TW201900642A - 作為ＬＲＲＫ２抑制劑之新穎咪唑並［４，５－ｃ］喹啉衍生物 - Google Patents

Abstract

本發明提供式I之新穎咪唑並[4,5-c]喹啉衍生物，與其藥學上可接受的鹽

其中R¹、R²與R³係如本說明書中所定義。本發明也關於含式I之化合物的藥學組成物及該化合物在治療與LRRK2相關之疾病之用途，該與LRRK2相關之疾病比如包含帕金森氏症或阿茲海默氏症的神經退化性疾病、癌症、克隆氏病或麻瘋。

Description

作為LRRK2抑制劑之新穎咪唑並〔4，5-c］喹啉衍生物

本發明係關於富含白胺酸重複激酶2(LRRK2)之小分子抑制劑。本發明還關於藉由投予該小分子LRRK2抑制劑來抑制在哺乳動物(包括人類)中的LRRK2之方法。本發明還關於以該LRRK2抑制劑治療在哺乳動物(包括人類)中的帕金森氏症(PD)與其他神經退化性病症及/或神經失調。更特別地，本發明係關於新穎咪唑並[4,5-c]喹啉化合物，其可用於治療神經退化性病症及/或神經失調，比如PD、阿茲海默氏症(AD)及其他與LRRK2相關之病症。

LRRK2是在具複雜多功能域結構體之ROCO蛋白質家族中的286kDa蛋白質。建立LRRK2之蛋白質模體包括armadillo樣(ARM)功能域、錨蛋白樣(ANK)功能域、富含白胺酸重複(LRR)功能域、複合體Ras(腎素-血管緊縮素系 統)(ROC)功能域、ROC的C端(COR)功能域、激酶功能域、及C端WD40功能域。該ROC功能域結合鳥苷三磷酸(GTP)，及該COR功能域可為該ROC功能域之GTP酶活性的調節子。該激酶功能域具有MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)結構相似性且經證實將一些細胞蛋白質體外磷酸化，但是內源受質尚未確定。LRRK2已經在腦的各種區中及在一些周邊組織(包括心、肺、脾、及腎)中找到。

LRRK2由於其多功能域構建體而具有在多種細胞過程中可能起到複雜作用的能力，其各與推定之蛋白質與蛋白質交互作用、鳥苷三磷酸酶(GTP酶)活性、及激酶活性相關。例如，LRRK2和在免疫系統中的NFAT抑制作用相關且和下列相關聯：囊泡運輸、突觸前自動調節、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)訊息傳遞、透過在乳突狀腎癌與甲狀腺癌中的受體酪胺酸激酶MET之訊息傳遞、細胞骨架動力學、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑、腫瘤壞死因子α(TNF-α)途徑、Wnt途徑及自噬作用。最新全基因組相關性(GWA)基因研究推斷LRRK2涉及各種人類疾病比如PD、炎症性腸病(克隆氏病)、癌症與麻瘋之發病機制(Lewis,P.A.and Manzoni,C.Science Signaling 2012,5(207),pe2)。

帕金森氏症(PD)是相對常見之與年齡有關的神經退化性病症，其係由進行性喪失多巴胺生產神經元引起並影響至多4%的80歲以上人口。PD特徵為運動症狀比如靜態顫抖、僵硬、運動不能及姿勢不穩定、以及非運動症狀比如 認知功能障礙、睡眠障礙及嗅覺障礙。GWA研究認為LRRK2與PD及在和原發性PD難以區別之LRRK2存在的症狀中患點突變之許多患者有關。超過20種LRRK2突變和體染色體顯性帕金森氏症有關聯，及R1441C、R1441G、R1441H、Y1699C、G2019S、I2020T與N1437H誤義突變被認為是致病的。LRRK2 R1441G突變被證實使基因轉殖小鼠之小神經膠質細胞中的促發炎細胞激素釋放增加(高位準之TNF-α、IL-1β、IL-12及低位準的IL-10)，從而可能導致對神經元有直接之毒性(Gillardon,F.et al.Neuroscience 2012,208,41-48)。在神經發炎的鼠類模型中，觀察到小神經膠質細胞中之LRRK2誘發及以小分子LRRK2抑制劑(LRRK2-IN-1或舒尼替尼(sunitinib))抑制LRRK2激酶活性或LRRK2基因剔除導致TNF-α分泌與一氧化氮合成酶(iNOS)誘發(Moehle,M.et al.J.Neurosci.2012,32(5),1602-1611)。LRRK2突變中最常見之G2019S在多於85%的帶有LRRK2突變之PD患者中存在。此突變，其存在於LRRK2激酶功能域，導致LRRK2激酶活性加強。在人腦中，LRRK2表現在受PD影響的大腦之相同區域中是最高的，且在路易體(Lewy Bodies)中發現LRRK2(PD之一個特徵)。最新研究指出一種有效力、選擇性、腦穿透性的LRRK2激酶抑制劑能用於治療PD。

失智症起因於各式各樣獨特病理過程。最常見之造成失智症的病理過程是AD、腦澱粉樣血管病(CM)及由感染性蛋白媒介之疾病(參見，例如Haan et al.,Clin.Neurol. Neurosurg.1990,92(4)：305-310；Glenner et al.,J.Neurol.Sci.1989,94：1-28)。AD是特徵為記憶障礙與認知功能障礙之進行性神經退化性病症。AD影響近半數的85歲以上人口，美國人口中最快速成長的部分。因此，預期美國AD患者數量在2050年前將從約4百萬增加至約1千4百萬。LRRK2突變和AD樣病理相關，其說明在AD與PD二者中的神經退化途徑之間可能有一部分重疊(Zimprach,A.et al.Neuron 2004,44,601-607)。此外，LRRK2 R1628P變異體(COR功能域)和某些人口增加的AD發病率相關，其可能起因於增加之細胞凋亡及細胞死亡(Zhao,Y.et al.；Neurobiology of Aging 2011,32,1990-1993)。

在具有LRRK2 G2019S突變之帕金森氏症患者中被報告了某些非皮膚癌症比如腎癌、乳癌、肺癌與前列腺癌、及急性骨髓性白血病(AML)發病率增加(Saunders-Pullman,R.et al.；Movement Disorders,2010,25(15),2536-2541)。由於G2019S突變和LRRK2激酶活性增加相關，抑制此活性可能在治療癌症比如腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌與血液癌方面有用。

炎症性腸病(IBD)或克隆氏病(CD)是一種複合體病且被認為起因於對腸道中微生物相的不當免疫反應。GWA研究最新認定LRRK2是克隆氏病的主要易感受基因，特別是在WD40功能域中之M2397T多型性(Liu,Z.et al.Nat.Immunol.2011,12,1063-1070)。在最新研究中發現缺LRRK2小鼠比其野生型對應體更易遭受葡聚糖硫酸鈉誘發 的結腸炎，這指出LRRK2可能在IBD發病機制中起到作用(Liu,Z.and Lenardo,M.；Cell Research 2012,1-3)。

具有LRRK2抑制活性之非選擇性與選擇性小分子化合物二者比如星形孢菌素(staurosporine)、舒尼替尼(sunitinib)、LRRK2-IN-1、CZC-25146、TAE684及在WO 2011/141756、WO 2012/028629與WO 2012/058193中者業已被說明。最好提供具有有利藥物動力學輪廓及穿過血腦障壁的能力之有效力與具選擇性的LRRK2抑制劑。因此，本發明係關於具有LRRK2抑制活性之新穎咪唑並[4,5-c]喹啉化合物及這些化合物在治療與LRRK2相關的疾病(比如神經退化性疾病，包括PD)之用途。

本發明係關於式I之化合物：

其中R¹係選自由下列所組成的群組：甲基、乙基、環丁基、環戊基、 R²係選自由下列所組成之群組：2,2-二氟丙基、 且R³係選自由下列所組成的群組：氟、氯、氰基、二氟甲基與三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。

本發明還關於藥學組成物，其包含治療有效量之藥學上可接受的載體及式I之化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明還關於一種用於治療在哺乳動物(較佳為人)中的選自下列之病症或病況的方法：帕金森氏症(還包括其他神經疾病，其可能包括偏頭痛；癲癇；阿茲海默氏症；腦損傷；中風；腦血管疾病(包括腦動脈硬化症、腦澱粉樣血管病、遺傳性腦出血、與腦缺氧-缺血)；認知疾患(包括健忘症、老年失智症、愛滋失智症、阿茲海默氏症、亨 汀頓氏舞蹈症、路易體失智症、血管型失智症、藥物相關型失智症、遲發性運動障礙、肌陣攣、肌肉緊張不足、譫妄、匹克症(Pick's disease)、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)、人類免疫缺乏病毒疾病、妥瑞氏症侯群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌抽搐及與肌痙攣或虛弱相關的疾患包括顫抖、與輕度認知障礙)；心智缺陷(包括痙攣、唐氏症及脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome))；睡眠障礙(包括嗜睡、晝夜節律性睡眠疾患、失眠、類睡症、及睡眠剝奪)和精神異常比如焦慮(包括急性壓力疾患、廣泛性焦慮疾患、社交焦慮疾患、恐慌疾患、創傷後壓力疾患、空間恐懼症、及強迫症)；人為疾患(包括急性幻覺性躁狂)；衝動控制疾患(包括強迫性賭博與陣發性暴怒疾患)；情感疾患(包括第一型雙相情緒障礙症、第二型雙相情緒障礙症、躁症、混合型激動狀態、重度憂鬱症、慢性憂鬱症、季節性憂鬱症、精神性憂鬱症、季節性憂鬱症、經前症候群(PMS)、經期前煩躁症(PDD)、及經前情緒低落疾患)；精神運動性疾患；精神性疾患(包括精神分裂症、情感性精神分裂症、類精神分裂症、及妄想疾患)；藥物依賴性(包括麻醉藥依賴性、酒癮、安非他命依賴性、古柯鹼成癮、尼古丁依賴性、及藥物戒斷症候群)；飲食疾患(包括厭食症、貪食症、暴食症、過食症、肥胖症、強迫性飲食疾患與食冰癖)；性功能障礙；尿失禁；神經元損傷疾患(包括眼睛損傷、眼睛視網膜病變或黃斑部病變、耳鳴、聽力損傷與失聰、及腦 水腫)和小兒科精神異常(包括注意力缺失疾患、注意力缺失/過動疾患、行為規範障礙症、及自閉症)；該方法包含對個體投予治療有效量的包含式I之化合物或其藥學上可接受的鹽之組成物。

請理解上面的一般描述與下面之詳細描述只是示範性與說明性的並不是對本發明之限制。

本發明可參照下面的本發明之示範性實施方式及其中所包含的實施例之詳細描述而更容易理解。

請理解本發明不限於當然可改變的特異合成方法。亦請理解這裡所用之術語只為了描述特定實施方式而非加以限制。在本說明書中及在後附的申請專利範圍中，會參照一些應當定義為具有下列意思的措詞：如本文所用，在本說明書中，「一(a)」或「一(an)」可能是指一或多。如本文所用，在申請專利範圍中，當搭配詞「包含」使用時，該詞「一(a)」或「一(an)」可能是指一或多於一。如本文所用，「另一」可能是指至少二或多。

措詞「約」乃指表示標稱值之正或負10%的近似值，在一個實施方式中，是指正或負5%，在另一個實施方式中，是指正或負2%。對本公開之領域而言，這種水平之近似值是合適的，除非該值被專一地描述為需要較小的範圍。

如本文所用，措詞「治療」除非另外指出，否則是指將這樣的詞適用之病症或病況或這樣的病症或病況之一或多種症狀的進行反轉、減輕、抑制發展、或預防。如本文所用，措詞「治療」除非另外指出，否則是指如上述「治療」之治療行為。措詞「治療」還包括個體的輔助治療與新輔助治療。

「治療有效量」是指本發明之化合物在下列方面的量：(i)治療或預防本文所述之特定疾病、病況、或病症，(ii)使該特定疾病、病況、或病症之一或多種症狀減弱、改善、或消除，或(iii)預防或延遲該特定疾病、病況、或病症的一或多種症狀之發病。「藥學上可接受的」是指物質或組成物必須和包含其他成分之調合物，及/或被其治療的哺乳動物在化學與/或毒物學上是相容的。

如本文所用，詞句「反應惰性溶劑」與「惰性溶劑」是指不和起始原料、試劑、中間物或產物以對所需產物之產量有不利影響的方式相互作用之溶劑或其混合物。

措詞「神經的」是指中樞神經系統。神經病況之治療是指影響中樞神經系統(「CNS」)的病況、疾病、病痛等之治療。這樣的疾病能影響在末梢神經系統及中樞神經系統中的組織。

若取代基被描述為「獨立地選自」群組，則各取代基獨立地被選定。因此各取代基可與其他取代基相同或不同。

如本文所用，措詞「式I(formula I)」、「式I(Formula I)」、「式(I)(formula(I))」或「式(I)(Formula(I))」可被視為「本發明之化合物」。這樣的措詞也定義為包括式I之化合物的所有形式，包括水合物、溶劑化物、異構物、結晶型與非結晶型、類質同形體、多晶型物、及其代謝產物。例如，本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽可能以未溶劑化與溶劑化形式存在。當溶劑或水緊緊地結合時，複合物會具有與水分無關的完好化學計量。但是當溶劑或水如通道溶劑化物與吸濕性化合物形式微弱地結合時，含水/溶劑量將取決於濕度條件與乾燥條件。在這等情況下，非化學計量將是常態。

本發明之化合物可以晶籠化合物或其他複合物形式存在。本發明的範圍包括複合物比如晶籠化合物、藥物-主體包容複合物，其中該藥物與主體是以化學計量或非化學計量存在。還包括本發明之化合物的複合物，其含有可以化學計量或非化學計量存在的二或多種有機與/或無機組分。所得複合物可經離子化、部分離子化、或非離子化。對於這樣的複合物之研究進展參見J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288 by Haleblian(August 1975)。

本發明之化合物可具有不對稱碳原子。這裡可能用實線()、實線楔()、或虛線楔()繪出本發明之化合物的碳-碳鍵。用實線繪出鍵結至不對稱碳原子之鍵意在指出包括在該碳原子的所有可能立體異構物(例如特異鏡像異構物、消旋混合物等)。用實線楔或虛線楔繪出鍵結至不對稱碳原子之鍵意在指出只想要包括所顯示的立體 異構物。式(I)之化合物可能含有多於一個不對稱碳原子。在那些化合物中，用實線繪出鍵結至不對稱碳原子之鍵意在指出想要包括所有可能的立體異構物。例如，除非另外指出，否則希望式(I)之化合物可以鏡像異構物與非鏡像異構物或以消旋物與其混合物存在。用實線繪出鍵結至式(I)之化合物中的一或多個不對稱碳原子的鍵及用實線楔或虛線楔繪出鍵結至式(I)之化合物中的其餘不對稱碳原子的鍵意在指出非鏡像異構物之混合物存在。

式I之立體異構物包括本發明之化合物的順式與反式異構物、旋光異構物比如R與S鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構物、轉動異構物、構形異構物、及互變異構物，包括展現多於一種異構現象之化合物；及其混合物(比如消旋物與非鏡像異構物對)。還包括酸式加成鹽或鹼式加成鹽，其中相對離子是旋光性的，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸，或消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。

當任何消旋物結晶時，可能有二個不同類型的結晶。第一類型是上述消旋化合物(真消旋物)，其中產生含有等莫耳量之兩種鏡像異構物的一種均勻結晶型。第二類型是消旋混合物或晶團，其中產生等莫耳量的各含有單一鏡像異構物之二種結晶型。

富含鏡像異構物形式的本發明之手性化合物(與其手性前驅物)可用層析法(典型為高壓液相層析法(HPLC)或超臨界流體層析法(SFC))在具有不對稱固定相及具有移動相的樹脂上得到，該移動相係由烴(典型為庚烷或己烷)與0 至50%(典型為2至20%)異丙醇與0至5%烷基胺(典型為0.1%二乙胺(DEA)或異丙胺)組成。濃化洗提液獲得增濃混合物。

非鏡像異構混合物可藉由本領域技術人員眾所周知的方法(比如層析法與/或分段結晶法)按照其物理化學差異來分離成其個別非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由下列方式來分離：將該鏡像異構混合物與合適旋光化合物(例如手性助劑比如手性醇或Mosher氏醯基氯)反應而轉化為非鏡像異構混合物，分離該非鏡像異構物與將該個別非鏡像異構物轉化(例如水解)成對應純鏡像異構物。鏡像異構物也能利用手性HPLC管柱來分離。或者，特異立體異構物可藉由下列方式來合成：用旋光性起始原料，用旋光性試劑、受質、觸媒或溶劑的不對稱合成法，或將一種立體異構物藉由不對稱轉變來轉化為另一者。本發明包含本發明之化合物的互變異構物形式。在結構異構物透過低能量障壁而可相互轉情況下，互變異構物異構現象(「互變異構現象」)會出現。這能採用在含有例如亞胺基、酮基、或肟基的本發明之化合物中的質子互變異構現象，或在含有芳香族基團之化合物中的所謂價互變異構現象之形式。由此可見，單一化合物可展現多於一個類型的異構現象。各種固體與液體形式之互變異構物比例係取決於在分子上之各種取代基及用於單離化合物的特定結晶技術。

本發明之化合物可以由無機酸或有機酸衍生的鹽類形式被使用。視特定化合物而定，該化合物之鹽可由於該鹽 類之物理性質中的一或多者而為有利的，比如在不同溫度與濕度下之加強的藥學穩定性，或所需之水溶性或油溶性。在某些情况下，化合物的鹽也可作為在單離、純化、與/或離析該化合物時之助劑。

在企圖對患者投予鹽(與例如在體外環境中所用的相反)情況下，該鹽較佳為藥學上可接受的。措詞「藥學上可接受之鹽」是指將式I的化合物與酸或鹼結合所製得之鹽，該酸的陰離子與鹼的陽離子一般被認為適合人類消耗。藥學上可接受之鹽作為本發明的方法之產品特別有用，由於其水溶性比母化合物的大。就用於藥物而言，本發明之化合物的鹽是無毒「藥學上可接受之鹽」。在措詞「藥學上可接受之鹽」中所包含的鹽類是指本發明之化合物的無毒鹽類，其一般是由游離鹼與合適有機酸或無機酸反應所製得。

本發明之化合物的合適藥學上可接受之酸式加成鹽儘可能包括由下列衍生的酸式加成鹽：無機酸(比如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸、與硫酸)、與有機酸(比如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、順丁烯二酸、羥基丁二酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、丁二酸、甲苯磺酸、酒石酸、與三氟乙酸)。合適有機酸一般包括例如脂族酸、環脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、雜環酸、羧酸、與有機酸的磺酸類。

合適有機酸具體實例包括：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺苯甲酸、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯乙醇酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、糖基庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果凍酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、硫氰酸鹽、與十一酸鹽。

此外，在本發明的化合物帶有酸性基團情況下，其合適藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽(亦即鈉鹽或鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)；及與合適有機配位基形成的鹽(例如四級銨鹽)。在另一個實施方式中，鹼式鹽是由形成無毒鹽類之鹼所形成，其包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、甲基葡萄糖胺鹽、乙醇胺鹽、三木甲胺鹽及鋅鹽。

有機鹽可由二級胺鹽、三級胺鹽或四級胺鹽製得，比如三木甲胺、二乙胺、N,N’-雙苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡萄糖 胺(N-甲基葡萄糖胺)、與普魯卡因。鹼性含有氮的基團可以藥劑四級胺化，比如低碳數烷基(C₁-C₆)鹵化物(例如甲基、乙基、丙基、與丁基氯、溴、與碘)、二烷基硫酸鹽(亦即二甲基、二乙基、二丁基、與二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二基、十四基、與十八基氯、溴、與碘)、芳烷基鹵化物(例如苄基與苯乙基溴)等。

在一個實施方式中，還可形成酸與鹼的半鹽，例如半硫酸鹽與半鈣鹽。

本發明之範圍還包括本發明的化合物之所謂「前藥」。因此，本發明的化合物之某些衍生物(本身可能具有少量或沒有藥理活性)在被投予到體內或體表時能藉由例如加水解離被轉化為具有所需活性的本發明之化合物。這樣的衍生物被稱為「前藥」。對前藥之用途的另外資訊可在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and V.Stella)與“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。根據本發明之前藥能例如藉由以在例如“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述的「前體部分」技術領域之技術人員熟悉的某些部分替代存在於式(I)中任一者之化合物中的合適官能性來製得。

本發明也包括同位素標誌化合物，其與式I中所述者相同，但是一或多個原子被具有與天然原子質量或質量數 不同之原子質量或質量數的原子替代。可被引入本發明之化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟與氯各者之同位素，比如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³²P、³⁵S、¹⁸F、與³⁶Cl。本發明的化合物、其前藥、及該化合物或該前藥之藥學上可接受的鹽，其含有上述同位素與/或其他原子之其他同位素，屬於本發明的範圍內。本發明之某些同位素標誌化合物，例如引入放射性同位素比如³H與¹⁴C者，可用於藥物與/或基質組織分佈檢定法。氚化(亦即³H)與碳-14(亦即¹⁴C)同位素基於其容易製備與可檢測性是特別優選的。另外，以重同位素比如氘(亦即²H)取代由於較大的代謝穩定性可以獲得某些治療利益，例如體內半衰期增加或劑量需求量減少，因此在某些情況下可為優選。本發明之式I的同位素標誌化合物與其前藥一般可以藉由進行在下文之反應計畫中與/或在實施例與製備例中所揭示的步驟，藉由以速效同位素標誌試劑替代非同位素標誌試劑來製得。

典型地，本發明之化合物係以可有效治療本文中所述的病況之量被投予。本發明之化合物係藉由任何合適途徑以經調整以適合這樣的途徑之藥學組成物形式，及以對預定治療有效的劑量被投予。治療該醫療狀況之進展所需要的化合物之治療有效劑量係由使用醫療領域孰悉的臨床前與臨床途徑之技術領域的普通技術人員輕易地確定。

根據本發明之供使用的藥學組成物可以傳統方式使用一或多種藥學上可接受之載體(包含賦形劑與助劑)來配 製，其促進將活性化合物加工為藥學上可使用的製劑。合適調合物係取決於所選擇之給藥途徑。藥學上可接受之賦形劑與載體是本領域技術人員眾所周知的且從而包括在本發明中。這樣之賦形劑與載體在例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中被描述。本發明的調合物可被設計成短效型、速釋型、長效型、與持續釋放型。因此，該藥學調合物也可以被配製成控釋型或緩釋型。

該藥學組成物包含本發明之化合物或該組成物的一般在約1重量%到約75重量%、80重量%、85重量%、90重量%或甚至95重量%範圍內之量的組合物，通常是在約1%、2%或3%到約50%、60%或70%範圍內，更常是在約1%、2%或3%到少於50%比如約25%、30%或35%範圍內。

本發明之化合物可口服。口服可包含吞嚥，使得該化合物進入胃腸道，或可使用經頰或舌下投予，藉此該化合物直接從口部進入血流。

在另一個實施方式中，本發明之化合物也可被直接注射到血流、肌肉、或內臟中。用於注射給藥的合適手段包括靜脈注射、動脈注射、腹膜內注射、鞘內腔注射、心室內注射、尿道內注射、胸骨內注射、顱內注射、肌內注射與皮下注射。用於注射給藥之合適裝置包括有針(包括微型針)注射器、無針注射器與輸注技術。

在另一個實施方式中，本發明之化合物也可對皮膚或黏膜局部給藥，也就是說皮膚給藥或透皮給藥。在另一個 實施方式中，本發明之化合物也可被鼻內給藥或吸入給藥。在另一個實施方式中，本發明之化合物可對直腸或陰道給藥。在另一個實施方式中，本發明之化合物也可直接對眼睛或耳給藥。

該化合物與/或含有該化合物之組成物用的給藥方案係以各式各樣因素為基礎，包括患者之種類、年齡、體重、性別與醫療狀況；病況的嚴重程度；給藥途徑；及所用之特定化合物的活性。因此該給藥方案可能彼此大不相同。每日每公斤體重從約0.01mg到約100mg大小之劑量水準可用於上述病況的治療。在一個實施方式中，本發明之化合物的每日總劑量(以一次劑量或分次劑量投予)典型為從約0.01到約100mg/kg。在另一個實施方式中，本發明之化合物的每日總劑量是從約0.1到約50mg/kg，及在另一個實施方式中，從約0.5到約30mg/kg(亦即mg本發明之化合物/kg體重)。在一個實施方式中，劑量是從0.01到10mg/kg/日。在另一個實施方式中，劑量是從0.1到1.0mg/kg/日。單位劑量組成物可含有這樣的量或其約數以組成該每日劑量。在許多情況下，該化合物之投予會在一日內重複複數次(典型上不大於4次)。若需要，每日多次給藥典型上可用來使每日總劑量增加。

就口服而言，可提供呈錠劑形式之該組成物，其含有從約0.01mg到約500mg的活性成分，或在另一個實施方式中，其含有從約1mg到約100mg之活性成分。就靜脈注射而言，在固定流率輸注期間劑量可為在從約0.1到約10 mg/kg/分範圍內。

根據本發明之合適個體包括哺乳動物個體。根據本發明的哺乳動物包括但不限於犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、齧齒動物、兔形目動物、靈長類動物等，並包含在子宮內之哺乳動物。在一個實施方式中，人類是合適個體。人類個體可為任何性別及任何成長階段。

在另一個實施方式中，本發明包含一或多種本發明之化合物的用途，其係用於製備治療本文中所述之病況用的醫藥。

就上述病況的治療而言，本發明之化合物可以化合物本身的形式被投予。或者，藥學上可接受之鹽適合於醫藥用途，由於其水溶性比母化合物大。

在另一個實施方式中，本發明包含藥學組成物。這樣的藥學組成物包含本發明之化合物與藥學上可接受的載體。該載體可為固體、液體、或二者，並可與該化合物一起配製成單位劑量組成物，例如錠劑，其可以含有從0.05重量%到95重量%的活性化合物。本發明之化合物可與作為靶向藥物載體的合適聚合物偶合。其他藥理活性劑也可以存在。

本發明之化合物可藉由任何合適途徑投予，較佳為以經調整以適合這樣的途徑之藥學組成物形式，及以對預定治療有效的劑量。活性化合物與組成物例如可口服、直腸給藥、注射給藥、或局部給藥。

固體劑型之口服可例如以離散單元比如硬或軟膠囊、 藥丸、扁囊劑、口含錠、或錠劑形式呈現，該離散單元各含有預定量的至少一種本發明之化合物。在這樣的固體劑型中，本發明之化合物或組合物與至少一種惰性賦形劑、稀釋劑或載體混合。合適賦形劑、稀釋劑或載體包括下列材料：比如檸檬酸鈉或磷酸二鈣與/或(a)一或多種填料或增量劑(例如微晶纖維素(從FMC Corp.依Avicel.TM.取得)、澱粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、矽酸、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、磷酸氫鈣、糊精、α環糊精、β環糊精、聚乙二醇、中鏈脂肪酸、氧化鈦、氧化鎂、氧化鋁等)；(b)一或多種黏合劑(例如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚三葡萄糖、預糊化澱粉、瓊脂、黃蓍膠、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、阿拉伯膠等)；(c)一或多種保濕劑(例如甘油等)；(d)一或多種崩散劑(例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉(從Edward Mendell Co.依Explotab.TM.取得)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉A型(依Ac-di-sol.TM.取得)、波拉克林鉀(polyacrilin potassium)(一種離子交換樹脂)等)；(e)一或多種溶液緩聚劑(例如石蠟等)；(f)一或多種吸收加速劑(例如四級銨化合物等)；(g)一或多種潤濕劑(例如十六烷醇、甘油單硬脂酸酯等)；(h)一或多種吸附劑(例如高嶺土、皂土等)；與/或(i)一或多種潤滑劑(例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、聚氧乙烯硬脂酸 酯、十六烷醇、滑石粉、氫化的蓖蔴油、脂肪酸的蔗糖酯、二甲基聚矽氧烷、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉等)。在膠囊與錠劑情況下，該劑型也可包含緩衝劑。

相似類型之固體組成物也可作為在使用比如乳糖或牛奶糖的賦形劑及高分子量聚乙二醇等之軟或硬充填明膠膠囊中的填料。

固體劑型(比如錠劑、糖衣錠、膠囊、與粒劑)可用包衣與殼製得，比如腸溶包衣與本技術領域中眾所周知的其他者。固體劑型也可含有失透劑，且也可以是以遲釋方式釋放本發明之化合物與/或額外的藥劑之組成物。能用的嵌埋組成物實例是聚合物與蠟。藥物也可為微囊密封形式，如果合適的話，具有上述賦形劑中一或多者。

就錠劑而言，該活性劑典型地會佔該調合物的少於50重量%，例如少於約10重量%，比如5重量%或2.5重量%。該調合物之主要部分包含填料、稀釋劑、崩散劑、潤滑劑及隨意的調味劑。這些賦形劑之組成是本技術領域眾所周知的。通常，該填料/稀釋劑會包含下列組分中二或多者之混合物：微晶纖維素、甘露糖醇、乳糖(所有類型)、澱粉、及磷酸二鈣。該填料/稀釋劑混合物典型地佔該調合物的少於98%且較佳為少於95%，例如93.5%。優選崩散劑包括Ac-di-sol.TM.、Explotab.TM.、澱粉與十二烷基硫酸鈉。當存在時，崩散劑通常會佔該調合物之少於10%或少於5%，例如約3%。優選潤滑劑是硬脂酸鎂。當存在時， 潤滑劑通常會佔該調合物的少於5%或少於3%，例如約1%。

錠劑可藉由標準製錠法例如直接壓錠法或濕式、乾式或熔融製粒法、熔融凍凝法與擠出法來製得。錠劑核心可為單層或多層並可以經本技術領域所熟悉的合適外層包覆。

在另一個實施方式中，口服可以液體劑型形式。口服用液體劑型包括藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿、與酏劑。除本發明的化合物或組合物之外，該液體劑型還可含有在本技術領域中常用的惰性稀釋劑，比如水或其他溶劑、助溶劑與乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖蔴油、芝麻油等)、Miglyole.RTM.(從CONDEA Vista Co.,Cran-ford,N.J.取得)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇與山梨糖醇酐脂肪酸酯、或這些物質的混合物等。

除這樣的惰性稀釋劑之外，該組成物還可包括賦形劑，比如潤濕劑、乳化劑與助懸劑、甜味劑、調味劑、與香料。

本發明之化合物或組合物的口服液體形式包括溶液，其中該活性劑被完全溶解。溶劑實例包括適合口服之一切藥學上有前例的溶劑，特別是其中本發明之化合物顯示良好溶解性者，例如聚乙二醇、聚丙二醇、食用油與以甘油 為基礎的與以甘油酯為基礎的系統。以甘油為基礎的與以甘油酯為基礎的系統可包括例如下列品牌產品(與對應之一般產品)：Captex.TM.355 EP(甘油三辛酸酯/癸酸酯，來自Abitec,Columbus Ohio)、Crodamol.TM.GTC/C(中鏈甘油三酸酯，來自Croda,Cowick Hall,UK)或Labrafac.TM.CC(中鏈甘油三酸酯，來自Gattefosse)、Captex.TM.500P(甘油三乙酸酯，亦即triacetin，來自Abitec)、Cap-mul.TM.MCM(中鏈甘油一酸酯與中鏈甘油二酸酯，來自Abitec)、Migyol.TM.812(辛酸/癸酸三甘油酯，來自Condea,Cranford N.J.)、Migyol.TM.829(辛酸/癸酸/丁二酸三甘油酯，來自Condea)、Migyol.TM.840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，來自Condea)、Labrafil.TM.M1944CS(油醯基聚乙二醇-6甘油酯，來自Gattefosse)、Peceol.TM.(甘油一油酸酯，來自Gattefosse)及Maisine.TM.35-1(甘油一油酸酯，來自Gattefosse)。特別關注的是中鏈(約C8至C10)甘油三酸酯油類。這些溶劑常構成該組成物之主要部分，亦即大於約50%，一般是大於約80%，例如約95%或99%。也可包括與溶劑一起的佐劑與添加劑，主要是味覺掩蔽劑、適口劑與調味劑、抗氧化劑、安定劑、質地調節劑與黏度調節劑及助溶劑。

除了本發明的化合物或組合物之外，懸浮液還可另外包含載體比如助懸劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇與山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、與黃蓍膠、或這些物質的混合物等。

在另一個實施方式中，本發明包含注射劑型。「注射給藥」包括例如皮下注射、靜脈注射、腹膜內注射、肌內注射、胸骨內注射、與輸注。注射製劑(例如無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液)可根據使用合適分散劑、潤濕劑、與/或助懸劑的已知技術來配製。適合於非腸道注射之組成物一般包括藥學上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散體、懸浮液、或乳液、及用來重配成無菌注射溶液或分散體之無菌粉劑。合適水性與非水性載體或稀釋劑(包括溶劑與媒劑)實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適混合物、三甘油脂(包括植物油比如橄欖油)、與注射用有機酯(比如油酸乙酯)。優選載體是Miglyol.RTM.品牌辛酸酯/癸酸酯，其具有甘油或丙二醇(例如Miglyol.RTM.812、Miglyol.RTM.829、Miglyol.RTM.840)，自Condea Vista Co.,Cranford,N.J.取得。合適流動性可例如利用包衣(比如卵磷脂)、藉由在分散情況下保持所需的粒徑、及利用界面活性劑來保持。

這些非腸道注射用組成物也可含有賦形劑比如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、及分散劑。防止該組成物之微生物污染可以各種抗細菌劑與抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等來達到。可能最好包括等滲壓劑，例如糖類、氯化鈉等。注射用藥學組成合物的延長吸收可利用能夠延時吸收之藥劑例如單硬脂酸鋁與明膠來實現。在另一個實施方式中，本發明包含局部劑型。「局部給藥」包括，例如，透皮給藥(比如透過皮膚藥貼或離子電 滲裝置)、眼內給藥、或鼻內或吸入給藥。局部給藥用組成物也包括，例如，局部用凝膠、噴霧劑、軟膏、與霜劑。局部調合物可包括加強活性成分透過皮膚或其他受影響區域來吸收或滲透的化合物。在藉由透皮裝置投予本發明之化合物時，投予能用儲庫與多孔膜型藥貼或固體基質變型藥貼來達到。為此目的之典型調合物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、藥粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚藥貼、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。也可使用微脂體。典型載體包括醇、水、礦物油、凡士林油、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可引入滲透增強劑；參見，例如，J.Pharm.Sci.,88(10),955-958,by Finnin and Morgan(October 1999)。

適合對眼睛局部給藥的調合物包括，例如，點眼劑，其中本發明之化合物在合適載體中溶解或懸浮。適合眼或耳給藥的典型調合物可為在等滲壓pH值調整之無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合眼與耳給藥的其他調合物包括軟膏、生物可降解性(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)與生物不可降解性(例如聚矽氧)植入物、薄片、鏡片及微粒或囊泡系統，比如類脂囊泡或微脂體。聚合物比如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如(羥丙基)甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)、或雜元多醣聚合物(例如結蘭膠)可與防腐劑(比如氯化苄二甲烴銨)一起加入。這樣的調合物也可藉由電離子透入法來遞輸。

就鼻內給藥或吸入給藥而言，本發明之活性化合物係以來自被患者擠壓或抽吸的泵噴霧容器之溶液或懸浮液形式，或以來自使用合適推進劑的加壓容器或噴霧器之氣溶膠噴霧劑形式來方便地遞輸。適合鼻內給藥的調合物典型地是以來自乾粉吸入器之乾粉(或是單獨的混合物形式，例如與乳糖之乾摻合物，或是混合組分顆粒形式，例如與磷脂比如卵磷脂混合)形式，或以來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學以產生細霧的霧化器)、或使用或不用合適推進劑(比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之噴霧器的氣溶膠噴霧劑形式投予。就鼻內用途而言，該粉劑可包含生物黏附劑，例如幾丁聚醣或環糊精。

在另一個實施方式中，本發明包含直腸或陰道劑型。這樣的直腸劑型可為例如栓劑形式。可可脂、聚乙二醇與栓劑蠟是傳統栓劑基劑，但適當時可使用各種替代物。這些基劑在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化藉以釋放活性組分。

許多的本化合物難溶於水，例如少於約1μg/mL。因此，在助溶性非水性溶劑(比如上述中鏈三酸甘油酯油)中的液體組成物對這些化合物而言是優選劑型。

非晶質固體分散體(包括由噴霧乾燥法形成的分散體)也是本發明之難溶性化合物的優選劑型。「非晶質固體分散體」是指固體材料，其中至少一部分之該難溶性化合物是非晶型並在水溶性聚合物中分散。「非晶質」是指該難 溶性化合物不是結晶質。「結晶質」是指該化合物在三維上展現在各維度上至少100個重複單元的長程序。因此，術語非晶質意圖不僅包括實質無序之材料，還包括可能具有某些小有序度但是該序少於三維與/或只涵蓋短距離的材料。非晶質材料可藉由本領域中已知的技術比如粉末X射線繞射(PXRD)晶體學、固態NMR、或熱分析法比如微差掃描熱析法(DSC)來鑑定特性。

較佳地，在該非晶質固體分散體中至少大部分(亦即至少約60重量%)之難溶性化合物是非晶質的。該化合物可以存在於在該非晶質固體分散體中之相對純的非晶質晶域或區域中，成為均勻地遍布該聚合物或介於其間之中間物的這些狀態或那些狀態之任何組合的化合物之固溶體。較佳地，該非晶質固體分散體是實質均勻的，使得該非晶質化合物儘可能均勻地遍布該聚合物。如本發明中所用的，「實質均勻的」是指存在於在該非晶質固體分散體中之相對純的非晶質晶域或區域中之化合物的分率相對地小，相當於少於藥物總量之20重量%，且較佳為少於10重量%。

適用於該非晶質固體分散體之水溶性聚合物應當是惰性的，從其不以有害方式來與該難溶性化合物起化學反應意義上說，是藥學上可接受的，並在生理相關pH值(例如1-8)下之水溶液中至少具有某些溶解性。該聚合物可為中性的或可離子化的，並應當在1至8之pH範圍的至少一部分中具有至少0.1mg/mL的水溶解度。

適用於本發明之水溶性聚合物可為纖維素的或非纖維 素的。該聚合物在水溶液中可為中性的或可離子化的。其中，可離子化的與纖維素聚合物是優選，而可離子化之纖維素聚合物是更優選。

示範性水溶性聚合物包括乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、氧化乙烯與氧化丙烯的嵌段共聚物(PEO/PPO，也稱為泊洛沙姆(poloxamer))、及其混合物。特別優選之聚合物包括HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、泊洛沙姆(poloxamer)、及其混合物。最優選的是HPMCAS。參見European Patent Application Publication No.0 901 786 A2，以引用方式將其全部內容併入本案作為參考。

該非晶質固體分散體可根據導致至少大部分(至少60%)之難溶性化合物是非晶質狀態的用於形成非晶質固體分散體之任何方法來製得。這樣的方法包括機械法、熱方法及溶劑法。示範性機械法包括研磨法與擠出法；熔融法包括高溫熔融法、溶劑改質之熔融法及熔融凍凝法；及溶劑法包括非溶劑沉澱法、噴塗法及噴霧乾燥法。參見，例如，下列美國專利，以引用方式將其有關內容併入本案作為參考：5,456,923號與5,939,099號，其說明藉由擠出法來形成分散體；5,340,591號與4,673,564號，其說明藉由 研磨法來形成分散體；及5,707,646號與4,894,235號，其說明藉由熔融凍凝法來形成分散體。在一個優選方法中，該非晶質固體分散體是由噴霧乾燥法形成，如European Patent Application Publication No.0 901 786 A2中所述。在此方法中，化合物與聚合物被溶於溶劑(比如丙酮或甲醇)，然後藉由噴霧乾燥法從溶液中快速移除該溶劑以形成該非晶質固體分散體。可製得該非晶質固體分散體，其視需要含有至多約99重量%的該化合物，例如1重量%、5重量%、10重量%、25重量%、50重量%、75重量%、95重量%、或98重量%。

該固體分散體可作為其自身的劑型或可在製備其他劑型比如膠囊、錠劑、溶液或懸浮液時充當製造用產物(MUP)。水懸液的一個實例是1：1(w/w)化合物/HPMCAS-HF經噴霧乾燥之分散體(在2%聚山梨醇酯80中含有2.5mg/mL的化合物)的水懸液。錠劑或膠囊用固體分散體一般會與典型地在這樣之劑型中發現的其他賦形劑或佐劑混合。例如，示範性膠囊用填料含有2：1(w/w)化合物/HPMCAS-MF經噴霧乾燥的分散體(60%)、乳糖(高流速)(15%)、微晶纖維素(例如Avicel.sup.(R0-102)(15.8%)、澱粉鈉(7%)、十二烷基硫酸鈉(2%)及硬脂酸鎂(1%)。

該HPMCAS聚合物可以低、中與高等級取得，如Aqoa.sup.(R)-LF、Aqoat.sup.(R)-MF及Aqoat.sup.(R)-HF，分別來自Shin-Etsu Chemical Co.,LTD,Tokyo,Japan。一般較高的MF與HF等級是優選。

也可使用在製藥領域中已知的其他載體材料與給藥模式。本發明之藥學組成物可藉由眾所周知的製藥技術(比如有效調合物與給藥程序)中任一者來製得。關於有效調合物與給藥程序之上述考慮是本領域眾所周知的並在標準教科書中說明。藥物之配製在下列論述：例如Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients (3^rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。

本發明之化合物可以單獨使用或合併其他治療劑來治療各種病症或疾病狀態。本發明之化合物與其他治療劑可能同時投予(或是以相同劑型或是以不同劑型)或相繼投予。

二或多種化合物可被同時投予、一同投予或相繼投予。此外，同時投予可藉由在投予之前將該化合物混合或藉由同時但是在不同發生部位上投予該化合物或使用不同給藥途徑來進行。

詞組「一同給藥」、「共同給藥」、「同時給藥」、與「同時投予」是指合併投予該化合物。本發明包括如式(I)中所提供之LRRK2抑制劑與一或多種另外的藥學活性藥劑之組合物的用途。若活性藥劑組合物被投予，則其可以不同劑型或合併為單一劑型來相繼投予或同時投予。因 此，本發明也包括包含一量之下列物質的藥學組成物：(a)包含式I之化合物或該化合物的藥學上可接受之鹽的第一藥劑；(b)第二藥學活性藥劑；與(c)藥學上可接受之載體、媒劑或稀釋劑。

各種藥學活性藥劑可被選擇來搭配式(I)之化合物使用，視待治療的疾病、病症、或病況而定。例如，用於治療帕金森氏症的藥學組成物可包含式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽連同另一種藥劑比如多巴胺(左旋多巴(levodopa)，或是單獨或是連同DOPA脫羧酶)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑或抗膽鹼劑、或其任何組合物。用於治療帕金森氏症的與式(I)之化合物合併的特別優選藥劑包括左旋多巴、碳度巴(carbidopa)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、司來吉蘭(selegiline)、苄托品(benztropine)與鹽酸苯海索(trihexyphenidyl)、或其任何組合物。可與式(I)之化合物及其組成物併用的藥學活性藥劑包括但不限於：(i)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨或合併DOPA脫羧酶抑制劑(例如，碳度巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、羥苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴(α-methyldopa)、一氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine)、或間羥基苄基肼)；(ii)抗膽鹼劑，比如阿米曲替林(amitriptyline)(ELAVIL,ENDEP)、布替林(butriptyline)、甲磺酸苄托品(COGENTIN)、鹽酸苯海索(ARTANE)、二苯安明 (diphenhydramine)(BENADRYL)、鄰甲苯海拉明(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪素(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基東茛菪鹼(PARMINE)、鹽酸雙環胺(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特羅定(tolterodine)(DETROL)、鹽酸羥丁寧(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、溴化環戊噻吩(penthienate bromide)、普魯本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克利嗪(cyclizine)、鹽酸伊米帕明(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、順丁烯二酸伊米帕明(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多慮平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)、及甘洛溴銨(glycopyrrolate)(ROBINUL)；(iii)兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，比如硝替卡朋(nitecapone)、托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)、及托酚酮(tropolone)；(iv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，比如司來吉蘭(EMSAM)、鹽酸司來吉蘭(1-deprenyl、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯環丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、馬氯貝胺(moclobemide) (AURORIX,MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙芬醯胺(safinamide)、異卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼亞醯胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異丙煙肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、異丙氯肼(iproclozide)、濤洛西酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美侖(bifemelane)、脫氧鴨嘴花鹼、哈爾明(harmine)(也稱為通靈鹼(telepathine)或巴那替林(banasterine))、哈馬靈(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)、及巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)；(v)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，比如鹽酸多奈派齊(donepezil hydrochloride)(ARICEPT®,MEMAC)、水楊酸毒扁豆鹼(physostigmine salicylate)(ANTILIRIUM®)、硫酸毒扁豆鹼(physostigmine sulfate)(ESERINE)、甘斯的明(ganstigmine)、利斯的明(rivastigmine)(EXELON®)、拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、氫溴酸加蘭他敏(galantamine hydrobromide)(RAZADYNE®、REMINYL®、NIVALIN®)、他克林(tacrine)(COGNEX®)、托爾色蘭(tolserine)、美莫醌(memoquin)、哈伯因A(huperzine A)(HUP-A、Neuro-Hitech)、吩色蘭(phenserine)、雙諾辛色蘭(bisnorcymserine)(也稱為BNC)、及INM-176；(vi)澱粉樣ß(或其片段)，比如接合至pan HLA DR結合抗原決定位的Aß_1-15(PADRE®),ACC-001(Elan/Wyeth)、及Affitop； (vii)澱粉樣ß(或其片段)抗體，比如朋珠單抗(ponezumab)、索拉珠單抗(solanezumab)、巴品珠單抗(bapineuzumab)(也稱為AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、甘特如單抗(Gantenerumab)、靜脈內Ig(GAMMAGARD®)、LY2062430(擬人化m266；Lilly)、及在下列中所揭示者：International Patent Publication Nos WO04/032868,WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959、US Patent Publication Nos US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328、European Patent Publication Nos EP0994728與1257584、及US Patent No 5,750,349；(viii)澱粉樣降低劑或抑制劑(包括降低澱粉樣生產、積聚與纖維離解)，比如伊羅地賽(eprodisate)、塞內昔布(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、安納索絲(anapsos)、初乳素(colostrinin)、吡格列酮(pioglitazone)、氯碘喹啉(clioquinol)(也稱為PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟吡洛芬(flurbiprofen)(ANSAID®、FROBEN®)及其R-鏡像異構物他侖氟比(FLURIZAN®)、硝氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、NALFON®)、伊布洛芬(ibuprofen)(ADVIL®、MOTRIN®、NUROFEN®)、離胺酸伊布洛芬(ibuprofen lysinate)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲氯滅酸鈉(meclofenamate sodium)(MECLOMEN®)、美洒辛(indomethacin)(INDOCIN®)、雙氯酚酸鈉(diclofenac sodium)(VOLTAREN®)、雙氯酚酸鉀(diclofenac potassium)、蘇靈大(sulindac)(CLINORIL®)、硫化蘇靈大(sulindac sulfide)、二氟苯水楊酸(diflunisal)(DOLOBID®)、萘普生(naproxen)(NAPROSYN®)、萘普生鈉(naproxen sodium)(ANAPROX®,ALEVE®)、胰島素降解酶(也稱為胰島素溶酶)、銀杏果提取物EGb-761(ROKAN®,TEBONIN®)、海藻牛磺酸(tramiprosate)(CEREBRIL®,ALZHEMED®),KIACTA®)、腦啡肽酶(也稱為中性肽鏈內切酶(NEP))、鯊肌醇(也稱為scyllitol)、阿伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®)、甲磺酸伊布莫侖(ibutamoren mesylate)、BACE抑制劑比如LY450139(Lilly)、BMS-782450,GSK-188909；γ分泌酶調節劑與抑制劑，比如ELND-007、BMS-708163(Avagacestat)、及DSP8658(Dainippon)；及RAGE(糖化作用終產物受體)抑制劑，比如TTP488(Transtech)與TTP4000(Transtech)，及在下列中所揭示者：US Patent No 7,285,293，包括PTI-777；(ix)α腎上腺素受體促效劑與β腎上腺素受體阻斷劑(β阻斷劑)；抗膽鹼劑；抗痙攣劑；抗精神病藥；鈣通道阻斷劑；兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑；中樞神經系統興奮藥；皮質類固醇；多巴胺受體促效劑與拮抗劑；多巴胺再吸收抑制劑；γ胺基丁酸(GABA)受體促效劑；免疫抑制劑；干擾素；蕈毒鹼受體促效劑；神經保護藥；尼古丁受體促效劑；正腎上腺素(noradrenaline)再吸收抑制 劑；喹啉；及滋養因子；(x)組織胺3(H3)拮抗劑，比如PF-3654746及在下列中所揭示者：US Patent Publication Nos US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、US2008-0096955、US2007-1079175、及US2008-0176925；International Patent Publication Nos WO2006/136924、WO2007/063385、WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、WO2007/105053、WO2007/138431、及WO2007/088462；及US Patent No 7,115,600)；(xi)甲基天門冬酸(NMDA)受體拮抗劑，比如美金剛胺(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、金剛烷胺(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate)(CAMPRAL)、貝生羅地(besonprodil)、K他命(ketamine)(KETALAR)、德魯西明(delucemine)、地塞米諾(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右甲嗎喃(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索羅地(traxoprodil)、CP-283097、海門淟(himantane)、丹塔朵(dantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、藍夕西明(lancicemine)、左啡諾(levorphanol)(DROMORAN)、美沙酮(methadone)、(DOLOPHINE)、尼拉美生(neramexane)、爾辛佛特(erzinfotel)、天使塵(phencyclidine)、噻奈普汀(tianeptine)(STABLON)、待左西平(dizocilpine)(也稱為MK-801)、伊菠加因(ibogaine)、伏康京鹼(voacangine)、替來他明(tiletamine)、利魯唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替 加奈(aptiganel)(CERESTAT)、加維斯替奈(gavestinel)、及瑞馬米德(remacimide)；(xii)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包括：(a)PDE1抑制劑；(b)PDE2抑制劑；(c)PDE3抑制劑；(d)PDE4抑制劑；(e)PDE5抑制劑；(f)PDE9抑制劑；(例如PF-04447943、BAY 73-6691(Bayer AG)及在下列中所揭示者：US Patent Publication Nos US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035、及USSN 12/118,062(提出申請於May 9,2008))；及(g)PDE10抑制劑，比如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920)；(xiii)血清素(5-羥基色胺)1A(5-HT_1A)受體拮抗劑，比如螺哌酮(spiperone)、左吲哚心安(levo-pindolol)、勒可佐坦(lecozotan)；(xiv)血清素(5-羥基色胺)2C(5-HT_2c)受體拮抗劑，比如戊卡色林(vabicaserin)、與齊洛那平(zicronapine)；血清素(5-羥基色胺)4(5-HT₄)受體促效劑/拮抗劑，比如PRX-03140(Epix)及PF-04995274；(xv)血清素(5-羥基色胺)3C(5-HT_3c)受體拮抗劑，比如昂登西幢(Ondansetron)(Zofran)；(xvi)血清素(5-羥基色胺)6(5-HT₆)受體拮抗劑，比如米塞林(mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、梅塞平(methiothepin)(也稱為梅替平(metitepine))，利坦斯林(ritanserin),SB-271046、SB- 742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM-760、及PRX-07034(Epix)；(xvii)血清素(5-HT)再吸收抑制劑，比如阿拉普(alaproclate)、景普朗(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、艾司西酞普朗(escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、可洛米普明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、菲莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine)(PONDIMIN)、諾芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達平(indalpine)、米納普侖(milnacipran)(IXEL)、帕羅西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、查佐酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、齊美利定(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布索芬辛(brasofensine)、維拉佐酮(vilazodone)、卡利拉嗪(cariprazine)及特索芬辛(tesofensine)；(xviii)甘胺酸運輸蛋白-1抑制劑，比如帕利氟汀(paliflutine)、ORG-25935、與ORG-26041；及mGluR調節劑比如AFQ-059與阿曼替定(amantadine)；(xix)AMPA型麩胺酸受體調節劑，比如吡侖帕奈(perampanel)、米巴帕他(mibampator)、瑟侖帕奈 (selurampanel)、GSK-729327、及N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氫呋喃-3-基}丙烷-2-磺醯胺；(xx)P450抑制劑，比如利托那韋(ritonavir)；(xxi)TAU治療標靶，比如(達夫奈肽)；等。

本發明另外包含適用於進行上述治療方法的套組。在一個實施方式中，該套組含有包含本發明之化合物中一或多者的第一劑型及足夠進行本發明之方法的量之儲存用容器。

在另一個實施方式中，本發明之套組包含本發明之化合物中一或多者。

在一個實施方式中，本發明之化合物是：[(2S,4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈；[(2R,4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；8-氯-1-[(4S)-3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡- 2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；[順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1；[順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2；8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡-2-基)甲醇，DIAST 1；{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡-2-基)甲醇，DIAST 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H- 1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氟-2-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉； 2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-環戊基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；[順-4-(8-氯-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；2-[(3-甲基-1,2-唑-5-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；2-[(5-甲基-1,3-唑-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉； 2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-2-[(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1； 8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[順-2-(二氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉； 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(1,3-苯並唑-2-基甲基)-1-[順-3-氟環戊基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[順-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(2,2-二氟丙基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡-2-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基- 1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[順-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}-2-甲基丙腈，DIAST 2；8-氟-1-[順-3-氟環戊基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}丙腈；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹 啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-(二氟甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；8-氯-2-[(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1；或[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡-2-基]甲醇； 或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中，本發明化合物為：8-氯-2-{[5-(²H₃)甲基吡-2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-{[5-(²H₃)甲基吡-2-基](²H₂甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-{[5-(²H₂)甲基吡-2-基]甲基}-1-[(2R,4R}-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-{[5-(²H₁)甲基吡-2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡-2-基](²H₂)甲醇；或[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡-2-基](²H₁)甲醇，或其藥學上可接受的鹽。

在本發明之另一個實施方式中，式I的化合物具有：R¹是乙基或 ，或；且 R²是R³是氯、氰基、二氟甲基、或三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中，式I的化合物具有：R¹是 R²是，，或；且 R³是氯或氰基；或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中，式I的本發明之化合物具有： R¹是，或； R²是；且 R³是氯；或其藥學上可接受的鹽。

在又另一個實施方式中，式I的本發明之化合物具有： R¹是，或； R²是；且R³是氯；或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中，本發明係關於一種治療患者中的選自由下列所組成之群組的疾病或病症之方法：克隆氏病、帕金森氏症、路易體失智症、額顳葉失智症、皮質基底失智症、進行性上眼神經核麻痺症、麻瘋、阿茲海默氏症、TAU蛋白病與α共核蛋白病，該方法包含對需要其治療之患者投予治療有效量的式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。

在本發明之又另一個實施方式中，該疾病或病症的治療係選自由下列所組成之群組：克隆氏病、帕金森氏症、路易體失智症、額顳葉失智症、皮質基底失智症、進行性上眼神經核麻痺症、麻瘋、阿茲海默氏症、TAU蛋白病與α共核蛋白病。

在另一個實施方式中，該疾病或病症的治療係選自由下列所組成之群組：路易體失智症、額顳葉失智症、皮質基底失智症、進行性上眼神經核麻痺症、麻瘋、炎症性腸病、發炎性腸疾、阿茲海默氏症、TAU蛋白病、α共核蛋白病、帕金森氏症、帕金森失智症、帕金森危險期症候群、阿茲海默氏症路易體變異型、帕金森氏症合併阿茲海 默氏症、多發性系統退化症、紋狀體黑質變性、橄欖體腦橋小腦萎縮、Shy-Drager症候群、潰瘍性結腸炎、青少年型帕金森氏症、Steele-Richardson-Olszewski症侯群、關島型Lytico-Bodig或帕金森氏症-失智症-ALS併發症、皮層基底退化症、進行性蒼白球萎縮、帕金森氏症-失智症併發症、蒼白球錐體病、遺傳性少年型肌張力障礙帕金森氏症、體染色體顯性路易體病、亨汀頓氏舞蹈症、威爾森氏症、遺傳性銅藍血漿蛋白缺乏症、髓素異常表象(Hallervorden-Spatz disease)、橄欖體橋腦小腦及脊髓小腦變性、Machado-Joseph病、家族性肌萎縮-失智症-帕金森氏症、去抑制-失智症-帕金森氏症-肌萎縮併發症、Gerstmann-Strausler-Scheinker病、家族性進行性皮質下神經膠質增生、Lubag(X性聯肌張力障礙帕金森氏症)、家族性基底核鈣化、粒線體細胞病合併紋狀體壞死、類蠟脂褐質病、家族性帕金森氏症合併周邊神經病變、帕金森氏症-錐體症候群、神經棘細胞增殖及遺傳性血鐵沉積症。

在本發明之又另一個實施方式中，該疾病或病症的治療係選自：在哺乳動物(較佳為人)中之神經失調，最佳為帕金森氏症、(還有其他神經失調比如偏頭痛、癲癇、阿茲海默氏症、Niemann-Pick二氏病C型、腦損傷、中風、腦血管疾病、認知疾患、睡眠障礙)或精神異常(比如焦慮、人為疾患、衝動控制疾患、情感疾患、精神運動疾患、精神性疾患、藥物依賴性、飲食疾患、及小兒科精神異常)，該治療包含對上述哺乳動物投予治療有效量的式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽。此外，式I之化合物與其藥學上可接受的鹽也可用於治療其他與LRRK2相關之病症(比如克隆氏病、麻瘋及某些癌症，比如腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、肺癌及血液癌)的方法。

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000,American Psychiatric Association,Washington D.C.)的第四版之正文修訂提供一種用於識別許多本文中所述的病症之診斷工具。本領域技術人員能理解本文中所述的病症有可替代之命名法、疾病分類學、與分類系統(包括在DMS-IV-TR中所述者)，且術語與分類系統隨著醫學進步而有所變異。

通用合成方案

式I之化合物可藉由下述方法，連同有機化學領域中已知的合成方法，或本領域普通技術人員熟悉之修改與變換來製得。本文中所用之起始原料是市售的或可藉由本領域中已知之例行方法來製得[比如在標準參考書籍比如Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XIII(published by Wiley-Interscience)中所揭示的方法]。優選方法包括但不限於下述方法。

在下列合成順序中任一者期間，可能必須與/或最好保護在所關注之分子中任一者上的敏感性基團或反應性基團。這可以藉助慣行保護基來達到，比如在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999中所述者，以引用方式將其內容併入本案作為參考。

式I之化合物或其藥學上可接受的鹽可以根據下述反應方案來製得。除非另外指出，在該方案中的取代基係如上述定義。產物之單離與純化係藉由具有普通技能之化學家已知的標準步驟來達到。

本領域技術人員將認識到，在許多情況下，可產生如非鏡像異構物與/或鏡像異構物的混合物之在反應方案1至9中的化合物；這些化合物可在使用慣行技術或該技術之組合的合成方案之各種階段被分離以獲得本發明的單一鏡像異構物，該技術比如但不限於：結晶化、正相層析法、逆相層析法與手性層析法。

本領域技術人員將理解，在該等方案、方法與實施例中所用的各種符號、上標與下標是用來方便表示與/或反映其被引入該等方案之順序，且無意必定對應於在所附申請專利範圍中的該等符號、上標或下標。該等方案是用於合成本發明之化合物的方法之代表。該等方案不以任何方式來限制本發明的範圍。

用於製備本發明之化合物的反應可以在合適溶劑中進行，該合適溶劑可以由有機合成領域技術人員輕易地選定。合適溶劑可以在進行反應之溫度下(例如可以在從該 溶劑凝固溫度到該溶劑沸騰溫度範圍內的溫度下)實質不與起始原料(反應物)、中間物、或產物反應。給定反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，用於特定反應步驟的合適溶劑可以由技術人員選定。

反應可以根據本領域中已知的任何合適方法來監測。例如，產物形成可以藉由下列來監測：光譜手段比如核磁共振譜法(例如¹H或¹³C)、紅外線光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜法，或層析法比如高效能液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)。

式I之化合物與其中間物可根據下列反應方案與隨附的討論來製得。除非另外指出，在該等反應方案與隨附之討論中的R¹、R²與R³係與上文相同的定義。一般來說，本發明之化合物可藉由包括類似於化學領域中已知的程序(特別是按照本文中所包含之說明)的程序來製得。用於製造本發明之化合物與其中間物的某些程序被提供來作為本發明之另外的特徵並藉由下列反應方案來說明。其他程序可在實驗部分中被描述。本文中提供之該等方案與實施例(包括對應的描述)僅用來說明，且無意限制本發明之範圍。

反應方案1繪出式(I)之化合物的製備。參照方案1，化合物1.1與1.2或是市售的，或是可以藉由本文中所述之方法或本領域技術人員眾所周知的其他方法來製得。在式1.1之化合物中，被指定LG的基團代表合適脫離基比如鹵化物(例如氯或溴)或三氟甲磺酸根，其適合於在與式1.2之胺反應時經受親核取代反應。在式1.2之胺化合物中，被指定PG的基團代表合適胺保護基比如選自2,4-二甲氧基苯甲基(DMB)、4-甲氧基苯甲基(PMB)與三級丁氧羰基(Boc)的酸不穩定保護基。式1.1與1.2之化合物可以例如在合適鹼比如N,N-二異丙基乙胺(Hunig氏鹼)或三乙胺存在下於合適溶劑比如丙酮或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中反應以獲得式1.3之化合物。該反應典型地是在高溫比如50至100℃下進行1至48小時。典型地可以藉由以合適酸比如乙酸、三氟乙酸或鹽酸處理1.3來達到從式1.3之化合物移除保護基比如酸不穩定保護基(PG)以提供式1.4之化合物。而且，應當理解，在某些情況下，式1.1之化合物可以與式R²- NH₂的無保護胺反應以直接到達式1.4之化合物。使用與所呈現的官能性一致的條件使式1.4之化合物中的硝基還原以獲得式1.5之化合物。例如，以鋅粉與氫氧化銨及甲醇處理1.4，或者使用合適觸媒比如氧化鉑(IV)在合適溶劑比如甲醇、乙腈或其混合物中使1.4氫化，可以使式1.4之化合物中的硝基還原成式1.5之對應胺。將二胺化合物1.5與式1.6之羧酸偶合以提供所需式I之化合物，也被指定為1.7。式1.5之二胺與式1.6之羧酸的偶合反應可以在合適溶劑比如N,N-二甲基甲醯胺或N-乙酸丙酯中在合適鹼比如N,N-二異丙基乙胺與偶合劑比如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)存在下進行。該偶合反應通常是在60℃與110℃之間加熱。

反應方案2繪出式1.7'之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性2-甲基四氫吡喃-4-基基團。使用所公佈的步驟，化合物2.1與化合物2.2之Prins反應產生吡喃2.3。使用以酶為基礎的方法進行手性離析以產生經分離之鏡像異構物，在經離析的酯2.4水解後獲得式2.5之化合物。將2.5氧化提供酮2.6，用還原胺化化學使其與式2.7之化合物反應以提供式2.8之受保護胺。以類似於前面方案1中所述的方式可以使式2.8之受保護胺與式1.1之化合物反應以提供式1.3'之化合物。然後以類似於方案1中分別對式1.4、1.5與1.7之化合物描述的方法之方式 可以製得式1.4'、1.5'與1.7'之化合物。

反應方案3繪出式3.13之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性2-氰基甲基四氫吡喃-4-基基團。使用所公佈的步驟，化合物3.1與丁-3-烯-1-醇之Prins反應產生吡喃3.2。將3.2氧化給出酮3.3，用還原胺 化化學使其與二甲氧基苯甲胺反應以提供式3.4之受保護胺。以類似於前面方案1中所述的方式可以使式3.4之受保護胺與式1.1之化合物反應以提供式3.5之化合物。在酸性條件下移除保護基而獲得3.6。藉由觸媒氫化或藉由以金屬比如鋅或鐵處理使3.6的硝基還原以獲得二胺3.7。在本領域技術人員熟悉之各式各樣偶合條件下以酸3.8使3.7醯化而獲得3.9。在熱狀態下可以使醯胺3.9脫水以獲得3.10。以路易士酸比如BCl₃、TMSI、AlCl₃或透過鈀催化的氫解反應將3.10去保護以獲得醇3.11。可以將醇3.11轉化為經活化的脫離基比如但不限於磺酸根，比如甲磺酸根3.12。然後藉由以氰離子將甲磺酸根親核取代可以製得式3.13之化合物。

反應方案4繪出式4.8之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性2-甲基四氫吡喃-4-基基團及R³是氰基。反應從已知酸4.1開始，其與原位製得之N-羥基-2-硝基乙烯胺反應以獲得4.2。以使羧酸活化的藥劑處理硝胺4.2接著縮合以獲得喹啉酮4.3。以磷醯氯或亞硫醯氯可以將4.3之酚轉化為經活化氯化物4.4。氯化物4.4可以經受合適胺比如2.8的親核取代反應以獲得4.5。4.5可以被去保護以提供4.6，其進而被還原以提供二胺4.7。以類似於上述的方式將4.7與合適酸R¹CO₂H縮合可以製得式 4.8之化合物。

反應方案5繪出式5.6之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性2-甲基四氫吡喃-4-基基團及R³是二氟甲基。以2,2-二氟-1-苯基乙-1-酮與合適鈀複合物比如cataCXium A Pd G2及鹼比如磷酸三鉀n水合物在惰性溶劑比如甲苯中處理化合物5.1以獲得化合物5.2。可以在水中或其他相似狀態下以鹼比如氫氧化鈉或氫氧化鉀移除5.2之苯甲醯基。或者，在醇溶劑中以甲醇鈉移除苯甲醯基。可以如上述地移除5.3之保護基(比如DMB基團)及可以將5.4之硝基還原以提供二胺5.5。以類似於上述的方式將5.5與合適酸R¹CO₂H縮合可以製得式5.6之化合物。

反應方案6繪出式6.9之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基基團及R³是氰基。此胺可透過在美國公開專利申請20150141402中描述的步驟得到。此系列化合物可按照上面實例中之方式來製得，其透過6.2與磷醯氯或亞硫醯氯在合適惰性溶劑中反應而形成氯化物6.3。在合適鹼比如Hunig氏鹼(N,N-二異丙基乙胺)或三乙胺存在下以胺6.4處理該氯化物以獲得6.5。以酸比如三氟乙酸或鹽酸處理6.5來移除保護基。使用甲醛與還原劑比如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉透過標準還原胺化可以將二級胺6.6甲基化。透過在鉑觸媒上氫化可以將化合物6.7之硝基還原，或者以合適金屬比如鐵或鋅可以將硝基還原。在上述條件下將6.8與合適酸R¹CO₂H縮合可以製得申請的化合物 6.9。

反應方案7繪出式7.5之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-胺基團。在合適鹼比如Hunig氏鹼或三乙胺存在下以胺7.2處理氯化物7.1以獲得7.3。透過在鉑觸媒上氫化可以將化合物7.3之硝基還原，或者以合適金屬比如鐵或鋅可以將硝基還原。然後在上述條件下將7.4與合適酸R¹CO₂H縮合可以製得化合物7.5。

反應方案8繪出式8.5之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性(R)-1-甲基吡咯啶-3-胺基團及R³是氰基。在合適鹼比如Hunig氏鹼或三乙胺存在下以手性胺8.2處理氯化物以獲得8.3。透過在鉑觸媒上氫化可以將化合物8.3之硝基還原，或者以合適金屬比如鐵或鋅可以將硝基還原。在上述條件下將8.4與合適酸 R¹CO₂H縮合可以製得化合物8.5。

反應方案9繪出式9.8之化合物的製備，其係一種式I之化合物，其中，如所示，R²是手性2-甲基四氫吡喃-4-基基團及R³是三氟甲基。在合適鹼比如Hunig氏鹼或三乙胺存在下以胺2.8處理氯化物9.3以獲得9.5。在酸性條件下移除保護基而獲得9.6。透過在鉑觸媒上氫化可以將化合物9.6之硝基還原，或者以合適金屬比如鐵或鋅可以將硝基還原。在上述條件下將9.7與合適酸R¹CO₂H縮合可以製得申請的化合物9.8。

在反應方案1到9中一般描述的方法不以限制方式來解 釋。本領域技術人員應當理解某些反應步驟與條件之順序的變化可用來提供式I之化合物。有機合成領域技術人員可以作出最好利用的途徑之選擇。在下文實施例中提供更多用來製備式I之化合物的方法之具體實施例，同樣本領域技術人員也不以限制方式來解釋這些方法。

實驗步驟

下面說明本發明之各種化合物的合成。屬於本發明之範圍內的另外之化合物可使用在這些實施例中說明的方法，或是單獨使用或是與本技術領域眾所周知的技術併用，來製得。

實驗一般是在惰性氣氛(氮或氬)下進行，特別是在使用氧或水分敏感性試劑或中間物情形下。市售溶劑與試劑一般是在不進一步純化下就使用。視情況來使用無水溶劑，一般是來自Acros Organics之AcroSeal^®產品、來自Sigma-Aldrich的Aldrich Sure/Seal^TM、或來自EMD Chemicals之DriSolv^®產品。在其他情況下，將市售溶劑通過裝填4Å分子篩的管柱直到達到下列用於水之QC標準：a)對二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺與四氫呋喃而言<100ppm；b)對甲醇、乙醇、1,4-二烷與二異丙胺而言<180ppm。對極敏感反應而言，以金屬鈉、氫化鈣或分子篩進一步處理溶劑，並在臨使用前蒸餾。產品一般是在繼續進一步反應或提交進行生物檢驗之前在真空下被乾燥。質譜數據是根據液相層析-質譜法(LCMS)、大氣壓力化學 離子化法(APCI)或氣相層析-質譜法(GCMS)測量報告中得來的。核磁共振(NMR)數據之化學位移顯示為百萬分率(ppm,δ)，其參考來自所用氘化溶劑的殘留峰。在某些實施例中，進行手性分離以分離本發明之某些化合物的鏡像異構物或非鏡像異構物(在某些實施例中，經分離之鏡像異構物根據其洗脫順序而被指定為ENT 1與ENT 2，及經分離的非鏡像異構物根據其洗脫順序而被指定為DIAST 1與DIAST 2)。在某些實施例中，使用偏光計測量鏡像異構物之旋光度。根據其被觀察到的旋光度數據(或其比旋光度數據)，順時針旋轉之鏡像異構物被指定為(+)-鏡像異構物及反時針旋轉的鏡像異構物被指定為(-)-鏡像異構物。外消旋化合物利用鄰接結構式之(+/-)的存在來表示；在這些情況下，所指示立體化學代表該化合物的取代基之相對(而非絕對)構型。

透過可檢測之中間物繼續進行的反應後面一般接著LCMS，並允許在加入後續的試劑之前繼續進行以完全轉化。就引用在其他實施例或方法中的步驟之合成而言，反應條件(反應時間與溫度)可改變。一般，反應後面接著薄層層析法或質譜法，並酌情經受加工。純化可隨實驗而變動：一般，選擇用於洗提/梯度之溶劑與該溶劑比率以提供合適RfS或滯留時間。在這些製備例與實施例中的所有起始原料或是市售的或是可以藉由本領域中已知之方法或如本文所述的方法來製得。

反應是在空氣中進行或在使用氧或水分敏感性試劑或 中間物時是在惰性氣氛(氮或氬)下進行。在適當時，反應裝置是用熱風機在動態真空下乾燥，並使用無水溶劑(Sure-SealTM產品，來自Aldrich Chemical Company,Mil-waukee,Wisconsin或DriSolvTM產品，來自EMD Chemicals,GibbstoWn,NJ)。市售溶劑與試劑在不進一步純化下就使用。如果需要，藉由微波照射使用Biotage Initiator或Personal Chemistry Emrys Optimizer微波爐等來加熱反應。用薄層層析法(TLC)、液相層析-質譜法(LCMS)及高效能液相層析法(HPLC)分析來監測反應進行。TLC是在具有螢光指示劑(254nm激發波長)的經預塗覆之矽膠板上進行及在UV光下與/或用I2、KMnO4、CoCl2、磷鉬酸、與/或鉬酸鈰銨染劑來顯現。LCMS數據是在Agilent 1100 Series儀器(用Leap Technologies自動取樣器、Gemini C18管柱、MeCN/水梯度、與TFA、甲酸、或氫氧化銨改良劑)或類似設備上獲取。管柱洗提液是用Waters ZQ質譜儀在正與負離子模式二者下從100Da掃描到1200Da來分析。也使用其他類似的儀器。HPLC數據是在Agilent 1100 Series儀器(使用Gemini或XBridge C18管柱、MeCN/水梯度、與TFA或氫氧化銨改良劑)與可比較的設備上獲取。純化是利用中效能液相層析法(MPLC)使用Isco CombiFlash Companion、AnaLogix IntelliFlash 280、Biotage SP1、或Biotage Isolera One儀器及預先裝填的Isco RediSep或Biotage Snap矽膠藥筒等來進行。手性純化是利用手性超臨界流體層析法(SFC)來進行，該SFC使用Berger 或Thar儀器及類似的儀器；Chi-ralPAK-AD、-AS、-IC、Chiralcel-OD、或-OJ管柱；及CO2與MeOH、EtOH、iPrOH、或MeCN的混合物，單獨或用TFA或iPrNH2改性。UV檢測用來觸發餾份收集。

質譜數據是根據LCMS分析報告中得來的。質譜法(MS)透過大氣壓力化學離子化法(APCI)、電灑離子化法(ESI)、電子衝擊電離法(EI)或電子散射(ES)電離源來進行。質子核磁共振譜法(1H NMR)化學位移在來自四甲基矽烷之百萬分率弱磁場中表示出來並在300、400、500、或600MHz Varian光譜儀上被記錄。化學位移顯示為百萬分率(ppm,δ)，其參考氘化溶劑殘留峰。峰形如下被描述：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；br s，寬單峰；app，明顯的。分析型SFC數據是在Berger分析型儀器上獲取，如上述。旋光度數據是在PerkinElmer model 343偏光計上用1dm槽獲取。矽膠層析法主要用中壓Biotage或ISCO系統使用各家廠商(包括Biotage與ISCO)預先裝填的管柱來進行。

除非另外指明，化學反應是在室溫(約攝氏23度)下進行。

下述化合物與中間物使用具有ACD/ChemSketch 2012,File Version C10H41,Build 69045(Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,Ontario,Canada)之命名規約來命名。該具有ACD/ChemSketch 2012之命名規約是本領域技術人員眾所周知的且據信該具有ACD/ChemSketch 2012之命名規約通常和IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry)recommendations on Nomenclature of Organic Chemistry and the CAS Index rules一致。

在下列實驗部分中可能使用下列縮寫。ACN是乙腈；Ac₂O是乙酸酐；br是寬峰；℃是攝氏度；CDCl₃是氘化三氯甲烷；CD₃OD是氘化甲醇；CH₃NO₂是硝甲烷；d是二重峰；DCM是二氯甲烷；DEA是二乙胺；DIAST是非鏡像異構物；DIEA是N,N-二異丙基乙胺；DMB是二甲氧基苯甲基；DMSO是二甲亞碸；EDCI是1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；ENT是鏡像異構物；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；ES是電灑法；FA是甲酸；g是公克；h是小時；HCl是鹽酸；H₂是氫；H₂O是水；HPLC是高效能液相層析法；Hz是赫茲；K₂CO₃是碳酸鉀；L是公升；LC是液相層析法；LCMS是液相層析-質譜法；m是多重峰；M是莫耳；MeOH是甲醇；MgSO₄是硫酸鎂；MHz是百萬赫茲；min是分鐘；mL是毫升；mM是毫莫耳；μL是微升；μM是微莫耳；MS是質譜法；MsCl是甲磺醯氯；MTBE是甲基三級丁基醚；NADPH是菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；N₂是氮；NEt₃是三乙胺；NaHCO₃是碳酸氫鈉；Na₂SO₄是硫酸鈉；NH₄Cl是氯化銨；NH₄HCO₃是碳酸氫銨；NH₄OH是氫氧化銨；NMR是核磁共振；PE是石油醚；PSI是每平方吋磅數；Pt/C是鉑碳；RT是滯留時間或室溫，視上下文而定；s是單峰；SFC是超臨界流體層析 法；t是三重峰；TFA是三氟乙酸；THF是四氫呋喃；TLC是薄層層析法；與T3P是丙基膦酸酐。

製備例P1 (2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺(P1)

步驟1. 順-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-醇(C1)之合成。

將丁-3-烯-1-醇(39.0mL,453mmol)與乙醛(25.5mL,454mmol)在硫酸(20% w/w,565g)中混合並在80℃下攪拌5日。把反應混合物冷卻至室溫並以乙醚萃取，然後以二氯甲烷萃取；在硫酸鎂上乾燥經混合的有機層，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至25%乙酸乙酯之庚烷溶液)獲得如無色油體的產物。產量：11.2g，96.4mmol，21%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.99(ddd,J=11.8,4.9,1.7Hz,1H),3.71-3.80(m,1H),3.35-3.46(m,2H),1.82-1.98(m,3H),1.48(dddd,J=12.5,12.4,11.1,4.9 Hz,1H),1.21(d,J=6.2Hz,3H),1.14-1.24(m,1H)。

步驟2. 丁酸(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基酯(C2)之合成。

將丁酸乙烯酯(78.6mL,620mmol)與Novozyme 435(經固定的南極假絲酵母脂酶B,25g)加到C1(150g,1.29mol)之四氫呋喃(1.3L)溶液中。把反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後透過矽藻土墊過濾，然後以二氯甲烷清洗二次。在真空中濃縮經混合的濾液並透過矽膠層析(梯度：0%至10%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化，提供如油體的產物。產量：51.5g，276mmol，45%。C2與後續中間物之絕對構型係透過在C32上進行的X射線結構測定法(參見製備例P10)來確定。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.82-4.92(m,1H),3.99(ddd,J=11.9,4.9,1.7Hz,1H),3.42-3.52(m,2H),2.25(t,J=7.4Hz,2H),1.92-2.00(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.52-1.69(m,3H),1.28(ddd,J=12,11,11Hz,1H),1.20(d,J=6.2Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。

步驟3. (2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-醇(C3)之合成。

以氫氧化鋰(19.9g,831mmol)之水(120mL)溶液處理C2(51.5g,276mmol)之甲醇與四氫呋喃(1：1,700mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。透過在減壓下濃縮來移除有機溶劑，然後以二氯甲烷萃取含水殘留物4次；在硫酸鎂上乾燥經混合的有機層，過濾，及在真空中濃縮以獲得如無色油體的產物。產量：27.3g，235 mmol，85%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.99(ddd,J=11.8,4.8,1.7Hz,1H),3.71-3.80(m,1H),3.35-3.47(m,2H),1.82-1.98(m,3H),1.48(dddd,J=12.5,12.4,11.1,4.8Hz,1H),1.21(d,J=6.2Hz,3H),1.14-1.24(m,1H)。

步驟4. (2R)-2-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(C4)之合成。

在冰浴中冷卻C3(27.3g,235mmol)之丙酮(980mL)溶液並以Jones試劑(2.5M,103mL,258mmol)逐滴處理。把反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後升溫至室溫，再攪拌30分鐘，並冷卻至0℃。加入2-丙醇(18mL,240mmol)，並繼續攪拌30分鐘。在混合物已經在真空中被濃縮後，將殘留物在水和二氯甲烷之間分配；以二氯甲烷萃取水層3次，並在硫酸鎂上乾燥經混合的有機層，過濾，及在減壓下濃縮以提供如淺黃色油體的產物。產量：23g，200mmol，85%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.25(ddd,J=11.5,7.4,1.3Hz,1H),3.70(dqd,J=12.2,6.1,2.7Hz,1H),3.64(ddd,J=12.2,11.6,2.8Hz,1H),2.55(dddd,J=14.6,12.4,7.4,1.0Hz,1H),2.37(ddd,J=14.4,2.3,2.3Hz,1H),2.21-2.31(m,2H),1.29(d,J=6.2Hz,3H)。

步驟5. (2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺(P1)之合成。

將1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(20.3mL,135mmol)加到C4(10.3g,90.2mmol)之甲醇(200mL)溶液中，並把反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後冷卻至-78℃；逐滴加入硼氫化鋰溶液(2M四氫呋喃溶液，45.1mL,90.2mmol)， 並在-78℃下繼續攪拌2小時。慢慢升溫至室溫過夜，然後透過小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅反應混合物。加入乙酸乙酯(250mL)與足夠使沉澱物溶解的水，並以乙酸乙酯萃取水層；在硫酸鎂上乾燥經混合的有機層，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇之二氯甲烷溶液)提供如無色油體的產物(10.4g)。類似地純化經混合之餾份獲得額外的產物(3.7g)。合併產量：14.1g，53.1mmol，59%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.42-6.47(m,2H),3.99(ddd,J=11.6,4.6,1.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.76(s,2H),3.36-3.45(m,2H),2.63-2.73(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.78-1.85(m,1H),1.38(dddd,J=13,12,11,4.7Hz,1H),1.20(d,J=6.2Hz,3H),1.10(ddd,J=11,11,11Hz,1H)。

製備例P2 順-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺(P2)

步驟1. 2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇(C5)之合成。

將(苄氧基)乙醛(25.0g,166mmol)與丁-3-烯-1-醇(12.0g,166mmol)之二氯甲烷(550mL)溶液逐滴加到0℃的三氟乙酸(57g,500mmol)之二氯甲烷(500mL)溶液中。把反應混合物在室溫(20℃)下攪拌18小時，隨後在真空中濃縮。在殘留物已經溶於甲醇(450mL)後，以碳酸鉀(80g,580mmol)處理，並把反應混合物在20℃下攪拌5小時。加入來自使用(苄氧基)乙醛(20.0g,133mmol)的類似反應之反應混合物，過濾經混合的混合物。將濾液在減壓下濃縮，並在水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)之間分配。然後以乙酸乙酯(2×150mL)萃取水層，並在真空中濃縮經混合的有機層。矽膠層析(梯度：20%至25%乙酸乙酯之石油醚溶液)提供如黃色油體的產物。從¹H NMR譜之檢查看來，此物質被假定為順式與反式異構物的混合物。合併產量：42.9g，193mmol，64%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.39-7.26(m,5H),4.64-4.53(m,2H),[4.29-4.25(m),4.11-3.76(m)，與3.59-3.40(m)，共6H],[1.96-1.83(m),1.71-1.48(m)，與1.36-1.24(m)，共4H，假定的；部分被水峰遮蔽]。

步驟2. 2-[(苄氧基)甲基]四氫-4H-吡喃-4-酮(C6)之合成。

將氯鉻酸吡啶鎓(48g,220mmol)加到C5(22.9g,103mmol)之二氯甲烷(350mL)溶液中，並把反應混合物在室 溫(20℃)下攪拌18小時。然後和用C5(20g,90mmol)進行的類似反應混合，並過濾混合物，然後在真空中濃縮。透過在矽膠上層析(洗提液：20%乙酸乙酯之石油醚溶液)來純化殘留物，獲得如無色油體的產物。合併產量：36.2g，164mmol，85%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40-7.27(m,5H),4.65-4.58(m,2H),4.36(ddd,J=11.5,7.5,1.5Hz,1H),3.85(dddd,J=11,5,4,3Hz,1H),3.72(ddd,J=12.3,11.5,2.8Hz,1H),3.58(dd,ABX圖案的一半，J=10.5,4.0Hz,1H),3.55(dd,ABX圖案的一半，J=10.3,5.3Hz,1H),2.63(dddd,J=15,12,7.5,1Hz,1H),2.56-2.47(m,1H),2.40-2.32(m,2H)。

步驟3. 順-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺(P2)之合成。

將1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(23g,140mmol)加到C6(20g,91mmol)之甲醇(275mL)溶液中。把反應混合物在室溫(20℃)下攪拌24小時，隨後冷卻至-78℃並以硼氫化鋰(2M四氫呋喃溶液；46.0mL,92.0mmol)逐滴處理。讓反應混合物慢慢升溫至室溫，然後在室溫下攪拌過夜。和用C6(16.18g,73.5mmol)的類似反應混合物混合並在真空中濃縮。將殘留物與飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)與水(200mL)混合，並以乙酸乙酯(4×200mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，在減壓下濃縮，透過在矽膠上層析(梯度：0%至9%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化以提供如淺黃色油體的產物。合併產量：52.0g，140 mmol，85%。LCMS m/z 371.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.38-7.25(m,5H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.46(d,AB四重峰的一半，J=2.5Hz,1H),6.43(dd,ABX圖案的一半，J=8.0,2.5Hz,1H),4.58(AB四重峰，J _AB=12.0Hz,△n_AB=23.2Hz,2H),4.07(ddd,J=11.5,4.5,1.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,2H),3.59-3.39(m,4H),2.75-2.65(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.48-1.35(m,1H),1.23-1.12(m,1H)。

製備例P3 N ⁴-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}-6-氯喹啉-3,4-二胺(P3)

步驟1. 4,6-二氯-3-硝喹啉(C7)之合成。

將N,N-二甲基甲醯胺(3.1mL,40mmol)與亞硫醯氯(97%,6.9mL,93mmol)加到6-氯-3-硝喹啉-4-酚(15.38g,68.48mmol)之二氯甲烷(140mL)懸浮液，並把反應混合物於回流下加熱。在5小時後，冷卻至室溫，以另外的二氯甲烷(25mL)稀釋，並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)中。以二氯甲烷(100mL)萃取水層，然後通過矽藻土柱，接著以二氯甲烷(50mL)清洗。在硫酸鎂上乾燥經混合之有機層與有機濾液，過濾，在真空中濃縮以獲得如淺棕褐色固體的產物。產量：16.8g，定量的。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.25(s,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.17(d,J=8.9Hz,1H),7.89(dd,J=9.0,2.2Hz,1H)。

步驟2. N-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}-6-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-硝喹啉-4-胺(C8)之合成。

將化合物C7(17.2g,70.8mmol)慢慢加到P2(20.8g,56.0mmol)與N,N-二異丙基乙胺(21.7g,168mmol)之乙腈(300mL)溶液中。把反應混合物於室溫(25℃)下攪拌16小時，此時LCMS分析指示轉化為產物：LCMS m/z 578.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。將反應混合物濃縮成其原先體積的一半，以水(400mL)稀釋，並以乙酸乙酯(2×300mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合之有機層，過濾，在真空中濃縮，並透過矽膠層析(梯度：0%至25%乙酸乙酯之石油醚溶液)來純化以提供如黃色固體的產物。產量：26.1g，45.2mmol，81%產率。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.02(s,1H),8.22(d,J=2.5Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz, 1H),7.69(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.36-7.25(m,5H),6.82(br d,J=8.5Hz,1H),6.22-6.18(m,2H),4.57(AB四重峰，J _AB=12.3Hz,△n_AB=9.1Hz,2H),4.40-4.27(m,2H),4.15-4.07(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.69(s,3H),3.59-3.40(m,4H),3.54(s,3H),2.00-1.91(m,3H),1.78-1.66(m,1H)。

步驟3. N-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}-6-氯-3-硝喹啉-4-胺(C9)之合成。

將三氟乙酸(11.8g,103mmol)慢慢逐滴加到20℃的C8(6.00g,10.4mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液。把反應混合物攪拌1小時，隨後LCMS分析指示轉化為產物：LCMS m/z 427.9(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。然後和來自C8(1.95g,3.37mmol)的類似轉變的反應混合物混合並在真空中濃縮。以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)稀釋殘留物並以乙酸乙酯(4×100mL)萃取；在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在減壓下濃縮，提供如黃色固體的產物(6.40g)，¹H NMR分析指示其含有一些乙酸乙酯。合併產量(對溶劑作修正)：5.69g，13.3mmol，96%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.36(s,1H),9.07(br d,J=9.0Hz,1H),8.10(d,J=2.0Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.73(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.38-7.26(m,5H),4.59(AB四重峰，J _AB=12.0Hz,△n_AB=7.2Hz,2H),4.34-4.22(m,1H),4.18(ddd,J=12.0,4.5,1.5Hz,1H),3.69-3.62(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.49(dd,ABC圖案的組分，J=10.3,4.3 Hz,1H),2.21-2.12(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.66-1.55(m,1H)。

步驟4. N⁴-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}-6-氯喹啉-3,4-二胺(P3)之合成。

將鉑碳(5%；1.37g)一次全部加到20℃的C9(6.0g,14mmol)之四氫呋喃(200mL)溶液。用氬氣沖洗反應混合物，然後用氫氣使其飽和並在50psi的氫氣下於20℃下攪拌3小時。過濾並在真空中濃縮濾液，提供如棕色固體之產物。產量：5.75g，14.4mmol，定量的。LCMS m/z 397.8(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.47(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.36-7.24(m,5H),4.56(AB四重峰，J _AB=12.3Hz,△n_AB=9.9Hz,2H),4.09(ddd,J=12,4.5,1Hz,1H),3.90(br s,2H),3.57-3.40(m,5H),3.39-3.31(br m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.43-1.33(m,1H)。

製備例P4 3-胺基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]喹啉-6-甲腈(P4)

步驟1. 4-羥基-3-硝喹啉-6-甲腈(C10)之合成。

此反應係以相同的二批進行。將6-溴-3-硝喹啉-4-酚(25.0g,92.9mmol)、六氰鐵(II)酸鉀三水合物(13.7g,32.4mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(5.15g,9.29mmol)、碳酸鈉(11.8g,111mmol)、與乙酸鈀(II)(1.04g,4.63mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(350mL)中的混合物於140℃下加熱16小時。把反應混合物冷卻至室溫，並將該二批混合及透過矽藻土過濾。在攪拌濾液同時以N,N-二甲基甲醯胺(200mL)與三級丁基甲基醚(3.0L)慢慢清洗濾餅。在攪拌期間，自濾液沉澱出深色固體，並將所得混合物在20℃下攪拌15分鐘，然後過濾。把此第二濾液在真空中濃縮成約40mL體積；以三級丁基甲基醚(~200mL)稀釋殘留物，並過濾收集所得黃色沉澱物，然後取乙酸乙酯(~200mL)來 一起研磨。得到如深黃色固體之產物。合併產量：20g，93mmol，50%。LCMS m/z 216.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.00(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),7.83(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H)。

步驟2. 4-氯-3-硝喹啉-6-甲腈(C11)之合成。

將磷醯氯(9.85g,64.2mmol)加到15℃的C10(5.00g,23.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，並把反應混合物在15℃下攪拌1.5小時。然後倒入冰水(100mL)中並過濾所得懸浮液。將所收集的固體溶於四氫呋喃(100mL)並透過矽膠墊過濾。在真空中濃縮濾液，獲得如白色固體之產物。產量：3.10g，13.3mmol，產率57%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.39(s,1H),8.83(d,J=1.8Hz,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)。

步驟3. 4-[(6-氰基-3-硝喹啉-4-基)胺基]-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C12)之合成。

將4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(用在U.S.Patent Application 2015 0141402 A1,May 21,2015中D.C.Behenna et al.所述之方法製得；2.30g,10.3mmol)溶於乙腈(20mL)。把N,N-二異丙基乙胺(2.01g,15.5mmol)與C11(3.04g,13.0mmol)加到此溶液，並將反應混合物在20℃下攪拌14小時。在真空中移除揮發物後，透過矽膠層析(梯度：9%至17%四氫呋喃之石油醚溶液)來純化，提供如淺黃色固體的產物。產量：3.20g，7.63mmol，74%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.52(s,1H),9.21-9.04(br m, 1H),8.48(br s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),4.88-4.74(m,1H),4.23(br dd,J=9.7,8.8Hz,1H),4.05-3.89(br m,1H),3.89-3.75(m,1H),3.60(ddd,J=11.4,8.4,1.3Hz,1H),1.51(s,9H)。

步驟4. 4-[(4,4-二氟吡咯啶-3-基)胺基]-3-硝喹啉-6-甲腈(C13)之合成。

將三氟乙酸(1mL)加到15℃的C12(1.10g,2.62mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液。在反應混合物已經於15℃下被攪拌1小時後，此時LCMS分析指示轉化為產物：LCMS m/z 320.1[M+H]⁺，在真空中濃縮並透過加入碳酸氫鈉水溶液(60mL)來中和。以乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物，在減壓下濃縮經混合的有機層以獲得如淺黃色固體之產物。產量：810mg，2.54mmol，97%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.19(s,1H),9.00(s,1H),8.68-8.57(br m,1H),8.13(br AB四重峰，J _AB=8.5Hz,△n_AB=48.4Hz,2H),4.61-4.43(m,1H),3.58(dd,J=12.0,7.5Hz,1H),3.41-3.28(m,1H),3.26-3.12(m,1H),3.12(dd,J=11.8,7.3Hz,1H)。

步驟5. 4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]-3-硝喹啉-6-甲腈(C14)之合成。

將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.15g,10.1mmol)加到0℃之C13(810mg,2.54mmol)在乙腈(5mL)中的混合物。在20分鐘內把甲醛水溶液(37%,824mg,10.2mmol)加到0℃之反應混合物，然後在室溫下繼續攪拌1小時，此時LCMS分 析指示轉化為產物：LCMS m/z 334.1[M+H]⁺。在溶劑已經透過在真空中濃縮來移除後，加入碳酸氫鈉水溶液把殘留物鹼化成pH 8，過濾，並在減壓下濃縮，提供如紅色固體的產物。產量：780mg，2.34mmol，92%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，特徵峰：δ 9.59(br d,J=8.8Hz,1H),9.48(s,1H),8.55(br s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.96(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),3.29-3.03(m,3H),2.86(ddd,J=9.9,5.1,2.0Hz,1H),2.47(s,3H)。

步驟6. 3-胺基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]喹啉-6-甲腈(P4)之合成。

將鈀碳(10%；1g)加到C14(3.00g,9.00mmol)之甲醇(30mL)溶液，並把反應混合物在25℃下於氫氣球下氫化2小時。然後透過矽藻土過濾，在真空中濃縮，並透過矽膠層析(梯度：17%至33%四氫呋喃之石油醚溶液)來純化，提供如淺黃色固體的產物。產量：1.30g，4.29mmol，48%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.59(s,1H),8.24(d,J=1.8Hz,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.60(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),4.32-4.19(m,1H),4.09-3.96(m,3H),3.18-2.97(m,3H),2.64(ddd,J=9.7,6.6,1.8Hz,1H),2.41(s,3H)。

製備例P5 6-氯-N ⁴-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(P5)

步驟1. (反-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲酸三級丁酯(C15)之合成。

將反-4-疊氮四氫-2H-吡喃-3-醇(參見M.Chini et al.,Tetrahedron 1994,50,1261-1274)(14.8g,103mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(23.0g,105mmol)之乙酸乙酯(345mL)溶液加到鈀碳(10%,1.5g)並把反應混合物於50psi的氫氣下在20℃至25℃下攪拌22小時。然後透過矽藻土過濾並以乙酸乙酯與甲醇清洗過濾墊。將經混合之濾液在真空中濃縮並取二氯甲烷(10mL)與[9：1石油醚/四氫呋喃](60mL)的混合物來和殘留物一起研磨一次，獲得如白色固體之產 物。產量：15.8g，72.7mmol，71%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.71-4.62(br s,1H),4.01(dd,J=11,4Hz,1H),3.98-3.87(m,2H),3.57-3.42(m,2H),3.40(ddd,J=12,12,2Hz,1H),3.13(dd,J=11.0,9.5Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.59-1.47(m,1H，假定的；部分被水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。

步驟2. (3-側氧基四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲酸三級丁酯(C16)之合成。

以[1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one](Dess-Martin過碘烷；81.6g,192mmol)處理C15(35.1g,162mmol)之二氯甲烷(540mL)溶液並在25℃下攪拌18小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液(250mL)處理反應混合物；在攪拌30分鐘後，將各層分開並以二氯甲烷(200mL)萃取水層二次。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：10%至30%乙酸乙酯之石油醚溶液)獲得如黃色油體的產物(27.95g)，其含有一些由氧化劑衍生之芳香性物質。此物質被直接送到後面步驟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，只有產物峰：δ 5.49-5.38(br s,1H),4.55-4.42(m,1H),4.08(AB四重峰，J _AB=14.8Hz,△n_AB=40.3Hz,2H),4.07-3.99(m,1H),3.89(ddd,J=12.0,11.5,3.0Hz,1H),2.75-2.63(m,1H),1.96-1.81(m,1H),1.44(s,9H)。

步驟3. (3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)胺甲酸三級丁酯(C17)之合成。

將C16(來自前面步驟；27.95g)之二氯甲烷(124mL)溶液慢慢加到0℃的四氟硼酸二氟-4-嗎啉基鋶(XtalFluor-M^®；39.5g,163mmol)與三氫氟酸三乙胺(28.6g,177mmol)之二氯甲烷(384mL)懸浮液，並讓反應混合物慢慢升溫至25℃。在三日後，以飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)處理反應混合物並以二氯甲烷(500mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上層析(洗提液：10%乙酸乙酯之石油醚溶液)提供如黃色固體的產物。產量：8.93g，37.6mmol，二個步驟共23%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.91-4.75(br m,1H),4.18-3.94(m,3H),3.55-3.43(m,1H),3.46(dd,J=30.4,12.8Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.86-1.71(m,1H),1.47(s,9H)。

步驟4. 3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(C18)之合成。

將氯化氫之甲醇(4M,16.8mL,67.2mmol)溶液加到10℃的C17(3.18g,13.4mmol)之甲醇(35mL)溶液。在反應混合物已經於10℃下被攪拌1小時後，在真空中濃縮以獲得如白色固體的產物。產量：2.32g，13.4mmol，定量的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.03-8.89(br s,3H),4.06-3.57(m,4H，假定的；部分被水峰遮蔽)，3.57-3.47(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.88-1.72(m,1H)。

步驟5. 6-氯-N-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-3-硝喹啉-4-胺(C19)之合成。

將N,N-二異丙基乙胺(9.2mL,52.8mmol)加到10℃的 C7(3.2g,13.2mmol)與C18(2.32g,13.4mmol)之乙腈(40mL)溶液並把反應混合物在10℃下攪拌16小時。然後和用C7(1.2g,4.9mmol與90mg,0.37mmol)進行的二個另外之反應混合並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至20%乙酸乙酯之石油醚溶液)提供如黃色固體的產物。合併產量：4.5g，13mmol，70%。LCMS m/z 344.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.40(s,1H),8.60(br d,J=10.1Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.77(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),4.17-4.02(m,2H),3.59(br ddd,J=12,12,1Hz,1H),3.48(dd,J=29.0,12.8Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.28-2.16(m,1H)。

步驟6. 6-氯-N⁴-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(P5)之合成。

在20℃下用氮氣將C19(4.40g,12.8mmol)與鉑碳(5%；250mg)在四氫呋喃(50mL)的混合物脫氣，然後在50psi與20℃下氫化2小時。過濾反應混合物，並用四氫呋喃(3×10mL)清洗濾餅。在真空中濃縮經混合的濾液，和來自用C19(100mg,0.29mmol)進行的類似反應的粗製品混合，並透過矽膠層析(梯度：0%至20%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化以提供如黃色固體的產物。合併產量：3.9g，12.4mmol，95%。LCMS m/z 314.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48(s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.41(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),4.10- 4.01(m,2H),3.99-3.93(br s,2H),3.85-3.69(m,2H),3.51-3.42(m,1H),3.44(dd,J=31.3,12.7Hz,1H),2.10-1.95(m,2H)。

製備例P6 6-氯-N ⁴-[(4S)-3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P6)

步驟1. [(3R,4S)-3-羥基四氫-2H-吡喃-4-基]胺甲酸三級丁酯(C20)之合成。

以三乙胺(0.46mL,3.3mmol)處理(3R,4S)-4-胺基四氫-2H-吡喃-3-醇(參見M.A.Brodney et al.,in PCT International Pat.Appl.No.WO 2016009297 A1,published Jan.21,2016)(383mg,3.27mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(714g,3.27mmol)之二氯甲烷(33mL)溶液並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮獲得如灰白色固體的產物。產量：707mg，3.25mmol，99%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.69-4.56(br s,1H),4.02(br dd,J=11.3,4.7Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.58-3.44(m,2H),3.40(ddd,J=12.1,11.7,2.3Hz,1H),3.13(dd,J=11.3,9.4Hz,1H),1.96-1.87(m,1H),1.58-1.48(m,1H，假定的；部分被水峰遮蔽)，1.47(s,9H)。

步驟2. [(4S)-3-側氧基四氫-2H-吡喃-4-基]胺甲酸三級丁酯(C21)之合成。

以[1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one](95%；1.74g,3.90mmol)處理C20(707mg,3.25mmol)之二氯甲烷(40mL)溶液並在室溫下攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)與飽和硫代硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅反應混合物並攪拌30分鐘。以二氯甲烷萃取水層二次，並在硫酸鎂上乾燥經混合的有機層，過濾，及在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：20%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)提供如白色固體之產物。產量：546mg，2.54mmol，78%。GCMS m/z 215.1[M⁺]。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.49-5.36(br s,1H),4.49-4.36(m,1H),4.05(AB四重峰，J _AB=14.6Hz,△n_AB=38.1Hz,2H),4.04-3.96(m,1H),3.85(ddd,J=12.1,11.3,3.1Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.41(s,9H)。

步驟3. [(4S)-3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基]胺甲酸三級丁酯(C22)之合成。

將C21(540mg,2.51mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液慢慢加到0℃的四氟硼酸二氟-4-嗎啉基鋶(1.22g,5.02mmol)與三氫氟酸三乙胺(0.9mL,5.5mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液。移除冰浴並把反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在40℃下攪拌90分鐘。在冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉水溶液小心地處理反應混合物{警告：氣體散展}。以二氯甲烷萃取水層二次，並以水清洗經混合的有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：15%至45%乙酸乙酯之庚烷溶液)提供如黃色固體的產物，其在後面步驟被使用。藉由¹H NMR分析，此物質稍微有些雜質。GCMS m/z 138.1{[M-(2-甲基丙-1-烯與二氧化碳)]+H}⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，只有產物峰：δ 4.93-4.81(m,1H),4.16-3.93(m,3H),3.51-3.43(m,1H),3.45(dd,J=30.4,12.9Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.45(s,9H)。

步驟4. (4S)-3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(C23)之合成。

將濃鹽酸(2mL)加到C22(來自前面步驟；2.51mmol)之乙醇(10mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑提供如棕色固體的產物。產量：155mg，0.893mmol，二個步驟共36%。GCMS m/z 137.1[M⁺]。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 4.09-3.86(m,3H), 3.65(dd,J=31.2,12.9Hz,1H),3.65-3.56(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.03-1.90(m,1H)。

步驟5. 6-氯-N-[(4S)-3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝喹啉-4-胺(C24)之合成。

將N,N-二異丙基乙胺(0.41mL,2.4mmol)加到C7(190mg,0.782mmol)與C23(136mg,0.783mmol)在乙腈(3mL)中的混合物，並把反應混合物在60℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物並在水和乙酸乙酯之間分配。加入小量飽和碳酸氫鈉水溶液以將水層調整成pH 9，並以乙酸乙酯萃取水層二次。在硫酸鎂上乾燥經混合的有機層，過濾，在真空中濃縮，並透過矽膠層析(梯度：5%至35%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化，獲得如鮮黃色固體之產物。產量：164mg，0.477mmol，61%。LCMS m/z 344.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.39(s,1H),8.61(br d,J=10.2Hz,1H),8.04(d,J=8.6Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),4.17-4.02(m,2H),3.59(br ddd,J=12,12,1.5Hz,1H),3.48(dd,J=29.1,12.7Hz,1H),2.40-2.32(m,1H),2.29-2.16(m,1H)。

步驟6. 6-氯-N⁴-[(4S)-3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P6)之合成。

將鋅粉(97.5%,312mg,4.65mmol)加到C24(160mg,0.466mmol)在甲醇(3mL)與濃氫氧化銨溶液(3mL)中的漿料。把反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後透過矽藻土 過濾。以二氯甲烷與甲醇清洗過濾墊，並在真空中濃縮經混合的濾液。以半飽和氯化鈉水溶液稀釋殘留物並以二氯甲烷萃取三次。在硫酸鎂上乾燥經混合的有機層，過濾，在減壓下濃縮，並透過在矽膠上層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化以提供如淺棕褐色油體的產物。產量：78mg，0.249mmol，54%。LCMS m/z 314.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.47(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),4.08-3.89(m,3H),3.84-3.68(m,2H),3.49-3.40(m,1H),3.42(dd,J=31.4,12.7Hz,1H),2.07-1.94(m,2H)。

製備例P7 N ⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-3,4-二胺(P7)

步驟1. 3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-酚(C25)之合成。

將6-(三氟甲基)喹啉-4-酚(2.00g,9.38mmol)之濃硝酸(10mL)溶液在50℃下攪拌14小時，隨後倒入水(50mL)中。透過過濾來單離所得固體，提供如淺黃色固體的產物。產量：1.80g，6.97mmol，74%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.29(s,1H),8.46(s,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H)。

步驟2. 4-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉(C26)之合成。

將磷醯氯(3.25mL,34.9mmol)加到15℃的化合物C25(3.00g,11.6mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，並把反應混合物在15℃下攪拌2小時。然後倒入水(80mL)中。透過過濾收集沉澱物，提供如固體之產物(2.40 g)。此物質藉由¹H NMR分析有雜質，並被直接送到後面步驟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )，只有產物峰：δ 9.22(s,1H),8.40(br s,1H),8.03(br d,J=8.5Hz,1H),7.92-7.97(m,1H)。

步驟3. N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C27)之合成。

將N,N-二異丙基乙胺(3.36g,26.0mmol)與P1(2.43g,9.16mmol)慢慢加到15℃的C26(來自前面步驟；2.40g,8.68mmol)之乙腈(30mL)溶液，並把反應混合物在80℃下攪拌30分鐘。加水(100mL)，並以乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得混合物。在真空中濃縮經混合的有機層，並透過矽膠層析(梯度：9%至25%乙酸乙酯之石油醚溶液)來純化殘留物以提供如黃色固體的產物。產量：3.40g，6.73mmol，二個步驟共58%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.11(s,1H),8.60(br s,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.22(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.16(d,J=2.0Hz,1H),4.33-4.44(m,2H),4.02-4.10(m,1H),3.77-3.87(m,1H),3.68(s,3H),3.50(s,3H),3.36-3.46(m,2H),1.95-2.10(m,3H),1.67-1.78(m,1H),1.23(d,J=6.0Hz,3H)。

步驟4. N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C28)之合成。

將三氟乙酸(7.67g,67.3mmol)加到15℃的化合物 C27(3.40g,6.73mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液，並把反應混合物在15℃下攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑，並以水(100mL)稀釋殘留物及以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。在真空中濃縮經混合的有機層以獲得如淺黃色固體之產物(2.50g)，一部分產物在後面步驟被直接使用。LCMS m/z 355.8[M+H]⁺。

步驟5. N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-3,4-二胺(P7)之合成。

將鐵粉(314mg,5.62mmol)與氯化銨(301mg,5.63mmol)加到C28(來自前面步驟，200mg,0.54mmol)之乙醇(5mL)與水(1mL)溶液，並把反應混合物在80℃下攪拌1小時。然後透過矽藻土過濾，並在真空中濃縮濾液。矽膠層析(梯度：9%至33%乙酸乙酯之石油醚溶液)獲得如淺灰色固體的產物。產量：140mg，0.430mmol，二個步驟共80%。LCMS m/z 325.9[M+H]⁺。

製備例P8 3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}喹啉-6-甲腈(P8)

步驟1. 4-{(2,4-二甲氧基苯甲基)[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}-3-硝喹啉-6-甲腈(C29)之合成。

依序將P1(11.0g,41.5mmol)與N,N-二異丙基乙胺(5.85g,45.3mmol)加到C11(8.81g,37.7mmol)之乙腈(80mL)溶液。把反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮並透過矽膠層析(洗提液：4：1石油醚/乙酸乙酯)來純化，獲得如慢慢固化的黏性橙色油體之產物。產量：15.0g，32.4mmol，86%。LCMS m/z 313.0[M-(2,4-二甲氧基苯甲基)+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.18(s,1H),8.55(br dd,J=1.3,1Hz,1H),8.15(d,J=1.0Hz,2H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.24-6.30(m,2H),4.33(br AB四重峰，J _AB=14.5Hz,△n_AB=12Hz,2H),3.76-3.92(m,2H),3.62(s,3H),3.42(s,3H),3.3-3.4(m,2H，假定的；大幅被水峰遮蔽)，1.83-2.00(m,2H),1.70-1.83(m,1H), 1.42-1.54(m,1H),1.09(d,J=6.0Hz,3H)。

步驟2. 4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}-3-硝喹啉-6-甲腈(C30)之合成。

將C29(15.0g,32.4mmol)與三氟乙酸(18.5g,162mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物於室溫下攪拌30分鐘，隨後濃縮成20mL體積並以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)處理。以二氯甲烷(3×150mL)萃取水層，並在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，在真空中濃縮以提供如黃色固體之產物。產量：5.68g，18.2mmol，56%。LCMS m/z 313.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.06-9.09(m,2H),8.30(br d,J=9.0Hz,1H),8.14(dd,ABX圖案的一半，J=8.7,1.6Hz,1H),8.01(d,AB四重峰的一半，J=8.8Hz,1H),3.87-3.93(m,1H),3.69-3.82(m,1H),3.3-3.5(m,2H，假定的；大幅被水峰遮蔽)，1.87-2.03(m,2H),1.60-1.72(m,1H),1.36-1.47(m,1H),1.11(d,J=6.0Hz,3H)。

步驟3. 3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}喹啉-6-甲腈(P8)之合成。

將乙醇(60mL)與水(15mL)加到C30(5.68g,18.2mmol)、鐵(10.2g,183mmol)、與氯化銨(9.73g,182mmol)的混合物。把反應混合物加熱到80℃維持1小時，隨後以乙醇(100mL)稀釋並過濾。在真空中濃縮濾液，將所得固體在飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和二氯甲烷(300mL)之間分配。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並在減壓 下濃縮以獲得如棕色固體的產物。產量：4.73g，16.8mmol，92%。LCMS m/z 282.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.55(d,J=1.2Hz,1H),8.51(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),3.92-4.00(m,1H),3.58-3.69(m,1H),3.39-3.50(m,2H),1.78-1.94(m,2H),1.56-1.69(m,1H),1.29-1.40(m,1H),1.17(d,J=6.0Hz,3H)。

製備例P9 3-胺基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}喹啉-6-甲腈(P9)

步驟1. 4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝喹啉-6-甲腈(C31)之合成。

將N,N-二異丙基乙胺(251mg,1.94mmol)加到20℃的C11(210mg,0.899mmol)與(3R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(77.9mg,0.778mmol)之乙腈(3mL)溶液。把反應混合物在20℃下攪拌2小時，隨後在真空中濃縮。透過矽膠層析(梯度：0%至1%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化殘留物，獲得如黃色固體的產物。產量：210mg，0.706mmol，91%。LCMS m/z 297.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.04-10.15(hr m,1H),9.45(s,1H),8.55(d,J=1.5Hz,1H), 8.07(d,AB四重峰之一半，J=8.5Hz,1H),7.92(dd,ABX圖案的一半，J=8.5,1.8Hz,1H),4.65-4.74(m,1H),3.02-3.10(m,1H),2.84-2.90(m,1H),2.80(dd,ABX圖案之一半，J=9.9,5.6Hz,1H),2.61-2.71(m,1H)2.46(s,3H),2.41-2.50(m,1H),2.06-2.16(m,1H)。

步驟2. 3-胺基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}喹啉-6-甲腈(P9)之合成。

將氯化銨(36mg,0.673mmol)與鐵粉(75.1mg,1.34mmol)加到C31(100mg,0.336mmol)之乙醇(1mL)與水(0.25mL)混合物的溶液，並把反應混合物在80℃下攪拌1小時。然後過濾，並以甲醇(30mL)清洗濾餅。在真空中濃縮來自經混合之濾液的有機層並透過矽膠層析(梯度：0%至15%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化，獲得如黃色固體的產物。產量：112mg，假定定量的。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )，特徵峰：δ 8.65-8.71(br s,1H),8.58(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),5.56-5.70(br s,1H),5.43(d,J=10.5Hz,1H),4.32-4.46(br m,1H),2.81(s,3H),1.84-1.95(m,1H)。

製備例P10 6-氯-N ⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P10)

步驟1. 6-氯-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝喹啉-4-胺(C32)之合成。

將化合物C7(12.2g,50.2mmol)加到P1(13.3g,50.1mmol)與N,N-二異丙基乙胺(13.1mL,75.2mmol)之乙腈(250mL)溶液，並把反應混合物加熱至55℃整夜。在真空中濃縮後，將殘留物在碳酸氫鈉水溶液(100mL)和二氯甲烷(150mL)之間分配。以二氯甲烷(2×50mL)萃取水層並以三氟乙酸(25mL)處理經混合的有機層。{警告：放熱！}。在20分鐘後，分批加飽和碳酸鈉水溶液(150mL)，讓混合物攪拌10分鐘。以二氯甲烷萃取水層二次，並在真空中濃縮經混合之有機層，提供淡紅色固體(17.3g)；取乙醚(230mL)來一起研磨以獲得黃色固體(14.0g)。取一部分此固體(10g)透過超臨界流體層析(管柱：Lux Amylose-2,5μm；移動相：65：35二氧化碳/甲醇)來純化，提供如結晶固體的產物。所指示絕對構型係透過在此物質上進行單晶X射線結構測定法來測定：參見下文。產量：7.1g，22mmol，62%(對從純化中省略的物質作修正之產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.36(s,1H),9.11 (br d,J=9Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),4.21-4.33(m,1H),4.08-4.15(m,1H),3.50-3.60(m,2H),2.11-2.22(m,2H),1.77(dddd,J=12,12,12,5Hz,1H),1.49(ddd,J=12,12,11Hz,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H)。

C32之單晶X射線結構測定法 單晶X射線分析

數據收集係在室溫下在Bruker APEX繞射儀上進行。數據收集是由Ω掃描與Φ掃描構成。

結構係藉由將SHELX軟體套件用於空間群P2₁2₁2₁的直接方法來解決。隨後利用全矩陣最小平方法來精修該結構。所有非氫原子都被找到並用各向異性位移參數來精修。

位於氮上的氫原子從傅立葉差異圖找到並以受限的距離來精修。剩餘氫原子被放置於計算位置並允許位於其載體原子上。最終精修包括用於所有氫原子之各向同性位移參數。

使用近似方法的絕對結構分析法(Hooft,2008)係使用PLATON(Spek,2003)來進行。結果表明絕對結構已經被正確地指定。該方法計算之結構是正確的機率是100.0。Hooft參數被報告為0.017，具有0.09之esd。

最終R值是4.8%。最終差分傅立葉揭示沒有遺漏或錯位的電子密度。

恰當晶體、數據收集與精修資訊被概述在表A中。原子坐標、鍵長、鍵角、與位移參數被列舉於表B至E中。

軟體與參考資料

SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

對稱轉變用來產生等效原子。

步驟2. 6-氯-N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P10)之合成。

將鋅粉(97.5%,12.3g,183mmol)一次全部加到C32(7.40g,23.0mmol)之甲醇(100mL)與濃氫氧化銨(100mL)懸浮液。在1小時後，透過矽藻土過濾反應混合物；以二氯甲烷(70mL)清洗過濾墊。以水稀釋經混合的濾液，並以二氯甲烷(2×60mL)萃取水層。在硫酸鈉上乾燥經混 合之有機層，過濾，在真空中濃縮，並透過矽膠層析(梯度：40%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化以提供產物。產量：3.68g，12.6mmol，55%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48(s,1H),7.91(d,J=8.9Hz,1H),7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.40(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),4.02(br dd,J=12,5Hz,1H),3.88(br s,2H),3.29-3.56(m,4H),1.82-1.96(m,2H),1.56(dddd,J=12,12,12,5Hz,1H),1.21-1.31(m,1H),1.21(d,J=6.2Hz,3H)。

製備例P11 6-(二氟甲基)-N ⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P11)

步驟1. 6-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-[(2R,4R)-2-甲 基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝喹啉-4-胺(C33)之合成。

將C7(4.00g,16.5mmol)加到P1(3.90g,14.7mmol)與N,N-二異丙基乙胺(8.53mL,49.0mmol)之乙腈(74mL)溶液，並把反應混合物在50℃下加熱16小時。然後在真空中濃縮，並將殘留物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間分配，隨後以乙酸乙酯(2×150mL)萃取水層，並以飽和氯化鈉水溶液(150mL)清洗經混合的有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)獲得如橙色固體的產物。產量：6.00g，12.7mmol，86%。LCMS m/z 472.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.02(s,1H),8.24(d,J=2.4Hz,1H),7.98(d,J=9.0Hz,1H),7.69(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.24-6.18(m,2H),4.34(br s,2H),4.08-4.00(m,1H),3.82-3.70(m,1H),3.69(s,3H),3.55(s,3H),3.49-3.38(m,2H),2.02-1.85(m,3H),1.66-1.52(m,1H，假定的；部分被水峰遮蔽)，1.21(d,J=6.3Hz,3H)。

步驟2. 2-(4-{(2,4-二甲氧基苯甲基)[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}-3-硝喹啉-6-基)-2,2-二氟-1-苯乙酮(C34)之合成。

將壓力管(250mL)填充氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II)(cataCXium^® A Pd G2；85.0mg,0.127mmol)、C33(3.00g,6.36mmol)、與磷酸三鉀一水合物(5.86g,25.4mmol)。然後把管形瓶抽空並填充氮 氣。重複此抽空循環二次，隨後加入2,2-二氟-1-苯乙酮(1.68mL,12.7mmol)之甲苯(37mL)溶液，並將反應混合物在110℃下加熱24小時。在冷卻至室溫後，把反應混合物在飽和氯化銨水溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)之間分配。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，並透過在矽膠上層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化，提供如橙色固體的產物。產量：2.07g，3.50mmol，55%。LCMS m/z 592.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.07(s,1H),8.49(s,1H),8.17(d,AB四重峰的一半，J=8.6Hz,1H),8.08-7.99(m,3H),7.65(dd,J=8,7Hz,1H),7.50(dd,J=8,7Hz,2H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.20(br d,J=8.6Hz,1H),6.15(s,1H),4.35(br s,2H),4.04-3.96(m,1H),3.81-3.70(m,1H),3.69(s,3H),3.47(s,3H),3.30-3.18(m,2H),2.07-1.87(m,3H),1.76-1.64(m,1H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)。

步驟3. 6-(二氟甲基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝喹啉-4-胺(C35)之合成。

將氫氧化鉀(1.97g,35.1mmol)與水(1.22mL,67.7mmol)加到C34(2.0g,3.38mmol)之甲苯(20mL)溶液，並把所得二相反應混合物在100℃下劇烈攪拌11小時。將一份反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配；有機層的LCMS分析指示起始原料與產物俱存在。把反應混合物冷卻至室溫並在飽和碳酸氫鈉水溶液(125mL) 和乙酸乙酯(150mL)之間分配。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，並經受矽膠層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)，其不能將C35與C34分離。將經單離的混合物再次經受反應條件24小時，然後以相同方式加工；把粗殘留物(再一次C35與C34之混合物)再次經受原先反應條件48小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在飽和碳酸氫鈉水溶液(125mL)和乙酸乙酯(150mL)之間分配。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，以獲得油性橙色殘留物(1.85g)，藉由LCMS分析指示其含有C35與C34二者。此物質在步驟4中被直接使用。LCMS m/z 488.5[M+H]⁺。

C34經改善的轉化為6-(二氟甲基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝喹啉-4-胺(C35)。

將氫氧化鉀(267mg,4.76mmol)加到C34(470mg,0.794mmol)之甲苯(4.7mL)與水(0.28mL,16mmol)溶液。把反應混合物加熱到100℃維持24小時，隨後冷卻至室溫並在水(150mL)和二氯甲烷(150mL)之間分配。以二氯甲烷(2×100mL)萃取水層，並在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)獲得如橙色固體的產物。產量：337mg，0.691mmol，87%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.10(s,1H),8.45(br s,1H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),7.83(br dd,J=8.6,1Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.81(t, J _HF=56.3Hz,1H),6.23(dd,ABX圖案的一半，J=8.2,2.4Hz,1H),6.17(d,AB四重峰的一半，J=2.4Hz,1H),4.38(br AB四重峰，J _AB=14Hz,△n_AB=8Hz,2H),4.08-4.02(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.69(s,3H),3.49(s,3H),3.46-3.36(m,2H),2.07-1.94(m,3H),1.73-1.62(m,1H),1.22(d,J=6.3Hz,3H)。

步驟4. 6-(二氟甲基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-3-硝喹啉-4-胺(C36)之合成。

將C35與C34(來自步驟3；1.85g,3.38mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液冷卻至0℃並以三氟乙酸(1.16mL,15.1mmol)處理。讓反應混合物升溫至室溫，並在室溫下攪拌20分鐘，隨後冷卻至0℃，以二氯甲烷(20mL)稀釋並透過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)來鹼化成pH 8。以二氯甲烷(2×50mL)萃取水層，並以飽和氯化鈉水溶液(150mL)清洗經混合的有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在真空中濃縮。透過在矽膠上層析(梯度：0%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化殘留物，接著取乙醚(50mL)來一起研磨，提供如黃色固體的產物。二個步驟總產量：0.70g，2.1mmol，62%。LCMS m/z 338.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.44(s,1H),9.34(br d,J=7.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.11(d,J=8.6Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),6.84(t,J _HF=56.5Hz,1H),4.39-4.26(m,1H),4.18-4.08(m,1H),3.61-3.48(m,2H),2.27-2.12(m,2H),1.89-1.74(m,1H),1.58-1.46(m,1H),1.28(d,J=6.3Hz, 3H)。

步驟5. 6-(二氟甲基)-N⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(P11)之合成。

將Parr反應器依序填充C36(0.70g,2.1mmol)之四氫呋喃(150mL)溶液與鉑碳(5%；600mg)。以氮氣沖洗混合物三次，回填充氫氣，隨後在30psi下氫化2小時。然後以四氫呋喃(50mL)稀釋反應混合物，並透過矽藻土墊過濾。以四氫呋喃(3×50mL)清洗過濾墊，並在真空中濃縮經混合的濾液，溶於二氯甲烷(15mL)，並透過Acrodisc^®濾器來過濾。在減壓下濃縮濾液以獲得如深棕色固體之產物。藉由¹H NMR分析判斷該產物稍微有些雜質。產量：547mg，1.78mmol，85%。LCMS m/z 308.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)，特徵峰：δ 8.56(s,1H),8.06(d,J=8.6Hz,1H),7.93(br s,1H),7.57(br d,J=8.6Hz,1H),6.83(t,J _HF=56.3Hz,1H),4.03(ddd,J=11.7,4.7,1.6Hz,1H),3.87(br s,2H),3.61-3.49(m,1H),3.49-3.39(m,2H),1.98-1.90(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)。

製備例P12 N ⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-6-氟喹啉-3,4-二胺(P12)

步驟1. 3,3-二氟-4-[(6-氟-3-硝喹啉-4-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C37)之合成。

依序將N,N-二異丙基乙胺(6.84g,52.9mmol)與4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(用在U.S.Patent Application 2015 0141402 A1,May 21,2015中D.C.Behenna et al.所述之方法製得；9.81g,44.1mmol)加到15℃的4-氯-6-氟-3-硝喹啉(10.0g,44.1mmol)之乙腈(50mL)溶液。把反應混合物在20℃下攪拌48小時，隨後在真空中濃縮並透過在矽膠上層析(梯度：9%至17%四氫呋喃之石油醚溶液)來純化以獲得如淺黃色固體的產物。產量：16.8g，40.7mmol，92%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.39(s,1H),8.87-8.69(br m,1H),8.13(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),7.79-7.70(br d,J=8Hz,1H),7.63(ddd,J=9.0,7.5,2.5Hz,1H),4.87-4.71(br m,1H),4.31-4.09(br m,1H),4.04-3.84(br m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.63-3.51(br m,1H),1.50(s,9H)。

步驟2. N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-6-氟-3-硝喹啉-4-胺(C38)之合成。

將三氟乙酸(50mL)加到15℃的C37(16.8g,40.7mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液，並把反應混合物在15℃下攪拌3小時。此時LCMS分析指示產物形成(LCMS m/z 313.1[M+H]⁺)，並在真空中濃縮反應混合物。取殘留物加到碳酸氫鈉水溶液(200mL)中並以乙酸乙酯(3×150mL)萃取。在減壓下濃縮經混合的有機層獲得如淺黃色固體之產物。產量：12.5g，40.0mmol，98%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.07(s,1H),8.30(br d,J=9.2Hz,1H),8.26(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),8.04(dd,J=9.0,5.9Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),4.53-4.39(m,1H),3.58(dd,J=11.9,7.5Hz,1H),3.39-3.25(m,1H),3.24-3.09(m,1H),3.08(dd,J=11.9,7.5Hz,1H)。

步驟3. N-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-6-氟-3-硝喹啉-4-胺(C39)之合成。

將三乙醯氧基硼氫化鈉(33.9g,160mmol)加到0℃之C38(12.5g,40.0mmol)在乙腈(150mL)中的混合物。在20分鐘內把甲醛水溶液(37%；13.0g,160mmol)慢慢加入，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時；此時LCMS分析指示反應完成(LCMS m/z 327.1[M+H]⁺)。在反應混合物已經被濃縮到乾後，加入碳酸氫鈉水溶液將殘留物鹼化成pH 8。透過過濾來收集所得固體以提供如紅色固體的產物。產量：11.8g，36.2mmol，90%。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)，特徵峰：δ 9.35(s,1H),9.22(br d,J=9.2Hz,1H),8.07(dd,J=9.0,5.5Hz,1H),7.83(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),7.58(ddd,J=9.2,7.5,2.6Hz,1H),3.27(dd,J=9.7,6.2Hz,1H),3.15-3.05(m,2H),2.79(ddd,J=9.9,5.9,2.0Hz,1H),2.45(s,3H)。

步驟4. N⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-6-氟喹啉-3,4-二胺(P12)之合成。

將鈀碳(10%,3.85g)加到C39(11.8g,36.2mmol)之甲醇(100mL)溶液，並把所得混合物在25℃下氫化(30psi)1小時。將此反應混合物與使用C39(3.60g,11.0mmol)的類似反應混合物混合並透過矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液並使用在矽膠上層析(梯度：9%至17%四氫呋喃之石油醚溶液)來純化。得到如淺黃色固體的產物。合併產量：8.40g，28.3mmol，60%。LCMS m/z 297.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.45(s,1H),7.95(dd,J=9.0,5.5Hz,1H),7.43(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),7.23(ddd,J=9.0,8.1,2.6Hz,1H),4.26-4.12(m,1H),4.05-3.89(br s,2H),3.79(br d,J=11.0Hz,1H),3.23-2.93(m,3H),2.63-2.55(m,1H),2.38(s,3H)。

製備例P13 6-氯-N ⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)喹啉-3,4-二胺(P13)

步驟1. 4-[(6-氯-3-硝喹啉-4-基)胺基]-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(C40)之合成。

依序將N,N-二異丙基乙胺(11.3mL,64.9mmol)與4-胺基-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(用在U.S.Patent Application 2015 0141402 A1,May 21,2015中D.C.Behenna et al.所述之方法製得；12.0g,54.0mmol)之乙腈(5mL)溶液加到C7(13.1g,53.9mmol)之乙腈(60mL)溶液。在反應混合物已經於20℃下被攪拌32小時後，以水(100mL)稀釋。過濾收集所得固體並透過在矽膠上層析(梯度：0%至25%四氫呋喃之石油醚溶液)來純化，獲得如黃色固體的產物。產量：12.0g，28.0mmol，52%。LCMS m/z 428.7(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.41(s,1H),8.91-8.78(br m,1H),8.08(br s,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.79(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),4.86-4.72(br m,1H),4.30-4.12(br m,1H),4.03-3.86(br m,1H),3.86-3.71(m,1H),3.64-3.52(br m, 1H),1.51(s,9H)。

步驟2. 6-氯-N-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)-3-硝喹啉-4-胺(C41)之合成。

將三氟乙酸(60mL)加到C40(11.9g,27.8mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液，並把反應混合物在20℃下攪拌12小時。然後透過在真空中濃縮來移除溶劑，並加入碳酸氫鈉水溶液(500mL)小心地鹼化殘留物。以2-甲基四氫呋喃(2×200mL)萃取所得混合物，並在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供如黃色固體之產物(10.9g)，其在後面步驟被使用。LCMS m/z 328.5(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.08(s,1H),8.57(s,1H),8.42-8.29(br s,1H),7.94(br AB四重峰，J _AB=8Hz,△n_AB=26Hz,2H),4.45-4.30(br m,1H),3.57-3.46(br m,1H),3.33-3.22(m,1H，假定的；部分被水峰遮蔽)，3.21-2.98(m,3H)。

步驟3. 6-氯-N-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-3-硝喹啉-4-胺(C42)之合成。

將三乙醯氧基硼氫化鈉(26.8g,126mmol)加到0℃的C41(來自前面步驟；10.4g,26.5mmol)之乙腈(110mL)溶液。在20分鐘內把甲醛水溶液(37%；10.3g,127mmol)加入，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後與由C41(來自前面步驟；500mg,1.27mmol)衍生的類似反應混合物混合並在真空中濃縮。加入碳酸氫鈉水溶液將殘留物鹼化成pH 8，並透過過濾來收集所得固體以獲得如紅色 固體之產物。合併產量：8.60g，25.1mmol，二個步驟共90%。LCMS m/z 342.6(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.38(s,1H),9.30(br d,J=9.2Hz,1H),8.18(d,J=2.2Hz,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.75(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),4.83-4.71(m,1H),3.27(ddd,J=10.1,6.2,0.9Hz,1H),3.16-3.07(m,2H),2.81(ddd,J=9.9,5.7,2.0Hz,1H),2.46(s,3H)。

步驟4. 6-氯-N⁴-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)喹啉-3,4-二胺(P13)之合成。

將氧化鉑(IV)(5.0g,22mmol)加到C42(8.50g,24.8mmol)之甲醇(100mL)溶液，並把所得混合物在25℃下用氫氣球氫化4小時。將反應混合物與使用C42(100mg,0.292mmol)的類似反應混合物混合，透過矽藻土過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上層析(梯度：17%至100%四氫呋喃之石油醚溶液)提供如棕色油體的產物，其在靜置過夜時固化。合併產量：5.02g，16.1mmol，64%。LCMS m/z 312.9(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48(s,1H),7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.29-4.16(m,1H),3.95(br s,2H),3.86(br d,J=11.0Hz,1H),3.19-2.96(m,3H),2.61(ddd,J=9,7,2Hz,1H),2.41(s,3H)。

實施例1與2 [(2S,4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫- 2H-吡喃-2-基]乙腈(1)及[(2R,4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈(2)

步驟1. 1-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}-8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C43)之合成。

將P3(800mg,2.01mmol)之丙酸(10mL)與1,1,1-三乙氧基丙烷(10mL)溶液在110℃下攪拌2.5小時，隨後和用P3(100mg,0.251mmol)進行的類似反應混合，並倒入水中。以固體碳酸鉀將所得混合物中和並以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。透過矽膠層析(梯度：0%至2%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化，提供如黃色固體的產物。產量：875mg，2.01mmol，89%。LCMS m/z 436.1[M+H]⁺。

步驟2. [順-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇(C44)之合成。

以三氯化硼(1M溶液；6.02mL,6.02mmol)處理0℃的C43(875mg,2.01mmol)之二氯甲烷(17mL)溶液並把反應混合物在20℃下攪拌2小時，隨後倒入碳酸氫鈉水溶液(50mL)中並以乙酸乙酯(2×50mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，在減壓下濃縮，並透過矽膠層析(梯度：0%至2.8%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化以獲得如灰白色泡沫狀固體的產物。產量：490mg，1.42mmol，71%。LCMS m/z 346.0[M+H]⁺。

步驟3. 甲磺酸[順-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯(C45)之合成。

將三乙胺(430mg,4.25mmol)與甲磺醯氯(195mg,1.70mmol)加到0℃的C44(490mg,1.42mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液。把反應混合物在20℃下攪拌1小時，隨後倒入水(50mL)中並以乙酸乙酯(2×50mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供如黃色泡沫狀固體之產物(640mg)，其被直接送到後面步驟。LCMS m/z 423.8(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。

步驟4. [(2S,4R)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈(1)及[(2R,4S)-4-(8-氯-2-乙基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈(2)之合成。

將氰化四乙基銨(708mg,4.53mmol)加到C45(來自前面步驟；1.42mmol)之二甲亞碸(15mL)溶液。把反應混合物在80℃下加熱16小時，隨後冷卻，倒入水中，並以乙 酸乙酯(2×100mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上層析(梯度：0%至2.8%甲醇之二氯甲烷溶液)獲得如灰白色泡沫狀固體的1與2之消旋混合物。消旋產物的產量：349mg，0.984mmol，二個步驟共69%。

此物質透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨之甲醇)]被分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為1，及第二洗脫鏡像異構物被指定為2；二者皆以固體形式獲得。1與2的所指示絕對構型係以在2上進行X射線結構測定法為基礎來指定(參見下文)。

對1而言，產量：118mg，0.333mmol，分離之產率34%。LCMS m/z 354.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.12(s,1H),8.83-8.63(v br m,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),7.72(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.37-5.13(v br m,1H),4.45-4.31(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.88(ddd,J=12.0,12.0,2.5Hz,1H),3.21(q,J=7.5Hz,2H),2.94-2.44(br m,2H),2.88(dd,ABX圖案的一半，J=17.1,4.5Hz,1H),2.78(br dd,ABX圖案之一半，J=17.1,6.5Hz,1H),2.31-2.14(br m,1H),2.14-1.97(br m,1H),1.52(t,J=7.3Hz,3H)。

對2而言，產量：88.8mg，0.250mmol，分離之產率25%。LCMS m/z 354.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.11(s,1H),8.82-8.59(v br m,1H),8.17(d,J=9.0Hz,1H),7.71(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.39-5.12(v br m,1H),4.44-4.31(m,1H),4.06-3.96(m,1H),3.88(ddd,J=12,12,3Hz,1H),3.20(q,J=7.5Hz,2H),2.88-2.69(br m,1H),2.88(dd,ABX圖案的一半，J=17.1,4.0Hz,1H),2.78(br dd,ABX圖案之一半，J=17.1,6.5Hz,1H),2.67-2.46(br m,1H),2.29-2.14(br m,1H),2.14-1.97(br m,1H),1.52(t,J=7.3Hz,3H)。

2的樣本透過蒸汽擴散用2-甲基四氫呋喃/己烷來結晶並用於透過X射線晶體學來測定絕對構型：

2之單晶X射線結構測定法 單晶X射線分析

數據收集係在室溫下在Bruker APEX繞射儀上進行。數據收集是由Ω掃描與Φ掃描構成。藉由晶體的繞射將解析度限制於約0.9埃。

結構係藉由將SHELX軟體套件用於單斜空間群P2₁的直接方法來解決。隨後利用全矩陣最小平方法來精修該結構。所有非氫原子都被找到並用各向異性位移參數來精修。

氫原子被放置於計算位置並允許位於其載體原子上。最終精修包括用於所有氫原子的各向同性位移參數。

使用近似方法之絕對結構分析法(Hooft,2008)係使用PLATON(Spek)來進行。結果表明絕對結構已經被正確地 指定。該方法計算之結構是正確的機率是100.0。Hooft參數被報告為0.045，具有0.002之Esd。

最終R值是5.1%。最終差分傅立葉揭示沒有遺漏或錯位的電子密度。

恰當晶體、數據收集與精修資訊被概述在表F中。原子坐標、鍵長、鍵角、與位移參數被列舉於表G、H與J中。

軟體與參考資料

SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

實施例3與4 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1(3)及1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2(4)

步驟1. 4-溴-5-甲基-1H-1,2,3-三唑(C46)之合成。

將N-溴丁二醯亞胺(5.89g,33.1mmol)加到4-甲基-1H-1,2,3-三唑(2.50g,30.1mmol)之氯仿(30mL)溶液，並把反應混合物在室溫(15℃)下攪拌16小時。然後以二氯甲烷(100mL)稀釋，以水(2×100mL)清洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供如白色固體的產物(4.9g)，其在後面步驟被直接使用。

步驟2. (4-溴-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯(C47)之合成。

將溴乙酸三級丁酯(8.8g,45mmol)一次全部加到C46(來自前面步驟，4.9g,30.1mmol)與碳酸銫(17.6g,54.0mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中的混合物。把反應混合物在室溫(20℃)下攪拌16小時，隨後以水(100mL)稀釋並以乙酸乙酯(2×80mL)萃取。以飽和氯化鈉水溶液(2×100mL)清洗經混合的有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至15%乙酸乙酯之石油醚溶液)提供如無色油體的產物。產量：4.00g，14.5mmol，二個步驟共48%。

步驟3. (4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯(C48)、(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸甲酯(C49)、及(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C50)之合成。

將C47(3.50g,12.7mmol)與鈀碳(10%,500mg)在甲醇(35mL)中的混合物在室溫(17℃)下於氫(40psi)下攪拌4小時。過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液，提供黃色油體(3.00g)。以¹H NMR為基礎，產物被指定為C48(三級丁 酯)、C49(甲酯)、與C50(羥酸)之混合物；此物質被直接送到後面酯水解步驟。¹H NMR峰(400MHz,CD₃OD)δ[7.50(s)與7.49(s)，共1H],[5.23(s),5.17(s)，與5.10(s)，共2H],3.75(s，來自甲酯)，2.30(s,3H),1.46(s，來自三級丁酯)。

步驟4. (4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C50)之合成。

將C48、C49、與C50(來自前面步驟，3.00g,12.7mmol)在三氟乙酸(3mL)中的混合物在室溫(17℃)下攪拌2小時。在真空中移除溶劑後，以四氫呋喃(10mL)溶解殘留物並以氫氧化鈉水溶液(2M,10mL)處理。把反應混合物在室溫(17℃)下攪拌1小時，在真空中濃縮，並在水(50mL)和二氯甲烷(20mL)之間分配。以二氯甲烷(2×20mL)萃取水層，然後以1M鹽酸酸化成pH 1。以乙酸乙酯(3×40mL)萃取酸性水層，並在硫酸鈉上乾燥經混合的乙酸乙酯層，過濾，並在減壓下濃縮以提供如黃色固體之產物。產量：1.9g，13mmol，二個步驟共100%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.46(s,1H),5.25(s,2H),2.34(s,3H)。

步驟5. N-{6-氰基-4-[(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)胺基]喹啉-3-基}-2-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙醯胺(C51)之合成。

此實驗係以相同的二批進行。將1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(139mg,0.725mmol)加到P4(100mg,0.330mmol)與C50(55.8mg,0.395mmol)之吡 啶(1.0mL)溶液。在反應混合物已經於25℃下被攪拌1小時後，此時LCMS分析指示轉化為產物：LCMS m/z 427.2[M+H]⁺，把該二批混合，以水(50mL)稀釋，並以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。在真空中濃縮經混合的有機層並透過矽膠層析(梯度：17%至50%乙酸乙酯之石油醚溶液)來純化以提供如白色固體的產物。產量：210mg，0.492mmol，75%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.84(s,1H),8.29(d,J=1.5Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.08(br s,1H),7.80(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.56(s,1H),5.34(s,2H),4.77(br d,J=10.8Hz,1H),4.30-4.17(m,1H),3.10(dd,J=9.8,6.4Hz,1H),3.07-2.95(m,2H),2.68(ddd,J=9.8,5.9,2.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.40(s,3H)。

步驟6. 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 1(3)及1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2(4)之合成。

將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；0.92mL,1.5mmol)加到15℃的C51(210mg,0.492mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)與乙酸丙酯(4mL)溶液。把反應混合物在110℃下攪拌14小時，隨後冷卻並以碳酸氫鈉水溶液(60mL)處理。以乙酸乙酯(3×60mL)萃取所得混合物，並在真空中濃縮經混合的有機層以提供如白色固體之3與4的消旋混合物。消 旋產物之產量：180mg，0.441mmol，90%。

此物質透過超臨界流體層析法[管柱：Regis Technologies,(S,S)-Whelk-0^® 1,10μm；移動相：55：45二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的2-丙醇)]被分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫產物被指定為3且以固體形式獲得。產量：76.0mg，0.186mmol，分離之產率42%。LCMS m/z 409.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.2-9.4(v br s,1H),9.44(s,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.43(s,1H),6.41-6.09(m,2H),5.96(d,J=15.6Hz,1H),3.75-3.57(br m,1H),3.70(dd,J=11.7,11.7Hz,1H),3.17-3.03(m,1H),3.15(dd,J=11.2,11.2Hz,1H),2.65(br s,3H),2.32(s,3H)。

第二洗脫產物，也以固體形式被單離出，被指定為4。產量：68.6mg，0.168mmol，分離的產率38%。LCMS m/z 409.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.1-9.5(v br s,1H),9.44(s,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.43(s,1H),6.36-6.10(m,2H),5.96(d,J=15.6Hz,1H),3.75-3.57(br m,1H),3.70(dd,J=11.7,11.2Hz,1H),3.17-3.03(m,1H),3.15(dd,J=11.7,11.2Hz,1H),2.65(br s,3H),2.32(s,3H)。

實施例5 8-氯-1-[(4S)-3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(5)

以2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；0.28mL,0.47mmol)逐滴處理0℃的P6(75mg,0.24mmol)、(5-甲基-1,2-唑-3-基)乙酸(57.4mg,0.407mmol)、與N,N-二異丙基乙胺(0.11mL,0.63mmol)之四氫呋喃(4mL)溶液，並讓反應混合物升溫至室溫過夜。在真空中濃縮所得溶液，並將殘留物溶於甲苯(5mL)及在110℃下攪拌72小時，隨後冷卻至室溫並在飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。以飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾，並濃縮。矽膠層析(梯度：30%至100%乙酸乙酯之庚烷溶液)獲得如淺棕褐色泡沫體的產物。從¹H NMR分析看來，此物質被推定是以旋轉異構物之混合物形式存在。產量：79mg，0.189mmol，79%。LCMS m/z 419.5(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ[9.27(s)與9.27(s)，共1H],[8.52(br s)與8.11(br s)，共1H],[8.22(d,J=9.0Hz)與8.19(d,J=9.0Hz)，共1H],7.66-7.57(m,1H),[6.11(s)與6.05(s)，共1H],5.69-5.43(m,1H),[4.59(AB四重峰，J _AB=16.8Hz,△n_AB=19.5Hz)與4.50(AB四重峰，J _AB=15.8Hz,△n_AB=11.8Hz)，共2H],4.43-4.27(m, 2H),3.92-3.63(m,2H),[3.30-3.17(m)與3.17-3.04(m)，共1H],[2.40(s)與2.38(s)，共3H],[2.23-2.14(m)與1.95-1.85(m)，共1H]。

實施例6 2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸鹽(6)

步驟1. (6-甲基嘧啶-4-基)乙酸鋰(C52)之合成。

將正丁基鋰(2.5M己烷溶液；5.00mL,12.5mmol)逐滴慢慢加到-78℃的4,6-二甲基嘧啶(1.08g,9.99mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液。在反應混合物已經於-78℃下被攪拌20分鐘後，加入固體二氧化碳(乾冰，5.0g)，並讓反應混合物升溫至室溫(15℃)且攪拌1小時。然後加水(3.0mL)，並在真空中濃縮所得混合物以提供如白色固體的產物。產量：1.53g，9.68mmol，97%。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ 8.78(s,1H),7.28(s,1H),[3.60(s)與3.59(br s)，共2H],2.43(s,3H)。

步驟2. 2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈甲酸鹽(6)之合成。

此合成是以庫格式進行。以N,N-二異丙基乙胺(300μmol)與1,4-二烷(1mL)處理P9(100μmol)、C52(130μmol)、與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；100μL,170μmol)的混合物，並將反應管形瓶封蓋及在110℃下搖動16小時。在溶劑已經被Speedvac^®濃縮器移除後，透過逆相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.225%甲酸之水溶液；移動相B：乙腈；梯度：0%至31% B)來純化殘留物以獲得產物。產量：1.5mg，3.5μmol，4%。LCMS m/z 384[M+H]⁺。滯留時間：2.38分鐘(分析HPLC用的條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨之水溶液；移動相B：乙腈；梯度：5% B進行0.5分鐘；5%至100% B在2.9分鐘內進行；100% B進行0.8分鐘；流率：0.8mL/分鐘)。

實施例7與8 8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(7)及8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(8)

步驟1. N-{6-氯-4-[(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)胺基]喹啉-3-基}-2-(5-甲基吡-2-基)乙醯胺(C53)之合成。

將1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(183mg,0.955mmol)加到P5(150mg,0.478mmol)與(5-甲基吡-2-基)乙酸(94.6mg,0.622mmol)之吡啶(0.80mL)溶液。把反應混合物在25℃下攪拌4小時，隨後與用P5(10.0mg,31.9μmol)進行的類似反應混合，以水(2mL)稀釋，並以乙酸乙酯(3×3mL)萃取。在真空中濃縮經混合的有機層以獲得如棕色油體的產物，其在後面步驟被直接使用。合併產量：214mg，0.478mmol，94%。LCMS m/z 448.2[M+H]⁺。

步驟2. 8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(7)及8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(8)之合成。

將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；608mg,0.955mmol)加到110℃的C53(214mg,0.478mmol)之乙酸丙酯(1mL)溶液，並把反應混合物在110℃下攪拌48小時。然後在真空中濃縮並透過矽膠層析(梯度：0%至3%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化以提供如黃色油體的7與8的消旋混合物。消旋產物的產量：150mg，0.349mmol，73%。

使用超臨界流體層析法([管柱：Chiral Technologies ChiralCel OD,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]來分離鏡像異構物；然後使各鏡像異構物個別經受逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell,5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨之水溶液；移動相B：乙腈；梯度：32%至52% B)。第一洗脫鏡像異構物被指定為7，及第二洗脫鏡像異構物被指定為8。7與8二者都是以固體形式獲得，及從¹H NMR譜分析看來，二者被推定是以旋轉異構物之混合物形式存在。

對7而言，產量：21.3mg，49.6μmol，分離的產率14%。LCMS m/z 429.8(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ[9.10(s)與9.06(s)，共1H],8.72-8.42(m,3H),[8.17(d,J=8.8Hz)與8.15(d,J=8.8Hz)，共1H],7.76-7.68(m,1H),[6.11-5.96(m)與5.96-5.80(m)，共1H],4.9-4.66(m,2H，假定的；部分被水峰遮蔽)，4.39-4.17(m,2H),4.08-3.77(m,2H),[3.35-3.21(m)與3.17-3.04(m)，共1H，假定的；部分被溶劑峰遮蔽]，[2.57(s)與2.54(s)，共3H],[2.42-2.33(m)與2.32-2.21(m)，共 1H]。

對8而言，產量：32.6mg，75.8μmol，分離的產率22%。LCMS m/z 429.7(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ [9.10(s)與9.06(s)，共1H],8.71-8.43(m,3H),[8.17(d,J=8.8Hz)與8.15(d,J=9Hz)，共1H],7.76-7.69(m,1H),[6.10-5.96(m)與5.96-5.81(m)，共1H],4.9-4.67(m,2H，假定的；部分被水峰遮蔽)，4.39-4.17(m,2H),4.08-3.77(m,2H),[3.35-3.21(m)與3.17-3.04(m)，共1H，假定的；部分被溶劑峰遮蔽]，[2.57(s)與2.54(s)，共3H],[2.42-2.33(m)與2.32-2.22(m)，共1H]。

實施例9 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(9)

步驟1. (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(C54)之合成。

將氫化鋁鋰(685mg,18.0mmol)加到0℃的1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.40g,9.02mmol)之四氫呋喃(20mL)懸浮液並把反應混合物在0℃下攪拌1小時。然後在0℃下將水逐滴加入直到觀察不到進一步氣體散展，隨後加入硫酸鈉，並把混合物攪拌10分鐘。然後過濾混合物，並在真空中濃縮濾液，獲得如黃色油體的產物。產量：700mg，6.19mmol，69%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.90(s,1H),5.15(t,J=5.5Hz,1H),4.49(d,J=5.5Hz, 2H),4.01(s,3H)。

步驟2. 甲磺酸(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(C55)之合成。

將甲磺醯氯(851mg,7.43mmol)加到0℃的C54(700mg,6.19mmol)與三乙胺(1.00g,9.88mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液。把反應混合物在0℃下攪拌2小時，隨後加水(100mL)，並以二氯甲烷(2×100mL)萃取該混合物。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供如黃色油體的產物，其在下一步驟被直接使用。產量：800mg，4.18mmol，68%。

步驟3. (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈(C56)之合成。

將氰化鉀(1.50g,23.0mmol)加到C55(800mg,4.18mmol)之乙腈(20mL)溶液。把反應混合物在60℃下攪拌過夜，隨後以水(150mL)處理並以二氯甲烷(3×100mL)萃取。以飽和氯化鈉水溶液(80mL)清洗經混合的有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮以獲得如棕色固體的產物。產量：200mg，1.64mmol，39%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.61(s,1H),4.13(s,3H),3.89(br s,2H)。

步驟4. (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(C57)之合成。

將C56(200mg,1.64mmol)之濃鹽酸(4mL)溶液在60℃下攪拌2小時。在反應混合物已經被冷卻至室溫後，以 水(10mL)稀釋並以三級丁基甲基醚(2×20mL)清洗。然後把水層濃縮到乾，提供如棕色固體的產物。產量：200mg，1.42mmol，87%。LCMS m/z 142.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.94(s,1H),4.01(s,3H),3.66(s,2H)。

步驟5. N-[4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}-6-(三氟甲基)喹啉-3-基]-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯胺(C58)之合成。

將1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(118mg,0.615mmol)一次全部加到P7(100mg,0.307mmol)與C57(52.1mg,0.369mmol)之吡啶(0.8mL)溶液，並把反應混合物在25℃下攪拌16小時。然後倒入水(50mL)中並以乙酸乙酯(3×30mL)萃取；在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中下濃縮以獲得如紅色油體(160mg)的產物，其在後面步驟被直接使用。LCMS m/z 449.2[M+H]⁺。

步驟6. 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(9)之合成。

將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.6M乙酸乙酯溶液；0.669mL,1.07mmol)加到C58(來自前面步驟；0.307mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)與乙酸丙酯(4mL)溶液。把反應混合物在110℃下攪拌16小時，隨後倒入水(40mL)中並以乙酸乙酯 (2×30mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至1.5%甲醇之二氯甲烷溶液)隨後逆相HPLC(管柱：Agela Durashell C18,5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨之水溶液；移動相B：乙腈；梯度：5%至95% B)獲得如固體的產物。產量：29.5mg，68.5μmol，二個步驟共22%。LCMS m/z 431.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.35(s,1H),9.13-8.89(br s,1H),8.38(d,J=9.0Hz,1H),7.86(br d,J=8.5Hz,1H),7.64-7.54(br s,1H),5.53-5.38(m,1H),4.62(s,2H),4.29(dd,J=12.0,5.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.83-3.68(m,2H),2.77-2.57(m,1H),2.50-2.31(m,1H),2.0-1.59(m,2H，假定的；部分被水峰遮蔽)，1.32(d,J=6.5Hz,3H)。

實施例10與11 [順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1(10)及[順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2(11)

步驟1. N-[4-({順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}胺基)-6-氯喹啉-3-基]環丁烷甲甲醯胺(C59)之合成。

將1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(771mg,4.02mmol)加到P3(800mg,2.01mmol)與環丁烷甲酸(221mg,2.21mmol)之吡啶(20mL)溶液。把反應混合物在25℃下攪拌40小時，隨後在真空中濃縮並在水(80mL)和乙酸乙酯(80mL)之間分配。以乙酸乙酯(80mL)萃取水層，並在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在減壓 下濃縮以提供如泡沫狀橙色固體的產物(1.01g)，其在後面步驟被直接使用。LCMS m/z 479.9(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。

步驟2. 1-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}-8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C60)之合成。

將C59(來自前面步驟；2.01mmol)之乙酸(20mL)溶液在110℃下攪拌16小時。把這溶液與用C59(154mg,0.321mmol)進行的類似反應混合並在真空中濃縮。把殘留物與半飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)混合並以乙酸乙酯(100mL)萃取；在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮以獲得如黃色固體的產物。合併產量：1.07g,2.32mmol，二個步驟共定量的。LCMS m/z 462.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。

步驟3. [順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇(C61)之合成。

將三氯化硼(1M溶液；6.95mL,6.95mmol)分批加到10℃的C60(1.07g,2.32mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液。把反應混合物在25℃下攪拌1小時，隨後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)中並以二氯甲烷(2×50mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，在真空中濃縮，並用矽膠層析(梯度：0%至2%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化以提供如灰白色固體的產物。產量：643mg，1.73mmol，75%。LCMS m/z 371.9(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。

步驟4. 甲磺酸[順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯(C62)之合成。

將三乙胺(525mg,5.19mmol)與甲磺醯氯(0.160mL,2.07mmol)加到C61(643mg,1.73mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液。把反應混合物在25℃下攪拌1小時，隨後倒入水(50mL)中並以乙酸乙酯(2×50mL)萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，在真空中濃縮以提供如泡沫狀淺黃色固體的產物。產量：750mg，1.67mmol，96%。LCMS m/z 449.8(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。

步驟5. [順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1(10)及[順-4-(8-氯-2-環丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2(11)之合成。

將氰化四乙基銨(781mg,5.00mmol)加到C62(750mg,1.67mmol)之二甲亞碸(15mL)溶液，並把反應混合物在80℃下加熱16小時。然後以三級丁基甲基醚(100mL)稀釋，並依序以水(2×50mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗。以三級丁基甲基醚(50mL)萃取經混合的水層，隨後在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上層析(梯度：0%至2%甲醇之二氯甲烷溶液)獲得如淺黃色泡沫狀固體的10與11的消旋混合物。消旋產物的產量：613mg，1.61mmol，96%。

一部分此物質(300mg,0.788mmol)透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS,5μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]被分 離成其組分鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為10且以固體形式獲得。產量：91.1mg，0.239mmol，分離之產率30%。LCMS m/z 381.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.14(s,1H),8.72-8.55(br s,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.71(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.23-4.97(v br m,1H),4.36(dd,J=11.8,5.3Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.86(ddd,J=12.0,12.0,2.5Hz,1H),2.88(dd,ABX圖案的一半，J=17.1,4.0Hz,1H),2.77(dd,ABX圖案的一半，J=17.1,6.5Hz,1H),2.73-2.42(m,6H),2.33-1.93(m,4H)。

第二洗脫鏡像異構物，也以固體形式被單離出，被指定為11。產量：93.9mg，0.247mmol，分離的產率31%。LCMS m/z 381.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.14(s,1H),8.72-8.54(br s,1H),8.17(d,J=9Hz,1H),7.71(d,J=9Hz,1H),5.25-4.96(v br m,1H),4.36(dd,J=12,5Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.86(br dd,J=12,12Hz,1H),2.88(dd,ABX圖案的一半，J=17.1,4.0Hz,1H),2.77(dd,ABX圖案的一半，J=17.1,6.0Hz,1H),2.73-2.42(m,6H),2.33-1.92(m,4H)。

實施例12 8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹 啉(12)

步驟1. (4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(C63)之合成。

在室溫(30℃)下將溴乙酸乙酯(5.46g,32.7mmol)一次全部加到4-甲氧基-1H-吡唑鹽酸鹽(4.00g,29.7mmol)與碳酸鉀(8.62g,62.4mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中的混合物。把反應混合物在室溫(30℃)下攪拌16小時，隨後以水(200mL)稀釋並以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。以飽和氯化鈉水溶液(2×150mL)清洗經混合的有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至30%乙酸乙酯之石油醚溶液)獲得如無色油體的產物。產量：4.45g，24.2mmol，81%。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.30(d,J=0.8Hz,1H),7.15(d,J=0.8Hz,1H),4.80(s,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.76(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。

步驟2. (4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸(C64)之合成。

在室溫(29℃)下將氫氧化鈉水溶液(2M；24.2mL,48.4mmol)一次全部加到C63(4.45g,24.2mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液，並把反應混合物在室溫(29℃)下攪拌3小時。然後在減壓下濃縮，以水(50mL)稀釋，並以二氯甲烷(2×30mL)萃取。丟棄有機層，並以1M鹽酸將水層酸化成pH 1，及以乙酸乙酯(4×50mL)萃取。在經混合的乙酸乙酯層已經在硫酸鈉上被乾燥後，過濾並在真空中濃縮，提供如白色固體的產物。產量：2.80g，17.9mmol，74%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 7.44(s,1H),7.21(s,1H),4.80(s,2H),3.65(s,3H)。

步驟3. 8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(12)之合成。

將C64(26.7mg,0.171mmol)與N,N-二異丙基乙胺(31.2μL,0.179mmol)，再將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；0.107mL,0.180mmol)加到P11(50mg,0.16mmol)之甲苯(1.5mL)溶液。把反應混合物在60℃下加熱90分鐘，然後在100℃下加熱4小時，隨後在乙酸乙酯(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)之間分配。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，並透過矽膠層析(梯度：0%至15%甲醇之二氯甲烷溶液)來純化，提供如灰白色固體的產物。產量：51mg，0.12mmol，75%。LCMS m/z 428.5 [M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.28(s,1H),8.98-8.81(br s,1H),8.34(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.30(s,1H),7.08(t,J _HF=56.0Hz,1H),5.82(s,2H),5.44-5.29(br m,1H),4.23(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),3.81-3.66(m,2H),3.71(s,3H),2.76-2.55(br m,1H),2.47-2.24(br m,1H),1.90-1.56(br m,2H),1.28(d,J=6.3Hz,3H)。

實施例13 8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(13)

用在實施例12中所述的由P11合成12的方法來進行P11(50mg,0.16mmol)與(5-甲基吡-2-基)乙酸的反應。在這種情況下，進行二次矽膠層析(梯度：0%至15%甲醇之二氯甲烷溶液)，獲得如淺橙色固體的產物。產量：39mg，92μmol，58%。LCMS m/z 424.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.19(s,1H),9.03-8.87(br s,1H),8.64(s,1H),8.48(s,1H),8.33(d,J=8.6Hz,1H),7.90(d, J=8.6Hz,1H),7.08(t,J _HF=56.0Hz,1H),5.51-5.31(br m,1H),4.80(s,2H),4.26(dd,J=12.1,5.1Hz,1H),3.84-3.66(m,2H),2.84-2.65(br m,1H),2.55(s,3H),2.52-2.35(br m,1H),2.13-1.84(br m,2H),1.31(d,J=5.9Hz,3H)。

實施例14與15 {8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡 -2-基)甲醇，DIAST 1(14)及{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡 -2-基)甲醇，DIAST 2(15)

步驟1. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C65)之合成。

在室溫(14℃)下將甲酸(310mL)加到鐵粉(34.7g,621mmol)、氯化銨(33.2g,621mmol)、與C32(20g,62.2 mmol)在2-丙醇(310mL)中的混合物。把反應混合物在80℃下加熱16小時，隨後以乙醇(300mL)稀釋，並過濾。以2-丙醇(200mL)與二氯甲烷(100mL)清洗所收集的固體，並在真空中濃縮經混合的濾液，然後與乙醇(200mL)共蒸發。以二氯甲烷(300mL)稀釋殘留物，透過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)來鹼化，然後透過矽藻土過濾；以二氯甲烷(300mL)清洗過濾墊。以二氯甲烷(4×100mL)萃取經混合的濾液的水層，並以飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗經混合的有機層，在硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇之二氯甲烷溶液)獲得固體，以石油醚與乙酸乙酯混合物(3：1,100mL)及以石油醚(50mL)清洗該固體以提供如灰棕色固體的產物。產量：10.05g，33.3mmol，54%。LCMS m/z 301.8(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.35(s,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.66(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),5.02(tt,J=12.0,3.8Hz,1H),4.30(ddd,J=11.9,4.6,1.6Hz,1H),3.77-3.89(m,2H),2.33-2.46(m,2H),2.09-2.22(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.38(d,J=6.3Hz,3H)。

步驟2. {8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡-2-基)甲醇，DIAST 1(14)及{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡-2-基)甲醇，DIAST 2(15)之合成。

將管形瓶填充C65(100mg,0.33mmol)，並把該管形瓶抽空及通入氮氣；重複此步驟二次，加入四氫呋喃(1.6mL)，並將溶液冷卻至-78℃。加氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂、氯化鋰複合物(1M四氫呋喃與甲苯溶液；0.497mL,0.497mmol)，並讓反應混合物在-78℃下攪拌1小時。在一單獨管形瓶中，使5-甲基吡-2-甲醛(80.9mg,0.662mmol)溶於四氫呋喃(1.6mL)，並在乾冰/丙酮浴中冷卻所得溶液10分鐘。然後將此溶液加到反應混合物，隨後在慢慢升溫至15℃同時攪拌。在1小時後，與由C65衍生的二種類似反應混合物(50mg,0.17mmol；100mg,0.33mmol)混合，以水(20mL)稀釋所得混合物並以乙酸乙酯(3×15mL)萃取。在真空中濃縮經混合的有機層並進行逆相HPLC(管柱：Phenomenex Synergi Max-RP,10μm；移動相A：0.1%三氟乙酸之水溶液；移動相B：乙腈；梯度：15%至45% B)，獲得如黏性紅磚色油體的14與15的非鏡像異構混合物。非鏡像異構混合物的合併產量：180mg，0.425mmol，51%。

此物質透過超臨界流體層析法[管柱：Regis Technologies,(S,S)-Whelk-0^® 1,10μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]被分離成其組分非鏡像異構物。第一洗脫非鏡像異構物，以淺黃色固體形式獲得，被指定為14。產量：58.6mg，0.138mmol，分離之產率32%。LCMS m/z 423.9(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.12(br s,1H), 8.92(s,1H),8.83-8.74(br s,1H),8.48(s,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),7.74(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.51(s,1H),5.58-5.46(m,1H),4.29(dd,J=11.8,5.3Hz,1H),3.80-3.66(br m,1H),3.66-3.52(br m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.60(s,3H),2.42-2.27(br m,1H),2.13-2.00(br m,1H),1.77-1.63(br m,1H),1.28(br d,J=5.5Hz,3H)。

第二洗脫非鏡像異構物，也以淺黃色固體形式被單離出，被指定為15。產量：56.8mg，0.134mmol，分離之產率32%。LCMS m/z 423.9(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.12(br s,1H),8.92(s,1H),8.82-8.74(br s,1H),8.47(br s,1H),8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.74(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.50(s,1H),5.57-5.46(m,1H),4.21(dd,J=11.8,4.8Hz,1H),3.82-3.70(br m,1H),3.62-3.47(br m,1H),2.71-2.57(br m,1H),2.59(s,3H),2.48-2.35(m,1H),2.24-2.13(br m,1H),1.63-1.50(br m,1H),1.34(d,J=6.0Hz,3H)。

實施例16與17 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(16)及1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(17)

此反應是以庫格式進行。將N,N-二異丙基乙胺(52μL,30μmol)加到1H-1,2,4-三唑-1-基乙酸(100μmol)與P12(29.6mg,100μmol)在乙酸乙酯與甲苯(0.5mL)的3：2混合物中的混合物。加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；0.19mL,0.32mmol)，並搖動反應管形瓶及在70℃下加熱10小時，然後在110℃下加熱3小時。然後在半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配並進行渦漩震盪。透過填充硫酸鈉(~1g)的固相萃取藥筒(6mL)洗提有機層；重複此萃取步驟二次，並在真空中濃縮經混合的洗提液。透過逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸之水溶液；移動相B：0.05%三氟乙酸之乙腈溶液；梯度：5% B進行1.0分鐘，接著5.0%至75% B在7.5分鐘內進行，接著75%至100% B)來純化，提供二種產物的消旋混合物。用超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]進行分離成組分鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為16。產量：4.9mg，13μmol，13%。LCMS m/z 388.5[M+H]⁺。滯留時間：2.91分鐘[分析條件，管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：80：20二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘]。

第二洗脫鏡像異構物被指定為17。產量：2.0mg，5.2μmol，5%。LCMS m/z 388.3[M+H]⁺。滯留時間：3.31分鐘，用相同分析條件。

實施例18與19 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(18)及1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(19)

用在實施例16與17中所述的方法使用(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸與P12來產生18與19的消旋混合物。用超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]進行分離成組分鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為18。產量：4.0mg，10μmol，10%。LCMS m/z 402.8[M+H]⁺。滯留時間：1.68分鐘[分析條件，管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5 μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘]。

第二洗脫鏡像異構物被指定為19。產量：3.7mg，9.2μmol，9%。LCMS m/z 402.6[M+H]⁺。滯留時間：4.1分鐘，用相同分析條件。

實施例20與21 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(20)及1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(21)

用在實施例16與17中所述的方法使用(5-甲基吡-2-基)乙酸與P12來產生20與21的消旋混合物。用超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]進行分離成組分鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為20。產量：2.0mg，4.8μmol，5%。LCMS m/z 413.9[M+H]⁺。滯留時間：2.66分鐘[分析條件，管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：80：20二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背 壓：200bar；流率：1.5mL/分鐘]。

第二洗脫鏡像異構物被指定為21。產量：1.8mg，4.4μmol，4%。LCMS m/z 413.9[M+H]⁺。滯留時間：3.3分鐘，用相同分析條件。

實施例22與23 8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(22)及8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(23)

此反應是以庫格式進行。將N,N-二異丙基乙胺(52μL,300μmol)加到[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸(這可根據M.D.Andrews et al.,PCT International Application WO 2014053967 A1,Apr 10,2014所述的方法來合成；100μmol)與P13(31.2mg,100μmol)在乙酸乙酯與甲苯的3：2混合物(0.5mL)中的混合物。然後加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；0.19mL,0.32mmol)，並搖動反應管形瓶及在70℃下加熱10小時，然後在110℃下加熱3小時。然後 將反應混合物在半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配並進行渦漩震盪。透過填充硫酸鈉(~1g)的固相萃取藥筒(6mL)洗提有機層；重複此萃取步驟二次，並在真空中濃縮經混合的洗提液。透過逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire C18,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸之水溶液；移動相B：0.05%三氟乙酸之乙腈溶液；梯度：5% B進行1.0分鐘，接著5.0%至75% B在7.5分鐘內進行，接著75%至100% B)來純化，提供二種產物的消旋混合物。用超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：3：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]進行分離成組分鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為22。產量：4.9mg，11μmol，11%。LCMS m/z 447.9[M+H]⁺。滯留時間：2.4分鐘[分析條件，管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘]。

第二洗脫鏡像異構物被指定為23。產量：4.8mg，11μmol，11%。LCMS m/z 448.2(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。滯留時間：2.95分鐘，用相同分析條件。

實施例24與25 8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(24)及8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H- 咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(25)

用在實施例22與23中所述的方法使用1H-1,2,4-三唑-1-基乙酸與P13來產生24與25的消旋混合物。用超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]進行分離成組分鏡像異構物。在這種情況下，鏡像異構物未被完全分離，而所述樣本富含所指示鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為24。產量：2.3mg，5.7μmol，6%。LCMS m/z 404.5(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。滯留時間：3.7分鐘[分析條件，管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：75：25二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘]。

第二洗脫鏡像異構物被指定為25。產量：1.0mg，2.5μmol，2%。LCMS m/z 403.9[M+H]⁺。滯留時間：3.9分鐘，用相同分析條件。

實施例26與27 8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡 唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(26)及8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2(27)

此反應是以庫格式進行。將N,N-二異丙基乙胺(52μL,300μmol)加到C64(100μmol)與P5(31.2mg,99μmol)在乙酸乙酯與甲苯的3：2混合物(0.5mL)中的混合物。然後加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；0.19mL,0.32mmol)，並搖動反應管形瓶及在70℃下加熱2小時，然後在110℃下加熱6小時。然後將反應混合物在半飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配並進行渦漩震盪。透過填充硫酸鈉(~1g)的固相萃取藥筒(6mL)洗提有機層；重複此萃取步驟二次，並在真空中濃縮經混合的洗提液。透過逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C18,5μm；移動相A：0.03%氫氧化銨之水溶液；移動相B：0.03%氫氧化銨之乙腈溶液；梯度：5%至100% B)來純化，提供二種產物的消旋混合物。用超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；移動相：92：8二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]進行分離成組分鏡像異構物。第一洗脫鏡像異構物被指定為26。產量：1.8mg， 4.1μmol，4%。LCMS m/z 434.5(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺。滯留時間：1.98分鐘[分析條件，Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,4.6×100mm,5μm；移動相：90：10二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘]。

第二洗脫鏡像異構物被指定為27。產量：1.8mg，4.1μmol，4%。LCMS m/z 435.5[M+H]⁺。滯留時間：2.25分鐘，用相同分析條件。

1.用在製備例P7中所述的由C25合成P7的一般方法來由6-氟-3-硝喹啉-4-酚合成所需要的6-氟-N ⁴-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]喹啉-3,4-二胺，只是最終還原是透過在鉑碳上氫化來進行，而非用鐵粉與氯化銨處理來進行。

2.分析HPLC用的條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸之水溶液；移動相B：0.01875%三氟乙酸之乙腈溶液；梯度：1%至5% B在0.6分鐘內進行；5%至100% B在3.4分鐘內進行；流率：0.8mL/分鐘。

3.在這種情況下，以分別步驟進行醯胺形成與閉環：用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物及或是三乙胺或是N,N-二異丙基乙胺來實施合適胺與羧酸的縮合。透過與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物與N,N-二異丙基乙胺在N,N-二甲基甲醯胺中加熱來將中間物醯胺環化。

4.用碳酸二甲酯與N,N-二異丙基乙胺來實施在P8與 環戊烷甲酸之間的醯胺形成，獲得N-(6-氰基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]胺基}喹啉-3-基)乙醯胺。用在實施例10與11中所述之由C59合成C60的方法將此物質轉化為實施例30。

5.透過超臨界流體層析法[(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相：3：1二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將實施例31的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫化合物是實施例31。實施例31的鏡像異構物，[順-4-(8-氯-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 341.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,1660nM。

6.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的甲醇)]將實施例32的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫化合物是實施例32。實施例32的鏡像異構物，1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 409.8[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,473nM。

7.將5-甲基-1H-四唑與溴乙酸甲酯在三乙胺存在下反應，獲得(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酸甲酯，用氫氧化鋰 來水解以提供所需要的(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酸。

8.分析HPLC用的條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨之水溶液；移動相B：乙腈；梯度：5% B進行0.5分鐘；5%至100% B在2.9分鐘內進行；100% B進行0.8分鐘；流率：0.8mL/分鐘。

9.用A.S.K.Hashmi et al.,Organic Letters 2004,6,4391-4394所述的步驟合成(5-甲基-1,3-唑-2-基)乙酸甲酯。用鹽酸進行酯水解，以提供所需要的(5-甲基-1,3-唑-2-基)乙酸。

10.用在製備例P9中所述的方法由C7合成所需要的6-氯-N ⁴-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]喹啉-3,4-二胺。在此情況下，硝基的還原是透過在氧化鉑(IV)上氫化來進行。

11.分析HPLC用的條件。管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸之水溶液(v/v)；移動相B：0.05%三氟乙酸之乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0% B進行1分鐘，然後線性範圍從5.0%至95% B在3.0分鐘內進行，然後95% B進行1分鐘。流率：2mL/分鐘。

12.根據M.D.Andrews et al.,PCT International Application WO 2014053967 A1,Apr 10,2014所述的方法可合成所需要的[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸。

13.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies ChiralCel OD,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]將實施例46的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫化合物是實施例46。實施例46的鏡像異構物，8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 419.1(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,21.4nM；LRRK2,G2019S突變體IC₅₀,16.1nM。

14.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：65：35二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例47的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第二洗脫化合物是實施例47。實施例47的鏡像異構物，8-氯-2-[(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1，是第一洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 444.3[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,97.3nM。

15.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：200bar；流率：1.5mL/分鐘。

16.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例48(實施例82) 的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第二洗脫化合物是實施例48。實施例48的鏡像異構物，8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1，是第一洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 420.1[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,145nM。

17.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：120bar；流率：1.5mL/分鐘。

18.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：3：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例49的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫化合物是實施例49。實施例49的鏡像異構物，8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 421.1[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,46.2nM；LRRK2。

19.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：1：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：120bar；流率：1.5mL/分鐘。

20.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：3：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例50的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫化合物是實施例50。實施例50的鏡像異構物，8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 429.2(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,181nM。

21.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：3：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例51與52的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫化合物是實施例51，及第二洗脫鏡像異構物是實施例52。

22.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：55：45二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例53的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第二洗脫化合物是實施例53。實施例53的鏡像異構物，1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1，是第一洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 432.7[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,229nM。

23.透過超臨界流體層析法[Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含有 0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例54的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第二洗脫化合物是實施例54。實施例54的鏡像異構物，8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1(實施例93)，是第一洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 405.3[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,11.0nM；LRRK2。

24.分析HPLC用的條件。管柱：Phenomenex Lux Amylose-1,4.6×100mm,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘。

25.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例55的消旋物分離成其組分鏡像異構物。第一洗脫化合物是實施例55。實施例55的鏡像異構物，8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 449.3(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,15.3nM。

26.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：120bar；流率：1.5mL/分鐘。

1.根據在製備例P9中所述的合成P9的方法用(3R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯與C11來合成(3R)-3-[(3-胺基-6-氰基喹啉-4-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。將此物質用在實施例3與4中所述的合成3與4的方法轉化為(3R)-3-{8-氰基-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基}吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。以三氟乙酸移除保護基隨後以三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯與N,N-二異丙基乙胺烷化，提供實施例56。

2.分析HPLC用的條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸之水溶液；移動相B：0.01875%三氟乙酸之乙腈溶液；梯度：1%至5% B在0.6分鐘內進行；5%至100% B在3.4分鐘內進行；流率：0.8mL/分鐘。

3.將P3與(5-甲基-1,2-唑-3-基)乙酸、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物、與N,N-二異丙基乙胺反應獲得1-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}-8-氯-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，以三氯化硼來脫苄基並用Dess-Martin過碘烷[1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one]來氧化。以(二乙胺基)三氟化硫處理將所得順-4-{8-氯-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基}四氫-2H-吡喃-2-甲醛轉化為消旋8-氯-1-[順-2-(二氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉。

4.透過超臨界流體層析法(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD,5μm；移動相：7：3二氧化碳/甲醇)從對應消旋混合物中單離實施例59。實施例59是第一洗脫鏡像異構物。實施例59的鏡像異構物，8-氯-1-[順-2-(二氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 433.0[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,631nM。

5.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的乙醇)]從對應消旋混合物中單離實施例60。實施例60是第一洗脫鏡像異構物。實施例60的鏡像異構物，8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2- [(5-甲基-1,2-唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 419.3[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,42.2nM。

6.將1,2,3-噻二唑-4-基甲醇與甲磺醯氯及三乙胺反應，隨後用氰化鉀取代並在濃鹽酸中水解，提供所需要的1,2,3-噻二唑-4-基乙酸。

7.分析HPLC用的條件。管柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸之水溶液；移動相B：0.01875%三氟乙酸之乙腈溶液；梯度：10%至100% B在4.0分鐘內進行；流率：0.8mL/分鐘。

8.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC,10μm；移動相：55：45二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的2-丙醇)]從對應消旋混合物中單離實施例75。實施例75是第一洗脫鏡像異構物。實施例75的鏡像異構物，8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 420.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀，未測定。

9.以三氟甲磺酸鋰、三氟甲磺酸酐、與N,N-二異丙基乙胺處理3-氧丁酸乙酯提供3-{[(三氟甲基)磺醯]氧}丁-2-烯酸乙酯。將此酯與氰化鋅在肆(三苯膦)鈀(0)存在下反應以獲得3-氰基丁-2-烯酸乙酯，在鈀碳上氫化，隨後以氫氧化鈉水解，以產生所需要的3-氰基丁酸。

10.透過超臨界流體層析法[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2,10μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的2-丙醇)]從對應非鏡像異構混合物中單離實施例78。實施例78是第二洗脫非鏡像異構物。實施例78的非鏡像異構物，3-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}-2-甲基丙腈，DIAST 1，是第一洗脫非鏡像異構物，LCMS m/z 369.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,37.2nM。

11.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AY,10μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.1%氫氧化銨的乙醇)]從對應消旋混合物中單離實施例79。實施例79是第二洗脫鏡像異構物。實施例79的鏡像異構物，8-氟-1-[順-3-氟環戊基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1，是第一洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 372.0[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,7.54nM。

12.將5-甲基-1H-四唑與溴乙酸甲酯在三乙胺存在下反應獲得(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酸甲酯，以氫氧化鋰水解以提供所需要的(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酸。

13.分析HPLC用的條件。管柱：Waters Atlantis dC18,4.6×50mm,5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸之水溶液(v/v)；移動相B：0.05%三氟乙酸之乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0% B進行1分鐘，然後線性範圍從5.0%至95% B在 3.0分鐘內進行，然後95% B進行1分鐘。流率：2mL/分鐘。

14.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：75：25二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：200bar；流率：1.5mL/分鐘。

15.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]從對應消旋混合物中單離實施例85。實施例85是第一洗脫鏡像異構物。實施例85的鏡像異構物，1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 458.3[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,55.9nM。

16.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：70：30二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘。

17.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]將實施例83分離成其組分鏡像異構物。實施例86是第二洗脫鏡像異構物。實施例86的鏡像異構物，8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)- 2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1，是第一洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 407.1[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,271nM。

18.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralcel OD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘。

19.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies ChiralCel OD-H,5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]從對應消旋混合物中單離實施例87。實施例87是第一洗脫鏡像異構物。實施例87的鏡像異構物，8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 420.2[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,37.8nM。

20.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：60：40二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：120bar；流率：1.5mL/分鐘。

21.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：3：2二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]從對應消旋混合物中單離實施例88。實施例88是第一洗脫鏡像異構物。實施例88 的鏡像異構物，8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 420.5[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,261nM。

22.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,4.6×100mm,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：200bar；流率：1.5mL/分鐘。

23.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]從對應消旋混合物中單離實施例89。實施例89是第二洗脫鏡像異構物。實施例89的鏡像異構物，8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 1，是第一洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 434.8[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀，未測定。

24.分析HPLC用的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,4.6×100mm,5μm；移動相：9：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘。

25.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；移動相：95：5二氧 化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]從對應消旋混合物中單離實施例92。實施例92是第一洗脫鏡像異構物。實施例92的鏡像異構物，8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 436.5(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,33.7nM。

26.分析HPLC用的條件。管柱：Phenomenex Lux Amylose-1,4.6×100mm,5μm；移動相：7：3二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)；背壓：150bar；流率：1.5mL/分鐘。

27.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]從對應消旋混合物中單離實施例93。實施例93是第一洗脫鏡像異構物。實施例93的鏡像異構物，8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 405.6[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,10.3nM。

28.透過超臨界流體層析法[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H,5μm；移動相：3：1二氧化碳/(含有0.2%氫氧化銨的甲醇)]從對應消旋混合物中單離實施例94。實施例94是第一洗脫鏡像異構物。實施例94的鏡像異構物，8-氯-2-[(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲 基]-1-(3,3-二氟四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2，是第二洗脫鏡像異構物，LCMS m/z 445.3(觀察到氯同位素圖案)[M+H]⁺，並展現下列生物數據：LRRK2,WT IC₅₀,9.35nM。

實施例95 [5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡 -2-基]甲醇(95)

步驟1. 2-(5-甲基吡-2-基)乙酸苄酯之合成。

以N,N-二異丙基乙胺(1.72mL,9.86mmol)與2,4,6-三 丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%N,N-二甲基甲醯胺溶液；4.69mL,7.89mmol)處理含有2-(5-甲基吡-2-基)乙酸(1.00g,6.57mmol)與苯甲醇(853mg,7.89mmol,0.820mL)之四氫呋喃(26.3mL)懸浮液。隨著在室溫下攪拌反應混合物20小時，固體慢慢溶解。以飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，然後以乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)獲得如黃色油體的產物。產量：1.2g，76%。LCMS m/z 243.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.48(d,J=1.5Hz,1H),8.43(d,J=1.5Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),5.20(s,2H),3.91(s,2H),2.58(s,3H)。

步驟2. (5-甲基-4-氧橋吡-2-基)乙酸苄酯之合成。

將2-(5-甲基吡-2-基)乙酸苄酯(1.22g,5.03mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液放置於除塵真空下並把反應燒瓶再填充氮氣；進行此步驟三次。把該溶液冷卻至0℃並將間氯過苯甲酸(mCPBA；886mg,5.13mmol)一次全部加入，同時把溶液溫度保持在0℃。讓反應混合物慢慢升溫至室溫並攪拌20小時，隨後以飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。以二氯甲烷萃取水層，並在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。透過矽膠層析(梯度：0%至80%乙酸乙酯之庚烷溶液)來純化殘留物以獲得如無色油體的產物，其在靜置後變成白色固體。二維NMR NOE研究指示此物質是所需的區域異構物。產量：616mg，47%。 LCMS m/z 259.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.41(s,1H),8.20(s,1H),7.44-7.31(m,5H),5.20(s,2H),3.84(s,2H),2.47(s,3H)。

還單離出區位異構性N-氧化物(200mg,15%)以及一些起始原料(205mg,17%)。

步驟3. {5-[(乙醯氧基)甲基]吡-2-基}乙酸苄酯之合成。

將(5-甲基-4-氧橋吡-2-基)乙酸苄酯(591mg,2.29mmol)之乙酸酐(9.15mL)溶液加熱至70℃維持1小時，然後在100℃下加熱24小時。然後把反應混合物冷卻至室溫，並在真空下於旋轉蒸發器上移除乙酸酐與乙酸。將殘留物溶於乙酸乙酯並以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上層析(梯度：0%至70%乙酸乙酯之庚烷溶液)提供如黃色油體的產物。產量：392mg，57%。LCMS m/z 301.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.62(d,J=1.5Hz,1H),8.59(d,J=1.5Hz,1H),7.44-7.31(m,5H),5.27(s,2H),5.20(s,2H),3.96(s,2H),2.19(s,3H)。

步驟4. {5-[(乙醯氧基)甲基]吡-2-基}乙酸之合成。

將{5-[(乙醯氧基)甲基]吡-2-基}乙酸苄酯(390mg,1.30mmol)與鈀碳(150mg,10% Pd基底)在乙酸乙酯(13.0mL)中的混合物放入Hastelloy反應器中並把氣氛以氮氣沖洗三次，然後以氫氣沖洗三次。將反應混合物在室溫下於30psi氫氣下攪拌2小時，隨後過濾。以乙酸乙酯清洗濾 餅，在真空中濃縮經混合的濾液以提供如黃色油體的產物。產量：186mg,68%質量回收率。光譜數據與薄層層析分析指示該產物沾染乙醯氧基的氫解產物(由NMR指示~3：4甲基對乙醯氧基甲基)。此混合物在不進一步純化下被送到下一步驟。

步驟5. 乙酸[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡-2-基]甲酯之合成。

以N,N-二異丙基乙胺(176μL,1.01mmol)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液；(1.51mL,2.53mmol)處理P10(246mg,0.843mmol)與{5-[(乙醯氧基)甲基]吡-2-基}乙酸(186mg,0.885mmol，如來自前面步驟的混合物)在甲苯(17.7mL)中的混合物。將反應混合物加熱至70℃維持1小時，然後在110℃下加熱4小時。讓反應混合物冷卻至環境溫度，然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並以乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥經混合的有機層，過濾，並在真空中濃縮。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇之二氯甲烷溶液)獲得二種產物。得到如淺棕色油體的所需產物。產量：206mg，50%。LCMS m/z 466.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.28(s,1H),8.73(s,1H),8.67(s,1H),8.59(s,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),7.66(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),5.30(br s,1H),5.27(s,2H),4.73(s,2H),4.34(dd,J=12.0,5.1Hz,1H),3.73(br s,2H),2.75(br s,1H),2.48 (br s,1H),2.17(s,3H),1.85(br s,1H),1.74(br s,1H),1.38(d,J=6.1Hz,3H)。還得到淺黃色固體，其被識別為去乙醯氧基產物8-氯-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(95A)。產量：131mg,36%。

步驟6. [5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡-2-基]甲醇(95)之合成。

將碳酸鉀(61.1mg,0.442mmol)加到乙酸[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡-2-基]甲酯(206mg,0.442mmol)之甲醇(10mL)溶液。把所得白色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，隨後以水稀釋並以二氯甲烷萃取。在硫酸鈉上乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上層析(梯度：0%至20%甲醇之二氯甲烷溶液)獲得淺黃色泡沫體(151mg)。用乙醚與庚烷把此物質再結晶以提供如淺黃色固體的產物。產量：130mg，69%。LCMS m/z 424.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.29(s,1H),8.72-8.67(m,2H),8.59(s,1H),8.24(d,J=8.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),5.31(br s,1H),4.87(d,J=5.4Hz,2H),4.73(s,2H),4.34(dd,J=12.1,5.2Hz,1H),3.74(br s,2H),2.91(br s,1H),2.76(br s,1H),2.48(br s,1H),1.88(br s,1H),1.75(br s,1H),1.38(d,J=6.1Hz,3H)。

實施例96 8-氯-2-{[5-( ²H ₃)甲基吡 -2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(96)；[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(2H3)甲基)吡 -2-基]甲醇(96B)

在第一容器中，將5.7g氘化乙酸(CD₃CO₂D)加到1.2g的8-氯-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(95A)(黃色固體)。把混合物在120℃下攪拌20小時然後濃縮。質子核磁共振(Proton NMR)提出在吡甲基基團上的>90% D/H交換。

在第二容器中，將50mL氘化乙酸加到3.0g的8-氯-2-[(5-甲基吡-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉酮。把混合物在120℃下攪拌24小時然後濃縮。

將來自第一與第二容器的濃殘留物混合並溶於75mL氘化乙酸。把此溶液在120℃下攪拌24小時然後濃縮。將殘留物溶於50mL氘化乙酸並在120℃下攪拌24小時然後濃縮。把殘留物溶於120mL乙酸乙酯並以60mL飽和碳酸鈉水溶液清洗。在硫酸鎂上乾燥有機層並濃縮以供給4.4g深 色固體。

將此樣本的一部分(2.4g)溶於100mL乙酸並在室溫下攪拌24小時然後濃縮。把殘留物溶於100mL乙酸並在室溫下攪拌24小時並濃縮。將殘留物溶於150mL乙酸乙酯，以80mL的3：1鹽水/氫氧化銨清洗。在硫酸鎂上乾燥有機層，濃縮以供給2.4g深色，其用階段梯度方法(20% B保持從0至1.5分鐘，20%至70% B從1.5至10分鐘，與最後70至100%從10至12分鐘；移動相A是0.05%甲酸之水溶液及移動相B是0.05%甲酸之乙腈溶液)在Phenomenex Gemini NX C18 150mm×21.2mm 5um管柱上在流率27mL/分鐘下來純化。將所收集的餾份冷凍乾燥以供給合併重量2.12g之灰白色鬆散固體樣本。

分析數據：[M+H]⁺觀察值411.178(預測值411.178)；HPLC滯留時間4.12min，在C¹⁸ 100mm×3.0mm 2.6um管柱上以5% B從0至1.5分鐘，5至100% B從1.5至4.0分鐘並保持在100%從4.0至5.4分鐘(A 0.1%甲酸之水溶液，B 0.1%甲酸之乙腈溶液)；¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.17(s,1H),8.66(s,2H),8.46(d,J=1.5Hz,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),7.74(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),5.27(m,1H),4.77(s,2H),4.16(m,1H),3.69(m,1H),3.60(m,1H),2.47(m,1H),2.21(m,1H),2.09-1.92(m,1H),1.85(m,1H),1.22(d,J=6.1Hz,3H)。

生物檢定 LRRK2檢定

LRRK2激酶活性係用來自Invitrogen的Lantha Screen技術測得。將來自Invitrogen之GST標誌的截短之LRRK2(Cat # PV4874)在化合物的劑量反應存在下培育於以ezrin/radixin/moesin(ERM)為基礎之螢光標識肽受質(也稱為LRRKtide(Invitrogen cat # PR8976A))中。完成後，停止檢定並以鋱標誌的抗-磷酸化-ERM抗體(Invitrogen,cat # PR8975A)檢測。該檢定是在下列操作程序下進行：將化合物在100% DMSO中稀釋成0.3mM之最高濃度並在DMSO中以半對數系列稀釋以給出11點曲線，100x最終檢定濃度來製備化合物劑量反應。用回聲聲響分配法(Echo acoustic dispensing)，將60nL化合物轉移到低容量Corning 384孔檢定盤。把3μL的在檢定緩衝液(50mM HEPES,pH 7.5,3mM MgCl₂，具有2mM DTT與0.01% Brij35新加入)中製得之受質的操作液(200nM LRRKtide,2mM ATP)加到60nL化合物檢定盤。以3μL濃度4μg/mL之LRRK2酶的操作液起始激酶反應。最終反應濃度是100nM LRRKtide、1mM ATP、2μg/mL LRRK2酶及具有3μM之最高劑量的化合物劑量反應。讓反應在室溫下進行30分鐘，然後加入6μL檢測緩衝液(20mM Tris pH 7.6、0.01% NP-40、6mM EDTA與2nM鋱標誌之抗-磷酸化-ERM)來停止。在室溫下培育1小時後，在Envision上以340nm的激發波長與在520nm及495nm二者讀發射來讀取該檢定盤。將520nm發射及495nm發射之比率用來分析數據。突變體 G2019S LRRK2(Invitrogen cat # PV4881)的抑制是以完全相同方法測得。所有受質ATP與酶的最終濃度全部相同。

a.未測定

b.在這種情況下，該生物數據是用該實施例的甲酸鹽來獲得。

在人肝微粒體中的內部清除率(CL _int)

培育混合物(一式二份)包含在最終濃度1μM下的95A或96、或95A與96二者、人肝微粒體(BD Biosciences Bedford,MA,0.25μM CYP蛋白質相當於0.801mg/mL蛋白質濃度)、NADPH(1.3mM)、MgCl₂(3.3mM)及磷酸鉀緩衝液(100mM,pH 7.4)。最終反應體積(500μL)包含0.003% DMSO、0.5%乙腈。該培育混合物是在37℃下進行並在0、5、10、15、20、30、45與60分鐘時移除等分(50μL)並加到含有質譜(MS)內標準(200μL)之冷乙腈來淬滅。把已淬滅的培育混合物渦漩震盪1分鐘，隨後在室溫下在3000rpm下離心5分鐘(Allegra X-12R,Beckman Coulter,Fullerton,CA)。然後移除上清液(150μL)並加到96深孔注射盤，該盤含有150μL之具有0.1%甲酸(v/v)的水，將該盤封蓋並渦漩震盪1分鐘，隨後用LC-MS/MS分析，如下所 述。在不加入NADPH輔因子下類似地製備對照培育混合物以監測任何非CYP/FMO代謝。製備、處理、與分析離散標準曲線(0.5至2000nM)，如上所述。

測得受質(95A或96)與代謝產物(95或96B)的量並將結果顯示於表4a與表4b中。實施例96具有和其對應未氘化形式(95A)相比減少之內部清除率(增加的半衰期=T_1/2)，其可為有利的(例如減少劑量)同時保持有利的性質。此外，實施例96具有和由實施例95A所形成之未氘化代謝產物(95)相比更低的代謝產物(96B)形成速率。在混合受質(競爭)實驗中，實施例96顯示和其對應未氘化形式(95A)相比減少之內部清除率(增加的T_1/2)，並具有和該未氘化形式(95A)相比更低的代謝產物形成速率。

在食蟹獼猴肝微粒體中的內部清除率(CL _int)

培育混合物(一式二份)包含在最終濃度1μM下的95A或96、或95A與96二者、混合食蟹獼猴肝微粒體(Xenotech,LLC,Lenexa,KS,0.25μM CYP蛋白質相當於0.21mg/mL蛋白質濃度)、NADPH(1.3mM)、氯化鎂(3.3mM)及磷酸鉀緩衝液(100mM,pH 7.4)。最終反應體積(500μL)包含0.003% DMSO、0.5%乙腈。該培育混合物是在37℃下進行並在0、5、10、15、20、30、45與60分鐘時移除等分(50μL)並加到含有質譜(MS)內標準(200μL)之冷乙腈來淬滅。把已淬滅的培育混合物渦漩震盪1分鐘，隨後在室溫下在3000rpm下離心5分鐘(Allegra X-12R,Beckman Coulter,Fullerton,CA)。然後移除上清液(150μL)並加到96深孔注射盤，該盤含有150μL之具有0.1%甲酸(v/v)的水，將該盤封蓋並渦漩震盪1分鐘，隨後用LC-MS/MS分析，如下所述。在不加入NADPH輔因子下類似地製備對照培育混合物以監測任何非CYP/FMO代謝。製備、處理、與分析離散標準曲線(0.5至2000nM)，如上所述。

測得受質(95A或96)與代謝產物(95或96B)的量並將結果顯示於表5a與表5b中。實施例96具有和其對應未氘化形式(95A)相比減少之內部清除率(增加的半衰期=T_1/2)，其可為有利的(例如減少劑量)同時保持有利的性質。此外，實施例96具有和未氘化形式(95A)相比更低的代謝產物(96B)形成速率。在混合受質(競爭)實驗中，實施例96在和個別受質培育混合物相比時顯示類似的趨勢。實施例96顯 示和其對應未氘化形式(95A)相比減少之內部清除率(增加的半衰期=T_1/2)，並具有和該未氘化形式(95A)相比更低的代謝產物形成速率。

人肝微粒體酶動力學

培育混合物(一式三份)包含95A或96(1至1000μM，最終濃度)、混合人肝微粒體(BD Biosciences,Bedford,MA,0.25蛋白質濃度)、NADPH(1.3mM)、氯化鎂(5mM)及磷酸鉀緩衝液(100mM,pH 7.4)。最終反應體積(100μL)包含1%乙腈。該培育混合物是在37℃下進行。就95A而言培育時間為15分鐘，或就96而言培育時間為30分鐘，加入200μL含有0.1%甲酸(v/v)與質譜(MS)內標準的冷乙腈來淬滅50μL培育混合物。把已淬滅之樣本渦漩震盪1分鐘，隨後在室溫下在3000rpm下離心5分鐘(Allegra X-12R,Beckman Coulter,Fullerton,CA)。將上清液(150μL)放入清潔注射樣本區塊並在氮氣下乾燥，然後以150μL之含有0.1%甲酸(v/v)的水重配。將該盤封蓋並渦漩震盪1分鐘，隨後用LC-MS/MS分析，如下所述。用受質95之合成標準所產生的標準曲線(0.5至5000nM)將代謝產物95(來自受質95A)與96B(來自受質96)的形成用數量表示。製備、處理、與分析標準曲線樣本，如上所述。

在人肝微粒體中所測定的代謝產物95或96B形成的動力學被顯示於表6。再次，在此實施例中，實施例96具有和其對應未氘化形式(95A)相比減少之內部清除率，其可為有利的(例如減少劑量)同時保持有利的性質。

在表4a、4b、5a、5b與6中所報告之數據的LC-MS/MS分析

受質95A與96消失與代謝產物95或96B形成係用LC-MS/MS系統測定，該LC-MS/MS系統是由AB Sciex 6500三段式四極質譜儀構成，其配備電灑源(AB Sciex,Framingham,MA)及Agilent Technologies Infinity 1290(Santa Clara,CA)·使用流率0.500mL/分鐘的二元梯度，其用0.1%甲酸之水溶液作為含水移動相(溶劑A)及用0.1%甲酸之乙腈溶液(溶劑B)作為有機相。LC梯度輪廓在5%溶 劑B開始，在2分鐘內暴升至98% B，然後保持0.20分鐘並在0.5分鐘內恢復至最初狀態(5% B)，總共進行3分鐘。所用的分析管柱是Phenomenex Kinetex 2.6μm,2.1×50mm(Phenomenex,Torrance,CA)，具有10μL之注射體積。質譜儀是在電灑源溫度設定為500℃，離子化電壓設定為4.5kV的正模式下進行。使用下列MS/MS轉換：受質95A(408→310)，受質96(411→313)，代謝產物95(424→326)，與代謝產物96B(426→328)。被測物用Analyst軟體，version 1.6.2或更早期版本(AB Sciex,Framingham,MA)來量化。

在本申請案中引用各種發表。為了一切目的以引用方式將這些發表的全部內容併入本案作為參考。

本領域技術人員將顯而易知在不脫離本發明之範圍或精神前提下，可對本發明作出各種修改與變更。本領域技術人員從本文中所揭示的本發明之說明書與實作方面的考慮將顯而易知本發明之其他實施方式。我們希望該說明書與實施例被認為只是示範用，而本發明的真正範圍與精神係如下列申請專利範圍所指示。

Claims (18)

1. 一種式I之化合物： 其中R ¹係選自由下列所組成的群組：甲基、乙基、環丁基、環戊基、 R ²係選自由下列所組成之群組：2,2-二氟丙基、 且R ³係選自由下列所組成的群組：氟、氯、氰基、二氟甲基與三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。
2. 一種化合物，其選自由下列所組成的群組：[(2 S,4 R)-4-(8-氯-2-乙基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈；[(2 R,4 S)-4-(8-氯-2-乙基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2 H-1,2,3- 三唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；8-氯-1-[(4 S)-3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；[ 順-4-(8-氯-2-環丁基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1；[ 順-4-(8-氯-2-環丁基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2；8-(二氟甲基)-2-[(4-甲氧基-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；{8-氯-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑 並[4,5- c]喹啉-2-基}(5-甲基吡 -2-基)甲醇，DIAST 1；{8-氯-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-2-基}(5-甲基吡 -2-基)甲醇，DIAST 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8- 氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-1,2,4-三 唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲氧基-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氟-2-[(2-甲基咪唑並[2,1- b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；2-環戊基-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；[ 順-4-(8-氯-2-甲基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 1；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(5-甲基-2 H-四唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；2-[(3-甲基-1,2- 唑-5-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；2-[(4-甲氧基-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈； 1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；2-[(5-甲基-1,3- 唑-2-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡 -2-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；2-[(4-甲氧基-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-2-[(4-環丙基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2； 8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-2 H-四唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-{[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1-[(3 R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；2-[(4-甲氧基-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉； 8-氯-1-[ 順-2-(二氟甲基)四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氟-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；2-(1,3-苯並 唑-2-基甲基)-1-[ 順-3-氟環戊基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；1-[ 順-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；2-[(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹 啉；8-氯-1-(2,2-二甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(2,2-二氟丙基)-2-[(4-甲氧基-1 H-吡唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氟-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡 -2-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-[ 順-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；3-{8-氯-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-2-基}-2-甲基丙腈，DIAST 2；8-氟-1-[ 順-3-氟環戊基]-2-(1,2,3-噻二唑-4-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；3-{8-氯-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-2-基}丙腈；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-2 H-四唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉； 8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-四唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(1-甲基-1 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑並[2,1- b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-四唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-(二氟甲基)-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基- 1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；8-氯-2-[(4-環丙基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；和[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡 -2-基]甲醇；或其藥學上可接受的鹽。
3. 如請求項2之化合物，其係選自由下列所組成的群組：8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹 啉；[(2 S,4 R)-4-(8-氯-2-乙基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈；8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-[(4 S)-3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；8-氟-2-[(2-甲基咪唑並[2,1- b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-[(5-甲基-2 H-四唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；[ 順-4-(8-氯-2-環丁基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1； 1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-[(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-8-氟-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；或其藥學上可接受的鹽。
4. 如請求項3之化合物，其係選自由下列所組成的群組：8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-8-(三氟甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；[(2 S,4 R)-4-(8-氯-2-乙基-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-1-基)四氫-2 H-吡喃-2-基]乙腈； 8-(二氟甲基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1-[(2 R,4 R)-2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；8-氯-1-[(4 S)-3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,2- 唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉；和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 1；或其藥學上可接受的鹽。
5. 如請求項4之化合物，其係選自由下列所組成的群組：8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT 2；8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈；8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；和1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；或其藥學上可接受的鹽。
6. 一種化合物8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2- {[4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；或其藥學上可接受的鹽。
7. 一種化合物8-氯-1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 1；或其藥學上可接受的鹽。
8. 一種化合物2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(3 R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，或其藥學上可接受的鹽。
9. 一種化合物8-氯-1-(3,3-二氟四氫-2 H-吡喃-4-基)-2-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉，ENT 2；或其藥學上可接受的鹽。
10. 一種化合物1-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-3-基)-2-[(4-甲基-2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1 H-咪唑並[4,5- c]喹啉-8-甲腈，ENT 2；或其藥學上可接受的鹽。
11. 如請求項1之化合物，其中R ¹是乙基、 ，或 ；且 R ²是R ³是氯、氰基、二氟甲基、或三氟甲基；或其藥學上可接受的鹽。
12. 如請求項1之化合物，其中R ¹是 R ²是 ，或 ；且 R ³是氯或氰基；或其藥學上可接受的鹽。
13. 如請求項11之化合物，其中 R ¹是 ，或 ； R ²是 ；且 R ³是氯；或其藥學上可接受的鹽。
14. 一種化合物[5-({8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}甲基)吡 -2-基]甲醇，或其藥學上可接受的鹽。
15. 一種化合物8-氯-2-{[5-( ²H ₃)甲基吡 -2-基]甲基}-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹 啉，或其藥學上可接受的鹽。
16. 一種藥學組成物，其包含治療有效量的如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，連同藥學上可接受之載體。
17. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於治療患者選自由下列所組成的群組之疾病或病症之醫藥：克隆氏病、帕金森氏症、路易體失智症、額顳葉失智症、皮質基底失智症(corticobasal dementia)、進行性上眼神經核麻痺症、麻瘋、阿茲海默氏症、TAU蛋白病(tauopathy disease)與α共核蛋白病(Alpha-synucleinopathy)。
18. 如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療選自由下列所組成之群組的疾病或病症：克隆氏病、帕金森氏症、路易體失智症、額顳葉失智症、皮質基底失智症、進行性上眼神經核麻痺症、麻瘋、阿茲海默氏症、TAU蛋白病與α共核蛋白病。