KR102582626B1 - Lrrk2 억제제로서의 신규 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유도체 - Google Patents

Lrrk2 억제제로서의 신규 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1, R2 및 R3은 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 LRRK2와 연관된 질환, 예컨대 파킨슨병 또는 알츠하이머병을 포함한 신경변성 질환, 암, 크론병 또는 나병의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

LRRK2 억제제로서의 신규 이미다조[4,5-C]퀴놀린 유도체
본 발명은 류신-풍부 반복 키나제 2 (LRRK2)의 소분자 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 소분자 LRRK2 억제제의 투여에 의해 LRRK2를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서의 LRRK2 억제제를 사용한 파킨슨병 (PD) 및 다른 신경변성 및/또는 신경계 장애의 치료에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 신경변성 및/또는 신경계 장애, 예컨대 PD, 알츠하이머병 (AD) 및 다른 LRRK2 연관 장애의 치료에 유용한 신규 이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물에 관한 것이다.
LRRK2는 복합 다중도메인 구조를 갖는 ROCO 단백질 패밀리 내의 286 kDa 단백질이다. LRRK2에 대해 확립된 단백질 모티프는 아르마딜로-유사 (ARM) 도메인, 안키린-유사 (ANK) 도메인, 류신-풍부 반복부 (LRR) 도메인, Ras (레닌-안지오텐신 시스템) 복합체 (ROC) 도메인, C-말단 ROC (COR) 도메인, 키나제 도메인, 및 C-말단 WD40 도메인을 포함한다. ROC 도메인은 구아노신 트리포스페이트 (GTP)에 결합하고, COR 도메인은 ROC 도메인의 GTPase 활성의 조절제일 수 있다. 키나제 도메인은 MAP 키나제 키나제 키나제 (MAPKKK)에 대한 구조적 상동성을 갖고, 시험관내에서 다수의 세포 단백질을 인산화하는 것으로 나타났지만, 내인성 기질은 아직 결정되지 않았다. LRRK2는 뇌의 다양한 영역에서 뿐만 아니라 심장, 폐, 비장 및 신장을 포함한 다수의 말초 조직에서 발견되었다.
LRRK2는 추정 단백질-단백질 상호작용, 구아노신 트리포스파타제 (GTPase) 활성 및 키나제 활성과 각각 연관되어 있는 그의 다중-도메인 구축물로 인해 다수의 세포 과정에서 잠재적으로 복합적인 역할을 할 수 있는 능력을 갖는다. 예를 들어, LRRK2는 면역계에서 NFAT 억제와 연관되었고, 소포 트래픽킹, 시냅스전 항상성, 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 신호전달, 유두상 신장 및 갑상선 암종에서의 수용체 티로신 키나제 MET를 통한 신호전달, 세포골격 역학, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 경로, 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 경로, Wnt 경로 및 자가포식과 연관되었다. 최근 게놈-전반 연관 (GWA) 유전자 연구는 다양한 인간 질환, 예컨대 PD, 염증성 장 질환 (크론병), 암 및 나병의 발병기전에 LRRK2를 연루시켰다 (Lewis, P.A. and Manzoni, C. Science Signaling 2012, 5(207), pe2).
파킨슨병 (PD)은 도파민-생성 뉴런의 점진적 상실로부터 유발되고 80세 초과 인구의 최대 4%에서 이환되는 비교적 통상적인 연령-관련 신경변성 장애이다. PD는 운동 증상, 예컨대 안정시 진전, 경직, 무운동증 및 자세 불안정성 뿐만 아니라 비-운동 증상, 예컨대 인지, 수면 및 후각 장애 둘 다를 특징으로 한다. GWA 연구는 LRRK2를 PD에 연관시켰고, LRRK2에 점 돌연변이를 갖는 많은 환자는 특발성 PD를 갖는 환자와 구별되지 않는 증상을 나타냈다. 20개 초과의 LRRK2 돌연변이가 상염색체-우성 파킨슨증과 연관되었으며, R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T 및 N1437H 미스센스 돌연변이가 병원성인 것으로 간주된다. LRRK2 R1441G 돌연변이는 트랜스제닉 마우스로부터의 소교 세포에서 염증유발 시토카인의 방출을 증가시키는 것으로 나타났고 (보다 높은 수준의 TNF-α, IL-1β, IL-12 및 보다 낮은 수준의 IL-10), 따라서 뉴런에 대한 직접적인 독성을 유발할 수 있다 (Gillardon, F. et al. Neuroscience 2012, 208, 41-48). 뮤린 신경염증 모델에서, 소교세포에서의 LRRK2의 유도가 관찰되었고, 소분자 LRRK2 억제제 (LRRK2-IN-1 또는 수니티닙) 또는 LRRK2 녹아웃을 사용한 LRRK2 키나제 활성의 억제는 TNF-α 분비 및 산화질소 신타제 (iNOS) 유도의 약화를 유발하였다 (Moehle, M. et al. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611). LRRK2 돌연변이 중 가장 통상적인 G2019S는 LRRK2 돌연변이를 보유하는 PD 환자의 85% 초과에서 존재한다. LRRK2 키나제 도메인에 존재하는 이러한 돌연변이는 LRRK2 키나제 활성의 증진을 일으킨다. 인간 뇌에서 LRRK2 발현은 PD에 의해 영향을 받는 동일한 뇌 영역에서 가장 높고, LRRK2는 PD의 특징인 루이 소체에서 발견된다. 최근 연구는 LRRK2에 대한 강력한 선택적 뇌-침투 키나제 억제제가 PD를 위한 치유적 치료일 수 있다는 것을 나타낸다.
치매는 매우 다양한 독특한 병리학적 과정으로부터 유발된다. 치매를 유발하는 가장 통상적인 병리학적 과정은 AD, 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CM) 및 프리온-매개된 질환이다 (예를 들어, 문헌 [Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28] 참조). AD는 기억 장애 및 인지 기능장애를 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다. AD는 85세가 지난 모든 사람들의 거의 절반에서 이환되며, 미국 인구에서 가장 급속하게 증가하는 부분이다. 이에 따라, 미국에서의 AD 환자의 수는 2050년까지 약 4백만명에서 약 1천4백만명으로 증가할 것으로 예상된다. LRRK2 돌연변이는 AD-유사 병리상태와 연관되었으며, 이는 AD 및 PD 둘 다에서의 신경변성 경로 사이에 부분적인 중복이 있을 수 있다는 것을 시사한다 (Zimprach, A. et al. Neuron 2004, 44, 601-607). 또한, LRRK2 R1628P 변이체 (COR 도메인)는, 아마도 증가된 아폽토시스 및 세포 사멸로 인한 특정 집단에서의 증가된 AD 발생률과 연관되었다 (Zhao, Y. et al.; Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993).
특정 비-피부암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암 및 전립선암, 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)의 증가된 발생률이 LRRK2 G2019S 돌연변이를 갖는 파킨슨병 환자에서 보고되었다 (Saunders-Pullman, R. et al.; Movement Disorders, 2010, 25(15), 2536-2541). G2019S 돌연변이가 증가된 LRRK2 키나제 활성과 연관되기 때문에, 이러한 활성의 억제는 암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 혈액암의 치료에 유용할 수 있다.
염증성 장 질환 (IBD) 또는 크론병 (CD)은 복합 질환이고, 장관 내 미생물총에 대한 부적절한 면역 반응으로부터 유발되는 것으로 여겨진다. GWA 연구는 최근에 LRRK2, 특히 WD40 도메인 내 M2397T 다형성을 크론병에 대한 주요 감수성 유전자로서 확인하였다 (Liu, Z. et al. Nat. Immunol. 2011, 12, 1063-1070). 최근 연구에서, LRRK2 결핍 마우스는 그의 야생형 대응물보다 덱스트란 소듐 술페이트 유도된 결장염에 더 걸리기 쉬운 것으로 밝혀졌으며, 이는 LRRK2가 IBD의 발병기전에서 소정 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다 (Liu, Z. and Lenardo, M.; Cell Research 2012, 1-3).
LRRK2 억제 활성을 갖는 비-선택적 및 선택적 소분자 화합물 둘 다, 예컨대 스타우로스포린, 수니티닙, LRRK2-IN-1, CZC-25146, TAE684 및 WO 2011/141756, WO 2012/028629 및 WO 2012/058193 내의 것들이 설명되었다. 유리한 약동학적 프로파일 및 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 능력을 갖는 LRRK2의 강력하고 선택적인 억제제인 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 LRRK2 억제 활성을 갖는 신규 이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물 및 LRRK2와 연관된 질환, 예컨대 PD를 포함한 신경변성 질환의 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112019114172066-pct00001
여기서
R1은 메틸, 에틸, 시클로부틸, 시클로펜틸,
Figure 112019114172066-pct00002
Figure 112019114172066-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2는 2,2-디플루오로프로필,
Figure 112019114172066-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 플루오로, 클로로, 시아노, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 치료 유효량으로 제공되는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 파킨슨병 (그러나 또한 하기를 포함할 수 있는 다른 신경계 질환 포함: 편두통; 간질; 알츠하이머병; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환 (뇌 동맥경화증, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 유전성 뇌출혈 및 뇌 저산소증-허혈 포함); 인지 장애 (기억상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 지연성 이상운동증, 근간대성경련, 이상긴장증, 섬망, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 질환, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애, 예컨대 진전, 및 경도 인지 장애 포함); 정신 박약 (경직, 다운 증후군 및 유약 X 증후군 포함); 수면 장애 (과다수면, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면 및 수면 박탈 포함)) 및 정신 장애, 예컨대 불안 (급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 광장공포증 및 강박 장애 포함); 인위성 장애 (급성 환각성 조증 포함); 충동 조절 장애 (강박 도박 및 간헐성 폭발 장애 포함); 기분 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 계절성 우울증, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PDD) 및 산후 우울증 포함); 정신운동 장애; 정신병적 장애 (정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 및 망상 장애 포함); 약물 의존 (마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존 및 약물 금단 증후군 포함); 섭식 장애 (식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 비만, 강박 섭식 장애 및 냉식증 포함); 성 기능장애; 요실금; 뉴런 손상 장애 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 상실, 및 뇌 부종 포함) 및 소아 정신 장애 (주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애 및 자폐증 포함)로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적 및 설명적이고, 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 본 발명의 예시적인 실시양태의 하기 상세한 설명 및 그 안에 포함된 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명은 특정 합성 제조 방법으로 제한되지 않으며 이는 물론 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재할 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 다수의 용어가 언급될 것이다:
본원의 명세서에서 사용된 단수는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원의 청구항(들)에 사용된 단수 용어는 용어 "포함하는"과 함께 사용될 경우 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 본원에 사용된 "또 다른"은 적어도 제2 또는 그 초과를 의미할 수 있다.
용어 "약"은 그것이 지칭하는 공칭 값의 플러스 또는 마이너스 10%, 한 실시양태에서는 플러스 또는 마이너스 5%, 또 다른 실시양태에서는 플러스 또는 마이너스 2%의 근사치를 나타내는 상대적인 용어를 지칭한다. 본 개시내용의 분야에서, 이러한 근사치 수준은 값이 보다 엄격한 범위를 요구하도록 구체적으로 언급되지 않는 한 적절하다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 진행을 억제하거나 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 위에 정의되어 있는 "치료하는"과 같은 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다.
"치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료받는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
용어 "신경계"는 중추 신경계를 지칭한다. 신경계 상태의 치료는 중추 신경계 ("CNS")에 영향을 미치는 상태, 질환, 질병 등의 치료를 지칭한다. 이러한 질환은 말초 신경계 뿐만 아니라 중추 신경계 내의 조직에 영향을 미칠 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택된" 것으로 기재되는 경우에, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I" 또는 "화학식 (I)"은 "본 발명의 화합물(들)"로서 지칭될 수 있다. 이러한 용어는 또한 그의 수화물, 용매화물, 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체 및 대사물을 포함한, 화학식 I의 화합물의 모든 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
본 발명의 화합물은 클라트레이트 또는 다른 복합체로서 존재할 수 있다. 약물 및 호스트가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 약물-호스트 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 본 발명의 화합물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토에 대해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 실선 (
Figure 112019114172066-pct00005
), 쐐기형 실선 (
Figure 112019114172066-pct00006
) 또는 쐐기형 점선 (
Figure 112019114172066-pct00007
)을 사용하여 본원에 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 상기 탄소 원자에서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 단지 제시된 입체이성질체만이 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물은 1개 초과의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 가능하다. 상기 화합물에서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체 및 그의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 화학식 (I)의 화합물 내의 1개 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 실선의 사용, 및 동일한 화합물 내의 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 도시하기 위한 쐐기형 실선 또는 쐐기형 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재하는 것을 나타내는 것으로 의도된다.
화학식 I의 입체이성질체는 1종 초과 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함한, 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체 및 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)을 포함한다. 반대이온이 광학 활성인 (예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신) 또는 라세미인 (예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌) 산 부가염 또는 염기 부가염이 또한 포함된다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집성체이다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 디에틸아민 (DEA) 또는 이소프로필아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 비대칭 고정상 및 이동상을 사용하여, 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여, 거울상이성질체적으로-풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 풍부화된 혼합물을 제공한다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시켜 (예를 들어, 가수분해하여) 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용함으로써, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환을 통해 한 입체이성질체를 다른 입체이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이것은, 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 본 발명의 화합물에서의 양성자 호변이성질현상, 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형식을 취할 수 있다. 그 결과 단일 화합물은 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다. 고체 및 액체 형태의 호변이성질체의 다양한 비는 분자 상의 다양한 치환기 뿐만 아니라 화합물을 단리하는데 사용되는 특정한 결정화 기술에 좌우된다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정한 화합물에 따라, 화합물의 염이 염의 물리적 특성, 예컨대 상이한 온도 및 습도에서의 증진된 제약 안정성, 또는 바람직한 물 또는 오일 중 용해도 중 1종 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 경우에, 화합물이 염이 또한 화합물의 단리, 정제 및/또는 분해 시에 조제로서 사용될 수 있다.
염이 (예를 들어, 시험관내 문맥에서 사용되는 것과는 대조적으로) 환자에게 투여되는 것으로 의도되는 경우에, 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을 일반적으로 인간 소비에 적합한 것으로 간주되는 음이온인 산 또는 양이온인 염기와 조합함으로써 제조된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 본 발명의 방법의 생성물로서 특히 유용하다. 의약에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "제약상 허용되는 염"이다. 용어 "제약상 허용되는 염"에 포괄되는 염은, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 가능한 경우에 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 플루오린화수소산, 붕산, 플루오로붕산, 인산, 메타인산, 질산, 탄산, 술폰산 및 황산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 숙신산, 톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 유기 산은 일반적으로, 예를 들어 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류를 포함한다.
적합한 유기 산의 구체적 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 판토테네이트, 톨루엔술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, β-히드록시부티레이트, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 즉 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예를 들어 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염기 염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
유기 염은 2급, 3급 또는 4급 아민 염, 예컨대 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (즉, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
한 실시양태에서, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물의 소위 "전구약물"이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 그 자체로는 약리 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체가 신체 내로 또는 상에 투여 시, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ["Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어 임의의 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "프로-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있다는 사실을 제외하고는 화학식 I에 언급된 것과 동일한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물은, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 의학적 상태의 진행을 치료하는데 요구되는 화합물의 치료 유효 용량은 의약 기술분야에 친숙한 전임상 및 임상 접근법을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 제약상 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이에 따라 본 발명에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다. 본 발명의 제제는 단기-작용, 신속-방출, 장기-작용 및 지속-방출로 설계될 수 있다. 따라서, 제약 제제는 또한 제어 방출 또는 느린 방출을 위해 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조합물을 일반적으로 조성물의 약 1% 내지 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 95% (중량 기준)의 범위, 통상적으로 약 1%, 2% 또는 3% 내지 약 50%, 60% 또는 70%의 범위, 보다 빈번하게는 약 1%, 2% 또는 3% 내지 50% 미만, 예컨대 약 25%, 30% 또는 35%의 범위의 양으로 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 직접 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
화합물 및/또는 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투여 요법은 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한 다양한 인자를 기초로 한다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있다. 1일에 체중 킬로그램당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 정도의 투여량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다. 한 실시양태에서, (단일 또는 분할 용량으로 투여되는) 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서는 약 0.5 내지 약 30 mg/kg (즉, 체중 kg당 본 발명의 화합물 mg)이다. 한 실시양태에서, 용량은 0.01 내지 10 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 용량은 0.1 내지 1.0 mg/kg/일이다. 투여 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 하는 양 또는 그의 약수를 함유할 수 있다. 다수의 경우에, 화합물의 투여는 1일에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이다. 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 1일당 다중 용량이 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 정맥내로, 용량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하고, 자궁내 포유동물을 포괄하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 한 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 열거된 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물의 용도를 포함한다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 제약상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 더 큰 그의 수용해도 때문에 의학적 적용에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체가 제공된 본 발명의 화합물을 포함한다. 담체는 고체, 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 화합물과 함께 단위-용량 조성물로서, 예를 들어 0.05 중량% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 정제로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 적합한 중합체와 커플링될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어 각각이 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 것인 이산 단위, 예컨대 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합물은 적어도 1종의 불활성 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된다. 적합한 부형제, 희석제 또는 담체는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 1종 이상의 충전제 또는 증량제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)으로부터 아비셀(Avicel).TM.로서 입수가능함), 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 규산, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 인산수소칼슘, 덱스트린, 알파-시클로덱스트린, 베타-시클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 중쇄 지방산, 산화티타늄, 산화마그네슘, 산화알루미늄 등); (b) 1종 이상의 결합제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아 검, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 풀루란, 예비젤라틴화 전분, 한천, 트라가칸트, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 아카시아 등); (c) 1종 이상의 함습제 (예를 들어, 글리세롤 등); (d) 1종 이상의 붕해제 (예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트, 탄산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스타치 글리콜레이트 (에드워드 멘델 캄파니(Edward Mendell Co.)로부터 익스플로탑(Explotab).TM.으로서 입수가능함), 가교 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 소듐 A-형 (악-디-졸(Ac-di-sol).TM.로서 입수가능함), 폴리아크릴린 포타슘 (이온 교환 수지) 등); (e) 1종 이상의 용해 지연제 (예를 들어, 파라핀 등); (f) 1종 이상의 흡수 촉진제 (예를 들어, 4급 암모늄 화합물 등); (g) 1종 이상의 습윤제 (예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 등); (h) 1종 이상의 흡착제 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트 등); 및/또는 (i) 1종 이상의 윤활제 (예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 폴리옥실 스테아레이트, 세탄올, 활석, 수소화 피마자 오일, 지방산의 수크로스 에스테르, 디메틸폴리실록산, 미세결정질 왁스, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 등)와 같은 물질을 포함한다. 캡슐 및 정제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한 유사한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 다른 것들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 제약 작용제를 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 약물은 또한 적절한 경우에, 상기 언급된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
정제의 경우, 활성제는 전형적으로 제제의 50% (중량 기준) 미만, 예를 들어 약 10 중량% 미만, 예컨대 5 중량% 또는 2.5 중량%로 포함될 것이다. 제제의 우세한 부분은 충전제, 희석제, 붕해제, 윤활제 및 임의로 향미제를 포함한다. 이들 부형제의 조성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 빈번하게, 충전제/희석제는 하기 성분 중 2종 이상의 혼합물을 포함할 것이다: 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 락토스 (모든 유형), 전분 및 인산이칼슘. 충전제/희석제 혼합물은 전형적으로 제제의 98% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들어 93.5%로 포함된다. 바람직한 붕해제는 악-디-졸.TM., 익스플로탑.TM., 전분 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 존재하는 경우, 붕해제는 통상적으로 제제의 10% 미만 또는 5% 미만, 예를 들어 약 3%로 포함될 것이다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 존재하는 경우, 윤활제는 통상적으로 제제의 5% 미만 또는 3% 미만, 예를 들어 약 1%로 포함될 것이다.
정제는 표준 정제화 공정, 예를 들어 직접 압축 또는 습윤, 건조 또는 용융 과립화, 용융 응결 공정 및 압출에 의해 제조될 수 있다. 정제 코어는 단일 또는 다중-층(들)일 수 있고, 관련 기술분야에 공지되어 있는 적절한 오버코트로 코팅될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨씨 오일 등), 미글리올(Miglyole).RTM. (뉴저지주 크랜포드 소재 콘데아 비스타 캄파니(CONDEA Vista Co.)로부터 입수가능함), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 부형제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물의 경구 액체 형태는 용액을 포함하며, 여기서 활성 화합물은 완전히 용해된다. 용매의 예는 경구 투여에 적합한 모든 제약상 전례가 있는 용매, 특히 본 발명의 화합물이 양호한 용해도를 나타내는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용 오일 및 글리세릴- 및 글리세리드-계 시스템을 포함한다. 글리세릴- 및 글리세리드-계 시스템은, 예를 들어 하기 상표 제품 (및 상응하는 일반 제품)을 포함할 수 있다: 카프텍스(Captex).TM. 355 EP (오하이오주 콜룸부스 소재 아비텍(Abitec)으로부터의 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트), 크로다몰(Crodamol).TM. GTC/C (영국 코윅 홀 소재 크로다(Croda)로부터의 중쇄 트리글리세리드) 또는 라브라팍(Labrafac).TM. CC (가테포세(Gattefosse)로부터의 중쇄 트리글리드), 카프텍스(Captex).TM. 500P (아비텍으로부터의 글리세릴 트리아세테이트, 즉 트리아세틴), 카프물(Capmul).TM. MCM (아비텍으로부터의 중쇄 모노- 및 디글리세리드), 미글리올.TM. 812 (뉴저지주 크랜포드 소재 콘데아로부터의 카프릴산/카프르산 트리글리세리드), 미글리올.TM. 829 (콘데아로부터의 카프릴산/카프르산/숙신산 트리글리세리드), 미글리올.TM. 840 (콘데아로부터의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 라브라필(Labrafil).TM. M1944CS (가테포세로부터의 올레오일 마크로골-6 글리세리드), 페세올(Peceol).TM. (가테포세로부터의 글리세릴 모노올레에이트) 및 마이신(Maisine).TM. 35-1 (가테포세로부터의 글리세릴 모노올레에이트). 특히 관심 대상은 중쇄 (약 C.sub.8 내지 C.sub.10) 트리글리세리드 오일이다. 이들 용매는 조성물의 우세한 부분, 즉 약 50% 초과, 통상적으로 약 80% 초과, 예를 들어 약 95% 또는 99%를 빈번하게 구성한다. 아주반트 및 첨가제는 또한 주로 맛-차폐제, 기호충족제 및 향미제, 항산화제, 안정화제, 질감 및 점도 개질제 및 가용화제로서 용매에 포함될 수 있다.
현탁액은, 본 발명의 화합물 또는 조합물 이외에, 추가로 담체, 예컨대 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 비경구 주사에 적합한 조성물은 일반적으로 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체 또는 희석제 (용매 및 비히클 포함)의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일을 포함한 트리글리세리드, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 바람직한 담체는 뉴저지주 크랜포드 소재 콘데아 비스타 캄파니로부터 입수가능한 미글리올.RTM. 상표의 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과의 카프릴산/카프르산 에스테르 (예를 들어, 미글리올.RTM. 812, 미글리올.RTM. 829, 미글리올.RTM. 840)이다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 비경구 주사를 위한 조성물은 또한 부형제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 조성물의 미생물 오염의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 달성될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시킬 수 있는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이끌어낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치를 통한 것, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고 및 크림을 또한 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 패치 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며; 예를 들어 문헌 [J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 (히드록시프로필)메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴징 또는 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제를 사용하는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 또는 질 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 및 좌제 왁스가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대체물이 사용될 수 있다. 이들 베이스는 보통의 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분(들)을 방출시킨다.
많은 본 발명의 화합물은, 예를 들어 약 1 μg/mL 미만으로 수난용성이다. 따라서, 가용화 비-수성 용매, 예컨대 상기 논의된 중쇄 트리글리세리드 오일 중의 액체 조성물이 이들 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다.
분무-건조 과정에 의해 형성된 분산물을 포함한 고체 무정형 분산물이 또한 본 발명의 난용성 화합물에 대한 바람직한 투여 형태이다. "고체 무정형 분산물"은 난용성 화합물의 적어도 일부분이 무정형 형태로 존재하고 수용성 중합체에 분산되어 있는 고체 물질을 의미한다. "무정형"은 난용성 화합물이 결정질이 아닌 것을 의미한다. "결정질"은 화합물이 각 차원에서 적어도 100 반복 단위로 3차원에서 장거리 질서를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 무정형은 본질적으로 질서를 갖지 않는 물질 뿐만 아니라, 약간 적은 정도의 질서를 가질 수 있되 질서가 3차원 미만이고/거나 단지 짧은 거리에 이르는 물질을 포함하는 것으로 의도된다. 무정형 물질은 관련 기술분야에 공지되어 있는 기술, 예컨대 분말 X선 회절 (PXRD) 결정학, 고체 상태 NMR, 또는 열 기술, 예컨대 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 특징화될 수 있다.
바람직하게는, 고체 무정형 분산물 중 난용성 화합물의 적어도 주요 부분 (즉, 적어도 약 60 wt%)은 무정형이다. 화합물은 고체 무정형 분산물 내에서 비교적 순수한 무정형 도메인 또는 영역 중에, 중합체 전반에 걸쳐 균질하게 분포되어 있는 화합물의 고체 용액 또는 이들 상태들 또는 이들 사이 중간에 놓여진 상태들의 임의의 조합으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 고체 무정형 분산물은 무정형 화합물이 중합체 전반에 걸쳐 가능한 한 균질하게 분산되도록 실질적으로 균질하다. 본원에 사용된 "실질적으로 균질한"은 고체 무정형 분산물 내에서 비교적 순수한 무정형 도메인 또는 영역 중에 존재하는 화합물의 분율이 약물의 총량의 대략 20 wt% 미만, 바람직하게는 10 wt% 미만으로 비교적 적다는 것을 의미한다.
고체 무정형 분산물에 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 난용성 화합물과 불리한 방식으로 화학적으로 반응하지 않고, 제약상 허용되며, 생리학상 관련 pH (예를 들어 1-8)에서의 수용액 중 적어도 약간의 용해도를 갖는 관점에서 불활성이어야 한다. 중합체는 중성 또는 이온화성일 수 있으며, pH 범위 1-8의 적어도 한 부분에 걸쳐 적어도 0.1 mg/mL의 수용해도를 가져야 한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 수용성 중합체는 셀룰로스성 또는 비-셀룰로스성일 수 있다. 중합체는 수용액에서 중성 또는 이온화성일 수 있다. 이들 중, 이온화성 및 셀룰로스성 중합체가 바람직하며, 이온화성 셀룰로스 중합체가 보다 바람직하다.
예시적인 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 카르복시 메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체 (PEO/PPO, 또한 폴록사머로도 공지됨) 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 중합체는 HPMCAS, HPMC, HPMCP, CMEC, CAP, CAT, PVP, 폴록사머 및 그의 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 HPMCAS이다. 유럽 특허 출원 공개 번호 0 901 786 A2를 참조하며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
고체 무정형 분산물은 난용성 화합물의 적어도 주요 부분 (적어도 60%)을 무정형 상태로 있게 하는 고체 무정형 분산물을 형성하는 임의의 공정에 따라 제조될 수 있다. 이러한 공정은 기계적, 열적 및 용매 공정을 포함한다. 예시적인 기계적 공정은 밀링 및 압출; 고온 융합, 용매-개질된 융합 및 용융-응결 공정을 포함한 용융 공정; 및 비-용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조를 포함한 용매 공정을 포함한다. 예를 들어, 관련 개시내용이 본원에 참조로 포함된 하기 미국 특허를 참조한다: 압출 공정에 의해 분산물을 형성하는 것을 기재하는 번호 5,456,923 및 5,939,099; 밀링 공정에 의해 분산물을 형성하는 것을 기재하는 번호 5,340,591 및 4,673,564; 및 용융 응결 공정에 의해 분산물을 형성하는 것을 기재하는 번호 5,707,646 및 4,894,235. 바람직한 공정에서, 고체 무정형 분산물은 유럽 특허 출원 공개 번호 0 901 786 A2에 개시된 바와 같은 분무 건조에 의해 형성된다. 이러한 공정에서, 화합물 및 중합체는 용매, 예컨대 아세톤 또는 메탄올 중에 용해되고, 이어서 용매는 분무 건조에 의해 용액으로부터 신속하게 제거되어 고체 무정형 분산물이 형성된다. 고체 무정형 분산물은 원하는 경우에 최대 약 99 wt%의 화합물, 예를 들어 1 wt%, 5 wt%, 10 wt%, 25 wt%, 50 wt%, 75 wt%, 95 wt%, 또는 98 wt%의 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다.
고체 분산물은 그 자체가 투여 형태로서 사용될 수 있거나, 또는 다른 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액의 제조에 있어서 제조-사용-제품 (MUP)으로서의 역할을 할 수 있다. 수성 현탁액의 예는 2% 폴리소르베이트-80 중 2.5 mg/mL의 화합물을 함유하는 1:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-HF 분무-건조된 분산물의 수성 현탁액이다. 정제 또는 캡슐에 사용하기 위한 고체 분산물은 일반적으로 이러한 투여 형태에서 전형적으로 발견되는 다른 부형제 또는 아주반트와 혼합될 것이다. 예를 들어, 예시적인 캡슐용 충전제는 2:1 (w/w) 화합물/HPMCAS-MF 분무-건조된 분산물 (60%), 락토스 (패스트 플로우) (15%), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀.sup.(R0-102) (15.8%), 소듐 스타치 (7%), 소듐 라우릴 술페이트 (2%) 및 스테아르산마그네슘 (1%))을 함유한다.
HPMCAS 중합체는 일본 도쿄 소재 신에쓰 케미칼 캄파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., LTD)로부터 각각 아코아트(Aqoat).sup.(R)-LF, 아코아트.sup.(R)-MF 및 아코아트.sup.(R)-HF로서 저등급, 중등급 및 고등급으로 입수가능하다. 보다 높은 MF 및 HF 등급이 일반적으로 바람직하다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차에 관한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 교재에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료에서 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일한 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써, 또는 동일한 시점이지만 상이한 해부학적 부위에 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합되어 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명은 화학식 (I)로 제공된 바와 같은 LRRK2 억제제 화합물과 1종 이상의 추가의 제약 활성제(들)의 조합의 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 개별 투여 형태로, 또는 조합되어 단일 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 소정량의: (a) 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 작용제; (b) 제2 제약 활성제; 및 (c) 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
다양한 제약 활성제는 화학식 (I)의 화합물과 함께 사용하기 위해, 치료될 질환, 장애 또는 상태에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 파킨슨병을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 또 다른 작용제, 예컨대 도파민 (레보도파 단독 또는 도파 데카르복실라제 억제제와 함께), 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 또는 항콜린제, 또는 그의 임의의 조합과 함께 포함할 수 있다. 파킨슨병을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물과 조합되기에 특히 바람직한 작용제는 레보도파, 카르비도파, 톨카폰, 엔타카폰, 셀레길린, 벤즈트로핀 및 트리헥시페니딜, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 제약 활성제는 하기를 비제한적으로 포함한다:
(i) 레보도파 (또는 그의 메틸 또는 에틸 에스테르) 단독 또는 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들어, 카르비도파 (시네메트, 카르빌레브, 파르코파), 벤세라지드 (마도파르), α-메틸도파, 모노플루오로메틸도파, 디플루오로메틸도파, 브로크레신 또는 m-히드록시벤질히드라진)와의 조합;
(ii) 항콜린제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌, 엔뎁), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트 (코젠틴), 트리헥시페니딜 (아르탄), 디펜히드라민 (베나드릴), 오르페나드린 (노르플렉스), 히오시아민, 아트로핀 (아트로펜), 스코폴라민 (트랜스덤-스코프), 스코폴라민 메틸브로마이드 (파르민), 디시클로베린 (벤틸, 바이클로민, 디벤트, 딜로민), 톨테로딘 (데트롤), 옥시부티닌 (디트로판, 라이리넬 엑스엘, 옥시트롤), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린 (프로-반틴), 시클리진, 이미프라민 히드로클로라이드 (토프라닐), 이미프라민 말레에이트 (수르몬틸), 로페프라민, 데시프라민 (노르프라민), 독세핀 (시네콴, 조나론), 트리미프라민 (수르몬틸), 및 글리코피롤레이트 (로비눌);
(iii) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 니테카폰, 톨카폰 (타스마르), 엔타카폰 (콤탄), 및 트로폴론;
(iv) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린 (엠삼), 셀레길린 히드로클로라이드 (l-데프레닐, 엘데프릴, 젤라파르), 디메틸셀레길린, 브로파로민, 페넬진 (나르딜), 트라닐시프로민 (파르네이트), 모클로베미드 (오로릭스, 마네릭스), 베플록사톤, 사피나미드, 이소카르복스아지드 (마르플란), 니알아미드 (니아미드), 라사길린 (아질렉트), 이프로니아지드 (마르실리드, 이프로지드, 이프로니드), 이프로클로지드, 톨록사톤 (휴모릴, 페레눔), 비페멜란, 데스옥시페가닌, 하르민 (또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로 공지됨), 하르말린, 리네졸리드 (지복스, 지복시드), 및 파르길린 (유다틴, 수피르딜);
(v) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 히드로클로라이드 (아리셉트(ARICEPT)®, 메막), 피소스티그민 살리실레이트 (안틸리리움(ANTILIRIUM)®), 피소스티그민 술페이트 (에세린), 간스티그민, 리바스티그민 (엑셀론(EXELON)®), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 히드로브로마이드 (라자다인(RAZADYNE)®, 레미닐(REMINYL)®, 니발린(NIVALIN)®), 타크린 (코그넥스(COGNEX)®), 톨세린, 메모퀸, 후페르진 A (HUP-A; 뉴로하이테크), 펜세린, 비스노르심세린 (또한 BNC로 공지됨), 및 INM-176;
(vi) 아밀로이드-β (또는 그의 단편), 예컨대 범 HLA DR-결합 에피토프 (파드레(PADRE)®)에 접합된 Aβ1-15, ACC-001 (엘란/와이어쓰(Elan/Wyeth)), 및 아피토프;
(vii) 아밀로이드-β (또는 그의 단편)에 대한 항체, 예컨대 포네주맙, 솔라네주맙, 바피뉴주맙 (또한 AAB-001로 공지됨), AAB-002 (와이어쓰/엘란), 간테네루맙, 정맥내 Ig (감마가드(GAMMAGARD)®), LY2062430 (인간화 m266; 릴리(Lilly)), 및 국제 특허 공개 번호 WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, 미국 특허 공개 번호 US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, 유럽 특허 공개 번호 EP0994728 및 1257584, 및 미국 특허 번호 5,750,349에 개시된 것들;
(viii) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제 (아밀로이드 생산, 축적 및 원섬유화를 감소시키는 것들 포함), 예컨대 예컨대 에프로디세이트, 셀레콕시브, 로바스타틴, 아나프소스, 콜로스트리닌, 피오글리타존, 클리오퀴놀 (또한 PBT1로 공지됨), PBT2 (프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)), 플루르비프로펜 (안사이드(ANSAID)®, 프로벤(FROBEN)®) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌 (플루리잔(FLURIZAN)®), 니트로플루르비프로펜, 페노프로펜 (페노프론, 날폰(NALFON)®), 이부프로펜 (애드빌(ADVIL)®, 모트린(MOTRIN)®, 뉴로펜(NUROFEN)®), 이부프로펜 리시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐 (메클로멘(MECLOMEN)®), 인도메타신 (인도신(INDOCIN)®), 디클로페낙 소듐 (볼타렌(VOLTAREN)®), 디클로페낙 포타슘, 술린닥 (클리노릴(CLINORIL)®), 술린닥 술피드, 디플루니살 (돌로비드(DOLOBID)®), 나프록센 (나프로신(NAPROSYN)®), 나프록센 소듐 (아나프록스(ANAPROX)®, 알레브(ALEVE)®), 인슐린-분해 효소 (또한 인슐리신으로 공지됨), 징코 빌로바 추출물 EGb-761 (로칸(ROKAN)®, 테보닌(TEBONIN)®), 트라미노프로세이트 (세레브릴(CEREBRIL)®, 알츠히메드(ALZHEMED)®), 키악타(KIACTA)®), 네프릴리신 (또한 중성 엔도펩티다제 (NEP)로 공지됨), 실로-이노시톨 (또한 실리톨로 공지됨), 아토르바스타틴 (리피토르(LIPITOR)®), 심바스타틴 (조코르(ZOCOR)®), 이부타모렌 메실레이트, BACE 억제제, 예컨대 LY450139 (릴리), BMS-782450, GSK-188909; 감마 세크레타제 조정제 및 억제제, 예컨대 ELND-007, BMS-708163 (아바가세스타트) 및 DSP8658 (다이니폰(Dainippon)); 및 RAGE (진행성 당화 최종 산물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488 (트랜스테크(Transtech)) 및 TTP4000 (트랜스테크), 및 PTI-777을 포함한, 미국 특허 번호 7,285,293에 개시된 것들;
(ix) 알파-아드레날린성 수용체 효능제 및 베타-아드레날린성 수용체 차단제 (베타 차단제); 항콜린제; 항경련제; 항정신병제; 칼슘 채널 차단제; 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 억제제; 중추 신경계 자극제; 코르티코스테로이드; 도파민 수용체 효능제 및 길항제; 도파민 재흡수 억제제; 감마-아미노부티르산 (GABA) 수용체 효능제; 면역억제제; 인터페론; 무스카린성 수용체 효능제; 신경보호 약물; 니코틴성 수용체 효능제; 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제; 퀴놀린; 및 영양 인자;
(x) 히스타민 3 (H3) 길항제, 예컨대 PF-3654746 및 미국 특허 공개 번호 US2005-0043354, US2005-0267095, US2005-0256135, US2008-0096955, US2007-1079175 및 US2008-0176925; 국제 특허 공개 번호 WO2006/136924, WO2007/063385, WO2007/069053, WO2007/088450, WO2007/099423, WO2007/105053, WO2007/138431 및 WO2007/088462; 및 미국 특허 번호 7,115,600에 개시된 것들;
(xi) N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 (나멘다, 악수라, 에빅사), 아만타딘 (시메트렐), 아캄프로세이트 (캄프랄), 베손프로딜, 케타민 (케탈라), 델루세민, 덱사나비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹사존, L-701252 (머크(Merck)), 란시세민, 레보르파놀 (드로모란), 메타돈 (돌로핀), 네라멕산, 페르진포텔, 펜시클리딘, 티아넵틴 (스타블론), 디조실핀 (또한 MK-801로 공지됨), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸 (릴루텍), 압티가넬 (세레스타트), 가베스티넬, 및 레마시미드;
(xii) 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제; (b) PDE2 억제제; (c) PDE3 억제제; (d) PDE4 억제제; (e) PDE5 억제제; (f) PDE9 억제제 (예를 들어, PF-04447943, BAY 73-6691 (바이엘 아게(Bayer AG)) 및 미국 특허 공개 번호 US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035 및 USSN 12/118,062 (2008년 5월 9일 출원)에 개시된 것들); 및 (g) PDE10 억제제, 예컨대 2-({4-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페녹시}메틸)퀴놀린 (PF-2545920);
(xiii) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, 레코조탄;
(xiv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 2C (5-HT2c) 수용체 효능제, 예컨대 바비카세린 및 지크로나핀; 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 효능제/길항제, 예컨대 PRX-03140 (에픽스(Epix)) 및 PF-04995274;
(xv) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 3C (5-HT3c) 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론 (조프란);
(xvi) 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린 (톨본, 볼비돈, 노르발), 메티오테핀 (또한 메티테핀으로 공지됨), 리탄세린, SB-271046, SB-742457 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), Lu AE58054 (룬드벡 에이/에스(Lundbeck A/S)), SAM-760, 및 PRX-07034 (에픽스);
(xvii) 세로토닌 (5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람 (셀렉사, 시프라밀), 에스시탈로프람 (렉사프로, 시프랄렉스), 클로미프라민 (아나프라닐), 둘록세틴 (심발타), 페목세틴 (말렉실), 펜플루라민 (폰디민), 노르펜플루라민, 플루옥세틴 (프로작), 플루복사민 (루복스), 인달핀, 밀나시프란 (익셀), 파록세틴 (팍실, 세록사트), 세르트랄린 (졸로프트, 루스트랄), 트라조돈 (데시렐, 몰리팍신), 벤라팍신 (에펙소르), 지멜리딘 (노르무드, 젤미드), 비시파딘, 데스벤라팍신 (프리스티크), 브라소펜신, 빌라조돈, 카리프라진 및 테소펜신;
(xviii) 글리신 수송체-1 억제제, 예컨대 팔리플루틴, ORG-25935 및 ORG-26041; 및 mGluR 조정제, 예컨대 AFQ-059 및 아만타딘;
(xix) AMPA-유형 글루타메이트 수용체 조정제, 예컨대 페람파넬, 미밤파토르, 셀루람파넬, GSK-729327 및 N-{(3S,4S)-4-[4-(5-시아노티오펜-2-일)페녹시]테트라히드로푸란-3-일}프로판-2-술폰아미드;
(xx) P450 억제제, 예컨대 리토나비르;
(xxi) 타우 요법 표적, 예컨대 다부네티드 등.
본 발명은 추가로 상기 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제1 투여 형태 및 투여를 위한 용기를 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기이다:
[(2S,4R)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
[(2R,4S)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2;
8-클로로-1-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
[시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 1;
[시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 2;
8-(디플루오로메틸)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸 테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-(디플루오로메틸)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일)메탄올, DIAST 1;
{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일)메탄올, DIAST 2;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-플루오로-2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
2-시클로펜틸-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
[시스-4-(8-클로로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 1;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1;
2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
2-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
8-클로로-2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-2-[(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[(3R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-[시스-2-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
8-클로로-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-플루오로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
2-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
2-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(2,2-디플루오로프로필)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-플루오로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
3-{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}-2-메틸프로판니트릴, DIAST 2;
8-플루오로-1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
3-{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}프로판니트릴;
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2;
8-(디플루오로메틸)-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-(디플루오로메틸)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1;
8-클로로-2-[(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀론, ENT 1; 또는
[5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일]메탄올
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서는, 본 발명의 화합물은 하기이다:
8-클로로-2-{[5-(2H3)메틸피라진-2-일]메틸}-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-{[5-(2H3)메틸피라진-2-일](2H2)메틸}-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-{[5-(2H2)메틸피라진-2-일]메틸}-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
8-클로로-2-{[5-(2H1)메틸피라진-2-일]메틸}-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
[5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일](2H2)메탄올; 또는
[5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일](2H1)메탄올
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
R1은 에틸 또는
Figure 112019114172066-pct00008
이고,
R2는
Figure 112019114172066-pct00009
이고,
R3은 클로로, 시아노, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
R1은
Figure 112019114172066-pct00010
이고,
R2는
Figure 112019114172066-pct00011
이고,
R3은 클로로 또는 시아노이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
R1은
Figure 112019114172066-pct00012
이고,
R2는
Figure 112019114172066-pct00013
이고,
R3은 클로로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
R1은
Figure 112019114172066-pct00014
이고,
R2는
Figure 112019114172066-pct00015
이고,
R3은 클로로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 크론병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 피질기저 치매, 진행성 핵상 마비, 나병, 알츠하이머병, 타우병증 질환 및 알파-시뉴클레인병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료는 크론병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 피질기저 치매, 진행성 핵상 마비, 나병, 알츠하이머병, 타우병증 질환 및 알파-시뉴클레인병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료는 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 피질기저 치매, 진행성 핵상 마비, 나병, 염증성 장 질환, 염증성 장 증후군, 알츠하이머병, 타우병증 질환, 알파-시뉴클레인병증, 파킨슨병, 치매를 동반한 파킨슨병, 위험 증후군의 파킨슨병, 알츠하이머병의 루이 소체 변형, 파킨슨병과 알츠하이머병의 조합, 다계통 위축, 선조체흑질 변성, 올리브교뇌소뇌 위축, 샤이-드래거 증후군, 궤양성 결장염, 소아 파킨슨증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병, 괌의 리티코-보딕 또는 파킨슨증-치매-ALS 복합증, 피질 기저 신경절 변성, 진행성 담창구 위축, 파킨슨증-치매, 담창구추체 질환, 유전성 소아 이상긴장증-파킨슨증, 상염색체 우성 루이 소체 질환, 헌팅톤병, 윌슨병, 유전성 세룰로플라스민 결핍, 할러보르덴-스파츠병, 올리브교뇌소뇌 및 척수소뇌 변성, 마차도-요셉병, 가족성 근위축-치매-파킨슨증, 탈억제-치매-파킨슨증-근위축 복합증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커병, 가족성 진행성 피질하 신경교증, 루백 (x-연관 이상긴장증 파킨슨증), 가족성 기저 신경절 석회화, 선조체 괴사를 동반한 미토콘드리아 세포병변, 세로이드 리포푸신증, 말초 신경병증을 동반한 가족성 파킨슨증, 파킨슨증-추체로 증후군, 신경유극적혈구증가증 및 유전성 혈색소증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애의 치료는 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 신경계 장애, 가장 바람직하게는 파킨슨병 (그러나 또한 다른 신경계 장애, 예컨대 편두통; 간질; 알츠하이머병; 니만-픽 유형 C; 뇌 손상; 졸중; 뇌혈관 질환; 인지 장애; 수면 장애) 또는 정신 장애 (예컨대 불안; 인위성 장애; 충동 조절 장애; 기분 장애; 정신운동 장애; 정신병적 장애; 약물 의존; 섭식 장애; 및 소아 정신 장애)로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료이다. 추가로, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 LRRK2와 연관된 다른 장애, 예컨대 크론병, 나병 및 특정 암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 폐암 및 혈액암을 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.)]의 제4판 개정본은 본원에 기재된 많은 장애를 확인하기 위한 진단 도구를 제공한다. 통상의 기술자는 본원에 기재된 장애에 대한 대안적 명명법, 질병분류학 및 분류 체계, 예컨대 DMS-IV-TR에 기재된 바와 같은 것들이 존재하며, 용어학 및 분류 체계가 의학 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인식할 것이다.
일반적 합성 반응식
화학식 I의 화합물은 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 변형 및 변환과 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법 [예컨대 표준 참고 교재, 예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII (published by Wiley-Interscience)]에 개시된 이들 방법]에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이것은 통상적인 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; 및 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원 하기에 논의된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 치환기는 상기와 같이 정의된다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 갖는 화학자에게 공지되어 있는 표준 절차에 의해 달성된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 다수의 경우에서 반응식 1 내지 9에서의 화합물이 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물로서 생성될 수 있으며; 이들은 비제한적으로 결정화, 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술 또는 이러한 기술의 조합을 사용하여 합성 반응식의 다양한 단계에서 분리되어 본 발명의 단일 거울상이성질체를 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지는 않음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 방법 중 대표적인 것이다. 이들은 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제약하지 않는다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응을 수행하는 온도에서, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매가 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
반응은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광분석법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광분석법, 분광광도측정법 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 중간체는 하기 반응식 및 동반된 논의에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응식 및 논의에서의 R1, R2 및 R3은 본원 상기에서와 같이 동일하게 정의된다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 특히 본원에 담긴 설명에 비추어 볼 때, 화학 기술분야에 공지된 것들과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 중간체의 제조를 위한 특정 방법이 본 발명의 추가 특색으로서 제공되고, 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 방법은 실험 섹션에서 설명될 수 있다. 본원에 제공된 반응식 및 실시예 (상응하는 설명 포함)는 단지 예시를 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
반응식 1
Figure 112019114172066-pct00016
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조를 도시한다. 반응식 1을 참조하면, 화합물 1.1 및 1.2는 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1.1의 화합물에서, LG로 표시된 기는 적절한 이탈기, 예컨대 화학식 1.2의 아민과 반응할 때 친핵성 치환을 겪기에 적합한 할라이드 (예를 들어, 클로로 또는 브로모) 또는 트리플레이트를 나타낸다. 화학식 1.2의 아민 화합물에서, PG로 표시된 기는 적절한 아민 보호기, 예컨대 2,4-디메톡시벤질 (DMB), 4-메톡시벤질 (PMB) 및 t-부톡시카르보닐 (Boc)로부터 선택된 산-불안정성 보호기를 나타낸다. 화학식 1.1 및 1.2의 화합물을, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 적절한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니그 염기) 또는 트리에틸아민의 존재 하에 반응시켜 화학식 1.3의 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 전형적으로 승온, 예컨대 50 내지 100℃에서 1 내지 48시간 동안 수행한다. 화학식 1.3의 화합물로부터의 보호기, 예컨대 산-불안정성 보호기 (PG)의 제거를, 전형적으로 1.3을 적절한 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 수행함으로써 화학식 1.4의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 특정 경우에 화학식 1.1의 화합물을 화학식 R2-NH2의 비보호된 아민과 반응시켜 화학식 1.4의 화합물에 직접 도달할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 화학식 1.4의 화합물 내의 니트로 기를 존재하는 관능기와 일치하는 조건을 사용하여 환원시킴으로써 화학식 1.5의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 화학식 1.4의 화합물 내의 니트로 기를, 1.4를 메탄올 중에서 아연 분진 및 수산화암모늄으로 처리하거나 또는 대안적으로 1.4를 적절한 용매, 예컨대 메탄올, 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 적절한 촉매, 예컨대 산화백금 (IV)을 사용하여 수소화함으로써 화학식 1.5의 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 디아민 화합물 1.5를 화학식 1.6의 카르복실산과 커플링시켜 목적하는 화학식 I의 화합물 (또한 1.7로 표시됨)을 수득한다. 화학식 1.5의 디아민과 화학식 1.6의 카르복실산의 커플링 반응은 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-프로필아세테이트 중에서 적절한 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 및 커플링 시약, 예컨대 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스란 2,4,6-트리옥시드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI)의 존재 하에 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 60℃ 내지 110℃에서 가열한다.
반응식 2
Figure 112019114172066-pct00017
반응식 2는 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 2-메틸테트라히드로피란-4-일 모이어티인 화학식 I의 화합물인 화학식 1.7'의 화합물의 제조를 도시한다. 공개된 절차를 사용하여, 화합물 2.1과 화합물 2.2를 프린스 반응시켜 피란 2.3을 생성한다. 분리된 거울상이성질체를 생성하기 위해 효소-기반 방법을 사용하여 키랄 분해하고 분해된 에스테르 2.4를 가수분해한 후에 화학식 2.5의 화합물을 수득한다. 2.5를 산화시켜 케톤 2.6을 수득하고, 이를 환원성 아미노화 화학을 사용하여 화학식 2.7의 화합물과 반응시켜 화학식 2.8의 보호된 아민을 수득한다. 화학식 2.8의 보호된 아민을 상기 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 1.1의 화합물과 반응시켜 화학식 1.3'의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 1.4', 1.5' 및 1.7'의 화합물을 각각 화학식 1.4, 1.5 및 1.7의 화합물에 대해 반응식 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112019114172066-pct00018
Figure 112019114172066-pct00019
반응식 3은 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 2-시아노메틸테트라히드로-4-일 모이어티인 화학식 I의 화합물인 화학식 3.13의 화합물의 제조를 도시한다. 공개된 절차를 사용하여, 화합물 3.1과 부트-3-엔-1-올을 프린스 반응시켜 피란 3.2를 생성하였다. 3.2를 산화시켜 케톤 3.3을 수득하고, 이를 환원성 아미노화 화학을 사용하여 디메톡시벤질아민과 반응시켜 화학식 3.4의 보호된 아민을 수득하였다. 화학식 3.4의 보호된 아민을 상기 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 1.1의 화합물과 반응시켜 화학식 3.5의 화합물을 수득할 수 있다. 산성 조건 하에 보호기를 제거하여 3.6을 수득하였다. 3.6의 니트로기를 촉매 수소화에 의해 또는 금속, 예컨대 아연 또는 철 처리에 의해 환원시켜 디아민 3.7을 수득한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 커플링 조건 하에 3.7을 산 3.8로 아실화하여 3.9를 수득한다. 아미드 3.9를 열적 조건 하에 탈수시켜 3.10을 수득할 수 있다. 3.10을 루이스 산, 예컨대 BCl3, TMSI, AlCl3 또는 팔라듐-촉매된 가수소분해를 통해 탈보호시켜 알콜 3.11을 수득한다. 알콜 3.11을 활성화된 이탈기, 예컨대 비제한적으로, 술포네이트, 예컨대 메실레이트 3.12로 전환시킬 수 있다. 이어서 메실레이트를 시아나이드 음이온으로 친핵성 치환시켜 화학식 3.13의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112019114172066-pct00020
반응식 4는 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 2-메틸테트라히드로피란-4-일 모이어티이고 R3이 시아노인 화학식 I의 화합물인 화학식 4.8의 화합물의 제조를 도시한다. 반응은 공지된 산 4.1로부터 시작하고, 이를 계내에서 제조된 N-히드록시-2-니트로에텐아민과 반응시켜 4.2를 수득한다. 니트로아민 4.2를 카르복실산 활성화 작용제로 처리하고, 이어서 축합시켜 퀴놀론 4.3을 수득하였다. 4.3의 페놀을 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 활성화된 클로라이드 4.4로 전환시킬 수 있다. 클로라이드 4.4를 2.8과 같은 적절한 아민에 의한 친핵성 치환시켜 4.5를 수득할 수 있다. 4.5를 탈보호시켜 4.6을 수득할 수 있고, 이를 다시 환원시켜 디아민 4.7을 수득한다. 4.7을 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 산 R1CO2H와 축합시켜 화학식 4.8의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure 112019114172066-pct00021
반응식 5는 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 2-메틸테트라히드로피란-4-일 모이어티이고 R3이 디플루오로메틸 기인 화학식 I의 화합물인 화학식 5.6의 화합물의 제조를 도시한다. 화합물 5.1을 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-온 및 적합한 팔라듐 착물, 예컨대 카탁시움 A Pd G2 및 염기, 예컨대 인산삼칼륨 n-수화물로 처리하여 화합물 5.2를 수득한다. 5.2의 벤조일 기를 물 중 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 또는 다른 유사한 조건으로 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤조일을 알콜 용매 중에서 소듐 메톡시드로 제거한다. 5.3의 보호기 (예컨대 DMB 기)를 상기 기재된 바와 같이 제거할 수 있고, 5.4의 니트로 기를 환원시켜 디아민 5.5를 수득할 수 있다. 5.5를 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 산 R1CO2H와 축합시켜 5.5로부터 화학식 5.6의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure 112019114172066-pct00022
반응식 6은 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일 모이어티이고 R3이 시아노인 화학식 I의 화합물인 화학식 6.9의 화합물의 제조를 도시한다. 이러한 아민은 미국 공개 특허 출원 20150141402에 기재된 절차를 통해 이용가능하다. 이러한 일련의 화합물은 상기 실시예에서와 같이, 6.2를 적합한 불활성 용매 중에서 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 클로라이드 6.3을 형성함으로써 제조할 수 있다. 클로라이드를 적합한 염기, 예컨대 휘니그 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민) 또는 트리에틸아민의 존재 하에 아민 6.4로 처리하여 6.5를 수득하였다. 6.5를 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 보호기를 제거한다. 2급 아민 6.6은 포름알데히드 및 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드를 사용하는 표준 환원성 아미노화를 통해 메틸화할 수 있다. 화합물 6.7의 니트로기를 백금 촉매 상에서의 수소화를 통해 환원시킬 수 있거나, 또는 대안적으로 니트로 기를 적합한 금속, 예컨대 철 또는 아연에 의해 환원시킬 수 있다. 6.8을 상기 기재된 조건 하에 적합한 산 R1CO2H와 축합시켜 청구된 화합물 6.9를 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure 112019114172066-pct00023
반응식 7은 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 모이어티인 화학식 I의 화합물인 화학식 7.5의 화합물의 제조를 도시한다. 클로라이드 7.1을 적합한 염기, 예컨대 휘니그 염기 또는 트리에틸아민의 존재하에 아민 7.2로 처리하여 7.3을 수득한다. 화합물 7.3의 니트로기를 백금 촉매 상에서의 수소화를 통해 환원시킬 수 있거나, 또는 대안적으로 니트로 기를 적합한 금속, 예컨대 철 또는 아연에 의해 환원시킬 수 있다. 이어서, 7.4를 상기 기재된 조건 하에 적합한 산 R1CO2H와 축합시켜 화합물 7.5를 제조할 수 있다.
반응식 8
Figure 112019114172066-pct00024
반응식 8은 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 (R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 모이어티이고 R3이 시아노인 화학식 I의 화합물인 화학식 8.5의 화합물의 제조를 도시한다. 클로라이드를 적합한 염기, 예컨대 휘니그 염기 또는 트리에틸아민의 존재하에 키랄 아민 8.2로 처리하여 8.3을 수득하였다. 화합물 8.3의 니트로기를 백금 촉매 상에서의 수소화를 통해 환원시킬 수 있거나, 또는 대안적으로 니트로 기를 적합한 금속, 예컨대 철 또는 아연에 의해 환원시킬 수 있다. 8.4를 상기 기재된 조건 하에 적합한 산 R1CO2H와 축합시켜 화합물 8.5를 제조할 수 있다.
반응식 9
Figure 112019114172066-pct00025
반응식 9는 나타낸 바와 같이 R2가 키랄 2-메틸테트라히드로피란-4-일 모이어티이고 R3이 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물인 화학식 9.8의 화합물의 제조를 도시한다. 클로라이드 9.3을 적합한 염기, 예컨대 휘니그 염기 또는 트리에틸아민의 존재 하에 아민 2.8로 처리하여 9.5를 수득하였다. 보호기를 산성 조건 하에 제거하여 9.6을 수득한다. 화합물 9.6의 니트로기를 백금 촉매 상에서의 수소화를 통해 환원시킬 수 있거나, 또는 대안적으로 니트로 기를 적합한 금속, 예컨대 철 또는 아연에 의해 환원시킬 수 있다. 9.7을 상기 기재된 조건 하에 적합한 산 R1CO2H와 축합시켜 청구된 화합물 9.8을 제조할 수 있다.
반응식 1 내지 9에 일반적으로 기재된 방법은 제한적인 방식으로 해석되지 않아야 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 반응 단계 및 조건의 순서가 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 이용하기에 최선인 접근법을 선택할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 방법의 보다 구체적인 예는 하기 실시예에서 제공되고, 마찬가지로 이들 방법 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제한적인 방식으로 해석되지 않아야 한다.
실험 절차
하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용한 경우에 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적합한 경우에, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 알드리치 슈어/실(Aldrich Sure/Seal)™, 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 사용하였다. 다른 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준에 달성할 때까지, 상업용 용매를 4Å 분자체로 패킹된 칼럼을 통해 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란에 대해 <100 ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 및 디이소프로필아민에 대해 <180 ppm. 매우 감수성인 반응에 대해, 용매를 추가로 금속 나트륨, 수소화칼슘 또는 분자체로 처리하고, 사용 직전에 증류시켰다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 일부 실시예에서, 본 발명의 특정 화합물의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 분리하기 위해 키랄 분리를 수행하였다 (일부 실시예에서, 분리된 거울상이성질체는 그의 용리 순서에 따라 ENT 1 및 ENT 2로서 지정되거나, 또는 분리된 부분입체이성질체는 그의 용리 순서에 따라 DIAST 1 및 DIAST 2로서 지정됨). 일부 실시예에서, 거울상이성질체의 광회전은 편광계를 사용하여 측정하였다. 그의 관찰된 회전 데이터 (또는 그의 특정 회전 데이터)에 따라, 시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (+)-거울상이성질체로서 지정되고, 반시계방향 회전을 갖는 거울상이성질체는 (-)-거울상이성질체로서 지정되었다. 라세미 화합물은 구조에 인접한 (+/-)의 존재에 의해 나타내어지고; 이들 경우에, 나타낸 입체화학은 화합물의 치환기 대해 (절대적이기보다) 상대적인 배위를 나타낸다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응 후 일반적으로 LCMS가 이어지고, 완전한 전환이 진행되도록 한 후 후속 시약을 첨가하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 절차를 참조하는 합성에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 후 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법이 이어지고, 적절한 경우에 후처리에 적용하였다. 정제는 실험들 사이에서 달라질 수 있다: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택되었다. 이들 제조예 및 실시예에서의 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응은 공기 중에서, 또는 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용한 경우에는 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 적절한 경우, 반응 장치는 동적 진공 하에 열선총을 사용하여 건조시키고, 무수 용매 (위스콘신주 밀워키 소재 알드리치 케미칼 캄파니로부터의 슈어-실™ 제품 또는 뉴저지주 깁스타운 소재 이엠디 케미칼스로부터의 드리솔브™ 제품)를 사용하였다. 상업적 용매 및 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 나타낸 경우에, 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 또는 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer) 마이크로웨이브 등을 사용하여 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 진행은 박층 크로마토그래피 (TLC), 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS) 및 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 사용하여 모니터링하였다. TLC는 사전-코팅된 실리카 겔 플레이트 상에서 형광 지시자 (254 nm 여기 파장)를 사용하여 수행하였고, UV 광 하에 및/또는 I2, KMnO4, CoCl2, 포스포몰리브데넘산, 및/또는 몰리브데넘산암모늄세륨 염색을 사용하여 가시화하였다.
LCMS 데이터는 립 테크놀로지스(Leap Technologies) 오토샘플러, 제미니(Gemini) C18 칼럼, MeCN/물 구배, 및 TFA, 포름산, 또는 수산화암모늄 개질제, 또는 유사한 장비가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 기기 상에서 획득하였다. 칼럼 용리액은 워터스(Waters) ZQ 질량 분광계를 사용하여 양이온 및 음이온 모드 둘 다에서 100에서 1200 Da까지 스캐닝하여 분석하였다. 다른 유사한 기기를 또한 사용하였다. HPLC 데이터는 애질런트 1100 시리즈 기기 상에서 제미니 또는 엑스브리지(XBridge) C18 칼럼, MeCN/물 구배, 및 TFA 또는 수산화암모늄 개질제, 및 대등한 장비를 사용하여 획득하였다. 정제는 이스코 콤비플래쉬 컴패니언(Isco CombiFlash Companion), 아날로직스 인텔리플래쉬(AnaLogix IntelliFlash) 280, 바이오타지 SP1, 또는 바이오타지 이솔레라 원(Biotage Isolera One) 기기 및 사전-패킹된 이스코 레디셉(Isco RediSep) 또는 바이오타지 스냅 실리카 카트리지 등을 사용하여 중간 성능 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 의해 수행하였다. 키랄 정제는 베르게르(Berger) 또는 타르(Thar) 기기 및 유사한 기기; 키랄팩(ChiralPAK)-AD, -AS, -IC, 키랄셀(Chiralcel)-OD, 또는 -OJ 칼럼; 및 MeOH, EtOH, iPrOH, 또는 MeCN과의 CO2 혼합물 단독 또는 TFA 또는 iPrNH2를 사용하여 개질된 것을 사용하여 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 수행하였다. UV 검출을 사용하여 분획을 수집하였다.
질량 분광측정법 데이터는 LCMS 분석으로부터 보고된다. 질량 분광측정법 (MS)은 대기압 화학적 이온화 (APCI), 전기분무 이온화 (ESI), 전자 충격 이온화 (EI) 또는 전자 스캐터 (ES) 이온화 공급원을 통해 수행하였다. 양성자 핵 자기 분광분석법 (1H NMR) 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운필드 백만분율로 주어지고, 300, 400, 500 또는 600 MHz 배리안(Varian) 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 중수소화 용매 잔류 피크를 기준으로 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 피크 형상은 하기와 같이 기재된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quin, 오중선; m, 다중선; br s, 넓은 단일선; app, 겉보기. 분석용 SFC 데이터는 상기 기재된 바와 같이 베르게르 분석용 기기 상에서 획득하였다. 광회전 데이터는 1 dm 셀을 사용하여 퍼킨엘머(PerkinElmer) 모델 343 편광계 상에서 획득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피는 주로 바이오타지 및 이스코(ISCO)를 포함한 다양한 상업적 판매업체에 의해 사전-패킹된 칼럼을 사용하는 중압 바이오타지 또는 이스코 시스템을 사용하여 수행하였다.
달리 나타내지 않는 한, 화학 반응은 실온 (약 23 섭씨 온도)에서 수행하였다.
하기 기재된 화합물 및 중간체는 ACD/켐스케치(ChemSketch) 2012, 파일 버전 C10H41, 빌드 69045 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토)에서 제공되는 명명 규정을 사용하여 명명하였다. ACD/켐스케치 2012에서 제공되는 명명 규정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, ACD/켐스케치 2012는 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 규칙에 대한 IUPAC (국제 순수 및 응용 화학 연맹) 권고사항에 적합한 것으로 여겨진다.
하기 실험 섹션에서, 하기 약어가 사용될 수 있다. ACN은 아세토니트릴이고; Ac2O는 아세트산 무수물이고; br은 넓음이고; ℃는 섭씨 온도이고; CDCl3은 듀테로 클로로포름이고; CD3OD는 듀테로 메탄올이고; CH3NO2는 니트로메탄이고; d는 이중선이고; DCM은 디클로로메탄이고; DEA는 디에틸아민이고; DIAST는 부분입체이성질체이고; DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고; DMB는 디메톡시벤질이고; DMSO는 디메틸 술폭시드이고, EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이고; ENT는 거울상이성질체이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; ES는 전기분무이고; FA는 포름산이고; g는 그램이고; h는 시간이고; HCl은 염산이고; H2는 수소이고; H2O는 물이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; Hz는 헤르츠이고; K2CO3은 탄산칼륨이고; L은 리터이고; LC는 액체 크로마토그래피이고; LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법이고; m은 다중선이고; M은 몰이고; MeOH는 메탄올이고; MgSO4는 황산마그네슘이고; MHz는 메가헤르츠이고; min은 분이고; mL는 밀리리터이고, mM은 밀리몰이고; μL는 마이크로리터이고; μM은 마이크로몰이고; MS는 질량 분광측정법이고; MsCl은 메탄 술포닐 클로라이드이고; MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이고; NADPH는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트이고; N2는 질소이고; NEt3은 트리에틸아민이고; NaHCO3은 중탄산나트륨이고; Na2SO4는 황산나트륨이고; NH4Cl은 염화암모늄이고; NH4HCO3은 탄산수소암모늄이고; NH4OH는 수산화암모늄이고; NMR은 핵 자기 공명이고, PE는 석유 에테르이고; PSI는 제곱 인치당 파운드이고; Pt/C는 탄소 상 백금이고; RT는 문맥에 따라 체류 시간 또는 실온이고; s는 단일선이고; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고; t는 삼중선이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라히드로푸란이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; T3P는 프로필 포스폰산 무수물이다.
제조예 P1
(2R,4R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (P1)
단계 1. 시스-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (C1)의 합성.
부트-3-엔-1-올 (39.0 mL, 453 mmol) 및 아세트알데히드 (25.5 mL, 454 mmol)를 수성 황산 (20% w/w, 565 g) 중에서 합하고, 80℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르에 이어서 디클로로메탄으로 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 11.2 g, 96.4 mmol, 21%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
단계 2. (2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 부타노에이트 (C2)의 합성.
에테닐 부타노에이트 (78.6 mL, 620 mmol) 및 노보자임 435 (고정화된 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica) 리파제 B, 25 g)를 테트라히드로푸란 (1.3 L) 중 C1 (150 g, 1.29 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 이것을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 이어서 이를 디클로로메탄으로 2회 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 10% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
수율: 51.5 g, 276 mmol, 45%.
C2 및 후속 중간체의 절대 배위를 C32에 대해 수행된 X선 구조 결정을 통해 확인하였다 (제조예 P10 참조).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11.9, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
단계 3. (2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (C3)의 합성.
메탄올 및 테트라히드로푸란 (1:1, 700 mL) 중 C2 (51.5 g, 276 mmol)의 용액을 물 (120 mL) 중 수산화리튬 (19.9 g, 831 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축시킴으로써 유기 용매를 제거한 후, 수성 잔류물을 디클로로메탄으로 4회 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 27.3 g, 235 mmol, 85%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H).
단계 4. (2R)-2-메틸테트라히드로-4H-피란-4-온 (C4)의 합성.
아세톤 (980 mL) 중 C3 (27.3 g, 235 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 존스 시약 (2.5 M, 103 mL, 258 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 2-프로판올 (18 mL, 240 mmol)을 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고; 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
수율: 23 g, 200 mmol, 85%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (dqd, J=12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (dddd, J=14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H).
단계 5. (2R,4R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (P1)의 합성.
1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (20.3 mL, 135 mmol)을 메탄올 (200 mL) 중 C4 (10.3 g, 90.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 -78℃로 냉각시키고; 수소화붕소리튬 용액 (테트라히드로푸란 중 2 M, 45.1 mL, 90.2 mmol)을 적가하고, 교반을 -78℃에서 2시간 동안 계속하였다. 실온으로 밤새 천천히 가온한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 침전물을 가용화시키기에 충분한 물을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고; 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)에 의해 생성물을 무색 오일 (10.4 g)로서 수득하였다. 혼합된 분획의 유사한 정제에 의해 추가의 생성물 (3.7 g)을 수득하였다.
합한 수율: 14.1 g, 53.1 mmol, 59%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=11, 11, 11 Hz, 1H).
제조예 P2
시스-2-[(벤질옥시)메틸]-N-(2,4-디메톡시벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (P2)
단계 1. 2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-올 (C5)의 합성.
디클로로메탄 (550 mL) 중 (벤질옥시)아세트알데히드 (25.0 g, 166 mmol) 및 부트-3-엔-1-올 (12.0 g, 166 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (500 mL) 중 트리플루오로아세트산 (57 g, 500 mmol)의 0℃ 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 18시간 동안 교반하고, 이때 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (450 mL) 중에 용해시킨 후, 이것을 탄산칼륨 (80 g, 580 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. (벤질옥시)아세트알데히드 (20.0 g, 133 mmol)를 사용한 유사한 반응물로부터의 반응 혼합물을 첨가하고, 합한 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 물 (500 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하였다. 이어서, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 20%에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼의 검사로부터, 이 물질은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물인 것으로 가정되었다.
합한 수율: 42.9 g, 193 mmol, 64%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64-4.53 (m, 2H), [4.29-4.25 (m), 4.11-3.76 (m), 및 3.59-3.40 (m), 총 6H], [1.96-1.83 (m), 1.71-1.48 (m), 및 1.36-1.24 (m), 총 4H, 가정됨, 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐].
단계 2. 2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-4H-피란-4-온 (C6)의 합성.
피리디늄 클로로크로메이트 (48 g, 220 mmol)를 디클로로메탄 (350 mL) 중 C5 (22.9 g, 103 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 C5 (20 g, 90 mmol)를 사용하여 수행된 유사한 반응물과 합하고, 혼합물을 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
합한 수율: 36.2 g, 164 mmol, 85%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=11.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85 (dddd, J=11, 5, 4, 3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J=12.3, 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, ABX 패턴의 절반, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=15, 12, 7.5, 1 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H).
단계 3. 시스-2-[(벤질옥시)메틸]-N-(2,4-디메톡시벤질)테트라히드로 -2H-피란-4-아민 (P2)의 합성.
1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (23 g, 140 mmol)을 메탄올 (275 mL) 중 C6 (20 g, 91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 24시간 동안 교반하고, 이때 이것을 -78℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액; 46.0 mL, 92.0 mmol)으로 적가 방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 C6 (16.18 g, 73.5 mmol)을 사용한 유사한 반응 혼합물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (300 mL) 및 물 (200 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 9% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.
합한 수율: 52.0 g, 140 mmol, 85%.
LCMS m/z 371.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.25 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB 사중선의 절반, J=2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (AB 사중선, JAB=12.0 Hz, ΔνAB=23.2 Hz, 2H), 4.07 (ddd, J=11.5, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 1H).
제조예 P3
N4-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}-6-클로로퀴놀린-3,4-디아민 (P3)
단계 1. 4,6-디클로로-3-니트로퀴놀린 (C7)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (3.1 mL, 40 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (97%, 6.9 mL, 93 mmol)를 디클로로메탄 (140 mL) 중 6-클로로-3-니트로퀴놀린-4-올 (15.38 g, 68.48 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 5시간 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 추가의 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (250 mL)에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출한 다음, 규조토의 플러그를 통과시키고, 후속적으로 이를 디클로로메탄 (50 mL)으로 헹구었다. 합한 유기 층 및 유기 여과물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 연황갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 16.8 g, 정량적.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H).
단계 2. N-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}-6-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C8)의 합성.
화합물 C7 (17.2 g, 70.8 mmol)을 아세토니트릴 (300 mL) 중 P2 (20.8 g, 56.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (21.7 g, 168 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (25℃)에서 16시간 동안 교반하였으며, 이때 LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었다: LCMS m/z 578.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 절반으로 농축시키고, 물 (400 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 25% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 26.1 g, 45.2 mmol, 81% 수율.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.82 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.22-6.18 (m, 2H), 4.57 (AB 사중선, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=9.1 Hz, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.40 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H).
단계 3. N-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}-6-클로로-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C9)의 합성.
트리플루오로아세트산 (11.8 g, 103 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중 C8 (6.00 g, 10.4 mmol)의 20℃ 용액에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, 이때 LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었다: LCMS m/z 427.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 이어서, 이것을 C8 (1.95 g, 3.37 mmol)의 유사한 변환으로부터의 반응 혼합물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체 (6.40 g)로서 수득하였으며, 이는 1H NMR 분석에 의해 일부 에틸 아세테이트를 함유하였다.
합한 수율 (용매에 대해 보정됨): 5.69 g, 13.3 mmol, 96%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.07 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.59 (AB 사중선, JAB=12.0 Hz, ΔνAB=7.2 Hz, 2H), 4.34-4.22 (m, 1H), 4.18 (ddd, J=12.0, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.49 (dd, ABC 패턴의 성분, J=10.3, 4.3 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H).
단계 4. N4-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}-6-클로로퀴놀린-3,4-디아민 (P3)의 합성.
탄소 상 백금 (5%; 1.37 g)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 C9 (6.0 g, 14 mmol)의 20℃ 용액에 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 수소로 포화시키고, 50 psi의 수소 하에 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 5.75 g, 14.4 mmol, 정량적.
LCMS m/z 397.8 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 4.56 (AB 사중선, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=9.9 Hz, 2H), 4.09 (ddd, J=12, 4.5, 1 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.57-3.40 (m, 5H), 3.39-3.31 (br m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H).
제조예 P4
3-아미노-4-[(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]퀴놀린-6-카르보니트릴 (P4)
단계 1. 4-히드록시-3-니트로퀴놀린-6-카르보니트릴 (C10)의 합성.
이 반응을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. N,N-디메틸포름아미드 (350 mL) 중 6-브로모-3-니트로퀴놀린-4-올 (25.0 g, 92.9 mmol), 포타슘 헥사시아노페레이트(II) 3수화물 (13.7 g, 32.4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (5.15 g, 9.29 mmol), 탄산나트륨 (11.8 g, 111 mmol), 및 아세트산팔라듐 (II) (1.04 g, 4.63 mmol)의 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 두 배치를 합하고, 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 여과물을 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (3.0 L)로 천천히 헹구었다. 교반하는 동안 암색 고체가 여과물로부터 침전되었으며, 생성된 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이 제2 여과물을 대략 40 mL의 부피로 진공 하에 농축시키고; 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (~200 mL)로 희석하고, 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 에틸 아세테이트 (~200 mL)로 연화처리하였다. 생성물을 진황색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 20 g, 93 mmol, 50%.
LCMS m/z 216.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계 2. 4-클로로-3-니트로퀴놀린-6-카르보니트릴 (C11)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 C10 (5.00 g, 23.2 mmol)의 15℃ 용액에 옥시염화인 (9.85 g, 64.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수 (100 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 수집된 고체를 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 3.10 g, 13.3 mmol, 수율 57%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H).
단계 3. tert-부틸 4-[(6-시아노-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]-3,3-디플루오로 피롤리딘-1-카르복실레이트 (C12)의 합성.
tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [D. C. Behenna et al., in U.S. Patent Application 2015 0141402 A1, May 21, 2015]에 의해 기재된 방법을 사용하여 제조됨); 2.30 g, 10.3 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (2.01 g, 15.5 mmol) 및 C11 (3.04 g, 13.0 mmol)을 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 진공 하에 휘발성 물질을 제거한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 17% 테트라히드로푸란)를 통해 정제하여 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
수율: 3.20 g, 7.63 mmol, 74%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.21-9.04 (br m, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.23 (br dd, J=9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.05-3.89 (br m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.60 (ddd, J=11.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 4. 4-[(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로퀴놀린-6-카르보니트릴 (C13)의 합성.
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 C12 (1.10 g, 2.62 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이때 LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었으며: LCMS m/z 320.1 [M+H]+, 이것을 진공 하에 농축시키고, 수성 중탄산나트륨 용액 (60 mL)을 첨가하여 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
수율: 810 mg, 2.54 mmol, 97%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.57 (br m, 1H), 8.13 (br AB 사중선, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=48.4 Hz, 2H), 4.61-4.43 (m, 1H), 3.58 (dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11.8, 7.3 Hz, 1H).
단계 5. 4-[(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로퀴놀린-6-카르보니트릴 (C14)의 합성.
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.15 g, 10.1 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 C13 (810 mg, 2.54 mmol)의 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 포름알데히드의 수용액 (37%, 824 mg, 10.2 mmol)을 0℃ 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가한 다음, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였으며, 이때 LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었다: LCMS m/z 334.1 [M+H]+. 진공 하에 농축시킴으로써 용매를 제거한 후, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 pH 8로 염기성화시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
수율: 780 mg, 2.34 mmol, 92%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 9.59 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.86 (ddd, J=9.9, 5.1, 2.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H).
단계 6. 3-아미노-4-[(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]퀴놀린-6-카르보니트릴 (P4)의 합성.
탄소 상 팔라듐 (10%; 1 g)을 메탄올 (30 mL) 중 C14 (3.00 g, 9.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소의 풍선 하에 25℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 이것을 규조토를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 17%에서 33% 테트라히드로푸란)를 통해 정제하여 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.30 g, 4.29 mmol, 48%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.64 (ddd, J=9.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
제조예 P5
6-클로로-N4-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3,4-디아민 (P5)
단계 1. tert-부틸 (트랜스-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (C15)의 합성.
에틸 아세테이트 (345 mL) 중 트랜스-4-아지도테트라히드로-2H-피란-3-올 (문헌 [M. Chini et al., Tetrahedron 1994, 50, 1261-1274] 참조) (14.8 g, 103 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (23.0 g, 105 mmol)의 용액을 탄소 상 팔라듐 (10%, 1.5 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 50 psi의 수소 하에 22시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 규조토를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트 및 메탄올로 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 [9:1 석유 에테르 / 테트라히드로푸란] (60 mL)의 혼합물로 1회 연화처리하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 15.8 g, 72.7 mmol, 71%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.71-4.62 (br s, 1H), 4.01 (dd, J=11, 4 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12, 12, 2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.47 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 (3-옥소테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (C16)의 합성.
디클로로메탄 (540 mL) 중 C15 (35.1 g, 162 mmol)의 용액을 [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온] (데스-마르틴 퍼아이오디난; 81.6 g, 192 mmol)으로 처리하고, 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (250 mL)으로 처리하고; 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 10%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 황색 오일 (27.95 g)로서 수득하였으며, 이는 산화 시약으로부터 유래된 일부 방향족 물질을 함유하였다. 이 물질을 직접 하기 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크 단독: δ 5.49-5.38 (br s, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.08 (AB 사중선, JAB=14.8 Hz, ΔνAB=40.3 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.89 (ddd, J=12.0, 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 (3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 (C17)의 합성.
디클로로메탄 (124 mL) 중 C16 (이전 단계로부터의 것; 27.95 g)의 용액을 디클로로메탄 (384 mL) 중 디플루오로-4-모르폴리닐술포늄 테트라플루오로보레이트 (엑스탈플루오르(XtalFluor)-M®; 39.5 g, 163 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (28.6 g, 177 mmol)의 0℃ 현탁액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 천천히 가온되도록 하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (500 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 8.93 g, 37.6 mmol, 23%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.75 (br m, 1H), 4.18-3.94 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.46 (dd, J=30.4, 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 4. 3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민, 히드로클로라이드 염 (C18)의 합성.
메탄올 중 염화수소의 용액 (4 M, 16.8 mL, 67.2 mmol)을 메탄올 (35 mL) 중 C17 (3.18 g, 13.4 mmol)의 10℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2.32 g, 13.4 mmol, 정량적.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.89 (br s, 3H), 4.06-3.57 (m, 4H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H).
단계 5. 6-클로로-N-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C19)의 합성.
N,N-디이소프로필에틸아민 (9.2 mL, 52.8 mmol)을 아세토니트릴 (40 mL) 중 C7 (3.2 g, 13.2 mmol) 및 C18 (2.32 g, 13.4 mmol)의 10℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 C7 (1.2 g, 4.9 mmol 및 90 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 수행된 2종의 추가의 반응물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 4.5 g, 13 mmol, 70%.
LCMS m/z 344.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.60 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.59 (br ddd, J=12, 12, 1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=29.0, 12.8 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H).
단계 6. 6-클로로-N4-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-3,4-디아민 (P5)의 합성.
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 C19 (4.40 g, 12.8 mmol) 및 탄소 상 백금 (5%; 250 mg)의 혼합물을 질소로 20℃에서 탈기시킨 다음, 50 psi 및 20℃에서 2시간 동안 수소화에 적용하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (3 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, C19 (100 mg, 0.29 mmol)를 사용하여 수행된 유사한 반응물로부터의 조 생성물과 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 20% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 3.9 g, 12.4 mmol, 95%.
LCMS m/z 314.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.99-3.93 (br s, 2H), 3.85-3.69 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.44 (dd, J=31.3, 12.7 Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H).
제조예 P6
6-클로로-N4-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-디아민 (P6)
단계 1: tert-부틸 [(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]카르바메이트 (C20)의 합성.
디클로로메탄 (33 mL) 중 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올 (문헌 [M. A. Brodney et al., in PCT International Pat. Appl. No. WO 2016009297 A1, published Jan. 21, 2016] 참조) (383 mg, 3.27 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (714 g, 3.27 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.3 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 707 mg, 3.25 mmol, 99%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69-4.56 (br s, 1H), 4.02 (br dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12.1, 11.7, 2.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=11.3, 9.4 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.47 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 [(4S)-3-옥소테트라히드로-2H-피란-4-일]카르바메이트 (C21)의 합성.
디클로로메탄 (40 mL) 중 C20 (707 mg, 3.25 mmol)의 용액을 [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온] (95%; 1.74 g, 3.90 mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 20%에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 546 mg, 2.54 mmol, 78%.
GCMS m/z 215.1 [M+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49-5.36 (br s, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.05 (AB 사중선, JAB=14.6 Hz, ΔνAB=38.1 Hz, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.85 (ddd, J=12.1, 11.3, 3.1 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 [(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]카르바메이트 (C22)의 합성.
디클로로메탄 (5 mL) 중 C21 (540 mg, 2.51 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (10 mL) 중 디플루오로-4-모르폴리닐술포늄 테트라플루오로보레이트 (1.22 g, 5.02 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.9 mL, 5.5 mmol)의 0℃ 현탁액에 천천히 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 40℃에서 90분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 처리하였다 {주의: 기체 발생}. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 15%에서 45% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 사용하였다. 1H NMR 분석에 의해, 이 물질은 다소 불순하였다.
GCMS m/z 138.1 {[M - (2-메틸프로프-1-엔 및 이산화탄소)]+H}+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 생성물 피크 단독: δ 4.93-4.81 (m, 1H), 4.16-3.93 (m, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.45 (dd, J=30.4, 12.9 Hz, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: (4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민, 히드로클로라이드 염 (C23)의 합성.
진한 염산 (2 mL)을 에탄올 (10 mL) 중 C22 (이전 단계로부터의 것; ≤2.51 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 155 mg, 0.893 mmol, 36%.
GCMS m/z 137.1 [M+].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.09-3.86 (m, 3H), 3.65 (dd, J=31.2, 12.9 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H).
단계 5: 6-클로로-N-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C24)의 합성.
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.4 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 C7 (190 mg, 0.782 mmol) 및 C23 (136 mg, 0.783 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 소량의 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 수성 층을 pH 9로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 5%에서 35% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 164 mg, 0.477 mmol, 61%.
LCMS m/z 344.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.61 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.59 (br ddd, J=12, 12, 1.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=29.1, 12.7 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H).
단계 6: 6-클로로-N4-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-디아민 (P6)의 합성.
아연 분말 (97.5%, 312 mg, 4.65 mmol)을 메탄올 (3 mL) 및 진한 수산화암모늄 용액 (3 mL) 중 C24 (160 mg, 0.466 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 이것을 규조토를 통해 여과하였다. 필터 패드를 디클로로메탄 및 메탄올로 헹구고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 반포화 수성 염화나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 연황갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 78 mg, 0.249 mmol, 54%.
LCMS m/z 314.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.42 (dd, J=31.4, 12.7 Hz, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H).
제조예 P7
N4-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3,4-디아민 (P7)
단계 1. 3-니트로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (C25)의 합성.
진한 질산 (10 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-올 (2.00 g, 9.38 mmol)의 용액을 50℃에서 14시간 동안 교반하고, 이때 이것을 물 (50 mL)에 부었다. 생성된 고체를 여과를 통해 단리시켜 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.80 g, 6.97 mmol, 74%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계 2. 4-클로로-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (C26)의 합성.
옥시염화인 (3.25 mL, 34.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 화합물 C25 (3.00 g, 11.6 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (80 mL)에 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하여 생성물을 고체 (2.40 g)로서 수득하였다. 이 물질은 1H NMR 분석에 의해 불순하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 생성물 피크 단독: δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).
단계 3. N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 (C27)의 합성.
N,N-디이소프로필에틸아민 (3.36 g, 26.0 mmol) 및 P1 (2.43 g, 9.16 mmol)을 아세토니트릴 (30 mL) 중 C26 (이전 단계로부터의 것; 2.40 g, ≤8.68 mmol)의 15℃ 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 25% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 3.40 g, 6.73 mmol, 58%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 4. N-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 (C28)의 합성.
트리플루오로아세트산 (7.67 g, 67.3 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 C27 (3.40 g, 6.73 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 생성물 (2.50 g)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 그의 부분을 직접 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 355.8 [M+H]+.
단계 5. N4-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-3,4-디아민 (P7)의 합성.
철 분말 (314 mg, 5.62 mmol) 및 염화암모늄 (301 mg, 5.63 mmol)을 에탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 C28 (이전 단계로부터의 것, 200 mg, ≤0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 33% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 연회색 고체로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 140 mg, 0.430 mmol, 80%.
LCMS m/z 325.9 [M+H]+.
제조예 P8
3-아미노-4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}퀴놀린-6-카르보니트릴 (P8)
단계 1. 4-{(2,4-디메톡시벤질)[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로퀴놀린-6-카르보니트릴 (C29)의 합성.
아세토니트릴 (80 mL) 중 C11 (8.81 g, 37.7 mmol)의 용액에 P1 (11.0 g, 41.5 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.85 g, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 4:1 석유 에테르 / 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 점성 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이는 천천히 고체화되었다.
수율: 15.0 g, 32.4 mmol, 86%.
LCMS m/z 313.0 [M-(2,4-디메톡시벤질)+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (br dd, J=1.3, 1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (br AB 사중선, JAB=14.5 Hz, ΔνAB=12 Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 대부분 가려짐), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 2. 4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로 퀴놀린-6-카르보니트릴 (C30)의 합성.
디클로로메탄 (150 mL) 중 C29 (15.0 g, 32.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (18.5 g, 162 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이때 이것을 20 mL의 부피로 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 처리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 5.68 g, 18.2 mmol, 56%.
LCMS m/z 313.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06-9.09 (m, 2H), 8.30 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, AB 사중선의 절반, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 대부분 가려짐), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 3. 3-아미노-4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노} 퀴놀린-6-카르보니트릴 (P8)의 합성.
에탄올 (60 mL) 및 물 (15 mL)을 C30 (5.68 g, 18.2 mmol), 철 (10.2 g, 183 mmol), 및 염화암모늄 (9.73 g, 182 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 이때 이것을 에탄올 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)과 디클로로메탄 (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 4.73 g, 16.8 mmol, 92%.
LCMS m/z 282.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H).
제조예 P9
3-아미노-4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}퀴놀린-6-카르보니트릴 (P9)
단계 1. 4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로퀴놀린-6-카르보니트릴 (C31)의 합성.
N,N-디이소프로필에틸아민 (251 mg, 1.94 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 C11 (210 mg, 0.899 mmol) 및 (3R)-1-메틸피롤리딘-3-아민 (77.9 mg, 0.778 mmol)의 20℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이때 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 1% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 210 mg, 0.706 mmol, 91%.
LCMS m/z 297.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04-10.15 (br m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, AB 사중선의 절반, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, ABX 패턴의 절반, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H).
단계 2. 3-아미노-4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}퀴놀린-6-카르보니트릴 (P9)의 합성.
에탄올 (1 mL) 및 물 (0.25 mL)의 혼합물 중 C31 (100 mg, 0.336 mmol)의 용액에 염화암모늄 (36 mg, 0.673 mmol) 및 철 분말 (75.1 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 (30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물로부터의 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 15% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 112 mg, 정량적으로 가정됨.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 특징적인 피크: δ 8.65-8.71 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.56-5.70 (br s, 1H), 5.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46 (br m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H).
제조예 P10
6-클로로-N4-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-디아민 (P10)
단계 1. 6-클로로-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C32)의 합성.
화합물 C7 (12.2 g, 50.2 mmol)을 아세토니트릴 (250 mL) 중 P1 (13.3 g, 50.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.1 mL, 75.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃로 밤새 가열하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)과 디클로로메탄 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 트리플루오로아세트산 (25 mL)으로 처리하였다. {주의: 발열!}. 20분 후, 포화 수성 탄산나트륨 용액 (150 mL)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 적색빛 고체 (17.3 g)를 수득하고; 이를 디에틸 에테르 (230 mL)로 연화처리하여 황색 고체 (14.0 g)를 수득하였다. 이 고체의 부분 (10 g)을 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 룩스 아밀로스-2, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / 메탄올)를 통한 정제에 적용하여 생성물을 결정질 고체로서 수득하였다. 지시된 절대 배위는 이 물질에 대한 단결정 X선 구조 결정을 통해 결정되었다: 하기 참조.
수율: 7.1 g, 22 mmol, 62% (정제로부터 생략된 물질에 대해 보정된 수율).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H).
C32의 단결정 X선 구조 결정
단결정 X선 분석
데이터 수집은 브루커(Bruker) APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
구조는 공간군 P212121에서 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 직접 방법에 의해 해석되었다. 구조는 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 후속적으로 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자가 이방성 변위 파라미터를 사용하여 발견되고 정밀화되었다.
질소 상에 위치한 수소 원자는 푸리에 차이 맵으로부터 발견되고 거리 제약 하에 정밀화되었다. 남아있는 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자 상에 놓이도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
최우법(likelihood methods) (호프트(Hooft), 2008)을 사용한 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek, 2003)]을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 배정되었음을 나타낸다. 방법은 구조가 정확할 확률이 100.0인 것으로 계산한다. 호프트 파라미터는 0.017로서 기록되고, esd는 0.09이다.
최종 R-지수는 4.8%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도를 보이지 않았다.
관련 결정, 데이터 수집, 및 정밀화 정보는 표 A에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합 각도, 및 변위 파라미터는 표 B - E에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
표 A. C32에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.
표 B. C32에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가의 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교화 Uij 텐서의 트레이스의 1/3으로 규정된다.
표 C. C32에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°].
표 D. C32에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 형태: -2π2[h2 a*2U11 + … + 2 h k a* b* U12]를 취한다.
표 E. C32에 대한 수소 배위 (x 104) 및 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103).
단계 2. 6-클로로-N4-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-디아민 (P10)의 합성.
아연 분진 (97.5%, 12.3 g, 183 mmol)을 메탄올 (100 mL) 및 진한 수산화암모늄 (100 mL) 중 C32 (7.40 g, 23.0 mmol)의 현탁액에 1 부분으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고; 필터 패드를 디클로로메탄 (70 mL)으로 헹구었다. 합한 여과물을 물로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 40%에서 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다.
수율: 3.68 g, 12.6 mmol, 55%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H).
제조예 P11
6-(디플루오로메틸)-N4-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-디아민 (P11)
단계 1. 6-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C33)의 합성.
아세토니트릴 (74 mL) 중 P1 (3.90 g, 14.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.53 mL, 49.0 mmol)의 용액에 C7 (4.00 g, 16.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에 분배하고, 이때 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
수율: 6.00 g, 12.7 mmol, 86%.
LCMS m/z 472.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 2. 2-(4-{(2,4-디메톡시벤질)[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-3-니트로퀴놀린-6-일)-2,2-디플루오로-1-페닐에타논 (C34)의 합성.
압력 튜브 (250 mL)에 클로로[(디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀)-2-(2-아미노비페닐)]팔라듐(II) (카탁시움(cataCXium)® A Pd G2; 85.0 mg, 0.127 mmol), C33 (3.00 g, 6.36 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 1수화물 (5.86 g, 25.4 mmol)을 채웠다. 이어서, 바이알을 배기시키고, 질소로 채웠다. 이 배기 사이클을 2회 반복하고, 이때 톨루엔 (37 mL) 중 2,2-디플루오로-1-페닐에타논 (1.68 mL, 12.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (250 mL)과 에틸 아세테이트 (250 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
수율: 2.07 g, 3.50 mmol, 55%.
LCMS m/z 592.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, AB 사중선의 절반, J=8.6 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.65 (dd, J=8, 7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8, 7 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.20 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.35 (br s, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 3. 6-(디플루오로메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C35)의 합성.
수산화칼륨 (1.97 g, 35.1 mmol) 및 물 (1.22 mL, 67.7 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중 C34 (2.0 g, 3.38 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 2상 반응 혼합물을 100℃에서 11시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였으며; 유기 층의 LCMS 분석은 출발 물질 및 생성물 둘 다의 존재를 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (125 mL)과 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 적용하였으며, 이는 C35를 C34로부터 분리하는 데 실패하였다. 단리된 혼합물을 24시간 동안 반응 조건에 재적용한 다음, 동일한 방식으로 후처리하고; 조 잔류물 (다시 한번 C35 및 C34의 혼합물)을 다시 원래 반응 조건에, 이번에는 48시간 동안 적용하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (125 mL)과 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 유성, 오렌지색 잔류물 (1.85 g)을 수득하였으며, 이는 LCMS 분석에 의해 C35 및 C34 둘 다를 함유하였다. 이 물질을 직접 단계 4에 사용하였다.
LCMS m/z 488.5 [M+H]+.
C34의 6-(디플루오로메틸)-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C35)으로의 개선된 전환.
수산화칼륨 (267 mg, 4.76 mmol)을 톨루엔 (4.7 mL) 및 물 (0.28 mL, 16 mmol) 중 C34 (470 mg, 0.794 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 24시간 동안 가열하고, 이때 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)과 디클로로메탄 (150 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
수율: 337 mg, 0.691 mmol, 87%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83 (br dd, J=8.6, 1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (t, JHF=56.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, ABX 패턴의 절반, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, AB 사중선의 절반, J=2.4 Hz, 1H), 4.38 (br AB 사중선, JAB=14 Hz, ΔνAB=8 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 4. 6-(디플루오로메틸)-N-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C36)의 합성.
디클로로메탄 (25 mL) 중 C35 및 C34 (단계 3으로부터의 것; 1.85 g, ≤3.38 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (1.16 mL, 15.1 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 이때 이것을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (150 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트)에 이어서 디에틸 에테르 (50 mL)로의 연화처리를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
2 단계에 걸친 수율: 0.70 g, 2.1 mmol, 62%.
LCMS m/z 338.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.34 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (t, JHF=56.5 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 5. 6-(디플루오로메틸)-N4-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-디아민 (P11)의 합성.
파르 반응기에 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 C36 (0.70 g, 2.1 mmol)의 용액에 이어서 탄소 상 백금 (5%; 600 mg)을 채웠다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 수소로 재충전하고, 이때 이것을 30 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (50 mL)으로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 테트라히드로푸란 (3 x 50 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 아크로디스크(Acrodisc)® 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 암갈색 고체로서 수득하였다. 생성물은 1H NMR 분석에 의해 판단시, 다소 불순하였다.
수율: 547 mg, 1.78 mmol, 85%.
LCMS m/z 308.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, JHF=56.3 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H).
제조예 P12
N4-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로퀴놀린-3,4-디아민 (P12)
단계 1. tert-부틸 3,3-디플루오로-4-[(6-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (C37)의 합성.
아세토니트릴 (50 mL) 중 4-클로로-6-플루오로-3-니트로퀴놀린 (10.0 g, 44.1 mmol)의 15℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.84 g, 52.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [D. C. Behenna et al., in U.S. Patent Application 2015 0141402 A1, May 21, 2015]에 의해 기재된 방법을 사용하여 제조됨; 9.81 g, 44.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하고, 이때 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 17% 테트라히드로푸란)를 통해 정제하여 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
수율: 16.8 g, 40.7 mmol, 92%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.87-8.69 (br m, 1H), 8.13 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 7.79-7.70 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=9.0, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.87-4.71 (br m, 1H), 4.31-4.09 (br m, 1H), 4.04-3.84 (br m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.63-3.51 (br m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 2. N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-6-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C38)의 합성.
트리플루오로아세트산 (50 mL)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 C37 (16.8 g, 40.7 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시점의 LCMS 분석은 생성물 형성을 나타내었으며 (LCMS m/z 313.1 [M+H]+), 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)에 녹이고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
수율: 12.5 g, 40.0 mmol, 98%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.30 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.58 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 3.08 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 1H).
단계 3. N-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-3-니트로 퀴놀린-4-아민 (C39)의 합성.
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (33.9 g, 160 mmol)를 아세토니트릴 (150 mL) 중 C38 (12.5 g, 40.0 mmol)의 0℃ 혼합물에 첨가하였다. 포름알데히드의 수용액 (37%; 13.0 g, 160 mmol)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며; 이 시점의 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다 (LCMS m/z 327.1 [M+H]+). 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하여 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
수율: 11.8 g, 36.2 mmol, 90%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 특징적인 피크: δ 9.35 (s, 1H), 9.22 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=9.2, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.79 (ddd, J=9.9, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
단계 4. N4-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로퀴놀린-3,4-디아민 (P12)의 합성.
탄소 상 팔라듐 (10%, 3.85 g)을 메탄올 (100 mL) 중 C39 (11.8 g, 36.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 수소화시켰다 (30 psi). 이 반응 혼합물을 C39 (3.60 g, 11.0 mmol)를 사용한 유사한 반응 혼합물과 합하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 9%에서 17% 테트라히드로푸란)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 8.40 g, 28.3 mmol, 60%.
LCMS m/z 297.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=10.6, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=9.0, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.05-3.89 (br s, 2H), 3.79 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
제조예 P13
6-클로로-N4-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)퀴놀린-3,4-디아민 (P13)
단계 1. tert-부틸 4-[(6-클로로-3-니트로퀴놀린-4-일)아미노]-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (C40)의 합성.
아세토니트릴 (60 mL) 중 C7 (13.1 g, 53.9 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.3 mL, 64.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (5 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (문헌 [D. C. Behenna et al., in U.S. Patent Application 2015 0141402 A1, May 21, 2015]에 의해 기재된 방법을 사용하여 제조됨; 12.0 g, 54.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 32시간 동안 교반한 후, 이것을 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 25% 테트라히드로푸란)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 12.0 g, 28.0 mmol, 52%.
LCMS m/z 428.7 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 8.91-8.78 (br m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.72 (br m, 1H), 4.30-4.12 (br m, 1H), 4.03-3.86 (br m, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 3.64-3.52 (br m, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 2. 6-클로로-N-(4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C41)의 합성.
트리플루오로아세트산 (60 mL)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 C40 (11.9 g, 27.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 농축시켜 제거하고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액 (500 mL)을 첨가하여 조심스럽게 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란 (2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체 (10.9 g)로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 328.5 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.29 (br s, 1H), 7.94 (br AB 사중선, JAB=8 Hz, ΔνAB=26 Hz, 2H), 4.45-4.30 (br m, 1H), 3.57-3.46 (br m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.21-2.98 (m, 3H).
단계 3. 6-클로로-N-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-3-니트로퀴놀린-4-아민 (C42)의 합성.
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (26.8 g, 126 mmol)를 아세토니트릴 (110 mL) 중 C41 (이전 단계로부터의 것; 10.4 g, ≤26.5 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 포름알데히드의 수용액 (37%; 10.3 g, 127 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 C41 (이전 단계로부터의 것; 500 mg, ≤1.27 mmol)로부터 유래된 유사한 반응 혼합물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시키고, 생성된 고체를 여과를 통해 수집하여 생성물을 적색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 2 단계에 걸쳐 8.60 g, 25.1 mmol, 90%.
LCMS m/z 342.6 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 9.30 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.27 (ddd, J=10.1, 6.2, 0.9 Hz, 1H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.81 (ddd, J=9.9, 5.7, 2.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 4. 6-클로로-N4-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)퀴놀린-3,4-디아민 (P13)의 합성.
산화백금 (IV) (5.0 g, 22 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 C42 (8.50 g, 24.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안, 수소의 풍선을 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 C42 (100 mg, 0.292 mmol)를 사용한 유사한 반응 혼합물과 합하고, 규조토를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 17%에서 100% 테트라히드로푸란)에 의해 생성물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 밤새 정치시 고체화되었다.
합한 수율: 5.02 g, 16.1 mmol, 64%.
LCMS m/z 312.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.86 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.19-2.96 (m, 3H), 2.61 (ddd, J=9, 7, 2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 1 및 2
[(2S,4R)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴 (1) 및 [(2R,4S)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴 (2)
단계 1. 1-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}-8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (C43)의 합성.
프로판산 (10 mL) 및 1,1,1-트리에톡시프로판 (10 mL) 중 P3 (800 mg, 2.01 mmol)의 용액을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이때 이것을 P3 (100 mg, 0.251 mmol)을 사용하여 수행된 유사한 반응물과 합하고, 물에 부었다. 생성된 혼합물을 고체 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 2% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 875 mg, 2.01 mmol, 89%.
LCMS m/z 436.1 [M+H]+.
단계 2. [시스-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]메탄올 (C44)의 합성.
디클로로메탄 (17 mL) 중 C43 (875 mg, 2.01 mmol)의 0℃ 용액을 삼염화붕소 (1 M 용액; 6.02 mL, 6.02 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이때 이것을 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 2.8% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 회백색의 발포성 고체로서 수득하였다.
수율: 490 mg, 1.42 mmol, 71%.
LCMS m/z 346.0 [M+H]+.
단계 3. [시스-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]메틸 메탄술포네이트 (C45)의 합성.
디클로로메탄 (10 mL) 중 C44 (490 mg, 1.42 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민 (430 mg, 4.25 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (195 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이것을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색의 발포성 고체 (640 mg)로서 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 423.8 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
단계 4. [(2S,4R)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴 (1) 및 [(2R,4S)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴 (2)의 합성.
디메틸 술폭시드 (15 mL) 중 C45 (이전 단계로부터의 것; ≤1.42 mmol)의 용액에 테트라에틸암모늄 시아나이드 (708 mg, 4.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이때 이것을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 2.8% 메탄올)에 의해 1 및 2의 라세미 혼합물을 회백색의 발포성 고체로서 수득하였다.
라세미 생성물의 수율: 2 단계에 걸쳐 349 mg, 0.984 mmol, 69%.
이 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 1로서, 및 제2-용리 거울상이성질체를 2로서 지정하였으며; 둘 다를 고체로서 수득하였다. 1 및 2에 대해 지시된 절대 배위는 2에 대해 수행된 X선 구조 결정에 기초하여 배정되었다 (하기 참조).
1의 경우, 수율: 118 mg, 0.333 mmol, 분리에 대해 34%.
LCMS m/z 354.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.83-8.63 (v br m, 1H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.37-5.13 (v br m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12.0, 12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.21 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.94-2.44 (br m, 2H), 2.88 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 4.5 Hz, 1H), 2.78 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.31-2.14 (br m, 1H), 2.14-1.97 (br m, 1H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3H).
2의 경우, 수율: 88.8 mg, 0.250 mmol, 분리에 대해 25% 수율
LCMS m/z 354.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.82-8.59 (v br m, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.39-5.12 (v br m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.88 (ddd, J=12, 12, 3 Hz, 1H), 3.20 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.88-2.69 (br m, 1H), 2.88 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (br dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.67-2.46 (br m, 1H), 2.29-2.14 (br m, 1H), 2.14-1.97 (br m, 1H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3H).
2의 샘플을 증기 확산을 통해 2-메틸테트라히드로푸란 / 헥산으로부터 결정화하고, X선 결정학을 통해 절대 배위를 결정하는 데 사용하였다:
2의 단결정 X선 구조 결정
단결정 X선 분석
데이터 수집은 브루커 APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 해상도는 결정의 회절에 의해 대략 0.9 옹스트롬으로 제한되었다.
구조는 단사정계 공간군 P21에서 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 직접 방법에 의해 해석되었다. 구조는 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 후속적으로 정밀화되었다. 모든 비-수소 원자가 이방성 변위 파라미터를 사용하여 발견되고 정밀화되었다.
수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자 상에 놓이도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
최우법 (호프트, 2008)을 사용한 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek)]을 사용하여 수행하였다. 결과는 절대 구조가 정확하게 배정되었음을 나타낸다. 방법은 구조가 정확할 확률이 100.0인 것으로 계산한다. 호프트 파라미터는 0.045로서 기록되고, Esd는 0.002이다.
최종 R-지수는 5.1%였다. 최종 차이 푸리에는 어떠한 누락 또는 잘못 위치된 전자 밀도를 보이지 않았다.
관련 결정, 데이터 수집, 및 정밀화 정보는 표 F에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합 각도, 및 변위 파라미터는 표 G, H, 및 J에 열거된다.
소프트웨어 및 참고문헌
표 F. 2에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.
표 G. 2에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가의 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교화 Uij 텐서의 트레이스의 1/3으로 규정된다.
표 H. 2에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°].
표 J. 2에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 형태: -2π2[h2 a*2U11 + … + 2 h k a* b* U12]를 취한다.
실시예 3 및 4
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1 (3) 및 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2 (4)
단계 1. 4-브로모-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (C46)의 합성.
N-브로모숙신이미드 (5.89 g, 33.1 mmol)를 클로로포름 (30 mL) 중 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (2.50 g, 30.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (15℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체 (4.9 g)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2. tert-부틸 (4-브로모-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세테이트 (C47)의 합성.
tert-부틸 브로모아세테이트 (8.8 g, 45 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 C46 (이전 단계로부터의 것, 4.9 g, ≤30.1 mmol) 및 탄산세슘 (17.6 g, 54.0 mmol)의 혼합물에 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (20℃)에서 16시간 동안 교반하고, 이때 이것을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 15% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 4.00 g, 14.5 mmol, 48%.
단계 3. tert-부틸 (4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세테이트 (C48), 메틸 (4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세테이트 (C49), 및 (4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 (C50)의 합성.
메탄올 (35 mL) 중 C47 (3.50 g, 12.7 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (10%, 500 mg)의 혼합물을 4시간 동안 실온 (17℃)에서 수소 (40 psi) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일 (3.00 g)을 수득하였다. 1H NMR에 기초하여, 생성물을 C48 (tert-부틸 에스테르), C49 (메틸 에스테르) 및 C50 (카르복실산)의 혼합물로서 배정하고; 이 물질을 에스테르 가수분해를 위한 하기 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR 피크 (400 MHz, CD3OD) δ [7.50 (s) 및 7.49 (s), 총 1H], [5.23 (s), 5.17 (s), 및 5.10 (s), 총 2H], 3.75 (s, 메틸 에스테르로부터의 것), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, tert-부틸 에스테르로부터의 것).
단계 4. (4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트산 (C50)의 합성.
트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 C48, C49, 및 C50 (이전 단계로부터의 것, 3.00 g, ≤12.7 mmol)의 혼합물을 실온 (17℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (2 M, 10 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온 (17℃)에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 물 (50 mL)과 디클로로메탄 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출한 다음, 1 M 수성 염산을 사용하여 1의 pH로 산성화시켰다. 이 산성 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 1.9 g, 13 mmol, 100%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 5. N-{6-시아노-4-[(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]퀴놀린-3-일}-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아세트아미드 (C51)의 합성.
이 실험을 2개의 동일한 배치에서 수행하였다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.725 mmol)를 피리딘 (1.0 mL) 중 P4 (100 mg, 0.330 mmol) 및 C50 (55.8 mg, 0.395 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이때 LCMS 분석은 생성물로의 전환을 나타내었으며: LCMS m/z 427.2 [M+H]+, 두 배치를 합하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 17%에서 50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 210 mg, 0.492 mmol, 75%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.77 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.10 (dd, J=9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.68 (ddd, J=9.8, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계 6. 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1 (3) 및 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2 (4)의 합성.
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 0.92 mL, 1.5 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 프로필 아세테이트 (4 mL) 중 C51 (210 mg, 0.492 mmol)의 15℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하고, 이때 이것을 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨 용액 (60 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 3 및 4의 라세미 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
라세미 생성물의 수율: 180 mg, 0.441 mmol, 90%.
이 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 레지스 테크놀로지스(Regis Technologies), (S,S)-웰크-0® 1, 10 μm; 이동상: 55:45 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 2-프로판올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 생성물을 3으로서 지정하고, 이를 고체로서 수득하였다.
수율: 76.0 mg, 0.186 mmol, 분리에 대해 42%.
LCMS m/z 409.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.2-9.4 (v br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.41-6.09 (m, 2H), 5.96 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.75-3.57 (br m, 1H), 3.70 (dd, J=11.7, 11.7 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11.2, 11.2 Hz, 1H), 2.65 (br s, 3H), 2.32 (s, 3H).
제2-용리 생성물이 또한 고체로서 단리되었으며, 이를 4로서 지정하였다.
수율: 68.6 mg, 0.168 mmol, 분리에 대해 38%.
LCMS m/z 409.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.1-9.5 (v br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.36-6.10 (m, 2H), 5.96 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.75-3.57 (br m, 1H), 3.70 (dd, J=11.7, 11.2 Hz, 1H), 3.17-3.03 (m, 1H), 3.15 (dd, J=11.7, 11.2 Hz, 1H), 2.65 (br s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 5
8-클로로-1-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (5)
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 P6 (75 mg, 0.24 mmol), (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아세트산 (57.4 mg, 0.407 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.63 mmol)의 0℃ 용액을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 0.28 mL, 0.47 mmol)로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시키고, 110℃에서 72시간 동안 교반하고, 이때 이것을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 30%에서 100% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 연황갈색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR의 분석으로부터, 이 물질은 회전이성질체의 혼합물로서 존재하는 것으로 추정되었다.
수율: 79 mg, 0.189 mmol, 79%.
LCMS m/z 419.5 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [9.27 (s) 및 9.27 (s), 총 1H], [8.52 (br s) 및 8.11 (br s), 총 1H], [8.22 (d, J=9.0 Hz) 및 8.19 (d, J=9.0 Hz), 총 1H], 7.66-7.57 (m, 1H), [6.11 (s) 및 6.05 (s), 총 1H], 5.69-5.43 (m, 1H), [4.59 (AB 사중선, JAB=16.8 Hz, ΔνAB=19.5 Hz) 및 4.50 (AB 사중선, JAB=15.8 Hz, ΔνAB=11.8 Hz), 총 2H], 4.43-4.27 (m, 2H), 3.92-3.63 (m, 2H), [3.30-3.17 (m) 및 3.17-3.04 (m), 총 1H], [2.40 (s) 및 2.38 (s), 총 3H], [2.23-2.14 (m) 및 1.95-1.85 (m), 총 1H].
실시예 6
2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, 포르메이트 염 (6)
단계 1. 리튬 (6-메틸피리미딘-4-일)아세테이트 (C52)의 합성.
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M; 5.00 mL, 12.5 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4,6-디메틸피리미딘 (1.08 g, 9.99 mmol)의 -78℃ 용액에 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 고체 이산화탄소 (드라이 아이스, 5.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (15℃)으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (3.0 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 1.53 g, 9.68 mmol, 97%.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), [3.60 (s) 및 3.59 (br s), 총 2H], 2.43 (s, 3H).
단계 2. 2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, 포르메이트 염 (6)의 합성.
이 합성을 라이브러리 포맷으로 수행하였다. P9 (100 μmol), C52 (130 μmol), 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 100 μL, 170 μmol)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)으로 처리하고, 반응 바이알을 마개를 막고, 110℃에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 스피드백(Speedvac)® 농축기를 사용하여 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘(Agela Durashell) C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.225% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0%에서 31% B)를 통해 정제하여 생성물을 수득하였다.
수율: 1.5 mg, 3.5 μmol, 4%.
LCMS m/z 384 [M+H]+.
체류 시간: 2.38분 (분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.5분 동안 5% B; 2.9분에 걸쳐 5%에서 100% B; 0.8분 동안 100% B; 유량: 0.8 mL/분).
실시예 7 및 8
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (7) 및 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (8)
단계 1. N-{6-클로로-4-[(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]퀴놀린-3-일}-2-(5-메틸피라진-2-일)아세트아미드 (C53)의 합성.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (183 mg, 0.955 mmol)를 피리딘 (0.80 mL) 중 P5 (150 mg, 0.478 mmol) 및 (5-메틸피라진-2-일)아세트산 (94.6 mg, 0.622 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이때 이것을 P5 (10.0 mg, 31.9 μmol)를 사용한 유사한 반응물과 합하고, 물 (2 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
합한 수율: 214 mg, 0.478 mmol, 94%.
LCMS m/z 448.2 [M+H]+.
단계 2. 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (7) 및 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (8)의 합성.
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 608 mg, 0.955 mmol)를 프로필 아세테이트 (1 mL) 중 C53 (214 mg, 0.478 mmol)의 110℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 3% 메탄올)를 통해 정제하여 7 및 8의 라세미 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다.
라세미 생성물의 수율: 150 mg, 0.349 mmol, 73%.
거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 ([칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀(Chiral Technologies ChiralCel) OD, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 에탄올)]를 사용하여 분리한 다음; 각각의 거울상이성질체를 개별적으로 역상 HPLC 정제 (칼럼: 아겔라 듀라쉘, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 32%에서 52% B)에 적용하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 7로서, 및 제2-용리 거울상이성질체를 8로서 지정하였다. 7 및 8 둘 다를 고체로서 수득하였으며, 1H NMR 스펙트럼의 분석으로부터, 둘 다는 회전이성질체의 혼합물로서 존재하는 것으로 추정되었다.
7의 경우, 수율: 21.3 mg, 49.6 μmol, 분리에 대해 14%.
LCMS m/z 429.8 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [9.10 (s) 및 9.06 (s), 총 1H], 8.72-8.42 (m, 3H), [8.17 (d, J=8.8 Hz) 및 8.15 (d, J=8.8 Hz), 총 1H], 7.76-7.68 (m, 1H), [6.11-5.96 (m) 및 5.96-5.80 (m), 총 1H], 4.9-4.66 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.39-4.17 (m, 2H), 4.08-3.77 (m, 2H), [3.35-3.21 (m) 및 3.17-3.04 (m), 총 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐], [2.57 (s) 및 2.54 (s), 총 3H], [2.42-2.33 (m) 및 2.32-2.21 (m), 총 1H].
8의 경우, 수율: 32.6 mg, 75.8 μmol, 분리에 대해 22%.
LCMS m/z 429.7 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [9.10 (s) 및 9.06 (s), 총 1H], 8.71-8.43 (m, 3H), [8.17 (d, J=8.8 Hz) 및 8.15 (d, J=9 Hz), 총 1H], 7.76-7.69 (m, 1H), [6.10-5.96 (m) 및 5.96-5.81 (m), 총 1H], 4.9-4.67 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 4.39-4.17 (m, 2H), 4.08-3.77 (m, 2H), [3.35-3.21 (m) 및 3.17-3.04 (m), 총 1H, 가정됨; 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐], [2.57 (s) 및 2.54 (s), 총 3H], [2.42-2.33 (m) 및 2.32-2.22 (m), 총 1H].
실시예 9
1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (9)
단계 1. (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올 (C54)의 합성.
수소화알루미늄리튬 (685 mg, 18.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 에틸 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.40 g, 9.02 mmol)의 0℃ 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 0℃에서 추가의 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 적가하고, 이때 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 700 mg, 6.19 mmol, 69%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 5.15 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
단계 2. (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트 (C55)의 합성.
메탄술포닐 클로라이드 (851 mg, 7.43 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 C54 (700 mg, 6.19 mmol) 및 트리에틸아민 (1.00 g, 9.88 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이때 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
수율: 800 mg, 4.18 mmol, 68%.
단계 3. (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세토니트릴 (C56)의 합성.
아세토니트릴 (20 mL) 중 C55 (800 mg, 4.18 mmol)의 용액에 시안화칼륨 (1.50 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 이때 이것을 물 (150 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (80 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 200 mg, 1.64 mmol, 39%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H).
단계 4. (1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트산 (C57)의 합성.
진한 염산 (4 mL) 중 C56 (200 mg, 1.64 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 물 (10 mL)로 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 농축 건조시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
수율: 200 mg, 1.42 mmol, 87%.
LCMS m/z 142.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
단계 5. N-[4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-3-일]-2-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미드 (C58)의 합성.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (118 mg, 0.615 mmol)를 피리딘 (0.8 mL) 중 P7 (100 mg, 0.307 mmol) 및 C57 (52.1 mg, 0.369 mmol)의 용액에 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 적색 오일 (160 mg)로서 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 449.2 [M+H]+.
단계 6. 1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (9)의 합성.
2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 1.6 M 용액; 0.669 mL, 1.07 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 및 프로필 아세테이트 (4 mL) 중 C58 (이전 단계로부터의 것; ≤0.307 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하고, 이때 이것을 물 (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 1.5% 메탄올)에 이어서 역상 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 5%에서 95% B)에 의해 생성물을 고체로서 수득하였다.
수율: 2 단계에 걸쳐 29.5 mg, 68.5 μmol, 22%.
LCMS m/z 431.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 9.13-8.89 (br s, 1H), 8.38 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64-7.54 (br s, 1H), 5.53-5.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.29 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 1H), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.0-1.59 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 10 및 11
[시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 1 (10) 및 [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 2 (11)
단계 1. N-[4-({시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}아미노)-6-클로로퀴놀린-3-일]시클로부탄카르복스아미드 (C59)의 합성.
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (771 mg, 4.02 mmol)를 피리딘 (20 mL) 중 P3 (800 mg, 2.01 mmol) 및 시클로부탄카르복실산 (221 mg, 2.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 40시간 동안 교반하고, 이때 이것을 진공 하에 농축시키고, 물 (80 mL)과 에틸 아세테이트 (80 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 발포성, 오렌지색 고체 (1.01 g)로서 수득하였으며, 이를 직접 하기 단계에 사용하였다.
LCMS m/z 479.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
단계 2. 1-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}-8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (C60)의 합성.
아세트산 (20 mL) 중 C59 (이전 단계로부터의 것; ≤2.01 mmol)의 용액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 C59 (154 mg, 0.321 mmol)를 사용하여 수행된 유사한 반응물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고; 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
합한 수율: 2 단계에 걸쳐 1.07 g, 2.32 mmol, 정량적.
LCMS m/z 462.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
단계 3. [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]메탄올 (C61)의 합성.
삼염화붕소 (1 M 용액; 6.95 mL, 6.95 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중 C60 (1.07 g, 2.32 mmol)의 10℃ 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이것을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (80 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 2% 메탄올)를 사용하여 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 643 mg, 1.73 mmol, 75%.
LCMS m/z 371.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
단계 4. [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]메틸 메탄술포네이트 (C62)의 합성.
트리에틸아민 (525 mg, 5.19 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.160 mL, 2.07 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 C61 (643 mg, 1.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이때 이것을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 발포성, 담황색 고체로서 수득하였다.
수율: 750 mg, 1.67 mmol, 96%.
LCMS m/z 449.8 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
단계 5. [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 1 (10) 및 [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 2 (11)의 합성.
테트라에틸암모늄 시아나이드 (781 mg, 5.00 mmol)를 디메틸 술폭시드 (15 mL) 중 C62 (750 mg, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 순차적으로 물 (2 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 추출하고, 이때 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 2% 메탄올)에 의해 10 및 11의 라세미 혼합물을 담황색의 발포성 고체로서 수득하였다.
라세미 생성물의 수율: 613 mg, 1.61 mmol, 96%.
이 물질의 부분 (300 mg, 0.788 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AS, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 에탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 10으로서 지정하였으며, 이를 고체로서 수득하였다.
수율: 91.1 mg, 0.239 mmol, 분리에 대해 30%.
LCMS m/z 381.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.72-8.55 (br s, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.23-4.97 (v br m, 1H), 4.36 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (ddd, J=12.0, 12.0, 2.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 6.5 Hz, 1H), 2.73-2.42 (m, 6H), 2.33-1.93 (m, 4H).
제2-용리 거울상이성질체가 또한 고체로서 단리되었으며, 이를 11로서 지정하였다.
수율: 93.9 mg, 0.247 mmol, 분리에 대해 31%.
LCMS m/z 381.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.72-8.54 (br s, 1H), 8.17 (d, J=9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9 Hz, 1H), 5.25-4.96 (v br m, 1H), 4.36 (dd, J=12, 5 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.86 (br dd, J=12, 12 Hz, 1H), 2.88 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, ABX 패턴의 절반, J=17.1, 6.0 Hz, 1H), 2.73-2.42 (m, 6H), 2.33-1.92 (m, 4H).
실시예 12
8-(디플루오로메틸)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로 -2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (12)
단계 1. 에틸 (4-메톡시-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (C63)의 합성.
에틸 브로모아세테이트 (5.46 g, 32.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 4-메톡시-1H-피라졸, 히드로클로라이드 염 (4.00 g, 29.7 mmol) 및 탄산칼륨 (8.62 g, 62.4 mmol)의 혼합물에 실온 (30℃)에서 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (30℃)에서 16시간 동안 교반하고, 이때 이것을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (2 x 150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
수율: 4.45 g, 24.2 mmol, 81%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2. (4-메톡시-1H-피라졸-1-일)아세트산 (C64)의 합성.
수성 수산화나트륨 용액 (2 M; 24.2 mL, 48.4 mmol)을 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 C63 (4.45 g, 24.2 mmol)의 용액에 실온 (29℃)에서 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (29℃)에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 1 M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 이를 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 2.80 g, 17.9 mmol, 74%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
단계 3. 8-(디플루오로메틸)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (12)의 합성.
톨루엔 (1.5 mL) 중 P11 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 C64 (26.7 mg, 0.171 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (31.2 μL, 0.179 mmol)에 이어서 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 0.107 mL, 0.180 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안, 및 이어서 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이때 이것을 에틸 아세테이트 (10 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 15% 메탄올)를 통해 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율: 51 mg, 0.12 mmol, 75%.
LCMS m/z 428.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.98-8.81 (br s, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (t, JHF=56.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.44-5.29 (br m, 1H), 4.23 (dd, J=11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.76-2.55 (br m, 1H), 2.47-2.24 (br m, 1H), 1.90-1.56 (br m, 2H), 1.28 (d, J=6.3 Hz, 3H).
실시예 13
8-(디플루오로메틸)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸 테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (13)
P11 (50 mg, 0.16 mmol)과 (5-메틸피라진-2-일)아세트산의 반응을 실시예 12에서 P11로부터 12의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 이 경우에, 실리카 겔 크로마토그래피를 2회 수행하여 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 15% 메탄올), 생성물을 담오렌지색 고체로서 수득하였다.
수율: 39 mg, 92 μmol, 58%.
LCMS m/z 424.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 9.03-8.87 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (t, JHF=56.0 Hz, 1H), 5.51-5.31 (br m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (dd, J=12.1, 5.1 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 2.84-2.65 (br m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52-2.35 (br m, 1H), 2.13-1.84 (br m, 2H), 1.31 (d, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 14 및 15
{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일)메탄올, DIAST 1 (14) 및 {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸 테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일) 메탄올, DIAST 2 (15)
단계 1. 8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (C65)의 합성.
포름산 (310 mL)을 2-프로판올 (310 mL) 중 철 분말 (34.7 g, 621 mmol), 염화암모늄 (33.2 g, 621 mmol), 및 C32 (20 g, 62.2 mmol)의 혼합물에 실온 (14℃)에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이때 이것을 에탄올 (300 mL)로 희석하고, 여과하였다. 수집된 고체를 2-프로판올 (200 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에탄올 (200 mL)로 공증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (500 mL)을 첨가하여 염기성화시킨 다음, 규조토를 통해 여과하고; 필터 패드를 디클로로메탄 (300 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물의 수성 층을 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 5% 메탄올)에 의해 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (3:1, 100 mL)로 세척하고, 석유 에테르 (50 mL)로 세척하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
수율: 10.05 g, 33.3 mmol, 54%.
LCMS m/z 301.8 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J=11.9, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H).
단계 2. {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일)메탄올, DIAST 1 (14) 및 {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일)메탄올, DIAST 2 (15)의 합성.
바이알에 C65 (100 mg, 0.33 mmol)를 채우고, 바이알을 배기시키고, 질소로 플러싱하고; 이 절차를 2회 반복하고, 테트라히드로푸란 (1.6 mL)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드, 염화리튬 착물 (테트라히드로푸란 및 톨루엔 중 1 M 용액; 0.497 mL, 0.497 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 개별 바이알에서, 5-메틸피라진-2-카르브알데히드 (80.9 mg, 0.662 mmol)를 테트라히드로푸란 (1.6 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 10분 동안 냉각시켰다. 이어서, 이 용액을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 후속적으로 15℃로 천천히 가온하면서 교반되도록 하였다. 1시간 후, 이것을 C65 (50 mg, 0.17 mmol; 100 mg, 0.33 mmol)로부터 유래된 2종의 유사한 반응 혼합물과 합하고, 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 맥스-RP, 10 μm; 이동상 A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 15%에서 45% B)에 적용하여 14 및 15의 부분입체이성질체 혼합물을 점성의 적벽돌색 오일로서 수득하였다.
부분입체이성질체 혼합물의 합한 수율: 180 mg, 0.425 mmol, 51%.
이 물질을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 레지스 테크놀로지스, (S,S)-웰크-0® 1, 10 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 에탄올)]를 통해 그의 성분 부분입체이성질체로 분리하였다. 제1-용리 부분입체이성질체를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 14로서 지정하였다.
수율: 58.6 mg, 0.138 mmol, 분리에 대해 32%.
LCMS m/z 423.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83-8.74 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 4.29 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.80-3.66 (br m, 1H), 3.66-3.52 (br m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.42-2.27 (br m, 1H), 2.13-2.00 (br m, 1H), 1.77-1.63 (br m, 1H), 1.28 (br d, J=5.5 Hz, 3H).
제2-용리 부분입체이성질체가 또한 담황색 고체로서 단리되었으며, 이를 15로서 지정되었다.
수율: 56.8 mg, 0.134 mmol, 분리에 대해 32%.
LCMS m/z 423.9 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82-8.74 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 4.21 (dd, J=11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.82-3.70 (br m, 1H), 3.62-3.47 (br m, 1H), 2.71-2.57 (br m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.24-2.13 (br m, 1H), 1.63-1.50 (br m, 1H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 3H).
실시예 16 및 17
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (16) 및 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (17)
이 반응을 라이브러리 포맷으로 수행하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μL, 30 μmol)을 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 3:2 혼합물 (0.5 mL) 중 1H-1,2,4-트리아졸-1-일아세트산 (100 μmol) 및 P12 (29.6 mg, 100 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 0.19 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 진탕시키고, 70℃에서 10시간 동안, 이어서 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱에 적용하였다. 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 용리시키고; 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.0분 동안 5% B에 이어서 7.5분에 걸쳐 5.0%에서 75% B에 이어서 75%에서 100% B)를 통해 정제하여 2종의 생성물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 16으로서 지정하였다.
수율: 4.9 mg, 13 μmol, 13%.
LCMS m/z 388.5 [M+H]+.
체류 시간: 2.91분 [분석 조건, 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 80:20 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분].
제2-용리 거울상이성질체를 17로서 지정하였다.
수율: 2.0 mg, 5.2 μmol, 5%.
LCMS m/z 388.3 [M+H]+.
체류 시간: 3.31분, 동일한 분석 조건을 사용함.
실시예 18 및 19
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (18) 및 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (19)
(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산 및 P12를 사용하여, 실시예 16 및 17에 기재된 방법을 사용하여 18 및 19의 라세미 혼합물을 생성하였다. 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 18로서 지정하였다.
수율: 4.0 mg, 10 μmol, 10%.
LCMS m/z 402.8 [M+H]+.
체류 시간: 1.68분 [분석 조건, 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분].
제2-용리 거울상이성질체를 19로서 지정하였다.
수율: 3.7 mg, 9.2 μmol, 9%.
LCMS m/z 402.6 [M+H]+.
체류 시간: 4.1분, 동일한 분석 조건을 사용함.
실시예 20 및 21
1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (20) 및 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (21)
(5-메틸피라진-2-일)아세트산 및 P12를 사용하여, 실시예 16 및 17에 기재된 방법을 사용하여 20 및 21의 라세미 혼합물을 생성하였다. 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 20으로서 지정하였다.
수율: 2.0 mg, 4.8 μmol, 5%.
LCMS m/z 413.9 [M+H]+.
체류 시간: 2.66분 [분석 조건, 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 80:20 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 200 bar; 유량: 1.5 mL/분].
제2-용리 거울상이성질체를 21로서 지정하였다.
수율: 1.8 mg, 4.4 μmol, 4%.
LCMS m/z 413.9 [M+H]+.
체류 시간: 3.3분, 동일한 분석 조건을 사용함.
실시예 22 및 23
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (22) 및 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (23)
이 반응을 라이브러리 포맷으로 수행하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μL, 300 μmol)을 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 3:2 혼합물 (0.5 mL) 중 [4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산 (이는 문헌 [M. D. Andrews et al., PCT International Application WO 2014053967 A1, Apr 10, 2014]에 의해 기재된 방법에 따라 합성될 수 있음; 100 μmol) 및 P13 (31.2 mg, 100 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 0.19 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 진탕시키고, 70℃에서 10시간 동안, 이어서 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱에 적용하였다. 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 용리시키고; 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 구배: 1.0분 동안 5% B에 이어서 7.5분에 걸쳐 5.0%에서 75% B에 이어서 75%에서 100% B)를 통해 정제하여 2종의 생성물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 22로서 지정하였다.
수율: 4.9 mg, 11 μmol, 11%.
LCMS m/z 447.9 [M+H]+.
체류 시간: 2.4분 [분석 조건, 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분].
제2-용리 거울상이성질체를 23으로서 지정하였다.
수율: 4.8 mg, 11 μmol, 11%.
LCMS m/z 448.2 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
체류 시간: 2.95분, 동일한 분석 조건을 사용함.
실시예 24 및 25
8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (24) 및 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (25)
1H-1,2,4-트리아졸-1-일아세트산 및 P13을 사용하여, 실시예 22 및 23에 기재된 방법을 사용하여 24 및 25의 라세미 혼합물을 생성하였다. 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 사용하여 수행하였다. 이 경우에, 거울상이성질체가 완전히 분리되지는 않았지만, 기재된 샘플은 지시된 거울상이성질체에서 풍부화된다. 제1-용리 거울상이성질체를 24로서 지정하였다.
수율: 2.3 mg, 5.7 μmol, 6%.
LCMS m/z 404.5 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
체류 시간: 3.7분 [분석 조건, 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 75:25 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분].
제2-용리 거울상이성질체를 25로서 지정하였다.
수율: 1.0 mg, 2.5 μmol, 2%.
LCMS m/z 403.9 [M+H]+.
체류 시간: 3.9분, 동일한 분석 조건을 사용함.
실시예 26 및 27
8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (26) 및 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (27)
이 반응을 라이브러리 포맷으로 수행하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (52 μL, 300 μmol)을 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 3:2 혼합물 (0.5 mL) 중 C64 (100 μmol) 및 P5 (31.2 mg, 99 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 0.19 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 진탕시키고, 70℃에서 2시간 동안, 이어서 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 반포화 수성 중탄산나트륨 용액 (1.5 mL)과 에틸 아세테이트 (2.4 mL) 사이에 분배하고, 볼텍싱에 적용하였다. 유기 층을 황산나트륨 (~1 g)을 채운 고체 상 추출 카트리지 (6 mL)를 통해 용리시키고; 이 추출 절차를 2회 반복하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 역상 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.03% 수산화암모늄; 구배: 5%에서 100% B)를 통해 정제하여 2종의 생성물의 라세미 혼합물을 수득하였다. 성분 거울상이성질체로의 분리를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상: 92:8 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 26으로서 지정하였다.
수율: 1.8 mg, 4.1 μmol, 4%.
LCMS m/z 434.5 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+.
체류 시간: 1.98분 [분석 조건, 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 90:10 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분].
제2-용리 거울상이성질체를 27로서 지정하였다.
수율: 1.8 mg, 4.1 μmol, 4%.
LCMS m/z 435.5 [M+H]+.
체류 시간: 2.25분, 동일한 분석 조건을 사용함.
표 1. 실시예 28 - 55에 대한 제조 방법, 구조, 및 물리화학적 데이터.
Figure 112019114172066-pct00080
1. 필요한 6-플루오로-N4-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]퀴놀린-3,4-디아민을, 최종 환원을 철 분말 및 염화암모늄으로의 처리가 아니라 탄소 상 백금 상에서의 수소화를 통해 수행한 것을 제외하고, C25로부터의 P7의 합성에 대해 제조예 P7에 기재된 일반적 방법을 사용하여 6-플루오로-3-니트로퀴놀린-4-올로부터 합성하였다.
2. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.6분에 걸쳐 1%에서 5% B; 3.4분에 걸쳐 5%에서 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
3. 이 경우에, 아미드 형성 및 폐환을 개별 단계로 수행하였다: 적절한 아민 및 카르복실산의 축합을 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 및 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민으로 실시하였다. 중간체 아미드를 N,N-디메틸포름아미드 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 가열함으로써 고리화하였다.
4. P8과 시클로펜탄카르복실산 사이의 아미드 형성을 디메틸 카르보네이트 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시하여 N-(6-시아노-4-{[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]아미노}퀴놀린-3-일)아세트아미드를 수득하였다. 이 물질을 실시예 10 및 11에서 C59로부터의 C60의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 실시예 30으로 전환시켰다.
5. 실시예 31의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [(칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 에탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 31이었다. 실시예 31의 거울상이성질체인 [시스-4-(8-클로로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 341.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 1660 nM.
6. 실시예 32의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 32였다. 실시예 32의 거울상이성질체인 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 409.8 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 473 nM.
7. 트리에틸아민의 존재 하에 5-메틸-1H-테트라졸과 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 메틸 (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)아세테이트를 수득하였으며, 이를 수산화리튬으로 가수분해하여 필요한 (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)아세트산을 수득하였다.
8. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 수산화암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0.5분 동안 5% B; 2.9분에 걸쳐 5%에서 100% B; 0.8분 동안 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
9. 메틸 (5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세테이트를 문헌 [A. S. K. Hashmi et al., Organic Letters 2004, 6, 4391-4394]에 의해 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 에스테르 가수분해를 염산을 사용하여 수행하여 필요한 (5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)아세트산을 수득하였다.
10. 필요한 6-클로로-N4-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]퀴놀린-3,4-디아민을 제조예 P9에 기재된 방법을 사용하여 C7로부터 합성하였다. 이 경우에 니트로 기의 환원을 산화백금 (IV) 상에서의 수소화를 통해 수행하였다.
11. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 1분 동안 5.0% B, 이어서 3.0분에 걸쳐 5.0%에서 95% B로의 선형, 이어서 1분 동안 95% B. 유량: 2 mL/분.
12. 필요한 [4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산을 문헌 [M. D. Andrews et al., PCT International Application WO 2014053967 A1, Apr 10, 2014]에 의해 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
13. 실시예 46의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 에탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 46이었다. 실시예 46의 거울성이성질체인 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 419.1 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 21.4 nM; LRRK2, G2019S 돌연변이체 IC50, 16.1 nM.
14. 실시예 47의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 65:35 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제2-용리 화합물은 실시예 47이었다. 실시예 47의 거울상이성질체인 8-클로로-2-[(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1은 제1-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 444.3 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 97.3 nM.
15. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 200 bar; 유량: 1.5 mL/분.
16. 실시예 48의 라세미체 (실시예 82)를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제2-용리 화합물은 실시예 48이었다. 실시예 48의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1은 제1-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 420.1 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 145 nM.
17. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 120 bar; 유량: 1.5 mL/분.
18. 실시예 49의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 49였다. 실시예 49의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 421.1 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 46.2 nM; LRRK2.
19. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 1:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 120 bar; 유량: 1.5 mL/분.
20. 실시예 50의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 50이었다. 실시예 50의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 429.2 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 181 nM.
21. 실시예 51 및 52의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 51이었고, 제2-용리 거울상이성질체는 실시예 52였다.
22. 실시예 53의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 55:45 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제2-용리 화합물은 실시예 53이었다. 실시예 53의 거울상이성질체인 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1은 제1-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 432.7 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 229 nM.
23. 실시예 54의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제2-용리 화합물은 실시예 54였다. 실시예 54의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 93)은 제1-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 405.3 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 11.0 nM; LRRK2.
24. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분.
25. 실시예 55의 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 제1-용리 화합물은 실시예 55였다. 실시예 55의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 449.3 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 15.3 nM.
26. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 120 bar; 유량: 1.5 mL/분.
표 2. 실시예 56 - 94에 대한 구조 및 질량 스펙트럼 데이터.
1. tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 C11을 사용하여 제조예 P9에서 P9의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 (3R)-3-[(3-아미노-6-시아노퀴놀린-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 합성하였다. 이 물질을 실시예 3 및 4에서 3 및 4의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여 tert-부틸 (3R)-3-{8-시아노-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일}피롤리딘-1-카르복실레이트로 전환시켰다. 트리플루오로아세트산을 사용한 보호기의 제거에 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 및 N,N-디이소프로필에틸아민를 사용한 알킬화에 의해 실시예 56을 수득하였다.
2. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 0.6분에 걸쳐 1%에서 5% B; 3.4분에 걸쳐 5%에서 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
3. P3과 (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)아세트산, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드, 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 반응시켜 1-{시스-2-[(벤질옥시)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-일}-8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 수득하였으며, 이를 삼염화붕소로 탈벤질화시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 [1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온]을 사용하여 산화시켰다. 생성된 시스-4-{8-클로로-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일}테트라히드로-2H-피란-2-카르브알데히드를 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드로 처리함으로써 라세미 8-클로로-1-[시스-2-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린으로 전환시켰다.
4. 실시예 59를 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / 메탄올)를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 59는 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 59의 거울상이성질체인 8-클로로-1-[시스-2-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 433.0 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 631 nM.
5. 실시예 60을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 에탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 60은 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 60의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 419.3 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 42.2 nM.
6. 1,2,3-티아디아졸-4-일메탄올과 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 반응에 이어서 시안화칼륨을 사용한 치환 및 진한 염산에서의 가수분해에 의해 필요한 1,2,3-티아디아졸-4-일아세트산을 수득하였다.
7. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산; 구배: 4.0분에 걸쳐 10%에서 100% B; 유량: 0.8 mL/분.
8. 실시예 75를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 IC, 10 μm; 이동상: 55:45 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 2-프로판올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 75는 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 75의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 420.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 결정되지 않음.
9. 리튬 트리플루오로메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 및 N,N-디이소프로필에틸아민으로 에틸 3-옥소부타노에이트를 처리하여 에틸 3-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}부트-2-에노에이트를 수득하였다. 이를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 시안화아연과 반응시켜 에틸 3-시아노부트-2-에노에이트를 수득하였으며, 이를 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화에 이어서 수산화나트륨으로의 가수분해에 적용하여 필요한 3-시아노부탄산을 수득하였다.
10. 실시예 78을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-2, 10 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 2-프로판올)]를 통해 상응하는 부분입체이성질체 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 78은 제2-용리 부분입체이성질체였다. 실시예 78의 부분입체이성질체인 3-{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}-2-메틸프로판니트릴, DIAST 1은 제1-용리 부분입체이성질체였고 (LCMS m/z 369.0 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 37.2 nM.
11. 실시예 79를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AY, 10 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.1% 수산화암모늄을 함유하는 에탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 79는 제2-용리 거울상이성질체였다. 실시예 79의 거울상이성질체인 8-플루오로-1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1은 제1-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 372.0 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 7.54 nM.
12. 트리에틸아민의 존재 하에 5-메틸-1H-테트라졸과 메틸 브로모아세테이트를 반응시켜 메틸 (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)아세테이트를 수득하였으며, 이를 수산화리튬으로 가수분해하여 필요한 (5-메틸-2H-테트라졸-2-일)아세트산을 수득하였다.
13. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 워터스 아틀란티스 dC18, 4.6 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.05% 트리플루오로아세트산 (v/v); 구배: 1분 동안 5.0% B, 이어서 3.0분에 걸쳐 5.0%에서 95% B로의 선형, 이어서 1분 동안 95% B. 유량: 2 mL/분.
14. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 75:25 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 200 bar; 유량: 1.5 mL/분.
15. 실시예 85를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 85는 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 85의 거울상이성질체인 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 458.3 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 55.9 nM.
16. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 70:30 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분.
17. 실시예 83을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 그의 성분 거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 86은 제2-용리 거울상이성질체였다. 실시예 86의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1은 제1-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 407.1 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 271 nM.
18. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분.
19. 실시예 87을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 87은 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 87의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 420.2 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 37.8 nM.
20. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 60:40 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 120 bar; 유량: 1.5 mL/분.
21. 실시예 88을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 3:2 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 88은 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 88의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 420.5 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 261 nM.
22. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 200 bar; 유량: 1.5 mL/분.
23. 실시예 89를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 85:15 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 89는 제2-용리 거울상이성질체였다. 실시예 89의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1은 제1-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 434.8 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 결정되지 않음.
24. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분.
25. 실시예 92를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄셀 OJ-H, 5 μm; 이동상: 95:5 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 92는 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 92의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 436.5 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 33.7 nM.
26. 분석용 HPLC를 위한 조건. 칼럼: 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 4.6 x 100 mm, 5 μm; 이동상: 7:3 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올); 배압: 150 bar; 유량: 1.5 mL/분.
27. 실시예 93을 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 4:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 93은 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 93의 거울상이성질체인 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 405.6 [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 10.3 nM.
28. 실시예 94를 초임계 유체 크로마토그래피 [칼럼: 키랄 테크놀로지스 키랄팩 AD-H, 5 μm; 이동상: 3:1 이산화탄소 / (0.2% 수산화암모늄을 함유하는 메탄올)]를 통해 상응하는 라세미 혼합물로부터 단리시켰다. 실시예 94는 제1-용리 거울상이성질체였다. 실시예 94의 거울상이성질체인 8-클로로-2-[(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2는 제2-용리 거울상이성질체였고 (LCMS m/z 445.3 (염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+), 하기 생물학적 데이터를 나타내었다: LRRK2, WT IC50, 9.35 nM.
실시예 95
[5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일]메탄올 (95)
단계 1. 벤질 2-(5-메틸피라진-2-일)아세테이트의 합성
테트라히드로푸란 (26.3 mL) 중 2-(5-메틸피라진-2-일)아세트산 (1.00 g, 6.57 mmol) 및 벤질 알콜 (853 mg, 7.89 mmol, 0.820 mL)을 함유하는 현탁액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.72 mL, 9.86 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (N,N-디메틸포름아미드 중 50% 용액; 4.69 mL, 7.89 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하면서 고체가 천천히 용해되었다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 1.2 g, 76%.
LCMS m/z 243.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
단계 2. 벤질 (5-메틸-4-옥시도피라진-2-일)아세테이트의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중 벤질 2-(5-메틸피라진-2-일)아세테이트 (1.22 g, 5.03 mmol)의 용액을 하우스 진공 하에 두고, 반응 플라스크를 질소로 재충전하고; 이 절차를 3회 수행하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액 온도를 0℃에서 유지하면서 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA; 886 mg, 5.13 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 20시간 동안 동안 교반하고, 이때 이것을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시에 백색 고체가 되었다. 2차원 NMR NOE 연구는 이 물질이 목적 위치이성질체라는 것을 나타내었다.
수율: 616 mg, 47%.
LCMS m/z 259.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
위치이성질체 N-옥시드 (200 mg, 15%), 뿐만 아니라 일부 출발 물질 (205 mg, 17%)이 또한 단리되었다.
단계 3. 벤질 {5-[(아세틸옥시)메틸]피라진-2-일}아세테이트의 합성
아세트산 무수물 (9.15 mL) 중 벤질 (5-메틸-4-옥시도피라진-2-일)아세테이트 (591 mg, 2.29 mmol)의 용액을 70℃로 1시간 동안, 이어서 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 무수물 및 아세트산을 회전 증발기 상에서 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 헵탄 중 0%에서 70% 에틸 아세테이트)에 의해 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 392 mg, 57%.
LCMS m/z 301.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
단계 4. {5-[(아세틸옥시)메틸]피라진-2-일}아세트산의 합성
에틸 아세테이트 (13.0 mL) 중 벤질 {5-[(아세틸옥시)메틸]피라진-2-일}아세테이트 (390 mg, 1.30 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (150 mg, 10% Pd 기반)의 혼합물을 하스텔로이 반응기에 넣고, 분위기를 질소로 3회 퍼징한 다음, 수소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 psi 수소 하에 2시간 동안 교반하고, 이때 이것을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 186 mg, 68% 질량 회수. 스펙트럼 데이터 및 박층 크로마토그래피 분석은 생성물이 아세톡시 기의 가수소분해의 생성물로 오염되었다는 것을 나타내었다 (NMR에 의해 ~3:4 메틸 대 아세톡시메틸). 이 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5. [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일]메틸 아세테이트의 합성
톨루엔 (17.7 mL) 중 P10 (246 mg, 0.843 mmol) 및 {5-[(아세틸옥시)메틸]피라진-2-일}아세트산 (186 mg, 0.885 mmol, 이전 단계로부터의 혼합물로서)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (176 μL, 1.01 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액; 1.51 mL, 2.53 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃로 1시간 동안, 및 이어서 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 10% 메탄올)에 의해 2종의 생성물을 수득하였다. 목적 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다.
수율: 206 mg, 50%.
LCMS m/z 466.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (br s, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (br s, 1H), 1.74 (br s, 1H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3H).
또한 생성물 8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (95A)으로서 확인된 담황색 고체를 수득하였다.
수율: 131 mg, 36%.
단계 6. [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일]메탄올 (95)의 합성
메탄올 (10 mL) 중 [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일]메틸 아세테이트 (206 mg, 0.442 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (61.1 mg, 0.442 mmol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이때 이것을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄 중 0%에서 20% 메탄올)에 의해 담황색 발포체 (151 mg)를 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르 및 헵탄으로부터 재결정화하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
수율: 130 mg, 69%.
LCMS m/z 424.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.87 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (dd, J=12.1, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (br s, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 1.88 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3H).
실시예 96
8-클로로-2-{[5-(2H3)메틸피라진-2-일]메틸}-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (96); [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4yl]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(2H3)메틸)피라진-2-일]메탄올 (96B)
8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (95A) (황색 고체) 1.2 g에 제1 용기에서 중수소화 아세트산 (CD3CO2D) 5.7 g을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 양성자 NMR은 피라진 메틸 기 상에서의 >90% D/H 교환을 제안하였다.
제2 용기에서, 8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀론 3.0 g에 50 mL 중수소화 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다.
제1 및 제2 용기로부터의 농축된 잔류물을 합하고, 중수소화 아세트산 75 mL 중에 용해시켰다. 이 용액을 120℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 중수소화 아세트산 50 mL 중에 용해시키고, 120℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 120 mL 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 60 mL 포화 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 암색 고체 4.4 g을 수득하였다.
이 샘플의 부분, 2.4 g을 100 mL 아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 100 mL 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 150 mL 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 3:1 염수/수산화암모늄 80 mL로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 암색 2.4 g을 수득하였으며, 이를 단계 구배 방법 (0에서 1.5분까지 20% B 유지, 1.5에서 10분까지 20%에서 70% B, 및 최종적으로 10에서 12분까지 70에서 100%; 이동상 A는 물 중 0.05% 포름산이고 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.05% 포름산임)을 사용하여 페노메넥스 제미니 NX C18 150mm x 21.2 mm 5 um 칼럼 상에서 유량 27 mL/분으로 정제하였다. 수집된 분획을 동결건조시켜 2.12 g의 합한 중량을 갖는 회백색 솜털모양 고체 샘플을 수득하였다.
분석 데이터: [M+H]+ 관찰치 411.178 (예측치 411.178);
HPLC 체류 시간 4.12분, C18 100 mm x 3.0 mm 2.6 um 칼럼 상에서 0에서 1.5분까지 5% B, 1.5에서 4.0분까지 5에서 100% B 및 4.0에서 5.4분까지 100%에서 유지 (A는 물 중 0.1% 포름산이고 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산임);
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
생물학적 검정
LRRK2 검정
LRRK2 키나제 활성을 인비트로젠으로부터의 란타 스크린(Lantha Screen) 기술을 사용하여 측정하였다. 인비트로젠으로부터의 GST-태그부착된 말단절단된 LRRK2 (Cat # PV4874)를 화합물의 용량 반응의 존재 하에, 에즈린/라딕신/모에신 (ERM)을 기반으로 한 플루오레세인-표지된 펩티드 기질 (LRRKtide (인비트로젠 cat # PR8976A)로도 공지됨)과 함께 인큐베이션하였다. 완료시, 검정을 정지시키고, 테르븀 표지된 항-포스포-ERM 항체 (인비트로젠, cat # PR8975A)로 검출하였다. 검정을 하기 프로토콜 하에 수행하였다: 화합물 용량 반응은 화합물을 100% DMSO 중에서 0.3 mM의 최고 농도로 희석시킴으로써 제조하였고, DMSO 중에서 하프-로그에 의해 연속 희석하여 11 포인트 곡선, 100x 최종 검정 농도를 생성하였다. 에코 음향 분배를 사용하여, 화합물 60 nL를 저부피 코닝 384-웰 검정 플레이트로 옮겼다. 검정 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.5, 3 mM MgCl2; 2 mM DTT 및 0.01% 브리즈35(Brij35)가 새로 첨가됨) 중에서 제조된 기질 (200 nM LRRKtide, 2 mM ATP)의 작업 용액 3 μL를 60 nL 화합물 검정 플레이트에 첨가하였다. 키나제 반응을 4 μg/mL 농도의 LRRK2 효소의 작업 용액 3 μL에서 출발하였다. 최종 반응 농도는 100 nM LRRKtide, 1 mM ATP, 2 μg/mL LRRK2 효소 및 3 μM의 최고 용량을 갖는 화합물 용량 반응이었다. 반응을 실온에서 30분 동안 진행되도록 한 다음, 검출 완충제 (20 mM 트리스 pH 7.6, 0.01% NP-40, 6 mM EDTA, 2 nM 테르븀 표지된 항-포스포-ERM 포함) 6 μL를 첨가하여 정지시켰다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 340 nm의 여기 파장 및 520 nm 및 495 nm 둘 다에서의 판독 방출로 엔비전 상에서 판독하였다. 520 nm 및 495 nm 방출의 비를 사용하여 데이터를 분석하였다. 돌연변이체 G2019S LRRK2 (인비트로젠 cat # PV4881)의 억제를 정확히 동일한 방법으로 측정하였다. 기질 ATP 및 효소의 모든 최종 농도는 동일하였다.
표 3. 실시예 1 - 96에 대한 IUPAC 명칭 및 생물학적 데이터
인간 간 마이크로솜에서의 고유 클리어런스 (CLint)
인큐베이션물 (이중)은 최종 농도 1 μM의 95A 또는 96, 또는 95A 및 96 둘 다, 인간 간 마이크로솜 (매사추세츠주 베드포드 소재 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 0.801 mg/mL 단백질 농도에 등가인 0.25 μM CYP 단백질), NADPH (1.3 mM), MgCl2 (3.3 mM) 및 인산칼륨 완충제 (100 mM, pH 7.4)를 함유하였다. 최종 반응 부피 (500 μL)는 0.003% DMSO, 0.5% 아세토니트릴을 함유하였다. 37℃에서 인큐베이션을 수행하고, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분에 분취물 (50 μL)을 수거하고, 질량 분광측정법 (MS) 내부 표준물 (200 μL)을 함유하는 차가운 아세토니트릴에 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭된 인큐베이션물을 1분 동안 볼텍싱하고, 이어서 3000 rpm에서 5분 동안 실온에서 원심분리하였다 (알레그라(Allegra) X-12R, 캘리포니아주 풀러톤 소재 베크만 쿨터(Beckman Coulter)). 이어서, 상청액 (150 μL)을 수거하고, 0.1% 포름산 (v/v)을 갖는 물 150 μL를 함유하는 96-딥 웰 주입 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 마개로 막고, 1분 동안 볼텍싱하고, 후속적으로 하기 기재된 바와 같이 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 대조군 인큐베이션물을 NADPH 보조인자를 첨가하지 않고 유사하게 제조하여, 임의의 비-CYP/FMO 대사에 대해 모니터링하였다. 별개의 표준 곡선 (0.5-2000 nM)을 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 가공하고, 분석하였다.
기질 (95A 또는 96) 및 대사물 (95 또는 96B)의 양을 측정하였으며, 결과는 표 4a 및 표 4b에 제시되어 있다. 실시예 96은 그의 상응하는 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여, 유익한 특성을 유지하면서 유익할 수 있는 (예를 들어, 감소된 투여량) 감소된 고유 클리어런스 (증가된 반감기 = T1/2)를 갖는다. 또한, 실시예 96은 실시예 95A로부터 형성된 비중수소화 대사물 (95)과 비교하여 더 낮은 비율의 대사물 (96B) 형성을 갖는다. 조합된 기질 (경쟁) 실험에서, 실시예 96은 그의 상응하는 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여 감소된 고유 클리어런스 (증가된 T1/2)를 나타내고, 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여 더 낮은 비율의 대사물 형성을 갖는다.
표 4a: 개별 기질을 사용한 인간 간 마이크로솜 검정에서의 CLint
Figure 112019114172066-pct00108
표 4b: 조합된 기질 - 경쟁을 사용한 인간 간 마이크로솜 검정에서의 CLint
Figure 112019114172066-pct00109
시노몰구스 원숭이 간 마이크로솜에서의 고유 클리어런스 (CLint)
인큐베이션물 (이중)은 최종 농도 1 μM의 95A 또는 96, 또는 95A 및 96 둘 다, 풀링된 시노몰구스 원숭이 간 마이크로솜 (캔자스주 레넥사 소재 제노테크, 엘엘씨(Xenotech, LLC), 0.21 mg/mL 단백질 농도에 등가인 0.25 μM CYP 단백질), NADPH (1.3 mM), 염화마그네슘 (3.3 mM) 및 인산칼륨 완충제 (100 mM, pH 7.4)를 함유하였다. 최종 반응 부피 (500 μL)는 0.003% DMSO, 0.5% 아세토니트릴을 함유하였다. 37℃에서 인큐베이션을 수행하고, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분에 분취물 (50 μL)을 수거하고, 질량 분광측정법 (MS) 내부 표준물 (200 μL)을 함유하는 차가운 아세토니트릴에 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭된 인큐베이션물을 1분 동안 볼텍싱하고, 이어서 3000 rpm에서 5분 동안 실온에서 원심분리하였다 (알레그라 X-12R, 캘리포니아주 풀러톤 소재 베크만 쿨터). 이어서, 상청액 (150 μL)을 수거하고, 0.1% 포름산 (v/v)을 갖는 물 150 μL를 함유하는 96-딥 웰 주입 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 마개로 막고, 1분 동안 볼텍싱하고, 후속적으로 하기 기재된 바와 같이 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 대조군 인큐베이션물을 NADPH 보조인자를 첨가하지 않고 유사하게 제조하여, 임의의 비-CYP/FMO 대사에 대해 모니터링하였다. 별개의 표준 곡선 (0.5-2000 nM)을 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 가공하고, 분석하였다.
기질 (95A 또는 96) 및 대사물 (95 또는 96B)의 양을 측정하였으며, 결과는 표 5a 및 표 5b에 제시된다. 실시예 96은 그의 상응하는 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여, 유익한 특성을 유지하면서 유익할 수 있는 (예를 들어, 감소된 투여량) 감소된 고유 클리어런스 (증가된 반감기 = T1/2)를 갖는다. 또한, 실시예 96은 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여 더 낮은 비율의 대사물 (96B) 형성을 갖는다. 조합된 기질 (경쟁) 실험에서, 실시예 96은 개별 기질 인큐베이션물과 비교하였을 때 유사한 경향을 나타내었다. 실시예 96은 그의 상응하는 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여 감소된 고유 클리어런스 (증가된 반감기 = T1/2)를 나타내었고, 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여 더 낮은 비율의 대사물 형성을 갖는다.
표 5a: 개별 기질을 사용한 원숭이 간 마이크로솜 검정에서의 CLint
Figure 112019114172066-pct00110
표 5b: 조합된 기질 - 경쟁을 사용한 원숭이 간 마이크로솜 검정에서의 CLint
Figure 112019114172066-pct00111
인간 간 마이크로솜 효소 동역학
인큐베이션물 (삼중)은 95A 또는 96 (1 - 1000 μM, 최종 농도), 풀링된 인간 간 마이크로솜 (매사추세츠주 베드포드 소재 비디 바이오사이언시스, 0.25 단백질 농도), NADPH (1.3 mM), 염화마그네슘 (5 mM) 및 인산칼륨 완충제 (100 mM, pH 7.4)를 함유하였다. 최종 반응 부피 (100 μL)는 1% 아세토니트릴을 함유하였다. 37℃에서 인큐베이션을 수행하였다. 95A의 경우 15분, 또는 96의 경우 30분의 시점에서, 50μL의 인큐베이션물을 0.1% 포름산 (v/v) 및 질량 분광측정법 (MS) 내부 표준물을 함유하는 차가운 아세토니트릴 200μL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 켄칭된 샘플을 1분 동안 볼텍싱하고, 이어서 3000 rpm에서 5분 동안 실온에서 원심분리하였다 (알레그라 X-12R, 캘리포니아주 풀러톤 소재 베크만 쿨터). 상청액 (150 μL)을 깨끗한 주입 샘플 블록 내에 넣고, 질소 기체 하에 건조시킨 다음, 0.1% 포름산 (v/v)을 함유하는 물 150 μL로 재구성하였다. 플레이트를 마개로 막고, 1분 동안 볼텍싱하고, 후속적으로 하기 기재된 바와 같이 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였다. 대사물 95 (기질 95A로부터) 및 96B (기질 96으로부터)의 형성은 기질 95의 합성 표준을 사용하여 생성된 표준 곡선 (0.5-5000 nM)을 사용하여 정량화하였다. 표준 곡선 샘플을 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 가공하고, 분석하였다.
인간 간 마이크로솜에서 결정된 대사물 95 또는 96B 형성의 동역학이 표 6에 제시된다. 다시 본 실시예에서, 실시예 96은 그의 상응하는 비중수소화 형태 (95A)와 비교하여, 유리한 특성을 유지하면서 유익할 수 있는 (예를 들어, 감소된 투여량) 감소된 고유클리어런스를 갖는다.
표 6: 인간 간 마이크로솜에서 각각 기질 95A 또는 96으로부터의 대사물 95 또는 96B의 형성에 대한 동역학적 파라미터
Figure 112019114172066-pct00112
표 4a, 4b, 5a, 5b 및 6에 보고된 데이터에 대한 LC-MS/MS 분석
전기분무 공급원이 장착된 에이비 사이엑스 6500 삼중 사중극자 질량 분광계 (매사추세츠주 프레이밍햄 소재 에이비 사이엑스(AB Sciex)) 및 애질런트 테크놀로지스 인피니티 1290 (캘리포니아주 산타 클라라)로 구성된 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 기질 95A 및 96의 소멸 및 대사물 95 또는 96B의 형성을 결정하였다. 수성 이동상으로서 물 중 0.1% 포름산 (용매 A) 및 유기 상으로서 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (용매 B)을 사용하여 2원 구배를 0.500 mL/분의 유량으로 사용하였다. LC 구배 프로파일은 3.00분의 총 실행 시간 동안 5% 용매 B에서 시작하여, 2분에 걸쳐 98% B로 상승한 다음, 0.20분 동안 유지되고, 0.5분에 걸쳐 초기 조건 (5% B)으로 복귀하였다. 사용된 분석 칼럼은 주입 부피가 10 μL인 페노메넥스 키네텍스 2.6 μm, 2.1 x 50 mm (캘리포니아주 토런스 소재 페노메넥스)였다. 질량 분광계를 500℃로 설정된 공급원 온도, 4.5 kV로 설정된 이온화 전압으로 양성 모드 하에 실행하였다. 하기 MS/MS 전이를 이용하였다: 기질 95A (408→310), 기질 96 (411→313), 대사물 95 (424→326), 및 대사물 96B (426→328). 분석물을 애널리스트 소프트웨어, 버전 1.6.2 또는 이전 버전 (매사추세츠주 프레이밍햄 소재 에이비 사이엑스)을 사용하여 정량화하였다.
본 출원 전체에 걸쳐 다양한 공개물이 언급된다. 이들 공개물의 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
다양한 변형 및 변경이 본 발명의 범주 또는 취지에서 벗어나지 않으면서 본 발명에서 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 명세서의 고려사항 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위에 의해 제시되는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021026781540-pct00113

    여기서
    R1은 메틸, 에틸, 시클로부틸, 시클로펜틸,
    Figure 112021026781540-pct00114

    Figure 112021026781540-pct00115

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2는 2,2-디플루오로프로필,
    Figure 112021026781540-pct00116

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 플루오로, 클로로, 시아노, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. [(2S,4R)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    [(2R,4S)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1 (실시예 3);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2 (실시예 4);
    8-클로로-1-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 7);
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 8);
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 1 (실시예 10);
    [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 2 (실시예 11);
    8-(디플루오로메틸)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸 테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-(디플루오로메틸)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일)메탄올, DIAST 1 (실시예 14);
    {8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}(5-메틸피라진-2-일)메탄올, DIAST 2 (실시예 15);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 16);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 17);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 18);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 19);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 20);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 21);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 22);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 23);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 24);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 25);
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 26);
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 27);
    8-플루오로-2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-시클로펜틸-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    [시스-4-(8-클로로-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 1 (실시예 31);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1 (실시예 32);
    2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    2-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    8-클로로-2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 46);
    8-클로로-2-[(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 47);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 48);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 49);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 50);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 51);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 52);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 53);
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 54);
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 55);
    2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1-[(3R)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[시스-2-(디플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 59);
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 60);
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    8-클로로-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-(1,3-티아졸-4-일메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(2,2-디플루오로프로필)-2-[(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-플루오로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 75);
    2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    3-{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}-2-메틸프로판니트릴, DIAST 2 (실시예 78);
    8-플루오로-1-[시스-3-플루오로시클로펜틸]-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 79);
    3-{8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}프로판니트릴;
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 85);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-테트라졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 86);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 87);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 88);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 89);
    8-(디플루오로메틸)-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-(디플루오로메틸)-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 92);
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 93);
    8-클로로-2-[(4-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일]메탄올; 및
    8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    8-클로로-2-{[5-(2H3)메틸피라진-2-일]메틸}-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린; 및
    [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일](2H2)메탄올
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 23);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 24);
    2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 8);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2 (실시예 4);
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    [(2S,4R)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    8-(디플루오로메틸)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1 (실시예 32);
    8-플루오로-2-[(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-[(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    [시스-4-(8-클로로-2-시클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴, ENT 2 (실시예 11);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 20);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 19); 및
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-8-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 17)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 23);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 24);
    2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 8);
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2 (실시예 4);
    1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    [(2S,4R)-4-(8-클로로-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)테트라히드로-2H-피란-2-일]아세토니트릴;
    8-(디플루오로메틸)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린;
    8-클로로-1-[(4S)-3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린; 및
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 1 (실시예 32)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 23);
    8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 24);
    2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴;
    8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 8); 및
    1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2 (실시예 4)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제2항에 있어서, 화합물이 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-{[4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 23)인, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제2항에 있어서, 화합물이 8-클로로-1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 1 (실시예 24)인, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제2항에 있어서, 화합물이 2-[(6-메틸피리미딘-4-일)메틸]-1-[(3R)-1-메틸 피롤리딘-3-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴인, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서, 화합물이 8-클로로-1-(3,3-디플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, ENT 2 (실시예 8)인, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제2항에 있어서, 화합물이 1-(4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)-2-[(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-8-카르보니트릴, ENT 2 (실시예 4)인, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    R1이 에틸,
    Figure 112021026781540-pct00117
    이고,
    R2가
    Figure 112021026781540-pct00118
    이고,
    R3이 클로로, 시아노, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인,
    자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure 112021026781540-pct00119
    이고,
    R2가
    Figure 112021026781540-pct00120
    이고,
    R3이 클로로 또는 시아노인,
    자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제12항에 있어서,
    R1이
    Figure 112021026781540-pct00121
    이고,
    R2가
    Figure 112021026781540-pct00122
    이고,
    R3이 클로로인,
    자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제2항에 있어서, 화합물이 [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일]메탄올인, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서, 화합물이 [5-({8-클로로-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일}메틸)피라진-2-일](2H2)메탄올인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제2항에 있어서, 화합물이 8-클로로-2-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린인, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 1개 이상의 원자를 임의로 갖는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 8-클로로-2-{[5-(2H3)메틸피라진-2-일]메틸}-1-[(2R,4R)-2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 크론병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 피질기저 치매, 진행성 핵상 마비, 나병, 알츠하이머병, 타우병증 질환 및 알파-시뉴클레인병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
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