
R1是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2，5-二-氟苯基；
或药用酸加成盐，所述式I的实施方案是具有如式I中所示的绝对构型的对映体纯形式。
式I的化合物有以下化合物：
(4aS，7aR)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮
(4aS，7aR)-1-[5-(3-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮
(4aS，7aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-吡啶-2-基)六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2(1H)-酮
(4aS，7aR)-1-[5-(2，5-二氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮
本发明的式I化合物的制备可以顺序的或会聚的(convergent)合成路线进行。本发明化合物的合成显示在下面的方案1至3中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义。
式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于所述方案中显示的一种，而是取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法变型制备，所述方法包括：
a)将式3的化合物与合适的式4的芳基乙炔卤代吡啶化合物反应
其中式3的化合物是外消旋混合物或是对映体纯形式，在式4中Y是卤素，优选是氟、溴或碘
以形成对映体纯形式的或作为外消旋混合物的式I的化合物，其中所述对映体可以使用本领域技术人员已知的方法分离，
其中取代基如上所述，或者如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐或通过
b)将对映体纯形式的或作为外消旋混合物的式II的化合物与式5的乙炔化合物反应，在式II中X是卤素，优选是碘或溴
在式5中，Q是氢或三烷基甲硅烷基
以形成对映体纯形式的或作为外消旋混合物的式I的化合物，其可以使用本领域技术人员已知的方法分离，
其中取代基如权利要求1中所述，或者如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I的化合物的制备被进一步更详细地描述于方案1至3和实施例1-4中。
方案1
式3的化合物可以这样获得：由外消旋的或旋光纯的式1的受保护的氨基酸开始，通过在THF中利用氢化铝锂还原以形成醇2，之后醇2在碱性条件下被环化以产生二环的氨基甲酸酯3。卤代吡啶-芳基乙炔4通过适当取代的芳基乙炔衍生物5(其中Q是氢或可原位分裂的保护基如三烷基甲硅烷基-或芳基二烷基甲硅烷基，优选是氢或三甲基甲硅烷基)与例如2-氟-5-碘吡啶或2-溴-5-碘吡啶的Sonogashira偶联合成。在Y是氟的情况下的碱催化的亲核取代(例如NaH/DMF；或Cs2CO3/甲苯)或在Y是溴并且存在二环的氨基甲酸酯3的情况下的钯催化的条件(Buchwald)产生式I的化合物(方案1)。
方案2
备选地，使用上述条件的氨基甲酸酯3与二卤代吡啶如2-氟-5碘吡啶或2-碘-5-溴吡啶的反应也可以形成式II的化合物，其中X是碘或溴(方案2)。然后使化合物II与适当取代的芳基乙炔衍生物5在钯催化的偶联条件下反应(Sonogashira反应)以形成式I的化合物。备选地，乙炔部分可以分两步制备：首先使化合物II与部分保护的乙炔化合物如例如三甲基甲硅烷基乙炔反应以产生式Ib的中间化合物，继之以利用适当取代的芳基卤化物的Sonogashira反应(在氟化物存在下以原位分开甲硅烷基保护基)(其中X是溴或碘)以形成式I的化合物。(方案3).
方案3
在使用外消旋的3的情况中，可以在合成式I的化合物期间的任意给定阶段使用本领域技术人员已知的方法分离对映体。
如本文所述的式I化合物以及其药用盐用于治疗或预防精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失、慢性和急性疼痛、由分流手术或移植物导致的脑功能受限、脑血供不良、脊髓损伤、头部损伤、由妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖、缺血、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、由AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森病或由药物导致的帕金森病、肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、胃肠反流病、由药物或疾病诱发的肝损害或衰竭、脆性-X综合征、唐氏综合征、孤独症、尼古丁成瘾、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍、进食障碍，特别是贪食症或神经性厌食症，和抑郁症，特别是用于治疗和预防急性和/或慢性神经性障碍(neurological disorders)、焦虑症，治疗慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖症。
优选的适应证是精神分裂症和认知障碍。
本发明进一步涉及如本文所述的式I化合物，以及其药用盐在制备药物中的用途，所述药物优选用于治疗和预防上述病症。
生物学测定和数据：
将如前所述的细胞内Ca2+动员测定用于确定EC50值。
在以下实施例的列表中显示的是全部具有小于或等于22nM的EC50值的化合物的相应结果。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
另外如前所述，式(I)化合物在制备可用于预防和/或治疗上面所列举的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
具有下列组成的片剂以常规的方式制备：
实施例1
(4aS，7aR)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮
步骤1：((1R，2S)-2-羟基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向0.94g(24.7mmol，2当量)的LiAlH4在30ml的0℃THF中的充分搅拌的悬浮液中逐滴加入(1S，2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-环戊烷甲酸甲酯(CAS：592503-55-4)的溶液(3.0g，12.3mmol)(气体析出，轻微放热)。在0℃、15分钟后，使得反应混合物升温至室温并且搅拌2h。将混合物冷却至0℃并且逐滴加入水。沉淀的无机盐通过硅藻土(Celite)过滤并且用乙酸乙酯洗涤。使滤液蒸发并且将剩余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，利用在庚烷中的0％至50％乙酸乙酯梯度进行洗脱，以产生1.99g(75％)的标题化合物，为结晶的白色固体，其被直接用于下一步。
步骤2：(4aS，7aR)-六氢-环戊二烯并[d][1，3] 嗪-2-酮
在室温，向((1R，2S)-2-羟基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，7.43mmol)在THF(40ml)中的溶液中，加入叔丁醇钾(3.34g，29.7mmol，4.0当量)。在60℃搅拌1h后，使得反应升温至室温，并且在用乙酸乙酯/水洗涤(workup)后，在真空中干燥并浓缩，将粗物质混合物吸附在二氧化硅上并且利用预填充的二氧化硅柱进行色谱法(50g，在庚烷中的50％至100％EtOAc梯度)，以产生950mg(91％)的标题化合物，为白色固体，其被直接用于下一步。
步骤3：2-氟-5-苯基乙炔基-吡啶
在100ml 2颈圆底烧瓶中，在氩下，将2-氟-5-碘吡啶(5.0g，22.4mmol，1.0当量)溶解在THF(30ml)中。在室温5分钟后，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(944mg，1.35mmol，0.06当量)，三乙胺(6.81g，9.32ml，67.3mmol，3.0当量)，苯基乙炔(2.75g，2.95ml，26.9mmol，1.2当量)和碘化铜(I)(128mg，0.67mmol，0.03当量)。将褐色的悬浮液用水冷却(放热的)至室温并且搅拌过夜。然后加入200ml的二乙醚，将混合物过滤，用醚洗涤，并且在真空中浓缩，以产生5.7g的褐色固体，将所述褐色固体吸附在二氧化硅上，并且分2部分在100g预填充的二氧化硅柱上进行色谱法，利用在庚烷中的0-10％乙酸乙酯梯度进行洗脱，以产生3.99g(91％)的标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝198.1(M+H+)。
步骤4：(4aS，7aR)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[d][1，3] 嗪-2-酮
在10ml圆底烧瓶中，将(4aS，7aR)-六氢-环戊二烯并[d]-[1，3]嗪-2-酮(80mg，0.57mmol，1.0当量)和2-氟-5-(苯基乙炔基)吡啶(112mg，0.57mmol，1.0当量)溶解在2ml的DMF中。加入氢化钠(60％悬浮液)(29.5mg，0.74mmol，1.3当量)并将褐色悬浮液在室温搅拌过夜。将反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相干燥，过滤并浓缩。将粗制物质通过急骤色谱法在预填充的二氧化硅柱上纯化，利用在庚烷中的0-50％乙酸乙酯梯度进行洗脱，以产生42.5mg的标题化合物，为无色无定形固体，MS：m/e＝319.1(M+H+)。
实施例2
(4aS，7aR)-1-[5-(3-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮
步骤1：2-氟-5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶
根据实施例1、步骤3的一般方法，使用3-氟苯基乙炔代替苯基乙炔制备标题化合物，产生标题化合物，为结晶的白色固体，MS：m/e＝216.2(M+H+)。
步骤2：(4aS，7aR)-1-[5-(3-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d] [1，3] 嗪-2-酮
根据实施例1、步骤4的一般方法，使用(4aS，7aR)-六氢-环戊二烯并[d]-[1，3]嗪-2-酮(66mg，0.47mmol)(实施例1、步骤2)和2-氟-5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶(100mg，0.47mmol)制备标题化合物，产生48mg(31％)的标题化合物，为浅黄色无定形固体；MS：m/e＝337.3(M+H+)。
实施例3
(4aS，7aR)-1-[5-(4-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮
步骤1：2-氟-5-(4-氟-苯基乙炔基)-吡啶
根据实施例1、步骤3的一般方法，使用4-氟苯基乙炔代替苯基乙炔制备标题化合物，产生标题化合物，为浅褐色固体，MS：m/e＝216.2(M+H+)。
步骤2：(4aS，7aR)-1-[5-(3-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d] [1，3] 嗪-2-酮
根据实施例1、步骤4的一般方法，使用(4aS，7aR)-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮(66mg，0.47mmol)(实施例1、步骤2)和2-氟-5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶(100mg，0.47mmol)制备标题化合物，产生22mg(14％)的标题化合物，为无色油；MS：m/e＝337.4(M+H+)。
实施例4
(4aS，7aR)-1-[5-(2，5-二氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d]-[1，3]嗪-2-酮
步骤1：(外消旋)-(4aSR，7aRS)-六氢-环戊二烯并[d][1，3] 嗪-2-酮
根据与实施例1、步骤1和2中所述相同的方法，由外消旋的(1SR，2RS)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-环戊烷甲酸甲酯(CAS：164916-42-1)制备标题化合物，产生标题化合物，为无色油；MS：m/e＝142.3(M+H+)。
步骤2：5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-2-氟-吡啶
根据实施例1、步骤3的一般方法，使用2，5-二氟苯基乙炔代替苯基乙炔制备标题化合物，产生标题化合物，为黄色固体，MS：m/e＝234.4(M+H+)。
步骤3：(外消旋)-(4aSR，7aRS)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六 氢-环戊二烯并[d][1，3] 嗪-2-酮
根据实施例1、步骤4的一般方法，使用(外消旋)-(4aSR，7aRS)-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮(30mg，0.21mmol)(实施例4，步骤2)和5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-2-氟-吡啶(50mg，0.21mmol)制备标题化合物，产生33mg(43％)的标题化合物，为黄色油；MS：m/e＝355.6(M+H+)。
步骤4：(-)-(4aS，7aR)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二 烯并[d][1，3] 嗪-2-酮
将(外消旋)-(+/-)-(外消旋)-(4aSR，7aRS)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮的外消旋混合物(实施例1)(33mg)通过手性HPLC分离：(Reprosil Chiral NR-5cm x 50cm，20μM；40％乙醇/庚烷，35ml/min，18Bar)。获得(+)-(4aR，7aS)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮(15mg)，为浅黄色油，MS：m/e＝355.6(M+H+)，并且获得(-)-(4aR，7aS)-1-[5-(2，5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1，3]嗪-2-酮(14.9mg)，为浅黄色油，MS：m/e＝355.6(M+H+)。

Claims (7)

1.对映体纯形式的式I的乙炔基衍生物或药用酸加成盐，
其中
R1是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2,5-二-氟苯基。
2.乙炔基衍生物，其中所述化合物是
(4aS,7aR)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2-酮
(4aS,7aR)-1-[5-(3-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2-酮
(4aS,7aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-吡啶-2-基)六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2(1H)-酮，或
(4aS,7aR)-1-[5-(2,5-二氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2-酮。
3.制备如权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括如下变体a)或c)，
a)将式3的化合物与式4的芳基乙炔卤代吡啶化合物反应，
其中式3的化合物是外消旋混合物或是对映体纯形式，在式4中Y是选自氟、溴或碘的卤素
从而形成对映体纯形式的或作为外消旋混合物的式I的化合物，其中所述对映体使用本领域技术人员已知的方法分离，
其中取代基R1如权利要求1中所述，或者如果需要，将获得的所述化合物转化为药用酸加成盐或通过
c)将对映体纯形式的或作为外消旋混合物的式II的化合物与式5的乙炔化合物反应，在式II中，X是卤素，
在式5中，Q是氢或三烷基甲硅烷基，
从而形成对映体纯形式的或作为外消旋混合物的式I的化合物，其使用本领域技术人员已知的方法分离，
其中取代基R1如权利要求1中所述，或者如果需要，将获得的所述化合物转化为药用酸加成盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在c)中，式II中的X是碘或溴。
5.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至2中任一项所述的化合物及其药用盐中的至少一种。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物及其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的疾病。
7.根据权利要求6所述的化合物的用途，其用于治疗或预防精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症。
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