JP2020510046A - LRRK2阻害剤としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体 - Google Patents
LRRK2阻害剤としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020510046A JP2020510046A JP2019549462A JP2019549462A JP2020510046A JP 2020510046 A JP2020510046 A JP 2020510046A JP 2019549462 A JP2019549462 A JP 2019549462A JP 2019549462 A JP2019549462 A JP 2019549462A JP 2020510046 A JP2020510046 A JP 2020510046A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- imidazo
- quinoline
- chloro
- pyran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YBDQLHBVNXARAU-ZCFIWIBFSA-N C[C@H]1OCCCC1 Chemical compound C[C@H]1OCCCC1 YBDQLHBVNXARAU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 0 *c1nc2cnc(ccc(*)c3)c3c2[n]1* Chemical compound *c1nc2cnc(ccc(*)c3)c3c2[n]1* 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N CCCP(OP(CCC)(O1)=O)(OP1(CCC)=O)=O Chemical compound CCCP(OP(CCC)(O1)=O)(OP1(CCC)=O)=O PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N CCN(C(C)C)C(C)C Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLAZXKULKXBU-UHFFFAOYSA-N CN(CC1Nc(c2cc(Cl)ccc2nc2)c2N)CC1(F)F Chemical compound CN(CC1Nc(c2cc(Cl)ccc2nc2)c2N)CC1(F)F AVTLAZXKULKXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHAQZHCNAYOEC-UHFFFAOYSA-N CN(CC1[n]2c(c(cc(cc3)Cl)c3nc3)c3nc2CN/C=N\C=N)CC1(F)F Chemical compound CN(CC1[n]2c(c(cc(cc3)Cl)c3nc3)c3nc2CN/C=N\C=N)CC1(F)F DKHAQZHCNAYOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHAQZHCNAYOEC-UHFFFAOYSA-O CN(CC1[n]2c(c(cc(cc3)Cl)c3nc3)c3nc2C[NH2+]C=NC=N)CC1(F)F Chemical compound CN(CC1[n]2c(c(cc(cc3)Cl)c3nc3)c3nc2C[NH2+]C=NC=N)CC1(F)F DKHAQZHCNAYOEC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RXDBSQXFIWBJSR-UHFFFAOYSA-N OC(C[n]1ncnc1)=O Chemical compound OC(C[n]1ncnc1)=O RXDBSQXFIWBJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
Description
R1は、メチル、エチル、シクロブチル、シクロペンチル、
R2は、2,2−ジフルオロプロピル、
R3は、フルオロ、クロロ、シアノ、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
本発明はまた、対象に、治療有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、パーキンソン病(これには、片頭痛;てんかん;アルツハイマー病;脳損傷;卒中;脳血管障害(例えば、脳動脈硬化症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、および脳低酸素虚血などであり得る他の神経疾患も含まれる);認知障害(例えば、健忘症、老人性認知症、HIV関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィ小体認知症、脳血管性認知症、薬物関連の認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、HIV疾患、ジルドラトゥーレット症候群、てんかん、筋痙縮および振戦などの筋痙直または衰弱に関連する障害、ならびに軽度認知機能障害など);精神薄弱(例えば、痙直、ダウン症候群および脆弱X症候群など);睡眠障害(例えば、過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および断眠など)、ならびに不安(例えば、急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害など);虚偽性障害(例えば、急性幻覚性躁病など);衝動調節障害(例えば、強迫性賭博および間欠性爆発性障害など);気分障害(例えば、双極I型障害、双極II型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群(PMS)月経前不快気分障害(PDD)、および産後うつ病など);精神運動障害;精神病性障害(例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害など);薬物依存性(例えば、麻酔薬依存性、アルコール中毒、アンフェタミン依存性、コカイン嗜癖、ニコチン依存性、および薬物離脱症候群など);摂食障害(例えば、食欲低下、過食症、無茶食い障害、多食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷摂取症など);性機能障害障害;失禁症;神経傷害による障害(例えば、目の傷害、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚の障害および損失、ならびに脳水腫など)ならびに小児の精神障害(例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害、および自閉症など)などの精神障害から選択される障害または状態の処置のための方法にも向けられる。
本発明は、それを作製する具体的な合成方法に限定されず、当然ながら様々であってもよいことを理解されたい。また、本明細書において使用される用語は、単に特定の実施態様を説明する目的のためであり、限定することを意図しないことも理解されたい。本明細書とそれに続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義される多数の用語が参照される。
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグも本発明の範囲内である。したがって、それ自身ほとんど薬理活性を有さない可能性がある本発明の化合物の特定の誘導体を、体内または体上に投与したときに、例えば加水開裂によって望ましい活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series(T. HiguchiおよびV. Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。本発明に係るプロドラッグは、例えば、式(I)のいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H. Bundgaard著の「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されるような「前駆部分」として当業者公知の特定の部分で置き換えることによって生産することができる。
上述した状態の処置のために、本発明の化合物は、化合物そのものとして投与することができる。代替として、医薬的に許容される塩は、親化合物に比べてより大きい水溶性を有することから、医療上の用途に好適である。
本発明の化合物の経口用液剤の形態または組合せは、活性化合物を完全に溶解させている溶液を含む。溶媒の例としては、経口投与に好適な全ての医薬的にこれまでに使用されてきた溶媒、特に本発明の化合物が優れた溶解性を示す溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油およびグリセリルおよびグリセリドベースの系が挙げられる。グリセリルおよびグリセリドベースの系としては、例えば、以下の商標の付いた製品(および対応する総称的な製品):Captex(商標)355EP(トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル、アビテック(Abitec)、オハイオ州コロンバスより)、Crodamol(商標)GTC/C(中鎖トリグリセリド、クローダ(Croda)、英国コウィックホールより)またはLabrafac(商標)CC(中鎖トリグリセリド、ガットフォセ(Gattefosse)より)、Captex(商標)500P(グリセリルトリアセテート、すなわちトリアセチン、アビテックより)、Capmul(商標)MCM(中鎖モノおよびジグリセリド、アビテックより)、Migyol(商標)812(カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、コンデア、ニュージャージー州クランフォードより)、Migyol(商標)829(カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、コンデアより)、Migyol(商標)840(ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール、コンデアより)、Labrafil(商標)M1944CS(オレオイルマクロゴール−6グリセリド、ガットフォセより)、Peceol(商標)(モノオレイン酸グリセリル、ガットフォセより)およびMaisine(商標)35−1(モノオレイン酸グリセリル、ガットフォセより)が挙げられる。なかでも特に重要なものは、中鎖(約C8〜C10)トリグリセリド油である。これらの溶媒は組成物の大部分、すなわち約50%より多くを構成することが多く、通常約80%より多く、例えば約95%または99%を構成する。またアジュバントおよび添加剤が、主に味マスキング剤、おいしさと風味をよくする物質、抗酸化剤、安定剤、性質および粘度調整剤ならびに可溶化剤として溶媒と共に含まれていてもよい。
(i)レボドパ(またはそのメチルもしくはエチルエステル)単独、またはDOPAデカルボキシラーゼ阻害剤(例えば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)との組合せ;
(ii)抗コリン作用薬、例えばアミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒオスシアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERMSCOP)、臭化メチルスコポラミン(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、臭化ペンチエネート、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、塩酸イミプラミン(TOFRANIL)、マレイン酸イミプラミン(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、およびグリコピロレート(ROBINUL);
(iii)カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、例えばニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、およびトロポロン;
(iv)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、例えばセレギリン(EMSAM)、塩酸セレギリン(l−デプレニール、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサジリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン(テレパシンまたはバナステリンとしても公知)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、およびパルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL);
(v)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル塩酸塩(アリセプト(登録商標)、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM(登録商標))、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、ガンスチグミン、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、メモキン(memoquin)、ヒューペルジンA(HUP−A;ニューロ−ハイテック(Neuro-Hitech))、フェンセリン、ビスノルシムセリン(BNCとしても公知)、およびINM−176;
(vi)アミロイド−β(またはそのフラグメント)、例えば汎HLA DR結合エピトープ(PADRE(登録商標))にコンジュゲートしたAβ1〜15、ACC−001(エラン/ワイス(Elan/Wyeth))、およびアフィトープ(Affitope);
(vii)アミロイド−βに対する抗体(またはそのフラグメント)、例えばポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ(AAB−001としても公知)、AAB−002(ワイス/エラン)、ガンテネルマブ、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266;リリー(Lilly))、ならびに国際特許公開WO04/032868号、WO05/025616号、WO06/036291号、WO06/069081号、WO06/118959号、米国特許公報US2003/0073655号、US2004/0192898号、US2005/0048049号、US2005/0019328号、欧州特許公報EP0994728号および1257584号、ならびに米国特許第5,750,349号で開示されたもの;
(viii)アミロイド低下剤または阻害剤(例えば、アミロイドの産生、蓄積および線維化を低下させるものなど)、例えばエプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても公知)、PBT2(プラナバイオテクノロジー(Prana Biotechnology))、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−鏡像異性体のタレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、モトリン(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシネート、メクロフェナミン酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、アレブ(登録商標))、インスリン分解酵素(インスリジンとしても公知)、イチョウ抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、KIACTA(登録商標))、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても公知)、シロイノシトール(シリトールとしても公知)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、メシル酸イブタモレン、BACE阻害剤、例えばLY450139(リリー)、BMS−782450、GSK−188909;ガンマセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えばELND−007、BMS−708163(アバガセスタット)、およびDSP8658(大日本製薬(Dainippon));およびRAGE(終末糖化産物受容体)阻害剤、例えばTTP488(トランステック(Transtech))およびTTP4000(トランステック)、ならびに米国特許第7,285,293号で開示されたもの、例えばPTI−777など;
(ix)アルファ−アドレナリン作動性受容体作動薬、およびベータ−アドレナリン受容体ブロッキング剤(ベータブロッカー);抗コリン作用薬;抗痙攣薬;抗精神病薬;カルシウムチャンネル遮断薬;カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤;中枢神経系刺激薬;コルチコステロイド;ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;ドーパミン再取り込み阻害剤;ガンマ−アミノ酪酸(GABA)受容体アゴニスト;免疫抑制剤;インターフェロン;ムスカリン様受容体アゴニスト;神経保護薬;ニコチン様受容体アゴニスト;ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害剤;キノリン;ならびに栄養因子;
(x)ヒスタミン3(H3)アンタゴニスト、例えばPF−3654746、ならびに米国特許公報US2005−0043354号、US2005−0267095号、US2005−0256135号、US2008−0096955号、US2007−1079175号、およびUS2008−0176925号;国際特許公開WO2006/136924号、WO2007/063385号、WO2007/069053号、WO2007/088450号、WO2007/099423号、WO2007/105053号、WO2007/138431号、およびWO2007/088462号;ならびに米国特許第7,115,600号で開示されたもの;
(xi)N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロセート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン(himantane)、イダンタドール(idantadol)、イペノキサゾン、L−701252(メルク(Merck))、ラニセミン(lancicemine)、レボルファノール(DROMORAN)、メタドン(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても公知)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル、およびレマセミド(remacimide);
(xii)ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えば(a)PDE1阻害剤;(b)PDE2阻害剤;(c)PDE3阻害剤;(d)PDE4阻害剤;(e)PDE5阻害剤;(f)PDE9阻害剤(例えば、PF−04447943、BAY73−6691(バイエル社(Bayer AG))および米国特許公報US2003/0195205号、US2004/0220186号、US2006/0111372号、US2006/0106035号、およびUSSN12/118,062号(2008年5月9日付けで出願)で開示されたもの);および(g)PDE10阻害剤、例えば2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920);
(xiii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体アンタゴニスト、例えばスピペロン、レボ−ピンドロール(levo-pindolol)、レコゾタン;
(xiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体アゴニスト、例えばバビカセリン、およびジクロナピン;セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えばPRX−03140(エピックス)およびPF−04995274;
(xv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)3C(5−HT3c)受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン(ゾフラン);
(xvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体アンタゴニスト、例えばミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても公知)、リタンセリン、SB−271046、SB−742457(グラクソ・スミスクライン(GlaxoSmithKline)))、Lu AE58054(ルンドベック社(Lundbeck A/S))、SAM−760、およびPRX−07034(エピックス);
(xvii)セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤、例えばアラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンおよびテソフェンシン;
(xviii)グリシン輸送体−1阻害剤、例えばパリフルチン(paliflutine)、ORG−25935、およびORG−26041;ならびにmGluRモジュレーター、例えばAFQ−059およびアマンタジン(amantidine);
(xix)AMPA型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えばペランパネル、ミバムパトル(mibampator)、セルラムパネル(selurampanel)、GSK−729327、およびN−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド;
(xx)P450阻害剤、例えばリトナビル;
(xxi)タウ療法の標的、例えばダブネチド;など。
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の通りである:
[(2S,4R)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル;
[(2R,4S)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT2;
8−クロロ−1−[(4S)−3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
[シス−4−(8−クロロ−2−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT1;
[シス−4−(8−クロロ−2−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT2;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}(5−メチルピラジン−2−イル)メタノール、DIAST1;
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}(5−メチルピラジン−2−イル)メタノール、DIAST2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−フルオロ−2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−シクロペンチル−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
[シス−4−(8−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT1;
2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−2−[(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[シス−2−(ジフルオロメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
3−{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}−2−メチルプロパンニトリル、DIAST2;
8−フルオロ−1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−2−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
3−{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}プロパンニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−(ジフルオロメチル)−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−2−[(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノロン、ENT1;もしくは
[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}メチル)ピラジン−2−イル]メタノール
またはその医薬的に許容される塩。
8−クロロ−2−{[5−(2H3)メチルピラジン−2−イル]メチル}−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−{[5−(2H3)メチルピラジン−2−イル](2H2)メチル}−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−{[5−(2H2)メチルピラジン−2−イル]メチル}−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−{[5−(2H1)メチルピラジン−2−イル]メチル}−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}メチル)ピラジン−2−イル](2H2)メタノール;もしくは
[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}メチル)ピラジン−2−イル](2H1)メタノール、
またはその医薬的に許容される塩。
R2が、
R3が、クロロ、シアノ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R2が、
R3が、クロロまたはシアノである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R2が、
R3が、クロロである、本発明の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R2が、
R3が、クロロである、本発明の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物は、後述する方法によって、有機化学分野で公知の合成方法、または当業者によく知られている改変および変換を用いて調製することができる。本明細書において使用される出発原料は、市販のものであるか、または当業界において公知の慣例的な方法[例えば標準的な参考書、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods、第I〜XIII巻(Wiley-Interscience出版)で開示された方法など]によって調製することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、後述されるものが挙げられる。
以下は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例で例示された方法を、単独かまたは一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。
後述される化合物および中間体は、ACD/ChemSketch 2012、ファイルバージョンC10H41、Build 69045(アドバンスドケミストリーデベロップメント社(Advanced Chemistry Development, Inc.)、カナダ国オンタリオ州トロント)が提供する命名規則を使用して名付けられた。
(2R,4R)−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(P1)
ブタ−3−エン−1−オール(39.0mL、453mmol)およびアセトアルデヒド(25.5mL、454mmol)を、硫酸水溶液(20%w/w、565g)中で合わせ、80℃で5日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から25%の酢酸エチル)により、生成物を無色の油として得た。収量:11.2g、96.4mmol、21%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H)。
ブタン酸エテニル(78.6mL、620mmol)およびノボザイム435(Novozyme 435)(固定されたカンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)のリパーゼB、25g)を、テトラヒドロフラン(1.3L)中のC1(150g、1.29mol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そのあとすぐに、それを珪藻土のパッドに通過させてろ過し、次いでジクロロメタンで2回濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から10%の酢酸エチル)により精製し、生成物を油状物として得た。収量:51.5g、276mmol、45%。C2およびそれに続く中間体の絶対配置を、C32で行われたX線構造決定により確認した(調製例P10を参照)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11.9, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
メタノールおよびテトラヒドロフラン(1:1、700mL)中のC2(51.5g、276mmol)の溶液を水(120mL)中の水酸化リチウム(19.9g、831mmol)の溶液で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下での濃縮により有機溶媒を除去した後、水性残留物をジクロロメタンで4回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収量:27.3g、235mmol、85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H)。
アセトン(980mL)中のC3(27.3g、235mmol)の溶液を氷槽中で冷却し、ジョーンズ試薬(2.5M、103mL、258mmol)で一滴ずつ処理した。反応混合物を0℃で10分撹拌し、次いで室温に温め、さらに30分撹拌し、0℃に冷却した。2−プロパノール(18mL、240mmol)を添加し、撹拌を30分続けた。混合物を真空中で濃縮した後、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量:23g、200mmol、85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (dqd, J=12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (dddd, J=14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(20.3mL、135mmol)を、メタノール(200mL)中のC4(10.3g、90.2mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこれを−78℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム溶液(テトラヒドロフラン中の2M、45.1mL、90.2mmol)を滴加し、2時間で−78℃撹拌を続けた。一晩かけてゆっくり室温に温めた後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の慎重な添加によりクエンチした。酢酸エチル(250mL)および沈殿を可溶化するのに十分な量の水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から5%のメタノール)により、生成物を無色の油状物として得た(10.4g)。同様にして混合した画分を精製し、追加の生成物を得た(3.7g)。合わせた収量:14.1g、53.1mmol、59%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=11, 11, 11 Hz, 1H)。
シス−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−N−(2,4−ジメトキシベンジル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(P2)
ジクロロメタン(550mL)中の(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(25.0g、166mmol)およびブタ−3−エン−1−オール(12.0g、166mmol)の溶液を、ジクロロメタン(500mL)中のトリフルオロ酢酸(57g、500mmol)の0℃溶液に滴加した。反応混合物を室温(20℃)で18時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。残留物をメタノール(450mL)中に溶解させた後、それを炭酸カリウム(80g、580mmol)で処理し、反応混合物を20℃で5時間撹拌した。(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(20.0g、133mmol)を採用した類似の反応からの反応混合物を添加し、合わせた混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、水(500mL)と酢酸エチル(200mL)との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の20%から25%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た。1H NMRスペクトルの調査から、この材料をシスおよびトランス異性体の混合物と仮定した。合わせた収量:42.9g、193mmol、64%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64-4.53 (m, 2H), [4.29-4.25 (m), 4.11-3.76 (m), および3.59-3.40 (m), 合計6H], [1.96-1.83 (m), 1.71-1.48 (m), および1.36-1.24 (m), 合計4H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭]。
クロロクロム酸ピリジニウム(48g、220mmol)を、ジクロロメタン(350mL)中のC5(22.9g、103mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温(20℃)で18時間撹拌した。次いでこれをC5(20g、90mmol)を使用して行われた類似の反応物と合わせ、混合物をろ過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル中の20%の酢酸エチル)により精製し、生成物を無色の油状物として得た。合わせた収量:36.2g、164mmol、85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=11.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85 (dddd, J=11, 5, 4, 3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J=12.3, 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=15, 12, 7.5, 1 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H)。
1−(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(23g、140mmol)を、メタノール(275mL)中のC6(20g、91mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温(20℃)で24時間撹拌し、その後すぐにそれを−78℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中の2M溶液;46.0mL、92.0mmol)を滴下して処理した。反応混合物をそのままゆっくり室温に温め、次いで室温で一晩撹拌した。これをC6(16.18g、73.5mmol)を採用した類似の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)および水(200mL)と混合し、酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から9%のメタノール)により精製し、生成物を淡黄色の油状物として得た。合わせた収量:52.0g、140mmol、85%。LCMS m/z 371.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.25 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB四重項の半分, J=2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, ABXパターンの半分, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (AB四重項, JAB=12.0 Hz, ΔνAB=23.2 Hz, 2H), 4.07 (ddd, J=11.5, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 1H)。
N4−{シス−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル}−6−クロロキノリン−3,4−ジアミン(P3)
N,N−ジメチルホルムアミド(3.1mL、40mmol)および塩化チオニル(97%、6.9mL、93mmol)を、ジクロロメタン(140mL)中の6−クロロ−3−ニトロキノリン−4−オール(15.38g、68.48mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物を還流しながら加熱した。5時間後、それを室温に冷却し、追加のジクロロメタン(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)中に流し込んだ。水層をジクロロメタン(100mL)で抽出し、次いで珪藻土のプラグに通過させ、これをその後ジクロロメタン(50mL)で濯いだ。合わせた有機層および有機性のろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を薄い黄褐色の固体として得た。収量:16.8g、定量可能な量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H)。
化合物C7(17.2g、70.8mmol)を、アセトニトリル(300mL)中のP2(20.8g、56.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(21.7g、168mmol)の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し(25℃)、その時点でLCMS分析が生成物への変換を示した:LCMS m/z 578.0(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。反応混合物をその元の体積の半分に濃縮し、水(400mL)で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から25%の酢酸エチル)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:26.1g、45.2mmol、81%収量。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.82 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22-6.18 (m, 2H), 4.57 (AB四重項, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=9.1 Hz, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H)。
トリフルオロ酢酸(11.8g、103mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のC8(6.00g、10.4mmol)の20℃溶液にゆっくり滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、その後すぐにLCMS分析が生成物への変換を示した:LCMS m/z 427.9(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。次いでこれをC8(1.95g、3.37mmol)の類似の変換からの反応混合物と合わせ、真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で希釈し、酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、生成物を黄色の固体として得た(6.40g)。これは、1H NMR分析によれば、多少の酢酸エチルを含有していた。合わせた収量、溶媒に対して補正:5.69g、13.3mmol、96%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.07 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.59 (AB四重項, JAB=12.0 Hz, ΔνAB=7.2 Hz, 2H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.18 (ddd, J=12.0, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.49 (dd, ABCパターンの構成要素, J=10.3, 4.3 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H)。
炭素担持白金(5%;1.37g)を、テトラヒドロフラン(200mL)中のC9(6.0g、14mmol)の20℃の溶液の撹拌溶液に一部ずつ添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで水素で飽和させ、50psiの水素下、20℃で3時間撹拌した。ろ液を真空中でろ過および濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:5.75g、14.4mmol、定量可能な量。LCMS m/z 397.8(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 4.56 (AB四重項, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=9.9 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J=12, 4.5, 1 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.57-3.40 (m, 5H), 3.39-3.31 (br m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H)。
3−アミノ−4−[(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ]キノリン−6−カルボニトリル(P4)
この反応は、2つの同一なバッチで行われた。N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)中の6−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−オール(25.0g、92.9mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム(II)三水和物(13.7g、32.4mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.15g、9.29mmol)、炭酸ナトリウム(11.8g、111mmol)、および酢酸パラジウム(II)(1.04g、4.63mmol)の混合物を140℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2つのバッチを合わせ、珪藻土に通過させてろ過した。ろ過ケークをN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(3.0L)で、ろ液を撹拌しながらゆっくり濯いだ。撹拌中にろ液から暗い色の固体が沈殿し、得られた混合物を20℃で15分撹拌し、次いでろ過した。この第2のろ液を真空中でおよそ40mLの体積に濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル(約200mL)で希釈し、得られた黄色の沈殿をろ過によって収集し、次いで酢酸エチル(約200mL)で粉砕した。生成物を濃い黄色の固体として得た。合わせた収量:20g、93mmol、50%。LCMS m/z 216.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中のC10(5.00g、23.2mmol)の15℃の溶液に、オキシ塩化リン(9.85g、64.2mmol)を添加し、反応混合物を15℃で1.5時間撹拌した。次いでこれを氷水(100mL)中に流し込み、得られた懸濁液をろ過した。収集した固体をテトラヒドロフラン(100mL)中に溶解させ、シリカゲルのパッドに通過させてろ過した。真空中でろ液を濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:3.10g、13.3mmol、収量57%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H)。
tert−ブチル4−アミノ−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート(米国特許出願第20150141402号A1、2015年5月21日でD.C.Behennaらによって説明される方法を使用して調製された;2.30g、10.3mmol)をアセトニトリル(20mL)中に溶解させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.01g、15.5mmol)およびC11(3.04g、13.0mmol)をこの溶液に添加し、反応混合物を20℃で14時間撹拌した。真空中で揮発物質を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の9%から17%のテトラヒドロフラン)により精製し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:3.20g、7.63mmol、74%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.21-9.04 (br m, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.23 (br dd, J=9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.05-3.89 (br m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.60 (ddd, J=11.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、ジクロロメタン(2mL)中のC12の15℃(1.10g、2.62mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15℃で1時間撹拌した後、その時点でLCMS分析が生成物への変換を示した:LCMS m/z 320.1[M+H]+。これを真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)の添加により中和した。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:810mg、2.54mmol、97%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.57 (br m, 1H), 8.13 (br AB四重項, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=48.4 Hz, 2H), 4.61-4.43 (m, 1H), 3.58 (dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11.8, 7.3 Hz, 1H)。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.15g、10.1mmol)を、アセトニトリル(5mL)中のC13(810mg、2.54mmol)の0℃の混合物に添加した。ホルムアルデヒドの水溶液(37%、824mg、10.2mmol)を、0℃の反応混合物に20分かけて添加し、次いで撹拌を室温で1時間続け、その時点でLCMS分析が生成物への変換を示した:LCMS m/z 334.1[M+H]+。真空中での濃縮により溶媒を除去した後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって残留物をpH8に塩基性にし、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を赤色の固体として得た。収量:780mg、2.34mmol、92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴なピーク:δ 9.59 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.86 (ddd, J=9.9, 5.1, 2.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。
炭素担持パラジウム(10%;1g)を、メタノール(30mL)中のC14(3.00g、9.00mmol)の溶液に添加し、反応混合物を水素のバルーン下で25℃で2時間水素化した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の17%から33%のテトラヒドロフラン)により精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:1.30g、4.29mmol、48%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.64 (ddd, J=9.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。
6−クロロ−N4−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)キノリン−3,4−ジアミン(P5)
酢酸エチル(345mL)中のトランス−4−アジドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(M. Chiniら、Tetrahedron 1994、50、1261〜1274を参照)(14.8g、103mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(23.0g、105mmol)の溶液を、炭素担持パラジウム(10%、1.5g)に添加した反応混合物を、50psiの水素下で、20℃〜25℃で22時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルとメタノールで濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(10mL)および[9:1の石油エーテル/テトラヒドロフラン](60mL)の混合物で一度粉砕し、生成物を白色の固体として得た。収量:15.8g。72.7mmol、71%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71-4.62 (br s, 1H), 4.01 (dd, J=11, 4 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12, 12, 2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.47 (s, 9H)。
ジクロロメタン(540mL)中のC15(35.1g、162mmol)の溶液を、[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オン](デス−マーチンペルヨージナン;81.6g、192mmol)で処理し、25℃で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(250mL)で処理し、30分撹拌した後、層を分離し、水層をジクロロメタン(200mL)で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の10%から30%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た(27.95g)。これは、酸化試薬から生じた多少の芳香族系物質を含有していた。この材料を直接それに続く工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 5.49-5.38 (br s, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.08 (AB四重項, JAB=14.8 Hz, ΔνAB=40.3 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.89 (ddd, J=12.0, 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
ジクロロメタン(124mL)中のC16(前の工程より;27.95g)の溶液を、ジクロロメタン(384mL)中のジフルオロ−4−モルホリニルスルホニウムテトラフルオロボレート(XtalFluor−M(登録商標);39.5g、163mmol)およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(28.6g、177mmol)の0℃の懸濁液にゆっくり添加し、反応混合物をそのままゆっくり25℃に温めた。3日後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)で処理し、ジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル中の10%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:2工程にわたり8.93g、37.6mmol、23%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.75 (br m, 1H), 4.18-3.94 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.46 (dd, J=30.4, 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
メタノール中の塩化水素(4M、16.8mL、67.2mmol)の溶液を、メタノール(35mL)中のC17(3.18g、13.4mmol)の10℃の溶液に添加した。反応混合物を10℃で1時間撹拌した後、それを真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:2.32g、13.4mmol、定量的。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.89 (br s, 3H), 4.06-3.57 (m, 4H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.2mL、52.8mmol)を、アセトニトリル(40mL)中のC7(3.2g、13.2mmol)およびC18(2.32g、13.4mmol)の10℃の溶液に添加し、反応混合物を10℃で16時間撹拌した。次いでこれをC7(1.2g、4.9mmolおよび90mg、0.37mmol)を使用して行われた2つの追加の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から20%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量:4.5g、13mmol、70%。LCMS m/z 344.0(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.59 (br ddd, J=12, 12, 1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=29.0, 12.8 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H)。
テトラヒドロフラン(50mL)中のC19(4.40g、12.8mmol)および炭素担持白金(5%;250mg)の混合物を、20℃で、窒素で脱気し、次いで水素化に、50psiおよび20℃で2時間供した。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを、テトラヒドロフラン(3×10mL)で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮し、C19(100mg、0.29mmol)を使用して行われた類似の反応からの未精製の生成物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から20%のメタノール)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量:3.9g、12.4mmol、95%。LCMS m/z 314.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.99-3.93 (br s, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.44 (dd, J=31.3, 12.7 Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H)。
6−クロロ−N4−[(4S)−3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]キノリン−3,4−ジアミン(P6)
ジクロロメタン(33mL)中の(3R,4S)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(2016年1月21日に公開されたM. A .Brodneyら、PCT国際特許出願WO2016009297号A1を参照)(383mg、3.27mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(714g、3.27mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.46mL、3.3mmol)で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮することにより、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:707mg、3.25mmol、99%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69-4.56 (br s, 1H), 4.02 (br dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12.1, 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=11.3, 9.4 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.47 (s, 9H)。
ジクロロメタン(40mL)中のC20(707mg、3.25mmol)の溶液を、[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードオキソール−3−(1H)−オン](95%;1.74g、3.90mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、30分撹拌した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の20%から80%の酢酸エチル)により、生成物を白色の固体として得た。収量:546mg、2.54mmol、78%。GCMSm/z215.1[M+]。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49-5.36 (br s, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.05 (AB四重項, JAB=14.6 Hz, ΔνAB=38.1 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.85 (ddd, J=12.1, 11.3, 3.1 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
ジクロロメタン(5mL)中のC21(540mg、2.51mmol)の溶液を、ジクロロメタン(10mL)中のジフルオロ−4−モルホリニルスルホニウムテトラフルオロボレート(1.22g、5.02mmol)およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.9mL、5.5mmol)の0℃の懸濁液にゆっくり添加した。氷槽を取り外し、反応混合物を室温で一晩、次いで40℃で90分撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を慎重に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した{注意:ガス発生}。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の15%から45%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の固体として得て、これをそれに続く工程で使用した。1H NMR分析によれば、この材料は多少の不純物を含んでいた。GCMSm/z138.1{[M-(2−メチルプロパ−1−エンおよび二酸化炭素)]+H}+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 4.93-4.81 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.45 (dd, J=30.4, 12.9 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
濃塩酸(2mL)を、エタノール(10mL)中のC22(前の工程より;≦2.51mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去して、生成物を茶色の固体として得た。収量:2工程にわたり155mg、0.893mmol、36%。GCMSm/z137.1[M+]。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.09-3.86 (m, 3H), 3.65 (dd, J=31.2, 12.9 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.4mmol)を、アセトニトリル(3mL)中のC7(190mg、0.782mmol)およびC23(136mg、0.783mmol)の混合物に添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して水層をpH9に調整し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の5%から35%の酢酸エチル)により精製して、生成物を明るい黄色の固体として得た。収量:164mg、0.477mmol、61%。LCMS m/z 344.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.61 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.59 (br ddd, J=12, 12, 1.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=29.1, 12.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H)。
亜鉛粉末(97.5%、312mg、4.65mmol)を、メタノール(3mL)および濃水酸化アンモニウム溶液(3mL)中のC24(160mg、0.466mmol)のスラリーに添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後すぐにそれを珪藻土に通過させてろ過した。フィルターパッドをジクロロメタンとメタノールで濯ぎ、合わせたろ液を真空中で濃縮した。残留物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から100%の酢酸エチル)により精製して、生成物を薄い黄褐色の油状物として得た。収量:78mg、0.249mmol、54%。LCMS m/z 314.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.42 (dd, J=31.4, 12.7 Hz, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H)。
N4−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−6−(トリフルオロメチル)キノリン−3,4−ジアミン(P7)
濃硝酸(10mL)中の6−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オール(2.00g、9.38mmol)の溶液を50℃で14時間撹拌し、その後すぐにそれを水(50mL)中に流し込んだ。得られた固体をろ過により単離し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:1.80g、6.97mmol、74%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H)。
オキシ塩化リン(3.25mL、34.9mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物C25(3.00g、11.6mmol)の15℃の溶液に添加し、反応混合物を15℃で2時間撹拌した。次いでこれを水(80mL)中に流し込んだ。ろ過により沈殿を収集し、生成物を固体として得た(2.40g)。1H NMR分析によれば、この材料は不純物を含んでいたが、直接それに続く工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物のピークのみ: δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H)。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.36g、26.0mmol)およびP1(2.43g、9.16mmol)を、アセトニトリル(30mL)中のC26(前の工程より;2.40g、≦8.68mmol)の15℃の溶液にゆっくり添加し、反応混合物を80℃で30分撹拌した。水(100mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の9%から25%の酢酸エチル)により精製し、生成物を黄色の固体として得た。収量:2工程にわたり3.40g、6.73mmol、58%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
トリフルオロ酢酸(7.67g、67.3mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中の化合物C27(3.40g、6.73mmol)の15℃の溶液に添加し、反応混合物を15℃で30分撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を薄黄色の固体として得た(2.50g)。その一部を直接それに続く工程に使用した。LCMS m/z 355.8[M+H]+。
鉄粉末(314mg、5.62mmol)および塩化アンモニウム(301mg、5.63mmol)を、エタノール(5mL)および水(1mL)中のC28(前の工程より、200mg、≦0.54mmol)の溶液に添加し、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の9%から33%の酢酸エチル)により、生成物を薄い灰色の固体として得た。収量:2工程にわたり140mg、0.430mmol、80%。LCMS m/z 325.9[M+H]+。
3−アミノ−4−{[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]アミノ}キノリン−6−カルボニトリル(P8)
アセトニトリル(80mL)中のC11(8.81g、37.7mmol)の溶液に、P1(11.0g、41.5mmol)、それに続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.85g、45.3mmol)添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:4:1の石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、生成物を、ゆっくり固化した粘性のオレンジ色の油状物として得た。収量:15.0g、32.4mmol、86%。LCMS m/z 313.0[M-(2,4-ジメトキシベンジル)+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (br dd, J=1.3, 1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (br AB四重項, JAB=14.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H, 推定;水のピークによって大部分が不明瞭), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(150mL)中のC29(15.0g、32.4mmol)およびトリフルオロ酢酸(18.5g、162mmol)の混合物を室温で30分撹拌し、その後すぐにそれを20mLの体積に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)で処理した。水層をジクロロメタン(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:5.68g、18.2mmol、56%。LCMS m/z 313.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-9.09 (m, 2H), 8.30 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, AB四重項の半分, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H, 推定;水のピークによって大部分が不明瞭), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
エタノール(60mL)および水(15mL)を、C30(5.68g、18.2mmol)、鉄(10.2g、183mmol)、および塩化アンモニウム(9.73g、182mmol)の混合物に添加した。反応混合物を1時間かけて80℃に加熱し、その後すぐにそれをエタノール(100mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(300mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:4.73g、16.8mmol、92%。LCMS m/z 282.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
3−アミノ−4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]アミノ}キノリン−6−カルボニトリル(P9)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(251mg、1.94mmol)を、アセトニトリル(3mL)中のC11(210mg、0.899mmol)および(3R)−1−メチルピロリジン−3−アミン(77.9mg、0.778mmol)の20℃の溶液に添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製(勾配:ジクロロメタン中の0%から1%のメタノール)により、生成物を黄色の固体として得た。収量:210mg、0.706mmol、91%。LCMS m/z 297.9[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04-10.15 (br m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, AB四重項の半分, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H)。
エタノール(1mL)および水(0.25mL)の混合物中のC31(100mg、0.336mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(36mg、0.673mmol)および鉄粉末(75.1mg、1.34mmol)を添加し、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。次いでこれをろ過し、ろ過ケークを、メタノール(30mL)で洗浄した。合わせたろ液からの有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から15%のメタノール)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:112mg、定量的な推定。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴なピーク:δ 8.65-8.71 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.56-5.70 (br s, 1H), 5.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46 (br m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H)。
6−クロロ−N4−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]キノリン−3,4−ジアミン(P10)
化合物C7(12.2g、50.2mmol)を、アセトニトリル(250mL)中のP1(13.3g、50.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.1mL、75.2mmol)の溶液に添加し、反応混合物を55℃に一晩加熱した。真空中で濃縮した後、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタン(150mL)との間で分配した(100mL)。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をトリフルオロ酢酸(25mL)で処理した。{注意:発熱性}。20分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を一部ずつ添加し、混合物をそのまま10分撹拌した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、赤褐色の固体を得た(17.3g)。これをジエチルエーテル(230mL)で粉砕して、黄色の固体を得た(14.0g)。この固体の一部(10g)を、超臨界流体クロマトグラフィー(カラム:ルクスアミロース−2(Lux Amylose-2)、5μm;移動相:65:35の二酸化炭素/メタノール)を介した精製に供し、生成物を結晶質固体として得た。指定された絶対配置を、この材料への単結晶のX線構造決定により決定した:以下を参照されたい。収量:7.1g、22mmol、62%(精製により除去された物質に関して補正した収量)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
単結晶X線分析
データ収集を、ブルカー(Bruker)のAPEX回折計で、室温で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。
表Aに、関連する結晶、データ収集および精密化情報を要約する。表B〜Eに、原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを列挙する。
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON、A. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13.
MERCURY、C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler、およびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 2006、39、453〜457.
OLEX2、O. V. Dolomanov、L. J. Bourhis、R. J. Gildea、J. A. K. Howard、およびH. Puschmann、J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft、L. H. Straver、およびA. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103.
H. D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。
亜鉛末(97.5%、12.3g、183mmol)を、メタノール(100mL)および濃水酸化アンモニウム(100mL)中のC32(7.40g、23.0mmol)の懸濁液の撹拌溶液に一部ずつ添加した。1時間後、反応混合物を珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドをジクロロメタン(70mL)で濯いだ。合わせたろ液を水で希釈し、水層をジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の40%から100%の酢酸エチル)により精製して、生成物を得た。収量:3.68g、12.6mmol、55%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
6−(ジフルオロメチル)−N4−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]キノリン−3,4−ジアミン(P11)
アセトニトリル(74mL)中のP1(3.90g、14.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.53mL、49.0mmol)の溶液に、C7(4.00g、16.5mmol)を添加し、反応混合物を50℃で16時間加熱した。次いでこれを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配し、その後すぐに水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から80%の酢酸エチル)により、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:6.00g、12.7mmol、86%。LCMS m/z 472.5[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
圧力管(250mL)に、クロロ[(ジ(1−アダマンチル)−N−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(cataCXium(登録商標)A Pd G2;85.0mg、0.127mmol)、C33(3.00g、6.36mmol)、およびリン酸カリウム三塩基酸一水和物(5.86g、25.4mmol)を入れた。次いでバイアルを排気し、窒素を入れた。この排出サイクルを2回繰り返し、その後すぐにトルエン(37mL)中の2,2−ジフルオロ−1−フェニルエタノン(1.68mL、12.7mmol)の溶液を添加し、反応混合物を110℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)と酢酸エチル(250mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から100%の酢酸エチル)により精製して、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:2.07g、3.50mmol、55%。LCMS m/z 592.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, AB四重項の半分, J=8.6 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.65 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8, 7 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.20 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
水酸化カリウム(1.97g、35.1mmol)および水(1.22mL、67.7mmol)を、トルエン(20mL)中のC34(2.0g、3.38mmol)の溶液に添加し、得られた二相の反応混合物を100℃で11時間、力強く撹拌した。反応混合物のアリコートを飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層のLCMS分析から、出発原料と生成物の両方の存在が示された。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(125mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から100%の酢酸エチル)に供したが、C34からC35を分離できなかった。単離した混合物を再度、反応条件に24時間暴露し、次いで同様にしてワークアップした。未精製の残留物(ここでもC35およびC34の混合物)を再度、ただしこのときは48時間、元の反応条件に暴露した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(125mL)と酢酸エチル(150mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、油性のオレンジ色の残留物(1.85g)を得て、これは、LCMS分析によれば、C35とC34の両方を含有していた。この材料を工程4に直接使用した。LCMS m/z 488.5[M+H]+。
水酸化カリウム(267mg、4.76mmol)を、トルエン(4.7mL)および水(0.28mL、16mmol)中のC34(470mg、0.794mmol)の溶液に添加した。反応混合物を24時間かけて100℃に加熱し、その後すぐにそれを室温に冷却し、水(150mL)とジクロロメタン(150mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から80%の酢酸エチル)により、生成物をオレンジ色の固体として得た。収量:337mg、0.691mmol、87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83 (br dd, J=8.6, 1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (t, JHF=56.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, ABXパターンの半分, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, AB四重項の半分, J=2.4 Hz, 1H), 4.38 (br AB四重項, JAB=14 Hz, ΔνAB=8 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
ジクロロメタン(25mL)中のC35およびC34(工程3より;1.85g、≦3.38mmol)の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.16mL、15.1mmol)で処理した。反応混合物をそのままにして室温に温め、室温で20分撹拌し、その後すぐにそれを0℃に冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の添加によりpH8に塩基性にした。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から100%の酢酸エチル)により精製し、それに続いてジエチルエーテル(50mL)で粉砕し、生成物を黄色の固体として得た。2工程にわたる収量:0.70g、2.1mmol、62%。LCMS m/z 338.3[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (t, JHF=56.5 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
パー(Parr)リアクターに、テトラヒドロフラン(150mL)中のC36(0.70g、2.1mmol)の溶液、続いて炭素担持白金(5%;600mg)を入れた。混合物を窒素で3回パージし、水素を充填しなおし、その後すぐにそれを30psiで2時間水素化した。次いで反応混合物をテトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、珪藻土のパッドに通過させてろ過した。フィルターパッドをテトラヒドロフラン(3×50mL)で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(15mL)中に溶解させ、Acrodisc(登録商標)フィルターに通過させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、生成物を暗褐色の固体として得た。1H NMR分析によって判断した通り、生成物は多少の不純物を含んでいた。収量:547mg。1.78mmol、85%。LCMS m/z 308.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴なピーク:δ 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, JHF=56.3 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
N4−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−6−フルオロキノリン−3,4−ジアミン(P12)
アセトニトリル(50mL)中の4−クロロ−6−フルオロ−3−ニトロキノリン(10.0g、44.1mmol)の15℃の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.84g、52.9mmol)を添加し、続いてtert−ブチル4−アミノ−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート(米国特許出願第20150141402号A1、2015年5月21日でD.C.Behennaらによって説明される方法を使用して調製された;9.81g、44.1mmol)を添加した。反応混合物を20℃で48時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の9%から17%のテトラヒドロフラン)により精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:16.8g、40.7mmol、92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.87-8.69 (br m, 1H), 8.13 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 7.79-7.70 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=9.0, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.87-4.71 (br m, 1H), 4.31-4.09 (br m, 1H), 4.04-3.84 (br m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.63-3.51 (br m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
トリフルオロ酢酸(50mL)を、ジクロロメタン(100mL)中のC37(16.8g、40.7mmol)の15℃の溶液に添加し、反応混合物を15℃で3時間撹拌した。この時点でのLCMS分析により、生成物の形成が示された(LCMS m/z 313.1[M+H]+)。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)中に溶解させ、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することにより、生成物を薄黄色の固体として得た。収量:12.5g、40.0mmol、98%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.30 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.58 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 1H)。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(33.9g、160mmol)を、アセトニトリル(150mL)中のC38(12.5g、40.0mmol)の0℃の混合物に添加した。ホルムアルデヒドの水溶液(37%;13.0g、160mmol)を20分かけてゆっくり添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この時点でのLCMS分析により、反応が完了したことが示された(LCMS m/z 327.1[M+H]+)。反応混合物を乾燥するまで濃縮した後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって残留物をpH8に塩基性にした。得られた固体をろ過により収集して、生成物を赤色の固体として得た。収量:11.8g、36.2mmol、90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 特徴なピーク:δ 9.35 (s, 1H), 9.22 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=9.2, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.79 (ddd, J=9.9, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。
炭素担持パラジウム(10%、3.85g)を、メタノール(100mL)中のC39(11.8g、36.2mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を25℃で1時間水素化した(30psi)。この反応混合物を、C39(3.60g、11.0mmol)を採用した類似の反応混合物と合わせ、珪藻土に通過させてろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の9%から17%のテトラヒドロフラン)を使用して精製した。生成物を薄黄色の固体として得た。合わせた収量:8.40g、28.3mmol、60%。LCMS m/z 297.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=9.0, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.05-3.89 (br s, 2H), 3.79 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
6−クロロ−N4−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)キノリン−3,4−ジアミン(P13)
アセトニトリル(60mL)中のC7(13.1g、53.9mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.3mL、64.9mmol)を添加し、それに続いてアセトニトリル(5mL)中のtert−ブチル4−アミノ−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート(米国特許出願第20150141402号A1、2015年5月21日でD.C.Behennaらによって説明される方法を使用して調製された;12.0g、54.0mmol)の溶液を添加した。反応混合物を20℃で32時間撹拌した後、それを水(100mL)で希釈した。得られた固体をろ過によって収集し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から25%のテトラヒドロフラン)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:12.0g、28.0mmol、52%。LCMS m/z 428.7(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.91-8.78 (br m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.72 (br m, 1H), 4.30-4.12 (br m, 1H), 4.03-3.86 (br m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.64-3.52 (br m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
トリフルオロ酢酸(60mL)を、ジクロロメタン(100mL)中のC40(11.9g、27.8mmol)の溶液に添加し、反応混合物を20℃で12時間撹拌した。次いで溶媒を真空中での濃縮により除去し、重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)の添加によって残留物を慎重に塩基性にした。得られた混合物を2−メチルテトラヒドロフラン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得て(10.9g)、これを以下の工程に使用した。LCMS m/z 328.5(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.29 (br s, 1H), 7.94 (br AB四重項, JAB=8 Hz, ΔνAB=26 Hz, 2H), 4.45-4.30 (br m, 1H), 3.57-3.46 (br m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 3.21-2.98 (m, 3H)。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(26.8g、126mmol)を、アセトニトリル(110mL)中のC41(前の工程より;10.4g、≦26.5mmol)の0℃の溶液に添加した。ホルムアルデヒドの水溶液(37%;10.3g、127mmol)を20分かけて添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこれをC41(前の工程より;500mg、≦1.27mmol)から得られた類似の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって残留物をpH8までの塩基性にし、得られた固体をろ過により収集して、生成物を赤色の固体として得た。合わせた収量:2工程にわたり8.60g、25.1mmol、90%。LCMS m/z 342.6(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.30 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.27 (ddd, J=10.1, 6.2, 0.9 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.81 (ddd, J=9.9, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
酸化白金(IV)(5.0g、22mmol)を、メタノール(100mL)中のC42(8.50g、24.8mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を、水素のバルーンを使用して25℃で4時間水素化した。反応混合物を、C42(100mg、0.292mmol)を採用した類似の反応混合物と合わせ、珪藻土に通過させてろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の17%から100%のテトラヒドロフラン)により、生成物を茶色の油状物として得て、これを一晩静置して固化した。合わせた収量:5.02g、16.1mmol、64%。LCMS m/z 312.9(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.86 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.19-2.96 (m, 3H), 2.61 (ddd, J=9, 7, 2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。
[(2S,4R)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル(1) および
[(2R,4S)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル(2)
プロパン酸(10mL)および1,1,1−トリエトキシプロパン(10mL)中のP3(800mg、2.01mmol)の溶液を110℃で2.5時間撹拌し、その後すぐにそれをP3(100mg、0.251mmol)を使用して行われた類似の反応物と合わせ、水中に流し込んだ。得られた混合物を固体炭酸カリウムで中和し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から2%のメタノール)により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量:875mg、2.01mmol、89%。LCMS m/z 436.1[M+H]+。
ジクロロメタン(17mL)中のC43(875mg、2.01mmol)の0℃の溶液を、三塩化ホウ素(1M溶液;6.02mL、6.02mmol)で処理し、反応混合物を20℃で2時間撹拌し、その後すぐにそれを重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)中に流し込み、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から2.8%のメタノール)により精製して、生成物をオフホワイト色の泡沫状固体として得た。収量:490mg、1.42mmol、71%。LCMS m/z 346.0[M+H]+。
ジクロロメタン(10mL)中のC44(490mg、1.42mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(430mg、4.25mmol)および塩化メタンスルホニル(195mg、1.70mmol)を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、その後すぐにそれを水(50mL)中に流し込み、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の泡沫状固体(640mg)として得て、これを以下の工程に直接用いた。LCMS m/z 423.8(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。
ジメチルスルホキシド(15mL)中のC45(前の工程より;≦1.42mmol)の溶液に、テトラエチルアンモニウムシアニド(708mg、4.53mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、その後すぐにそれを冷却し、水中に流し込み、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から2.8%のメタノール)により、1および2のラセミ混合物をオフホワイト色の泡沫状固体として得た。ラセミ生成物の収量:2工程にわたり349mg、0.984mmol、69%。
2の単結晶のX線構造決定
単結晶X線分析
データ収集を、ブルカーのAPEX回折計で、室温で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。分解能は、およそ0.9オングストロームに対する結晶の回折によって限定される。
尤度法(Hooft、2008)を使用する絶対構造の分析を、PLATON(Spek)を使用して実行した。結果から、絶対構造が正確に割り当てられたことが示される。この方法は、構造が正しい確率が100.0であることを計算する。ホーフト(Hooft)のパラメーターは、0.002のEsdで0.045として報告される。
表Fに、関連する結晶、データ収集および精密化情報を要約する。表G、H、およびJに、原子座標、結合距離、結合角、および変位パラメーターを列挙する。
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON、A. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13.
MERCURY、C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler、およびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 2006、39、453〜457.
OLEX2、O. V. Dolomanov、L. J. Bourhis、R. J. Gildea、J. A. K. Howard、およびH. Puschmann、J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft、L. H. Straver、およびA. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103.
H. D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT1(3) および
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT2(4)
N−ブロモスクシンイミド(5.89g、33.1mmol)を、クロロホルム(30mL)中の4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール(2.50g、30.1mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した(15℃)。次いでこれをジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体(4.9g)として得て、これをそれに続く工程に直接使用した。
ブロモ酢酸tert−ブチル(8.8g、45mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(80mL)中のC46(前の工程より、4.9g、≦30.1mmol)および炭酸セシウム(17.6g、54.0mmol)の混合物の撹拌溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を室温(20℃)で16時間撹拌し、その後すぐにそれを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から15%の酢酸エチル)により、生成物を無色の油状物として得た。収量:2工程にわたり4.00g、14.5mmol、48%。
メタノール(35mL)中のC47(3.50g、12.7mmol)および炭素担持パラジウム(10%、500mg)の混合物を水素下(40psi)で室温(17℃)で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、黄色の油状物を得た(3.00g)。1H NMRに基づき、生成物を、C48(tert−ブチルエステル)、C49(メチルエステル)、およびC50(カルボン酸)の混合物として割り当てた;この材料を直接、それに続くエステル加水分解のための工程に用いた。1H NMR ピーク(400 MHz, CD3OD) δ [7.50 (s)および7.49 (s), 合計1H], [5.23 (s), 5.17 (s), および5.10 (s), 合計2H], 3.75 (s,メチルエステルより), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, tert-ブチルエステルより)。
トリフルオロ酢酸(3mL)中のC48、C49、およびC50(前の工程より、3.00g、≦12.7mmol)の混合物を室温(17℃)で2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残留物をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2M、10mL)で処理した。反応混合物を室温(17℃)で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、水(50mL)とジクロロメタン(20mL)との間で分配した。水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、次いで1M塩酸水溶液でpH1に酸性化した。この酸性水層を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量:2工程にわたり1.9g、13mmol、100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
この実験は、2つの同一なバッチで行われた。1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(139mg、0.725mmol)を、ピリジン(1.0mL)中のP4(100mg、0.330mmol)およびC50(55.8mg、0.395mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した後、その時点でLCMS分析が生成物への変換を示した:LCMS m/z 427.2[M+H]+。2つのバッチを合わせ、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の17%から50%の酢酸エチル)により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量:210mg、0.492mmol、75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.77 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.10 (dd, J=9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=9.8, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の50%溶液;0.92mL、1.5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および酢酸プロピル(4mL)中のC51(210mg、0.492mmol)の15℃の溶液に添加した。反応混合物を110℃で14時間撹拌し、その後すぐにそれを冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)で処理した。得られた混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、3および4のラセミ混合物を白色の固体として得た。ラセミ生成物の収量:180mg、0.441mmol、90%。
8−クロロ−1−[(4S)−3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(5)
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ギ酸塩(6)
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M;5.00mL、12.5mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の4,6−ジメチルピリミジン(1.08g、9.99mmol)の−78℃溶液にゆっくり滴加した。反応混合物を−78℃で20分撹拌した後、固体二酸化炭素(ドライアイス、5.0g)を添加し、反応混合物を室温(15℃)に温め、1時間撹拌した。次いで水(3.0mL)を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:1.53g、9.68mmol、97%。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s)および3.59 (br s), 合計2H], 2.43 (s, 3H)。
この合成をライブラリーの様式で行った。P9(100μmol)、C52(130μmol)、および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の50%溶液;100μL、170μmol)の混合物を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μmol)および1,4−ジオキサン(1mL)で処理し、反応バイアルをキャップし、110℃で16時間振盪した。Speedvac(登録商標)コンセントレーターを使用して溶媒を除去した後、残留物を逆相HPLC(カラム:アゲラ(Agela)のデュラシェル(Durashell)C18、5μm;移動相A:水中の0.225%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:0%から31%のB)により精製し、生成物を得た。収量:1.5mg、3.5μmol、4%。LCMS m/z 384[M+H]+。保持時間:2.38分(分析HPLCのための条件。カラム:ウォーターズのXブリッジC18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中の0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:0.5分にわたり5%のB;2.9分にわたり5%から100%のB;0.8分にわたり100%のB;流速:0.8mL/分)。
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1(7) および
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2(8)
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(183mg、0.955mmol)を、ピリジン(0.80mL)中のP5(150mg、0.478mmol)および(5−メチルピラジン−2−イル)酢酸(94.6mg、0.622mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で4時間撹拌し、その後すぐにそれをP5(10.0mg、31.9μmol)を使用して行われた類似の反応物と合わせ、水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を茶色の油状物として得て、これを直接それに続く工程に使用した。合わせた収量:214mg、0.478mmol、94%。LCMS m/z 448.2[M+H]+。
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の50%溶液;608mg、0.955mmol)を、酢酸プロピル(1mL)中のC53(214mg、0.478mmol)の110℃の溶液に添加し、反応混合物を110℃で48時間撹拌した。次いでこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から3%のメタノール)により精製して、7および8のラセミ混合物を黄色の油状物として得た。ラセミ生成物の収量:150mg、0.349mmol、73%。
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(9)
水素化リチウムアルミニウム(685mg、18.0mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(1.40g、9.02mmol)の0℃の懸濁液に添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで水を、さらなるガス発生が観察されなくなるまで0℃で滴加し、その後すぐに硫酸ナトリウムを添加し、混合物を10分撹拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た。収量:700mg、6.19mmol、69%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H)。
塩化メタンスルホニル(851mg、7.43mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のC54(700mg、6.19mmol)およびトリエチルアミン(1.00g、9.88mmol)の0℃の溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後すぐに水(100mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得て、これをそれに続く工程に直接使用した。収量:800mg、4.18mmol、68%。
アセトニトリル(20mL)中のC55(800mg、4.18mmol)の溶液に、シアン化カリウム(1.50g、23.0mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、その後すぐにそれを、水(150mL)で処理し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:200mg、1.64mmol、39%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H)。
濃塩酸(4mL)中のC56(200mg、1.64mmol)の溶液を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それを水(10mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。次いで水層を乾燥するまで濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量:200mg、1.42mmol、87%。LCMS m/z 142.0[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)。
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(118mg、0.615mmol)を、ピリジン(0.8mL)中のP7(100mg、0.307mmol)およびC57 (52.1mg、0.369mmol)の溶液の撹拌溶液に一部ずつ添加し、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。次いでこれを水(50mL)中に流し込み、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を赤色の油状物(160mg)として得て、これを直接それに続く工程に使用した。LCMS m/z 449.2[M+H]+。
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の1.6M溶液;0.669mL、1.07mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)および酢酸プロピル(4mL)中のC58(前の工程より;≦0.307mmol)の溶液に添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌し、その後すぐにそれを水(40mL)中に流し込み、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から1.5%のメタノール)とそれに続く逆相HPLC(カラム:アゲラのデュラシェルC18、5μm;移動相A:水中の0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:5%から95%のB)により、生成物を固体として得た。収量:2工程にわたり29.5mg、68.5μmol、22%。LCMS m/z 431.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 9.13-8.89 (br s, 1H), 8.38 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64-7.54 (br s, 1H), 5.53-5.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 1H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.0-1.59 (m, 2H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
[シス−4−(8−クロロ−2−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT1(10) および
[シス−4−(8−クロロ−2−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT2(11)
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(771mg、4.02mmol)を、ピリジン(20mL)中のP3(800mg、2.01mmol)およびシクロブタンカルボン酸(221mg、2.21mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で40時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、水(80mL)と酢酸エチル(80mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(80mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物をオレンジ色の泡沫状固体(1.01g)として得て、これを直接それに続く工程に使用した。LCMS m/z 479.9(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。
酢酸(20mL)中のC59(f前の工程より;≦2.01mmol)の溶液を110℃で16時間撹拌した。これをC59(154mg、0.321mmol)を使用して行われた類似の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。残留物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)と混合し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。合わせた収量:2工程にわたり1.07g、2.32mmol、定量可能な量。LCMS m/z 462.0(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。
三塩化ホウ素(1M溶液;6.95mL、6.95mmol)を、ジクロロメタン(30mL)中のC60(1.07g、2.32mmol)の10℃の溶液に一部ずつ添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、その後すぐにそれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)中に流し込み、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から2%のメタノール)を使用して精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:643mg、1.73mmol、75%。LCMS m/z 371.9(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。
トリエチルアミン(525mg、5.19mmol)および塩化メタンスルホニル(0.160mL、2.07mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のC61(643mg、1.73mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌し、その後すぐにそれを水(50mL)中に流し込み、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色の泡沫状固体として得た。収量:750mg、1.67mmol、96%。LCMS m/z 449.8(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。
テトラエチルアンモニウムシアニド(781mg、5.00mmol)を、ジメチルスルホキシド(15mL)中のC62(750mg、1.67mmol)の溶液に添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。次いでこれをtert−ブチルメチルエーテル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で逐次的に洗浄した。合わせた水層をtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で抽出し、その後すぐに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から2%のメタノール)により、10および11のラセミ混合物を淡黄色の泡沫状固体として得た。ラセミ生成物の収量:613mg、1.61mmol、96%。
8−(ジフルオロメチル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(12)
ブロモ酢酸エチル(5.46g、32.7mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の4−メトキシ−1H−ピラゾール塩酸塩(4.00g、29.7mmol)および炭酸カリウム(8.62g、62.4mmol)の混合物の撹拌溶液に、室温(30℃)で一部ずつ添加した。反応混合物を室温(30℃)で16時間撹拌し、その後すぐにそれを水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中の0%から30%の酢酸エチル)により、生成物を無色の油状物として得た。収量:4.45g、24.2mmol、81%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
水酸化ナトリウム水溶液(2M;24.2mL、48.4mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中のC63(4.45g、24.2mmol)の溶液の撹拌溶液に室温(29℃)で一部ずつ添加し、反応混合物を室温(29℃)で3時間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。有機層を捨て、水層を1M塩酸でpH1に酸性化し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、それらをろ過し、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量:2.80g、17.9mmol、74%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。
トルエン(1.5mL)中のP11(50mg、0.16mmol)の溶液に、C64(26.7mg、0.171mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(31.2μL、0.179mmol)、それに続いて2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の50%溶液;0.107mL、0.180mmol)を添加した。反応混合物を60℃で90分、次いで100℃で4時間加熱し、その後すぐにそれを酢酸エチル(10mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から15%のメタノール)により精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収量:51mg、0.12mmol、75%。LCMS m/z 428.5[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.98-8.81 (br s, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, JHF=56.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.44-5.29 (br m, 1H), 4.23 (dd, J=11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.55 (br m, 1H), 2.47-2.24 (br m, 1H), 1.90-1.56 (br m, 2H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
8−(ジフルオロメチル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(13)
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}(5−メチルピラジン−2−イル)メタノール、DIAST1(14) および
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}(5−メチルピラジン−2−イル)メタノール、DIAST2(15)
ギ酸(310mL)を、2−プロパノール(310mL)中の鉄粉末(34.7g、621mmol)、塩化アンモニウム(33.2g、621mmol)、およびC32(20g、62.2mmol)の混合物に室温(14℃)で添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、その後すぐにそれをエタノール(300mL)で希釈し、ろ過した。収集した固体を2−プロパノール(200mL)とジクロロメタン(100mL)で洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮し、次いでエタノール(200mL)と同時に蒸発させた。残留物をジクロロメタン(300mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(500mL)の添加によって塩基性にし、次いで珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドをジクロロメタン(300mL)で洗浄した。合わせたろ液の水層をジクロロメタン(4×100mL)で抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から5%のメタノール)により、固体を得て、これを石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(3:1、100mL)と石油エーテル(50mL)で洗浄して、生成物をベージュ色の固体として得た。収量:10.05g、33.3mmol、54%。LCMS m/z 301.8(観察された塩素同位体パターン)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J=11.9, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H)。
バイアルにC65(100mg、0.33mmol)を入れ、バイアルを排気し、窒素でフラッシングした。この手順を2回繰り返し、テトラヒドロフラン(1.6mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド、塩化リチウム複合体(テトラヒドロフランおよびトルエン中の1M溶液;0.497mL、0.497mmol)を添加し、反応混合物をそのまま−78℃で1時間撹拌した。別々のバイアルに、5−メチルピラジン−2−カルバルデヒド(80.9mg、0.662mmol)をテトラヒドロフラン(1.6mL)中に溶解させ、得られた溶液をドライアイス/アセトン槽中で10分冷却した。次いでこの溶液を反応混合物に添加し、これをその後、ゆっくり15℃に温めながら撹拌した。1時間後、これをC65(50mg、0.17mmol;100mg、0.33mmol)から得られた2つの類似の反応混合物と合わせ、得られた混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相HPLC(カラム:フェノメネックス(Phenomenex)のシナジーマックス−RP(Synergi Max-RP)、10μm;移動相A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル;勾配:15%から45%のB)に供し、14および15のジアステレオマー混合物を粘性の赤レンガ色の油状物として得た。ジアステレオマー混合物の合わせた収量:180mg、0.425mmol、51%。
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1(16) および
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2(17)
実施例18および19
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1(18) および
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2(19)
実施例20および21
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1(20) および
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2(21)
実施例22および23
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1(22) および
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2(23)
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1(24) および
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2(25)
実施例26および27
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1(26) および
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2(27)
[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}メチル)ピラジン−2−イル]メタノール(95)
テトラヒドロフラン(26.3mL)中の2−(5−メチルピラジン−2−イル)酢酸(1.00g、6.57mmol)およびベンジルアルコール(853mg、7.89mmol、0.820mL)を含有する懸濁液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.72mL、9.86mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド(N,N−ジメチルホルムアミド中の50%溶液;4.69mL、7.89mmol)で処理した。固体を反応混合物としてゆっくり溶解させ、室温で20時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から80%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た。収量:1.2g、76%。LCMS m/z 243.4[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。
ジクロロメタン(50mL)中のベンジル2−(5−メチルピラジン−2−イル)酢酸塩(1.22g、5.03mmol)の溶液を真空空間に置き、反応フラスコを窒素で再充填した。この手順を3回行った。溶液を0℃に冷却し、m−クロロ過安息香酸(mCPBA;886mg、5.13mmol)を、溶液温度を0℃に維持しながら一部ずつ添加した。反応混合物をそのままゆっくり室温に温め、20時間撹拌し、その後すぐにそれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から80%の酢酸エチル)により精製して、生成物を無色の油状物として得て、これを静置すると白色の固体になった。2次元NMR NOE研究から、この材料が望ましい位置異性体であることが示された。収量:616mg、47%。LCMS m/z 259.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。
工程3.ベンジル{5−[(アセチルオキシ)メチル]ピラジン−2−イル}酢酸塩の合成
無水酢酸(9.15mL)中のベンジル(5−メチル−4−オキシドピラジン−2−イル)酢酸塩(591mg、2.29mmol)の溶液を1時間かけて70℃に加熱し、次いで100℃で24時間に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで無水酢酸と酢酸を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中の0%から70%の酢酸エチル)により、生成物を黄色の油状物として得た。収量:392mg、57%。LCMS m/z 301.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)。
酢酸エチル(13.0mL)中のベンジル{5−[(アセチルオキシ)メチル]ピラジン−2−イル}酢酸塩(390mg、1.30mmol)および炭素担持パラジウム(150mg、10%のPdをベースとする)の混合物を、ハステロイ(Hastelloy)のリアクター中に入れ、雰囲気を窒素で3回パージし、次いで水素で3回パージした。反応混合物を、室温、30psiの水素下で2時間撹拌し、その後すぐにそれをろ過した。ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た。収量:186mg、68%の物質回収率。スペクトルデータおよび薄層クロマトグラフの分析から、生成物がアセトキシ基の水素化分解の生成物(NMRにより約3:4のメチル:アセトキシメチル)で汚染されていたことが示された。この混合物を、それ以上精製せずにそれに続く工程に繰り越した。
トルエン(17.7mL)中のP10(246mg、0.843mmol)および{5−[(アセチルオキシ)メチル]ピラジン−2−イル}酢酸(186mg、0.885mmol、前の工程からの混合物として)の混合物を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(176μL、1.01mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサホスフィナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中の50%溶液;(1.51mL、2.53mmol)で処理した。反応混合物を1時間かけて70℃に加熱し、次いで110℃で4時間加熱した。反応混合物をそのまま周囲温度に冷却させ、次いでこれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から10%のメタノール)により、2種の生成物を得た。望ましい生成物を淡褐色の油状物として得た。収量:206mg、50%。LCMS m/z 466.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3H)。また淡黄色の固体も得られ、これは、デスアセトキシ生成物の8−クロロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(95A)として同定された。収量:131mg、36%。
メタノール(10mL)中の[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}メチル)ピラジン−2−イル]メチルアセテート(206mg、0.442mmol)の溶液に、炭酸カリウム(61.1mg、0.442mmol)を添加した。得られた白色の懸濁液を室温で30分撹拌し、その後すぐにそれを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中の0%から20%のメタノール)により、淡黄色の発泡体を得た(151mg)。この材料をジエチルエーテルおよびヘプタンから再結晶させて、生成物を淡黄色の固体として得た。収量:130mg、69%。LCMS m/z 424.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.87 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (br s, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
8−クロロ−2−{[5−(2H3)メチルピラジン−2−イル]メチル}−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(96);[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4yl]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}(2H3)メチル)ピラジン−2−イル]メタノール(96B)
LRRK2アッセイ
LRRK2キナーゼ活性を、インビトロジェン(Invitrogen)からのランザスクリーン(Lantha Screen)技術を使用して測定した。インビトロジェンからのGSTタグを有する短縮化されたLRRK2(カタログ番号PV4874)を、LRRKtide(インビトロジェン、カタログ番号PR8976A)としても公知のエズリン/ラジキシン/モエシン(ERM)をベースとしたフルオレセイン標識ペプチド基質と共に、応答用量の化合物の存在下でインキュベートした。完了後、アッセイを止め、テルビウム標識抗リン酸−ERM抗体(インビトロジェン、カタログ番号PR8975A)を用いて検出した。アッセイを以下のプロトコールに従って行った:化合物を100%DMSOで0.3mMの最大濃度に希釈することによって応答用量の化合物を調製し、DMSOで半対数的に連続希釈して、11ポイントの曲線、100倍の最終アッセイ濃度を得た。エコー(Echo)音波制御型分配装置を使用して、60nLの化合物を低容量のコーニング(Corning)の384ウェルアッセイプレートに移した。アッセイ緩衝液(50mMのHEPES、pH7.5、3mMのMgCl2、加えて2mMのDTTおよび0.01%Brij35が新しく添加された)中で調製された3μLの基質の使用溶液(200nMのLRRKtide、2mMのATP)を、60nL化合物アッセイプレートに添加した。3μLのLRRK2酵素の使用溶液を4μg/mLの濃度で用いて、キナーゼ反応を開始させた。最終的な反応濃度は、100nMのLRRKtide、1mMのATP、2μg/mLのLRRK2酵素、および最大用量が3μMの用量応答の化合物であった。反応を、室温で30分進行させ、次いで6μLの検出緩衝液(20mMトリス、pH7.6、0.01%NP−40、6mMのEDTA、2nMテルビウム標識抗リン酸−ERMを含む)の添加で止めた。室温で1時間インキュベートした後、エンヴィジョン(Envision)で、340nmの励起波長および520nmと495nm両方での読み取りのための放出を用いて、プレートを読んだ。520nmおよび495nm放出の比率を使用して、データを分析した。突然変異体G2019S LRRK2(インビトロジェン、カタログ番号PV4881)の阻害を、正確に同じ方法で測定した。基質ATPおよび酵素の全ての最終濃度は同じであった。
インキュベーション物(2連)は、1μMの最終濃度での95Aもしくは96、または95Aと96の両方のいずれか、ヒト肝ミクロソーム(BDバイオサイエンス(BD Biosciences)、マサチューセッツ州ベッドフォード)、0.801mg/mLのタンパク質濃度に等しい0.25μMのCYPタンパク質)、NADPH(1.3mM)、MgCl2(3.3mM)およびリン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)を含有していた。最終的な反応体積(500μL)は、0.003%のDMSO、0.5%のアセトニトリルを含有していた。インキュベーション物を37℃で実行し、0、5、10、15、20、30、45および60分でアリコート(50μL)を取り出し、質量分析(MS)内部標準(200μL)を含有する冷たいアセトニトリルへの添加によってクエンチした。クエンチしたインキュベーション物を1分ボルテックス混合し、続いて3000rpmで5分、室温で遠心分離した(アレグラX−12R(Allegra X-12R)、ベックマン・コールター(Beckman Coulter)、カリフォルニア州フラトン)。次いで上清(150μL)を取り出し、0.1%ギ酸(v/v)を含む150μLの水を含有する96−ディープウェルインジェクションプレートに添加し、プレートをキャップし、1分ボルテックス混合し、その後、後述するようにしてLC−MS/MSを使用して分析した。対照インキュベーション物を、NADPH補因子を添加せずに同様にして調製して、あらゆる非CYP/FMO代謝に関してモニターした。別個の標準曲線(0.5〜2000nM)を作成し、加工し、上述したように分析した。
インキュベーション物(2連)は、1μMの最終濃度での95Aもしくは96、または95Aと96の両方のいずれか、プールしたカニクイザル肝ミクロソーム(キセノテック社(Xenotech, LLC)、カンザス州レネックサ、0.21mg/mLのタンパク質濃度に等しい0.25μMのCYPタンパク質)、NADPH(1.3mM)、塩化マグネシウム(3.3mM)およびリン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)を含有していた。最終的な反応体積(500μL)は、0.003%のDMSO、0.5%のアセトニトリルを含有していた。インキュベーションを37℃で実行し、0、5、10、15、20、30、45および60分でアリコート(50μL)を取り出し、質量分析(MS)内部標準(200μL)を含有する冷たいアセトニトリルへの添加によってクエンチした。クエンチしたインキュベーション物を1分ボルテックスで混合し、続いて3000rpmで5分、室温で遠心分離した(アレグラX−12R、ベックマン・コールター、カリフォルニア州フラトン)。次いで上清(150μL)を取り出し、0.1%ギ酸(v/v)を含む150μLの水を含有する96−ディープウェルインジェクションプレートに添加した。プレートをキャップし、1分ボルテックスで混合し、その後、後述するようにしてLC−MS/MSを使用して分析した。対照インキュベーション物を、NADPH補因子を添加せずに同様にして調製して、あらゆる非CYP/FMO代謝に関してモニターした。別個の標準曲線(0.5〜2000nM)を作成し、加工し、上述したように分析した。
インキュベーション物(3連)は、95Aまたは96(1〜1000μM、最終濃度)、プールしたヒト肝ミクロソーム(BDバイオサイエンス、マサチューセッツ州ベッドフォード、0.25タンパク質濃度)、NADPH(1.3mM)、塩化マグネシウム(5mM)およびリン酸カリウム緩衝液(100mM、pH7.4)を含有していた。最終的な反応体積(100μL)は、1%アセトニトリルを含有していた。インキュベーションを37℃で実行した。95Aに関して15分、または96に関して30分のタイムポイントで、50μLのインキュベーション物を、0.1%ギ酸(v/v)および質量分析(MS)内部標準を含有する200μLの冷たいアセトニトリルの添加によってクエンチした。クエンチしたサンプルを1分ボルテックスで混合し、続いて3000rpmで5分、室温で遠心分離した(アレグラX−12R、ベックマン・コールター、カリフォルニア州フラトン)。上清(150μL)を清潔なインジェクションサンプルブロックに置き、窒素ガス下で乾燥させ、次いで0.1%ギ酸(v/v)を含有する150μLの水で再溶解した。プレートをキャップし、1分ボルテックスで混合し、その後、後述するようにしてLC−MS/MSを使用して分析した。代謝産物95(基質95Aから)および96B(基質96から)の形成を、基質95の合成標準を使用して作成した標準曲線(0.5〜5000nM)を使用して定量化した。標準曲線サンプルを調製し、加工し、上述したように分析した。
エレクトロスプレー源を備えたAB Sciex 6500トリプル四重極型質量分析計(AB Sciex、マサチューセッツ州フラミンガム)およびアジレント・テクノロジーズ(Agilent Technologies)のインフィニティ(Infinity)1290(カリフォルニア州サンタクララ)で構成されるLC−MS/MSシステムを使用して、基質95Aおよび96の消失と代謝産物95または96Bの形成を決定した。水性移動相(溶媒A)として水中の0.1%ギ酸および有機相としてアセトニトリル中の0.1%ギ酸(溶媒B)を使用して、二成分の勾配を0.500mL/分の流速で採用した。LC勾配プロファイルは、3.00分の総実行時間にわたり、5%の溶媒Bから始まり、これを2分かけて一定の割合で98%のBに高め、次いで0.20分保持し、0.5分にわたり最初の条件に戻した(5%のB)。使用した分析カラムは、10μLのインジェクション体積を有するフェノメネックスのキネテックス(Kinetex)2.6μm、2.1×50mm(フェノメネックス,カリフォルニア州トーランス)であった。質量分析計を、ポジティブモードで、500℃に設定されたソース温度、4.5kVに設定されたイオン化電圧で試行した。以下のMS/MS遷移を利用した:基質95A(408→310)、基質96(411→313)、代謝産物95(424→326)、および代謝産物96B(426→328)。アナリスト(Analyst)ソフトウェア、バージョン1.6.2またはそれより初期のバージョン(AB Sciex、マサチューセッツ州フラミンガム)を使用して、分析物を定量化した。
本発明の範囲または本質から逸脱することなく様々な改変およびバリエーションを本発明においてなすことができることが当業者には明らかであると予想される。本明細書で開示された本発明の詳細と実施の考察から、本発明の他の実施態様が当業者には明らかであると予想される。明細書および実施例は単なる例示とみなされ、本発明の真の範囲および本質は以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。
Claims (18)
- [(2S,4R)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル;
[(2R,4S)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT2;
8−クロロ−1−[(4S)−3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
[シス−4−(8−クロロ−2−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT1;
[シス−4−(8−クロロ−2−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT2;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}(5−メチルピラジン−2−イル)メタノール、DIAST1;
{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}(5−メチルピラジン−2−イル)メタノール、DIAST2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−フルオロ−2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−シクロペンチル−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
[シス−4−(8−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT1;
2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−2−[(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1−[(3R)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[シス−2−(ジフルオロメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)−1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(2,2−ジフルオロプロピル)−2−[(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−フルオロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−{[5−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
3−{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}−2−メチルプロパンニトリル、DIAST2;
8−フルオロ−1−[シス−3−フルオロシクロペンチル]−2−(1,2,3−チアジアゾール−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
3−{8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}プロパンニトリル;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−テトラゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−(ジフルオロメチル)−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
8−クロロ−2−[(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;および
[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}メチル)ピラジン−2−イル]メタノール
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT2;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
[(2S,4R)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(4S)−3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT1;
8−フルオロ−2−[(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−2−[(5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
[シス−4−(8−クロロ−2−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−[(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;および
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−8−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT2;
1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−8−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
[(2S,4R)−4−(8−クロロ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]アセトニトリル;
8−(ジフルオロメチル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;
8−クロロ−1−[(4S)−3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−2−[(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン;および
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT1
からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;および
1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT2
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−{[4−(メトキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物8−クロロ−1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT1;
またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物2−[(6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]−1−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル;
またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物8−クロロ−1−(3,3−ジフルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、ENT2;
またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物1−(4,4−ジフルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル)−2−[(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルボニトリル、ENT2;
またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物[5−({8−クロロ−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−イル}メチル)ピラジン−2−イル]メタノール;
またはその医薬的に許容される塩。 - 化合物8−クロロ−2−{[5−(2H3)メチルピラジン−2−イル]メチル}−1−[(2R,4R)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンまたはその医薬的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
- 患者におけるクローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、その処置が必要な患者に投与することを含む、上記方法。
- クローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害の処置での使用のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762469756P | 2017-03-10 | 2017-03-10 | |
US62/469,756 | 2017-03-10 | ||
US201862629152P | 2018-02-12 | 2018-02-12 | |
US62/629,152 | 2018-02-12 | ||
PCT/IB2018/051439 WO2018163066A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-03-06 | Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020510046A true JP2020510046A (ja) | 2020-04-02 |
JP2020510046A5 JP2020510046A5 (ja) | 2021-04-22 |
JP7219223B2 JP7219223B2 (ja) | 2023-02-07 |
Family
ID=61683855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019549462A Active JP7219223B2 (ja) | 2017-03-10 | 2018-03-06 | LRRK2阻害剤としての新規のイミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11312713B2 (ja) |
EP (1) | EP3592741B1 (ja) |
JP (1) | JP7219223B2 (ja) |
KR (1) | KR102582626B1 (ja) |
CN (1) | CN111051304B (ja) |
AU (1) | AU2018230236B2 (ja) |
BR (1) | BR112019018688A2 (ja) |
CA (1) | CA3056030A1 (ja) |
IL (1) | IL269214B (ja) |
MX (1) | MX2019010756A (ja) |
SG (2) | SG10202110112TA (ja) |
TW (1) | TWI701246B (ja) |
WO (1) | WO2018163066A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230357269A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-11-09 | Les Laboratoires Servier | New macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors |
JP2024512449A (ja) | 2021-03-18 | 2024-03-19 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 大環状lrrk2キナーゼ阻害剤 |
WO2023220247A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Interline Therapeutics, Inc. | Lrrk2 inhibitors |
WO2023220238A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Interline Therapeutics, Inc. | Lrrk2 inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01308280A (ja) * | 1988-02-16 | 1989-12-12 | Shionogi & Co Ltd | 2位にカルボニル置換基を有するイミダゾ[4,5―c]キノリン誘導体 |
JP2007511576A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体 |
WO2014060113A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Origenis Gmbh | Novel kinase inhibitors |
JP6873980B2 (ja) * | 2015-09-14 | 2021-05-19 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリンおよびイミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン誘導体 |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
DE3438830A1 (de) | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
EP0580860B2 (en) | 1991-04-16 | 2004-12-15 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Method of manufacturing solid dispersion |
US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
JP3265680B2 (ja) | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
DE69432629T3 (de) | 1993-01-25 | 2008-01-17 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung |
DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
US8173127B2 (en) | 1997-04-09 | 2012-05-08 | Intellect Neurosciences, Inc. | Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
ATE402717T1 (de) | 1997-04-09 | 2008-08-15 | Intellect Neurosciences Inc | Für die termini des beta-amyloids spezifische, rekombinante antikörper, dafür kodierende dna und verfahren zu ihrer verwendung |
DK0901786T3 (da) | 1997-08-11 | 2007-10-08 | Pfizer Prod Inc | Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed |
TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US6905686B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-06-14 | Neuralab Limited | Active immunization for treatment of alzheimer's disease |
TR200202799T3 (tr) | 2000-02-24 | 2003-03-21 | Washington University St.Louis | AB peptidini sekanslayan insanlaştırılmış antikorlar |
JP4708675B2 (ja) | 2000-11-03 | 2011-06-22 | プロテオテック・インコーポレーテッド | ウンカリア・トメントーサおよび関連植物からアミロイド阻害化合物を単離する方法ならびに単離した化合物の使用 |
WO2003016466A2 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | ANTI-Aβ ANTIBODIES |
US20030195205A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-10-16 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
CA2501945A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods of treating alzheimer's disease using antibodies directed against amyloid beta peptide and compositions thereof |
US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
CA2528652A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Pfizer Products Inc. | Nk1 antagonist |
MY157827A (en) | 2003-06-27 | 2016-07-29 | 3M Innovative Properties Co | Sulfonamide substituted imidazoquinolines |
CA2538220A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of antibody |
WO2005080361A1 (en) | 2004-02-02 | 2005-09-01 | Pfizer Products Inc. | Histamine-3 receptor modulators |
US7456164B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-25 | Pfizer, Inc | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands |
EP1595881A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
EA016357B1 (ru) | 2004-07-30 | 2012-04-30 | Ринат Ньюросайенс Корп. | Антитела, направленные против бета-амилоидного пептида, и способы их применения |
WO2006069081A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Washington University In St. Louis | USE OF ANTI-Aβ ANTIBODY TO TREAT TRAUMATIC BRAIN INJURY |
MY148086A (en) | 2005-04-29 | 2013-02-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
DE602006018301D1 (de) | 2005-06-22 | 2010-12-30 | Pfizer Prod Inc | Histamin-3-rezeptorantagonisten |
US8158673B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-04-17 | Pfizer Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
WO2007052124A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivative |
WO2007063385A2 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Pfizer Products Inc. | Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists |
WO2007069053A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor |
WO2007088462A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Spirochromane antagonists of the h-3 receptor |
WO2007088450A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Chromane antagonist of the h-3 receptor |
WO2007099423A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Pfizer Products Inc. | 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists |
JP2009539762A (ja) | 2006-03-13 | 2009-11-19 | ファイザー・プロダクツ・インク | H3受容体のテトラリン拮抗薬 |
WO2007138431A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Azabicyclic ether histamine-3 antagonists |
AU2008208653B2 (en) | 2007-01-22 | 2012-11-22 | Pfizer Products Inc. | Tosylate salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof |
ITMI20070890A1 (it) | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Sifi Spa | Composizioni oftalmiche per il trattamento della ipertensione oculare e del glaucoma |
GB201008134D0 (en) | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
EP2571877B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-08-15 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 1h-imidazo[4,5-c]quinolines |
ES2524892T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-12-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 2-(Benciloxi)benzamidas como inhibidores de LRRK2 quinasa |
US9233977B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
EP2462921A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-06-13 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
EP2903989A1 (en) | 2012-10-04 | 2015-08-12 | Pfizer Limited | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors |
ITTO20130694A1 (it) | 2013-08-14 | 2015-02-15 | Umbra Meccanotecnica | Giunto washpipe per un impianto di perforazione petrolifera |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2016009297A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Pfizer Inc. | Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2016108130A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Topical pharmaceutical compositions comprising nebivolol for the treatment of diabetic wounds |
US20170348285A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Harold Richard Hellstrom | Treatment of dry eye disease with parasympathetic & anti-sympathetic agents |
IL269215B (en) * | 2017-03-10 | 2022-09-01 | Pfizer | Disubstituted imidazole[4,5-c]quinoline derivatives |
-
2018
- 2018-03-06 MX MX2019010756A patent/MX2019010756A/es unknown
- 2018-03-06 KR KR1020197029735A patent/KR102582626B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-06 SG SG10202110112T patent/SG10202110112TA/en unknown
- 2018-03-06 CN CN201880029989.5A patent/CN111051304B/zh active Active
- 2018-03-06 US US16/492,558 patent/US11312713B2/en active Active
- 2018-03-06 CA CA3056030A patent/CA3056030A1/en active Pending
- 2018-03-06 AU AU2018230236A patent/AU2018230236B2/en active Active
- 2018-03-06 BR BR112019018688A patent/BR112019018688A2/pt unknown
- 2018-03-06 SG SG11201908322W patent/SG11201908322WA/en unknown
- 2018-03-06 WO PCT/IB2018/051439 patent/WO2018163066A1/en active Application Filing
- 2018-03-06 EP EP18711703.1A patent/EP3592741B1/en active Active
- 2018-03-06 JP JP2019549462A patent/JP7219223B2/ja active Active
- 2018-03-07 TW TW107107734A patent/TWI701246B/zh active
-
2019
- 2019-09-09 IL IL269214A patent/IL269214B/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01308280A (ja) * | 1988-02-16 | 1989-12-12 | Shionogi & Co Ltd | 2位にカルボニル置換基を有するイミダゾ[4,5―c]キノリン誘導体 |
JP2007511576A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン誘導体 |
WO2014060113A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Origenis Gmbh | Novel kinase inhibitors |
JP6873980B2 (ja) * | 2015-09-14 | 2021-05-19 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規のイミダゾ[4,5−c]キノリンおよびイミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019131727A3 (ja) | 2021-04-26 |
IL269214B (en) | 2022-03-01 |
US11312713B2 (en) | 2022-04-26 |
RU2019131727A (ru) | 2021-04-12 |
AU2018230236A1 (en) | 2019-10-31 |
SG11201908322WA (en) | 2019-10-30 |
KR102582626B1 (ko) | 2023-09-22 |
MX2019010756A (es) | 2020-01-20 |
KR20190138793A (ko) | 2019-12-16 |
CA3056030A1 (en) | 2018-09-13 |
CN111051304B (zh) | 2022-12-27 |
JP7219223B2 (ja) | 2023-02-07 |
SG10202110112TA (en) | 2021-10-28 |
WO2018163066A1 (en) | 2018-09-13 |
BR112019018688A2 (pt) | 2020-04-07 |
AU2018230236B2 (en) | 2022-05-19 |
EP3592741A1 (en) | 2020-01-15 |
EP3592741B1 (en) | 2023-02-15 |
TWI701246B (zh) | 2020-08-11 |
CN111051304A (zh) | 2020-04-21 |
TW201900642A (zh) | 2019-01-01 |
US20210355117A1 (en) | 2021-11-18 |
IL269214A (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102161364B1 (ko) | LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체 | |
JP6713982B2 (ja) | ピラゾロピリミジン化合物 | |
JP7219223B2 (ja) | LRRK2阻害剤としての新規のイミダゾ[4,5-c]キノリン誘導体 | |
CN108699080B (zh) | 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物 | |
TWI675826B (zh) | 環狀經取代之咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物 | |
RU2773516C2 (ru) | Новые производные имидазо[4,5-с]хинолина в качестве ингибиторов LRRK2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210305 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210305 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220419 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221118 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230126 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7219223 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |