TWI675826B - 環狀經取代之咪唑并［４，５－ｃ］喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供新穎式(I)之環狀經取代之咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物，及其醫藥上可接受的鹽 其中，R1
、R2
、R4
、R5
、R6
、X及Z係如說明書中所定義。本發明亦針對包含式I之化合物的醫藥組成物，及化合物於治療與LRRK2相關的疾病之用途，例如神經退化性疾病(包含巴金森氏症或阿茲海默症)、癌症、克隆氏症或麻瘋。
Description
本發明係關於富含白胺酸重複激酶2(LRRK2)之小分子抑制劑。本發明亦關於藉由投予小分子LRRK2抑制劑而抑制哺乳動物(包含人類)的LRRK2之方法。本發明亦關於以LRRK2抑制劑治療哺乳動物(包含人類)之巴金森氏症(PD)和其他神經退化性及/或神經失調。更特別地，本發明係關於有用於治療神經退化性及/或神經失調(例如PD、阿茲海默症(AD)和其他LRRK2相關的失調)之環狀經取代之咪唑并[4,5-c
]喹啉化合物。
LRRK2是ROCO蛋白質家族中之一種具有複雜的多結構域(domain)結構之286 kDa蛋白質。LRRK2之已經確定的蛋白質模體(motif)包含犰狳蛋白類(armadillo-like)(ARM)結構域、錨蛋白類(ankyrin-like)(ANK)結構域、富含白胺酸重複(LRR)結構域、複合物之Ras(腎素-血管收縮素系統)(ROC)結構域、ROC的C端(COR)結構域、激酶結構域、和C端WD40結構域。ROC結構域結合鳥苷三磷酸(GTP)，且COR結構域可能為ROC結構域的GTP酶活性之調節子。激酶結構域與MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)具有結構同源性，且已經顯示在活體外磷酸化多種細胞蛋白質，但內源性受質仍尚未鑑定出。LRRK2已發現存在於大腦的多種區域內，以及見於包含心、肺、脾和腎的許多週邊組織內。
LRRK2由於其多結構域的構造導致在許多細胞過程中具有可能扮演複雜的角色之能力，分別與預測的蛋白質-蛋白質交互作用、鳥苷三磷酸酶(GTPase)活性、和激酶活性相關聯。例如，LRRK2已與免疫系統中的NFAT抑制作用相關聯，且已連結至囊泡運輸、突觸前穩態(presynaptic homeostasis)、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)訊號傳遞、乳突性腎和甲狀腺癌中之經由受體酪胺酸激酶MET的訊號傳遞、細胞骨架動態、經促分裂原活化的蛋白質激酶(MAPK)途徑、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)途徑、Wnt途徑和自噬作用(autophagy)。最近的全基因組關聯(genome-wide association)(GWA)遺傳研究已將LRRK2牽連至多種人類疾病(例如PD、炎性腸症(克隆氏症)、癌症和麻瘋)的致病性(Lewis, P.A. and Manzoni, C. Science Signaling 2012, 5(207), pe2)。
巴金森氏症(PD)是一種相當普見之與年齡有關的神經退化性失調，係由於逐漸失去產生多巴胺的神經元而導致，且影響達4%之80歲以上的人口。PD的特徵同時包括運動症狀(motor symptom)，例如靜止時的震顫、僵直、運動不能、和姿勢不穩定，以及非運動症狀(non-motor symptom)，例如認知、睡眠和嗅覺的受損。GWA研究已將LRRK2連結至PD，及許多LRRK2點突變的患者出現與特發性PD患者無法區分的症狀。超過20種LRRK2突變已經與體染色體顯性巴金森氏症(autosomal-dominant Parkinsonism)相關，且R1441C、R1441G、R1441H、Y1699C、G2019S、I2020T和N1437H誤義突變(missense mutation)被認為是致病。LRRK2 R1441G突變已經顯示在基因轉殖鼠的微膠細胞中增加促炎性細胞介素的釋出(較高量的TNF-a、IL-1b、IL-12及較低量的IL-10)，因而可能導致對神經元的直接毒性(Gillardon, F.等人 Neuroscience 2012, 208, 41-48)。在鼠類的神經發炎模式中，觀察到微膠細胞中LRRK2的誘發，及以小分子LRRK2抑制劑(LRRK2-IN-1或舒尼替尼(sunitinib))抑制LRRK2激酶活性或LRRK2基因剔除(knockout)導致TNF-a分泌的減少及一氧化氮合成酶(iNOS)的誘發(Moehle, M.等人 J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611)。最常見的LRRK2突變，G2019S，存在於超過85%之帶有LRRK2突變的PD患者。此種突變存在於LRRK2激酶結構域中，導致LRRK2激酶活性增強。在人類大腦中，在受PD影響的大腦之相同區域內，LRRK2表現是最高的，且LRRK2可見於路易體(Lewy Body)(PD的特點)。最近的研究顯示LRRK2之有潛力的選擇性大腦穿透性激酶抑制劑可能為PD之治癒性治療。
癡呆係由多種不同的病理過程所造成。造成癡呆之最常的病理過程是AD、大腦類澱粉蛋白血管病變(CM)和普里昂蛋白(prion)媒介的疾病(參見，例如，Haan等人, Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4)：305-310；Glenner等人, J. Neurol. Sci. 1989, 94：1-28)。AD是一種進行性神經退化性失調，特徵在於記憶受損和認知功能障礙。AD影響幾近一半之所有超過85歲的人口(為美國人口最快速成長的部份)。因此，預期到2050年美國的AD患者將由約4百萬增加至約14百萬。LRRK2突變已經關聯至AD-類病理，暗指在AD和PD二者之神經退化性途徑有部分重疊(Zimprach, A.等人 Neuron 2004, 44, 601-607)。此外，LRRK2 R1628P變種(COR結構域)與一些人口的AD發病率增高有關，可能是由於細胞凋亡和細胞死亡的增加所導致(Zhao, Y.等人；Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993)。
已經報導在具有LRRK2 G2019S突變的巴金森氏症患者中的某些非皮膚型癌症(例如腎癌、乳癌、肺癌和前列腺癌)與急性骨髓性白血病(AML)之發病率增加(Saunders-Pullman, R.等人；Movement Disorders, 2010, 25(15), 2536-2541)。由於G2019S突變與LRRK2激酶活性的增加有關，抑制此種活性可能有用於治療癌症，例如腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌和血癌。
炎性腸症(IBD)或克隆氏症(CD)是一種複雜的疾病，已經認為是由於對腸道微生物相之不適當的免疫反應所導致。GWA研究最近已經確認LRRK2為克隆氏症的主要易感基因，特別是在WD40結構域中的M2397T多型性(Liu, Z.等人 Nat. Immunol. 2011, 12, 1063-1070)。最近的研究發現LRRK2缺陷小鼠比其野生型對應小鼠更易罹患聚葡萄糖硫酸鈉誘發的結腸炎，顯示LRRK2可能在IBD的致病上扮演角色(Liu, Z. and Lenardo, M.；Cell Research 2012, 1-3)。
已經描述具有LRRK2抑制活性之非選擇性和選擇性小分子化合物二者，例如星形孢菌素(staurosporine)、舒尼替尼(sunitinib)、LRRK2-IN-1、CZC-25146、TAE684及WO 2011/141756、WO 2012/028629和WO 2012/058193中提及者。希望提供為有潛力和選擇性的LRRK2抑制劑且具有有利的藥動學概況和通過血腦屏障的能力之化合物。因此，本發明係針對具有LRRK2抑制活性之新穎環狀經取代之咪唑并[4,5-c
]喹啉化合物，及這些化合物於治療與LRRK2相關的疾病(例如神經退化性疾病，包含PD)之用途。
本發明第一態樣的第一具體實施例為式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中，X為CR7
或N；Z為CR3
或N；R1
係C3
-C7
環烷基或4至7員雜環烷基，其包含各獨立地選自N、O及S之1至3個雜原子，其中，C3
-C7
環烷基係經1至6個R8
取代，且4至7員雜環烷基係視需要經1至6個R8
取代；R2
係選自下列所組成之群組：C1
-C6
烷基、C3
-C7
環烷基及4至7員雜環烷基，其包含各獨立地選自N、O及S之1至3個雜原子，其中，C1
-C6
烷基、C3
-C7
環烷基及4至7員雜環烷基係各視需要經1至6個R9
取代； R3
、R4
、R5
、R6
及R7
各獨立地選自下列所組成之群組：氫、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基及C1
-C6
烷氧基，其中，C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基及C1
-C6
烷氧基各視需要經1至3個鹵基或C1
-C3
烷氧基取代；R8
於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、 -C(O)NH2
、-C(O)NH(C1
-C3
烷基)、-C(O)N(C1
-C3
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基及C3
-C6
環烷基，其中，C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基及C3
-C6
環烷基各視需要經1至3個鹵基、氰基、羥基或C1
-C3
烷氧基取代；且R9
於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、羥基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、及C1
-C6
烷氧基C1
-C6
烷基，其中，C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、及C1
-C6
烷氧基C1
-C6
烷基係視需要經1至3個鹵基或氰基取代。
本發明第一態樣的第二具體實施例係式Ia第一態樣之第一具體實施例的化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中，R1
係C4
-C6
環烷基或4至6員雜環烷基，其包含1至2個各獨立地選自N、O及S之雜原子，其中，C4
-C6
環烷基係經1至4個R8
取代且4至6員雜環烷基係視需要經1至4個R8
取代；R2
係選自下列所組成之群組：C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基及5至6員雜環烷基，其包含1至2個各獨立地選自NR及O之雜原子，其中，C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基及5至6員雜環烷基各視需要經1至4個R9
取代；R3
係選自下列所組成之群組：鹵基、氰基、C1
-C3
烷基、C3
-C6
環烷基及C1
-C3
烷氧基，其中，C1
-C3
烷基、C3
-C6
環烷基及C1
-C3
烷氧基各視需要經1至3個鹵基或C1
-C3
烷氧基取代；R8
於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基，其中，C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基各視需要經1至3個鹵基取代；以及R9
於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基，其中，C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基係視需要經1至3個鹵基或氰基取代。
本發明第一態樣之第三具體實施例係第一態樣的第二具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3
係選自下列所組成之群組：氯基、氟基、氰基、二氟甲基及三氟甲基。
本發明第一態樣的第四具體實施例係第一態樣的第三具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1
係選自下列所組成之群組：環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基，其中，環丁基、環戊基、及環己基係經1至3個R8
取代，及其中，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基與四氫哌喃基係視需要經1至3個R8
取代；以及R8
於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基，其中，C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基係視需要經1至3個氟基取代。
本發明第一態樣的第五具體實施例係第一態樣的第三或第四具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2
係選自下列所組成之群組：2,2-二氟丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及吡咯啶基，其中，環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及吡咯啶基係視需要經1至3個R9
取代；且R9
於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基，其中，C1
-C3
烷基及C1
-C3
烷氧基係視需要經1至3個氟基或氰基取代。
本發明第一態樣的第六具體實施例係第一態樣的第三具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1
係選自下列所組成之群組：氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-2-基、四氫哌喃-4-基、3-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、3-甲氧基環丁基、3-氟-3-甲基環丁基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、4-氟環己基、2,2-二氟環己基及4,4-二氟環己基。
本發明第一態樣的第七具體實施例係第一態樣的第三或第六具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2
係選自下列所組成之群組：2-甲基四氫哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-(氰基甲基)四氫哌喃-4-基、3,3-二氟四氫哌喃-4-基、1-甲基吡咯啶-3-基及4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基。
本發明第一態樣的第八具體實施例係第一態樣的第二具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1
係選自下列所組成之群組：氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-2-基、四氫哌喃-4-基、3-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、3-甲氧基環丁基、3-氟-3-甲基環丁基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、4-氟環己基、2,2-二氟環己基及4,4-二氟環己基；以及R2
係選自下列所組成之群組：2-甲基四氫哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-(氰基甲基)四氫哌喃-4-基、3,3-二氟四氫哌喃-4-基、1-甲基吡咯啶-3-基及4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基。
本發明第一態樣的第九具體實施例係第一態樣的第八具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1
係選自下列所組成之群組：氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-2-基及四氫哌喃-4-基。
本發明第一態樣的第十具體實施例係第一態樣的第八具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1
係選自下列所組成之群組：3-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、3-甲氧基環丁基、3-氟-3-甲基環丁基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、4-氟環己基、2,2-二氟環己基及4,4-二氟環己基。
本發明第一態樣的第十一具體實施例係第一態樣的第八具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2
係選自下列所組成之群組：2-甲基四氫哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-(氰基甲基)四氫哌喃-4-基及3,3-二氟四氫哌喃-4-基。
本發明第一態樣的第十二具體實施例係第一態樣的第八具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2
係選自下列所組成之群組：1-甲基吡咯啶-3-基及4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基。
本發明第一態樣的第十三具體實施例係第一態樣的第八具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3
為氟基或氯基。
本發明第一態樣的第十四具體實施例係第一態樣的第八具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3
為氰基。
本發明第一態樣的第十五具體實施例係第一態樣的第八具體實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3
為二氟甲基或三氟甲基。
本發明第一態樣的第十六具體實施例係選自下列所組成之群組的第一態樣的第二具體實施例之化合物： 8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-2-(3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-2-(順-3-甲氧基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-2-(4,4-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1； 8-氯-2-(5-甲基四氫呋喃-3-基)-1-[(2R
,4R
)-2-甲基四氫-2H
-哌喃-4-基]-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉，DIAST 2； 8-氯-2-(3,3-二氟環戊基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 1； 2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 2； 2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 2-(4,4-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 2-(2,2-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2； 8-(二氟甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 2-(順-4-氟環己基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 2-(順-3-氟環丁基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； {順-4-[8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛，ENT 2； {(2S,4R)-4-[8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛； {(2S,4R)-4-[8-氟-2-(順-4-氟環己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛； [順-4-{8-氯-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基]乙睛，DIAST 1； 8-氟-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1； 2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2； 8-氟-2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1； 8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1； 8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 2； 8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1； 8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 2； 1-(2,2-二甲基四氫-2H
-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST A； 1-(2,2-二甲基四氫-2H
-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST B； 1-(2,2-二甲基四氫-2H
-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST C； 1-(2,2-二甲基四氫-2H
-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST D； 8-氟-2-[順-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1； 8-(二氟甲基)-2-(3-氟環戊基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，4個非鏡像異構物之混合物； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2； 1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2； 1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1S,3S)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST E； 1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST F； 1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1R,3R)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST G； 1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST H； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST A； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST B； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST C； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST D； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST E； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST F； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST G；以及 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛，DIAST H； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明第一態樣的第十七具體實施例係選自下列所組成之群組的第一態樣的第十六具體實施例之化合物： 2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 1； 8-氯-2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 8-氯-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2； 8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 8-氟-2-[順-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1； 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及 2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 2； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明第一態樣的第十八具體實施例係選自下列所組成之群組的第一態樣的第十七具體實施例之化合物： 2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 1； 8-氯-2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉； 2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 8-氯-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明第二態樣之第一具體實施例係醫藥組成物，包含治療有效量之根據第一態樣的第一到第十八具體實施例中任一之化合物、或其醫藥上可接受之鹽連同醫藥上可接受之載劑。
本發明第三態樣之第一具體實施例係治療患者選自下列所組成之群組的疾病或失調之方法：克隆氏症、巴金森氏症、路易體失智症、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)、大腦皮質基底核失智症(corticobasal dementia)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、麻瘋、阿茲海默症、τ-蛋白病(tauopathy disease)及α-突觸核蛋白病(Alpha-synucleinopathy)，方法包含投予至有其需要之患者治療有效量之根據本發明第一態樣的第一到第十八具體實施例中任一之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一具體實施例為根據本發明第一態樣的第一到第十八具體實施例中任一之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療克隆氏症或巴金森氏症。
本發明另一具體實施例係抑制患者的LRRK2之方法，方法包含投予LRRK2抑制量之根據第一態樣的第一到第十八具體實施例中任一之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明另一具體實施例係治療患者的神經退化性疾病之方法，方法包含投予至有其需要之患者治療有效量之根據第一態樣的第一到第十八具體實施例中任一之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
因此，本發明亦有關治療患者(較佳是人類)之涉及LRRK2激酶的疾病(例如巴金森氏症)之方法，該方法藉由投予治療有效量之式I之具體實施例任一的化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載劑。
本發明亦針對抑制LRRK2激酶活性之方法，該方法是投予有其需要的哺乳動物或患者治療有效量之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載劑。本發明亦針對治療對抑制LRRK2激酶活性有反應的失調(例如神經失調(特別是巴金森氏症)、某些癌症、和某些免疫失調(例如克隆氏症和麻瘋))之方法，該方法藉由對有其需要的哺乳動物或患者投予治療有效量之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽，及醫藥上可接受的載劑。
本發明亦針對治療哺乳動物(較佳是人類)之涉及LRRK2激酶的中樞神經系統的病症或疾病和神經失調之方法，特別是巴金森氏症(但亦包括其他神經疾病，可包含偏頭痛；癲癇；阿茲海默症；腦損傷；中風；腦血管疾病(包含腦動脈硬化、大腦類澱粉蛋白血管病變、遺傳性腦出血、和腦缺氧缺血)；認知失調(包含健忘症、老年癡呆、HIV-相關的癡呆、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、路易體失智症(Lewy body dementia)、血管性癡呆、藥物相關性癡呆、遲發性運動障礙、肌陣攣、張力障礙、譫妄、匹克氏病(Pick’s disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、HIV疾病、妥瑞氏症(Gilles de la Tourette’s syndrome)、癲癇、肌肉痙攣和與肌肉痙攣或虛弱相關的失調(包含顫抖、和輕度認知障礙)；智力缺陷(包含痙攣、唐氏綜合症和X染色體脆弱症)；睡眠失調症(包含嗜睡、晝夜節律睡眠失調、失眠、深眠、和睡眠剝奪)和精神失調例如焦慮(包含急性壓力症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症候群、廣場恐懼症、和強迫症)；偽病症(包含急性幻覺性躁狂症)；衝動控制障礙(包含強迫性賭博和間歇性狂暴症)；情緒障礙(包含I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙、狂躁、混合情感狀態、重度憂鬱症、慢性憂鬱症、季節性憂鬱症、精神病性憂鬱症、季節性憂鬱症、經前症候群(PMS)、經前不悅症(PDD)、和產後憂鬱症)；精神運動障礙；精神病性障礙(包含精神分裂症(schizophrenia)、情感性精神分裂症、類精神分裂症(schizophreniform)、和妄想症)；藥物依賴(包含麻醉藥依賴、酗酒、安非他命依賴、可卡因成癮、尼古丁依賴、和藥物戒斷徵候群)；進食障礙(包含厭食症、貪食症、狂食症、嗜食症、肥胖、強迫性飲食失調和食冰癖)；性功能障礙；尿失禁；神經元損傷症(包含眼部受損、眼睛視網膜病或黃斑變性、耳鳴、聽力受損和喪失、及腦水腫)和小兒精神障礙(包含注意力缺失症、注意力不足/過動症、品行障礙、和自閉症)，該方法包括投予該哺乳動物治療有效量之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之式I之化合物可能特別適合於治療例如下列的疾病或失調：路易體失智症、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)、大腦皮質基底核失智症(corticobasal dementia)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、麻瘋、炎性腸症、炎性腸道綜合症(inflammatory bowel syndrome)、阿茲海默症、t-蛋白病(tauopathy disease)、a-突觸核蛋白病(Alpha-synucleinopathy)、巴金森氏症、巴金森失智症、巴金森氏症風險綜合症、阿茲海默症的路易體變種(Lewy body variant of Alzheimer's disease)、巴金森氏症併發阿茲海默症、多發性系統退化症(multiple system atrophy)、紋狀體黑質變性(striatonigral degeneration)、橄欖橋腦小腦萎縮(olivopontocerebellar atrophy)、Shy-Drager症候群、潰瘍性結腸炎、幼年巴金森症、Steele-Richardson-Olszewski疾病、Lytico-Bodig病或關島型巴金森症-癡呆-ALS綜合症、皮質-基底核退化症(cortical basal ganglionic degeneration)、進行性蒼白球萎縮(progressive pallidal atrophy)、巴金森-癡呆綜合症、蒼白錐體病(pallidopyramidal disease)、遺傳性幼年肌張力障礙-巴金森症(hereditary juvenile dystonia-parkinsonism)、體染色體顯性路易體病(autosomal dominant Lewy body disease)、亨丁頓舞蹈症(Huntington disease)、威爾森氏症(Wilson disease)、遺傳性藍胞漿素缺乏(hereditary ceruloplasmin deficiency)、Hallervorden-Spatz病、橄欖核橋腦小腦和脊髓小腦變性(olivopontocerebellar and spinocerebellar degenerations)、Machado-Joseph病、家族性肌萎縮-癡呆-巴金森症(familial amyotrophy-dementia-parkinsonism)、去抑制-痴呆-巴金森-肌萎縮綜合症(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophycomplex)、Gerstmann-Strausler-Scheinker病、家族性進行性皮質下膠質增生(familial progressive subcortical gliosis)、Lubag(x-性聯肌張力障礙巴金森症)、家族性底節鈣化(familial basal ganglia calcification)、帶有紋狀體壞死的線粒體細胞病(mitochondrial cytopathies with striatal necrosis)、蠟樣脂褐質沉積症(ceroid lipofuscinosis)、家族性巴金森症末梢神經病變綜合症(familial Parkinsonism with peripheral neuropathy)、巴金森症錐體症候群(Parkinsonism-pyramidal syndrome)、神經棘紅細胞增多症(neuroacanthocytosis)、和遺傳性血色素沈著病(hereditary hemochromatosis)。
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版修正本(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington D.C.)提供一種確認本文提及的許多失調之診斷工具。發明所屬技術領域中具有通常知識者將會明白文中提及的失調存在有替代的命名、疾病分類、和分類系統，包含DMS-IV-TR中所提及者，及隨著醫學科學發展而衍生的術語和分類系統。
較佳的方法是用於治療哺乳動物(較佳是人類)之神經失調，最佳是巴金森氏症，(以及其他神經失調症，例如偏頭痛；癲癇；阿茲海默症；C型尼曼匹克氏症(Niemann-Pick type C)；腦損傷；中風；腦血管病；認知失調症；睡眠失調症)或精神障礙(例如焦慮；偽病症；衝動控制障礙；情緒障礙；精神運動障礙；精神病性障礙；藥物依賴；進食障礙；及小兒精神障礙)，該方法包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽。此外，式I之化合物和其醫藥上可接受的鹽亦可用於治療與LRRK2相關的其他失調之方法，例如克隆氏症、麻瘋和某些癌症(例如腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、肺癌和血癌)。
本文亦提供包括醫藥有效量之一或多種本文所述的化合物及醫藥上可接受的媒劑、載劑或賦形劑之組成物。
本發明亦針對式I之LRRK2抑制劑化合物和一或多種額外的醫藥活性劑之組合的用途。
本發明的其他特徵和優點將由說明本發明的說明書和附隨的申請專利範圍而顯而易見。 定義
術語“烷基”意指直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即，經由從烴移除氫而得的取代基)；於一具體實施例中，有1至6個碳原子(即C1
-C6
烷基)；另一具體實施例中，有1至3個碳原子(即C1
-C3
烷基)。此種取代基的例子包含甲基、乙基、丙基(包含正丙基和異丙基)、丁基(包含正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基)、戊基、異戊基、己基等。
術語“烷氧基”意指接著連結至氧原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即，經由從烴移除氫而得的取代基)；於一具體實施例中，有1至6個碳原子(即C1
-C6
烷氧基)；另一具體實施例中，有1至3個碳原子(即C1
-C3
烷氧基)。此種取代基的例子包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(包含正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基(包含正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基)、戊氧基等。
術語“環烷基”意指經由從飽和碳環分子移除氫而得且具有特定的碳原子數之碳環取代基。一具體實施例中，環烷基取代基具有3至7個碳原子(即C3
-C7
環烷基)。環烷基的例子包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。另一具體實施例中，環烷基取代基具有3至6個碳原子(即C3
-C6
環烷基)。術語“環烷基”包含單環、雙環和三環的飽和碳環，以及橋聯和稠合環的碳環，以及螺-稠合環系統。
在一些情況中，含有一或多個雜原子的環狀取代基(即雜芳基或雜環烷基)之原子數係以字首“x-至y-員”表示，其中x是形成取代基的環狀部分的最小原子數而y是形成取代基的環狀部分的最大原子數。術語“雜環烷基”意指經由從含有特定的環原子數之飽和或部分飽和環結構移除而得的取代基，其中至少一個環原子是雜原子(即氧、氮、或硫)，而其餘的環原子獨立地選自碳、氧、氮、和硫所組成的群組。若雜環烷基取代基接著經基團或取代基取代時，該基團或取代基適當的話可結合至氮雜原子，或其可結合至環碳原子。如本文所用，本文所用之術語“雜環烷基”意指含有指定的雜原子N、O或S之單環環系統。因此，例如，“4至7-員雜環烷基”意指雜環烷基的環狀部分中含有4至7個原子且包含一或多個雜原子之雜環烷基。給定的雜環中存在的雜原子數係如所指明者。如果雜環烷基含有氮部分N且為飽和，則應明白的是氮為氫或C1
-C6
烷基。單環雜環烷基的例子包含四氫哌喃基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吖呯基(azepinyl)、氧雜環庚烯基(oxepinyl)、硫雜環庚烯基(thiepinyl)、和二吖呯基(diazepinyl)。
術語“氫”意指氫取代基，且可表示為-H。術語“氘”意指氘取代基，且可表示為-D。
術語“羥基(hydroxy)或(hydroxyl)”意指-OH。帶有連接一或多個羥基取代基的碳之化合物包含，例如，醇、烯醇和酚。
術語“鹵基”或“鹵素”意指氟(可表示為-F)、氯(可表示為-Cl)、溴(可表示為-Br)、或碘(可表示為-I)。
由以上所列基團衍生之上述的基團如果可能的話為C-附接或N-附接。例如，由吡咯啶衍生的基團可為吡咯啶-1-基(N-附接)或吡咯啶-3-基(C-附接)。
當取代基描述為“獨立選自”一個群組時，取代基的各個例子是彼此相互獨立地選擇。因而各個取代基可與其他取代基相同或不同。
如本文所用，術語“式I”或“式(I)”可意指為“本發明化合物”。此術語亦定義為涵蓋式I之化合物的所有形式，包含其水合物、溶劑合物、異構物、晶形和非晶形形式、類質同形體(isomorph)、多晶形、和代謝物。例如，本發明化合物，或其醫藥上可接受的鹽，可以非溶劑合物形式或溶劑合物形式存在。當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之明確定義的化學計量。然而，當溶劑或水為弱結合時，為通道溶劑合物(channel solvate)和吸濕性化合物中，水/溶劑含量將隨著濕度和乾燥條件而變化。在此情況下，非化學計量將為常態。
本發明化合物可以晶籠化合物(clathrate)或其他複合物的形式存在。例如晶籠化合物、藥物-主體包合複合物(其中藥物和主體係以化學計量或非化學計量存在)的複合物係涵蓋在本發明範圍內。含有二或更多個化學計量或非化學計量的有機及/或無機組份之本發明化合物的複合物亦涵蓋在範圍內。所得的複合物可為離子化、部份離子化、或非離子化。此類複合物的評論可參見Haleblian, J. Pharm. Sci.,64
(8), 1269-1288(August 1975)。
本發明化合物可具有不對稱的碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵在本文可以使用實線()、實楔形線()、或虛楔形線()表示。使用實線描述至不對稱碳原子的鍵係用於表示涵蓋該碳原子之所有可能的立體異構物(例如，特定鏡像異構物、外消旋混合物等)。使用實楔形線或虛楔形線描述至不對稱碳原子的鍵係用於表示只涵蓋所示出的立體異構物。可能的是，式(I)之化合物可含有多於一個不對稱碳原子。在這些化合物中，使用實線描述至不對稱碳原子的鍵係用於表示涵蓋所有可能的立體異構物。例如，除非另外指明，意指式I之化合物可以鏡像異構物和非鏡像異構物或外消旋物及其混合物之形式存在。使用實線描述至在式I之化合物中之一或多個不對稱碳原子的鍵且使用實楔形線或虛楔形線描述至同一化合物中之其他不對稱碳原子的鍵係用於表示存在有非鏡像異構物的混合物。
式I的立體異構物包含本發明化合物之順式和反式異構物、光學異構物(例如R和S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物、和互變異構物，包含展現出多於一種類型的異構性之化合物；及其混合物(例如外消旋物和非鏡像異構物對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子為光學活性，例如，D-乳酸根或L-離胺酸，或為外消旋性，例如，DL-酒石酸根或DL-精胺酸。
當任一種外消旋物結晶時，可能會有二種不同類型的晶體。第一種類型是上述之外消旋化合物(真實外消旋物)，其中形成的是含有等莫耳量之二種鏡像異構物之一種均勻形式的晶體。第二種類型是外消旋混合物或晶團(conglomerate)，其中等莫耳量形成二種形式的晶體，各包括單一鏡像異構物。
本發明包括本發明化合物之互變異構型。當結構異構物可經由低能量障壁而相互轉換時，可發生互變異構的異構性(tautomeric isomerism)(互變異構性(tautomerism))。此可在含有例如亞胺基、酮基、或肟基之本發明化合物中為質子互變異構性之形式，或在含有芳族部分的化合物中為所謂的電荷互變異構性之形式。因而單一化合物可能存在有多於一種類型的異構性。固態和液態形式中的互變異構物之不同比率係有賴於分子上的各種不同的取代基以及用於單離化合物之特定的結晶技術。
本發明化合物可以由無機或有機酸衍生的鹽之形式使用。視特定化合物而定，化合物的鹽可能由於鹽的一或多種物理性質而為有利的，例如在不同溫度和濕度下提升的醫藥安定性，或在水或油中之所欲的溶解度。在一些情況中，化合物的鹽亦可能作為有助於化合物之單離、純化、及/或解析。
當欲以鹽投予至患者時(例如，相反於活體外應用之情況)，鹽較佳是醫藥上可接受的。術語“醫藥上可接受的鹽”意指由式I之化合物與酸或鹼的組合而製得之鹽，且該酸的陰離子或鹼的陽離子通常被認為適合於人類食用。醫藥上可接受的鹽特別有利於作為本發明方法的產物，因為其相對於母體化合物具有較高的水溶性。當用於醫藥時，本發明化合物的鹽是無毒性之“醫藥上可接受的鹽”。涵蓋在術語“醫藥上可接受的鹽”內的鹽意指本發明化合物之無毒性的鹽，其通常係藉由游離鹼與適合的有機或無機酸反應而製得。
本發明化合物之適合的醫藥上可接受的酸加成鹽，當可行時，包含由下列的無機酸衍生的鹽：例如，鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸、和硫酸，及由下列的有機酸衍生的鹽：例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸(isothionic acid)、乳酸、乳糖酸(lactobionic acid)、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸、和三氟乙酸。適合的有機酸通常包含，例如，有機酸之脂族酸類、環脂族酸類、芳族酸類、芳脂族酸類、雜環酸類、羧酸類、及磺酸類。
適合的有機酸之特定例子包含乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬酸鹽、穀胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺苯甲酸、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽(mandelate)、雙羥萘酸鹽(embonate、pamoate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、b-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)、半乳糖醛酸鹽(galacturonate)、己二酸鹽、藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、糖庚酸鹽(glycoheptanoate)、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽(picrate)、特戊酸鹽、硫氰酸鹽、和十一烷酸鹽。
此外，當本發明化合物帶有酸性部分時，其適合之醫藥上可接受的鹽可包含鹼金屬鹽，即，鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；及與適合的有機配位基形成的鹽，例如，四級銨鹽。於另一具體實施例中，鹼鹽係由形成無毒性鹽之鹼所形成，包含鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘胺酸、離胺酸鹽、甲基葡糖胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、三羥甲基甲胺(tromethamine)和鋅鹽。
有機鹽可由二級、三級或四級胺鹽形成，例如氨丁三醇(tromethamine)、二乙胺、N,N’
-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N
-甲基葡糖胺)、和普魯卡因(procaine)。鹼性的含氮基團可以例如下列的試劑四級化：低級烷基(C1
-C6
)鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物、和碘化物)、硫酸二烷酯(即硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基、和硬脂基氯化物、溴化物、和碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如，苯甲基和苯乙基的溴化物)、及其他。
於一具體實施例中，亦可形成酸和鹼的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。
本發明的範圍亦涵蓋本發明化合物之所謂的“前驅藥物”。因此，本發明化合物的某些衍生物本身可能具有極少或沒有藥理活性，當投予至體內或體上時，可以，例如藉由水解裂解，而被轉換成具有所欲活性之本發明化合物。此類衍生物可以稱為“前驅藥物”。前驅藥物的使用之進一步資訊可見於“Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and V. Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,” Pergamon Press, 1987(ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)。本發明之前驅藥物可以，例如，藉由將存在於任一式(I)之化合物中適當的官能基置換成發明所屬技術領域中具有通常知識者已知為“前驅部分(pro-moiety)”之某些部分而產生，根據例如H. Bundgaard, “Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)所述者。
本發明亦包含同位素標記的化合物，其與式I所述者相同，惟一或多個原子被原子量或質量數不同於天然發現的原子量或質量數之原子所取代。可以併入本發明化合物的同位素之例子包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別為例如2
H、3
H、13
C、11
C、14
C、15
N、18
O、17
O、32
P、35
S、18
F、和36
Cl。含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素之本發明化合物、其前驅藥物、和該化合物或該前驅藥物之醫藥上可接受的鹽均在本發明的範圍內。某些同位素標記的本發明化合物，例如併有放射性同位素例如3
H和14
C的化合物，可用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化，即3
H，和碳-14，即14
C，同位素是特別有利，因為其容易製備及容易檢測。此外，較重同位素(例如氘，即2
H)的取代由於其較大的代謝安定性因而可以提供某些治療優點，例如提高的活體內半衰期或降低的劑量需求，是故在一些情況是較有利的。本發明之同位素標記的式I之化合物及其前驅藥物通常可藉由以可容易取得之經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來進行以下流程圖及/或實施例和製備中所述的程序而製備。
通常，本發明化合物係以有效治療文中所述的病症之量投予。本發明化合物係利用任何適合的途徑以適合此途徑的醫藥組成物之形式且以有效於所欲的治療之劑量投予。治療醫學病症的發展所需之化合物的治療有效量可由發明所屬技術領域中具有通常知識者利用熟悉醫學領域的臨床前和臨床方法而輕易確認。
如本文所用，除非另外指明，術語“治療”意指使所指的失調或病症，或該失調或病症的一或多個症狀，逆轉、減緩、抑制發展或預防。如本文所用，除非另外指明，術語“治療”意指上述定義“治療”之治療行為。術語“治療”亦包含對患者進行之輔助治療(adjuvant treatment)和前輔助治療(neo-adjuvant treatment)。
本發明化合物可經口投予。經口投予可能涉及吞嚥，使得化合物進入胃腸道，或可以使用經頰或舌下投予，如此化合物經由口腔而直接進入血液中。
於另一具體實施例中，本發明化合物亦可直接投予至血液、肌肉、或體內器官內。胃腸外投予之適合的方法包含靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。胃腸外投予之適合的裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
於另一具體實施例中，本發明化合物亦可局部投予至皮膚或黏膜，即，經皮或穿皮投予。於另一具體實施例中，本發明化合物亦可經鼻內或吸入投予。於另一具體實施例中，本發明化合物可經直腸或陰道投予。於另一具體實施例中，本發明化合物亦可直接投予至眼睛或耳朵。
化合物及/或含化合物的組成物之給藥方案係根據許多因素，包含患者的類型、年齡、體重、性別和醫學病症；病症嚴重程度；投予途徑；和所用的特定化合物之活性。因此給藥方案可能廣泛變化。每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg的劑量範圍有用於治療上述的病症。於一具體實施例中，本發明化合物的每日總劑量(以單劑或分開劑量投予)通常是約0.01至約100 mg/kg。於另一具體實施例中，本發明化合物每日總劑量是約0.1至約50 mg/kg，而於另一具體實施例中，約0.5至約30 mg/kg(即，本發明化合物(mg)/體重(kg))。於一具體實施例中，給藥是0.01至10 mg/kg/天。於另一具體實施例中，給藥是0.1至1.0 mg/kg/天。劑量單位組成物可含有所述的劑量或其等分劑量以累積成每日劑量。在許多情況中，化合物的投予將每日重複數次(通常不多於4次)。必要時，每日多重劑量通常可用於提高每日總劑量。
對於經口投予，組成物可以含有約0.01 mg至約500 mg活性成份的錠劑形式提供，或於另一具體實施例中，含有約1 mg至約100 mg活性成份。靜脈內投予，在穩定速率輸注期間，劑量可為約0.1至約10 mg/kg/分鐘。
本發明之適合的個體包含哺乳動物個體。根據本發明之哺乳動物包含，但不限於，犬科動物、貓科動物、牛科動物、山羊、馬科動物、綿羊、豬、囓齒動物、兔類動物、靈長類動物等，及包含在子宮內的哺乳動物。於一具體實施例中，人類是適合的個體。人類個體可為任何性別及任何發育階段。
於另一具體實施例中，本發明包括一或多種本發明化合物於製備供治療本文中提及的病症之藥劑的用途。
對於上述之病症的治療，本發明化合物可以化合物本身投予。或者，醫藥上可接受的鹽是適合於醫學應用，因為其相對於母體化合物具有較高的水溶性。
於另一具體實施例中，本發明包括醫藥組成物。此醫藥組成物包括與醫藥上可接受的載劑一起呈現之本發明化合物。載劑可為固體、液體、或二者，且可與化合物一起調配成單位劑量組成物，例如，錠劑，可含有0.05重量%至95重量%活性化合物。本發明化合物可與作為靶向藥物載劑之適合的聚合物耦合。亦可存在有其他藥理活性物質。
本發明化合物可利用任何適合的途徑投予，較佳是呈適合此途徑的醫藥組成物形式，且於有效於所欲的治療之劑量。活性化合物和組成物，例如，可經口、直腸、胃腸外、或局部投予。
固態劑型的經口投予可以，例如，存在於不連續的單位，例如硬或軟質膠囊、丸劑、藥包、片劑、或錠劑，各含有預定量之至少一種本發明化合物。於另一具體實施例中，經口投予可以粉末或顆粒形式。於另一具體實施例中，口服劑型是舌下的劑型，例如，片劑。於此固態劑型中，式I之化合物通常與一或多種佐劑組合。此類膠囊或錠劑可含有控制釋放調配物。在膠囊、錠劑、和丸劑的情況中，劑型亦可包括緩衝劑或可利用腸衣塗層製備。
於另一具體實施例中，經口投予可為液態劑型。經口投予的液態劑型包括，例如，含有先前技術中習用的惰性稀釋劑(例如，水)之醫藥上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。此類組成物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如，甜味劑)、及/或香味劑。
於另一具體實施例中，本發明包括胃腸外劑型。“胃腸外投予”包含，例如，皮下注射、靜脈注射、腹膜內注射、肌內注射、胸骨內注射、和輸注。注射製劑(例如，無菌注射的水性或油性懸浮液)可根據已知先前技術使用適合的分散劑、潤濕劑、及/或懸浮劑調配。
於另一具體實施例中，本發明包括局部用劑型。“局部投予”包含，例如，穿皮投予，例如經由穿皮貼布或離子導入(iontophoresis)裝置、眼內投予、或鼻內或吸入投予。局部投予用組成物亦包括，例如，局部用凝膠、噴劑、軟膏、和乳霜。局部調配物可包含增強活性成份經由皮膚或其他施用部位的吸收或滲透之化合物。當本發明化合物利用穿皮裝置投予時，將使用貯存器和多孔膜型的貼布或各種固態基質型的貼布進行投予。用於此目的的典型調配物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、撒粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼布、糯米紙、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。亦可使用脂質體。典型的載劑包含醇、水、礦油、液體石蠟、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇。可併入滲透增強劑；見，例如，Finnin及Morgan, J. Pharm. Sci.,88
(10), 955-958(October 1999)。
適合於局部投予至眼睛的調配物包含，例如，眼睛滴劑，其中本發明化合物溶解或懸浮於適合的載劑中。適合於眼部或耳部投予的典型調配物可為於等張、經pH調節、無菌的食鹽水中之微粉化的懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於眼部或耳部投予的其他調配物包含軟膏、生物可降解的植入物(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原)和非生物可降解的植入物(例如，聚矽氧)、糯米紙、鏡片及微粒或囊泡狀系統，例如囊泡(niosome)或脂質體。聚合物(例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸)、纖維素聚合物(例如(羥基丙基)甲基纖維素、羥基乙基纖維素、或甲基纖維素)、或雜多醣聚合物(例如，結冷膠(gelan gum))可與防腐劑(例如氯化苯二甲羥銨(benzalkonium chloride))一起加入。此類調配物亦可利用離子導入法輸送。
對於鼻內投予或吸入投予，本發明活性化合物可方便地，利用適合的推進劑，經由患者擠壓或以唧筒打氣而由唧筒噴灑容器以溶液或懸浮液形式輸送，或由加壓容器或噴霧器(nebulizer)以氣溶膠噴霧表現形式輸送。適合於鼻內投予的調配物通常是以乾粉形式(單獨，或為混合物，例如，與乳糖形成的乾摻合物，或為混合組份顆粒形式，例如，與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合)由乾粉吸入器投予，或作為氣溶膠噴霧由加壓容器、唧筒、噴灑器、霧化器(atomizer)(較佳是使用電流體動力學以產生細微霧之霧化器)、或噴霧器在有或無使用適合的推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情況下投予。對於鼻內使用，乾粉可包括生物黏合劑，例如，甲殼素或環糊精。
於另一具體實施例中，本發明包括直腸劑型。此類直腸劑型可為例如栓劑之形式。可可脂為慣用的栓劑基底，但適當的話可使用各種替代物。
亦可使用醫藥領域已知的其他載劑材料和投予模式。本發明醫藥組成物可經由任何藥學界已知的技術製備，例如有效的調配物和投予程序。上述關於有效的調配物和投予程序之考量係為本領域已知且揭示於標準教科書。藥物的調配揭示於，例如，Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Kibbe等人, Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd
Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999。
本發明化合物可單獨或與其他治療劑組合而使用於治療各種病症或疾病狀態。本發明化合物和其他治療劑可同時投予(於同一個劑型或個別的劑型中)或依序投予。
二或更多種化合物可同時地(simultaneously)、並行地(concurrently)或依序地(sequentially)投予。此外，同時投予之進行方式可為在投予之前先混合化合物，或在同一時間點但在不同解剖位置上或使用不同的投予途徑投予化合物來進行。
“並行(concurrent)投予”、“共投予”、“同時(simultaneous)投予”、及“同時地投予”用辭意指化合物係組合方式投予。
本發明包含使用式I中所提供之LRRK2抑制劑化合物與一或多種額外的醫藥活性劑之組合。如果投予活性劑的組合，則其可以分開的劑型依序或同時投予，或組合於單一劑型。因此，本發明亦包括含有一定量之下列組份的醫藥組成物：(a)包括式I之化合物或化合物之醫藥上可接受的鹽之第一劑；(b)第二醫藥活性劑；及(c)醫藥上可接受的載劑、媒劑或稀釋劑。
視待治療的疾病、失調或病症而定，可選擇多種醫藥活性劑與式I之化合物聯合使用。例如，用於治療巴金森氏症的醫藥組成物可包括式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽以及另一種藥劑，例如多巴胺(左旋多巴(levodopa)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑或抗膽鹼劑，或其任何組合。與式I之化合物組合以用於治療巴金森氏症之特別佳的藥劑是包括左旋多巴(levodopa)、卡比多巴(carbidopa)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、司來吉蘭(selegiline)、苯扎托品(benztropine)和苯海索(trihexyphenidyl)，或其任何組合。可與式I之化合物及其組成物組合使用之醫藥活性劑包含，但不限於下列： (i)左旋多巴(levodopa)(或其甲酯或乙酯)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑(例如，卡比多巴(carbidopa) (SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine)、或間羥基苄基肼)組合； (ii)抗膽鹼劑，例如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)、去甲替林(butriptyline)、苯扎托品甲磺酸鹽(benztropine mesylate) (COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奥芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine) (TRANSDERM-SCOP)、甲基溴化東莨菪鹼(scopolamine methylbromide)(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine) (BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、得舒妥(tolterodine)(DETROL)、奥昔布寧(oxybutynin) (DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、普魯本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克利(cyclizine)、伊米帕明鹽酸鹽(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、伊米帕明馬來酸鹽(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、杜使平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)、和格比平(glycopyrrolate) (ROBINUL)； (iii)兒茶酚O
-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，例如硝替卡朋(nitecapone)、托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)、和托酚酮(tropolone)； (iv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(selegiline hydrochloride)(l-deprenyl、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭(dimethlyselegiline)、托洛沙酮(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、苯環丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、嗎氯貝胺(moclobemide) (AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙芬醯胺(safinamide)、異卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼拉米(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline) (AZILECT)、異丙煙肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、依普克肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、脫氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、哈爾明鹼(harmine)(亦稱為南美卡皮根鹼(telepathine)或巴納特林(banasterine))、駱駝蓬鹼(harmaline)、利奈唑胺(linezolid) (ZYVOX、ZYVOXID)、和巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)； (v)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多萘哌齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)(ARICEPT®、MEMAC)、毒扁豆素水楊酸鹽(physostigmine salicylate)(ANTILIRIUM®)、毒扁豆素硫酸鹽(physostigmine sulfate)(ESERINE)、更斯的明(ganstigmine)、利斯的明(rivastigmine)(EXELON®)、拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、加蘭他敏氫溴酸鹽(galantamine hydrobromide)(RAZADYNE®、REMINYL®、NIVALIN®)、他克林(tacrine)(COGNEX®)、托絲林(tolserine)、美莫秦(memoquin)、石杉鹼甲A(huperzine A)(HUP-A；Neuro-Hitech)、苯絲林(phenserine)、雙諾絲林(bisnorcymserine)(亦稱為BNC)、和INM-176； (vi)類澱粉蛋白-ß(或其片段)，例如與pan HLA DR-結合的抗原決定位(epitope)共軛的Aß1-15
(PADRE®)、ACC-001(Elan/Wyeth)、和阿非托(Affitope)； (vii)類澱粉蛋白-ß(或其片段)之抗體，例如普奈珠單抗(ponezumab)、索拉珠單抗(solanezumab)、蘇蘭珠單抗(bapineuzumab)(亦稱為AAB-001)、AAB-002 (Wyeth/Elan)、甘替魯單抗(Gantenerumab)、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous Ig)(GAMMAGARD®)、LY2062430 (人源化的m266；Lilly)、及國際專利公開案WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959、美國專利公開案US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328、歐洲專利公開案EP0994728和1257584、和美國專利5,750,349所揭示者； (viii)類澱粉蛋白降低或抑制劑(包含降低類澱粉蛋白的製造、累積和纖維化者)，例如伊普地塞(eprodisate)、塞來昔布(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、阿那索斯(anapsos)、克羅斯寧(colostrinin)、匹格列酮(pioglitazone)、氯碘羥喹(clioquinol)(亦稱為PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(flurbiprofen) (ANSAID®、FROBEN®)和其R
-鏡像異構物塔林氟比(tarenflurbil)(FLURIZAN®)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、NALFON®)、布洛芬(ibuprofen)(ADVIL®、MOTRIN®、NUROFEN®)、布洛芬賴胺酸鹽(ibuprofen lysinate)、甲氯胺苯酸(meclofenamic acid)、甲氯胺苯酸鈉(meclofenamate sodium)(MECLOMEN®)、吲哚美辛(indomethacin) (INDOCIN®)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium) (VOLTAREN®)、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、舒林酸(sulindac)(CLINORIL®)、硫化舒林酸(sulindac sulfide)、二氟苯水楊酸(diflunisal)(DOLOBID®)、萘普生(naproxen)(NAPROSYN®)、萘普生鈉(naproxen sodium) (ANAPROX®、ALEVE®)、胰島素降解酶(亦稱為insulysin)、銀杏萃取物EGb-761(ROKAN®、TEBONIN®)、高牛磺酸(tramiprosate)(CEREBRIL®、ALZHEMED®)、KIACTA®)、腦啡肽酶(neprilysin)(亦稱為中性肽鏈內切酶(NEP))、鯊肌醇(scyllo-inositol)(亦稱為scyllitol)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®)、伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)、BACE抑制劑例如LY450139(Lilly)、BMS-782450、GSK-188909；g分泌酶調節劑和抑制劑，例如ELND-007、BMS-708163(Avagacestat)、和DSP8658 (Dainippon)；及RAGE(晚期糖基化終產物受體)抑制劑，例如TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)、和美國專利7,285,293所揭示者，包含PTI-777； (ix)a-腎上腺素受體促效劑、和b-腎上腺素受體阻斷劑(b阻斷劑)；抗膽鹼(能)劑；抗癲癇藥；抗精神病藥；鈣通道阻斷劑；兒茶酚O-
甲基轉移酶(COMT)抑制劑；中樞神經系統興奮劑；皮質類固醇；多巴胺受體促效劑和拮抗劑；多巴胺再攝入抑制劑；g-胺基丁酸(GABA)受體促效劑；免疫抑制劑；干擾素；毒蕈鹼型受體促效劑；神經保護藥；尼古丁受體促效劑；去甲基腎上腺素(norepinephrine，noradrenaline)再攝入抑制劑；喹啉類；及營養因子； (x)組織胺3(H3)拮抗劑，例如PF-3654746和美國專利公開案US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、US2008-0096955、US2007-1079175、和US2008-0176925；國際專利公開案WO2006/136924、WO2007/063385、WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、WO2007/105053、WO2007/138431、和WO2007/088462；及美國專利案7,115,600所揭示者； (xi)N
-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、阿曼他丁(amantadine)(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate) (CAMPRAL)、班索普迪(besonprodil)、氯胺酮(ketamine)(KETALAR)、地樂西明(delucemine)、地塞米諾(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索羅地(traxoprodil)、CP-283097、羽曼坦(himantane)、伊坦他耳(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、拉尼西明(lancicemine)、左嗎南(levorphanol) (DROMORAN)、美沙酮(methadone)(DOLOPHINE)、奈拉美仙(neramexane)、普增福特(perzinfotel)、苯西克定(phencyclidine)、噻奈普汀(tianeptine)(STABLON)、地佐環平(dizocilpine)(亦稱為MK-801)、伊博格鹼(ibogaine)、伏康京鹼(voacangine)、替來他明(tiletamine)、利魯唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈(aptiganel)(CERESTAT)、加維替奈(gavestinel)、和瑞瑪米德(remacimide)； (xii)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包含(a)PDE1抑制劑；(b)PDE2抑制劑；(c)PDE3抑制劑；(d)PDE4抑制劑；(e)PDE5抑制劑；(f)PDE9抑制劑(例如，PF-04447943、BAY 73-6691(Bayer AG)及美國專利公開案US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035、和USSN 12/118,062(2008年5月9日申請)所揭示者)；及(g)PDE10抑制劑例如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H
-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920)； (xiii)血清素(5-羥基色胺)1A(5-HT1A
)受體拮抗劑，例如螺環哌啶酮(spiperone)、左吲哚洛爾(levo
-pindolol)、列克索坦(lecozotan)； (xiv)血清素(5-羥基色胺)2C(5-HT2c
)受體促效劑，例如戊卡色林(vabicaserin)、和西考奈派(zicronapine)；血清素(5-羥基色胺)4(5-HT4
)受體促效劑/拮抗劑，例如PRX-03140(Epix)和PF-04995274； (xv)血清素(5-羥基色胺)3C(5-HT3c
)受體拮抗劑，例如奥丹西涼(Ondansetron)(Zofran)； (xvi)血清素(5-羥基色胺)6(5-HT6
)受體拮抗劑，例如米安色林(mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、 NORVAL)、甲硫替平(methiothepin)(亦稱為metitepine)、利坦色林(ritanserin)、SB-271046、SB-742457 (GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM-760、和PRX-07034(Epix)； (xvii)血清素(5-HT)再攝入抑制劑，例如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、艾司西酞普蘭(escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine) (MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine) (PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達品(indalpine)、米那普侖(milnacipran)(IXEL)、帕羅西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline) (ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、苯吡烯胺(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布索芬新(brasofensine)、維拉佐酮(vilazodone)、卡利拉(cariprazine)、和特索芬新(tesofensine)； (xviii)甘胺酸轉運子-1抑制劑，例如帕立氟汀(paliflutine)、ORG-25935、和ORG-26041；及mGluR調節劑，例如AFQ-059和阿曼迪丁(amantidine)； (xix)AMPA-型穀胺酸受體調節劑，例如吡侖帕奈(perampanel)、米巴帕特(mibampator)、色拉帕奈(selurampanel)、GSK-729327、和N
-{(3S
,4S
)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氫呋喃-3-基}丙烷-2-磺醯胺； (xx)P450抑制劑，例如利托那韋(ritonavir)； (xxi)t(tau)治療標的物，例如達奈肽(davunetide)； 等。
本發明另外包括適合用於實施上述的治療方法的套組。於一具體實施例中，套組含有包括一或多種本發明化合物的第一劑型和用於容納足以實施本發明方法的劑量之容器。
另一具體實施例中，本發明的套組包括一或多種本發明化合物。 通用合成流程圖
式I之化合物可由下文所述的方法及有機化學領域中已知的合成方法或為發明所屬技術領域中具有通常知識者熟悉的改良和轉換而製備。本文中使用的起始材料可由市面購得或可由先前技術中已知的慣用方法製得[例如標準參考書中所揭示的方法，例如theCompendium of Organic Synthetic Methods,
Vol. I-XII(Wiley-Interscience出版)]。較佳的方法包含，但不限於，下文所述者。
在任一下列合成順序中，可能需要及/或希望保護任何所欲分子上之敏感性或反應性基團。此可利用習知的保護基達成，例如下列所揭示者：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991；及T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999，其以引用的方式併入本文。
式I之化合物，或其醫藥上可接受的鹽，可依據下文討論的反應流程圖製備。除非另外指明，流程圖中的取代基係如上所定義。產物的單離和純化係利用具有通常知識的化學家所習知的標準步驟完成。
發明所屬技術領域中具有通常知識者將明白在許多情況中，反應流程圖1至9中的化合物可能會以非鏡像異構物及/或鏡像異構物的混合物之形式獲致；其可在合成流程圖的不同階段中利用習知技術或這些技術的組合而分離，例如，但不限於，結晶、正相層析、逆相層析和掌性層析，以得到單一種本發明的鏡像異構物。
發明所屬技術領域中具有通常知識者將明白流程圖、方法和實施例中所用的各種符號、上標和下標係為了方便說明及/或反應其導入流程圖中的順序，並不意於必須對應於隨附之申請專利範圍中之符號、上標和下標。流程圖係為可用於合成本發明化合物之方法的代表。其不以任何方式限制本發明的範圍。
製備本發明化合物的反應可於適合的溶劑中進行，而適合的溶劑可為熟悉有機合成技術之人士輕易地選擇出。適合的溶劑可實質上與起始材料(反應物)、中間物、或產物在反應進行的溫度(例如，溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度之範圍內的溫度)不產生反應。指定的反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。視特定的反應步驟而定，特定的反應步驟之適合的溶劑可由發明所屬技術領域中具有通常知識者選擇。
反應可由先前技術中習知的任何適合的方法監視。例如，產物形成可利用光譜法，例如核磁共振光譜(例如，1
H或13
C)、紅外線光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜，或利用層析法(例如高效能液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))而監視。
式I之化合物和其中間物可根據以下的反應流程圖及隨後的討論而製備。除非另外指明，反應流程圖及隨後的討論中之R1
、R2
、R4
、R5
、R6
、X及Z的定義與上文所述相同。通常，本發明化合物可由包含與化學界已知者類似的方法之方法製備，特別是根據本文所揭示的方法。某些製備本發明化合物和其中間物之方法可提供為本發明的進一步特徵並詳細說明於下列的反應流程圖。其他方法可見於實驗部份。本文中提供之流程圖及實施例(包含對應的討論)僅是用於說明，不意於限制本發明的範圍。 反應流程圖1
反應流程圖1描述式(I)之化合物之製備。參照流程圖1，化合物1.1和1.2可由市面購得或可由本文說明的方法或發明所屬技術領域中具有通常知識者習知的其他方法製得。式1.1化合物中，標示LG的基團表示當與式1.2的胺反應時，適合進行親核性置換反應之適當的離去基，例如鹵化物(例如氯或溴)或三氟甲磺酸酯基。式1.2的胺化合物中，標示PG的基團表示適合的胺保護基，例如酸不安定性保護基，選自2,4-二甲氧基苄基(DMB)、4-甲氧基苄基(PMB)和三級丁氧基羰基(Boc)。式1.1和1.2化合物可，例如，在適當的鹼，例如N,N
-二異丙基乙胺(Hunig氏鹼)或三乙胺的存在下於適合的溶劑(例如乙睛或N,N
-二甲基甲醯胺(DMF))中反應以得式1.3化合物。反應通常在高溫(例如50至100℃)下進行1至48小時。式1.3化合物之保護基(例如酸不安定性保護基(PG))的移除通常可通過與適當的酸(例如乙酸、三氟乙酸或鹽酸)處理1.3而完成，以提供式1.4化合物。此外，須明白的是，在某些情況中，式1.1化合物可與式R2
-NH2
之未經保護的胺反應以直接得到式1.4化合物。利用與存在的官能基相配合的條件還原式1.4化合物中的硝基可得到式1.5化合物。例如，式1.4化合物中的硝基可藉由於甲醇中以鋅粉和氫氧化銨處理1.4，或者使用適當的觸媒(例如氧化鉑(IV))於適當的溶劑(例如甲醇、乙睛或其混合物)中氫化1.4，而還原成式1.5之對應的胺。接著，二胺化合物1.5與式1.6的羧酸之偶合提供所欲的式I之化合物，亦標示為1.7。式1.5的二胺與式1.6的羧酸之偶合反應可於適當的溶劑(例如N,N
-二甲基甲醯胺或N
-丙基乙酸酯)中在適當的鹼(例如N,N
-二異丙基乙胺)和偶合劑(例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷(trioxatriphosphirane)2,4,6-三氧化物或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI))的存在下進行。偶合反應通常在60℃及110℃之間加熱。 反應流程圖2
反應流程圖2描述式1.7’化合物(即式I之化合物中R2
是如所示之掌性2-甲基四氫哌喃-4-基部分)之製備。利用公開的程序，化合物2.1與化合物2.2之Prins反應產生哌喃2.3。使用以酶為基礎的方法，掌性解析產生分離的鏡像異構物，在將解析的酯2.4水解後，得到式2.5之化合物。2.5的氧化提供酮2.6，其接著與式2.7化合物利用還原性胺化化學來反應，提供式2.8之經保護的胺。式2.8之經保護的胺可與式1.1化合物依據與前述流程圖1類似的方法反應以提供式1.3’化合物。式1.4’、1.5’和1.7’化合物接著可分別依據與流程圖1中所述之式1.4、1.5和1.7化合物類似的方法製備。 反應流程圖3
反應流程圖3描述式3.13化合物(即式I之化合物中，R2
是如所示之掌性2-氰基甲基四氫哌喃-4-基部分)之製備。利用公開的程序，化合物3.1與丁-3-烯-1-醇的Prins反應產生哌喃3.2。3.2之氧化給出酮3.3，使用還原胺化化學其與二甲氧基苄基胺反應以提供式3.4經保護之胺。式3.4經保護之胺以類似於前述流程圖1中的方式可與式1.1化合物反應以提供式3.5化合物。在酸性條件下移除保護基團得3.6。3.6的硝基藉由催化性氫化或藉由以金屬(諸如鋅或鐵)處理而還原以得二胺3.7。與酸3.8在發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的各種偶合條件下3.7之醯化得3.9。醯胺3.9可在熱條件下脫水以得3.10。3.10以路易士酸(諸如BCl3
、TMSI、AlCl3
)或通過鈀-催化之氫解反應脫保護得醇3.11。醇3.11可轉換為活化的離去基，諸如，但不限於磺酸酯，諸如甲磺酸酯3.12。式3.13化合物之後可藉由甲磺酸酯與氰化物陰離子的親核置換而製備。 反應流程圖4
反應流程圖4描述式4.8化合物(即式I之化合物中，如所示R2
是掌性2-甲基四氫哌喃-4-基部分，Z為CR3
且R3
為氰基，X為CH及R4
、R5
與R6
各為氫)之製備。反應始自已知的酸4.1，其與原位製備之N
-羥基-2-硝基乙烯胺反應以得4.2。硝基胺4.2以活化羧酸的試劑處理，接著縮合以得喹啉酮4.3。4.3之酚可轉換成有磷醯氯或亞硫醯氯之活化的氯化物4.4。氯化物4.4可以適當的胺(諸如2.8)經歷親核置換以得4.5。4.5可脫保護以提供4.6，其接著經還原以提供二胺4.7。式4.8化合物可從4.7通過與適當的酸R1
CO2
H縮合以類似於前述之方式製得。 反應流程圖5
反應流程圖5描述式5.6化合物(即式I之化合物中，如所示R2
是掌性2-甲基四氫哌喃-4-基部分，Z為CR3
且R3
為二氟甲基，X為CH及R4
、R5
與R6
各為氫)之製備。化合物5.1以2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮及適當的鈀複合物(諸如cataCXium A Pd G2)及鹼(諸如磷酸三鉀正水合物)於惰性溶劑(諸如甲苯)中處理以得化合物 5.2。5.2之苄醯基可以鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀)在水或其他類似條件中移除。或者，苄醯基在醇溶劑中以甲氧化鈉移除。5.3之保護基團(諸如DMB基團)可如前述般移除且5.4之硝基可經還原以提供二胺5.5。式5.6化合物可從5.5以類似於前述之方式通過與適當的酸R1
CO2
H縮合5.5製得。 反應流程圖6
反應流程圖6描述式6.9化合物(即式I之化合物中，如所示R2
是掌性4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基部分，Z為CR3
與R3
為氰基，X為CH及R4
、R5
與R6
各為氫)之製備。此胺係透過US公開專利申請案20150141402中所述的程序而可獲得。這一系列化合物可如上述實施例，通過在適當的惰性溶劑中形成氯化物 6.3(通過6.2與磷醯氯或亞硫醯氯之反應)製備。氯化物在適當的鹼(諸如Hunig氏鹼(N,N
-二異丙基乙胺)或三乙胺)的存在下以胺6.4處理以得6.5。保護基團藉由以酸諸如三氟乙酸或鹽酸處理6.5而移除。二級胺6.6可通過標準還原胺化使用甲醛及還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)甲基化。化合物 6.7之硝基可通過在鉑觸媒氫化而還原，或者，硝基可以適當的金屬(諸如鐵或鋅)還原。所主張之化合物6.9可從6.8通過與適當的酸R1
CO2
H縮合，在前述條件下製得。 反應流程圖7
反應流程圖7描述式7.5化合物(即式I之化合物中，如所示R2
是掌性3,3-二氟四氫-2H
-哌喃-4-胺部分，Z為CR3
及R3
為氯基，X為CH且R4
、R5
與R6
各為氫)之製備。以胺7.2在適當的鹼(諸如Hunig氏鹼或三乙胺)存在下處理氯化物7.1，以得7.3。化合物7.3之硝基可通過在鉑觸媒上氫化而還原，或者，硝基可以適當的金屬(諸如鐵或鋅)而還原。化合物7.5之後可從7.4通過與適當的酸R1
CO2
H縮合，在前述的條件下製得。 反應流程圖8
反應流程圖8描述式8.5化合物(即式I之化合物中，如所示R2
是掌性(R
)-1-甲基吡咯啶-3-胺部分，Z為CR3
及R3
為氰基，X為CH及R4
、R5
與R6
各為氫)之製備。以掌性胺8.2在適當的鹼(諸如Hunig氏鹼或三乙胺)存在下處理氯化物，以得8.3。化合物8.3之硝基可通過在鉑觸媒上氫化而還原，或者，硝基可以適當的金屬(諸如鐵或鋅)而還原。化合物8.5可從8.4通過與適當的酸R1
CO2
H縮合，在前述的條件下製得。 反應流程圖9
反應流程圖9描述式9.8化合物(即式I之化合物中，如所示R2
是掌性2-甲基四氫哌喃-4-基部分，Z為CR3
及R3
為三氟甲基，X為CH且R4
、R5
與R6
各為氫)之製備。以胺2.8在適當的鹼(諸如Hunig氏鹼或三乙胺)存在下處理氯化物9.3，以得9.5。在酸性條件下移除保護基團得9.6。化合物9.6之硝基可通過在鉑觸媒上氫化而還原，或者，硝基可以適當的金屬(諸如鐵或鋅)而還原。主張的化合物9.8可從9.7通過與適當的酸R1
CO2
H縮合，在前述的條件下製得。
流程圖1至9大致描述的方法不以限制方式解釋。發明所屬技術領域中具有通常知識者將明白某些反應步驟的順序和條件可加以變化以提供式I之化合物。熟悉有機合成領域之人士可選擇最佳利用的策略。用於製備式I之化合物之方法的更明確例子於以下實施例提供，且同樣地，發明所屬技術領域中具有通常知識者亦不會以限制方式解釋這些方法。 實驗程序
以下說明各種本發明化合物之合成。可利用這些實施例描述的方法，單獨或與領域中已知的技術組合，以製備本發明範圍內之其他化合物。
實驗通常於惰性氣氛(氮或氬)進行，特別是在使用對氧或濕氣敏感的試劑或中間物的情況。商業購得的溶劑和試劑通常是無進一步純化而使用。在適當的情況下使用無水溶劑，通常是購自Acros Organics的AcroSeal®產品或購自EMD Chemicals的DriSolv®產品。在其他情況中，將商業購得的溶劑通過填充4Å分子篩的管柱，直到得到下列之水的QC標準：a)對二氯甲烷、甲苯、N,N
-二甲基甲醯胺和四氫呋喃為＜100 ppm；b)對甲醇、乙醇、1,4-二烷和二異丙基胺為＜180 ppm。對於非常敏感的反應，可進一步將溶劑以金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理，並恰在使用前蒸餾出。通常在進行進一步反應或送去做生物試驗之前使產物在真空下乾燥。質譜數據係利用液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學游離(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器配置報告。核磁共振(NMR)數據的化學位移係以相對於所用氘化溶劑的殘留譜峰之百萬分之份數(ppm，d)表示。在一些實施例中，進行掌性分離以分離出某些本發明化合物的鏡像異構物(一些實施例中，分離出的鏡像異構物根據其洗提順序指定為ENT-1和ENT-2)。一些實施例中，鏡像異構物的旋光度係使用偏光計測量。根據所觀察到的旋光度數據(或其比旋光度數據)，具有順時針方向的旋光度之鏡像異構物指定為(+)-鏡像異構物，而具有逆時針方向的旋光度之鏡像異構物指定為(-)-鏡像異構物。外消旋化合物係以在該結構式旁標示(+/-)來表示；在一些情況中，標示出的立體化學表示化合物的取代基之相對(不是絕對)構型。
經由可偵測的中間物進行的反應通常係以LCMS追蹤，並且在添加後續的試劑之前使之進行至完全轉換。對於參照其他實施例或方法中的程序之合成，可以變化反應條件(反應時間和溫度)。通常，以薄層層析或質譜追蹤反應，且於適當時機進行後處理。可以在實驗之間進行純化：通常，選擇用於洗提液/梯度所用之溶劑和溶劑比以提供適當的Rf
或滯留時間。
在下述實驗章節中，可使用到下列縮寫。ACN為乙睛；Ac2
O為乙酸酐；br為寬；℃為攝氏度；CDCl3
為氘代氯仿；CD3
OD為氘代甲醇；CH3
NO2
為硝基甲烷；d為雙峰；DCM為二氯甲烷；DEA為二乙胺；DIAST為非鏡像異構物；DIEA為N,N-二異丙基乙胺；DMB為二甲氧基苄基；DMSO為二甲基亞碸，EDCI為1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；ENT為鏡像異構物；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；ES為電灑；FA為甲酸；g為克；h為小時；HCl為鹽酸；H2
為氫；H2
O為水；HPLC為高效能液相層析；Hz為赫茲；K2
CO3
為碳酸鉀；L為升；LC為液相層析；LCMS為液相層析質譜；m為多重態；M為莫耳；MeOH為甲醇；MgSO4
為硫酸鎂；MHz為百萬赫茲；min為分鐘；mL為毫升，mM為毫莫耳；μL為微升；μM為微莫耳；MS為質譜；MsCl為甲磺醯氯；MTBE為甲基三級丁基醚；N2
為氮；NEt3
為三乙胺；NaHCO3
為重碳酸鈉；Na2
SO4
為硫酸鈉；NH4
Cl為氯化銨；NH4
HCO3
為碳酸氫銨；NH4
OH為氫氧化銨；NMR為核磁共振，PE為石油醚；PSI為每平方吋磅；Pt/C為碳上的鉑；RT取決於內文為滯留時間或室溫；s為單重態；SFC為超臨界流體層析；t為三重態；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TLC為薄層層析；及T3P為丙基膦酸酐(propyl phosphonic anhydride)。 中間物的製備 製備P1順
-N-
(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P1)
1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.97 mL，13.1 mmol)加至2-甲基四氫-4H
-哌喃-4-酮(500 mg，4.4 mmol)於甲醇(10 mL)的溶液中。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加硼氫化鋰(98%，85 mg，3.8 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)的溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫過夜，之後冷卻至-20℃時，藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液而淬滅。加入乙酸乙酯(25 mL)和足以溶解沈澱物的水，且水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析[梯度：0%至15%(10：1甲醇/濃氫氧化銨)於乙酸乙酯]提供為無色油狀物之產物。產率：936 mg，3.53 mmol，80%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.13(d,J=
8.0 Hz, 1H), 6.46(d, 半個AB四重態,J=
2.2 Hz, 1H), 6.44(dd, 半個ABX圖案,J=
8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.00(ddd,J=
11.6, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.37-3.46(m, 2H), 2.63-2.72(m, 1H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.37(dddd,J=
13, 12, 11, 4.6 Hz, 1H), 1.20(d,J=
6.2 Hz, 3H), 1.10(ddd,J=
12, 11, 11 Hz, 1H)。 另一種製備P1順
-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P1)
利用注射泵，將2-甲基四氫-4H
-哌喃-4-酮(7.00 g，61.3 mmol)添加至1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(9.21 mL，61.3 mmol)於甲醇(137 mL)的溶液中歷時3.5小時(2 mL/小時)。加完後，使反應混合物在室溫下攪拌1小時。此溶液接著與硼氫化鋰(0.48 M四氫呋喃溶液，153.2 mL，73.5 mmol)反應，使用流體反應器[25 mL反應器內填入1 mL玻璃碎片，且具有2個進料通道及全氟烷氧基管(perfluoroalkoxy tubing)(24 mL體積)；溫度：-78℃；反應濃度：0.2 M；滯留時間：10分鐘；流速：二個物流均為1.25 mL/分鐘]。收集的反應混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。此時1
H NMR分析顯示順式：反式比為10.7：1。矽膠層析(梯度：0%至20%甲醇於乙酸乙酯)得順式產物P1。產率：11.59 g，43.68 mmol，71%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.16(d,J=
8.0 Hz, 1H), 6.41-6.48(m, 2H), 4.00(ddd,J=
11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.36-3.46(m, 2H), 2.70(tt,J=
11.2, 4.1 Hz, 1H), 1.87-1.94(m, 1H), 1.79-1.87(m, 1H), 1.35-1.47(m, 1H), 1.20(d,J=
6.2 Hz, 3H), 1.08-1.19(m, 1H)。
亦單離出反式異構物C38。產率：1.24 g，4.67 mmol，7.6%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.14(d,J=
8.2 Hz, 1H), 6.42-6.48(m, 2H), 3.84-3.94(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.69-3.77(m, 3H), 2.97-3.02(m, 1H), 1.72-1.82(m, 1H), 1.44-1.66(m, 3H), 1.14(d,J=
6.2 Hz, 3H)。 製備P2(2
R,4
R)-
N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P2)步驟1：順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(C1)之合成。
丁-3-烯-1-醇(39.0 mL，453 mmol)和乙醛(25.5 mL，454 mmol)合併於硫酸水溶液(20% w/w，565 g)中並在80℃下攪拌5天。反應混合物冷卻至室溫，且以二乙醚萃取，接著以二氯甲烷萃取；合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至25%乙酸乙酯於庚烷)得為無色油狀物之產物。產率：11.2 g，96.4 mmol，21%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 3.99(ddd,J=
11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80(m, 1H), 3.35-3.46(m, 2H), 1.82-1.98(m, 3H), 1.48(dddd,J=
12.5, 12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21(d,J=
6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24(m, 1H)。 步驟2：丁酸(2
R,4
R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基酯(C2)之合成。
丁酸乙烯酯(78.6 mL，620 mmol)和Novozyme 435(經固定的南極假絲酵母脂肪酶B(Candida antarctica
lipase B)，25 g)加至C1(150 g，1.29 mol)於四氫呋喃(1.3 L)的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後以矽藻土墊過濾，接著以二氯甲烷沖洗2次。合併的濾液在真空下濃縮及以矽膠層析(梯度：0%至10%乙酸乙酯於庚烷)純化，提供為油狀物之產物。產率：51.5 g，276 mmol，45%。C2和後續的中間物之絕對構型係經由對C14進行X-射線結構測定法(見實施例2)而確認。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 4.82-4.92(m, 1H), 3.99(ddd,J=
11.9, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52(m, 2H), 2.25(t,J=
7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00(m, 1H), 1.84-1.91(m, 1H), 1.52-1.69(m, 3H), 1.28(ddd,J=
12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20(d,J=
6.2 Hz, 3H), 0.94(t,J=
7.4 Hz, 3H)。 步驟3：(2
R,4
R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(C3)之合成。
C2(51.5 g，276 mmol)於甲醇和四氫呋喃(1：1，700 mL)的溶液經氫氧化鋰(19.9 g，831 mmol)於水(120 mL)中的溶液處理，且反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由在減壓下濃縮以除去有機溶劑後，含水殘質經二氯甲烷萃取4次；合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得為無色油狀物之產物。產率：27.3 g，235 mmol，85%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 3.99(ddd,J=
11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80(m, 1H), 3.35-3.47(m, 2H), 1.82-1.98(m, 3H), 1.48(dddd,J=
12.5, 12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21(d,J=
6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24(m, 1H)。 步驟4：(2
R)-2-甲基四氫-4H-哌喃-4-酮(C4)之合成。
C3(27.3 g，235 mmol)於丙酮(980 mL)的溶液在冰浴中冷卻，並以Jones試劑(2.5 M，103 mL，258 mmol)逐滴處理。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著升溫至室溫，繼續攪拌30分鐘，及冷卻至0℃。加入2-丙醇(18 mL，240 mmol)，且繼續攪拌30分鐘。混合物真空下濃縮之後，殘質在水和二氯甲烷之間分配；水層經二氯甲烷萃取3次，且合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供為淡黃色油狀物之產物。產率：23 g，200 mmol，85%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 4.25(ddd,J=
11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70(dqd,J=
12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64(ddd,J=
12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55(dddd,J=
14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37(ddd,J=
14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21-2.31(m, 2H), 1.29(d,J=
6.2 Hz, 3H)。 步驟5：(2
R,4
R)
-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P2)之合成。
1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(20.3 mL，135 mmol)加至C4(10.3 g，90.2 mmol)於甲醇(200 mL)的溶液中，且反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著冷卻至-78℃；逐滴添加硼氫化鋰溶液(2 M於四氫呋喃，45.1 mL，90.2 mmol)，且在-78℃下繼續攪拌2小時。緩慢升溫至室溫過夜後，小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應混合物淬滅。添加EtOAc(250 mL)和足以溶解沉澱物的水，且水層經EtOAc萃取；合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇於二氯甲烷)提供為無色油狀物之產物(10.4 g)。對混合的餾分進行類似的純化得到額外的產物(3.7 g)。合併產率：14.1 g，53.1 mmol，59%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.13(d,J=
8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47(m, 2H), 3.99(ddd,J=
11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.36-3.45(m, 2H), 2.63-2.73(m, 1H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.38(dddd,J=
13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20(d,J=
6.2 Hz, 3H), 1.10(ddd,J=
11, 11, 11 Hz, 1H)。 另一種製備P2(2
R,4
R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P2)
P1(200 mg，0.754 mmol)於乙睛(0.05 M)的溶液加至(+)-(2S
)-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H
-異吲哚-2-基)-2-羥基丁酸(93.9 mg，0.377 mmol)於乙睛(0.15 M)的漿液中。反應混合物在75℃下加熱以使完全溶解，且接著使之冷卻至室溫並繼續攪拌18小時。過濾收集所得的固體(C39)，以乙睛洗滌，及溶於二氯甲烷中。此溶液經1 M氫氧化鈉水溶液洗滌3次及以飽和氯化鈉水溶液洗滌1次，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得為無色油狀物之產物。顯示的絕對構型係利用與已知的P2樣品之掌性HPLC比對而建立。此批次的P2之鏡像異構過量值利用超臨界流體層析而測定為77.5%(管柱：掌性Technologies Chiralpak AS，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.2%氫氧化銨的乙醇；梯度：5%至60% B)。此系統中，P2是第二個洗提出的鏡像異構物。產率：68 mg，0.26 mmol，69%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.13(d,J=
8.0 Hz, 1H), 6.46(d, 半個AB四重態,J=
2.3 Hz, 1H), 6.44(dd, 半個ABX圖案,J=
8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00(ddd,J=
11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.37-3.46(m, 2H), 2.63-2.72(m, 1H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.38(dddd,J=
12.7, 12.5, 11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.20(d,J=
6.2 Hz, 3H), 1.10(ddd,J=
12.3, 11.3, 11.1 Hz, 1H)。 製備P3 6-氯-N4
-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(C15)之合成步驟1：4,6-二氯-3-硝基喹啉(C13)之合成。
將N,N
-二甲基甲醯胺(3.1 mL，40 mmol)和亞硫醯氯(97%，6.9 mL，93 mmol)加至6-氯-3-硝基喹啉-4-醇(15.38 g，68.48 mmol)於二氯甲烷(140 mL)的懸浮液中，且反應混合物經回流加熱。5小時後，冷卻至室溫，以額外的二氯甲烷(25 mL)稀釋，且將之倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250 mL)中。水層經二氯甲烷(100 mL)萃取，接著使之通過矽藻土墊，以二氯甲烷(50 mL)沖洗。合併的有機層和有機濾液經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得為淡棕色固體之產物。產率：16.8 g，量化。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 9.25(s, 1H), 8.42(d,J=
2.2 Hz, 1H), 8.17(d,J=
8.9 Hz, 1H), 7.89(dd,J=
9.0, 2.2 Hz, 1H)。 步驟2：6-氯-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺(C14)之合成。
化合物C13(12.2 g，50.2 mmol)加至P2(13.3 g，50.1 mmol)和N,N
-二異丙基乙胺(13.1 mL，75.2 mmol)於乙睛(250 mL)的溶液中，且反應混合物在55℃下加熱過夜。在真空下濃縮後，殘質在碳酸氫鈉水溶液(100 mL)和二氯甲烷(150 mL)之間分配。水層經二氯甲烷(2×50 mL)萃取，且合併的有機層經三氟乙酸(25 mL)處理。{ 小心：放熱 !}
。20分鐘後，分批加入飽和碳酸鈉水溶液(150 mL)，且使混合物攪拌10分鐘。水層經二氯甲烷萃取2次，且合併的有機層在真空下濃縮，得淡紅色固體(17.3 g)；以二乙醚(230 mL)碾製得到黃色固體(14.0 g)。將此固體的一部份(10 g)利用超臨界流體層析純化(管柱：Lux Amylose-2，5 μm；移動相：65：35二氧化碳/甲醇)，提供為晶狀固體之產物。所示的絕對構型係經由此物質之單晶X-射線結構測定而測定，見下文。產率：7.1 g，22 mmol，62%(已針對純化損失的材料進行產率校正)。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 9.36(s, 1H), 9.11(br d,J=
9 Hz, 1H), 8.12(d,J=
2.0 Hz, 1H), 7.98(d,J=
8.9 Hz, 1H), 7.73(dd,J=
8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.33(m, 1H), 4.08-4.15(m, 1H), 3.50-3.60(m, 2H), 2.11-2.22(m, 2H), 1.77(dddd,J=
12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49(ddd,J=
12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28(d,J=
6.2 Hz, 3H)。 C14的單晶X-射線結構測定 單晶X-射線分析
數據收集係在Bruker APEX繞射儀於室溫下進行。數據收集由omega和phi掃描組成。
結構係使用SHELX套裝軟體在空間群P21
21
21
中利用直接法解析。接著利用全矩陣最小平方法精算結構。使用各向異性位移參數發現並精算所有非氫原子。
氮上的氫原子係從Fourier差值圖譜發現，並以限制的距離精算。其餘氫原子位於計算的位置上並使之騎在他們的載體原子上。最終精算包含所有氫原子的各向同性位移參數。
使用相似法(Hooft，2008)之絕對結構的分析係利用PLATON(Spek，2003)而進行。結果顯示絕對結構已正確地指定。該方法計算出結構正確的機率為100.0。報告Hooft參數為0.017，有效標準偏差(esd)為0.09。
最終R-指數是4.8%。最終差值Fourier顯示沒有誤漏或錯置的電子密度。
相關晶體、數據收集和精算資料總述於表A。原子座標、鍵長、鍵角、扭角和位移參數列示於表B至E。軟體和參考文獻
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表B. C14的原子座標(×104
)和等效各向同性位移參數(Å2
×103
)。U(eq)定義為正交Uij
張量之痕量的1/3。
表C. C14的鍵長[Å]和鍵角[°]。 使用對稱轉換以產生等效原子。
表D. C14的各向異性位移參數(Å2
×103
)。各向異性位移因子指數之形式：-2π2
[h2
a*2
U11
+ ... + 2 h k a* b* U12
]。
表E. C14的氫座標(×104
)和各向同性位移參數(Å2
×103
)。步驟3：6-氯-N4
-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(C15)之合成。
將鋅粉(97.5%，12.3 g，183 mmol)以一次量加至C14(7.40 g，23.0 mmol)於甲醇(100 mL)和濃氫氧化銨(100 mL)的懸浮液中。1小時後，反應混合物經矽藻土過濾；濾墊經二氯甲烷(70 mL)沖洗。濾液經水稀釋，且水層經二氯甲烷(2×60 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，及以矽膠層析(梯度：40%至100% EtOAc於庚烷)純化以提供產物。產率：3.68 g，12.6 mmol，55%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 8.48(s, 1H), 7.91(d,J=
8.9 Hz, 1H), 7.74(d,J=
2.2 Hz, 1H), 7.40(dd,J=
8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02(br dd,J=
12, 5 Hz, 1H), 3.88(br s, 2H), 3.29-3.56(m, 4H), 1.82-1.96(m, 2H), 1.56(dddd,J=
12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31(m, 1H), 1.21(d,J=
6.2 Hz, 3H)。 製備P4 3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-6-甲睛之合成步驟1：5-氰基-2-{[(E)-2-硝基乙烯基]胺基}苯甲酸(C59)之合成。
此實驗係以二個相同批次運作。{ 注意：此反應不能以大於 1 克的規模進行，因為高度活躍的反應物和中間物
。必須使用適當的安全預防措施和防爆保護罩。 }
將硝基甲烷(4.71 g，77.2 mmol)逐滴加至氫氧化鈉(3.95 g，98.8 mmol)於水(25 mL)的溶液中，且使所得的溶液在5分鐘期間加熱到45℃，之後於水浴中冷卻，及以濃鹽酸(12 M，10 mL)處理直到溶液的pH變成酸性。接著在25℃下將此加至2-胺基-5-氰基苯甲酸(5.0 g，31 mmol)於水(50 mL)、丙酮(10 mL)和濃鹽酸(12 M，50 mL)的懸浮液中，且使反應混合物在25℃下攪拌15小時。此時合併2個批次，並過濾所得的懸浮液；收集的固體經水洗滌，以提供為黃色固體之產物。由1
H NMR分析得知，假設產物以旋轉異構物的混合物之形式存在。產率：13.8 g，59.2 mmol，95%。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d[13.15(s)及13.12(s), 總共1H], 8.37(d,J=
2.0 Hz, 1H), 8.07-8.15(m, 2H), 7.92(d, 半個AB四重態,J=
9.0 Hz, 1H), 6.86(d,J=
6.0 Hz, 1H)。
步驟2：4-羥基-3-硝基喹啉-6-甲睛(C60)之合成。 碳酸鉀(39.1 g，283 mmol)加至C59(22.0 g，94.4 mmol)於乙酸酐(200 mL)的懸浮液中。反應混合物加熱到90℃歷時2小時後，接著過濾之，收集的材料經三級丁基甲基醚(100 mL)和水(400 mL)洗滌，得為棕色固體之產物。產率：17.0 g，79.0 mmol，84%。LCMSm/z
215.9[M+H]+
.1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.14(s, 1H), 8.55(dd,J=
2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.98(dd,J=
8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77(dd,J=
8.5, 0.5 Hz, 1H)。 步驟3：4-氯-3-硝基喹啉-6-甲睛(C61)之合成。
將磷醯氯(11.7 g, 76.3 mmol)逐滴添加到C60(5.8 g, 26 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺中之溶液且室溫攪拌反應混合物2小時，隨後將其倒入冰水(100 mL)。過濾所得混合物且以水(300 mL)洗滌濾餅以提供為棕色固體之產物。產率：9.1 g，39 mmol，86%。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.26(s, 1H), 8.59(d,J=
1.8 Hz, 1H), 8.16(dd,J=
8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.93(d,J=
8.8 Hz, 1H)。 步驟4：4-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉(C8)之合成。
將磷醯氯(11.7 g, 76.3 mmol)逐滴添加到C7(5.8 g, 26 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液，且室溫攪拌反應混合物2小時，隨後將其倒入冰水(100 mL)。過濾所得混合物且以水(300 mL)洗滌濾餅以提供為棕色固體之產物。產率：4.5 g，19 mmol，73%。 步驟5：4-{(2,4-二甲氧基苄基)[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}-3-硝基喹啉-6-甲睛(C62)之合成。
在C61(8.81 g，37.7 mmol)於乙睛(80 mL)的溶液中加入P2(11.0 g，41.5 mmol)，繼之加入N,N
-二異丙基乙胺(5.85 g，45.3 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著在真空下濃縮及以矽膠層析(洗提液：4：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得為緩慢固化的黏稠橙色油狀物之產物。產率：15.0 g，32.4 mmol，86%。LCMSm/z
313.0[M-(2,4-二甲氧基苄基)+H]+
.1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.18(s, 1H), 8.55(br dd,J=
1.3, 1 Hz, 1H), 8.15(d,J=
1.0 Hz, 2H), 6.88(d,J=
8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30(m, 2H), 4.33(br AB四重態,J AB
=14.5 Hz, ΔνAB
=12 Hz, 2H), 3.76-3.92(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.3-3.4(m, 2H, 假設；很大程度上被水峰所掩蓋), 1.83-2.00(m, 2H), 1.70-1.83(m, 1H), 1.42-1.54(m, 1H), 1.09(d,J=
6.0 Hz, 3H)。 步驟6：4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}-3-硝基喹啉-6-甲睛(C63)之合成。
C62(15.0 g，32.4 mmol)和三氟乙酸(18.5 g，162 mmol)於二氯甲烷(150 mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後濃縮至體積20 mL，及以飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)處理。水層經二氯甲烷(3×150 mL)萃取，且合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供為黃色固體之產物。產率：5.68 g，18.2 mmol，56%。LCMSm/z
313.0[M+H]+
.1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.06-9.09(m, 2H), 8.30(br d,J=
9.0 Hz, 1H), 8.14(dd, 半個ABX圖案,J=
8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.01(d, 半個AB四重態,J=
8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 3.69-3.82(m, 1H), 3.3-3.5(m, 2H, 假設；很大程度上被水峰所掩蓋), 1.87-2.03(m, 2H), 1.60-1.72(m, 1H), 1.36-1.47(m, 1H), 1.11(d,J=
6.0 Hz, 3H)。 步驟7：3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-6-甲睛(C64)之合成。
乙醇(60 mL)和水(15 mL)加至C63(5.68 g，18.2 mmol)、鐵(10.2 g，183 mmol)、和氯化銨(9.73 g，182 mmol)的混合物中。反應混合物加熱到80℃1小時，之後以乙醇(100 mL)稀釋和過濾。濾液在真空下濃縮，且所得的固體在飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)和二氯甲烷(300 mL)之間分配。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，得為棕色固體之產物。產率：4.73 g，16.8 mmol，92%。LCMSm/z
282.9[M+H]+
.1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)d 8.55(d,J=
1.2 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 7.90(d,J=
8.8 Hz, 1H), 7.60(dd,J=
8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00(m, 1H), 3.58-3.69(m, 1H), 3.39-3.50(m, 2H), 1.78-1.94(m, 2H), 1.56-1.69(m, 1H), 1.29-1.40(m, 1H), 1.17(d,J=
6.0 Hz, 3H)。 製備P5 6-(二氟甲基)-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺之合成步驟1：2-(4-((2,4-二甲氧基苄基)((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基喹啉-6-基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮之合成
烘箱烘乾的圓底燒瓶(250 mL)填充有cataCXium A Pd G2(0.0850 g，0.127 mmol)、6-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(3.00 g，6.36 mmol)、磷酸三鉀N-水合物(5.86 g，25.4 mmol)、及 磁性攪拌棒。小瓶以N2
及真空淨化(3x)。之後，於N2
下，將2,2-二氟苯乙酮(1.98 g，12.7 mmol，1.68 mL)之甲苯(36.7 mL，c=0.173 M)溶液加到小瓶。將所得溶液加熱到110 ℃達24 h。反應混合物之等分試樣在NH4
Cl(水性，飽和)及EtOAc之間分配。有機層之LC/MS分析顯示在1.12 min. 完全消耗起始材料及主要產物質量(ES+ RT 1.12 min，m/z 592.5)。將反應混合物冷卻到RT，在NH4
Cl(水性，飽和，250 mL)及EtOAc(250 mL)之間分配。單離有機層，以Na2
SO4
乾燥，過濾及減壓下濃縮以產生橙色油狀殘質。此殘質再溶解於DCM(10 mL)且於減壓下吸附在矽膠上以產生橙色固體。此固體裝載在Combiflash 1(220 g High Performance Gold Redisep管柱，0至100%的EtOAc於庚烷中，30CV)用於純化目的。合併含有產品點的餾分且於減壓下濃縮以產生2.07 g之橙色固體。該固體之NMR顯示產物連同一些殘餘EtOAc。NMR樣品之LC/MS在1.12 min. 顯示主要產物質量(ES+ 1.12 min RT m/z 592.3)。材料將按原樣使用於下一步驟反應。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.06(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.16(d,J
=8.8 Hz, 1H), 8.02(m, 3H), 7.64(m, 1H), 7.49(m, 2H), 6.82(d,J
=8.2 Hz, 1H), 6.19(d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 4.34(s, 2H), 3.99(d,J
=11.6 Hz, 1H), 3.82-3.70(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.23(m, 2H), 2.07-1.86(m, 3H), 1.69(q,J
=11.9 Hz, 1H), 1.23-1.14(d, 3H)。 步驟2：6-(二氟甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺之合成
對2-(4-((2,4-二甲氧基苄基)((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基喹啉-6-基)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮(0.470 g，0.794 mmol)之甲苯(4.67mL，0.16M)及水(0.28mL)溶液加入氫氧化鉀(0.267 g，4.77 mmol，6 eq.)。將所得溶液在24 h加熱到100℃。反應混合物冷卻到RT，在水(150 mL)及二氯甲烷(150 mL)之間分配。單離層且所得水層以二氯甲烷(2×100 mL)反萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾及減壓下濃縮以產生黃色油狀殘質。透過矽膠常規管柱層析(0至80%之乙酸乙酯於庚烷中)之純化產生0.337 g(0.691 mmol，87%)之為橙色固體的6-(二氟甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.09(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.13(d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.82(d,J
=8.5 Hz, 1H), 6.98-6.62(m, 2H), 6.22(dd,J
=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.16(d,J
=2.4 Hz, 1H), 4.37(m, 2H), 4.04(d,J
=11.5 Hz, 1H), 3.82(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.41(m, 2H), 2.08-1.91(m, 2H), 1.67(q,J
=11.8 Hz, 1H), 1.30-1.22(m, 1H), 1.21(d,J
=6.2 Hz, 3H)。LCMS：MS：M+H：488.4；RT 1.00 min. 步驟3：6-(二氟甲基)-N-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺之合成
將來自先前步驟的產物混合物(1.85 g，3.79 mmol)之二氯甲烷(25.0 mL，c=0.152 M)溶液冷凍到0℃且以三氟乙酸(1.73 g，15.2 mmol，1.16 mL)處理。使所得溶液回溫到RT且在RT攪拌20 min。以MeOH稀釋且由LCMS分析之反應混合物之等分試樣顯示反應完全及苯乙酮DMB脫保護之化合物少量存在。LCMS顯示在0.84 min.產物質量的主要存在(ES+ RT 0.84 min，MS m/z 338.5)。反應混合物冷卻到0 ℃，以DCM(20 mL)稀釋且以NaHCO3
(水性，飽和，100 mL)鹼化到pH 8。單離層且以DCM(2×50 mL)洗滌所得水層。合併之有機物以鹽水(1×150 mL)洗滌，以MgSO4
乾燥，過濾及減壓下濃縮以產生1.4 g之黃色固體。固體再溶解於DCM：MeOH(20 mL；分別為8：1比例)。此溶液於減壓下吸附於矽膠上以產生黃色固體。此固體裝載在 Combiflash(120 g High Performance Gold Redisep管柱，0至100%之EtOAc於庚烷中，18CV)，用於純化目的。二個產物並未分離(所欲產物及苄醯基CF2
產物)。於減壓下濃縮含有二個加成物之餾分以產生黃色固體。當以Et2
O(50mL)研製，形成黃色沉澱物。過濾固體且以Et2
O(2×50mL)洗滌。獲得0.7 g之黃色固體。固體之NMR顯示所欲之產物帶有可以忽略之量的雜質。NMR樣品(0.7 g，固體，54.7%)的LCMS，在0.84 min.顯示產物(ES+RT 0.84 min，m/z 338.5)。濾液的分析並未顯示存在任何所欲產物。單離之產物將按原樣使用於下一步驟反應。產率為針對二個步驟反應(苄醯基脫保護及DMB脫保護為61%)。 步驟4：6-(二氟甲基)-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺之合成
對250 mL Hastelloy parr反應器加入6-(二氟甲基)-N-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(0.700 g，2.08 mmol)之四氫呋喃(150 mL，c=0.0138 M)溶液。對此加入5% Pt/C(0.600 g，0.2 mmol)及以N2
(3x)淨化混合物，然後回填H2
到30 PSI且使之氫化2 h。該時間之後，反應混合物之等分試樣以MeOH稀釋且由LCMS分析，及其在0.58 min.顯示完全消耗起始材料及存在新的更極性點(ES+ RT 0.58 min，MS m/z 308.4)。反應混合物以THF(50 mL)稀釋，通過Celite墊過濾，且該墊以THF(3×50 mL)洗滌。之後於減壓下乾燥合併之濾液以產生橙色油狀殘質，其再溶解於DCM(15 mL)。通過Acrodisc濾器過濾所得DCM異質溶液(移除攜帶通過的Celite)。DCM溶液之後於減壓下濃縮以產生0.5474 g之深棕色固體。固體之NMR顯示主要產物峰連同小雜質。NMR樣品(0.5474 g，固體，85.8%)之LCMS在0.58 min.顯示產物質量(ES+ RT 0.58 min，m/z 308.4)。材料直接用在下一步驟。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 8.55(s, 1H), 8.05(d,J
=8.7 Hz, 1H), 7.92(t,J
=1.8 Hz, 1H), 7.56(dd,J
=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.82(t,J
=56.4 Hz, 1H), 4.02(ddd,J
=11.8, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80-3.71(m, 1H), 3.53(d,J
=11.1 Hz, 1H), 3.48-3.36(m, 2H), 1.99-1.89(m, 1H), 1.85(ddd,J
=6.6, 4.9, 2.6 Hz, 2H), 1.61-1.50(m, 1H), 1.20(d,J
=6.2 Hz, 3H)。LCMS RT 0.58 min,(M+H：308.4)。 製備P6 3-胺基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}喹啉-6-甲睛步驟1：4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基喹啉-6-甲睛(C95)之合成。
N,N
-二異丙基乙胺(251 mg，1.94 mmol)加至C61(210 mg，0.899 mmol)和(3R
)-1-甲基吡咯啶-3-胺(77.9 mg，0.778 mmol)於乙睛(3 mL)的20℃溶液中。反應混合物在20℃下攪拌2小時，接著在真空下濃縮。殘質經由矽膠層析(梯度：0%至1%甲醇於二氯甲烷)純化得為黃色固體之產物。產率：210 mg，0.706 mmol，91%。LCMSm/z
297.9[M+H]+
.1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 10.04-10.15(br m, 1H), 9.45(s, 1H), 8.55(d,J=
1.5 Hz, 1H), 8.07(d, 半個AB四重態,J=
8.5 Hz, 1H), 7.92(dd, 半個ABX圖案,J=
8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.74(m, 1H), 3.02-3.10(m, 1H), 2.84-2.90(m, 1H), 2.80(dd, 半個ABX圖案,J=
9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71(m, 1H)2.46(s, 3H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.06-2.16(m, 1H)。 步驟2：3-胺基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}喹啉-6-甲睛(C96)之合成。
在C95(100 mg，0.336 mmol)於乙醇(1 mL)和水(0.25 mL)的混合物中之溶液加入氯化銨(36 mg，0.673 mmol)和鐵粉(75.1 mg，1.34 mmol)，且反應混合物在80℃下攪拌1小時。接著過濾，且濾餅經甲醇(30 mL)洗滌。合併濾液之有機層在真空下濃縮及以矽膠層析(梯度：0%至15%甲醇於二氯甲烷)純化，得為黃色固體之產物。產率：112 mg，假設定量。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
), 特徵峰：d 8.65-8.71(br s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.89(d,J=
8.5 Hz, 1H), 7.62(dd,J=
8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.56-5.70(br s, 1H), 5.43(d,J=
10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46(br m, 1H), 2.81(s, 3H), 1.84-1.95(m, 1H)。 製備P7 N4
-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-3,4-二胺(C101)之合成。步驟1：3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(C97)之合成。
6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(2.00 g，9.38 mmol)於濃硝酸(10 mL)的溶液在50℃下攪拌14小時，之後倒入水(50 mL)中。經由過濾而單離出所得的固體，提供為淡黃色固體之產物。產率：1.80 g，6.97 mmol，74%。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.29(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.11(d,J=
9.0 Hz, 1H), 7.92(d,J=
8.5 Hz, 1H)。 步驟2：4-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉(C98)之合成。
磷醯氯(3.25 mL，34.9 mmol)加至化合物C97(3.00 g，11.6 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)的15℃溶液中，且反應混合物在15℃下攪拌2小時。接著倒入水(80 mL)中。利用過濾收集沉澱物，提供為固體之產物(2.40 g)。此材料經1
H NMR分析鑑定為不純，並將其直接用於下一步驟。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
), 僅有產物峰：d 9.22(s, 1H), 8.40(br s, 1H), 8.03(br d,J=
8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97(m, 1H)。 步驟3：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C99)之合成。
N,N
-二異丙基乙胺(3.36 g，26.0 mmol)和P2(2.43 g，9.16 mmol)緩緩加至C98(得自前一步驟，2.40 g，≤8.68 mmol)於乙睛(30 mL)的15℃溶液中，且反應混合物在80℃下攪拌30分鐘。加入水(100 mL)，且所得的混合物經乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮，且殘質經矽膠層析(梯度：9%至25%乙酸乙酯於石油醚)純化，提供為黃色固體之產物。產率：3.40 g，6.73 mmol，2步驟共58%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 9.11(s, 1H), 8.60(br s, 1H), 8.15(d,J=
9.0 Hz, 1H), 7.92(dd,J=
8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84(d,J=
8.0 Hz, 1H), 6.22(dd,J=
8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16(d,J=
2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44(m, 2H), 4.02-4.10(m, 1H), 3.77-3.87(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.36-3.46(m, 2H), 1.95-2.10(m, 3H), 1.67-1.78(m, 1H), 1.23(d,J=
6.0 Hz, 3H)。 步驟4：N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C100)之合成。
三氟乙酸(7.67 g，67.3 mmol)加至化合物C99(3.40 g，6.73 mmol)於二氯甲烷(30 mL)的15℃溶液中，且反應混合物在15℃下攪拌30分鐘。在真空下移除溶劑，且殘質經水(100 mL)稀釋及以乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮以得為淡黃色固體之產物(2.50 g)，將其一部份直接用於下一步驟。LCMSm/z
355.8[M+H]+
。 步驟5：N4
-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-3,4-二胺(C101)之合成。
鐵粉(314 mg，5.62 mmol)和氯化銨(301 mg，5.63 mmol)加至C100(得自前一步驟，200 mg，≤0.54 mmol)於乙醇(5 mL)和水(1 mL)的溶液中，且反應混合物在80℃下攪拌1小時。接著以矽藻土過濾，且濾液在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：9%至33%乙酸乙酯於石油醚)得為淡灰色固體之產物。產率：140 mg，0.430 mmol，2步驟共80%。LCMSm/z
325.9[M+H]+
。 製備P8 順-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氫-2H-哌喃-4-胺(#P510)
步驟1：2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-醇(#C212)之合成。(苄氧基)乙醛(25.0 g，166 mmol)及丁-3-烯-1-醇(12.0 g，166 mmol)於二氯甲烷(550 mL)中之溶液以逐滴方式加入到三氟乙酸(57 g，500 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之0℃溶液。室溫(20℃)攪拌反應混合物18小時，隨後將其真空濃縮。殘質已溶解在甲醇(450 mL)之後，以碳酸鉀(80 g，580 mmol)處理，且在20℃攪拌反應混合物5小時。將來自使用(苄氧基)乙醛(20.0 g，133 mmol)之類似反應的反應混合物加入，且過濾合併之混合物。減壓下濃縮濾液，且在水(500 mL)及乙酸乙酯(200 mL)之間分配。之後水層以乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，且真空濃縮合併之有機層。矽膠層析(梯度：20%至25%乙酸乙酯於石油醚)提供為黃色油狀物之產物。從1
H NMR光譜檢驗，此材料假設為順式和反式異構物之混合物。合併之產率：42.9 g，193 mmol，64%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.39-7.26(m, 5H), 4.64-4.53(m, 2H),[4.29-4.25(m), 4.11-3.76(m), 及3.59-3.40(m), 總共6H],[1.96-1.83(m), 1.71-1.48(m), 及1.36-1.24(m), 總共4H, 假設；部分被水峰掩蓋]。
步驟2：2-[(苄氧基)甲基]四氫-4H-哌喃-4-酮(#C214)之合成。氯鉻酸吡啶鎓(Pyridinium chlorochromate)(48 g，220 mmol)加到#C212(22.9 g，103 mmol)於二氯甲烷(350 mL)中之溶液，且室溫攪拌反應混合物(20℃)18小時。其之後與類似反應(使用#C212(20 g，90 mmol)進行)合併，且過濾混合物及真空濃縮。透過在矽膠上的層析(洗提液：20%乙酸乙酯於石油醚)純化殘質，得為無色油狀物之產物。合併之產率：36.2 g，164 mmol，85%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.40-7.27(m, 5H), 4.65-4.58(m, 2H), 4.36(ddd,J=
11.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85(dddd,J=
11, 5, 4, 3 Hz, 1H), 3.72(ddd,J=
12.3, 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58(dd, 半個ABX圖案,J=
10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.55(dd, 半個ABX圖案,J=
10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.63(dddd,J=
15, 12, 7.5, 1 Hz, 1H), 2.56-2.47(m, 1H), 2.40-2.32(m, 2H)。 步驟3：順-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氫-2H-哌喃-4-胺(#P510)之合成。
1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(23 g，140 mmol)加到#C214(20 g，91 mmol)於甲醇(275 mL)中之溶液。室溫(20℃)攪拌反應混合物24小時，隨後將其冷卻至-78℃，並用硼氫化鋰(2 M溶液於四氫呋喃；46.0 mL 92.0 mmol)以逐滴方式處理。使反應混合物緩慢回溫到室溫，且之後在室溫攪拌過夜。此與類似反應混合物(運用#C214(16.18 g，73.5 mmol))合併且真空濃縮。殘質與飽和重碳酸鈉水溶液(300 mL)與水(200 mL)混合，且以乙酸乙酯(4×200 mL)萃取。以硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，減壓下濃縮，且透過在矽膠上的層析(梯度：0%至9%甲醇於二氯甲烷)純化，以提供為淡黃色油狀物之產物。合併之產率：52.0 g，140 mmol，85%。LCMSm/z
371.9[M+H]+
.1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 7.38-7.25(m, 5H), 7.12(d,J=
8.0 Hz, 1H), 6.46(d, 半個AB四重態,J=
2.5 Hz, 1H), 6.43(dd, 半個ABX圖案,J=
8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58(AB四重態,J AB
=12.0 Hz, ΔνAB
=23.2 Hz, 2H), 4.07(ddd,J=
11.5, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.59-3.39(m, 4H), 2.75-2.65(m, 1H), 1.91-1.80(m, 2H), 1.48-1.35(m, 1H), 1.23-1.12(m, 1H)。 製備P9 6-氟-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺之合成 步驟1(E)-5-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苄酸之合成
步驟1：下述反應應該在爆炸防護罩後面進行。在0℃對NaOH(7.74 g，193 mmol)於H2
O(50 mL)中之溶液小心加入CH3
NO2
(9840 mg，161 mmol)，且在15℃攪拌溶液10 min。藉由添加濃HCl(20 mL，12.0 M)將反應混合物調整到pH=2-3，同時在15℃維持混合物。先前溶液加到在15℃維持之2-胺基-5-氟苄酸(5.0 g，32.23 mmol)於H2
O(50 mL)、丙酮(10 mL)及濃HCl(20.3 mL)之溶液。在15℃攪拌所得混合物1 h。此後不久，黃色固體自反應混合物沉澱。過濾混合物且收集產物(E)-5-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苄酸，以提供7.9 g，93%產率。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
)δ 12.92(d,J
=13.5 Hz, 1H), 8.05(dd,J
=13.6, 6.3 Hz, 1H), 7.81(dd,J
=9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.60-7.52(m, 1H), 6.73(d,J
=6.2 Hz, 1H) 步驟2：6-氟-3-硝基喹啉-4-醇之合成
下述反應應該在爆炸防護罩後面進行。當在15℃時，對E)-5-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苄酸(7.60 g，33.6 mmol)於Ac2
O(50 mL)中之溶液加入K2
CO3
(13.9 g，101 mmol)。之後攪拌溶液1.5 h且加熱到90℃。冷卻到15℃之後，將反應混合物倒入冰水(100 mL)且過濾混合物。收集淺灰色固體6-氟-3-硝基喹啉-4-醇(6500 mg)。 材料直接使用在下一步驟。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.17(s, 1H), 7.86(dd, J=9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.77(dd, J=9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.66(td, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 1.90(s, 1H)。19
F NMR(376 MHz, DMSO-d6)δ-114.74 步驟3：4-氯-6-氟-3-硝基喹啉之合成
將磷醯氯(1470 mg，9.61 mmol)逐滴添加到6-氟-3-硝基喹啉-4-醇(2 g，9.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液，且室溫攪拌反應混合物2小時。在此時，將反應混合物倒入冰水(100 mL)。過濾此混合物 且濾餅以水(100 mL)洗滌以提供為棕色固體之產物4-氯-6-氟-3-硝基喹啉。產率：(1910 mg，87.7%)。純度及結構由下述確認1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.22(d,J
=0.7 Hz, 1H), 8.24(dd,J
=9.3, 5.2 Hz, 1H), 8.05(dd,J
=9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.72(ddd,J
=9.3, 7.8, 2.8 Hz, 1H)。19
F NMR(376 MHz, CDCl3
)δ-106.71；LCMS：M+H 226.6。 步驟4：N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺之合成
對4-氯-6-氟-3-硝基喹啉(1910 mg，8.429 mmol)、(2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(2240 mg，8.43 mmol)於ACN(15 mL)中之溶液逐滴加入DIEA(2400 mg，18.5 mmol)同時在20℃維持混合物，且之後攪拌之16 h。TLC(PE：EA，5：1)顯示反應完成。LCMS RT 0.90 min)亦顯示反應完成且觀察到所欲產物質量。混合物以水(50 mL)洗滌且以EtOAc(100 mL×3)萃取，並於真空下濃縮。藉由combiflash與EtOAc於PE(5%至20%)來純化殘質且之後於真空濃縮以得為黃色固體之產物N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(3280 mg，85.4%)。純度及結構由下述確認1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.00(d, J=0.6 Hz, 1H), 8.05(dd, J=9.2, 5.4 Hz, 1H), 7.86(dd, J=10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.52(ddd, J=9.2, 7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.28-6.14(m, 2H), 4.32(s, 2H), 4.02(dt, J=11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.85-3.71(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.47-3.31(m, 2H), 2.01-1.81(m, 3H), 1.61-1.49(m, 1H), 1.19(d, J=6.2 Hz, 3H)。19
F NMR(376 MHz, CDCl3
)δ-111.16. LCMS：RT 0.81 min；MS 455.8 M+H。 步驟5：6-氟-N-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺之合成
對N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氟-N-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(3270 mg，7.179 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液逐滴加入TFA(2460 mg，21.5 mmol)同時在25℃維持反應混合物。在25℃攪拌所得溶液1 h。LCMS，RT 0.58 min，MS 305.7 M+H，顯示反應完成。反應溶液與第二反應合併供後處理及純化。合併之反應溶液以飽和NaHCO3
溶液(50 mL)使之為鹼性且以DCM(100 mL)萃取。有機層以Na2
SO4
乾燥、過濾及濃縮。藉由combiflash(5%~10% MeOH於DCM)純化殘質 以得為黃色固體之所欲產物6-氟-N-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(2000 mg，88.6%合併之產率)。純度及結構由下述確認1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.34(d, J=0.6 Hz, 1H), 9.03(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.04(dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.77(dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56(ddd, J=9.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 4.26(dddd, J=15.6, 11.3, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 4.10(ddd, J=12.1, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.62-3.46(m, 2H), 2.14(tdd, J=15.1, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 1.75(qd, J=12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.47(dt, J=12.7, 11.1 Hz, 1H), 1.26(d, J=6.1 Hz, 3H)。19
F NMR(376 MHz, CDCl3
)δ-112.11. LCMS：MS 305.8 M+H。 步驟6：6-氟-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺之合成
對6-氟-N-((2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(2000 mg，6.551 mmol)於THF(30 mL)中之溶液加入Pt/C(639 mg，3.28 mmol)且在25℃於大氣氫下攪拌3 h。LCMS(RT 0.53 min；MS 275.7 M+H)顯示反應完成，如TLC(DCM：MeOH，50：1)一般。過濾及濃縮混合物以得殘質。藉由combiflash(0-6% MeOH於DCM)純化殘質以得為黃色固體之所欲產物6-氟-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(1450 mg，80.4%)。純度及結構由下述確認LCMS RT 0.52 min, MS 275.7 M+H,管柱：LCMS-E(4-302)Chromolith. Flash RP-18e 25-2 mm) HPLC RT 2.80 min, 移動相：於1 min，1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1% TFA)；之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1% TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)達2分鐘；流速1.2 mL/min)。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.37(s, 1H), 7.74(ddd, J=20.6, 10.3, 4.3 Hz, 2H), 7.18(ddd, J=9.1, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.50(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.89-3.75(m, 1H), 3.35-3.14(m, 2H), 1.83-1.58(m, 2H), 1.51(qd, J=12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.23(q, J=12.8, 12.2 Hz, 2H), 1.04(d, J=6.1 Hz, 3H)。19
F NMR(377 MHz, DMSO-d6)δ-115.18。 製備P10 3-胺基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]喹啉-6-甲睛(#P513)之合成步驟1：4-羥基-3-硝基喹啉-6-甲睛(#C222)之合成。
此反應以二個相同批次運作。6-溴-3-硝基喹啉-4-醇(25.0 g，92.9 mmol)、六氰鐵(II)酸鉀三水化合物(13.7 g，32.4 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(5.15 g，9.29 mmol)、碳酸鈉(11.8 g，111 mmol)、及乙酸鈀(II)(1.04 g，4.63 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(350 mL)中之混合物在140℃加熱16小時。反應混合物冷卻到室溫，且將二批次合併並通過矽藻土過濾。以N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)及三級丁基甲基醚(3.0 L)緩慢沖洗濾餅，同時攪拌濾液。攪拌期間從濾液沉澱出深色固體，且在20℃攪拌所得混合物15分鐘，之後過濾。真空濃縮此第二濾液到體積約40 mL；以三級丁基甲基醚(~200 mL)稀釋殘質，並過濾收集所得黃色沉澱物，之後以乙酸乙酯(~200 mL)研製。獲得產物為深黃色固體。合併之產率：20 g，93 mmol，50%。LCMS m/z 216.0[M+H]+
。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.00(s, 1H), 8.51(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69(d, J=8.5 Hz, 1H)。 步驟2：4-氯-3-硝基喹啉-6-甲睛(#C224)之合成。
對#C222(5.00 g，23.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之15℃溶液加入磷醯氯(9.85 g，64.2 mmol)，且在15℃攪拌反應混合物1.5小時。之後倒入冰水(100 mL)且過濾所得懸浮液。收集之固體溶解於四氫呋喃(100 mL)且通過矽膠墊過濾。真空濃縮濾液得為白色固體之產物。產率：3.10 g，13.3 mmol，產率 57%。1
H NMR 400 MHz, CDCl3
)d 9.39(s, 1H), 8.83(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H)。 步驟3：三級丁基4-[(6-氰基-3-硝基喹啉-4-基)胺基]-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯(#C226)之合成。
將三級丁基4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯(使用下列所述之方法製備：D. C. Behenna等人，在U.S. 公開專利申請案2015 0141402 A1，2015年5月21日；2.30 g，10.3 mmol)溶解於乙睛(20 mL)。將N,N-二異丙基乙基胺(2.01 g，15.5 mmol)及#C224(3.04 g，13.0 mmol)加到此溶液，且在20℃攪拌反應混合物14小時。真空移除揮發物之後，透過矽膠層析(梯度：9%至17%四氫呋喃於石油醚)純化提供為淡黃色固體之產物。產率：3.20 g，7.63 mmol，74%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 9.52(s, 1H), 9.21-9.04(br m, 1H), 8.48(br s, 1H), 8.20(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00(dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.88-4.74(m, 1H), 4.23(br dd, J=9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.05-3.89(br m, 1H), 3.89-3.75(m, 1H), 3.60(ddd, J=11.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 1.51(s, 9H)。 步驟4：4-[(4,4-二氟吡咯啶-3-基)胺基]-3-硝基喹啉-6-甲睛(#C228)之合成。
將三氟乙酸(1 mL)加到#C226(1.10 g，2.62 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之15℃溶液。反應混合物在15℃已攪拌1小時之後，於此時，LCMS分析指出轉換成產物：LCMS m/z 320.1[M+H]+
，其經真空濃縮且透過添加重碳酸鈉水溶液(60 mL)中和。以乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得混合物，且於減壓下濃縮合併之有機層以得為淡黃色固體之產物。產率：810 mg，2.54 mmol，97%。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.19(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.68-8.57(br m, 1H), 8.13(br AB四重態, JAB
=8.5 Hz, ΔνAB
=48.4 Hz, 2H), 4.61-4.43(m, 1H), 3.58(dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1H), 3.41-3.28(m, 1H), 3.26-3.12(m, 1H), 3.12(dd, J=11.8, 7.3 Hz, 1H)。 步驟5：4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]-3-硝基喹啉-6-甲睛(#C230)之合成。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.15 g，10.1 mmol)加到#C228(810 mg，2.54 mmol)於乙睛(5 mL)中之0℃混合物。將甲醛(37%，824 mg，10.2 mmol)之水溶液於20分鐘期間加到0℃反應混合物，之後在室溫繼續攪拌1小時，於此時LCMS分析指出轉換成產物：LCMS m/z 334.1[M+H]+
。透過真空濃縮已移除溶劑之後，藉由添加重碳酸鈉水溶液將殘質鹼化成pH 8，過濾，且於減壓下濃縮，提供為紅色固體之產物。產率：780 mg，2.34 mmol，92%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
), 特徵峰：d 9.59(br d, J=8.8 Hz, 1H), 9.48(s, 1H), 8.55(br s, 1H), 8.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96(dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 3.29-3.03(m, 3H), 2.86(ddd, J=9.9, 5.1, 2.0 Hz, 1H), 2.47(s, 3H)。
步驟6：3-胺基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]喹啉-6-甲睛(#P513)之合成。 將碳上鈀(10%；1 g)加到#C230(3.00 g，9.00 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液，且在25℃將反應混合物於氫氣球下氫化2小時。之後通過矽藻土過濾，真空濃縮，且透過矽膠層析(梯度：17%至33%四氫呋喃於石油醚)純化，提供為淡黃色固體之產物。產率：1.30 g，4.29 mmol，產率 48%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 8.59(s, 1H), 8.24(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32-4.19(m, 1H), 4.09-3.96(m, 3H), 3.18-2.97(m, 3H), 2.64(ddd, J=9.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.41(s, 3H)。 製備P11 3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-6-甲睛之合成
步驟1：5-氰基-2-{[(E)-2-硝基乙烯基]胺基}苄酸(C59)之合成。 此實驗以二個相同批次運作。{注意：此反應不能以大於1克的規模進行，因為高度活躍的反應物和中間物。必須使用適當的安全預防措施和防爆保護罩。}將硝基甲烷(4.71 g，77.2 mmol)以逐滴方式加到氫氧化鈉(3.95 g，98.8 mmol)於水(25 mL)中之溶液，且使所得溶液於5分鐘期間加熱到45℃，隨後在水浴中冷卻且以濃鹽酸(12 M，10 mL)處理，直到溶液pH變為酸性。之後在25℃將此加到2-胺基-5-氰基苄酸(5.0 g，31 mmol)於水(50 mL)、丙酮(10 mL)及濃鹽酸(12 M，50 mL)中之懸浮液，並使反應混合物在25℃攪拌15小時。二個批次在此時合併，且過濾所得懸浮液；所收集的固體以水洗滌，以提供為黃色固體之產物。從1
H NMR之分析，推定產物存在為旋轉異構體之混合物。產率：13.8 g，59.2 mmol，95%。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d[13.15(s)及13.12(s), 總共1H], 8.37(d,J=
2.0 Hz, 1H), 8.07-8.15(m, 2H), 7.92(d, 半個AB四重態,J=
9.0 Hz, 1H), 6.86(d,J=
6.0 Hz, 1H)。步驟2：4-羥基-3-硝基喹啉-6-甲睛(C60)之合成。
將碳酸鉀(39.1 g，283 mmol)加到C59(22.0 g，94.4 mmol)於乙酸酐(200 mL)中之懸浮液。反應混合物已被加熱到90℃2小時之後，將之過濾，且將所收集材料以三級丁基甲基醚(100 mL)及以水(400 mL)洗滌，得為棕色固體之產物。產率：17.0 g，79.0 mmol，84%。LCMSm/z
215.9[M+H]+
.1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.14(s, 1H), 8.55(dd,J=
2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.98(dd,J=
8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77(dd,J=
8.5, 0.5 Hz, 1H)。 步驟3：4-氯-3-硝基喹啉-6-甲睛(C61)之合成。
使用實施例1中從C7合成C8所述的方法進行C60轉換為產物。單離產物為棕色固體。產率：9.1 g，39 mmol，86%。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.26(s, 1H), 8.59(d,J=
1.8 Hz, 1H), 8.16(dd,J=
8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.93(d,J=
8.8 Hz, 1H)。 步驟4：4-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉(C8)之合成。
將磷醯氯(11.7 g，76.3 mmol)逐滴添加到 C7(5.8 g，26 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液，且室溫攪拌反應混合物2小時，隨後將其倒入冰水(100 mL)。過濾所得混合物且以水(300 mL)洗滌濾餅以提供為棕色固體之產物。產率：4.5 g，19 mmol，73%。 製備P12 3-胺基-4-((3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-6-甲睛之合成步驟1：三級丁基(反-3-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸酯(#C602)之合成。
將反 -
4-疊氮基四氫-2H
-哌喃-3-醇(見M. Chini等人，Tetrahedron
1994，50
，1261-1274)(14.8 g，103 mmol)及二三級丁基二碳酸酯(23.0 g，105 mmol)於乙酸乙酯(345 mL)中之溶液加到碳上鈀(10%，1.5 g)且在50 psi之氫於20℃至25℃下攪拌反應混合物22小時。之後將之通過矽藻土過濾且以乙酸乙酯與甲醇沖洗濾墊。真空濃縮合併之濾液且以二氯甲烷(10 mL)及[9：1 石油醚/四氫呋喃](60 mL)之混合物研製殘質一次，得為白色固體之產物。產率：15.8 g. 72.7 mmol，71%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 4.71-4.62(br s, 1H), 4.01(dd,J=
11, 4 Hz, 1H), 3.98-3.87(m, 2H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.40(ddd,J=
12, 12, 2 Hz, 1H), 3.13(dd,J=
11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.96-1.88(m, 1H), 1.59-1.47(m, 1H, 假設；部分被水峰掩蓋), 1.47(s, 9H)。 步驟2：三級丁基(3-側氧基四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸酯(#C604)之合成。
將#C602(35.1 g，162 mmol)於二氯甲烷(540 mL)中之溶液以[1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯(benziodoxol)-3-(1H
)-酮](Dess-Martin periodinane；81.6 g，192 mmol)處理且在25℃攪拌18小時。以飽和重碳酸鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液(250 mL)處理反應混合物；攪拌30分鐘之後，分離層且以二氯甲烷(200 mL)萃取水層二次。以硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且真空濃縮。矽膠層析(梯度：10%至30%乙酸乙酯於石油醚)得為黃色油狀物之產物(27.95 g)，其包含一些衍生自氧化試劑的芳族材料。將此材料直接用於下述步驟。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
), 僅有產物峰：d 5.49-5.38(br s, 1H), 4.55-4.42(m, 1H), 4.08(AB四重態,J AB
=14.8 Hz, ΔνAB
=40.3 Hz, 2H), 4.07-3.99(m, 1H), 3.89(ddd,J=
12.0, 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.75-2.63(m, 1H), 1.96-1.81(m, 1H), 1.44(s, 9H)。 步驟3：三級丁基(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸酯(#C606)之合成。
將#C604(來自前一步驟；27.95 g)於二氯甲烷(124 mL)中之溶液緩慢加到四氟硼酸二氟-4-嗎福啉基鋶(XtalFluor-M®
；39.5 g，163 mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(28.6 g，177 mmol)於二氯甲烷(384 mL)中之0℃懸浮液，且使反應混合物緩慢回溫到25℃。三天之後，以飽和重碳酸鈉水溶液(500 mL)處理反應混合物且以二氯甲烷(500 mL)萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且真空濃縮。矽膠上的層析(洗提液：10%乙酸乙酯於石油醚)提供為黃色固體之產物。產率：8.93 g，37.6 mmol，23%在二步驟期間。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)d 4.91-4.75(br m, 1H), 4.18-3.94(m, 3H), 3.55-3.43(m, 1H), 3.46(dd,J=
30.4, 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.97(m, 1H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.47(s, 9H)。 步驟4：3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-胺，鹽酸鹽(#C610)之合成。
氯化氫於甲醇(4 M，16.8 mL，67.2 mmol)中之溶液加到#C606(3.18 g，13.4 mmol)於甲醇(35 mL)中之10℃溶液。在10℃反應混合物已攪拌1小時之後，將其真空濃縮以得為白色固體之產物。產率：2.32 g，13.4 mmol，量化。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6
)d 9.03-8.89(br s, 3H), 4.06-3.57(m, 4H, 假設；部分被水峰掩蓋), 3.57-3.47(m, 1H), 2.20-2.08(m, 1H), 1.88-1.72(m, 1H)。 步驟5：4-((3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基喹啉-6-甲睛之合成
在10℃對4-氯-3-硝基喹啉-6-甲睛(1.77 g，6.55 mmol)、3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-胺(1.16 g，6.68 mmol)於MeCN(15 mL)中之溶液加入DIEA(4.58 mL，26.2 mmol)。在10℃攪拌混合物16h。LCMS分析顯示反應完成。之後真空濃縮混合物且藉由combi flash(PE：EtOAc，0%至50%)純化以得(1 g，45.7%)為黃色固體。LCMS：RT=0.761, MS=335.2 M+H)1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.51(s, 1H), 8.83(d, J=10.3 Hz, 1H), 8.44-8.40(m, 1H), 8.19(dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.98(dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.32(ddd, J=22.7, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.20-4.02(m, 2H), 3.61(t, J=11.4 Hz, 1H), 3.49(dd, J=29.5, 12.8 Hz, 1H), 2.39(m, 1H), 2.32-2.17(m, 1H)。19
F NMR(376 MHz, CDCl3
)δ-113.47(d, J=251.4 Hz),-121.66(d, J=249.1 Hz)。 步驟6：3-胺基-4-((3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-6-甲睛之合成
對4-((3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基喹啉-6-甲睛(1000 mg，2.992 mmol)及Pt/C(100 mg，0.940 mmol)於THF(30 mL)中之溶液在20℃以氮脫氣。於氫氛圍(50 PSI)下在20℃攪拌混合物2h。LCMS分析指出反應完成。過濾混合物且以THF(10 mL×3)洗滌濾餅。真空濃縮有機相並與類似批次合併且藉由combi flash(DCM：MeOH，0%至5%)純化以得為黃色固體之產物(830 mg，85.7%)。LCMS RT 0.61 min；MS 305.1 M+H。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 8.60(s, 1H), 8.21(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.16-3.93(m, 4H), 3.89-3.69(m, 2H), 3.58-3.31(m, 2H), 2.18-1.92(m, 2H)。19
F NMR(377 MHz, CDCl3
)δ-114.64(d,J
=245.9 Hz),-122.33(d,J
=246.0 Hz)。 製備P13 6-氟-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺之合成 步驟1：(E)-5-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苄酸之合成
下述反應應該在爆炸防護罩後面進行。在0℃對NaOH(7.74 g，193 mmol)於H2
O(50 mL)中之溶液小心加入CH3
NO2
(9840 mg，161 mmol)，並在15℃攪拌溶液10 min。藉由添加濃HCl(20 mL，12.0 M)將反應混合物調整到pH 2-3，同時維持混合物在15℃。將先前溶液加到2-胺基-5-氟苄酸(5.0 g，32.23 mmol)於H2
O(50 mL)、丙酮(10 mL)及濃HCl(20.3 mL)中之溶液，維持在15℃。在15℃攪拌所得混合物1 h。此後不久，從反應混合物沉澱出黃色固體。過濾混合物並收集產物(E)-5-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苄酸。其為7.9 g，且單離之產率為93%。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.92(d, J=13.5 Hz, 1H), 8.05(dd, J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 7.81(dd, J=9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.60-7.52(m, 1H), 6.73(d, J=6.2 Hz, 1H)。 步驟2：6-氟-3-硝基喹啉-4-醇之合成
下述反應應該在爆炸防護罩後面進行。對(E)-5-氟-2-((2-硝基乙烯基)胺基)苄酸(7.60 g，33.6 mmol)於Ac2
O(50 mL)中之溶液加入 K2
CO3
(13.9 g，101 mmol)，同時在15℃。之後攪拌溶液1.5 h並加熱到90℃。冷卻到15℃之後，將反應混合物倒入冰水(100 mL)且過濾混合物。收集所得淺灰色固體，6-氟-3-硝基喹啉-4-醇(6.50 g)。材料直接使用在下一步驟。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.17(s, 1H), 7.86(dd, J=9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.77(dd, J=9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.66(td, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 1.90(s, 1H)。19
F NMR(376 MHz, DMSO-d6)δ-114.74。 步驟3：4-氯-6-氟-3-硝基喹啉之合成
將磷醯氯(1470 mg, 9.61 mmol)逐滴添加到6-氟-3-硝基喹啉-4-醇(2 g，9.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液，且室溫攪拌反應混合物2小時。然後將反應混合物倒入冰水(100 mL)。過濾此混合物且以水(100 mL)洗滌濾餅以提供為棕色固體之產物4-氯-6-氟-3-硝基喹啉。產率：(1.91 g，87.7%)。純度及結構由下述確認1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.22(d, J=0.7 Hz, 1H), 8.24(dd, J=9.3, 5.2 Hz, 1H), 8.05(dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.72(ddd, J=9.3, 7.8, 2.8 Hz, 1H)。19
F NMR(376 MHz, CDCl3
)δ-106.71；LCMS, M+H 226.6。 步驟4：(R)-6-氟-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺之合成
在20℃對4-氯-6-氟-3-硝基喹啉(5.56 g，24.5 mmol)(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(5.10 g，29.4 mmol)及於MeCN(50 mL)中之溶液加入DIEA(12.7 g，98.1 mmol)且在20℃攪拌所得溶液0.5 h。LCMS分析顯示反應完成。將混合物與一類似實驗合併。在已加入H2
O(200 mL)之後，真空濃縮混合物。以EtOAc(100 mL×4)萃取此。真空濃縮有機相成含有EtOAc(70 mL)之殘質，其之後以MTBE(200 mL)結晶以得為黃色固體之產物(10.3 g，72.5%)。LCMS：RT 0.29 min；MS 290.7)；1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.77(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.00(dd,J
=9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.87(dd,J
=10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.53(ddd,J
=9.2, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 4.72(tp,J
=8.1, 3.7 Hz, 1H), 3.08-2.95(m, 1H), 2.84(d,J
=5.2 Hz, 2H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.52-2.40(m, 4H), 2.18-2.01(m, 1H)。19
F NMR(377 MHz, CDCl3
)δ-112.87。 步驟5：(R)-6-氟-N4
-(1-甲基吡咯啶-3-基)喹啉-3,4-二胺之合成
在20℃對(R)-6-氟-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺(9.2 g，31.7 mmol)、Fe(7.08 g，127 mmol)、NH4
Cl(3.39 g，63.4 mmol)於EtOH/H2
O(80 mL/ 20 mL)中之溶液。在80℃攪拌混合物1 h。LCMS 指出反應完成。(LCMS：RT 2.40 min；MS 261.2)。過濾混合物且以MeOH(100 mL×5)洗滌濾餅，真空濃縮有機相且藉由combi flash(THF：MeOH，0%至30%，0.5% TEA)純化以得(3.08 g，33.3%)為棕色油狀物及(1.83 g，19.8%)為棕色油狀物。LCMS：RT 2.36 min, MS 261.2。1
H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
)δ 8.39(s, 1H), 7.79(dd,J
=9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.72(dd,J
=11.5, 2.8 Hz, 1H), 7.21(ddd,J
=9.2, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.78(d,J
=10.5 Hz, 1H), 4.13-4.00(m, 1H), 2.85(d,J
=8.6 Hz, 1H), 2.72-2.62(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.36(m, 4H), 2.08(dtd,J
=13.8, 8.3, 5.7 Hz, 1H), 1.81-1.68(m, 1H)。19
F NMR(376 MHz, DMSO-d 6
)δ-115.16。LCMS(RT 2.37 min, MS 261.2)儀器 &管柱：LCMS-T(4-302)；Waters XBridge C18 30×2.0 mm, 3.5 um；移動相：A)0.05% NH4
OH於水中；B)ACN. 梯度：在5.8 min內0% B增加到95% B；維持在95% B達1.1 min。流速1.0 mL/min。 製備P14 3-胺基-4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-6-甲睛之合成步驟1：4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基喹啉-6-甲睛之合成
將4-氯-3-硝基喹啉-6-甲睛(4.74 g，17.55 mmol)懸浮於MeCN(50 mL)，之後加入2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(2.49 g，19.3 mmol)，加入DIEA(4.54 g，35.1 mmol)之後，在20℃攪拌混合物2h，將棕色變成棕褐色。LCMS指出完全轉換成所欲產物。真空下濃縮混合物，藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=1/1)純化殘質以得為黃色固體之所欲產物(4.88 g，85%產率)。藉由LCMS及1
HNMR確認產物之純度及結構。LCMS：RT 0.73 min, MS 327.0)1
H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
)δ 9.09(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.42(d,J
=8.4 Hz, 1H), 8.15(dd,J
=8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.01(d,J
=8.6 Hz, 1H), 3.98(m, 1H), 3.76-3.66(m, 1H), 3.60(td,J
=12.2, 2.3 Hz, 1H), 2.01(ddd,J
=12.6, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 1.93-1.82(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.56(t,J
=12.3 Hz, 1H), 1.19(d,J
=7.7 Hz, 6H)。 步驟2：3-胺基-4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-6-甲睛之合成
將4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-3-硝基喹啉-6-甲睛(4.88 g，14.95 mmol)加到帶有鐵(8.35 g，150 mmol)及氯化銨(8 g，150 mmol)之燒瓶。將乙醇(50 mL)及水(10 mL)加入且加熱反應到80℃。6小時之後的LCMS顯示部分轉換。室溫攪拌反應過夜。在這個時候，加入鐵(4.2 g)及氯化銨(4 g)且在80℃再攪拌2 h。2小時之後的LCMS顯示起始材料仍存在。加入另外的鐵(4.2 g)及氯化銨(4 g)且在80℃再攪拌2 h。6小時之後的LCMS顯示完全轉換。將反應混合物與第二批次合併，之後過濾。濃縮黃色溶液到乾燥以得棕色固體。此在飽和水性NaHCO3
(100 mL)及DCM(100 mL)之間分離。以Na2
SO4
乾燥有機層，過濾，且濃縮以得粗產物。藉由矽膠管柱層析(純EtOAc)純化粗產物以得為黃色固體之所欲產物(2.35 g於二批次，總共41%產率)。 藉由LCMS及1
HNMR確認產物之純度及結構。LCMS：(RT 0.61 min, MS 297.1)1
H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
)δ 8.63(dd,J
=1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 7.85(d,J
=8.6 Hz, 1H), 7.58(dd,J
=8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.88(d,J
=10.3 Hz, 1H), 3.72-3.57(m, 2H), 3.49(td,J
=12.3, 2.2 Hz, 1H), 1.69(ddt,J
=8.6, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.49(qd,J
=12.4, 5.2 Hz, 1H), 1.39(dd,J
=13.2, 11.3 Hz, 1H), 1.10(d,J
=16.2 Hz, 6H)。 實施例 實施例1 8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
在20℃，對6-氯-N4
-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(50 mg，0.171 mmol)之溶液加入於吡啶(0.3 mL)中之順-4-氟環己烷-1-羧酸(27.6 mg，0.189 mmol)及EDCI(65.7 mg，0.343 mmol)。在25℃攪拌混合物2 h。LCMS顯示反應完成。以H2
O(2 mL)處理混合物且以EtOAc(3×3 mL)萃取，之後真空濃縮以得為黃色油狀物之醯胺中間物(72 mg，100%，粗)。使用粗產物於下一步驟而不需進一步純化。LCMS：RT 0.66 min，MS 420.2 M+H。
在110℃對來自先前步驟的醯胺(72 mg，0.171 mmol)於乙酸正丙酯(0.5 mL)中之溶液加入T3P(218 mg，0.343 mmol)。在110℃攪拌混合物16h。LCMS顯示反應完成。(MS=402.2 M+H)純化混合物，且獲得產物(34.1 mg，49.5%)，透過HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5 µm；移動相A：0.05%氫氧化銨於水；移動相B：乙睛；梯度：46%至56% B)。1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 1.36(d,J
=6.1 Hz, 3H), 1.74-2.07(m, 5H), 2.21(t,J
=12.1 Hz, 2H), 2.43(b, 1H), 2.76(b, 1H), 3.32(d,J
=1.7 Hz, 2H), 3.84(td,J
=12.1, 2.7 Hz, 2H), 4.32(dd,J
=12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.93-5.08(m, 2H), 5.27(b, 1H), 7.72(dd,J
=9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.18(d,J
=8.9 Hz, 1H), 8.86(b, 1H), 9.14(s, 1H)。LCMS：RT 3.01 min，MS 402.3 M+H；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm, 5um；移動相：C)10 mM NH4
HCO3
於水；D)ACN.梯度：在0.6 min內1% D增加到5% D；在3.4 min內5%DB增加到100% D。流速0.8 mL/min MS離子化：ESI。 實施例2 8-氯-2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
在60℃對6-氯-N4
-[(2
R,4
R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(50 mg，0.171 mmol)及順-3-氟環丁烷-1-羧酸(22.3 mg，0.189 mmol)於乙酸正丙酯(0.3 mL)中之溶液加入DIEA(44.3 mg，0.343 mmol)及T3P(164 mg，0.257 mmol)。在60 ℃攪拌混合物1 h。且在90 ℃攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。真空濃縮混合物且藉由逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；移動相A：0.05%氫氧化銨於水；移動相B：乙睛；梯度：42%至62% B)純化以提供產物(14.66 mg，22.9%)。1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 1.34(d,J
=6.2 Hz, 3H), 1.79-2.13(m, 2H), 2.31(b, 1H), 2.47-2.87(m, 3H), 2.88-3.09(m, 2H), 3.58(tt,J
=9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.69-3.91(m, 2H), 4.28(dd,J
=11.9, 5.2 Hz, 1H), 5.11(q,J
=7.1 Hz, 1H), 5.25(p,J
=7.1 Hz, 1H), 7.67(dd,J
=8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.12(d,J
=8.9 Hz, 1H), 8.64(b, 1H), 9.11(s, 1H)。LCMS：374.3 M+H。 實施例3 8-氯-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基 四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
對6-氯-N4
-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(50 mg，0.17 mmol)及(1r,3r)-3-氟-3-甲基環丁烷-1-羧酸(24.9 mg，0.189 mmol)於吡啶( 0.3 mL)中之混合物加入EDCI(65.7 mg，0.343 mmol)。在25℃攪拌混合物16 h。LCMS(RT 0.56 min，MS 406.0 M+H)顯示反應完成。以水(1 mL)處理混合物且以萃取EtOAc(2 mL×3)，真空移除溶劑以得粗產物(紅色油狀物，約70 mg)。將粗產物直接用在下一步驟而不需進一步純化。
對中間物醯胺(70 mg，0.17 mmol)於乙酸丙酯( 0.5 mL)中之混合物加入T3P(219 mg，0.375 mmol)。在110℃加熱混合物且攪拌16 h。LCMS(MS 388.0 M+H)顯示反應完成。真空濃縮混合物以得 殘質(粗，約85 mg)。在製備級-HPLC純化粗殘質以得二種產物之混合物(因為異構化)。此混合物透過在矽膠上的薄層層析(洗提液：1：1 THF/石油醚)分離以得為白色固體之第一洗提之非鏡像異構物(14.12 mg，21%產率)。第二洗提之非鏡像異構物 進一步藉由combiflash(DCM：MeOH，10：1)純化以得為白色固體之指定為實施例3之產物(15.18 mg，23%產率)。
實施例3：1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 1.35(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.68(d, J=21.9 Hz, 3H), 2.03(d, J=45.4 Hz, 2H), 2.37(b, 1H), 2.58-2.77(m, 3H), 2.90(dd, J=20.9, 10.0 Hz, 2H), 3.54-3.67(m, 1H), 3.71-3.92(m, 2H), 4.30(dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 5.07(b, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.75(b, 1H), 9.16(s, 1H)。實施例之立體化學3由2-D NOE光譜學確認。LCMS RT 2.70 min，MS 388.0 M+H，移動相：A)0.1% FA於水；B)0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B。流速0.8 mL/min；HPLC RT 3.61 min，移動相：於1 min 1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1% TFA)；之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1% TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)2分鐘；流速1.2 mL/min。 下述實施例以與上述實施例1至3類似的方式進行。 實施例4 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 1.39(d,J
=6.1 Hz, 3H), 2.02(m, 2H), 2.40-2.61(m, 3H), 2.82(b, 1H), 3.65-3.94(m, 3H), 4.07(dt,J
=8.4, 7.1 Hz, 1H), 4.17(t,J
=7.9 Hz, 2H), 4.24-4.46(m, 2H), 4.97(b, 1H), 7.63(dd,J
=8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.22(d,J
=8.9 Hz, 1H), 8.65(b, 1H), 9.28(s, 1H)。LCMS：MS：372.1(M + H)；RT 2.33 min；管柱：Waters XBridge C18，50×2.0 mm，5 um；移動相A：0.1% FA於水；移動相B：0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B。流速0.8 mL/min。 實施例5 8-氯-2-(3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
MS 388.054 M+H；RT 2.95 min；方法：管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50 mm，5 µm；移動相A：0.05%三氟乙酸於水(v/v)；移動相B：0.05% 三氟乙酸於乙睛(v/v)；梯度：5.0% B達1分鐘，之後線性於3.0分鐘期間從5.0%至95% B，之後95% B達1分鐘。流速：2 mL/分鐘。 實施例6 8-氯-2-(順-3-甲氧基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
MS 386.358 M+H；RT 2.75 min；方法：管柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50 mm，5 µm；移動相A：0.05%三氟乙酸於水(v/v)；移動相B：0.05%三氟乙酸於乙睛(v/v)；梯度：5.0% B達1分鐘，之後線性於3.0分鐘期間從5.0%至95% B，之後95% B達1分鐘。流速：2 mL/分鐘。 實施例7 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
MS 386；RT 2.45 min；管柱 XBridge C18 2.1 × 50 mm；5μm；溫度 40℃；移動相A：0.0375% TFA於水；移動相B：0.01875% TFA於乙睛。梯度：起始1% B，時間0.00 min；1% B，時間0.60 min；5% B，時間4.00 min；100% B，時間4.30 min；1% B，時間4.70 min 1% B；流速0.8 mL/min。 實施例8 8-氯-2-(4,4-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
MS 420 M+H(RT 2.63 min；管柱XBridge C18 2.1 mm×50 mm，5 μm溫度40℃；移動相A：0.0375% TFA於水；移動相B：0.01875% TFA於乙睛；梯度：起始10% B；時間0.00 min 10% B；時間0.50 min 10% B；時間4.00 min 100% B；時間4.30 min 0% B；時間4.70 min 10% B；流速0.8 mL/min。 實施例9 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1
透過超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H，5 µm；移動相：93：7二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]將含有實施例9之非鏡像異構物混合物分離成其組分非鏡像異構物。第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例9。MS 372.5 M + H(RT 3.32分鐘；管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1，4.6×100 mm，5 µm；移動相：90：10二氧化碳/(含有0.2% 氫氧化銨之甲醇)；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘) 實施例10 8-氯-2-(5-甲基四氫呋喃-3-基)-1-[(2R
,4R
)-2-甲基四氫-2H
-哌喃-4-基]-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉，DIAST 2
從5-甲基四氫呋喃-3-羧酸合成實施例10。透過超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 µm；移動相：75：25二氧化碳：(含有0.2% 1-胺基丙-2-醇之2-丙醇)]將所得非鏡像異構物混合物分離成其組分非鏡像異構物。第二洗提之非鏡像異構物指定為實施例10。MS 388.4 M+H； 實施例11 8-氯-2-(3,3-二氟環戊基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
MS 406；RT 2.61 min；管柱：XBridge C18, 2.1 × 50 mm；5 μm；移動相A：0.0375% TFA於水；移動相B：0.01875% TFA於乙睛；梯度：10% B達0.50 min；在3.5分鐘期間10%至100% B；流速：0.8 mL/min。 實施例12 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉MS 358.0；RT 2.58 min；管柱：Waters XBridge C18，50×2.0 mm，5 um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B；在3.4 min期間5%至100% B；流速0.8 mL/min。 實施例13 2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 1
對3-胺基-4-(((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-6-甲睛(500 mg，1.77 mmol)及3-氟環戊烷羧酸(281 mg，2.13 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物加入 EDCI(679 mg，3.54 mmol)。維持混合物在25℃且攪拌2 h。LCMS指出有二個產物的反應。以水(5 mL)處理混合物且以EtOAc(10 mL×3)萃取，真空移除溶劑以得粗殘質，其藉由以PE：THF(100%至10%之PE)洗提CombiFlash純化以得二個異構物。極性較弱的點(220 mg，31.3%產率)為黃色固體。極性較強的點(250 mg，35.6%產率)亦為黃色固體。藉由光譜分析確認結構。極性較弱的材料。 LCMS：RT 0.62 min，MS 397.2 M+H，純度91.52%。HPLC：RT 2.91 min，純度92.95%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ ppm 1.23(dd, J=6.11, 2.20 Hz, 4 H)1.78-2.06(m, 4 H)2.21-2.55(m, 6 H)3.08-3.20(m, 1 H)3.36-3.50(m, 2 H)3.65(br d, J=9.78 Hz, 1 H)3.73-3.80(m, 1 H)3.79(br s, 1 H)3.99-4.18(m, 2 H)5.28-5.48(m, 1 H)7.02(s, 1 H)7.55(br d, J=4.89 Hz, 1 H)7.80(dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1 H)8.12(d, J=8.80 Hz, 1 H)8.36(d, J=1.47 Hz, 1 H)8.96(s, 1 H)。19
F NMR(377 MHz, CDCl3
)δ ppm-167.85(br d, J=11.44 Hz, 1 F)。 極性較強的材料。LCMS：RT 0.62 min，MS 397.2 M+H，純度95.14%。HPLC：RT 2.85 min，純度91.5%。1
H NMR 400 MHz, CDCl3
)δ ppm 1.24(dd, J=6.11, 1.71 Hz, 4 H)1.90-2.44(m, 10 H)3.12-3.23(m, 1 H)3.38-3.49(m, 2 H)3.57-3.68(m, 1 H)4.01-4.09(m, 1 H)4.15(br d, J=9.78 Hz, 1 H)5.18-5.49(m, 1 H)7.41(s, 1 H)7.81(dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1 H)8.12(d, J=8.80 Hz, 1 H)8.35(d, J=1.47 Hz, 1 H)8.98(s, 1 H)。19
F NMR(377 MHz, CDCl3
)δ ppm-172.42至-169.11(m, 1 F)。
對極性較強的異構物(250 mg，0.631 mmol)於乙酸丙酯(2 mL)中之混合物加入T3P(803)並在100℃加熱混合物且攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。二異構物於相同反應中產生。在第二實驗中，於乙酸丙酯中之極性較弱的異構物(220 mg，0.555 mmol)中加入T3P並在100℃加熱混合物且攪拌16 h。將二反應混合物合併供一後處理及純化。以NaHCO3
(5 mL)處理混合物且以EtOAc(10 mL×3)萃取，於真空下移除溶劑以得粗，其藉由以PE：THF(100%至10%之PE)洗提CombiFlash純化以得二個異構物。極性較弱的點(150 mg，31.5%產率)為黃色固體。極性較強的點(1000 mg，21%產率)為黃色固體，其在環戊烷環周圍具有順式組態，如藉由Heteronuclear Overhauser Effect Spectroscopy所建立。極性較弱的材料：LCMS RT 0.72 min；MS 379.2 M+H；純度98.11%。HPLC RT 3.69 min，純度86.58%)1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ ppm 1.40(d, J=6.02 Hz, 3 H)1.90-2.85(m, 11 H)3.70-3.91(m, 3 H)4.38(br d, J=8.03 Hz, 1 H)5.33-5.52(m, 1 H)7.85(dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H)8.37(d, J=8.53 Hz, 1 H)8.97(br s, 1 H)9.38(s, 1 H)。19
F NMR(376 MHz, CDCl3
)δ ppm-172.02至-169.02(m, 1 F)。 極性較強的材料：LCMS：RT 0.70 min，MS 379.2 M+H，純度99.6%。HPLC：RT 3.53 min，純度79.1%。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ ppm 1.40(dd, J=6.02, 1.51 Hz, 4 H)1.87-2.81(m, 15 H)3.47-3.88(m, 5 H)4.36(br s, 1 H)5.22-5.45(m, 1 H)6.98(s, 2 H)7.81-7.88(m, 1 H)8.37(d, J=9.04 Hz, 1 H)9.01(br s, 1 H)9.43(s, 1 H)。19
F NMR(376 MHz, CDCl3
)δ ppm-168.17(br s, 1 F)。
來自先前實驗的極性較強的材料藉由掌性SFC純化。管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC，10 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之乙醇)。實施例13為第一洗提之異構物(峰1)(23.3 mg，23.3%產率，白色固體)。
1
H NMR 400 MHz, CDCl3
)δ ppm 1.39(d, J=6.02 Hz, 3 H)1.75(br s, 2 H)1.77-2.14(m, 3 H)2.27(td, J=12.92, 6.78 Hz, 1 H)2.21-2.83(m, 1 H)2.34-2.42(m, 1 H)2.45-2.83(m, 4 H)3.57(quin, J=8.66 Hz, 1 H)3.75(br d, J=9.03 Hz, 2 H)4.35(br s, 1 H)5.01(br s, 1 H)5.23-5.45(m, 1 H)7.84(dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H)8.36(d, J=8.53 Hz, 1 H)9.01(br s, 1 H)9.42(s, 1 H)。19
F NMR 376 MHz, CDCl3
)δ ppm-168.14(br s, 1 F)。LCMS RT 2.95 min；MS 379.2 M+H；管柱：Waters XBridge C18，30×2.0 mm，3.5 um；移動相：A)0.05% NH4
OH於水；B)ACN。梯度：在5.8 min內0% B增加到95% B；維持在95% B達1.1 min；流速1.0 mL/min。HPLC RT 3.55 min；管柱：HPLC-BC Ultimate XB-C18，3 um，3.0×50 mm；移動相：於1 min 1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1% TFA)；之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1% TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)2分鐘；流速1.2 mL/min。 實施例14 2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 2
峰2(16.3 mg，16.3%產率，白色固體)1
H NMR 400 MHz, CDCl3
)δ ppm 1.39(d, J=6.53 Hz, 3 H)1.79-2.90(m, 11 H)3.56(quin, J=8.66 Hz, 1 H)3.76(br s, 2 H)4.38(br s, 1 H)5.02(br s, 1 H)5.23-5.47(m, 1 H)7.83(dd, J=8.78, 1.25 Hz, 1 H)8.36(d, J=9.03 Hz, 1 H)8.83-9.18(m, 1 H)9.42(s, 1 H)；19
F NMR 376 MHz, CDCl3
)δ ppm-168.13(br s, 1 F)；LCMS RT 2.95 min；MS 379.2 M+H；方法：儀器 &管柱：LCMS-T(4-302)；Waters XBridge C18 30×2.0 mm，3.5 um；移動相：A)0.05% NH4
OH於水；B)ACN。梯度：在5.8 min內0% B增加到95% B；維持在95% B達1.1 min；流速1.0 mL/min；MS離子化：ESI。
HPLC RT 3.55 min，條件：儀器 &管柱：HPLC-BC Ultimate XB-C18，3um，3.0×50 mm，移動相：於1 min 1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1% TFA)；之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1%TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)2分鐘；流速：1.2 mL/min)；
ee值：RT 3.90 min，ee值：99.1%。儀器：SFC-D(12-102)方法：管柱：Chiralpak IC-3 150×4.6 mm I.D.，3um；移動相：40%之乙醇(0.05% DEA)於CO2
；流速：2.5 mL/min；管柱溫度：40℃。 實施例15 2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
於吡啶(0.3 mL)中在20℃下攪拌3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基} 喹啉-6-甲睛(50 mg，0.177 mmol)(1(S),4(S))-4-氟環己烷-1-羧酸(28.5 mg，0.195 mmol)及EDCI(67.9 mg，0.354 mmol)之溶液。在25℃攪拌混合物2 h。LCMS顯示反應完成。以H2
O(2 mL)處理混合物且以EtOAc(3×3 mL)萃取，之後於真空下濃縮以得為黃色油狀物之中間物醯胺(70.7 mg，100%，粗)。使用粗產物於下一步驟而不需進一步純化。LCMS RT 0.64 min，MS 411.2 M+H。
對先前產物(72.7 mg，0.177 mmol)於乙酸正丙酯(0.5 mL)中之溶液加入T3P(225 mg，0.354 mmol)。在110℃攪拌混合物16 h。LCMS顯示反應完成。LCMS RT 0.72 min，MS 393.2 M+H。藉由製備型HPLC純化混合物。凍乾含有餾分之產物以得9.6 mg，14%產率。管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5 um 移動相：C)10 mM NH4
HCO3
於水；D)ACN。梯度：在0.6 min內1% D增加到5% D；在3.4 min內5% D增加到100% D；流速0.8 mL/min；MS離子化：ESI。
1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 1.38(d,J
=6.1 Hz, 3H), 1.75-1.89(m, 1H), 1.93(d,J
=12.7 Hz, 3H), 2.05(m, 1H), 2.40(b, 1H), 2.23(t,J
=12.8 Hz, 5H), 2.72(b, 1H), 3.41(q,J
=11.6 Hz, 1H), 3.89(q,J
=12.7, 11.1 Hz, 2H), 4.34(m, 1H), 4.62(s, 1H), 4.99(d,J
=31.3 Hz, 1H), 5.36(b, 1H), 7.98(dd,J
=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.35(d,J
=8.7 Hz, 1H), 9.09-9.44(m, 1H)。LCMS RT 2.79 min，MS 393.3 M+H；管柱：Waters XBridge C18，50×2.0 mm，5 um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B，之後在3.4 min期間5%至100% B；流速0.8 mL/min。 實施例16 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
將3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-6-甲睛(
50 mg，0.18 mmol)及(S)-四氫呋喃-3-羧酸(30.8 mg，0.266 mmol)加到DMF(2 mL)，接著在DMF中之T3P(0.277 mL，0.44 mmol，1.6 M)及最後DIEA(68 mg，0.531 mmol)。之後加熱混合物到110℃達15小時。LCMS顯示反應完成。將混合物倒入水(10 mL)且以EtOAc(10 mL×3)萃取，以無水Na2
SO4
乾燥有機層且於減壓下濃縮以得粗產物，之後藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep OBD C18 150×30 mm，5u；水(0.05%氫氧化銨v/v)ACN 25 mL/min)純化。濃縮之後凍乾以得為白色固體之所欲產物(12.2 mg，19%產率)。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d 6
)δ 1.25(d,J
=6.1 Hz, 3H), 1.90-2.27(m, 3H), 2.29-2.41(m, 1H), 2.41-2.49(m, 2H), 3.78(dd,J
=25.7, 13.5 Hz, 2H), 3.91(q,J
=7.4 Hz, 1H), 4.00(t,J
=7.5 Hz, 2H), 4.10(t,J
=7.5 Hz, 1H), 4.18(m, 1H), 4.25(t,J
=7.7 Hz, 1H), 5.31(b, 1H), 8.03(dt,J
=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.31(dd,J
=8.7, 2.9 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 9.34(d,J
=2.1 Hz, 1H)。LCMS管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5 um；移動相：A)0.1% FA於水；B)0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B；流速0.8 mL/min MS 離子化：ESI。HPLC：HPLC-AE Ultimate XB-C18，3um，3.0×50 mm；移動相：於1 min 1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1%TFA)，之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1% TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)2分鐘；流速：1.2 mL/min。
下述實施例以與上述實施例類似的方式進行。 實施例17 2-(4,4-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 1.40(d,J
=5.9 Hz, 3H), 1.81-2.16(m, 6H), 2.33(m, 4H), 2.62(m, 1H), 3.17(b, 1H), 3.78(q,J
=13.1, 10.7 Hz, 3H), 4.38(b, 1H), 4.96(b, 1H), 7.84(dd,J
=8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.37(d,J
=8.7 Hz, 1H), 8.78(b, 1H), 9.39(s, 1H)。LCMS：RT 2.84 min；MS 411.1 M+H；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5um；移動相：A)0.1% FA於水；B)0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B；流速0.8 mL/min。 實施例18 2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
1
HNMR 400 MHz, CD3
OD)δ ppm 9.30(s, 1H)9.10(br s, 1H)8.34(d, J=8.66 Hz, 1H)7.98(dd, J=8.75, 1.69 Hz, 1H)5.13(br s, 1H)4.34-4.22(m, 2H)3.89-3.81(m, 2H)3.01-2.90(m, 2H)2.87-2.76(m, 2H)2.64(br s, 1H)2.32(br s, 1H)2.14(br s, 1H) 2.07(br s, 1H)1.56(d, J=21.9 Hz, 3H)1.37(d, J=6.11 Hz, 3H)。LCMS RT 2.74 min；MS 379.0 M+H；純度：100%。儀器：Agilent LCMS1200-6140A(4-302LCMS-AL)；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm, 5um；移動相：A)0.1%FA於水；B)0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B；流速0.8 mL/min。 實施例19 2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
1
HNMR(400 MHz, CD3
OD)δ ppm 9.30(s, 1H)9.08(br s, 1H)8.34(d, J=8.66 Hz, 1H)7.98(dd, J=8.69, 1.66 Hz, 1H)5.20(dq, J=55.8, 7.14 Hz, 1H)4.61(s, 1H)4.32(dd, J=11.8, 5.19 Hz, 1H)3.89-3.81(m, 2H)3.63(tt, J=9.76, 7.53 Hz, 1H)3.03-2.97(m, 2H)2.86-2.76(m, 2H)2.64(br s, 1H)2.31(br s, 1H)2.14(br s, 1H)2.02(br s, 1H)1.37(d, J=6.14 Hz, 3H)。LCMS：2.68 min；MS 365.3 M+H；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B，之後在3.4 min期間5%至100% B；流速0.8 mL/min。 實施例20 2-(2,2-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2
透過超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2,10 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]將含有實施例20之非鏡像異構物混合物分離成其組分非鏡像異構物。第二洗提之非鏡像異構物指定為實施例20。MS 411.1 M+H；RT 2.86 min；儀器：Agilent LCMS(4-302LCMS-AL)；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5um；移動相：A)0.1% FA於水；B)0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B；流速0.8 mL/min。 實施例21 8-(二氟甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉
對6-(二氟甲基)-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(0.100 g，0.325 mmol)之甲苯(3.00 mL，c=0.108 M)溶液加入(S)-四氫呋喃-3-羧酸(0.039 g，0.342 mmol，1.05 eq.)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.046 g，0.358 mmol，1.10 eq.)、及最後2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(0.228 g，0.358 mmol，1.10 eq.)。將所得溶液加熱到60℃達90 min。之後，反應溫度增加到100℃且在4h期間於該溫度攪拌反應混合物。反應混合物在EtOAc(10 mL)及NaHCO3
(水性，飽和，10 mL)之間分配。分離有機層，以Na2
SO4
乾燥，過濾及減壓下濃縮以產生深橙色油狀殘質。透過常規氧化矽管柱層析(0至15%之MeOH於DCM)純化產生為灰白色固體之8-(二氟甲基)-1-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(
0.065 g，0.168 mmol，52%產率)。HNMR 400 MHz, CD3
OD)δ ppm 1.36(d, J=6.53 Hz, 3 H)1.97-2.23(m, 2 H)2.38-2.53(m, 2 H)2.40-2.66(m, 3 H)2.80(br s, 1 H)3.81-3.93(m, 2 H)4.00-4.09(m, 1 H)4.11-4.25(m, 3 H)4.29-4.39(m, 2 H)5.33(br s, 1 H)6.94-7.26(m, 1 H)7.92(d, J=8.53 Hz, 1 H)8.34(d, J=8.53 Hz, 1 H)8.84-9.10(m, 1 H)8.99(br s, 1 H)9.24(s, 1 H))；19
F NMR 376 MHz, CD3
OD)δ ppm-113.72至-108.29(m, 1 F)；LCMS MS 388.0 M+H。
對下述實施例22至25之一般程序：將N,N
-二異丙基乙基胺(25.4 mg，0.196 mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%溶液於乙酸乙酯，238 mg，0.374 mmol)加到二胺(0.19 mmol)及酸(0.191 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液，且在70℃攪拌反應混合物1小時。LCMS在此時指出轉換成中間物醯胺及之後在105℃攪拌反應混合物16小時，隨後將其真空濃縮且藉由逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；移動相A：0.05%氫氧化銨於水；移動相B：乙睛)純化，得產物。 實施例22 2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
MS 364.2 M+H；RT 2.97；儀器：Agilent LCMS(4-302LCMS-AL)；管柱：Waters XBridge C18，50×2.0mm；5um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B；在3.4 min期間5%至100% B。流速0.8 mL/min。 實施例23 2-(順-4-氟環己基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
MS 378.2 M+H；RT 2.94 min；儀器：Agilent LCMS(4-302LCMS-AL)；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5 um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B；在3.4 min期間5%至100% B；流速：0.8 mL/min。 實施例24 2-(順-3-氟環丁基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
MS 350.2 M+H；RT 2.83 min；儀器：Agilent LCMS(4-302LCMS-AL)；管柱：Waters XBridge C18，50×2.0 mm，5 um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B；在3.4 min期間5%至100% B；流速：0.8 mL/min。 實施例25 1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛
MS 348.1 M+H；RT 1.68 min；儀器：Agilent LCMS(4-302LCMS-AL)；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5um 移動相：A)0.1% FA於水；B)0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B；流速0.8 mL/min)。 實施例26 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉一般合成用於實施例26：
對適當的酸(即R1
CO2
H，0.422 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液加入二胺(137 mg，0.421 mmol)、N,N
-二異丙基乙基胺(161 mg，1.25 mmol)、及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷 2,4,6-三氧化物(50%溶液於乙酸乙酯，0.39 mL，0.655 mmol)。在110℃攪拌反應混合物2小時，隨後將其以水(80 mL)稀釋且以EtOAc(3×80 mL)萃取。真空濃縮合併之有機層且藉由逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5 µm；移動相A：0.05% 氫氧化銨於水；移動相B：乙睛)純化，提供為淡灰色或白色固體之產物。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 1.37(d, J=6.1 Hz, 3H), 1.81-2.19(m, 2H), 2.39-2.65(m, 3H), 2.80(b, 1H), 3.65-3.81(m, 2H), 3.85(b, 1H), 4.07(dt, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 4.18(q, J=7.4 Hz, 2H), 4.26-4.47(m, 2H), 5.02(b, 1H), 7.87(dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.40(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.99(b, 1H), 9.39(s, 1H)。 LCMS：MS 406.0 M+H。移動相：A)0.1% FA於水；B)0.1% FA於ACN。梯度：在0.6 min內1% B增加到5% B；在3.4 min內5% B增加到100% B；流速0.8 mL/min。HPLC：3.87/10 min，95.87%純度。HPLC-AE Ultimate XB-C18，3um，3.0×50 mm。移動相：於1 min 1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1% TFA)；之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1% TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)2分鐘；流速1.2 mL/min。 實施例27 2-(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)乙睛，ENT 1、及2-(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)乙睛]，ENT 2(實施例27) 步驟1：N-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-4-胺之合成
將順-2-((苄氧基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氫-2H-哌喃-4-胺(20.8 g，56.0 mmol)置於燒瓶，之後於乙睛(300 mL)及DIEA(21.7 g，168 mmol)中繼續。之後將4,6-二氯-3-硝基喹啉(17.2 g，61.6 mmol)分批加到混合物。在室溫(25℃)攪拌反應混合物16 h。LCMS指出反應完成。濃縮混合物到一半的體積，以水(400 mL)稀釋且以EtOAc(300 mL×2)萃取。以無水Na2
SO4
乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以得殘質(41 g)。以ISCO Combi-flash(330 g管柱，EtOAc於PE，從0至25%)純化粗產物以得為黃色固體之N-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-4-胺(26.1 g，80.6 %產率)。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 9.01(s, 1H), 8.21(d,J
=2.4 Hz, 1H), 7.97(d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.68(dd,J
=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.21(m, 5H), 6.89-6.73(m, 1H), 6.27-6.13(m, 2H), 4.64-4.46(m, 2H), 4.42-4.23(m, 2H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.85-3.71(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.57-3.53(m, 1H), 3.53(s, 3H), 3.48-3.37(m, 3H), 1.95(m, 3H), 1.71(q,J
=11.8 Hz, 1H)。LC-MS：MS 578.0 M+H；RT 0.92 min。 步驟2：N-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯-3-硝基喹啉-4-胺之合成
將N-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-硝基喹啉-4-胺(26.00 g，10.4 mmol)溶解於DCM(300 mL)，之後在20℃將TFA三氟乙酸(30 mL)緩慢逐滴加到反應混合物。攪拌反應混合物1.0 h。LCMS指出反應完成 且顯示所欲產物質量。減壓下濃縮反應混合物。殘質繼續與EtOAc且分份倒入飽和水性NaHCO3
(200 mL)。以EtOAc(500 mL×3)萃取混合物。以無水Na2
SO4
乾燥合併之有機相，過濾且真空濃縮以得為黃色固體之N-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯-3-硝基喹啉-4-胺(17.8 g，92%產率)。LCMS：MS 427.9 M+H；RT 0.83 min；純度97.283%。 步驟3：N4
-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯喹啉-3,4-二胺之合成
於氬氣下在20℃對N-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯-3-硝基喹啉-4-胺(6.0 g，14.02 mmol)於THF(200 mL)中之溶液，以一部份加入Pt/C(1370 mg)。以氬氣淨化燒瓶之後，以氫飽和混合物且於50 psi之氫下在20℃攪拌3 h。LCMS 指出形成所欲產物。過濾混合物且濃縮濾液以得為棕色固體之所欲產物N4
-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯喹啉-3,4-二胺(5750 mg，103%產率)。1
H NMR(400 MHz, CDCl3
)δ 8.46(s, 1H), 7.89(d,J
=8.9 Hz, 1H), 7.72(d,J
=2.2 Hz, 1H), 7.38(dd,J
=8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.31(d,J
=5.4 Hz, 4H), 7.30-7.23(m, 1H), 4.62-4.49(m, 2H), 4.08(ddd,J
=11.7, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 3.74(dddd,J
=6.7, 4.2, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 3.59-3.39(m, 4H), 3.34(d,J
=9.5 Hz, 1H), 1.92-1.80(m, 3H), 1.59(qd,J
=12.4, 4.7 Hz, 1H)。LCMS：MS 397.8。 步驟4：N-(4-((順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-6-氯喹啉-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺之合成
將N4
-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-氯喹啉-3,4-二胺(600 mg，0.251 mmol)溶解於吡啶(12.0 mL)及之後將3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(226 mg，1.66 mmol)加入，接著為EDCI(578 mg，3.02 mmol)。在25℃所得攪拌混合物16小時。LCMS顯示形成所欲產物為主要產物。濃縮深紅色混合物且將殘質倒入水(50 mL)且以EtOAc(50 mL×3)萃取。以無水Na2
SO4
乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以得為紅色油狀物之粗產物N-(4-((順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-6-氯喹啉-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺(0.83 g，107%產率)。LCMS：MS 516.1 M+H。 步驟5：1-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉之合成
步驟6：N-(4-((順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-6-氯喹啉-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺(830 mg，1.61 mmol)之合成溶解於HOAc(15.0 mL)且在105℃攪拌16 h。LCMS顯示形成所欲產物為主要產物。反應與另一實驗合併且繼續。真空移除HOAc。殘質與NaHCO3
(100 mL，半飽和)繼續且以EtOAc(100 mL)萃取。以無水Na2
SO4
乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以得為黃色固體之粗產物1-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(880 mg，93.6%產率，基於來自二反應的合併之產率。LCMS：MS 498.2 M+H。 步驟7：(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇之合成
在10℃對1-(順-2-((苄氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(880 mg，1.77 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液以BCl3
(5.30 mL，5.30 mmol)分批處理。之後在25℃攪拌所得混合物1小時。LCMS指出形成所欲產物。將混合物倒入NaHCO3
(80 mL，飽和，水性)且以DCM(50 mL×2)萃取。以無水Na2
SO4
乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以得為棕色固體之粗產物(1.08 g)。以ISCO Combi-flash(MeOH於DCM，從0至2.0%，12 g管柱)純化粗以得為灰白色固體之所欲產物(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(737 mg，量化)。LCMS：MS 408.1 M+H。 步驟8：(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基甲烷磺酸酯之合成
將(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(737 mg，1.81 mmol)溶解於DCM(25 mL)且以NEt3
(549 mg，5.42 mmol)及MsCl(248 mg，0.177 mL，2.17 mmol)處理。在25℃攪拌所得混合物1小時。LCMS顯示形成所欲產物。將混合物倒入水(50 mL)且以EtOAc(50 mL×2)萃取。以無水Na2
SO4
乾燥合併之有機層，過濾且濃縮以得為淺黃色發泡固體之所欲產物(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基甲烷磺酸酯(733 mg，83.5%產率)。LCMS：MS 486.0 M+H；RT 0.71 min；純度99.068%。 步驟9：{順-4-[8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛之合成
對(順-4-(8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲基甲烷磺酸酯(733 mg，1.51 mmol)於DMSO(15 mL)中之溶液加入四丁基氰化銨，(n-Bu)4
N+
CN-
，(1210 mg，4.53 mmol)。之後在80℃加熱溶液16 h。LCMS指出形成所欲產物為主要產物。以MTBE(100 mL)稀釋混合物，以水(100 mL×2)及鹽水(50 mL)洗滌。以MTBE(50 mL)萃取合併之水層。以無水Na2
SO4
乾燥合併之MTBE層，過濾且濃縮以得為黃色油狀物之粗產物(1.0 g)。以ISCO Combi-flash(MeOH於DCM，從0至2%，20 g管柱)純化粗產物以得為淺黃色發泡固體之所欲產物(430 mg)。產物之樣品送到掌性HPLC分析。將固體加到ACN(50 mL)及H2
O(120 mL)且凍乾達48 h。LCMS：MS 417.0。
凍乾給予為淺黃色固體之所欲產物 {順-4-[8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛(395 mg，62.8%產率)。1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 9.16(s, 1H), 8.67(b, 1H), 8.18(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.14(b, 1H), 4.37(dd, J=12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 2H), 3.88(td, J=12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.30-3.13(m, 4H), 2.96-2.66(m, 3H), 2.54(b, 1H), 2.11(b, 2H)。
步驟10：分離以提供{順-4-[8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛，ENT 1及{順-4-[8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛，ENT 2(實施例27)
使用SFC分離[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之乙醇)]將{順-4-[8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛(395 mg，0.948 mmol)分離成其組分鏡像異構物。將來自SFC組的餾分濃縮以得為淺黃色發泡固體之這些所欲產物，峰1(185.4 mg)及峰2(202.8 mg)。以ISCO Combi-flash(MeOH於DCM，從0至2%，4 g管柱)純化這些固體以得為淺黃色發泡固體之所欲產物，峰1(180 mg)及峰2(202 mg)，並送去凍乾。峰2，第二洗提之鏡像異構物，指定為實施例27。 峰1：LCMS：MS 417.0 M+H。峰2：LCMS：MS 417.0 M+H。
峰1及峰2 HPLC：儀器與管柱：HPLC-AE Ultimate XB-C18，3um，3.0×50mm；移動相：於1 min 1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1% TFA)；之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1% TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)2分鐘；流速：1.2 mL/min。 峰1：RT 3.66 min；峰2：RT 3.66 min。 峰1及峰21
HNMR與19
FNMR在Bruker_L_400MHz上運行。
峰1：1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 9.16(s, 1H), 8.67(b, 1H), 8.18(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.14(b, 1H), 4.37(dd, J=12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.10-3.94(m, 2H), 3.88(td, J=12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.30-3.13(m, 4H), 2.96-2.66(m, 3H), 2.54(b, 1H), 2.11(b, 2H)。19
F NMR(376 MHz, CD3
OD)δ-98.82(d, J=194.6 Hz)。
峰2：1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 9.16(s, 1H), 8.67(b, 1H), 8.18(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.13(b, 1H), 4.38(dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.11-3.93(m, 2H), 3.88(td, J=12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.29-3.13(m, 4H), 2.96-2.66(m, 3H), 2.54(b, 1H), 2.04(b, 2H)。19
F NMR(376 MHz, CD3
OD)δ-98.83(d, J=194.9 Hz)
峰1及峰2掌性HPLC：儀器：SFC-G(12-102)；方法：管柱：Lux 纖維素-2 150 × 4.6 mm I.D.，3 um，移動相：A：CO2
B：乙醇(0.05% DEA)梯度：在5.5 min從5%至40%之B且維持40% B達3 min，之後5%之B達1.5 min；流速：2.5 mL/min；管柱溫度：40℃。
峰1：RT 5.84 min，純度99.261%；峰2：RT 6.29 min，純度99.809%。 藉由蒸發從洗提液單離二個峰。峰1：168.73 mg，42.7%產率及峰2：166.73 mg，42.2%產率。
下述實施例以與實施例27之化合物類似的方式進行。 實施例28 {(2S,4R)-4-[8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛
MS 427.1 M+H；RT 2.80 min；儀器：Agilent LCMS(4-302LCMS-AL)；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B；在3.4 min期間5%至100% B；流速0.8 mL/min。 實施例29 {(2S,4R)-4-[8-氟-2-(順-4-氟環己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛
MS 411.3；RT 2.65 min；管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm，5um；移動相A：10 mM NH4
HCO3
於水；移動相B：ACN。梯度：在0.6 min期間1%至5% B；在3.4 min期間5%至100% B；流速0.8 mL/min。 實施例30 [順-4-{8-氯-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基]乙睛，DIAST 1
透過超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；移動相：7：3，二氧化碳：(含有0.1% 氫氧化銨之2-丙醇)]將含有實施例30之非鏡像異構物混合物分離成其組分非鏡像異構物。第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例30。MS 397.1 M+H；RT 0.65 min；儀器 &管柱：LCMS-AH(4-302) Chromolith。Flash RP-18e 25×2 mm；方法：MS離子化：ESI。掌性管柱：RT 5.30 min；SFC-G(12-102)方法：管柱：ChiralPak AD-3 150 × 4.6 mm I.D.，3um移動相：A：CO2
B：IPA(0.05% DEA)；梯度：在5.5 min從5%至40%之B且維持40%達3 min，之後5%之B達1.5 min；流速：2.5 mL/min；管柱溫度：40℃。 實施例31 8-氟-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉 步驟1：順 -
3-氟-N
-(6-氟-4-{[(2R
,4R
)-2-甲基四氫-2H
-哌喃-4-基]胺基}喹啉-3-基)-3-甲基環丁烷甲醯胺之合成
對6-氟-N4
-((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(50 mg，0.182 mmol)之溶液加入於吡啶(0.3 mL)中之順-3-氟-3-甲基環丁烷-1-羧酸(26.4 mg，0.20 mmol)及EDCI(69.6 mg，0.363 mmol)且在20℃攪拌混合物2 h。LCMS顯示反應完成。以H2
O(2 mL)處理混合物且以EtOAc(3×3 mL)萃取，之後真空濃縮以得為黃色油狀物之順-3-氟-N-(6-氟-4-(((2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-3-基)-3-甲基 環丁烷-1-甲醯胺(70.7 mg，100%，粗)。將粗產物用於下一步驟而不需進一步純化。LCMS：MS 390.1 M+H。
步驟2：8-氟-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉之合成
對順 -
3-氟-N
-(6-氟-4-{[(2R
,4R
)-2-甲基四氫-2H
-哌喃-4-基]胺基}喹啉-3-基)-3-甲基環丁烷甲醯胺(70.7 mg，0.182 mmol)於乙酸正丙酯(0.5 mL)中之溶液加入T3P(231 mg，0.363 mmol)，之後加熱反應混合物到110℃並維持在該溫度16 h。LCMS顯示反應完成。藉由製備型HPLC*純化混合物。LCMS：MS 372.2 M+H；RT 0.69 min。凍乾產物以得32.68 mg，(48.5%)。1
H NMR(400 MHz, CD3
OD)δ 9.12(s, 1H), 8.34(b, 1H), 8.24-8.17(m, 1H), 7.57(ddd,J
=9.3, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.15(b, 1H), 4.28(dd,J
=11.9, 5.3 Hz, 1H), 3.94-3.72(m, 2H), 3.64(p,J
=8.7 Hz, 1H), 2.90(dd,J
=20.7, 10.2 Hz, 2H), 2.79-2.63(m, 3H), 2.25(b, 1H), 1.96(b, 2H), 1.67(d,J
=21.9 Hz, 3H), 1.33(d,J
=6.1 Hz, 3H)；19
F NMR(376 MHz, CD3
OD)δ-113.49。
*管柱：Waters XBridge C18 50×2.0 mm；5um；移動相：C)10 mM NH4
HCO3
於水；D)ACN。梯度：在0.6 min內1% D增加到5% D；在3.4 min內5% DB增加到100% D；流速0.8 mL/min MS 離子化：ESI HPLC：移動相：於1 min 1.0% ACN於水(0.1% TFA)至5% ACN於水(0.1% TFA)；之後於5分鐘從5% ACN於水(0.1% TFA)至100% ACN(0.1% TFA)；維持在100% ACN(0.1% TFA)2分鐘；流速1.2 mL/min。 實施例32-64
藉由在此章節先前描述的程序進行下述實施例。下述程序為代表性： 實施例57至60的混合物之合成：
步驟1：對1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H
-咪唑并[4,5-c
]喹啉-8-甲睛的一鏡像異構物(見下表1中腳註11)(150 mg，0.495 mmol)及3-氟環戊烷-1-羧酸(68.8 mg，0.495 mmol)於EtOAc(2.91 mL，c=0.17 M)中之混合物加入 N,N-二異丙基乙基胺(192 mg，1.48 mmol，0.258 mL)及1-丙基膦酸環狀酐(944 mg，1.48 mmol，0.883 mL)。在80℃加熱混合物過夜。LCMS顯示大部分為未閉環醯胺，但觀察到一些環關閉。加熱反應混合物48小時。LCMS指出一些醯胺仍存在。濃縮反應混合物到乾燥，之後繼續在3 mL的甲苯並對其加入丙基膦酸環狀酐(944 mg，1.48 mmol，0.883 mL)且在110℃加熱混合物過夜。LCMS顯示完全的產物形成。反應混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。水相以EtOAc洗滌。合併之EtOAc萃取物以鹽水洗滌，以Na2
SO4
乾燥，過濾及濃縮。在4 g金管柱，以0至100% EtOAc/庚烷梯度洗提色譜分離殘質(SIM)，其造成為灰白色固體之四個非鏡像異構物產物之混合物。這些異構物的分離述於下表1的腳註12。 表1. 對實施例之結構、IUPAC名稱及LCMS
1. 實施例32及33係衍生自使用3-氟環戊烷羧酸的合成。4個產物的非鏡像異構物混合物使用逆相HPLC(管柱：Xtimate™ C18, 5 µm；移動相A：10 mM碳酸氫銨於水；移動相B：乙睛；梯度：33%至63% B)分離；第一洗提之材料由順-環戊基異構物組成，根據2D NMR分析。透過超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，10 µm；移動相：70：30二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之2-丙醇)]分離此混合物成其組分非鏡像異構物。第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例32，而第二洗提為實施例33。
2. 實施例34、35、及36係衍生自使用3-氟環戊烷羧酸合成。4個產物的非鏡像異構物混合物使用逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5 µm；移動相A：含有0.05% 氫氧化銨之水；移動相B：乙睛；梯度：35%至65% B)分離。第一洗提之峰由順式異構物組成，而第二洗提之峰由反式異構物組成，其透過Heteronuclear Overhauser Effect Spectroscopy。
二個順式異構物之分離使用超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]實現；實施例34為第一洗提之非鏡像異構物。
二個反式異構物的分離使用超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ，5 µm；移動相：80：20二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之乙醇)]進行。實施例35為第一洗提之非鏡像異構物，而實施例36為第二洗提之非鏡像異構物。
3. 實施例37、38、及43係衍生自使用3-氟環戊烷羧酸合成。4個產物的非鏡像異構物混合物使用逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5 µm；移動相A：含有0.05%氫氧化銨之水；移動相B：乙睛；梯度：30%至60% B)。第一洗提之峰由順式異構物組成，而第二洗提之峰由反式異構物組成，其透過Heteronuclear Overhauser Effect Spectroscopy。
順式異構物之分離使用超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]實現；實施例43為第一洗提之非鏡像異構物。
二個反式異構物的分離使用超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2，10 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]進行；實施例37為第一洗提之非鏡像異構物，而實施例38為第二洗提之非鏡像異構物。
4.製備P14的化合物，3-胺基-4-((2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)喹啉-6-甲睛，透過超臨界流體層析 {管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5 µm；移動相：80：20二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之2-丙醇]} 分離成其組分鏡像異構物。第一洗提之鏡像異構物，ENT 1，係用於實施例39、40、41、及42，而第二洗提之鏡像異構物，ENT 2，係用於實施例53、54、55、及56。
5. 實施例39、40、41、及42經合成為非鏡像異構物之混合物，來自3-氟環戊烷羧酸而ENT 1來自腳註4。所得混合物以下述方式分離成其組分非鏡像異構物。四個產物之混合物經過超臨界流體層析：{[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，5 µm；移動相：92.5：7.5二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]}。自此，獲得下述管柱：
第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例42(DIAST D)。
第二洗提之非鏡像異構物指定為實施例41(DIAST C)。
第三洗提之材料為二個非鏡像異構物之混合物；此經過超臨界流體層析 {管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC，5 µm；移動相：70：30二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]}。自此分離的第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例39(DIAST A)，而第二洗提之非鏡像異構物為實施例40(DIAST B)。
使用分析SFC系統{[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例42呈現3.12分鐘之滯留時間，而實施例41呈現3.28分鐘之滯留時間。
使用不同分析SFC系統{管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC，4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]}。；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例39呈現7.57分鐘之滯留時間，而實施例40呈現7.92分鐘之滯留時間。
6. 實施例45及46之非鏡像異構物混合物透過超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之乙醇)]分離。實施例45為第一洗提之非鏡像異構物，而實施例46為第二洗提之非鏡像異構物。
7. 實施例47及48之非鏡像異構物混合物透過超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5 µm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之乙醇)]分離。實施例47為第一洗提之非鏡像異構物，而實施例48為第二洗提之非鏡像異構物。
8. 實施例49及52之非鏡像異構物混合物透過超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5 µm；移動相：70：30二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之乙醇)]分離。實施例49為第一洗提之非鏡像異構物，而實施例52為第二洗提之非鏡像異構物。
9. 實施例50及51之非鏡像異構物混合物透過超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5 µm；移動相：70：30二氧化碳/(含有0.1% 氫氧化銨之乙醇)]分離。實施例50為第一洗提之非鏡像異構物，而實施例51為第二洗提之非鏡像異構物。
10. 實施例53、54、55、及56經合成為之非鏡像異構物混合物，來自3-氟環戊烷羧酸及ENT 2來自腳註4。所得混合物以下述方式分離成其組分非鏡像異構物。四個產物之混合物經過超臨界流體層析：{[管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC，5 µm；移動相：60：40二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之2-丙醇]}。自此，獲得下述管柱：
第一洗提之材料為二個非鏡像異構物之混合物，其如下述分離。
第二洗提之材料為單一非鏡像異構物，指定為實施例53(DIAST E)。
第三洗提之材料為單一非鏡像異構物，指定為實施例55(DIAST G)。
先洗提出來的二個非鏡像異構物之混合物透過超臨界流體層析 {管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H，5 µm；移動相：92.5：7.5二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之甲醇]} 分離。自此分離的第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例56(DIAST H)，而第二洗提之非鏡像異構物為實施例54(DIAST F)。
使用分析SFC系統，{[管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC，4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之2-丙醇]}。；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B，之後60% B達0.5分鐘；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例53呈現8.74分鐘之滯留時間，而實施例55呈現9.24分鐘之滯留時間。
使用不同分析SFC系統{管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H，4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之甲醇]；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例56呈現3.60分鐘之滯留時間，而實施例54呈現3.82分鐘之滯留時間。
11. 製備P10之化合物，3-胺基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]喹啉-6-甲睛，透過超臨界流體層析{管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5 µm；移動相：80：20二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之2-丙醇]}分離成其組分鏡像異構物。第一洗提之鏡像異構物，ENT 1係用於實施例57、58、59、及60之合成，而第二洗提之鏡像異構物，ENT 2，係用於實施例61、62、63、及64之合成。
12. 實施例57、58、59、及60經合成為非鏡像異構物之混合物，來自3-氟環戊烷羧酸及ENT 1來自腳註11。所得混合物以下述方式分離成其組分非鏡像異構物。 四個產物之混合物經過超臨界流體層析：{[管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC，5 µm；移動相：80：20二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之甲醇]}。自此，獲得下述管柱：
第一洗提之材料為二個非鏡像異構物之混合物，其如下述分離。
第二洗提之材料為單一非鏡像異構物，指定為實施例57(DIAST A)。
第三洗提之材料為單一非鏡像異構物，指定為實施例58(DIAST B)。
先洗提出來的二個非鏡像異構物之混合物透過超臨界流體層析 {管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H，5 µm；移動相：87.5：12.5二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]} 分離。自此分離的第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例60(DIAST D)，而第二洗提之非鏡像異構物為實施例59(DIAST C)。
使用分析SFC系統，{[管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC，4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之甲醇]}；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例57呈現6.39分鐘之滯留時間，而實施例58呈現6.64分鐘之滯留時間。
使用不同分析SFC系統{管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H，4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例60呈現4.72分鐘之滯留時間，而實施例59呈現4.93分鐘之滯留時間。
13. 實施例61、62、63、及64經合成為非鏡像異構物之混合物，來自3-氟環戊烷羧酸及ENT 2來自腳註11。所得混合物以下述方式分離成其組分非鏡像異構物。四個產物之混合物經過超臨界流體層析 {[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5 µm；移動相：90：10二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]}。自此，獲得下述管柱： 第一洗提之材料為單一非鏡像異構物，指定為實施例62(DIAST F)。
第二洗提之材料為二個非鏡像異構物之混合物，其如下述分離。 第三洗提之材料為單一非鏡像異構物，指定為實施例64(DIAST H)。 第二洗提出來的二個非鏡像異構物之混合物透過超臨界流體層析 {管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5 µm；移動相：80：20二氧化碳/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]} 分離。自此分離的第一洗提之非鏡像異構物指定為實施例63(DIAST G)，而第二洗提之非鏡像異構物為實施例61(DIAST E)。
使用分析SFC系統，{[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：/[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]}；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例62呈現3.70分鐘之滯留時間，而實施例64呈現4.36分鐘之滯留時間。
使用不同分析SFC系統{管柱：Phenomenex Lux Amylose-1, 4.6×250 mm，5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：[含有0.2%(7 M氨於甲醇)之乙醇]；梯度：5% B達1.0分鐘，之後在8.0分鐘期間5%至60% B；背壓：120巴；流速：3.0 mL/分鐘}，實施例63呈現4.30分鐘之滯留時間，而實施例61呈現5.29分鐘之滯留時間。 生物分析 LRRK2分析
LRRK2激酶活性係利用得自Invitrogen的Lantha Screen技術測量。得自Invitrogen之GST-標簽的截短LRRK2(型錄編號PV4874)與基於ezrin/radixin/ moesin(ERM)之螢光素-標記的肽受質(亦稱為LRRKtide)(Invitrogen，型錄編號PR8976A)在化合物劑量反應之存在下培育。完成時，以經鋱標記的抗磷酸化ERM抗體(Invitrogen，型錄編號PR8975A)中止分析及檢測。分析係依據下列流程進行：化合物劑量反應係藉由將化合物於100% DMSO中稀釋至最高濃度0.3 mM並於DMSO中以半對數的方式連續稀釋而製備，以得到11個點曲線，100x最終分析濃度。使用Echo聲波分配器，將60 nL化合物轉移至小量Corning 384-孔分析盤。將於分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5，3 mM MgCl2
，且新鮮加入2 mM DTT和0.01% Brij35)中所製備之3 μL受質的工作溶液(200 nM LRRKtide，2 mM ATP)加至60 nL化合物分析盤中。以3 μL之濃度為4 μg/mL的LRRK2酶的工作溶液開始進行激酶反應。最終反應濃度是100 nM LRRKtide，1 mM ATP，2 μg/mL LRRK2酶，及最高劑量3 μM之化合物劑量反應。使反應在室溫下進行30分鐘，接著藉由添加6 μL檢測緩衝液(20 mM Tris pH 7.6，0.01% NP-40，6 mM EDTA，及2 nM經鋱標記的抗磷酸化ERM)而中止反應。在室溫下培育1小時後，該盤經Envision讀取，激發波長為340 nm，及讀取發射在520 nm和495 nm兩者。使用520 nm和495 nm發射的比值以分析數據。變種G2019S LRRK2(Invitrogen，型錄編號PV4881)的抑制作用係以完全相同的方法測量。受質ATP和酶的所有最終濃度均相同。
下表2提供本發明化合物之LRRK2 IC50
數據。 表2. 實施例1至64之IUPAC名稱和生物數據
a. 2至4個測量值的幾何平均值，除非另外指明 b. 來自單一測量值的IC50
值，除非另外指明 c. IC50
值表示單一測量值 d. 未測定 e. IC50
值表示≥5測量值之幾何平均值 f. IC50
值表示2至4個測量值之幾何平均值
Claims (21)
- 一種式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中，X為CR7或N；Z為CR3或N；R1係C3-C7環烷基或4至7員雜環烷基，其包含各獨立地選自N、O及S之1至3個雜原子，其中，該C3-C7環烷基係經1至6個R8取代，且該4至7員雜環烷基係視需要經1至6個R8取代；R2係選自下列所組成之群組：C3-C7環烷基及4至7員雜環烷基，其包含各獨立地選自N、O及S之1至3個雜原子，其中，該C1-C6烷基、C3-C7環烷基及4至7員雜環烷基係各視需要經1至6個R9取代；R3、R4、R5、R6及R7各獨立地選自下列所組成之群組：氫、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烷氧基，其中，該C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烷氧基各視需要經1至3個鹵基或C1-C3烷氧基取代；R8於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C3-C6環烷基，其中，該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C3-C6環烷基各視需要經1至3個鹵基、氰基、羥基或C1-C3烷氧基取代；以及R9於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組；鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及C1-C6烷氧基C1-C6烷基、其中，該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、及C1-C6烷氧基C1-C6烷基係視需要經1至3個鹵基或氰基取代。
- 一種式Ia之如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中，R1係C4-C6環烷基或4至6員雜環烷基，其包含1至2個各獨立地選自N、O及S之雜原子，其中，該C4-C6環烷基係經1至4個R8取代且該4至6員雜環烷基係視需要經1至4個R8取代；R2係選自下列所組成之群組：C3-C6環烷基及5至6員雜環烷基，其包含1至2個各獨立地選自NR及O之雜原子、其中，該C1-C6烷基、C3-C6環烷基及5至6員雜環烷基各視需要經1至4個R9取代；R3係選自下列所組成之群組：鹵基、氰基、C1-C3烷基、C3-C6環烷基及C1-C3烷氧基，其中，該C1-C3烷基、C3-C6環烷基及C1-C3烷氧基各視需要經1至3個鹵基或C1-C3烷氧基取代；R8於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，其中，該C1-C3烷基及C1-C3烷氧基各視需要經1至3個鹵基取代；以及R9於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，其中，該C1-C3烷基及C1-C3烷氧基係視需要經1至3個鹵基或氰基取代。
- 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3係選自下列所組成之群組：氯基、氟基、氰基、二氟甲基及三氟甲基。
- 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自下列所組成之群組：環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基，其中，該環丁基、環戊基、及環己基係經1至3個R8取代，且其中，該氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基係視需要經1至3個R8取代；以及R8於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，其中，該C1-C3烷基及C1-C3烷氧基係視需要經1至3個氟基取代。
- 如申請專利範圍第3或4項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2係選自下列所組成之群組：環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及吡咯啶基，其中，該環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基及吡咯啶基係視需要經1至3個R9取代；以及R9於每次出現係獨立地選自下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基，其中，該C1-C3烷基及C1-C3烷氧基係視需要經1至3個氟基或氰基取代。
- 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自下列所組成之群組：氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-2-基、四氫哌喃-4-基、3-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、3-甲氧基環丁基、3-氟-3-甲基環丁基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、4-氟環己基、2,2-二氟環己基及4,4-二氟環己基。
- 如申請專利範圍第3或6項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2係選自下列所組成之群組：2-甲基四氫哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-(氰基甲基)四氫哌喃-4-基、3,3-二氟四氫哌喃-4-基、1-甲基吡咯啶-3-基及4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基。
- 如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自下列所組成之群組：氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-2-基、四氫哌喃-4-基、3-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、3-甲氧基環丁基、3-氟-3-甲基環丁基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、4-氟環己基、2,2-二氟環己基及4,4-二氟環己基；以及R2係選自下列所組成之群組：2-甲基四氫哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-(氰基甲基)四氫哌喃-4-基、3,3-二氟四氫哌喃-4-基、1-甲基吡咯啶-3-基及4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自下列所組成之群組：氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、5-甲基四氫呋喃-2-基及四氫哌喃-4-基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1係選自下列所組成之群組：3-氟環丁基、3,3-二氟環丁基、3-甲氧基環丁基、3-氟-3-甲基環丁基、3-氟環戊基、3,3-二氟環戊基、4-氟環己基、2,2-二氟環己基及4,4-二氟環己基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2係選自下列所組成之群組：2-甲基四氫哌喃-4-基、2,2-二甲基四氫哌喃-4-基、2-(氰基甲基)四氫哌喃-4-基及3,3-二氟四氫哌喃-4-基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2係選自下列所組成之群組：1-甲基吡咯啶-3-基及4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3係氟基或氯基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3係氰基。
- 如申請專利範圍第8項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R3係二氟甲基或三氟甲基。
- 如申請專利範圍第2項之化合物，係選自下列所組成之群組：8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(順-3-甲氧基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(4,4-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1；8-氯-2-(5-甲基四氫呋喃-3-基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 2；8-氯-2-(3,3-二氟環戊基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 1；2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 2；2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；2-(4,4-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；2-(2,2-二氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2；8-(二氟甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；2-(順-4-氟環己基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；2-(順-3-氟環丁基)-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；{順-4-[8-氯-2-(3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛，ENT 2；{(2S,4R)-4-[8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛；{(2S,4R)-4-[8-氟-2-(順-4-氟環己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]四氫-2H-哌喃-2-基}乙睛；[順-4-{8-氯-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基]乙睛，DIAST 1；8-氟-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1；2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2；8-氟-2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1；8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1；8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 2；8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1；8-氟-2-[反-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 2；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST A；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST B；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST C；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST D；8-氟-2-[順-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1；8-(二氟甲基)-2-(3-氟環戊基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，4個非鏡像異構物之混合物；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-氟環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 1；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(反-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2；1-(3,3-二氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(順-3-甲氧基環丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2；1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1S,3S)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST E；1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST F；1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1R,3R)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST G；1-[(4R)-2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST H；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST A；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST B；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST C；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST D；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST E；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST F；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST G；以及1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(3-氟環戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST H；或其醫藥上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第16項之化合物，係選自下列所組成之群組：2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 1；8-氯-2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；2-(順-4-氟環已基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；8-氯-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；2-[順-3-氟環戊基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，DIAST 2；8-氯-2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；8-氟-2-[順-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉，DIAST 1；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 2；或其醫藥上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第16項之化合物，係選自下列所組成之群組：2-[(順)-3-氟環戊基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛，ENT 1；8-氯-2-(順-3-氟環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；2-(順-4-氟環己基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；8-氯-2-(順-3-氟-3-甲基環丁基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉；以及1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-甲睛；或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組成物，包含治療有效量之如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽連同醫藥上可接受之載劑。
- 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造供治療患者之選自下列所組成之群組的疾病或失調的藥劑之用途：克隆氏症、巴金森氏症、路易體失智症、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)、大腦皮質基底核失智症(corticobasal dementia)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、麻瘋、阿茲海默症、τ-蛋白病(tauopathy disease)及α-突觸核蛋白病(Alpha-synucleinopathy)。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療選自下列所組成之群組的疾病或失調：克隆氏症、巴金森氏症、路易體失智症、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)、大腦皮質基底核失智症(corticobasal dementia)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、麻瘋、阿茲海默症、τ-蛋白病(tauopathy disease)及α-突觸核蛋白病(Alpha-synucleinopathy)。
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