TW202304935A - 新穎的巨環lrrk2激酶抑制劑 - Google Patents

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阿蘭 多岡
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克里斯多夫 加坦 豪斯曼
亞歷克西斯 丹尼斯
雅恩 拉莫特
雅諾 樂提倫
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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物：

Description

新穎的巨環LRRK2激酶抑制劑
本發明係關於新穎巨環化合物及含有該等化合物之組合物，其充當激酶抑制劑，尤其LRRK2 (富含白胺酸重複激酶2)之抑制劑。此外，本發明提供製備所揭示之化合物的方法、含有其之醫藥組合物以及使用其例如作為藥物或診斷劑之方法，尤其用於治療及/或診斷受LRRK2激酶活性影響或調節之疾病，諸如神經病症，包括帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)，以及心臟疾病或發炎性病症，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)。
帕金森氏病係最常見的運動障礙，且為繼阿茲海默氏病之後第二常見的神經退化性疾病。帕金森氏病影響大約1%之65歲以上人群，其特徵為四種典型核心運動併發症：靜息性震顫、運動遲緩、姿勢不穩及肌肉僵硬。帕金森氏病患者亦受大量非運動症狀的影響，諸如便秘、嗅覺減退、直立性低血壓、包括快速眼動睡眠行為障礙在內的睡眠紊亂、癡呆、視覺障礙、抑鬱、焦慮、幻覺及情緒波動。
帕金森氏病之護理標準為使用諸如多巴胺前驅體左旋多巴、多巴胺促效劑或影響多巴胺之半衰期的化合物(諸如MAO-B抑制劑)等多巴胺替代療法以緩解運動併發症之症狀。迄今為止，尚無經批准用於預防、治癒或延緩帕金森氏病進展之療法。
帕金森氏病之病理特徵為黑質緻密部中多巴胺能神經元的喪失，以及蛋白質包涵體，亦稱為路易體(Lewy bodies)及路易神經突(Lewy neurites)的死後證據。在來自帕金森氏病患者之死後組織中，路易體及神經突亦見於整個中樞神經系統及周邊組織中。包涵體之主要成分為聚集及錯誤摺疊的α-突觸核蛋白，其在胺基酸位置129之絲胺酸處磷酸化( Nature 388 , 839 - 840 , 1997 ； Nat Cell Biol 4 , 160 - 64 , 2002)。路易體及神經突亦含有與其他神經退化性疾病有關的蛋白質，例如過磷酸化tau蛋白，其為tau蛋白病，諸如阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型癡呆(FTD)、進行性核上性麻痹(PSP)及皮質基底核退化症(CBD)之病理標誌( Biochem Soc Trans 26 ( 3 ), 463 - 71 , 1998 ； Am J Hum Genet 64 ( 2 ), 414 - 21 , 1999 ； J Neuropathol Exp Neurol 62 ( 4 ), 389 - 97 , 2003)。帕金森氏病之病理過程不限於基底神經節系統中多巴胺激導性神經元之缺失。其他腦部區域(諸如新皮質、睡眠核或中縫核)以及周邊器官及組織(諸如心臟及胃腸道系統)中之不同神經元群亦受帕金森氏病患者之退化性過程影響。
富含白胺酸之重複激酶2 (LRRK2)係一種2527個胺基酸之蛋白質，其分子量為286 kDa，由LRRK2基因編碼。其由以下功能性及結構蛋白域組成：犰狳(ARM)、錨蛋白(ANK)、富白胺酸重複序列(LRR)、複雜域之Ras (Roc)、Roc之C端(COR)、map激酶(MAPK)及色胺酸-天冬胺酸重複域(WD40)。LRRK2主要作為與膜結構或細胞質定位相關的二聚蛋白質存在。犰狳、錨蛋白、LRR及WD40蛋白質-蛋白質相互作用域使LRRK2能夠與不同蛋白質搭配物之宿主相互作用以影響其自身以及其搭配物蛋白質次細胞定位。含有Roc-COR及MAPK域之LRRK2蛋白的中心酶核心具有獨特GTP酶及ATP酶酶活性，使得LRRK2能夠使胞內受質磷酸化且控制胞內受質之功能。LRRK2經由其酶活性及受質相互作用影響各種次細胞過程及對於胞內囊泡結構及細胞器(諸如溶酶體、胞內體、自噬體、高基氏體及粒線體)之運輸重要的生物機制。結構工作以及建模突出了LRRK2之功能及結構域中自然發生的錯義變異如何影響酶活性( bioRxiv 2020 . 01 . 06 . 895367)。在非活性(開放) LRRK2構形中，酶促GTP酶(Roc-COR)域與ATP酶(MAPK)域之間存在主要相互作用。另外，WD40域之最終C端沿著整個激酶(MAPK)域結合。在活性(封閉) LRRK2構形中，LRR域使自體磷酸化位點Ser1292定位在鄰近激酶活性位點處。在緊接在LRR域之前的絲胺酸叢集處LRRK2之磷酸化使得LRRK2之LRR域能夠與14-3-3蛋白質結合。在彼等磷酸化位點當中包括在以下胺基酸位置處之絲胺酸(Ser)：Ser910、Ser935、Ser955及Ser973。源自GTP酶域之病原性LRRK2突變減少此等位點處之磷酸化且因此減少14-3-3結合，導致微管網路募集增加。所有ATP競爭性LRRK2抑制劑均在Ser910、Ser935、Ser955及Ser973位點處誘導去磷酸化，使此等位點適用作替代目標接合標記( Biochem J 430 ( 3 ), 405 - 13 , 2010 ; J Neurochem 120 ( 1 ), 37 - 45 , 2012)。真實LRRK2受質由包括Rab10及Rab29之小Rab GTP酶的子集組成。亦稱為Rab7L1之高基體駐留蛋白Rab29係位於PARK16基因座處之帕金森氏病易感基因( Nat Genet 41 ( 12 ), 1308 - 12 , 2009)。
LRRK2基因中之罕見蛋白編碼變異體導致帕金森氏病。導致體染色體顯性家族性帕金森氏病之最常見致病性變異為p.G2019S取代，其在LRRK2激酶域之活化環中將甘胺酸變為絲胺酸，從而使p.G2019S變異比野生型LRRK2蛋白更活躍( Lancet 365 ( 9457 ), 412 - 5 , 2005)。此導致胺基酸位置1292之絲胺酸處之自磷酸化增加( Sci Transl Med , 4 ( 164 ), 164ra161 , 2012)。PD患者中p.G2019S突變之估計全球患病率為1-2%；而在德系猶太人及北非阿拉伯-柏柏爾人群體中，PD患者中p.G2019S之患病率分別高達30%及40%( Lancet Neurol 7 , 583 - 90 , 2008 ； N Engl J Med 354 ( 4 ), 424 - 5 , 2006 ； Lancet Neurol 7 , 591 - 4 , 2008)。攜帶p.G2019S突變之患者中帕金森氏病之臨床表現與偶發性形式之帕金森氏病患者不可區分( Ann Neurol 57 ( 5 ), 762 - 5 , 2005)。除了p.G2019S之外，另外七種在中央酶核心中具有非同義胺基酸取代之罕見的LRRK2外顯子變異體(p.N1437H；p.R1441C/G/H；p.Y1699C；p.S1761R；p.I2020T)亦引起體染色體顯性帕金森氏病( Parkinsonism Relat Disord 15 ( 6 ), 466 - 7 , 2009 ； Mov Disord 25 ( 14 ), 2340 - 5 , 2010 ； Neuron 44 ( 4 ), 601 - 7 , 2004 ； Parkinsonism Relat Disord 18 ( 4 ), 332 - 8 , 2012 ； Ann Neurol 57 ( 6 ), 918 - 21 , 2005 ； Mov Disord 27 ( 1 ), 146 - 51 , 2012)。如同p.G2019S一樣，臨床表現與特發性PD無法區分( Neurology 70 , 1456 - 60 , 2008)。LRRK2錯義變異體表現出Ser1292磷酸化增加、Rab29之反式高基體募集增加及Rab10在胺基酸位置73 (Rab10-Thr73)處之磷酸化增加，其可藉由LRRK2抑制來逆轉( Sci Transl Med 4 ( 164 ), 164ra161 , 2012 ； EMBO J 37 ( 1 ), 1 - 18 , 2018 ; Proc Natl Acad Sci USA 111 , 2626 - 31 , 2014)。LRRK2基因中之常見蛋白編碼變異體亦與帕金森氏病之風險相關。諸如p.A419V、p.M1646T、p.R1628P及p.G2385R等變異體增加帕金森氏病之風險且具有增加的激酶活性( bioRxiv 447946 , 2018) ( Proc Natl Acad Sci USA 116 ( 5 ), 1579 - 1584 , 2019)，而p.N551K變異體與帕金森氏病風險降低相關( Lancet Neurol 10 ( 10 ), 898 - 908 , 2011)且具有降低的激酶活性( bioRxiv 447946 , 2018)。LRRK2亦在偶發性帕金森氏病中起作用之證據來自基因研究以及PD腦部之死後分析兩者。LRRK2基因座處之單核苷酸多形現象(SNP)在全基因體內與帕金森氏病之風險相關( Nat Genet 46 ( 9 ), 989 - 93 , 2014)。此特定SNP變異體與增加之LRRK2表現相關( Sci Transl Med 9 (421), 2017)，其與在來自偶發性PD患者之死後腦部之存活多巴胺神經元中觀測到的LRRK2激酶活性增加一致(Sci Transl Med 10 (451), 2018)。
因此，LRRK2激酶活性之抑制劑可用作偶發性PD患者以及患有LRRK2突變或Rab29/Rab7L1多形現象之PD患者的療法。
根據全基因體關聯研究(GWAS)及聯鎖研究，已經鑑別出帕金森氏病風險基因座，其含有若干編碼參與胞內體-溶酶體過程之蛋白質的基因，諸如GBA、SCARB2、GALC、VPS35、LAMP1、VPS13C、VPS35、TMEM175、ATP6V0A1及CTSB。LRRK2亦在胞內體-溶酶體系統以及與胞內體功能(諸如自噬及粒線體自噬)相關之過程中發揮關鍵作用。LRRK2與液泡H+-ATP酶α次單元相互作用以調節溶酶體pH，且由魚藤酮(一種已知與帕金森氏病風險增加相關的毒素)誘導之胞內體-溶酶體功能障礙可藉由LRRK2抑制來緩解( Neurobiol Dis 134 , 104626 , 2020)。致病LRRK2突變藉由擴增溶酶體而誘導溶酶體應激( Hum Mol Genet 24(21), 6013-28, 2015)。同樣，在逆運複合體複合蛋白質VPS35中之胺基酸位置620處之天冬胺酸至天冬醯胺錯義突變(VPS35至D620N)造成晚發性體染色體顯性家族性帕金森氏病。在疾病狀態中，VPS35-D620N錯義突變干擾組織蛋白酶D之運輸，該蛋白酶負責α-突觸核蛋白之降解( Traffic 15(2), 230-44, 2014)且活化LRRK2，其引起LRRK2-Ser1292位點處之自體磷酸化增加以及Rab10-Thr73磷酸化增加( Biochem J 475(11), 1861-1883, 2018)。在溶酶體中，LRRK2與GBA相互作用，GBA與溶酶體貯積症高雪氏病(Gaucher's disease)及帕金森氏病之風險基因有因果關係。LRRK2錯義突變降低GBA活性，此可由LRRK2抑制抵消( Nat Commun 10(1), 5570, 2019)。相反，星狀細胞溶酶體生物學過程中與GBA疾病相關的缺陷亦可藉由LRRK2抑制得到緩解( Mov Disord 2020 年 2 月 8 日 , doi : 10 . 1002 / mds . 27994)。粒線體激酶PINK1及E3連接酶PARKIN之錯義突變均導致與粒線體功能障礙相關之體染色體隱性早發性帕金森氏病( Science 304 ( 5674 ), 1158 - 60 , 2004； Nature 392 ( 6676 ), 605 - 8 , 1998)。胺基酸位置72處之蘇胺酸上之Rab8a的LRRK2依賴性磷酸化藉由Rab8a上胺基酸位置111處之絲胺酸的PINK1磷酸化調節( Biochem J . 2020 年 3 月 30 日 , doi : 10 . 1042 / BCJ20190664)。除此之外，此LRRK2活性削弱在正常條件下藉由PINK1/PARKIN路徑調節之粒線體自噬。此可藉由LRRK2抑制逆轉( Hum Mol Genet 28(10), 1645-1660, 2019)。LRRK2錯義突變引起粒線體DNA損傷，其可藉由基因校正( Neurobiol Dis 62 , 381 - 6 , 2014)以及LRRK2抑制劑( Hum Mol Genet . 26 ( 22 ), 4340 - 4351 , 2017)逆轉。
此表明LRRK2抑制劑適用於治療溶酶體貯積病，諸如高雪氏症、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、尼曼匹克氏病(Niemann-Pick's disease)及法布瑞氏病(Fabry's disease)、具有粒線體缺陷之病症，包括與PINK1及PARKIN錯義突變相關之早發性帕金森氏病、以及在編碼涉及胞內體-溶酶體系統之蛋白的基因(諸如GBA、GALC、VPS35、VPS13C、ATP6V0A1、LAMP1、SCARB2、TMEM175及CTSB)上具有多形現象的患者中之帕金森氏病。
來自帶有LRRK2突變之帕金森氏病患者之腦部的死後分析展示存在α-突觸核蛋白病變( JAMA Neurol . 72 ( 1 ), 100 - 5 , 2015)。在臨床前帕金森氏病(PD)模型中，p.G2019S增強可由LRRK2抑制逆轉之PD相關病理學。LRRK2已在黑質及腦幹區域中之路易體中鑑別出( Neuropathol Appl Neurobiol 34 ( 3 ), 272 - 83 , 2008)且亦已展示出會使Ser129上之α-突觸核蛋白磷酸化( Biochem Biophys Res Commun 387 ( 1 ), 149 - 52 , 2009)。LRRK2外顯子變異與多發性系統萎縮症之風險相關( Neurology 83 ( 24 ), 2256 - 61 , 2014)且LRRK2錯義突變亦已報導於患有多發性系統萎縮症之患者中( J Parkinsons Dis ; 8 ( 1 ), 93 - 100 , 2018)。MAPT (tau)基因座中之單核苷酸多形現象與帕金森氏病之風險增加及多發性系統萎縮症相關( Hum Genet 124 ( 6 ), 593 - 605 , 2009 ； Parkinsonism Relat Disord 30 , 40 - 5 , 2016)。Tau病理學亦為患有LRRK2錯義突變之帕金森氏病患者之顯著特徵( Acta Neuropathol Commun 7(1), 183, 2019)。動物模型中病原性LRRK2之過度表現增加tau病理學( Neurobiol Dis 40(3), 503-17, 2010)。已報導患有tau蛋白病之患者的LRRK2錯義突變，諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症( Mov Disord . 32 ( 1 ), 115 - 123 , 2017)。LRRK2基因座處之常見變異與原發性tau蛋白病進行性核上性麻痹的存活率相關( bioRxiv 2020 . 02 . 04 . 932335)，且GWAS研究已確定LRRK2基因座處發生額顳葉型癡呆的風險( PLoS Med 15 ( 1 ), e1002487 , 2018)。
此表明LRRK2抑制劑適用於治療突觸核蛋白病及tau蛋白病，包括額顳葉型癡呆、進行性核上麻痹、皮質基底核退化症及阿茲海默氏病。
LRRK2 mRNA及蛋白質廣泛表現，但尤其富集於腦部組織以及周邊器官，更尤其腎臟、肺、腸及脾中。除此之外，LRRK2表現高度富集於腦部中之免疫細胞及周邊嗜中性白血球、B細胞、巨噬細胞及單核球中。LRRK2 mRNA及蛋白質表現在促炎性刺激或病原體之後誘發，藉此增加LRRK2激酶活性。在人類周邊血液單核細胞中，LRRK2受質Rab10及Rab12在用模擬病毒感染之試劑刺激之後磷酸化( Sci Rep 7(1), 10300, 2017)。與LRRK2生物學在對發炎性刺激的反應中起作用之一致，LRRK2錯義突變與發炎性腸病克羅恩氏病之風險相關，且GWAS研究已確定LRRK2基因座中之單核苷酸多形現象與克羅恩氏病全基因體顯著風險相關( Inflamm Bowel Dis 17(12), 2407-15, 2011)。在德系猶太人群體中，克羅恩氏病之患病率增加二至四倍，且在相同群體中，LRRK2變異體與克羅恩氏病之風險增加相關( PLoS Genet 14 ( 5 ), e1007329 , 2018)。LRRK2外顯子變異體，諸如p.N2081D及p.M2397T增加克羅恩氏病之風險且如對帕金森氏病所觀測，保護性單倍型變異體p.N551K/p.R1348H降低克羅恩氏病之風險。在基於細胞之研究中，p.N2081D變異體具有增加之激酶活性，其產生增加之Rab10磷酸化( bioRxiv 447946 , 2018 ；Sci Transl Med 10(423), 2018)。帕金森氏病與自體免疫性病症之間的生物學聯繫得到研究進一步支持，該等研究發現亦包括LRRK2之常見基因路徑在帕金森氏病與自體免疫性病症(諸如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)之間共用( JAMA Neurol 74(7), 780-92, 2017)。與此一致，LRRK2亦與狼瘡( Oncotarget8 , 13754 - 61 , 2017 ； J Transl Med 17 ( 1 ), 37 , 2019)及麻風( N Engl J Med 361 ( 27 ), 2609 - 18 , 2009 ； PLoS One 8 ( 8 ), e73103 , 2013 ； PLoS Negl Trop Dis 10 ( 2 ), e0004412 , 2016)的風險相關。
因此，LRRK2抑制劑可用於治療克羅恩氏病及其他自體免疫性病症，諸如但不限於類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡及麻風。
LRRK2藉由影響MET信號傳導而在腎及甲狀腺癌中之腫瘤生長中起作用，且LRRK2表現之降低誘導生長停滯( Proc Natl Acad Sci USA 108(4), 1439-44, 2011)。LRRK2-PD患者患白血病以及皮膚癌及結腸癌之風險增加( Mov Disord 34 ( 9 ), 1392 - 8 , 2019)。p.G2019S之攜帶者亦具有總體上增加之非皮膚癌之風險；尤其是女性乳癌及激素相關癌症( JAMA Neurol 72 ( 1 ), 58 - 65 , 2015)。研究展示LRRK2靜默促進T細胞生長抑制且促進細胞凋亡及細胞週期停滯( Int J Oncol 55(1), 21-34, 2019)。LRRK2亦差異性表現於肺腺狀癌及肺鱗狀細胞癌以及非小細胞肺癌中( J Cell Physiol 234 ( 7 ), 10918 - 25 , 2019 ； J Cell Physiol 234 ( 12 ), 22742 - 52 , 2019)。
因此，LRRK2抑制劑具有抗癌作用，且可用於治療皮膚癌及非皮膚癌，諸如腎癌、結腸癌、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、激素相關癌、甲狀腺癌、白血病及乳癌。
擴展之先前技術已知於LRRK2抑制劑之領域中。在該領域中申請之最新專利申請案涵蓋寡聚衍生物，諸如WO2020/006267中所揭示之化合物，非巨環或多環結構，諸如WO2019/222173、WO2019/112269、WO2019/074809、WO2018/217946、WO2018/163066、WO2018/155916、WO2018/137618、WO2018/06931中所揭示之化合物，以及巨環衍生物，諸如WO2019/012093、WO2016/042089中所揭示之化合物。儘管在過去幾年內詳述大量結構，但仍持續需要設計具有較佳效能及選擇性以滿足未滿足的醫療需求的新型架構。
將在下文描述本發明。在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同態樣。除非相反地清楚指示，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣組合。特定言之，任何指示為較佳或有利之特徵可與任何其他指示為較佳或有利之特徵組合。
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物
Figure 02_image006
其中：
Figure 02_image008
R表示氫原子、鹵素原子或烷基，
Figure 02_image008
Z1、Z2、Z3各自獨立地表示碳或氮原子，應理解含有Z1、Z2及Z3之6員環可具有0、1或2個氮原子，
Figure 02_image008
-X1-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O) 2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氫原子或烷基，
Figure 02_image008
-X2-表示-O-、-S-、-S(O)、S(O) 2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氫原子或烷基，
Figure 02_image008
-X3-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O) 2-、-N(Ra)-或鍵，其中Ra表示氫原子或烷基，
Figure 02_image008
-Y0-表示鍵或視情況經一或多個相同或不同的取代基取代之直鏈或分支鏈(C 1-C 3)烷二基，該等取代基係選自鹵素原子、聚鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基，
Figure 02_image008
相同或不同的-Y1-和-Y2-各自表示直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯二基或直鏈或分支鏈(C 3-C 6)環烷二基，彼等基團視情況經以下各者取代： -一或多個鹵素原子， -或選自聚鹵代烷基、烷氧基、羥基、側氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基之一個取代基， 應理解，在雜原子-X1-、-X2-或-X3-之α位置處之此類經定義-Y0-、-Y1-或-Y2-基團之碳原子無法經氧或氮雜原子取代，除非其為側氧基，
Figure 02_image008
-Y3-表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯二基或直鏈或分支鏈(C 3-C 6)環烷二基，彼等基團視情況經一或多個選自以下之相同或不同的取代基取代：鹵素原子、聚鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基， 應理解，當A1表示氮原子時，在雜原子-X3-或A1之α位置處之此類經定義-Y3-基團之碳原子無法經氧或氮雜原子取代，
Figure 02_image008
A表示 -   式(a)之芳族或部分氫化之環狀基團：
Figure 02_image013
其中
Figure 02_image015
A1、A4各自獨立地表示碳原子或氮原子，
Figure 02_image015
A2、A3、A5各自獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子， ■  應理解，當A1表示氮原子時，其無法連接至-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-鏈之雜原子， ■  應理解，*意謂該鍵連接至Y3， -   或式(b)之芳族或部分氫化之環狀基團：
Figure 02_image018
其中 A'1、A'2、A'3、A'4各自獨立地表示碳原子或氮原子， ■  應理解，*意謂該鍵連接至Y3， 如此定義之環狀基團A視情況經一或多個選自以下之相同或不同的取代基取代：鹵素原子、烷基、烷氧基、羥基、側氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、聚鹵代烷基、聚鹵代烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、(雜環烷基)(烷基)胺基、二烷胺基烷基、雜環烷基烷氧基、氰基及氰基烷基， 其中如此定義之該雜環烷基及環烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、聚鹵代烷基、聚鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基， 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、外消旋體、水合物、溶劑合物、N-氧化物、同位素、氘化衍生物及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
當描述本發明之化合物時，除非上下文另外規定，否則根據以下定義解釋所用術語：
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」係指完全飽和單價烴基，包括對應氘化衍生物。除非另外規定，否則本發明之烷基具有1至6個碳原子(亦由(C 1-C 6)表示)。烷基可為直鏈或分支鏈且可如本文所指示地經取代。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體(例如正丁基、異丁基及三級丁基)、戊基及其異構體、己基及其異構體。
術語「烷二基」意謂具有兩個單鍵以連接至兩個其他基團之完全飽和的二價烴基，且可表示為「-(烷基)-」基團，其中烷基如上文所定義。除非另外規定，否則本發明之烷二基可具有1至6個碳原子(亦由(C 1-C 6)表示) (例如(C 1-C 3)意謂1至3個碳原子，(C 2-C 6)意謂2至6個碳原子……)，可為直鏈或分支鏈，可包括螺旋結構，且可如本文中所指示地經取代。烷二基之非限制性實例包括：-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CD 2-、-CD 2-CD 2-、-CH(CH 3)-、-CH(CH 2-CH 3)-、-CH(i-Pr)-、-C(CH 3)(CH 3)-、-CH 2-C(CH 3)(CH 3)-、-CH 2-CH 2-C(CH 3)(CH 3)-、
Figure 02_image020
-CH 2-CH(i-Pr)-、-CH(i-Pr)-CH 2-、-CH 2-CH(i-Bu)-、-CH(i-Bu)-CH 2-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CH 2-CH 2-、-CD 2-CD 2-CD 2-、-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、-CH(CH 3)-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CH 2-CH(CH 2-CH 3)-、-CH(CH 2-CH 3)-CH 2-CH 2-、-CH(CH 2-CH 3)-CH 2-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-CH 2-CH(CH 2-CH 3)-當經指示時，彼等基團有可能進一步經取代。例如，經烷氧基取代之烷二基將包括但不限於-CH(OCH 3)-、-CH(OCH 3)-CH(CH 3)-、-CH 2-CH 2-CH(OCH 3)-、-CH(OCH 3)-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH(CH 2-OCH 3)-、-CH(CH 2-OCH 3)-CH 2-CH 2-、-CH(O-CH 2-CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(O-CH 2-CH 3)-。作為非限制性其他實例，經環烷基取代之烷二基將包括-CH 2-CH(Cy-Pr)-、-CH(Cy-Pr)-CH 2-，其中Cy-Pr意謂環丙基。經側氧基取代之烷二基將包括例如但不限於-C(O)-CH 2-、-CH 2-C(O)-、-C(O)-C(CH 3) 2-、-C(CH 3) 2-C(O)-、-C(O)-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-C(O)-、-C(O)-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2-C(O)-、-C(O)-CH 2-CH(CH 3)-、-C(O)-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-C(O)-、-CH(CH 3)-CH 2-C(O)-、
Figure 02_image022
。經一或多個鹵素原子取代之烷二基包括例如但不限於-CHF-、-CHF-CH 2-、-CF 2-、-CF 2-CH 2-、-CH 2-CF 2-。經雜環烷基取代之烷二基將包括例如但不限於-CH 2-CH(四氫哌喃基)-、-CH(四氫哌喃基)-CH 2-、-CH 2-CH(氧雜環戊基)-、-CH(氧雜環戊基)-CH 2-。
術語「烯二基」意謂含有一或多個雙鍵之如上文所述之烷二基。本發明之烯二基包含2至6個碳原子，可為直鏈或分支鏈，且可如本文中所指示地經取代。烯二基之非限制性實例包括：-CH 2-CH=CH-CH 2-、-CH(Me)-CH=CH-CH 2-。
術語「環烷二基」意謂如上文所述之烷二基，其中鏈之兩個連續碳原子可環烴結構為之一部分。本發明之環烷二基包含3至6個碳原子，可為直鏈或分支鏈，且可如本文中所指示地經取代。環烷二基之非限制性實例包括：
Figure 02_image024
。
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「環烷基」為具有一個或兩個環狀結構(包括對應氘化衍生物)之單價、飽和或不飽和烴基。環烷基包括具有一個或兩個環狀結構之所有飽和、部分飽和或芳族烴基。環烷基包含3個或更多個碳原子且一般根據本發明包含3至10個碳原子。
具有一個環狀結構之環烷基之實例包括但不限於苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
當設想雙環環結構時，兩個環可： - 稠合，意謂其共用共同鍵；例示性環烷基雙環稠合系統包括但不限於萘基、雙環[1.1.0]丁基、八氫并環戊二烯基、十氫萘基、八氫-1-茚基； - 經由兩個環狀結構之間的鍵連接；例示性環烷基雙環連接系統包括但不限於聯苯基、二環丙烯基、二環戊烯基、二環己烷基、環丙基環己烷基、環丙基環戊烷基； - 橋接，意謂兩個環共用三個或更多個原子，藉由含有至少一個原子之橋將兩個橋頭原子分離；例示性環烷基雙環橋接系統包括但不限於雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基； - 或表示螺雙環系統，其中兩個環經由單個原子連接；例示性環烷基螺雙環系統包括但不限於螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[5.5]十一烷基。
如此定義之「環烷基」可視情況經1至3個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、聚鹵代烷基、聚鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基。
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷氧基」係指(烷基)-O-基團，其中「烷基」如上文所定義。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基(及其異構物)、戊氧基(及其異構物)、己氧基(及其異構物)。
術語「烷氧基烷基」係指(烷基)-O-(烷基)-基團，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括CH 3-O-CH 2-、CH 3-O-CH 2-CH 2-。
術語「烷氧基烷氧基」係指(烷基)-O-(烷基)-O-基團，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括CH 3-O-CH 2-CH 2-O-。
術語「烷基胺基」係指-NH-(烷基)，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括-NH-CH 3、-NH-CH 2-CH 3、-NH-CH(CH 3) 2。
術語「二烷胺基」係指-N(烷基)(烷基)，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括-N(CH 3) 2、-N(CH 3)(CH 2-CH 3)。
術語「聚鹵代烷基」係指如上文所定義之烷基，其中由相同或不同碳原子攜帶之一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換。非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基。
術語「聚鹵代烷氧基」係指(聚鹵代烷基)-O-基團，其中「聚鹵代烷基」如上文所定義。非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基。
術語「雜環烷基」意指含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的單價單環或雙環芳族或非芳族碳環基。雜環烷基在可能時可藉由碳或氮原子連接。如此定義之雜環烷基可為單環系統或雙環環系統。雜環烷基單環系統包括但不限於吡啶基、哌𠯤基、哌啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、二氫吡咯基、氧雜環戊基、二氫呋喃基、嗎啉基、吡唑基、氮雜環丁基、氧雜環丁烷基、三唑基。當設想雙環環系統時，兩個環可： - 稠合，意謂其共用共同鍵；例示性雜環烷基雙環稠合系統包括但不限於吲哚基、吲哚啉基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、萘啶基、喹啉基、吡啶并吡𠯤基、吡啶并嗒𠯤基、吡啶并嘧啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并呋喃基、苯并哌喃基、二氫苯并哌喃基； - 經由兩個環狀結構之間的鍵連接；例示性雜環烷基雙環連接系統包括但不限於苯基吡啶基、聯吡啶基、氧雜環丁烷基吡啶基、氧雜環丁烷基哌啶基、氧雜環丁烷基四氫吡啶基、吡咯啶基哌啶基、吡咯啶基四氫吡啶基、吡咯啶基吡啶基、氧雜環丁烷基哌𠯤基、吡咯啶基哌𠯤基； - 橋接，意謂兩個環共用三個或更多個原子，藉由含有至少一個原子之橋將兩個橋頭原子分離；例示性雜環烷基雙環橋接系統包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚烷基； - 或表示螺雙環系統，其中兩個環經由單個原子連接；例示性雜環烷基螺雙環系統包括但不限於氧雜螺辛烷、氮雜螺辛烷、二氮雜螺辛烷、氧雜氮雜螺辛烷、氧雜螺壬烷、氮雜螺壬烷、二氮雜螺壬烷、氧雜氮雜螺壬烷。
如此定義之「雜環烷基」可視情況經1至3個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、聚鹵代烷基、聚鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基。
術語「雜環烷基烷基」係指(雜環烷基)-(烷基)-基團，其中雜環烷基及烷基部分如上文所定義。非限制性實例包括口末啉基甲基、吡咯啶基甲基、哌𠯤基甲基、哌啶基甲基。
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子。
在醫藥學上可接受之酸中，可提及(但不意味著任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中可提及(但不意味著任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、三級丁胺等。
本發明之式(I)化合物之特定實施例及最佳特徵描述於下文中。彼等特定實施例及特性之特性可單獨或組合以產生新的特定實施例。
在一特定實施例中，本發明更佳係指式(I)化合物，其中R表示氫原子。
在另一實施例中，R有利地表示鹵素原子，且最佳為氟或氯原子。或者，R為烷基，且最佳為甲基。
當Z2或Z3表示碳原子時，R較佳連接至Z2或Z3。
在本發明之另一特定較佳實施例中，Z1、Z2及Z3同時表示碳原子。
在一有利替代實施例中，Z1、Z2或Z3中之一者為氮原子，而其他兩者表示碳原子。更特定言之，當Z1、Z2或Z3中之一者表示氮原子時，其優先為Z1或Z2。
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物，其中-X1-表示-O-或-NH-。更佳地，-X1-表示-O-。
在本發明之另一特定實施例中，-X2-有利地表示-O-。或者，-X2-表示-NH-或-N(Me)-。
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物，其中-X3-之較佳值為-O-或鍵。更有利地，-X3-為鍵。
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物，其中-Y0-表示鍵。
在本發明之另一特定實施例中，-Y1-表示具有2、3、4或5個碳原子之直鏈或分支鏈烷二基。-Y1-較佳未經取代或經一或多個鹵素原子取代。有利地，-Y1-表示-(CH 2) 2-、-CF 2-CH 2-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-CH(CH 3)-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-CH(CH 3)-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CF 2-CH 2-、-CH 2-CHF-CH 2-或-CH(CH 3)-CH 2-CH(CH 3)-。
在本發明之另一特定實施例中，-Y2-表示具有2、3、4或5個碳原子之直鏈或分支鏈烷二基。-Y2-較佳未經取代。有利地，-Y2-表示-(CH 2) 2-、-(CD 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CD 2) 3-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、-CH(CH 3)-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CF 2-CH 2-或-(CH 2) 4-。-Y2-之有利替代方案為*-C(O)-(CH 2) 2-、*-C(O)-CH 2-CH(CH 3)-、*-C(O)-CH(CH 3)-或*-C(O)-CH 2-，其中*意謂與-X2-之連接。
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物，其中-Y3-表示鍵。或者，-Y3-表示具有1、2或3個碳原子之直鏈或分支鏈烷二基。有利地，-Y3-表示-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CD 2) 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CHF-、-CHF-CH 2-或-CH(CH 3)-CH 2-。
在另一特定實施例中，相同或不同的-Y1-及-Y2-各表示具有3或4個碳原子之未經取代之直鏈或分支鏈烷二基，且-Y3-表示鍵。
本發明之另一特定實施例由式(I)化合物表示，其中A表示式(b)之基團：
Figure 02_image026
。 (A'1、A'2、A'3、A'4)之較佳值為： -   四個碳原子，或 -   三個碳原子及一個氮原子，更佳地，氮原子在A'4或A'2中， -   或兩個碳原子及兩個氮原子。
A'3有利地為碳原子。
作為本發明之一特定實施例，A表示以下較佳骨架，其在無任何取代之情況下表示於本文中：
Figure 02_image028
。
A之最佳實施例為苯基或吡啶基。A之有利替代方案為吡𠯤基。
A之另一特定實施例由式(a)之基團表示：
Figure 02_image030
式(a)之最佳骨架含有一個、兩個或三個雜原子，其中之一者為氮原子。式(a)之代表性骨架如下，在無任何取代之情況下表示於本文中：
Figure 02_image032
Figure 02_image034
。
有利地，A表示三唑基或吡唑基。
較佳地，式(I)化合物之基團A未經取代。
當式(I)化合物之基團A經取代時，最佳取代包括鹵素原子、氰基、氰基烷基、烷氧基、烷基、側氧基、環烷基及雜環烷基。特定言之，環烷基及雜環烷基未經取代，或經作為較佳視情況選用之取代基的鹵素原子、烷氧基、羥基或雜環烷基取代。
最佳雜環烷基包括吡咯啶基、哌𠯤基、嗎啉基、氮雜環丁基、哌啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、氧雜環丁基、吡唑啶基。
基團A之最佳取代為氟或溴原子、甲氧基、甲基、乙基、氰基甲基、-C(CH 3) 2-CN基團、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之哌𠯤基、未經取代或經取代之氮雜環丁基及嗎啉基。
本發明之另一特定實施例由式(I-a)化合物表示：
Figure 02_image036
其中X1、X2、X3、Y1、Y2及A如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-b)化合物：
Figure 02_image038
其中Y1、Y2及A如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-ba)化合物：
Figure 02_image040
其中A如針對式(I)所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-b1)化合物：
Figure 02_image042
其中Y1、Y2、Ra及A如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-b1a)化合物：
Figure 02_image044
其中A及Ra如針對式(I)所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-b1b)化合物：
Figure 02_image046
其中A及Ra如針對式(I)所定義，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-b1c)化合物：
Figure 02_image048
其中A及Ra如針對式(I)所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-b1d)化合物：
Figure 02_image050
其中A及Ra如針對式(I)所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
本發明之另一較佳特定實施例係關於式(I-c)化合物：
Figure 02_image052
其中Y1、Y2及A如針對式(I)所定義。
本發明之另一較佳特定實施例係關於式(I-ca)化合物：
Figure 02_image054
其中A如針對式(I)所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
本發明之另一較佳特定實施例係關於式(I-c1)化合物：
Figure 02_image056
其中Y1、Y2、Ra及A如針對式(I)所定義。
本發明之另一較佳特定實施例係關於式(I-c1a)化合物：
Figure 02_image058
其中A及Ra如針對式(I)所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
本發明之另一較佳特定實施例係關於式(I-c1b)化合物：
Figure 02_image060
其中A及Ra如針對式(I)所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-d)化合物：
Figure 02_image062
其中Y1、Y2、Y3及A如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-da)化合物：
Figure 02_image064
其中A如針對式(I)所定義，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
本發明之另一較佳特定實施例係關於式(I-e)化合物：
Figure 02_image066
其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-f)化合物：
Figure 02_image068
其中Y1、Y2、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-fa)化合物：
Figure 02_image070
其中A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-fb)化合物：
Figure 02_image072
其中A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明化合物為式(I-f1)化合物：
Figure 02_image074
其中Y1、Y2、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明化合物為式(I-f1a)化合物：
Figure 02_image076
其中Ra、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明化合物為式(I-f1b)化合物：
Figure 02_image078
其中Ra、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明化合物為式(I-f1c)化合物：
Figure 02_image080
其中Ra、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
在另一較佳實施例中，本發明化合物為式(I-f1d)化合物：
Figure 02_image082
其中Ra、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
另一特定實施例係關於式(I-g)化合物：
Figure 02_image084
其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
另一特定實施例係關於式(I-h)化合物：
Figure 02_image086
其中Y1、Y2、Y3、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
另一特定實施例係關於式(I-ha)化合物：
Figure 02_image088
其中A1、A2、A5如針對式(I)所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
另一特定實施例係關於式(I-h1)化合物：
Figure 02_image090
其中Y1、Y2、Y3、Ra、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
另一特定實施例係關於式(I-h1a)化合物：
Figure 02_image092
其中Ra、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
另一特定實施例係關於式(I-h1b)化合物：
Figure 02_image094
其中Ra、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
另一特定實施例係關於式(I-i)化合物：
Figure 02_image096
其中Y1、Y2、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
另一特定實施例係關於式(I-ia)化合物：
Figure 02_image098
其中A1、A2、A5如針對式(I)所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
另一特定實施例係關於式(I-i1)化合物：
Figure 02_image100
其中Y1、Y2、Ra、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
另一特定實施例係關於式(I-i1a)化合物：
Figure 02_image102
其中Ra、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
另一特定實施例係關於式(I-i1b)化合物：
Figure 02_image104
其中Ra、A1、A2、A5如針對式(I)所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物，其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-較佳表示以下各者(自左至右沿相同方向閱讀)： -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-CH 2-CH(Me)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH(Me)-CH 2-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-， -O-CH 2-CH(Me)-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-， -O-(CH 2) 2-O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(F)-， -O-CH(Me)-CH(Me)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-CF 2-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-， -O-CH 2-CF 2-CH 2-O-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-CH 2-CH(Me)-O-(CH 2) 3-， -O-(CH 2) 3-O-CH(Me)-CH 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CD 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH(Me)-(CH 2) 2， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-CH 2-， -O-(CH 2) 3-O-CH(Me)-(CH 2) 2-， -O-(CH 2) 3-O-CH 2-C(Me) 2-CH 2-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-CH 2-CH(Me)-O-CH(Me)-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 4-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH(Me)-CH 2-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 3-O-CH 2-CH(Me)-O-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 3-O-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-CH(Me)-O-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 4-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH(Me)-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-CH 2-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-。
或者，另一較佳-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-鏈由以下各者表示(自左至右沿相同方向閱讀)： -O-(CH 2) 3-NHC(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 3-N(Me)C(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-CH 2-CF 2-CH 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-CH 2-(CH(Me)) 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 3-NHC(O)-CH(Me)-O-， -O-CH 2-CHF-CH(Me)-NHC(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 3-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH 2-CF 2-CH 2-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH 2-CHF-CH 2-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NHC(O)-CH 2-CH(Me)-， -O-(CH 2) 3-NH-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 3-O-， -O-(CH 2) 3-NH-CH 2-CH(Me)-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 2-O-， -O-CH(Me)-CH 2-NH-(CH 2) 3-O-， -O-CH(Me)-CH 2-NH-(CH 2) 2-CH(Me)O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-CH 2-CH(Me)-O-， -O-CH 2-(CH(Me)) 2-NH-(CH 2) 2-O-， -O-CH 2-CHF-CH(Me)-NH-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 2-CH(Me)-NH-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 3-NH-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 2-CH(Me)- -O-CH(Me)-(CH 2) 2-N(Me)-CH 2-CH(Me)-。
較佳地，本發明之式(I)化合物為： ●  4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯 ●  7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  4-(嗎啉-4-基)-7,11,14-三氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  7,10-二氧雜-4,14,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  10,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13R)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (6R)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽 ●  (7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽 ●  (6S)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 ●  (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 ●  (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  7,7-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 ●  (6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6S)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-10,14-二氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8R,13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3-硫雜-18,19,22-三氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (8R)-8-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 ●  (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (9R)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (9S)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4-硫雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 ●  8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6S)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 12,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6R)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 ●  (14S)-14-甲基-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 ●  (10R)-10-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 ●  8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,22-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 ●  (7R)-7-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13,13-二氟-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 ●  (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 ●  (12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 ●  (6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  10,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6R或6S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6S或6R,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12S)-12-甲基(9,9,10,10- 2H 4)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯 ●  8,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (6R)-11,11-二氟-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12S)-12-甲基(6,6,7,7-2H4)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  11,11-二氟-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12S)-12-甲基-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12R,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12S,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 ●  8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6R,10S)-6,10-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6R,8R)-6,8-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  7,7-二氟-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 ●  (12R)-7,7-二氟-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (8E)-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (12S)-12-甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6R,10R)-6,10-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12R)-12-甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-2,4,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯 ●  (10R,12R)-10,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (6R,12R)-6,12-二甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (13S)-13-甲基-9,12,15-三氧雜-4,5,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 ●  (12R)-12-甲基-10,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (14R)-14-甲基-8,11,15-三氧雜-4,5,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 ●  (6R,8S)-6,8-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (14R)-14-甲基-8,11,15-三氧雜-4,5,20,21,24-五氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 ●  7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  5-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  5-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  5-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  5-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  4-氯-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-氯-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  4-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  4-(氧雜環己烷-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(氧雜環己烷-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  4-(氧雜環己烷-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(氧雜環己烷-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  (11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  (11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  (11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  (11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  11-(氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  11-(氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  7',14'-二氧雜-4',10',19',20'-四氮雜螺[環丙烷-1,8'-四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯-9'-酮 ●  7',14'-二氧雜-4',10',19',20'-四氮雜螺[環丙烷-1,8'-四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯 ●  13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  8,10-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  8,10-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  (13R)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  (13R)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 ●  (7S,9S)-15-氧雜-11,20,21-三氮雜五環[14.5.2.1 2,6.0 7,9.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-10-酮 ●  (7S,9S)-15-氧雜-11,20,21-三氮雜五環[14.5.2.1 2,6.0 7,9.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 ●  14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  (11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  12-甲氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  12-甲氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  (13R)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  (13R)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  (13S)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  (13S)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 ●  8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  (8R)或(8S)-8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  (8S)或(8R)-8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  (11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  4-(三氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(三氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  16-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  16-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  10-甲基-7,14-二氧雜-5,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  10-甲基-7-氧雜-4,10,14,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  10-甲基-9-側氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-甲腈 ●  7,13-二氧雜-10,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮 ●  7,14-二氧雜-4,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  10-甲基-7,14-二氧雜-3,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  4-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  7,14-二氧雜-5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  8,8,10-三甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  11-甲基-7,15-二氧雜-4,11,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2,4,6(24),16,18,22-七烯-10-酮 ●  7,13-二氧雜-4,10,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮 ●  3-氟-10-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  8,8-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  12,12-二氟-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-溴-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(哌啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(吡咯啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-[4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基]-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(哌𠯤-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(呋喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(氧雜環戊-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  (11R,12R)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  4-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-(氧雜環己烷-2-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 ●  4-氟-14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  14-氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 ●  11-甲基-7,14-二氧雜-11,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-10-酮 ●  8,14-二氧雜-4,5,11,19,20,23-六氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-10-酮 ●  (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (11S)-11-氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (12S)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (11R)-11-氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (11R,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8R或8S,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 ●  (8S或8R,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 ●  (11R,12R)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 ●  (13S)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 ●  (12S)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (7S或7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  (7R或7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 ●  4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-11,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  7,14-二氧雜-10,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  7,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  10-甲基-4-(丙-2-基氧基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 ●  11,11-二氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (6S,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2. 1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (6S,12R)-6,9,12-三甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 ●  (6S,12R)-6,9,12-三甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,15,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 ●  (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。
本發明之式(I)化合物之藥理學研究展現針對LRRK2激酶，包括LRRK2突變激酶，諸如突變p.G2019S之抑制活性。可使用激酶分析測定激酶活性，該激酶分析典型地使用激酶受質及磷酸酯基供體，諸如ATP (或其衍生物)。例示性激酶分析描述於藥理學研究中。
本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為LRRK2激酶活性之抑制劑，且因此被認為可能用於治療或預防與LRRK2激酶活性相關或特徵為LRRK2激酶活性之疾病，諸如神經疾病、胞內體-溶酶體病症、發炎性疾病、細菌、病毒及寄生蟲感染、心血管疾病、自體免疫疾病及癌症。
特定言之，本發明化合物可用於治療神經疾病，包括但不限於帕金森氏病(包括散發性帕金森氏病患者以及具有LRRK2突變，諸如p.G2019S或Rab29/Rab7L1多形現象之患者)、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癡呆(包括路易體性癡呆及血管性癡呆、HIV誘發之癡呆)、糖尿病性神經病變、年齡相關之記憶機能失調、輕度認知障礙、嗜銀粒病、皮克氏病、癲癇、tau蛋白病諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症、突觸核蛋白病諸如多系統萎縮、額顳葉型癡呆、與17號染色體相關的遺傳性額顳葉型癡呆及帕金森氏病(FTDP-17)、與藥物成癮相關的戒斷症狀/復發、左旋多巴誘發之運動障礙、缺血性中風、外傷性腦損傷、脊髓損傷及多發性硬化症。
可藉由抑制LRRK2活性潛在治療之其他疾病為胞內體-溶酶體疾病包括但不限於A型、B型或C型尼曼匹克氏病、高雪氏病、克拉伯氏病、法布瑞氏病及具有粒線體缺陷之病症；發炎性疾病包括但不限於血管炎、肺病諸如慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、發炎性肌病、僵直性脊椎炎；自體免疫性疾病包括但不限於克羅恩氏病、發炎性腸病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癲、I型糖尿病、肥胖症、伊文氏症候群(Evans syndrome)、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、德維克氏病(Devic's disease)及麻風。本發明化合物亦具有抗致癌作用且潛在地適用於治療癌症，該等癌症包括但不限於甲狀腺癌、腎癌(包括腎乳頭狀癌)、乳癌、激素相關癌、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)及淋巴瘤。
本發明化合物亦潛在地適用於治療心血管疾病，包括但不限於中風。 可藉由本發明化合物治療之其他疾病為細菌感染，諸如但不限於麻風及肺結核；病毒感染，諸如但不限於冠狀病毒，諸如SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒及屈公病毒(chikungunya virus)。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。特定言之，此等醫藥組合物因用於治療或預防與LRRK2激酶活性相關或以該活性為特徵之疾病受到關注，該等疾病諸如但不限於神經疾病、胞內體-溶酶體病症、發炎性疾病、細菌、病毒及寄生蟲感染、心血管疾病、自體免疫性疾病及癌症。在一特定實施例中，本發明之醫藥組合物可用於治療或預防帕金森氏病(包括散發性帕金森氏病患者以及具有LRRK2突變或Rab29/Rab7L1多形現象之患者)、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癡呆(包括路易體性癡呆及血管性癡呆、HIV誘發之癡呆)、糖尿病性神經病變、年齡相關之記憶機能失調、輕度認知障礙、嗜銀粒病、皮克氏病、癲癇、tau蛋白病諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症、其他突觸核蛋白病諸如多系統萎縮、額顳葉型癡呆、與17號染色體相關的遺傳性額顳葉型癡呆及帕金森氏病(FTDP-17)、與藥物成癮相關的戒斷症狀/復發、左旋多巴誘發之運動障礙、缺血性中風、外傷性腦損傷、脊髓損傷、多發性硬化症、A型、B型或C型尼曼匹克氏病、高雪氏病、克拉伯氏病、法布瑞氏病、具有粒線體缺陷之病症、克羅恩氏病、發炎性腸病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、伊凡氏症候群、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群、德維克氏病、麻風、甲狀腺癌、腎癌(包括腎乳頭狀癌)、乳癌、激素相關癌、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)、淋巴瘤、中風、麻風、肺結核及SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒及屈公病毒感染。
在根據本發明之醫藥組合物中，可更尤其提及適合於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之彼等，尤其是錠劑或糖衣丸劑、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、直腸給藥劑型、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、經皮凝膠及可飲用或可注射安瓿。
根據本發明之醫藥組合物包含一或多種選自稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、防腐劑、吸附劑、著色劑、甜味劑、調味劑等之賦形劑或載劑。
藉助於非限制性實例，可提及：
Figure 02_image106
作為稀釋劑：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘油，
Figure 02_image106
作為潤滑劑：二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂鹽及鈣鹽、聚乙二醇，
Figure 02_image106
作為黏合劑：矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮，
Figure 02_image106
作為崩解劑：瓊脂、褐藻酸及其鈉鹽、起泡混合物。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時分一或多次投與0.01 mg至1 g範圍內。
以下製備及實例說明本發明但不以任何方式對其進行限制。
本發明之化合物可藉由熟習有機化學技術者常用之若干標準合成方法中之任一者製備。化合物一般自可購得或藉由熟習此項技術者明白之標準方式製備的起始材料製備。 通用流程
如前文所指示，本發明提供根據式(I)之化合物：
Figure 02_image109
其中R、Z1、Z2、Z3、Y0、X1、Y1、X2、Y2、X3、Y3及A如針對式(I)所定義。
參考適合於製備該等化合物之通用反應流程，此等化合物可由式(I)表示，其通用反應流程可在下文中發現。在下文通用流程中，R、Z1、Z2、Z3、Y0、X1、Y1、X2、Y2、X3、Y3、Ra及A將具有與針對式(I)所定義相同的含義。
含有Z1、Z2、Z3及R之稠合吡唑并雙環結構在以下中將被稱作稠合吡唑并結構。
在下文通用流程中，Lg1、Lg2、Lg3及Lg4各自獨立地表示適合之離去基。Pg1表示適用於保護稠合吡唑并結構之NH的保護基。Pg2及Pg3各自獨立地表示可用於保護X1及/或X2之適合保護基。
以下流程中之Rb可為H、烷基或環烷基。
在以下所有通用流程中，在稠合吡唑并結構之NH去保護之前，可在含有離去基，諸如鹵化物之(雜-)芳環上進行視情況選用之交叉偶合反應，諸如布赫瓦爾德、鈴木、薗頭反應或者O-烷基化或親核芳族取代，以形成式(XVI)化合物。在交叉偶合反應，諸如布赫瓦爾德、鈴木、薗頭反應或者O-烷基化或親核性芳族取代之後，稠合吡唑并結構之NH可去保護以產生最終式(I)化合物。 流程 A
式(I)化合物可如以下通用流程 A中所示地製備，其中式(II)之1H-稠合吡唑并結構用含有官能基FgA之式(III)化合物烷基化，該官能基可在合成路線期間轉化為適合於環化之部分，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。烷基化後，式(IV)化合物在交叉偶合反應，諸如鈴木反應中與式(V)化合物偶合，以產生式(VI)化合物。所得式(VI)化合物可藉由醚化反應，諸如威廉姆森或光延反應進行巨環化，得到式(VII)化合物。稠合吡唑并結構氮之最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I)化合物。
Figure 02_image111
在以上 流程 A中，
式(II)化合物與式(III)化合物之間的烷基化可在諸如DMF或DMA之溶劑及諸如碳酸銫之鹼中，在室溫或諸如60℃或100℃之高溫下完成。
式(IV)化合物與式(V)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在磷酸三鉀或碳酸鈉存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如80℃或90℃之高溫下進行。
式(VI)化合物環化得到式(VII)化合物可藉由諸如威廉姆森反應之醚化反應，使用碳酸銫在諸如無水DMF或DMA之溶劑中，在例如80℃或90℃之高溫下進行。或者，式(VI)化合物可在光延條件下使用例如DIAD及Ph 3P在諸如MeTHF/甲苯之溶劑混合物中，在諸如90℃之高溫下環化。
式(VII)化合物中稠合吡唑并結構NH之最終去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM之酸性條件下，在室溫下，在或不在A環取代之後達成，以產生最終式(I)化合物。 流程 B
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 B中所示地製備，其中式(VIII)之
Figure 111109759-A0304-1
酸酯用含有官能基FgA之式(IX)化合物烷基化，該官能基可在合成路線期間轉化為適合於環化之部分，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。烷基化後，式(X)化合物在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與式(II)之稠合吡唑并結構偶合，以產生式(XI)化合物。所得式(XI)化合物可藉由醚化反應，諸如威廉姆森或光延反應進行巨環化，得到式(VII)化合物。稠合吡唑并結構氮之最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I)化合物。
Figure 02_image113
在以上 流程 B中，
式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間的烷基化可使用例如含氫化鈉之無水溶劑(諸如無水DMF)，在0℃至室溫範圍內之溫度下實現。
式(X)化合物與式(II)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在諸如磷酸三鉀或碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如80℃或90℃之高溫下進行。
式(XI)化合物環化得到式(VII)化合物可藉由諸如威廉姆森反應之醚化反應，使用例如碳酸銫在諸如無水DMF、DMA或ACN之溶劑中，在例如50℃、80℃或90℃之高溫下進行。或者，式(VI)化合物可在光延條件下使用例如DIAD及Ph 3P在諸如MeTHF/甲苯之溶劑混合物中，在諸如90℃之高溫下環化。
式(VII)化合物中稠合吡唑并結構NH之最終去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM或pTSA之酸性條件下，在諸如MeOH/H 2O之溶劑混合物中，在室溫下，在或不在A環取代之後達成，以產生最終式(I)化合物。 流程 C
或者，式(I)化合物可如以下通用 流程 C中所示地製備，其中式(XII)之
Figure 111109759-A0304-1
酸酯在與式(XIII)基團之交叉偶合反應中偶合。在交叉偶合之後，式(XIV)化合物用含有官能基FgA之式(XV)化合物烷基化，該官能基可在合成路線期間轉化成適用於環化之部分，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。烷基化後，使式(XVI)化合物去保護，得到式(XI)化合物。所得式(XI)化合物可藉由醚化反應，諸如威廉姆森或光延反應進行巨環化，得到式(VII)化合物。稠合吡唑并結構氮之最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I)化合物。
Figure 02_image115
在以上 流程 C中，
式(XII)化合物與式(XIII)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在諸如磷酸三鉀或碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如80℃或90℃之高溫下進行。
式(XIV)化合物與式(XV)化合物之間的烷基化可使用例如含氫化鈉之無水溶劑(諸如無水THF)，在0℃至室溫範圍內之溫度下實現。
式(XVI)化合物之去保護可使用例如含TBAF之THF在0℃至室溫範圍內之溫度下進行。
式(XI)化合物環化得到式(VII)化合物可藉由諸如威廉姆森反應之醚化反應，使用諸如碳酸銫之鹼在諸如無水DMF、DMA或ACN之溶劑中，在例如50℃、80℃或90℃之高溫下進行。或者，式(VI)化合物可在光延條件下使用例如DIAD及Ph 3P在諸如MeTHF/甲苯之溶劑混合物中，在諸如90℃之高溫下環化。
式(VII)化合物中稠合吡唑并結構NH之最終去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM或pTSA之酸性條件下，在諸如MeOH/H 2O之溶劑混合物中，在室溫下，在或不在A環取代之後達成，以產生最終式(I)化合物。 流程 D
或者，式(I)化合物可如以下通用 流程 D中所示地製備，其中式(XVII)化合物用含有官能基FgA之式(IX)化合物烷基化，該官能基可在合成路線期間轉化為適合於環化之部分，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。所得式(XVIII)化合物在交叉偶合反應中與式(XII)化合物偶合。交叉偶合後，式(XVI)化合物可視情況去保護為式(XI)化合物。式(XVI)化合物可藉由一鍋醚化反應，諸如威廉姆森進行巨環化，得到式(VII)化合物。或者，式(XI)化合物可藉由醚化反應，諸如威廉姆森或光延反應進行巨環化，得到式(VII)化合物。稠合吡唑并結構氮之最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I)化合物。
Figure 02_image117
在以上 流程 D中，
式(XVII)化合物與式(IX)化合物之間的烷基化可使用例如含氫化鈉之無水溶劑(諸如無水DMF)，在0℃至室溫範圍內之溫度下實現。
式(XVIII)化合物與式(XII)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在諸如磷酸三鉀或碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如80℃或90℃之高溫下進行。
式(XVI)化合物之視情況選用之去保護可使用例如含TBAF之THF在0℃至室溫範圍內之溫度下進行。
式(XVI)或式(XI)化合物環化得到式(VII)化合物可藉由諸如威廉姆森反應之醚化反應，使用諸如碳酸銫之鹼在諸如無水DMF、DMA或ACN之溶劑中，在例如50℃、80℃或90℃之高溫下進行。或者，式(XI)化合物可在光延條件下使用例如DIAD及Ph 3P在諸如MeTHF/甲苯之溶劑混合物中，在諸如90℃之高溫下環化。
式(VII)化合物中稠合吡唑并結構NH之最終去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM或pTSA之酸性條件下，在諸如MeOH/H 2O之溶劑混合物中，在室溫下，在或不在A環取代之後達成，以產生最終式(I)化合物。 流程 E
或者，式(I)化合物可如以下通用 流程 E中所示地製備，其中式(XII)化合物在交叉偶合反應中與含有官能基FgB之式(XIX)化合物偶合，該官能基可在合成路線期間轉化為適合於環化之部分，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。式(XXI)化合物用式(XXII)化合物烷基化。式(XXIII)化合物可視情況去保護為式(XXIV)化合物。式(XXIII)或(XXIV)化合物可藉由醚化反應，諸如威廉姆森反應進行巨環化，得到式(VII)化合物。稠合吡唑并結構氮之最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I)化合物。
Figure 02_image119
在以上 流程 E中，
式(XII)化合物與式(XIX)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在磷酸三鉀或碳酸鈉存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如80℃或90℃之高溫下進行。
式(XX)化合物之去保護可使用例如含TBAF之THF在0℃至室溫範圍內之溫度下進行。
式(XXI)化合物與式(XXII)化合物之間的烷基化可使用含氫化鈉之無水溶劑(諸如無水THF)在0℃至室溫範圍內之溫度下實現，或可使用鹼，諸如含碳酸銫之DMF在室溫下實現。或者，烷基化可使用光延條件，使用例如DIAD及Ph 3P，在諸如THF之溶劑中在室溫下或在諸如90℃之高溫下進行。
式(XXIII)化合物之視情況選用之去保護可使用含TBAF之THF在0℃至室溫範圍內之溫度下進行。
式(XXIII)或式(XXIV)化合物環化得到式(VII)化合物可藉由諸如威廉姆森反應之醚化反應，使用諸如碳酸銫之鹼在諸如無水DMF、DMA或ACN之溶劑中，在例如50℃、80℃或90℃之高溫下進行。式(XXIV)化合物之環化亦可使用含氫化鈉之無水THF在諸如60℃之高溫下進行。
式(VII)化合物中稠合吡唑并結構NH之最終去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM或pTSA之酸性條件下，在諸如MeOH/H 2O之溶劑混合物中，在室溫下，在或不在A環取代之後達成，以產生最終式(I)化合物。 流程 F
或者，式(I)化合物可如以下通用 流程 F中所示地製備，其中式(II)之1H-稠合吡唑并結構在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與受保護之式(XXV)化合物偶合，以產生式(XXVI)化合物。式(XXVI)化合物用含有官能基FgA之式(XXVII)化合物烷基化，該官能基可在合成路線期間轉化成適用於環化之部分，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。式(XXVIII)化合物可經去保護以產生式(XXIX)化合物。所得式(XXIX)化合物可藉由醚化反應，諸如威廉姆森反應進行巨環化，得到式(VII)化合物。稠合吡唑并結構氮之最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I)化合物。
Figure 02_image121
在以上 流程 F中，
經保護式(XXV)化合物與式(II)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在諸如磷酸三鉀或碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如100℃之高溫下進行。
式(XXVI)化合物與式(XXVII)化合物之間的烷基化可在諸如DMF或DMA之溶劑及諸如碳酸銫之鹼中，在室溫或諸如70℃之高溫下完成。
式(XXVIII)化合物之去保護可在諸如THF之溶劑中在諸如60℃之高溫下使用TBAF實現。
式(XXIX)化合物環化得到式(VII)化合物可藉由諸如威廉姆森反應之醚化反應，使用諸如碳酸銫之鹼在諸如無水DMF或DMA之溶劑中，在例如80℃或90℃之高溫下進行。
式(VII)化合物中稠合吡唑并結構NH之最終去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM之酸性條件下，在室溫下，在或不在A環取代之後達成，以產生最終式(I)化合物。 流程 G
式(I)化合物可如以下通用 流程 G中所示地製備，其中式(XXX)之1H-稠合吡唑并結構用式(XXII)化合物烷基化。烷基化後，將式(XXXI)化合物硼化為式(XXXII)化合物，且接著在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與含有官能基FgB之式(XIX)化合物偶合，該官能基可在合成路線期間轉化成適用於環化之部分，諸如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。所得式(XXIII)化合物去保護為式(XXIV)化合物，其可經巨環化，得到式(VII)化合物。稠合吡唑并結構氮之最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I)化合物。
Figure 02_image123
在以上 流程 G中，
式(XXX)化合物與式(XXII)化合物之間的烷基化可經由光延反應，使用例如DIAD及PPh 3，在諸如無水THF之溶劑中在諸如90℃之高溫下實現。
式(XXXI)化合物之硼化可使用雙(頻哪醇根基)二硼、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶及1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體，在諸如無水MTBE之溶劑中，在諸如90℃之高溫下達成。
式(XXXII)化合物與式(XIX)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在諸如磷酸三鉀或碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如80℃或90℃之高溫下進行。
式(XXIII)化合物之去保護可使用例如含TBAF之THF在0℃至室溫範圍內之溫度下進行。
式(XXIV)化合物環化得到式(VII)化合物可藉由使用例如雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液，在諸如無水THF之溶劑中，在室溫下進行。
式(VII)化合物中稠合吡唑并結構NH之最終去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM之酸性條件下，在室溫下，在或不在A環取代之後達成，以產生式(I)化合物。 流程 H
式(I/a)化合物(式(I)化合物之特定情況，其中-Y0-表示-CH 2-基團)可如以下通用 流程 H中所示地製備，其中式(XXXIII)之1H-稠合吡唑并結構在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與式(V)化合物偶合，且接著用式(IX)化合物烷基化。所得式(XXXV)化合物去保護為式(XXXVI)化合物，其可經巨環化，得到式(XXXVII)化合物。稠合吡唑并結構氮之還原及最終去保護，無論是否在A環取代後均產生式(I/a)化合物。
Figure 02_image125
在以上 流程 H中，
式(I/a)化合物為式(I)化合物之特定情況，其中-Y0-表示-CH 2-基團。
式(XXXIII)化合物與式(V)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在諸如磷酸三鉀或碳酸鈉之鹼存在下，在諸如二㗁烷/水或DME/水之溶劑混合物中，在諸如110℃之高溫下進行。
式(XXXIV)化合物與式(IX)化合物之間的烷基化可經由在諸如DMF之溶劑中，在諸如80℃之高溫下使用諸如碳酸銫之鹼進行親核取代實現。
式(XXXV)化合物之去保護可使用例如含LiOH之THF與水之混合物在諸如60℃之高溫下進行。
式(XXXVI)化合物環化以得到式(XXXVII)化合物可藉由在室溫下在諸如DMA之溶劑中使用例如HBTU及DIPEA進行。
式(XXXVII)化合物之羰基的還原可使用例如四氯化鈦及氫化鋰鋁在諸如二㗁烷之溶劑中在諸如室溫之溫度下達成。
式(XXXVII)化合物中之稠合吡唑并結構NPg1可在還原步驟期間或在後續去保護步驟期間去保護。 流程 I
式(I/b)化合物(式(I)化合物之特定情況，其中-Y2-表示-CH 2-Y'2-基團)或式(I/b')化合物(式(I)化合物之特定情況，其中-Y2-表示-C(O)-Y'2-基團)可如以下通用 流程 I中所示地製備，其中式(II)之1H-稠合吡唑并結構用含有離去基Lg2，諸如甲磺酸酯或溴化物之式(XXXVIII)化合物烷基化。烷基化後，式(XXXIX)化合物在交叉偶合反應，諸如鈴木反應中與式(V)化合物偶合，以產生式(XL)化合物。所得式(XL)化合物可經烷基化以形成式(XLI)化合物。或者，式(XXXIX)化合物可在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與式(XLII)化合物偶合，以產生式(XLI)化合物。式(XLI)化合物之去保護產生式(XLIII)化合物或式(XLIV)化合物。式(XLIII)或(XLIV)化合物可藉由醯胺化反應進行巨環化，A環可視情況經取代及/或醯胺可還原成胺，產生式(I/b)或(VII')化合物。最終，式(VII')化合物之最終去保護得到式(I/b')化合物，其可還原成胺，產生式(I/b)化合物。
Figure 02_image127
在以上 流程 I中，
式(I/b)及(I/b')化合物為式(I)化合物之特定情況，其中-Y2-表示分別-CH 2-Y'2-基團及-C(O)-Y'2-基團，其中-Y'2-表示直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基、直鏈或分支鏈(C 2-C 5)烯二基或直鏈或分支鏈(C 3-C 5)環烷二基，彼等基團視情況如針對-Y2-所定義地經取代。
式(II)化合物與式(XXXVIII)化合物之間的烷基化可在諸如DMF或DMA之溶劑及諸如碳酸銫之鹼中，在室溫或諸如50℃或85℃之高溫下完成。
式(XXXIX)化合物與式(V)化合物或式(XLII)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在磷酸三鉀或碳酸鈉存在下，在溶劑混合物，諸如二㗁烷/水或DME/水中，在諸如110℃或100℃之高溫下，在微波條件下進行。
式(XL)化合物之烷基化可使用例如溴化物在諸如DMF、DMA或ACN之溶劑及諸如碳酸銫之鹼中，在室溫或諸如60℃或100℃之高溫下完成。
式(XLI)化合物之去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM之酸性條件下，在室溫下達成。或者，可在氫化條件下使用氫氣、Pd/C在諸如乙酸乙酯之溶劑中在諸如室溫之溫度下移除Pg2及Pg3。
式(XLIII)或(XLIV)化合物之環化可藉由醯胺化反應，使用N-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-4,5-吡啶-1-基亞甲基-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)或 N , N , N ' , N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)金尿六氟磷酸鹽(HBTU)、諸如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或三甲胺之鹼在諸如DMF或DMA之溶劑中，在例如室溫下進行。
在或不在A環取代之後的醯胺還原可使用硼烷甲硫醚複合物於THF中之2N溶液在諸如室溫之溫度下達成，或可使用氫化鋰鋁(1.0 M溶液於THF中)及氯化三甲基矽烷在諸如THF之溶劑中，在諸如0℃及/或室溫之溫度下進行，以產生式(I/b)化合物。
Pg1基團之去保護可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM (在室溫下)或PTSA之酸性條件下，在諸如甲醇/水之溶劑混合物中，在諸如65℃之高溫下達成，以產生式(I/b)或(I/b')化合物。 流程 J
式(I/c)化合物(式(I)化合物之特定情況，其中-X2-表示-NRa-)可如以下通用 流程 J中所示地製備，其中式(II)之1H-稠合吡唑并結構用含有離去基Lg2，諸如甲磺酸酯或溴化物之式(XXXVIII')化合物烷基化。烷基化後，將式(XXXIX')化合物在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與含有官能基FgA之式(V')化合物偶合，該官能基可在合成路線期間轉化成適用於環化之部分，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或碘，以產生式(XLV)化合物。
或者，式(XXX)化合物可用含有離去基Lg2，諸如甲磺酸酯或溴化物之式(XXXVIII')化合物烷基化。式(XLVI)化合物可轉化為式(XLVII)之
Figure 111109759-A0304-1
酸酯，其可在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與式(XLVIII)化合物偶合。
所得式(XLV)化合物可藉由親核取代反應進行巨環化。巨環化後，A環可視情況經取代，產生式(XLIX)化合物。最終，式(XLIX)化合物之最終去保護得到式(I/c)化合物之特定情況，其中Ra表示氫。或者，烷基化步驟可在Pg1之最終去保護之前進行，產生式(I/c)化合物之特定情況，其中Ra不為氫。
Figure 02_image129
在以上 流程 J中，
式(I/c)化合物為式(I)化合物之特定情況，其中-X2-表示-NRa-。
式(II)化合物或式(XXX)化合物與式(XXXVIII')化合物之間的烷基化可在諸如DMF或DMA之溶劑及諸如碳酸銫之鹼中，在室溫或諸如50℃或85℃之高溫下完成。
式(XLVI)化合物之硼化可使用雙(頻哪醇根基)二硼、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶及1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體，在諸如無水MTBE之溶劑中，在諸如90℃之高溫下達成。
式(XXXIX')化合物或式(XLVII)化合物分別與式(V')化合物或式(XLVIII)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在磷酸三鉀或碳酸鈉存在下，在溶劑混合物，諸如二㗁烷/水或DME/水中，在諸如110℃或100℃之高溫下，在微波條件下進行。
式(XLV)化合物之環化可藉由取代反應在諸如DMF之溶劑中在例如RT下使用諸如氫化鈉之鹼或在諸如DMA之溶劑中在諸如90℃之高溫下使用碳酸銫進行。
環化後，在或不在A環取代之後，式(XLIX)化合物中之稠合吡唑并結構NH之保護基Pg1及保護基Pg2可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM (在室溫下)或PTSA之酸性條件下，在諸如甲醇/水之溶劑混合物中，在諸如65℃之高溫下一步移除，以產生最終式(I/c)化合物。
或者，在或不在A環取代之後，式(XLIX)化合物中之保護基Pg2可使用硫酚及諸如碳酸銫之鹼，在諸如DMF之溶劑中，在0℃至室溫範圍內之溫度下移除。式(XLIX)化合物中之稠合吡唑并結構NH之Pg1可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM (在室溫下)或PTSA之酸性條件下，在諸如甲醇/水之溶劑混合物中，在諸如65℃之高溫下移除，以產生式(I/c)化合物。
或者，在或不在A環取代之後，式(XLIX)化合物中之保護基Pg2可使用硫酚及諸如碳酸銫之鹼，在諸如DMF之溶劑中，在0℃至室溫範圍內之溫度下移除。可使用標準條件進行烷基化步驟。稠合吡唑并結構NH之Pg1可在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM (在室溫下)或PTSA之酸性條件下，在諸如甲醇/水之溶劑混合物中，在諸如65℃之高溫下移除，以產生式(I/c)化合物。 流程 K
如流程I中所述之式(I/b)及(I/b')化合物亦可如以下通用 流程 K中所示地製備，其中式(XVII)之結構用含有離去基Lg2，諸如甲磺酸酯或溴化物之式(L)化合物烷基化。烷基化後，式(LI)化合物在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與式(XII)化合物偶合以產生式(LIII)化合物，其可經去保護以得到(LIV)，(LIV)可經烷基化以形成式(LV)化合物。式(LV)化合物之去保護產生式(LVI)化合物。式(LVI)化合物可藉由醯胺化反應進行巨環化。巨環化後，化合物(VII'')之A環可視情況經取代及/或醯胺可還原成胺且胺可經烷基化。式(VII'')化合物之最終去保護得到式(I/b)化合物。
或者，式(VII'')化合物可視情況在A環上經取代，及/或視情況經烷基化以在Pg1去保護之後得到化合物(I/b')。化合物(I/b')可進一步還原，得到化合物(I/b)。
Figure 02_image131
在以上 流程 K中，
式(XVII)化合物與式(L)化合物之間的烷基化可在諸如DMF或DMA之溶劑及諸如碳酸鉀之鹼中，在諸如-10℃至室溫之溫度下完成。
式(LI)化合物與式(XII)化合物之有機金屬交叉偶合，諸如鈴木偶合可使用鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)結合或不結合2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)，在磷酸三鉀或碳酸鈉存在下，在溶劑混合物，諸如二㗁烷/水或DME/水中，在諸如100℃或100℃之高溫下，在微波條件下進行。
式(LIII)化合物之去保護可在諸如THF之溶劑中在諸如室溫之溫度下使用TBAF進行。
式(LIV)化合物之烷基化可使用例如三氟甲磺酸酯在諸如DMF、DMA或ACN之溶劑及諸如碳酸銫之鹼中，在室溫或諸如60℃、90℃或100℃之高溫下完成。
式(LV)化合物之去保護可使用氫氣、Pd/C或Pd(OH) 2，在諸如THF之溶劑中，在諸如50℃之溫度下達成。
式(LVI)化合物之環化可藉由醯胺化反應，使用N-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-4,5-吡啶-1-基亞甲基-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)或 N , N , N ' , N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)金尿六氟磷酸鹽(HBTU)、諸如N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或三甲胺之鹼在諸如DMF或DMA之溶劑中，在例如室溫下進行。
在或不在A環取代之後的醯胺還原可使用硼烷甲硫醚複合物於THF中之2N溶液在諸如室溫之溫度下達成，或可使用氫化鋰鋁(1.0 M溶液於THF中)及氯化三甲基矽烷在諸如THF之溶劑中，在諸如0℃及/或室溫之溫度下進行。可進行使用標準條件之視情況選用之烷基化，接著在諸如4N HCl/二㗁烷或TFA/DCM (在室溫下)或PTSA之酸性條件下，在諸如甲醇/水之溶劑混合物中，在諸如65℃之高溫下進行Pg1之去保護，以產生式(I/b)化合物。或者，化合物(I/b)可在標準條件下還原化合物(I/b')之後製備。(I/b')由化合物(VII'')在標準條件下之視情況選用之A環取代及/或視情況選用之烷基化，接著進行Pg1去保護後合成。 實例
本發明化合物之IUPAC名稱係使用以下軟體產生： 產品版本：MarvinSketch 19.18.0 構建日期：2019-07-30 內部構建id：19.18.0-10265 操作系統：amd64 Windows 10.10.0 字符編碼：windows-1252 Java：Jeroen Frijters Java 1.8.0 記憶體：總計55,8M，可用10,0M 環境：應用 .NET版本：v2.0.50727 IKVM版本：8.10.1.11 JChem .NET API Assembly版本：19.18.0.10265 JChem .NET API File版本：19.18.0.10265 Marvin .NET版本：19.18.0.339 方法類型：x64 http://www.chemaxon.com
在所繪製化學結構與相應化學名稱之間存在差異之情況下，所繪製化學結構將視為真實結構。
為製備實例中所描述之化合物，除非另外指明，否則遵循以下實驗方案。 除非另外說明，否則反應混合物在室溫下磁性攪拌。在有機溶液經「乾燥」時，其通常經諸如硫酸鈉或硫酸鎂之乾燥劑乾燥。當混合物、溶液及萃取物「濃縮」時，其典型地在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮。
在下文所描述方法中之一者之後，藉由高效液相層析(HPLC)分析所有中間物及最終例示化合物。 LCMS 方法 A
分析係在35℃下在Thermo Scientific Accucore C18 (50 mm長×2.1 mm內徑，2.6 μm)上以1.50 mL/min之流動速率進行。在1.30分鐘內自95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行梯度溶離；將所得組合物保持0.5分鐘；接著為最終移動相組合物；5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈至90% (水+0.1%甲酸)/10%乙腈於0.10分鐘內。注射體積為1 μL。MS獲取範圍及UV偵測器分別設定成100-1000 m/z及190-400 nm。 LCMS 方法 B
分析係在60℃下在Phenomenex Kinetex 00B-4475-AN C18管柱(50 mm長×2.1 mm內徑；1.7 μm粒子)上以1.5 mL/min之流動速率進行。在1.50分鐘內自90% (水+0.1%甲酸)/10%乙腈至10% (水+0.1%甲酸)/90%乙腈進行梯度溶離；將所得組合物保持0.40分鐘；接著為最終移動相組合物；在0.10分鐘內，10% (水+0.1%甲酸)/90%乙腈至90% (水+0.1%甲酸)/10%乙腈。Agilent自動進樣器注射器之注射體積為2 μL且Gerstel MPS注射器之注射體積為5 μL。MS獲取範圍及DAD偵測器分別設定成100-800 m/z及190-400 nm。 LCMS 方法 C
分析係在35℃下在YMC pack ODS-AQ C18管柱(50 mm長×4.6 mm內徑；3 μm粒度)上以2.6 mL/min之流動速率進行。在4.8分鐘內自95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行梯度溶離；將所得組合物保持1.0分鐘；在0.2分鐘內，5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈至95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈。標準注射體積為2 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於TOF-LCMS偵測器，設定成100-1400 m/z。總運行時間：6.2分鐘。 LCMS 方法 D
分析係在35℃下在Phenomenex Kinetex C18管柱(50 mm長×2.1 mm內徑；2.6 μm粒度)上以0.7 mL/min之流動速率進行。在4.8 min內自95% (水+50 mM乙酸銨)/5%乙腈至5% (水+50 mM乙酸銨)/95%乙腈進行梯度溶離；將所得組合物保持1.0分鐘；在0.2 min內，5% (水+50 mM乙酸銨)/95%乙腈至95% (水+50 mM乙酸銨)/5%乙腈。標準注射體積為2 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1400 m/z。總運行時間：6.2分鐘。 LCMS 方法 E
在35℃下，在YMC pack ODS-AQ C18管柱(50 mm長×4.6 mm內徑；3 μm粒度)上以2.6 mL/min之流動速率進行分析。在4.8 min內自95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行梯度溶離；將所得組合物保持1.0分鐘；在0.2 min內，5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈至95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈。標準注射體積為2 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1400 m/z。 LCMS 方法 F ( 電流 20V )
使用以下溶離梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H] +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H] -分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 G ( 基本電流 20V )
使用以下溶離梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用(NH 4) 2CO 3水溶液2g/L/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H] +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H] -分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 H ( 極性 20V 電流 )
使用以下溶離梯度0-4分鐘：0%至50% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H] +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H] -分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 I ( 非極性 20V 電流 )
使用以下溶離梯度0-4分鐘：40%至100% B，4-5分鐘：100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H] +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H] -分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 J ( 電流 20V 7min )
使用以下溶離梯度0-6分鐘：5%至100% B，6-7分鐘100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到MH +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到(M-H)-分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 K ( 電流 40V )
使用以下溶離梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘100% B，在40℃下以1.8 ml/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有40V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到MH +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到(M-H)-分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 L ( 電流 5V )
使用以下溶離梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘100% B，在40℃下以1.8 ml/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有40V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到MH +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到(M-H)-分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 M ( 非極性 20V 電流 7min)
使用以下溶離梯度0-6分鐘：40%至100% B，6-7分鐘：100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到MH +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到(M-H)-分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 N ( 基本電流 20V 7min)
使用以下溶離梯度0-6分鐘：5%至100% B，6-7分鐘100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用(NH 4) 2CO 3水溶液2g/L/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H] +分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H] -分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。 LCMS 方法 O
使用與由四元泵與脫氣器、自動進樣器、恆溫調節管柱隔室及二極體陣列偵測器組成之Agilent 1200系列液相層析(LC)系統耦接的Agilent 6120 LC/MSD四極進行所有分析。用大氣壓電噴霧電離(API-ES)源以正離子模式操作質譜儀(MS)。毛細管電壓設定成3000 V，碎裂器電壓設定成70 V且四極溫度維持在100℃下。乾燥氣流及溫度值分別為12.0 L/min及350℃。氮氣用作噴霧器氣體，壓力為35 psig。用Agilent Chemstation軟體進行資料獲取。
在25℃下以3.014 mL/min之流動速率，在Phenomenex Gemini C18管柱(100 mm長×4.6 mm內徑；5 μm粒子)上進行分析。進行以下梯度溶離：自95% NH4OAc水溶液(65 mM+乙腈9:1)/5% (乙腈/甲醇1:1)在4.56 min內至45% NH4OAc水溶液(65 mM+乙腈10%)/55% (乙腈/甲醇1:1)，在0.6 min內至0% NH4OAc水溶液(65 mM+乙腈10%)/100% (乙腈/甲醇1:1)；將所得組合物保持1.14 min；在0.3 min內自100% (乙腈/甲醇1:1)至95% NH4OAc水溶液(65 mM+乙腈9:1)/5% (乙腈/甲醇1:1)。標準注射體積為5 µL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成200-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1000 m/z。 GCMS 方法 A (20minMB)
所有分析均使用Agilent 6850氣相層析(GC)系統進行，該系統由耦接至帶有擴散泵之Agilent 5975C四極質譜儀(MS)的自動進樣器、烘箱及恆溫調節管柱組成。MS在正離子模式下使用電子撞擊(EI)電離源進行操作。四極及電離源溫度分別設定為150及230℃。氦氣用作載氣。用Agilent Chemstation軟體進行資料獲取。
在HP-5MS 5%苯基甲基氧烷管柱(30.0 m長度×250 μm直徑×0.25 μm膜厚度)上，以1.0 mL/min之流動速率、0.6巴之初始壓力及37 cm/s之平均速度進行分析。如下進行烘箱升溫：將溫度保持在70℃下2.0 min；在10.0 min內自70℃至270℃；將溫度保持在270℃下8.0 min。注射體積為1 μL。將MS獲取範圍設定成45-500 m/z。
在35℃下以2.5 mL/min之流動速率，在用CO 2/甲醇(70/30)溶離之Whelk O1 (R,R)管柱(1.8 μm 100×4.6 mm內徑)上進行對掌性分析型SFC。
藉由質子NMR分析所有最終例示化合物。
1H NMR質譜在Bruker Avance 400 MHz上記錄於CDCl 3、d6-DMSO或CD 3OD中或在Bruker Ultrashield AV300 MHz質譜儀上用Bruker 5 mm BBI 1H/D-BB Z-GRD探針，使用BACS-60樣品轉換器記錄，且用Bruker Topspin 2.1軟體登記。相對於殘留質子化溶劑(CDCl 3為7.26 ppm， d6-DMSO為2.50 ppm，且CD 3OD為3.31 ppm)，化學位移以百萬分率(ppm)為單位報告。對於 1H NMR質譜，多峰性、以赫茲為單位之偶合常數及質子數目附帶指出。NMR資料之縮寫如下：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br s=寬單峰。 縮寫:
本文中採用以下縮寫： Ph =苯基 Ac=乙酸鹽 Bn =苄基 t-Bu =三級丁基 n-Bu=線性丁基 Me =甲基 Et =乙基 Pr=丙基 iPr=異丙基 Bu =丁基 TMS=三甲基矽烷基 TBS =三級丁基二甲基矽基 TFA =三氟乙酸 i-Pr 2Net或DIPEA = N,N-二異丙基乙胺 TEA =三乙胺 DMAP = 4-二甲胺基吡啶 Pd/C=鈀/碳 KOH=氫氧化鉀 NaOH =氫氧化鈉 LiOH=氫氧化鋰 Ar=氬 N2=氮 H 2=氫氣 LAH=氫化鋰鋁 Boc =三級丁氧羰基 Cbz=羧基苯甲基 LDA =二異丙基胺基鋰 NBS = N-溴丁二醯亞胺 NIS = N-碘丁二醯亞胺 ACN=乙腈 PTSA=對甲苯磺酸 THF =四氫呋喃 DCM =二氯甲烷 DMF= N,N-二甲基甲醯胺 AA=乙酸 TBME =甲基三級丁基醚 Hept =庚烷 EtOAc =乙酸乙酯 DHP = 3,4-二氫-2H-哌喃 THP =四氫哌喃 TBAF =氟化四丁基銨 cataCXium =二(1-金剛烷基)-正丁基膦 XPhos = 2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 wt% =重量% e.e. =對映異構體過量 min=一或多分鐘 h或hr=小時 L =公升 mL =毫升 µL =微升 g=公克 mg=毫克 mol=莫耳 mmol=毫莫耳 RT =室溫 t R=滯留時間 sat =飽和 aq. =水溶液 TLC =薄層層析法 HPLC=高效液相層析 LC/MS=高效液相層析/質譜 MS或Mass Spec=質譜 NMR=核磁共振 ppm=百萬分率 Pd 2(dba) 3=參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) 實例 1 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-7,10- 二氧雜 -13,18,19- 三氮雜四環 [ 12.5.2.1 2,6.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)- 七烯
Figure 02_image133
實例1係根據通用流程A中所述之合成途徑製備。 製備中間物 1 ： 3- 碘 -5- 硝基 -1H- 吲唑
Figure 02_image135
向5-硝基-1H-吲唑(5 g，30.65 mmol)於DMF (92 mL)中之溶液中添加 N-碘代丁二醯亞胺(7.24 g，32.18 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4天。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用DCM萃取。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。固體用水洗滌且過濾，產生呈淺橙色固體狀之3-碘-5-硝基-1H-吲唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 290.0, t R= 0.650 min。 製備中間物 2 ： 3- 碘 -5- 硝基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑
Figure 02_image137
在室溫下將DHP (9.49 mL，103.8 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.98 g，5.19 mmol)添加至3-碘-5-硝基-1H-吲唑(7.50 g，25.95 mmol)於DCM (78 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加DHP (2.37 mL，25.95 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.49 g，2.595 mmol)且在室溫下攪拌混合物5小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗物質用庚烷濕磨且濾出，產生呈淡黃色固體狀之3-碘-5-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 373.9, t R= 1.088 min。 製備中間物 3 ： 3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 胺
Figure 02_image139
將3-碘-5-硝基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(7.079 g，18.97 mmol)及氯化銨(1.015 g，18.97 mmol)溶解於乙醇(45.6 mL)及水(11.4 mL)之混合物中。在35℃下攪拌反應混合物15分鐘。添加鐵(5.297 g，94.85 mmol)且將混合物在50℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌16小時。混合物經由矽藻土路徑過濾且用乙酸乙酯萃取。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗物質藉由矽膠管柱層析使用DCM/EtOAc 100/0至80/20作為溶離劑純化。合併所需溶離份且減壓移除溶劑，產生呈淺橙色油狀之3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺，其在靜置後固化。 LCMS方法B: [M+H] += 344.0, t R= 0.496 min。 製備中間物 4 ： N-(3- 碘 -1- 四 氫哌 喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 )-2- 硝基 - 苯磺 醯 胺
Figure 02_image141
將3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺(5.75 g，16.76 mmol)、吡啶(2.706 mL，33.52 mmol)及DMAP (205 mg，1.676 mmol)溶解於二㗁烷(25 mL)中。在0℃下緩慢添加含2-硝基苯磺醯氯(5.572 g，25.14 mmol)之二㗁烷(25 mL)。將反應混合物攪拌16小時。懸浮液用DCM稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液萃取。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗物質藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化。固體用庚烷濕磨且過濾，得到呈粉色/橙色固體狀之 N-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法A: [M+H] += 528.8, t R= 0.945 min。 製備中間物 5 ：三級丁基 -[2-(2- 氯乙氧基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image143
向2-(2-氯乙氧基)乙醇(5 g，40.14 mmol)及三乙胺(5.6 mL，41.14 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加三級丁基二甲基矽基氯(6.05 g，40.14 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加三級丁基二甲基矽基氯(1.21 g，8.02 mmol)及三乙胺(1.1 mL，8.02 mmol)且在室溫下攪拌混合物23小時。添加乙酸乙酯且用水接著鹽水洗滌混合物。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓移除溶劑，得到呈淡黃色油狀之三級丁基 -[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-二甲基-矽烷，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 239.1, t R= 1.144 min。 製備中間物 6 ： N-[2-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ] 乙基 ]-N-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 )-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image145
將 N-[3-碘-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基苯-1-磺醯胺(700 mg，1.32 mmol)、三級丁基 -[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-二甲基-矽烷(473 mg，1.98 mmol)、碳酸銫(1.29 g，3.96 mmol)及碘化鉀(219 mg，1.32 mmol)於DMA (8 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化粗物質，得到 N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]乙基]- N-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 731.2, t R= 1.387 min。 製備中間物 8 ： N-[2-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ] 乙基 ]-N-[3-(3- 氯 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image147
反應分兩個批次進行。
批次1
向 N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]乙基]- N-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺醯胺(1.10 g, 1.51 mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚(578 mg, 2.27 mmol)及三聚磷酸鉀(961 mg，4.53 mmol)於二㗁烷(13.5 mL)及水(4.5 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (87 mg，0.0755 mmol)及XPhos (72 mg，0.151 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗物質與批次2合併用於純化。 批次2
向 N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]乙基]- N-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺醯胺(576 mg，0.79 mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚(300 mg，1.18 mmol)及三聚磷酸鉀(503 mg，2.37 mmol)於二㗁烷(1.8 mL)及水(0.6 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (46 mg，0.0395 mmol)及XPhos (38 mg，0.079 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。來自批次1及批次2之合併之粗化合物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之 N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]乙基]- N-[3-(3-氯-5-羥基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 731.3-733.3, t R= 1.384 min 製備中間物 9 ： N-[3-(3- 氯 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-N-[2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image149
在0℃下向 N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]乙基]- N-[3-(3-氯-5-羥基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺(700 mg，0.96 mmol)於THF (2.88 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，2.88 mL，2.88 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物21小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈淺粉色泡沫狀之 N-[3-(3-氯-5-羥基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]- N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 617.2-619.2, t R= 0.989 min。 製備中間物 10 ： N-[2-(2- 氯乙氧基 ) 乙基 ]-N-[3-(3- 氯 -5- 羥基 - 苯基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image151
在0℃下向 N-[3-(3-氯-5-羥基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]- N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-硝基-苯磺醯胺(442 mg，0.72 mmol)及吡啶(465 µL，5.76 mmol)於無水DCM (2.16 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(315 µl，4.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之 N-[2-(2-氯乙氧基)乙基]- N-[3-(3-氯-5-羥基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 635.2-637.2, t R= 1.1 min。 製備中間物 11 ： 4- 氯 -13-(2- 硝基苯磺醯基 )-18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -13,18,19- 三氮雜四環 [ 12.5.2.1 2,6.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,5, 14(21),15,17(20)- 七烯
Figure 02_image153
在90℃下將 N-[2-(2-氯乙氧基)乙基]- N-[3-(3-氯-5-羥基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺(283 mg，0.45 mmol)於無水DMF (70 mL)中之溶液中逐滴添加至Cs 2CO 3(733 mg，2.25 mmol)於無水DMF (65 mL)中之攪拌懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑，且殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30/作為溶離劑純化，得到呈淡黃色固體狀之4-氯-13-(2-硝基苯磺醯基)-18-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2 , 6.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 599.2-601.2, t R= 1.243 min。 製備中間物 12 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -13,18,19- 三氮雜四環 [ 12.5.2.1 2,6.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)- 七烯
Figure 02_image155
4-氯-13-(2-硝基苯磺醯基)-18-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2 , 6.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯(146 mg，0.24 mmol)、嗎啉(62 µL, 0.72 mmol)及Cs 2CO 3(469 mg, 1.44 mmol)於DMA (1.44 mL)中之懸浮液用N 2脫氣。添加乙酸鈀(II) (22 mg，0.024 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(23 mg，0.048 mmol)且在150℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓移除溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之4-(嗎啉-4-基)-18-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2 , 6.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 465.2, t R= 0.895 min。 製備實例 1 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-7,10- 二氧雜 -13,18,19- 三氮雜四環并 [ 12.5.2.1 2,6.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)- 七烯
Figure 02_image157
將4-(嗎啉-4-基)-18-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環并[12.5.2.1 2 , 6.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯(29 mg，0.06 mmol)及4N HCl於二㗁烷(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑，與甲苯及庚烷共蒸發。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。有機層經分離，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。固體用二乙醚濕磨且過濾，產生呈固體狀之4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環并[12.5.2.1 2 , 6.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 381.1, t R= 2.38 min。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80-6.77 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.77 (bs, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 8H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.13 (m, 2H) ppm。 實例 2 ： 7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image159
實例2係根據通用流程A中所述之合成途徑製備。 製備中間物 13 ： 5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image161
向1H-吲唑-5-醇(9.75 g，72.685 mmol)於DCM (218 mL)中之溶液中添加咪唑(5.94 g，87.22 mmol)及三級丁基氯二甲基矽烷(12.05 g，79.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應物用DCM稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液接著用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1H-吲唑。 LCMS方法B: [M+H] += 249.1, t R= 1.335 min 製備中間物 14 ： 5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3- 碘 -1H- 吲唑
Figure 02_image163
向5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-1H-吲唑(9.29 g，37.399 mmol)於DCM (112 mL)中之溶液中添加 N-碘代丁二醯亞胺(9.256 g，41.139 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加飽和NaHCO 3水溶液。分離兩個層且用DCM萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯使用100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-1H-吲唑。 LCMS方法B: [M+H] += 375.0, t R= 1.50 min 製備中間物 15 ： 5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3- 碘 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image165
向5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-1H-吲唑(11.620 g，30.777 mmol)於DCM (95 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(7.767 mL，92.331 mmol)及4-甲基苯磺酸單水合物(0.585 g，3.078 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物120小時。添加飽和NaHCO 3水溶液且分離兩個層。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈紅色固體狀之5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法B: [M+H] += 459.1, t R= 1.528 min 製備中間物 16 ： 3- 碘 -1-( 四氫 - 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image167
在0℃下向5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(12.27 g，26.76 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (40.15 mL，40.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之3-碘-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 345.0, t R= 0.766 min 製備中間物 17 ： 三級丁基 -[3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image169
向3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(2.47 g，7.177 mmol)於DMA (22 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(4.677 g，14.354 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.834 mL，7.895 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之三級丁基 -[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]-二甲基-矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 517.2, t R= 1.568 min。 製備中間物 18 ： 3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙 -1- 醇
Figure 02_image171
在0℃下向三級丁基 -[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]-二甲基-矽烷(3.6 g，6.97 mmol)於THF (21 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (10.5 mL，10.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈米色黏性固體狀之3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-醇。 LCMS方法A: [M+H] += 402.9, t R= 0.765 min 製備中間物 19 ： 2-[3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙氧基 ] 乙酸三級丁酯
Figure 02_image173
將3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-醇(2.0 g，4.972 mmol)、2-溴乙酸三級丁酯(1.94 mL，9.944 mmol)及硫酸氫四丁基銨(169 mg，0.497 mmol)之混合物溶解於甲苯(16 mL)及氫氧化鈉水溶液(50% w/w) (16 mL)中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽酸(37% v/v)酸化直至pH 6。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之2-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙酸三級丁酯。 LCMS方法B: [M+H] += 517.0, t R= 1.236 min。 製備中間物 22 ： 2-[3-[3-(5- 苯甲氧基 -3- 吡啶基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙氧基 ] 乙酸三級丁酯
Figure 02_image175
向2-(3-((3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)乙酸三級丁酯(2.5 g，4.841 mmol)、(5-(苯甲氧基)吡啶-3-基)
Figure 111109759-A0304-1
酸(1.663 g，7.261 mmol)及磷酸三鉀(3.08 g，14.523 mmol)於二㗁烷(36 mL)及水(12 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (280 mg，0.242 mmol)及XPhos (231 mg，0.484 mmol)。反應混合物用N 2脫氣5分鐘，且在90℃下攪拌16小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[3-[3-(5-苯甲氧基-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙酸三級丁酯。 LCMS方法B: [M+H] += 574.3, t R= 1.318 min。 製備中間物 23 ： 2-[3-[3-(5- 苯甲氧基 -3- 吡啶基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image177
在0℃下向2-[3-[3-(5-苯甲氧基-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙酸三級丁酯(1.023 g，1.783 mmol)於無水THF (69 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(677 mg，17.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用1M氫氧化鈉水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[3-[3-(5-苯甲氧基-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙醇。 LCMS方法B: [M+H] += 504.2, t R= 1.05 min。 製備中間物 24 ： 5-[5-[3-(2- 羥基乙氧基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 醇
Figure 02_image179
向2-[3-[3-(5-苯甲氧基-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙醇(206 mg，0.409 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳10% (80 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/(甲醇/氨) 100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之5-[5-[3-(2-羥基乙氧基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 414.2, t R= 0.612 min。 製備中間物 25 ： 5-[5-[3-(2- 氯乙氧基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 醇
Figure 02_image181
在0℃下向5-[5-[3-(2-羥基乙氧基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇(75 mg，0.181 mmol)及吡啶(0.073 mL，0.905 mmol)於無水DCM (1.6 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.066 mL，0.905 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應物用1 M NaHCO 3水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之5-[5-[3-(2-氯乙氧基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 432.1-434.1, t R= 0.836 min。 製備中間物 26 ： 19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image183
在室溫下在氮氣氛圍下向5-[5-[3-(2-氯乙氧基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇(33 mg，0.076 mmol)於無水DMA (10 mL)中之溶液中逐滴添加碳酸銫(74 mg，0.228 mmol)於無水DMA (5 mL)中之懸浮液。在90℃下攪拌反應混合物16小時。添加飽和NaHCO 3水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 396.2, t R= 0.974 min。 製備實例 2 ： 7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image185
將19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯(16 mg，0.04 mmol)於HCl (4M溶液於二㗁烷中) (6 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。減壓移除溶劑。添加飽和NaHCO 3水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈固體狀之7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,22-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 312.1, t R= 2.375 min。 LCMS方法D: [M+H] += 312.2, t R= 4.164 min。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 13.22 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.07 (brs, 2H) ppm。 實例 3 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -19,20- 二氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.01 8,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image187
實例3係根據通用流程A中所述之合成途徑製備。 製備中間物 27 ： 2-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 乙醇
Figure 02_image189
在0℃下向乙二醇(5.57 mL，100 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.0 g，50 mmol)。在0℃下攪拌懸浮液1小時且逐滴添加3-溴丙氧基甲基苯(1.76 mL，10 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。向反應混合物中添加水且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇98/2作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-(3-苯甲氧基丙氧基)乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 211.2, t R= 2.06 min。 製備中間物 28 ：甲磺酸 2-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 乙酯
Figure 02_image191
向2-(3-苯甲氧基丙氧基)乙醇(1.1 g，5.23 mmol)及DIPEA (1.82 mL，10.46 mmol)於DCM (20 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加甲磺醯氯(485 µL，6.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用氯化銨飽和水溶液、飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸2-(3-苯甲氧基丙氧基)乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 289.1, t R= 2.46 min。 製備中間物 29 ： 5-[2-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 乙氧基 ]-3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑
Figure 02_image193
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(1.51 g，4.38 mmol)及碳酸銫(4.28 g，13.16 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中逐滴添加3-(甲磺醯氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1.39 g，4.82 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且添加水。用乙酸乙酯萃取水相且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之5-[2-(3-苯甲氧基丙氧基)乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 537.1, t R= 3.40 min。 製備中間物 30 ： 3- 氯 -5-N- 嗎啉基 - 苯酚
Figure 02_image195
向3-溴-5-氯苯酚(6,21 g，30 mmol)、嗎啉(2.89 mL，33 mmol)、tBuONa (5.76 g，60 mmol)及SPhos (490 mg，1.2 mmol)於二㗁烷(40 mL)中之脫氣溶液中添加Pd 2(dba) 3(550 mg，0.6 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之3-氯-5-N-嗎啉基-苯酚。 LCMS方法F: [M+H] += 214.1, t R= 2.10 min。 製備中間物 31 ： 3-(5,5- 二甲基 -1,3,2- 二氧硼 𠮿 -2- 基 )-5-N- 嗎啉基 - 苯酚
Figure 02_image197
在室溫下向3-氯-5-N-嗎啉基-苯酚(3.5 g，16.43 mmol)、雙(新戊基二醇基)二硼(5.57 g，24.65 mmol)、乙酸鉀(3.22 g，32.86 mmol)及XPhos (314 mg，0.66 mmol)於二㗁烷(40 mL)中之脫氣溶液中添加XPhos-Pd G2 (260 mg，0.33 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在減壓下濃縮，接著用1N NaOH水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之水層用1N HCl中和且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼𠮿-2-基)-5-N-嗎啉基-苯酚。 LCMS方法H: [M+H] += 224.1, t R= 1.55 min (對應於
Figure 111109759-A0304-1
酸質量)。 製備中間物 32 ： 3-[5-[2-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 乙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5-N- 嗎啉基 - 苯酚
Figure 02_image199
向5-[2-(3-苯甲氧基丙氧基)乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(500 mg，0.93 mmol)、3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼𠮿-2-基)-5-N-嗎啉基-苯酚(271 mg，0.93 mmol)及Na 2CO 3(296 mg，2.79 mmol)於DME (10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)-鈀(0) (54 mg，0.046 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯70/30至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之3-[5-[2-(3-苯甲氧基丙氧基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-N-嗎啉基-苯酚。 LCMS方法F: [M+H] += 588.3, t R= 3.06 min。 製備中間物 33 ： 3-[5-[2-(3- 羥基丙氧基 ) 乙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5-N- 嗎啉基 - 苯酚
Figure 02_image201
向3-[5-[2-(3-苯甲氧基丙氧基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-N-嗎啉基-苯酚(250 mg，0.43 mmol)於甲醇(2 mL)及乙酸乙酯(2 mL)中之混合物中添加Pd/C 10% (23 mg，0.21 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。濾出鈀且減壓移除溶劑，得到呈無色油狀之3-[5-[2-(3-羥基丙氧基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-N-嗎啉基-苯酚。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 498.3, t R= 2.27 min 製備中間物 34 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -19,20- 二氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image203
在90℃下經10分鐘之時段向三苯膦(237 mg，0.9 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物中同時添加含DIAD (178 µL，0.9 mmol)之MeTHF (15 mL)及含3-[5-[2-(3-羥基丙氧基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-N-嗎啉基-苯酚(150 mg，0.3 mmol)之MeTHF (15 mL)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-(嗎啉-4-基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 480.3, t R= 3.12 min 製備實例 3 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -19,20- 二氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.01 8,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image205
向4-(嗎啉-4-基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5. 2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(66 mg，0.14 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物中添加HCl (4 M溶液於二㗁烷中) (345 µL；1.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將固體過濾且用二異丙醚洗滌，減壓乾燥，得到呈粉末狀之4-(嗎啉-4-基)-7,11,14-三氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.01 8 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 396.2, t R= 2.50 min LCMS方法G: [M+H] += 396.3, t R= 2.53 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.46 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.45 - 7.38 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.43 (1H, t, J=2.1 Hz), 4.47 - 4.37 (4H, m), 3.81 - 3.74 (6H, m),3.6 (2H,m), 3.18 - 3.14 (4H, m), 2.11 - 2.05 (2H, m) ppm。 實例 4 ： 7,10- 二氧雜 -4,14,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image207
實例4係根據通用流程A中所述之合成途徑製備。 製備中間物 35 ： 2-[3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙氧基 ] 乙酸三級丁酯
Figure 02_image209
將3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-醇(3.0 g，15.76 mmol)、2-溴乙酸三級丁酯(6.148 mL，31.52 mmol)及硫酸氫四丁基銨(535 mg，1.576 mmol)於甲苯(51 mL)及NaOH水溶液(50% w/w) (51 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。添加乙酸乙酯且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌混合物。用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]乙酸三級丁酯。 LCMS方法A: [M+Na] += 327.0, t R= 1.244 min。 製備中間物 36 ： 2-(3- 羥基丙氧基 ) 乙酸三級丁酯
Figure 02_image211
在0℃下向2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)乙酸三級丁酯(4.77 g，15.76 mmol)於THF (47 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (23.64 mL，23.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加飽和NaHCO 3水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用100/0至50/50之庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑，產生呈淡黃色油狀之2-(3-羥基丙氧基)乙酸三級丁酯。 LCMS方法A: [M+Na] += 213.0, t R= 0.444 min。 製備中間物 37 ： 2-[3-[(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 )-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ] 丙氧基 ] 乙酸三級丁酯
Figure 02_image213
在N 2氛圍下向 N-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺醯胺(1.10 g，2.082 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中添加2-(3-羥基丙氧基)乙酸三級丁酯(0.792 g，4.164 mmol)及三苯膦(1.092 g，4.164 mmol)。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.8 mL，4.075 mmol)。使溶液升溫至室溫，加熱至90℃且攪拌4小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用100/0至90/10二氯甲烷/甲醇作為溶離劑純化殘餘物，得到呈橙色油狀之2-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]丙氧基]乙酸三級丁酯。 LCMS方法B: [M+Na] += 723.2, t R= 1.258 min。 製備中間物 38 ： 2-[3-[[3-(5- 羥基 -3- 吡啶基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-(2- 硝基苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ] 丙氧基 ] 乙酸三級丁酯
Figure 02_image215
向2-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺醯基胺基]丙氧基]乙酸三級丁酯(151 mg，0.216 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-3-醇(55 mg，0.248 mmol)及磷酸三鉀(138 mg，0.648 mmol)於二㗁烷/水(3:1) (11 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 4(13 mg，0.011 mmol)及XPhos (10 mg，0.022 mmol)，經氮氣脫氣5分鐘且在100℃下在微波照射下加熱1小時。再添加Pd(PPh 3) 4(13 mg，0.011 mmol)、XPhos (10 mg，0.022 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-3-醇(55 mg，0.248 mmol)及磷酸三鉀(138 mg，0.648 mmol)，經氮氣脫氣5分鐘且在微波照射下加熱至100℃後維持1小時。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至80/20作為溶離劑純化，得到2-[3-[[3-(5-羥基-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]丙氧基]乙酸三級丁酯。 LCMS方法B: [M+H] += 668.2, t R= 1.07 min。 製備中間物 39 ： 2-(3-((N-(3-(5- 羥基吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙氧基 ) 乙酸鹽酸鹽
Figure 02_image217
將2-[3-[[3-(5-羥基-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]丙氧基]乙酸三級丁酯(161 mg，0.241 mmol)及HCl (4M溶液於二㗁烷中) (2.5 mL)之混合物在室溫下攪拌16小時。減壓移除溶劑。殘餘物用甲苯及庚烷連續稀釋且在減壓下移除溶劑，以產生呈橙色泡沫狀之2-(3-((N-(3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙氧基)乙酸鹽酸鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 528.2, t R= 0.50 min。 製備中間物 40 ： N-[3-(2- 羥基乙氧基 ) 丙基 ]-N-[3-(5- 羥基 -3- 吡啶基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image219
將2-(3-((N-(3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙氧基)乙酸鹽酸鹽(129 mg，0.309 mmol)於硼烷甲硫醚複合物(2M溶液於THF中) (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物冷卻至0℃且用甲醇淬滅。在減壓下濃縮反應混合物且與庚烷共蒸發兩次。將HCl (4M溶液於二㗁烷中) (5 mL)添加至殘餘物中且在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且與庚烷共蒸發。添加乙酸乙酯且用飽和NaHCO 3水溶液中和混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至93/7作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之 N-(3-(2-羥基乙氧基)丙基)- N-(3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 514.1, t R= 0.509 min。 製備中間物 41 ： N-[3-(2- 氯乙氧基 ) 丙基 ]-N-[3-(5- 羥基 -3- 吡啶基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image221
在密封管中，將 N-(3-(2-羥基乙氧基)丙基)- N-(3-(5-羥基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺醯胺(45 mg，0.087 mmol)、亞硫醯氯(26 μL，0.352 mmol)於CHCl 3(0.9 mL)中之混合物在80℃下加熱3小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅。混合物用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈無色泡沫狀之 N-[3-(2-氯乙氧基)丙基]- N-[3-(5-羥基-3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法A: [M+H] += 531.9-533.9, t R= 0.673 min。 製備中間物 42 ： 14-(2- 硝基苯磺醯基 )-7,10- 二氧雜 -4,14,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image223
在90℃下將90℃下之含N-[3-(2-氯-乙氧基)-丙基]-N-[3-(5-羥基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺(24 mg，0.046 mmol)之無水DMA (7 mL)逐滴添加至碳酸銫(73 mg，0.225 mmol)於無水DMA (2 mL)中之攪拌懸浮液中。在90℃下攪拌反應混合物4小時。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之14-(2-硝基苯磺醯基)-7,10-二氧雜-4,14,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 496.1, t R= 0.80 min。 製備實例 4 ： 7,10- 二氧雜 -4,14,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image225
在0℃下向14-(2-硝基苯磺醯基)-7,10-二氧雜-4,14,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(17 mg，0.034 mmol)及碳酸銫(10 mg，0.102 mmol)於DMF (0.5 mL)中之懸浮液中添加硫酚(10 μL，0.102 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加乙酸乙酯及水，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈固體狀之7,10-二氧雜-4,14,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法E:  [M+H] += 311.2, t R= 1.901 min。 LCMS方法D: [M+H] += 311.1, t R= 4.06 min。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 18.7, 13.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.54 (dt, J = 21.4, 16.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.70 (m, 2H) ppm。 實例 5 ： 9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22), 3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image227
實例5係根據通用流程B中所述之合成途徑製備。 製備中間物 43 ： 3-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image229
在0℃下向1,3-丙二醇(11.415 g，150 mmol)於無水DMF (85 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%分散液於礦物油中) (3.0 g，75 mmol)。在0℃下1小時之後，逐滴添加含[(3-溴丙氧基)甲基]苯(2.65 mL，15 mmol)之DMF (5 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。藉由添加水來淬滅反應混合物且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/00至30/70作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 225.2, t R= 2.1 min 製備中間物 44 ：甲磺酸 3-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丙酯
Figure 02_image231
在0℃下向3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙-1-醇(2.5 g，11.15 mmol)及三乙胺(3.107 mL，22.29 mmol)於二氯甲烷(45 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(1.122 mL，14.49 mmol)之二氯甲烷(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 303.2, t R= 2.49 min 製備中間物 45 ： 1-{3-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丙基 }-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image233
在室溫下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(2.225 g，11.47 mmol)及甲磺酸3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙酯(2.89 g，9.56 mmol)於無水乙腈(80 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.048 g，12.42 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-{3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 401.3, t R= 2.95 min 製備中間物 46 ： 3-(1-{3-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丙基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image235
在室溫下向5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-3-碘-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑(2.337 g，5.1 mmol)於二㗁烷(22.95 mL)及水(2.55 mL)中之溶液中添加1-{3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(2.143 g，5.35 mmol)、磷酸三鉀(3.247 g，15.29 mmol)、XPhos (243 mg，0.51 mmol)及Pd(PPh 3) 4(295 mg，0.25 mmol)。在90℃下攪拌所得反應混合物24小時。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-(1-{3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法F: [M+H] += 605.5, t R= 3.81 min 製備中間物 47 ： 3-[3-(4-{5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image237
在室溫下向3-(1-{3-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑(1.58 g，2.61 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(158 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[3-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 515.4, t R= 3.27 min 製備中間物 48 ：甲磺酸 3-[3-(4-{5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙氧基 ] 丙酯
Figure 02_image239
在0℃下向3-[3-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙-1-醇(700 mg，1.36 mmol)及三乙胺(379 μL，2.72 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(137 μL，1.77 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。殘餘物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸3-[3-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 593.3, t R= 3.42 min 製備中間物 49 ：甲磺酸 3-(3-{4-[5- 羥基 -1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 丙氧基 ) 丙酯
Figure 02_image241
在室溫下向甲磺酸3-[3-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙酯(806 mg，1.36 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(1M溶液於THF中) (2.04 mL，2.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之甲磺酸3-(3-{4-[5-羥基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙氧基)丙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 479.2, t R= 2.29 min 製備中間物 50 ： 18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image243
在80℃下將碳酸銫(368 mg，1.13 mmol)於無水DMF (100 mL)中之懸浮液逐滴添加至甲磺酸3-(3-{4-[5-羥基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙氧基)丙酯(180 mg，0.38 mmol)於DMF (90 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 383.3, t R= 2.60 min 製備實例 5 ： 9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image245
在室溫下向18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(128 mg，0.33 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (498 μL，6.69 mmol)。反應混合物在微波照射下在80℃下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至60/40作為溶離劑純化殘餘物。所得固體用乙腈濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 299.2, t R= 2.07 min LCMS方法G: [M+H] += 299.3, t R= 2.09 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.69 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.67 - 7.67 (1H, m), 7.47 - 7.38 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.40 - 4.28 (4H, m), 3.57 - 3.52 (2H, m), 3.33 - 3.33 (2H, m), 2.17 - 2.04 (4H, m) ppm。 實例 6 ： 10,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image247
實例6係根據通用流程B中所述之合成途徑製備。 製備中間物 51 ： 4-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丁 -1- 醇
Figure 02_image249
在0℃下向1,4-丁二醇(9.01 g，100 mmol)於無水DMF (55 mL)中之溶液逐份添加NaH (60%分散液於礦物油中) (2 g，50 mmol)。在0℃下1小時之後，逐滴添加含[(3-溴丙氧基)甲基]苯(1.77 mL，10 mmol)之DMF (5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由添加水來淬滅反應混合物且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 239.2, t R= 2.22 min 製備中間物 52 ：甲磺酸 4-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丁酯
Figure 02_image251
在0℃下向4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁-1-醇(2.26 g，9.48 mmol)及三乙胺(2.644 mL，18.97 mmol)於二氯甲烷(35 mL)中之溶液中逐滴添加含甲磺醯氯(955 μL，12.33 mmol)之二氯甲烷(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 317.2, t R= 2.59 min 製備中間物 53 ： 1-{4-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丁基 }-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image253
在室溫下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(3 g，9.48 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.634 g，14.22 mmol)及甲磺酸4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁酯(2.023 g，10.43 mmol)。在70℃下攪拌所得反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-{4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 415.3, t R= 3.02 min 製備中間物 54 ： 3-(1-{4-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丁基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image255
在室溫下向5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-3-碘-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑(1.834 g，4 mmol)於二㗁烷(36 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加1-{4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(2.155 g，5.2 mmol)、磷酸三鉀(2.548 g，12 mmol)、XPhos (191 mg，0.4 mmol)及Pd(PPh 3) 4(231 mg，0.2 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物24小時。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-(1-{4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 505.5, t R= 2.84 min 製備中間物 55 ： 3-(1-{4-[3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丁基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image257
在0℃下向3-(1-{4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇(1.8 g，3.57 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(292m g，4.28 mmol)及TBDMSCl (591 mg，3.92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-(1-{4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法F: [M+H] += 619.5, t R= 3.84 min 製備中間物 56 ： 3-[4-(4-{5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丁氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image259
在室溫下向3-(1-{4-[3-(苯甲氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑(1.25 g，2.02 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(125 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[4-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 529.4, t R= 3.31 min 製備中間物 57 ：甲磺酸 3-[4-(4-{5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丁氧基 ] 丙酯
Figure 02_image261
在0℃下向3-[4-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙-1-醇(650 mg, 1.23 mmol)及三乙胺(343 μL，2.46 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(124 μL，1.60 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。殘餘物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸3-[4-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 607.4, t R= 3.45 min 製備中間物 58 ：甲磺酸 3-(4-{4-[5- 羥基 -1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 丁氧基 ) 丙酯
Figure 02_image263
在0℃下向甲磺酸3-[4-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙酯(746 mg，1.23 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.35 mL，1.35 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之甲磺酸3-(4-{4-[5-羥基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)丙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 493.3, t R= 2.24 min 製備中間物 59 ： 19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-10,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image265
在80℃下向碳酸銫(893 mg，2.74 mmol)於DMF (92 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸3-(4-{4-[5-羥基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)丙酯(450 mg，0.91 mmol)於DMF (90 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈奶白色固體狀之19-(氧雜環己烷-2-基)-10,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 397.2, t R= 2.82 min 製備實例 6 ： 10,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18, 21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image267
在室溫下向19-(氧雜環己烷-2-基)-10,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(290 mg，0.73 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (1.089 mL，14.63 mmol)。在80℃下在微波條件下攪拌反應混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得固體用乙腈濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之10,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 313.3, t R= 2.14 min LCMS方法G: [M+H] += 313.3, t R= 2.15 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.75 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.43 - 7.36 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.30 - 4.19 (4H, m), 3.34 - 3.33 (4H, m), 2.14 - 2.02 (4H, m), 1.62 - 1.56 (2H, m) ppm。 實例 7 ： (13R)-13- 甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image269
實例7係根據通用流程C中所述之合成途徑製備。 製備中間物 60 ：三級丁基 - 二甲基 -(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 氧基 - 矽烷
Figure 02_image271
在室溫下向三級丁基 -(1H-吲唑-5-基氧基)-二甲基-矽烷(47.9 g，193.04 mmol)於氯仿(1.5 L)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(3.67 g，19.3 mmol)及DHP (52.83 mL，579.13 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之三級丁基 -二甲基-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 333.3, t R= 3.51 min 製備中間物 61 ：三級丁基 - 二甲基 -[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 矽烷
Figure 02_image273
向舒倫克管中之三級丁基 -二甲基-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基-矽烷(10.5 g；31.61 mmol)於TBME (60 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(8.06 g；31.61 mmol)、4,4'-二-三級丁基 -2,2'-聯吡啶(509 mg，1.90 mmol)及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(439 mg；0.66 mmol)。反應混合物用氬氣吹掃10分鐘，接著在80℃下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且用乙酸乙酯及水溶解殘餘物。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用1N氫化鈉水溶液及水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體狀之三級丁基 -二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 459.4, t R= 3.86 min 製備中間物 62 ：三級丁基 - 二甲基 -[3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 矽烷
Figure 02_image275
在舒倫克管中將三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(2.8 g, 6.107 mmol)、4-氯-2-甲基硫基嘧啶(701 mg，4.362 mmol)、XPhos (208 mg，0.436 mmol)及磷酸三鉀(2.778 g，13.086 mmol)懸浮於二㗁烷(42.5 mL)及水(2.5 mL)中，且將混合物用氮氣脫氣15分鐘。添加Pd(PPh 3) 4(252 mg，0.218 mmol)且在90℃下加熱密封小瓶2小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾入乙酸乙酯及水中。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈橙色膠狀之三級丁基 -二甲基-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 457.4, t R= 3.63 min 製備中間物 63 ：三級丁基 - 二甲基 -[3-(2- 甲基磺醯基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 矽烷
Figure 02_image277
經5分鐘向三級丁基 -二甲基-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷(1.866 g，4.086 mmol)及鉬酸銨(168 mg，0.136 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中逐滴添加過氧化氫(30重量%水溶液) (1.13 mL，36.774 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌62小時。再添加H 2O 2(30重量%水溶液) (1.13 mL，36.774 mmol)且將反應混合物在50℃下加熱。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。水層用乙酸乙酯萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色固體狀之三級丁基 -二甲基-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 489.4, t R= 2.77 min 製備中間物 64 ： (S)-1-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image279
在室溫下向(S)-(+)-1,2-丙二醇(15.165 g，199.27 mmol)於THF (1000 mL)中之溶液中依序添加咪唑(16.28 g，239.132 mmol)及三級丁基二苯基氯矽烷(53.75 mL，209.24 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液接著用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析使用100/0至50/50之庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(S)-1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙-2-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 未偵測到，t R= 1.258 min 製備中間物 65 ： (S)-(2-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 )( 三級丁基 ) 二苯基矽烷
Figure 02_image281
在壓力燒瓶中添加(S)-1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙-2-醇(30 g，95.39 mmol)、苯甲基溴(16.995 mL，143.08 mmol)、DIPEA (26.586 mL，152.62 mmol)及碘化鉀(1.584 g，9.53 mmol)。在150℃下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水相。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(S)-(2-(苯甲氧基)丙氧基)(三級丁基)二苯基矽烷。 LCMS方法E: [M+H] += 未偵測到，t R= 5.496 min 製備中間物 66 ： (S)-2-( 苯甲氧基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image283
在0℃下向(S)-(2-(苯甲氧基)丙氧基)(三級丁基)二苯基矽烷(23 g，138.37 mmol)於THF (415 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (208 mL，208 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(S)-2-(苯甲氧基)丙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 167.0, t R= 0.508 min 製備中間物 67 ： 3-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 丙氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image285
在0℃下在氮氣氛圍下向(S)-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(4 g，24.064 mmol)於無水THF (121 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.88 g，72.192 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加3-溴丙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(6.71 mL，28.877 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化銨水溶液淬滅。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯99/1至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 339.1, t R= 1.479 min 製備中間物 68 ： (S)-3-(2-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image287
在0℃下向3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.52 g，4.489 mmol)於THF (23 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (6.734 mL，6.734 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液、鹽水及水洗滌。使用1N HCl將pH值調節至pH 4-5。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之(S)-3-(2-(苯甲氧基)丙氧基)丙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 225.0, t R= 0.640 min 製備中間物 69 ： [3-[2-[3-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 丙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image289
在0℃下向3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]丙-1-醇(22 mg，0.1 mmol)於THF (0.5 mL)中之冷卻溶液中添加NaH (60%分散液於礦物油中) (5 mg，0.110 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘。將混合物冷卻至0℃且添加三級丁基 -二甲基-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷(49 mg，0.1 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液，將混合物倒入乙酸乙酯中且分離兩個層。用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之[3-[2-[3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 655.5, t R= 3.81 min 製備中間物 70 ： (2S)-1-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氧基丙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image291
在氮氣下向[3-[2-[3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷(63 mg，0.1 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加10重量% Pd/C (10 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。將混合物加熱至50℃後維持5小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，用乙醇洗滌且在減壓下蒸發溶劑，得到呈透明油狀之(2S)-1-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]丙-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 543.4, t R= 3.56 min 製備中間物 71 ：甲磺酸 [(1S)-2-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氧基丙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image293
在0℃下向(2S)-1-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]丙-2-醇(54 mg，0.1 mmol)及DIPEA (26 µL，0.150 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(9 µL，0.120 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液且分離各層。用二氯甲烷萃取水層且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法I: [M+H] += 621.4, t R= 3.15 min 製備中間物 72 ：甲磺酸 [(1S)-2-[3-[4-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 氧基丙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image295
在0℃下向甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯(56 mg，0.09 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1.0 M溶液於THF中) (0.11 mL，0.11 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯且分離兩個層。用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 507.3, t R= 2.53 min 製備中間物 73 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -5,19, 20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image297
在50℃下將碳酸銫(292 mg，0.9 mmol)於乙腈(15 mL)中之懸浮液逐滴添加至甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯(46 mg，0.09 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中。在50℃下攪拌反應混合物30分鐘。將混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈透明油狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.4, t R= 3.00 min 製備實例 7 ： (13R)-13- 甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image299
向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(121 mg，0.295 mmol)於甲醇(3 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(281 mg，1.475 mmol)。將反應混合物加熱至60℃後維持16小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得固體用二異丙醚/乙腈(20:1 v:v)濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(13R)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 3.13 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 3.15 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 4.5, 11.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 3.7, 9.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。 實例 8 ： (6R)-6- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image301
實例8係根據通用流程B中所述之合成途徑製備。 製備中間物 74 ： (S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 丁酸乙酯
Figure 02_image303
向(S)-3-羥基丁酸乙酯(5 g，37.833 mmol)於二氯甲烷(114 mL)中之溶液中添加咪唑(3.348 g，49.183 mmol)及三級丁基(氯)二苯基矽烷(11.449 mL，45.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋混合物。用二氯甲烷萃取水層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁酸乙酯。 LCMS方法B: [M+H] += 未偵測到，t R= 1.482 min 製備中間物 75 ： (S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image305
在0℃下向(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁酸乙酯(12.85 g，34.676 mmol)於乙醇(173 mL)及THF (173 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(2.624 g，69.352 mmol)及二氯化鈣(3.849 g，34.676 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在0℃下冷卻混合物且再添加硼氫化鈉(1.312 g，34.676 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。過濾反應混合物且用乙酸乙酯及水稀釋濾液。用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 未偵測到，t R= 1.284 min 製備中間物 76 ：甲磺酸 (S)-3-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 丁酯
Figure 02_image307
向(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁-1-醇(7.75 g，23.59 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(4.932 ml，35.385 mmol)。在0℃下冷卻反應混合物且在氮氣氛圍下添加甲磺醯氯(2.374 mL，30 667 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用二氯甲烷及10% NaHCO 3水溶液稀釋混合物。用二氯甲烷萃取水層。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁酯，其不經純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 未偵測到，t R= 1.35 min 製備中間物 77 ： [(1S)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]- 三級丁基 - 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image309
在0℃下在氮氣氛圍下向3-(苯甲氧基)丙-1-醇(3.26 g，19.613 mmol)於無水THF (88 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.354 g，58.839 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加含甲磺酸(S)-3-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁酯(10.98 g，23.536 mmol)之無水THF (10 mL)，且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至98.5/1.5作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[(1S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 未偵測到，t R= 1.667 min 製備中間物 78 ： (S)-4-(3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ) 丁 -2- 醇
Figure 02_image311
在0℃下向[(1S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷(4.28 g，8.978 mmol)於THF (45 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M溶液於THF中) (13.467 mL，13.467 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。在0℃下冷卻反應混合物，接著用乙酸乙酯、飽和NaHCO 3水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(S)-4-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁-2-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 239.1, t R= 0.720 min 製備中間物 79 ：甲磺酸 (S)-4-(3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ) 丁 -2- 酯
Figure 02_image313
向(S)-4-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁-2-醇(1.85 g，7.762 mmol)於二氯甲烷(23 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.623 mL，11.643 mmol)。在0℃下冷卻反應混合物且在氮氣氛圍下添加甲磺醯氯(781 μL，10.091 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用二氯甲烷及10% NaHCO 3水溶液稀釋混合物。用二氯甲烷萃取水層。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸(S)-4-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁-2-酯，其不經純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 317.0, t R= 0.899 min 製備中間物 80 ： 1-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image315
將甲磺酸(S)-4-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁-2-酯(2.66 g，7.762 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1 H-吡唑(1.657 g，8.538 mmol)及碳酸銫(3.035 g，9.314 mmol)於乙腈(44 mL)中之混合物在70℃下攪拌42小時。再添加碳酸銫(2.529 g，7.762 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌22小時。再添加碳酸銫(1.265 g，3.881 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌18小時。再添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1 H-吡唑(452 mg，2.329 mmol)且將混合物在80℃下攪拌6小時。混合物用乙腈稀釋且過濾。在減壓下蒸發濾液且藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯98/2至87/13作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑。 LCMS方法E: [M+H] += 415.3, t R= 4.124 min 製備中間物 81 ： [3-[1-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image317
在室溫下向三級丁基 -(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷(1.5 g，3.27 mmol)於二㗁烷(15 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加1-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(1.491 g，3.60 mmol)、磷酸三鉀(2.084 g，9.82 mmol)、XPhos (156 mg，0.33 mmol)及Pd(PPh 3) 4(189 mg，0.16 mmol)。反應混合物在微波照射下在120℃下攪拌10小時。混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[1-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷。 LCMS方法J: [M+H] += 619.4, t R= 5.26 min 製備中間物 82 ： 3-[(3R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丁氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image319
在室溫下向[3-[1-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷(520 mg，0.84 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(52 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 529.4, t R= 3.34 min 製備中間物 83 ：甲磺酸 3-[(3R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丁氧基 ] 丙酯
Figure 02_image321
在0℃下向3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙-1-醇(140 mg，0.26 mmol)及三乙胺(74 μL，0.53 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(27 μL，0.34 mmol)之二氯甲烷(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。混合物用鹽水稀釋，且用二氯甲烷萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 607.3, t R= 3.48 min 製備中間物 84 ：甲磺酸 3-[(3R)-3-[4-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丁氧基 ] 丙酯
Figure 02_image323
在-15℃下向甲磺酸3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙酯(160 mg，0.26 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (290 μL，0.29 mmol)。在-15℃下攪拌反應混合物10分鐘。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸3-[(3R)-3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丁氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 493.2, t R= 2.37 min 製備中間物 85 ： (6R)-6- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image325
在80℃下向碳酸銫(179 mg，0.55 mmol)於無水DMF (45 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸3-[(3R)-3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丁氧基]丙酯(90 mg，0.18 mmol)之DMF (45 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(6R)-6-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 397.4, t R= 2.62 min 製備實例 8 ： (6R)-6- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image327
向(6R)-6-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(40 mg，0.10 mmol)於甲醇(3.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(96 mg，0.50 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體用乙腈再結晶，得到呈固體狀之(6R)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19), 2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 313.3, t R= 2.04 min LCMS方法G: [M+H] += 313.3, t R= 2.05 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.68 (1H, s), 8.59 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.46 - 7.37 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.60 - 4.53 (1H, m), 4.36 - 4.29 (2H, m), 3.56 - 3.43 (4H, m), 2.24 - 2.19 (2H, m), 2.08 - 2.00 (2H, m), 1.53 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm。 實例 9 ： (7S,13S)-7,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image329
實例9係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 86 ： (2R)-2- 苯甲氧基丙酸甲酯
Figure 02_image331
在室溫下向(R)-(+)-乳酸甲酯(5 g，48.07 mmol)於二氯甲烷(24 mL)中之溶液中依序添加2,2,2-三氯乙醯亞胺苯甲酯(17.8 mL，96.14 mmol)於戊烷(145 mL)中之溶液及三氟甲磺酸(210 μL，2.40 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液16小時。濾出反應混合物且用己烷沖洗。接著用飽和NaHCO 3水溶液洗滌濾液，分離各層且用己烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-2-苯甲氧基丙酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.42-7.27 (5H, m), 4.72 (1H, J AB = 11.6 Hz), 4.48 (1H, AB syst,, J AB = 11.6 Hz), 4.10 (1H, q, J= 6.8 Hz), 3.78 (3H, s), 1.46 (3H, d, J= 7.2 Hz) ppm。 製備中間物 87 ： (2R)-2- 苯甲氧基丙 -1- 醇
Figure 02_image333
在-17℃下向硼氫化鋰(959 mg，43.60 mmol)於無水THF (50 mL)中之懸浮液中逐滴添加(2R)-2-苯甲氧基丙酸甲酯(8.056 g，2.57 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液。將反應混合物在-12℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。添加冰冷水且用二乙醚萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之(2R)-2-苯甲氧基丙-1-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.43-7.27 (5H, m), 4.68 (1H, J AB = 11.2 Hz), 4.51 (1H, AB syst,, J AB = 11.2 Hz), 3.75-3.68 (1H, m), 3.66-3.60 (1H, m), 3.56-3.50 (1H, m), 2.13 (1H, br. s, OH), 1.20 (3H, d, J= 6.4 Hz) ppm。 製備中間物 88 ： 4- 甲基苯 -1- 磺酸 (2R)-2-( 苯甲氧基 ) 丙酯
Figure 02_image335
在0℃下向(2R)-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(2.7 g，16.24 mmol)於吡啶(27 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺醯氯(3.407 g，17.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物稀釋於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之4-甲基苯-1-磺酸(2R)-2-(苯甲氧基)丙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 321.1, t R= 2.95 min 製備中間物 89 ： 1-(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙醇
Figure 02_image337
將(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯啶MeOH (253 mg，1.00 mmol)及硼酸三甲酯(134 μL，1.20 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。一次性添加甲硼烷四氫呋喃複合物1M溶液(20 mL，20 mmol)且將反應混合物冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(2 g，10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加1M鹽酸水溶液(9 mL)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑且用氨水將所得溶液鹼化至pH 11，用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 202, t R= 1.46 min 製備中間物 90A 及 90B ： (1R)-1-(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇及 (1S)-1-(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image339
中間物90A        中間物90B
1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇之外消旋混合物(1.664 g，8.24 mmol)係藉由對掌性HPLC使用以下條件純化：
在室溫下在Chiralpak IA 20×250mm 5µm [C7/EtOH]+0.1% DEA [95/5]上以19 mL/min之流動速率進行分析30分鐘。收集所需溶離份且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇及呈黃色油狀之(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇。 中間物90A：LCMS方法F: [M+H] += 202.0-204.0, t R= 1.49 min 中間物90B：LCMS方法F: [M+H] += 202.1-204.1, t R= 1.37 min 製備中間物 91 ： 3- 溴 -5-[(1S)-1-[2-( 氧雜環己烷 -2- 基氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 ] 吡啶
Figure 02_image341
在0℃下向(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇(570 mg，2.82 mmol)於DMF (28 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (169 mg，4.23 mmol)及2-(2-溴乙氧基)㗁烷(852 μL，5.64 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水接著用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之3-溴-5-[(1S)-1-[2-(氧雜環己烷-2-基氧基)乙氧基]乙基]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 330.1-332.1, t R= 2.52 min 製備中間物 92 ： 2-[(1S)-1-(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ] 乙 -1- 醇
Figure 02_image343
向3-溴-5-[(1S)-1-[2-(氧雜環己烷-2-基氧基)乙氧基]乙基]吡啶(801 mg，2.43 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加1M鹽酸水溶液(4.851 mL，4.85 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由添加1M氫氧化鈉水溶液將溶液之pH調節至10。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之2-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]乙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 246.1-248.1, t R= 1.64 min 製備中間物 93 ： 3-[(1S)-1-{2-[(2R)-2-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 乙氧基 } 乙基 ]-5- 溴吡啶
Figure 02_image345
在0℃下向2-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]乙-1-醇(582 mg，2.36 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (142 mg，3.55 mmol)。10分鐘後，添加含4-甲基苯-1-磺酸(2R)-2-(苯甲氧基)丙酯(1.515 g，4.73 mmol)之DMF (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[(1S)-1-{2-[(2R)-2-(苯甲氧基)丙氧基]乙氧基}乙基]-5-溴吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 394.1-396.1, t R= 2.94 min 製備中間物 94 ： [3-[5-[(1S)-1-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-3- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image347
向在氬氣下攪拌15分鐘的3-[(1S)-1-{2-[(2R)-2-(苯甲氧基)丙氧基]乙氧基}乙基]-5-溴吡啶(627 mg，1.59 mmol)、5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(948 mg，2.07 mmol)、XPhos (76 mg，0.16 mmol)及磷酸三鉀(1.013 g，4.77 mmol)於二㗁烷(15.1 mL)及水(1.7 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (92 mg，0.08 mmol)。在90℃下在微波照射下加熱混合物30分鐘。將反應混合物冷卻且經矽藻土過濾。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[5-[(1S)-1-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 646.4, t R= 3.88 min 製備中間物 95 ： (2R)-1-{2-[(1S)-1-(5-{5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 } 吡啶 -3- 基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 丙 -2- 醇
Figure 02_image349
在氬氣下向[3-[5-[(1S)-1-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(963 mg，1.49 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/木炭10% (96 mg，0.90 mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜，接著在氫氣氛圍下在50℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下蒸發溶劑，得到呈無色油狀之(2R)-1-{2-[(1S)-1-(5-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}吡啶-3-基)乙氧基]乙氧基}丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 556.3, t R= 3.25 min 製備中間物 96 ：甲磺酸 [(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image351
在0℃下向(2R)-1-{2-[(1S)-1-(5-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}吡啶-3-基)乙氧基]乙氧基}丙-2-醇(500 mg，0.90 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(188 μL，1.35 mmol)及甲磺醯氯(77 μL，0.99 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯。 LCMS方法F: [M+H] += 634.4, t R= 3.48 min 製備中間物 97 ：甲磺酸 [(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image353
在0℃下向甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(570 mg，0.90 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.798 mL，1.80 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用飽和氯化銨溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 520.3, t R= 2.08 min 製備中間物 98 ： (7S,13S)-7,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)- 七烯
Figure 02_image355
在50℃下向碳酸銫(2.928 g，8.99 mmol)於無水乙腈(150 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(467 mg，0.90 mmol)之乙腈(200 mL)。在50℃下攪拌反應混合物30分鐘。將混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(7S,13S)-7,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.3, t R= 2.50 min 製備實例 9 ： (7S,13S)-7,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image357
向(7S,13S)-7,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(86 mg，0.20 mmol)於甲醇(2 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(193 mg，1.02 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層，且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈粉末狀之(7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 340.2, t R= 1.87 min LCMS方法G: [M+H] += 340.2, t R= 2.35 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.21-13.20 (1H, m), 8.95 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.50-8.44 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, m), 4.73-4.68 (1H, m), 4.27-4.22 (1H, m), 3.87-3.75 (3H, m), 3.65-3.49 (3H, m), 1.41-1.31 (6H, m) ppm。 實例 10 ： (7R,13S)-7,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image359
實例10係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例9相同的合成程序製備。
向(7R,13S)-7,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯(219 mg，0.52 mmol)於甲醇(5.2 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(492 mg，2.59 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈白色粉末狀之(7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 340.2, t R= 1.84 min LCMS方法G: [M+H] += 340.2, t R= 2.30 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.24 - 13.22 (1H, m), 9.06 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.54-8.46 (2H, m), 7.47-7.44 (1H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 4.71 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.39-4.35 (1H, m), 3.83-3.57 (6H, m), 1.45 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm。 實例 11 ： (8S,13R)-8,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image361
實例11係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 99 ： (2R)-4-[( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image363
向(3R)-丁烷-1,3-二醇(5 g，55.48 mmol)於THF (277 mL)中之溶液中添加咪唑(7.554 g，110.96 mmol)及三級丁基二苯基氯矽烷(14.427 mL，55.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加水及乙酸乙酯且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-4-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 3.39 min 製備中間物 100 ： 3- 溴 -5-{[(2S)-4-[( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 丁 -2- 基 ] 氧基 } 吡啶
Figure 02_image365
在氬氣下向5-溴吡啶-3-醇(1 g，5.75 mmol )、(2R)-4-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]丁-2-醇(2.454 g，7.47 mmol)及三苯膦(2.261 g，8.62 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加DIAD (1.697 mL，8.62 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯95/5作為溶離劑純化，得到呈粉色油狀之3-溴-5-{[(2S)-4-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]丁-2-基]氧基}吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 486.1, t R= 3.91 min 製備中間物 101 ： (3S)-3-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 丁 -1- 醇
Figure 02_image367
在室溫下向3-溴-5-{[(2S)-4-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]丁-2-基]氧基}吡啶(2.815 g，5.81 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1M溶液於THF中) (6.39 mL，6.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(3S)-3-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 246.1, t R= 1.91 min 製備中間物 102 ： (2S)-4- 三苯甲氧基丁 -2- 醇
Figure 02_image369
在0℃下向(2S)-丙烷-1,2-二醇(962 μL，13.14 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.381 mL，17.09 mmol)，接著逐滴添加含三苯甲基氯(3.664 g，13.14 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將水添加至懸浮液中且分離各相。用二氯甲烷萃取水相且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之(2S)-4-三苯甲氧基丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+Na] += 341.2, t R= 3.03 min 製備中間物 103 ： {[(2S)-2-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 二苯基甲基 } 苯
Figure 02_image371
在0℃下向[[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]-二苯基-甲基]苯(4.407 g，13.84 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (830 mg，20.76 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘。逐滴添加苯甲基溴(3.292 mL，27.68 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌懸浮液5小時。添加水且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之{[(2S)-2-(苯甲氧基)丙氧基]二苯基甲基}苯。 LCMS方法F: [M+H] += 431.2, t R= 3.69 min 製備中間物 104 ： (2S)-2- 苯甲氧基丙 -1- 醇
Figure 02_image373
將{[(2S)-2-(苯甲氧基)丙氧基]二苯基甲基}苯(4.324 g，10.58 mmol)於甲醇、乙酸及水之混合物(53 mL)中之溶液在90℃下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機相用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-2-苯甲氧基丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 167.1, t R= 1.91 min 製備中間物 105 ： 4- 甲基苯 -1- 磺酸 (2S)-2-( 苯甲氧基 ) 丙酯
Figure 02_image375
在0℃下向(2S)-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(900 mg，5.41 mmol)於吡啶(6 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺醯氯(1.239 g，6.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之4-甲基苯-1-磺酸(2S)-2-(苯甲氧基)丙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 321.1, t R= 2.95 min 製備中間物 106 ： 3-{[(2S)-4-[(2S)-2-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ] 丁 -2- 基 ] 氧基 }-5- 溴吡啶
Figure 02_image377
在0℃下向(3S)-3-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁-1-醇(425 mg，1.73 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (104 mg，2.59mmol)及含4-甲基苯-1-磺酸(2S)-2-(苯甲氧基)丙酯(1.66 g，5.18 mmol)之DMF (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑純化，得到呈透明油狀之3-{[(2S)-4-[(2S)-2-(苯甲氧基)丙氧基]丁-2-基]氧基}-5-溴吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 394.1-396.1, t R= 3.18 min 製備中間物 107 ： [3-[5-[(1S)-3-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ]-3- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image379
向3-{[(2S)-4-[(2S)-2-(苯甲氧基)丙氧基]丁-2-基]氧基}-5-溴吡啶(530 mg，1.34 mmol)於二㗁烷(6 mL)及水(0.7 mL)中之懸浮液中添加5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑(801 mg，1.75 mmol)及磷酸三鉀(856 mg，4.03 mmol)。藉由在氬氣下鼓泡15分鐘使反應混合物脫氣且添加肆(三苯基膦)鈀(0) (78 mg，0.07 mmol)及Xphos (64 mg，0.13 mmol)。將反應物在微波照射下在90℃下加熱1小時。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[5-[(1S)-3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 646.4, t R= 3.96 min 製備中間物 108 ： (2S)-1-[(3S)-3-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丁氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image381
在氬氣下向[3-[5-[(1S)-3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷(800 mg，1.24 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(80 mg，0.75 mmol)。在50℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。過濾氫氧化鈀且在減壓下蒸發溶劑，得到呈淡黃色油狀之(2S)-1-[(3S)-3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 556.4, t R= 3.45 min 製備中間物 109 ：甲磺酸 [(1S)-2-[(3S)-3-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image383
向(2S)-1-[(3S)-3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]丙-2-醇(637 mg，1.15 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(319 µL，2.29 mmol)及逐滴的甲磺醯氯(44 µL，0.57 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物倒入水中且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯。 LCMS方法F: [M+H] += 634.3, t R= 3.56 min 製備中間物 110 ：甲磺酸 [(1S)-2-[(3S)-3-[[5-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image385
在室溫下向甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯(727 mg，1.15 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.72 mL，1.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 520.3, t R= 2.40 min 製備中間物 111 ： (8S,13R)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image387
在80℃下向碳酸銫(1.317 g，4.04 mmol)於無水DMF (70 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯(700 mg，1.35 mmol)之DMF (60 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈白色泡沫狀之(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.2, t R= 2.93 min 製備實例 11 ： (8S,13R)-8,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image389
向((8S,13R)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(314 mg，0.74 mmol)於甲醇(2.5 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(705 mg，3.71 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液中。分離後，用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 340.3, t R= 2.14 min LCMS方法G: [M+H] += 340.2, t R= 2.62 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.25 (1H, s), 8.84 (1H, d, J=1.3 Hz), 8.49 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.18-8.16 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.57-4.50 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J=7.0, 10.8 Hz), 3.69-3.53 (3H, m), 2.38-2.30 (1H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.49-1.46 (3H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm。 實例 12 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image391
實例12係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例11相同的合成程序製備。
向((8S,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(61 mg，0.14 mmol)於甲醇(0.9 mL)及水(0.15 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(137 mg，0.72 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液中。分離後，用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(8S,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 340.3, t R= 2.12 min LCMS方法G: [M+H] += 340.2, t R= 2.56 min 對掌性分析展示e.e. 98.5% 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.24 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.25 - 8.18 (2H, m), 8.00 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.83-4.75 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=4.6, 12.7 Hz), 3.76-3.71 (1H, m), 3.58 (2H, t, J=13.0 Hz), 2.41-2.32 (1H, m), 1.73-1.64 (1H, m), 1.40 (6H, dd, J=6.5, 19.4 Hz) ppm。 實例 13 ： (7R,13R)-7,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6. 0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯鹽酸鹽
Figure 02_image393
實例13係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例9相同的合成程序製備。
向(7R,13R)-7,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(371 mg，0.88 mmol)於甲醇(8.8 mL)及水(1.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(833 mg，4.38 mmol)。將反應混合物加熱至80℃後維持5小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化殘餘物。將所得固體溶解於乙醇(2.2 mL)中且添加1M鹽酸水溶液(454 μL，0.45 mmol)。在室溫下攪拌溶液10分鐘。減壓蒸發溶劑。所得固體自乙醇再結晶，得到呈固體狀之(7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽。 LCMS方法F:  [M+H] += 340.3, t R= 1.78 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.17 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.56-13.52 (1H, m), 9.15 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.90-8.87 (1H, m), 8.75 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.86-4.80 (1H, m), 4.29-4.24 (1H, m), 3.88-3.79 (3H, m), 3.75-3.60 (2H, m), 3.60-3.50 (1H, m), 1.47-1.43 (3H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm。 實例 14 ： (7S,13R)-7,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯鹽酸鹽
Figure 02_image395
實例14係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例9相同的合成程序製備。
向(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(367 mg，0.87 mmol)於甲醇(8.7 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(824 mg，4.33 mmol)。將反應混合物加熱至80℃後維持5小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化殘餘物。將所得固體溶解於乙醇(3 mL)中且添加1M鹽酸水溶液(603 μL，0.60 mmol)。在室溫下攪拌溶液2小時。減壓蒸發溶劑。所得產物自乙腈再結晶，得到呈粉末狀之(7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 5,15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽。 LCMS方法F: [M+H] += 340.3, t R= 2.32 min LCMS方法J：[M+H] += 340.3, t R= 2.15 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.58-13.52 (1H, m), 9.22-9.21 (1H, m), 8.92-8.90 (1H, m), 8.72-8.66 (2H, m), 7.53-7.50 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.82 (1H, q, J=6.5 Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 3.67 (6H, d, J=16.3 Hz), 1.50 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm。 實例 15 ： (6S)-6- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image397
實例15係根據通用流程B中所述之合成途徑，遵循與實例8相同的合成程序製備。TBDMS移除及巨環化在一個步驟中進行。 製備中間物 112 ： (6S)-6- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image399
在90℃下向碳酸銫(97 mg，0.30 mmol)於DMF (17.5 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸3-[(3S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙酯(45 mg，0.07 mmol)之DMF (17.5 mL)。添加後，在90℃下攪拌所得反應混合物1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析二氯甲烷/乙酸乙酯100/00至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(6S)-6-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15, 17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 397.4, t R= 2.62 min 製備實例 15 ： (6S)-6- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image401
向(6S)-6-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(25 mg，0.06 mmol)於甲醇(3.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(60 mg，0.32 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。固體自乙腈再結晶，得到呈奶白色固體狀之(6S)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 313.3, t R= 2.04 min LCMS方法G: [M+H] += 313.3, t R= 2.04 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.68 (1H, s), 8.60-8.59 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.47-7.37 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.60-4.54 (1H, m), 4.36-4.29 (2H, m), 3.60-3.41 (4H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.53 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm。 實例 16 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image403
實例16係根據通用流程C中所述之合成途徑，遵循與實例7相同的合成程序製備。光延反應用於巨環化步驟。 製備中間物 113 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image405
向3-[2-[2-[(3R)-3-羥基丁氧基]乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(90 mg, 0.21 mmol)於無水2-甲基四氫呋喃(0.40 mL)及甲苯(1.70 mL)中之溶液中添加三苯膦(110 mg，0.42 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且逐滴添加DIAD (82 μL，0.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈白色粉末狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.2, t R= 3.07 min 製備實例 16 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image407
向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(35 mg，0.085 mmol)於甲醇(1.1 mL)及水(0.10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(81 mg，0.426 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物48小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。添加飽和NaHCO 3水溶液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈粉末狀之(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 327.2, t R= 2.34 min LCMS方法G: [M+H] += 327.2, t R= 2.44 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.70 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16-8.15 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.57-7.54 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 5.01-4.90 (1H, m), 4.75-4.63 (1H, m), 4.40-4.27 (1H, m), 4.23-4.13 (1H, m), 3.71-3.65 (3H, m), 2.42-2.33 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.24 (1H, s) ppm。 實例 17 ： (8R,13R)-8,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image409
實例17係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例11相同的合成程序製備。
向((8R,13R)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(67 mg，0.16 mmol)於甲醇(0.9 mL)及水(0.15 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(90 mg，0.47 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，過濾且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之(8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 340.3, t R= 2.13 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.46 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.25-13.25 (1H, m), 8.70 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.25-8.18 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.52-7.48 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.82-4.75 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=4.6, 12.7 Hz), 3.76-3.71 (1H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 1.68 (1H, dd, J=11.1, 13.6 Hz), 1.40 (6H, dd, J=6.3, 19.4 Hz) ppm。 實例 18 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image411
實例18係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例11相同的合成程序製備。
向((8R,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(34 mg，0.08 mmol)於甲醇(900 μL)及水(150 μL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(76 mg，0.4 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，過濾且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 340.3, t R= 2.13 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.49 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.27-13.25 (1H, m), 8.84 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.18-8.16 (2H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.92-4.85 (1H, m), 4.57-4.50 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J=7.0, 10.8 Hz), 3.69-3.54 (3H, m), 2.38-2.31 (1H, m), 1.67-1.60 (1H, m), 1.48 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm。 實例 19 ： (13S)-13- 甲基 -4-( 吡咯啶 -1- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) 七烯
Figure 02_image413
實例19係根據通用流程E中所述之合成途徑製備。 製備中間物 116 ： 3-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 丙氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image415
在0℃下在氮氣氛圍下向(R)-2-(苯甲氧基)丙-1-醇(中間物87) (7.1 g，42.71 mmol)於無水THF (130 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (5.12 g，128.14 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著添加含(3-溴丙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(11.9 mL，51.25 mmol)之無水THF (85 mL)且在80℃下攪拌混合物15小時。將反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NH 4Cl水溶液淬滅。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯99:1至90:10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 339.0, t R= 1.469 min 製備中間物 117 ： (2R)-1-(3-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image417
向3-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基-三級丁基 -二甲基-矽烷(4.5 g，13.29 mmol)於乙酸乙酯(133 mL)中之溶液中添加鈀10%w/碳(900 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物63小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)丙-2-醇。 LCMS方法B: [M+H] +=249.1, t R= 未藉由UV偵測到 製備中間物 118 ：甲磺酸 [(1R)-2-[3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image419
在0℃下在氮氣氛圍下向(2R)-1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)丙-2-醇(220 mg，0.886 mmol)於二氯甲烷(9 mL)中之溶液中添加三乙胺(185 μL，1.329 mmol)及甲磺醯氯(89 μL，1.152 mmol)。在0℃至室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水相且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] +=327.0, t R= 未藉由UV偵測到 製備中間物 119 ： 5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3-(6- 氯 -2-( 甲硫基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image421
將肆(三苯基膦)鈀(0) (756 mg，0.654 mmol)及XPhos (624 mg，1.309 mmol)添加至5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑及(5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)
Figure 111109759-A0304-1
酸(6 g，13.086 mmol)、4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(2.55 g，13.08 mmol)及三乙胺(5.47 mL, 39.25 mmol)於二㗁烷(72 mL)及水(24 mL)中之混合物中。反應混合物用N 2脫氣5分鐘，且在90℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且添加水。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用100/0至90/10之庚烷/乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物。所得固體用庚烷濕磨，過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法B: [M+H] +=491.0-493.0, t R= 1.691 min 製備中間物 120 ： 5-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-3-(2-( 甲硫基 )-6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image423
向5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1 g，2.036 ml)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加吡咯啶(256 μl，3.054 mmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑純化，得到呈無色泡沫狀之5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法B: [M+H] +=526.0, t R= 1.679 min 製備中間物 121 ： 3-(2-( 甲硫基 )-6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image425
在0℃下向5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(431 mg，0.82 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.23 mL，1.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液接著用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯使用100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇。 LCMS方法B: [M+H] +=412.0, t R= 0.976 min LCMS方法E: [M+H] +=412.1, t R= 3.210 min 製備中間物 122 ：三級丁基 - 二甲基 -[3-[(2S)-2-[3-(2- 甲基硫基 -6- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙氧基 ] 丙氧基 ] 矽烷
Figure 02_image427
向3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(300 mg，0.729 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(356 mg，1.093 mmol)及甲磺酸[(1R)-2-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯(286 mg，0.875 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之三級丁基 -二甲基-[3-[(2S)-2-[3-(2-甲基硫基-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙氧基]矽烷。 LCMS方法B: [M+H] +=642.0, t R= 1.933 min 製備中間物 123 ： 3-((2S)-2-((3-(2-( 甲硫基 )-6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image429
在0℃下向三級丁基 -二甲基-[3-[(2S)-2-[3-(2-甲基硫基-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙氧基]矽烷(300 mg，0.467 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (701 μL，0.701 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之3-((2S)-2-((3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] +=528.0, t R= 1.179 min 製備中間物 124 ： 3-((2S)-2-((3-(2-( 甲基 磺醯基 )-6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ) 丙氧基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image431
在0℃下向3-((2S)-2-((3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇(222 mg，0.421 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(242 mg，1.053 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之3-((2S)-2-((3-(2-(甲基磺醯基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇。 LCMS方法A: [M+H] +=560.0, t R= 1.025 min 製備中間物 125 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image433
在氮氣氛圍下將3-((2S)-2-((3-(2-(甲基磺醯基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇(132 mg，0.236 mmol)於無水THF (12 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (30 mg，0.708 mmol)於無水THF (12 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NH 4Cl水溶液淬滅。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] +=480.0, t R= 1.273 min 製備實例 19 ： (13S)-13- 甲基 -4-( 吡咯啶 -1- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) 七烯
Figure 02_image435
將HCl (4M於二㗁烷中) (10.45 mL)添加至(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-七烯(100 mg，0.209 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物15小時。在減壓下蒸發溶劑且使用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物鹼化至pH=8。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50/作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 396.2, t R= 3.328 min LCMS方法D: [M+H] += 396.2, t R= 3.858 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.32 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.10 (td, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 6.4, 3.9 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.59 (qd, J = 10.3, 4.3 Hz, 2H), 3.46 (brs, 4H), 3.40 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 1.95 (brs, 4H), 1.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm。 實例 20 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image437
實例20係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 126 ： (2R)-4- 三苯甲氧基丁 -2- 醇
Figure 02_image439
在0℃下向(3R)-丁烷-1,3-二醇(3 g，33.29 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2 mL，14.43 mmol)，接著逐滴添加三苯甲基氯(9.28 g，33.29 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將水添加至懸浮液中且分離各相。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯95/5至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-4-三苯甲氧基丁-2-醇。 LCMS方法F: [M-H] += 未偵測到，t R= 3.05 min 製備中間物 127 ： [[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]- 二苯基 - 甲基 ] 苯
Figure 02_image441
在0℃下向(2R)-4-三苯甲氧基丁-2-醇(7 g，21 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (1.26 g，31.58 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘。逐滴添加苯甲基溴(3.74 mL，31.5 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌懸浮液16小時。用水淬滅反應混合物，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯。 LCMS方法F: [M+Na] += 445.2, t R= 3.75 min 製備中間物 128 ： (3R)-3- 苯甲氧基丁 -1- 醇
Figure 02_image443
將[[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯(7 g，16.56 mmol)於水(19.8 mL)、乙酸(26.4 mL)及甲醇(19.8 mL)之混合物中之溶液在50℃下攪拌20小時，接著在室溫下攪拌48小時。懸浮固體經過濾，用水、環己烷洗滌且丟棄。用乙酸乙酯萃取濾液，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯95/5至65/35作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 未偵測到，t R= 1.89 min 製備中間物 129 ： 4- 甲基苯磺酸 [(3R)-3- 苯甲氧基丁基 ] 酯
Figure 02_image445
在0℃下向(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇(1.3 g，7.21 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.512 g，7.93 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌3小時。減壓蒸發溶劑。用飽和NH 4Cl溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 335.1, t R= 3.03 min 製備中間物 130 ： (2R)-2- 四氫哌喃 -2- 基氧基丙酸甲酯
Figure 02_image447
向(2R)-2-羥基丙酸甲酯(6.3 g，60.52 mmol)於二乙醚(30 mL)中之溶液中添加(1S)-樟腦-10-磺酸(703 mg，3.03 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(6.63 mL，72.62 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加水且分離各層。有機層用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) , 4.74-4.69 (1H, m), 4.45 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.05-3.83 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.57-3.46 (2H, m), 1.92-1.52 (4H, m), 1.47 (3H, d, J=7.0 Hz) ppm。 製備中間物 131 ： (2R)-2- 四氫哌喃 -2- 基氧基丙 -1- 醇
Figure 02_image449
在0℃下向硼氫化鋰(2.41 g，63.55 mmol)於無水THF (75 mL)中之懸浮液中逐滴添加含(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙酸甲酯(11.39 g，60.52 mmol)之無水THF (45 mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且在室溫下隔夜。添加冷水。反應混合物經過濾，用乙酸乙酯洗滌且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) , 4.75 (1H, dd, J=2.7, 5.1 Hz), 4.01-3.84 (1H, m), 3.65-3.45 (2H, m), 2.16 (1H, brs), 1.90-1.53 (8H, m), 1.24 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 製備中間物 132 ： 2-[(1R)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image451
在0℃下向(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇(316 mg，1.97 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (118 mg，2.95 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯(792 mg，2.37 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液。使反應升物溫至室溫且在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物在50℃下攪拌1小時且在70℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫且用水淬滅且添加乙酸乙酯。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+H] += 未偵測到，t R= 3.08 min 製備中間物 133 ： (2R)-1-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image453
向2-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氫哌喃(380 mg，1.18 mmol)於甲醇(15 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(1.121 g，5.89 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌1小時。減壓移除溶劑。用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之(2R)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 239.3, t R= 2.26 min 製備中間物 134 ： 3-[(1S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ]-5- 溴 - 吡啶
Figure 02_image455
在氬氣氛圍下向(2R)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇(258 mg，1.08 mmol)於無水THF (3.5 mL)中之溶液中添加5-溴吡啶-3-醇(171 mg，0.98 mmol)、三苯膦(385 mg，1.47 mmol)及逐滴的DIAD (290 μL，1.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至75/25作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之3-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-5-溴-吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 394.1-396.1, t R= 3.14 min 製備中間物 135 ： [3-[5-[(1S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ]-3- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image457
向3-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-5-溴-吡啶(342 mg，0.87 mmol)於二㗁烷及水20:1 (4.2 mL)中之懸浮液中添加三級丁基 -二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (477 mg，1.04 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (20 mg，0.02 mmol)、Xphos (17 mg，0.03 mmol)及磷酸三鉀(552 mg，2.60 mmol)。藉由在氬氣下鼓泡15分鐘使反應混合物脫氣且在90℃下攪拌1小時。再添加三級丁基 -二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (80 mg，0.17 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物3小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈粉色油狀之[3-[5-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 646.4, t R= 3.94 min 製備中間物 136 ： (2R)-4-[(2S)-2-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image459
在氬氣氛圍下向[3-[5-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(229 mg，0.35 mmol)於乙醇(2.5 mL)中之懸浮液中添加鈀/木炭10% (23 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。混合物經矽藻土墊過濾且用甲醇及乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈淺棕色油狀之(2R)-4-[(2S)-2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 556.3, t R= 3.40 min 製備中間物 137 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image461
在0℃下向(2R)-4-[(2S)-2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇(197 mg，0.35 mmol)於二氯甲烷(1.8 mL)中之溶液中添加三乙胺(73 µL，0.52 mmol)及甲磺醯氯(32 µL，0.42 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌1小時。再添加三乙胺(73 µL，0.52 mmol)及甲磺醯氯(32 µL，0.42 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。再添加三乙胺(73 µL，0.52 mmol)及甲磺醯氯(32 µL，0.42 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。添加水且分離各層。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 634.3, t R= 3.51 min 製備中間物 138 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(2S)-2-[[5-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image463
在0℃下向甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(224 mg，0.35 mmol)於THF (1.8 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (0.38 mL，0.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。再添加TBAF (1M溶液於THF中) (0.19 mL，0.19 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 520.2, t R= 2.35 min 製備中間物 139 ：甲磺酸 [3-[5-[(1S)-1- 甲基 -2-[(3R)-3- 甲磺醯氧基丁氧基 ] 乙氧基 ]-3- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 酯
Figure 02_image465
在氬氣氛圍下向在60℃下加熱的碳酸銫(285 mg，0.87 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(182 mg，0.35 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物15分鐘。將反應物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋反應物。分離各層。用乙酸乙酯萃取水相且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸[3-[5-[(1S)-1-甲基-2-[(3R)-3-甲磺醯氧基丁氧基]乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 598.2, t R= 2.62 min 製備中間物 140 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image467
向甲磺酸[3-[5-[(1S)-1-甲基-2-[(3R)-3-甲磺醯氧基丁氧基]乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]酯(210 mg，0.35 mmol)於甲醇(7 mL)及THF (7 mL)中之溶液中逐滴添加1M NaOH水溶液(1.75 mL，1.75 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物5小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.4, t R= 2.88 min 製備實例 20 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image469
向(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(19 mg，0.045 mmol)於甲醇(0.15 mL)及水(0.025 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(42 mg，0.22 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物96小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋。分離各層。水層用乙酸乙酯萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈固體狀之(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 340.3, t R= 2.18 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.47 min 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (1H, ls), 8.83 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.41 - 8.33 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.10 - 7.07 (1H, dd, J=2.3 Hz, J=8.9 Hz), 4.65 - 4.53 (2H, m), 4.05 - 4.00 (1H, m), 3.73 - 3.68 (1H, m), 3.66 - 3.60 (1H, m), 3.55 - 3.51 (1H, m), 2.54 - 2.46 (1H, m), 1.74 - 1.66 (1H, m), 1.47 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.7 Hz) ppm。 實例 21 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image471
實例21係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例20相同的合成程序製備。 製備中間物 141 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image473
在氬氣氛圍下向在60℃下加熱的碳酸銫(424 mg，1.3 mmol)於無水DMF (14 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-2-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(270 mg，0.52 mmol)於無水DMF (14 mL)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.4, t R= 2.85 min 製備實例 21 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image475
向(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(80 mg，0.19 mmol)於甲醇(0.6 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(180 mg，0.95 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物96小時。將混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 340.3, t R= 2.13 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.48 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.34 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.9 Hz, J=2.3 Hz), 4.73-4.65 (2H, m), 3.93-3.82 (2H, m), 3.61 (1H, dd, J=1.4, 10.5 Hz), 3.54-3.47 (1H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 1.65-1.58 (1H, m), 1.52 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 實例 22 ： (8S,13R)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image477
實例22係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例20相同的合成程序製備。 製備中間物 142 ： 甲磺酸 [(1S)-3-[(2S)-2-[[5-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 )-3- 吡啶基 ] 氧基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image479
在0℃下向甲磺酸[(1S)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(671 mg，1.06 mmol)於THF (5.5 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.06 mL，1.06 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所需溶離份經合併且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1S)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯。 LCMS方法F中間物142: [M+H] += 520.4, t R= 2.26 min 製備中間物 143 ： (8S,13R)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image481
向甲磺酸[[(1S)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(435 mg，0.73 mmol)於甲醇(14 mL)及THF (14 mL)中之溶液中逐滴添加1M NaOH水溶液(3.65 mL，3.65 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物48小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈白色泡沫狀之(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.4, t R= 2.84 min 製備實例 22 ： (8S,13R)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image483
向(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(164 mg，0.38 mmol)於甲醇(1.2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(368 mg，1.93 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物96小時。將混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。NMR分析展示存在另一非對映異構體(S,S)。自乙腈進行再結晶。過濾混合物。自乙腈進行第二次再結晶。過濾混合物，得到呈固體狀之(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 340.3, t R= 2.13 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.48 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.53 (1H, s), 9.05 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.59-8.56 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.49-7.46 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.73-4.67 (2H, m), 3.94-3.82 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J=1.7, 10.4 Hz), 3.54-3.47 (1H, m), 2.71-2.63 (1H, m), 1.65-1.58 (1H, m), 1.52 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.48 (3H, d, J=6.7 Hz) ppm。 實例 23 ： (8R,13R)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image485
實例23係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例20相同的合成程序製備。 製備中間物 144 ： (8R,13R)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image487
在氬氣氛圍下向在60℃下加熱的碳酸銫(556 mg，1.71 mmol)於無水DMF (18 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1S)-3-[(2R)-2-[[5-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(355 mg，0.68 mmol)於無水DMF (18 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物1小時。將反應物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(8R,13R)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.4, t R= 2.87 min 製備實例 23 ： (8R,13R)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image489
向(8R,13R)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(135 mg，0.32 mmol)於甲醇(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(304 mg，1.60 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 340.3, t R= 2.15 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.47 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.2 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.31-8.30 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.65 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 4.65-4.61 (1H, m), 4.54-4.46 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J=6.0, 12.1 Hz), 3.72-3.68 (1H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 2.38-2.30 (1H, m), 1.68-1.60 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm。 實例 24 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image491
實例24係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 145 ：甲磺酸 2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙酯
Figure 02_image493
在0℃下向2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙醇(2 g，10.20 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(2.12 mL，15.30 mmol)及甲磺醯氯(0.86 mL，11.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水稀釋混合物。分離各層。用二氯甲烷萃取水層，且用NH 4Cl飽和水溶液、水及鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，得到呈無色油狀之甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 275.2, t R= 2.12 min 製備中間物 146 ： 1-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image495
將4-溴-1H-吡唑(1.308 g，8.96 mmol)、甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯(2.702 g，9.86 mmol)及碳酸銫(3.783 g，11.64 mmol)於乙腈(36 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌16小時。用水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取所得溶液。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之1-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙基]-4-溴-吡唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 325.1, t R= 2.54 min 製備中間物 147 ： 2-[2-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image497
向1-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙基]-4-溴-吡唑(2.912 g，8.96 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液中添加鹽酸(37%水溶液) (45 mL)。在80℃下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於飽和NaHCO 3水溶液中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之2-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 235.1-237.1, t R= 1.40 min 製備中間物 148 ： 1-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image499
向2-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]乙醇(1.827 g，7.77 mmol)於DMF (45 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (621 mg，9.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且添加4-甲基苯磺酸[(2R)-2-苯甲氧基丙基]酯(中間物88) (2.736 g，8.55 mmol)。在55℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下蒸發溶劑，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 383.3-385.3, t R= 2.70 min 製備中間物 149 ： [3-[1-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image501
向1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(2.103 g，5.49 mmol)、三級丁基 -二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (3.013 g，6.58 mmol)及磷酸三鉀(3.491 g，16.47 mmol)於二㗁烷(50 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (312 mg，0.27 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(261 mg，0.55 mmol)。在150℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.5, t R= 3.76 min 製備中間物 150 ： (2R)-1-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image503
在室溫下向[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.618 g，2.55 mmol)於乙醇(37 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(200 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 545.4, t R= 3.21 min 製備中間物 151 ： [3-[1-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image505
在0℃下向(2R)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(858 mg，1.58 mmol)及三乙胺(440 μL，3.16 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(360 μL，4.73 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法K: [M+H] += 623.5, t R= 3.36 min 製備中間物 152 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image507
在60℃下向碳酸銫(1.405 g，4.32 mmol)於無水DMF (75 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(900 mg，1.44 mmol)之DMF (35 mL)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯沖洗。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑，得到呈橙色固體狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.4, t R= 2.54 min 製備實例 24 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image509
在室溫下向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(348 mg，0.84 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加TFA (1.25 mL，16.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，將所得固體於乙醚中濕磨且過濾。將收集之固體稀釋於二氯甲烷中，在減壓下蒸發且於二乙醚中濕磨，接著藉由過濾收集。重複此程序直至所得固體為完全純淨的，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 329.3, t R= 1.96 min LCMS方法H: [M+H] += 329.3, t R= 3.01 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.74 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.82-7.79 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 4.41-4.33 (3H, m), 3.90-3.87 (1H, m), 3.80-3.61 (6H, m), 3.53 (1H, dd, J = 2.2, 10.2 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm。 實例 25 ： (6R,12S)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image511
實例25係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 153 ： (2S)-4-[( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image513
向(3S)-丁烷-1,3-二醇(5.05 g，56.04 mmol)於THF (277 mL)中之溶液中添加咪唑(7.63 g，112.07 mmol)及三級丁基二苯基氯矽烷(14.572 mL，56.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。添加水及乙酸乙酯且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-4-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 3.36 min 製備中間物 154 ：甲磺酸 [(1S)-3-[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image515
在0℃下向(2S)-4-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基丁-2-醇(1.515 g，4.619 mmol)及三乙胺(1.288 mL，9.238 mmol)於無水二氯甲烷(32 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.465 mL，6.005 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。用水淬滅反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(1S)-3-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-甲基-丙基]酯。 LCMS方法L: [M+H] += 407.4, t R= 3.46 min 製備中間物 155 ： [(3R)-3-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 丁氧基 ]- 三級丁基 - 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image517
在室溫下向4-溴-1H-吡唑(562 mg，3.849 mmol)及碳酸銫(1.881 g，5.774 mmol)於無水乙腈(25 mL)中之懸浮液中添加含甲磺酸[(1S)-3-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-甲基-丙基]酯(1.875 g，4.619 mmol)之無水乙腈(5 mL)。在85℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且添加乙酸乙酯及水。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 457.1-459.1, t R= 3.84 min 製備中間物 156 ： (3R)-3-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image519
向[(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷(1.675 g，3.673 mmol)於無水THF (8 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (4.04 mL，4.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加冰水且攪拌反應混合物20分鐘。用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 219.1-221.1, t R= 1.77 min 製備中間物 157 ： 1- 甲氧基 -4-[[(1R)-1- 甲基 -3- 三苯甲氧基 - 丙氧基 ] 甲基 ] 苯
Figure 02_image521
在0℃下向(2R)-4-三苯甲氧基丁-2-醇(中間物126) (5.89 g，17.73 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鈉(60%分散液於油中) (1.064 g，26.60 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯(5 g，31.92 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液且在室溫下攪拌懸浮液48小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-甲氧基-4-[[(1R)-1-甲基-3-三苯甲氧基-丙氧基]甲基]苯。 LCMS方法F: [M+Na] += 475.2, t R= 3.69 min 製備中間物 158 ： (3R)-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁 -1- 醇
Figure 02_image523
將1-甲氧基-4-[[(1R)-1-甲基-3-三苯甲氧基-丙氧基]甲基]苯(7.407 g，16.38 mmol)於水(19.5 mL)、乙酸(26 mL)及甲醇(19.5 mL)之混合物中之溶液加熱至50℃後維持24小時。反應混合物經過濾，用水及環己烷洗滌。用乙酸乙酯萃取濾液且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+Na] += 233.1, t R= 2.02 min 製備中間物 159 ：甲磺酸 [(3R)-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁基 ] 酯
Figure 02_image525
在0℃下向(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-1-醇(950 mg，4.52 mmol)及三乙胺(1.26 mL，9.04 mmol)於無水二氯甲烷(31 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(455 μL，5.88 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]酯。 LCMS方法F: [M+Na] += 311.1., t R= 2.43 min 製備中間物 160 ： 4- 溴 -1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 吡唑
Figure 02_image527
在0℃下向(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁-1-醇(706 mg，3.22 mmol)於無水DMF (25 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於油中) (193 mg，4.83 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。在0℃下逐滴添加甲磺酸[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]酯(1.26 g，4.38 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物72小時。添加水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)) 100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之4-溴-1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑。 LCMS方法L: [M+H] += 411.3413.3, t R= 3.02 min 製備中間物 161 ：三級丁基 -[3-[1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image529
向4-溴-1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑(1.069 g，2.60 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (1.549 g，3.38 mmol)、磷酸三鉀(1.657 g，7.80 mmol)及XPhos (124 mg，0.26 mmol)於二㗁烷(22.5 mL)及水(7.5 mL)中之懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (150 mg，0.130 mmol)。將反應混合物在微波照射下在90℃下攪拌1小時。過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。添加水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡橙色/棕色油狀之三級丁基-[3-[1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 663.4, t R= 3.92 min 製備中間物 162 ： (2R)-4-[(3R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丁氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image531
在室溫下向三級丁基-[3-[1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷(933 mg，1.409 mmol)於甲醇(35 mL)中之溶液中添加鈀/碳(93 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物32小時。過濾反應混合物且用甲醇洗滌。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)) 100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之(2R)-4-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 543.3, t R= 3.43 min 製備中間物 163 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(3R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image533
在0℃下向(2R)-4-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丁-2-醇(480 mg，0.886 mmol)及三乙胺(247 µL，1.772 mmol)於無水二氯甲烷(19 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(89 µL，1.152 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在室溫下再添加甲磺醯氯(14 µL，0.177 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。將反應物用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 621, t R= 5.49 min 製備中間物 164 ： (6R,12S)-6,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image535
在90℃下向碳酸銫(873 mg，2.68 mmol)於無水DMF (200 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(415 mg，0.670 mmol)之無水DMF (200 mL)。將反應混合物在90℃下加熱2小時且在室溫下加熱16小時。在減壓下蒸發溶劑，接著用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由急驟管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(6R,12S)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法J: [M+H]+ = 411.3, tR = 4.20 min 製備實例 25 ： (6R,12S)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2. 1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image537
向(6R,12S)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(32 mg，0.078 mmol)於甲醇(4.6 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(74 mg，0.390 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)) 100/0至60/40作為溶離劑純化殘餘物。所得固體自熱二異丙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 327.3, t R= 2.25 min LCMS方法H: [M+H] += 327.2, t R= 2.26 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, d), 7.02-7.00 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.79-4.71 (1H, m), 4.62-4.55 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.77-3.71 (1H, m), 3.67-3.59 (2H, m), 2.62-2.56 (1H, m), 2.38-2.29 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.63 (3H, d), 1.61-1.55 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=5.9 Hz) ppm。 實例 26 ： (13S)-13- 甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image539
實例26係根據通用流程C中所述之合成途徑，遵循與實例7相同的合成程序製備。 製備中間物 165 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image541
向用氮氣吹掃5分鐘的3-[2-[3-[(2R)-2-羥基丙氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(240 mg，0.560 mmol)於無水甲苯(28 mL)中之溶液中添加(三丁基亞磷烷基)乙腈(220 μL，0.840 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物5分鐘且在微波照射下在150℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯沖洗。殘餘物經乙酸乙酯稀釋且經水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 411.0, t R= 1.135 min 製備實例 26 ： (13S)-13- 甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image543
將HCl (4M溶液於二㗁烷中) (9.75 mL)添加至(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(80 mg，0.195 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物63小時。減壓蒸發溶劑且使用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物鹼化至pH=8。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50/作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 327.1, t R= 3.036 min LCMS方法D:  [M+H] += 327.1, t R= 3.506 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.18 (ddd, J = 12.2, 10.9, 4.5 Hz, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 9.8, 3.5 Hz, 1H), 2.43-2.27 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm。 實例 27 ： (13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-13- 甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) 七烯
Figure 02_image545
實例27係根據通用流程E中所述之合成途徑，遵循與實例19相同的合成程序製備。
向TFA (3 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加(13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(300 mg，0.605 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑且使用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物鹼化至pH=8。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 412.2, t R= 3.195 min LCMS方法D: [M+H] += 412.1, t R= 3.623 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.38 (1H, s), 8.70 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 6.74 (1H, m), 5.77 (1H, m), 5.15-5.06 (1H, m), 4.39-4.19 (4H, m), 3.88 (2H, d, J=9.3 Hz), 3.77 (1H, dd, J=6.3, 9.7 Hz), 3.65-3.54 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J=3.9, 9.7 Hz), 3.26 (s, 3H), 2.41-2.27 (1H, m), 1.81-1.73 (1H, m), 1.32 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 實例 28 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環并 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image547
實例28係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 166 ： [(1R)-3- 溴 -1- 甲基 - 丙氧基 ] 甲基苯
Figure 02_image549
在0℃下向(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇(中間物128) (4.5 g，24.97 mmol)及三苯膦(7.21 g，27.47 mmol)於二氯甲烷(140 mL)中之溶液中逐滴添加含四氯化碳(9.11 g，27.47 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.40-7.29 (5H, m), 4.64 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.82-3.74 (1H, m), 3.62-3.49 (2H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 2.03-1.94 (1H, m), 1.27-1.25 (3H, m) ppm。 製備中間物 167 ： 2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙醇
Figure 02_image551
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (362 mg，9.042 mmol)於DMF (40 mL)中之懸浮液中添加乙二醇(4.6 mL，82.2 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著冷卻至0℃。逐滴添加[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(2 g，8.22 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。混合物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且倒入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.35-7.33 (5H, m), 4.58-4.51 (2H, m), 4.40 (1H, d, J=12.0 Hz), 3.65-3.58 (1H, m), 3.52-3.43 (4H, m), 3.39-3.34 (2H, m), 1.79-1.59 (2H, m), 1.16-1.14 (3H, m) ppm。 製備中間物 168 ： 2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基 ]-6- 溴 - 吡啶
Figure 02_image553
在氬氣氛圍下向6-溴吡啶-2-醇(375 mg，2.16 mmol)、2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙醇(628 mg，2.8 mmol)及三苯膦(848 g，3.23 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中添加DIAD (637 μL，3.23 mmol)在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]-6-溴-吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 380.1-382.2, t R= 3.23 min 製備中間物 169 ： [3-[6-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image555
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (940 mg，2.05 mmol)、2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]-6-溴-吡啶(650 mg，1.71 mmol)、磷酸三鉀(1.09 g，5.13 mmol)於二㗁烷(30 mL)及水(3 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (98 mg，0.0855 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[6-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] += 632.4, t R= 6.05 min 製備中間物 170 ： (2R)-4-[2-[[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image557
在室溫下向[3-[6-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(801 mg，1.27 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd/C 10% (80 mg)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物3小時。過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之(2R)-4-[2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 542.3, t R= 3.69 min 製備中間物 171 ：甲磺酸 [(1R)-3-[2-[[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image559
在0℃下向(2R)-4-[2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]丁-2-醇(607 mg，1.12 mmol)及三乙胺(313 μL，2.24 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(113 μL，1.46 mmol)之二氯甲烷(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。混合物用鹽水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法M: [M+H] += 620.3, t R= 4.95 min 製備中間物 172 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image561
在室溫下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (111 mg，2.78 mmol)於無水DMF (290 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(574 mg，0.93 mmol)之DMF (290 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且在水中濕磨固體。固體經過濾，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈粉色粉末狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 410.3, t R= 3.45 min 製備實例 28 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環并 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image563
向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環并[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(304 mg，0.74 mmol)於甲醇(31 mL)及水(4.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(707 mg，3.71 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得固體在二異丙醚中結晶，得到呈粉末狀之(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環并[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法L: [M+H] += 326.3, t R= 2.75 min LCMS方法G: [M+H] += 326.3, t R= 2.72 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.24 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.80-7.77 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.75-6.72 (1H, m), 5.06-4.99 (1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 4.26-4.14 (2H, m), 3.75-3.60 (3H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 1.40-1.37 (4H, m) ppm。 實例 29 ： (13S)-4,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image565
實例29係根據通用流程A中所述之合成途徑，遵循與實例19相同的合成程序製備。
將HCl (4M溶液於二㗁烷中) (22.05 mL)添加至(13S)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-七烯(187 mg，0.441 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物15小時。在減壓下移除溶劑且使用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物鹼化至pH=8。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 341.1, t R= 3.153 min LCMS方法D: [M+H] += 341.1, t R= 3.607 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.56 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 1H), 1.80 (q, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm。 實例 30 ： (13S)-13- 甲基 -7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image567
實例30係根據通用流程E中所述之合成途徑製備。 製備中間物 173 ： 3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image569
在0℃下在氮氣氛圍下向三級丁基-二甲基-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物62) (3.57 g，7.817 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加TBAF (1M於THF溶液中) (11.725 mL，11.725 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除。殘餘物藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈淺橙色固體狀之3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 343.0, t R= 0.908 min 製備中間物 174 ：三氟甲烷磺酸 [3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 酯
Figure 02_image571
在0℃下在氮氣氛圍下向3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(2.56 g，7.476 mmol)及三乙胺(10.39 mL，74.76 mmol)於無水二氯甲烷(37 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(2.52 mL，14.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100:0至85:15作為溶離劑純化，得到呈砂粒固體狀之三氟甲烷磺酸[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]酯。 LCMS方法B: [M+H] += 474.9, t R= 1.338 min 製備中間物 175 ： N-[3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-1,1- 二苯基 - 甲亞胺
Figure 02_image573
向三氟甲烷磺酸[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]酯(2.13 g，4.50 mmol)、碳酸銫(2.93 g，9.00 mmol)及二苯甲酮亞胺(1.51 ml，9.00 mmol)於二㗁烷(24 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(II) (202 mg，0.901 mmol)及Binap (56 mg，0,09 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣5分鐘，且在100℃下攪拌6小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且添加水。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100:0至90:10作為溶離劑純化，得到呈黃色泡沫狀之N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-1,1-二苯基-甲亞胺。 LCMS方法B: [M+H] += 506.0, t R= 1.405 min 製備中間物 176 ： 3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 胺
Figure 02_image575
將N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-1,1-二苯基-甲亞胺(1.67 g，3.30 mmol)、Pd/C 10% w/w (334 mg)及甲酸銨(4.166 g，66.06 mmol)之混合物在70℃下加熱16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液，且用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈黃色泡沫狀之3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺。 LCMS方法B: [M+H] += 342.0, t R= 0.765 min 製備中間物 177 ： N-[3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image577
向3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-胺(488 mg，1.429 mmol)於二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加吡啶(231 μL，2.85 mmol)及DMAP (17 mg，0.143 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物。在0℃下添加2-硝基-苯磺醯氯(475 mg，2.143 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水相且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用庚烷濕磨，過濾且乾燥，得到呈米色固體狀之N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 526.9, t R= 1.101 min 製備中間物 178 ： 2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image579
在0℃下且在氮氣氛圍下向(R)-3-(苯甲氧基)丁-1-醇(中間物128) (11.16 g，61.914 mmol)於無水THF (186.0 mL)中之溶液中添加氫化鈉(7.43 g，185.742 mmol，60%於礦物油中)且將混合物在0℃下攪拌1小時。添加含2-溴乙氧基-三級丁基二甲基矽烷(15.87 mL，74.297 mmol)之無水THF (124.0 mL)且將反應混合物在80℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋且用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且用鹽水(×3)洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析使用一定梯度之正庚烷/乙酸乙酯(99:1至90:10)作為溶離劑純化粗產物。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法E: [M+H] += 339.2, t R= 5.151 min 製備中間物 179 ： (R)-4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 丁 -2- 醇
Figure 02_image581
向2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(3.5 g，10.33 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液中添加鈀10%w/碳(700 mg，20% w/w)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物15小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗且在減壓下蒸發溶劑，得到呈黃色油狀之(R)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 249.1, t R= 未偵測到 製備中間物 180 ： N-[(1S)-3-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ]-N-[3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image583
在氮氣氛圍下向N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺(中間物177) (515 mg，0.978 mmol)於無水THF (9 mL)中之溶液中添加(R)-4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)丁-2-醇(中間物179) (292 mg，1.174 mmol)及三苯膦(513 mg，1.956 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(384 μL，1.956 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至75/25作為溶離劑純化殘餘物，得到呈淺橙色固體狀之N-[(1S)-3-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 757.0, t R= 1.573 min 製備中間物 181 ： N-[(1S)-3-(2- 羥基乙氧基 )-1- 甲基 - 丙基 ]-N-[3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image585
在0℃下在氮氣氛圍下向N-[(1S)-3-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺(850 mg，1.123 mmol)於THF (11 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.348 mL，1.348 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之N-[(1S)-3-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 643.0, t R= 1.128 min 製備中間物 182 ： N-[(1S)-3-(2- 羥基乙氧基 )-1- 甲基 - 丙基 ]-N-[3-(2- 甲基磺醯基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image587
在0℃下向N-[(1S)-3-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺(425 mg，0.661 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(380 mg，1.652 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。混合物用二氯甲烷稀釋且過濾。用飽和NaHCO 3水溶液洗滌濾液，且有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈白色泡沫狀之N-[(1S)-3-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法B: [M+H] += 674.9, t R= 0.946 min 製備中間物 183 ： (13S)-13- 甲基 -14-(2- 硝基苯磺醯基 )-19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image589
在60℃下在氮氣氛圍下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (41 mg，1.023 mmol)於無水THF (17 mL)中之溶液中逐滴添加N-[(1S)-3-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺醯胺(230 mg，0.341 mmol)於無水THF (17 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物3小時。將混合物在0℃下冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用水淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈微黃色固體狀之(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 595.0, t R= 1.152 min 製備中間物 184 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)- 七烯
Figure 02_image591
在0℃下向(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(140 mg，0.235 mmol)及碳酸銫(230 mg，0.705 mmol)於DMF (33 mL)中之懸浮液中添加硫酚(72 μL，0.705 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯及1N NaOH水溶液稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 410.1, t R= 1.028 min 製備實例 30 ： (13S)-13- 甲基 -7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image593
在0℃下向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(48 mg，0.097 mmol)於二氯甲烷(750 μL)中之溶液中添加TFA (0.75 mL)。在室溫下攪拌反應物5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且與甲醇一起共蒸發。所得固體用二氯甲烷稀釋，在0℃下冷卻且用飽和NaHCO 3水溶液中和。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 411.1, t R= 2.409 min LCMS方法D: [M+H] += 411.1, t R= 3.355 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.12 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (tt, J = 6.2, 3.9 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 3H), 4.10 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 2H), 3.72 (td, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01-0.89 (m, 1H) ppm。 實例 31 ： 7,7- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image595
實例31係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 185 ： 3-(3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image597
在0℃下在氮氣氛圍下向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(4.95 g，47.53 mmol)於無水DMF (75 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.016 g，50.41 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加3-溴丙氧基甲基苯(3.3 g，14.403 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-(3-(苯甲氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 253.1, t R= 0.886 min 製備中間物 186 ： 1-(3-(3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 )-2,2- 二甲基丙基 )-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image599
向4-溴吡唑(1.60 g，10.89 mmol)及3-(3-(苯甲氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(2.5 g，9.90 mmol)於無水甲苯(30 mL)中之溶液中添加(三丁基亞正膦基)乙腈(3.89 mL，14.85 mmol)。將反應混合物在微波照射下在150℃下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-(3-(3-(苯甲氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-溴-吡唑。 LCMS方法E: [M+H] += 381.1, t R= 4.48 min 製備中間物 187 ： [3-[1-[3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image601
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (1 g，2.18 mmol)、1-[3-(3-苯甲氧基丙氧基)-2,2-二甲基-丙基]-4-溴-吡唑(995 mg，2.62 mmol)及磷酸三鉀(1.386 g，6.54 mmol)於二㗁烷(22 mL)及水(0.5 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (127 mg，0.11 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(105 mg，0.22 mmol)。在150℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化，得到呈綠色油狀之[3-[1-[3-(3-苯甲氧基丙氧基)-2,2-二甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 633.4, t R= 3.98 min 製備中間物 188 ： 3-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image603
在室溫下向[3-[1-[3-(3-苯甲氧基丙氧基)-2,2-二甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.07 g，1.69 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(160 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 543.3, t R= 3.54 min 製備中間物 189 ：甲磺酸 3-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2,2- 二甲基 - 丙氧基 ] 丙酯
Figure 02_image605
在0℃下向3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙-1-醇(700 mg，1.29 mmol)及三乙胺(360 μL，2.58 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(120 μL，1.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 621.3, t R= 3.59 min 製備中間物 190 ： 7,7- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image607
在80℃下向碳酸銫(1.257 g，3.87 mmol)於無水DMF (250 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙酯(800 mg，1.29 mmol)之DMF (50 mL)。在90℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由在矽膠短墊上過濾純化，用二氯甲烷/甲醇96/4作為溶離劑溶離，得到呈黃色固體狀之7,7-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.3, t R= 2.90 min 製備實例 31 ： 7,7- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image609
向7,7-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(426 mg，1.04 mmol)於甲醇(58 mL)及水(7.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(987 mg，5.20 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈固體狀之7,7-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法E: [M+H] += 327.2, t R= 2.39 min LCMS方法D: [M+H] += 327.3, t R= 2.26 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.71 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.44-7.39 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.20 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.30 (2H, s), 2.13-2.05 (2H, m), 0.87 (6H, s) ppm。 實例 32 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image611
實例32係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 191 ： [(1R)-3- 溴 -1- 甲基 - 丙氧基 ] 甲基苯
Figure 02_image613
在0℃下向(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇(中間物128) (1.600g，8.88 mmol)及PPh3 (2.562 g，9.77 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加含CBr4 (3.239 g，9.77 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且藉由閃蒸塔(40 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷/乙酸乙酯，100:0至80:20)純化殘餘物。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑，得到呈無色液體狀之[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.42-7.26 (5H, m), 4.64 (1H, d, J=11.4 Hz), 4.50-4.46 (1H, d, J=11.4 Hz), 3.82-3.74 (1H, m), 3.62-3.49 (2H, m), 2.18-1.94 (2H, m), 1.27-1.25 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm。 製備中間物 192 ： 1-[3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image615
在0℃下向3-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(900 mg，4.39 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (211 mg，5.27 mmol)。攪拌反應物20分鐘，接著在-40℃下逐滴添加含[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(1.12 g，4.61 mmol)之DMF (5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著藉由添加乙醇淬滅。減壓移除溶劑。用鹽水稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 367.1-369.1, t R= 2.99 min 製備中間物 193 ： [3-[1-[3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image617
在室溫下向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (769 mg，1.68 mmol)於二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-吡唑(440 mg，1.20 mmol)、磷酸三鉀(763 mg，3.59 mmol)、XPhos (57 mg，0.12 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (69 mg，0.06 mmol)。反應混合物在微波照射下在90℃下攪拌2小時。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之[3-[1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 619.4, t R= 3.85 min 製備中間物 194 ： (2R)-4-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image619
在室溫下向[3-[1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(430 mg，0.69 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(21 mg)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜，接著在50℃下攪拌6小時。過濾反應混合物且將氫氧化鈀/碳(21 mg)添加至濾液中。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物48小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 529.3, t R= 3.34 min 製備中間物 195 ：甲磺酸 [(1R)-3-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image621
在0℃下向(2R)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇(210 mg，0.40 mmol)及三乙胺(111 μL，0.79 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(40 μL，0.52 mmol)之二氯甲烷(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用鹽水稀釋殘餘物且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 607.3, t R= 3.46 min 製備中間物 196 ：甲磺酸 [(1R)-3-[3-[4-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image623
在-40℃下向甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(241 mg，0.40 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (437 μL，0.44 mmol)。在-40℃下攪拌反應混合物15分鐘。在-40℃下用飽和氯化銨水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 493.2, t R= 2.38 min 製備中間物 197 ： (12S)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image625
在80℃下向碳酸銫(195 mg，0.60 mmol)於無水DMF (80 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(98 mg，0.20 mmol)之DMF (80 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。減壓蒸發溶劑。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)) 100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法J: [M+H] += 397.2, t R= 4.01 min 製備實例 32 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image627
向(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(20 mg，0.05 mmol)於甲醇(3.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(48 mg，0.25 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯，分離各層，且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化。所得固體在二異丙醚中結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22), 3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 313.3, t R= 2.12 min LCMS方法G: [M+H] += 313.3, t R= 2.12 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.67 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.40 - 7.37 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.55 - 4.42 (2H, m), 4.31 (1H, ddd, J=1.5, 8.8, 14.3 Hz), 3.75 - 3.51 (4H, m), 2.49 - 2.39 (1H, m), 2.24 - 2.05 (2H, m), 1.56 - 1.45 (1H, m), 1,41 (3H, d) ppm。 實例 33 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image629
實例33係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 198 ： 2-[(1R)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ]-6- 溴 - 吡啶
Figure 02_image631
(2S)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇係根據與(2R)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇(中間物133)相同的合成程序以2-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氫哌喃為起始物製備。
在氬氣氛圍下向6-溴吡啶-2-醇(150 mg, 0.86 mmol)、(2S)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇(267 mg，1.12 mmol)及三苯膦(339 mg，1.29 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中添加DIAD (255 μL，1.29 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-溴-吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 396.1, t R= 3.37 min 製備中間物 199 ： [3-[6-[(1R)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image633
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (560 mg，1.22 mmol)、2-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-溴-吡啶(400 mg，1.017 mmol)、磷酸三鉀(648 mg，3.051 mmol)於二㗁烷(30 mL)及水(3 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (59 mg，0.051 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[6-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] += 646.4, t R= 6.19 min 製備中間物 200 ： (2R)-4-[(2R)-2-[[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image635
在室溫下向[3-[6-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(510 mg，0.79 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加Pd/C 10% (50 mg)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之(2R)-4-[(2R)-2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法M: [M+H] += 556.3, t R= 4.89 min 製備中間物 201 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(2R)-2-[[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氧基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image637
在0℃下向(2R)-4-[(2R)-2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇(330 mg，0.59 mmol)及三乙胺(166 μL，1.19 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(60 μL，0.77 mmol)之二氯甲烷(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水稀釋殘餘物，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法M: [M+H] += 634.5, t R= 5.17-5.28 min 製備中間物 202 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image639
在室溫下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (0.076 g，1.89 mmol)於無水DMF (200 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(400 mg，0.63 mmol)之DMF (200 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且用水濕磨所得固體。固體經過濾，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到呈粉色粉末狀之(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.2, t R= 3.67 min 製備實例 33 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image641
向(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(226 mg，0.53 mmol)於甲醇(25 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(508 mg，2.67 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯，分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得固體自二異丙醚中結晶，得到呈粉末狀之(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 340.3, t R= 3.04 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 3.01 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.25 - 13.22 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.78 - 7.76 (2H, m), 7.49 - 7.45 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.73 - 6.70 (1H, m), 5.27 - 5.22 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J=6.1, 12.5 Hz), 4.25 (1H, dd, J=3.7, 7.5 Hz), 3.79 - 3.72 (1H, m), 3.63 - 3.58 (1H, m), 3.34 (1H, s), 2.35 - 2.28 (1H, m), 1.46 - 1.35 (7H, m) ppm。 實例 34 ： (13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image643
實例34係根據通用流程E中所述之合成途徑，遵循與實例30相同的合成程序製備。
對5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑與4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶進行鈴木反應，得到5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑，其接著與3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽反應，產生5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。根據與實例30相同的實驗程序進行後續步驟。 製備中間物 203 ： (13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-13- 甲基 -14-(2- 硝基苯磺醯基 )-19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image645
在60℃下在氮氣氛圍下將N-((R)-4-(2-羥基乙氧基)丁-2-基)-N-(3-(6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺醯胺(117 mg，0.154 mmol)於無水THF (8 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2 mg，0.045 mmol)於無水THF (8 mL)中之攪拌溶液。在60℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物在0℃下冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用水淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至25/75作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法C: [M+H] += 680.4, t R= 4.68及4.76 min 製備中間物 204 ： (13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image647
在0℃下向(13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(90 mg，0.132 mmol)及碳酸銫(129 mg，0.396 mmol)於DMF (1.5 mL)中之懸浮液中添加硫酚(40 μL，0.396 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯及1N氫氧化鈉水溶液稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 495.2, t R= 1.044 min 製備實例 34 ： (13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-13- 甲基 -7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15(22),16, 18(21)- 七烯
Figure 02_image649
在0℃下向(13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯(48 mg，0.097 mmol)於二氯甲烷(0.75 mL)中之溶液中添加TFA (0.75 mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發溶劑且與甲醇一起共蒸發。所得固體用二氯甲烷稀釋，在0℃下冷卻且用飽和NaHCO 3水溶液中和。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化殘餘物。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑，得到呈固體狀之(13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 411.1, t R= 2.409 min LCMS方法D: [M+H] += 411.1, t R= 3.355 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.12 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.89 (td, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 4.35 (tt, J = 6.2, 3.9 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 3H), 4.10 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.7, 3.8 Hz, 2H), 3.72 (td, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01-0.89 (m, 1H) ppm。 實例 35 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2. 1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image651
實例35係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例25相同的合成程序製備。 製備中間物 205 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image653
在90℃下向碳酸銫(779 mg，2.392 mmol)於無水DMF (210 mL)中之加熱懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(371 mg，0.598 mmol)之無水DMF (200 mL)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑且用鹽水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物首先藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得產物藉由製備型TLC進一步純化，用二氯甲烷/甲醇95/5溶離，得到呈淡黃色油狀之(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法L: [M+H] += 411, t R= 2.81 min 製備實例 35 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image655
向(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(52 mg，0.127 mmol)於甲醇(7.5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(121 mg，0.635 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得固體自熱二異丙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法L:  [M+H] += 327.3, t R= 2.23 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.22 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=9.08 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 4.68-4.55 (2H, m), 3.80-3.75 (1H, m), 3.71-3.61 (2H, m), 3.58-3.52 (1H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 2.43-2.25 (2H, m), 1.67 (3H, d, J=6.78 Hz), 1.61-1.52 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6.12 Hz) ppm。 實例 36 ： (6S,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image657
實例36係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例25相同的合成程序製備。 製備中間物 206 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image659
在90℃下向碳酸銫(779 mg，2.392 mmol)於無水DMF (210 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(371 mg，0.598 mmol)之無水DMF (200 mL)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物且用鹽水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得產物藉由製備型TLC純化，用二氯甲烷/甲醇95/5溶離，得到呈淡黃色油狀之(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.4, t R= 2.82 min 製備實例 36 ： (6S,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image661
向(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(60 mg，0.146 mmol)於甲醇(8.6 mL)及水(1.1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(139 mg，0.730 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得產物接著藉由製備型TLC純化，用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)) 50/50溶離，得到呈固體狀之(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法L:  [M+H] += 327.3, t R= 2.24 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.23 min 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.39-7.37 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.08-7.04 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.83-4.75 (1H, m), 4.65-4.57 (1H, m), 3.80-3.75 (1H, m), 3.71-3.64 (1H, m), 3.62-3.55 (2H, m), 2.64-2.52 (1H, m), 2.42-2.32 (1H, m), 2.21-2.11 (1H, m), 1.66 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.64-1.57 (1H, m), 1.49 (3H, d, J=6 Hz) ppm。 實例 37 ： (8S)-8- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image663
實例37係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 207 ：甲磺酸 3-( 苯甲氧基 ) 丙酯
Figure 02_image665
在氮氣下在0℃下向3-苯甲氧基-1-丙醇(4 g，24.064 mmol)於二氯甲烷(73 mL)中之溶液中添加三乙胺(5.031 mL，36.096 mmol)及甲磺醯氯(2.421 mL，31.283 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸3-(苯甲氧基)丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H]+ = 244.9, tR = 0.701 min 製備中間物 208 ： [(3S)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 丁氧基 ]- 三級丁基 - 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image667
在0℃下在氮氣氛圍下向(S)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁-2-醇(中間物153) (6.59 g，20.059 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.4 g，60.177 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。添加甲磺酸3-(苯甲氧基)丙酯(5.881 g，24.071 mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[(3S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷。 LCMS方法B: [M+H]+ = 未偵測到，t R= 1.645 min 製備中間物 209 ： (S)-3-(3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image669
在0℃下向[(3S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷(5.1 g，10.698 mmol)於THF (55 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (15.732 mL，15.732 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌63小時，接著升溫至室溫。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(S)-3-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁-1-醇。 LCMS方法B: [M+H]+ = 239.1, t R= 0.711 min 製備中間物 210 ：甲磺酸 (S)-3-(3-( 苯甲氧基 ) 丙氧基 ) 丁酯
Figure 02_image671
在0℃下在氮氣氛圍下向(S)-3-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁-1-醇(1.7 g，7.133 mmol)於二氯甲烷(21.4 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.491 mL，10.7 mmol)及甲磺醯氯(718 μL，9.273 mmol)。將反應混合物攪拌2小時，接著升溫至室溫。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸(S)-3-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H]+ = 317.0, t R= 0.875 min 製備中間物 211 ： 1-[(3S)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 丁基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image673
向甲磺酸(S)-3-(3-(苯甲氧基)丙氧基)丁酯(2.2 g，6.95 mmol)於無水乙腈(21 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.53 g，13.90 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)1H-吡唑(1.48 g，7.64 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物15小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯99/1至95/5作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[(3S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)丁基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑。 LCMS方法C: [M+H] += 415.3, t R= 5.302 min 製備中間物 212 ： [3-[1-[(3S)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 丁基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image675
向三級丁基-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷(780 mg, 1.7 mmol)、1-[(3S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)丁基]-4-溴-吡唑(845 mg，2.04 mmol)、磷酸三鉀(1.08 g，5.1 mmol)於二㗁烷(15 mL)及水(2 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (99 mg，0.085 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物且將所得油狀殘餘物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[1-[(3S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F [M+H] += 619.4, t R= 3.85 min 製備中間物 213 ： 3-[(1S)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image677
在室溫下向[3-[1-[(3S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(370 mg，0.6 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2(50 mg)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2.5小時。反應混合物經過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之3-[(1S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙-1-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 529.5, t R= 3.34 min 製備中間物 214 ：甲磺酸 3-[(1S)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ] 丙酯
Figure 02_image679
在0℃下向3-[(1S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙-1-醇(343 mg，0.65 mmol)及三乙胺(181 μL，1.3 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(65 μL，0.84 mmol)之二氯甲烷(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸3-[(1S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 607.5, t R= 3.49 min 製備中間物 215 ： (6R)-6- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image681
在80℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (53 mg，1.32 mmol)於無水DMF (100 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸3-[(1S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙酯(200 mg，0.33 mmol)之DMF (100 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(6R)-6-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 397.3, t R= 2.68 min 製備實例 37 ： (8S)-8- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image683
向(6S)-6-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(100 g，0.25 mmol)於甲醇(10 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(240 mg，1.26 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在真空下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體自二異丙醚再結晶。所得產物藉由對掌性HPLC進一步純化。所得殘餘物用二異丙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈粉末狀之(8S)-8-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 313.3, t R= 2.07 min LCMS方法H: [M+H] += 313.3, t R= 2.06 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.68 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.41-7.37 (2H, m), 6.96-6.93 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J=8.0, 14.2 Hz), 4.32-4.25 (3H, m), 3.70-3.64 (2H, m), 3.51-3.44 (1H, m), 2.17-2.10 (3H, m), 1.95-1.88 (1H, m), 1.22-1.18 (3H, m) ppm。 實例 38 ： (6S,12S)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image685
實例38係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例25相同的合成程序製備。 製備中間物 216 ： (6S,12S)-6,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2. 12,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image687
在80℃下向碳酸銫(357 mg，1.096 mmol)於無水DMF (100 mL)中之加熱懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[(3S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(170 mg，0.274 mmol)之無水DMF (80 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除溶劑，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化殘餘物。所得產物藉由製備型TLC進一步純化，用二氯甲烷/甲醇95/5溶離，得到呈橙色油狀之(6S,12S)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2. 12 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法L: [M+H]+ = 411, t R= 2.81 min 製備實例 38 ： (6S,12S)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image689
向(6S,12S)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(13 mg，0.032 mmol)於甲醇(1.9 mL)及水(0.25 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(30.4 mg，0.160 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和粗物質。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由製備型TLC純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇95/5溶離，得到呈固體狀之(6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 327, t R= 2.23 min LCMS方法H: [M+H] += 327, t R= 2.21 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.60 (1H, m), 7.40 - 7.38 (1H, d), 7.02 - 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 4.68 - 4.55 (2H, m), 3.81 - 3.76 (1H, m), 3.71 - 3.55 (3H, m), 2.54 - 2.38 (2H, m), 2.34 - 2.25 (1H, m), 1.62 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.56 - 1.48 (1H, m), 1.47 - 1. 45 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm。 實例 39 ： (13S)-13- 甲基 -4-( 吡咯啶 -1- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image691
實例39係根據通用流程E中所述之合成途徑，遵循與實例30相同的合成程序製備。
對5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑與4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶進行鈴木反應，得到5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑，其接著與吡咯啶反應，產生5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。根據與實例30相同的實驗程序進行後續步驟。 製備中間物 217 ： (13S)-13- 甲基 -14-(2- 硝基苯磺醯基 )-19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image693
在60℃下在氮氣氛圍下向N-((S)-4-(2-羥基乙氧基)丁-2-基)-N-(3-(2-(甲基磺醯基)-6-(吡咯啶-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺醯胺(185 mg，0.249 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液中逐滴添加含氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (30 mg，0.747 mmol)之無水THF (12 mL)。在60℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物在0℃下冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用水淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)-七烯。 LCMS方法C: [M+H] += 664.0, t R= 1.29 min 製備中間物 218 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image695
在0℃下向(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(90 mg，0.136 mmol)及碳酸銫(133 mg，0.408 mmol)於DMF (1.5 mL)中之懸浮液中添加硫酚(42 μL，0.408 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯及1N氫氧化鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈微黃色固體狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 479.1, t R= 1.154 min 製備實例 39 ： (13S)-13- 甲基 -4-( 吡咯啶 -1- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image697
將(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21 (55 mg，0.115 mmol)及氯化氫(4M溶液於二㗁烷中) (1.5 mL)之混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯及甲醇一起共蒸發。所得固體用二氯甲烷稀釋，在0℃下冷卻且用飽和NaHCO 3水溶液中和。將水層用二氯甲烷及氯仿/異丙醇(3/1)混合物萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈奶白色固體狀之(13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19, 20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 395.1, t R= 2.644 min LCMS方法D: [M+H] += 395.1, t R= 2.469 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.41 (brs, 1H), 4.88 (td, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 10.6, 7.2, 5.3 Hz, 1H), 4.09 (td, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 3.63 (brt, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 6H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.94 (brs, 4H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (ddt, J = 14.6, 9.6, 2.7 Hz, 1H) ppm。 實例 40 ： (13S)-4,13- 二甲基 -7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image699
實例40係根據通用流程E中所述之合成途徑，遵循與實例30相同的合成程序製備。
對5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑與4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶進行鈴木反應，得到5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑，其接著與三甲基硼氧雜環己烷反應，產生5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-(6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。 根據與實例30相同的實驗程序進行後續步驟。 製備中間物 219 ： (13S)-4,13- 二甲基 -14-(2- 硝基苯磺醯基 )-19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image701
在60℃下在氬氣下向N-((S)-4-(2-羥基乙氧基)丁-2-基)-N-(3-(6-甲基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺醯胺(320 mg，0.465 mmol)於無水THF (23.5 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (56 mg，1.395 mmol)於無水THF (23.5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物60分鐘。將反應混合物在0℃下冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用水淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之(13S)-4,13-二甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19, 20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法C: [M+H] += 609.3, t R= 5.887及6.007 min 製備中間物 220 ： (13S)-4,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)- 七烯
Figure 02_image703
在0℃下向(13S)-4,13-二甲基-14-(2-硝基苯磺醯基)-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)-七烯(168 mg，0.276 mmol)及碳酸銫(270 mg，0.828 mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液中添加硫酚(0.084 ml，0.828 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用乙酸乙酯及1N氫氧化鈉水溶液稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之(13S)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 424.0, t R= 1.076 min 製備實例 40 ： (13S)-4,13- 二甲基 -7,10- 二氧雜 -5,14,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image705
將(13S)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(82 mg，0.194 mmol)及氯化氫(4M於二㗁烷中) (4 mL)之混合物在室溫下攪拌72小時。將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯及甲醇一起共蒸發。所得固體用二氯甲烷稀釋，冷卻至0℃且用飽和NaHCO 3水溶液中和。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 340.1, t R= 2.451 min LCMS方法D: [M+H] += 340.1, t R= 2.138 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 4.32-4.13 (m, 2H), 3.73 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.65 (dtd, J = 9.4, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 10.3, 5.1, 2.6 Hz, 2H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 (ddt, J = 14.6, 9.7, 2.9 Hz, 1H) ppm。 實例 41 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image707
實例41係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 221 ： 2-[2-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image709
苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]-4-甲酯係根據與苯磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基] 4-甲酯(中間物129)相同的程序以(3S)-丁烷-1,3-二醇為起始物製備。
在0℃下向2-四氫哌喃-2-基氧基乙醇(730 mg，5 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於油中) (300 mg，7.5 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基] 4-甲酯(2 g，6 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液且將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。用水淬滅反應混合物且添加乙酸乙酯。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 331.0, t R= 2.83 min 製備中間物 222 ： 2-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙醇
Figure 02_image711
向2-[2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]四氫哌喃(1.2 g，3.89 mmol)於甲醇(30 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(2.22 g，11.97 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。用NaHCO 3及乙酸乙酯之飽和水溶液稀釋殘餘物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 225.2, t R= 2.07 min 製備中間物 223 ： 2-[2-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基 ]-6- 氯 - 吡 𠯤
Figure 02_image713
在0℃下向2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙醇(112 mg，0.5 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (24 mg，0.6 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加2,6-二氯吡𠯤(74 mg，0.5 mmol)且在0℃下攪拌溶液2小時。藉由添加飽和NH 4Cl溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之2-[2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]-6-氯-吡𠯤，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 337.1, t R= 3.01 min 製備中間物 224 ： [3-[6-[2-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image715
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (238 mg，0.52 mmol)、2-[2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]-6-氯-吡𠯤(146 mg，0.43 mmol)、磷酸三鉀(276mg，1.3 mmol)於二㗁烷(6 mL)及水(0.6 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (25 mg，0.021 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[6-[2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 633.4, t R= 3.81 min 製備中間物 225 ： (2S)-4-[2-[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image717
在氮氣氛圍下向[3-[6-[2-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1 g，1.58 mmol)於乙酸乙酯(25 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(100 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌溶液7天。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液，得到呈淡黃色油狀之(2S)-4-[2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基乙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 543.3, t R= 3.56 min 製備中間物 226 ：甲磺酸 [(1S)-3-[2-[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image719
在0℃下向(2S)-4-[2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基乙氧基]丁-2-醇(800 mg，1.47 mmol)及三乙胺(410 µL，2.94 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(148 µL，1.91 mmol)之二氯甲烷(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。再添加含三乙胺(410 µL，2.94 mmol)及甲磺醯氯(148 µL，1.91 mmol)之二氯甲烷(5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷稀釋反應混合物且將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1S)-3-[2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 621.3, t R= 3.65 min 製備中間物 227 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image721
向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (86.8 mg，2.17 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-3-[2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(450 mg，0.72 mmol)之DMF (50 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。將固體殘餘物懸浮於水中且攪拌2小時，過濾且乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10至70/30作為溶離劑純化，得到呈粉色固體狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.2, t R= 3.23 min 製備實例 41 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image723
向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(390 mg，0.95 mmol)於甲醇(70 mL)及水(10 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺酸單水合物(903 mg，4.75 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物24小時。在減壓下蒸發溶劑且添加NaHCO 3飽和溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體用二異丙醚濕磨，過濾且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 327.2, t R= 2.54 min LCMS方法: [M+H] += 327.2, t R= 2.47 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.24 (1H, s), 9.09 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.18-8.17 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.17-5.10 (1H, m), 4.82-4.76 (1H, m), 4.43-4.36 (1H, m), 4.29-4.23 (1H, m), 3.79-3.74 (3H, m), 2.51-2.42 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.47 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 42 ： (12R)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image725
實例42係根據通用流程F中所述之合成途徑製備。 製備中間物 228 ：三甲基 -[2-[[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 ] 矽烷
Figure 02_image727
在室溫下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.94 g，10 mmol)於NMP (15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.76 g，20 mmol)及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(1.86 mL，10.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且過濾。用水接著用鹽水洗滌濾液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 325.2, t R= 3.07 min 製備中間物 229 ： 1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image729
在室溫下向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(中間物16) (1.617 g，4.70 mmol)於二㗁烷(14.1 mL)及水(4.7 mL)中之溶液中添加三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷(2.134 g，6.58 mmol)、磷酸三鉀(2.993 g，14.1 mmol)、XPhos (224 mg，0.47 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (272 mg，0.24 mmol)。反應混合物在微波照射下在100℃下攪拌1小時。反應混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 415.2, t R= 2.89 min 製備中間物 230 ：苯甲基 2-[[4-[5-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image731
向1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇(880 mg，2.12 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.037 g，3.18 mmol)及甲磺酸[(1S)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]酯(中間物79) (739 mg，2.33 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且添加水。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之苯甲基2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.6, t R= 3.75 min 製備中間物 231 ： 3-[(3R)-3-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image733
在室溫下向2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(1.050 g，1.65 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(105 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物48小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[(3R)-3-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 545.4, t R= 3.13 min 製備中間物 232 ： 3-[(3R)-3-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image735
在室溫下向3-[(3R)-3-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇(530 mg，0.97 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.95 mL，1.95 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物30小時。反應混合物用氯化銨飽和水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 415.4, t R= 2.17 min 製備中間物 233 ： 4- 甲基苯磺酸 3-[(3R)-3-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丙酯
Figure 02_image737
在-10℃下向3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇(150 mg，0.36 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中逐滴添加含對甲苯磺醯氯(76 mg，0.40 mmol)之吡啶(1 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 569.3, t R= 2.98 min 製備中間物 234 ： (12R)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18, 19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image739
在90℃下向碳酸銫(472 mg，1.45 mmol)於DMF (144 mL)中之懸浮液中逐滴添加含4-甲基苯磺酸3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙酯(206 mg，0.36 mmol)之DMF (144 mL)。在90℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 397.2, t R= 3.90 min 製備實例 42 ： (12R)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image741
向(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(40 mg，0.10 mmol)於甲醇(3.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(96 mg，0.50 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，得到呈固體狀之(12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 313.2, t R= 2.15 min LCMS方法G: [M+H] += 313.2, t R= 2.10 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.67 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.40-7.37 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.54-4.42 (2H, m), 4.35-4.27 (1H, m), 3.75-3.51 (4H, m), 2.50-2.40 (1H, m),  2.22-2.07 (2H, m), 1.55-1.45 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=5.9 Hz) ppm。 實例 43 ： (13S)-13- 甲基 -10,14- 二氧雜 -19,20- 二氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image743
實例43係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 235 ： (3R)-3- 四氫哌喃 -2- 基氧基丁酸酯
Figure 02_image745
在0℃下向(3R)-3-羥基丁酸甲酯(5 g，42.3 mmol)於二乙醚(45 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(80 mg，4.2 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(5.8 mL，63.5 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO 3水溶液。用二乙醚萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 4.72-4.63 (1H, m), 4.13-4.01 (1H, m), 3.81-3.67 (1H, m) 3.60-3.58 (3H, m), 3.46-3.30 (1H, m), 2.56-2.52 (1H, m), 2.49-2.41 (1H, m), 1.73- 1.52 (2H, m), 1.51-1.32 (4H, m), 1.20-1.09 (3H, m) ppm。 製備中間物 236 ： (3R)-3- 四氫哌喃 -2- 基氧基丁 -1- 醇
Figure 02_image747
在0℃下在氮氣氛圍下向(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁酸甲酯(3.75 g，18.5 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH 4(1.0 M溶液於THF中) (18.5 mL，18.5 mmol)。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物1小時。在0℃下藉由添加含水(760 μL)之5 mL THF、1M氫氧化鈉水溶液(3.32 mL)及水(2.28 mL)淬滅反應混合物。在室溫下攪拌30分鐘後，沈澱物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁-1-醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 4.68-4.59 (1H, m), 4.38-4.29 (1H, m), 3.87-3.73 (2H, m), 3.52-3.38 (3H, m), 1.79-1.34 (8H, m),1.16-1.03 (3H, m) ppm。 製備中間物 237 ：苯磺酸 [(3R)-3- 四氫哌喃 -2- 基氧基丁基 ]-4- 甲酯
Figure 02_image749
在0℃下向甲基(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁-1-醇(2 g，11.48 mmol)於吡啶(8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(2.408 g，12.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色液體狀之4-甲基苯磺酸[(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 351.1, t R= 2.84 min 製備中間物 238 ： 3-(3- 溴苯基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image751
向3-(3-溴苯基)丙酸(1.5 g，6.55 mmol)於無水THF (60 mL)中之溶液中添加BH 3(1.0 M溶液於THF中) (13.1 mL，13.1 mmol)。將反應混合物回流2小時，接著用水(50 mL)及1N HCl水溶液(25 mL)淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，且經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之3-(3-溴苯基)丙-1-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 217, t R= 2.29 min 製備中間物 239 ： 2-[(1R)-3-[3-(3- 溴苯基 ) 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image753
在0℃下向3-(3-溴苯基)丙-1-醇(970 mg，4.50 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (200 mg，6.50 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著逐滴添加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁基]酯(1.772 g，5.4 mmol)於無水DMF (10.0 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。在減壓下移除溶劑。用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1R)-3-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 393.1-395.1, t R= 3.39 min 製備中間物 240 ： (2R)-4-[3-(3- 溴苯基 ) 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image755
向2-[(1R)-3-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃(675 mg，1.82 mmol)於甲醇(28 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(519 mg，2.73 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。在減壓下蒸發溶劑。用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之(2R)-4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 287.1-289.1, t R= 2.65 min 製備中間物 241 ： (2R)-4-[3-[3-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 苯基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image757
向[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]
Figure 111109759-A0304-1
酸(482 mg，1.282 mmol)、(2R)-4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]丁-2-醇(368 mg，1.282 mmol)、磷酸三鉀(815 mg，3.846 mmol)及XPhos (61 mg，0.128 mmol)於二㗁烷(11.7 mL)及水(2.3 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (15 mg，0.064 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物4小時。添加水(25 ml)及乙酸乙酯(25 ml)。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之(2R)-4-[3-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 539.3, t R= 3.79 min 製備中間物 242 ：甲磺酸 [(1R)-3-[3-[3-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 苯基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image759
在0℃下向(2R)-4-[3-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]丁-2-醇(430 mg，0.798 mmol)及三乙胺(170 µL，1.197 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(110 µL，0.958 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液(2 mL)。水層用二氯甲烷萃取且合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[3-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 617.3, t R= 3.82 min 製備中間物 243 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-10,14- 二氧雜 -19,20- 二氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image761
向碳酸銫(1.022 g，3.144 mmol)於無水DMF (40 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[3-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(485 mg，0.786 mmol)之無水DMF (10 mL)且將反應混合物在70℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-10,14-二氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 407.3, t R= 3.56 min 製備實例 43 ： (13S)-13- 甲基 -10,14- 二氧雜 -19,20- 二氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image763
向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-10,14-二氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(160 mg，0.394 mmol)於甲醇(4.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(374 mg，1.968 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。減壓蒸發溶劑。添加飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層，且用鹽水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化殘餘物。所得固體用二氯甲烷濕磨，過濾且乾燥，得到呈粉末狀之(13S)-13-甲基-10,14-二氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 323.3, t R= 2.90 min LCMS方法G: [M+H] += 323.3, t R= 2.87 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.01 (1H, s), 8.08 (1H, t, J = 1.3 Hz), 7.75-7.72 (2H, m), 7.48-7.45 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.17-7.15 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 4.57 (1H, s), 4.12-4.08 (3H, m), 3.78-3.67 (1H, m),  3.58-3.53 (3H, m), 2.96-2.85 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.95-1.84 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz) ppm。 實例 44 ： (8R,13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20, 23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image765
實例44係根據通用流程C中所述之合成途徑製備。 製備中間物 244 ： 4- 氯 -6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基硫基嘧啶
Figure 02_image767
向4,6-二氯-2-甲基硫基嘧啶(500 mg，2.58 mmol)及DIPEA (900 µL，5.16 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(319 mg，2.58 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物72小時。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯及水稀釋。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之4-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-甲基硫基嘧啶，其在靜置時固化。 LCMS方法F: [M+H] += 246.2, t R= 2.38 min 製備中間物 245 ：三級丁基 -[3-[6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基硫基 - 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image769
在舒倫克管中，使三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (710 mg，1.55 mmol)、4-氯-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-甲基硫基嘧啶(320 mg，1.29 mmol)、XPhos (62 mg，0.13 mmol)及磷酸三鉀(110 mg，3.87 mmol)懸浮於二㗁烷(12.5 mL)及水(0.5 mL)之混合物中。反應混合物用N 2脫氣15分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(0) (75 mg，0.07 mmol)且將小瓶密封且在90℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且直接藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之三級丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 542.4, t R= 3.55 min 製備中間物 246 ：三級丁基 -[3-[6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲基磺醯基 - 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image771
在0℃下向三級丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-甲基硫基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷(970 mg，1.79 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加七鉬酸六銨四水合物(66 mg，0.054 mmol)及過氧化氫(3.6 mL，35.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。再添加過氧化氫(1.62 mL，16.11 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物48小時。再添加過氧化氫(0.54 mL，5.37 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物且用乙醇沖洗固體。在減壓下移除溶劑，得到呈白色粉末狀之三級丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 574.3, t R= 3.49 min 製備中間物 247 ： 3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ]-6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image773
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (25 mg，0.62 mmol)於DMF (3 mL)中之懸浮液中添加(2R)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇(中間物133) (133 mg，0.56 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且逐滴添加三級丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-甲基磺醯基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷(320 mg，0.56 mmol)於DMF (2.6 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌16小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且倒入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈白色泡沫狀之3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 618.4, t R= 2.65 min 製備中間物 248 ： 3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3- 羥基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ]-6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image775
向3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(180 mg，0.29 mmol)於乙酸乙酯(29 mL)中之溶液中添加鈀/木炭10% (32 mg，0.03 mmol)。在20℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物96小時。將反應混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-羥基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 528.4, t R= 1.97 min 製備中間物 249 ： (8R,13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image777
在60℃下向偶氮二甲酸二異丙酯(125 µL，0.63 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加含三苯膦(165 mg，0.63 mmol)之甲苯(10 mL)及3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-羥基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(140 mg，0.21 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物1小時。減壓移除溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 510.4, t R= 3.32 min 製備實例 44 ： (8R,13S)-4-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image779
向(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)-七烯(120 mg，0.16 mmol)於甲醇(14 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(152 mg，0.80 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物24小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得固體藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈粉末狀之(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 426.5, t R= 3.79 min LCMS方法G: [M+H] += 426.5, t R= 3.83 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.43 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.49 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.71 (1H, s), 5.13 - 5.08 (1H, m), 4.65 - 4.60 (1H, m), 4.39 - 4.33 (1H, m), 4.28 - 4.21 (3H, m), 3.91 - 3.86 (2H, m), 3.79 - 3.73 (1H, m), 3.60 - 3.54 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.38 - 2.31 (1H, m), 1.47 - 1.43 (2H, m), 1.42 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm。 實例 45 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image781
實例45係根據通用流程C中所述之合成途徑，遵循與實例16相同的合成程序製備。光延反應用於巨環化步驟。 製備中間物 250 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image783
向3-[2-[2-[(3S)-3-羥基丁氧基]乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(130 mg，0.303 mmol)於無水Me-THF (0.40 mL)及甲苯(1.70 ml)中之溶液中添加三苯膦(159 mg，0.606 mmol)。在0℃下攪拌溶液30分鐘且逐滴添加DIAD (0.119 mL，0.606 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.4, t R= 3.03 min 製備實例 45 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image785
向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(100 mg，0.244 mmol)於甲醇(4.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(232 mg，1.2 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。添加飽和NaHCO 3水溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈粉末狀之(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 327.3, t R= 2.29 min LCMS方法G: [M+H] += 327.2, t R= 2.27 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.70 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.16-8.15 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.57-7.54 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 5.01-4.90 (1H, m), 4.75-4.63 (1H, m), 4.40-4.27 (1H, m), 4.23-4.13 (1H, m), 3.71-3.65 (3H, m), 2.42-2.33 (1H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.24 (1H, s) ppm。 實例 46 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image787
實例46係根據通用流程C中所述之合成途徑製備。 製備中間物 251 ： [[(3R)-3- 烯丙氧基丁氧基 ]- 二苯基 - 甲基 ] 苯
Figure 02_image789
將(2R)-4-三苯甲氧基丁-2-醇(中間物126) (3 g，9.02 mmol)於無水DMF (80 mL)中之溶液用N 2脫氣15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (433 mg，10.82 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘且在0℃下逐滴添加烯丙基溴(1.16 mL，13.54 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃且藉由水淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯。 LCMS方法F: [M+Na] += 395.2, t R= 3.62 min 製備中間物 252 ： (3R)-3- 烯丙氧基丁 -1- 醇
Figure 02_image791
向[[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯(3 g，8.06 mmol)中添加HCl (4M於1,4-二㗁烷中) (20 mL，80.6 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之(3R)-3-烯丙氧基丁-1-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) , 5.99-5.88 (1H, m), 5.32-5.26 (1H, m), 5.19 (1H, ddt, J=1.3, 4.5, 5.2 Hz), 4.15-4.10 (1H, m), 3.97-3.91 (1H, m), 3.86-3.72 (3H, m), 2.72 (1H, s), 1.80-1.75 (2H, m), 1.23-1.21 (3H, m) ppm。 製備中間物 253 ： 4- 甲基苯磺酸 [(3R)-3- 烯丙氧基丁基 ] 酯
Figure 02_image793
在0℃下向(3R)-3-烯丙氧基丁-1-醇(900 mg，6.92 mmol)於吡啶(3.5 mL)中之溶液中逐滴添加對甲苯磺醯氯(1.455 g，7.61 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸[(3R)-3-烯丙氧基丁基]酯，其在靜置時固化。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+Na] += 307.2, t R= 2.75 min 製備中間物 254 ： 2-[(1S)-2-[(3R)-3- 烯丙氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 四氫呋喃
Figure 02_image795
(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇係根據與(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇中間物131相同的程序，以(2S)-2-羥基丙酸酯為起始物製得。
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (127 mg，3.18 mmol)於DMF (15 mL)中之懸浮液中添加(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇(509 mg，3.18 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且逐滴添加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-烯丙氧基丁基]酯(820 mg，2.9 mmol)於DMF (14 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且倒入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氫哌喃。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) , 5.99-5.89 (1H, m), 5.28 (1H, dq, J=1.7, 6.8 Hz), 5.19-5.14 (1H, m), 4.83-4.73 (1H, m), 4.09-4.03 (1H, m), 4.00-3.91 (3H, m), 3.67-3.49 (4H, m), 3.40 (2H, tt, J=7.8, 8.4 Hz), 1.88-1.70 (4H, m), 1.63-1.50 (4H, m), 1.23 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.19 (3H, d, J=6.0 Hz) ppm。 製備中間物 255 ： (2S)-1-[(3R)-3- 烯丙氧基丁氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image797
向2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氫哌喃(350 mg，1.29 mmol)中添加TFA (1 mL，12.9 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物6小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至70/30作為溶離劑純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2S)-1-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]丙-2-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) , 5.98-5.88 (1H, m), 5.32-5.25 (2H, m), 5.19-5.15 (1H, m), 4.09-4.03 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.59-3.54 (5H, m), 1.83-1.65 (2H, m), 1.45 (1H, s), 1.37 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.18 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 製備中間物 256 ： 3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3- 烯丙氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image799
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (33 mg，0.83 mmol)於DMF (3.5 mL)中之懸浮液中添加(2S)-1-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]丙-2-醇(130 mg，0.69 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在0℃下逐滴添加三級丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物63) (337 mg，0.69 mmol)於DMF (3.5 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌16小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅且倒入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色膠狀之3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 483.3, t R= 2.92 min 製備中間物 258 ： 3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3- 羥基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image801
向3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(160 mg，0.33 mmol)於甲醇(3.3 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (19 mg，0.017 mmol)。將混合物在20℃下攪拌5分鐘且添加1,3-二甲基巴比妥酸(103 mg，0.66 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物，得到呈棕色粉末狀之3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-羥基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 443.5, t R= 2.36 min 製備中間物 259 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image803
在60℃下向偶氮二甲酸二異丙酯(160 µL，0.81 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加三苯膦(212 mg，0.81 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液及3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-羥基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(120 mg，0.27 mmol)於THF (9 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物1小時。減壓蒸發溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈白色粉末狀之(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 425.5, t R= 3.05 min 製備實例 46 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image805
向(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(240 mg，0.2 mmol)於甲醇(17.5 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(190 mg，1 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物48小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 341.2, t R= 2.38 min LCMS方法G: [M+H] += 341.2, t R= 2.32 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.66 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.28 - 5.23 (1H, m), 4.38-4.34 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J=4.2, 9.9 Hz), 3.89-3.83 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J=7.4, 9.9 Hz), 3.62-3.56 (1H, m), 2.21-2.16 (1H, m), 1.79-1.72 (1H, m), 1.48 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 47 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image807
實例47係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 260 ： 2-[(1S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ]-6- 氯 - 吡 𠯤
Figure 02_image809
(2S)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇係根據與(2R)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇中間物133相同的合成程序，以(3R)-丁烷-1,3-二醇及(2S)-2-羥基丙酸甲酯為起始物製備。
在0℃下向(2S)-1-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-2-醇(400 mg，1.681 mmol)於無水THF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (87 mg，2.185 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加2,6-二氯吡𠯤(250 mg，1.681 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌48小時，接著在室溫下攪拌16小時。添加氯化銨飽和水溶液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之2-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-氯-吡𠯤，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 351.2, t R= 3.19 min 製備中間物 261 ： [3-[6-[(1S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image811
向2-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-氯-吡𠯤(577 mg，1.649 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (906 mg，1.979 mmol)、磷酸三鉀(1.05 g，4.947 mmol)於二㗁烷(23 mL)及水(2.3 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (95 mg，0.082 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[6-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 647.4, t R= 3.93 min 製備中間物 262 ： (2R)-4-[(2S)-2-[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image813
在室溫下向[3-[6-[(1S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(714 mg，1.105 mmol)於二氯甲烷(22 mL)及水(1.1 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(627 mg，2.763 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著在40℃下攪拌2.5小時。用飽和Na 2CO 3水溶液淬滅反應混合物且添加二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之(2R)-4-[(2S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法M: [M+H] += 557.3, t R= 4.46-4.56 min 製備中間物 263 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(2S)-2-[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image815
在0℃下向(2R)-4-[(2S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基丙氧基]丁-2-醇(330 mg，0.594 mmol)及三乙胺(165 µL，1.188 mmol)於無水二氯甲烷(13 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(69 µL，0.891 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。將反應物用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 635.3, t R= 5.82-5.88 min 製備中間物 264 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image817
向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (71 mg，1.782 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(377 mg，0.594 mmol)於無水DMF (35mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水淬滅，在減壓下濃縮且用水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 425.2, t R= 3.27 min 製備實例 47 ： (8S,13S)-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image819
在室溫下向(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(120 mg，0.283 mmol)於甲醇(21 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(269 mg，1.415 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且添加Na 2CO 3飽和水溶液及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用二異丙醚濕磨，過濾，用二異丙醚洗滌且乾燥，得到呈奶白色固體狀之(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 341.2, t R= 2.60 min LCMS方法G: [M+H] += 341.2, t R= 2.53 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.42 (1H, s), 8.85 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.19 (1H, s), 7.53-7.51 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 5.24-5.18 (1H, m), 4.44-4.39 (1H, m), 4.05-4.00 (1H, m), 3.85-3.79 (1H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.46 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.34 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 48 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -3- 硫雜 -18,19,22- 三氮雜四環 [ 12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image821
實例48係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 264 A ： (Z/E)-3-(2- 溴噻唑 -4- 基 ) 丙烯酸乙酯
Figure 02_image823
將2-溴-4-甲醯基噻唑(4.7 g，24.475 mmol)及(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(10.232 g，29.370 mmol)於甲苯(73 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在100℃下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至95/5作為溶離劑純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(Z/E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯。 LCMS方法B: [M+H] += 263.8, t R= 0.848 min 製備中間物 265 ： 3-(2- 溴噻唑 -4- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image825
在0℃下向(Z/E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(6.72 g，25.636 mmol)於乙醇(128 mL)及THF (128 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(3.879 g，102.544 mmol)及二氯化鈣(5.691 g，51.272 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-(2-溴噻唑-4-基)丙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 221.9, t R= 0.421 min 製備中間物 268 ： (R)-4-(3-(3-( 苯甲氧基 ) 丁氧基 ) 丙基 )-2- 溴噻唑
Figure 02_image827
在0℃下在氮氣氛圍下向3-(2-溴噻唑-4-基)丙-1-醇(1.6 g，7.204 mmol)及碘化鉀(1.196 g，7.204 mmol)於無水DMF (18 mL)中之懸浮液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (576 mg，14.408 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加含(R)-(((4-溴丁-2-基)氧基)甲基)苯(中間物166) (2.627 g，10.806 mmol)之無水DMF (18 mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至93/7作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(R)-4-(3-(3-(苯甲氧基)丁氧基)丙基)-2-溴噻唑。 LCMS方法E: [M+H] += 384.0, t R= 4.49 min 製備中間物 269 ： [3-[4-[3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ] 噻唑 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image829
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (1 g，2.18 mmol)、4-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-2-溴-噻唑(1.07 g，2.78 mmol)及磷酸三鉀(1.386 g，6.54 mmol)於二㗁烷(22 mL)及水(0.5 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (127 mg，0.11 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(105 mg，0.22 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[4-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]噻唑-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法J: [M+H] += 636.3, t R= 6.66 min 製備中間物 270 ： (2R)-4-[3-[2-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -4- 基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image831
在室溫下向[3-[4-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]噻唑-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.632 g，2.57 mmol)於乙酸乙酯(25 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(360 mg，20% wt負載量)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。再添加氫氧化鈀/碳(0.376 g)且在40℃下攪拌反應混合物8小時。再添加氫氧化物/碳(0.376 g)且在50℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物加熱至70℃後維持96小時。再添加氫氧化鈀/碳(0.376 g)且在80℃下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95:5作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(2R)-4-[3-[2-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法J: [M+H] += 546.3, t R= 5.84 min 製備中間物 271 ：甲磺酸 [(1R)-3-[3-[2-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -4- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image833
在室溫下在氬氣氛圍下向(2R)-4-[3-[2-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]丁-2-醇(230 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之攪拌懸浮液中添加三乙胺(348 µL，2.52 mmol)，接著添加甲磺醯氯(97 µL，1.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法J: [M+H] += 624.3, t R= 5.99 min 製備中間物 272 ：甲磺酸 [(1R)-3-[3-[2-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 噻唑 -4- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image835
在室溫下向甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(205 mg，0.32 mmol)於THF (3.5 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (360 μL，0.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯。 LCMS方法F: [M+H] += 510.2, t R= 2.81 min 製備中間物 273 ： (12S)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -3- 硫雜 -18,19,22- 三氮雜四環 [ 12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image837
在80℃下向碳酸銫(29 mg，0.088 mmol)於無水DMF (15 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(15 mg，0.029 mmol)之DMF (5 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。使反應物冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下移除溶劑。粗產物藉由製備型TLC使用二氯甲烷/MeOH (95/5)純化，得到呈無色油狀之(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-3-硫雜-18,19,22-三氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法J: [M+H] += 414.2, t R= 5.20 min 製備實例 48 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -3- 硫雜 -18,19,22- 三氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image839
向(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-3-硫雜-18,19,22-三氮雜四環并[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯(15 mg，0.036 mmol)於甲醇(2.1 mL)及水(0.25 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(35 mg，0.18 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物5小時。藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和反應混合物且在減壓下移除溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 50/50溶離，得到呈固體狀之(12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3-硫雜-18,19,22-三氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 330.2, t R= 2.70 min LCMS方法G: [M+H] += 330.2, t R= 2.67 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.42 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.38 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 6.91 (1H, d,  = 1.1 Hz), 4.89-4.80 (1H, m), 4.60-4.53 (1H, m), 4.13-3.91 (1H, bs), 3.85 (1H, dt, J = 9.8, 2.8 Hz), 3.76-3.65 (2H, m), 3.53-3.46 (1H, m), 3.13-3.06 (1H, m), 2.77-2.58 (2H, m), 2.42-2.28 (1H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz) ppm。 實例 49 ： (8R,13S)-4-[(3R)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ]-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image841
實例49係根據通用流程C中所述之合成途徑，遵循與實例44相同的合成程序製備。光延反應用於巨環化步驟。 製備中間物 274 ： (8R,13S)-4-[(3R)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ]-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image843
在60℃下向偶氮二甲酸二異丙酯(220 µL，1.11 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加三苯膦(291 mg，1.11 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液及3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-羥基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(200 mg，0.37 mmol)於THF (9 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物15分鐘。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1) 100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 524.4, t R= 3.38 min 製備實例 49 ： (8R,13S)-4-[(3R)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ]-8,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image845
向(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(220 mg，0.13 mmol)於甲醇(11.5 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(124 mg，0.65 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物48小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法J:  [M+H] += 440.5, t R= 3.89 min LCMS方法N: [M+H] += 440.5, t R= 3.93 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.38 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.84 (1H, s), 5.15-5.08 (1H, m), 4.67-4.59 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J=3.3, 7.3 Hz), 4.08-4.08 (1H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 3.65 (1H, s), 3.60-3.55 (3H, m), 3.46-3.39 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J=7.7, 9.1 Hz), 2.38-2.32 (1H, m), 2.06 (2H, s), 1.43 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm。 實例 50 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image847
實例50係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例24相同的合成程序製備。 製備中間物 275 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image849
在60℃下向碳酸銫(1.267 g，3.90 mmol)於無水DMF (70 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(809 mg，1.3 mmol)之DMF (30 mL)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法J: [M+H] += 413.2, t R= 3.69 min 製備實例 50 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image851
在室溫下向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(300 mg，0.73 mmol)於二氯甲烷(4.3 mL)中之溶液中添加TFA (1.08 mL，14.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO 3溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈泡沫狀之純(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 329.2, t R= 1.98 min LCMS方法G: [M+H] += 329.2, t R= 1.98 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.55 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 4.50-4.45 (3H, m), 4.04-3.96 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 5.2, 10.4 Hz), 3.80-3.76 (4H, m), 3.66-3.61 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J = 3.2, 10.8 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm。 實例 51 ： (9S,13S)-9,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image853
實例51係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 276 ： (2S)-1- 四氫哌喃 -2- 基氧基丙 -2- 醇
Figure 02_image855
在室溫下向(S)-(-)-1,2-丙二醇(3 g，39.484 mmol)於無水二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(3.73 mL，40.866 mmol)及對甲苯磺酸吡錠(119 mg，0.474 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加飽和NaHCO 3水溶液且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之(2S)-1-四氫哌喃-2-基氧基丙-2-醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 4.56 (2H, m), 3.79-3.69 (2H, m), 3.51-3.36 (2H, m), 3.26-3.14 (1H, m), 1.79-1.55 (2H, m), 1.52-1.37 (4H, m), 1.06-1.02 (3H, m) ppm。 製備中間物 277 ：甲磺酸 [(3R)-3- 苯甲氧基丁基 ] 酯
Figure 02_image857
在0℃下向(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇(中間物128) (4.04 g，22.44 mmol)及三乙胺(6.3 mL，44.88 mmol)於無水二氯甲烷(150 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(2.6 mL，33.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 259.1, t R= 2.44 min 製備中間物 278 ： 2-[(2S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image859
在0℃下向(2S)-1-四氫哌喃-2-基氧基丙-2-醇(中間物276) (2.52 g，15.75 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (945 mg，23.634 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘且逐滴添加甲磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯(中間物277) (5.79 g，22.442 mmol)於無水DMF (40 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在60℃下攪拌17小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅。添加乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 345.2, t R= 3.08 min 製備中間物 279 ： (2S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image861
向2-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]四氫哌喃(3.03 g，9.41 mmol)於甲醇(111 mL)及水(22.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(8.95 g，47.06 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-1-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法J: [M+H] += 239.3, t R= 2.96 min 製備中間物 280 ： 2-[(2S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙氧基 ]-6- 氯 - 吡 𠯤
Figure 02_image863
在0℃下向(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-1-醇(400 mg，1.681 mmol)於無水THF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (87 mg，2.18 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加2,6-二氯吡𠯤(250 mg，1.68 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌14小時。添加氯化銨飽和水溶液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色液體狀之2-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]-6-氯-吡𠯤。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法L: [M+H] += 351, t R= 3.15 min 製備中間物 281 ： [3-[6-[(2S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙氧基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image865
向2-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]-6-氯-吡𠯤(587 mg，1.67 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (921 mg，2.01 mmol)、磷酸三鉀(1.06 g，5.03 mmol)於二㗁烷(23 mL)及水(2.3 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (97 mg，0.084 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，接著冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[6-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] += 647.5, t R= 6.13 min 製備中間物 282 ： (2R)-4-[(1S)-2-[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image867
在室溫下向[3-[6-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(834 mg，1.37 mmol)於二氯甲烷(25.7mL)/pH 7磷酸鹽緩衝液(1.3 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(733 mg，3.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用飽和Na 2CO 3水溶液淬滅反應物且添加乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之(2R)-4-[(1S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法L: [M+H] += 557.5, t R= 3.72 min 製備中間物 283 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(1S)-2-[6-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image869
在0℃下向(2R)-4-[(1S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇(310 mg，0.558 mmol)及三乙胺(156 µL，1.116 mmol)於無水二氯甲烷(12 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(65 µL，0.837 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加甲磺醯氯(10 µL，0.112 mmol，0.2當量)且在室溫下攪拌反應混合物48小時。再添加三乙胺(156 µL，1.116 mmol)及甲磺醯氯(65 µL，0.837 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。將反應物用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法J: [M+H] += 635.4, t R= 5.87 min 製備中間物 284 ： (9S,13S)-9,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)- 七烯
Figure 02_image871
向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (67 mg，1.67 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(354 mg，0.558 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (22 mg，0.558 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (44 mg，1.11 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物用水淬滅，在減壓下濃縮且用水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 425.3, t R= 3.20 min 製備實例 51 ： (9S,13S)-9,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image873
在室溫下向(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(96 mg，0.226 mmol)於甲醇(17 mL)及水(2.4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(215 mg，1.13 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且添加Na 2CO 3飽和水溶液及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，得到呈固體狀之(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法J:  [M+H] += 341, t R= 3.56 min LCMS方法N: [M+H] += 341, t R= 3.54 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.58 (1H, m), 8.20 (1H, s), 7.50-7.47 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.99-6.96 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 5.53-5.50 (1H, d, J=12.4 Hz), 4.66-4.60 (1H, m), 4.16- 4.12 (1H, dd, J=3.2, 12.1 Hz), 3.92-3.87 (2H, m), 3.24-3.17 (1H, m), 2.22-2.14 (1H, m), 1.48-1.40 (4H, m), 1.29 (3H, d, J=6.4 Hz) ppm。 實例 52 ： (7R,12S)-7,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2. 1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image875
實例52係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 285 ：乙酸 [(2S)-3- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image877
向2-甲基丙烷-1,3-二醇(6 mL，67.9 mmol)於氯仿(44 mL)中之溶液中添加乙酸乙烯酯(25 mL，272 mmol)及來自螢光假單胞菌之天野脂肪酶(1.1 g)。在室溫下攪拌反應混合物28小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體狀之乙酸[(2S)-3-羥基-2-甲基-丙基]酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：4.08 (2H, m), 3.53 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.08 (3H, s), 1.99 (1H, m),  0.96 (3H, d, J= 6.8 Hz) ppm。 製備中間物 286 ： (2R)-3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-2- 甲基 - 丙 -1- 醇
Figure 02_image879
在0℃下向乙酸[(2S)-3-羥基-2-甲基-丙基]酯(1.97 g，14.9 mmol)於無水DMF (87 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (1.79 g，44.7 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。逐滴添加[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(中間物166) (4.01 g，16.5 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物48小時。在0℃下添加水，接著添加1M HCl水溶液以將pH調節至約7。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體狀之(2R)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙-1-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：7.37-7.27 (5H, m), 4.63-4.44 (2H, m), 3.84-3.45 (5H, m), 3.36 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.04 (1H, m), 1.89-1.72 (2H, m), 1.29-1.24 (3H, m), 0.96-0.86 (3H, m) ppm。 製備中間物 287 ：甲磺酸 [(2S)-3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-2- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image881
在0℃下向(2R)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙-1-醇(1.2 g，4.76 mmol)及三乙胺(0.99 mL，7.14 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.4 mL，5.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時，接著用水及二氯甲烷稀釋。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(2S)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：7.35-7.30 (5H, m), 4.61-4.45 (2H, dd, J=61.8, 11.53 Hz), 4.18 (2H, m), 3.7 (1H, m), 3.54  (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.98 (2H, s), 2.15 (1H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.28- 1.24 (3H, m), 1.00-0.95 (3H, m) ppm。 製備中間物 288 ： 1-[(2R)-3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-2- 甲基 - 丙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image883
在室溫下向甲磺酸[(2S)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]酯(1.5 g，4.55 mmol)於無水乙腈(30 mL)中之溶液中添加4-溴-1H-吡唑(603 mg，4.14 mmol)及碳酸銫(2.02 g，6.21 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[(2R)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 381.1-383.1, t R= 3.14 min 製備中間物 289 ： [3-[1-[(2R)-3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-2- 甲基 - 丙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image885
向1-[(2R)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]-4-溴-吡唑(1.35 g，3.55 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (2.28 g，4.97 mmol)、磷酸三鉀(2.26 g，10.65 mmol)及XPhos (169 mg，0.36 mmol)於二㗁烷(40 mL)及水(4.4 mL)中之脫氣懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (205 mg，0.18 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。將水添加至濾液中且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈橙色/紅色油狀之[3-[1-[(2R)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 633.4, t R= 3.94 min 製備中間物 290 ： (2R)-4-[(2R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image887
在室溫下向[3-[1-[(2R)-3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.06 g，1.67 mmol)於乙酸乙酯(25 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2/C (106 mg)。在氫氣氛圍下在60℃下加熱反應混合物24小時。過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除溶劑，得到呈透明棕色油狀之(2R)-4-[(2R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 543.3, t R= 3.47 min 製備中間物 291 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(2R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image889
在0℃下向(2R)-4-[(2R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]丁-2-醇(853 mg，1.5 mmol)及三乙胺(420 μL，3 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(150 μL，1.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺棕色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 621.3, t R= 3.55 min 製備中間物 292 ： (7R,12S)-7,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image891
在80℃下向碳酸銫(1.46 g，4.5 mmol)於無水DMF (500 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(1.04 g，1.5 mmol)之DMF (500 mL)。添加後，在80℃下攪拌所得反應混合物3小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得油藉由製備型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑純化，得到呈橙色固體狀之(7R,12S)-7,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.5, t R= 2.87 min 製備實例 52 ： (7R,12S)-7,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image893
向(7R,12S)-7,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(37 mg，0.09 mmol)於甲醇(1.5 mL)及水(0.25 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(86 mg，0.45 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由製備型TLC使用二氯甲烷/甲醇90/10作為溶離劑純化殘餘物。所得固體用二異丙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈奶白色固體狀之(7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H]+ = 327.3, tR = 2.30 min LCMS方法G: [M+H]+ = 327.3, tR = 2.29 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.57 (1H, dd, J=0.6, 12.3 Hz), 7.74 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J=2.5, 4.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J=3.6, 8.9 Hz), 7.01 (1H, td, J= 2.4, 9.0 Hz), 4.5 (2H, m), 4.32 (1H, m), 3.83-3.49 (4H, m), 2.63 (1H, m), 2.29 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.46 (3H, dd, J= 1.5, 6 Hz), 1.13 (2H, t, J= 6.8 Hz), 0.93 (1H, d, J=7.2 Hz) ppm。 實例 53 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image895
實例53係根據通用流程C中所述之合成途徑製備。 製備中間物 293 ： 2-[(1R)-3-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image897
在0℃下向(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁-1-醇(中間物236) (1.9 g，10.9 mmol)於DMF (45 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (523 mg，13.08 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且逐滴添加4-甲基苯磺酸[(2R)-2-苯甲氧基丙基]酯(中間物88) (4.2 g，12 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘且在70℃下攪拌隔夜。在室溫下再添加鈉(60%分散液於礦物油中) (262 mg，5.45 mmol)且在70℃下攪拌反應混合物5小時。逐滴添加水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1R)-3-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 345.2, t R= 3.07 min 製備中間物 294 ： (2R)-4-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image899
向2-[(1R)-3-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃(1.04 g，3.23 mmol)於甲醇(27 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(1.84 g，9.69 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發溶劑。用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之(2R)-4-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.35-7.31 (4H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 4.54 (2H, d, J=2.4 Hz), 4.37 (2H, d, J=4.8 Hz) 3.75-3.67 (1H, m), 3.67-3.60 (1H, m), 3.52-3.39 (3H, m), 3.32 (1H, dd, J=4.6. 10.1 Hz), 1.56 (1H, q, J=6.6 Hz), 1.10 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.06 (3H, t, J=6.1 Hz) ppm。 製備中間物 295 ： [3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image901
在0℃下向(2R)-4-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]丁-2-醇(390 mg，1.64 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (67 mg，1.76 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加三級丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物63) (800 mg，1.64 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。獎反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌1.5小時。添加飽和氯化銨水溶液且將混合物倒入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.60 (1H, dd, J = 0.4, 5.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 7.25-7.18 (4H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 5.98-5.94 (1H, m), 5.47-5.40 (1H, m), 4.42 (2H, d, J = 2.0 Hz), 3.95-3.87 (1H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.60-3.52 (3H, m), 3.45-3.40 (1H, m), 3.2-3.22 (1H, m), 2.49-2.39 (1H, m), 2.08-1.90 (4H, m), 1.83-1.72 (1H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.41-1.38 (6H, m), 0.99-0.98 (9H, m), 0.21-0.20 (6H, m) ppm。 製備中間物 296 ： (2R)-1-[(3R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image903
在氮氣氛圍下向[3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(385 mg，0.6 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(126 mg，0.9 mmol)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物72小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-1-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丁氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 557.5, t R= 3.63 min 製備中間物 297 ： 3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2- 羥基丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image905
在0℃下向(2R)-1-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丁氧基]丙-2-醇(170 mg，0.31 mmol)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (310 μL，0.31 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加冰水且攪拌混合物15分鐘。添加乙酸乙酯(20 mL)且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-羥基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 443.3, t R= 2.41 min 製備中間物 298 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image907
在60℃下向偶氮二甲酸二異丙酯(204 µL，1.04 mmol)於THF (11 mL)中之溶液中添加三苯膦(272 mg，1.04 mmol)於甲苯(12 mL)中之溶液及3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-羥基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(153 mg，0.35 mmol)於THF (12 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物3小時。減壓蒸發溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 425.4, t R= 3.16 min 製備實例 53 ： (8R,13S)-8,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image909
向(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(187 mg，0.44 mmol)於甲醇(4 mL)及水(0.7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(419 mg，2.2 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。減壓移除溶劑。將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和NaHCO 3水溶液之間。用二氯甲烷萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得固體用二異丙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H]+ = 341.3, tR = 2.42 min LCMS方法G: [M+H]+ = 341.3, tR = 2.43 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.60 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.57 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.72 - 5.65 (1H, m), 4.44 - 4.38 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J=7.3, 10.0 Hz), 3.65 - 3.51 (3H, m), 2.5 (1H, m, 由COSY確認在DMSO之Me下) 1.47 - 1.44 (4H, m), 1.34 - 1.31 (3H, m) ppm。 實例 54 ： (12S)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image911
實例54係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 299 ： 2-(((S)-1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
Figure 02_image913
(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇係根據與(2R)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇(中間物131)相同的程序，以(2S)-2-羥基丙酸甲酯為起始物製備。
在0℃下向(2S)-2-四氫哌喃-2-基氧基丙-1-醇(24.1 g，150.42 mmol)於無水DMF (225 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (9.02 g，225.64 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。逐滴添加苯甲基溴溶液(35.73 mL，300.85 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-(((S)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)四氫-2H-哌喃。 GCMS方法A [M-H] -= 249.1, t R= 9.595 min 製備中間物 300 ： (2S)-1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image915
在0℃下向2-(((S)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)四氫-2H-哌喃(35.65 g，142.40 mmol)於甲醇(182 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(1.35 g，7.12 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在0℃下冷卻反應混合物且添加飽和NaHCO 3水溶液。減壓蒸發溶劑。將殘餘物分配於二乙醚與水之間。分離各相且有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至75/25作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(S)-1-(苯甲氧基)丙-2-醇。 GCMS方法A [M+H] += 166.1, t R= 6.709 min 製備中間物 301 ： 4- 甲基苯磺酸 2-(2-(4- 溴 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙酯
Figure 02_image917
在0℃下向氫氧化鈉(493 mg，12.31 mmol)及2-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]乙醇(中間物147) (1.93 g，8.21 mmol)於水(2.5 mL)及THF (19.5 mL)中之溶液中逐滴添加含對甲苯磺醯氯(1.878 g，9.852 mmol)之THF (2.5 mL)。在0℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物倒入冰水中且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯。 LCMS方法B: [M+H] += 388.8-390.9, t R= 0.892 min 製備中間物 302 ： 1-[2-[2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image919
將(S)-1-(苯甲氧基)丙-2-醇(990 mg，5.956 mmol)、4-甲基苯磺酸2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯(2.66 g，6.84 mmol)及氫氧化鉀(1.12 g，20.01 mmol)於THF (18 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，添加水且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法E: [M+H] += 382.9-384.9, t R= 3.733 min 製備中間物 303 ： [3-[1-[2-[2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image921
向1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(940 mg，2.45 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (1.346 g，2.94 mmol)及磷酸三鉀(1.558 g，7.35 mmol)於二㗁烷(35 mL)及水(2 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (138 mg，0.12 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(114 mg，0.24 mmol)。在140℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯99/1至40/60作為溶離劑純化，得到呈粉色油狀之[3-[1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基- 三級丁基 -二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.4, t R= 3.71 min 製備中間物 304 ： (2S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image923
在室溫下向[3-[1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.308 g，2.06 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(150 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 545.4, t R= 3.19 min 製備中間物 305 ：甲磺酸 [(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙基 ] 酯
Figure 02_image925
在0℃下向(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-1-醇(815 mg，1.5 mmol)及三乙胺(420 μL，3 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(150 μL，1.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 623.5, t R= 3.34 min 製備中間物 306 ： (12S)-12- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image927
在70℃下向碳酸銫(1.384 g，4.26 mmol)於無水DMF (80 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(885 mg，1.42 mmol)之DMF (30 mL)。在70℃下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(12S)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.3, t R= 2.51 min 製備實例 54 ： (12S)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image929
在室溫下向(12S)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(511 mg，1.24 mmol)於二氯甲烷(7.5 mL)中之溶液中添加TFA (1.85 mL，24.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用飽和NaHCO 3溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈泡沫狀之純(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5 .0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H]+ = 329.2, t R= 2.01 min LCMS方法G: [M+H]+ = 329.2, t R= 1.91 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.55 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.50-4.47 (2H, m), 4.37-4.33 (2H, m), 3.92-3.81 (4H, m), 3.79-3.66 (2H, m), 3.65-3.57 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz) ppm。 實例 55 ： (8R)-8- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) 七烯
Figure 02_image931
實例55係根據通用流程G中所述之合成途徑製備。 製備中間物 307 ： 1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 醇
Figure 02_image933
在0℃下向三級丁基-二甲基-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基-矽烷(中間物60) (40 g，120.29 mmol)於THF (450 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1M溶液於THF中) (157 mL，156.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈橙色固體狀之1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 219.1, t R= 0.528 min 製備中間物 308 ： 5-[3-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑
Figure 02_image935
向(S)-3-(2-(苯甲氧基)丙氧基)丙-1-醇(中間物68) (1.24 g，5.52 mmol)於無水THF (35 mL)中之溶液中依序添加1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-醇(1.448 g，6.63 mmol)及三苯膦(2.175 g，8.29 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加DIAD (1.633 mL，8.29 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之5-[3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。 LCMS方法B: [M+H] += 425.1, t R= 1.218 min 製備中間物 309 ： (2S)-1-[3-(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 氧基丙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image937
向5-[3-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(1.92 g，4.53 mmol)於乙酸乙酯(62 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(385 mg，20% w/w)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物15小時。再添加氫氧化鈀/碳(385 mg，20% w/w)且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物15小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-1-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 335.0, t R= 0.784 min 製備中間物 310 ：三級丁基 - 二甲基 -[(1S)-1- 甲基 -2-[3-(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 矽烷
Figure 02_image939
向(2S)-1-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]丙-2-醇(1.3 g，3.88 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中添加咪唑(397 mg，5.83 mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(879 mg，5.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物63小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之三級丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙氧基]矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 449.1, t R= 1.495 min 製備中間物 311 ：三級丁基 - 二甲基 -[(1S)-1- 甲基 -2-[3-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 矽烷及 [5-[3-[(2S)-2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基丙氧基 ] 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]
Figure 111109759-A0304-1
酸之混合物
Figure 02_image941
在N 2下在壓力燒瓶中向三級丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙氧基]矽烷(1.36 g，3.03 mmol)於無水MTBE (15 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.155 g，4.54 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(8 mg，0.03 mmol)及1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(40 mg，0.061 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之三級丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]矽烷及[5-[3-[(2S)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]
Figure 111109759-A0304-1
酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 493.1, t R= 1.358 min 製備中間物 312 ：三級丁基 - 二甲基 -[(1S)-1- 甲基 -2-[3-[3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 矽烷
Figure 02_image943
在N 2下在壓力燒瓶中向5-(3-((S)-2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙氧基)丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吲唑及[5-[3-[(2S)-2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]
Figure 111109759-A0304-1
酸之混合物(粗物質，3.031 mmol)於1,4-二㗁烷(28.3 mL)及水(1.7 mL)中之溶液中添加4-氯-2-甲基硫基嘧啶(353 mg，3.031 mmol)、磷酸三鉀(1.93 g，9.09 mmol)、XPhos (144 mg，0.303 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (176 mg，0.152 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之三級丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 573.0, t R= 1.670 min 製備中間物 313 ： (2S)-1-[3-[3-(2- 甲基硫基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image945
在0℃下向三級丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]矽烷(1.4 g，2.44 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (3.66 mL，3.66 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(2S)-1-[3-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 459.0, t R= 1.087 min 製備中間物 314 ： (2S)-1-[3-[3-(2- 甲基磺醯基嘧啶 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image947
在0℃下向(2S)-1-[3-[3-(2-甲基硫基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇(978 mg，2.13 mmol)於二氯甲烷(22 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(1.22 g，5.33 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之(2S)-1-[3-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 491.0, t R= 0.886 min 製備中間物 315 ： (8R)-8- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)- 七烯
Figure 02_image949
在氮氣氛圍下將(2S)-1-[3-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇(751 mg，1.531 mmol)於無水THF (77 mL)中之溶液逐滴添加至雙(三甲基矽基)胺基鋰(1M溶液於THF中) (2.29 mL，2.29 mmol)於無水THF (77 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(8R)-8-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法B: [M+H] += 411.0, t R= 1.178 min 製備實例 55 ： (8R)-8- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) 七烯
Figure 02_image951
將氯化氫(4M溶液於二㗁烷中) (12 mL)添加至(8R)-8-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(466 mg，1.135 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物15小時。在減壓下移除溶劑且使用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物鹼化至pH8。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(8R)-8-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)七烯。 LCMS方法E:  [M+H]+ = 327.1, t R= 3.219 min LCMS方法D: [M+H]+ = 327.0, t R= 2.532 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.66 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (dqd, J = 9.8, 6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 12.1, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 11.8, 9.3, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 11.0, 5.8, 3.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.42-2.22 (m, 1H), 1.68 (ddtd, J = 14.0, 8.3, 5.6, 2.9 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm。 實例 56 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image953
實例56係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例28相同的合成程序製備。 製備中間物 316 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image955
在室溫下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (29 mg，0.73 mmol)於無水DMF (75 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-3-[2-[[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(150 mg，0.24 mmol)之DMF (75 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中且用飽和氯化銨水溶液及水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈粉色固體狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 410.3, t R= 3.47 min 製備實例 56 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image957
向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環并[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(100 mg，0.24 mmol)於甲醇(10 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(232 mg，1.22 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化殘餘物。所得油在甲醇中結晶，得到呈粉末狀之(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 326.3, t R= 2.74 min LCMS方法G: [M+H] += 326.3, t R= 2.59 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.24 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.80-7.77 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.75-6.72 (1H, m), 5.06-4.99 (1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 4.26-4.14 (2H, m), 3.75-3.60 (3H, m), 2.41-2.34 (1H, m), 1.40-1.37 (4H, m) ppm。 實例 57 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -3,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image959
實例57係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 317 ： 3-(4- 溴咪唑 -1- 基 ) 丙氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image961
將4-溴-1H-咪唑(14 g，95.25 mmol)、(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(22.13 ml，95.25 mmol)、碳酸鉀(26.33 g，190.51 mmol)及碘化鉀(18.97 g，114.31 mmol)於丙酮(285 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。再添加(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(11.06 ml，47.62 mmol)、碳酸鉀(13.16 g，95.25 mmol)及碘化鉀(9.48 g，57.15 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且過濾。濾液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至75/25作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之3-(4-溴咪唑-1-基)丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 319.0-321.0, t R= 1.123 min 製備中間物 318 ： 3-(4- 溴咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image963
在0℃下將氯化氫(4M於二㗁烷中) (143 mL)添加至3-(4-溴咪唑-1-基)丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(15.3 g，47.91 mmol)中，且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。減壓移除溶劑。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化，且用二氯甲烷及氯仿/異丙醇(3:1)萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈米色固體狀之3-(4-溴咪唑-1-基)丙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 205.0-207.0, t R= 0.160 min 製備中間物 319 ： 1-[3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ]-4- 溴 - 咪唑
Figure 02_image965
在0℃下在氮氣氛圍下向含3-(4-溴咪唑-1-基)丙-1-醇(3 g，14.63 mmol)及碘化鉀(2.42 g，14.63 mmol)之無水DMF (36.5 mL)中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (1.17 g，29.26 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著在氮氣氛圍下添加含[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(中間物166) (5.33 g，21.94 mmol)之無水DMF (36.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，添加水且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-咪唑。 LCMS方法E: [M+H] += 367.0-369.0, t R= 3.511 min 製備中間物 320 ： [3-[1-[3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ] 咪唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image967
向1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-咪唑(1.18 g，3.22 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(2.22 g，4.83 mmol)、磷酸三鉀(2.05 g，9.66 mmol)於二㗁烷(37 mL)及水(4 mL)中之脫氣溶液中添加XPhos (153 mg，0.32 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (186 mg，0.16 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌4小時。將混合物脫氣且再添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(294 mg，0.64 mmol)、XPhos (30 mg，0.06 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (37 mg，0.03 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。將水添加至濾液中且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈粉色油狀之[3-[1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 619.4, t R= 2.95 min 製備中間物 321 ： (2R)-4-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 咪唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image969
在室溫下向[3-[1-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(393 mg，0.64 mmol)於二氯甲烷(12.7 mL)及磷酸鹽緩衝液(pH 7) (0.65 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(289 mg，1.27 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，接著在40℃下攪拌7小時。再添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(144 mg，0.64 mmol)且在40℃下攪拌反應混合物48小時。再添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(DDQ) (289 mg，1.27 mmol)且在40℃下攪拌混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加Na 2CO 3飽和水溶液及二氯甲烷。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之(2R)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]咪唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 529.3, t R= 2.45 min 製備中間物 322 ：甲磺酸 [(1R)-3-[3-[4-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 咪唑 -1- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image971
在0℃下向(2R)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]咪唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇(156 mg，0.3 mmol)及三乙胺(84 µL，0.6 mmol)於二氯甲烷(3.8 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(30 µL，0.39 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。再添加甲磺醯氯(20 µL，0.26 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。再添加三乙胺(84 µL，0.6 mmol)及甲磺醯氯(30 µL，0.39 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色糊狀之甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)咪唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 493.4, t R= 1.59 min 製備中間物 323 ： (12S)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -3,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image973
在室溫下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (62 mg，1.56 mmol)於無水DMF (93 mL)中之脫氣懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)咪唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(126 mg，0.26 mmol)之DMF (93 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈黃色固體狀之(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-3,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 397.2, t R= 1.91 min 製備實例 57 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -3,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image975
向(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-3,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(11 mg，0.028 mmol)於甲醇(470 μL)及水(80 μL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(27 mg，0.14 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物用二乙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈奶白色固體狀之(12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 313, t R= 1.49 min LCMS方法G: [M+H] += 313, t R= 2.04 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.67 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.70 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.50 (1H, d, J=2 Hz ), 7.37 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.50 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J=7.5, 14.3 Hz), 4.09 (1H, m), 3.69 (3H, m), 3.54 (1H, t, J=10.39 Hz), 3.32 (1H ,m),  2.20 (1H, m), 1.95 (1H, m), 1.5 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=6 Hz) ppm。 實例 58 ： (9R,13S)-9,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image977
實例58係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例51相同的合成程序製備。 製備中間物 324 ： (9R,13S)-9,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image979
在室溫下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (22 mg，0.54 mmol)於無水DMF (27 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[(1R)-2-[6-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(114 mg，0.18 mmol)之DMF (27 mL)。在室溫下攪拌反應混合物72小時。用水淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(9R,13S)-9,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 425.3, t R= 3.22 min 製備實例 58 ： (9R,13S)-9,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image981
向(9R,13S)-9,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(47 mg，0.11 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(105 mg，0.55 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯，分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。將殘餘物自乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 341.3, t R= 2.51 min LCMS方法G: [M+H] += 341.3, t R= 2.49 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.35 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=0.6 Hz), 8.58 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.20 (1H, s), 7.50-7.47 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.53-5.49 (1H, m), 4.65-4.59 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=3.1, 12.4 Hz), 3.91-3.87 (2H, m), 3.20 (1H, t, J=10.8 Hz), 2.22-2.14 (1H, m), 1.45-1.42 (4H, m), 1.29 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 59 ： (9S,13S)-9,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image983
實例59係根據通用流程C中所述之合成途徑製備。 製備中間物 325 ： [3-[2-[(2S)-2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙氧基 ] 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image985
在0℃下向(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙-1-醇(中間物279) (400 mg，1.681 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (81 mg，2.017 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘且逐滴添加三級丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺醯基嘧啶-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物63) (820 mg，1.681 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著使其達到室溫且攪拌16小時。添加飽和氯化銨水溶液，且用乙酸乙酯稀釋混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[2-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] += 647.4, t R= 5.88 min 製備中間物 326 ： (2R)-4-[(1S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image987
在室溫下向[3-[2-[(2S)-2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(650 mg，1.006 mmol)於二氯甲烷(20 mL)及pH 7磷酸鹽緩衝液(1 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(571 mg，2.515 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和Na 2CO 3水溶液淬滅反應物且添加乙酸乙酯。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(2R)-4-[(1S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 557.4, t R= 3.62 min 製備中間物 327 ：甲磺酸 [(1R)-3-[(1S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image989
在0℃下向(2R)-4-[(1S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇(370 mg，0.665 mmol)及三乙胺(185 µL，1.330 mmol)於無水二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(77 µL，0.998 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。在室溫下再添加甲磺醯氯(26 µL，0.333 mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。在室溫下再添加三乙胺(46 µL，0.333 mmol)及甲磺醯氯(26 µL，0.333 mmol)。在室溫下攪拌反應物24小時。在室溫下再添加三乙胺(556 µL，3.990 mmol)及甲磺醯氯(154 µL，1.995 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。將反應混合物用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 635.4, t R= 3.70 min 製備中間物 328 ： (9S,13S)-9,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image991
向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (78 mg，1.941 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(410 mg，0.647 mmol)於無水DMF (51 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在室溫下再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (52 mg，1.294 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水淬滅反應混合物且在減壓下移除溶劑。所得固體用水濕磨，過濾且用水洗滌。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19, 20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法J: [M+H] += 425.5, t R= 4.41 min 製備實例 59 ： (9S,13S)-9,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image993
在室溫下向(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(172 mg，0.406 mmol)於甲醇(30 mL)及水(4.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(386 mg，2.030 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。再添加對甲苯磺酸單水合物(154 mg，0.812 mmol)且在70℃下攪拌反應混合物16小時。再添加對甲苯磺酸單水合物(232 mg，1.218 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且添加Na 2CO 3飽和水溶液及乙酸乙酯。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)) 100/0至80/20作為溶離劑純化殘餘物。所得產物用乙腈濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法J:  [M+H]+ = 341.2, t R= 3.26 min LCMS方法N: [M+H]+ = 341.2, t R= 3.22 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.53 (1H, s), 8.65 (1H, m), 8.58 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.52-7.49 (1H, m), 7.01-6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 5.52 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.65-4.60 (1H, m), 4.20-4.15 (1H, dd, J=3.3, 12.5 Hz), 3.93-3.85 (2H, m), 3.24-3.17 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 1.48-1.40 (4H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz) ppm。 實例 60 ： (9R)-9- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image995
實例60係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 329 ： (2R)-2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙酸乙酯
Figure 02_image997
向(R)-2-羥基丙酸乙酯(25 g，211.63 mmol)於二氯甲烷(650 mL)中之溶液中添加10-樟腦磺酸(4.91 g，21.16 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(38.7 mL，423.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸乙酯。 LCMS方法B: [M+Na] += 225.0, t R= 1.103 min 製備中間物 330 ： ((2R)-2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image999
向(2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙酸乙酯(31.2 g，154.26 mmol)於乙醇(250 mL)及THF (250 mL)中之溶液中添加氯化鈣(17.12 g，154.26 mmol)及硼氫化鈉(11.67 g，308.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，在0℃下冷卻且添加水。懸浮液經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯及氯仿/異丙醇混合物洗滌。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之((2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇。 GCMS方法A [M-H] -= 未偵測到，t R= 6.4 min 製備中間物 331 ： 2-(((R)-1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
Figure 02_image1001
在0℃下向(2R)-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(15.9 g，99.24 mmol)於無水DMF (225 mL)中之溶液中逐滴添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (5.95 g，148.87 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。逐滴添加苯甲基溴(23.57 mL，198.49 mmol)之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-(((R)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)四氫-2H-哌喃。 GCMS方法A [M-H] -= 248.9, t R= 9.57 min 製備中間物 332 ： (R)-1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image1003
向2-(((R)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)四氫-2H-哌喃(20.3 g，81.09 mmol)於甲醇(245 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(771 mg，4.05 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物63小時。在0℃下冷卻反應混合物且添加飽和NaHCO 3水溶液。減壓下蒸發溶劑，且添加甲醇，且在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於二乙醚中且用鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀物之(R)-1-(苯甲氧基)丙-2-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 167.1, t R= 0.537 min 製備中間物 333 ： 2-(2-(((R)-1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃
Figure 02_image1005
向(R)-1-(苯甲氧基)丙-2-醇(8.6 g，51.73 mmol)於THF (156 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(11.61 g，206.95 mmol)及2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(15.67 mL，103.47 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物15小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-(2-(((R)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙氧基)四氫-2H-哌喃。 LCMS方法B: [M+NH 4] += 312.1, t R= 0.979 min 製備中間物 334 ： (R)-2-((1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image1007
向2-(2-(((R)-1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙氧基)四氫-2H-哌喃(3.7 g，12.56 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(239 mg，1.25 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物15小時。在減壓下蒸發溶劑，且用二氯甲烷稀釋殘餘物。用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(R)-2-((1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 211.0, t R= 0.573 min 製備中間物 335 ：甲磺酸 (R)-2-((1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 ) 乙酯
Figure 02_image1009
在0℃下在氮氣氛圍下向(R)-2-((1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙-1-醇(2.015 g，9.582 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加三乙胺(2 mL，14.37 mmol)甲磺醯氯(964 μL，12.45 mmol)。將反應混合物在0℃至室溫下攪拌1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸(R)-2-((1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 289.1, t R= 0.762 min 製備中間物 336 ： (R)-1-(2-((1-( 苯甲氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-4- 溴 -1H- 吡唑
Figure 02_image1011
向甲磺酸(R)-2-((1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙酯(2.784 g，9.582 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.24 g，19.16 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加4-溴吡唑(1.54 g，10.54 mmol)且在90℃下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(R)-1-(2-((1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑。 LCMS方法B: [M+H] += 339.0-340.9, t R= 0.990 min 製備中間物 337 ： (R)-2-(2-(4- 溴 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image1013
向(R)-1-(2-((1-(苯甲氧基)丙-2-基)氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑(3 g，8.84 mmol)於乙醇(62 mL)中之溶液中添加鹽酸水溶液(44.0 mL)，且將反應混合物在80℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(R)-2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)丙-1-醇。 LCMS方法B: [M+H] += 249.0-250.9, t R= 0.437 min 製備中間物 338 ： 1-[2-[(1R)-2-(2- 苯甲氧基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1015
向(R)-2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)丙-1-醇(1.415 g，5.68 mmol)於THF (20 ml)中之溶液中添加氫氧化鉀(1.275 g，22.72 mmol)及苯甲基2-溴乙醚(1.797 mL，11.36 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物15小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[(1R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法B: [M+H] += 383.0, t R= 0.995 min 製備中間物 339 ： [3-[1-[2-[(1R)-2-(2- 苯甲氧基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1017
在室溫下向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物61 (1.3 g，2.85 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 ml)中之溶液中添加1-[2-[(1R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(990 mg，2.59 mmol)及磷酸三鉀(1.65 g，7.77 mmol)。反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，接著添加XPhos (123 mg，0.26 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (90 mg，0.08 mmol)。在80℃下在微波照射下攪拌反應混合物45分鐘。減壓蒸發溶劑。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之[3-[1-[2-[(1R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.6, t R= 3.75 min 製備中間物 340 ： 2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 丙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1019
在N 2下向[3-[1-[2-[(1R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(790 mg，1.25 mmol)於乙酸乙酯(10 ml)中之溶液中添加鈀/碳(13 mg，0.12 mmol)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且將濾液減壓蒸發，得到呈無色油狀之2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 545.5, t R= 3.21 min 製備中間物 341 ：甲磺酸 2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 丙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1021
在0℃下向2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙醇(626 mg，1.15 mmol)及三乙胺(238 µL，1.72 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(97 µL，1.27 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌4小時。在0℃下再添加三乙胺(238 µL，1.72 mmol)及甲磺醯氯(97 µL，1.27 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌12小時。添加飽和氯化銨水溶液。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 623.5, t R= 3.36 min 製備中間物 342 ： (9R)-9- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1023
在80℃下向碳酸銫(839 mg，2.57 mmol)於無水DMF (200 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙酯(400 mg，0.64 mmol)之無水DMF (200 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物在矽藻土墊上過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(9R)-9-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.4, t R= 2.50 min 製備實例 60 ： (9R)-9- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1025
向(9R)-9-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(170 mg，0.41 mmol)於甲醇(4 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(392 mg，2.06 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物6小時。減壓蒸發溶劑。將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和NaHCO 3水溶液之間。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得油用二乙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(9R)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 329.3, t R= 1.93 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 1.92 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.62 (1H, s), 8.07-8.02 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.52-4.43 (4H, m), 4.06-4.00 (1H, m), 3.91-3.71 (4H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 1.14 (3H, d, J = 6.3 Hz) ppm。 實例 61 ： (9S)-9- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1027
實例61係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例60相同的合成程序製備。 製備中間物 343 ： (9S)-9- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1029
在80℃下向碳酸銫(780 mg，2.4 mmol)於無水DMF (255 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[(2S)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙酯(500 mg，0.76 mmol)之DMF (255 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(9S)-9-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.3, t R= 2.56 min 製備實例 61 ： (9S)-9- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1031
向(9S)-9-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(144 mg，0.35 mmol)於甲醇(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(334 mg，1.76 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體用乙腈濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(9S)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 329.2, t R= 1.97 min LCMS方法G: [M+H] += 329.2, t R= 1.90 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.73 (1H, s), 8.53 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.81 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.36 (4H, m), 3.93 (1H, m), 3.79 (3H, m), 3.67 (1H, m), 3.53 (2H, m), 1.07 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 62 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4- 硫雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1033
實例62係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 344 ： 2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1035
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (1.087 g，29.9 mmol)於DMF (45 mL)中之懸浮液中逐滴添加2-四氫哌喃-2-基氧基乙醇(3.97 g，27.18 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。逐滴添加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯(中間物129) (10 g，29.9 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液且在70℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且倒入乙酸乙酯中。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 331.2, t R= 2.87 min 製備中間物 345 ： 2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1037
向2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基]四氫哌喃(3.51 g，12.52 mmol)於甲醇(100 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(4.76 g，25.05 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下移除溶劑且用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+Na] += 247.3, t R= 1.98 min 製備中間物 346 ： 4- 甲基苯磺酸 2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1039
在0℃下向2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙醇(600 mg，2.67 mmol)及三乙胺(746 μL，5.35 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中逐份添加對甲苯磺醯氯(663 mg，3.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。殘餘物用飽和NaHCO 3溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+Na] += 401.3, t R= 2.52 min 製備中間物 347 ： (4- 溴噻唑 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1041
在0℃下向4-溴噻唑-2-甲醛(2.88 g，15 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(570 mg，15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(4-溴噻唑-2-基)甲醇。 LCMS方法F: [M+H] += 194.1-196.1, t R= 1.25 min 製備中間物 348 ： 2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基甲基 ]-4- 溴 - 噻唑
Figure 02_image1043
在室溫下向(4-溴噻唑-2-基)甲醇(470 mg，2.42 mmol)於無水乙腈(15 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.947 g，12.11 mmol)及4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙酯(中間物346) (1.009 g，2.66 mmol)。在70℃下於密封管中攪拌反應混合物20小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-噻唑。 LCMS方法F: [M+H] += 400.1-402.1, t R= 2.98 min 製備中間物 349 ： [3-[2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基甲基 ] 噻唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1045
在室溫下向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (852 mg，1.86 mmol)於二㗁烷(12 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中添加2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-噻唑(620 mg，1.55 mmol)、磷酸三鉀(986 mg，4.65 mmol)、XPhos (74 mg，0.15 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (90 mg，0.08 mmol)。反應混合物在微波照射下在90℃下攪拌1.5小時。反應混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之[3-[2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 652.5, t R= 3.70 min 製備中間物 350 ： (2R)-4-[2-[[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1047
在室溫下向[3-[2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(955 mg，1.46 mmol)於二氯甲烷(29 mL)及pH 7磷酸鹽緩衝液(1.49 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(831 mg，3.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-4-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 562.4, t R= 3.53 min 製備中間物 351 ：甲磺酸 [(1R)-3-[2-[[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1049
在0℃下向(2R)-4-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇(460 g，0.82 mmol)及三乙胺(228 μL，1.64 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(95 μL，1.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法I: [M+H] += 640.5, t R= 3.13 min 製備中間物 352 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4- 硫雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1051
在80℃下向碳酸銫(1.018 g，3.13 mmol)於無水DMF (195 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(500 mg，0.78 mmol)之DMF (195 mL)。在80℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4-硫雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 430.4, t R= 2.95 min 製備實例 62 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4- 硫雜 -19,20,23- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1053
向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4-硫雜-19,20,23-三氮雜四環并[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(250 mg，0.58 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(554 mg，2.91 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋混合物。蒸發各相，且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得產物自乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4-硫雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 346.3, t R= 2.24 min LCMS方法G: [M+H] += 346.3, t R= 2.23 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.03 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.92 (1H, s), 7.44-7.41 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.99-4.87 (2H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 3.86-3.71 (2H, m), 3.69-3.55 (3H, m), 3.53-3.45 (1H, m), 2.16-2.08 (1H, m), 1.56-1.48 (1H, m), 1.37-1.34 (3H, m) ppm。 實例 63 ： 8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1055
實例63係根據通用流程B中所述之合成途徑製備。 製備中間物 353 ： 1-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image1057
在室溫下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(986 mg，5.08 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.05 g，7.62 mmol)及甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯(1.53 g，5.58 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之1-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 373.3, t R= 2.69 min 製備中間物 354 ： 2-[2-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1059
在N 2下向1-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(1.48 g，3.98 mmol)於乙醇(40 ml)中之溶液中添加氫氧化鈀(56 mg，0.398 mmol)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物24小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且將濾液減壓蒸發，得到呈無色油狀之2-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 283.2, t R= 1.84 min 製備中間物 355 ： 1-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image1061
向2-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙醇(250 mg，0.88 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (88 mg，1.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且添加2-溴乙氧基甲基苯(208 mg，0.97 mmol)。在55℃下攪拌反應混合物6小時，且在減壓下蒸發溶劑，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 417.3, t R= 2.68 min 製備中間物 356 ： [3-[1-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1063
向1-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(178 mg，0.42 mmol)、5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(中間物15) (233 mg，0.51 mmol)及磷酸三鉀(267 mg，1.26 mmol)於二㗁烷(6 mL)及水(0.3 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (24 mg，0.021 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(20 mg，0.042 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯99/1至40/60作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[1-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 621.4, t R= 3.63 min 製備中間物 357 ： 2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1065
在室溫下向[3-[1-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(154 mg，0.25 mmol)於乙醇(3.6 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(20 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物6小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 531.4, t R= 3.10 min 製備中間物 358 ：甲磺酸 2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1067
在0℃下向2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙醇(90 mg，0.17 mmol)及三乙胺(47 µL，0.34 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(17 µL，0.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 609.3, t R= 3.27 min 製備中間物 359 ： 19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1069
在70℃下向碳酸銫(165 mg，0.51 mmol)於無水DMF (10 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酯(103 mg，0.17 mmol)之DMF (4 mL)。在70℃下攪拌反應混合物6小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈白色泡沫狀之19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 399.3, t R= 2.41 min 製備實例 63 ： 8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1071
在室溫下向19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(62 mg，0.16 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加TFA (240 μL，3.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈固體狀之8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 315.3, t R= 1.80 min LCMS方法G: [M+H] += 315.3, t R= 1.82 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.73 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.41-4.32 (4H, m), 3.82 - 3.76 (4H, m), 3.68 (4H, s) ppm。 實例 64 ： (6S)-6- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1073
實例64係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 360 ：甲磺酸 [(1R)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1075
在0℃下向(2R)-1-苯甲氧基丙-2-醇(350 mg，2.10 mmol)於二氯甲烷(12.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.38 mL，2.74 mmol)及甲磺醯氯(0.18 mL，2.31 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌5小時。添加水且用飽和NaHCO 3水溶液及飽和氯化銨水溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 245.2, t R= 2.27 min 製備中間物 361 ： 1-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1077
向4-溴-1H-吡唑(230 mg，1.57 mmol)於乙腈(7 mL)中之溶液中添加碳酸銫(665 mg，2.04 mmol)及甲磺酸[(1R)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]酯(421 mg，1.72 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之1-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 295.1-297.1, t R= 2.77 min 製備中間物 362 ： (2S)-2-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image1079
向1-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(462 mg，1.57 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加濃HCl水溶液(37% w.) (7.70 mL)。在80℃下攪拌所得混合物72小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 205.0-207.0, t R= 1.57 min 製備中間物 363 ： 1-[(1S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1081
向(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(200 mg，0.98 mmol)於無水DMF (2.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (58 mg，1.46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘且逐滴添加甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯(中間物145) (400 mg，1.46 mmol)於無水DMF (1.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物5小時。用水稀釋反應混合物且添加乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之1-[(1S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 383.2-385.2, t R= 2.74 min 製備中間物 364 ： [3-[1-[(1S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1083
向1-[(1S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(295 mg，0.77 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.25 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (459 mg，1 mmol)及磷酸三鉀(490 mg，2.31 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (44 mg，0.04 mmol)及Xphos (36 mg，0.08 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。用水及乙酸乙酯稀釋濾液。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈粉色油狀之[3-[1-[(1S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.5, t R= 3.70 min 製備中間物 365 ： 2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1085
在氬氣下向[3-[1-[(1S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(260 mg，0.41 mmol)於乙醇(3.4 mL)中之懸浮液中添加鈀/木炭10% (26 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。混合物經矽藻土墊過濾且用乙醇及乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈黃色油狀之2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 545.5, t R= 3.21 min 製備中間物 366 ：甲磺酸 2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1087
在0℃下向2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙醇(190 mg，0.35 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(98 µL，0.70 mmol)及甲磺醯氯(35 µL，0.46 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌4小時。添加水且將有機層用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，接著用飽和NH 4Cl水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 623.5, t R= 3.38 min 製備中間物 367 ： (6S)-6- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1089
在60℃下向碳酸銫(340 mg，1.04 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙酯(217 mg，0.35 mmol)於無水DMF (8 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物6小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(6S)-6-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.4, t R= 2.51 min 製備實例 64 ： (6S)-6- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1091
向(6S)-6-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(72 mg，0.17 mmol)於甲醇(3.3 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(165 mg，0.87 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至pH呈鹼性為止。添加乙酸乙酯且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至96/4作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(6S)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 1.93 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 1.93 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.72 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.91-7.89 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.66-4.59 (1H, m), 4.40-4.26 (2H, m), 3.81-3.61 (8H, m), 1.52 (3H, d, J=7.0 Hz) ppm。 實例 65 ： (6R)-6- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1093
實例65係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例64相同的合成程序製備。 製備中間物 368 ： (6R)-6- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1095
在60℃下向碳酸銫(537 mg，1.65 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙酯(343 mg，0.55 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物6小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(6R)-6-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.4, t R= 2.51 min 製備實例 65 ： (6R)-6- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1097
向(6R)-6-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(100 mg，0.24 mmol)於甲醇(4.5 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(228 mg，1.20 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至pH呈鹼性為止。添加乙酸乙酯且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至96/4作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(6R)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 1.93 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 1.93 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.72 (1H, s), 8.48-8.47 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.81-7.80 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 4.40-4.26 (2H, m), 3.81-3.62 (8H, m), 1.53 - 1.50 (3H, m) ppm。 實例 66 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2. 1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1099
實例66係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 369 ： 2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基甲基 ]-5- 溴 - 噻唑
Figure 02_image1101
向(5-溴噻唑-2-基)甲醇(722 mg，3.72 mmol)及碳酸銫(6.06 g，18.6 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙酯(中間物346) (1.68 g，4.46 mmol)於無水乙腈(14 mL)中之溶液。在70℃下攪拌反應混合物19小時。反應混合物經過濾且用鹽水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-5-溴-噻唑。 LCMS方法F: [M+H] += 400.1-402.2, t R= 3.02 min 製備中間物 370 ： [3-[2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基甲基 ] 噻唑 -5- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1103
向2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-5-溴-噻唑(720 mg，1.8 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (990 mg，2.16 mmol)、磷酸三鉀(1.146 g，5.4 mmol)及XPhos (86 mg，0.18 mmol)於二㗁烷(13 mL)及水(1.3 mL)中之脫氣懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (104 mg，0.09 mmol)。反應混合物在微波照射下在90℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫，接著過濾。濾液用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 652.5, t R= 3.95 min 製備中間物 371 ： (2R)-4-[2-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1105
在室溫下向[3-[2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(290 mg，0.445 mmol)於二氯甲烷(8.9 mL)及pH 7磷酸鹽緩衝液(0.45 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(253 mg，1.11 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用飽和NaHCO 3溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之(2R)-4-[2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 562.4, t R= 3.48 min 製備中間物 372 ：甲磺酸 [(1R)-3-[2-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1107
在0℃下向(2R)-4-[2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇(110 mg，0.196 mmol)及三乙胺(68 µL，0.490 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之冷卻溶液中添加甲磺醯氯(30 µL，0.392 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加甲磺醯氯(30 µL，0.392 mmol)、三乙胺(68 µL，0.490 mmol)及二氯甲烷(1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。再添加甲磺醯氯(12 µL，0.152 mmol)、三乙胺(85 µL，0.606 mmol)及二氯甲烷(4 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。再添加甲磺醯氯(12 µL，0.152 mmol)及三乙胺(85 µL，0.606 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 640.4, t R= 3.58 min 製備中間物 373 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1109
在80℃下向碳酸銫(318 mg，0.976 mmol)於無水DMF (100 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸[(1R)-3-[2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(156 mg，0.244 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下蒸發溶劑，且殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 430.4, t R= 2.90 min 製備實例 66 ： (13S)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1111
在室溫下向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯(19 mg，0.044 mmol)於甲醇(2.6 mL)及水(0.35 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(42 mg，0.22 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且分離各相。用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用二氯甲烷/甲醇95/5溶離，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 346, t R= 2.25 min LCMS方法G: [M+H] += 346, t R= 2.23 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.00 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.07-7.04 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.08-5.04 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.73-4.69 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.63-4.55 (1H, m), 3.89-3.79 (2H, m), 3.76-3.70 (3H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 2.68-2.61 (1H, m), 1.61-1.54 (1H, m), 1.45 (3H, d, J=5.7 Hz) ppm。 實例 67 ： (12R)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1113
實例67係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例54相同的合成程序製備。 製備中間物 374 ： (12R)-12- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1115
在60℃下向碳酸銫(502 mg，1.54 mmol)於無水DMF (40 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸[(2R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(400 mg，0.514 mmol)於無水DMF (16 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物72小時。在減壓下蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)) 90/10至50/50作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之(12R)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.3, t R= 2.49 min 製備實例 67 ： (12R)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1117
向(12R)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(40 mg，0.097 mmol)於甲醇(3.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(55 mg，0.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除溶劑。殘餘物用碳酸鉀飽和水溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體用二乙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈粉末狀之(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 1.93 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 1.93 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.55-8.54 (1H, m), 8.02 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J=19.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.50-4.46 (2H, m), 4.36 - 4.33 (2H, m), 3.91-3.82 (4H, m), 3.78-3.58 (4H, m), 1.37-1.34 (3H, m) ppm。 實例 68 ： 9,12,15- 三氧雜 -4,20,21- 三氮雜四環 [ 14.5.2.1 2,6.0 19,22] 二十四碳 -1(21), 2(24),3,5,16(23),17,19(22)- 七烯
Figure 02_image1119
實例68係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 375 ： 3-(2-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 乙基 )-5- 溴吡啶
Figure 02_image1121
在0℃下向2-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇(300 mg，1.48 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加含氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (89 mg，2.23 mmol)及甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯(中間物145) (1.222 g，4.45 mmol)之DMF (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之3-(2-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-5-溴吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 380.3-382.3, t R= 2.58 min 製備中間物 376 ： [3-[5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 ]-3- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1123
向3-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-5-溴-吡啶(477 mg，1.25 mmol)於二㗁烷(2.2 mL)及水(0.3 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (748 mg，1.63 mmol)及磷酸三鉀(799 mg，3.76 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (72 mg，0.06 mmol)及Xphos (60 mg，0.13 mmol)。將反應混合物在微波照射下在90℃下加熱1小時。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 632.6, t R= 3.55 min 製備中間物 377 ： 2-[2-[2-[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1125
在氬氣下向[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(365 mg，0.58 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10% Wt) (37 mg，0.34 mmol)。在50℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈淡黃色油狀之2-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 542.5, t R= 2.82 min 製備中間物 378 ：甲磺酸 [(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1127
在0℃下向2-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]乙醇(298 mg，0.55 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(115 μL，0.83 mmol)及甲磺醯氯(51 μL，0.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著用水稀釋。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸2-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 620.5, t R= 3.08 min 製備中間物 379 ： 20-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,12,15- 三氧雜 -4,20,21- 三氮雜四環 [14.5.2.1 2,6.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)- 七烯
Figure 02_image1129
在80℃下向碳酸銫(694 mg，2.13 mmol)於無水DMF (70 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(440 mg，0.71 mmol)之DMF (60 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之20-(氧雜環己烷-2-基)-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2 , 6.0 19 , 22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 410.4, t R= 1.91 min 製備實例 68 ： 9,12,15- 三氧雜 -4,20,21- 三氮雜四環并 [ 14.5.2.1 2,6.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)- 七烯
Figure 02_image1131
向20-(氧雜環己烷-2-基)-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2 , 6.0 1 9 , 22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯(135 mg，0.33 mmol)於甲醇(6.3 mL)及水(0.9 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(314 mg，1.65 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環并[14.5.2.1 2 , 6.0 19 , 22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 326.2, t R= 1.54 min LCMS方法G: [M+H] += 326.3, t R= 1.99 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.24 (1H, m), 8.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.42 (1H, m), 8.25 (1H, s), 7.89 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.29-4.25 (2H, m), 3.80-3.71 (4H, m), 3.64 (4H, s), 2.98 (2H, t, J=4.9 Hz) ppm。 實例 69 ： (14S)-14- 甲基 -9,12,15- 三氧雜 -4,20,21- 三氮雜四環 [ 14.5.2.1 2,6.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)- 七烯
Figure 02_image1133
實例69係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 380 ： 3-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-5- 溴 - 吡啶
Figure 02_image1135
在0℃下向2-(5-溴-3-吡啶基)乙醇(200 mg，0.99 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加含氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (59 mg，1.48 mmol)及甲磺酸2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(中間物387) (856 mg，2.97 mmol)之DMF (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-5-溴-吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 394.3-396.3, t R= 2.77 min 製備中間物 381 ： [3-[5-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-3- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1137
向3-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-5-溴-吡啶(256 mg，0.65 mmol)於二㗁烷(3.2 mL)水(0.3 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (387 mg，0.84 mmol)及磷酸三鉀(413 mg，1.95 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (37 mg，0.03 mmol)及Xphos (31 mg，0.06 mmol)。將反應混合物在微波照射下在90℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 646.6, t R= 3.67 min 製備中間物 382 ： (2R)-1-[2-[2-[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1139
在氬氣下向[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(290 mg，0.45 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加鈀/碳(29 mg，0.27 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物120小時。反應混合物經過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈淡黃色油狀之(2R)-1-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 556.5, t R= 2.94 min 製備中間物 383 ：甲磺酸 [(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1141
在0℃下向(2R)-1-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(232 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(87 μL，0.63 mmol)及甲磺醯氯(39 μL，0.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 634.5, t R= 3.20 min 製備中間物 384 ： (14S)-14- 甲基 -20-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,12,15- 三氧雜 -4,20,21- 三氮雜四環 [ 14.5.2.1 2,6.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)- 七烯
Figure 02_image1143
在80℃下向碳酸銫(523 mg，1.60 mmol)於無水DMF (5 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(339 mg，0.53 mmol)之DMF (5 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色泡沫狀之(14S)-14-甲基-20-(氧雜環己烷-2-基)-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2 , 6.0 1 9 , 22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 424.4, t R= 2.09 min 製備實例 69 ： (14S)-14- 甲基 -9,12,15- 三氧雜 -4,20,21- 三氮雜四環并 [ 14.5.2.1 2,6.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)- 七烯
Figure 02_image1145
向(14S)-14-甲基-20-(氧雜環己烷-2-基)-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環并[14.5.2.1 2 , 6.0 1 9 , 22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯(28 mg，0.07 mmol)於甲醇(1.3 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(63 mg，0.33 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體自乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(14S)-14-甲基-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2 , 6.0 1 9 , 22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 340.3, t R= 1.63 min LCMS方法G: [M+H] += 340.3, t R= 2.10 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.25-13.22 (1H, m), 8.94 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.42 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.27 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.34-4.29 (1H, m), 3.81-3.53 (6H, m), 3.01-2.95 (2H, m), 1.29-1.23 (5H, m) ppm。 實例 70 ： (10R)-10- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1147
實例70係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 385 ： 2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1149
向(2R)-2-苯甲氧基丙-1-醇(中間物87) (2 g，12.04 mmol)於DMF (70 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.408 g，36.12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(4 mL，26.50 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。在55℃下攪拌反應混合物6小時。濃縮反應混合物，接著用水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水、10%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+H] += 317.2, t R= 2.75 min 製備中間物 386 ： 2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1151
向2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]四氫哌喃(2.202 g，7.49 mmol)於甲醇(35 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(143 mg，0.75 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加水且用二乙醚萃取水層。合併之有機層用水、飽和NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 211.2, t R= 1.95 min 製備中間物 387 ：甲磺酸 2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1153
在0℃下向2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙醇(1.363 g，6.49 mmol)及三乙胺(1.80 mL，12.98 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(650 μL，8.43 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.39-7.26 (5H, m), 4.65 (1H, J AB = 11.0 Hz), 4.57 (1H, J AB = 11.0 Hz), 4.40-4.38 (2H, m), 3.79-3.73 (3H, m), 3.60-3.50 (2H, m), 3.02 (3H, s), 1.22 (3H, d, J= 6.0 Hz) ppm。 製備中間物 388 ： 1-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1155
將4-溴-1H-吡唑(1.041 g，7.14 mmol)、甲磺酸2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(1.87 g，6.49 mmol)及碳酸銫(2.739 g，8.43 mmol)於乙腈(28 mL)中之懸浮液在85℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈黃色油狀之1-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 339.2-341.2, t R= 2.74 min 製備中間物 389 ： (2R)-1-[2-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1157
向1-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(2.2 g，6.49 mmol)於乙醇(43 mL)中之溶液中添加濃鹽酸37%水溶液(32 mL)且將反應混合物在80℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於飽和NaHCO 3水溶液中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 249.1-251.1, t R= 1.68 min 製備中間物 390 ： 4- 甲基苯磺酸 2- 苯甲氧基乙酯
Figure 02_image1159
向2-苯甲氧基乙醇(1.824 g，12 mmol)及三乙胺(2.5 mL，18 mmol)於二氯甲烷(38 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(4.56 g，24 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和NaHCO 3水溶液、飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌反應混合物。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯99/1至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸2-苯甲氧基乙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 307.1, t R= 2.83 min 製備中間物 391 ： 1-[2-[(2R)-2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1161
在氬氣下在密封管中向(2R)-1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]丙-2-醇(340 mg，1.36 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸2-苯甲氧基乙酯(918 mg，3 mmol)及氫氧化鉀(266 mg，4.76 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時。用二氯甲烷及水稀釋反應混合物，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯85/158作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[(2R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 383.2-385.2, t R= 2.74 min 製備中間物 392 ： [3-[1-[2-[(2R)-2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1163
向1-[2-[(2R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(322 mg，0.84 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(458 mg，1 mmol)及磷酸三鉀(534 mg，2.52 mmol)於二㗁烷(7 mL)及水(0.3 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (49 mg，0.042 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(40 mg，0.084 mmol)。在135℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[1-[2-[(2R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.5, t R= 3.69 min 製備中間物 393 ： 2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1165
在室溫下向[3-[1-[2-[(2R)-2-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(340 mg，0.54 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(40 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 545.4, t R= 3.20 min 製備中間物 394 ：甲磺酸 2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1167
在0℃下向2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙醇(242 mg，0.45 mmol)及三乙胺(120 μL，0.90 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(100 μL，0.58 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 623.4, t R= 3.34 min 製備中間物 395 ： (10R)-10- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1169
在60℃下向碳酸銫(390 mg，1.20 mmol)於無水DMF (20 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙酯(249 mg，0.40 mmol)之DMF (10 mL)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(10R)-10-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.3, t R= 2.54 min 製備實例 70 ： (10R)-10- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1171
向(10R)-10-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(102 mg，0.25 mmol)於甲醇(4.3 mL)及水(0.7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(237 mg，1.25 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物6小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物用二氯甲烷結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(10R)-10-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 329.2, t R= 1.99 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 2.01 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.74 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.82-7.79 (2H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 4.41-4.30 (4H, m), 3.99-3.92 (1H, m), 3.82-3.70 (3H, m), 3.67-3.60 (2H, m), 3.49 (1H, dd, J = 5.5, 10.1 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz) ppm。 實例 71 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1173
實例71係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 396 ： 4,5- 二溴 -2-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 三唑
Figure 02_image1175
在-10℃下向4,5-二溴-2H-三唑(3.4 g，15 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(4.14 g，30 mmol)且攪拌懸浮液15分鐘。逐滴添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(3.44 g，16.5 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯90/10至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之4,5-二溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 354.1-356.1-358.1, t R= 2.69 min 製備中間物 397 ： 4- 溴 -2-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 三唑
Figure 02_image1177
在-20℃下向4,5-二溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑(1.9 g，5.35 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加iPrMgCl (2M溶液於THF中) (3.2 mL，6.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用氯化銨飽和水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之4-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 276.1-278.1, t R= 2.34 min 製備中間物 398 ： 2-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1179
向4-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑(1.66 g，6 mmol)於甲醇(71 mL)及水(10 mL)之混合物中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(3.42 g，18 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下部分移除溶劑且將溶液用飽和NaHCO 3水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯70/30作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之2-(4-溴三唑-2-基)乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 192.1-194.1, t R= 1.21 min 製備中間物 399 ： 2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1181
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (930 mg，23.17 mmol)於無水DMF (10 mL)中之懸浮液中逐滴添加含2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙醇(2.71 g，18.54 mmol)之DMF (5 mL)。在0℃下攪拌20分鐘後，逐滴添加含4-甲基苯-1-磺酸(2S)-2-(苯甲氧基)丙酯(中間物105) (4.95 g，15.45 mmol)之DMF (5 mL)。在70℃下攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物藉由添加水淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 317.3, t R= 2.77 min 製備中間物 400 ： 2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1183
向2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]四氫哌喃(3 g，10.19 mmol)於甲醇(35 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(9.69 g，50.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物96小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 211.2, t R= 1.96 min 製備中間物 401 ： 4- 甲基苯磺酸 2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1185
在0℃下向2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙醇(631 mg，3 mmol)及三乙胺(836 μL，6 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐份添加對甲苯磺醯氯(744 mg，3.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之4-甲基苯磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 365.2, t R= 2.94 min 製備中間物 402 ： 2-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 三唑
Figure 02_image1187
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (125 mg，3.13 mmol)於無水DMF (6 mL)中之懸浮液中逐滴添加含2-(4-溴三唑-2-基)乙醇(400 mg，2.08 mmol)之DMF(1 mL)。在0℃下攪拌20分鐘之後，逐滴添加含4-甲基苯磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(911 mg，2.50 mmol)之DMF (1 mL)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物藉由添加水淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 384.2-386.2, t R= 2.81 min 製備中間物 403 ： [3-[2-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1189
在室溫下向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (730 mg，1.59 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-三唑(510 mg，1.33 mmol)、磷酸三鉀(845 mg，3.98 mmol)、XPhos (63 mg，0.13 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (77 mg，0.07 mmol)。反應混合物在90℃下在微波照射下攪拌1.5小時。反應混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 636.4, t R= 3.82 min 製備中間物 404 ： (2S)-1-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1191
在室溫下向[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(730 mg，1.15 mmol)於二氯甲烷(23 mL)及pH 7磷酸鹽緩衝液(1.17 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(651 mg，2.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 546.4, t R= 3.35 min 製備中間物 405 ：甲磺酸 [(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1193
在0℃下向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(340 mg，0.62 mmol)及三乙胺(174 μL，1.25 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(72 μL，0.93 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。混合物用鹽水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 624.5, t R= 3.50 min 製備中間物 406 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1195
在60℃下向碳酸銫(606 mg，1.86 mmol)於無水DMF (105 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(387 mg，0.62 mmol)之DMF (105 mL)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 414.4, t R= 2.60 min 製備實例 71 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1197
向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(170 mg，0.41 mmol)於甲醇(14 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(391 mg，2.06 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物自乙腈再結晶，過濾且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 330.3, t R= 1.95 min LCMS方法G: [M+H] += 330.3, t R= 1.94 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.08 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.08 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.73-4.68 (2H, m), 4.34-4.29 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.87-3.59 (5H, m), 3.56-3.42 (2H, m), 1.34 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 實例 72 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1199
實例72係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 407 ： 4- 溴 -1-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )- 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1201
向4-溴-1H-吡咯-2-甲腈(2.02 g，11.81 mmol)於DMA (50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.77 g，17.72 mmol)及2-溴乙氧基-三級丁基二甲基矽烷(3.02 mL，14.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-溴-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-吡咯-2-甲腈。 LCMS方法B: [M+H] += 328.8, t R= 1.293 min 製備中間物 408 ： 4- 溴 -1-(2- 羥基乙基 )- 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1203
在0℃下向4-溴-1-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-吡咯-2-甲腈(3.89 g，11.81 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (17.71 mL，17.71 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50/作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-溴-1-(2-羥基乙基)-吡咯-2-甲腈。 LCMS方法B: [M+H] += 214.9, t R= 0.473 min 製備中間物 409 ： 4- 溴 -1-[2-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙氧基 ) 乙基 ] 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1205
向4-溴-1-(2-羥基乙基)吡咯-2-甲腈(600 mg，2.79 mmol)於DMF (18 mL)中之溶液中一次性添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (558 mg，8.37 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著逐滴添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(920 μL，6.14 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相且合併之有機層用水、10%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-溴-1-[2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈。 LCMS方法F: [M+Na] += 365.1-367.1, t R= 2.67 min 製備中間物 410 ： 4- 溴 -1-[2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ] 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1207
向4-溴-1-[2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈(654 mg，1.91 mmol)於(9 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(36 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加水且用二乙醚萃取混合物。合併之有機層用水、飽和NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之4-溴-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 257.1-259.1, t R= 1.96 min 製備中間物 411 ： 4- 甲基苯磺酸 2-[2-(4- 溴 -2- 氰基 - 吡咯 -1- 基 ) 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1209
向4-溴-1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈(250 mg，0.96 mmol)及三乙胺(200 μL，1.44 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中一次性添加對甲苯磺醯氯(365 mg，1.92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸2-[2-(4-溴-2-氰基-吡咯-1-基)乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 413.1-415.1, t R= 2.84 min 製備中間物 412 ： 1-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1211
向(2R)-2-苯甲氧基丙-1-醇(中間物87) (318 mg，1.92 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中一次性添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (192 mg，2.88 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且添加4-甲基苯磺酸2-[2-(4-溴-2-氰基-吡咯-1-基)乙氧基]乙酯(396 mg，0.96 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在0℃下將反應混合物倒入氯化銨飽和水溶液中，且用乙酸乙酯萃取有機層。合併之有機層用水、10%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用100/0至80/20之環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物，得到呈微黃色油狀之1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 407.1-409.1, t R= 3.02 min 製備中間物 413 ： 1-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1213
向1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈(230 mg，0.57 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (311 mg，0.68 mmol)及磷酸三鉀(362 mg，1.71 mmol)於二㗁烷(5 mL)及水(0.25 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (32 mg，0.028 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(27 mg，0.057 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 659.5, t R= 3.88 min 製備中間物 414 ： 4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1-[2-[2-[(2R)-2- 羥基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1215
在室溫下向1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈(300 mg，0.45 mmol)於乙酸乙酯(7.2 mL)中之溶液中添加10重量%鈀/碳(40 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物40小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(2R)-2-羥基丙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 569.4, t R= 3.43 min 製備中間物 415 ：甲磺酸 [(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 氰基 - 吡咯 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1217
在0℃下向4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(2R)-2-羥基丙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈(120 mg，0.21 mmol)及三乙胺(58 µL，0.42 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(20 µL，0.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 647.4, t R= 3.55 min 製備中間物 416 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1219
在60℃下向碳酸銫(205 mg，0.63 mmol)於無水DMF (10 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(135 mg，0.21 mmol)之DMF (5 mL)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用溶離劑二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 437.4, t R= 2.96 min 製備實例 72 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環并 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1221
向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環并[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(87 mg，0.20 mmol)於甲醇(3.4 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(190 mg，1.00 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物6小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠上之製備型TLC使用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 353.3, t R= 2.32 min LCMS方法G: [M+H] += 353.3, t R= 2.31 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.04 (1H, s), (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 4.37-4.33 (2H, m), 4.06-4.01 (1H, m), 3.89-3.66 (6H, m), 3.58 (1H, dd, J = 2.7, 10.2 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.6 Hz) ppm。 實例 73 ： 8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,22- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1223
實例73係根據通用流程A中所述之合成途徑製備。 製備中間物 417 ： 5- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1225
在0℃下向6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-胺(4 g，28.95 mmol)於乙酸(40 mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(2.99 g，43.42 mmol)於水(8 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時。在0℃下用32%氫氧化鈉水溶液將混合物之pH自3調節至7。添加乙酸乙酯且過濾所得沈澱物。用乙酸乙酯萃取濾液，且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到呈棕色固體狀之5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 150.1, t R= 1.44 min 製備中間物 418 ： 3- 碘 -5- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1227
向5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.56 g，23.89 mmol)於乙腈(48 mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(5.38 g，23.89 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 276.0, t R= 2.10 min 製備中間物 419 ： 3- 碘 -5- 甲氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1229
向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.31 g，4.76 mmol)於二氯甲烷(8.6 mL)及數滴THF中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(452 mg，2.38 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(870 μL，9.52 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和NaHCO 3水溶液及二氯甲烷稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色/橙色油狀之3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 360.1, t R= 2.82 min 製備中間物 420 ： 3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image1231
向3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.94 g，4.42 mmol)於乙腈(3 mL)中之脫氣溶液中添加碘化鈉(1.98 g，13.26 mmol)。在0℃下添加氯化三甲基矽烷(1.2 mL，9.54 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1) 100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 346.0, t R= 1.85 min 製備中間物 421 ： 2-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1233
向2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙醇(3.4 g，17.3 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中(2.08 g，52 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(7.9 mL，52 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液。在55℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物經濃縮且用水及乙酸乙酯稀釋。合併之有機層用水、10%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+H] += 347.3, t R= 2.46 min 製備中間物 422 ： 2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1235
向2-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氫哌喃(4.64 g，14.3 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(266 mg，1.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下部分移除溶劑。反應物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至鹼性pH，接著添加乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 241.2, t R= 1.86 min 製備中間物 423 ：甲磺酸 2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1237
在0℃下向2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(360 mg，1.5 mmol)於二氯甲烷(9 mL)中之溶液中添加三乙胺(420 μL，3 mmol)及甲磺醯氯(150 μL，1.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水及二氯甲烷。用飽和NaHCO 3水溶液及氯化銨水溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色液體狀之甲磺酸2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 319, t R= 2.24 min 製備中間物 424 ： 5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1239
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇(中間物420) (363 mg，1.05 mmol)於無水乙腈(7 mL)中之溶液中添加含碳酸銫(682 mg，2.1 mmol)及甲磺酸2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(370 mg，1.16 mmol)之乙腈(2 mL)。在75℃下攪拌反應混合物3小時。用水及乙酸乙酯稀釋反應物。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 568.3, t R= 3.14 min 製備中間物 425 ：三甲基 -[2-[[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 ] 矽烷及 [1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]
Figure 111109759-A0304-1
酸
Figure 02_image1241
在室溫下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(3 g，15.46 mmol)於NMP (23 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.27 g，30.92 mmol)及2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(2.87 mL，16.24 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(140 μL，0.77 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且過濾。將濾液用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色黏滯液體狀之三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷及[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]
Figure 111109759-A0304-1
酸之混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 325.3, t R= 3.07 min及[M+H] += 243.2, t R= 2.10 min 製備中間物 426 ： 2-[[4-[5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image1243
在室溫下向5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(311 mg，0.55 mmol)於二㗁烷(3.1 mL)及水(1.1 mL)中之脫氣溶液中添加三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷及[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]
Figure 111109759-A0304-1
酸(267 mg，0.83 mmol)、磷酸三鉀(350 mg，1.65 mmol)、XPhos (26 mg，0.055 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (32 mg，0.028 mmol)之混合物。反應混合物在微波照射下在100℃下攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之2-[[4-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 638.5, t R= 3.47 min 製備中間物 427 ： 2-[2-[2-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 氧基乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1245
在室溫下向2-[[4-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(245 mg，0.38 mmol)於乙酸乙酯(8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(24 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色黏滯油狀之2-[2-[2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 548.4, t R= 2.85 min 製備中間物 428 ： 2-[2-[2-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 氧基乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1247
在室溫下向2-[2-[2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(201 mg，0.37 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (740 μL，0.74 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物27小時。再添加TBAF (1M溶液於THF中) (100 μL，0.1 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物1小時。再添加TBAF (1M溶液於THF中) (370 μL，0.37 mmol)且在60℃下攪拌混合物隔夜。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到呈橙色黏滯油狀之2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 418.2, t R= 2.01 min 製備中間物 429 ： 4- 甲基苯磺酸 2-[2-[2-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 氧基乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1249
在-5℃下向2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(190 mg，0.37 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中逐滴添加含對甲苯磺醯氯(78 mg，0.41 mmol)之吡啶(1 mL)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。再添加含對甲苯磺醯氯(21 mg，0.11 mmol)之吡啶(0.8 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。再添加含對甲苯磺醯氯(25 mg，0.13 mmol)之吡啶(1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。再添加含對甲苯磺醯氯(21 mg，0.11 mmol)之吡啶(0.8 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。再添加對甲苯磺醯氯(14 mg，0.074 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。再添加對甲苯磺醯氯(21 mg，0.11 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO 3溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到呈棕色糊狀之4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 572.3, t R= 2.74 min 製備中間物 430 ： 19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,22- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1251
在室溫下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (40 mg，0.99 mmol)於無水DMF (140 mL)中之溶液中逐滴添加含4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙酯(188 mg，0.33 mmol)之無水DMF (140 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用無水DMF (100 mL)稀釋反應混合物且再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (132 mg，3.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用甲醇淬滅反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得油藉由製備型TLC純化，用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑溶離，得到呈白色固體狀之19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,22-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 400.4, t R= 2.35 min 製備實例 73 ： 8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,22- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1253
向19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,22-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(26 mg，0.065 mmol)於甲醇(1.11 mL)及水(0.19 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(62 mg，0.326 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。將殘餘物在二異丙醚中研磨，過濾，用二異丙醚洗滌且乾燥，得到呈粉末狀之8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,22-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 316.3, t R= 1.77 min LCMS方法G: [M+H] += 316.2, t R= 1.77 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.92 (1H, s), 8.94 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=9 Hz), 7.88 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=9 Hz), 4.57 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.38 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.81 (2H, m), 3.64 (4H, m) ppm。 實例 74 ： 9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1255
實例74係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 431 ： 4- 甲基苯磺酸 3- 苯甲氧基丙酯
Figure 02_image1257
在0℃下向3-苯甲氧基-1-丙醇(900 µL，5.68 mmol)及三乙胺(1.6 mL，11.37 mmol)於無水二氯甲烷(16.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.62 g，8.53 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌16小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之4-甲基苯磺酸3-苯甲氧基丙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 321.2, t R= 2.95 min 製備中間物 432 ：三級丁基 -[3-(4,5- 二溴三唑 -2- 基 ) 丙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1259
在-10℃下向4,5-二溴-2H-三唑(2.983 g，13.15 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.635 g，26.3 mmol)。在-10℃下攪拌懸浮液20分鐘，接著逐滴添加(3-溴丙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(3.38 mL，14.58 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之三級丁基-[3-(4,5-二溴三唑-2-基)丙氧基]-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 398.2-400.1-402.1, t R= 3.69 min 製備中間物 433 ： 3-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 丙氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1261
在-20℃下在氬氣下向三級丁基-[3-(4,5-二溴三唑-2-基)丙氧基]-二甲基-矽烷(3.2 g，8.02 mmol)於無水THF (77 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3M溶液於THF中) (6.8 mL，8.82 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至-20℃且再添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.3M溶液於THF中) (2.5 mL，3.20 mmol)。在室溫下攪拌反應物6小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液來淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體狀之3-(4-溴三唑-2-基)丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 320.1-322.1, t R= 3.48 min 製備中間物 434 ： 3-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image1263
在室溫下向3-(4-溴三唑-2-基)丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.91 g，5.96 mmol)於無水THF (18 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (6.6 mL，6.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。將反應混合物倒入冰水中且攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 206.1-208.1, t R= 1.52 min 製備中間物 435 ： 2-[3-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 丙基 ]-4- 溴 - 三唑
Figure 02_image1265
在0℃下向3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇(482 mg，2.340 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (187 mg，4.68 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加4-甲基苯磺酸3-苯甲氧基丙酯(1.335 g，4.172 mmol)於無水DMF (8 mL)中之溶液且在65℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物藉由添加水淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[3-(3-苯甲氧基丙氧基)丙基]-4-溴-三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 354.1-356.1, t R= 2.92 min 製備中間物 436 ： [3-[2-[3-(3- 苯甲氧基丙氧基 ) 丙基 ] 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1267
向2-[3-(3-苯甲氧基丙氧基)丙基]-4-溴-三唑(803 mg，2.26 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (1.24 g，2.72 mmol)、磷酸三鉀(1.44 g，6.80 mmol)及XPhos (108 mg，0.227 mmol)於二㗁烷(24 mL)及水(2.4 mL)中之脫氣懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (131 mg，0.113 mmol)。反應混合物在90℃下在微波照射下攪拌2小時。過濾反應混合物。濾液用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之[3-[2-[3-(3-苯甲氧基丙氧基)丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 606.4, t R= 3.99 min 製備中間物 437 ： 3-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image1269
在室溫下向[3-[2-[3-(3-苯甲氧基丙氧基)丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.057 g，1.74 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(106 mg)。將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。反應混合物經過濾，用乙醇洗滌且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 516.3, t R= 3.40 min 製備中間物 438 ：甲磺酸 3-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丙氧基 ] 丙酯
Figure 02_image1271
在0℃下向3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙-1-醇(737 mg，1.431 mmol)及三乙胺(400 µL，2.862 mmol)於無水二氯甲烷(33 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(166 µL，2.147 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應物用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡橙色油狀之甲磺酸3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 594.4, t R= 3.56 min 製備中間物 439 ： 18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1273
在85℃下向碳酸銫(1.865 g，5.724 mmol)於無水DMF (500 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙酯(871 mg，1.431 mmol)於無水DMF (500 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至85℃後維持6小時。將反應混合物在減壓下濃縮，接著用鹽水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 384.4, t R= 2.70 min 製備實例 74 ： 9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1275
在室溫下向18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(422 mg，1.102 mmol)於甲醇(54 mL)及水(7.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(1.048 g，5.51 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物用二異丙醚濕磨，過濾，用二異丙醚洗滌且乾燥，得到呈粉末狀之9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15, 17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 300, t R= 2.02 min LCMS方法G: [M+H] += 300, t R= 2.01 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.05 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.47-7.44 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.01-6.98 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.58-4.53 (2H, m), 4.38-4.32 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.83-3.78 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.63-3.59 (2H, m), 2.38-2.30 (2H, m), 2.08-2.01 (2H, m) ppm。 實例 75 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2. 1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1277
實例75係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例66相同的合成程序製備。 製備中間物 440 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1279
在80℃下向碳酸銫(742 mg，2.276 mmol)於無水DMF (230 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸[(1S)-3-[2-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(390 mg，0.569 mmol)於無水DMF (230 mL)中之溶液。在80℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環并[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 430.2, t R= 2.93 min 製備實例 75 ： (13R)-13- 甲基 -7,10,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1281
在室溫下向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯(57 mg，0.133 mmol)於甲醇7.9 mL)及水(1.1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(126 mg，0.665 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇) (3-1) 50/50作為溶離劑溶離。所得油用二異丙醚濕磨，得到呈粉末狀之(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4, 15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 346, t R= 2.25 min LCMS方法G: [M+H] += 346, t R= 2.24 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.00 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.48-7.45 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.07-7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.08-5.04 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.73-4.69 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.62-4.55 (1H, m), 3.89-3.69 (5H, m), 3.60-3.52 (1H, m), 2.69-2.60 (1H, m), 1.62-1.53 (1H, m), 1.45 (3H, d, J=5.9 Hz) ppm。 實例 76 ： (13R)-4,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1283
實例76係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 441 ：三級丁基 -[2-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1285
在室溫下向2-(1H-咪唑-2-基)乙醇(1.2 g，10.7 mmol)於DMF (11.5 mL)中之溶液中添加咪唑(1.09 g，16.05 mmol)，接著添加三級丁基二甲基矽基氯(1.61 g，10.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用10%氯化鋰水溶液、水、鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之三級丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 227.3, t R= 1.64 min 製備中間物 442 ：三級丁基 -[2-(4,5- 二溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1287
在室溫下向三級丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷(2.379 g，10.52 mmol)於THF (350 mL)中之懸浮液中添加 N-溴丁二醯亞胺(1.955 g，11.05 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之三級丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 383.1-385.1-387.0, t R= 3.00 min 製備中間物 443 ：三級丁基 -[2-(4,5- 二溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1289
在室溫下向三級丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷(928 mg，2.42 mmol)於DMF (3.9 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(734 mg，5.32 mmol)，接著添加碘甲烷(180 μL，2.9 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑，得到呈奶白色固體狀之三級丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷，其不經任何進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 397.0-399.1-401.1, t R= 3.25 min 製備中間物 444 ： 2-(4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1291
在-78℃下向三級丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷(975 mg，2.42 mmol)於無水THF (38 mL)中之脫氣溶液中添加 n-BuLi (2.5 M溶液於己烷中) (1.32 mL，3.3 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。再添加 n-BuLi (2.5 M溶液於己烷中) (100 μL，0.24 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物3小時。再添加 n-BuLi(2.5 M溶液於己烷中) (100 μL，0.24 mmol)且在-78℃下攪拌混合物45分鐘。在0℃下將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色油狀之2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 319.2-321.2, t R= 2.60 min 製備中間物 445 ： 2-(4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1293
在室溫下向2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(617 mg，1.93 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1 M溶液於THF中) (2.13 mL，2.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物倒入至冰水中。將水層中和至pH 7且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈奶白色固體狀之2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：6.81 (1H, s), 4.06 (2H, m), 3.5 (1H, m), 2.84 (2H, t, J=5.5 Hz), 1.57 (3H, s) ppm。 製備中間物 446 ： 2-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑
Figure 02_image1295
向2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇(207 mg，1.01 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (48 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘且添加甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(使用與中間物401相同的製程獲得) (346 mg，1.2 mmol)於無水DMF (1.6 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-1-甲基-咪唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 397.2-399.2, t R= 2.18 min 製備中間物 447 ： [3-[2-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1297
向2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-1-甲基-咪唑(401 mg，1.01 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (647 mg，1.42 mmol)、磷酸三鉀(642 mg，3.03 mmol)及XPhos (48 mg，0.101 mmol)於二㗁烷(8.5 mL)及水(0.4 mL)中之脫氣懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (58 mg，0.051 mmol)。在140℃下攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈淺棕色黏滯油狀之[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 649.6, t R= 2.80 min 製備中間物 448 ： (2S)-1-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1299
在室溫下向[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(183 mg，0.28 mmol)於乙醇(6 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(18 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物20小時。在60℃下攪拌反應混合物48小時。過濾反應混合物且將濾液濃縮且在減壓下乾燥，得到呈棕色油狀之(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 559.4, t R= 2.45 min 製備中間物 449 ：甲磺酸 [(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1301
在0℃下向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(163 mg，0.28 mmol)於二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(79 µL，0.56 mol)及甲磺醯氯(26 µL，0.34 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加三乙胺(79 µL，0.56 mol)及甲磺醯氯(26 µL，0.34 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺棕色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 637.4, t R= 2.58 min 製備中間物 450 ： (13R)-4,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1303
在60℃下向碳酸銫(225 mg，0.69 mmol)於無水DMF (20 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(147 mg，0.23 mmol)之DMF (20 mL)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈白色/奶白色固體狀之(13R)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 427.4, t R= 1.64 min 製備實例 76 ： (13R)-4,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1305
向(13R)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(59 mg，0.14 mmol)於甲醇(2.4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(132 mg，0.69 mmol)且在65℃下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物用二異丙醚濕磨，過濾，用二異丙醚洗滌且乾燥，得到呈固體狀之(13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 343.3, t R= 1.31 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 1.74 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 9.65 (1H, s), 8.42 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.47 (1H, m), 4.20 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.89 (1H, dd, J=5.4, 9.6 Hz), 3.83 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J=4.6, 9.7 Hz), 3.09 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm。 實例 77 ： (7R)-7- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1307
實例77係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 451 ： (2R)-4- 三苯甲氧基丁 -2- 醇
Figure 02_image1309
在0℃下向(2R)-丙烷-1,2-二醇(962 μL，13.14 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.381 mL，17.09 mmol)，接著逐滴添加含三苯甲基氯(3.664 g，13.14 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水且用二氯甲烷萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之(2R)-4-三苯甲氧基丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+Na] += 341.2, t R= 3.01 min 製備中間物 452 ： [[(2R)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]- 二苯基 - 甲基 ] 苯
Figure 02_image1311
在0℃下向(2R)-4-三苯甲氧基丁-2-醇(1.2 g，3.77 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加含氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (226 mg，5.65 mmol)及甲磺酸2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙酯(3.102 g，11.31 mmol)之DMF (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之[[(2R)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+Na] += 519.3, t R= 3.63 min 製備中間物 453 ： (2R)-2-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 丙 -1- 醇
Figure 02_image1313
向[[(2R)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯(1.872 g，3.77 mmol)於二氯甲烷/甲醇之混合物(4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(72 mg，0.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-2-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙氧基}丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 255.3, t R= 1.89 min 製備中間物 454 ： 4- 甲基苯磺酸 [(2R)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 ] 酯
Figure 02_image1315
在0℃下向(2R)-2-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙氧基}丙-1-醇(300 mg，1.18 mmol)於吡啶(6 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺醯氯(270 mg，1.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加乙酸乙酯，且用水及鹽水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之4-甲基苯磺酸[(2R)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 409.4, t R= 2.88 min 製備中間物 455 ： 1-[(2R)-2-{2-[2-( 苯甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 丙基 ]-4- 溴 -1H- 吡唑
Figure 02_image1317
向4-溴-1H-吡唑(193 mg，1.31 mmol)於乙腈(8 mL)中之溶液中添加碳酸銫(556 mg，1.71 mmol)及4-甲基苯磺酸[(2R)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙基]酯(480 mg，1.44 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物4小時。添加水及乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[(2R)-2-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙氧基}丙基]-4-溴-1H-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 383.3-385.3, t R= 2.67 min 製備中間物 456 ： [3-[1-[(2R)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1319
向1-[(2R)-2-{2-[2-(苯甲氧基)乙氧基]乙氧基}丙基]-4-溴-1H-吡唑(187 mg，0.49 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)及水(0.3 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(291 mg，0.63 mmol)及磷酸三鉀(311 mg，1.46 mmol)。反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (28 mg，0.02 mmol)及Xphos (23 mg，0.05 mmol)。將反應混合物在90℃下在微波照射下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯80/20作為溶離劑純化，得到呈淺棕色油狀之[3-[1-[(2R)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.5, t R= 3.74 min 製備中間物 457 ： 2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1321
在氬氣下向[3-[1-[(2R)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(116 mg，0.18 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加鈀/碳10% Wt (12 mg，0.11 mmol)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物96小時。反應混合物經過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈淡黃色油狀之2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 545.4, t R= 3.19 min 製備中間物 458 ：甲磺酸 2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1323
在0℃下向2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙醇(100 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(38 μL，0.28 mmol)及甲磺醯氯(16 μL，0.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水稀釋反應混合物，分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用飽和氯化銨水溶液、水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 623.5, t R= 3.36 min 製備中間物 459 ： (7R)-7- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1325
在80℃下向碳酸銫(157 mg，0.48 mmol)於無水DMF (4 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙酯(100 mg，0.16 mmol)之DMF (2 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(7R)-7-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.4, t R= 2.48 min 製備實例 77 ： (7R)-7- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1327
向(7R)-7-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(27 mg，0.07 mmol)於甲醇(1.3 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(62 mg，0.33 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且添加飽和NaHCO 3水溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得產物自乙腈再結晶，過濾且在減壓下乾燥，得到呈固體狀之(7R)-7-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 1.91 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 1.91 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.57 (1H, s), 8.23-8.21 (1H, m), 8.05-8.03 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.12-7.08 (1H, m), 4.51-4.38 (3H, m), 4.26-4.19 (2H, m), 3.91-3.83 (2H, m), 3.77-3.56 (4H, m), 1.32-1.26 (4H, m) ppm。 實例 78 ： (13,13- 二氟 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1329
實例78係根據通用流程F中所述之合成途徑製備。 製備中間物 460 ： 2,2- 二氟 -2-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 乙酸
Figure 02_image1331
在0℃下向1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇(中間物229) (1.06 g，2.56 mmol)於THF (18 mL)中之脫氣溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (188 mg，2.82 mmol)。15分鐘後，添加2-溴-2,2-二氟-乙酸三級丁酯(709 mg，3.07 mmol)且在55℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色糊狀之2,2-二氟-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 509.3, t R= 3.45 min 製備中間物 461 ： 2,2- 二氟 -2-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 乙醇
Figure 02_image1333
在0℃下向2,2-二氟-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙酸(1.12 g，2.2 mmol)於THF (15 mL)中之脫氣溶液中添加硼烷二甲基硫醚(1 M溶液於Me-THF中) (4.4 mL，4.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。在0℃下再添加硼烷二甲基硫醚(1 M溶液於Me-THF中) (4.4 mL，4.4 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在0℃下用甲醇淬滅反應混合物，接著添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色黏滯油狀之2,2-二氟-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙醇。 LCMS方法J: [M+H] += 495.4, t R= 4.54 min 製備中間物 462 ： 2-[[4-[5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ]-1,1- 二氟 - 乙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image1335
在0℃下向2,2-二氟-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙醇(434 mg，0.88 mmol)及甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯(中間物145) (321 mg，1.1 mmol)於無水DMF (9 mL)中之脫氣溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (70 mg，1.76 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[[4-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]-1,1-二氟-乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 673.6, t R= 3.55 min 製備中間物 463 ： 2-[2-[2,2- 二氟 -2-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1337
在室溫下向2-[[4-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]-1,1-二氟-乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(500 mg，0.74 mmol)於乙醇(11 mL)中之溶液中添加鈀/碳(50 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物5小時。反應混合物經過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色油狀之2-[2-[2,2-二氟-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 583.4, t R= 3.01 min 製備中間物 464 ： 2-[2-[2,2- 二氟 -2-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1339
在室溫下向2-[2-[2,2-二氟-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(347 mg，0.6 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (1.5 mL，1.5 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物48小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色油狀之2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 453.4, t R= 2.08 min 製備中間物 465 ： 4- 甲基苯磺酸 2-[2-[2,2- 二氟 -2-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1341
在0℃下向2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(299 mg，0.55 mmol)、三乙胺(100 μL，0.83 mmol)及DMAP (3 mg，0.028 mmol)於二氯甲烷(5.5 mL)中之溶液中逐份添加對甲苯磺醯氯(94 mg，0.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加三乙胺(15 µL，0.11 mmol)及對甲苯磺醯氯(11 mg，0.055 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色油狀之4-甲基苯磺酸2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 607.4, t R= 2.88 min 製備中間物 466 ： 13,13- 二氟 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1343
在60℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (220 mg，5.5 mmol)於DMF (90 mL)中之脫氣溶液中逐滴添加含4-甲基苯磺酸2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯(404 mg，0.55 mmol)之DMF (90 mL)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。用甲醇淬滅反應混合物且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈淺白色固體狀之13,13-二氟-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 435.4, t R= 2.61 min 製備實例 78 ： 13,13- 二氟 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1345
向13,13-二氟-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(26 mg，0.059 mmol)於甲醇(1 mL)及水(0.17 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(57 mg，0.3 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物23小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物用二乙醚濕磨，過濾且用二乙醚洗滌且乾燥，得到呈粉末狀之13,13-二氟-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 351.3, t R= 2.06 min LCMS方法G: [M+H] += 351.3, t R= 2.05 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.66 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.13 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=9 Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.2, 9 Hz), 4.54 (2H, m), 3.87 (8H, m) ppm。 實例 79 ： (13S)-4,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1347
實例79係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 467 ： (4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1349
在0℃下向4-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯(730 mg，3.35 mmol)於甲醇(30 mL)中之懸浮液中逐份添加硼氫化鈉(279 mg，7.37 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下再添加硼氫化鈉(279 mg，7.37 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加水且在減壓下移除甲醇。用乙酸乙酯萃取水層且有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈白色固體狀之(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法H: [M+H] += 191.1-193.1, t R= 0.86 min 製備中間物 468 ： 2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基甲基 ]-4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑
Figure 02_image1351
在室溫下向(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇(286 mg，1.95 mmol)於無水乙腈(15 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.18 g，9.75 mmol)及4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙酯(中間物346) (720 mg，2.15 mmol)。反應物在密封管中攪拌至70℃後維持120小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用水及乙酸乙酯溶解。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-1-甲基-咪唑。 LCMS方法F: [M+H] += 397.1-399.1, t R= 2.54 min 製備中間物 469 ： [3-[2-[2-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 乙氧基甲基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1353
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (774 mg，1.69 mmol)、2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-1-甲基-咪唑(536 mg，1.35 mmol)及磷酸三鉀(859 mg，4.05 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(1 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (78 mg，0.0675 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 649.5, t R= 3.04 min 製備中間物 470 ： (2R)-4-[2-[[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1355
在室溫下向[3-[2-[2-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]乙氧基甲基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(408 mg，0.629 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(40 mg)。在65℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液，得到呈黃色油狀之(2R)-4-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 559.4, t R= 2.54 min 製備中間物 471 ：甲磺酸 [(1R)-3-[2-[[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1357
在0℃下向(2R)-4-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇(330 mg，0.59 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(164 µL，1.18 mmol)及甲磺醯氯(55 µL，0.709 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加三乙胺(164 µL，1.18 mol)及甲磺醯氯(55 µL，0.709 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 637.5, t R= 2.65 min 製備中間物 472 ： (13S)-4,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1359
向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (66 mg，1.65 mmol)於DMF (140 mL)中之混合物中添加甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(350 mg，0.55 mmol)於DMF (140 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。分離各相且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之(13S)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 427.3, t R= 1.83 min 製備實例 79 ： (13S)-4,13- 二甲基 -7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1361
向(13S)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(178 mg，0.42 mmol)於甲醇(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(397 mg，2.09 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物。所得產物用二乙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈奶白色固體狀之(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 1.41 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 1.89 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.17-8.12 (1H, m), 7.28 (2H, s), 7.04-7.00 (1H, m), 4.86 (1H, d, J=15.8 Hz), 4.76 (2H, d, J=14.6 Hz), 4.20-4.15 (1H, m), 3.88-3.78 (3H, m), 3.68-3.66 (4H, m), 3.50 (2H, s), 2.49-2.44 (1H, m), 1.681-1.501 (1H, m), 1.44-1.40 (3H, m) ppm。 實例 80 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1363
實例80係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 473 ： 2-(3- 溴吡唑 -1- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1365
向2-(3-溴吡唑-1-基)乙酸乙酯(500 mg，2.15 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(243 mg，6.44 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠管柱層析上使用環己烷/乙酸乙酯100/0至35/65作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 191.0-193.0, t R= 1.27 min 製備中間物 474 ： 1-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-3- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1367
向2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇(200 mg，1.05 mmol)於無水DMF (3.2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (55 mg，1.37 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著添加含甲磺酸2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(中間物387) (515 mg，1.79 mmol)之無水DMF (1.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著在55℃下攪拌4小時。再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (55 mg，1.37 mmol)且在55℃下攪拌反應物隔夜。添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 383.3-385.3, t R= 2.70 min 製備中間物 475 ： [3-[1-[2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -3- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1369
向1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-溴-吡唑(204 mg，0.53 mmol)於二㗁烷(2.8 mL)及水(0.14 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (291 mg，0.64 mmol)及磷酸三鉀(337 mg，1.59 mmol)。用氬氣吹掃混合物10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (31 mg，0.03 mmol)及Xphos (25 mg，0.05 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈淺黃色油狀之[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 635.7, t R= 3.85 min 製備中間物 476 ： (2R)-1-[2-[2-[3-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1371
在氬氣下向[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(258 mg，0.41 mmol)於乙醇(3.4 mL)中之懸浮液中添加鈀/木炭10% (25 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙醇及乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈淺棕色油狀之(2R)-1-[2-[2-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 545.5, t R= 3.31 min 製備中間物 477 ：甲磺酸 [(1R)-2-[2-[2-[3-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1373
在0℃下向(2R)-1-[2-[2-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(220 mg，0.40 mmol)於二氯甲烷(2.3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.11 mL，0.80 mmol)及甲磺醯氯(0.04 mL，0.52 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌5小時。添加水。用飽和NaHCO 3水溶液及飽和氯化銨溶液洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1)) 100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯。 LCMS方法F: [M+H] += 623.5, t R= 3.47 min 製備中間物 478 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1375
在60℃下向碳酸銫(98 mg，0.30 mmol)於無水DMF (5.7 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(60 mg，0.10 mmol)於無水DMF (2.3 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1)) 100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.4, t R= 2.51 min 製備實例 80 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1377
向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(20 mg，0.048 mmol)於甲醇(1 mL)及水(0.15 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(45 mg，0.24 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至pH呈鹼性為止。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 1.87 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 1.86 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.46 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J=0.55 Hz, J=8.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4 Hz, J=8.9 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.1 Hz), 4.56-4.34 (4H, m), 3.98-3.60 (6H, m), 3.50 (1H, dd, J=4.2, 9.7 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm。 實例 81 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1379
實例81係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例71相同的合成程序製備。 製備中間物 479 ： (13S)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1381
在60℃下向碳酸銫(511 mg，1.57 mmol)於無水DMF (130 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(326 mg，0.52 mmol)之DMF (130 mL)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 414.4, t R= 2.60 min 製備實例 81 ： (13S)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1383
向(13S)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(60 mg，0.15 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(138 mg，0.73 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物24小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。將殘餘物自乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 330.3, t R= 1.95 min LCMS方法G: [M+H] += 330.3, t R= 1.93 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.08 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.08 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.73-4.68 (2H, m), 4.34-4.29 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.84-3.62 (5H, m), 3.56-3.42 (2H, m), 1.36-1.33 (3H, m) ppm。 實例 82 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1385
實例82係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例72相同的合成程序製備。 製備中間物 480 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1387
在65℃下向碳酸銫(127 mg，0.39 mmol)於無水DMF (7 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(83 mg，0.13 mmol)之DMF (3.5 mL)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物用二氯甲烷/甲醇(9/1)之混合物濕磨，過濾，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 437.2, t R= 2.95 min 製備實例 82 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環并 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1389
向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環并[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(56 mg，0.13 mmol)於甲醇(2.20 mL)及水(0.36 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(123 mg，0.65 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠上之製備型TLC純化，用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑溶離，得到呈固體狀之(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 353.2, t R= 2.38 min LCMS方法G: [M+H] += 353.3, t R= 2.31 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.81 (1H, br. s), 7.99 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 4.36-4.24 (3H, m), 3.96-3.90 (1H, m), 3.77-3.68 (5H, m), 3.65-3.59 (1H, m), 3.55-3.50 (1H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm。 實例 83 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2. 1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1391
實例83係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例80相同的合成程序製備。 製備中間物 481 ： (13R)-13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1393
在60℃下向碳酸銫(262 mg，0.80 mmol)於無水DMF (15 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[3-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(167 mg，0.27 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1)) 100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 413.4, t R= 2.51 min 製備實例 83 ： (13R)-13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1395
向(13R)-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(62 mg，0.15 mmol)於甲醇(4.4 mL)及水(0.7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(143 mg，0.75 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至pH呈鹼性為止。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 329.3, t R= 1.87 min LCMS方法G: [M+H] += 329.3, t R= 1.86 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.80 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.39-7.36 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 6.59 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.45-4.27 (3H, m), 4.22-4.16 (1H, m), 3.79-3.49 (6H, m), 3.41 (1H, dd, J=4.2, 9.9 Hz), 1.35 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 實例 84 ： 7,11,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1397
實例84係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 482 ： 3-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image1399
在0℃下向丙烷-1,3-二醇(2.07 g，27.22 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (1.63 g，40.83 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著逐滴添加4-甲基苯磺酸2-苯甲氧基乙酯(中間物390) (10 g，32.67 mmol)於無水DMF (30 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且在70℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 211.3, t R= 1.87 min 製備中間物 483 ： 4- 甲基苯磺酸 3-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丙酯
Figure 02_image1401
向3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙-1-醇(2 g，9.52 mmol)及三乙胺(2.65 mL，19.04 mmol)於無水二氯甲烷(64 mL)中之冷卻溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.9 g，10 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌16小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 365.3, t R= 2.88 min 製備中間物 484 ： 2-[3-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丙氧基甲基 ]-5- 溴 - 噻唑
Figure 02_image1403
向(5-溴噻唑-2-基)甲醇(1.02 g，5.33 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸銫(8.68 g，26.65 mmol)及4-甲基苯磺酸3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙酯(2.33 g，6.4 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌48小時。在減壓下蒸發溶劑，接著添加水及乙酸乙酯。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基甲基]-5-溴-噻唑。 LCMS方法F: [M+H] += 386.1-388.1, t R= 2.93 min 製備中間物 485 ： [3-[2-[3-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丙氧基甲基 ] 噻唑 -5- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1405
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (977 mg，2.13 mmol)、2-[3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基甲基]-5-溴-噻唑(822 mg，2.13 mmol)及磷酸三鉀(1.35 g，6.39 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(150 µL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (123 mg，0.106 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下移除溶劑且用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之[3-[2-[3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 638.4, t R= 3.88 min 製備中間物 486 ： 2-[3-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 丙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1407
在室溫下向[3-[2-[3-(2-苯甲氧基乙氧基)丙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(505 mg，0.793 mmol)於二氯甲烷(20 mL)及pH 7磷酸鹽緩衝液(1 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(450 mg，1.98 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物19小時。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之2-[3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 548.4, t R= 3.44 min 製備中間物 487 ：甲磺酸 2-[3-[[5-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 甲氧基 ] 丙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1409
在0℃下向2-[3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙醇(240 mg，0.438 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(122 µL，0.876 mmol)及甲磺醯氯(40 µL，0.526 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸2-[3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 626.3, t R= 3.53 min 製備中間物 488 ： (13S)-4,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-7,10,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1411
在60℃下向碳酸銫(476 mg，0.96 mmol)於無水DMF (80 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[3-[[5-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙酯(200 mg，0.32 mmol)之DMF (80 mL)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且用乙酸乙酯及水稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(13S)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 416.3, t R= 2.77 min 製備實例 84 ： 7,11,14- 三氧雜 -23- 硫雜 -4,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1413
向(13S)-4,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(30 mg，0.07 mmol)於甲醇(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(69 mg，0.36 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑溶離，得到呈奶白色固體狀之7,11,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 332.3, t R= 2.11 min LCMS方法G: [M+H] += 332.3, t R= 2.09 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.29 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.56-7.49 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.90 (2H, s), 4.28 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.82-3.65 (6H, m), 1.91-1.85 (2H, m) ppm。 實例 85 ： (12S)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1415
實例85係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 489 ： 2-[2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫呋喃
Figure 02_image1417
在0℃下向(2S)-1-苯甲氧基丙-2-醇中間物300 (1.5 g，9 mmol)於DMF (38 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (900 mg，13.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(4 mL，27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (300 mg，4.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水淬滅反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取產物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體狀之2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]四氫哌喃(1.76 g，5.99 mmol)。 LCMS方法F: [M+Na] += 317.3, t R= 2.71 min 製備中間物 490 ： 2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1419
向2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]四氫哌喃(1.76 g，5.99 mmol)於甲醇(33 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(114 mg，0.599 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下部分移除甲醇，且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應物直至中性pH。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色液體狀之2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 211.2, t R= 1.98 min 製備中間物 491 ：甲磺酸 2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1421
在0℃下向2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙醇(861 mg，4.10 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.14 mL，8.20 mmol)及甲磺醯氯(0.41 mL，5.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時30分鐘。添加水及二氯甲烷且用飽和NaHCO 3水溶液及NH 4Cl飽和水溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色液體狀之甲磺酸2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙酯。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 289, t R= 2.40 min 製備中間物 492 ： 1-[2-[2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1423
向4-溴-1-(2-羥基乙基)吡咯-2-甲腈(中間物408) (632 mg，2.94 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (353 mg，8.82 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加甲磺酸2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙酯(1.17 g，4.06 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色液體狀之1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 407-409, t R= 3.02 min 製備中間物 493 ： 1-[2-[2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1425
向1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈(400 mg，0.98 mmol)於二㗁烷(8.6 mL)及水(0.4 mL)中之脫氣溶液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(538 mg，1.18 mmol)及磷酸三鉀(623 mg，2.94 mmol)，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (57 mg，0.049 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(47 mg，0.098 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈橙色糊狀之1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 659.5, t R= 3.81 min 製備中間物 494 ： 4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1-[2-[2-[(1S)-2- 羥基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image1427
在室溫下向1-[2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈(330 mg，0.5 mmol)於乙酸乙酯(9 mL)中之溶液中添加10重量%鈀/碳(33 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。再添加10重量%鈀/碳(33 mg)且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物216小時。過濾反應混合物且在減壓下移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈(170 mg，0.3 mmol)。 LCMS方法F: [M+H] += 569.4, t R= 3.41 min 製備中間物 495 ：甲磺酸 [(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 氰基 - 吡咯 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙基 ] 酯
Figure 02_image1429
在0℃下向4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(1S)-2-羥基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈(170 mg，0.3 mmol)於二氯甲烷(3.8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.083 mL，0.6 mol)及甲磺醯氯(0.028 mL，0.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色黏滯油狀之甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(174 mg，0.27 mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 647.3, t R= 3.50 min 製備中間物 496 ： (12S)-12- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1431
在65℃下經30分鐘之時段向碳酸銫(263 mg，0.81 mmol)於無水DMF (12 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(174 mg，0.27 mmol)之DMF (12 mL)。在65℃下攪拌反應混合物1小時30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除濾液之溶劑。粗產物藉由管柱(Macherey Nagel，15 g)層析用環己烷/乙酸乙酯(100/0至70/30)作為溶離劑純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之(12S)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 437, t R= 2.94 min 製備實例 85 ： (12S)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環并 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1433
向(12S)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環并[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(95 mg，0.22 mmol)於甲醇(3.7 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(207 mg，1.08 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加對甲苯磺酸單水合物(103 mg，0.54 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑溶離，得到呈固體狀之(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 353.3, t R= 2.30 min LCMS方法G: [M+H] += 353.3, t R= 2.29 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.04 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.92 (1H, d, J=2 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J=9.1, 2.3 Hz), 4.34 (4H, m), 3.88 (4H, m), 3.79 (1H, m), 3.7 (1H, m), 3.62 (1H, m), 1.36 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 86 ： (12R)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1435
實例86係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例85相同的合成程序製備。 製備中間物 497 ： (12R)-12- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1437
在65℃下向碳酸銫(263 mg，0.81 mmol)於無水DMF (12 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(2R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(173 mg，0.27 mmol)之DMF (12 mL)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(12R)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 437.2, t R= 2.94 min 製備實例 86 ： (12R)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -5,19,20- 三氮雜四環并 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯 -4- 甲腈
Figure 02_image1439
向(12R)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環并[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(58 mg，0.13 mmol)於甲醇(2.2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(126 mg，0.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加對甲苯磺酸單水合物(103 mg，0.54 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物5小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC製備純化，用環己烷/乙酸乙酯50/50溶離。所得固體用二乙醚濕磨，過濾，用二乙醚洗滌且乾燥，得到呈固體狀之(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈。 LCMS方法F: [M+H] += 353.3, t R= 2.30 min LCMS方法G: [M+H] += 353.3, t R= 2.29 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.04 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.92 (1H, d, J=2 Hz), 7.37 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J=9, 2.2 Hz), 4.34 (4H, m), 3.88 (4H, m), 3.79 (1H, m), 3.7 (1H, m), 3.62 (1H, m), 1.36 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm。 實例 87 ： (6R,12S)-6,12- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1441
實例87係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 498 ：甲磺酸 [(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1443
在0℃下向(2S)-1-苯甲氧基丙-2-醇(中間物300) (1 g，6.02 mmol)於二氯甲烷(35 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.26 mL，9.03 mmol)及甲磺醯氯(0.56 mL，7.22 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。添加水且分離各相。用飽和NaHCO 3水溶液及飽和氯化銨溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 245.2, t R= 2.28 min 製備中間物 499 ： 1-[(1R)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1445
向4-溴-1H-吡唑(707 mg，4.81 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.037 g，6.25 mmol)及甲磺酸[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]酯(1.410 g，5.77 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌4小時。使反應物冷卻至室溫。添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油狀之1-[(1R)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑。產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 295.0-297.0, t R= 2.75 min 製備中間物 500 ： (2R)-2-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image1447
向1-[(1R)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(1.419 g，4.81 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液添加37% w. HCl水溶液(24 mL)且在80℃下攪拌所得混合物72小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。用飽和NaHCO 3水溶液及乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(2R)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 205.1-207.1, t R= 1.48 min 製備中間物 501 ： 1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1449
向(2R)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(250 mg，1.22 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (73 mg，1.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘且添加甲磺酸2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙酯(中間物491) (457 mg，1.59 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物8小時。再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (73 mg，1.83 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物72小時。用水淬滅反應混合物且添加乙酸乙酯。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 397.3-399.3, t R= 2.87 min 製備中間物 502 ： [3-[1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1451
向1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(450 mg，1.13 mmol)於二㗁烷(6.2 mL)及水(0.3 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (673 mg，1.47 mmol)及磷酸三鉀(720 mg，3.39 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (65 mg，0.06 mmol)及Xphos (54 mg，0.11 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相，接著用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈粉色油狀之[3-[1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 649.0, t R= 3.84 min 製備中間物 503 ： (2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image1453
在氬氣下向[3-[1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苯甲氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(350 mg，0.54 mmol)於乙醇(4.5 mL)中之懸浮液中添加鈀/木炭10% (35 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙醇及乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除濾液，得到呈棕色油狀之(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-1-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 559.5, t R= 3.31 min 製備中間物 504 ：甲磺酸 [(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 丙基 ] 酯
Figure 02_image1455
在0℃下向(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-1-醇(237 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.12 mL，0.84 mmol)及甲磺醯氯(0.04 mL，0.55 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。添加水及二氯甲烷。分離各相且將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及飽和氯化銨溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 637.5, t R= 3.45 min 製備中間物 505 ： (6R,12S)-6,12- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1457
在60℃下向碳酸銫(414 mg，1.27 mmol)於無水DMF (8 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙基]酯(270 mg，0.42 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(6R,12S)-6,12-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 427.4, t R= 2.66 min 製備實例 87 ： (6R,12S)-6,12- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1459
向(6R,12S)-6,12-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(63 mg，0.15 mmol)於甲醇(4.4 mL)及水(0.7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(140 mg，0.74 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至pH呈鹼性為止。添加乙酸乙酯且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈固體狀之(6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.07 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.06 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.73 (1H, s), 8.47 - 8.46 (1H, m), 7.80-7.78 (2H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 4.29-4.17 (2H, m), 3.85-3.59 (7H, m), 1.51 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J=6.4 Hz) ppm。 實例 88 ： (13R)-17- 氟 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1461
實例88係根據通用流程B中所述之合成途徑製備。 製備中間物 506 ： 2-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫呋喃
Figure 02_image1463
甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯係根據與甲磺酸2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(中間物387)相同的程序，以(2S)-2-苯甲氧基丙酸甲酯為起始物製備。
在0℃下向2-四氫哌喃-2-基氧基乙醇(700 μL，5.16 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (275 mg，6.88 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且添加甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(1.24 g，3.44 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加2-四氫哌喃-2-基氧基乙醇(0.14 mL，1.03 mmol)及氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (41 mg，1.03 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體狀之2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙氧基]四氫哌喃(1.13 g，3.34 mmol)。 LCMS方法F: [M+Na] += 361.2, t R= 2.70 min 製備中間物 507 ： 2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1465
向2-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙氧基]四氫哌喃(1.13 g，3.34 mmol)於甲醇(14 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(63 mg，0.334 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下部分移除甲醇，且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物直至pH呈中性。添加乙酸乙酯，分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色液體狀之2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 255.3, t R= 1.92 min 製備中間物 508 ：甲磺酸 2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1467
在0℃下向2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙醇(690 mg，2.72 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.57 mL，4.08 mmol)及甲磺醯氯(0.25 mL，3.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。混合物用水及二氯甲烷稀釋。分離各相且將有機層用飽和NaHCO 3水溶液及飽和氯化銨水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈黃色液體狀之甲磺酸2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 333.1, t R= 2.38 min 製備中間物 509 ： 1-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 吡唑
Figure 02_image1469
在室溫下向甲磺酸2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙酯(873 mg，2.63 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(392 mg，2.02 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.07 g，3.3 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下移除濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且添加水。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 431.3, t R= 2.81 min 製備中間物 510 ：三級丁基 -[(7- 氟 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1471
向7-氟-1H-吲唑-5-醇(4.85 g，31.93 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加咪唑(2.609 g，38.32 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(5.29 g，35.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用二氯甲烷洗滌。在減壓下移除濾液，得到三級丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 267.0, t R= 1.153 min 製備中間物 511 ：三級丁基 -[(7- 氟 -3- 碘 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1473
向三級丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷(6 g，22.52 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加含1-碘吡咯啶-2,5-二酮(7.601 g，33.785 mmol)之DMF (30 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在0℃下添加10%硫代硫酸鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯90/10作為溶離劑純化，得到呈黏性透明膠狀之三級丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷。 LCMS方法B: [M+H] += 392.9, t R= 1.316 min 製備中間物 512 ：三級丁基 -(7- 氟 -3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1475
向三級丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷(5.34 g，13.61 mmol)於二氯甲烷(54 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸單水合物(518 mg，2.72 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(3.73 ml，40.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之三級丁基-(7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷。 LCMS方法B: [M-THP] += 392.9, t R= 1.577 min 製備中間物 514 ： [3-[1-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-7- 氟 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1477
向三級丁基-(7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷(553 mg，1.16 mmol)、1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(中間物509) (956 mg，1.95 mmol)及磷酸三鉀(737 mg，3.48 mmol)於二㗁烷(32 mL)及水(1.5 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (67 mg，0.058 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(55 mg，0.116 mmol)。在110℃下攪拌反應物隔夜。反應混合物經矽藻土墊過濾且用水及乙酸乙酯稀釋濾液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色黏滯油狀之[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法J: [M+H] += 653.4, t R= 6.00 min 製備中間物 515 ： (2S)-1-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -7- 氟 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1479
在室溫下向[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(326 mg，0.5 mmol)於乙酸乙酯(9 mL)中之溶液中添加10重量%鈀/碳(33 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物72小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 563.3, t R= 3.34 min 製備中間物 516 ：甲磺酸 [(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -7- 氟 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1481
在0℃下向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(124 mg，0.22 mmol)於二氯甲烷(2.8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.06 mL，0.44 mmol)及甲磺醯氯(0.02 mL，0.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加三乙胺(0.012 mL，0.088 mmol)及甲磺醯氯(0.003 mL，0.044 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物4小時。再添加三乙胺(0.012 mL，0.088 mmol)及甲磺醯氯(0.003 mL，0.044 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 641.4, t R= 3.51 min 製備中間物 517 ： (13R)-17- 氟 -13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1483
在65℃下向碳酸銫(190 mg，0.585 mmol)於無水DMF (9 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-7-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(125 mg，0.195 mmol)之DMF (9 mL)。在65℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓移除濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(13R)-17-氟-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 431.4, t R= 2.79 min 製備實例 88 ： (13R)-17- 氟 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1485
向(13R)-17-氟-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(25 mg，0.058 mmol)於甲醇(1 mL)及水(0.17 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(55 mg，0.29 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物用二乙醚濕磨，過濾且用二乙醚洗滌且乾燥，得到呈粉末狀之(13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 347.3, t R= 2.13 min LCMS方法G: [M+H] += 347.3, t R= 2.13 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.53 (1H, d, J=0.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=0.7 Hz),  7.79 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J=1.9, 11.8 Hz), 4.49 (3H, m), 4.03 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=10.2, 3.7 Hz), 3.73 (5H, m), 3.58 (1H, dd, J=10.2, 2.4 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm。 實例 89 ： (6S,12S)-6,12- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1487
實例89係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例87相同的合成程序製備。 製備中間物 518 ： (6S,12S)-6,12- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1489
在60℃下向碳酸銫(539 mg，1.66 mmol)於無水DMF (40 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(2S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙基]酯(352 mg，0.55 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物4小時。將混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(6S,12S)-6,12-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 427.2, t R= 2.69 min 製備實例 89 ： (6S,12S)-6,12- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1491
向(6S,12S)-6,12-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(136 mg，0.32 mmol)於甲醇(4 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(303 mg，1.60 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至pH呈鹼性為止。添加乙酸乙酯且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈泡沫狀之(6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F:  [M+H] += 343.2, t R= 2.13 min LCMS方法G: [M+H] += 343.2, t R= 2.14 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.73 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.83-7.79 (2H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 4.65-4.58 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J=4.4, 13.5 Hz), 4.19 (1H, dd, J=1.4, 13.2 Hz), 3.85-3.53 (7H, m), 1.51 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 90 ： (12R)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1493
實例90係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 519 ： 2-[3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ]-4- 溴 - 三唑
Figure 02_image1495
4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]酯係根據與4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯(中間物129)相同的程序以(3S)-丁烷-1,3-二醇為起始物製備。
在0℃下向3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇(中間物434) (1.17 g，5.70 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (457 mg，11.418 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，且逐滴添加4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]酯(2.88 g，8.62 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液。在65℃下攪拌反應混合物。藉由添加水淬滅反應混合物且在減壓下濃縮混合物。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 368.1-370.1, t R= 3.04 min 製備中間物 520 ： [3-[2-[3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ] 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1497
向2-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑(1.99 g，5.62 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (3.35 g，7.31 mmol)、磷酸三鉀(3.58 g，16.87 mmol)及XPhos (268 mg，0.562 mmol)於二㗁烷(60 mL)及水(6 mL)中之脫氣懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (325 mg，0.281 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌3小時且在室溫下攪拌14小時。過濾反應混合物。添加鹽水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之[3-[2-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 620.4, t R= 3.97 min 製備中間物 521 ： (2S)-4-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1499
在室溫下向[3-[2-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(2.54 g，4.11 mmol)於乙酸乙酯(94 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(255 mg)。將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時且在50℃下攪拌5小時。過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌。減壓移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 530.3, t R= 3.49 min 製備中間物 522 ：甲磺酸 [(1S)-3-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1501
在0℃下向(2S)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇(1.92 g，3.63 mmol)及三乙胺(1.01 mL，7.27 mmol)於無水二氯甲烷(84 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(422 µL，5.453 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應物用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1S)-3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 608.3, t R= 3.58 min 製備中間物 523 ： (12R)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1503
在85℃下向碳酸銫(4.4 g，13.51 mmol)於無水DMF (1.4 L)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(2.004 g，3.379 mmol)之無水DMF (1 L)。在85℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物。用鹽水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(二異丙醚/乙酸乙酯(95/5)) 100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 398.2, t R= 2.90 min 製備實例 90 ： (12R)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1505
在室溫下向(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(81 mg，0.204 mmol)於甲醇(10 mL)及水(1.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(194 mg，1.02 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用二乙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15, 17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 314.2, t R= 2.24 min LCMS方法G: [M+H] += 314.3, t R= 2.25 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.09-8.08 (1H, m), 7.46-7.42 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.99-6.96 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 4.72-4.59 (2H, m), 4.48-4.40 (1H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.78-3.71 (1H, m), 3.60-3.49 (2H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 2.37-2.24 (2H, m), 1.44-1.37 (4H, m) ppm。 . 實例 91 ： 13- 甲基 -4-( 嗎啉 -4- 基 )-7,10- 二氧雜 -13,19,20- 三氮雜四環并 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1507
實例91係根據通用流程H中所述之合成途徑製備。 製備中間物 524 ： N-[2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1509
在0℃下向2-(2-胺基乙氧基)乙醇(10 mL，95.11 mmol)於二氯甲烷(475 mL)中之溶液中添加碳酸三級丁氧基羰基三級丁酯(24.03 mL，104.62 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物22小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析使用100/0至90/10二氯甲烷/甲醇作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯。 LCMS方法B: [M-Boc] += 106.1, t R= 0.407 min 製備中間物 525 ： 4- 甲基苯磺酸 2-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1511
在0℃下向N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(12.7 g，61.87 mmol)於二氯甲烷(310 mL)中之溶液中添加三乙胺(12.9 mL，92.8 mmol)及對甲苯磺醯氯(14.15 g，74.24 mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時。將水添加至反應混合物中且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之4-甲基苯磺酸2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙酯。 LCMS方法B: [M-Boc] += 260.1, t R= 0.828 min 製備中間物 526 ： 3- 氯 -5-N- 嗎啉基 - 苯酚
Figure 02_image1513
在氮氣氛圍下向3-溴-5-氯苯酚(10 g，48.20 mmol)、嗎啉(4.43 mL，50.61 mmol)及碳酸銫(62.8 g，192.8 mmol)於DMF (192 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(4.41 g，4.82 mmol)及XPhos (4.6 g，9.64 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物20小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100:0至65:35作為溶離劑純化，得到呈棕色固體狀之3-氯-5-N-嗎啉基-苯酚。 LCMS方法B: [M+H] += 214.1-216.1, t R= 0.528 min 製備中間物 527 ： 3-N- 嗎啉基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯酚
Figure 02_image1515
在氮氣氛圍下，3-氯-5-嗎啉基苯酚(1.408 g，6.59 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.84 g，7.24 mmol)、三環己基磷烷(185 mg，0.659 mmol)、Pd 2(dba) 3(181 mg，0.198 mmol)及乙酸鉀(970 mg，7.02 mmol)與DME (10 mL)中之混合物。反應混合物在微波照射下在150℃下攪拌1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土墊過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100:0至60:40作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之3-N-嗎啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚。 LCMS方法B: [M+H] += 306.2, t R= 0.689 min 製備中間物 528 ： 1H- 吲唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image1517
向1H-吲唑-5-甲酸(15 g，92.51 mmol)於乙醇(278 mL)中之溶液中添加硫酸(4.93 mL，92.51 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙酸乙酯稀釋殘餘物。所得沈澱物用乙酸乙酯濕磨，過濾且在減壓下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之1H-吲唑-5-甲酸乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 191.1, t R= 0.532 min 製備中間物 529 ： 3- 碘 -1H- 吲唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image1519
將 N-碘代丁二醯亞胺(21.86 g，97.14 mmol)添加至1H-吲唑-5-甲酸乙酯(15 g，92.51 mmol)於DMF (278 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著用飽和NaHCO 3水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用庚烷濕磨，過濾且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之3-碘-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法B: [M+H] += 317.0, t R= 0.743 min 製備中間物 530 ： 3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image1521
向3-碘-1H-吲唑-5-甲酸酯(18.1 g，57.26 mmol)於二氯甲烷(172 mL)中之溶液中添加乙基4-甲基苯磺酸水合物(1.09 g，5.73 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(15.71 mL，171.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物，且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈淡黃色固體狀之3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯。 LCMS方法B: [M+H] += 401.0, t R= 1.07 min 製備中間物 531 ： 3-(3- 羥基 -5-(N- 嗎啉基 ) 苯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image1523
在氮氣氛圍下向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯(2 g，4.997 mmol)、3-N-嗎啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚(中間物527) (1.98 g，6.49 mmol)及三乙胺(2.050 ml，14.991 mmol)於二㗁烷(37.5 mL)及水(12.5 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (289 mg，0.250 mmol)及XPhos (238 mg，0.500 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈淺白色固體狀之3-(3-羥基-5-(N-嗎啉基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯。 LCMS方法B: [M+H] += 452.2, t R= 0.957 min 製備中間物 532 ： 3-[3-[2-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-5-N- 嗎啉基 - 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image1525
將3-(3-羥基-5-(N-嗎啉基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(2 g，4.42 mmol)、4-甲基苯磺酸2-(2-((三級丁氧基羰基)胺基))乙氧基)乙酯(中間物525) (2.38 g，6.64 mmol)及碳酸銫(2.88 g，8.85 mmol)於DMF (33 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之3-[3-[2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]-5-N-嗎啉基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯。 LCMS方法B: [M+H] += 639.3, t R= 1.213 min 製備中間物 533 ： 3-[3-[2-[2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-5-N- 嗎啉基 - 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 甲酸
Figure 02_image1527
向3-[3-[2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]-5-N-嗎啉基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲酸酯(950 mg，1.48 mmol)於THF (4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(305 mg，7.43 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用1N HCl酸化至pH 6且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈黃色泡沫狀之3-[3-[2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]-5-N-嗎啉基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲酸。 LCMS方法B: [M+H] += 611.3, t R= 1.944 min 製備中間物 534 ： 3-[3-[2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ]-5-N- 嗎啉基 - 苯基 ]-1H- 吲唑 -5- 甲酸鹽酸鹽
Figure 02_image1529
將含3-[3-[2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]-5-N-嗎啉基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-甲酸(780 mg，1.277 mmol)之氯化氫溶液(4M於二㗁烷) (12 ml)在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮且與庚烷共蒸發，得到呈奶白色固體狀之3-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-5-N-嗎啉基-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸鹽酸鹽，其不經進一步純化即使用。 LCMS方法B: [M+H] += 427.2, t R= 0.392 min 製備中間物 535 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-7,10- 二氧雜 -13,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯 -14- 酮
Figure 02_image1531
向HBTU (2.39 g，6.31 mmol)於DMA (440 mL)中之溶液中添加DIPEA (7.5 mL，42.12 mmol)，接著逐滴添加含3-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-5-N-嗎啉基-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸鹽酸(975 mg，2.106 mmol)之DMA (190 mL)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。添加30%氨水溶液(6 mL)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和NaHCO 3水溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作為溶離劑純化，得到呈奶白色固體狀之4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-14-酮。 LCMS方法B: [M+H] += 409.2, t R= 0.592 min 製備中間物 536 ： 4-( 嗎啉 -4- 基 )-14- 側氧基 -7,10- 二氧雜 -13,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯 -19- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1533
向4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-14-酮(180 mg，0.441 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及DMA (1 mL)中之溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶(11 mg，0.088 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(106 mg，0.485 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至99/1作為溶離劑純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(嗎啉-4-基)-14-側氧基-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸三級丁酯。 LCMS方法B: [M+H] += 509.2, t R= 0.984 min 製備中間物 537 ： 13- 甲基 -4-( 嗎啉 -4- 基 )-14- 側氧基 -7,10- 二氧雜 -13,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17, 21- 七烯 -19- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image1535
在0℃下在氮氣氛圍下向4-(嗎啉-4-基)-14-側氧基-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環并[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸三級丁酯(272 mg，0.535 mmol)於無水DMF (13 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (26 mg，0.669 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且添加碘甲烷(37 μL，0.589 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加水且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈米色固體狀之13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-14-側氧基-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-七烯-19-甲酸三級丁酯。 LCMS方法C: [M+H] += 523.4, t R= 4.01 min 製備實例 91 ： 13- 甲基 -4-( 嗎啉 -4- 基 )-7,10- 二氧雜 -13,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1537
在氮氣氛圍下向13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-14-側氧基-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸三級丁酯(11 mg，0.026 mmol)於二㗁烷(0.5 mL)中之攪拌混合物中添加四氯化鈦(1M於二氯甲烷中)之溶液(26 μl，0.026 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著添加氫化鋰鋁(3 mg，0.078 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至0℃且用1M NaOH溶液淬滅。用乙酸乙酯稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至99/1作為溶離劑純化，得到呈泡沫狀之13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯。 LCMS方法E: [M+H] += 409.1, t R= 1.835 min LCMS方法D: [M+H] += 409.1, t R= 3.871 min 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 13.00 (s, J = 3.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.32 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.71 (m, J = 4.7 Hz, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.61 (brt, J = 4.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.60 (brs, 2H), 2.42 (m, 3H) ppm。 實例 92 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1539
實例92係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 538 ： 2-[3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ]-4- 溴 - 三唑
Figure 02_image1541
在0℃下向3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇(中間物434) (951 mg，4.61 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (369 mg，9.234 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著逐滴添加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯(中間物129) (2.27 g，6.79 mmol)於無水DMF(15 mL)中之溶液且將所得混合物在65℃下攪拌24小時，接著在室溫下攪拌72小時。反應混合物藉由添加水來淬滅，接著在減壓下濃縮。殘餘物用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑溶離，得到呈無色油狀之2-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 368.1-370.1, t R= 3.04 min 製備中間物 539 ： [3-[2-[3-[(3R)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ] 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1543
向2-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑(1.25 g，3.39 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (2.02 g，4.41 mmol)、磷酸三鉀(2.16 g，10.19 mmol)及XPhos (162 mg，0.34 mmol)於二㗁烷(36 mL)及水(3.6 mL)中之脫氣懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (197 mg，0.170 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌3小時，接著在室溫下攪拌14小時。過濾反應物，且將濾液用飽和氯化鈉水溶液稀釋，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[2-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法J: [M+H] += 620.4, t R= 6.39 min 製備中間物 540 ： (2R)-4-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1545
在室溫下向[3-[2-[3-[(3R)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.569 g，2.535 mmol)於乙酸乙酯(70 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(157 mg)。在50℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物20小時。反應混合物經過濾，接著用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑溶離，得到呈極淡黃色油狀之(2R)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 530.4, t R= 3.53 min 製備中間物 541 ：甲磺酸 [(1R)-3-[3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1547
在0℃下向(2R)-4-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇(1.179 g，2.229 mmol)及三乙胺(0.62 mL，4.458 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(259 µL，3.344 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將反應物用飽和氯化鈉水溶液淬滅，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡粉色油狀之甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 608.3, t R= 3.58 min 製備中間物 542 ： (12S)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18, 19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1549
在85℃下向碳酸銫(2.74 g，8.41 mmol)於無水DMF (800 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(1.27 g，2.10 mmol)之無水DMF (850 mL)。將反應混合物加熱至85℃後維持72小時。將反應混合物在減壓下濃縮，接著用飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/二異丙醚(3-1)) 100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色黏性固體狀之(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 398.4, t R= 2.88 min 製備實例 92 ： (12S)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1551
在室溫下向(12S)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(216 mg，0.544 mmol)於甲醇(27 mL)及水(3.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(517 mg，2.720 mmol)。將反應混合物加熱至65℃後維持16小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和，接著用乙酸乙酯稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物自二異丙基乙基醚再結晶，得到呈粉末狀之(12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19), 2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 314.3, t R= 2.19 min LCMS方法G: [M+H] += 314.3, t R= 2.18 min 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.04 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.08 (1H, m), 7.47-7.43 (1H, d, J=8.76 Hz), 6.99-9.96 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.72-4.59 (2H, m), 4.47-4.40 (1H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.78-3.71 (1H, m), 3.60-3.49 (2H, m), 2.49-2.43 (1H, m), 2.40-2.23 (2H, m), 1.45-1.36 (4H, m) ppm。 實例 93 ： (6S,13R)-6,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1553
實例93係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 543 ： 2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1555
在0℃下向(2S)-2-苯甲氧基丙-1-醇(中間物104) (3.45 g，20.78 mmol)於DMF (88 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.08 g，31.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(9.4 mL，62.35 mmol)。將反應混合物在55℃下加熱隔夜。在室溫下再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (1.04 g，15.59 mmol)及2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(4.7 mL，31.18 mmol)。在55℃下加熱反應混合物5小時。反應混合物用水淬滅，接著在減壓下部分濃縮。添加乙酸乙酯及水，分離各相，且用乙酸乙酯萃取水層。有機層用水、10%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡黃色液體狀之2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]四氫哌喃。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) d 7.40-7.27 (m, 5H), 4.69-4.65 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 4H), 1.22 (dd, J = 1.3, 6.4 Hz, 3H) ppm。 製備中間物 544 ： 2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1557
向2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]四氫哌喃(1.13 g，3.84 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(73 mg，0.38 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下部分蒸發甲醇且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應物。添加乙酸乙酯，分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.38-7.30 (m, 5H), 4.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79-3.73 (m, 3H), 3.64-3.51 (m, 4H), 2.00 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm。 製備中間物 545 ： 甲磺酸 2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1559
在0℃下向2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙醇(350 mg，1.67 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.46 mL，3.34 mmol)及甲磺醯氯(0.16 mL，2.13 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5。添加水及二氯甲烷且分離各層。有機層用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，接著用飽和氯化銨溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 289.1, t R= 2.36 min 製備中間物 546 ： 1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1561
向甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(250 mg，1.22 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (73 mg，1.83 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘且添加甲磺酸2-[(2S)-2-(苯甲氧基)丙氧基]乙酯(457 mg，1.59 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物4小時。再添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (73 mg，1.83 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水淬滅反應物且添加乙酸乙酯。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 397.3-399.3, t R= 2.87 min 製備中間物 547 ： [3-[1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1563
向1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(152 mg，0.38 mmol)於二㗁烷(2.3 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(228 mg，0.50 mmol)及磷酸三鉀(242 mg，1.14 mmol)。反應物藉由用氬氣吹掃10分鐘脫氣，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (22 mg，0.02 mmol)及Xphos (18 mg，0.04 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 649.4, t R= 3.77 min 製備中間物 548 ： (2S)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1565
在氬氣下向[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(143 mg，0.22 mmol)於乙醇(2 mL)中之懸浮液中添加鈀/木炭10% (2 mg)。在氫氣氛圍下攪拌反應混合物3小時。混合物經矽藻土墊過濾且用乙醇及乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈淡棕色油狀之(2S)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇。此產物用於下一步驟中而無需進一步純化。 LCMS方法F: [M+H] += 559.5, t R= 3.31 min 製備中間物 549 ： 甲磺酸 [(1S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1567
在0℃下向(2S)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇(114 mg，0.20 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(55 μL，0.4 mmol)及甲磺醯氯(20 μL，0.26 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著升溫至室溫後維持12小時。添加水及二氯甲烷且分離各層。用飽和NaHCO 3水溶液及飽和氯化銨溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 637.5, t R= 3.46 min 製備中間物 550 ： (6S,13R)-6,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1569
在60℃下向碳酸銫(187 mg，5.75 mmol)於無水DMF (15 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸[(1S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(122 mg，0.19 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二異丙醚/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(6S,13R)-6,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 427.5, t R= 2.68 min 製備實例 93 ： (6S,13R)-6,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1571
向(6S,13R)-6,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(27 mg，0.063 mmol)於甲醇(1.1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(60 mg，0.317 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用環己烷/乙酸乙酯40/60溶離，得到呈固體狀之(6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.09 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.09 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.48 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 8.8, 0.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 4.72-4.64 (1H, m), 4.54-4.43 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J= 10.4, 2.4 Hz), 3.88-3.83 (1H, m), 3.95-3.55 (6H, m), 1.65 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.45 (3H, d, J= 6.6 Hz) ppm。 實例 94 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1573
實例94係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 551 ： (2S)-4-[ 三級丁基 ( 二苯基 ) 矽基 ] 氧基丁 -2- 醇
Figure 02_image1575
向(3S)-丁烷-1,3-二醇(1.80 g，20 mmol)及咪唑(2.72 g，40 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加三級丁基(氯)二苯基矽烷(5.19 mL，20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-4-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 329.2, t R= 3.33 min 製備中間物 552 ： 三級丁基 -[(3R)-3-(4,5- 二溴三唑 -2- 基 ) 丁氧基 ]- 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image1577
在0℃下向4,5-二溴-2H-三唑(3.57 g，15.73 mmol)、(2S)-4-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基丁-2-醇(5.17 g，15.73 mmol)及三苯膦(6.19 g，23.60 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (4.63 mL，23.60 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO 3溶液接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之三級丁基-[(3R)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] += 4.91, t R= 538.1 min 製備中間物 553 ： [(3R)-3-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 丁氧基 ]- 三級丁基 - 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image1579
在0℃下向三級丁基-[(3R)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-矽烷(7.50 g，13.95 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合溶液(1.3 M溶液於THF中) (12.9 mL，16.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之[(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法M: [M-Ph+H] += 380.3-382.2, t R= 5.16 min 製備中間物 554 ： (3R)-3-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image1581
在0℃下向[(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷(6.21 g，13.55 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1.0 M溶液於THF中) (16.3 mL，16.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 220.1-222.1, t R= 1.63 min 製備中間物 555 ： 2-[(1R)-3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ]-4- 溴 - 三唑
Figure 02_image1583
向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (527 mg，13.177 mmol)於DMF (15 mL)中之0℃懸浮液中逐滴添加(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇(1.45 g，6.589 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且添加4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]酯(3.30 g，9.88 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在65℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1R)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 382.3-384.3, t R= 3.18 min 製備中間物 556 ： [3-[2-[(1R)-3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1585
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(1.30 g，2.84 mmol)、2-[(1R)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑(724 mg，1.89 mmol)、XPhos (90 mg，0.189 mmol)及磷酸三鉀(1.206 g，5.68 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(1 mL)中之懸浮液中添加肆(三苯基膦)-鈀(0) (110 mg，0.095 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之[3-[2-[(1R)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] += 634.4, t R= 5.93 min 製備中間物 557 ： (2S)-4-[(3R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丁氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1587
在氬氣下向[3-[2-[(1R)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(577 mg，0.910 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2/C (58 mg，5 %wt)。將反應混合物在氫氣氛圍下攪拌20小時，接著加熱至50℃後維持24小時。將反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾，用乙醇洗滌。在減壓下蒸發溶劑，得到呈淺灰色油狀之(2S)-4-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法M: [M+H] += 544.3, t R= 4.33 min 製備中間物 558 ：甲磺酸 [(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1589
在0℃下向(2S)-4-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇(439 mg，0.807 mmol)及三乙胺(224 µL，1.615 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加含甲磺醯氯(94 µL，1.21 mmol)之二氯甲烷(2.0 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加飽和氯化銨水溶液及二氯甲烷且分離各相。用二氯甲烷萃取水層且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法M: [M+H] += 622.5, t R= 4.80 min 製備中間物 559 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1591
在85℃下向碳酸銫(530 mg，1.628 mmol)於DMF (300 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(549 mg，0.807 mmol)之DMF (500 mL)。在85℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/二異丙醚(3/1)) 100/0至70/30)作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 412.4, t R= 3.14 min 製備實例 94 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1593
向(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(65 mg，0.158 mmol)於甲醇(6.66 mL)及水(1.33 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(150 mg，0.790 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用二異丙醚濕磨，得到呈固體狀之(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法J: [M+H] += 328.3, t R= 3.40 min LCMS方法N: [M+H] += 328.3, t R= 3.35 min 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ13.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.3, 9.1 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J= 6.0 Hz, 4H) ppm。 實例 95 ： (13R)-6- 甲氧基 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1595
實例95係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 560 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-2- 氟 - 乙酸
Figure 02_image1597
在0℃下向4-溴-1H-吡唑(700 mg，4.79 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (421 mg，10.54 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著添加2-溴-2-氟-乙酸乙酯(0.62 mL，5.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用1M鹽酸溶液淬滅且用該溶液調節至pH 1。用乙酸乙酯萃取水層。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈奶白色固體狀之2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸。 LCMS方法F: [M+H] += 223.0-225.0, t R= 1.60 min 製備中間物 561 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-2- 氟 - 乙醇
Figure 02_image1599
在0℃下向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸(825 mg，3.7 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加硼烷二甲基硫醚(1 M溶液於Me-THF中) (7.4 mL，7.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下用甲醇淬滅反應混合物，接著添加水及乙酸乙酯。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 209.0-211.0, t R= 1.55 min 製備中間物 562 ： 甲磺酸 2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1601
在0℃下向2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙醇(460 mg，2.19 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.61 mL，4.38 mmol)及甲磺醯氯(0.22 mL，2.85 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加水及二氯甲烷且分離各相。用飽和NaHCO 3水溶液及飽和氯化銨溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色液體狀之甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯。 LCMS方法F: [M+H] += 289.2, t R= 2.30 min 製備中間物 563 ： 1-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 氟 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1603
在0℃下向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇(386 mg，1.85 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (111 mg，2.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著添加甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(622 mg，2.16 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+Na] += 423.2-425.2, t R= 2.88 min 製備中間物 564 ： [3-[1-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 氟 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1605
向1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑(364 mg，0.91 mmol)於二㗁烷(5.25 mL)及水(0.25 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(583 mg，1.27 mmol)及磷酸三鉀(579 mg，2.73 mmol)。在氬氣下吹掃反應混合物10分鐘且添加肆(三苯基膦)鈀(0) (53 mg，0.046 mmol)及Xphos (43 mg，0.091 mmol)。將反應混合物在微波照射下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 653.4, t R= 3.76 min 製備中間物 565 ： (2S)-1-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 氟 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1607
在室溫下向[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(491 mg，0.75 mmol)於乙酸乙酯(14 mL)中之溶液中添加鈀/碳10重量% (50 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黑色油狀之(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 563.4, t R= 3.37 min 製備中間物 566 ：甲磺酸 [(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 氟 - 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1609
向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(365 mg，0.65 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.18 mL，1.3 mmol)及甲磺醯氯(0.06 mL，0.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物7小時。再添加三乙胺(0.09 mL，0.65 mol)及甲磺醯氯(0.03 mL，0.39 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色黏滯油狀之甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯。 LCMS方法F: [M+H] += 641.5, t R= 3.52 min 製備中間物 567 ： (13R)-6- 氟 -13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1611
在85℃下向碳酸銫(585 mg，1.8 mmol)於DMF (200 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(385 mg，0.6 mmol)之DMF (200 mL)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色黏滯油狀之(13R)-6-氟-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 431.4, t R= 2.75/2.79 min 製備實例 95 ： (13R)-6- 甲氧基 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1613
向(13R)-6-氟-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(126 mg，0.29 mmol)於甲醇(4.9 mL)及水(0.86 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(278 mg，1.47 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌5小時。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得固體在二異丙基中濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 359.3, t R= 2.05 min LCMS方法G: [M+H] += 359.3, t R= 2.01 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.92 (0.6H, s), 8.71 (0.4H, s), 8.19 (0.6H, d, J=1.8 Hz), 8.14 (0.6H, s), 8.04 (0.4H, s), 7.79 (0.4H, d, J=2.1 Hz), 7.38 (1H, m), 7.11 (1H, m), 5.52 (0.4H, m), 5.49 (0.6H, m), 4.59 (0.6H, m), 4.33 (0.4H, m), 4.26 (0.6H, dd, J=2.2, 10.9 Hz), 4.07 (0.4H, m), 4.01-3.52 (8H, m), 3.43 (1.7H, s), 3.33 (1.3H, s), 1.47 (1.3H, d, J=6.9 Hz), 1.43 (1.7H, d, J=6.9 Hz) ppm。 實例 96 ： 8,11,14- 三氧雜 -4,5,16,19,20- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1615
實例96係根據下文所述之合成途徑製備。 製備中間物 568 ： 2-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1617
向2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙醇(5 g，25.5 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (3.06 g，76.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加含2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(11.6 mL，76.5 mmol)之DMF (50 mL)。在55℃下攪拌反應混合物2小時。反應混合物經濃縮，接著用水及乙酸乙酯稀釋。有機層用水、10%氯化鋰水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氫哌喃。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.38-7.27 (m, 5H), 4.58 (t, J=3.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 6H), 3.51-3.39 (m, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 6H) ppm。 製備中間物 569 ： 2-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1619
向2-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氫哌喃(11 g，33.9 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(484 mg，2.55 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將甲醇在減壓下部分蒸發。反應物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅直至pH呈鹼性，且添加乙酸乙酯。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+H] += 241.2, t R= 1.81 min 製備中間物 570 ： 2-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-4- 甲基 -5- 硝基 - 吡啶
Figure 02_image1621
在氬氣下向2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(1.14 g，6.61 mmol)及2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(1.9 g，7.93 mmol)於無水甲苯(3.3 mL)中之混合物中添加碳酸銫(3.02 g，9.25 mmol)、Pd(dba) 2(76 mg，0.13 mmol)及rac-BINAP (247 mg，0.40 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物12小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，用水及乙酸乙酯洗滌。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈紅色油狀之2-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 377.3, t R= 2.83 min 製備中間物 571 ： 6-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-4- 甲基 - 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image1623
在氬氣下向2-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶(2.26 g，6.01 mmol)於乙醇(48 mL)及水(12 mL)中之溶液中添加氯化銨(3.18 g，60.1 mmol)及鐵(3.36 g，60.1 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發反應混合物。添加二氯甲烷及水，且在疏水性管柱下過濾。分離各相且將水層用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑純化，得到呈紅色油狀之6-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺。 LCMS方法F: [M+H] += 347.3, t R= 1.66 min 製備中間物 572 ： N-[6-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 乙醯胺
Figure 02_image1625
在0℃下向-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺(1.31 g，3.79 mmol)於二氯甲烷(7 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.57 ml，11.37 mmol)，接著添加乙酸酐(640 μL，6.81 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。添加飽和NaHCO 3水溶液及二氯甲烷。分離有機相且用二氯甲烷萃取水溶液。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色油狀之N-[6-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺。 LCMS方法F: [M+H] += 389.3, t R= 2.14 min 製備中間物 573 ： 1-[5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 基 ] 乙酮
Figure 02_image1627
在75℃下將N-[6-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺(1.64 g，4.23 mmol)、乙酸鉀(623 mg，6.36 mmol)及乙酸酐(1.84 mL，19.5 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液攪拌10分鐘。添加亞硝酸三級丁酯(1.57 mL，6.36 mmol)且在75℃下加熱反應混合物4小時。在減壓下蒸發反應混合物且添加乙酸乙酯及水。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色油狀之1-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮。 LCMS方法F: [M+H] += 400.2, t R= 2.63 min 製備中間物 574 ： 5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image1629
向1-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮(2.34 g，5.86 mmol)於甲醇(30 mL)中之攪拌懸浮液中添加氨(4M溶液於甲醇中) (10.3 mL，41.05 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 358.3, t R= 2.10 min 製備中間物 575 ： 5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image1631
向5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(569 mg，1.59 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加 N-碘代丁二醯亞胺(430 mg，1.91 mmol)。將反應混合物在微波照射下在100℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下部分蒸發，且將殘餘物用水及乙酸乙酯稀釋。分離各相。用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌有機層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 484.2, t R= 2.50 min 製備中間物 576 ： 5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image1633
向5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(910 mg，1.88 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(179 mg，0.94 mmol)且接著添加3,4-二氫-2H-哌喃(0.31 mL，3.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著加熱至50℃後維持1小時。添加甲烷磺酸(0.036 mL，0.56 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3溶液及二氯甲烷稀釋反應混合物。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 568.2, t R= 3.11 min 製備中間物 577 ： 2-[[4-[5-[2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image1635
向5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(592 mg，1.04 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之懸浮液中添加三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷(440 mg，1.36 mmol)及磷酸三鉀(661 mg，3.12 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (60 mg，0.05 mmol)及Xphos (50 mg，0.10 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物12小時。在減壓下蒸發反應混合物，接著添加乙酸乙酯及水。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[[4-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。 LCMS方法I: [M+H] += 638.3, t R= 2.78 min 製備中間物 578 ： 2-[2-[2-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1637
將2-[[4-[5-[2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(700 mg，1.1 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液用氬氣淨化，接著氫氧化鈀(13 mg，0.11 mmol)。在60℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物24小時。停止攪拌且反應混合物經矽藻土過濾且在真空中蒸發濾液，得到呈黃色油狀之2-[2-[2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 548.4, t R= 2.80 min 製備中間物 579 ： 2-[2-[2-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1639
在室溫下向2-[2-[2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(510 mg，0.93 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M溶液於THF中) (1.86 mL，1.86 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時。添加TBAF (1 M溶液於THF中) (1.86 mL，1.86 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌48小時。再添加TBAF (1 M溶液於THF中) (0.9 mL，0.9 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇90/10作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 418.2, t R= 1.86 min 製備中間物 580 ： 19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,16,19,20- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1641
在0℃下向2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(20 mg，0.048 mmol)及三乙胺(27 µL，0.192 mmol)於二氯甲烷(1.4 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(11 µL，0.144 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用二異丙醚/乙酸乙酯/乙醇6/3/1溶離，得到呈白色固體狀之19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 400.1, t R= 2.05 min 製備實例 96 ： 8,11,14- 三氧雜 -4,5,16,19,20- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1643
向19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(8 mg，0.020 mmol)於甲醇(350 µL)及水(50 µL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(19 mg，0.100 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌6小時。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC使用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑純化，得到呈固體狀之8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 316.3, t R= 1.44 min LCMS方法G: [M+H] += 316.3, t R= 1.48 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 10.27 (1H, br. s), 8.65 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.61 (1H, d, J= 0.5 Hz), 8.04 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.03 (1H, d, J= 0.5 Hz), 4.58-4.54 (2H, m), 4.51-4.47 (2H, m), 3.98-3.94 (2H, m), 3.89-3.85 (2H, m), 3.77-3.71 (4H, m) ppm。 實例 97 ： (8S,12R)-8,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2. 1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1645
實例97係根據通用流程E中所述之合成途徑製備。 製備中間物 581 ： (3S)-3- 四氫哌喃 -2- 基氧基丁酸甲酯
Figure 02_image1647
在0℃下向3-羥基丁酸(S)-甲酯(4.72 g，40 mmol)及DHP (5.47 mL，60 mmol)於二乙醚(40 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(761 mg，4 mmol)。所得反應混合物在0℃下攪拌4小時。殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液稀釋且用二乙醚萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至95/5作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之(3S)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.76-4.71 (t, J= 3.0 Hz, 0H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.71-3.69 (m, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.71-2.60 (dd, J= 6.9, 15.1 Hz, 1H), 2.46-2.42 (dd, J= 6.0, 15.6 Hz, 1H), 1.90-1.49 (m, 7H), 1.32-1.22 (m, 3H) ppm。 製備中間物 582 ： (3S)-3- 四氫哌喃 -2- 基氧基丁 -1- 醇
Figure 02_image1649
在0℃下向LiAlH 4(1M溶液於THF中) (32.84 mL，32.84 mmol)之溶液中逐滴添加含(3S)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁酸甲酯(6.64 g，32.84 mmol)之無水THF (66 mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。在0℃下藉由添加含水(1.24 mL)之10 mL THF、15%氫氧化鈉水溶液(1.24 mL)及水(3.72 mL)淬滅反應混合物。在室溫下攪拌30分鐘後，沈澱物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色液體狀之(3S)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁-1-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.74-4.59 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 1.86-1.50 (m, 8H), 1.33-1.19 (m, 3H) ppm。 製備中間物 583 ： 2-[(1S)-3- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 丙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1651
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (780 mg，19.5 mmol)於無水DMF (5 mL)中之懸浮液中逐滴添加含(3S)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁-1-醇(2.61 g，15 mmol)之無水DMF (5 mL)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著逐滴添加含苯甲基溴(2.68 mL，22.5 mmol)之DMF (5 mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。反應混合物藉由添加水淬滅，接著在減壓下濃縮。殘餘物用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 287.2, t R= 2.89 min 製備中間物 584 ： (2S)-4- 苯甲氧基丁 -2- 醇
Figure 02_image1653
向2-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃(3.86 g，14.6 mmol)於甲醇(35 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(13.89 g，73.02 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在60℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-4-苯甲氧基丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 181.2, t R= 2.00 min 製備中間物 585 ：苯磺酸 [(3S)-3- 四氫哌喃 -2- 基氧基丁基 ]-4- 甲酯
Figure 02_image1655
在0℃下向(3S)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁-1-醇(871 mg，5.00 mmol)、三乙胺(1.394 mL，10 mmol)及DMAP (31 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐份添加對甲苯磺醯氯(1.24 g，6.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用飽和氯化銨溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之4-甲基苯磺酸[(3S)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁基]酯。 LCMS方法F: [M+H] +=未偵測到，t R= 2.83 min 製備中間物 586 ： 2-[(1S)-3-[(1S)-3- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ] 四氫哌喃
Figure 02_image1657
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (450 mg，11.25 mmol)於無水DMF (5 mL)中之懸浮液中逐滴添加含(2S)-4-苯甲氧基丁-2-醇(1.352 g，7.5 mmol)之DMF (5 mL)。在室溫下30分鐘後，逐滴添加含4-甲基苯磺酸[(3S)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁基]酯(1.642 g，5 mmol)之DMF (5 mL)。在60℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物藉由添加水淬滅，接著在減壓下濃縮。殘餘物用飽和氯化鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1S)-3-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃。 LCMS方法F: [M+Na] += 359.2, t R= 3.14 min 製備中間物 587 ： (2S)-4-[(1S)-3- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1659
向2-[(1S)-3-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氫哌喃(880 mg，2.62 mmol)於甲醇(35 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(2.487 g，13.08 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在60℃下攪拌24小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-4-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 253.2, t R= 2.35 min 製備中間物 588 ： 甲磺酸 [(1S)-3-[(1S)-3- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1661
在0℃下向(2S)-4-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]丁-2-醇(635 mg，2.52 mmol)及三乙胺(702 μL，5.03 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(292 μL，3.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1S)-3-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 331.2, t R= 2.70 min 製備中間物 589 ： 2-[[4-[5-[(1R)-3-[(1S)-3- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image1663
向1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇(950 mg，2.29 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.12 g，3.44 mmol)及甲磺酸[(1S)-3-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(833 mg，2.52 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經過濾，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且添加水。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[[4-[5-[(1R)-3-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 649.4, t R= 3.76 min 製備中間物 590 ： (3S)-3-[(3R)-3-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丁 -1- 醇
Figure 02_image1665
在室溫下向2-[[4-[5-[(1R)-3-[(1S)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(1.32 g，2.03 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(132 mg)。在50℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物36小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(3S)-3-[(3R)-3-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 559.3, t R= 3.22 min 製備中間物 591 ： (3S)-3-[(3R)-3-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丁 -1- 醇
Figure 02_image1667
在室溫下向(3S)-3-[(3R)-3-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇(970 mg，1.74 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M溶液於THF中) (3.47 mL，3.47 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 429.2, t R= 2.35 min 製備中間物 592 ： 甲磺酸 [(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1- 甲基磺醯基吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丁基 ] 酯
Figure 02_image1669
在0℃下向(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇(210 mg，0.49 mmol)及三乙胺(273 μL，1.96 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(114 μL，1.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 585.2, t R= 2.88 min 製備中間物 593 ： (8S,12R)-8,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1671
在80℃下向碳酸銫(797 mg，2.45 mmol)於乙腈(125 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁基]酯(286 mg，0.49 mmol)之乙腈(120 mL)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物在真空中濃縮，接著用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)) 100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(8S,12R)-8,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 411.2, t R= 2.84 min 製備實例 97 ： (8S,12R)-8,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1673
向(8S,12R)-8,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(190 mg，0.46 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(440 mg，2.31 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。在真空下濃縮反應混合物且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物用乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15, 17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 2.28 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.24 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.67 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.66-7.65 (1H, m), 7.39-7.36 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.49-4.39 (2H, m), 4.32-4.24 (1H, m), 3.75-3.54 (3H, m), 2.51-2.42 (1H, m), 2.22-2.14 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m), 1.42-1.39 (4H, m), 1.22-1.20 (3H, m) ppm。 實例 98 ： (8R,12R)-8,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1675
實例98係根據通用流程E中所述之合成途徑，遵循與實例97相同的合成程序，以3-羥基丁酸(R)-甲酯為起始物質製備。
向(8R,12R)-8,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(65 mg，0.16 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(151 mg，0.79 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至94/6作為溶離劑純化。所得油狀物用乙腈結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 2.29 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.25 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.66-12.64 (1H, m), 8.66 (1H, s), 7.67-7.66 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40-7.37 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.57-4.41 (2H, m), 4.31-4.24 (1H, m), 3.87-3.83 (2H, m), 3.39-3.28 (1H, m), 2.38-2.21 (3H, m), 1.56-1.48 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.23-1.21 (3H, m) ppm。 實例 99 ： (12S,13R)-12,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1677
實例99係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 594 ： (2S,3S)-3-( 苯甲氧基 ) 丁 -2- 醇
Figure 02_image1679
在0℃下向(2S,3S)-丁烷-2,3-二醇(510 mg，5.66 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (226 mg，5.66 mmol)，且將反應混合物攪拌20分鐘。接著逐滴添加苯甲基溴(404 μL，3.40 mmol)且在室溫下攪拌懸浮液16小時。添加水且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯75/25作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S,3S)-3-(苯甲氧基)丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 未偵測到，t R= 2.01 min 製備中間物 595 ：甲磺酸 2-[2-(4- 溴 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1681
在0℃下向2-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙-1-醇(1.262 g，5.37 mmol)於二氯甲烷(27 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(1.12 mL，8.05 mmol)及甲磺醯氯(496 μL，6.44 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水稀釋反應混合物，分離各層且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用飽和氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸2-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即使用。 LCMS方法F: [M+H] += 313.0-315.0, t R= 1.89 min 製備中間物 596 ： 1-[2-[2-[(1S,2S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1683
在0℃下向(2S,3S)-3-(苯甲氧基)丁-2-醇(261 mg，1.45 mmol)於DMF (4.25 mL)中之溶液中添加含氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (87 mg，2.17 mmol)及甲磺酸2-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙酯(680 mg，2.17 mmol)之DMF (3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，接著用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下乾燥。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/乙酸乙酯70/30作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 397.1-399.1, t R= 2.88 min 製備中間物 597 ： [3-[1-[2-[2-[(1S,2S)-2- 苯甲氧基 -1- 甲基 - 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫 哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1685
向1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(428 mg，1.08 mmol)於二㗁烷(4.5 mL)及水(0.5 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(642 mg，1.40 mmol)及磷酸三鉀(686 mg，3.23 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃15分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (62 mg，0.05 mmol)及Xphos (51 mg，0.11 mmol)。將反應混合物在微波照射下在90℃下加熱1.5小時。將反應混合物倒入水中，接著用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/乙酸乙酯70/30作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之[3-[1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 649.4, t R= 3.77 min 製備中間物 598 ： (2S,3S)-3-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1687
在氬氣下向[3-[1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(430 mg，0.66 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加鈀/碳10%wt (43 mg，0.40 mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物且在減壓下蒸發溶劑，得到呈淡黃色油狀之(2S,3S)-3-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 559.5, t R= 3.32 min 製備中間物 599 ：甲磺酸 [(1S,2S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫 哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1689
在0℃下向(2S,3S)-3-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丁-2-醇(405 mg，0.72 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(151 μL，1.09 mmol)及甲磺醯氯(67 μL，0.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水稀釋反應混合物。分離各層且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸[(1S,2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 637.5, t R= 3.42 min 製備中間物 600 ： (12S,13R)-12,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)- 六烯
Figure 02_image1691
在80℃下向碳酸銫(737 mg，2.26 mmol)於無水DMF (20 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S,2S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(480 mg，0.75 mmol)之DMF (10 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物經過濾且在壓力下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(12S,13R)-12,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 427.5, t R= 2.69 min 製備實例 99 ： (12S,13R)-12,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1693
向((12S,13R)-12,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(18 mg，0.04 mmol)於甲醇(1.3 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(40 mg，0.21 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯中，接著添加飽和NaHCO 3水溶液。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。所得固體用乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.10 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.11 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.56 (1H, s), 8.11-8.00 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.12-7.09 (1H, m), 4.73-4.68 (1H, m), 4.61-4.54 (1H, m), 4.50-4.45 (2H, m), 3.99-3.56 (6H, m), 1.36 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.28 (3H, d, J=6.7 Hz) ppm。 實例 100 ： (12R,13S)-12,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1695
實例100係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循與實例99相同的程序，以(2R,3R)-3-(苯甲氧基)丁-2-醇為起始物製備。 製備中間物 601 ： (12R,13S)-12,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1697
在80℃下向碳酸銫(579 mg，1.78 mmol)於無水DMF (40 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R,2R)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(377 mg，0.59 mmol)之DMF (30 mL)。在80℃下攪拌反應混合物30分鐘。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之(12R,13S)-12,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 427.4, t R= 2.69 min 製備實例 100 ： (12R,13S)-12,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1699
向(12R,13S)-12,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(10 g，0.02 mmol)於甲醇(1.3 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(22 mg，0.12 mmol)且在80℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且添加飽和NaHCO 3水溶液。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體接著用乙腈再結晶，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.10 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.09 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.58 (1H, s), 8.12-8.01 (3H, m), 7.32 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.71 (1H, m), 4.6 (1H, m), 4.48 (2H, dd, m), 3.78-3.56 (6H, m), 1.39-1.35 (3H, m), 1.30-1.26 (3H, m) ppm。 實例 101 ： (6S,13S)-6,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1701
實例101係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 602 ： (2R)-1- 三苯甲氧基丙 -2- 醇
Figure 02_image1703
在0℃下向(2R)-丙烷-1,2-二醇(962 μL，13.14 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.381 mL，17.09 mmol)，接著逐滴添加含三苯甲基氯(3.664 g，13.14 mmol)之二氯甲烷(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將水添加至懸浮液中且分離各相。用二氯甲烷萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之(2R)-1-三苯甲氧基丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+Na] += 341.2, t R= 3.01 min 製備中間物 603 ：甲磺酸 [(1R)-1- 甲基 -2- 三苯甲氧基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1705
在0℃下向(2R)-1-三苯甲氧基丙-2-醇(1 g，3.14 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(869 μL，6.28 mmol)及甲磺醯氯(310 μL，4.09 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。添加水及二氯甲烷且分離各相。有機層用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，接著用飽和氯化銨水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸[(1R)-1-甲基-2-三苯甲氧基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 未偵測到，t R= 3.13 min 製備中間物 604 ： 4- 溴 -1-[(1S)-1- 甲基 -2- 三苯甲氧基 - 乙基 ] 吡唑
Figure 02_image1707
向4-溴-1H-吡唑(438 mg，2.98 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.26 g，3.87 mmol)及甲磺酸[(1R)-1-甲基-2-三苯甲氧基-乙基]酯(1.42 g，3.58 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水及乙酸乙酯。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之4-溴-1-[(1S)-1-甲基-2-三苯甲氧基-乙基]吡唑，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 未偵測到，t R= 3.45 min 製備中間物 605 ： (2S)-2-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image1709
向4-溴-1-[(1S)-1-甲基-2-三苯甲氧基-乙基]吡唑(1.43 g，3.21 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(61 mg，0.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 205.1-207.1, t R= 1.48 min 製備中間物 606 ： 1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1711
向(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(115 mg，0.56 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (34 mg，0.84 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著添加甲磺酸2-[(2R)-2-(苯甲氧基)丙氧基]乙酯(中間物387) (210 mg，0.73 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水淬滅反應物且添加乙酸乙酯。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法J: [M+H] += 397.2-399.2, t R= 4.19 min 製備中間物 607 ： [3-[1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1713
向1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(159 mg，0.40 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (220 mg，0.48 mmol)及磷酸三鉀(254 mg，1.20 mmol)於二㗁烷(3.5 mL)及水(0.15 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (23 mg，0.02 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(19 mg，0.04 mmol)。在135℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法J: [M+H] += 649.4, t R= 5.92 min 製備中間物 608 ： (2R)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1715
在室溫下向[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(200 mg，0.31 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液中添加鈀/碳10重量%負載量(10 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2R)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 559.3, t R= 3.28 min 製備中間物 609 ：甲磺酸 [(1R)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫 哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1717
在0℃下向(2 R)-1-[2-[(2 S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇(67 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(33 µL，0.24 mmol)及甲磺醯氯(12 µL，0.15 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著升溫至室溫且攪拌12小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，接著用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1R)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 637.3, t R= 3.42 min 製備中間物 610 ： (6S,13S)-6,13- 二甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1719
在65℃下向碳酸銫(84 mg，0.258 mmol)於無水DMF (4 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1R)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(55 mg，0.086 mmol)之DMF (2 mL)。在65℃下攪拌所得懸浮液8小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC純化，用二異丙醚/乙酸乙酯/乙醇6/3/1溶離，得到呈白色固體狀之(6S,13S)-6,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 427.2, t R= 2.74 min 製備實例 101 ： (6S,13S)-6,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1721
向(6S,13S)-6,13-二甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(19 mg，0.045 mmol)於甲醇(700 µL)及水(100 µL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(41 mg，0.22 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物6小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。分離各相且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC純化，用二氯甲烷/甲醇95/5溶離，得到呈固體狀之(6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.16 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.12 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.61 (1H, d, J= 0.8 Hz), 8.03 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J= 0.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 8.8, 0.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 4.71-4.63 (1H, m), 4.55-4.47 (1H, m), 3.92-3.55 (8H, m), 1.70 (3H, d, J= 7.2 Hz), 1.44 (3H, d, J= 6.8 Hz) ppm。 實例 102 ： 8,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1723
實例102係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 611 ：甲磺酸 2-[4-( 苯甲氧基 ) 丁氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1725
在0℃下向2-[4-(苯甲氧基)丁氧基]乙-1-醇(970 mg，4.32 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.2 mL，8.64 mmol)，接著添加甲磺醯氯(0.435 mL，5.62 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加水，分離各相且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之甲磺酸2-[4-(苯甲氧基)丁氧基]乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.37-7.35 (5H, m), 4.52 (2H, s), 4.39-4.36 (2H, m), 3.72-3.69 (2H, m), 3.54-3.50 (4H, m), 3.06 (3H, s), 1.72-1.69 (4H, m) ppm。 製備中間物 612 ： 1-{2-[4-( 苯甲氧基 ) 丁氧基 ] 乙基 }-4- 溴 -1H- 吡唑
Figure 02_image1727
向甲磺酸2-[4-(苯甲氧基)丁氧基]乙酯(1.21 g，4 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加4-溴-1H-吡唑(647 mg，4.4 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，接著在50℃下攪拌隔夜。過濾反應混合物，且在真空下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-{2-[4-(苯甲氧基)丁氧基]乙基}-4-溴-1H-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 353.2-355.2, t R= 2.86 min 製備中間物 613 ： 3-(1-{2-[4-( 苯甲氧基 ) 丁氧基 ] 乙基 }-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image1729
向1-{2-[4-(苯甲氧基)丁氧基]乙基}-4-溴-1H-吡唑(780 mg，2.21 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (1.21 g，2.65 mmol)及磷酸三鉀(1.40 g，6.63 mmol)於二㗁烷(4 mL)及水(0.2 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (128mg，0.111mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(105 mg，0.221 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈粉色油狀之3-(1-{2-[4-(苯甲氧基)丁氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法M: [M+H] += 605.5, t R= 5.09 min 製備中間物 614 ： 4-[2-(4-{5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ] 丁 -1- 醇
Figure 02_image1731
在氬氣下向3-(1-{2-[4-(苯甲氧基)丁氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑(1.217 g，2.012 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加鈀/木炭10% (122 mg)。在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物經過濾且用乙醇洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈淡棕色油狀之4-[2-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁-1-醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法M: [M+H] += 515.5, t R= 3.23 min 製備中間物 615 ：甲磺酸 4-[2-(4-{5-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ]-1-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙氧基 ] 丁酯
Figure 02_image1733
在0℃下向4-[2-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁-1-醇(882 mg，1.71 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(477 μL，3.42 mmol)，接著添加甲磺醯氯(172 μL，2.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈綠色油狀之甲磺酸4-[2-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁酯。 LCMS方法M: [M+H] += 593.5, t R= 3.81 min 製備中間物 616 ： 18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1735
在80℃下向碳酸銫(1.32 g，4.05 mmol)於無水DMF (250 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸4-[2-(4-{5-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁酯(800 mg，1.32 mmol)之DMF (250 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之18-(氧雜環己烷-2-基)-8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19), 2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 383.4, t R= 2.57 min 製備實例 102 ： 8,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1737
向18-(氧雜環己烷-2-基)-8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(193 mg，0.505 mmol)於甲醇(7.7 mL)及水(1.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(479 mg，2.52 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得產物用水濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 299.3, t R= 2.01 min LCMS方法G: [M+H] += 299.3, t R= 1.94 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.74 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.41-7.37 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.42 (2H, dd, J=3.5, 5.2 Hz), 4.22-4.15 (2H, m), 3.60 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.71(2H, t, J=4.4 Hz), 2.10-2.01 (2H, m), 1.76-1.68 (2H, m) ppm。 實例 103 ： (6S,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1739
實例103係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 617 ：三級丁基 -[(3S)-3-(4,5- 二溴三唑 -2- 基 ) 丁氧基 ]- 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image1741
在0℃下向4,5-二溴-2H-三唑(4.67 g，20.58 mmol)、(2R)-4-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基丁-2-醇(6.76 g，20.58 mmol)及三苯膦(8.1 g，30.87 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (6.06 mL，30.87 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水、分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0作為溶離劑純化殘餘物，得到呈無色油狀之三級丁基-[(3S)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] += 457.9-460.0-461.9, t R= 5.57 min 製備中間物 618 ： [(3S)-3-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 丁氧基 ]- 三級丁基 - 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image1743
在-78℃下向三級丁基-[(3S)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-矽烷(3 g，5.6 mmol)於二乙醚(100 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M溶液於己烷中) (2.69 mL，6.73 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物冷卻至-78℃且再逐滴添加正丁基鋰(2.5 M溶液於己烷中) (1 mL，2.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由添加飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物。分離各層且將有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之[(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷。 LCMS方法M: [M-Ph+H] +=380.1-382.1, t R= 5.12min 製備中間物 619 ： (3S)-3-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image1745
在0℃下向[(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷(2.7 g，5.89 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中逐滴添加四丁基氟化銨(1.0 M溶液於THF中) (7.07 mL，7.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水及乙酸乙酯，分離各相，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] +=220.0-222.0, t R=1.75 min 製備中間物 620 ： 2-[(1S)-3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ]-4- 溴 - 三唑
Figure 02_image1747
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (146 mg，3.64 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液中逐滴添加含(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇(400 mg，1.82 mmol)之DMF (5 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且添加4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]酯(911 mg，2.74 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在65℃下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各相且有機層用飽和NaHCO 3水溶液、1N鹽酸水溶液、水及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-[(1S)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑。 LCMS方法F: [M+H] +=382.1-384.1, t R=3.19 min 製備中間物 621 ： [3-[2-[(1S)-3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1749
向三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (777 mg，1.69 mmol)、2-[(1S)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑(590 mg，1.54 mmol)、XPhos (73 mg，0.154 mmol)及磷酸三鉀(981 mg，4.62 mmol)於二㗁烷(19.25 mL)及水(0.75 mL)中之懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (89 mg，0.077 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之[3-[2-[(1S)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法M: [M+H] +=634.4, t R=5.86 min 製備中間物 622 ： (2S)-4-[(3S)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丁氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1751
在室溫下向[3-[2-[(1S)-3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(650 mg，1.026 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加鈀/碳10% (65 mg)。在50℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-4-[(3S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇。 LCMS方法M: [M+H] +=544.5, t R=4.62 min 製備中間物 623 ：甲磺酸 [(1S)-3-[(3S)-3-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 丁氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1753
在0℃下向(2S)-4-[(3S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇(450 mg，0.829 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(231 µL，1.66 mmol)及甲磺醯氯(76 µL，0.994 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到無色油狀之甲磺酸[(1S)-3-[(3S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 622.3, t R=3.68 min 製備中間物 624 ： (6S,12R)-6,12- 二甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1755
在85℃下向碳酸銫(771 mg，2.37 mmol)於DMF (250 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸[(1S)-3-[(3S)-3-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(368 mg，0.592 mmol)於DMF (350 mL)中之溶液。在85℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈白色膠質固體狀之(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 412.4, t R=3.16 min 製備實例 103 ： (6S,12R)-6,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1757
向(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(85 mg，0.206 mmol)於甲醇(6.66 mL)及水(1.33 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(196 mg，1.03 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO 3水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化殘餘物。所得固體用二異丙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 328.1, t R=2.47 min LCMS方法G: [M+H] += 328.3, t R=2.36 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (1H, s), 8.12-8.07 (2H, m), 7.45-7.42 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.02-4.96 (1H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 4.02-3.96 (1H, m), 3.78-3.73 (1H, m), 3.62-3.52 (1H, m), 3.44 (1H, q, J=7.3 Hz), 2.43-2.36 (2H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 1.56 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.40-1.37 (4H, m) ppm。 實例 104 ： 10,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1759
實例104係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 625 ： 2-(4- 溴丁氧基 ) 乙氧基甲基苯
Figure 02_image1761
向2-苯甲氧基乙醇(4.46 g，29.3 mmol)於甲苯(35 mL)及水(35 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(9.37 g，234.4 mmol)、硫酸氫四丁基銨(9.94 g，29.3 mmol)及1,4-二溴丁烷(9.48 g，43.95mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加1N鹽酸水溶液且用乙酸乙酯萃取溶液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0 60/40作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之2-(4-溴丁氧基)乙氧基甲基苯。 LCMS方法F: [M+H] += 287.1-289.1, t R= 2.88 min 製備中間物 626 ： 1-[4-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丁基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1763
向4-溴-1H-吡唑(2.21 g，15.07 mmol)於乙腈(75 mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.38 mg，19.6 mmol)及2-(4-溴丁氧基)乙氧基甲基苯(4.33 g，15.07 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水及乙酸乙酯且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色液體狀之1-[4-(2-苯甲氧基乙氧基)丁基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H] += 353.1-355.1, t R= 2.78 min 製備中間物 627 ： 3-[1-[4-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 丁基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1765
向1-[4-(2-苯甲氧基乙氧基)丁基]-4-溴-吡唑(2.97 g，8.4 mmol)於二㗁烷(62 mL)及水(3 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(中間物61) (5.01 g，10.92 mmol)及磷酸三鉀(5.35 g，25.22 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (485 mg，0.42 mmol)及Xphos (400 mg，0.84 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋反應物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈深橙色油狀之3-[1-[4-(2-苯甲氧基乙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.92 mg，3.17 mmol)。 LCMS方法F: [M+H] += 605.3, t R= 3.73 min 製備中間物 628 ： 2-[4-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丁氧基 ] 乙醇
Figure 02_image1767
向[3-[1-[4-(2-苯甲氧基乙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.92 g，3.17 mmol)於乙醇(40 mL)中之懸浮液中添加鈀/木炭10% (192 mg)。在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物且用乙醇洗滌。在減壓下蒸發濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之2-[4-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙醇(1.32 g，2.56 mmol)。 LCMS方法F: [M+H] += 515.3, t R= 3.23 min 製備中間物 629 ：甲磺酸 2-[4-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 丁氧基 ] 乙酯
Figure 02_image1769
在0℃下向2-[4-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙醇(1.32 g，2.56 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中添加三乙胺(713 μL，5.12mmol)及甲磺醯氯(257 μL，3.33 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。添加水及二氯甲烷且分離各相。 有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸2-[4-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙酯，其不經進一步純化即使用。 LCMS方法F: [M+H] += 593.3, t R= 3.38 min 製備中間物 630 ： 18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-10,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1771
在80℃下向碳酸銫(2.50 g，7.68 mmol)於無水DMF (500 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[4-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙酯(1.67 g，2.56 mmol)之DMF (500 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各相。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之18-(氧雜環己烷-2-基)-10,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21), 15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 383.2, t R= 2.60 min 製備實例 104 ： 10,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1773
向18-(氧雜環己烷-2-基)-10,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(140 mg，0.366 mmol)於甲醇(5.5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(347 mg，1.83 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化。所得固體用二乙醚濕磨，過濾且乾燥，得到呈固體狀之10,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3, 14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 299.3, t R= 1.98 min LCMS方法G: [M+H] += 299.3, t R= 2.02 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.70 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.13 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.37-7.33 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.40-4.36 (2H, m), 4.27-4.22 (2H, m), 3.77-3.74 (2H, m), 3.50 (2H, m), 2.21-2.13 (2H, m), 1.39-1.30 (2H, m) ppm。 實例 105 及 106 ： (6R*,13R)-6- 氟 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯及 (6S*,13R)-6- 氟 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1775
實例 105 實例 106
實例105及實例106係根據通用流程D中所述之合成途徑製備。 製備中間物 631 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-2- 氟 - 乙酸
Figure 02_image1777
在0℃下向4-溴-1H-吡唑(1.02 g，7 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (616 mg，15.4 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著添加2-溴-2-氟-乙酸乙酯(0.91 mL，7.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用1N NaOH水溶液洗滌。合併之水層之pH用1N HCl水溶液調節至pH 1。用乙酸乙酯萃取水層。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到呈結晶淡黃色油狀之2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸。粗產物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 223.0-225.0, t R= 1.62 min 製備中間物 632 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-2- 氟 - 乙醇
Figure 02_image1779
在0℃下向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸(1.53 g，6.86 mmol)於THF (46 mL)中之脫氣溶液中添加1 M硼烷甲硫醚於Me-THF (8.1 mL，8.1 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下用甲醇淬滅反應混合物，接著添加水及乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 209.1-211.1, t R= 1.49 min 製備中間物 633 ： 1-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 氟 - 乙基 ]-4- 溴 - 吡唑
Figure 02_image1781
在0℃下向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇(678 mg，3.24 mmol)於無水DMF (6 mL)中之脫氣溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (151 mg，3.78 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。添加甲磺酸2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙酯(中間物 387之(S)-對映異構體) (785 mg，2.52 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑。 LCMS方法F: [M+H]+= 401.1-403.1, t R= 2.89 min 製備中間物 634 ： [3-[1-[2-[2-[(2S)-2- 苯甲氧基丙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 氟 - 乙基 ] 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1783
向1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑(209 mg，0.52 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(0.14 mL)中之懸浮液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61(334 mg，0.73 mmol)及磷酸三鉀(330 mg，1.56 mmol)。用氬氣使反應混合物脫氣10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (30 mg，0.026 mmol)及Xphos (25 mg，0.052 mmol)。在微波照射下在90℃下加熱反應混合物2小時。使混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈淡棕色油狀之[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 654.1, t R= 3.94 min 製備中間物 635 ： (2S)-1-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 氟 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image1785
在室溫下向[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苯甲氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(211 mg，0.32 mmol)於乙酸乙酯(6 mL)中之溶液中添加鈀/碳10重量%負載量(21 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 563.5, t R= 3.43 min 製備中間物 636 ：甲磺酸 [(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 氟 - 乙氧基 ] 乙氧基 ]-1- 甲基 - 乙基 ] 酯
Figure 02_image1787
向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(139 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(70 µL，0.5 mol)及甲磺醯氯(23 µL，0.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加三乙胺(31 µL，0.22 mol)及甲磺醯氯(8 µL，0.1 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和NH 4Cl溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯。 LCMS方法F: [M+H] += 641.4, t R= 3.58 min 製備中間物 637 ： (13R)-6- 氟 -13- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1789
在85℃下在2小時內向碳酸銫(244 mg，0.75 mmol)於DMF (85 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(173 mg，0.25 mmol)之DMF (85 mL)。添加後，在85℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且將所得殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1) 100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈紅色/橙色油狀之(13R)-6-氟-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 431.2, t R= 2.78 min 製備實例 105 及實例 106 ： (6R*,13R)-6- 氟 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯及 (6S*,13R)-6- 氟 -13- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1791
實例 105 實例 106
向(13R)-6-氟-13-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(60 mg，0.14 mmol)於二㗁烷(3.5 mL)中之溶液中添加含4M HCl之二㗁烷(0.35 mL，1.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。再添加含4M HCl之二㗁烷(0.18 mL，0.7 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物24小時。再添加含4M HCl之二㗁烷(0.18 mL，0.7 mmol)且攪拌反應混合物4小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO 3水溶液中，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由製備型TLC使用乙酸乙酯100%作為溶離劑純化殘餘物。分離兩種非對映異構體，得到： -   呈白色固體狀之(6R或S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯實例105(異構體1)*。 LCMS方法F: [M+H] += 347.2, t R= 2.22 min LCMS方法G: [M+H] += 347.3, t R= 2.13 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 9.01 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=9 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 6.51-6.39 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.29-4.13 (2H, m), 4.04 - 3.96 (2H, m), 3.92-3.82 (2H, m), 3.75 - 3.72 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J=4.0, 9.9 Hz), 1.51 (3H, d, J=7 Hz) ppm。未觀測到一個不穩定質子。 -   呈白色固體狀之(6R或S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯實例106(異構體2)*。 LCMS方法F: [M+H] += 347.3, t R= 2.18 min LCMS方法G: [M+H] += 347.3, t R= 2.10 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)：9.11 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.49-6.37 (1H, m), 4.57 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.98-3.83 (5H, m), 3.67 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J=10.2, 2.1 Hz), 1.46 (3H, d, J= 7 Hz) ppm。 *位置6中之氟取代基之絕對構型係未知的。 實例 107 ： (12S)-12- 甲基 (9,9,10,10- 2H 4)-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15,17,21- 六烯
Figure 02_image1793
實例107係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循針對實例 54所述之反應程序，使用4-溴-1H-吡唑、(2S)-1-苯甲氧基丙-2-醇中間物 300 、乙烯-d4二醇、2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 333.1, t R= 2.03 min LCMS方法G: [M+H] += 333.2, t R= 2.01 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.56 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.96 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=0.6, 8.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.48 (2H, t, J=4.6 Hz), 4.37 (1H, AB syst, J AB1=13.5 Hz, J AB2=3.5 Hz), 4.33 (1H, AB syst, J AB1=13.5 Hz, J AB2=3.5 Hz), 3.86 (3H, m), 1.35 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 實例 108 ： 8,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1795
實例108係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循針對實例 102所述之反應程序，使用5-(苯甲氧基)戊-1-醇、2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 313.1, t R= 2.25 min LCMS方法G: [M+H] += 313.2, t R= 2.17 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.77 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.39-4.35 (2H, m), 4.19 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.83 - 3.79 (2H, m), 3.57 - 3.52 (2H, m), 1.89 - 1.68 (4H, m), 1.62-1.56 (2H, m) ppm。 實例 109 ： (6R)-11,11- 二氟 -6- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1797
實例109係根據通用流程E中所述之合成途徑，遵循針對實例 42所述之反應程序，使用(3S)-3-苯甲氧基丁-1-醇、2,2-二氟丙烷-1,3-二醇及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 349.3, t R= 2.14 min LCMS方法G: [M+H] += 349.3, t R= 2.13 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.79 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.43-7.39 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.70-4.52 (3H, m), 3.83-3.68 (2H, m),  3.43 (1H, m), 3.34-3.33 (1H, m), 2.35-2.30 (1H, m), 2.21-2.14 (1H, m), 1.55 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm。 實例 110 ： (12S)-12- 甲基 (6,6,7,7-2H4)-8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1799
實例110係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循針對實例54所述之反應程序，使用(2S)-1-苯甲氧基丙-2-醇中間物 300 、乙烯-d4二醇、2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃、4-溴-1H-吡唑及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 333.3, t R= 1.98 min LCMS方法G: [M+H] += 333.2, t R= 2.00 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.56 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 0.4, 9.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.49 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.37 (1H, AB syst, J AB= 3.6, 13.2 Hz), 4.32 (1H, AB syst, J AB= 3.6, 13.2 Hz), 3.92-3.84 (2H, m), 3.76-3.59 (2H, m), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz) ppm。 實例 111 ： 11,11- 二氟 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1801
實例111係根據通用流程E中所述之合成途徑，遵循針對實例 42所述之反應程序，使用2,2-二氟丙烷-1,3-二醇、4-甲基苯磺酸3-苯甲氧基丙酯中間物 431及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 335.3, t R= 2.00 min LCMS方法G: [M+H] += 335.2, t R= 2.00 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.24 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.56-7.54 (1H, m), 7.42-7.36 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.59-4.51 (2H, t, J = 11.6 Hz), 4.50-4.45 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.37-2.30 (2H, m) ppm。 實例 112 ：( 12S)-12- 甲基 -11,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1803
實例112係根據通用流程D中所述之合成途徑，遵循針對實例 102所述之反應程序，使用(S)-(+)-1-苯甲氧基-2-丙醇、5-溴戊酸甲酯、4-溴-1H-吡唑及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 327.1, t R= 2.30 min LCMS方法G: [M+H] += 327.2, t R= 2.26 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.99 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.36 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.41-4.29 (3H, m), 4.20 (1H, dd, J=2.7, 13.1 Hz), 3.84-3.74 (2H, m), 3.38-3.33 (1H, m), 1.99-1.90 (2H, m), 1.79-1.54 (4H, m), 1.32-1.29 (3H, m) ppm。 實例 113 ： (12R,13R)-12,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1805
實例113係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯中間物 145、(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.08 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.08 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.48 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=0.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.8, 0.42 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 4.55-4.44 (3H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 3.64-3.60 (1H, m), 3.59-3.54 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.2 Hz) ppm。 實例 114 ： (12S,13S)-12,13- 二甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1807
實例114係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯中間物 145、(2S,3S)-丁烷-2,3-二醇及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.08 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.07 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.46 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 4.55-4.44 (3H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 3.78-3.74 (1H, m), 3.64-3.60 (1H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.23 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 實例 115 ： 8,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1809
實例115係根據通用流程D中所述之合成途徑，使用4-苯甲氧基丁-1-醇, 2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中間物 398及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 300.3, t R= 2.03 min LCMS方法G: [M+H] += 300.3, t R= 2.02 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.32 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.06 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=8.8, 0.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 4.78 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.08 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.25 (2H, m), 1.85 (2H, m) ppm。 實例 116 ： (6R,10S)-6,10- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2. 1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1811
實例116係根據通用流程D中所述之合成途徑，使用4-溴-1H-吡唑、(S)-3-羥基丁酸乙酯及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 327.2, t R= 2.25 min LCMS方法G: [M+H] += 327.2, t R= 2.27 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.68 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.68-7.67 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J=1.0, 2.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J=0.6, 8.9 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.64-4.53 (1H, m), 4.36-4.29 (2H, m), 3.66-3.52 (2H, m), 3.42 (1H, d, J=22.4 Hz), 2.19 (1H, d, J=39.3 Hz), 2.13-2.09 (1H, m), 1.96-1.93 (2H, m), 1.56-1.53 (3H, m), 1.17-1.09 (3H, m) ppm。 實例 117 ： (6R,8R)-6,8- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1813
實例117係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用1,3-丙二醇、(2R,4S)-4-苯甲氧基戊-2-醇及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 2.20 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.20 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.65 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.40-7.36 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.70-4.63 (1H, m), 4.38-4.21 (2H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 3.64-3.58 (1H, m), 3.54-3.43 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.16-2.09 (2H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 1.48 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.13 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 118 ： 7,7- 二氟 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1815
實例118係根據通用流程D中所述之合成途徑，使用4-溴-1H-吡唑、4-甲基苯磺酸3-苯甲氧基丙酯中間物 431、2,2-二氟丙烷-1,3-二醇及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 335.1, t R= 2.07 min LCMS方法G: [M+H] += 335.1, t R= 1.93 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.79 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.45-7.37 (2H, m), 6.98-6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 4.95-4.88 (2H, t, J=12.0 Hz), 4.31-4.25 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.75-3.67 (4H, m), 2.12-2.04 (2H, m) ppm。 實例 119 ：( 13S)-4,13- 二甲基 -7,11,14- 三氧雜 -4,19,20,23- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image1817
實例119係根據通用流程D中所述之合成途徑，使用3-溴丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷、(R)-(+)-乳酸甲酯、4-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 1.52 min LCMS方法G: [M+H] += 343.2, t R= 1.96 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 9.81-9.48 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.34 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=0.7, 8.9 Hz), 7.09-7.06 (1H, m), 4.80 (1H, d, J=14.2 Hz), 4.69-4.65 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J=4.6, 10.6 Hz), 4.38-4.30 (1H, m), 3.95-3.83 (2H, m), 3.74-3.73 (5H, m), 3.46-3.39 (1H, m), 2.09-2.05 (1H, m), 1.98-1.88 (1H, m), 1.43 (3H, d, J=6.5 Hz) ppm。 實例 120 ： (12R)-7,7- 二氟 -12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1819
實例120係根據通用流程D中所述之合成途徑，使用4-溴-1H-吡唑、4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]酯、2,2-二氟丙烷-1,3-二醇及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 349.3, t R= 3.05 min LCMS方法G: [M+H] += 349.3, t R= 3.03 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.78 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 2.6, 8.9 Hz, 1H), 4.99 (dt, J= 6.0, 15.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 3.87 - 3.54 (m, 5H), 2.42 (t, J= 13.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J= 5.8 Hz, 1H) ppm。 實例 121 ： (8E)-11,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1821
實例121係根據下文所述之合成途徑製備。 製備中間物 638 ：甲磺酸 2- 烯丙氧基乙酯
Figure 02_image1823
在0℃下向2-烯丙氧基乙醇(2.09 mL，19.60 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(9.54 mL，68.60 mmol)及甲磺醯氯(1.96 mL，25.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液、飽和氯化銨水溶液及鹽水連續洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀之甲磺酸2-烯丙氧基乙酯 638，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 5.95-5.85 (1H, m), 5.33-5.20 (2H, m), 4.40-4.38 (2H, m), 4.06-4.04 (2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.07-3.07 (3H, m) ppm。 製備中間物 639 ： [3-(1- 烯丙基吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1825
向1-烯丙基-4-溴-吡唑(467 mg，2.5 mmol)、三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(1.49 g，3.25 mmol)、磷酸三鉀(1.59 g，7.5 mmol)於二㗁烷(13.5 mL)及水(0.7 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (144 mg，0.125 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(119 mg，0.25 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 439.2, t R= 3.52 min 製備中間物 640 ： 3-(1- 烯丙基吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image1827
向[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷中間物 639(240 mg，0.547 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (1M溶液於THF中) (711 µL，0.711 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈白色固體狀之3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 325.1, t R= 2.28 min 製備中間物 641 ： 5-(2- 烯丙氧基乙氧基 )-3-(1- 烯丙基吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑
Figure 02_image1829
向3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(100 mg，0.308 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加碳酸銫(150 mg，0.462 mmol)及甲磺酸2-烯丙氧基乙酯(61 mg，0.339 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物經過濾，接著在減壓下濃縮。將粗產物溶解於乙酸乙酯中且添加水。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈棕色油狀之5-(2-烯丙氧基乙氧基)-3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。 LCMS方法F: [M+H] += 409.4, t R= 2.78 min 製備中間物 642 ： (8E)-19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-11,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1831
在室溫下在氬氣下向5-(2-烯丙氧基乙氧基)-3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(120 mg，0.293 mmol)於無水DCE (50 mL)中之溶液中添加第二代Grubbs催化劑(37 mg，0.044 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物藉由二氧化矽管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈棕色固體狀之(8E)-19-(氧雜環己烷-2-基)-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 395.1, t R= 2.68 min 製備實例 121 ： (8E)-11,14- 二氧雜 -4,5,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1833
向(8E)-19-(氧雜環己烷-2-基)-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯(50 mg，0.126 mmol)於甲醇(1.85 mL)及水(0.35 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(120 mg，0.663 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑純化。在減壓下蒸發適當溶離份且所得產物用環己烷濕磨，過濾且乾燥，得到呈灰白色固體狀之(8E)-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5 .0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 311.1, t R= 2.10 min LCMS方法G: [M+H] += 311.2, t R= 1.89 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.74 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.38-7.34 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.01-5.93 (1H, m), 5.71-5.63 (1H, m), 4.38-4.33 (2H, m), 4.32-4.29 (2H, m), 3.95 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.77-3.73 (2H, m), 2.49-2.46 (2H, m) ppm。 實例 122 ： (12S)-12- 甲基 -8,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1835
實例122係根據通用流程D中所述之合成途徑，使用(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸、2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中間物 398及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 314.3, t R= 2.20 min LCMS方法G: [M+H] += 314.3, t R= 2.18 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.26 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.05 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.80-4.76 (2H, m), 4.58-4.49 (1H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 4.02-3.97 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 2.82-2.74 (1H, m), 2.12-2.03 (1H, m), 1.77-1.67 (1H, m), 1.49-1.43 (1H, m), 1.46 (3H, d, J= 6.1 Hz) ppm。 實例 123 ： (6R,10R)-6,10- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1837
實例123係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229、(2R)-4-三苯甲氧基丁-2-醇中間物 126及4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]酯作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 2.20 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.20 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.69 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.66-7.65 (1H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.52-4.36 (2H, m), 4.32-4.23 (1H, m), 3.81-3.74 (1H, m), 3.62-3.51 (1H, m), 3.34-3.33 (1H, m), 2.34-2.21 (2H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.53-1.49 (3H, m), 1.19-1.16 (3H, m) ppm。 實例 124 ： (12R)-12- 甲基 -8,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [ 12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1839
實例124係根據通用流程D中所述之合成途徑，使用(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸、2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中間物 398及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 314.2, t R= 2.24 min LCMS方法G: [M+H] += 314.3, t R= 2.25 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.26 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.09 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 4.80-4.76 (2H, m), 4.58-4.49 (1H, m), 4.17-4.11 (1H, m), 4.03-3.97 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.63-3.58 (1H, m), 2.82-2.73 (1H, m), 2.10-2.03 (1H, m), 1.77-1.66 (1H, m), 1.50-1.41 (4H, m) ppm。 實例 125 ： (12R)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -2,4,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1841
實例125係根據下文所述之合成途徑製備。 製備中間物 643 ： 3-(1- 三苯甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙酸乙酯
Figure 02_image1843
向3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯鹽酸鹽(1.5 g，7.32 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.54 mL，14.64 mmol)，接著添加三苯甲基氯(2.03 g，7.32 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用氯化銨飽和水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈黃色黏滯油狀之兩種區位異構體3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(4-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(2-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯之混合物。 LCMS方法F: [M+H] += 412.1, t R= 2.98及3.06 min 製備中間物 644 ： 3-(1- 三苯甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image1845
在氮氣氛圍下在0℃下向兩種區位異構體3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(4-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(2-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯(2.82 g，6.86 mmol)於THF (40 mL)中之混合物中添加氫化鋰鋁(1 M於THF中) (8.9 mL，8.9 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。在0℃下用水、15% NaOH水溶液及水緩慢淬滅反應混合物。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化殘餘物。僅回收一種區位異構體且蒸發，得到呈白色固體狀之3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-醇。 LCMS方法J: [M+H] += 370.1, t R= 3.84 min 製備中間物 645 ： 3-[3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ]-1- 三苯甲基 -1,2,4- 三唑
Figure 02_image1847
在0℃下向3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-醇(811 mg，2.2 mmol)於無水DMF (8 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (132 mg，3.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且添加4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苯甲氧基丁基]酯中間物 129(883 mg，2.64 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物48小時。將反應混合物在70℃下加熱3小時，接著用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 532.2, t R= 3.55 min 製備中間物 646 ： 3-[3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ]-1H-1,2,4- 三唑
Figure 02_image1849
向3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑(933 mg，1.76 mmol)於甲醇(9 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物( 34 mg，0.18 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在40℃下加熱混合物30小時。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋混合物。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色油狀之3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑及3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑。粗產物在相同條件下重新啟動。向3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑及3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑(853 mg，1.76 mmol)於甲醇(8 mL)中之混合物中添加對甲苯磺酸單水合物(30 mg，0.16 mmol)且在40℃下加熱反應混合物隔夜。用乙酸乙酯及飽和NaHCO 3水溶液稀釋混合物。分離各層。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至96/4作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑。 LCMS方法F: [M+H] += 290.2, t R= 2.09 min 製備中間物 647 ： [3-[3-[3-[(3S)-3- 苯甲氧基丁氧基 ] 丙基 ]-1,2,4- 三唑 -1- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1851
向3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑(282 mg，0.98 mmol)於二氯甲烷(3.7 mL)中之溶液中添加三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61(718 mg，1.57 mmol)、三乙胺(0.41 mL，2.94 mmol)及Cu(OAc) 2(71 mg，0.39 mmol)。在氧氣氛圍下在35℃下攪拌反應混合物144小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[3-[3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1,2,4-三唑-1-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 620.3, t R= 3.95 min 製備中間物 648 ： (2S)-4-[3-[1-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 丙氧基 ] 丁 -2- 醇
Figure 02_image1853
在室溫下向[3-[3-[3-[(3S)-3-苯甲氧基丁氧基]丙基]-1,2,4-三唑-1-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(220 mg，0.36 mmol)於乙酸乙酯(8 mL)中之溶液中添加鈀/碳10重量%負載量(22 mg)。在室溫下在二氫氛圍下攪拌反應混合物隔夜。在50℃下加熱反應物6小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-4-[3-[1-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]丁-2-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 530.3, t R= 3.40 min 製備中間物 649 ：甲磺酸 [(1S)-3-[3-[1-[5-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 丙氧基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image1855
向(2S)-4-[3-[1-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]丁-2-醇(74 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(1.6 mL)中之溶液中添加三乙胺(39 µL，0.28 mmol)及甲磺醯氯(12 µL，0.15 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。再添加三乙胺(20 µL，0.14 mmol)及甲磺醯氯(6 µL，0.75 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用飽和氯化銨溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色黏滯油狀之甲磺酸[(1S)-3-[3-[1-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 608.2, t R= 3.52 min 製備中間物 650 ： (12R)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -2,4,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1857
在85℃下在1小時內向碳酸銫(137 mg，0.42 mmol)於無水DMF (50 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸[(1S)-3-[3-[1-[5-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(86 mg，0.14 mmol)之DMF (50 mL)。添加後，在85℃下攪拌所得反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，接著添加水及乙酸乙酯。分離後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型TLC使用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑純化，得到呈淺橙色固體狀之(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-2,4,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21), 15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 398.1, t R= 2.85 min 製備實例 125 ： (12R)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -2,4,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1859
向(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-2,4,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 1 7 , 20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯(27 mg，0.068 mmol)於甲醇(1.1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(65 mg，0.34 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物隔夜。再添加對甲苯磺酸單水合物(65 mg，0.34 mmol)且在65℃下加熱反應混合物22小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋反應混合物。分離後，用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由製備型TLC使用二氯甲烷/(甲醇/氨95/5) 90/10作為溶離劑純化殘餘物，得到具有兩種區位異構體之混合物。將混合物在二異丙醚中濕磨，過濾且用二異丙醚沖洗，僅得到呈奶白色固體狀之適當區位異構體(12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-2,4,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 314.3, t R= 2.13 min LCMS方法G: [M+H] += 314.3, t R= 2.12 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 9.61 (1H, d, J=0.8 Hz), 8.76 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J=9, 0.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.5, 9.1 Hz), 4.86-4.78 (1H, m), 4.23-4.17 (1H, m), 3.83-3.76 (1H, m), 3.67-3.63 (1H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 3.18-3.10 (1H, m), 2.85-2.76 (1H, m), 2.65-2.56 (1H, m), 2.50-2.40 (1H, m), 2.35-2.26 (1H, m), 1.51-1.43 (1H, m), 1.48 (3H, d, J=6 Hz) ppm。 實例 126 ： (10R,12R)-10,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1861
實例126係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用(2S,4S)-戊烷-2,4-二醇、1,3-丙二醇及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 2.21 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.20 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.71 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.38-7.35 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.69 (1H, q, J=5.9 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 4.22-4.14 (1H, m), 3.82-3.76 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 2.96-2.90 (1H, m), 2.32-2.27 (2H, m), 2.15-2.09 (1H, m), 1.65-1.58 (1H, m), 1.38-1.35 (3H, m), 1.18-1.15 (3H, m) ppm。 實例 127 ： (8R,12R)-8,12- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [ 12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1863
實例127係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用(3S)-3-羥基丁酸甲酯、(3R)-3-四氫哌喃-2-基氧基丁-1-醇中間物 236、4,5-二溴-2H-三唑及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 328.3, t R= 2.36 min LCMS方法G: [M+H] += 328.3, t R= 2.33 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.98 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.05-8.04 (1H, m), 7.43-7.40 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.70-4.47 (3H, m), 4.03-3.97 (1H, m), 3.85-3.80 (1H, m), 3.34-3.27 (1H, m),  2.49-2.38 (1H, m),  2.33-2.23 (2H, m), 1.60-1.52 (1H, m), 1.40-1.37 (3H, m), 1.18-1.15 (3H, m) ppm。 實例 128 ： (6R,12R)-6,12- 二甲基 -8,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1865
實例128係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用(2S)-2-苯甲氧基丙-1-醇中間物 66、(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 2.28 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.27 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 8.37 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.89 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.70 - 4.65 (1H, m), 4.38 - 4.32 (1H, m), 3.77 - 3.68 (2H, m), 3.57 - 3.46 (2H, m), 2.69 - 2.64 (1H, m), 2.09 - 2.02 (1H, m), 1.75 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.72 - 1.65 (1H, m), 1.53 - 1.45 (1H, m), 1.43 (3H, d, J=6 Hz) ppm。 實例 129 ： (13S)-13- 甲基 -9,12,15- 三氧雜 -4,5,20,21- 四氮雜四環 [14.5.2.1 2,5.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)- 六烯
Figure 02_image1867
實例129係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用乙二醇、3-溴丙氧基甲基苯、(2S)-1-三苯甲氧基丙-2-醇中間物 102及1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.01 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.00 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 10.88 - 10.05 (1H, brs), 8.33 - 8.31 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.54 - 4.41 (2H, m), 4.31 - 4.28 (2H, m), 4.00 - 3.90 (2H, m), 3.59 - 3.51 (3H, m), 3.31 - 3.24 (1H, m), 3.04 - 2.96 (1H, m), 2.17 - 2.09 (2H, m), 1.33 - 1.30 (3H, m) ppm。 實例 130 ： (12R)-12- 甲基 -10,13- 二氧雜 -4,5,18,19,22- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1869
實例130係根據通用 流程D中所述之合成途徑，使用(2S)-2-(苯甲氧基)丙-1-醇中間物 66、4,5-二溴-2H-三唑、2-(4-溴丁氧基)㗁烷及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 314.3, t R= 2.31 min LCMS方法G: [M+H] += 314.3, t R= 2.29 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.02 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.10 - 8.09 (1H, m), 7.43 - 7.39 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 4.63 (1H, ddd, J=2.7, 5.4, 14.1 Hz), 4.49 - 4.39 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J=5.2, 10.3 Hz), 3.72 - 3.64 (1H, m), 3.56 - 3.42 (2H, m), 2.71 - 2.61 (1H, m), 1.99 - 1.83 (2H, m), 1.66 - 1.57 (1H, m), 1.39 - 1.35 (3H, m) ppm。 實例 131 ： (14R)-14- 甲基 -8,11,15- 三氧雜 -4,5,20,21- 四氮雜四環 [14.5.2.1 2,5.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)- 六烯
Figure 02_image1871
實例131係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙醇、(3S)-3-羥基丁酸甲酯、1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 343.3, t R= 2.11 min LCMS方法G: [M+H] += 343.3, t R= 2.10 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 11.09-10.32 (1H, brs), 8.38 - 8.36 (1H, m), 8.10 - 8.08 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.34 - 7.30 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.84 - 4.76 (1H, m), 4.52 - 4.47 (2H, m), 3.96 - 3.59 (7H, m), 3.56 - 3.48 (1H, m), 2.46 - 2.36 (1H, m), 1.69-1.52 (1H, m), 1.42 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm。 實例 132 ： (6R,8S)-6,8- 二甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,18,19- 四氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1873
實例132係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用(2S,4S)-戊烷-2, 4-二醇、1,3-丙二醇、1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中間物 229作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 2.12 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 2.10 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.72 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.40-7.37 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.44 (2H, s), 4.24 (1H, dd, J=1.4, 6.4 Hz), 3.64-3.58 (1H, m), 3.41-3.35 (1H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 2.48-2.35 (1H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.91-1.84 (1H, m), 1.82-1.71 (1H, m), 1.53 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.15-1.03 (3H, m) ppm。 實例 133 ： (14R)-14- 甲基 -8,11,15- 三氧雜 -4,5,20,21,24- 五氮雜四環 [14.5.2.1 2,5.0 19,22] 二十四碳 -1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)- 六烯
Figure 02_image1875
實例133係根據通用流程E中所述之合成途徑，使用2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙醇、(3S)-3-羥基丁酸甲酯、4,5-二溴-2H-三唑、2-(4-溴丁氧基)㗁烷及三級丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷中間物 61作為起始材料製備。 LCMS方法F: [M+H] += 344.3, t R= 2.10 min LCMS方法G: [M+H] += 344.3, t R= 2.08 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 10.5-9.5 (1H, brs), 8.11 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.39-7.36 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.98-4.88 (2H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.15-4.01 (3H, m), 3.75-3.65 (2H, m), 3.63-3.51 (3H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 1.71-1.58 (1H, m), 1.41 (3H, d, J=6.3 Hz) ppm。 實例 134 ： 7,14- 二氧雜 -10,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯 -9- 酮
Figure 02_image1877
實例134係根據通用流程I中所述之合成途徑製備。 製備中間物 651 ： N-[3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1879
將3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇中間物 16(970 mg，2.82 mmol)、碳酸銫(1.83 g，5.55 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(2.01 g，8.45 mmol)於DMF (11.6 mL)中之溶液在50℃下加熱10小時。添加水且將反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1) 100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯。 LCMS方法F: [M+H] += 502.1, t R= 3.20 min 製備中間物 652 ： N-[3-[3-(3- 羥基苯基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image1881
向N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(1.01 g，2.02 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚(667 mg，3.03 mmol)、磷酸三鉀(1.28 g，6.06 mmol)及XPhos (95 mg，0.20 mmol)於二㗁烷(13 mL)及水(5.5 mL)中之脫氣溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (116 mg，0.10 mmol)。將反應混合物在微波照射下在100℃下攪拌3小時。再添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯酚(222 mg，1.01 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (46 mg，0.04 mmol)。將反應混合物在微波照射下在100℃下攪拌1小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1) 70/30作為溶離劑純化，得到呈橙色固體狀之N-[3-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯。 LCMS方法F: [M+H] += 468.3, t R= 3.05 min 製備中間物 653 ： 2-[3-[5-[3-( 三級丁氧羰基胺基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 苯氧基 ] 乙酸三級丁酯
Figure 02_image1883
在室溫下向N-[3-[3-(3-羥基苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(943 mg，2.02 mmol)於乙腈(150 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.31 g，4.04 mmol)及2-溴乙酸三級丁酯(0.33 mL，2.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再添加2-溴乙酸三級丁酯(0.15 mL，1.01 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1) 100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之2-[3-[5-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸三級丁酯。 LCMS方法F: [M+H] += 582.4, t R= 3.45 min 製備中間物 654 ： 2-[3-[5-(3- 胺基丙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ] 苯氧基 ] 乙酸鹽酸鹽
Figure 02_image1885
向2-[3-[5-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸三級丁酯(1.11 g，1.92 mmol)於二㗁烷(23 mL)中之溶液中添加含4M HCl之二㗁烷(9.6 mL，38.4 mmol)。在60℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥，且將所得固體用戊烷濕磨，過濾且乾燥，得到呈奶白色固體狀之2-[3-[5-(3-胺基丙氧基)-1H-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸鹽酸鹽。 產物不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 342.2, t R= 1.43 min 製備實例 134 ： 7,14- 二氧雜 -10,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯 -9- 酮
Figure 02_image1887
在室溫下在1小時內將2-[3-[5-(3-胺基丙氧基)-1H-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸鹽酸鹽(803 mg，2.35 mmol)及DIPEA (3 mL)於DMF (400 mL)中之溶液逐滴添加至PyBOP (1.83 g，3.53 mmol)於DMF (150 mL)及DIPEA (3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下蒸發反應混合物。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋殘餘物。分離各層且用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇98/2至92/8作為溶離劑純化。將所得固體溶解於乙酸乙酯中且添加1N HCl水溶液。有機層用1N HCl水溶液且接著用飽和NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈白色粉末狀之7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮。 LCMS方法F: [M+H] += 324.2, t R= 1.79 min LCMS方法G: [M+H] += 324.2, t R= 1.76 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.64-7.62 (1H, m), 7.48-7.45 (3H, m), 7.42 (1H, t), 7.07-7.02 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.39 (2H, t), 3.41 (2H, t), 2.19-2.11 (2H, m), 1.31 (1H, s) ppm。 實例 135 ： 7,14- 二氧雜 -10,19,20- 三氮雜四環 [ 13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1889
將7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-七烯-9-酮實例 134(41 mg，0.127 mmol)與2 M於THF中之硼烷二甲基硫醚複合物溶液(4 mL)之溶液在室溫下攪拌16小時。藉由添加甲醇將混合物小心地淬滅且在室溫下攪拌4小時。減壓蒸發溶劑。添加含4N HCl之二㗁烷且在室溫下攪拌混合物2小時。用二氯甲烷及飽和NaHCO 3水溶液稀釋混合物。分離各相且用二氯乙烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑純化。所得油狀物用二異丙醚濕磨且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2 , 6.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。 LCMS方法F: [M+H] += 310.3, t R= 1.29 min LCMS方法G: [M+H] += 310.2, t R= 2.46 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.01 (2H, m), 7.56 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.07-7.04 (1H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 4.47-4.42 (4H, m), 3.10 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.08-2.03 (2H, m), 1.31 (1H, s) ppm。
表1A中之實例化合物係使用與實例134及135類似的合成途徑以適當基質為起始物製得，或根據如表1中所指示之通用流程製得。 表 1A
實例編號 IUPAC名稱
結構 LCMS及NMR分析
實例 136 7,14- 二氧雜 -4,10,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯 -9- 酮
Figure 02_image1891
 LCMS方法E: [M+H] += 325.1, t R= 1.60 min LCMS方法D: [M+H] += 325.1, t R= 2.67 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.99 (m, 2H) ppm。
實例 137 7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1893
 LCMS方法E: [M+H] += 311.1, t R= 1.18 min LCMS方法D: [M+H] += 311.0, t R= 0.87 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (m,, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.93 (m, 2H) ppm。
實例 138 5- 氟-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1895
 LCMS方法E: [M+H] += 342.1, t R= 2.32 min LCMS方法D: [M+H] += 342.0, t R= 2.63 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.12 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.09 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.5 Hz, J=11.38 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.35 (t, J= 8.30 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H) ppm。
實例 139 5- 氟-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1897
 LCMS方法E: [M+H] += 328.1, t R= 1.71 min LCMS方法D: [M+H] += 328.1, t R= 3.55 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7.78  Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H) ppm。
實例 140 5- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1899
 LCMS方法E: [M+H] += 338.1, t R= 2.44 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07-1.90 (brs, 2H) ppm。
實例 141 5- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1901
 LCMS方法E: [M+H] += 324.1, t R= 1.80 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 12.98 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 2H) ppm。
實例 142 4- 氯-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
  
Figure 02_image1903
 LCMS方法B: [M+H] += 358.1, t R= 2.66 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.28 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.35 (t, J = 9.1 Hz, 2H),3.28-3.18 (m, 2H), 2.16-1.76 (m, 2H) ppm。
實例 143 4- 氯-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1905
 LCMS方法E: [M+H] += 344.1, t R= 1.99 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.20 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.05, 2.1 Hz, 1H), 4.46-4.32 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H) ppm。
實例 144 4- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1907
 LCMS方法B: [M+H] += 338.1, t R= 2.79 min LCMS方法C: [M+H] += 338.1, t R= 2.53 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.10 (s, 1H), 8.55 (t, J= 5.40 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.34 (t, J=7.91 Hz, 2H), 3.27-3.17 (t, J=5.41 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, J= 5.81 Hz,2H) ppm。
實例 145 4- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
Figure 02_image1909
 LCMS方法C: [M+H] += 324.2, t R= 1.92 min LCMS方法D: [M+H] += 324.2, t R= 3.47 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.33 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H) ppm。
實例 146 4-( 氧雜環己烷-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1911
 LCMS方法E: [M+H] += 408.2, t R= 2.41 min LCMS方法D: [M+H] += 408.2, t R= 2.95 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.10 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.31Hz , 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 4H) ppm。
實例 147 4-( 氧雜環己烷-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
Figure 02_image1913
 LCMS方法E: [M+H] += 394.2, t R= 1.83 min LCMS方法D: [M+H] += 394.2, t R= 3.87 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.44 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.79 (tt, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.23 (br s, J = 25.9 Hz, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H) ppm。
實例 148 4-( 氧雜環己烷-3- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1915
 LCMS方法E: [M+H] += 408.1, t R= 2.51 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.11 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (brs, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H) ppm。
實例 149 4-( 氧雜環己烷-3- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
Figure 02_image1917
 LCMS方法E: [M+H] += 394.1, t R= 1.88 min LCMS方法D: [M+H] += 394.2, t R= 3.87 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 6.2, 3.7 Hz, 2H), 2.26 (brs, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H) ppm。
實例 150 (11S) 或(11R)-11-( 甲氧基甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1919
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 368.2, t R= 2.37 min LCMS方法D: [M+H] += 368.0, t R= 2.80 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.12 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) ppm。
實例 151 (11S) 或(11R)-11-( 甲氧基甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
Figure 02_image1921
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 354.1, t R= 1.94 min LCMS方法D: [M+H] += 354.1, t R= 3.50 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.52-4.37 (m, 3H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H) ppm。
實例 152 (11R) 或(11S)-11-( 甲氧基甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1923
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 368.1, t R= 2.37 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.14 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H) ppm。
實例 153 (11R) 或(11S)-11-( 甲氧基甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
  
Figure 02_image1925
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 354.1, t R= 1.93 min LCMS方法D: [M+H] += 354.1, t R= 3.50 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.55-4.37 (m, 3H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 2H) ppm。
實例 154 11-( 氟甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1927
 LCMS方法E: [M+H] += 356.1, t R= 2.40 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.13 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.32-4.20 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H) ppm。
實例 155 11-( 氟甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1929
 LCMS方法E: [M+H] += 342.1, t R= 1.82 min LCMS方法D: [M+H] += 342.1, t R= 3.56 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.05 (s, 1H), 8.03 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.55-4.36 (m, 6H), 4.31 (ddd, J = 12.5, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 2H) ppm。
實例 156 7',14'- 二氧雜-4',10',19',20'- 四氮雜螺[ 環丙烷-1,8'- 四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'- 七烯-9'- 酮
Figure 02_image1931
 LCMS方法E: [M+H] += 351.1, t R= 2.00 min LCMS方法D: [M+H] += 351.1, t R= 2.80 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.27 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.28-1.22 (m, 2H) ppm。
實例 157 7',14'- 二氧雜-4',10',19',20'- 四氮雜螺[ 環丙烷-1,8'- 四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'- 七烯
Figure 02_image1933
 LCMS方法E: [M+H] += 337.1, t R= 1.39 min LCMS方法D: [M+H] += 337.1, t R= 3.46 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.21 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71-8.66 (m, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.33 (brs, J = 1.8 Hz, 1H), 1.97-1.86 (m, J = 5.0 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.89 (q, J = 5.4 Hz, 2H) ppm。
實例 158 13- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1935
 LCMS方法C: [M+H] += 339.1, t R= 1.97 min LCMS方法D: [M+H] += 339.0, t R= 2.95 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.64-4.52 (m, J = 10.2, 6.4 Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, J = 13.5 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.9 Hz, 3H) ppm。
實例 159 13- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1937
 LCMS方法E: [M+H] += 325.2, t R= 1.43 min LCMS方法D: [M+H] += 325.2, t R= 3.55 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.18 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.69-4.56 (m, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 4.50-4.32 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.91-2.79 (m, J = 11.4, 4.8 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.50 ( m, J = 13.3, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm。
實例 160 8,10- 二甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1939
 LCMS方法E: [M+H] += 353.2, t R= 1.96 min LCMS方法D: [M+H] += 353.2, t R= 3.90 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.25 (s, J = 36.1 Hz, 1H), 8.62 (s, J = 27.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 4.27 (td, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H), 1.86-1.72 (m, J = 15.5, 8.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
實例 161 8,10- 二甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1941
 LCMS方法C: [M+H] += 339.1, t R= 1.56 min LCMS方法D: [M+H] += 339.2, t R= 3.91 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, J = 7.5, 4.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm。
實例 162 (13R)-13- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1943
 LCMS方法E: [M+H] += 339.1, t R= 1.81 min LCMS方法D: [M+H] += 339.1, t R= 2.63 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.29 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.65-4.53 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm。
實例 163 (13R)-13- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1945
 LCMS方法E: [M+H] += 325.1, t R= 1.38 min LCMS方法D: [M+H] += 325.1, t R= 3.32 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.18 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.15 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm。
實例 164 (7S,9S)-15- 氧雜-11,20,21- 三氮雜五環[14.5.2.1 2,6.0 7,9.0 19,22] 二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)- 七烯-10- 酮
Figure 02_image1947
 LCMS方法F: [M+H] += 334.1, t R= 2.04 min LCMS方法G: [M+H] += 334.1, t R= 1.96 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.18 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.15 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J = 13.3, 9.3, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm。
實例 165   
Figure 02_image1949
 LCMS方法F: [M+H] += 320.1, t R= 1.46 min LCMS方法G: [M+H] += 320.2, t R= 2.34 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.01 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.66-7.63 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 7.6 Hz), 4.36-4.27 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J = 3.9, 11.7 Hz), 2.76-2.67 (3H, m), 2.15-1.97 (4H, m), 1.03-0.95 (2H, m) ppm。
實例 166 14- 氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1951
 LCMS方法F: [M+H] += 322.1, t R= 1.93 min LCMS方法G: [M+H] += 322.1, t R= 1.98 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.06 (1H, s), 8.33 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.72-7.70 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.49-7.46 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.32-4.26 (2H, m), 3.22 - 3.19 (2H, m), 3.06-3.02 (2H, m), 2.61-2.57 (2H, m), 2.01-1.94 (2H, m) ppm。
實例 167 14- 氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1953
 LCMS方法F: [M+H] += 308.2, t R= 1.33 min LCMS方法G: [M+H] += 308.2, t R= 2.37 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.02-13.00 (1H, m), 8.09 (1H, s), 7.76-7.70 (2H, m), 7.48-7.38 (2H, m), 7.20-7.16 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=1.9, 9.1 Hz), 4.39 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.86-2.81 (2H, m), 2.74-2.65 (4H, m), 1.95-1.89 (4H, m) ppm。
實例 168 (11S,12S)-11,12- 二甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1955
 LCMS方法E: [M+H] += 352.1, t R= 2.72 min LCMS方法D: [M+H] += 352.1, t R= 3.04 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.08 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
實例 169 (11S,12S)-11,12- 二甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1957
 LCMS方法E: [M+H] += 338.2, t R= 1.84 min LCMS方法D: [M+H] += 338.1, t R= 3.78 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.00 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
實例 170 12- 甲氧基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1959
 LCMS方法C: [M+H] += 354.1, t R= 2.33 min LCMS方法D: [M+H] += 354.1, t R= 2.62 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.15 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (brt, 2H), 7.05 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.5, 8.8 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.76 (td, J = 13.4, 5.4 Hz, 1H) ppm。
實例 171 12- 甲氧基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
Figure 02_image1961
 LCMS方法E: [M+H] += 340.1, t R= 1.67 min LCMS方法D: [M+H] += 340.1, t R= 3.32 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.05 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 11.9, 7.5, 4.1 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 10.2, 7.2, 2.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 19.8, 10.8 Hz, 1H) ppm。
實例 172 (13R)-13- 甲基-4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1963
 LCMS方法C: [M+H] += 423.1, t R= 2.51 min LCMS方法D: [M+H] += 423.2, t R= 2.93 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.03 (s, 1H), 8.58-8.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.79-3.67 (m, 5H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.23 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.49 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz, 3H) ppm。
實例 173 (13R)-13- 甲基-4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
Figure 02_image1965
 LCMS方法C: [M+H] += 409.1, t R= 1.95 min LCMS方法D: [M+H] += 409.2, t R= 3.44 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 12.95 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, J = 24.3, 12.7 Hz, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm。
實例 174 (13S)-13- 甲基-4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1967
 LCMS方法E: [M+H] += 423.1, t R= 2.39 min LCMS方法D: [M+H] += 423.1, t R= 2.91 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.62-8.47 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (brs, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.23 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 (td, J = 11.7, 1.9 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm。
實例 175 (13S)-13- 甲基-4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯
Figure 02_image1969
 LCMS方法E: [M+H] += 409.1, t R= 1.78 min LCMS方法D: [M+H] += 409.2, t R= 3.52 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.95 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.70-4.57 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.81 (brt, 2H), 2.58 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 2.27-2.09 (m, J = 22.9, 11.0 Hz, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.37 (d, J = 21.9 Hz, 3H) ppm。
實例 176 8- 甲基-4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1971
 LCMS方法C: [M+H] += 423.1, t R= 2.41 min LCMS方法D: [M+H] += 423.1, t R= 2.80 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.03 (s, 1H), 8.71 - 8.45 (m, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.79 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 5H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.77 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
實例 177 (8R) 或(8S)-8- 甲基-4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1973
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 409.2, t R= 1.76 min LCMS方法D: [M+H] += 409.2, t R= 3.49 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 4.37-4.20 (m, J = 12.1, 8.8, 6.3 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, J = 13.6, 8.0, 3.5 Hz, 2H), 1.83-1.66 (m, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 1.43-1.36 (m, J = 6.2 Hz, 3H) ppm。
實例 178 (8R) 或(8S)-8- 甲基-4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1975
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 409.2, t R= 1.75 min LCMS方法D: [M+H] += 409.2, t R= 3.47 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, J = 2.5 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 4H), 2.82-2.70 (m, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, J = 15.5, 6.7 Hz, 2H), 1.81-1.67 (m, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm。
實例 179 (12R)-12- 甲基-13- 氧雜-4,5,9,18,19- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image1977
 LCMS方法F: [M+H] += 326.3, t R= 1.61 min LCMS方法G: [M+H] += 326.3, t R= 1.61 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.77 (1H, s), 8.56-8.53 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.41-7.38 (1H, d), 7.01 (1H, m), 6.93-6.91 (1H, dd), 4.70-4.63 (1H, m), 4.53-4.49 (1H, m), 4.39-4.33 (1H, m), 3.90-3.84 (1H, m), 2.87-2.78 (1H, m), 2.74-2.70 (2H, m), 2.30-2.25 (1H, m), 1.46-1.38 (1H, m), 1.41 (3H, d) ppm。
實例 180 (12R)-12- 甲基-13- 氧雜-4,5,9,18,19- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1979
 LCMS方法F: [M+H] += 312.3, t R= 1.00 min LCMS方法G: [M+H] += 312.3, t R= 1.93 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 12.77 (1H, s), 8.72 (1H, s), 7.77 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, d), 7.02-7.00 (1H, dd), 4.62-4.55 (1H, m), 4.52-4.46 (1H, m), 4.40-4.34 (1H, m), 2.85-2.77 (3H, m), 2.70-2.64 (1H, m), 2.35-2.28 (1H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.56-1.48 (1H, m), 1.43 (3H, d) ppm。
實例 181 13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image1981
 LCMS方法F: [M+H] += 313.3, t R= 1.48 min LCMS方法G: [M+H] += 313.3, t R= 1.49 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.06 (1H, s), 8.55-8.50 (1H, m), 8.13 (1H, s), 7.84 (1H, m), 7.46-7.42 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.99-6.95 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 4.76-4.71 (2H, m), 4.36-4.29 (2H, m), 3.29-3.18 (2H, m), 2.93-2.87 (2H, m), 2.01-1.91 (2H, m) ppm。
實例 182 13- 氧雜 -4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image1983
 LCMS方法F: [M+H] += 299.3, t R= 1.07 min LCMS方法G: [M+H] += 299.3, t R= 1.74 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (1H, s), 8.12-8.05 (2H, m), 7.49-7.41 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.02-6.95 (1H, d, J=9.1 Hz), 4.62-4.54 (2H, m), 4.43-4.35 (2H, m), 3.01-2.91 (2H, m), 2.79-2.70 (2H, m), 2.22-2.12 (2H, m), 1.97-1.88 (2H, m) ppm。
實例 183 (11S,12S)-12- 氟-11- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1985
 LCMS方法E: [M+H] += 356.1, t R= 2.63 min LCMS方法D: [M+H] += 356.1, t R= 2.97 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.12 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 4.86-4.49 (m, 4H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.8, 4.2 Hz, 3H) ppm。
實例 184 (11S,12S)-12- 氟-11- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1987
 LCMS方法E: [M+H] += 342.1, t R= 1.90 min LCMS方法D: [M+H] += 342.1, t R= 3.75 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.05 (s, 1H), 8.14-.11 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 4.94-4.62 (m, 2H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.17 (td, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 1.16 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 3H) ppm。
實例 185 4-( 三氟甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1989
 LCMS方法E: [M+H] += 392.1, t R= 2.90 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.35 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.36 (t, J = 8.2 Hz,, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.11-1.90 (m, 2H) ppm。
實例 186 4-( 三氟甲基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image1991
 LCMS方法E: [M+H] += 378.1, t R= 2.06 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 7.27 Hz, 2H) 3.05-2.92 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 2H) ppm。
實例 187 16- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1993
 LCMS方法E: [M+H] += 339.1, tR = 1.87 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (s, 2H) ppm。
實例 188 16- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image1995
 LCMS方法E: [M+H] += 325.0, t R= 2.42 min LCMS方法D: [M+H] += 325.0, t R= 3.64 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.42 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.97 (brs, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.64 (brs, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.94 (brs, 2H) ppm。
實例 189 10- 甲基-7,14- 二氧雜-5,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1997
 LCMS方法E: [M+H] += 356.0, t R= 2.42 min LCMS方法D: [M+H] += 356.0, t R= 3.09 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.16 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.04-6.88 (m, 2H), 5.15 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.30-4.13 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.39 (brt, 1H), 1.71 (brt, J = 14.2 Hz, 2H) ppm。
實例 190 10- 甲基-7- 氧雜-4,10,14,19,20- 五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image1999
 LCMS方法E: [M+H] += 338.1, t R= 1.34 min LCMS方法D: [M+H] += 338.1, t R= 2.50 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 12.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.84 (t, 1H), 5.27 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.70 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.39-2.24 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 16.3, 9.6 Hz, 2H) ppm。
實例 191 10- 甲基-9- 側氧基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-4- 甲腈
Figure 02_image2001
 LCMS方法E: [M+H] += 363.1, t R= 1.68 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.76 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.72 (brs, 2H) ppm。
實例 192 7,13- 二氧雜-10,18,19- 三氮雜四環 [12.5.2.1 2,6.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2003
 LCMS方法F: [M+H] += 310.1, t R= 1.74 min LCMS方法G: [M+H] += 310.2, t R= 1.71 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.52-7.40 (4H, m), 7.33 (1H, m), 7.10-7.05 (2H, m), 4.70-4.69 (2H, s), 3.67-3.62 (2H, m), 1.33-1.30 (3H, m) ppm。   
實例193 7,14- 二氧雜-4,10,19,20,23- 五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2005
 LCMS方法F: [M+H] += 326.1, t R= 1.70 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.47 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.50 (1H, t, J=6.0 Hz), 8.29 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.54-7.50 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 4.97-4.95 (2H, m), 4.32 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.24-3.17 (2H, m), 1.97-1.94 (2H, m) ppm。
實例194 10- 甲基-7,14- 二氧雜-3,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2007
 LCMS方法C: [M+H] += 339.1, t R= 1.61 min LCMS方法D: [M+H] += 339.1, t R= 3.10 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.88 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, J = 6.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.60-5.30 (m, 2H), 4.50-4.25 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.93-2.66 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, J = 15.8 Hz, 1H) ppm。
實例195 4- 氟-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2009
 LCMS方法F: [M+H] += 342.1, t R= 1.99 min LCMS方法G: [M+H] += 342.2, t R= 1.77 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.48 (1H, d), 7.43 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.79-6.75 (1H, m), 4.82 (2H, s), 4.39 (2H, m), 3.41 (2H, m), 2.19-2.12 (2H, m) ppm。
實例196 7,14- 二氧雜-5,10,19,20,23- 五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2011
 LCMS方法F: [M+H] += 326.1, t R= 1.65 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.68-13.65 (1H, m), 8.61 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.46 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.79 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.96-4.94 (2H, m), 4.32 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.23-3.16 (2H, m), 1.91 (2H, s) ppm。
實例197 8,8,10- 三甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2013
 LCMS方法E: [M+H] += 367.2, t R= 2.46 min LCMS方法D: [M+H] += 367.2, t R= 4.18 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.32 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.53-4.28 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm。
實例198 11- 甲基-7,15- 二氧雜-4,11,20,21- 四氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22] 二十四碳-1(21),2,4,6(24),16,18,22- 七烯-10- 酮
Figure 02_image2015
 LCMS方法E: [M+H] += 353.2, t R= 1.96 min LCMS方法D: [M+H] += 353.1, t R= 4.09 min 1H NMR (300 MHz, DMSO, 100℃) 12.96 (s, 1H), 8.62 (brs, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.66-4.52 (m, 3H), 4.21-4.17 (m, 3H), 3.46 (dd, J = 13.0, 6.1 Hz, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.10 (brs, 2H) ppm。
實例199 7,13- 二氧雜-4,10,18,19- 四氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2017
 LCMS方法F: [M+H] += 311.2, t R= 1.22 min LCMS方法G: [M+H] += 311.2, t R= 1.29 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.59 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.39 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.5, 2.8 Hz), 7.49-7.46 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 3.68-3.66 (2H, m), 1.34-1.30 (2H, m) ppm。
實例200 3- 氟-10- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2019
 LCMS方法E: [M+H] += 357.1, t R= 2.21 min LCMS方法D: [M+H] += 357.1, t R= 2.98 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =1.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.29-5.08 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H),  2.50-2.35 (m, 1H), 1.74 (m, 1H)  ppm。
實例201 8,8- 二甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2021
 LCMS方法E: [M+H] += 353.2, t R= 1.88 min LCMS方法D: [M+H] += 353.2, t R= 3.13 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 4.32 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.61 (s, 6H) ppm。
實例202 12,12- 二氟-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2023
 LCMS方法C: [M+H] += 361.2, t R= 1.99 min LCMS方法D: [M+H] += 361.1, t R= 2.61 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.09 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.21 (brs, 2H) ppm。
實例203 4- 溴-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2025
 LCMS方法E: [M+H] += 402.0-404.0, t R= 2.65 min LCMS方法D: [M+H] += 402.0-404.0, t R= 3.49 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.30 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, J = 5.3 Hz, 2H) ppm。
實例204 4-( 哌啶-1- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2027
 LCMS方法E: [M+H] += 407.2, t R= 1.80 min LCMS方法O: [M+H] += 407.2, t R= 4.30 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.02 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 6H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 6H) ppm。
實例205 4-( 吡咯啶-1- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2029
 LCMS方法E: [M+H] += 393.2, t R= 2.62 min LCMS方法D: [M+H] += 393.2, t R= 3.12 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.98 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.41-4.28 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 6H) ppm。
實例206 4-(3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2031
 LCMS方法E: [M+H] += 429.2, t R= 2.79 min LCMS方法D: [M+H] += 429.1, t R= 3.09 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.06 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (dd, J (H-F) = 13.6, 5.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J (H-F) = 13.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 10.5, 4.1 Hz, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H) ppm。
實例207 4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2033
 LCMS方法E: [M+H] += 409.1, t R= 2.17 min LCMS方法D: [M+H] += 409.2, t R= 2.59 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.06 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H) ppm。
實例208 4-(3,6- 二氫-2H- 哌喃-4- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2035
 LCMS方法E: [M+H] += 406.2, t R= 2.45 min LCMS方法D: [M+H] += 406.1, t R= 2.84 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.13 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.39-4.30 (t, J = 7.86  Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.85 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H) ppm。
實例209 4-[4-( 環丙基甲基) 哌 𠯤-1- 基]-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2037
 LCMS方法C: [M+H] += 462.3, t R= 1.83 min LCMS方法D: [M+H] += 462.2, t R= 2.72 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.21 (brs, 7H), 2.59 (brs, 4H), 2.24 (brs, 2H), 1.97 (brs, 2H), 0.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.11 (s, 2H) ppm。
實例210 4-(5,6- 二氫-2H- 哌喃-3- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2039
 LCMS方法E: [M+H] += 406.2, t R= 2.51 min LCMS方法D: [M+H] += 406.1, t R= 2.89 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.13 (s, 1H), 8.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.44 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H) ppm。
實例211 4-(2,5- 二氫呋喃-3- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2041
 LCMS方法C: [M+H] += 392.1, t R= 2.52 min LCMS方法D: [M+H] += 392.2, t R= 2.93 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.15 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.58 (t, J= 2 Hz ,1H), 4.94 (brs, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.23 (brs, 2H), 1.99 (brs, 2H) ppm。
實例212 4-( 哌 𠯤-1- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2043
 LCMS方法E: [M+H] += 408.1, t R= 1.51 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.06 (s, 1H), 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (t, J = 7.37 Hz, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.89-2.80 (m, 4H), 2.06-1.88 (m, 2H) ppm。
實例213 4-( 呋喃-3- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2045
 LCMS方法C: [M+H] += 390.1, t R= 2.84 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.15 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.24 (brs, 2H), 1.98 (brs, 2H) ppm。
實例214 4-( 氧雜環戊-3- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2047
 LCMS方法C: [M+H] += 394.2, t R= 2.44 min LCMS方法D: [M+H] += 394.1, t R= 2.78 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.11 (s, 1H), 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (td, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 15.6, 7.7 Hz, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.48-3.38 (m, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 3.23 (brs, 2H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H) ppm。
實例215 (11R,12R)-11,12- 二甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2049
 LCMS方法E: [M+H] += 352.0, t R= 2.59 min LCMS方法D: [M+H] += 352.1, t R= 2.93 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.12 (s, J = 876.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 2H), 1.06 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
實例216 4-[(3R,4R)-3,4- 二氟吡咯啶-1- 基]-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2051
 LCMS方法E: [M+H] += 429.1, t R= 2.61 min LCMS方法D: [M+H] += 429.1, t R= 2.98 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 8.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 23.3, 11.0 Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 1.97 (q, J = 10.1 Hz, 2H) ppm。
實例217 4-(4- 環丙基哌 𠯤-1- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2053
 LCMS方法E: [M+H] += 448.2, t R= 1.60 min LCMS方法D: [M+H] += 448.3, t R= 2.94 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 11.66 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.47 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 (t, J = 8.36 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 2H) ppm。
實例218 4-( 氧雜環己烷-2- 基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2055
 LCMS方法E: [M+H] += 408.1, t R= 2.68 min LCMS方法D: [M+H] += 408.1, t R= 3.06 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.41-4.30 (m, 3H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.73-1.53 (m, 3H), 1.51-1.38 (m, 1H) ppm。
實例219 4- 氟-14- 氧雜-10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2057
 LCMS方法F: [M+H] += 340.2, t R= 2.05 min LCMS方法G: [M+H] += 340.2, t R= 2.06 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.20 (1H, s), 8.35 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.51-7.43 (3H, m), 7.23 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.09-6.98 (2H, m), 4.33-4.28 (2H, m), 3.21-3.19 (2H, m), 3.08-3.03 (2H, m), 2.63-2.59 (2H, m), 2.01-1.97 (2H, m) ppm。
實例220 14- 氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯-9- 酮
Figure 02_image2059
 LCMS方法F: [M+H] += 323.2, t R= 1.25 min LCMS方法G: [M+H] += 323.2, t R= 1.66 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.26 (1H, s), 8.91 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.44-8.36 (2H, m), 7.95-7.93 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 4.30 (2H, dd, J=7.7, 8.8 Hz), 3.20 (2H, s), 3.07-3.04 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 2.00-1.91 (2H, m) ppm。
實例221 11- 甲基-7,14- 二氧雜-11,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21- 七烯-10- 酮
Figure 02_image2061
 LCMS方法E: [M+H] += 338.1, t R= 2.66 min LCMS方法D: [M+H] += 338.1, t R= 3.08 min 1H NMR (400 MHz, DMSO, 100℃) 12.82 (s, 1H), 7.62-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 31.7, 23.9 Hz, 3H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 4.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.09 (s, 2H) ppm。
實例222 8,14- 二氧雜-4,5,11,19,20,23- 六氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯-10- 酮
Figure 02_image2063
 LCMS方法F: [M+H] += 329.2, t R= 1.52 min LCMS方法G: [M+H] += 329.2, t R= 1.49 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.15 (1H, s), 8.35-8.31 (1H, m), 8.12 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 4.81-4.77 (2H, m), 4.30 (2H, dd, J = 3.5, 4.8 Hz), 4.03 (2H, s), 4.01-3.98 (2H, m), 3.46 (2H, dd, J = 5.6, 8.8 Hz) ppm。
實例223 (12R)-12- 甲基-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2065
 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 1.65 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 1.65 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.05 (1H, s), 8.53-8.47 (1H, m), 8.12 (1H, s), 7.82-7.79 (1H, m), 7.45-7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.97-6.93 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 4.86-4.77 (1H, m), 4.67-4.55 (2H, m), 3.89-3.80 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.86-2.71 (2H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 1.45-1.41 (3H, d, J=6.12 Hz), 1.41-1.34 (1H, m) ppm。
實例224 (12R)-12- 甲基-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2067
 LCMS方法F: [M+H] += 349.1, t R= 1.78 min LCMS方法G: [M+H] += 349.3, t R= 1.63 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.05 (1H, s), 8.53-8.47 (1H, m), 8.12 (1H, s), 7.82-7.79 (1H, m), 7.45-7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.97-6.93 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 4.86-4.77 (1H, m), 4.67-4.55 (2H, m), 3.89-3.80 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.86-2.71 (2H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 1.45-1.41 (3H, d, J=6.12 Hz), 1.41-1.34 (1H, m) ppm。
實例225 (11S)-11- 氟-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2069
 LCMS方法F: [M+H] += 331.2, t R= 1.59 min LCMS方法G: [M+H] += 331.3, t R= 1.59 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.15 (1H, s), 8.60 (1H, t, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, s), 7.68 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J=9 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.5, 9.1 Hz), 5.2-5.02 (1H, m), 4.81 (1H, m), 4.70-4.63 (2H, m), 4.37 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.83 (1H, m) ppm。
實例226 (12S)-12- 甲基-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2071
 LCMS方法F: [M+H] += 327.3, t R= 1.65 min LCMS方法G: [M+H] += 327.3, t R= 1.65 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (1H, s), 8.53-8.47 (1H, m), 8.12 (1H, s), 7.82-7.79 (1H, m), 7.45-7.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.98-6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 4.86-4.77 (1H, m), 4.67-4.55 (2H, m), 3.90-3.79 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.87-2.71 (2H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 1.46-1.41 (3H, d), 1.40-1.33 (1H, m) ppm。
實例227 (11R)-11- 氟-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2073
 LCMS方法F: [M+H] += 331.2, t R= 1.59 min LCMS方法G: [M+H] += 331.3, t R= 1.59 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.15 (1H, s), 8.59 (1H, t, J=6.4 Hz), 8.14 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 5.19-5.02 (1H, m), 4.85 4.78 (1H, m), 4.69-4.54 (2H, m), 4.43-4.31 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.86-2.81 (1H, m) ppm。
實例228 (11R,12S)-11,12- 二甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image2075
 LCMS方法E: [M+H] += 338.1, t R= 1.81 min LCMS方法D: [M+H] += 338.1, t R= 3.75 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 1H), 4.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.02-0.91 (m, 6H) ppm。
實例229 (8R 或8S,13S)-8,13- 二甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image2077
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 339.1, t R= 1.50 min LCMS方法D: [M+H] += 339.1, t R= 3.56 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 10.37 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48-8.39 (m, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 13.5, 8.2, 5.0 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 12.3, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.21 (ddt, J = 14.0, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm。
實例230 (8S 或8R,13S)-8,13- 二甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image2079
 絕對立體化學未知 LCMS方法E: [M+H] += 339.1, t R= 1.45 min LCMS方法D: [M+H] += 339.1, t R= 3.11 min 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 10.20 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.46 (dq, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.36 (pd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.73 (ddd, J = 12.4, 9.9, 2.2 Hz, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H) ppm。
實例231 (11R,12R)-12- 氟-11- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image2081
 LCMS方法C: [M+H] += 342.2, t R= 1.98 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 3.40 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.25-2.02 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 3H) ppm。
實例232 (13S)-13- 甲基-7,14- 二氧雜-4,10,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image2083
 LCMS方法E: [M+H] += 325.1, t R= 1.39 min LCMS方法D: [M+H] += 325.1, t R= 3.26 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.50-4.34 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.45 (m 1H), 2.15 (t, 1H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm。
實例233 (12S)-12- 甲基-13- 氧雜-4,5,9,18,19- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image2085
 LCMS方法J: [M+H] += 312.3, t R= 1.89 min LCMS方法G: [M+H] += 312.3, t R= 1.93 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.64 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, d), 6.92-6.90 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 4.63-4.56 (1H, m), 4.43-4.36 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 2.74-2.60 (3H, m), 2.22-2.06 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m), 1.46-1.39 (1H, m), 1.36 (3H, d) ppm。
實例234 (7S 或7R,13R)-7,13- 二甲基-8,14- 二氧雜-4,11,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image2087
 絕對立體化學未知 LCMS方法H: [M+H] += 339.3, t R= 1.40 min LCMS方法G: [M+H] += 339.3, t R= 2.03 min 1H NMR (400 MHz, MeOD)：8.99 (1H, s), 8.64 (1H, t, J=1.8 Hz), 8.52 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=9 Hz), 7.18 (1H, dd, J=9 Hz, J=2.2 Hz), 4.55 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.17 (1H, m), 1.67 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.56 (d, J=5.9 Hz, 3H) ppm。
實例235 (7R 或7S,13R)-7,13- 二甲基-8,14- 二氧雜-4,11,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)- 七烯
Figure 02_image2089
 絕對立體化學未知 LCMS方法F: [M+H] += 339.2, t R= 0.99 min LCMS方法G: [M+H] += 339.2, t R= 2.27 min 1H NMR (400 MHz, MeOD) 9.35 (1H, m), 9.14 (1H, m), 8.80 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=9 Hz), 7.56 (1H, m), 7.19 (1H, m), 5.09 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.25 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.95 (1H, t, J=10 Hz), 3.88 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.67 (3H, d, J=3.1 Hz), 1.62 (3H, d, J=3.4 Hz) ppm。
實例236 4-( 嗎啉-4- 基)-7,14- 二氧雜-11,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image2091
 LCMS方法E: [M+H] += 395.1, t R= 1.59 min LCMS方法D: [M+H] += 395.1, t R= 3.33 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 12.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.36 (bb, 2H), 4.24 (bb, 2H), 3.75 (bb,4 H), 3.29 (bb, 1H), 3.14 (bb, 4H), 2.96 (bb, 2H), 2.67 (bb, 2H), 1.94 (bb, 2H) ppm。
實例237 7,14- 二氧雜-10,19,20,23- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image2093
 LCMS方法E: [M+H] += 311.1, t R= 1.68 min LCMS方法D: [M+H] += 311.1, t R= 3.35 min 1H NMR (300 MHz, DMSO) 13.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.8 Hz, 4H), 3.07 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H) ppm。
實例238 7,14- 二氧雜-4,11,19,20- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image2095
 LCMS方法E: [M+H] += 311.1, t R= 1.02 min LCMS方法D: [M+H] += 311.1, t R= 0.90 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.25 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95 (dt, 2H) ppm。
實例239 10- 甲基-4-( 丙-2- 基氧基)-7,14- 二氧雜-10,19,20- 三氮雜四環并 [13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image2097
 LCMS方法C: [M+H] += 382.1, t R= 2.14 min LCMS方法D: [M+H] += 382.1, t R= 4.17 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.07 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.70-4.57 (m, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 4H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm。
實例240 11- 甲基-7,14- 二氧雜-10,19,20,23- 四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21] 二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21- 七烯
Figure 02_image2099
 LCMS方法E: [M+H] += 325.1, t R= 1.78 min LCMS方法D: [M+H] += 325.1, t R= 3.22 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 4H), 3.12-3.04 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
實例241 11,11- 二氟-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2101
 LCMS方法F: [M+H] += 363.3, t R= 1.80 min LCMS方法G: [M+H] += 363.3, t R= 1.77 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.12 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.47-7.44 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 4.79-4.74 (4H, m),3.82-3.6 (2H, m), 2.96-2.94 (2H, m) ppm。
實例242 (6S,12R)-6,12- 二甲基-18-( 氧雜環己烷-2- 基)-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2103
 LCMS方法F: [M+H] += 341.2, t R= 1.90 min LCMS方法G: [M+H] += 341.3, t R= 1.77 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.04 (1H, s), 8.27-8.24 (1H, m), 8.13 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.45-7.42 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 5.02-4.96 (1H, m), 4.61-4.53 (1H, m), 3.54-3.44 (2H, m), 3.08-2.99 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J = 6.5, 16.8 Hz), 2.19-2.08 (1H, m), 1.86-1.82 (3H, m), 1.41 (3H, m) ppm。
實例243 (6S,12R)-6,9,12- 三甲基-18-( 氧雜環己烷-2- 基)-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯-8- 酮
Figure 02_image2105
 LCMS方法F: [M+H] += 355.2, t R= 2.07 min LCMS方法G: [M+H] += 355.3, t R= 2.01 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.07-13.00 (1H, m), 8.12-8.08 (1H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 5.13-5.06 (1H, m), 4.53-4.46 (1H, m), 4.12-4.02 (1H, m), 2.90-2.88 (3H, m), 2.69-2.64 (1H, m), 1.94-1.88 (1H, m), 1.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.71-1.65 (1H, m), 1.56-1.48 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 5.9 Hz) ppm。
實例244 (6S,12R)-6,9,12- 三甲基-13- 氧雜-4,5,9,18,19,22- 六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image2107
 LCMS方法F: [M+H] += 341.3, t R= 1.29 min LCMS方法G: [M+H] += 341.3, t R= 2.445 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.15 (1H, s), 8.14-8.07 (2H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 5.05-4.97 (1H, m), 4.83-4.75 (1H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 2.71-2.44 (4H, m), 2.36-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.46-1.44 (3H, m) ppm。
實例 245 ： 12R) - 12 - 甲基 - 9,13 - 二氧雜 - 4,5,15,18,19 - 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20) - 六烯
Figure 02_image2109
實例245係根據下文所述之合成途徑製備。 製備中間物 655 ： 2-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-4- 甲基 -5- 硝基 - 吡啶
Figure 02_image2111
向用氬氣淨化之2-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶(4.40 g，20.3 mmol)及(2R)-4-(3-苯甲氧基丙氧基)丁-2-醇(3.22 g，13.53 mmol)於無水甲苯(100 mL)中之溶液中添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0) (156 mg，0.270 mmol)、rac-BINAP (506 mg，0.812 mmol)及碳酸銫(6.173 g，18.945 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物。18小時後，再添加雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0) (78 mg，0.135 mmol)、rac-BINAP (253 mg，0.406 mmol)、碳酸銫(3.086 g，9.472 mmol)。在110℃下攪拌反應混合物18小時。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之2-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 375.2, t R= 3.24 min 製備中間物 656 ： 6-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-4- 甲基 - 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image2113
在氬氣氛圍下向2-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶(3.38 g，9.02mmol)於乙醇(72 mL)及水(18 mL)中之溶液中添加氯化銨(4.74 g，90.27 mmol)及鐵(5.05 g，90.27 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下蒸發。添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到6-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 345.2, t R= 2.00 min 製備中間物 657 ： N-[6-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 乙醯胺
Figure 02_image2115
向6-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺(2.99 g，8.70 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.6 mL，26.11 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且添加乙酸酐(1.5 mL，15.66 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加飽和碳酸氫鹽水溶液及二氯甲烷。分離後，用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之N-[6-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺。 LCMS方法F: [M+H] += 387.2, t R= 2.59 min 製備中間物 658 ： 1-[5-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 基 ] 乙酮及 1-[5-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ] 乙酮之混合物
Figure 02_image2117
在80℃下向N-[6-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺(2.81 g，7.27 mmol)、乙酸鉀(1.07 g，10.91 mmol)及乙酸酐(1.4 mL，14.55 mmol)於無水甲苯(55 mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(5.2 mL，43.65 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之1-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮及1-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮之混合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS方法F: [M+H] += 398.2, t R= 3.03 min及[M+H] += 398.2, t R= 3.15 min 製備中間物 659 ： 5-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image2119
向1-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙烯酮及1-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮(2.83 g，7.12 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物中添加氨(4M溶液於甲醇中) (12.5 mL，49.89 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 356.3, t R= 2.53 min 製備中間物 660 ： 5-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image2121
向5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.82 g，5.12 mmol)於丙酮(70 mL)中之溶液中添加 N -碘代丁二醯亞胺(1.26 g，5.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 482.0, t R= 3.07 min 製備中間物 661 ： 5-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image2123
向5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.50 g，5.12 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(88 mg，0.513 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(1.9 mL，20.5 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物96小時。再添加對甲苯磺酸單水合物(44 mg，0.257 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(0.94 mL，10.252 mmol)且在60℃下攪拌反應物18小時。再添加對甲苯磺酸單水合物(44 mg，0.257 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(0.94 mL，10.252 mmol)且在60℃下攪拌反應物18小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 566.3, t R= 3.57 min 製備中間物 662 ： 2-[[4-[5-[(1R)-3-(3- 苯甲氧基丙氧基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image2125
向5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.01 g，3.55 mmol)於二㗁烷(35 mL)及水(3.5 mL)中之懸浮液中添加三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷(1.5 g，4.62 mmol)及磷酸三鉀(2.26 g，10.67 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物15分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (206 mg，0.178 mmol)及Xphos (170 mg，0.356 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物18小時。在減壓下蒸發反應混合物。添加乙酸乙酯及水。分離後，用乙酸乙酯萃取水層，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 636.5, t R= 3.73 min 製備中間物 663 ： 3-[(3R)-3-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image2127
向2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苯甲氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(1.10 g，1.73 mmol)於乙腈(240 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(591 mg，2.60 mmol)。在室溫下在光照射(390 nm)下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經合併且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之3-[(3R)-3-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 546.5, t R= 3.06 min 製備中間物 664 ： 3-[(3R)-3-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基丁氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image2129
在室溫下向(3R)-3-[(3R)-3-[1-四氫哌喃-2-基-3-[2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)三唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇(690 mg，1.264 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(1M溶液於THF中) (2.52 mL，2.52 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 416.3, t R= 2.06 min 製備中間物 665 ： (12R)-12- 甲基 -18-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-9,13- 二氧雜 -4,5,15,18,19- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image2131
在80℃下向碳酸銫(704 mg，2.160 mmol)於無水乙腈(492 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸3-[(3R)-3-[3-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙酯(247 mg，0.432 mmol)之無水乙腈(492 mL)。添加後，在80℃下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1) 100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈不透明固體狀之(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,15,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 398.3, t R= 2.33 min 製備實例 245 ： (12R)-12- 甲基 -9,13- 二氧雜 -4,5,15,18,19- 五氮雜四環 [12.5.2.1 2,5.0 17,20] 二十二碳 -1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)- 六烯
Figure 02_image2133
向(12R)-12-甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-9,13-二氧雜-4,5,15,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(102 mg，0.257 mmol)於甲醇(5.6 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(244 mg，1.285 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物18小時。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。分離後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。用乙腈濕磨殘餘物。所得固體經過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之(12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,15,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2 , 5.0 17 , 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 314.3, t R= 1.71 min LCMS方法G: [M+H] += 314.3, t R= 1.76 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.14 (1H, bs), 8.69 (1H, s), 8.63 (1H, d, J= 0.85 Hz), 7.71 (1H, d, J= 0.58 Hz), 7.35 (1H, s), 4.57-4.40 (2H, m), 4.37-4.27 (1H, m), 3.78-3.70 (1H, m), 3.70-3.61 (2H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 2.43-2.31 (1H, m), 2.28-2.05 (2H, m), 1.62-1.52 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.07 Hz) ppm。 實例 246 ： 12S) - 12 - 甲基 - 8,11,14 - 三氧雜 -4,5,16,19,20 - 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) - 六烯
Figure 02_image2135
實例246係根據下文所述之合成途徑製備。 製備中間物 666 ： [[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]- 二苯基 - 甲基 ] 苯
Figure 02_image2137
在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.47 g，61.8 mmol)於DMF (30 mL)中之懸浮液中逐滴添加(2S)-1-三苯甲氧基丙-2-醇(13.11 g，41.2 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著冷卻至0℃且添加甲磺酸2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙酯中間物145 (7.53 g，27.46 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌15小時。用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物。添加乙酸乙酯且分離各相。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之[[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.36-7.20 (20 H, m), 4.57 (2H, s), 3.77-3.59 (9H, m), 3.25-3.18 (1H, m), 3.04-2.97 (1H, m), 1.18 (3H, d, J=6.39 Hz) ppm。 製備中間物 667 ： (2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image2139
向[[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯(17.36 g，27.46 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(665 mg，3.50 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑純化，得到呈無色油狀之(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙-1-醇。 LCMS方法F: [M+H] += 255.1, t R= 2.00 min 製備中間物 668 ： 2-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]-4- 甲基 -5- 硝基 - 吡啶
Figure 02_image2141
向2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(1.00 g，5.75 mmol)及((2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙-1-醇(1.21 g，4.79 mmol)於無水甲苯(50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.19 g，6.71 mmol)、Pd 2(dba) 3(58 mg，0.10 mmol)及rac-BINAP (180 mg，0.29 mmol)。將反應混合物用氬氣吹掃，接著在110℃下攪拌16小時。再添加Pd 2(dba) 3(29 mg，0.050 mmol)、rac-BINAP (90 mg，0.145 mmol)、碳酸銫(1.095 g，3.33 mmol)且在110℃下攪拌反應混合物18小時。用水及乙酸乙酯洗滌反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之2-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 391.1, t R= 2.97 min 製備中間物 669 ： 6-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]-4- 甲基 - 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image2143
在氬氣氛圍下向2-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶(2.30 g，5.91 mmol)於乙醇(48 mL)及水(12 mL)中之溶液中添加氯化銨(3.13 g，59.11 mmol)及鐵(3.31 g，59.11 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌4小時，接著在50℃下攪拌18小時。再添加鐵(1.65 g，29.56 mmol)及氯化銨(1.56 g，29.56 mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物6小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且在減壓下蒸發。將油性殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之6-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 361.3, t R= 1.85 min 製備中間物 670 ： N-[6-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 乙醯胺
Figure 02_image2145
在0℃下向6-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺(2.06 g，5.73 mmol)及三乙胺(2.38 mL，17.21 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加乙酸酐(975 μL，10.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷且分離各相。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。使用乙酸乙酯作為溶離劑經矽膠墊過濾殘餘物，得到呈橙色油狀之N-[6-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺。 LCMS方法F: [M+H] += 403.2, t R= 2.35 min 製備中間物 671 ： 1-[5-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 基 ] 乙烯酮及 1-[5-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ] 乙酮之混合物
Figure 02_image2147
在80℃下向N-[6-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺(2.15 g，5.34 mmol)、乙酸鉀(786 mg，8.016 mmol)及乙酸酐(1.01 mL，10.68 mmol)於無水甲苯(40 mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(3.80 mL，32.06 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈橙色油狀之1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮及1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮之混合物。 LCMS方法F: [M+H] += 414.1, t R= 2.74 min及[M+H] += 414.1, t R= 2.86 min 製備中間物 672 ： 5-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image2149
向1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙烯酮及1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮(1.95 g，4.72 mmol)於甲醇(35 ml)中之混合物中添加氨溶液(4M於甲醇中) (8.3 mL，33.06 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物蒸發至乾燥且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 372.2, t R= 2.28 min 製備中間物 673 ： 5-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]-3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image2151
向5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.36 g，3.37 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中逐份添加 N -碘代丁二醯亞胺(910 mg，4.04 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 498.1, t R= 2.78 min 製備中間物 674 ： 5-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]-3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image2153
向5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.74 g，3.50 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(60 mg，0.35 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(1.3 mL，14.0 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物72小時。再添加對甲苯磺酸單水合物(30 mg，0.175 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(0.64 mL，7.0 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物5小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離各相。用乙酸乙酯萃取水層，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑純化，得到呈淡黃色油狀之5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶。 LCMS方法F: [M+H] += 582.2, t R= 3.24 min 製備中間物 675 ： 2-[[4-[5-[(2S)-2-[2-(2- 苯甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
Figure 02_image2155
向5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.51 g，2.61 mmol)於二㗁烷(25 mL)及水(2.5 mL)中之懸浮液中添加三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷(1.10 g，3.39 mmol)及磷酸三鉀(1.66 g，7.83 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物15分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0) (151 mg，0.131 mmol)及Xphos (124 mg，0.261 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物18小時。蒸發反應混合物至乾燥。添加乙酸乙酯及水。分離後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀之2-[[4-[5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。 LCMS方法F: [M+H] += 652.6, t R= 3.51 min 製備中間物 676 ： 2-[2-[(1S)-1- 甲基 -2-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image2157
向2-[[4-[5-[(2S)-2-[2-(2-苯甲氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(132 mg，0.202 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(69 mg，0.303 mmol)。在室溫下在光照射(390 nm)下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層經合併且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑純化，得到呈紅色油狀之2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 562.4, t R= 2.94 min 製備中間物 677 ： 2-[2-[(1S)-1- 甲基 -2-[3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙醇
Figure 02_image2159
在室溫下向2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[1-四氫哌喃-2-基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(148 mg，0.263 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(1M溶液於THF中) (527 μL，0.527 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物18小時。再添加四丁基氟化銨(1M溶液於THF中) (527 μL，0.527 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3:1) 100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈橙色油狀之2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇。 LCMS方法F: [M+H] += 432.3, t R= 1.99 min 製備中間物 678 ：甲磺酸 2-[2-[(1S)-1- 甲基 -2-[3-(1- 甲基磺醯基吡唑 -4- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基 - 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
Figure 02_image2161
在0℃下向2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(49 mg，0.113 mmol)及三乙胺(63 μL，0.451 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(26 μL，0.338 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之甲磺酸2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS方法F: [M+H] += 588.2, t R= 2.57 min 製備中間物 679 ： (12S)-12- 甲基 -19-( 氧雜環己烷 -2- 基 )-8,11,14- 三氧雜 -4,5,16,19,20- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image2163
在80℃下向碳酸銫(150 mg，0.46 mmol)於無水乙腈(50 mL)中之懸浮液中逐滴添加含甲磺酸2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-甲基磺醯基吡唑-4-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯(54 mg，0.092 mmol)之無水乙腈(50 mL)。在80℃下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯及水稀釋。在分離之後，水相用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1) 100/0至90/10作為溶離劑純化，得到呈不透明固體狀之(12S)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 414.4, t R= 2.08 min 製備實例 246 ： (12S)-12- 甲基 -8,11,14- 三氧雜 -4,5,16,19,20- 五氮雜四環 [13.5.2.1 2,5.0 18,21] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)- 六烯
Figure 02_image2165
向(12S)-12-甲基-19-(氧雜環己烷-2-基)-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(22 mg，0.053 mmol)於甲醇(1.5 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(51 mg，0.266 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物18小時。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。分離後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。用乙腈濕磨殘餘物，且將所得固體過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2 , 5.0 18 , 21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。 LCMS方法F: [M+H] += 330.3, t R= 1.55 min LCMS方法G: [M+H] += 330.3, t R= 1.61 min 1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.22 (1H, bs), 8.62 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.77 (1H, s), 4.33-4.25 (4H, m), 3.90-3.78 (3H, m), 3.77-3.57 (4H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.45 Hz) ppm。
表1提供實例編號、IUPAC名稱及根據其製備化合物之通用流程。 表 1
實例編號 IUPAC名稱 通用流程
實例1 4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯 流程A
實例2 7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程A
實例3 4-(嗎啉-4-基)-7,11,14-三氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程A
實例4 7,10-二氧雜-4,14,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程A
實例5 9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程B
實例6 10,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程B
實例7 (13R)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例8 (6R)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程B
實例9 (7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例10 (7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例11 (8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例12 (8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例13 (7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽 流程D
實例14 (7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽 流程D
實例15 (6S)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程B
實例16 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例17 (8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例18 (8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例19 (13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 流程E
實例20 (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例21 (8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例22 (8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例23 (8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例24 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例25 (6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例26 (13S)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例27 (13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 流程E
實例28 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例29 (13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程A
實例30 (13S)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程E
實例31 7,7-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例32 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例33 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例34 (13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 流程E
實例35 (6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例36 (6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例37 (6S)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例38 (6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例39 (13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程E
實例40 (13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程E
實例41 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例42 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程F
實例43 (13S)-13-甲基-10,14-二氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例44 (8R,13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例45 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例46 (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例47 (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例48 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3-硫雜-18,19,22-三氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例49 (8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例50 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例51 (9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20, 23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例52 (7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例53 (8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例54 (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例55 (8R)-8-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 流程G
實例56 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例57 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例58 (9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程D
實例59 (9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程C
實例60 (9R)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例61 (9S)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例62 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4-硫雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例63 8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程B
實例64 (6S)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例65 (6R)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例66 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例67 (12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例68 9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 流程D
實例69 (14S)-14-甲基-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 流程D
實例70 (10R)-10-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例71 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例72 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 流程D
實例73 8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,22-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程A
實例74 9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例75 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例76 13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例77 (7R)-7-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例78 (13,13-二氟-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程F
實例79 (13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例80 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例81 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例82 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 流程D
實例83 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例84 (13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例85 (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 流程D
實例86 (12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 流程D
實例87 (6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例88 (13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程B
實例89 (6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例90 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例91 13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程H
實例92 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例93 (6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例94 (6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例95 (13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例96 8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 詳細描述之合成
實例97 (8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例98 (8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2, 5.0 17, 20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例99 (12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例100 (12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例101 (6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例102 8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例103 (6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例104 10,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例105 (6R*,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例106 (6S*,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例107 (12S)-12-甲基(9,9,10,10- 2H 4)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯 流程D
實例108 8,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例109 (6R)-11,11-二氟-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例110 (12S)-12-甲基(6,6,7,7-2H4)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例111 11,11-二氟-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例112 (12S)-12-甲基-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例113 (12R,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程E
實例114 (12S,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 流程E
實例115 8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例116 (6R,10S)-6,10-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例117 (6R,8R)-6,8-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例118 7,7-二氟-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例119 (13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 流程D
實例120 (12R)-7,7-二氟-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例121 (8E)-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯 詳細描述之合成
實例122 (12S)-12-甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例123 (6R,10R)-6,10-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例124 (12R)-12-甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例125 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-2,4,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯 詳細描述之合成
實例126 (10R,12R)-10,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例127 (8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例128 (6R,12R)-6,12-二甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例129 (13S)-13-甲基-9,12,15-三氧雜-4,5,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 流程E
實例130 (12R)-12-甲基-10,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程D
實例131 (14R)-14-甲基-8,11,15-三氧雜-4,5,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 流程E
實例132 (6R,8S)-6,8-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程E
實例133 (14R)-14-甲基-8,11,15-三氧雜-4,5,20,21,24-五氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 流程E
實例134 7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例135 7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例136 7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例137 7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例138 5-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例139 5-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例140 5-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例141 5-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例142 4-氯-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例143 4-氯-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例144 4-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例145 4-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例146 4-(氧雜環己烷-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例147 4-(氧雜環己烷-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例148 4-(氧雜環己烷-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例149 4-(氧雜環己烷-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例150 (11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例151 (11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例152 (11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例153 (11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例154 11-(氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例155 11-(氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例156 7',14'-二氧雜-4',10',19',20'-四氮雜螺[環丙烷-1,8'-四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯-9'-酮 流程I
實例157 7',14'-二氧雜-4',10',19',20'-四氮雜螺[環丙烷-1,8'-四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯 流程J
實例158 13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例159 13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例160 8,10-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例161 8,10-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例162 (13R)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例163 (13R)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例164 (7S,9S)-15-氧雜-11,20,21-三氮雜五環[14.5.2.1 2,6.0 7,9.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-10-酮 流程I
實例165 (7S,9S)-15-氧雜-11,20,21-三氮雜五環[14.5.2.1 2,6.0 7,9.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 流程I
實例166 14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例167 14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例168 (11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例169 (11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例170 12-甲氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例171 12-甲氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例172 (13R)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例173 (13R)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例174 (13S)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例175 (13S)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 流程I
實例176 8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例177 (8R)或(8S)-8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例178 (8S)或(8R)-8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例179 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程I
實例180 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程I
實例181 13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程I
實例182 13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程I
實例183 (11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例184 (11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例185 4-(三氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例186 4-(三氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程I
實例187 16-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例188 16-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例189 10-甲基-7,14-二氧雜-5,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例190 10-甲基-7-氧雜-4,10,14,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例191 10-甲基-9-側氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-甲腈 流程I
實例192 7,13-二氧雜-10,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮 流程I
實例193 7,14-二氧雜-4,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例194 10-甲基-7,14-二氧雜-3,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例195 4-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例196 7,14-二氧雜-5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例197 8,8,10-三甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例198 11-甲基-7,15-二氧雜-4,11,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2,4,6(24),16,18,22-七烯-10-酮 流程I
實例199 7,13-二氧雜-4,10,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮 流程I
實例200 3-氟-10-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例201 8,8-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例202 12,12-二氟-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例203 4-溴-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例204 4-(哌啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例205 4-(吡咯啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例206 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例207 4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例208 4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例209 4-[4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基]-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例210 4-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例211 4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例212 4-(哌𠯤-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例213 4-(呋喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例214 4-(氧雜環戊-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例215 (11R,12R)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例216 4-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例217 4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例218 4-(氧雜環己烷-2-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 流程I
實例219 4-氟-14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例220 14-氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 流程I
實例221 11-甲基-7,14-二氧雜-11,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-10-酮 流程I
實例222 8,14-二氧雜-4,5,11,19,20,23-六氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-10-酮 流程I
實例223 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程I
實例224 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程I
實例225 (11S)-11-氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程I
實例226 (12S)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程I
實例227 (11R)-11-氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程I
實例228 (11R,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例229 (8R或8S,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例230 (8S或8R,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例231 (11R,12R)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例232 (13S)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例233 (12S)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程I
實例234 (7S或7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例235 (7R或7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 流程I
實例236 4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-11,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程J
實例237 7,14-二氧雜-10,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程J
實例238 7,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程J
實例239 10-甲基-4-(丙-2-基氧基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程A
實例240 11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 流程C
實例241 11,11-二氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程K
實例242 (6S,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程K
實例243 (6S,12R)-6,9,12-三甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 流程K
實例244 (6S,12R)-6,9,12-三甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 流程K
   實例245 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,15,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 詳細描述之合成
   實例246 (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 詳細描述之合成
藥理學研究 實例 A ： LRRK2 激酶活性分析在活體外基於肽之激酶分析中，使用人類重組LRRK2蛋白評估LRRK2激酶的抑制作用。 方案使用ADP-Glo™激酶分析套組(Promega Corp.)在384孔白色聚苯乙烯盤中進行LRRK2激酶反應，最終體積為6 µl。首先將分析緩衝液中之化合物及受質(LRRKtide肽及ATP)施配於孔中。激酶反應隨後藉由添加人類重組LRRK2蛋白開始。在37℃下培育1小時之後，藉由添加6 µl ADP-Glo試劑-1停止酶促反應且再在23℃下培育40分鐘(殘餘ATP耗盡)。在發光信號採集(EnVision™多模式盤讀取器- PerkinElmer, Inc.)之前，在添加12 µL試劑-2 (ADP至ATP轉化及螢光素/螢光素酶反應)後進行最後30分鐘培育。對來自10個單獨濃度之測試化合物(N=2)的資料進行擬合(XLfit™ - ID Business Solutions Ltd)以提供IC 50(導致參考酶活性抑制50%之化合物濃度)。 化合物將化合物在DMSO中溶解至5 mM。必要時，溶液在超音波浴中進行超音波處理。 表2提供使用上述激酶分析獲得的根據本發明之化合物的pIC 50值。活性表示為+++、++及+，且具有以下含義： -   « +++ »意謂IC50 ＜ 10 nM -   « ++ »意謂IC50 ＜ 100 nM -   « + »意謂IC50 ＜ 1 µM -   « - »意謂IC50 ＞ 1 µM 表 2
實例編號 IC50 LRRK2 wt ADP-Glo 實例編號 IC50 LRRK2 wt ADP-Glo 實例編號 IC50 LRRK2 wt ADP-Glo
實例1 +++ 實例2 +++ 實例3 +++
實例4 +++ 實例5 +++ 實例6 +++
實例7 +++ 實例8 +++ 實例9 ++
實例10 ++ 實例11 ++ 實例12 ++
實例13 ++ 實例14 ++ 實例15 +++
實例16 +++ 實例17 +++ 實例18 +++
實例19 +++ 實例20 ++ 實例21 +++
實例22 +++ 實例23 +++ 實例24 +++
實例25 ++ 實例26 +++ 實例27 +++
實例28 +++ 實例29 +++ 實例30 ++
實例31 +++ 實例32 +++ 實例33 ++
實例34 +++ 實例35 +++ 實例36 +++
實例37 +++ 實例38 +++ 實例39 +++
實例40 +++ 實例41 +++ 實例42 +++
實例43 +++ 實例44 +++ 實例45 +++
實例46 ++ 實例47 ++ 實例48 +++
實例49 +++ 實例50 +++ 實例51 ++
實例52 +++ 實例53 +++ 實例54 +++
實例55 +++ 實例56 +++ 實例57 +
實例58 ++ 實例59 ++ 實例60 ++
實例61 ++ 實例62 ++ 實例63 +++
實例64 +++ 實例65 +++ 實例66 +++
實例67 +++ 實例68 ++ 實例69 ++
實例70 ++ 實例71 ++ 實例72 +++
實例73 ++ 實例74 +++ 實例75 +++
實例76 - 實例77 ++ 實例78 +++
實例79 ++ 實例80 + 實例81 ++
實例82 ++ 實例83 + 實例84 +++
實例85 +++ 實例86 +++ 實例87 +++
實例88 +++ 實例89 +++ 實例90 +++
實例91 ++ 實例92 +++ 實例93 ++
實例94 +++ 實例95 ++ 實例96 ++
實例97 +++ 實例98 +++ 實例99 +++
實例100 ++ 實例101 +++ 實例102 +++
實例103 +++ 實例104 +++ 實例105 +++
實例106 ++ 實例107 +++ 實例108 +++
實例109 ++ 實例110 +++ 實例111 ++
實例112 +++ 實例113 +++ 實例114 +++
實例115 +++ 實例116 ++ 實例117 ++
實例118 +++ 實例119 + 實例120 +++
實例121 +++ 實例122 +++ 實例123 +++
實例124 +++ 實例125 +++ 實例126 +++
實例127 +++ 實例128 +++ 實例129 ++
實例130 ++ 實例131 +++ 實例132 ++
實例133 ++ 實例134 ++ 實例135 +++
實例136 +++ 實例137 +++ 實例138 ++
實例139 +++ 實例140 +++ 實例141 +++
實例142 +++ 實例143 +++ 實例144 +++
實例145 +++ 實例146 +++ 實例147 +++
實例148 +++ 實例149 +++ 實例150 ++
實例151 ++ 實例152 ++ 實例153 ++
實例154 ++ 實例155 ++ 實例156 ++
實例157 +++ 實例158 ++ 實例159 +++
實例160 ++ 實例161 ++ 實例162 ++
實例163 +++ 實例164 ++ 實例165 +
實例166 +++ 實例167 +++ 實例168 ++
實例169 ++ 實例170 ++ 實例171 ++
實例172 +++ 實例173 +++ 實例174 +++
實例175 +++ 實例176 +++ 實例177 +++
實例178 +++ 實例179 +++ 實例180 ++
實例181 +++ 實例182 +++ 實例183 ++
實例184 ++ 實例185 +++ 實例186 +++
實例187 ++ 實例188 +++ 實例189 +
實例190 ++ 實例191 ++ 實例192 +
實例193 +++ 實例194 + 實例195 +++
實例196 +++ 實例197 ++ 實例198 +
實例199 ++ 實例200 + 實例201 +++
實例202 +++ 實例203 +++ 實例204 +++
實例205 +++ 實例206 +++ 實例207 +++
實例208 +++ 實例209 +++ 實例210 +++
實例211 +++ 實例212 +++ 實例213 +++
實例214 +++ 實例215 ++ 實例216 +++
實例217 +++ 實例218 +++ 實例219 +++
實例220 +++ 實例221 ++ 實例222 +
實例223 +++ 實例224 +++ 實例225 +++
實例226 +++ 實例227 +++ 實例228 +++
實例229 +++ 實例230 ++ 實例231 ++
實例232 +++ 實例233 +++ 實例234 +
實例235 ++ 實例236 +++ 實例237 +++
實例238 +++ 實例239 ++ 實例240 +++
實例241 ++ 實例242 +++ 實例243 ++
實例244 ++ 實例245 +++ 實例246 ++
實例 B ： 醫藥組合物 ： 錠劑1000個含有5 mg劑量之選自實例1至246之化合物的錠劑…. ................................................................................... 5 g 小麥澱粉.............................................................. 20 g 玉米澱粉.............................................................. 20 g 乳糖.................................................................... 30 g 硬脂酸鎂................................................................ 2 g 二氧化矽................................................................ 1 g 羥丙基纖維素......................................................... 2 g
Figure 111109759-A0101-11-0002-3

Claims (77)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image2167
    其中： R表示氫原子、鹵素原子或烷基， Z1、Z2、Z3各自獨立地表示碳或氮原子，應理解含有Z1、Z2及Z3之6員環可具有0、1或2個氮原子， -X1-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O) 2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氫原子或烷基， -X2-表示-O-、-S-、-S(O)、S(O) 2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氫原子或烷基， -X3-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O) 2-、-N(Ra)-或鍵，其中Ra表示氫原子或烷基， -Y0-表示鍵或視情況經一或多個相同或不同的取代基取代之直鏈或分支鏈(C 1-C 3)烷二基，該等取代基係選自鹵素原子、聚鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基， 相同或不同的-Y1-和-Y2-各自表示直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯二基或直鏈或分支鏈(C 3-C 6)環烷二基，彼等基團視情況經以下各者取代： 一或多個鹵素原子， 或選自聚鹵代烷基、烷氧基、羥基、側氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基之一個取代基， 應理解，在雜原子-X1-、-X2-或-X3-之α位置處之此類經定義-Y0-、-Y1-或-Y2-基團之碳原子無法經氧或氮雜原子取代，除非其為側氧基， -Y3-表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯二基或直鏈或分支鏈(C 3-C 6)環烷二基，彼等基團視情況經一或多個選自以下之相同或不同的取代基取代：鹵素原子、聚鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基， 應理解，當A1表示氮原子時，在雜原子-X3-或A1之α位置處之此類經定義-Y3-基團之碳原子無法經氧或氮雜原子取代， A表示 式(a)之芳族或部分氫化之環狀基團：
    Figure 03_image2169
    其中 A1、A4各自獨立地表示碳原子或氮原子， A2、A3、A5各自獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子， 應理解，當A1表示氮原子時，其無法連接至-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-鏈之雜原子， 應理解，*意謂該鍵連接至Y3， 或式(b)之芳族或部分氫化之環狀基團：
    Figure 03_image2171
    其中 A'1、A'2、A'3、A'4各自獨立地表示碳原子或氮原子， 應理解，*意謂該鍵連接至Y3， 如此定義之環狀基團A視情況經一或多個選自以下之相同或不同的取代基取代：鹵素原子、烷基、烷氧基、羥基、側氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、聚鹵代烷基、聚鹵代烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、(雜環烷基)(烷基)胺基、二烷胺基烷基、雜環烷基烷氧基、氰基及氰基烷基， 其中如此定義之該雜環烷基及環烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、聚鹵代烷基、聚鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基， 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、外消旋體、水合物、溶劑合物、N-氧化物、同位素、氘化衍生物及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R表示氫原子。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R表示鹵素原子。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中R表示甲基。
  5. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中Z1、Z2及Z3同時表示碳原子。
  6. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-X1-表示-O-。
  7. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-X1-表示-NH-。
  8. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-X2-表示-O-。
  9. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-X2-表示-NH-或-N(Me)-。
  10. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-X3-表示-O-。
  11. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-X3-表示鍵。
  12. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-Y0-表示鍵。
  13. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-Y1-表示具有2、3、4或5個碳原子之直鏈或分支鏈烷二基。
  14. 如請求項13之式(I)化合物，其中-Y1-表示-(CH 2) 2-、-CF 2-CH 2-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-CH(CH 3)-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-CH(CH 3)-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CF 2-CH 2-、-CH 2-CHF-CH 2-或-CH(CH 3)-CH 2-CH(CH 3)-。
  15. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-Y2-表示具有2、3、4或5個碳原子之直鏈或分支鏈烷二基。
  16. 如請求項15之式(I)化合物，其中-Y2-表示-(CH 2) 2-、-(CD 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CD 2) 3-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、-CH(CH 3)-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CF 2-CH 2-或-(CH 2) 4-。
  17. 如請求項15之式(I)化合物，其中-Y2-表示*-C(O)-(CH 2) 2-、*-C(O)-CH 2-CH(CH 3)-、*-C(O)-CH(CH 3)或*-C(O)-CH 2-，其中*意謂與-X2-之連接。
  18. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-Y3-表示鍵。
  19. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中-Y3-表示具有1、2或3個碳原子之直鏈或分支鏈烷二基。
  20. 如請求項19之式(I)化合物，其中-Y3-表示-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CD 2) 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CHF-、-CHF-CH 2-或-CH(CH 3)-CH 2-。
  21. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中A表示式(b)之基團：
    Figure 03_image2173
    其中A'1、A'2、A'3、*及A'4如請求項1中所定義。
  22. 如請求項21之式(I)化合物，其中A表示
    Figure 03_image2175
    ， 如此定義之A基團未經取代或經取代。
  23. 如請求項21之式(I)化合物，其中A表示苯基或吡啶基。
  24. 如請求項1至4之式(I)化合物，其中A表示式(a)之基團：
    Figure 03_image2177
    其中A1、A2、A3、A4、*及A5如請求項1中所定義。
  25. 如請求項24之式(I)化合物，其中A表示
    Figure 03_image2179
    Figure 03_image2181
    ， 如此定義之A基團未經取代或經取代。
  26. 如請求項24之式(I)化合物，其中A表示三唑基或吡唑基。
  27. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-a)化合物：
    Figure 03_image2183
    其中X1、X2、X3、Y1、Y2及A如請求項1中所定義。
  28. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-b)化合物：
    Figure 03_image2185
    其中Y1、Y2及A如請求項1中所定義。
  29. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-ba)化合物：
    Figure 03_image2187
    其中A如請求項1中所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  30. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-b1)化合物：
    Figure 03_image2189
    其中Y1、Y2、Ra及A如請求項1中所定義。
  31. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-b1a)化合物：
    Figure 03_image2191
    其中A及Ra如請求項1中所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  32. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-b1b)化合物：
    Figure 03_image2193
    其中A及Ra如請求項1中所定義，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  33. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-b1c)化合物：
    Figure 03_image2195
    其中A及Ra如請求項1中所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基。
  34. 如請求項1之式(I)化合物，其為化合物(I-b1d)：
    Figure 03_image2197
    其中A及Ra如請求項1中所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  35. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-c)化合物：
    Figure 03_image2199
    其中Y1、Y2及A如請求項1中所定義。
  36. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-ca)化合物：
    Figure 03_image2201
    其中A如請求項1中所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  37. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-c1)化合物：
    Figure 03_image2203
    其中Y1、Y2、Ra及A如請求項1中所定義。
  38. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-c1a)化合物：
    Figure 03_image2205
    其中A及Ra如請求項1中所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  39. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-c1b)化合物：
    Figure 03_image2207
    其中A及Ra如請求項1中所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基。
  40. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-d)化合物：
    Figure 03_image2209
    其中Y1、Y2、Y3及A如請求項1中所定義。
  41. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-da)化合物：
    Figure 03_image2211
    其中A如請求項1中所定義，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  42. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-e)化合物：
    Figure 03_image2213
    其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義。
  43. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-f)化合物：
    Figure 03_image2215
    其中Y1、Y2、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義。
  44. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-fa)化合物：
    Figure 03_image2217
    其中A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  45. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-fb)化合物：
    Figure 03_image2219
    其中A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  46. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-f1)化合物：
    Figure 03_image2221
    其中Ra、Y1、Y2、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義。
  47. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-f1a)化合物：
    Figure 03_image2223
    其中Ra、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  48. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-f1b)化合物：
    Figure 03_image2225
    其中Ra、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基。
  49. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-f1c)化合物：
    Figure 03_image2227
    其中Ra、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  50. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-f1d)化合物：
    Figure 03_image2229
    其中Ra、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  51. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-g)化合物：
    Figure 03_image2231
    其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A5如請求項1中所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
  52. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-h)化合物：
    Figure 03_image2233
    其中Y1、Y2、Y3、A1、A2、A5如請求項1中所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
  53. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-ha)化合物：
    Figure 03_image2235
    其中A1、A2、A5如請求項1中所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  54. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-h1)化合物：
    Figure 03_image2237
    其中Y1、Y2、Y3、Ra、A1、A2、A5如請求項1中所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
  55. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-h1a)化合物：
    Figure 03_image2239
    其中Ra、A1、A2、A5如請求項1中所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  56. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-h1b)化合物：
    Figure 03_image2241
    其中Ra、A1、A2、A5如請求項1中所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基，且Y'3表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷二基。
  57. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-i)化合物：
    Figure 03_image2243
    其中Y1、Y2、A1、A2、A5如請求項1中所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
  58. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-ia)化合物：
    Figure 03_image2245
    其中A1、A2、A5如請求項1中所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  59. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-i1)化合物：
    Figure 03_image2247
    其中Y1、Y2、Ra、A1、A2、A5如請求項1中所定義，且虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵。
  60. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-i1a)化合物：
    Figure 03_image2249
    其中Ra、A1、A2、A5如請求項1中所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，且相同或不同的Y'1及Y'2各表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基。
  61. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(I-i1b)化合物：
    Figure 03_image2251
    其中Ra、A1、A2、A5如請求項1中所定義，虛線意謂該鍵可為單鍵或雙鍵，Y'1表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烷二基，且Y''2表示未經取代或經一或多個選自鹵素原子及烷氧基之基團取代的直鏈或分支鏈(C 1-C 5)烷二基。
  62. 如請求項1之式(I)化合物，其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-鏈表示自左至右沿相同方向閱讀之以下各者： -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-CH 2-CH(Me)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH(Me)-CH 2-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-， -O-CH 2-CH(Me)-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-， -O-(CH 2) 2-O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(F)-， -O-CH(Me)-CH(Me)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-CF 2-CH 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-， -O-CH 2-CF 2-CH 2-O-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-CH 2-CH(Me)-O-(CH 2) 3-， -O-(CH 2) 3-O-CH(Me)-CH 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CD 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH(Me)-(CH 2) 2， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-CH 2-， -O-(CH 2) 3-O-CH(Me)-(CH 2) 2-， -O-(CH 2) 3-O-CH 2-C(Me) 2-CH 2-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-CH 2-CH(Me)-O-CH(Me)-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 4-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH 2-CH(Me)-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-CH(Me)-CH 2-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 3-O-CH 2-CH(Me)-O-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 3-O-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-CH(Me)-O-， -O-(CH 2) 3-O-(CH 2) 4-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-CH 2-， -O-CH(Me)-CH 2-O-(CH 2) 2-O-CH(Me)-， -O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-O-CH 2-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-。
  63. 如請求項1之式(I)化合物，其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-鏈表示自左至右沿相同方向閱讀之以下各者： -O-(CH 2) 3-NHC(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 3-N(Me)C(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-CH 2-CF 2-CH 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-CH 2-(CH(Me)) 2-NHC(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 3-NHC(O)-CH(Me)-O-， -O-CH 2-CHF-CH(Me)-NHC(O)-CH 2-O-， -O-(CH 2) 3-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH 2-CF 2-CH 2-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH 2-CHF-CH 2-NHC(O)-(CH 2) 2-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NHC(O)-CH 2-CH(Me)-。
  64. 如請求項1之式(I)化合物，其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-鏈表示自左至右沿相同方向閱讀之以下各者： -O-(CH 2) 3-NH-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 3-O-， -O-(CH 2) 3-NH-CH 2-CH(Me)-O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 2-O-， -O-CH(Me)-CH 2-NH-(CH 2) 3-O-， -O-CH(Me)-CH 2-NH-(CH 2) 2-CH(Me)O-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-CH 2-CH(Me)-O-， -O-CH 2-(CH(Me)) 2-NH-(CH 2) 2-O-， -O-CH 2-CHF-CH(Me)-NH-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 2-CH(Me)-NH-(CH 2) 2-O-， -O-(CH 2) 3-NH-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 3-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-NH-(CH 2) 2-CH(Me)-， -O-CH(Me)-(CH 2) 2-N(Me)-CH 2-CH(Me)-。
  65. 如請求項1之化合物，其為： 4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯 7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 4-(嗎啉-4-基)-7,11,14-三氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 7,10-二氧雜-4,14,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 10,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13R)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (6R)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽 (7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯鹽酸鹽 (6S)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13S)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 7,7-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-13-甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 (6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6S)-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13S)-13-甲基-4-(吡咯啶-1-基)-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧雜-5,14,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13S)-13-甲基-10,14-二氧雜-19,20-二氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8R,13S)-4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3-硫雜-18,19,22-三氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯 (8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (8R)-8-甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-3,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (9R)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (9S)-9-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-4-硫雜-19,20,23-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6S)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 12,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6R)-6-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13S)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯 (12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 (14S)-14-甲基-9,12,15-三氧雜-4,20,21-三氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 (10R)-10-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,22-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13R)-13-甲基-7,10,14-三氧雜-23-硫雜-4,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯 (13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 (7R)-7-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13,13-二氟-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13S)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 (13R)-13-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 (12R)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-5,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈 (6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,10-二氧雜-13,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 (12S)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 10,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6R或6S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6S或6R,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (12S)-12-甲基(9,9,10,10- 2H 4)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯 8,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (6R)-11,11-二氟-6-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12S)-12-甲基(6,6,7,7-2H4)-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 11,11-二氟-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12S)-12-甲基-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (12R,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 (12S,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯 8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6R,10S)-6,10-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6R,8R)-6,8-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 7,7-二氟-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧雜-4,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯 (12R)-7,7-二氟-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (8E)-11,14-二氧雜-4,5,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯 (12S)-12-甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6R,10R)-6,10-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12R)-12-甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-2,4,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯 (10R,12R)-10,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (6R,12R)-6,12-二甲基-8,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (13S)-13-甲基-9,12,15-三氧雜-4,5,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 (12R)-12-甲基-10,13-二氧雜-4,5,18,19,22-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (14R)-14-甲基-8,11,15-三氧雜-4,5,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 (6R,8S)-6,8-二甲基-9,13-二氧雜-4,5,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (14R)-14-甲基-8,11,15-三氧雜-4,5,20,21,24-五氮雜四環[14.5.2.1 2,5.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯 7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 5-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 5-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 5-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 5-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 4-氯-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 4-氯-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 4-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 4-(氧雜環己烷-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(氧雜環己烷-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 4-(氧雜環己烷-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(氧雜環己烷-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 (11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 (11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 (11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 (11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 11-(氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 11-(氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 7',14'-二氧雜-4',10',19',20'-四氮雜螺[環丙烷-1,8'-四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯-9'-酮 7',14'-二氧雜-4',10',19',20'-四氮雜螺[環丙烷-1,8'-四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯 13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 8,10-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 8,10-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 (13R)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 (13R)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 (7S,9S)-15-氧雜-11,20,21-三氮雜五環[14.5.2.1 2,6.0 7,9.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-10-酮 (7S,9S)-15-氧雜-11,20,21-三氮雜五環[14.5.2.1 2,6.0 7,9.0 19,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯 14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 (11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 12-甲氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 12-甲氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 (13R)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 (13R)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 (13S)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 (13S)-13-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯 8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 (8R)或(8S)-8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 (8S)或(8R)-8-甲基-4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 (11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 4-(三氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 4-(三氟甲基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 16-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 16-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 10-甲基-7,14-二氧雜-5,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 10-甲基-7-氧雜-4,10,14,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 10-甲基-9-側氧基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-甲腈 7,13-二氧雜-10,18,19-三氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮 7,14-二氧雜-4,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 10-甲基-7,14-二氧雜-3,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 4-氟-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 7,14-二氧雜-5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 8,8,10-三甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 11-甲基-7,15-二氧雜-4,11,20,21-四氮雜四環[14.5.2.1 2,6.0 19,22]二十四碳-1(21),2,4,6(24),16,18,22-七烯-10-酮 7,13-二氧雜-4,10,18,19-四氮雜四環[12.5.2.1 2,6.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮 3-氟-10-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 8,8-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 12,12-二氟-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮 4-溴-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(哌啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(吡咯啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-[4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基]-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(2,5-二氫呋喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(哌𠯤-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(呋喃-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(氧雜環戊-3-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 (11R,12R)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 4-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯啶-1-基]-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-(氧雜環己烷-2-基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮 4-氟-14-氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 14-氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮 11-甲基-7,14-二氧雜-11,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-10-酮 8,14-二氧雜-4,5,11,19,20,23-六氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-10-酮 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (12R)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (11S)-11-氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (12S)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (11R)-11-氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (11R,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 (8R或8S,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 (8S或8R,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 (11R,12R)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 (13S)-13-甲基-7,14-二氧雜-4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯 (12S)-12-甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (7S或7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 (7R或7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯 4-(嗎啉-4-基)-7,14-二氧雜-11,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 7,14-二氧雜-10,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 7,14-二氧雜-4,11,19,20-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 10-甲基-4-(丙-2-基氧基)-7,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 11-甲基-7,14-二氧雜-10,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.1 2,6.0 18,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯 11,11-二氟-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (6S,12R)-6,12-二甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2. 1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (6S,12R)-6,9,12-三甲基-18-(氧雜環己烷-2-基)-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮 (6S,12R)-6,9,12-三甲基-13-氧雜-4,5,9,18,19,22-六氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12R)-12-甲基-9,13-二氧雜-4,5,15,18,19-五氮雜四環[12.5.2.1 2,5.0 17,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯 (12S)-12-甲基-8,11,14-三氧雜-4,5,16,19,20-五氮雜四環[13.5.2.1 2,5.0 18,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至65中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  67. 一種如請求項66之醫藥組合物之用途，其用於製造用作LRRK2激酶活性抑制劑之藥劑。
  68. 一種如請求項66之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療神經疾病、胞內體-溶酶體病症、發炎性疾病、細菌、病毒及寄生蟲感染、心血管疾病、自體免疫疾病及癌症用之藥劑。
  69. 如請求項68之用途，其中該神經疾病係選自帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癡呆、糖尿病性神經病變、年齡相關之記憶機能失調、輕度認知障礙、嗜銀粒病、皮克氏病(Pick's disease)、癲癇症、tau蛋白病諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症、其他突觸核蛋白病諸如多發性系統萎縮症、額顳葉型癡呆、與染色體17相關的遺傳性額顳葉型癡呆及帕金森氏病(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、左旋多巴誘導之運動障礙、缺血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷及多發性硬化症。
  70. 如請求項69之用途，其中該神經疾病為帕金森氏病或阿茲海默氏病。
  71. 如請求項68之用途，其中該胞內體-溶酶體病症係選自A型、B型或C型尼曼匹克氏病(Niemann-Pick)、高雪氏病(Gaucher's disease)、克拉伯氏病(Krabbe's disease)、法布瑞氏病(Fabry's disease)及具有粒線體缺陷之病症。
  72. 如請求項68之用途，其中該發炎性疾病係選自血管炎、肺病諸如慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、發炎性肌病、僵直性脊椎炎。
  73. 如請求項68之用途，其中該自體免疫疾病係選自克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癲、I型糖尿病、肥胖症、伊文氏症候群(Evans syndrome)、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、德維克氏病(Devic's disease)及麻風。
  74. 如請求項68之用途，其中該癌症係選自甲狀腺癌、腎癌、乳癌、激素相關癌、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病及淋巴瘤。
  75. 如請求項68之用途，其中心血管疾病為中風。
  76. 如請求項68之用途，其中細菌或病毒感染係選自麻風、肺結核、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒(West Nile virus)及屈公病毒(chikungunya virus)。
  77. 一種如請求項1至65中任一項之式(I)化合物，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽之用途，其用於製造供治療以下各者用之藥劑：帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、癡呆、糖尿病性神經病變、年齡相關之記憶機能失調、輕度認知障礙、嗜銀粒病、皮克氏病、癲癇症、tau蛋白病諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症、其他突觸核蛋白病諸如多發性系統萎縮症、額顳葉型癡呆、與染色體17相關之遺傳性額顳葉型癡呆及帕金森氏病(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、左旋多巴誘導之運動障礙、缺血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、多發性硬化症、A型、B型或C型尼曼匹克氏病、高雪氏病、克拉伯氏病、法布瑞氏病、具有粒線體缺陷之病症、克羅恩氏病、發炎性腸病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癲、I型糖尿病、肥胖症、伊文氏症候群、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群、德維克氏病、麻風、甲狀腺癌、腎癌(包括腎乳頭狀癌)、乳癌、激素相關癌、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)、淋巴瘤、中風、麻風、肺結核、及SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒及屈公病毒感染。
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