CN117425661A - 大环lrrk2激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物可用作LRRK2激酶抑制剂。

Description

大环LRRK2激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及新的大环化合物和包含所述化合物的组合物，所述化合物作为激酶抑制剂，尤其是作为LRRK2(富含亮氨酸重复序列的激酶2)激酶抑制剂。此外，本发明提供了所公开化合物、包含所公开化合物的药物组合物的制备方法，还提供了使用它们的方法，例如作为药物或诊断剂，尤其是用于治疗和/或诊断受LRRK2激酶活性影响或调节的疾病，例如神经系统障碍包括帕金森病和阿尔茨海默病、以及心脏疾病或炎症性障碍例如克罗恩病。
发明背景
帕金森病是最常见的运动障碍和次于阿尔兹海默病的第二常见的神经退行性疾病。帕金森病影响大约1％的65岁以上人口，其特征是四种经典的核心运动并发症：静息性震颤、运动迟缓、姿势不稳和肌肉强直。帕金森病患者还受到一系列非运动症状的影响，如便秘、嗅觉减退、直立性低血压、睡眠障碍(包括快速眼动睡眠行为障碍)、痴呆、视觉障碍、抑郁、焦虑、幻觉和情绪波动。
帕金森病的标准护理是使用多巴胺替代疗法，例如多巴胺前体L-多巴、多巴胺激动剂或影响多巴胺半衰期的化合物(例如MAO-B抑制剂)缓解运动并发症的症状。截至目前，尚无批准的疗法可以预防、治愈或延缓帕金森病的进展。
帕金森病的病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的丧失以及尸检证据中的蛋白质包涵体，也称为路易小体(Lewy bodies)和路易神经突(Lewy neurites)。在帕金森病患者的尸检组织中，整个中枢神经系统和外周组织中都可见路易小体和神经突。包涵体的主要成分是聚集且错误折叠的α-突触核蛋白，其氨基酸位置129的丝氨酸被磷酸化(Nature388,839–840,1997；Nat Cell Biol 4,160–64,2002)。路易小体和神经突还包含与其他神经退行性疾病有关的蛋白质，例如过度磷酸化的tau蛋白，这是阿尔兹海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、进行性核上麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)等tau蛋白病(tauopathies)的病理标志(Biochem Soc Trans26(3),463-71,1998；Am J Hum Genet 64(2),414-21,1999；J Neuropathol Exp Neurol 62(4),389-97,2003)。帕金森病的病理过程并不局限于基底神经节系统中多巴胺能神经元的丧失。帕金森病患者的其他大脑区域(例如新皮质、睡眠核或中缝核)以及外周器官和组织(例如心脏和胃肠系统)中的独特神经元群也受到退行性过程的影响。
富含亮氨酸重复序列的激酶2(LRRK2)是分子量为286kDa的、由LRRK2基因编码的一种2527个氨基酸的蛋白质。它由以下功能和结构蛋白结构域组成：犰狳(armadillo，ARM)、锚蛋白(ANK)、富含亮氨酸重复序列(LRR)、复杂结构域的Ras(Roc)、Roc的c端(COR)、map激酶(MAPK)和色氨酸-天冬氨酸重复结构域(WD40)。LRRK2主要以与膜结构或细胞质定位相关的二聚体蛋白存在。犰狳、锚蛋白、LRR和WD40蛋白-蛋白相互作用结构域使LRRK2能够与一系列不同的蛋白伴侣相互作用，从而影响其自身及其伴侣蛋白的亚细胞定位。包含Roc-COR和MAPK结构域的LRRK2蛋白的中心酶核心具有不同的GTP酶和ATP酶活性，使LRRK2能够磷酸化并控制细胞内底物的功能。LRRK2通过其酶活性和底物相互作用，影响各种亚细胞过程和生物学机制，对细胞内囊泡结构的运输和细胞器如溶酶体、胞内体、自噬体、高尔基体和线粒体至关重要。结构工作和建模凸显了LRRK2的功能和结构域中自然发生的错义变异如何影响酶活性(bioRxiv 2020.01.06.895367)。在无活性(开放)的LRRK2构象中，酶促GTP酶(Roc-COR)和ATP酶(MAPK)结构域之间存在主要的相互作用。此外，WD40结构域的最终C端沿着整个激酶(MAPK)结构域结合。在活性(封闭)的LRRK2构象中，LRR结构域将自磷酸化位点Ser1292定位在靠近激酶活性位点的位置。LRRK2中紧邻LRR结构域前的丝氨酸簇的磷酸化使得LRRK2的LRR结构域能够与14-3-3蛋白结合。这些磷酸化位点包括位于以下氨基酸位置的丝氨酸(Ser)：Ser910、Ser935、Ser955和Ser973。起源于GTP酶结构域的致病性LRRK2突变减少了这些位点的磷酸化，因此减少了14-3-3结合，导致微管网络募集增加。所有的ATP竞争性LRRK2抑制剂都诱导Ser910、Ser935、Ser955和Ser973位点的去磷酸化，使这些位点可以作为替代靶点结合标记物(Biochem J 430(3),405-13,2010；JNeurochem 120(1),37-45,2012)。真正的LRRK2底物由小Rab GTPases的子集组成，包括Rab10和Rab29。高尔基体定位蛋白Rab29又称Rab7L1，是位于PARK16位点的帕金森病易感基因(Nat Genet 41(12),1308-12,2009)。
基因中罕见的蛋白质编码变异导致帕金森病。引起常染色体显性家族性帕金森病的最常见致病性变异是p.G2019S取代，它将LRRK2激酶结构域的激活环中的甘氨酸更改为丝氨酸，从而使p.G2019S变异体比野生型LRRK2蛋白更活跃(Lancet 365(9457),412-5,2005)。这导致氨基酸位置1292处的丝氨酸自身磷酸化增加(Sci Transl Med,4(164),164ra161,2012)。估计全球PD患者中p.G2019S突变的发生率为1-2％，而在德系犹太人和北非阿拉伯柏柏尔人群体中，PD患者中的p.G2019S的发生率分别高达30％和40％(LancetNeurol 7,583–90,2008；NEngl J Med 354(4),424-5,2006；Lancet Neurol 7,591–4,2008)。携带p.G2019S突变的帕金森病患者的临床表现与散发性帕金森病患者没有区别(Ann Neurol 57(5),762-5,2005)。除了p.G2019S之外，另外七个罕见的LRRK2外显子变异在中心酶核心中具有非同义氨基酸取代(p.N1437H；p.R1441C/G/H；p.Y1699C；p.S1761R；p.I2020T)，也会引起常染色体突变显性帕金森病(Parkinsonism Relat Disord 15(6),466-7,2009；Mov Disord 25(14),2340-5,2010；Neuron 44(4),601-7,2004；ParkinsonismRelat Disord 18(4),332-8,2012；Ann Neurol 57(6),918-21,2005；Mov Disord 27(1),146-51,2012)。与p.G2019S一样，临床表现与特发性PD无法区分(Neurology 70,1456–60,2008)。错义变异体表现出Ser1292磷酸化增加、Rab29招募跨高尔基体的增加以及Rab10第73位氨基酸(Rab10-Thr73)磷酸化的增加，其可通过LRRK2抑制来逆转(Sci Transl Med 4(164),164ra161,2012；EMBO J 37(1),1-18,2018；Proc Natl Acad Sci USA 111,2626–31,2014)。LRRK2基因中常见的蛋白质编码变异也与帕金森病的风险相关。变异体例如p.A419V、p.M1646T、p.R1628P和p.G2385R会增加帕金森病的风险，并具有增加的激酶活性(bioRxiv 447946,2018)(Proc Natl Acad Sci USA 116(5),1579-1584,2019)，而p.N551K变异与帕金森病风险降低相关(Lancet Neurol 10(10),898-908,2011)并且具有降低的激酶活性(bioRxiv 447946,2018)。LRRK2在散发性帕金森病中也发挥作用的证据来自遗传学研究以及帕金森病大脑的尸检分析。LRRK2基因位点的单核苷酸多态性(SNP)在全基因组范围内与帕金森病的风险相关(Nat Genet 46(9),989-93,2014)。这种特殊的SNP变异体与LRRK2表达增加相关(Sci Transl Med 9(421),2017)，这与在散发性PD患者死后大脑中存活的多巴胺神经元中观察到的LRRK2激酶活性增加一致(Sci Transl Med 10(451),2018)。
因此，LRRK2激酶活性抑制剂可用于治疗散发性PD患者以及具有LRRK2突变或Rab29/Rab7L1多态性的PD患者。
通过全基因组关联研究(GWAS)和连锁分析，已鉴定出了包含若干基因的帕金森病风险位点，所述基因编码与胞内体-溶酶体过程相关的蛋白，例如GBA、SCARB2、GALC、VPS35、LAMP1、VPS13C、VPS35、TMEM175、ATP6V0A1和CTSB。LRRK2在胞内体-溶酶体系统以及与胞内体功能相关的过程(例如自噬和线粒体自噬)中也发挥着关键作用。LRRK2与液泡H+-ATPaseα亚基相互作用，调节溶酶体pH值，且由鱼藤酮(已知与帕金森病风险增加相关的毒素)引起的胞内体-溶酶体功能障碍，可以通过抑制LRRK2来缓解(Neurobiol Dis 134,104626,2020)。引起疾病的LRRK2突变通过扩大溶酶体诱导溶酶体应激(Hum Mol Genet24(21),6013-28,2015)。同样，逆转录复合体蛋白VPS35第620位氨基酸中的天冬氨酸到天冬酰胺错义突变(VPS35-D620N)会导致迟发性常染色体显性家族性帕金森病。在疾病状态下，VPS35-D620N错义突变会破坏组织蛋白酶D(负责降解α-突触核蛋白的蛋白酶)的运输(Traffic 15(2),230-44,2014)并激活LRRK2，导致LRRK2-Ser1292位点的自磷酸化增加和Rab10-Thr73磷酸化增加。在溶酶体中，LRRK2与GBA相互作用，这与溶酶体储存障碍戈谢病(Gaucher’sdisease)和帕金森病的风险基因有因果关系。LRRK2错义突变降低GBA活性，其可通过LRRK2抑制来抵消(Nat Commun 10(1),5570,2019)。相反，星形胶质细胞溶酶体生物学过程中与GBA疾病相关的缺陷也可以通过LRRK2抑制来缓解(Mov Disord Feb 8,2020,doi:10.1002/mds.27994)。线粒体激酶PINK1和E3连接酶PARKIN的错义突变都会导致与线粒体功能障碍相关的常染色体隐性早发帕金森病(Science 304(5674),1158-60,2004；Nature392(6676),605-8,1998)。LRRK2依赖性Rab8a第72位苏氨酸的磷酸化受Rab8a第111位丝氨酸的PINK1磷酸化的调节(Biochem J.Mar 30,2020,doi:10.1042/BCJ20190664)。此外，LRRK2活性会损害正常条件下由PINK1/PARKIN通路调节的线粒体自噬。这可以通过抑制LRRK2来逆转(Hum Mol Genet 28(10),1645-1660,2019)。LRRK2错义突变导致线粒体DNA损伤，其可通过基因校正逆转(Neurobiol Dis 62,381-6,2014)，也可以通过抑制LRRK2逆转(Hum MolGenet.26(22),4340-4351,2017)。
这表明LRRK2抑制剂可用于治疗溶酶体储存障碍，例如戈谢病(Gaucher’sdisease)、克拉伯病(Krabbe’s disease)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick’s disease)和法布里病(Fabry’s disease)、具有线粒体缺陷的障碍，包括与PINK1和PARKIN错义突变相关的早发帕金森病以及在编码与胞内体-溶酶体系统相关的蛋白(例如，GBA、GALC、VPS35、VPS13C、ATP6V0A1、LAMP1、SCARB2、TMEM175和CTSB)的基因存在多态性的患者中的帕金森病。
对携带LRRK2突变的帕金森病患者大脑进行尸检分析显示存在α-突触核蛋白病变(JAMA Neurol.72(1),100-5,2015)。在临床前帕金森病(PD)模型中，p.G2019S会加重PD相关病变，而这种病变可通过抑制LRRK2来逆转。LRRK2已在黑质区和脑干区的路易小体中被发现(Neuropathol Appl Neurobiol 34(3),272-83,2008)，并且还被证明可以在Ser129上磷酸化的α-突触核蛋白(Biochem Biophys Res Commun 387(1),149-52,2009)。LRRK2外显子变异与多系统萎缩的风险相关(Neurology 83(24),2256-61,2014)，并且在多系统萎缩患者中也有LRRK2错义突变的报道(J Parkinsons Dis；8(1),93-100,2018)。MAPT(tau)位点的单核苷酸多态性与帕金森病和多系统萎缩的风险增加相关(Hum Genet 124(6),593-605,2009；Parkinsonism Relat Disord 30,40-5,2016)。Tau蛋白病变也是LRRK2错义突变帕金森病患者的一个突出特征(Acta Neuropathol Commun 7(1),183,2019)。动物模型中致病性LRRK2的过度表达会增加tau蛋白病变(Neurobiol Dis 40(3),503-17,2010)。LRRK2错义突变已在Tau病的患者如进行性核上麻痹和皮质基底节变性中被报道(Mov Disord.32(1),115-123,2017)。LRRK2位点的常见变异与原发性tau蛋白病进行性核上麻痹的生存相关(bioRxiv 2020.02.04.932335)，并且GWAS研究已经确定了LRRK2位点的额颞叶痴呆的风险(PLoS Med 15(1),e1002487,2018)。
这表明LRRK2抑制剂可用于治疗突触核蛋白病和tau蛋白病，包括额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮质基底节变性和阿尔兹海默病。
LRRK2 mRNA和蛋白质广泛表达，但在脑组织以及外周器官(更具体地说是肾、肺、肠和脾)中尤其富集。除此之外，LRRK2的表达在大脑的免疫细胞以及外周的中性粒细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞中高度富集。在促炎刺激或病原体刺激后诱导LRRK2 mRNA和的蛋白表达，从而增加LRRK2激酶活性。在人外周血单个核细胞中，用模拟病毒感染的试剂刺激后，LRRK2的底物Rab10和Rab12被磷酸化(Sci Rep 7(1),10300,2017)。与LRRK2在炎症刺激反应中发挥生物学作用一致，LRRK2错义突变与炎症性肠病克罗恩病的风险相关，GWAS研究已确定LRRK2位点的单核苷酸多态性与克罗恩病的全基因组显著风险相关(InflammBowel Dis 17(12),2407-15,2011)。在德系犹太人群体中，克罗恩病的患病率增加了两到四倍，并且在同一群体中，LRRK2变异体与克罗恩病的风险增加相关(PLoS Genet 14(5),e1007329,2018)。LRRK2外显子变异(例如p.N2081D和p.M2397T)会增加克罗恩病的风险，而根据对帕金森病的观察，保护性单倍型变异p.N551K/p.R1348H会降低克罗恩病的风险。在基于细胞的研究中，p.N2081D变异体具有增加的激酶活性，导致Rab10磷酸化增强(bioRxiv447946,2018；Sci Transl Med 10(423),2018)。研究发现，帕金森病与自身免疫性障碍(如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病)之间存在共同的遗传途径(包括LRRK2)，这进一步支持了帕金森病与自身免疫性障碍之间的生物学联系(JAMA Neurol 74(7),780-92,2017)。与此一致的是，LRRK2也与狼疮(Oncotarget8,13754-61,2017；JTransl Med 17(1),37,2019)和麻风(N Engl J Med 361(27),2609-18,2009；PLoS One 8(8),e73103,2013；PLoS Negl Trop Dis 10(2),e0004412,2016)的风险相关.
因此，LRRK2抑制剂可用于治疗克罗恩病和其他自身免疫性障碍，例如但不限于类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮和麻风。
LRRK2通过影响MET信号传导在肾癌和甲状腺癌的肿瘤生长中发挥作用，降低LRRK2表达会诱导生长停滞(Proc Natl Acad Sci USA 108(4),1439-44,2011)。LRRK2-PD患者患白血病以及皮肤癌和结肠癌的风险增加(Mov Disord 34(9),1392-8,2019)。p.G2019S携带者患非皮肤癌的总体风险也增加，尤其是女性的乳腺癌和激素相关癌症(JAMA Neurol 72(1),58-65,2015)。研究表明，LRRK2沉默可促进T细胞生长抑制，并促进细胞凋亡和细胞周期停滞(Int J Oncol 55(1),21-34,2019)。LRRK2在肺腺癌和肺鳞状细胞癌以及非小细胞肺癌中也有差异表达(J Cell Physiol 234(7),10918-25,2019；J CellPhysiol 234(12),22742-52,2019)。
因此，LRRK2抑制剂具有抗癌作用，可用于治疗皮肤癌和非皮肤癌，如肾癌、结肠癌、腺样和鳞状肺癌、非小细胞肺癌、激素相关癌症、甲状腺癌、白血病和乳腺癌。
扩展的现有技术在LRRK2抑制剂领域是已知的。该领域最近提交的专利申请涵盖寡聚衍生物，例如WO2020/006267中公开的化合物，非大环或多环结构，例如WO2019/222173、WO2019/112269、WO2019/074809、WO2018/217946、WO2018/163066、WO2018/155916、WO2018/137618、WO2018/06931中公开的化合物，以及大环衍生物，例如WO2019/012093、WO2016/042089中公开的化合物。尽管在过去几年中精心设计了大量的结构，但仍然需要设计具有更好效力和选择性的新骨架来满足未满足的医疗需求。
发明详述
现在将对本发明进行进一步描述。在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非清楚地有相反说明，否则可将所定义的每个方面与任何其它一个或多个方面进行组合。特别是，可将指明是优选的或有利的任何特征与指明是优选的或有利的任何一个或多个其它特征进行组合。
本发明的第一方面提供了式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、N-氧化物、同位素、氘代衍生物和其与可药用的酸或碱的加成盐
其中:
◆R表示氢原子、卤素或烷基，
◆Z1、Z2、Z3独立地各自表示碳原子或氮原子，应理解包含Z1、Z2和Z3的6元环可具有0、1或2个氮原子，
◆-X1-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氢原子或烷基，
◆-X2-表示-O-、-S-、-S(O)、S(O)2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氢原子或烷基，
◆-X3-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-N(Ra)-或键，其中Ra表示氢原子或烷基，
◆-Y0-表示键或任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代的直链的或支链的(C1-C3)烷二基，所述取代基选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基，
◆-Y1-和-Y2-相同或不同，各自表示直链的或支链的(C2-C6)烷二基、直链的或支链的(C2-C6)烯二基或直链的或支链的(C3-C6)环烷二基，这些基团任选地被以下基团取代：
-一个或多个卤素原子，
-或者一个选自多卤代烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基，
应理解，所述定义的-Y0-、-Y1、-或-Y2-基团的处于杂原子-X1-、-X2-或-X3-的α位的碳原子不能被氧或氮杂原子取代，除非它是氧代基，
◆-Y3-表示键、直链的或支链的(C1-C6)烷二基、直链的或支链的(C2-C6)烯二基或直链的或支链的(C3-C6)环烷二基，这些基团任选地被一个或多个、相同或不同的选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代，
应理解，所述定义的-Y3-基团中处于杂原子-X3-的α位的碳原子或表示氮原子时的A1的α位的碳原子，不能被氧或氮杂原子取代，
◆A表示
-式(a)的芳族的或部分氢化的环基：
其中
√A1、A4各自独立表示碳原子或氮原子，
√A2、A3、A5各自独立表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子，
■应理解，当A1表示氮原子时，它不可以与-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-链中的杂原子连接，
■应理解，*意指该键与Y3连接，
-或式(b)的芳族的或部分氢化的环基:
其中
A’1、A’2、A’3、A’4各自独立表示碳原子或氮原子，
■应理解，*意指该键与Y3连接，
所述定义的环A任选地被一个或多个、相同或不同的选自卤素原子、烷基、烷氧基、羟基、氧代基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、多卤代烷基、多卤代烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、(杂环烷基)(烷基)氨基、二烷基氨基烷基、杂环烷基烷氧基、氰基和氰基烷基的取代基取代，
其中所述定义的杂环烷基和环烷基可以任选地被一个或多个选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基的取代基取代。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另有说明，否则所用的术语均按照以下定义来解释：
术语“烷基”本身或作为其他取代基的一部分是指完全饱和的单价烃基，包括相应的氘代衍生物。除非另有说明，本发明的烷基基团具有1至6个碳原子(也表示为(C1-C6))。烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如本文所示的那样被取代。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和其异构体(例如，正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体。
术语“烷二基“意指具有两个与其它基团连接的单键的完全饱和的二价烃自由基，并且可以表示为“-(烷基)-”基团，其中烷基如上文所定义。除非另有说明，本发明的烷二基基团具有1至6个碳原子(也表示为(C1-C6))(例如(C1-C3)意指1至3个碳原子，(C2-C6)意指2至6个碳原子…)，可以是直链的或支链的，可包括螺结构，并且可以如本文所示的那样被取代。烷二基的非限制实例包括：-CH2-、-CH2-CH2-、-CD2-、-CD2-CD2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2-CH3)-、-CH(i-Pr)-、-C(CH3)(CH3)-、-CH2-C(CH3)(CH3)-、-CH2-CH2-C(CH3)(CH3)-、-CH2-CH(i-Pr)-、-CH(i-Pr)-CH2-、-CH2-CH(i-Bu)-、-CH(i-Bu)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CD2-CD2-CD2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH(CH2-CH3)-CH2-CH2-、-CH(CH2-CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH2-CH3)-，当指出时，这些基团可以被进一步取代。例如，被烷氧基取代的烷二基包括但不限于-CH(OCH3)-、-CH(OCH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH(OCH3)-、-CH(OCH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH2-OCH3)-、-CH(CH2-OCH3)-CH2-CH2-、-CH(O-CH2-CH3)-CH2-、-CH2-CH(O-CH2-CH3)-。作为其他非限制性实例，被环烷基取代的烷二基包括-CH2-CH(cy-Pr)-、-CH(cy-Pr)-CH2-，其中cy-Pr意指环丙基。被氧代基取代的烷二基包括但不限于，例如-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)-C(CH3)2-、-C(CH3)2-C(O)-、-C(O)-CH(CH3)-、-CH(CH3)-C(O)-、-C(O)-(CH2)2-、-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-CH2-CH(CH3)-、-C(O)-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-C(O)-、-CH(CH3)-CH2-C(O)-、被一个或多个卤素原子取代的烷二基包括但不限于，例如-CHF-、-CHF-CH2-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-。被杂环烷基取代的烷二基包括但不限于，例如-CH2-CH(四氢吡喃基)-、-CH(四氢吡喃基)-CH2-、-CH2-CH(四氢呋喃基)-、-CH(四氢呋喃基)-CH2-。
术语“烯二基”意指包含一个或多个双键的如上文所述的烷二基。本发明的烯二基包含2至6个碳原子，可以是直链的或支链的，并且可以如本文所示的那样被取代。烯二基的非限制性实例包括：-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH(Me)-CH＝CH-CH2-。
术语“环烷二基”意指如上文所述的烷二基，其中链的两个相邻的碳原子可以是环烃结构中的一部分。本发明的环烷二基包含3至6个碳原子，可以是直链的或支链的，并且可以如本文所示的那样被取代。环烷二基的非限制性实例包括：
术语“环烷基”本身或作为其他取代基的一部分是具有一个或两个环状结构的单价饱和的或不饱和的烃，包括相应的氘代衍生物。环烷基包括具有一个或两个环状结构的完全饱和的、部分饱和的或芳族烃基团。环烷基通常包含3个或更多个碳原子，且通常根据本发明包含3至10个碳原子。具有一个环结构的环烷基的实例包括但不限于苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。当涉及双环结构时，这两个环可以是：
-稠合的，意指他们共享相同的键；典型的环烷基双环稠合体系包括但不限于萘基、双环[1.1.0]丁酰基、八氢戊烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基；
-通过两个环状结构之间的键连接；典型的环烷基双环连接体系包括但不限于联苯基、联环丙基、联环戊烯基、联环己基、环丙基环己基、环丙基环戊基；
-桥连的，意指两个环共享三个或更多个原子，用包含至少一个原子的桥将两个桥头原子分开；典型的环烷基双环桥连体系包括但不限于双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基；
-或表示螺双环环系，其中两个环通过单个原子连接；典型的环烷基螺双环体系包括但不限于螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[5.5]十一烷基。
所定义的“环烷基”可以任选地被1至3个选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基的取代基取代。
术语“烷氧基”本身或作为其他取代基的一部分是指(烷基)-O-基团，其中“烷基”如上文所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基(和其异构体)、戊基氧基(和其异构体)、己基氧基(和其异构体)。
术语“烷氧基烷基”是指(烷基)-O-(烷基)-基团，其中“烷基”如上文所定义。非限制性实例包括CH3-O-CH2-、CH3-O-CH2-CH2-。
术语“烷氧基烷氧基”是指(烷基)-O-(烷基)-O-基团，其中“烷基”如上文所定义。非限制性实例包括CH3-O-CH2-CH2-O-。
术语“烷基氨基”是指-NH-(烷基)基团，其中“烷基”如上文所定义。非限制性实例包括-NH-CH3、-NH-CH2-CH3、-NH-CH(CH3)2。
术语“二烷基氨基”是指-N(烷基)(烷基)基团，其中“烷基”如上文所定义。非限制性实例包括-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2-CH3)。
术语“多卤代烷基”是指如上文所定义的烷基基团，其中由相同或不同碳原子携带的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子取代。非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基。
术语“多卤代烷氧基”是指(多卤代烷基)-O-基团，其中“多卤代烷基”如上文所定义。非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基。
术语“杂环烷基”意指单价的、单环或双环的、芳族的或非芳族的包含3至10个环成员并包含1至3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的碳环基团。如果可能的话，杂环烷基可以通过碳或氮原子连接。所定义杂环烷基可以是单环体系或双环体系。杂环烷基单环体系包括但不限于吡啶基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吗啉基、吡唑基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、三唑基。当涉及双环结构时，这两个环可以是：
-稠合的，意指他们共享相同的键；典型的杂环烷基双环稠合体系包括但不限于吲哚基、吲哚啉基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、萘啶基、喹啉基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并嘧啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基；
-通过两个环状结构之间的键连接；典型的杂环烷基双环连接体系包括但不限于苯基吡啶基、联吡啶基、氧杂环丁基吡啶基、氧杂环丁基哌啶基、氧杂环丁基四氢吡啶基、吡咯烷基哌啶基、吡咯烷基四氢吡啶基、吡咯烷基吡啶基、氧杂环丁烷基哌嗪基、吡咯烷基哌嗪基；
-桥连的，意指两个环共享三个或更多个原子，用包含至少一个原子的桥将两个桥头原子分开；典型的杂环烷基双环桥连体系包括但不限于氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚烷基；
-或表示螺双环环系，其中两个环通过单个原子连接；典型的杂环烷基螺双环体系包括但不限于氧杂螺辛烷、氮杂螺辛烷、二氮杂螺辛烷、氧氮杂螺辛烷、氧杂螺壬烷、氮杂螺壬烷、二氮杂螺壬烷、氧杂螺壬烷。
所定义的“杂环烷基”可以任选地被1至3个选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基的取代基取代。
术语“杂环烷基烷基”是指(杂环烷基)-(烷基)-基团，其中杂环烷基结构部分和烷基结构部分如上文所定义。非限制性实例包括吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基。
术语“卤素原子”意指氟、氯、溴、碘原子。
在可药用的酸中，可提及但不意味着任何限制：盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等……
在可药用的碱中，可提及但不意味着任何限制：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等……
本发明的式(I)化合物的具体实施方案和最优选的特征描述如下。这些具体实施方案的特性和特征可以单独采用或组合以产生新的具体实施方案。
在具体的实施方案中，本发明更优选指式(I)化合物，其中R表示氢原子。
在另一个实施方案中，R有利地表示卤素原子，最优选氟原子或氯原子。或者R是烷基，最优选甲基。
当Z2或Z3表示碳原子时，R优选与Z2或Z3连接。
在本发明另一个具体优选的实施方案中，Z1，Z2和Z3同时表示碳原子。
在有利的替代实施方案中，Z1、Z2或Z3中的一个是氮原子而另外两个表示碳原子。更具体而言，Z1、Z2或Z3中的一个表示氮原子时，其优选为Z1或Z2。
本发明的另一个具体的实施方案涉及式(I)化合物，其中-X1-表示-O-或-NH-。更优选地，-X1-表示-O-。
在本发明另一个具体的实施方案中，-X2-有利地表示-O-。或者，-X2-表示-NH-或-N(Me)-。
本发明的另一个具体的实施方案涉及式(I)化合物，其中-X3-的优选值是-O-或键。更有利地，-X3-是键。
本发明的另一个具体的实施方案涉及式(I)化合物，其中-Y0-表示键。
在本发明另一个具体的实施方案中，-Y1-表示具有2、3、4或5个碳原子的、直链的或支链的烷二基。-Y1-优选不被取代或被一个或多个卤素原子取代。有利地，-Y1-表示-(CH2)2-、-CF2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CF2-CH2-、-CH2-CHF-CH2-或-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-。
在本发明另一个具体的实施方案中，-Y2-表示具有2、3、4或5个碳原子的、直链的或支链的烷二基。-Y2-优选不被取代。有利地，-Y2-表示-(CH2)2-、-(CD2)2-、-(CH2)3-、-(CD2)3-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CF2-CH2-或-(CH2)4-。-Y2-的有利替代方案是*-C(O)-(CH2)2-、*-C(O)-CH2-CH(CH3)-、*-C(O)-CH(CH3)-或*-C(O)-CH2-，其中*意指与-X2-的连接键。
本发明的另一个具体的实施方案涉及式(I)化合物，其中-Y3-表示键。或者，-Y3-表示具有1、2或3个碳原子的、直链的或支链的烷二基。有利地，-Y3-表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CD2)2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHF-、-CHF-CH2-或-CH(CH3)-CH2-。
在另一个具体的实施方案中，-Y1-和-Y2-相同或不同，各自表示具有3个或4个碳原子的未被取代的烷二基，其是直链的或支链的，并且-Y3-表示键。
本发明的另一个具体的实施方案由式(I)化合物表示，其中A表示式(b)基团：
(A’1、A’2、A’3、A’4)的优选值是：
-四个碳原子，或
-三个碳原子和一个氮原子，更优选该氮原子在A’4或A’2，
-或两个碳原子和两个氮原子。
A’3有利地是碳原子。
作为本发明的一个具体的实施方案，A表示以下优选的骨架，其以没有任何取代的方式表示：
A最优选的实施方案是苯基或吡啶基。A的有利替代方案是吡嗪基。
A的另一个具体的实施方案由式(a)的基团表示：
最优选的式(a)骨架含有一个、两个或三个杂原子，其中之一是氮原子。式(a)的代表性骨架以没有任何取代的方式表示如下：
有利地，A表示三唑基或吡唑基。
优选式(I)化合物的基团A未被取代。
当式(I)化合物的基团A被取代时，最优选的取代基包括卤素原子、氰基、氰基烷基、烷氧基、烷基、氧代基、环烷基和杂环烷基。特别是，环烷基和杂环烷基未被取代，或被作为优选的任选取代基的卤素原子、烷氧基、羟基或杂环烷基取代。
最优选的杂环烷基包括吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、氧杂环丁基、吡唑烷基。
基团A最优选的取代基是氟或溴原子、甲氧基、甲基、乙基、氰基甲基、-C(CH3)2-CN、未被取代或取代的吡咯烷基、未被取代或取代的哌嗪基、未被取代或取代的氮杂环丁烷基、以及吗啉基。
本发明的另一个具体的实施方案由式(I-a)化合物表示：
其中X1、X2、X3、Y1、Y2和A如式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-b)化合物：
其中Y1、Y2和A如式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-ba)化合物：
其中A如式(I)中所定义，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-b1)化合物：
其中Y1、Y2、Ra和A如式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-b1a)化合物：
其中A和Ra如式(I)中所定义，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-b1b)化合物：
其中A和Ra如式(I)中所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-b1c)化合物：
其中A和Ra如式(I)中所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-b1d)化合物：
其中A和Ra如式(I)中所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的直链的或支链的(C1-C5)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
本发明的另一个优选的具体实施方案涉及式(I-c)化合物：
其中Y1、Y2和A是式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的具体实施方案涉及式(I-ca)化合物：
其中A如式(I)中所定义，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
本发明的另一个优选的具体实施方案涉及式(I-c1)化合物：
其中Y1、Y2、Ra和A如式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的具体实施方案涉及式(I-c1a)化合物：
其中A和Ra如式(I)中所定义，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
本发明的另一个优选的具体实施方案涉及式(I-c1b)化合物：
其中A和Ra如式(I)中所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y”2表未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-d)化合物：
其中Y1、Y2、Y3和A如式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-da)化合物：
其中A如式(I)中所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
本发明的另一个优选的具体实施方案涉及式(I-e)化合物：
其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-f)化合物：
其中Y1、Y2、A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(I-fa)化合物：
其中A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
其中A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物是式(I-f1)化合物：
其中Y1、Y2、A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物是式(I-f1a)化合物：
其中Ra、A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
其中Ra、A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物是式(I-f1c)化合物：
其中Ra、A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物是式(I-f1d)化合物：
其中Ra、A’1、A’2和A’4如式(I)中所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
另一个具体的实施方案涉及式(I-g)化合物：
其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
另一个具体的实施方案涉及式(I-h)化合物：
其中Y1、Y2、Y3、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
另一个具体的实施方案涉及式(I-ha)化合物：
其中A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
另一个具体的实施方案涉及式(I-h1)化合物：
其中Y1、Y2、Y3、Ra、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
另一个具体的实施方案涉及式(I-h1a)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
另一个具体的实施方案涉及式(I-h1b)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示直链的或支链的未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的(C1-C5)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
另一个具体的实施方案涉及式(I-i)化合物：
其中Y1、Y2、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
另一个具体的实施方案涉及式(I-ia)化合物：
其中A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
另一个具体的实施方案涉及式(I-i1)化合物：
其中Y1、Y2、Ra、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
另一个具体的实施方案涉及式(I-i1a)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，且Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
另一个具体的实施方案涉及式(I-i1b)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如式(I)中所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，且Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
本发明的另一个具体的实施方案涉及式(I)化合物，其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-链优选表示以下方案，其从左到右以相同方向阅读：
-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-O-CH2-CH(Me)-O-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH(Me)-CH2-,
-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-,
-O-CH2-CH(Me)-O-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-,
-O-(CH2)2-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-,
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-,
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH(F)-,
-O-CH(Me)-CH(Me)-O-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-O-CF2-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-,
-O-(CH2)3-O-(CH2)3-,
-O-CH2-CF2-CH2-O-(CH2)3-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)3-,
-O-CH(Me)-CH2-CH(Me)-O-(CH2)3-,
-O-(CH2)3-O-CH(Me)-CH2-CH(Me)-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CD2)3-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-CH(Me)-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH(Me)-(CH2)2,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-CH2-,
-O-(CH2)3-O-CH(Me)-(CH2)2-,
-O-(CH2)3-O-CH2-C(Me)2-CH2-,
-O-(CH2)3-O-(CH2)2-CH(Me)-,
-O-CH(Me)-CH2-CH(Me)-O-CH(Me)-(CH2)2-,
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)4-,
-O-(CH2)3-O-(CH2)2-O-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-O-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH(Me)-CH2-O-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-O-,
-O-(CH2)3-O-CH2-CH(Me)-O-,
-O-(CH2)2-O-(CH2)3-O-,
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)3-O-,
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-CH(Me)-O-,
-O-(CH2)3-O-(CH2)4-O-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-,
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-CH(Me)-,
-O-(CH2)2-O-(CH2)3-O-CH2-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-.
或者，另一个优选的-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-链表示如下方案，其从左到右以相同方向阅读：
-O-(CH2)3-NHC(O)-CH2-O-,
-O-(CH2)3-N(Me)C(O)-CH2-O-,
-O-(CH2)2-NHC(O)-CH2-O-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-NHC(O)-CH2-O-,
-O-CH2-CF2-CH2-NHC(O)-CH2-O-,
-O-CH2-(CH(Me))2-NHC(O)-CH2-O-,
-O-(CH2)3-NHC(O)-CH(Me)-O-,
-O-CH2-CHF-CH(Me)-NHC(O)-CH2-O-,
-O-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)2-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)2-,
-O-CH2-CF2-CH2-NHC(O)-(CH2)2-,
-O-CH2-CHF-CH2-NHC(O)-(CH2)2-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-NHC(O)-CH2-CH(Me)-,
-O-(CH2)3-NH-(CH2)2-O-,
-O-(CH2)2-NH-(CH2)3-O-,
-O-(CH2)3-NH-CH2-CH(Me)-O-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-(CH2)2-O-,
-O-CH(Me)-CH2-NH-(CH2)3-O-,
-O-CH(Me)-CH2-NH-(CH2)2-CH(Me)O-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-CH2-CH(Me)-O-,
-O-CH2-(CH(Me))2-NH-(CH2)2-O-,
-O-CH2-CHF-CH(Me)-NH-(CH2)2-O-,
-O-(CH2)2-CH(Me)-NH-(CH2)2-O-,
-O-(CH2)3-NH-(CH2)3-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-(CH2)3-,
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-(CH2)2-CH(Me)-
-O-CH(Me)-(CH2)2-N(Me)-CH2-CH(Me)-.
本发明优选的式(I)化合物是：
·4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯
·7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·4-(吗啉-4-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(6R)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐
·(7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐
·(6S)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
·(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·7,7-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(8R)-8-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(9R)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(9S)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
·(14S)-14-甲基-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
·(10R)-10-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(7R)-7-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13,13-二氟-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·(6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R或6S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S或6R,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12S)-12-甲基(9,9,10,10-2H4)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯
·8,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R)-11,11-二氟-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基(6,6,7,7-2H4)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·11,11-二氟-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12S,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,10S)-6,10-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,8R)-6,8-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·7,7-二氟-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(12R)-7,7-二氟-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8E)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,10R)-6,10-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12R)-12-甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯
·(10R,12R)-10,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,12R)-6,12-二甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-9,12,15-三氧杂-4,5,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
·(12R)-12-甲基-10,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(14R)-14-甲基-8,11,15-三氧杂-4,5,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
·(6R,8S)-6,8-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(14R)-14-甲基-8,11,15-三氧杂-4,5,20,21,24-五氮杂四环[14.5.2.12,5.019 ,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
·7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·5-氟-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·5-氟-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·5-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·5-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·4-氯-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·4-氯-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·4-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·4-(噁烷-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(噁烷-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·4-(噁烷-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(噁烷-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·11-(氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·11-(氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·7',14'-二氧杂-4',10',19',20'-四氮杂螺[环丙烷-1,8'-四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯-9'-酮
·7',14'-二氧杂-4',10',19',20'-四氮杂螺[环丙烷-1,8'-四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯
·13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·8,10-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·8,10-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(13R)-13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·(13R)-13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(7S,9S)-15-氧杂-11,20,21-三氮杂五环[14.5.2.12,6.07,9.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-10酮
·(7S,9S)-15-氧杂-11,20,21-三氮杂五环[14.5.2.12,6.07,9.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
·14-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·14-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·(11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·12-甲氧基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·12-甲氧基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(13R)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(13R)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(13S)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(13S)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·8-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·(8R)或(8S)-8-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(8S)或(8R)-8-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·(11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·4-(三氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·4-(三氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·16-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·16-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·10-甲基-7,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·10-甲基-7-氧杂-4,10,14,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·10-甲基-9-氧代-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-甲腈
·7,13-二氧杂-10,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·10-甲基-7,14-二氧杂-3,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·4-氟-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·8,8,10-三甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·11-甲基-7,15-二氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2,4,6(24),16,18,22-七烯-10-酮
·7,13-二氧杂-4,10,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮
·3-氟-10-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·8,8-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·12,12-二氟-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·4-溴-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(哌啶-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(吡咯烷-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(哌嗪-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(呋喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(四氢呋喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(11R,12R)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·4-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(噁烷-2-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-氟-14-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·14-氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·11-甲基-7,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-10-酮
·8,14-二氧杂-4,5,11,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-10-酮
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(11S)-11-氟-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(12S)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(11R)-11-氟-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(11R,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(8R或8S,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(8S或8R,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(11R,12R)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(7S或7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,11,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R或7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,11,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·7,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·7,14-二氧杂-4,11,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·10-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·11,11-二氟-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(6S,12R)-6,9,12-三甲基-18-(噁烷-2-基)-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(6S,12R)-6,9,12-三甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。
本发明式(I)化合物的药理学研究显示出对LRRK2激酶的抑制活性，包括LRRK2突变激酶，如突变体p.G2019S。激酶活性使用激酶测定法能够测定，其通常采用激酶底物和磷酸基团供体，例如ATP(或其衍生物)。药理学研究中描述了示例性激酶测定。
本发明式(I)的化合物或其可药用盐是LRRK2激酶活性的抑制剂，因此被认为具有潜在的用于治疗或预防与LRRK2激酶活性相关或以LRRK2激酶活性为特征的疾病的用途，例如神经系统疾病，胞内体-溶酶体障碍，炎症性疾病，细菌、病毒和寄生虫感染、心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症。
特别是，本发明化合物可用于治疗神经系统疾病，包括但不限于帕金森病(包括散发性帕金森病患者以及具有LRRK2突变例如p.G2019S或Rab29/Rab7L1多态性的患者，)、阿尔兹海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、痴呆(包括路易小体痴呆和血管痴呆，HIV诱导性痴呆)、糖尿病性神经病、年龄相关性记忆功能障碍(age related memorydisfunction)、轻度认知障碍、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease)、神经鞘磷脂沉积(Pick’s)病、癫痫、tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性、突触核蛋白病(synucleinopathies)如多系统萎缩、额颞叶痴呆、遗传性额颞叶痴呆和17号染色体相关帕金森综合征(FTDP-17)、与药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱发性运动障碍、缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤和多发性硬化。
其他可通过抑制LRRK2活性来治疗的疾病如下：胞内体-溶酶体疾病，包括但不限于尼曼-匹克(Niemann-Pick’s)A型、B型或C型疾病，戈谢病(Gaucher’s disease)，克拉伯病(Krabbe’sdisease)，法布里病(Fabry’s disease)和具有线粒体缺陷的障碍；炎症性疾病，包括但不限于血管炎，肺病，如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、炎症性肌病、强直性脊柱炎；自身免疫性疾病，包括但不限于克罗恩病、炎症性肠病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、埃文斯(Evans)综合征、大疱性皮肤病、舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、德维克病(Devic’s)和麻风。本发明的化合物还具有抗癌作用，并且潜在地可用于治疗癌症，包括但不限于甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、激素相关癌症、腺样和鳞状肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病(包括急性髓性白血病)和淋巴瘤。
本发明的化合物还可潜在地用于治疗心血管疾病，包括但不限于卒中。
本发明的化合物可能治疗的其他疾病是：细菌感染，例如但不限于麻风、结核病；病毒感染，例如但不限于冠状病毒，例如SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河(West Nile)病毒和切昆贡亚(chikungunya)病毒。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物与一种或多种可药用的赋形剂的组合。尤其是，这些药物组合物可用于治疗或预防与LRRK2激酶活性相关或以LRRK2激酶活性为特征的疾病，例如但不限于神经系统疾病，胞内体-溶酶体障碍，炎症性疾病，细菌、病毒和寄生虫感染、心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症。在具体的实施方案中，本发明药物组合物用于预防或治疗帕金森病(包括散发性帕金森病患者以及具有LRRK2突变例如p.G2019S或Rab29/Rab7L1多态性的患者)，阿尔兹海默病，肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，痴呆(包括路易小体痴呆和血管痴呆，HIV诱导性痴呆)，糖尿病性神经病，年龄相关性记忆功能障碍，轻度认知障碍，嗜银颗粒病，神经鞘磷脂沉积(Pick’s)病，癫痫，tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性，其他突触核蛋白病如多系统萎缩、额颞叶痴呆、遗传性额颞叶痴呆和17号染色体相关帕金森综合征(FTDP-17)，与药物成瘾相关的戒断症状/复发，L-多巴诱发性运动障碍，缺血性卒中，创伤性脑损伤，脊髓损伤，多发性硬化，尼曼-匹克A型、B型或C型疾病，戈谢病、克拉伯病，法布里病，具有线粒体缺陷的障碍，克罗恩病，炎症性肠病，类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎，狼疮，自身免疫性溶血性贫血，纯红细胞再生障碍，特发性血小板减少性紫癜，I型糖尿病，肥胖，埃文斯综合征，大疱性皮肤病，舍格伦综合征，德维克病，麻风，甲状腺癌，肾癌(包括乳头状肾癌)，乳腺癌，激素相关癌症，腺样和鳞状肺癌，非小细胞肺癌，结肠癌，前列腺癌，皮肤癌，白血病(包括急性髓性白血病)，淋巴瘤，卒中，麻风，结核病和SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒感染。
在本发明的药物组合物中，可以更特别地提及的是那些适合于口服、肠胃外、鼻内、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸道施用的药物组合物，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片剂、小药囊、包(paquet)、胶囊剂、glossette、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶和饮用或注射安瓿。
本发明的药物组合物包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸附剂、着色剂、甜味剂、调味剂等的赋形剂或载体。
作为非限制性示例，可以提及：
◆作为稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
◆作为润滑剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，
◆作为粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，
◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗的适应症的性质或任何相关治疗的特性而变化，并且剂量范围为每24小时0.01mg至1g，分一次或多次施用。
以下制备例和实例说明本发明但不以任何方式限制本发明。
本发明的化合物可以通过有机化学领域技术人员常用的若干标准合成方法中的任何一种来制备。这些化合物通常是由可商购的或通过本领域技术人员显而易见的标准方法制备的起始材料制备。
通用流程
如前文所述，本发明提供了式(I)化合物：
其中R、Z1、Z2、Z3、Y0、X1、Y1、X2、Y2、X3、Y3和A如式(I)中所定义。
鉴于适合制备所述化合物的通用反应流程，这些化合物可以由式(I)表示，其通用反应流程可见于下文中。在以下的通用流程中，R、Z1、Z2、Z3、Y0、X1、Y1、X2、Y2、X3、Y3、Ra和A将具有与式(I)中所定义的相同的含义。
包含Z1、Z2、Z3和R的稠合的吡唑双环结构以下简称为稠合吡唑结构。
在下文的通用流程中，Lg1、Lg2、Lg3和Lg4各自独立地表示适合的离去基。Pg1表示适合于保护稠合吡唑结构的NH的保护基。Pg2和Pg3各自独立地表示用于保护X1和/或X2的适合的保护基。
以下的流程中的Rb可以是H、烷基或环状烷基。
在以下的所有通用流程中，在稠合吡唑结构的NH脱保护之前，可以对含有离去基(例如卤化物)的(杂)芳环进行任选的交叉偶联反应(例如Buchwald、Suzuki、Sonogashira反应)或者O-烷基化或亲核芳族取代，以形成式(XVI)化合物。在交叉偶联反应如Buchwald、Suzuki、Sonogashira反应或O-烷基化或亲核芳族取代之后，稠合吡唑结构的NH可以被脱保护，从而得到式(I)的最终化合物。
流程A
式(I)化合物可以如以下通用流程A所示制备，其中式(II)的1H-稠合吡唑结构用含有官能团FgA的式(III)化合物烷基化，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。烷基化后，式(IV)化合物与式(V)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联，产生式(VI)化合物。得到的式(VI)化合物可以通过醚化反应例如Williamson或Mitsunobu反应进行大环化，得到式(VII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构的氮的最终脱保护得到式(I)化合物。
在以上的流程A中
式(II)化合物与式(III)化合物之间的烷基化可以在溶剂例如DMF或DMA和碱例如碳酸铯中、在RT或升高的温度例如60℃或100℃下完成。
式(IV)化合物与式(V)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如80℃或90℃下来进行。
式(VI)化合物环化得到式(VII)化合物可以通过醚化反应进行，例如Williamson反应，使用碳酸铯在溶剂例如干燥DMF或DMA中、在例如80℃或90℃的升高的温度下进行。或者，式(VI)化合物可以在Mitsunobu条件下使用例如DIAD和Ph3P、在溶剂混合物例如MeTHF/甲苯中、在升高的温度例如90℃下环化。
无论是否在A环取代之后进行，式(VII)化合物中稠合吡唑结构的NH的最终脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中在室温下实现，产生最终的式(I)化合物。
流程B
或者，式(I)化合物可以如以下通用流程B所示制备，其中式(VIII)的硼酸酯用含有官能团FgA的式(IX)化合物烷基化，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。烷基化后，式(X)化合物与式(II)稠合吡唑结构在交叉偶联反应如Suzuki反应中偶联，产生式(XI)化合物。得到的式(XI)化合物可以通过醚化反应例如Williamson或Mitsunobu反应大环化，得到式(VII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构的氮的最终脱保护得到式(I)化合物。
在以上的流程B中
式(VIII)化合物与式(IX)化合物之间的烷基化可以使用例如氢化钠，在干燥的溶剂如干燥的DMF中，在0℃至RT的温度下完成。
式(X)化合物与式(II)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在碱例如磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如80℃或90℃下来进行。
式(XI)化合物环化得到式(VII)化合物可以通过醚化反应进行，例如Williamson反应，使用例如碳酸铯，在溶剂例如干燥DMF、DMA或ACN中，在例如50℃、80℃或90℃的升高的温度下进行。或者，式(VI)化合物可以在Mitsunobu条件下使用例如DIAD和Ph3P、在溶剂混合物例如MeTHF/甲苯中、在升高的温度例如90℃下环化。
无论是否在A环取代之后进行，式(VII)化合物中稠合吡唑结构的NH的最终脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液或pTSA在混合溶剂例如MeOH/H2O中在室温下实现，产生最终的式(I)化合物。
流程C
或者，式(I)化合物可以如以下通用流程C所示制备，其中式(XII)化合物的硼酸酯与式(XIII)化合物的基团在交叉偶联反应中偶联。交叉偶联后，式(XIV)化合物用含有官能团FgA的式(III)化合物烷基化，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。烷基化后，式(XVI)化合物脱保护产生式(XI)化合物。得到的式(XI)化合物可以通过醚化反应例如Williamson或Mitsunobu反应大环化，得到式(VII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构的氮的最终脱保护得到式(I)化合物。
在以上的流程C中
式(XII)化合物与式(XIII)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在碱例如磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如80℃或90℃下来进行。
式(XIV)化合物与式(XV)化合物之间的烷基化可以使用例如氢化钠，在干燥的溶剂如干燥的THF中，在0℃至RT的温度下完成。
式(XVI)化合物的脱保护可以使用例如TBAF在THF中，在0℃至RT的温度下完成。
式(XI)化合物环化得到式(VII)化合物可以通过醚化反应进行例如Williamson反应，例如使用碱例如碳酸铯，在溶剂例如干燥DMF、DMA或ACN中，在例如50℃、80℃或90℃的升高的温度下进行。或者，式(VI)化合物可以在Mitsunobu条件下使用例如DIAD和Ph3P，在溶剂混合物例如MeTHF/甲苯中，在升高的温度例如90℃下环化。
无论是否在A环取代之后进行，式(VII)化合物中稠合吡唑结构的NH的最终脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液或pTSA在混合溶剂例如MeOH/H2O中在室温下实现，产生最终的式(I)化合物。
流程D
或者，式(I)化合物可以如以下通用流程D所示制备，其中式(XVII)化合物与含有官能团FgA的式(IX)化合物烷基化，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。得到的式(XVIII)化合物与式(XII)化合物在交叉偶联反应中偶联。交叉偶联后，式(XVI)化合物可以任选地脱保护成式(XI)化合物。式(XVI)化合物可以通过一锅法醚化反应例如Williamson反应大环化，得到式(VII)化合物。或者，式(XI)化合物可以通过醚化反应例如Williamson或Mitsunobu反应进行大环化，得到式(VII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构的氮的最终脱保护得到式(I)化合物。
在以上的流程D中
式(XVII)化合物与式(IX)化合物之间的烷基化可以使用例如氢化钠，在干燥的溶剂如干燥的DMF中，在0℃至RT的温度下完成。
式(XVIII)化合物与式(XII)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在碱例如磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如80℃或90℃下来进行。
式(XVI)化合物任选的脱保护可以使用例如TBAF在THF中在0℃至RT的温度下进行。
式(XVI)化合物或式(XI)化合物环化得到式(VII)化合物可以通过醚化反应进行，例如Williamson反应，使用碱例如碳酸铯，在溶剂例如干燥DMF、DMA或ACN中，在例如50℃、80℃或90℃的升高的温度下进行。或者，式(XI)化合物可以在Mitsunobu条件下使用例如DIAD和Ph3P，在溶剂混合物例如MeTHF/甲苯中，在升高的温度例如90℃下环化。
无论是否在A环取代之后，式(VII)化合物中稠合吡唑结构的NH的最终脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液或pTSA在混合溶剂例如MeOH/H2O中在室温下实现，产生最终的式(I)化合物。
流程E
或者，式(I)化合物可以如以下通用流程E所示制备，其中式(XII)化合物与含有官能团FgB的式(XIX)化合物在交叉偶联反应中偶联，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。将式(XXI)化合物用式(XXII)化合物烷基化。式(XXIII)化合物可以任选地脱保护成式(XXIV)化合物。式(XXIII)化合物或式(XXIV)化合物可以通过醚化反应例如Williamson反应进行大环化，得到式(VII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构的氮的最终脱保护得到式(I)化合物。
在以上的流程E中
式(XII)化合物与式(XIX)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如80℃或90℃下来进行。
式(XX)化合物的脱保护可以使用例如TBAF，在THF中在0℃至RT的温度下进行。
式(XXI)化合物与式(XXII)化合物之间的烷基化可使用氢化钠在干燥的溶剂例如干燥的THF中在0℃至RT的温度下完成，或可使用碱例如碳酸铯在DMF中在室温下完成。或者，烷基化可使用Mitsunobu条件使用例如DIAD和Ph3P、在溶剂如THF中、在RT或升高的温度如90℃下进行。
式(XXII)化合物任选的脱保护可以使用例如TBAF在THF中在0℃至RT的温度下进行。
式(XXIII)化合物或式(XXIV)化合物环化得到式(VII)化合物可以通过醚化反应进行，例如Williamson反应，使用碱例如碳酸铯，在溶剂例如干燥DMF、DMA或ACN中，在例如50℃、80℃或90℃的升高的温度下的进行。式(XXIV)化合物的环化也可以使用氢化钠，在干燥的THF中，在升高的温度例如60℃下完成。
无论是否在A环取代之后进行，式(VII)化合物中稠合吡唑结构的NH的最终脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液或pTSA在混合溶剂例如MeOH/H2O中在室温下实现，产生最终的式(I)化合物。
流程F
或者，式(I)化合物可以如以下通用流程F所示制备，其中式(II)1H-稠合吡唑结构与受保护的式(XXV)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联，产生式(XXVI)化合物。式(XXVI)化合物用含有官能团FgA的式(XXVII)化合物烷基化，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。式(XXVIII)化合物可以被脱保护产生式(XXIX)化合物。得到的式(XXIX)化合物可以通过醚化反应例如Williamson反应进行大环化，得到式(VII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构的氮的最终脱保护得到式(I)化合物。
在以上的流程F中
式(XXV)化合物与式(II)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在碱例如磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如100℃下进行。
式(XXVI)化合物与式(XXVII)化合物之间的烷基化可以在溶剂例如DMF或DMA和碱例如碳酸铯中，在RT或升高的温度例如70℃下完成。
式(XXVIII)化合物的脱保护可以使用TBAF，在溶剂例如THF中，在升高的温度例如60℃下完成。
式(XXIX)化合物环化得到式(VII)化合物可以通过醚化反应进行，例如Williamson反应，使用碱例如碳酸铯，在溶剂例如干燥DMF或DMA中，在例如80℃或90℃的升高的温度下进行。
无论是否在A环取代之后进行，式(VII)化合物中稠合吡唑结构的NH的最终脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中在室温下实现，产生最终的式(I)化合物。
流程G
式(I)化合物可以如以下通用流程G所示制备，其中式(XXX)1H-稠合吡唑结构用式(XXII)化合物烷基化。烷基化后，式(XXXI)化合物硼化成式(XXXII)化合物，然后与含有官能团FgB的式(XIX)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。得到的式(XXIII)化合物脱保护成式(XXIV)化合物，其可大环化得到式(VII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构的氮的最终脱保护得到式(I)化合物。
在以上的流程G中
式(XXX)化合物和式(XXII)化合物之间的烷基化可以通过Mitsunobu反应使用例如DIAD和PPh3，在溶剂例如干燥的THF中，在升高的温度例如90℃下完成。
式(XXXI)化合物的硼化可以使用双(频那醇)二硼、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶和1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体，在溶剂例如MTBE中，在升高的温度例如90℃下实现。
式(XXXII)化合物与式(XIX)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在碱例如磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如80℃或90℃下来进行。
式(XXIII)化合物的脱保护可以使用例如TBAF在THF中在0℃至RT的温度下进行。
式(XXIV)化合物环化得到式(VII)化合物可以通过使用例如双(三甲基硅烷基)酰胺锂溶液在溶剂例如干燥的THF中在RT下进行。
无论是否在A环取代之后进行，式(VII)化合物中稠合吡唑结构的NH的最终脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液在室温下实现，产生最终的式(I)化合物。
流程H
式(I/a)化合物，即其中-Y0-表示-CH2-基团的式(I)化合物的具体方案，可以如以下通用流程H所示制备，其中式(XXXIII)1H-稠合吡唑结构与式(V)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中与偶联，然后用式(IX)化合物烷基化。得到的式(XXXV)化合物脱保护成式(XXXVI)化合物，其可以被大环化得到式(XXXVII)化合物。无论是否在A环取代之后进行，稠合吡啶结构的氮的还原和最终脱保护得到式(I/a)化合物。
在以上的流程H中
式(I/a)化合物是式(I)化合物的具体方案，其中-Y0-表示-CH2-基团。
式(XXXIII)化合物与式(V)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在碱例如磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水中或DME/水中，在升高的温度例如110℃下进行。
式(XXXIV)化合物与式(IX)化合物之间的烷基化可通过使用碱例如碳酸铯，在溶剂例如DMF中，在升高的温度例如80℃下进行亲核取代来完成。
式(XXXV)化合物的脱保护可以使用例如LiOH，在THF和水的混合物中，在升高的温度例如60℃下进行。
式(XXXVI)化合物环化得到式(XXXVII)化合物可以通过使用例如HBTU和DIPEA，在溶剂例如DMA中在RT下进行。
式(XXXVII)化合物的羰基还原可以使用例如四氯化钛和氢化铝锂，在溶剂例如二噁烷中，在例如RT的温度下实现。
式(XXXVII)化合物中的稠合吡唑结构的NPg1可以在还原步骤或随后的脱保护步骤期间脱保护。
流程I
式(I/b)化合物，即其中-Y2-表示-CH2-Y'2-基团的式(I)化合物的具体方案，或(I/b')，即其中-Y2-表示-C(O)-Y'2-基团的式(I)化合物的具体方案，可以如以下通用流程I所示制备，其中将式(II)1H-稠合吡唑结构用含有离去基团Lg2例如甲磺酸酯或溴的式(XXXVIII)化合物烷基化。烷基化后，式(XXXIX)化合物与式(V)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联产生式(XL)化合物。得到的式(XL)化合物被烷基化形成式(XLI)化合物。或者，式(XXXIX)化合物可与(XLII)式化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联产生式(XLI)化合物。式(XLI)化合物脱保护得到式(XLIII)化合物或式(XLIV)化合物。式(XLIII)化合物或(XLIV)化合物可通过酰胺化反应大环化，A环可以任选地被取代和/或酰胺可以被还原成胺，得到式(I/b)或(VII')化合物。最后，式(VII’)化合物的最终脱保护得到式(I/b’)化合物，其可以还原为胺得到式(I/b)化合物。
在以上的流程I中
式(I/b)化合物和式(I/b’)化合物是式(I)化合物的具体方案，其中-Y2-分别表示-CH2-Y’2-和-C(O)-Y’2-基团，其中-Y’2-表示直链的或支链的(C1-C5)烷二基、直链的或支链的(C2-C5)烯二基或直链的或支链的(C3-C5)环烷二基，这些基团任选地被取代，如对-Y2-所定义的那样。
式(II)化合物和式(XXXVIII)化合物之间的烷基化在溶剂例如DMF或DMA和碱例如碳酸铯，在RT或升高的温度例如50℃或85℃下完成。
式(XXXIX)化合物与式(V)化合物或式(XLII)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水中或DME/水中，在升高的温度例如110℃下或100℃在微波下进行。
式(XL)化合物的烷基化可以使用例如溴，在溶剂例如DMF、DMA或ACN和碱例如碳酸铯，在RT或在升高的温度例如60℃或100℃下完成。
式(XLI)化合物的脱保护可以在酸性条件下例如在4N HCl的二噁烷溶液或在TFA的DCM溶液中，在室温下实现。或者，Pg2和Pg3可以在氢化条件下使用氢气、Pd/C，在溶剂例如乙酸乙酯中，在例如RT的温度下去除。
式(XLIII)化合物或(XLIV)化合物的环化可以通过酰胺化反应来进行，使用N-(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-4,5-联吡啶-1-基亚甲基-N-甲基甲烷六氟磷酸铵N-氧化物(HATU)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，碱例如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三甲胺，在溶剂例如DMF或DMA中，在例如RT下进行。
无论是否在A环取代之后进行，酰胺的还原可以使用在THF中的硼烷二甲基硫化物复合物2N溶液在例如RT的温度下来实现，或者可以使用氢化铝锂(1.0M的THF溶液)和三甲基硅烷基氯在溶剂例如THF中在例如0℃和/或RT的温度下进行反应，产生式(I/b)化合物。
Pg1基团的脱保护可以在酸性条件例如4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中在室温下实现，或PTSA在溶剂混合物例如甲醇/水中在升高的温度例如65℃下实现，产生式(I/b)化合物或(I/b')化合物。
流程J
式(I/c)化合物，即其中-X2-表示-NRa-的式(I)化合物的具体方案，可以如以下通用流程J所示制备，其中将式(II)1H-稠合吡唑结构用含有离去基团Lg2例如甲磺酸酯或溴的式(XXXVIII’)化合物烷基化。烷基化后，式(XXXIX’)化合物与式(V’)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联，产生式(XLV)化合物，所述式(V’)化合物含有官能团FgA，其可以在合成途径中转化成适于环化的结构部分，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或碘。
或者，将式(XXX)化合物用含有离去基团Lg2例如甲磺酸酯或溴的式(XXXVIII’)化合物烷基化。式(XLVI)化合物与式(XLVIII)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联，可转化为式(XLVII)硼酸酯。
得到的式(XLV)化合物可以通过亲核取代反应进行大环化。大环化后，A环可以任选地被取代得到式(XLIX)化合物。最后，式(XLIX)化合物的最终脱保护得到式(I/c)化合物的具体方案，其中Ra表示氢。或者，烷基化步骤可以在Pg1最终脱保护之前进行，得到式(I/c)化合物的具体方案，其中Ra不是氢。
在以上的流程J中
式(I/c)化合物是式(I)化合物的具体方案，其中-X2-表示-NRa-。
式(II)化合物或式(XXX)化合物与式化合物(XXXVIII’)之间的烷基化可在溶剂例如DMF或DMA和碱例如碳酸铯中，在RT或升高的温度例如50℃或85℃下完成。
式(XLVI)化合物的硼化可以使用双(频那醇)二硼、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶和1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体，在溶剂例如干燥的MTBE中，在升高的温度例如90℃下实现。
式(XXXIX’)化合物或式(XLVII)化合物与式(V’)化合物或式(XLVIII)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联分别可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水或DME/水中，在升高的温度例如110℃或100℃在微波下进行。
式(XLV)化合物的环化可以通过使用碱例如氢化钠在溶剂例如DMF中在例如RT下的取代反应，或使用碳酸铯在溶剂例如DMA中在升高的温度例如90℃的取代反应进行。
环化后，无论是否在A环取代之后进行，稠合吡唑结构NH的保护基Pg1和式(XLIX)化合物的保护基Pg2可以在酸性条件例如4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中在室温下，或PTSA在溶剂混合物例如甲醇/水中在升高的温度例如65℃一步除去，产生最终的式(I/c)化合物。
或者，无论是否在A环取代之后进行，式(XLIX)化合物的保护基Pg2可以使用苯硫酚和碱例如碳酸铯，在溶剂例如DMF中，在0℃至RT的温度下除去。式(XLIX)化合物的稠合吡唑结构NH的保护基Pg1在酸性条件例如4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中在室温下，或PTSA在溶剂混合物例如甲醇/水中在升高的温度例如65℃下除去，产生式(I/c)化合物。
或者，无论是否在A环取代之后进行，式(XLIX)化合物的保护基Pg2可以使用苯硫酚和碱例如碳酸铯，在溶剂例如DMF中，在0℃至RT的温度下除去。烷基化步骤可以使用标准条件进行。稠合吡唑结构NH的Pg1可以在酸性条件例如4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中在室温下，或PTSA在溶剂混合物例如甲醇/水中在升高的温度例如65℃下除去，产生式(I/c)化合物。
流程K
式(I/b)化合物和式(I/b’)化合物如流程I中所描述，也可以如以下通用流程K所示制备，其中将式(XVII)结构用含有离去基团Lg2例如甲磺酸酯或溴的式(L)化合物烷基化。烷基化后，式(LI)化合物与式(XII)化合物在交叉偶联反应例如Suzuki反应中偶联，产生式(LIII)化合物，其可以脱保护得到(LIV)，其可以被烷基化以形成式(LV)化合物。式(LV)化合物的脱保护得到式(LVI)化合物。式(LVI)化合物可通过酰胺化反应大环化。大环化后，化合物(VII”)的A环可以任选地被取代和/或可以将酰胺还原为胺并且可以将胺烷基化。式(VII”)化合物的最终脱保护得到式(I/b)化合物。
或者，式(VII”)化合物的A环可以任选地被取代，和/或可以任选地烷基化以在Pg1脱保护后得到化合物(I/b’)。化合物(I/b’)可以进一步还原得到化合物(I/b)。
在以上的流程K中
式(XVII)化合物和式(L)化合物的烷基化可以在溶剂例如DMF或DMA和碱例如碳酸钾中，在例如-10℃至RT的温度下完成。
式(LI)化合物与式(XII)化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可使用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，其与2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)联用或不联用，在磷酸三钾或碳酸钠的存在下，在溶剂混合物例如二噁烷/水中或DME/水中，在升高的温度例如100℃下或在100℃在微波下进行。
式(LIII)化合物的脱保护可以使用TBAF，在溶剂例如THF中，在例如RT的温度下进行。
式(LIV)化合物的烷基化可以使用例如三氟甲磺酸，在溶剂例如DMF、DMA或ACN和碱例如碳酸铯中，在RT或在升高的温度例如60℃、90℃或100℃下完成。
式(LV)化合物的脱保护可以使用氢气、Pd/C或Pd(OH)2，在溶剂例如THF中，在例如50℃的温度下实现。
式(LVI)化合物的环化可以通过使用N-(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-4,5-联吡啶-1-基亚甲基-N-甲基甲烷六氟磷酸铵N-氧化物(HATU)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)或N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，碱例如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三甲胺，在溶剂例如DMF或DMA中，在例如RT下的酰胺化反应进行。
无论是否在A环取代之后进行，酰胺的还原可以使用在THF中的硼烷二甲基硫化物复合物2N溶液在例如RT的温度下来实现，或者可以使用氢化铝锂(1.0M的THF溶液)和三甲基硅烷基氯在溶剂例如THF中在例如0℃和/或RT的温度下进行反应。可以使用标准条件进行任选的烷基化，然后在酸性条件例如4N HCl的二噁烷溶液或TFA的DCM溶液中在室温下，或PTSA在溶剂混合物例如甲醇/水中在升高的温度例如65℃下对Pg1进行脱保护，产生式(I/b)化合物。或者，化合物(I/b’)在标准条件下还原可制备化合物(I/b)。(I/b’)由化合物(VII”)在标准条件下经过任选的A环取代和/或任选的烷基化，然后进行Pg1脱保护之后合成。
实施例
使用以下软件生成本发明化合物的IUPAC名称:
产品版本:MarvinSketch 19.18.0
构建日期:2019-07-30
内部构建id:19.18.0-10265
操作系统:amd64 Windows 10.10.0
字符编码:windows-1252
Java:Jeroen Frijters Java 1.8.0
存储:55,8M total,10,0M free
环境:Application
.NET版本:v2.0.50727
IKVM版本:8.10.1.11
JChem.NET API程序集版本:19.18.0.10265
JChem.NET API文件版本:19.18.0.10265
Marvin.NET版本:19.18.0.339
程序类型:x64
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在所绘制的化学结构和相应的化学名称之间存在差异的情况下，所绘制的化学结构被认为是真实结构。
为了制备实施例中描述的化合物，除非另有说明，遵循以下实验方案。
除非另有说明，反应混合物在室温下磁力搅拌。当“干燥”有机溶液时，通常在干燥剂如硫酸钠或硫酸镁上干燥。当混合物、溶液和萃取物被“浓缩”时，它们通常在减压下在旋转蒸发器上浓缩。
所有中间体和最终的示例化合物都按照下述方法之一通过高效液相色谱(HPLC)进行分析。
LCMS方法A
在Thermo Scientific Accucore C18(50mm长x2.1mm I.D.,2.6μm)上在35℃下以1.50mL/min的流速进行分析。如下进行梯度洗脱：在1.30分钟内从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈到5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈；将所得组成保持0.5分钟；然后是最终的流动相组成；在0.10分钟内从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈到90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈。注射体积为1μL。MS的采集范围和UV检测器分别设定为100-1000m/z和190-400nm。
LCMS方法B
在Phenomenex Kinetex 00B-4475-AN C18柱(50mm长x2.1mm I.D.；1.7μm颗粒)上在60℃以1.5mL/min的流速进行分析。如下进行梯度洗脱：在1.50分钟内从90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈到10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈；将所得组成保持0.40分钟；然后是最终的流动相组成；在0.10分钟内从10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈到90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈。用Agilent自动进样器注射的体积为2μL，或用Gerstel MPS进样器注射的体积为5μL。MS采集范围和DAD检测器分别设定为100-800m/z和190-400nm。
LCMS方法C
在YMC pack ODS-AQ C18柱(50mm长x4.6mm I.D..；3μm粒度)上在35℃进行分析，流速2.6mL/min。如下进行梯度洗脱：在4.8分钟内从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈；将所得组成保持1.0分钟；在0.2分钟内从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈至95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈。标准进样体积为2μL。UV-PDA检测器采集范围设定为190-400nm，TOF-LCMS检测器为100-1400m/z。总运行时间:6.2分钟。
LCMS方法D
在Phenomenex Kinetex C18柱(50mm长x2.1mm I.D..；2.6μm粒度)上在35℃进行分析，流速0.7mL/min。如下进行梯度洗脱：在4.8分钟内从95％(水+50mM醋酸铵)/5％乙腈至5％(水+50mM醋酸铵)/95％乙腈；将所得组成保持1.0分钟；在0.2分钟内从5％(水+50mM醋酸铵)/95％乙腈至95％(水+50mM醋酸铵)/5％乙腈。标准进样体积为2μL。UV-PDA检测器采集范围设定为190-400nm，且MS检测器为100-1400m/z。总运行时间:6.2分钟。
LCMS方法E
在YMC pack ODS-AQ C18柱(50mm长x4.6mm I.D..；3μm粒度)上在35℃进行分析，流速2.6mL/min。如下进行梯度洗脱：在4.8分钟内从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈；将所得组成保持1.0分钟；在0.2分钟内从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈至95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈。标准进样体积为2μL。UV-PDA检测器采集范围设定为190-400nm，且MS检测器为100-1400m/z。
LCMS方法F(电流20V)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-3分钟:5％至100％B，3-4分钟100％B，流速1.8mL/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式，具有20V锥孔电压。
LCMS方法G(基本电流20V)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用(NH4)2CO3 2g/L水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-3分钟:5％至100％B,3-4分钟100％B，流速1.8mL/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan 200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式，具有20V锥孔电压。
LCMS方法H(极性20V电流)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-4分钟:0％至50％B，流速1.8mL/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan 200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式，具有20V锥孔电压。
LCMS方法I(非极性20V电流)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-4分钟:40％至100％B，4-5分钟:100％B，流速1.8mL/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式，具有20V锥孔电压。
LCMS方法J(电流20V 7min)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-6分钟:5％至100％B，6-7分钟，100％B，流速1.8ml/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到MH+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到(M-H)-分子离子]模式，20V锥孔电压。
LCMS方法K(电流40V)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-3分钟:5％至100％B，3-4分钟：100％B，流速1.8ml/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到MH+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到(M-H)-分子离子]模式，40V锥孔电压。
LCMS方法L(电流5V)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用洗脱0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)，使用以下洗脱梯度：0-3分钟:5％至100％B，3-4分钟：100％B，流速1.8ml/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到MH+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到(M-H)-分子离子]模式，40V锥孔电压。
LCMS方法M(非极性20V电流7min)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用0.1％在水中的甲酸(溶剂A)和0.1％在乙腈中的甲酸(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-6分钟:40％至100％B，6-7分钟:100％B，流速1.8ml/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到MH+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到(M-H)-分子离子]模式，20V锥孔电压。
LCMS方法N(基本电流20V 7min)
在X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行分析HPLC，用(NH4)2CO3 2g/L水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0-6分钟:5％至100％B，6-7分钟:100％B，流速1.8mL/分钟，在40℃。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪(scan 200-900uma)上记录，使用电喷雾正离子化[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负离子化[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式，具有20V锥孔电压。
LCMS方法O
所有分析都使用与Agilent 1200Series液相色谱(LC)系统偶联的Agilent6120LC/MSD四极进行，该系统由具有脱气器的四级泵、自动进样器、恒温柱室和二极管阵列检测器组成。质谱仪(MS)以大气压电喷雾电离(API-ES)源以正离子模式操作。毛细管电压设定为3000V，分裂器电压设定为70V，四极温度保持在100℃。干燥气体流量和温度值分别为12.0L/min和350℃。将氮气用作喷雾器气体，压力为35psig。数据采集用AgilentChemState软件进行。
在Phenomenex Gemini C18柱(100mm长x4.6mm I.D.；5μm颗粒)上进行分析，25℃，流速3.014mL/min。如下进行梯度洗脱：在4.56分钟内从95％的NH4OAc水溶液(65mM+乙腈9:1)/5％(乙腈/甲醇1:1)至45％的NH4OAc水溶液(65mM+乙腈10％)/55％(乙腈/甲醇1:1)，到0.6分钟内从0％的NH4OAc水溶液(65mM+乙腈10％)/100％(乙腈/甲醇1:1)；将所得组成保持1.14分钟；在0.3分钟内从100％(乙腈/甲醇1:1)至95％NH4OAc水溶液(65mM+乙腈9:1)/5％(乙腈/甲醇1:1)。标准进样体积为5μL。UV-PDA检测器采集范围设定为200-400nm，且MS检测器为100-1000m/z。
GCMS方法A(20minMB)
所有分析都使用Agilent 6850气相色谱(GC)系统进行，该系统由自动进样器、烘箱和恒温柱组成，与具有扩散泵的Agilent 5975C四极质谱仪(MS)偶联。MS以正离子模式用电子碰撞(EI)电离源操作。四极和电离源温度分别设定为150和230℃。将氦气用作载气。数据采集用Agilent ChemState软件进行。
在HP-5MS 5％苯基甲基硅氧烷柱(30.0m长x250μm直径x0.25μm膜厚度)上进行分析，流速1.0mL/分钟，初始压力0.6bar，平均速度37cm/秒。烘箱梯度如下进行:将温度保持在70℃2.0分钟；在10.0分钟内从70℃至270℃；将温度保持在270℃8.0分钟。注射体积为1μL。MS采集范围设定为45-500m/z。
手性分析SFC在Whelk O1(R,R)柱(1.8μm 100×4.6mmid)上进行，用CO2/甲醇(70/30)洗脱，流速2.5mL/分钟，在35℃。
所有最终的示例化合物都用质子NMR分析。
1H NMR谱在CDCl3,d6-DMSO或CD3OD中在Bruker Avance 400MHz上记录或在BrukerUltrashield AV300 MHz波谱仪记录，用Bruker 5mm BBI 1H/D-BB Z-GRD探针，使用BACS-60样品变换器，并用Bruker Topspin 2.1软件登记。化学位移以相对于残余的氕代(protiated)溶剂的百万分之一(ppm)报告(CDCl3为7.26ppm，d6-DMSO为2.50ppm，且CD3OD为3.31ppm)。对于1H NMR光谱，括号内给出了多重性、以赫兹表示的偶联常数和质子数。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰。
缩写:
本文使用以下缩写:
Ph＝苯基
Ac＝乙酸酯
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
n-Bu＝直链丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝丙基
iPr＝异丙基
Bu＝丁基
TMS＝三甲基硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基硅烷基
TFA＝三氟乙酸
i-Pr2NEt或DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
TEA＝三乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
Pd/C＝钯碳
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
Ar＝氩
N2＝氮气
H2＝氢气
LAH＝氢化铝锂
Boc＝叔丁氧基羰基
Cbz＝羧基苄基
LDA＝二异丙基氨基锂
NBS＝N-溴琥珀酰亚胺
NIS＝N-碘琥珀酰亚胺
ACN＝乙腈
PTSA＝对甲苯磺酸
THF＝四氢呋喃
DCM＝二氯甲烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
AA＝乙酸
TBME＝甲基叔丁基醚
Hept＝庚烷
EtOAc＝乙酸乙酯
DHP＝3,4-二氢-2H-吡喃
THP＝四氢吡喃
TBAF＝氟化四丁铵
cataCXium＝二(1-金刚烷基)-正-丁基膦XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯dppf＝1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁wt％＝重量％
e.e.＝对映体过量
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
RT＝室温
tR＝保留时间
sat＝饱和的aq.＝水溶液或含水
TLC＝薄层色谱法
HPLC＝高效液相色谱法
LC/MS＝高效液相色谱/质谱分析MS或Mass Spec＝质谱法
NMR＝核磁共振
ppm＝百万分之一
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
实施例1:4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯
根据通用流程A中描述的合成途径制备实施例1。
中间体1的制备:3-碘-5-硝基-1H-吲唑
向5-硝基-1H-吲唑(5g，30.65mmol)在DMF(92mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(7.24g，32.18mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4天。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将固体用水洗涤，并过滤，得到3-碘-5-硝基-1H-吲唑，为三文鱼固体状(salmon solid)，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝290.0,tR＝0.650min。
中间体2的制备:3-碘-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
在室温将DHP(9.49mL，103.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.98g，5.19mmol)加入3-碘-5-硝基-1H-吲唑(7.50g，25.95mmol)在DCM(78mL)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的DHP(2.37mL，25.95mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.49g，2.595mmol)，并将该混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗品与庚烷一起研磨，并过滤掉，得到3-碘-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝373.9,tR＝1.088min。
中间体3的制备:3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将3-碘-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(7.079g，18.97mmol)和氯化铵(1.015g，18.97mmol)溶于乙醇(45.6mL)和水(11.4mL)的混合液中。将该反应混合液在35℃搅拌15分钟。加入铁(5.297g，94.85mmol)，并将该混合液在50℃搅拌1小时，在室温搅拌16小时。将该混合液经celite垫过滤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗品经硅胶柱色谱使用DCM/EtOAc 100/0至80/20作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并减压除去溶剂，得到3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺，为三文鱼油状物，其经放置固化。
LCMS方法B:[M+H]+＝344.0,tR＝0.496min。
中间体4的制备:N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺
将3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(5.75g，16.76mmol)、吡啶(2.706mL，33.52mmol)和DMAP(205mg，1.676mmol)溶于二噁烷(25mL)中。在0℃缓慢加入在二噁烷(25mL)中的2-硝基苯磺酰氯(5.572g，25.14mmol)。将该反应混合液搅拌16小时。将该混悬液用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗品经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化。将固体与庚烷一起研磨，并过滤，得到N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺，为粉色/橙色固体。
LCMS方法A:[M+H]+＝528.8,tR＝0.945min。
中间体5的制备:叔丁基-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-二甲基-硅烷
向2-(2-氯乙氧基)乙醇(5g，40.14mmol)和三乙胺(5.6mL，41.14mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基硅烷基氯(6.05g，40.14mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的叔丁基二甲基硅烷基氯(1.21g，8.02mmol)和三乙胺(1.1mL，8.02mmol)，并将该混合液在室温搅拌23小时。加入乙酸乙酯，并将该混合液用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到叔丁基-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝239.1,tR＝1.144min。
中间体6的制备:N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]乙基]-N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺
将N-[3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基苯-1-磺酰胺(700mg，1.32mmol)、叔丁基-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-二甲基-硅烷(473mg，1.98mmol)、碳酸铯(1.29g，3.96mmol)和碘化钾(219mg，1.32mmol)在DMA(8mL)中的混合液在100℃搅拌16小时。将该混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗品经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]乙基]-N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺。
LCMS方法B:[M+H]+＝731.2,tR＝1.387min。
中间体8的制备:N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]乙基]-N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
该反应分两批进行。
第一批
向N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]乙基]-N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺(1.10g，1.51mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(578mg，2.27mmol)和三磷酸钾(961mg，4.53mmol)在二噁烷(13.5mL)和水(4.5mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(87mg，0.0755mmol)和XPhos(72mg，0.151mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌16小时。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗品与第二批混合用于纯化。
第二批
向N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]乙基]-N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺(576mg，0.79mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(300mg，1.18mmol)和三磷酸钾(503mg，2.37mmol)在二噁烷(1.8mL)和水(0.6mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(46mg，0.0395mmol)和XPhos(38mg，0.079mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌16小时。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将第一批和第二批的的合并的粗制的化合物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]乙基]-N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为橙色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝731.3-733.3,tR＝1.384min
中间体9的制备:N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-硝基-苯磺酰胺
在0℃向N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]乙基]-N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺(700mg，0.96mmol)在THF(2.88mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中，2.88mL，2.88mmol)。将该反应混合液在室温搅拌21小时。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-硝基-苯磺酰胺，为淡粉色泡沫。
LCMS方法B:[M+H]+＝617.2-619.2,tR＝0.989min。
中间体10的制备:N-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
在0℃向N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(442mg，0.72mmol)和吡啶(465μL，5.76mmol)在干燥DCM(2.16mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(315μl，4.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗制的产物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到N-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝635.2-637.2,tR＝1.1min。
中间体11的制备:4-氯-13-(2-硝基苯磺酰基)-18-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯
在90℃将N-[2-(2-氯乙氧基)乙基]-N-[3-(3-氯-5-羟基-苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺(283mg，0.45mmol)在干燥的DMF(70mL)中的溶液滴加至Cs2CO3(733mg，2.25mmol)在干燥的DMF(65mL)中的搅拌的混悬液中。将该反应混合液在90℃搅拌3小时。减压除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30/作为洗脱剂纯化，得到4-氯-13-(2-硝基苯磺酰基)-18-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯，为淡黄色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝599.2-601.2,tR＝1.243min。
中间体12的制备:4-(吗啉-4-基)-18-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯
将4-氯-13-(2-硝基苯磺酰基)-18-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯(146mg，0.24mmol)、吗啉(62μL，0.72mmol)和Cs2CO3(469mg，1.44mmol)DMA(1.44mL)中的混悬液用N2脱气。加入乙酸钯(II)(22mg，0.024mmol)和Pd(dppf)Cl2(23mg，0.048mmol)，并将该反应混合液在150℃搅拌16小时。将该反应混合液经celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。将粗制的产物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到4-(吗啉-4-基)-18-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12, 6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯，为橙色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝465.2,tR＝0.895min。
实施例1的制备:4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12 ,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯
将4-(吗啉-4-基)-18-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯(29mg，0.06mmol)和4N HCl在二噁烷(5mL)中的混合液在室温搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，与甲苯和庚烷共蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化。将固体用乙醚研磨，并过滤，得到4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝381.1,tR＝2.38min。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ12.61(s,1H),7.70(s,1H),7.38(s,1H),7.25-7.21(m,1H),6.93(s,1H),6.80-6.77(d,1H),6.40(s,1H),5.77(bs,1H),4.34(m,2H),3.83-3.64(m,8H),3.43-3.36(m,2H),3.13(m,2H)ppm。
实施例2:7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程A中描述的合成途径制备实施例2。
中间体13的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲唑
向1H-吲唑-5-醇(9.75g，72.685mmol)在DCM(218mL)中的溶液中加入咪唑(5.94g，87.22mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(12.05g，79.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲唑，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝249.1,tR＝1.335min
中间体14的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑
向5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑(9.29g，37.399mmol)在DCM(112mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(9.256g，41.139mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入饱和的NaHCO3水溶液。将两层分离，并用DCM萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝375.0,tR＝1.50min
中间体15的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑(11.620g，30.777mmol)在DCM(95mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(7.767mL，92.331mmol)和4-甲基苯磺酸一水合物(0.585g，3.078mmol)。将该反应混合液在室温搅拌120小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，并将两层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，为红色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝459.1,tR＝1.528min
中间体16的制备:3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇
在0℃向5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(12.27g，26.76mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(40.15mL，40.15mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝345.0,tR＝0.766min
中间体17的制备:叔丁基-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]-二甲基-硅烷
向3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(2.47g，7.177mmol)在DMA(22mL)中温度搅拌的溶液中加入碳酸铯(4.677g，14.354mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.834mL，7.895mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝517.2,tR＝1.568min。
中间体18的制备:3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-醇
在0℃向叔丁基-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]-二甲基-硅烷(3.6g，6.97mmol)在THF(21mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(10.5mL，10.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-醇，为米色粘性固体。
LCMS方法A:[M+H]+＝402.9,tR＝0.765min
中间体19的制备:2-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙酸叔丁酯
将3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-醇(2.0g，4.972mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(1.94mL，9.944mmol)和四丁基硫酸氢铵(169mg，0.497mmol)的混合液溶于甲苯(16mL)和氢氧化钠水溶液(50％w/w)(16mL)中。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐酸(37％v/v)酸化直至pH 6。加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙酸叔丁酯，为微黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝517.0,tR＝1.236min。
中间体22的制备:2-[3-[3-(5-苄基氧基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙酸叔丁酯
向2-(3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)乙酸叔丁酯(2.5g，4.841mmol)、(5-(苄基氧基)吡啶-3-基)硼酸(1.663g，7.261mmol)和磷酸三钾(3.08g，14.523mmol)在二噁烷(36mL)和水(12mL)中的混合液中加入四(三苯基膦)钯(0)(280mg，0.242mmol)和XPhos(231mg，0.484mmol)。将该反应混合液用N2脱气5分钟，并在90℃搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[3-(5-苄基氧基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙酸叔丁酯，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝574.3,tR＝1.318min。
中间体23的制备:2-[3-[3-(5-苄基氧基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙醇
在0℃向2-[3-[3-(5-苄基氧基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙酸叔丁酯(1.023g，1.783mmol)在干燥的THF(69mL)中的溶液中加入氢化铝锂(677mg，17.83mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用1M氢氧化钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[3-(5-苄基氧基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙醇，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝504.2,tR＝1.05min。
中间体24的制备:5-[5-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇
向2-[3-[3-(5-苄基氧基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙醇(206mg，0.409mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入活性炭载钯10％(80mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌1小时。将该反应混合液经celite垫过滤，用乙酸乙酯冲洗，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/(甲醇/氨水)100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到5-[5-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝414.2,tR＝0.612min。
中间体25的制备:5-[5-[3-(2-氯乙氧基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇
在0℃向5-[5-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇(75mg，0.181mmol)和吡啶(0.073mL，0.905mmol)在干燥的DCM(1.6mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.066mL，0.905mmol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应用1MNaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到5-[5-[3-(2-氯乙氧基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝432.1-434.1,tR＝0.836min。
中间体26的制备:19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温在氮气气氛下向5-[5-[3-(2-氯乙氧基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-醇(33mg，0.076mmol)在干燥的DMA(10mL)中的溶液中滴加碳酸铯(74mg，0.228mmol)在干燥的DMA(5mL)中的混悬液。将该反应混合液在90℃搅拌16小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝396.2,tR＝0.974min。
实施例2的制备:7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
将19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯(16mg，0.04mmol)在HCl(4M溶液，在二噁烷中)(6mL)中的溶液在室温搅拌16小时。减压除去溶剂。加入饱和的NaHCO3水溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,22-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝312.1,tR＝2.375min。
LCMS方法D:[M+H]+＝312.2,tR＝4.164min。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ13.22(s,1H),8.74(s,1H),8.40(s,1H),8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.40(s,2H),3.83(s,2H),3.55(s,2H),2.07(brs,2H)ppm。
实施例3:4-(吗啉-4-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程A中描述的合成途径制备实施例3。
中间体27的制备:2-(3-苄基氧基丙氧基)乙醇
在0℃向乙二醇(5.57mL，100mmol)在DMF(30mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.0g，50mmol)。将该混悬液在0℃搅拌1h，并滴加3-溴丙氧基甲基苯(1.76mL，10mmol)。将该反应混合液温至室温，并搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇98/2作为洗脱剂纯化，得到2-(3-苄基氧基丙氧基)乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝211.2,tR＝2.06min。
中间体28的制备:甲磺酸2-(3-苄基氧基丙氧基)乙酯
向2-(3-苄基氧基丙氧基)乙醇(1.1g，5.23mmol)和DIPEA(1.82mL，10.46mmol)在DCM(20mL)中的冷却溶液中滴加甲磺酰氯(485μL，6.27mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将有机相用饱和的氯化铵水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-(3-苄基氧基丙氧基)乙酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝289.1,tR＝2.46min。
中间体29的制备:5-[2-(3-苄基氧基丙氧基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(1.51g，4.38mmol)和碳酸铯(4.28g，13.16mmol)在DMF(15mL)中的溶液中滴加3-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1甲酸叔丁酯(1.39g，4.82mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，并加入水。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到5-[2-(3-苄基氧基丙氧基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝537.1,tR＝3.40min。
中间体30的制备:3-氯-5-吗啉代-苯酚
向3-溴-5-氯苯酚(6,21g，30mmol)、吗啉(2.89mL，33mmol)、tBuONa(5.76g，60mmol)和SPhos(490mg，1.2mmol)在二噁烷(40mL)中的脱气的溶液中加入Pd2(dba)3(550mg，0.6mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将该反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-氯-5-吗啉代-苯酚，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝214.1,tR＝2.10min。
中间体31的制备:3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-吗啉代-苯酚
在室温向3-氯-5-吗啉代-苯酚(3.5g，16.43mmol)、联硼酸新戊二醇酯(5.57g，24.65mmol)、乙酸钾(3.22g，32.86mmol)和XPhos(314mg，0.66mmol)在二噁烷(40mL)中的脱气的溶液中加入XPhos-Pd G2(260mg，0.33mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌3小时。冷却至室温后，将该反应混合液减压浓缩，然后用1N NaOH水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的水层用1N HCl中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-吗啉代-苯酚，为白色固体。
LCMS方法H:[M+H]+＝224.1,tR＝1.55min(对应与有机硼酸质量)。
中间体32的制备:3-[5-[2-(3-苄基氧基丙氧基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-吗啉代-苯酚
向5-[2-(3-苄基氧基丙氧基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(500mg，0.93mmol)、3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-吗啉代-苯酚(271mg，0.93mmol)和Na2CO3(296mg，2.79mmol)在DME(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)-钯(0)(54mg，0.046mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯70/30至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-[5-[2-(3-苄基氧基丙氧基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-吗啉代-苯酚，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝588.3,tR＝3.06min。
中间体33的制备:3-[5-[2-(3-羟基丙氧基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-吗啉代-苯酚
向3-[5-[2-(3-苄基氧基丙氧基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-吗啉代-苯酚(250mg，0.43mmol)在甲醇(2mL)和乙酸乙酯(2mL)中的混合液中加入Pd/C 10％(23mg，0.21mmol)。将该反应混合液在室温在氢气气氛下搅拌过夜。过滤掉钯，并减压除去溶剂，得到3-[5-[2-(3-羟基丙氧基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-吗啉代-苯酚，为无色油状物。将产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝498.3,tR＝2.27min
中间体34的制备:4-(吗啉-4-基)-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在90℃经10分钟时间向三苯基膦(237mg，0.9mmol)在甲苯(50mL)中的混合液中同时加入在MeTHF(15mL)中的DIAD(178μL，0.9mmol)和在MeTHF(15mL)中的3-[5-[2-(3-羟基丙氧基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-吗啉代-苯酚(150mg，0.3mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到4-(吗啉-4-基)-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝480.3,tR＝3.12min
实施例3的制备:4-(吗啉-4-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向4-(吗啉-4-基)-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5。2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(66mg，0.14mmol)在二噁烷(3mL)中的混合液中加入HCl(4M溶液，在二噁烷中)(345μL；1.38mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将固体过滤，并用二异丙醚洗涤，减压干燥，得到4-(吗啉-4-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝396.2,tR＝2.50min
LCMS方法G:[M+H]+＝396.3,tR＝2.53min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.46(1H,d,J＝2.1Hz),7.45-7.38(2H,m),7.29(1H,d,J＝1.3Hz),7.02(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.43(1H,t,J＝2.1Hz),4.47-4.37(4H,m),3.81-3.74(6H,m),3.6(2H,m),3.18-3.14(4H,m),2.11-2.05(2H,m)ppm。
实施例4:7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程A中描述的合成途径制备实施例4。
中间体35的制备:2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]乙酸叔丁酯
将3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-1-醇(3.0g，15.76mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(6.148mL，31.52mmol)和四丁基硫酸氢铵(535mg，1.576mmol)在甲苯(51mL)和NaOH水溶液(50％w/w)(51mL)的混合液在室温搅拌16小时。加入乙酸乙酯，并将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]乙酸叔丁酯，为无色油状物。
LCMS方法A:[M+Na]+＝327.0,tR＝1.244min。
中间体36的制备:2-(3-羟基丙氧基)乙酸叔丁酯
在0℃向2-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)乙酸叔丁酯(4.77g，15.76mmol)在THF(47mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(23.64mL，23.64mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并减压除去溶剂，得到2-(3-羟基丙氧基)乙酸叔丁酯，为微黄色油状物。
LCMS方法A:[M+Na]+＝213.0,tR＝0.444min。
中间体37的制备:2-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙氧基]乙酸叔丁酯
在N2气氛下向N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺(1.10g，2.082mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液中加入2-(3-羟基丙氧基)乙酸叔丁酯(0.792g，4.164mmol)和三苯基膦(1.092g，4.164mmol)。将该溶液冷却至0℃，并滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.8mL，4.075mmol)。将该溶液温至室温，加热至90℃，并搅拌4小时。减压除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙氧基]乙酸叔丁酯，为橙色油状物。
LCMS方法B:[M+Na]+＝723.2,tR＝1.258min。
中间体38的制备:2-[3-[[3-(5-羟基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙氧基]乙酸叔丁酯
向2-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺酰基氨基]丙氧基]乙酸叔丁酯(151mg，0.216mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-醇(55mg，0.248mmol)和磷酸三钾(138mg，0.648mmol)在二噁烷/水(3:1)(11mL)中的混合液中加入Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)和XPhos(10mg，0.022mmol)，用氮脱气5分钟，并在100℃在微波辐照下加热1小时。加入另外的Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)、XPhos(10mg，0.022mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-醇(55mg，0.248mmol)和磷酸三钾(138mg，0.648mmol)，用氮脱气5分钟，并在微波辐照下加热至100℃达1小时。加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[[3-(5-羟基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙氧基]乙酸叔丁酯。
LCMS方法B:[M+H]+＝668.2,tR＝1.07min。
中间体39的制备:2-(3-((N-(3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯基)磺酰氨基)丙氧基)乙酸盐酸盐
将2-[3-[[3-(5-羟基-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙氧基]乙酸叔丁酯(161mg，0.241mmol)和HCl(4M溶液，在二噁烷中)(2.5mL)的混合液在室温搅拌16小时。减压除去溶剂。将残余物用甲苯和庚烷连续稀释，并减压除去溶剂，得到2-(3-((N-(3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯基)磺酰氨基)丙氧基)乙酸盐酸盐，为橙色泡沫，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝528.2,tR＝0.50min。
中间体40的制备:N-[3-(2-羟基乙氧基)丙基]-N-[3-(5-羟基-3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
将2-(3-((N-(3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯基)磺酰氨基)丙氧基)乙酸盐酸盐(129mg，0.309mmol)在硼烷二甲基硫醚络合物(2M在THF中的溶液)中的混合液(1.5mL)在室温搅拌18小时。将该混合液冷却至0℃，并用甲醇淬灭。将该反应混合液减压浓缩，并与庚烷共蒸发两次。将HCl(4M溶液，在二噁烷中)(5mL)加入残余物中，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并与庚烷共蒸发。加入乙酸乙酯，并将该混合液用饱和的NaHCO3水溶液中和。将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至93/7作为洗脱剂纯化，得到N-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)-N-(3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺酰胺，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝514.1,tR＝0.509min。
中间体41的制备:N-[3-(2-氯乙氧基)丙基]-N-[3-(5-羟基-3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
在密封管中，将N-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)-N-(3-(5-羟基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺酰胺(45mg，0.087mmol)、亚硫酰氯(26μL，0.352mmol)在CHCl3(0.9mL)向的混合液在80℃加热3小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，冷却至0℃，并用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。将该混合液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到N-[3-(2-氯乙氧基)丙基]-N-[3-(5-羟基-3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为无色泡沫。
LCMS方法A:[M+H]+＝531.9-533.9,tR＝0.673min。
中间体42的制备:14-(2-硝基苯磺酰基)-7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在90℃将在干燥的DMA(7mL)中的N-[3-(2-氯-乙氧基)-丙基]-N-[3-(5-羟基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺(24mg，0.046mmol)滴加至在90℃的碳酸铯(73mg，0.225mmol)在干燥的DMA(2mL)中的搅拌的混悬液中。将该反应混合液在90℃搅拌4小时。将该混合液用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到14-(2-硝基苯磺酰基)-7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝496.1,tR＝0.80min。
实施例4的制备:7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在0℃向14-(2-硝基苯磺酰基)-7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(17mg，0.034mmol)和碳酸铯(10mg，0.102mmol)在DMF(0.5mL)中的混悬液中加入苯硫酚(10μL，0.102mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝311.2,tR＝1.901min。
LCMS方法D:[M+H]+＝311.1,tR＝4.06min。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ12.94(s,1H),8.75(s,1H),8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),5.93(dd,J＝18.7,13.4Hz,1H),4.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.80(t,J＝4.6Hz,2H),3.54(dt,J＝21.4,16.4Hz,3H),1.98–1.70(m,2H)ppm。
实施例5:9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程B中描述的合成途径制备实施例5。
中间体43的制备:3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙-1-醇
在0℃向1,3-丙二醇(11.415g，150mmol)在无水DMF(85mL)中的溶液中分批加入NaH(60％在矿物油中的分散液)(3.0g，75mmol)。在0℃1小时后，滴加在DMF(5mL)中的[(3-溴丙氧基)甲基]苯(2.65mL，15mmol)。将生成的反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭，并将溶剂减压蒸发。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/00至30/70作为洗脱剂纯化，得到3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝225.2,tR＝2.1min
中间体44的制备:甲磺酸3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙酯
在0℃向3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙-1-醇(2.5g，11.15mmol)和三乙胺(3.107mL，22.29mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(5mL)中的甲磺酰氯(1.122mL，14.49mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝303.2,tR＝2.49min
中间体45的制备:1-{3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
在室温向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.225g，11.47mmol)和甲磺酸3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙酯(2.89g，9.56mmol)在无水乙腈(80mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.048g，12.42mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-{3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝401.3,tR＝2.95min
中间体46的制备:3-(1-{3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑
在室温向5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑(2.337g，5.1mmol)在二噁烷(22.95mL)和水(2.55mL)中的溶液中加入1-{3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.143g，5.35mmol)、磷酸三钾(3.247g，15.29mmol)、XPhos(243mg，0.51mmol)和Pd(PPh3)4(295mg，0.25mmol)。将生成的反应混合液在90℃搅拌24小时。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到3-(1-{3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝605.5,tR＝3.81min
中间体47的制备:3-[3-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙-1-醇
在室温向3-(1-{3-[3-(苄基氧基)丙氧基]丙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑(1.58g，2.61mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入10％钯碳(158mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到3-[3-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝515.4,tR＝3.27min
中间体48的制备:甲磺酸3-[3-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙酯
在0℃向3-[3-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙-1-醇(700mg，1.36mmol)和三乙胺(379μL，2.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(2mL)中的甲磺酰氯(137μL，1.77mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将残余物用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[3-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝593.3,tR＝3.42min
中间体49的制备:甲磺酸3-(3-{4-[5-羟基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙氧基)丙酯
在室温向甲磺酸3-[3-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙氧基]丙酯(806mg，1.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1M在THF中的溶液)(2.04mL，2.04mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到甲磺酸3-(3-{4-[5-羟基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙氧基)丙酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝479.2,tR＝2.29min
中间体50的制备:18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃将碳酸铯(368mg，1.13mmol)在无水DMF(100mL)中的混悬液滴加至甲磺酸3-(3-{4-[5-羟基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丙氧基)丙酯(180mg，0.38mmol)在DMF(90mL)中的溶液中。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.3,tR＝2.60min
实施例5的制备:9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在室温向18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(128mg，0.33mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入TFA(498μL，6.69mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在80℃搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至60/40作为洗脱剂纯化。将生成的固体用乙腈研磨，过滤，并干燥，得到9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝299.2,tR＝2.07min
LCMS方法G:[M+H]+＝299.3,tR＝2.09min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.69(1H,s),8.62(1H,d,J＝0.6Hz),7.67-7.67(1H,m),7.47-7.38(2H,m),6.94(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.40-4.28(4H,m),3.57-3.52(2H,m),3.33-3.33(2H,m),2.17-2.04(4H,m)ppm。
实施例6:10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程B中描述的合成途径制备实施例6。
中间体51的制备:4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁-1-醇
在0℃向1,4-丁二醇(9.01g，100mmol)在无水DMF(55mL)中的溶液中分批加入NaH(60％在矿物油中的分散液)(2g，50mmol)。在0℃ 1小时后，滴加在DMF(5mL)中的[(3-溴丙氧基)甲基]苯(1.77mL，10mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭，并将溶剂减压蒸发。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝239.2,tR＝2.22min
中间体52的制备:甲磺酸4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁酯
在0℃向4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁-1-醇(2.26g，9.48mmol)和三乙胺(2.644mL，18.97mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(5mL)中的甲磺酰氯(955μL，12.33mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝317.2,tR＝2.59min
中间体53的制备:1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
在室温向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3g，9.48mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.634g，14.22mmol)和甲磺酸4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁酯(2.023g，10.43mmol)。将生成的反应混合液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝415.3,tR＝3.02min
中间体54的制备:3-(1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇
在室温向5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-碘-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑(1.834g，4mmol)在二噁烷(36mL)和水(4mL)中的溶液中加入1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.155g，5.2mmol)、磷酸三钾(2.548g，12mmol)、XPhos(191mg，0.4mmol)和Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌24小时。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-(1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝505.5,tR＝2.84min
中间体55的制备:3-(1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑
在0℃向3-(1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇(1.8g，3.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入咪唑(292mg，4.28mmol)和TBDMSCl(591mg，3.92mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到3-(1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝619.5,tR＝3.84min
中间体56的制备:3-[4-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙-1-醇
在室温向3-(1-{4-[3-(苄基氧基)丙氧基]丁基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑(1.25g，2.02mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入10％钯碳(125mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到3-[4-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝529.4,tR＝3.31min
中间体57的制备:甲磺酸3-[4-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙酯
在0℃向3-[4-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙-1-醇(650mg，1.23mmol)和三乙胺(343μL，2.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(2mL)中的甲磺酰氯(124μL，1.60mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将残余物用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[4-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝607.4,tR＝3.45min
中间体58的制备:甲磺酸3-(4-{4-[5-羟基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)丙酯
在0℃向甲磺酸3-[4-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)丁氧基]丙酯(746mg，1.23mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.35mL，1.35mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到甲磺酸3-(4-{4-[5-羟基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)丙酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝493.3,tR＝2.24min
中间体59的制备:19-(噁烷-2-基)-10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(893mg，2.74mmol)在DMF(92mL)中的混悬液中滴加甲磺酸3-(4-{4-[5-羟基-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)丙酯(450mg，0.91mmol)在DMF(90mL)中的溶液。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发，并将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到19-(噁烷-2-基)-10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.2,tR＝2.82min
实施例6的制备:10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向19-(噁烷-2-基)-10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(290mg，0.73mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入TFA(1.089mL，14.63mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在80℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至50/50作为洗脱剂纯化。将生成的固体用乙腈研磨，过滤，并干燥，得到10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝313.3,tR＝2.14min
LCMS方法G:[M+H]+＝313.3,tR＝2.15min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.75(1H,s),8.34(1H,s),7.78(1H,s),7.43-7.36(2H,m),6.95(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.30-4.19(4H,m),3.34-3.33(4H,m),2.14-2.02(4H,m),1.62-1.56(2H,m)ppm。
实施例7:(13R)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径制备实施例7。
中间体60的制备:叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷
在室温向叔丁基-(1H-吲唑-5-基氧基)-二甲基-硅烷(47.9g，193.04mmol)在氯仿(1.5L)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(3.67g，19.3mmol)和DHP(52.83mL，579.13mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝333.3,tR＝3.51min
中间体61的制备:叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷
向在Schlenk管中的叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷(10.5g；31.61mmol)在TBME(60mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.06g；31.61mmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(509mg，1.90mmol)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(439mg；0.66mmol)。将该反应混合液用氩气净化10分钟，然后在80℃搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯和水溶解。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用1N氢化钠水溶液和水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷，为淡黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝459.4,tR＝3.86min
中间体62的制备:叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷
将叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(2.8g，6.107mmol)、4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶(701mg，4.362mmol)、XPhos(208mg，0.436mmol)和磷酸三钾(2.778g，13.086mmol)混悬于在Schlenk管中的二噁烷(42.5mL)和水(2.5mL)中，并将该混合液用氮脱气15分钟。加入Pd(PPh3)4(252mg，0.218mmol)，并将密封管在90℃加热2小时。将该反应混合液冷却至室温，倾入乙酸乙酯和水中。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷，为橙色胶状物。
LCMS方法I:[M+H]+＝457.4,tR＝3.63min
中间体63的制备:叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷
经5分钟向叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷(1.866g，4.086mmol)和钼酸铵(168mg，0.136mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中滴加过氧化氢(30％wt水溶液)(1.13mL，36.774mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，并在室温搅拌62小时。加入另外的H2O2(30％wt水溶液)(1.13mL，36.774mmol)，并将该反应混合液在50℃加热。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷，为黄色固体。
LCMS方法I:[M+H]+＝489.4,tR＝2.77min
中间体64的制备:(S)-1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙-2-醇
在室温向(S)-(+)-1,2-丙二醇(15.165g，199.27mmol)在THF(1000mL)中的溶液中依次加入咪唑(16.28g，239.132mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(53.75mL，209.24mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50/作为洗脱剂纯化，得到(S)-1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝未检测出，tR＝1.258min
中间体65的制备:(S)-(2-(苄基氧基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
在耐压烧瓶中加入(S)-1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丙-2-醇(30g，95.39mmol)、苄基溴(16.995mL，143.08mmol)、DIPEA(26.586mL，152.62mmol)和碘化钾(1.584g，9.53mmol)。将该反应混合液在150℃搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(S)-(2-(苄基氧基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷，为无色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝未检测出，tR＝5.496min
中间体66的制备:(S)-2-(苄基氧基)丙-1-醇
在0℃向(S)-(2-(苄基氧基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(23g，138.37mmol)在THF(415mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(208mL，208mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(S)-2-(苄基氧基)丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝167.0,tR＝0.508min
中间体67的制备:3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃在氮气气氛下向(S)-2-(苄基氧基)丙-1-醇(4g，24.064mmol)在干燥的THF(121mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.88g，72.192mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。加入3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(6.71mL，28.877mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌15小时。将该反应混合液冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯99/1至90/10作为洗脱剂纯化，得到3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝339.1,tR＝1.479min
中间体68的制备:(S)-3-(2-(苄基氧基)丙氧基)丙-1-醇
在0℃向3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.52g，4.489mmol)在THF(23mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(6.734mL，6.734mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液、盐水和水洗涤。使用1N HCl将pH调节至pH 4-5。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(S)-3-(2-(苄基氧基)丙氧基)丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝225.0,tR＝0.640min
中间体69的制备:[3-[2-[3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃向3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙-1-醇(22mg，0.1mmol)在THF(0.5mL)中的冷却溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散液)(5mg，0.110mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15分钟。将该混合液冷却至0℃，并加入叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷(49mg，0.1mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，并在室温搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液，将该混合液倾入乙酸乙酯中，并将两层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到[3-[2-[3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法I:[M+H]+＝655.5,tR＝3.81min
中间体70的制备:(2S)-1-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]丙-2-醇
在氮气下向[3-[2-[3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(63mg，0.1mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入Pd/C 10％wt。(10mg)。该反应混合液在室温在氢气气氛下搅拌16小时。将该混合液加热至50℃达5小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，用乙醇洗涤，并将溶剂减压蒸发，得到(2S)-1-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]丙-2-醇，为透明的油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝543.4,tR＝3.56min
中间体71的制备:甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2S)-1-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]丙-2-醇(54mg，0.1mmol)和DIPEA(26μL，0.150mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(9μL，0.120mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌2小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法I:[M+H]+＝621.4,tR＝3.15min
中间体72的制备:甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯(56mg，0.09mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入TBAF(1.0M在THF中的溶液)(0.11mL，0.11mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，并在室温搅拌30分钟。加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并将两层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝507.3,tR＝2.53min
中间体73的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在50℃将碳酸铯(292mg，0.9mmol)在乙腈(15mL)中的混悬液滴加至甲磺酸[(1S)-2-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯(46mg，0.09mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。将该反应混合液在50℃搅拌30分钟。将该混合液冷却至室温，过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为透明的油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.4,tR＝3.00min
实施例7的制备:(13R)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(121mg，0.295mmol)在甲醇(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(281mg，1.475mmol)。将该反应混合液加热至60℃达16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。将生成的固体用二异丙醚/乙腈(20:1v:v)研磨，过滤，并干燥，得到(13R)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝3.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝3.15min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.63(s,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(d,J＝5.0Hz,1H),7.76(d,J＝5.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),5.20(dt,J＝4.5,11.8Hz,1H),4.40-4.34(m,2H),3.79(dd,J＝6.4,9.9Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),3.45(dd,J＝3.7,9.7Hz,1H),2.41-2.30(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例8:(6R)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程B中描述的合成途径制备实施例8。
中间体74的制备:(S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁酸乙酯
向(S)-3-羟基丁酸乙酯(5g，37.833mmol)在二氯甲烷(114mL)中的溶液中加入咪唑(3.348g，49.183mmol)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(11.449mL，45.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁酸乙酯，为淡黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝未检测出，tR＝1.482min
中间体75的制备:(S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁-1-醇
在0℃向(S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁酸乙酯(12.85g，34.676mmol)在乙醇(173mL)和THF(173mL)中的溶液中加入硼氢化钠(2.624g，69.352mmol)和二氯化钙(3.849g，34.676mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该混合液在0℃冷却，并加入另外的硼氢化钠(1.312g，34.676mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该反应混合液过滤，并将滤液用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝未检测出，tR＝1.284min
中间体76的制备:(S)-甲磺酸3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁酯
向(S)-3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁-1-醇(7.75g，23.59mmol)在二氯甲烷(70mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(4.932ml，35.385mmol)。将该反应混合液在0℃冷却，并在氮气气氛下加入甲磺酰氯(2.374mL，30 667mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。将该混合液用二氯甲烷和10％NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(S)-甲磺酸3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁酯，为橙色油状物，将其未经纯化地用于下一个步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝未检测出，tR＝1.35min
中间体77的制备:[(1S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷
在0℃在氮气气氛下向3-(苄基氧基)丙-1-醇(3.26g，19.613mmol)在干燥的THF(88mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.354g，58.839mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。加入在干燥的THF(10mL)中的(S)-甲磺酸3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁酯(10.98g，23.536mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该混合液用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至98.5/1.5作为洗脱剂纯化，得到[(1S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝未检测出，tR＝1.667min
中间体78的制备:(S)-4-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-2-醇
在0℃向[(1S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(4.28g，8.978mmol)在THF(45mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(13.467mL，13.467mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该反应混合液在0℃冷却，然后用乙酸乙酯、饱和的NaHCO3水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(S)-4-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝239.1,tR＝0.720min
中间体79的制备:(S)-甲磺酸4-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-2-基酯
向(S)-4-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-2-醇(1.85g，7.762mmol)在二氯甲烷(23mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.623mL，11.643mmol)。将该反应混合液在0℃冷却，并在氮气气氛下加入甲磺酰氯(781μL，10.091mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液用二氯甲烷和10％NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(S)-甲磺酸4-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-2-基酯，为黄色油状物，将其未经纯化地用于下一个步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝317.0,tR＝0.899min
中间体80的制备:1-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
将(S)-甲磺酸4-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-2-基酯(2.66g，7.762mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.657g，8.538mmol)和碳酸铯(3.035g，9.314mmol)在乙腈(44mL)的混合液在70℃搅拌42小时。加入另外的碳酸铯(2.529g，7.762mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌22小时。加入另外的碳酸铯(1.265g，3.881mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌18小时。加入另外的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(452mg，2.329mmol)，并将该混合液在80℃搅拌6小时。将该混合液用乙腈稀释，并过滤。将滤液减压蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯98/2至87/13作为洗脱剂纯化，得到1-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑，为无色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝415.3,tR＝4.124min
中间体81的制备:[3-[1-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在室温向叔丁基-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷(1.5g，3.27mmol)在二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入1-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(1.491g，3.60mmol)、磷酸三钾(2.084g，9.82mmol)、XPhos(156mg，0.33mmol)和Pd(PPh3)4(189mg，0.16mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在120℃搅拌10小时。将该混合液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝619.4,tR＝5.26min
中间体82的制备:3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙-1-醇
在室温向[3-[1-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(520mg，0.84mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钯(52mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝529.4,tR＝3.34min
中间体83的制备:甲磺酸3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙酯
在0℃向3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙-1-醇(140mg，0.26mmol)和三乙胺(74μL，0.53mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(1mL)中的甲磺酰氯(27μL，0.34mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝607.3,tR＝3.48min
中间体84的制备:甲磺酸3-[(3R)-3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丁氧基]丙酯
在-15℃向甲磺酸3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙酯(160mg，0.26mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(290μL，0.29mmol)。将该反应混合液在-15℃搅拌10分钟。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[(3R)-3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丁氧基]丙基酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝493.2,tR＝2.37min
中间体85的制备:(6R)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(179mg，0.55mmol)在无水DMF(45mL)中的混悬液中滴加甲磺酸3-[(3R)-3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丁氧基]丙酯(90mg，0.18mmol)在DMF(45mL)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(6R)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.4,tR＝2.62min
实施例8的制备:(6R)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6R)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(40mg，0.10mmol)在甲醇(3.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(96mg，0.50mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体用乙腈重结晶，得到(6R)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝313.3,tR＝2.04min
LCMS方法G:[M+H]+＝313.3,tR＝2.05min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.68(1H,s),8.59(1H,s),7.68(1H,d,J＝0.6Hz),7.46-7.37(2H,m),6.94(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.60-4.53(1H,m),4.36-4.29(2H,m),3.56-3.43(4H,m),2.24-2.19(2H,m),2.08-2.00(2H,m),1.53(3H,d,J＝6.8Hz)ppm。
实施例9:(7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例9。
中间体86的制备:(2R)-2-苄基氧基丙酸甲酯
在室温向(R)-(+)-乳酸甲酯(5g，48.07mmol)在二氯甲烷(24mL)中的溶液中依次加入2,2,2-三氯乙亚胺酸苄酯(17.8mL，96.14mmol)在戊烷(145mL)中的溶液和三氟甲磺酸(210μL，2.40mmol)。将该混悬液在室温搅拌16小时。将该反应混合液过滤掉，并用己烷冲洗。然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤滤液，将各层分离，并将水层用己烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2R)-2-苄基氧基丙酸甲酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42-7.27(5H,m),4.72(1H,JAB＝11.6Hz),4.48(1H,ABsyst,,JAB＝11.6Hz),4.10(1H,q,J＝6.8Hz),3.78(3H,s),1.46(3H,d,J＝7.2Hz)ppm。
中间体87的制备:(2R)-2-苄基氧基丙-1-醇
在-17℃向硼氢化锂(959mg，43.60mmol)在干燥的THF(50mL)中的混悬液中滴加(2R)-2-苄基氧基丙酸甲酯(8.056g，2.57mmol)在干燥的THF(30mL)中的溶液。将该反应混合液在-12℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。加入冰冷的水，并将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-2-苄基氧基丙-1-醇，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43-7.27(5H,m),4.68(1H,JAB＝11.2Hz),4.51(1H,ABsyst,,JAB＝11.2Hz),3.75-3.68(1H,m),3.66-3.60(1H,m),3.56-3.50(1H,m),2.13(1H,br.s,OH),1.20(3H,d,J＝6.4Hz)ppm。
中间体88的制备:4-甲基苯-1-磺酸(2R)-2-(苄基氧基)丙基酯
在0℃向(2R)-2-(苄基氧基)丙-1-醇(2.7g，16.24mmol)在吡啶(27mL)中的混悬液中加入对-甲苯磺酰氯(3.407g，17.87mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液在乙酸乙酯中稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到4-甲基苯-1-磺酸(2R)-2-(苄基氧基)丙基酯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝321.1,tR＝2.95min
中间体89的制备:1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇
将(S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷MeOH(253mg，1.00mmol)和硼酸三甲酯(134μL，1.20mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在室温搅拌1小时。一次性加入硼烷四氢呋喃复合物的1M溶液(20mL，20mmol)，并将该反应混合液冷却至0℃。在0℃滴加1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-酮(2g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入1M盐酸水溶液(9mL)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，并将得到的溶液用氨水碱化至pH 11，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到1-(5-溴吡啶-3-基)乙醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝202,tR＝1.46min
中间体90A和90B的制备:(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇和(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇
使用以下条件通过手性HPLC纯化1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇(1.664g，8.24mmol)的外消旋混合物：
在Chiralpak IA 20x250mm 5μm[C7/EtOH]+0.1％DEA[95/5]上于室温以19mL/min的流速进行分析30分钟。收集所需级分，并减压除去溶剂，得到为黄色油状物的(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇，和为黄色油状物的(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇。
中间体90A:LCMS方法F:[M+H]+＝202.0-204.0,tR＝1.49min
中间体90B:LCMS方法F:[M+H]+＝202.1-204.1,tR＝1.37min
中间体91的制备:3-溴-5-[(1S)-1-[2-(噁烷-2-基氧基)乙氧基]乙基]吡啶
在0℃向(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇(570mg，2.82mmol)在DMF(28mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(169mg，4.23mmol)和2-(2-溴乙氧基)噁烷(852μL，5.64mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到3-溴-5-[(1S)-1-[2-(噁烷-2-基氧基)乙氧基]乙基]吡啶，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝330.1-332.1,tR＝2.52min
中间体92的制备:2-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]乙-1-醇
向3-溴-5-[(1S)-1-[2-(噁烷-2-基氧基)乙氧基]乙基]吡啶(801mg，2.43mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入1M盐酸水溶液(4.851mL，4.85mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。通过加入1M氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调节至10。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]乙-1-醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝246.1-248.1,tR＝1.64min
中间体93的制备:3-[(1S)-1-{2-[(2R)-2-(苄基氧基)丙氧基]乙氧基}乙基]-5-溴吡啶
在0℃向2-[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙氧基]乙-1-醇(582mg，2.36mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(142mg，3.55mmol)。10分钟后，加入在DMF(3mL)中的4-甲基苯-1-磺酸(2R)-2-(苄基氧基)丙基酯(1.515g，4.73mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到3-[(1S)-1-{2-[(2R)-2-(苄基氧基)丙氧基]乙氧基}乙基]-5-溴吡啶，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝394.1-396.1,tR＝2.94min
中间体94的制备:[3-[5-[(1S)-1-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向在氩气下搅拌15分钟的3-[(1S)-1-{2-[(2R)-2-(苄基氧基)丙氧基]乙氧基}乙基]-5-溴吡啶(627mg，1.59mmol)、5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(948mg，2.07mmol)、XPhos(76mg，0.16mmol)和磷酸三钾(1.013g，4.77mmol)在二噁烷(15.1mL)和水(1.7mL)中的混合液中加入四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)。将该混合液在90℃在微波辐照下加热30分钟。将该反应混合液冷却，并经celite过滤。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[5-[(1S)-1-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝646.4,tR＝3.88min
中间体95的制备:(2R)-1-{2-[(1S)-1-(5-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}吡啶-3-基)乙氧基]乙氧基}丙-2-醇
在氩气下向[3-[5-[(1S)-1-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(963mg，1.49mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入炭载氢氧化钯10％(96mg，0.90mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温过夜，然后在氢气气氛下在50℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将溶剂减压蒸发，得到(2R)-1-{2-[(1S)-1-(5-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}吡啶-3-基)乙氧基]乙氧基}丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝556.3,tR＝3.25min
中间体96的制备:甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2R)-1-{2-[(1S)-1-(5-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}吡啶-3-基)乙氧基]乙氧基}丙-2-醇(500mg，0.90mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中加入三乙胺(188μL，1.35mmol)和甲磺酰氯(77μL，0.99mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。将该混合液用水稀释，并将水层用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝634.4,tR＝3.48min
中间体97的制备:甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(570mg，0.90mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.798mL，1.80mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝520.3,tR＝2.08min
中间体98的制备:(7S,13S)-7,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在50℃向碳酸铯(2.928g，8.99mmol)在无水乙腈(150mL)中的混悬液中滴加在乙腈(200mL)中的甲磺酸[(1R)-2-[2-[(1S)-1-[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(467mg，0.90mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌30分钟。将该混合液冷却至室温，过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(7S,13S)-7,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.3,tR＝2.50min
实施例9的制备:(7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(7S,13S)-7,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(86mg，0.20mmol)在甲醇(2mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(193mg，1.02mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到(7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.2,tR＝1.87min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.2,tR＝2.35min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.21-13.20(1H,m),8.95(1H,d,J＝2.3Hz),8.50-8.44(2H,m),8.35(1H,d,J＝2.1Hz),7.48-7.45(1H,m),7.05-7.02(1H,m),4.73-4.68(1H,m),4.27-4.22(1H,m),3.87-3.75(3H,m),3.65-3.49(3H,m),1.41-1.31(6H,m)ppm。
实施例10:(7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
按照通用流程D中所述的合成路线，按照与实施例9相同的合成程序制备实施例10。
向(7R,13S)-7,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯(219mg，0.52mmol)在甲醇(5.2mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(492mg，2.59mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到(7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.2,tR＝1.84min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.2,tR＝2.30min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.24-13.22(1H,m),9.06(1H,d,J＝2.3Hz),8.67(1H,d,J＝1.9Hz),8.54-8.46(2H,m),7.47-7.44(1H,m),7.07-7.03(1H,m),4.71(1H,q,J＝6.5Hz),4.39-4.35(1H,m),3.83-3.57(6H,m),1.45(3H,d,J＝6.6Hz),1.34(3H,d,J＝6.8Hz)ppm。
实施例11:(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例11。
中间体99的制备:(2R)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-醇
向(3R)-丁-1,3-二醇(5g，55.48mmol)在THF(277mL)中的溶液中加入咪唑(7.554g，110.96mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(14.427mL，55.48mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。加入水和乙酸乙酯，并将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝3.39min
中间体100的制备:3-溴-5-{[(2S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-基]氧基}吡啶
在氩气下向5-溴吡啶-3-醇(1g，5.75mmol)、(2R)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-醇(2.454g，7.47mmol)和三苯基膦(2.261g，8.62mmol)在干燥的THF(30mL)中的溶液中加入DIAD(1.697mL，8.62mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯95/5作为洗脱剂纯化，得到3-溴-5-{[(2S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-基]氧基}吡啶，为粉色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝486.1,tR＝3.91min
中间体101的制备:(3S)-3-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁-1-醇
在室温向3-溴-5-{[(2S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-基]氧基}吡啶(2.815g，5.81mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加TBAF(1M在THF中的溶液)(6.39mL，6.39mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液倾入冰水中，并搅拌20分钟。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯90/10作为洗脱剂纯化，得到(3S)-3-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁-1-醇，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝246.1,tR＝1.91min
中间体102的制备:(2S)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇
在0℃向(2S)-丙-1,2-二醇(962μL，13.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(2.381mL，17.09mmol)，随后滴加在二氯甲烷(10mL)中的三苯甲基氯(3.664g，13.14mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将水加入该混合液中，并分离各相。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到(2S)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝341.2,tR＝3.03min
中间体103的制备:{[(2S)-2-(苄基氧基)丙氧基]二苯基甲基}苯
在0℃向[[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]-二苯基-甲基]苯(4.407g，13.84mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(830mg，20.76mmol)。将该反应混合液搅拌20分钟。滴加苄基溴(3.292mL，27.68mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将该混悬液在室温搅拌5小时。加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯90/10作为洗脱剂纯化，得到{[(2S)-2-(苄基氧基)丙氧基]二苯基甲基}苯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝431.2,tR＝3.69min
中间体104的制备:(2S)-2-苄基氧基丙-1-醇
将{[(2S)-2-(苄基氧基)丙氧基]二苯基甲基}苯(4.324g，10.58mmol)在甲醇、乙酸和水(53mL)的混合液中的溶液在90℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机相用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯90/10至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2S)-2-苄基氧基丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝167.1,tR＝1.91min
中间体105的制备:4-甲基苯-1-磺酸(2S)-2-(苄基氧基)丙基酯
在0℃向(2S)-2-(苄基氧基)丙-1-醇(900mg，5.41mmol)在吡啶(6mL)中的混悬液中加入对-甲苯磺酰氯(1.239g，6.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲基苯-1-磺酸(2S)-2-(苄基氧基)丙基酯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝321.1,tR＝2.95min
中间体106的制备:3-{[(2S)-4-[(2S)-2-(苄基氧基)丙氧基]丁-2-基]氧基}-5-溴吡啶
在0℃向(3S)-3-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]丁-1-醇(425mg，1.73mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(104mg，2.59mmol)和在DMF(2mL)中的(2S)-4-甲基苯-1-磺酸2-(苄基氧基)丙酯(1.66g，5.18mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至85/15作为洗脱剂纯化，得到3-{[(2S)-4-[(2S)-2-(苄基氧基)丙氧基]丁-2-基]氧基}-5-溴吡啶，为澄清的油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝394.1-396.1,tR＝3.18min
中间体107的制备:[3-[5-[(1S)-3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向3-{[(2S)-4-[(2S)-2-(苄基氧基)丙氧基]丁-2-基]氧基}-5-溴吡啶(530mg，1.34mmol)在二噁烷(6mL)和水(0.7mL)中的混悬液中加入5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(801mg，1.75mmol)和磷酸三钾(856mg，4.03mmol)。将该反应混合液通过鼓入氩气15分钟脱气，并加入四(三苯基膦)钯(0)(78mg，0.07mmol)和Xphos(64mg，0.13mmol)。将该反应混合液在90℃在微波辐照下加热1小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[5-[(1S)-3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝646.4,tR＝3.96min
中间体108的制备:(2S)-1-[(3S)-3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]丙-2-醇
在氩气下向[3-[5-[(1S)-3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(800mg，1.24mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化钯(80mg，0.75mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在50℃搅拌16小时。将氢氧化钯过滤，并将溶剂减压蒸发，得到(2S)-1-[(3S)-3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]丙-2-醇，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝556.4,tR＝3.45min
中间体109的制备:甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯
向(2S)-1-[(3S)-3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]丙-2-醇(637mg，1.15mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三乙胺(319μL，2.29mmol)，并滴加甲磺酰氯(44μL，0.57mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液倾入水中，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝634.3,tR＝3.56min
中间体110的制备:甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯
在室温向甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯(727mg，1.15mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.72mL，1.72mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝520.3,tR＝2.40min
中间体111的制备:(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在80℃向碳酸铯(1.317g，4.04mmol)在无水DMF(70mL)中的混悬液中滴加在DMF(60mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[(3S)-3-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丁氧基]-1-甲基-乙基]酯(700mg，1.35mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.2,tR＝2.93min
实施例11的制备:(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向((8S,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(314mg，0.74mmol)在甲醇(2.5mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(705mg，3.71mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液溶于乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液中。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，过滤，并干燥，得到(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.14min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.2,tR＝2.62min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.25(1H,s),8.84(1H,d,J＝1.3Hz),8.49(1H,d,J＝2.1Hz),8.18-8.16(2H,m),7.49-7.46(1H,m),7.04(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.92-4.85(1H,m),4.57-4.50(1H,m),3.76(1H,dd,J＝7.0,10.8Hz),3.69-3.53(3H,m),2.38-2.30(1H,m),1.67-1.60(1H,m),1.49-1.46(3H,m),1.35(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例12:(8S,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径，按照与实施例11相同的合成程序制备实施例12。
向((8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(61mg，0.14mmol)在甲醇(0.9mL)和水(0.15mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(137mg，0.72mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液溶于乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液中。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，过滤，并干燥，得到(8S,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.12min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.2,tR＝2.56min
手性分析显示e.e.98.5％
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.24(1H,s),8.70(1H,d,J＝1.5Hz),8.25-8.18(2H,m),8.00(1H,t,J＝2.1Hz),7.51-7.48(1H,m),7.03(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.83-4.75(1H,m),4.52-4.46(1H,m),3.87(1H,dd,J＝4.6,12.7Hz),3.76-3.71(1H,m),3.58(2H,t,J＝13.0Hz),2.41-2.32(1H,m),1.73-1.64(1H,m),1.40(6H,dd,J＝6.5,19.4Hz)ppm。
实施例13:(7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例9相同的合成程序制备实施例13。
向(7R,13R)-7,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(371mg，0.88mmol)在甲醇(8.8mL)和水(1.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(833mg，4.38mmol)。将该反应混合液加热至80℃达5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化。将生成的固体溶于乙醇(2.2mL)中，并加入1M盐酸水溶液(454μL，0.45mmol)。将该溶液在室温搅拌10分钟。将溶剂减压蒸发。将生成的固体从乙醇重结晶，得到(7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝1.78min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.17min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.56-13.52(1H,m),9.15(1H,d,J＝1.9Hz),8.90-8.87(1H,m),8.75(1H,d,J＝1.1Hz),8.35(1H,d,J＝2.1Hz),7.55-7.52(1H,m),7.08(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.86-4.80(1H,m),4.29-4.24(1H,m),3.88-3.79(3H,m),3.75-3.60(2H,m),3.60-3.50(1H,m),1.47-1.43(3H,m),1.35(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例14:(7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例9相同的合成程序制备实施例14。
向(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(367mg，0.87mmol)在甲醇(8.7mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(824mg，4.33mmol)。将该反应混合液加热至80℃达5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化。将生成的固体溶于乙醇(3mL)中，并加入1M盐酸水溶液(603μL，0.60mmol)。将该溶液在室温搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。将生成的产物从乙腈再结晶，得到(7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.32min
LCMS方法J:[M+H]+＝340.3,tR＝2.15min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.58-13.52(1H,m),9.22-9.21(1H,m),8.92-8.90(1H,m),8.72-8.66(2H,m),7.53-7.50(1H,m),7.09(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.82(1H,q,J＝6.5Hz),4.46-4.39(1H,m),3.67(6H,d,J＝16.3Hz),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.35(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例15:(6S)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程B中描述的合成途径、按照与实施例8相同的合成程序制备实施例15。TBDMS的去除和大环化在一个步骤中进行。
中间体112的制备:(6S)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在90℃向碳酸铯(97mg，0.30mmol)在DMF(17.5mL)中的混悬液中滴加在DMF(17.5mL)中的甲磺酸3-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丙酯(45mg，0.07mmol)。添加后将生成的反应混合液在90℃搅拌1小时。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱二氯甲烷/乙酸乙酯100/00至70/30作为洗脱剂纯化，得到(6S)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.4,tR＝2.62min
实施例15的制备:(6S)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6S)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(25mg，0.06mmol)在甲醇(3.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(60mg，0.32mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将固体从乙腈再结晶，得到(6S)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝313.3,tR＝2.04min
LCMS方法G:[M+H]+＝313.3,tR＝2.04min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.68(1H,s),8.60-8.59(1H,m),7.68(1H,s),7.47-7.37(2H,m),6.94(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.60-4.54(1H,m),4.36-4.29(2H,m),3.60-3.41(4H,m),2.25-2.19(2H,m),2.08-1.98(2H,m),1.53(3H,d,J＝6.8Hz)ppm。
实施例16:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径、按照与实施例7相同的合成程序制备实施例16。大环化步骤使用Mitsunobu反应。
中间体113的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向3-[2-[2-[(3R)-3-羟基丁氧基]乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(90mg，0.21mmol)在干燥的2-甲基四氢呋喃(0.40mL)和甲苯(1.70ml)中的溶液中加入三苯基膦(110mg，0.42mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，并滴加DIAD(82μL，0.42mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.2,tR＝3.07min
实施例16的制备:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(35mg，0.085mmol)在甲醇(1.1mL)和水(0.10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(81mg，0.426mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌48小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯中。加入饱和的NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.2,tR＝2.34min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.2,tR＝2.44min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.70(1H,s),8.60(1H,d,J＝5.1Hz),8.16-8.15(1H,m),7.76(1H,d,J＝5.1Hz),7.57-7.54(1H,m),7.03(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.01-4.90(1H,m),4.75-4.63(1H,m),4.40-4.27(1H,m),4.23-4.13(1H,m),3.71-3.65(3H,m),2.42-2.33(1H,m),1.40(3H,d,J＝6.1Hz),1.24(1H,s)ppm。
实施例17:(8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例11相同的合成程序制备实施例17。
向((8R,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(67mg，0.16mmol)在甲醇(0.9mL)和水(0.15mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(90mg，0.47mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，过滤，并减压干燥，得到(8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.46min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.25-13.25(1H,m),8.70(1H,d,J＝1.1Hz),8.25-8.18(2H,m),8.00(1H,s),7.52-7.48(1H,m),7.03(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.82-4.75(1H,m),4.52-4.46(1H,m),3.87(1H,dd,J＝4.6,12.7Hz),3.76-3.71(1H,m),3.64-3.55(2H,m),2.41-2.34(1H,m),1.68(1H,dd,J＝11.1,13.6Hz),1.40(6H,dd,J＝6.3,19.4Hz)ppm。
实施例18:(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例11相同的合成程序制备实施例18。
向((8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(34mg，0.08mmol)在甲醇(900μL)和水(150μL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(76mg，0.4mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，过滤，并减压干燥，得到(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.49min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.27-13.25(1H,m),8.84(1H,s),8.49(1H,d,J＝1.7Hz),8.18-8.16(2H,m),7.50-7.45(1H,m),7.04(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.92-4.85(1H,m),4.57-4.50(1H,m),3.77(1H,dd,J＝7.0,10.8Hz),3.69-3.54(3H,m),2.38-2.31(1H,m),1.67-1.60(1H,m),1.48(3H,d,J＝5.9Hz),1.35(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例19:(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
根据通用流程E中描述的合成途径制备实施例19。
中间体116的制备:3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃在氮气气氛下向(R)-2-(苄基氧基)丙-1-醇(中间体87)(7.1g，42.71mmol)在干燥的THF(130mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(5.12g，128.14mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时，然后加入在干燥的THF(85mL)中的(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(11.9mL，51.25mmol)，并将该混合液在80℃搅拌15小时。将该反应混合液冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯99:1至90:10作为洗脱剂纯化，得到3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝339.0,tR＝1.469min
中间体117的制备:(2R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)丙-2-醇
向3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(4.5g，13.29mmol)在乙酸乙酯(133mL)中的溶液中加入碳载钯10％w(900mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌63小时。将该反应混合液经celite垫过滤，用乙酸乙酯冲洗，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(2R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝249.1,tR＝通过UV未检测到
中间体118的制备:甲磺酸[(1R)-2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃在氮气气氛下向(2R)-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)丙-2-醇(220mg，0.886mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入三乙胺(185μL，1.329mmol)和甲磺酰氯(89μL，1.152mmol)。将该反应混合液从0℃至室温搅拌1小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为无色油状物。将产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝327.0,tR＝通过UV未检测到
中间体119的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将四(三苯基膦)钯(0)(756mg，0.654mmol)和XPhos(624mg，1.309mmol)加入5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)硼酸(6g，13.086mmol)、4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(2.55g 13.08mmol)和三乙胺(5.47mL，39.25mmol)在二噁烷(72mL)和水(24mL)中的混合液中。将该反应混合液用N2脱气5分钟，并在90℃搅拌1小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并加入水。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化。将生成的固体与庚烷一起研磨，过滤，并干燥，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝491.0-493.0,tR＝1.691min
中间体120的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1g，2.036ml)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入吡咯烷(256μl，3.054mmol)。将该反应混合液在100℃加热16小时。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作为洗脱剂纯化，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，为无色泡沫。
LCMS方法B:[M+H]+＝526.0,tR＝1.679min
中间体121的制备:3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇
在0℃向5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(431mg，0.82mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.23mL，1.23mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝412.0,tR＝0.976min
LCMS方法E:[M+H]+＝412.1,tR＝3.210分钟
中间体122的制备:叔丁基-二甲基-[3-[(2S)-2-[3-(2-甲基硫烷基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙氧基]硅烷
向3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(300mg，0.729mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入碳酸铯(356mg，1.093mmol)和甲磺酸[(1R)-2-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]-1-甲基-乙基]酯(286mg，0.875mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-二甲基-[3-[(2S)-2-[3-(2-甲基硫烷基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙氧基]硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝642.0,tR＝1.933min
中间体123的制备:3-((2S)-2-((3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇
在0℃向叔丁基-二甲基-[3-[(2S)-2-[3-(2-甲基硫烷基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙氧基]硅烷(300mg，0.467mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(701μL，0.701mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到3-((2S)-2-((3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝528.0,tR＝1.179min
中间体124的制备:3-((2S)-2-((3-(2-(甲基磺酰基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇
在0℃向3-((2S)-2-((3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇(222mg，0.421mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(242mg，1.053mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到3-((2S)-2-((3-(2-(甲基磺酰基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇，为黄色固体。
LCMS方法A:[M+H]+＝560.0,tR＝1.025min
中间体125的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
将3-((2S)-2-((3-(2-(甲基磺酰基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙氧基)丙-1-醇(132mg，0.236mmol)在干燥的THF(12mL)中的溶液在氮气气氛下滴加至氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(30mg，0.708mmol)在干燥的THF(12mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝480.0,tR＝1.273min
实施例19的制备:(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
将HCl(4M，在二噁烷中)(10.45mL)加入(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(100mg，0.209mmol)中。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将溶剂减压蒸发，并使用饱和的NaHCO3水溶液将残余物碱化至pH＝8。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50/作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝396.2,tR＝3.328min
LCMS方法D:[M+H]+＝396.2,tR＝3.858min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.32(s,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.85(s,1H),5.10(td,J＝11.5,4.7Hz,1H),4.31(qd,J＝6.4,3.9Hz,1H),4.22(td,J＝11.5,4.8Hz,1H),3.78(dd,J＝9.7,6.2Hz,1H),3.59(qd,J＝10.3,4.3Hz,2H),3.46(brs,4H),3.40(dd,J＝9.7,3.9Hz,1H),2.42-2.28(m,1H),1.95(brs,4H),1.77(d,J＝13.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)ppm。
实施例20:(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例20。
中间体126的制备:(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇
在0℃向(3R)-丁-1,3-二醇(3g，33.29mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(2mL，14.43mmol)，随后滴加三苯甲基氯(9.28g，33.29mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将水加入该混合液中，并分离各相。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯95/5至80/20作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M-H]+＝未检测出，tR＝3.05min
中间体127的制备:[[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯
在0℃向(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇(7g，21mmol)在DMF(40mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(1.26g，31.58mmol)。将该反应混合液搅拌20分钟。滴加苄基溴(3.74mL，31.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液，并将该混悬液在室温搅拌16小时。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯90/10作为洗脱剂纯化，得到[[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝445.2,tR＝3.75min
中间体128的制备:(3R)-3-苄基氧基丁-1-醇
将[[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯(7g，16.56mmol)在水(19.8mL)、乙酸(26.4mL)和甲醇(19.8mL)的混合液中的溶液在50℃搅拌20小时，然后在室温搅拌48小时。将混悬的固体过滤，用水、环己烷洗涤，并弃去。将滤液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯95/5至65/35作为洗脱剂纯化，得到(3R)-3-苄基氧基丁-1-醇，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测出，tR＝1.89min
中间体129的制备:4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯
在0℃向(3R)-3-苄基氧基丁-1-醇(1.3g，7.21mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(1.512g，7.93mmol)。将该反应混合液温至室温，并在室温搅拌3小时。将溶剂减压蒸发。将残余物用饱和的NH4Cl溶液和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲苯磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝335.1,tR＝3.03min
中间体130的制备:(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙酸甲酯
向(2R)-2-羟基丙酸甲酯(6.3g，60.52mmol)在乙醚(30mL)中的溶液中加入(1S)-樟脑-10-磺酸(703mg，3.03mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(6.63mL，72.62mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。加入水，并将各层分离。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙酸甲酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3),4.74-4.69(1H,m),4.45(1H,q,J＝7.0Hz),4.05-3.83(2H,m),3.75(3H,s),3.57-3.46(2H,m),1.92-1.52(4H,m),1.47(3H,d,J＝7.0Hz)ppm。
中间体131的制备:(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇
在0℃向硼氢化锂(2.41g，63.55mmol)在干燥的THF(75mL)中的混悬液中滴加在干燥的THF(45mL)中的(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙酸甲酯(11.39g，60.52mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌过夜。加入冷水。将该反应混合液过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),4.75(1H,dd,J＝2.7,5.1Hz),4.01-3.84(1H,m),3.65-3.45(2H,m),2.16(1H,brs),1.90-1.53(8H,m),1.24(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
中间体132的制备:2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氢吡喃
在0℃向(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇(316mg，1.97mmol)在干燥的DMF(12mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(118mg，2.95mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟。滴加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯(792mg，2.37mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液。使将该反应温至室温，并将该混合液在室温搅拌30分钟。将该混合液在50℃搅拌1小时，并在70℃搅拌3小时。将该混合液冷却至室温，用水淬灭，并加入乙酸乙酯。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测出，tR＝3.08min
中间体133的制备:(2R)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇
向2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氢吡喃(380mg，1.18mmol)在甲醇(15mL)和水(3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.121g，5.89mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝239.3,tR＝2.26min
中间体134的制备:3-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-5-溴-吡啶
在氩气气氛下向(2R)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇(258mg，1.08mmol)在干燥的THF(3.5mL)中的溶液中加入5-溴吡啶-3-醇(171mg，0.98mmol)、三苯基膦(385mg，1.47mmol)，并滴加DIAD(290μL，1.47mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至75/25作为洗脱剂纯化，得到3-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-5-溴-吡啶，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝394.1-396.1,tR＝3.14min
中间体135的制备:[3-[5-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向3-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-5-溴-吡啶(342mg，0.87mmol)在二噁烷和水20:1(4.2mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(477mg，1.04mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg，0.02mmol)、XPhos(17mg，0.03mmol)和磷酸三钾(552mg，2.60mmol)。将该反应混合液通过鼓入氩气15分钟脱气，并在90℃搅拌1小时。加入另外的叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(80mg，0.17mmol)，并将该反应混合液在90℃搅拌3小时。将该混合液冷却至室温，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到[3-[5-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为粉色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝646.4,tR＝3.94min
中间体136的制备:(2R)-4-[(2S)-2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇
在氩气气氛下向[3-[5-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(229mg，0.35mmol)在乙醇(2.5mL)中的混悬液中加入炭载钯10％(23mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该混合液经celite垫过滤，并用甲醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发，得到(2R)-4-[(2S)-2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇，为浅棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝556.3,tR＝3.40分钟
中间体137的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[(2S)-2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇(197mg，0.35mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中加入三乙胺(73μL，0.52mmol)和甲磺酰氯(32μL，0.42mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌1小时。加入另外的三乙胺(73μL，0.52mmol)和甲磺酰氯(32μL，0.42mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。加入另外的三乙胺(73μL，0.52mmol)和甲磺酰氯(32μL，0.42mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入水，并将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝634.3,tR＝3.51min
中间体138的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(224mg，0.35mmol)在THF(1.8mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(0.38mL，0.38mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。加入另外的TBAF(1M在THF中的溶液)(0.19mL，0.19mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，得到甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝520.2,tR＝2.35min
中间体139的制备:甲磺酸[3-[5-[(1S)-1-甲基-2-[(3R)-3-甲基磺酰基氧基丁氧基]乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]酯
在氩气气氛下向在60℃加热的碳酸铯(285mg，0.87mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(182mg，0.35mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌15分钟。将该反应冷却至室温，并将该反应用水和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[3-[5-[(1S)-1-甲基-2-[(3R)-3-甲基磺酰基氧基丁氧基]乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝598.2,tR＝2.62min
中间体140的制备:(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向甲磺酸[3-[5-[(1S)-1-甲基-2-[(3R)-3-甲基磺酰基氧基丁氧基]乙氧基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]酯(210mg，0.35mmol)在甲醇(7mL)和THF(7mL)中的溶液中滴加1MNaOH水溶液(1.75mL，1.75mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌5小时。将该反应冷却至室温，并将溶剂减压蒸发。将残余物用水和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.4,tR＝2.88min
实施例20的制备:(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(19mg，0.045mmol)在甲醇(0.15mL)和水(0.025mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(42mg，0.22mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌96小时。将该反应混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.18min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.47min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(1H,ls),8.83(1H,d,J＝1.5Hz),8.41-8.33(2H,m),7.72(1H,d,J＝2.3Hz),7.44(1H,d,J＝9.5Hz),7.10-7.07(1H,dd,J＝2.3Hz,J＝8.9Hz),4.65-4.53(2H,m),4.05-4.00(1H,m),3.73-3.68(1H,m),3.66-3.60(1H,m),3.55-3.51(1H,m),2.54-2.46(1H,m),1.74-1.66(1H,m),1.47(3H,d,J＝6.1Hz),1.44(3H,d,J＝6.7Hz)ppm。
实施例21:(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例20相同的合成程序制备实施例21。
中间体141的制备:(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在氩气气氛下向在60℃加热的碳酸铯(424mg，1.3mmol)在干燥的DMF(14mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(270mg，0.52mmol)在干燥的DMF(14mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将该反应冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.4,tR＝2.85min
实施例21的制备:(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(80mg，0.19mmol)在甲醇(0.6mL)和水(0.1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(180mg，0.95mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌96小时。将该混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.48min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(1H,s),9.02(1H,s),8.54(1H,s),8.32(1H,d,J＝2.6Hz),7.97(1H,d,J＝2.3Hz),7.46(1H,d,J＝8.9Hz),7.10(1H,dd,J＝8.9Hz,J＝2.3Hz),4.73-4.65(2H,m),3.93-3.82(2H,m),3.61(1H,dd,J＝1.4,10.5Hz),3.54-3.47(1H,m),2.70-2.63(1H,m),1.65-1.58(1H,m),1.52(3H,d,J＝6.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例22:(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例20相同的合成程序制备实施例22。
中间体142的制备:甲磺酸[(1S)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向甲磺酸[(1S)-3-[(2S)-2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(671mg，1.06mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.06mL，1.06mmol)。使该反应混合液温至室温，并在室温搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并减压除去溶剂，得到甲磺酸[(1S)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物。
LCMS方法F中间体142:[M+H]+＝520.4,tR＝2.26min
中间体143的制备:(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向甲磺酸[[(1S)-3-[(2S)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(435mg，0.73mmol)在甲醇(14mL)和THF(14mL)中的溶液中滴加1MNaOH水溶液(3.65mL，3.65mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌48小时。将该反应冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.4,tR＝2.84min
实施例22的制备:(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8S,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(164mg，0.38mmol)在甲醇(1.2mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(368mg，1.93mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌96小时。将该混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。NMR分析表明存在另一种非对映异构体(S,S)。从乙腈中进行重结晶。将该混合液过滤。从乙腈中进行第二次重结晶。将该混合液过滤，得到(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.48min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(1H,s),9.05(1H,d,J＝1.5Hz),8.59-8.56(1H,m),8.31(1H,d,J＝2.7Hz),7.96(1H,d,J＝2.1Hz),7.49-7.46(1H,m),7.10(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.73-4.67(2H,m),3.94-3.82(2H,m),3.62(1H,dd,J＝1.7,10.4Hz),3.54-3.47(1H,m),2.71-2.63(1H,m),1.65-1.58(1H,m),1.52(3H,d,J＝6.0Hz),1.48(3H,d,J＝6.7Hz)ppm。
实施例23:(8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例20相同的合成程序制备实施例23。
中间体144的制备:(8R,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在氩气气氛下向在60℃加热的碳酸铯(556mg，1.71mmol)在干燥的DMF(18mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1S)-3-[(2R)-2-[[5-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)-3-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(355mg，0.68mmol)在干燥的DMF(18mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将该反应冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(8R,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.4,tR＝2.87min
实施例23的制备:(8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8R,13R)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(135mg，0.32mmol)在甲醇(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(304mg，1.60mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌1小时。将该混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到(8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝2.15min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.47min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.2(1H,s),8.64(1H,d,J＝1.5Hz),8.31-8.30(1H,m),8.21(1H,d,J＝2.7Hz),7.65(1H,d,J＝1.9Hz),7.52(1H,d,J＝9.0Hz),7.00(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),4.65-4.61(1H,m),4.54-4.46(1H,m),3.93(1H,dd,J＝6.0,12.1Hz),3.72-3.68(1H,m),3.64-3.55(2H,m),2.38-2.30(1H,m),1.68-1.60(1H,m),1.39(3H,d,J＝6.1Hz),1.37(3H,d,J＝6.8Hz)ppm。
实施例24:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例24。
中间体145的制备:甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯
在0℃向2-(2-苄基氧基乙氧基)乙醇(2g，10.20mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混悬液中加入三乙胺(2.12mL，15.30mmol)和甲磺酰氯(0.86mL，11.22mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液用水稀释。将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用饱和的NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，得到甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯，为无色油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝275.2,tR＝2.12min
中间体146的制备:1-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙基]-4-溴-吡唑
将4-溴-1H-吡唑(1.308g，8.96mmol)、甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯(2.702g，9.86mmol)和碳酸铯(3.783g，11.64mmol)在乙腈(36mL)中的混悬液在85℃搅拌16小时。将该反应通过水淬灭，并将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到1-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝325.1,tR＝2.54min
中间体147的制备:2-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]乙醇
向1-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙基]-4-溴-吡唑(2.912g，8.96mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入盐酸(37％水溶液)(45mL)。将该反应混合液在80℃搅拌24小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶于饱和的NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到2-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝235.1-237.1,tR＝1.40分钟
中间体148的制备:1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑
向2-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]乙醇(1.827g，7.77mmol)在DMF(45mL)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(621mg，9.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，并加入4-甲基苯磺酸[(2R)-2-苄基氧基丙基]酯(中间体88)(2.736g，8.55mmol)。将该反应混合液在55℃搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.3-385.3,tR＝2.70分钟
中间体149的制备:[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(2.103g，5.49mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(3.013g，6.58mmol)和磷酸三钾(3.491g，16.47mmol)在二噁烷(50mL)和水(2mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(312mg，0.27mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(261mg，0.55mmol)。将该反应混合液在150℃搅拌3小时。将该反应混合液经celite垫过滤，并将用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂减压除去。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.5,tR＝3.76min
中间体150的制备:(2R)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在室温向[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.618g，2.55mmol)在乙醇(37mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(200mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到(2R)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.4,tR＝3.21min
中间体151的制备:[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃向(2R)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(858mg，1.58mmol)和三乙胺(440μL，3.16mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(360μL，4.73mmol,)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压除去溶剂，得到甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法K:[M+H]+＝623.5,tR＝3.36min
中间体152的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(1.405g，4.32mmol)在无水DMF(75mL)中的混悬液中滴加在DMF(35mL)中的甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(900mg，1.44mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌16小时。该反应混合液经celite垫过滤，并用乙酸乙酯冲洗。将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并减压除去溶剂，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.4,tR＝2.54min
实施例24的制备:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(348mg，0.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(1.25mL，16.8mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，将生成的固体在乙醚中研磨，并过滤。将收集的固体在二氯甲烷中稀释，减压蒸发，并在乙醚中研磨，然后通过过滤收集。重复该过程直至获得的固体完全纯，得到(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.96min
LCMS方法H:[M+H]+＝329.3,tR＝3.01min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.74(1H,s),8.46(1H,s),7.82-7.79(2H,m),7.38(1H,d,J＝8.8Hz),6.98(1H,dd,J＝1.6,8.8Hz),4.41-4.33(3H,m),3.90-3.87(1H,m),3.80-3.61(6H,m),3.53(1H,dd,J＝2.2,10.2Hz),1.35(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例25:(6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例25。
中间体153的制备:(2S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-醇
向(3S)-丁-1,3-二醇(5.05g，56.04mmol)在THF(277mL)中的溶液中加入咪唑(7.63g，112.07mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(14.572mL，56.04mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。加入水和乙酸乙酯，并将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(2S)-4-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝3.36min
中间体154的制备:甲磺酸[(1S)-3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2S)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丁-2-醇(1.515g，4.619mmol)和三乙胺(1.288mL，9.238mmol)在干燥的二氯甲烷(32mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.465mL，6.005mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20小时。将该反应通过水淬灭。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-甲基-丙基]酯，为橙色油状物。
LCMS方法L:[M+H]+＝407.4,tR＝3.46min
中间体155的制备:[(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷
在室温向4-溴-1H-吡唑(562mg，3.849mmol)和碳酸铯(1.881g，5.774mmol)在干燥的乙腈(25mL)中的混悬液中加入在干燥的乙腈(5mL)中的甲磺酸[(1S)-3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基-1-甲基-丙基]酯(1.875g，4.619mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌16小时。将该反应混合液过滤，并加入乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝457.1-459.1,tR＝3.84min
中间体156的制备:(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁-1-醇
向[(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(1.675g，3.673mmol)在干燥的THF(8mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(4.04mL，4.04mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入冰水，并将该反应混合液搅拌20分钟。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝219.1-221.1,tR＝1.77min
中间体157的制备:1-甲氧基-4-[[(1R)-1-甲基-3-三苯甲基氧基-丙氧基]甲基]苯
在0℃向(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇(中间体126)(5.89g，17.73mmol)在干燥的DMF(30mL)中的溶液中滴加氢化钠(60％在油中的分散液)(1.064g，26.60mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌20分钟。滴加4-甲氧基苄基氯(5g，31.92mmol)在干燥的DMF(4mL)中的溶液，并将该混悬液在室温搅拌48小时。将该反应通过水淬灭，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到1-甲氧基-4-[[(1R)-1-甲基-3-三苯甲基氧基-丙氧基]甲基]苯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝475.2,tR＝3.69min
中间体158的制备:(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-1-醇
将1-甲氧基-4-[[(1R)-1-甲基-3-三苯甲基氧基-丙氧基]甲基]苯(7.407g，16.38mmol)在水(19.5mL)、乙酸(26mL)和甲醇(19.5ml)的混合液中的溶液加热至50℃达24小时。将该反应混合液过滤，用水和环己烷洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-1-醇，为无色液体。
LCMS方法F:[M+Na]+＝233.1,tR＝2.02min
中间体159的制备:甲磺酸[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]酯
在0℃向(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁-1-醇(950mg，4.52mmol)和三乙胺(1.26mL，9.04mmol)在干燥的二氯甲烷(31mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(455μL，5.88mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应通过水淬灭，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]酯，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝311.1.,tR＝2.43min
中间体160的制备:4-溴-1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑
在0℃向(3R)-3-(4-溴吡唑-1-基)丁-1-醇(706mg，3.22mmol)在干燥的DMF(25mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在油中的分散液)(193mg，4.83mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。在0℃滴加甲磺酸[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]酯(1.26g，4.38mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌72小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)),100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到4-溴-1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑，为淡黄色油状物。
LCMS方法L:[M+H]+＝411.3413.3,tR＝3.02min
中间体161的制备:叔丁基-[3-[1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷
向4-溴-1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑(1.069g，2.60mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(1.549g，3.38mmol)、磷酸三钾(1.657g，7.80mmol)ans XPhos(124mg，0.26mmol)在二噁烷(22.5mL)和水(7.5mL)中的混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(150mg，0.130mmol)。将该反应混合液在90℃在微波辐照下搅拌1小时。将该反应混合液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[3-[1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷，为橙色浅\棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝663.4,tR＝3.92min
中间体162的制备:(2R)-4-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丁-2-醇
在室温向叔丁基-[3-[1-[(1R)-3-[(3R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁氧基]-1-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷(933mg，1.409mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中加入钯碳(93mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌32小时。将该反应混合液过滤，并用洗涤甲醇。将该反应混合液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1))100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丁-2-醇，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝543.3,tR＝3.43min
中间体163的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]丁-2-醇(480mg，0.886mmol)和三乙胺(247μL，1.772mmol)在干燥的二氯甲烷(19mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(89μL，1.152mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。在室温加入另外的甲磺酰氯(14μL，0.177mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应用盐水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝621,tR＝5.49min
中间体164的制备:(6R,12S)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在90℃向碳酸铯(873mg，2.68mmol)在干燥的DMF(200mL)中的混悬液中滴加在干燥的DMF(200mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(415mg，0.670mmol)。将该反应混合液在90℃加热2h，并在室温加热16小时。将溶剂减压蒸发，然后用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经快速柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作为洗脱剂纯化，得到(6R,12S)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝411.3,tR＝4.20分钟
实施例25的制备:(6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6R,12S)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(32mg，0.078mmol)在甲醇(4.6mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(74mg，0.390mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌4小时。将溶剂减压蒸发，并通过加入饱和的NaHCO3水溶液将残余物中和。将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1))100/0至60/40作为洗脱剂。将生成的固体从热的二异丙醚中研磨，过滤，并干燥，得到(6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.25min
LCMS方法H:[M+H]+＝327.2,tR＝2.26min
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(1H,s),7.80(1H,m),7.58(1H,m),7.41-7.39(1H,d),7.02-7.00(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.79-4.71(1H,m),4.62-4.55(1H,m),3.85-3.80(1H,m),3.77-3.71(1H,m),3.67-3.59(2H,m),2.62-2.56(1H,m),2.38-2.29(1H,m),2.28-2.20(1H,m),1.63(3H,d),1.61-1.55(1H,m),1.46(3H,d,J＝5.9Hz)ppm。
实施例26:(13S)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径、按照与实施例7相同的合成程序制备实施例26。
中间体165的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向用氮气净化5分钟的3-[2-[3-[(2R)-2-羟基丙氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(240mg，0.560mmol)在干燥的甲苯(28mL)中的溶液中加入(三丁基亚膦基)乙腈(220μL，0.840mmol)。将该反应混合液用氮气净化5分钟，并将该反应混合液在150℃在微波辐照下搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯冲洗。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯1000至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为黄色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝411.0,tR＝1.135min
实施例26的制备:(13S)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
将HCl(4M溶液，在二噁烷中)(9.75mL)加入(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(80mg，0.195mmol)中。将该反应混合液在室温搅拌63小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物使用饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50/作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝327.1,tR＝3.036min
LCMS方法D:[M+H]+＝327.1,tR＝3.506min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.62(s,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.18(ddd,J＝12.2,10.9,4.5Hz,1H),4.42-4.28(m,2H),3.78(dd,J＝9.8,6.5Hz,1H),3.69-3.54(m,2H),3.44(dd,J＝9.8,3.5Hz,1H),2.43-2.27(m,1H),1.82(s,1H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
实施例27:(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
根据通用流程E中描述的合成途径、按照与实施例19相同的合成程序制备实施例27。
向TFA(3mL)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(300mg，0.605mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，并使用饱和的NaHCO3水溶液将残余物碱化至pH＝8。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝412.2,tR＝3.195min
LCMS方法D:[M+H]+＝412.1,tR＝3.623min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.38(1H,s),8.70(1H,d,J＝2.1Hz),7.47-7.43(1H,m),7.03-6.99(1H,m),6.74(1H,m),5.77(1H,m),5.15-5.06(1H,m),4.39-4.19(4H,m),3.88(2H,d,J＝9.3Hz),3.77(1H,dd,J＝6.3,9.7Hz),3.65-3.54(2H,m),3.40(1H,dd,J＝3.9,9.7Hz),3.26(s,3H),2.41-2.27(1H,m),1.81-1.73(1H,m),1.32(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例28:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例28。
中间体166的制备:[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯
在0℃向(3R)-3-苄基氧基丁-1-醇(中间体128)(4.5g，24.97mmol)和三苯基膦(7.21g，27.47mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中滴加四氯化碳(9.11g，27.47mmol)在二氯甲烷(10mL)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40-7.29(5H,m),4.64(1H,d,J＝11.4Hz),4.48(1H,d,J＝11.4Hz),3.82-3.74(1H,m),3.62-3.49(2H,m),2.20-2.09(1H,m),2.03-1.94(1H,m),1.27-1.25(3H,m)ppm。
中间体167的制备:2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(362mg，9.042mmol)在DMF(40mL)中的混悬液中加入乙二醇(4.6mL，82.2mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃。滴加[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(2g，8.22mmol)在DMF(40mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将该混合液用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并倾入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO)7.35-7.33(5H,m),4.58-4.51(2H,m),4.40(1H,d,J＝12.0Hz),3.65-3.58(1H,m),3.52-3.43(4H,m),3.39-3.34(2H,m),1.79-1.59(2H,m),1.16-1.14(3H,m)ppm。
中间体168的制备:2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-6-溴-吡啶
在氩气气氛下向6-溴吡啶-2-醇(375mg，2.16mmol)、2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇(628mg，2.8mmol)和三苯基膦(848g，3.23mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液中加入DIAD(637μL，3.23mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-6-溴-吡啶，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝380.1-382.2,tR＝3.23min
中间体169的制备:[3-[6-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(940mg，2.05mmol)、2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-6-溴-吡啶(650mg，1.71mmol)、磷酸三钾(1.09g，5.13mmol)在二噁烷(30mL)和水(3mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(98mg，0.0855mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌2小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并将用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到[3-[6-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝632.4,tR＝6.05min
中间体170的制备:(2R)-4-[2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[6-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(801mg，1.27mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C 10％(80mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在60℃搅拌3小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂，得到(2R)-4-[2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝542.3,tR＝3.69min
中间体171的制备:甲磺酸[(1R)-3-[2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]丁-2-醇(607mg，1.12mmol)和三乙胺(313μL，2.24mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(5mL)中的甲磺酰氯(113μL，1.46mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂，得到甲磺酸[(1R)-3-[2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法M:[M+H]+＝620.3,tR＝4.95min
中间体172的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(111mg，2.78mmol)在无水DMF(290mL)中的混悬液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(574mg，0.93mmol)在DMF(290mL)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将固体在水中研磨。将固体过滤，用水洗涤，并减压干燥，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝410.3,tR＝3.45min
实施例28的制备:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(304mg，0.74mmol)在甲醇(31mL)和水(4.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(707mg，3.71mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化。将生成的固体在二异丙醚中结晶，得到(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法L:[M+H]+＝326.3,tR＝2.75min
LCMS方法G:[M+H]+＝326.3,tR＝2.72min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.24(1H,s),8.15(1H,d,J＝2.1Hz),7.80-7.77(2H,m),7.49-7.46(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.75-6.72(1H,m),5.06-4.99(1H,m),4.69-4.62(1H,m),4.26-4.14(2H,m),3.75-3.60(3H,m),2.41-2.34(1H,m),1.40-1.37(4H,m)ppm。
实施例29:(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程A中描述的合成途径、按照与实施例19相同的合成程序制备实施例29。
将HCl(4M溶液，在二噁烷中)(22.05mL)加入(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(187mg，0.441mmol)中。将该反应混合液在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，并将残余物碱化至pH＝8使用饱和的NaHCO3水溶液。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝341.1,tR＝3.153min
LCMS方法D:[M+H]+＝341.1,tR＝3.607min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.56(s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.16(td,J＝11.6,4.5Hz,1H),4.40-4.25(m,2H),3.77(dd,J＝9.8,6.4Hz,1H),3.67-3.52(m,2H),3.42(dd,J＝9.8,3.6Hz,1H),2.42(s,3H),2.39-2.26(m,1H),1.80(q,J＝12.9,9.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H)ppm。
实施例30:(13S)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程E中描述的合成途径制备实施例30。
中间体173的制备:3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
在0℃在氮气气氛下向叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体62)(3.57g，7.817mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(11.725mL，11.725mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发除去。将残余物经硅胶色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇，为三文鱼固体状。
LCMS方法B:[M+H]+＝343.0,tR＝0.908min
中间体174的制备:三氟甲磺酸[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]酯
在0℃在氮气气氛下向3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(2.56g，7.476mmol)和三乙胺(10.39mL，74.76mmol)在干燥的二氯甲烷(37mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.52mL，14.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入水，并将该混合液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100:0至85:15作为洗脱剂纯化，得到三氟甲磺酸[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]酯，为沙状固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝474.9,tR＝1.338min
中间体175的制备:N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-1,1-二苯基-甲亚胺
向三氟甲磺酸[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]酯(2.13g，4.50mmol)、碳酸铯(2.93g，9.00mmol)和二苯基甲亚胺(1.51ml，9.00mmol)在二噁烷(24mL)中的溶液中加入醋酸钯(II)(202mg，0.901mmol)和Binap(56mg，0,09mmol)。将该反应混合液用氮脱气5分钟，并在100℃搅拌6小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并加入水。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100:0至90:10作为洗脱剂纯化，得到N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-1,1-二苯基-甲亚胺，为黄色泡沫。
LCMS方法B:[M+H]+＝506.0,tR＝1.405min
中间体176的制备:3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-1,1-二苯基-甲亚胺(1.67g，3.30mmol)、Pd/C 10％w/w(334mg)和甲酸铵(4.166g，66.06mmol)的混合物在70℃加热16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，经celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺，为黄色泡沫。
LCMS方法B:[M+H]+＝342.0,tR＝0.765min
中间体177的制备:N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
向3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(488mg，1.429mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液中加入吡啶(231μL，2.85mmol)和DMAP(17mg，0.143mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌。在0℃加入2-硝基-苯磺酰氯(475mg，2.143mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用庚烷研磨，过滤，并干燥，得到N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为米色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝526.9,tR＝1.101min
中间体178的制备:2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃向(R)-3-(苄基氧基)丁-1-醇(中间体128)(11.16g，61.914mmol)在干燥的THF(186.0mL)中的溶液中，并在氮气气氛下加入氢化钠(7.43g，185.742mmol，60％在矿物油中)，并将该混合液在0℃搅拌1小时。加入在干燥的THF(124.0mL)中的2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(15.87mL，74.297mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌15h。将该反应混合液冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用盐水洗涤(x3)。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗制的产物经硅胶快速柱色谱使用正-庚烷/乙酸乙酯(99:1至90:10)梯度作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并将溶剂减压除去，得到2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝339.2,tR＝5.151min
中间体179的制备:(R)-4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)丁-2-醇
向2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(3.5g，10.33mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中加入碳载钯10％w(700mg，20％w/w)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌15小时。将该反应混合液经celite垫过滤，用乙酸乙酯冲洗，并将溶剂减压蒸发，得到(R)-4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)丁-2-醇，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝249.1,tR＝未检测
中间体180的制备:N-[(1S)-3-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
在氮气气氛下向N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺(中间体177)(515mg，0.978mmol)在干燥的THF(9mL)中的溶液中加入(R)-4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)丁-2-醇(中间体179)(292mg，1.174mmol)和三苯基膦(513mg，1.956mmol)。将该反应混合液冷却至0℃，并滴加偶氮二甲酸二异丙酯(384μL，1.956mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。减压除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至75/25作为洗脱剂纯化，得到N-[(1S)-3-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为三文鱼固体状。
LCMS方法B:[M+H]+＝757.0,tR＝1.573min
中间体181的制备:N-[(1S)-3-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
在0℃在氮气气氛下向N-[(1S)-3-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺(850mg，1.123mmol)在THF(11mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.348mL，1.348mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到N-[(1S)-3-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝643.0,tR＝1.128min
中间体182的制备:N-[(1S)-3-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺
在0℃将N-[(1S)-3-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺(425mg，0.661mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(380mg，1.652mmol)中。将该反应混合液在室温搅拌48小时。将该混合液用二氯甲烷稀释，并过滤。将滤液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到N-[(1S)-3-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺，为白色泡沫。
LCMS方法B:[M+H]+＝674.9,tR＝0.946min
中间体183的制备:(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在60℃在氮气气氛下向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(41mg，1.023mmol)在干燥的THF(17mL)中的溶液中滴加N-[(1S)-3-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-丙基]-N-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-2-硝基-苯磺酰胺(230mg，0.341mmol)在干燥的THF(17mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌3小时。将该混合液在0℃冷却，用乙酸乙酯稀释，并通过水淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为微黄色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝595.0,tR＝1.152min
中间体184的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在0℃向(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(140mg，0.235mmol)和碳酸铯(230mg，0.705mmol)在DMF(33mL)中的混悬液中加入苯硫酚(72μL，0.705mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该混合液用乙酸乙酯和1N NaOH水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为黄色soild。
LCMS方法B:[M+H]+＝410.1,tR＝1.028min
实施例30的制备:(13S)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在0℃向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(48mg，0.097mmol)在二氯甲烷(750μL)中的溶液中加入TFA(0.75mL)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液减压浓缩，并与甲醇共蒸发。将生成的固体用二氯甲烷稀释，在0℃冷却，并用饱和的NaHCO3水溶液中和。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷r/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝411.1,tR＝2.409min
LCMS方法D:[M+H]+＝411.1,tR＝3.355min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.12(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.68(s,1H),5.41(d,J＝6.5Hz,1H),4.89(td,J＝10.4,5.3Hz,1H),4.35(tt,J＝6.2,3.9Hz,1H),4.30-4.17(m,3H),4.10(td,J＝10.6,5.1Hz,1H),3.85(dd,J＝9.7,3.8Hz,2H),3.72(td,J＝11.9,2.5Hz,1H),3.69-3.55(m,1H),3.54-3.41(m,2H),3.26(s,3H),2.47-2.38(m,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.01-0.89(m,1H)ppm。
实施例31:7,7-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例31。
中间体185的制备:3-(3-(苄基氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在0℃在氮气气氛下向2,2-二甲基丙-1,3-二醇(4.95g，47.53mmol)在干燥的DMF(75mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.016g，50.41mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，然后加入3-溴丙氧基甲基苯(3.3g，14.403mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷和水稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作为洗脱剂纯化，得到3-(3-(苄基氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝253.1,tR＝0.886min
中间体186的制备:1-(3-(3-(苄基氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-溴-吡唑
向4-溴吡唑(1.60g，10.89mmol)和3-(3-(苄基氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(2.5g，9.90mmol)在干燥的甲苯(30mL)中的溶液中加入(三丁基亚膦基)乙腈(3.89mL，14.85mmol)。将该反应混合液在150℃在微波辐照下搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到1-(3-(3-(苄基氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙基)-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝381.1,tR＝4.48min
中间体187的制备:[3-[1-[3-(3-苄基氧基丙氧基)-2,2-二甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(1g，2.18mmol)、1-[3-(3-苄基氧基丙氧基)-2,2-二甲基-丙基]-4-溴-吡唑(995mg，2.62mmol)和磷酸三钾(1.386g，6.54mmol)在二噁烷(22mL)和水(0.5mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(127mg，0.11mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(105mg，0.22mmol)。将该反应混合液在150℃搅拌3小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[3-(3-苄基氧基丙氧基)-2,2-二甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为绿色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝633.4,tR＝3.98min
中间体188的制备:3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙-1-醇
在室温向[3-[1-[3-(3-苄基氧基丙氧基)-2,2-二甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.07g，1.69mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(160mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝543.3,tR＝3.54min
中间体189的制备:甲磺酸3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙酯
在0℃向3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙-1-醇(700mg，1.29mmol)和三乙胺(360μL，2.58mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(120μL，1.67mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该混合液用水稀释，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝621.3,tR＝3.59min
中间体190的制备:7,7-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(1.257g，3.87mmol)在无水DMF(250mL)中的混悬液中滴加甲磺酸3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙氧基]丙酯(800mg，1.29mmol)在DMF(50mL)。将该反应混合液在90℃搅拌3小时。该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过经硅胶短垫过滤用二氯甲烷/甲醇96/4作为洗脱剂洗脱纯化，得到7,7-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.3,tR＝2.90分钟
实施例31的制备:7,7-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向7,7-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(426mg，1.04mmol)在甲醇(58mL)和水(7.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(987mg，5.20mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌4小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。将得到的混悬液用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到7,7-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝327.2,tR＝2.39min
LCMS方法D:[M+H]+＝327.3,tR＝2.26min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.71(1H,s),8.43(1H,s),7.63(1H,s),7.44-7.39(2H,m),6.95(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.27(2H,d,J＝8.0Hz),4.20(2H,s),3.58(2H,d,J＝5.2Hz),3.30(2H,s),2.13-2.05(2H,m),0.87(6H,s)ppm。
实施例32:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例32。
中间体191的制备:[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯
在0℃向(3R)-3-苄基氧基丁-1-醇(中间体128)(1.600g，8.88mmol)和PPh3(2.562g，9.77mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加CBr4(3.239g，9.77mmol)在二氯甲烷(10mL)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物经快速柱(40gsilica Macherey Nagel)色谱(环己烷/乙酸乙酯，100:0至80:20)纯化。合并所需级分，并减压除去溶剂，得到[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42-7.26(5H,m),4.64(1H,d,J＝11.4Hz),4.50-4.46(1H,d,J＝11.4Hz),3.82-3.74(1H,m),3.62-3.49(2H,m),2.18-1.94(2H,m),1.27-1.25(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
中间体192的制备:1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-吡唑
在0℃向3-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(900mg，4.39mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(211mg，5.27mmol)。将该反应混合液搅拌20分钟，然后在-40℃滴加在DMF(5mL)中的[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(1.12g，4.61mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后通过加入乙醇淬灭。减压除去溶剂。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝367.1-369.1,tR＝2.99min
中间体193的制备:[3-[1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在室温向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(769mg，1.68mmol)在二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-吡唑(440mg，1.20mmol)、磷酸三钾(763mg，3.59mmol)、XPhos(57mg，0.12mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(69mg，0.06mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在90℃搅拌2小时。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝619.4,tR＝3.85min
中间体194的制备:(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(430mg，0.69mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％钯碳(21mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌6小时。将该反应混合液过滤，并加入碳载氢氧化钯(21mg)以过滤。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌48小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝529.3,tR＝3.34min
中间体195的制备:甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇(210mg，0.40mmol)和三乙胺(111μL，0.79mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(1mL)中的甲磺酰氯(40μL，0.52mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将残余物用盐水稀释，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝607.3,tR＝3.46min
中间体196的制备:甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在-40℃向甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(241mg，0.40mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(437μL，0.44mmol)。将该反应混合液在-40℃搅拌15分钟。将该反应混合液在-40℃用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝493.2,tR＝2.38min
中间体197的制备:(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(195mg，0.60mmol)在无水DMF(80mL)中的混悬液中滴加在DMF(80mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(98mg，0.20mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1))100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝397.2,tR＝4.01min
实施例32的制备:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(20mg，0.05mmol)在甲醇(3.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(48mg，0.25mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。加入乙酸乙酯，将各层分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作为洗脱剂纯化。将生成的固体在二异丙醚中结晶，过滤，并干燥，得到(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝313.3,tR＝2.12min
LCMS方法G:[M+H]+＝313.3,tR＝2.12min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.67(1H,s),8.63(1H,s),7.67(1H,s),7.46(1H,d,J＝2.1Hz),7.40-7.37(1H,m),6.93(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.55-4.42(2H,m),4.31(1H,ddd,J＝1.5,8.8,14.3Hz),3.75-3.51(4H,m),2.49–2.39(1H,m),2.24-2.05(2H,m),1.56-1.45(1H,m),1,41(3H,d)ppm。
实施例33:(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例33。
中间体198的制备:2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-溴-吡啶
根据与(2R)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇(中间体133)相同的合成方法从2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氢吡喃起始制备(2S)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇。
在氩气气氛下向6-溴吡啶-2-醇(150mg，0.86mmol)、(2S)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇(267mg，1.12mmol)和三苯基膦(339mg，1.29mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液中加入DIAD(255μL，1.29mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-溴-吡啶，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝396.1,tR＝3.37min
中间体199的制备:[3-[6-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(560mg，1.22mmol)、2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-溴-吡啶(400mg，1.017mmol)、磷酸三钾(648mg，3.051mmol)在二噁烷(30mL)和水(3mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(59mg，0.051mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌2小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到[3-[6-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝646.4,tR＝6.19min
中间体200的制备:(2R)-4-[(2R)-2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[6-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-2-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(510mg，0.79mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入Pd/C 10％(50mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在60℃搅拌3小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂，得到(2R)-4-[(2R)-2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法M:[M+H]+＝556.3,tR＝4.89min
中间体201的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[(2R)-2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]丁-2-醇(330mg，0.59mmol)和三乙胺(166μL，1.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(5mL)中的甲磺酰氯(60μL，0.77mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将残余物用水稀释，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法M:[M+H]+＝634.5,tR＝5.17-5.28min
中间体202的制备:(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(0.076g，1.89mmol)在无水DMF(200mL)中的混悬液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(400mg，0.63mmol)在DMF(200mL)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将生成的固体用水研磨。将固体过滤，用水洗涤，并减压干燥，得到(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.2,tR＝3.67min
实施例33的制备:(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(226mg，0.53mmol)在甲醇(25mL)和水(3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(508mg，2.67mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。加入乙酸乙酯，将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化。将生成的固体从二异丙醚中结晶，得到(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝3.04min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝3.01min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.25-13.22(1H,m),8.07(1H,d,J＝2.3Hz),7.78-7.76(2H,m),7.49-7.45(1H,m),7.00(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.73-6.70(1H,m),5.27-5.22(1H,m),4.63(1H,dd,J＝6.1,12.5Hz),4.25(1H,dd,J＝3.7,7.5Hz),3.79-3.72(1H,m),3.63-3.58(1H,m),3.34(1H,s),2.35-2.28(1H,m),1.46-1.35(7H,m)ppm。
实施例34:(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程E中描述的合成途径按照与实施例30相同的合成程序制备实施例34。
在5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑与4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶进行铃木反应，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，然后将其与3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐反应，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。根据与实施例30相同的实验方法进行下一步骤。
中间体203的制备:(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在氮气气氛下将N-((R)-4-(2-羟基乙氧基)丁-2-基)-N-(3-(6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺酰胺(117mg，0.154mmol)在干燥的THF(8mL)中的溶液滴加至在60℃的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2mg,0.045mmol)在干燥的THF(8mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合液在60℃搅拌1.5小时。将该反应混合液在0℃冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯100/0至25/75作为洗脱剂，得到(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为无色油状物。
LCMS方法C:[M+H]+＝680.4,tR＝4.68和4.76min
中间体204的制备:(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
在0℃向(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(90mg，0.132mmol)和碳酸铯(129mg，0.396mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液中加入苯硫酚(40μL，0.396mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝495.2,tR＝1.044min
实施例34的制备:(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
在0℃向(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯(48mg，0.097mmol)在二氯甲烷(0.75mL)中的溶液中加入TFA(0.75mL)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将溶剂减压蒸发，并与甲醇共蒸发。将生成的固体用二氯甲烷稀释，在0℃冷却，并用饱和的NaHCO3水溶液中和。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并减压除去溶剂，得到(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝411.1,tR＝2.409min
LCMS方法D:[M+H]+＝411.1,tR＝3.355min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.12(s,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.68(s,1H),5.41(d,J＝6.5Hz,1H),4.89(td,J＝10.4,5.3Hz,1H),4.35(tt,J＝6.2,3.9Hz,1H),4.30-4.17(m,3H),4.10(td,J＝10.6,5.1Hz,1H),3.85(dd,J＝9.7,3.8Hz,2H),3.72(td,J＝11.9,2.5Hz,1H),3.69-3.55(m,1H),3.54-3.41(m,2H),3.26(s,3H),2.47-2.38(m,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.01-0.89(m,1H)ppm。
实施例35:(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例25相同的合成程序制备实施例35。
中间体205的制备:(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在90℃向碳酸铯(779mg，2.392mmol)在干燥的DMF(210mL)中的搅拌混悬液中滴加在干燥的DMF(200mL)中的甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(371mg，0.598mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，并用盐水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物首先经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。将生成的产物进一步经制备型-TLC用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱纯化，得到(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为淡黄色油状物。
LCMS方法L:[M+H]+＝411,tR＝2.81min
实施例35的制备:(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(52mg，0.127mmol)在甲醇(7.5mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(121mg，0.635mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。加入乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至50/50作为洗脱剂纯化。将生成的固体从二异丙醚中研磨，过滤，并干燥，得到(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法L:[M+H]+＝327.3,tR＝2.23min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.22min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(1H,s),7.97(1H,s),7.60(1H,m),7.42(1H,d,J＝9.08Hz),7.09(1H,dd,J＝2.0,9.0Hz),4.68-4.55(2H,m),3.80-3.75(1H,m),3.71-3.61(2H,m),3.58-3.52(1H,m),2.58-2.49(1H,m),2.43-2.25(2H,m),1.67(3H,d,J＝6.78Hz),1.61-1.52(1H,m),1.49(3H,d,J＝6.12Hz)ppm。
实施例36:(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例25相同的合成程序制备实施例36。
中间体206的制备:(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在90℃向碳酸铯(779mg，2.392mmol)在干燥的DMF(210mL)中的混悬液中滴加甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(371mg，0.598mmol)在干燥的DMF(200mL)。将该反应混合液在90℃搅拌1小时。将该反应混合液减压浓缩，并用盐水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。将生成的产物经制备型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱纯化，得到(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.4,tR＝2.82min
实施例36的制备:(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(60mg，0.146mmol)在甲醇(8.6mL)和水(1.1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(139mg，0.730mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。加入乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至50/50作为洗脱剂纯化。然后将生成的产物经制备型-TLC用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1))50/50洗脱纯化，得到(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法L:[M+H]+＝327.3,tR＝2.24min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.23min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(1H,s),7.92(1H,s),7.57(1H,d),7.39-7.37(1H,d,J＝9.0Hz),7.08-7.04(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.83-4.75(1H,m),4.65-4.57(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.71-3.64(1H,m),3.62-3.55(2H,m),2.64-2.52(1H,m),2.42-2.32(1H,m),2.21-2.11(1H,m),1.66(3H,d,J＝6.8Hz),1.64-1.57(1H,m),1.49(3H,d,J＝6Hz)ppm。
实施例37:(8S)-8-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例37。
中间体207的制备:甲磺酸3-(苄基氧基)丙酯
在氮气下在0℃向3-苄基氧基-1-丙醇(4g，24.064mmol)在二氯甲烷(73mL)中的溶液中加入三乙胺(5.031mL，36.096mmol)和甲磺酰氯(2.421mL，31.283mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-(苄基氧基)丙酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝244.9,tR＝0.701min
中间体208的制备:[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷
在0℃在氮气气氛下向(S)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)丁-2-醇(中间体153)(6.59g，20.059mmol)在干燥的THF(100mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.4g，60.177mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。加入甲磺酸3-(苄基氧基)丙酯(5.881g，24.071mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌5小时。将该反应混合液冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝未检测出，tR＝1.645min
中间体209的制备:(S)-3-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-1-醇
在0℃向[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(5.1g，10.698mmol)在THF(55mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(15.732mL，15.732mmol)。将该反应混合液在室温搅拌63小时，然后温至室温。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到(S)-3-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝239.1,tR＝0.711min
中间体210的制备:甲磺酸(S)-3-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁酯
在0℃在氮气气氛下向(S)-3-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁-1-醇(1.7g，7.133mmol)在二氯甲烷(21.4mL)中的溶液中加入三乙胺(1.491mL，10.7mmol)和甲磺酰氯(718μL，9.273mmol)。将该反应混合液搅拌2小时，然后温至室温。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸(S)-3-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝317.0,tR＝0.875min
中间体211的制备:1-[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
向甲磺酸(S)-3-(3-(苄基氧基)丙氧基)丁酯(2.2g，6.95mmol)在干燥的乙腈(21mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.53g，13.90mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌10分钟。加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)1H-吡唑(1.48g，7.64mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯99/1至95/5作为洗脱剂纯化，得到1-[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑，为无色油状物。
LCMS方法C:[M+H]+＝415.3,tR＝5.302min
中间体212的制备:[3-[1-[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷(780mg，1.7mmol)、1-[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁基]-4-溴-吡唑(845mg，2.04mmol)、磷酸三钾(1.08g，5.1mmol)在二噁烷(15mL)和水(2mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(99mg，0.085mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌1小时。将该反应混合液减压浓缩，将生成的油性残余物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法F[M+H]+＝619.4,tR＝3.85min
中间体213的制备:3-[(1S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙-1-醇
在室温向[3-[1-[(3S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(370mg，0.6mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(50mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在60℃搅拌2.5小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂，得到3-[(1S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙-1-醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝529.5,tR＝3.34min
中间体214的制备:甲磺酸3-[(1S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙酯
在0℃向3-[(1S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙-1-醇(343mg，0.65mmol)和三乙胺(181μL，1.3mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(65μL，0.84mmol)在二氯甲烷(5mL)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[(1S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝607.5,tR＝3.49min
中间体215的制备:(6R)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(53mg，1.32mmol)在无水DMF(100mL)中的混悬液中滴加甲磺酸3-[(1S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-丙氧基]丙酯(200mg，0.33mmol)在DMF(100mL)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(6R)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.3,tR＝2.68min
实施例37的制备:(8S)-8-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6S)-6-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(100g，0.25mmol)在甲醇(10mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(240mg，1.26mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液在真空下浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从二异丙醚中再结晶。将生成的产物进一步经手性HPLC纯化。将生成的残余物用二异丙醚研磨，过滤，并干燥，得到(8S)-8-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝313.3,tR＝2.07min
LCMS方法H:[M+H]+＝313.3,tR＝2.06min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.68(1H,s),8.58(1H,s),7.65(1H,s),7.41-7.37(2H,m),6.96-6.93(1H,m),4.44(1H,dd,J＝8.0,14.2Hz),4.32-4.25(3H,m),3.70-3.64(2H,m),3.51-3.44(1H,m),2.17-2.10(3H,m),1.95-1.88(1H,m),1.22-1.18(3H,m)ppm。
实施例38:(6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例25相同的合成程序制备实施例38。
中间体216的制备:(6S,12S)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(357mg，1.096mmol)在干燥的DMF(100mL)中的搅拌混悬液中滴加在干燥的DMF(80mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(170mg，0.274mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。减压除去溶剂，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化。将生成的产物进一步经制备型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱纯化，得到(6S,12S)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为橙色油状物。
LCMS方法L:[M+H]+＝411,tR＝2.81min
实施例38的制备:(6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6S,12S)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(13mg，0.032mmol)在甲醇(1.9mL)和水(0.25mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(30.4mg，0.160mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将粗品通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱纯化，得到(6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327,tR＝2.23min
LCMS方法H:[M+H]+＝327,tR＝2.21min
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60(1H,s),7.79(1H,s),7.60(1H,m),7.40-7.38(1H,d),7.02–6.99(1H,dd,J＝2.3,8.8Hz),4.68-4.55(2H,m),3.81-3.76(1H,m),3.71-3.55(3H,m),2.54-2.38(2H,m),2.34–2.25(1H,m),1.62(3H,d,J＝6.9Hz),1.56–1.48(1H,m),1.47-1。45(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
实施例39:(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程E中描述的合成途径、按照与实施例30相同的合成程序制备实施例39。
在5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑与4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶进行铃木反应，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，然后将其与吡咯烷反应，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(2-(甲硫基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。根据与实施例30相同的实验方法进行下一步骤。
中间体217的制备:(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在60℃在氮气气氛下向N-((S)-4-(2-羟基乙氧基)丁-2-基)-N-(3-(2-(甲基磺酰基)-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺酰胺(185mg，0.249mmol)在干燥的THF(13mL)中的溶液中滴加在干燥的THF(12mL)中的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(30mg，0.747mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将该反应混合液在0℃冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法C:[M+H]+＝664.0,tR＝1.29min
中间体218的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在0℃向(13S)-13-甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(90mg，0.136mmol)和碳酸铯(133mg，0.408mmol)在DMF(1.5mL)中的混悬液中加入苯硫酚(42μL，0.408mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为微黄色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝479.1,tR＝1.154min
实施例39的制备:(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
将(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21(55mg，0.115mmol)和氯化氢(4M溶液，在二噁烷中)(1.5mL)的混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液减压浓缩，并与甲苯和甲醇共蒸发。将生成的固体用二氯甲烷稀释，在0℃冷却，并用饱和的NaHCO3水溶液中和。将水层用二氯甲烷和氯仿/异丙醇(3/1)混合液萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为膏状固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝395.1,tR＝2.644min
LCMS方法D:[M+H]+＝395.1,tR＝2.469min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.07(s,1H),7.56(s,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.80(s,1H),5.41(brs,1H),4.88(td,J＝10.4,5.3Hz,1H),4.26(ddd,J＝10.6,7.2,5.3Hz,1H),4.09(td,J＝10.6,5.1Hz,1H),3.73(td,J＝11.9,2.5Hz,1H),3.63(brt,1H),3.56–3.38(m,6H),2.47-2.39(m,1H),1.94(brs,4H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(ddt,J＝14.6,9.6,2.7Hz,1H)ppm。
实施例40:(13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程E中描述的合成途径、按照与实施例30相同的合成程序制备实施例40。
在5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑与4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶进行铃木反应，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，然后将其与三甲基环硼氧烷反应，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。
根据与实施例30相同的实验方法进行下一步骤。
中间体219的制备:(13S)-4,13-二甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在60℃在氩气下向N-((S)-4-(2-羟基乙氧基)丁-2-基)-N-(3-(6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-2-硝基苯磺酰胺(320mg，0.465mmol)在干燥的THF(23.5mL)中的溶液中滴加氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(56mg，1.395mmol)在干燥的THF(23.5mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌60分钟。将该反应混合液在0℃冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(13S)-4,13-二甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为微黄色油状物。
LCMS方法C:[M+H]+＝609.3,tR＝5.887和6.007min
中间体220的制备:(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在0℃向(13S)-4,13-二甲基-14-(2-硝基苯磺酰基)-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(168mg，0.276mmol)和碳酸铯(270mg，0.828mmol)在DMF(3mL)中的混悬液中加入苯硫酚(0.084ml，0.828mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液稀释，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为黄色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝424.0,tR＝1.076min
实施例40的制备:(13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
将(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(82mg，0.194mmol)和氯化氢(4M，在二噁烷中)(4mL)的混合液在室温搅拌72小时。将该反应混合液减压浓缩，并与甲苯和甲醇共蒸发。将生成的固体用二氯甲烷稀释，冷却至0℃，并用饱和的NaHCO3水溶液中和。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝340.1,tR＝2.451min
LCMS方法D:[M+H]+＝340.1,tR＝2.138min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.33(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.51(d,J＝6.5Hz,1H),4.99–4.84(m,1H),4.32-4.13(m,2H),3.73(td,J＝11.8,2.5Hz,1H),3.65(dtd,J＝9.4,6.1,2.6Hz,1H),3.53(ddd,J＝10.3,5.1,2.6Hz,2H),2.47-2.42(m,1H),2.41(s,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(ddt,J＝14.6,9.7,2.9Hz,1H)ppm。
实施例41:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例41。
中间体221的制备:2-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]四氢吡喃
根据与4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯(中间体129)相同的方法从(3S)-丁-1,3-二醇起始制备4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯。
在0℃向2-四氢吡喃-2-基氧基乙醇(730mg，5mmol)在干燥的DMF(20mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(300mg，7.5mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟。滴加4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯(2g，6mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液，并将该反应混合液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并加入乙酸乙酯。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯:90/10至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝331.0,tR＝2.83min
中间体222的制备:2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇
向2-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]四氢吡喃(1.2g，3.89mmol)在甲醇(30mL)和水(6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.22g，11.97mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物用NaHCO3和乙酸乙酯的饱和的水溶液稀释。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝225.2,tR＝2.07min
中间体223的制备:2-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-6-氯-吡嗪
在0℃向2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇(112mg，0.5mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(24mg，0.6mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟。加入2,6-二氯吡嗪(74mg，0.5mmol)，并将该溶液在0℃搅拌2小时。
将该反应混合液通过加入饱和的NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-6-氯-吡嗪，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝337.1,tR＝3.01min
中间体224的制备:[3-[6-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(238mg，0.52mmol)、2-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]-6-氯-吡嗪(146mg，0.43mmol)磷酸三钾(276mg，1.3mmol)在二噁烷(6mL)和水(0.6mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.021mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[6-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法I:[M+H]+＝633.4,tR＝3.81min
中间体225的制备:(2S)-4-[2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基乙氧基]丁-2-醇
在氮气气氛下向[3-[6-[2-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1g，1.58mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中加入10％钯碳(100mg)。将该溶液在室温在氢气气氛下搅拌7天。将该反应混合液过滤，并将滤液减压蒸发，得到(2S)-4-[2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基乙氧基]丁-2-醇，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝543.3,tR＝3.56min
中间体226的制备:甲磺酸[(1S)-3-[2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2S)-4-[2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基乙氧基]丁-2-醇(800mg，1.47mmol)和三乙胺(410μL，2.94mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(5mL)中的甲磺酰氯(148μL，1.91mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入另外的在二氯甲烷(5mL)中的三乙胺(410μL，2.94mmol)和甲磺酰氯(148μL，1.91mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-3-[2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝621.3,tR＝3.65min
中间体227的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(86.8mg，2.17mmol)在DMF(100mL)中的溶液中滴加在DMF(50mL)中的甲磺酸[(1S)-3-[2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(450mg，0.72mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并减压浓缩。将固体残余物混悬于水中，并搅拌2小时，过滤，并干燥。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯90/10至70/30作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.2,tR＝3.23min
实施例41的制备:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(390mg，0.95mmol)在甲醇(70mL)和水(10mL)中的混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(903mg，4.75mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌24小时。将溶剂减压蒸发，并加入饱和的NaHCO3溶液。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体用二异丙醚研磨，过滤，并减压干燥，得到(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.2,tR＝2.54min
LCMS方法:[M+H]+＝327.2,tR＝2.47min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(1H,s),9.09(1H,s),8.29(1H,d,J＝2.3Hz),8.18-8.17(1H,s),7.44(1H,d,J＝9.0Hz),7.13(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.17-5.10(1H,m),4.82-4.76(1H,m),4.43-4.36(1H,m),4.29-4.23(1H,m),3.79-3.74(3H,m),2.51-2.42(1H,m),1.57(1H,m),1.47(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例42:(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程F中描述的合成途径制备实施例42。
中间体228的制备:三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷
在室温向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.94g，10mmol)在NMP(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.76g，20mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.86mL，10.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌48小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并过滤。将滤液用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝325.2,tR＝3.07min
中间体229的制备:1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇
在室温向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(中间体16)(1.617g，4.70mmol)在二噁烷(14.1mL)和水(4.7mL)中的溶液中加入三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(2.134g，6.58mmol)、磷酸三钾(2.993g，14.1mmol)、XPhos(224mg，0.47mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(272mg，0.24mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在100℃搅拌1小时。将该反应混合液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝415.2,tR＝2.89min
中间体230的制备:苄基2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇(880mg，2.12mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.037g，3.18mmol)和甲磺酸[(1S)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙基]酯(中间体79)(739mg，2.33mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌24小时。将该反应混合液过滤，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入水。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到苄基2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.6,tR＝3.75min
中间体231的制备:3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇
在室温向2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.050g，1.65mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％钯碳(105mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌48小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.4,tR＝3.13min
中间体232的制备:3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇
在室温向3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇(530mg，0.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.95mL，1.95mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌30小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝415.4,tR＝2.17min
中间体233的制备:4-甲基苯磺酸3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙酯
在-10℃向3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇(150mg，0.36mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中滴加在吡啶(1mL)中的对-甲苯磺酰氯(76mg，0.40mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲基苯磺酸3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝569.3,tR＝2.98min
中间体234的制备:(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在90℃向碳酸铯(472mg，1.45mmol)在DMF(144mL)中的混悬液中滴加在DMF(144mL)中的4-甲基苯磺酸3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丙酯(206mg，0.36mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作为洗脱剂纯化，得到(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.2,tR＝3.90分钟
实施例42的制备:(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(40mg，0.10mmol)在甲醇(3.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(96mg，0.50mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，得到(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝313.2,tR＝2.15min
LCMS方法G:[M+H]+＝313.2,tR＝2.10分钟
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.67(1H,s),8.63(1H,s),7.67(1H,d,J＝0.8Hz),7.46(1H,d,J＝2.5Hz),7.40-7.37(1H,m),6.93(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.54-4.42(2H,m),4.35-4.27(1H,m),3.75-3.51(4H,m),2.50-2.40(1H,m),2.22-2.07(2H,m),1.55-1.45(1H,m),1.41(3H,d,J＝5.9Hz)ppm。
实施例43:(13S)-13-甲基-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例43。
中间体235的制备:(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁酸酯
在0℃向(3R)-3-羟基丁酸甲酯(5g，42.3mmol)在乙醚(45mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(80mg，4.2mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(5.8mL，63.5mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3水溶液。将水层用乙醚萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁酸甲酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO)4.72-4.63(1H,m),4.13-4.01(1H,m),3.81-3.67(1H,m)3.60-3.58(3H,m),3.46-3.30(1H,m),2.56-2.52(1H,m),2.49-2.41(1H,m),1.73-1.52(2H,m),1.51-1.32(4H,m),1.20-1.09(3H,m)ppm。
中间体236的制备:(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇
在0℃在氮气气氛下向(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁酸甲酯(3.75g，18.5mmol)在干燥的THF(40mL)中的溶液中滴加LiAlH4(1.0M在THF中的溶液)(18.5mL，18.5mmol)。将该反应混合液在0℃在氮气气氛下搅拌1小时。将该反应混合液在0℃通过加入在5mL THF中的水(760μL)、1M氢氧化钠水溶液(3.32mL)和水(2.28mL)来淬灭。在室温搅拌30分钟后，将沉淀经Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO)4.68-4.59(1H,m),4.38-4.29(1H,m),3.87-3.73(2H,m),3.52-3.38(3H,m),1.79-1.34(8H,m),1.16-1.03(3H,m)ppm。
中间体237的制备:4-甲基苯磺酸[(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁基]酯
在0℃向甲基(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇(2g，11.48mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(2.408g，12.63mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲基苯磺酸[(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁基]酯，为淡黄色液体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝351.1,tR＝2.84min
中间体238的制备:3-(3-溴苯基)丙-1-醇
向3-(3-溴苯基)丙酸(1.5g，6.55mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中加入BH3(1.0M在THF中的溶液)(13.1mL，13.1mmol)。将该反应混合液回流2小时，然后用水(50mL)和1N HCl水溶液(25mL)淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到3-(3-溴苯基)丙-1-醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝217,tR＝2.29min
中间体239的制备:2-[(1R)-3-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃
在0℃向3-(3-溴苯基)丙-1-醇(970mg，4.50mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(200mg，6.50mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后滴加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁基]酯(1.772g，5.4mmol)在干燥的DMF(10.0mL)中的溶液。使该反应混合液温至室温，并搅拌16小时，减压除去溶剂。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯90/10至80/20作为洗脱剂，得到2-[(1R)-3-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝393.1-395.1,tR＝3.39min
中间体240的制备:(2R)-4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]丁-2-醇
向2-[(1R)-3-[3-(3-溴苯基)丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃(675mg，1.82mmol)在甲醇(28mL)和水(7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(519mg，2.73mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将溶剂减压蒸发。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]丁-2-醇，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝287.1-289.1,tR＝2.65min
中间体241的制备:(2R)-4-[3-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]丁-2-醇
向[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸(482mg，1.282mmol)、(2R)-4-[3-(3-溴苯基)丙氧基]丁-2-醇(368mg，1.282mmol)、磷酸三钾(815mg，3.846mmol)和XPhos(61mg，0.128mmol)在二噁烷(11.7mL)和水(2.3mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.064mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌4小时。加入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-4-[3-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]丁-2-醇，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝539.3,tR＝3.79min
中间体242的制备:甲磺酸[(1R)-3-[3-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[3-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]丁-2-醇(430mg，0.798mmol)和三乙胺(170μL，1.197mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(110μL，0.958mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后温至室温，并搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液(2mL)。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到甲磺酸[(1R)-3-[3-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝617.3,tR＝3.82min
中间体243的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向碳酸铯(1.022g，3.144mmol)在干燥的DMF(40mL)中的混悬液中滴加在干燥的DMF(10mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[3-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(485mg，0.786mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌2小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝407.3,tR＝3.56min
实施例43的制备:(13S)-13-甲基-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(160mg，0.394mmol)在甲醇(4.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(374mg，1.968mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。加入饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化。将生成的固体用二氯甲烷研磨，过滤，并干燥，得到(13S)-13-甲基-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝323.3,tR＝2.90分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝323.3,tR＝2.87min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.01(1H,s),8.08(1H,t,J＝1.3Hz),7.75-7.72(2H,m),7.48-7.45(1H,m),7.38(1H,t,J＝7.7Hz),7.17-7.15(1H,m),6.98(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.57(1H,s),4.12-4.08(3H,m),3.78-3.67(1H,m),3.58-3.53(3H,m),2.96-2.85(1H,m),2.13-2.03(1H,m),1.95-1.84(1H,m),1.40(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
实施例44:(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径制备实施例44。
中间体244的制备:4-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基硫烷基-嘧啶
向4,6-二氯-2-甲基硫烷基-嘧啶(500mg，2.58mmol)和DIPEA(900μL，5.16mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(319mg，2.58mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌72小时。将该反应混合液冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基硫烷基-嘧啶，为无色油状物，其在放置后固化。
LCMS方法F:[M+H]+＝246.2,tR＝2.38min
中间体245的制备:叔丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷
在Schlenk管中，将叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(710mg，1.55mmol)、4-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基硫烷基-嘧啶(320mg，1.29mmol)、XPhos(62mg，0.13mmol)和磷酸三钾(110mg，3.87mmol)混悬于二噁烷(12.5mL)和水(0.5mL)的混合液中。将该反应混合液用N2脱气15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(75mg，0.07mmol)，并将管密封，并在90℃加热2小时。将该混合液冷却至室温，并直接经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷，为白色固体。
LCMS方法I:[M+H]+＝542.4,tR＝3.55min
中间体246的制备:叔丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷
在0℃向叔丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷(970mg，1.79mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入四水合钼酸铵(66mg，0.054mmol)和过氧化氢(3.6mL，35.8mmol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。加入另外的过氧化氢(1.62mL，16.11mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌48小时。加入另外的过氧化氢(0.54mL，5.37mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液过滤，并用乙醇冲洗固体。将溶剂减压除去，得到叔丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷，为白色粉末，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝574.3,tR＝3.49min
中间体247的制备:3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(25mg,0.62mmol)在DMF(3mL)中的混悬液中加入(2R)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇(中间体133)(133mg，0.56mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，并滴加叔丁基-[3-[6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷(320mg，0.56mmol)在DMF(2.6mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后温至室温，并搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并倾入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇，为白色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝618.4,tR＝2.65min
中间体248的制备:3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-羟基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
向3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(180mg，0.29mmol)在乙酸乙酯(29mL)中的溶液中加入炭载钯10％(32mg，0.03mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在20℃搅拌96小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-羟基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝528.4,tR＝1.97min
中间体249的制备:(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在60℃向偶氮二甲酸二异丙酯(125μL，0.63mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入在甲苯(10mL)中的三苯基膦(165mg，0.63mmol)和3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-羟基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(140mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝510.4,tR＝3.32min
实施例44的制备:(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(120mg，0.16mmol)在甲醇(14mL)和水(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(152mg，0.80mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌24小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化。将生成的固体进一步经制备型HPLC纯化，得到(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝426.5,tR＝3.79min
LCMS方法G:[M+H]+＝426.5,tR＝3.83min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.43(1H,s),8.03(1H,d,J＝2.5Hz),7.49(1H,d,J＝9.1Hz),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.71(1H,s),5.13-5.08(1H,m),4.65-4.60(1H,m),4.39-4.33(1H,m),4.28-4.21(3H,m),3.91-3.86(2H,m),3.79-3.73(1H,m),3.60-3.54(1H,m),3.27(3H,s),2.38-2.31(1H,m),1.47-1.43(2H,m),1.42(3H,d,J＝6.2Hz),1.37(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
实施例45:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径、按照与实施例16相同的合成程序制备实施例45。大环化步骤使用Mitsunobu反应。
中间体250的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向3-[2-[2-[(3S)-3-羟基丁氧基]乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(130mg，0.303mmol)在干燥的Me-THF(0.40mL)和甲苯(1.70ml)中的溶液中加入三苯基膦(159mg，0.606mmol)。将该溶液在0℃搅拌30分钟，并滴加DIAD(0.119mL，0.606mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.4,tR＝3.03min
实施例45的制备:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(100mg，0.244mmol)在甲醇(4.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(232mg，1.2mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯中。加入饱和的NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.29min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.2,tR＝2.27min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.70(1H,s),8.60(1H,d,J＝5.1Hz),8.16-8.15(1H,m),7.76(1H,d,J＝5.1Hz),7.57-7.54(1H,m),7.03(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.01-4.90(1H,m),4.75-4.63(1H,m),4.40-4.27(1H,m),4.23-4.13(1H,m),3.71-3.65(3H,m),2.42-2.33(1H,m),1.40(3H,d,J＝6.1Hz),1.24(1H,s)ppm。
实施例46:(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径制备实施例46。
中间体251的制备:[[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯
将(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇(中间体126)(3g，9.02mmol)在干燥的DMF(80mL)中的溶液N2脱气15分钟。将该反应混合液冷却至0℃，并分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(433mg，10.82mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，并在0℃滴加烯丙基溴(1.16mL，13.54mmol)在干燥的DMF(20mL)中的溶液。将该反应混合液温至室温，并搅拌16小时。将该反应混合液冷却至0℃，并通过水淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到[[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝395.2,tR＝3.62min
中间体252的制备:(3R)-3-烯丙氧基丁-1-醇
向[[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-二苯基-甲基]苯(3g，8.06mmol)中加入HCl(4M，在1,4-二噁烷中)(20mL，80.6mmol)。将该反应混合液在20℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(3R)-3-烯丙氧基丁-1-醇，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),5.99-5.88(1H,m),5.32-5.26(1H,m),5.19(1H,ddt,J＝1.3,4.5,5.2Hz),4.15-4.10(1H,m),3.97-3.91(1H,m),3.86-3.72(3H,m),2.72(1H,s),1.80-1.75(2H,m),1.23-1.21(3H,m)ppm。
中间体253的制备:4-甲基苯磺酸[(3R)-3-烯丙氧基丁基]酯
在0℃向(3R)-3-烯丙氧基丁-1-醇(900mg，6.92mmol)在吡啶(3.5mL)中的溶液中滴加对-甲苯磺酰氯(1.455g，7.61mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲基苯磺酸[(3R)-3-烯丙氧基丁基]酯，为无色油状物，其在放置后固化。将产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+Na]+＝307.2,tR＝2.75min
中间体254的制备:2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氢吡喃
根据与(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇中间体131相同的方法制备、从(2S)-2-羟基丙酸酯起始(2S)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇。
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(127mg，3.18mmol)在DMF(15mL)中的混悬液中加入(2S)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇(509mg，3.18mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，并滴加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-烯丙氧基丁基]酯(820mg，2.9mmol)在DMF(14mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并倾入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),5.99-5.89(1H,m),5.28(1H,dq,J＝1.7,6.8Hz),5.19-5.14(1H,m),4.83-4.73(1H,m),4.09-4.03(1H,m),4.00-3.91(3H,m),3.67-3.49(4H,m),3.40(2H,tt,J＝7.8,8.4Hz),1.88-1.70(4H,m),1.63-1.50(4H,m),1.23(3H,d,J＝6.4Hz),1.19(3H,d,J＝6.0Hz)ppm。
中间体255的制备:(2S)-1-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]丙-2-醇
向2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]四氢吡喃(350mg，1.29mmol)中加入TFA(1mL，12.9mmol)。将该反应混合液在20℃搅拌6小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2S)-1-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]丙-2-醇，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3),5.98-5.88(1H,m),5.32-5.25(2H,m),5.19-5.15(1H,m),4.09-4.03(1H,m),3.94-3.88(1H,m),3.59-3.54(5H,m),1.83-1.65(2H,m),1.45(1H,s),1.37(3H,d,J＝6.5Hz),1.18(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
中间体256的制备:3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(33mg，0.83mmol)在DMF(3.5mL)中的混悬液中加入(2S)-1-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]丙-2-醇(130mg，0.69mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，并在0℃滴加叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体63)(337mg，0.69mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后温至室温，并搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并倾入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇，为黄色胶状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝483.3,tR＝2.92min
中间体258的制备:3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-羟基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
向3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-烯丙氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(160mg，0.33mmol)在甲醇(3.3mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(19mg，0.017mmol)。将该混合液在20℃搅拌5分钟，并加入1,3-二甲基巴比妥酸(103mg，0.66mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-羟基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇，为棕色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝443.5,tR＝2.36min
中间体259的制备:(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在60℃向偶氮二甲酸二异丙酯(160μL，0.81mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入三苯基膦(212mg，0.81mmol)在甲苯(10mL)中的溶液和3-[2-[(1S)-2-[(3R)-3-羟基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(120mg，0.27mmol)在THF(9mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝425.5,tR＝3.05min
实施例46的制备:(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(240mg，0.2mmol)在甲醇(17.5mL)和水(2.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg，1mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌48小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝341.2,tR＝2.38min
LCMS方法G:[M+H]+＝341.2,tR＝2.32min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.66(1H,s),8.61(1H,d,J＝5.1Hz),8.36(1H,d,J＝2.3Hz),7.67(1H,d,J＝5.1Hz),7.54(1H,d,J＝8.7Hz),7.06(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.28-5.23(1H,m),4.38-4.34(1H,m),4.05(1H,dd,J＝4.2,9.9Hz),3.89-3.83(1H,m),3.74(1H,dd,J＝7.4,9.9Hz),3.62-3.56(1H,m),2.21-2.16(1H,m),1.79-1.72(1H,m),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),1.35(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例47:(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例47。
中间体260的制备:2-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-氯-吡嗪
根据与(2R)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇中间体133相同的合成方法从(3R)-丁-1,3-二醇和(2S)-2-羟基丙酸甲酯起始制备(2S)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇。
在0℃向(2S)-1-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-2-醇(400mg，1.681mmol)在干燥的THF(12mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(87mg，2.185mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，然后加入2,6-二氯吡嗪(250mg，1.681mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌48小时，然后在室温搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-氯-吡嗪，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝351.2,tR＝3.19min
中间体261的制备:[3-[6-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向2-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-氯-吡嗪(577mg，1.649mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(906mg，1.979mmol)、磷酸三钾(1.05g，4.947mmol)在二噁烷(23mL)和水(2.3mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(95mg，0.082mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[6-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法I:[M+H]+＝647.4,tR＝3.93min
中间体262的制备:(2R)-4-[(2S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[6-[(1S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(714mg，1.105mmol)在二氯甲烷(22mL)和水(1.1mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(627mg，2.763mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后在40℃搅拌2.5小时。将该反应混合液通过饱和的Na2CO3水溶液淬灭，并加入二氯甲烷。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[(2S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基丙氧基]丁-2-醇，为橙色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝557.3,tR＝4.46-4.56min
中间体263的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[(2S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基丙氧基]丁-2-醇(330mg，0.594mmol)和三乙胺(165μL，1.188mmol)在干燥的二氯甲烷(13mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(69μL，0.891mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用盐水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.3,tR＝5.82-5.88min
中间体264的制备:(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(71mg，1.782mmol)在干燥的DMF(100mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[(2S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(377mg，0.594mmol)在干燥的DMF(35mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用水淬灭，减压浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝425.2,tR＝3.27min
实施例47的制备:(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向(8S,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(120mg，0.283mmol)在甲醇(21mL)和水(3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(269mg，1.415mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并加入饱和的Na2CO3水溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，过滤，用二异丙醚洗涤，并干燥，得到(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝341.2,tR＝2.60min
LCMS方法G:[M+H]+＝341.2,tR＝2.53min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.42(1H,s),8.85(1H,m),8.27(1H,m),8.19(1H,s),7.53-7.51(1H,m),7.05-7.02(1H,dd,J＝2.3,9.0Hz),5.24-5.18(1H,m),4.44-4.39(1H,m),4.05-4.00(1H,m),3.85-3.79(1H,m),3.77-3.72(1H,m),3.63-3.56(1H,m),2.28-2.20(1H,m),1.76-1.67(1H,m),1.46(3H,d,J＝6.6Hz),1.34(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例48:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例48。
中间体264A的制备:(Z/E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯
在氮气气氛下将2-溴-4-甲酰基噻唑(4.7g，24.475mmol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(10.232g，29.370mmol)在甲苯(73mL)中的溶液在100℃搅拌2小时。减压除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(Z/E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝263.8,tR＝0.848min
中间体265的制备:3-(2-溴噻唑-4-基)丙-1-醇
在0℃向(Z/E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(6.72g，25.636mmol)在乙醇(128mL)和THF(128mL)中的溶液中加入硼氢化钠(3.879g，102.544mmol)和二氯化钙(5.691g，51.272mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到3-(2-溴噻唑-4-基)丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝221.9,tR＝0.421min
中间体268的制备:(R)-4-(3-(3-(苄基氧基)丁氧基)丙基)-2-溴噻唑
在0℃在氮气气氛下向3-(2-溴噻唑-4-基)丙-1-醇(1.6g，7.204mmol)和碘化钾(1.196g，7.204mmol)在干燥的DMF(18mL)中的混悬液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(576mg，14.408mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，然后加入在干燥的DMF(18mL)中的(R)-(((4-溴丁-2-基)氧基)甲基)苯(中间体166)(2.627g，10.806mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用二氯甲烷和水稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至93/7作为洗脱剂纯化，得到(R)-4-(3-(3-(苄基氧基)丁氧基)丙基)-2-溴噻唑，为无色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝384.0,tR＝4.49min
中间体269的制备:[3-[4-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]噻唑-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(1g，2.18mmol)、4-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-2-溴-噻唑(1.07g，2.78mmol)和磷酸三钾(1.386g，6.54mmol)在二噁烷(22mL)和水(0.5mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(127mg，0.11mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(105mg，0.22mmol)。将该反应混合液在130℃搅拌3小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到[3-[4-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]噻唑-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝636.3,tR＝6.66min
中间体270的制备:(2R)-4-[3-[2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[4-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]噻唑-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.632g，2.57mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(360mg，20％wt负载)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。加入另外的碳载氢氧化钯(0.376g)，并将该反应混合液在40℃搅拌8小时。加入另外的碳载氢氧化物(0.376g)，并将该反应混合液在50℃搅拌16小时。将该反应混合液加热至70℃达96小时。加入另外的碳载氢氧化钯(0.376g)，并将该反应混合液在80℃搅拌24小时。将该反应混合液过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95:5作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[3-[2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]丁-2-醇，为黄色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝546.3,tR＝5.84min
中间体271的制备:甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在室温在氩气气氛下向(2R)-4-[3-[2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]丁-2-醇(230mg，0.42mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌的混悬液中加入三乙胺(348μL，2.52mmol)，随后加入甲磺酰氯(97μL，1.26mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法J:[M+H]+＝624.3,tR＝5.99min
中间体272的制备:甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在室温向甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(205mg，0.32mmol)在THF(3.5mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(360μL，0.36mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝510.2,tR＝2.81min
中间体273的制备:(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(29mg，0.088mmol)在无水DMF(15mL)中的混悬液中滴加在DMF(5mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[3-[2-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-4-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(15mg，0.029mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。使该反应冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压除去溶剂。将粗制的产物经制备型TLC使用二氯甲烷/MeOH:(95/5)纯化，得到(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝414.2,tR＝5.20分钟
实施例48的制备:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯
向(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯(15mg，0.036mmol)在甲醇(2.1mL)和水(0.25mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(35mg，0.18mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌5小时。将该反应混合液通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和，并减压除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型-TLC用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))50/50洗脱纯化，得到(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝330.2,tR＝2.70分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝330.2,tR＝2.67min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.42(1H,s),8.34(1H,d,J＝2.3Hz),7.41-7.38(1H,m),7.11(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),6.91(1H,d,＝1.1Hz),4.89-4.80(1H,m),4.60-4.53(1H,m),4.13-3.91(1H,bs),3.85(1H,dt,J＝9.8,2.8Hz),3.76-3.65(2H,m),3.53-3.46(1H,m),3.13-3.06(1H,m),2.77-2.58(2H,m),2.42-2.28(1H,m),2.23-2.14(1H,m),1.47(3H,d,J＝6.4Hz)ppm。
实施例49:(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径、按照与实施例44相同的合成程序制备实施例49。大环化步骤使用Mitsunobu反应。
中间体274的制备:(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在60℃向偶氮二甲酸二异丙酯(220μL，1.11mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入三苯基膦(291mg，1.11mmol)在甲苯(20mL)中的溶液和3-[2-[(1R)-2-[(3R)-3-羟基丁氧基]-1-甲基-乙氧基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(200mg，0.37mmol)在THF(9mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌15分钟。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1)100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝524.4,tR＝3.38min
实施例49的制备:(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(220mg，0.13mmol)在甲醇(11.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(124mg，0.65mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌48小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将该混合液用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝440.5,tR＝3.89min
LCMS方法N:[M+H]+＝440.5,tR＝3.93min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.38(1H,s),8.06(1H,d,J＝2.3Hz),7.49(1H,d,J＝8.9Hz),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.84(1H,s),5.15-5.08(1H,m),4.67-4.59(1H,m),4.25(1H,dd,J＝3.3,7.3Hz),4.08-4.08(1H,m),3.79-3.73(1H,m),3.65(1H,s),3.60-3.55(3H,m),3.46-3.39(2H,m),3.28(3H,s),3.27(1H,dd,J＝7.7,9.1Hz),2.38-2.32(1H,m),2.06(2H,s),1.43(3H,d,J＝6.3Hz),1.37(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
实施例50:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例24相同的合成程序制备实施例50。
中间体275的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(1.267g，3.90mmol)在无水DMF(70mL)中的混悬液中滴加在DMF(30mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(809mg，1.3mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌16小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为橙色固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝413.2,tR＝3.69min
实施例50的制备:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(300mg，0.73mmol)在二氯甲烷(4.3mL)中的溶液中加入TFA(1.08mL，14.6mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，将残余物用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/至97/3作为洗脱剂纯化，得到纯的(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.2,tR＝1.98min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.2,tR＝1.98min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(1H,s),8.03(1H,s),7.96(1H,d,J＝2.4Hz),7.30(1H,d,J＝8.8Hz),7.05(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),4.50-4.45(3H,m),4.04-3.96(1H,m),3.86(1H,dd,J＝5.2,10.4Hz),3.80-3.76(4H,m),3.66-3.61(1H,m),3.55(1H,dd,J＝3.2,10.8Hz),1.43(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例51:(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例51。
中间体276的制备:(2S)-1-四氢吡喃-2-基氧基丙-2-醇
在室温向(S)-(-)-1,2-丙二醇(3g，39.484mmol)在干燥的二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(3.73mL，40.866mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(119mg，0.474mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，并将该混合液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20纯化，得到(2S)-1-四氢吡喃-2-基氧基丙-2-醇，为无色液体。
1H NMR(400MHz,DMSO)4.56(2H,m),3.79-3.69(2H,m),3.51-3.36(2H,m),3.26-3.14(1H,m),1.79-1.55(2H,m),1.52-1.37(4H,m),1.06-1.02(3H,m)ppm。
中间体277的制备:甲磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯
在0℃向(3R)-3-苄基氧基丁-1-醇(中间体128)(4.04g，22.44mmol)和三乙胺(6.3mL，44.88mmol)在干燥的二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(2.6mL，33.66mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液通过水淬灭，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝259.1,tR＝2.44min
中间体278的制备:2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]四氢吡喃
在0℃向(2S)-1-四氢吡喃-2-基氧基丙-2-醇(中间体276)(2.52g，15.75mmol)在干燥的DMF(100mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(945mg，23.634mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌45分钟，并滴加甲磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯(中间体277)(5.79g，22.442mmol)在干燥的DMF(40mL)中的溶液。使该反应混合液温至室温，并在60℃搅拌17小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水淬灭。加入乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝345.2,tR＝3.08min
中间体279的制备:(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-1-醇
向2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]四氢吡喃(3.03g，9.41mmol)在甲醇(111mL)和水(22.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(8.95g，47.06mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-1-醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法J:[M+H]+＝239.3,tR＝2.96min
中间体280的制备:2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]-6-氯-吡嗪
在0℃向(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-1-醇(400mg，1.681mmol)在干燥的THF(12mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(87mg，2.18mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，然后加入2,6-二氯吡嗪(250mg，1.68mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌14小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]-6-氯-吡嗪，为黄色液体。将产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法L:[M+H]+＝351,tR＝3.15min
中间体281的制备:[3-[6-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]-6-氯-吡嗪(587mg，1.67mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(921mg，2.01mmol)、磷酸三钾(1.06g，5.03mmol)在二噁烷(23mL)和水(2.3mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(97mg，0.084mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温，并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[6-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝647.5,tR＝6.13min
中间体282的制备:(2R)-4-[(1S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[6-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(834mg，1.37mmol)在二氯甲烷(25.7mL)在pH 7磷酸盐缓冲液(1.3mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(733mg，3.22mmol)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。将该反应用饱和的Na2CO3水溶液淬灭，并加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[(1S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇，为橙色油状物。
LCMS方法L:[M+H]+＝557.5,tR＝3.72min
中间体283的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[(1S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇(310mg，0.558mmol)和三乙胺(156μL，1.116mmol)在干燥的二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(65μL，0.837mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的甲磺酰氯(10μL，0.112mmol，0.2当量)，并将该反应混合液在室温搅拌48小时。加入另外的三乙胺(156μL，1.116mmol)和甲磺酰氯(65μL，0.837mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用盐水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法J:[M+H]+＝635.4,tR＝5.87min
中间体284的制备:(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(67mg，1.67mmol)在干燥的DMF(100mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(354mg，0.558mmol)在干燥的DMF(30mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(22mg，0.558mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌30分钟。加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(44mg，1.11mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。将该反应混合液用水淬灭，减压浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝425.3,tR＝3.20分钟
实施例51的制备:(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(96mg，0.226mmol)在甲醇(17mL)和水(2.4mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(215mg，1.13mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并加入饱和的Na2CO3水溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，得到(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝341,tR＝3.56min
LCMS方法N:[M+H]+＝341,tR＝3.54min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.35(1H,s),8.82(1H,s),8.58(1H,m),8.20(1H,s),7.50-7.47(1H,d,J＝9.1Hz),6.99-6.96(1H,dd,J＝2.5,9.0Hz),5.53-5.50(1H,d,J＝12.4Hz),4.66-4.60(1H,m),4.16-4.12(1H,dd,J＝3.2,12.1Hz),3.92-3.87(2H,m),3.24-3.17(1H,m),2.22-2.14(1H,m),1.48-1.40(4H,m),1.29(3H,d,J＝6.4Hz)ppm。
实施例52:(7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例52。
中间体285的制备:乙酸[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙基]酯
向2-甲基丙-1,3-二醇(6mL，67.9mmol)在氯仿(44mL)中的溶液中加入乙酸乙烯酯(25mL，272mmol)和荧光假单胞菌的天野脂肪酶(1.1g)。将该反应混合液在室温搅拌28小时。将该混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到乙酸[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙基]酯，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):4.08(2H,m),3.53(2H,m),2.25(1H,m),2.08(3H,s),1.99(1H,m),0.96(3H,d,J＝6.8Hz)ppm。
中间体286的制备:(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙-1-醇
在0℃向乙酸[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙基]酯(1.97g，14.9mmol)在干燥的DMF(87mL)中的溶液中滴加氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(1.79g，44.7mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。滴加[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(中间体166)(4.01g，16.5mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液，并将该反应混合液在室温搅拌48小时。在0℃加入水，随后加入1MHCl水溶液以调节pH至～7。将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙-1-醇，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.37-7.27(5H,m),4.63-4.44(2H,m),3.84-3.45(5H,m),3.36(1H,m),2.77(1H,m),2.04(1H,m),1.89-1.72(2H,m),1.29-1.24(3H,m),0.96-0.86(3H,m)ppm。
中间体287的制备:甲磺酸[(2S)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙-1-醇(1.2g，4.76mmol)和三乙胺(0.99mL，7.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.4mL，5.24mmol)。将该反应混合液在室温搅拌6小时，然后用水和二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(2S)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.35-7.30(5H,m),4.61-4.45(2H,dd,J＝61.8,11.53Hz),4.18(2H,m),3.7(1H,m),3.54(2H,m),3.32(2H,m),2.98(2H,s),2.15(1H,m),1.84-1.74(2H,m),1.28-1.24(3H,m),1.00-0.95(3H,m)ppm。
中间体288的制备:1-[(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]-4-溴-吡唑
在室温向甲磺酸[(2S)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]酯(1.5g，4.55mmol)在干燥的乙腈(30mL)中的溶液中加入4-溴-1H-吡唑(603mg，4.14mmol)和碳酸铯(2.02g，6.21mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌过夜。该反应混合液用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝381.1-383.1,tR＝3.14min
中间体289的制备:[3-[1-[(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]-4-溴-吡唑(1.35g，3.55mmol)叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(2.28g，4.97mmol)、磷酸三钾(2.26g，10.65mmol)和XPhos(169mg，0.36mmol)在二噁烷(40mL)和水(4.4mL)中的脱气混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(205mg，0.18mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌过夜，将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将水加入滤液中，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为橙色/红色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝633.4,tR＝3.94min
中间体290的制备:(2R)-4-[(2R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[1-[(2R)-3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]-2-甲基-丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.06g，1.67mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(106mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在60℃加热24小时。将该反应混合液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂，得到(2R)-4-[(2R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]丁-2-醇，为澄清的棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝543.3,tR＝3.47min
中间体291的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[(2R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]丁-2-醇(853mg，1.5mmol)和三乙胺(420μL，3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(150μL，1.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为浅棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝621.3,tR＝3.55min
中间体292的制备:(7R,12S)-7,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(1.46g，4.5mmol)在无水DMF(500mL)中的混悬液中滴加在DMF(500mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[(2R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(1.04g，1.5mmol)。添加后将生成的反应混合液在80℃搅拌3小时。使该反应混合液冷却至室温，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。将生成的油状物经制备型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂纯化，得到(7R,12S)-7,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.5,tR＝2.87min
实施例52的制备:(7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(7R,12S)-7,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(37mg，0.09mmol)在甲醇(1.5mL)和水(0.25mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(86mg，0.45mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC使用二氯甲烷/甲醇90/10作为洗脱剂纯化。将生成的固体用二异丙醚研磨，过滤，并干燥，得到(7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.30分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.29min
1H NMR(400MHz,MeOD)8.57(1H,dd,J＝0.6,12.3Hz),7.74(1H,m),7.49(1H,dd,J＝2.5,4.2Hz),7.40(1H,dd,J＝3.6,8.9Hz),7.01(1H,td,J＝2.4,9.0Hz),4.5(2H,m),4.32(1H,m),3.83-3.49(4H,m),2.63(1H,m),2.29(1H,m),1.54(1H,m),1.46(3H,dd,J＝1.5,6Hz),1.13(2H,t,J＝6.8Hz),0.93(1H,d,J＝7.2Hz)ppm。
实施例53:(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径制备实施例53。
中间体293的制备:2-[(1R)-3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃
在0℃向(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇(中间体236)(1.9g，10.9mmol)在DMF(45mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(523mg，13.08mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，并滴加4-甲基苯磺酸[(2R)-2-苄基氧基丙基]酯(中间体88)(4.2g，12mmol)在DMF(15mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，并在70℃搅拌过夜。在室温加入另外的钠(60％在矿物油中的分散液)(262mg，5.45mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌5小时。滴加水，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[(1R)-3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝345.2,tR＝3.07min
中间体294的制备:(2R)-4-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]丁-2-醇
向2-[(1R)-3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃(1.04g，3.23mmol)在甲醇(27mL)和水(7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.84g，9.69mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-4-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]丁-2-醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO)7.35-7.31(4H,m),7.29-7.24(1H,m),4.54(2H,d,J＝2.4Hz),4.37(2H,d,J＝4.8Hz)3.75-3.67(1H,m),3.67-3.60(1H,m),3.52-3.39(3H,m),3.32(1H,dd,J＝4.6。10.1Hz),1.56(1H,q,J＝6.6Hz),1.10(3H,t,J＝6.3Hz),1.06(3H,t,J＝6.1Hz)ppm。
中间体295的制备:[3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃向(2R)-4-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]丁-2-醇(390mg，1.64mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(67mg，1.76mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌10分钟。将该反应混合液冷却至0℃，并滴加叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体63)(800mg，1.64mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，并在室温搅拌1.5小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合液倾入乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO)8.60(1H,dd,J＝0.4,5.2Hz),7.95(1H,d,J＝2.4Hz),7.64(1H,d,J＝9.2Hz),7.69(1H,dd,J＝0.8,5.2Hz),7.34-7.29(1H,m),7.25-7.18(4H,m),7.10(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.98-5.94(1H,m),5.47-5.40(1H,m),4.42(2H,d,J＝2.0Hz),3.95-3.87(1H,m),3.82-3.74(1H,m),3.60-3.52(3H,m),3.45-3.40(1H,m),3.2-3.22(1H,m),2.49-2.39(1H,m),2.08-1.90(4H,m),1.83-1.72(1H,m),1.66-1.57(2H,m),1.41-1.38(6H,m),0.99-0.98(9H,m),0.21-0.20(6H,m)ppm。
中间体296的制备:(2R)-1-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丁氧基]丙-2-醇
在氮气气氛下向[3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(385mg，0.6mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化钯(126mg，0.9mmol)。将该反应混合液在60℃在氢气气氛下搅拌72小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到(2R)-1-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丁氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝557.5,tR＝3.63min
中间体297的制备:3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
在0℃向(2R)-1-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基丁氧基]丙-2-醇(170mg，0.31mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(310μL，0.31mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入冰水，并将该混合液搅拌15分钟。加入乙酸乙酯(20mL)，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝443.3,tR＝2.41min
中间体298的制备:(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在60℃向偶氮二甲酸二异丙酯(204μL，1.04mmol)在THF(11mL)中的溶液中加入三苯基膦(272mg，1.04mmol)在甲苯(12mL)中的溶液和3-[2-[(1R)-3-[(2R)-2-羟基丙氧基]-1-甲基-丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(153mg，0.35mmol)在THF(12mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌3小时。将溶剂减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝425.4,tR＝3.16min
实施例53的制备:(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(8R,13S)-8,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(187mg，0.44mmol)在甲醇(4mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(419mg，2.2mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌18小时。减压除去溶剂。将残余物在二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化。将生成的固体用二异丙醚研磨，过滤，并干燥，得到(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝341.3,tR＝2.42min
LCMS方法G:[M+H]+＝341.3,tR＝2.43min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.60(1H,s),8.87(1H,d,J＝2.1Hz),8.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.75(1H,d,J＝5.1Hz),7.50-7.47(1H,m),7.04(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.72-5.65(1H,m),4.44-4.38(1H,m),3.73(1H,dd,J＝7.3,10.0Hz),3.65-3.51(3H,m),2.5(1H,m,under Me of DMSO confirmed by COSY)1.47-1.44(4H,m),1.34-1.31(3H,m)ppm。
实施例54:(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例54。
中间体299的制备:2-(((S)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃
根据与(2R)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇(中间体131)相同的方法、从(2S)-2-羟基丙酸甲酯起始制备(2S)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇。
在0℃向(2S)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙-1-醇(24.1g，150.42mmol)在干燥的DMF(225mL)中的溶液中滴加氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(9.02g，225.64mmol)，并将该反应混合液在0℃搅拌1小时。滴加苄基溴的溶液(35.73mL，300.85mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应通过水淬灭，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-(((S)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃，为无色油状物。
GCMS方法A[M-H]-＝249.1,tR＝9.595min
中间体300的制备:(2S)-1-(苄基氧基)丙-2-醇
在0℃向2-(((S)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃(35.65g，142.40mmol)在甲醇(182mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.35g，7.12mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液在0℃冷却，并加入饱和的NaHCO3水溶液。将溶剂减压蒸发。将残余物在乙醚和水之间分配。将各相分离，并将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至75/25作为洗脱剂纯化，得到(S)-1-(苄基氧基)丙-2-醇，为无色油状物。
GCMS方法A[M+H]+＝166.1,tR＝6.709min
中间体301的制备:4-甲基苯磺酸2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯
在0℃向氢氧化钠(493mg，12.31mmol)和2-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]乙醇(中间体147)(1.93g，8.21mmol)在水(2.5mL)和THF(19.5mL)中的溶液中滴加在THF(2.5mL)中的对-甲苯磺酰氯(1.878g，9.852mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌3小时。将该反应混合液倾入冰水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到4-甲基苯磺酸2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝388.8-390.9,tR＝0.892min
中间体302的制备:1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑
将(S)-1-(苄基氧基)丙-2-醇(990mg，5.956mmol)、4-甲基苯磺酸2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)乙酯(2.66g，6.84mmol)和氢氧化钾(1.12g，20.01mmol)在THF(18mL)的混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，加入水，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝382.9-384.9,tR＝3.733min
中间体303的制备:[3-[1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(940mg，2.45mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(1.346g，2.94mmol)和磷酸三钾(1.558g，7.35mmol)在二噁烷(35mL)和水(2mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(138mg，0.12mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(114mg，0.24mmol)。将该反应混合液在140℃搅拌3小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯99/1至40/60作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为粉色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.4,tR＝3.71min
中间体304的制备:(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-1-醇
在室温向[3-[1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.308g，2.06mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(150mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.4,tR＝3.19min
中间体305的制备:甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯
在0℃向(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-1-醇(815mg，1.5mmol)和三乙胺(420μL，3mmol)在二氯甲烷(18mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(150μL，1.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝623.5,tR＝3.34min
中间体306的制备:(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在70℃向碳酸铯(1.384g，4.26mmol)在无水DMF(80mL)中的混悬液中滴加在DMF(30mL)中的甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(885mg，1.42mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌16小时。使该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.3,tR＝2.51min
实施例54的制备:(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(511mg，1.24mmol)在二氯甲烷(7.5mL)中的溶液中加入TFA(1.85mL，24.8mmol)。将该反应混合液在室温搅拌48小时。将该反应混合液减压浓缩，用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到纯的(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.2,tR＝2.01min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.2,tR＝1.91min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.55(1H,d,J＝0.8Hz),8.01(1H,d,J＝0.8Hz),7.95(1H,d,J＝2.0Hz),7.35(1H,dd,J＝8.0,0.8Hz),7.11(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.50-4.47(2H,m),4.37-4.33(2H,m),3.92-3.81(4H,m),3.79-3.66(2H,m),3.65-3.57(1H,m),1.35(3H,d,J＝6.4Hz)ppm。
实施例55:(8R)-8-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
根据通用流程G中描述的合成途径制备实施例55。
中间体307的制备:1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇
在0℃向叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷(中间体60)(40g，120.29mmol)在THF(450mL)中的溶液中滴加TBAF(1M在THF中的溶液)(157mL，156.38mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇，为橙色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝219.1,tR＝0.528min
中间体308的制备:5-[3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
向(S)-3-(2-(苄基氧基)丙氧基)丙-1-醇(中间体68)(1.24g，5.52mmol)在干燥的THF(35mL)中的溶液中依次加入1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇(1.448g，6.63mmol)和三苯基膦(2.175g，8.29mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。滴加DIAD(1.633mL，8.29mmol)，并将该反应混合液在90℃搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到5-[3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝425.1,tR＝1.218min
中间体309的制备:(2S)-1-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]丙-2-醇
向5-[3-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.92g，4.53mmol)在乙酸乙酯(62mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(385mg，20％w/w)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌15小时。加入另外的碳载氢氧化钯(385mg，20％w/w)，并将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌15小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(2S)-1-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝335.0,tR＝0.784min
中间体310的制备:叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙氧基]硅烷
向(2S)-1-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]丙-2-醇(1.3g，3.88mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入咪唑(397mg，5.83mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(879mg，5.83mmol)。将该反应混合液在室温搅拌63小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙氧基]硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝449.1,tR＝1.495min
中间体311的制备:叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]硅烷和[5-[3-[(2S)-2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸的混合物
在N2下在耐压烧瓶中向叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙氧基]乙氧基]硅烷(1.36g，3.03mmol)在干燥的MTBE(15mL)中的溶液中加入联硼酸频哪醇酯(1.155g，4.54mmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(8mg，0.03mmol)和1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(40mg，0.061mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌15小时。将该反应混合液冷却至室温，并经Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，并减压除去溶剂，得到叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]硅烷和[5-[3-[(2S)-2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝493.1,tR＝1.358min
中间体312的制备:叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]硅烷
在N2下在耐压烧瓶中向5-(3-((S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙氧基)丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和[5-[3-[(2S)-2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸(crude,3.031mmol)的混合物在1,4-二噁烷(28.3mL)和水(1.7mL)中的溶液中加入4-氯-2-甲基硫烷基嘧啶(353mg，3.031mmol)、磷酸三钾(1.93g，9.09mmol)、XPhos(144mg，0.303mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(176mg，0.152mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌2小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将有机层用水和盐水洗涤，干燥。无水硫酸镁，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝573.0,tR＝1.670分钟
中间体313的制备:(2S)-1-[3-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇
在0℃向叔丁基-二甲基-[(1S)-1-甲基-2-[3-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]乙氧基]硅烷(1.4g，2.44mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(3.66mL，3.66mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到(2S)-1-[3-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝459.0,tR＝1.087min
中间体314的制备:(2S)-1-[3-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇
在0℃向(2S)-1-[3-[3-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇(978mg，2.13mmol)在二氯甲烷(22mL)中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(1.22g，5.33mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到(2S)-1-[3-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇，为黄色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝491.0,tR＝0.886min
中间体315的制备:(8R)-8-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在氮气气氛下将(2S)-1-[3-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙氧基]丙-2-醇(751mg，1.531mmol)在干燥的THF(77mL)中的溶液滴加至双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M在THF中的溶液)(2.29mL，2.29mmol)在干燥的THF(77mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至85/15作为洗脱剂纯化，得到(8R)-8-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝411.0,tR＝1.178min
实施例55的制备:(8R)-8-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
将氯化氢(4M溶液，在二噁烷中)(12mL)加入(8R)-8-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(466mg，1.135mmol)中。将该反应混合液在室温搅拌15小时。减压除去溶剂，并使用饱和的NaHCO3水溶液将残余物碱化至pH8。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(8R)-8-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯，为固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝327.1,tR＝3.219min
LCMS方法D:[M+H]+＝327.0,tR＝2.532min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.66(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),5.18(dqd,J＝9.8,6.3,3.4Hz,1H),4.46(ddd,J＝12.1,8.3,5.9Hz,1H),4.37-4.18(m,2H),3.72(ddd,J＝11.8,9.3,2.9Hz,1H),3.55(ddd,J＝11.0,5.8,3.3Hz,1H),3.32–3.27(m,1H),2.42-2.22(m,1H),1.68(ddtd,J＝14.0,8.3,5.6,2.9Hz,1H),1.47(d,J＝6.3Hz,3H)ppm。
实施例56:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例28相同的合成程序制备实施例56。
中间体316的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(29mg，0.73mmol)在无水DMF(75mL)中的混悬液中滴加在DMF(75mL)中的甲磺酸[(1S)-3-[2-[[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(150mg，0.24mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和水中，并将有机层用饱和的氯化铵水溶液和水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝410.3,tR＝3.47min
实施例56的制备:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(100mg，0.24mmol)在甲醇(10mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(232mg，1.22mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化。将生成的油状物在甲醇中结晶，得到(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝326.3,tR＝2.74min
LCMS方法G:[M+H]+＝326.3,tR＝2.59min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.24(1H,s),8.15(1H,d,J＝2.1Hz),7.80-7.77(2H,m),7.49-7.46(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.75-6.72(1H,m),5.06-4.99(1H,m),4.69-4.62(1H,m),4.26-4.14(2H,m),3.75-3.60(3H,m),2.41-2.34(1H,m),1.40-1.37(4H,m)ppm。
实施例57:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例57。
中间体317的制备:3-(4-溴咪唑-1-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
将4-溴-1H-咪唑(14g，95.25mmol)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(22.13ml，95.25mmol)、碳酸钾(26.33g，190.51mmol)和碘化钾(18.97g，114.31mmol)在丙酮(285mL)的混合液在60℃搅拌16小时。加入另外的(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(11.06ml，47.62mmol)、碳酸钾(13.16g，95.25mmol)和碘化钾(9.48g，57.15mmol)，并将该混合液在60℃搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并过滤。将滤液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至75/25作为洗脱剂纯化，得到3-(4-溴咪唑-1-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝319.0-321.0,tR＝1.123min
中间体318的制备:3-(4-溴咪唑-1-基)丙-1-醇
在0℃将氯化氢(4M，在二噁烷中)(143mL)加入3-(4-溴咪唑-1-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(15.3g，47.91mmol)中，并将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。减压除去溶剂。将该混合液用二氯甲烷稀释，用饱和的NaHCO3水溶液碱化，并用二氯甲烷和氯仿/异丙醇(3:1)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到3-(4-溴咪唑-1-基)丙-1-醇，为米色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝205.0-207.0,tR＝0.160分钟
中间体319的制备:1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-咪唑
在0℃在氮气气氛下向在干燥的DMF(36.5mL)中的3-(4-溴咪唑-1-基)丙-1-醇(3g，14.63mmol)和碘化钾(2.42g，14.63mmol)中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(1.17g，29.26mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，然后在氮气气氛下加入在干燥的DMF(36.5mL)中的[(1R)-3-溴-1-甲基-丙氧基]甲基苯(中间体166)(5.33g，21.94mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，加入水，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-咪唑，为黄色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝367.0-369.0,tR＝3.511min
中间体320的制备:[3-[1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-咪唑(1.18g，3.22mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(2.22g，4.83mmol)、磷酸三钾(2.05g，9.66mmol)在二噁烷(37mL)和水(4mL)中的脱气的溶液中加入XPhos(153mg，0.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(186mg，0.16mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌4小时。将该混合液脱气，并加入另外的叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(294mg，0.64mmol)、XPhos(30mg，0.06mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(37mg，0.03mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将水加入滤液中，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为粉色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝619.4,tR＝2.95min
中间体321的制备:(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]咪唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[1-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(393mg，0.64mmol)在二氯甲烷(12.7mL)和磷酸盐缓冲液(pH 7)(0.65mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(289mg，1.27mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在40℃搅拌7小时。加入另外的2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(144mg，0.64mmol)，并将该反应混合液在40℃搅拌48小时。加入另外的2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)(289mg，1.27mmol)，并将该混合液在40℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并加入饱和的Na2CO3水溶液和二氯甲烷。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]咪唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝529.3,tR＝2.45min
中间体322的制备:甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)咪唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]咪唑-1-基]丙氧基]丁-2-醇(156mg，0.3mmol)和三乙胺(84μL，0.6mmol)在二氯甲烷(3.8mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(30μL，0.39mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。加入另外的甲磺酰氯(20μL，0.26mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入另外的三乙胺(84μL，0.6mmol)和甲磺酰氯(30μL，0.39mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)咪唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为棕色糊状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝493.4,tR＝1.59min
中间体323的制备:(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在室温向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(62mg，1.56mmol)在干燥的DMF(93mL)中的脱气混悬液中滴加在DMF(93mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)咪唑-1-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(126mg，0.26mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.2,tR＝1.91min
实施例57的制备:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(11mg，0.028mmol)在甲醇(470μL)和水(80μL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(27mg，0.14mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用乙醚研磨，过滤，并干燥，得到(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝313,tR＝1.49min
LCMS方法G:[M+H]+＝313,tR＝2.04min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.67(1H,s),8.05(1H,d,J＝1.1Hz),7.70(1H,d,J＝1.1Hz),7.50(1H,d,J＝2Hz),7.37(1H,d,J＝8.5Hz),6.91(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.50(1H,m),4.37(1H,dd,J＝7.5,14.3Hz),4.09(1H,m),3.69(3H,m),3.54(1H,t,J＝10.39Hz),3.32(1H,m),2.20(1H,m),1.95(1H,m),1.5(1H,m),1.41(3H,d,J＝6Hz)ppm。
实施例58:(9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例51相同的合成程序制备实施例58。
中间体324的制备:(9R,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(22mg，0.54mmol)在无水DMF(27mL)中的混悬液中滴加在DMF(27mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[(1R)-2-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(114mg，0.18mmol)。将该反应混合液在室温搅拌超过72小时。将该反应混合液用水淬灭，并减压浓缩。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗制的产物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(9R,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝425.3,tR＝3.22min
实施例58的制备:(9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
向(9R,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(47mg，0.11mmol)在甲醇(7mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(105mg，0.55mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。加入乙酸乙酯，将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物从乙腈再结晶，过滤，并干燥，得到(9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝341.3,tR＝2.51min
LCMS方法G:[M+H]+＝341.3,tR＝2.49min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.35(1H,s),8.82(1H,d,J＝0.6Hz),8.58(1H,d,J＝2.3Hz),8.20(1H,s),7.50-7.47(1H,m),6.98(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.53-5.49(1H,m),4.65-4.59(1H,m),4.14(1H,dd,J＝3.1,12.4Hz),3.91-3.87(2H,m),3.20(1H,t,J＝10.8Hz),2.22-2.14(1H,m),1.45-1.42(4H,m),1.29(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例59:(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
根据通用流程C中描述的合成途径制备实施例59。
中间体325的制备:[3-[2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在0℃向(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙-1-醇(中间体279)(400mg，1.681mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(81mg，2.017mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌15分钟，并滴加叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体63)(820mg，1.681mmol)在干燥的THF(7mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后温至室温，并搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液，并将该混合液用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝647.4,tR＝5.88min
中间体326的制备:(2R)-4-[(1S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[2-[(2S)-2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙氧基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(650mg，1.006mmol)在二氯甲烷(20mL)和pH 7磷酸盐缓冲液(1mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(571mg，2.515mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的Na2CO3水溶液淬灭，并加入乙酸乙酯。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[(1S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝557.4,tR＝3.62min
中间体327的制备:甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[(1S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]丁-2-醇(370mg，0.665mmol)和三乙胺(185μL，1.330mmol)在干燥的二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(77μL，0.998mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。在室温加入另外的甲磺酰氯(26μL，0.333mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。在室温加入另外的三乙胺(46μL，0.333mmol)和甲磺酰氯(26μL，0.333mmol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。在室温加入另外的三乙胺(556μL，3.990mmol)和甲磺酰氯(154μL，1.995mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用盐水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.4,tR＝3.70分钟
中间体328的制备:(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(78mg，1.941mmol)在干燥的DMF(100mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[(1S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]氧基-1-甲基-乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(410mg，0.647mmol)在干燥的DMF(51mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌16小时。在室温加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(52mg，1.294mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水淬灭，并减压除去溶剂。将生成的固体用水研磨，过滤，并用水洗涤。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝425.5,tR＝4.41min
实施例59的制备:(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
在室温向(9S,13S)-9,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯(172mg，0.406mmol)在甲醇(30mL)和水(4.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(386mg，2.030mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(154mg，0.812mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌16小时。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(232mg，1.218mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并加入饱和的Na2CO3水溶液和乙酸乙酯。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1))100/0至80/20作为洗脱剂纯化。将生成的产物用乙腈研磨，过滤，并干燥，得到(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝341.2,tR＝3.26min
LCMS方法N:[M+H]+＝341.2,tR＝3.22min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.53(1H,s),8.65(1H,m),8.58(1H,d,J＝5.1Hz),7.64(1H,d,J＝5.0Hz),7.52-7.49(1H,m),7.01-6.97(1H,dd,J＝2.4,8.9Hz),5.52(1H,d,J＝12.3Hz),4.65-4.60(1H,m),4.20-4.15(1H,dd,J＝3.3,12.5Hz),3.93-3.85(2H,m),3.24-3.17(1H,m),2.21-2.12(1H,m),1.48-1.40(4H,m),1.30(3H,d,J＝6.4Hz)ppm。
实施例60:(9R)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例60。
中间体329的制备:(2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酸乙酯
向(R)-2-羟基丙酸乙酯(25g，211.63mmol)在二氯甲烷(650mL)中的溶液中加入10-樟脑磺酸(4.91g，21.16mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(38.7mL，423.26mmol)。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/10作为洗脱剂纯化，得到(2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酸乙酯，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+Na]+＝225.0,tR＝1.103min
中间体330的制备:((2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇
向(2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酸乙酯(31.2g，154.26mmol)在乙醇(250mL)和THF(250mL)中的溶液中加入氯化钙(17.12g，154.26mmol)和硼氢化钠(11.67g，308.53mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，在0℃冷却，并加入水。将该混悬液经Celite垫过滤，用乙酸乙酯和氯仿/异丙醇混合液洗涤。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到((2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇，为微黄色油状物。
GCMS方法A[M-H]-＝未检测出，tR＝6.4min
中间体331的制备:2-(((R)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃
在0℃向(2R)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(15.9g，99.24mmol)在干燥的DMF(225mL)中的溶液中滴加氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(5.95g，148.87mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。滴加苄基溴的溶液(23.57mL，198.49mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-(((R)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃，为无色油状物。
GCMS方法A[M-H]-＝248.9,tR＝9.57min
中间体332的制备:(R)-1-(苄基氧基)丙-2-醇
向2-(((R)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)四氢-2H-吡喃(20.3g，81.09mmol)在甲醇(245mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(771mg，4.05mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌63小时。将该反应混合液在0℃冷却，并加入饱和的NaHCO3水溶液。将溶剂减压蒸发，并加入甲醇，并减压蒸发。将残余物溶于乙醚中，并将有机层用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(R)-1-(苄基氧基)丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝167.1,tR＝0.537min
中间体333的制备:2-(2-(((R)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃
向(R)-1-(苄基氧基)丙-2-醇(8.6g，51.73mmol)在THF(156mL)中的溶液中加入氢氧化钾(11.61g，206.95mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(15.67mL，103.47mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌15小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-(2-(((R)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+NH4]+＝312.1,tR＝0.979min
中间体334的制备:(R)-2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙-1-醇
向2-(2-(((R)-1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(3.7g，12.56mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(239mg，1.25mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌15小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(R)-2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝211.0,tR＝0.573min
中间体335的制备:(R)-甲磺酸2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙酯
在0℃在氮气气氛下向(R)-2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙-1-醇(2.015g，9.582mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(2mL，14.37mmol)和甲磺酰氯(964μL，12.45mmol)。将该反应混合液从0℃至室温搅拌1小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到(R)-甲磺酸2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝289.1,tR＝0.762min
中间体336的制备:(R)-1-(2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑
向(R)-甲磺酸2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙酯(2.784g，9.582mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(6.24g，19.16mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌10分钟。加入4-溴吡唑(1.54g，10.54mmol)，并将该反应混合液在90℃搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(R)-1-(2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝339.0-340.9,tR＝0.990分钟
中间体337的制备:(R)-2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)丙-1-醇
向(R)-1-(2-((1-(苄基氧基)丙烷-2-基)氧基)乙基)-4-溴-1H-吡唑(3g，8.84mmol)在乙醇(62mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(44.0mL)，并将该反应混合液在80℃搅拌15小时。将该反应混合液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(R)-2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝249.0-250.9,tR＝0.437min
中间体338的制备:1-[2-[(1R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑
向(R)-2-(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基)丙-1-醇(1.415g，5.68mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入氢氧化钾(1.275g，22.72mmol)和苄基2-溴乙醚(1.797mL，11.36mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌15小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[(1R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝383.0,tR＝0.995min
中间体339的制备:[3-[1-[2-[(1R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在室温向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61(1.3g，2.85mmol)在二噁烷(10mL)和水(1ml)中的溶液中加入1-[2-[(1R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(990mg，2.59mmol)和磷酸三钾(1.65g，7.77mmol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟，然后加入XPhos(123mg，0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)。将该反应混合液在80℃在微波辐照下搅拌45分钟。将溶剂减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[(1R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.6,tR＝3.75min
中间体340的制备:2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙醇
在N2下向[3-[1-[2-[(1R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)-1-甲基-乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(790mg，1.25mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液中加入钯碳(13mg，0.12mmol)。将该反应混合液在60℃在氢气气氛下搅拌24小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并将滤液减压蒸发，得到2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.5,tR＝3.21min
中间体341的制备:甲磺酸2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙酯
在0℃向2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙醇(626mg，1.15mmol)和三乙胺(238μL，1.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(97μL，1.27mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后使其温至室温，并搅拌4小时。在0℃加入另外的三乙胺(238μL，1.72mmol)和甲磺酰氯(97μL，1.27mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后使其温至室温，并搅拌12小时。加入饱和的氯化铵水溶液。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝623.5,tR＝3.36min
中间体342的制备:(9R)-9-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(839mg，2.57mmol)在干燥的DMF(200mL)中的混悬液中滴加在干燥的DMF(200mL)中的甲磺酸2-[(2R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙酯(400mg，0.64mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(9R)-9-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.4,tR＝2.50分钟
实施例60的制备:(9R)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(9R)-9-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(170mg，0.41mmol)在甲醇(4mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(392mg，2.06mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌6小时。将溶剂减压蒸发。将残余物在二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的油状物用乙醚研磨，过滤，并干燥，得到(9R)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.93min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝1.92min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.62(1H,s),8.07-8.02(2H,m),7.37-7.33(1H,m),7.09(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.52-4.43(4H,m),4.06-4.00(1H,m),3.91-3.71(4H,m),3.60-3.56(2H,m),1.14(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例61:(9S)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例60相同的合成程序制备实施例61。
中间体343的制备:(9S)-9-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(780mg，2.4mmol)在无水DMF(255mL)中的混悬液中滴加在DMF(255mL)中的甲磺酸2-[(2S)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]丙氧基]乙酯(500mg，0.76mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。将该反应混合液过滤，并用乙酸乙酯洗涤，将残余物用水稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(9S)-9-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.3,tR＝2.56min
实施例61的制备:(9S)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(9S)-9-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(144mg，0.35mmol)在甲醇(6mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(334mg，1.76mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体用乙腈研磨，过滤，并干燥，得到(9S)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.2,tR＝1.97min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.2,tR＝1.90分钟
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.73(1H,s),8.53(1H,s),7.88(1H,d,J＝1.7Hz),7.81(1H,s),7.39(1H,d,J＝8.8Hz),6.99(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),4.36(4H,m),3.93(1H,m),3.79(3H,m),3.67(1H,m),3.53(2H,m),1.07(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例62:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例62。
中间体344的制备:2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]四氢吡喃
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(1.087g，29.9mmol)在DMF(45mL)中的混悬液中滴加2-四氢吡喃-2-基氧基乙醇(3.97g，27.18mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌15分钟。滴加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯(中间体129)(10g，29.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液，并将该反应混合液在70℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，用水淬灭，并倾入乙酸乙酯中。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝331.2,tR＝2.87min
中间体345的制备:2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇
向2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基]四氢吡喃(3.51g，12.52mmol)在甲醇(100mL)和水(20mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(4.76g，25.05mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌16小时。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+Na]+＝247.3,tR＝1.98min
中间体346的制备:4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙酯
在0℃向2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙醇(600mg，2.67mmol)和三乙胺(746μL，5.35mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中分批加入对-甲苯磺酰氯(663mg，3.48mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将残余物用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+Na]+＝401.3,tR＝2.52min
中间体347的制备:(4-溴噻唑-2-基)甲醇
在0℃向4-溴噻唑-2-甲醛(2.88g，15mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中分批加入硼氢化钠(570mg，15mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(4-溴噻唑-2-基)甲醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝194.1-196.1,tR＝1.25min
中间体348的制备:2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-噻唑
在室温向(4-溴噻唑-2-基)甲醇(470mg，2.42mmol)在无水乙腈(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.947g，12.11mmol)和4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙酯(中间体346)(1.009g，2.66mmol)。将该反应混合液在70℃在密封管中搅拌20小时。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-噻唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝400.1-402.1,tR＝2.98min
中间体349的制备:[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在室温向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(852mg，1.86mmol)在二噁烷(12mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-噻唑(620mg，1.55mmol)、磷酸三钾(986mg，4.65mmol)、XPhos(74mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在90℃搅拌1.5小时。将该反应混合液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为棕色油状物。
LCMS方法I:[M+H]+＝652.5,tR＝3.70分钟
中间体350的制备:(2R)-4-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(955mg，1.46mmol)在二氯甲烷(29mL)和pH 7磷酸盐缓冲液(1.49mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(831mg，3.66mmol)。将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝562.4,tR＝3.53min
中间体351的制备:甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇(460g，0.82mmol)和三乙胺(228μL，1.64mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(95μL，1.23mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法I:[M+H]+＝640.5,tR＝3.13min
中间体352的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(1.018g，3.13mmol)在无水DMF(195mL)中的混悬液中滴加在DMF(195mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(500mg，0.78mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝430.4,tR＝2.95min
实施例62的制备:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(250mg，0.58mmol)在甲醇(7mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(554mg，2.91mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将该混合液用乙酸乙酯稀释。蒸发各相，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的产物从乙腈再结晶，过滤，并干燥，得到(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝346.3,tR＝2.24min
LCMS方法G:[M+H]+＝346.3,tR＝2.23min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.03(1H,s),8.06(1H,d,J＝2.3Hz),7.92(1H,s),7.44-7.41(1H,m),6.95(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.99-4.87(2H,m),4.67-4.61(1H,m),3.86-3.71(2H,m),3.69-3.55(3H,m),3.53-3.45(1H,m),2.16-2.08(1H,m),1.56-1.48(1H,m),1.37-1.34(3H,m)ppm。
实施例63:8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程B中描述的合成途径制备实施例63。
中间体353的制备:1-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
在室温向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(986mg，5.08mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.05g，7.62mmol)和甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯(1.53g，5.58mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到1-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝373.3,tR＝2.69min
中间体354的制备:2-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙醇
在N2下向1-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(1.48g，3.98mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入氢氧化钯(56mg，0.398mmol)。将该反应混合液在60℃在氢气气氛下搅拌24小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并将滤液减压蒸发，得到2-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝283.2,tR＝1.84min
中间体355的制备:1-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
向2-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙醇(250mg，0.88mmol)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(88mg，1.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，并加入2-溴乙氧基甲基苯(208mg，0.97mmol)。将该反应混合液在55℃搅拌6小时，并将溶剂减压蒸发，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝417.3,tR＝2.68min
中间体356的制备:[3-[1-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(178mg，0.42mmol)、5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(中间体15)(233mg，0.51mmol)和磷酸三钾(267mg，1.26mmol)在二噁烷(6mL)和水(0.3mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(24mg，0.021mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(20mg，0.042mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌3小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯99/1至40/60作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝621.4,tR＝3.63min
中间体357的制备:2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙醇
在室温向[3-[1-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(154mg，0.25mmol)在乙醇(3.6mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(20mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌6小时。该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝531.4,tR＝3.10分钟
中间体358的制备:甲磺酸2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙醇(90mg，0.17mmol)和三乙胺(47μL，0.34mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(17μL，0.22mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝609.3,tR＝3.27min
中间体359的制备:19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在70℃向碳酸铯(165mg，0.51mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液中滴加在DMF(4mL)中的甲磺酸2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]乙酯(103mg，0.17mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌6小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝399.3,tR＝2.41min
实施例63的制备:8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(62mg，0.16mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入TFA(240μL，3.20mmol)。将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液减压浓缩，用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝315.3,tR＝1.80分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝315.3,tR＝1.82min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.73(1H,s),8.48(1H,d,J＝0.6Hz),7.92(1H,d,J＝2.3Hz),7.81(1H,d,J＝0.6Hz),7.38(1H,d,J＝8.4Hz),7.00(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.41-4.32(4H,m),3.82-3.76(4H,m),3.68(4H,s)ppm。
实施例64:(6S)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例64。
中间体360的制备:甲磺酸[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2R)-1-苄基氧基丙-2-醇(350mg，2.10mmol)在二氯甲烷(12.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.38mL，2.74mmol)和甲磺酰氯(0.18mL，2.31mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌5小时。加入水，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化铵水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝245.2,tR＝2.27min
中间体361的制备:1-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(230mg，1.57mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中加入碳酸铯(665mg，2.04mmol)和甲磺酸[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]酯(421mg，1.72mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温和加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到1-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝295.1-297.1,tR＝2.77min
中间体362的制备:(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇
向1-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(462mg，1.57mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(37％w.)(7.70mL)。将生成的混合液在80℃搅拌72小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝205.0-207.0,tR＝1.57min
中间体363的制备:1-[(1S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑
向(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(200mg，0.98mmol)在干燥的DMF(2.5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(58mg，1.46mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，并滴加甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯(中间体145)(400mg，1.46mmol)在干燥的DMF(1.5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用水稀释，并加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到1-[(1S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.2-385.2,tR＝2.74min
中间体364的制备:[3-[1-[(1S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[(1S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(295mg，0.77mmol)在二噁烷(5mL)和水(0.25mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(459mg，1mmol)和磷酸三钾(490mg，2.31mmol)。将该反应混合液用氩气净化10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(44mg，0.04mmol)和Xphos(36mg，0.08mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并经Celite垫过滤。将滤液用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(1S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为粉色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.5,tR＝3.70分钟
中间体365的制备:2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙醇
在氩气下向[3-[1-[(1S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(260mg，0.41mmol)在乙醇(3.4mL)中的混悬液中加入炭载钯10％(26mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该混合液经Celite垫过滤，并用乙醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发，得到2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙醇，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.5,tR＝3.21min
中间体366的制备:甲磺酸2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙醇(190mg，0.35mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(98μL，0.70mmol)和甲磺酰氯(35μL，0.46mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌4小时。加入水，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝623.5,tR＝3.38min
中间体367的制备:(6S)-6-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(340mg，1.04mmol)在干燥的DMF(20mL)中的溶液中滴加甲磺酸2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙酯(217mg，0.35mmol)在干燥的DMF(8mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌6小时。将该混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到(6S)-6-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.4,tR＝2.51min
实施例64的制备:(6S)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(6S)-6-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(72mg，0.17mmol)在甲醇(3.3mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(165mg，0.87mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH碱性。加入乙酸乙酯，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至96/4作为洗脱剂纯化，得到(6S)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.93min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝1.93min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.72(1H,s),8.47(1H,s),7.91-7.89(1H,m),7.81(1H,s),7.38(1H,d,J＝8.9Hz),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.66-4.59(1H,m),4.40-4.26(2H,m),3.81-3.61(8H,m),1.52(3H,d,J＝7.0Hz)ppm。
实施例65:(6R)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例64相同的合成程序制备实施例65。
中间体368的制备:(6R)-6-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(537mg，1.65mmol)在干燥的DMF(30mL)中的溶液中滴加甲磺酸2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]乙酯(343mg，0.55mmol)在干燥的DMF(12mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌6小时。将该混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到(6R)-6-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.4,tR＝2.51min
实施例65的制备:(6R)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(6R)-6-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(100mg，0.24mmol)在甲醇(4.5mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(228mg，1.20mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH碱性。加入乙酸乙酯，将各相分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至96/4作为洗脱剂纯化，得到(6R)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.93min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝1.93min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.72(1H,s),8.48-8.47(1H,m),7.90(1H,d,J＝2.1Hz),7.81-7.80(1H,m),7.38(1H,d,J＝8.9Hz),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.65-4.59(1H,m),4.40-4.26(2H,m),3.81-3.62(8H,m),1.53-1.50(3H,m)ppm。
实施例66:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例66。
中间体369的制备:2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-5-溴-噻唑
向(5-溴噻唑-2-基)甲醇(722mg，3.72mmol)和碳酸铯(6.06g，18.6mmol)在干燥的乙腈(10mL)中的混悬液中加入4-甲基苯磺酸2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙酯(中间体346)(1.68g，4.46mmol)在干燥的乙腈(14mL)中的溶液。将该反应混合液在70℃搅拌19小时。将该反应混合液过滤，并将滤液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-5-溴-噻唑，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝400.1-402.2,tR＝3.02min
中间体370的制备:[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-5-溴-噻唑(720mg，1.8mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(990mg，2.16mmol)、磷酸三钾(1.146g，5.4mmol)和XPhos(86mg，0.18mmol)在二噁烷(13mL)和水(1.3mL)中的脱气混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(104mg，0.09mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在90℃搅拌2小时。将该反应冷却至室温，然后过滤。将滤液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝652.5,tR＝3.95min
中间体371的制备:(2R)-4-[2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(290mg，0.445mmol)在二氯甲烷(8.9mL)和pH 7磷酸盐缓冲液(0.45mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(253mg，1.11mmol)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(2R)-4-[2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝562.4,tR＝3.48min
中间体372的制备:甲磺酸[(1R)-3-[2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇(110mg，0.196mmol)和三乙胺(68μL，0.490mmol)在二氯甲烷(3mL)中的冷却的溶液中加入甲磺酰氯(30μL，0.392mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的甲磺酰氯(30μL，0.392mmol)、三乙胺(68μL，0.490mmol)和二氯甲烷(1mL)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的甲磺酰氯(12μL，0.152mmol)、三乙胺(85μL，0.606mmol)和二氯甲烷(4mL)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的甲磺酰氯(12μL，0.152mmol)和三乙胺(85μL，0.606mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝640.4,tR＝3.58min
中间体373的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(318mg，0.976mmol)在无水DMF(100mL)中的混悬液中滴加甲磺酸[(1R)-3-[2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(156mg，0.244mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液。将该反应混合液在80℃搅拌4小时。将溶剂减压蒸发，将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝430.4,tR＝2.90分钟
实施例66的制备:(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯(19mg，0.044mmol)在甲醇(2.6mL)和水(0.35mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(42mg，0.22mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱纯化，得到(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝346,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝346,tR＝2.23min
1H NMR(400MHz,MeOD)8.00(1H,s),7.65(1H,d,J＝2.5Hz),7.48-7.45(1H,m),7.07-7.04(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.08-5.04(1H,d,J＝15.6Hz),4.73-4.69(1H,d,J＝15.5Hz),4.63-4.55(1H,m),3.89-3.79(2H,m),3.76-3.70(3H,m),3.59-3.53(1H,m),2.68-2.61(1H,m),1.61-1.54(1H,m),1.45(3H,d,J＝5.7Hz)ppm。
实施例67:(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例54相同的合成程序制备实施例67。
中间体374的制备:(12R)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(502mg，1.54mmol)在干燥的DMF(40mL)中的混悬液中滴加甲磺酸[(2R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(400mg，0.514mmol)在干燥的DMF(16mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌72小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1))90/10至50/50作为洗脱剂纯化，得到(12R)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.3,tR＝2.49min
实施例67的制备:(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(12R)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(40mg，0.097mmol)在甲醇(3.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(55mg，0.36mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物用饱和的碳酸钾水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体用乙醚研磨，过滤，并干燥，得到(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.93min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝1.93min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.55-8.54(1H,m),8.02(1H,s),7.95(1H,d,J＝2.1Hz),7.35(1H,d,J＝19.4Hz),7.11(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.50-4.46(2H,m),4.36-4.33(2H,m),3.91-3.82(4H,m),3.78-3.58(4H,m),1.37-1.34(3H,m)ppm。
实施例68:9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例68。
中间体375的制备:3-(2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-5-溴吡啶
在0℃向2-(5-溴吡啶-3-基)乙-1-醇(300mg，1.48mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(89mg，2.23mmol)和在DMF(3mL)中的甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯(中间体145)(1.222g，4.45mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到3-(2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)-5-溴吡啶，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝380.3-382.3,tR＝2.58min
中间体376的制备:[3-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向3-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙基]-5-溴-吡啶(477mg，1.25mmol)在二噁烷(2.2mL)和水(0.3mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(748mg，1.63mmol)和磷酸三钾(799mg，3.76mmol)。将该反应混合液氩气净化15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(72mg，0.06mmol)和Xphos(60mg，0.13mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在90℃加热1小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝632.6,tR＝3.55min
中间体377的制备:2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]乙醇
在氩气下向[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(365mg，0.58mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入钯碳(10％Wt)(37mg，0.34mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在50℃搅拌16小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂，得到2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]乙醇，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝542.5,tR＝2.82min
中间体378的制备:甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]乙醇(298mg，0.55mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混悬液中加入三乙胺(115μL，0.83mmol)和甲磺酰氯(51μL，0.66mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后用水稀释。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]乙酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝620.5,tR＝3.08min
中间体379的制备:20-(噁烷-2-基)-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
在80℃向碳酸铯(694mg，2.13mmol)在无水DMF(70mL)中的混悬液中滴加在DMF(60mL)中的甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(440mg，0.71mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到20-(噁烷-2-基)-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝410.4,tR＝1.91min
实施例68的制备:9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
向20-(噁烷-2-基)-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯(135mg，0.33mmol)在甲醇(6.3mL)和水(0.9mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(314mg，1.65mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，过滤，并干燥，得到9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝326.2,tR＝1.54min
LCMS方法G:[M+H]+＝326.3,tR＝1.99min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.24(1H,m),8.93(1H,d,J＝2.1Hz),8.42(1H,m),8.25(1H,s),7.89(1H,m),7.49(1H,m),7.06(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.29-4.25(2H,m),3.80-3.71(4H,m),3.64(4H,s),2.98(2H,t,J＝4.9Hz)ppm。
实施例69:(14S)-14-甲基-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12, 6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例69。
中间体380的制备:3-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-5-溴-吡啶
在0℃向2-(5-溴-3-吡啶基)乙醇(200mg，0.99mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液(59mg，1.48mmol)和在DMF(3mL)中的甲磺酸2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(中间体387)(856mg，2.97mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到3-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-5-溴-吡啶，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝394.3-396.3,tR＝2.77min
中间体381的制备:[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向3-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-5-溴-吡啶(256mg，0.65mmol)在二噁烷(3.2mL)和水(0.3mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(387mg，0.84mmol)和磷酸三钾(413mg，1.95mmol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(37mg，0.03mmol)和Xphos(31mg，0.06mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在90℃搅拌1小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝646.6,tR＝3.67min
中间体382的制备:(2R)-1-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在氩气下向[3-[5-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(290mg，0.45mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入钯碳(29mg，0.27mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌120小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂，得到(2R)-1-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝556.5,tR＝2.94min
中间体383的制备:甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2R)-1-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(232mg，0.42mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液中加入三乙胺(87μL，0.63mmol)和甲磺酰氯(39μL，0.50mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝634.5,tR＝3.20分钟
中间体384的制备:(14S)-14-甲基-20-(噁烷-2-基)-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
在80℃向碳酸铯(523mg，1.60mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液中滴加在DMF(5mL)中的甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-吡啶基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(339mg，0.53mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到(14S)-14-甲基-20-(噁烷-2-基)-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯，为黄色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.4,tR＝2.09min
实施例69的制备:(14S)-14-甲基-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
向(14S)-14-甲基-20-(噁烷-2-基)-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯(28mg，0.07mmol)在甲醇(1.3mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(63mg，0.33mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体从乙腈再结晶，过滤，并干燥，得到(14S)-14-甲基-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝1.63min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝2.10分钟
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.25-13.22(1H,m),8.94(1H,d,J＝2.1Hz),8.42(1H,d,J＝1.9Hz),8.27(1H,t,J＝2.0Hz),7.86(1H,d,J＝1.9Hz),7.50-7.47(1H,m),7.05(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.34-4.29(1H,m),3.81-3.53(6H,m),3.01-2.95(2H,m),1.29-1.23(5H,m)ppm。
实施例70:(10R)-10-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例70。
中间体385的制备:2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃
向(2R)-2-苄基氧基丙-1-醇(中间体87)(2g，12.04mmol)在DMF(70mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.408g，36.12mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(4mL，26.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在55℃搅拌6小时。将该反应混合液浓缩，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水、10％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝317.2,tR＝2.75min
中间体386的制备:2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇
向2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃(2.202g，7.49mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(143mg，0.75mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入水，并将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用水、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇，为无色油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝211.2,tR＝1.95min
中间体387的制备:甲磺酸2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯
在0℃向2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇(1.363g，6.49mmol)和三乙胺(1.80mL，12.98mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(650μL，8.43mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39-7.26(5H,m),4.65(1H,JAB＝11.0Hz),4.57(1H,JAB＝11.0Hz),4.40-4.38(2H,m),3.79-3.73(3H,m),3.60-3.50(2H,m),3.02(3H,s),1.22(3H,d,J＝6.0Hz)ppm。
中间体388的制备:1-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑
将4-溴-1H-吡唑(1.041g，7.14mmol)、甲磺酸2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(1.87g，6.49mmol)和碳酸铯(2.739g，8.43mmol)在乙腈(28mL)中的混悬液在85℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发，得到1-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.2-341.2,tR＝2.74min
中间体389的制备:(2R)-1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]丙-2-醇
向1-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(2.2g，6.49mmol)在乙醇(43mL)中的溶液中加入浓盐酸37％水溶液(32mL)，并将该反应混合液在80℃搅拌24小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物溶于饱和的NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(2R)-1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝249.1-251.1,tR＝1.68min
中间体390的制备:4-甲基苯磺酸2-苄基氧基乙酯
向2-苄基氧基乙醇(1.824g，12mmol)和三乙胺(2.5mL，18mmol)在二氯甲烷(38mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(4.56g，24mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液、饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯99/1至80/20作为洗脱剂纯化，得到4-甲基苯磺酸2-苄基氧基乙酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝307.1,tR＝2.83min
中间体391的制备:1-[2-[(2R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑
在密封管中在氩气下向(2R)-1-[2-(4-溴吡唑-1-基)乙氧基]丙-2-醇(340mg，1.36mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸2-苄基氧基乙酯(918mg，3mmol)和氢氧化钾(266mg，4.76mmol)。该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷和水稀释，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯85/158作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[(2R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.2-385.2,tR＝2.74min
中间体392的制备:[3-[1-[2-[(2R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[(2R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(322mg，0.84mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(458mg，1mmol)和磷酸三钾(534mg，2.52mmol)在二噁烷(7mL)和水(0.3mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(49mg，0.042mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(40mg，0.084mmol)。将该反应混合液在135℃搅拌1小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇从100/0至98/2作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[(2R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.5,tR＝3.69min
中间体393的制备:2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙醇
在室温向[3-[1-[2-[(2R)-2-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(340mg，0.54mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(40mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。该反应混合液过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.4,tR＝3.20分钟
中间体394的制备:甲磺酸2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙酯
在0℃向2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙醇(242mg，0.45mmol)和三乙胺(120μL，0.90mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(100μL，0.58mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝623.4,tR＝3.34min
中间体395的制备:(10R)-10-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(390mg，1.20mmol)在无水DMF(20mL)中的混悬液中滴加在DMF(10mL)中的甲磺酸2-[(1R)-2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]-1-甲基-乙氧基]乙酯(249mg，0.40mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(10R)-10-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.3,tR＝2.54min
实施例70的制备:(10R)-10-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(10R)-10-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(102mg，0.25mmol)在甲醇(4.3mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(237mg，1.25mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌6小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用二氯甲烷结晶，过滤，并干燥，得到(10R)-10-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.2,tR＝1.99min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝2.01min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.74(1H,s),8.49(1H,s),7.82-7.79(2H,m),7.41-7.37(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.2,8.8Hz),4.41-4.30(4H,m),3.99-3.92(1H,m),3.82-3.70(3H,m),3.67-3.60(2H,m),3.49(1H,dd,J＝5.5,10.1Hz),1.16(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例71:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例71。
中间体396的制备:4,5-二溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑
在-10℃向4,5-二溴-2H-三唑(3.4g，15mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(4.14g，30mmol)，并将该混悬液搅拌15分钟。滴加2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(3.44g，16.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯90/10至80/20作为洗脱剂纯化，得到4,5-二溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝354.1-356.1-358.1,tR＝2.69min
中间体397的制备:4-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑
在-20℃向4,5-二溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑(1.9g，5.35mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加iPrMgCl(2M在THF中的溶液)(3.2mL，6.42mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到4-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝276.1-278.1,tR＝2.34min
中间体398的制备:2-(4-溴三唑-2-基)乙醇
向4-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑(1.66g，6mmol)在甲醇(71mL)和水(10mL)的混合液中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(3.42g，18mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂减压部分除去，并将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯70/30作为洗脱剂纯化，得到2-(4-溴三唑-2-基)乙醇，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝192.1-194.1,tR＝1.21min
中间体399的制备:2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(930mg，23.17mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液中滴加在DMF(5mL)中的2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(2.71g，18.54mmol)。在0℃搅拌20分钟后，滴加在DMF(5mL)中的(2S)-4-甲基苯-1-磺酸2-(苄基氧基)丙酯(中间体105)(4.95g，15.45mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌1.5小时。将该反应混合液通过加入水淬灭，并减压浓缩。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝317.3,tR＝2.77min
中间体400的制备:2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇
向2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃(3g，10.19mmol)在甲醇(35mL)和水(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(9.69g，50.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌96小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和。加入乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝211.2,tR＝1.96min
中间体401的制备:4-甲基苯磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯
在0℃向2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇(631mg，3mmol)和三乙胺(836μL，6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中分批加入对-甲苯磺酰氯(744mg，3.9mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到4-甲基苯磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝365.2,tR＝2.94min
中间体402的制备:2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-三唑
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(125mg，3.13mmol)在无水DMF(6mL)中的混悬液中滴加在DMF(1mL)中的2-(4-溴三唑-2-基)乙醇(400mg，2.08mmol)。在0℃搅拌20分钟后，滴加在DMF(1mL)中的4-甲基苯磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(911mg，2.50mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌3小时。将该反应混合液通过加入水淬灭，并减压浓缩。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝384.2-386.2,tR＝2.81min
中间体403的制备:[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在室温向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(730mg，1.59mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-三唑(510mg，1.33mmol)、磷酸三钾(845mg，3.98mmol)、XPhos(63mg，0.13mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(77mg，0.07mmol)。将该反应混合液在90℃在微波辐照下搅拌1.5小时。将该反应混合液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝636.4,tR＝3.82min
中间体404的制备:(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在室温向[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(730mg，1.15mmol)在二氯甲烷(23mL)和pH 7磷酸盐缓冲液(1.17mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(651mg，2.87mmol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝546.4,tR＝3.35min
中间体405的制备:甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(340mg，0.62mmol)和三乙胺(174μL，1.25mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(72μL，0.93mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝624.5,tR＝3.50分钟
中间体406的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(606mg，1.86mmol)在无水DMF(105mL)中的混悬液中滴加在DMF(105mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(387mg，0.62mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝414.4,tR＝2.60分钟
实施例71的制备:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(170mg，0.41mmol)在甲醇(14mL)和水(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(391mg，2.06mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将该混合液用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物从乙腈再结晶，过滤，并减压干燥，得到(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝330.3,tR＝1.95min
LCMS方法G:[M+H]+＝330.3,tR＝1.94min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.08(1H,s),8.21(1H,d,J＝2.1Hz),8.08(1H,s),7.44-7.42(1H,m),7.01(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.73-4.68(2H,m),4.34-4.29(1H,m),4.16-4.10(1H,m),3.87-3.59(5H,m),3.56-3.42(2H,m),1.34(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例72:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例72。
中间体407的制备:4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-吡咯-2-甲腈
向4-溴-1H-吡咯-2-甲腈(2.02g，11.81mmol)在DMA(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(5.77g，17.72mmol)和2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(3.02mL，14.17mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-吡咯-2-甲腈，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝328.8,tR＝1.293min
中间体408的制备:4-溴-1-(2-羟基乙基)-吡咯-2-甲腈
在0℃向4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-吡咯-2-甲腈(3.89g，11.81mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(17.71mL，17.71mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50/作为洗脱剂纯化，得到4-溴-1-(2-羟基乙基)-吡咯-2-甲腈，为无色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝214.9,tR＝0.473min
中间体409的制备:4-溴-1-[2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈
向4-溴-1-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲腈(600mg，2.79mmol)在DMF(18mL)中的溶液中一次性加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(558mg，8.37mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后滴加2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(920μL，6.14mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并将合并的有机层用水、10％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯从100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到4-溴-1-[2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝365.1-367.1,tR＝2.67min
中间体410的制备:4-溴-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈
向4-溴-1-[2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈(654mg，1.91mmol)在甲醇(9mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(36mg，0.19mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入水，并将该混合液用乙醚萃取。将合并的有机层用水、饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-溴-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝257.1-259.1,tR＝1.96min
中间体411的制备:4-甲基苯磺酸2-[2-(4-溴-2-氰基-吡咯-1-基)乙氧基]乙酯
向4-溴-1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]吡咯-2-甲腈(250mg，0.96mmol)和三乙胺(200μL，1.44mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中一次性加入对-甲苯磺酰氯(365mg，1.92mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲基苯磺酸2-[2-(4-溴-2-氰基-吡咯-1-基)乙氧基]乙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.1-415.1,tR＝2.84min
中间体412的制备:1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈
向(2R)-2-苄基氧基丙-1-醇(中间体87)(318mg，1.92mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中一次性加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(192mg，2.88mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，并加入4-甲基苯磺酸2-[2-(4-溴-2-氰基-吡咯-1-基)乙氧基]乙酯(396mg，0.96mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液在0℃倾入饱和氯化铵的水溶液中，并将有机层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、10％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯从100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈，为微黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝407.1-409.1,tR＝3.02min
中间体413的制备:1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈
向1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈(230mg，0.57mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(311mg，0.68mmol)和磷酸三钾(362mg，1.71mmol)在二噁烷(5mL)和水(0.25mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.028mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(27mg，0.057mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌1小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝659.5,tR＝3.88min
中间体414的制备:4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈
在室温向1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈(300mg，0.45mmol)在乙酸乙酯(7.2mL)中的溶液中加入钯碳10wt.％(40mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌40小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝569.4,tR＝3.43min
中间体415的制备:甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈(120mg，0.21mmol)和三乙胺(58μL，0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(20μL，0.27mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝647.4,tR＝3.55min
中间体416的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
在60℃向碳酸铯(205mg，0.63mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液中滴加在DMF(5mL)中的甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(135mg，0.21mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝437.4,tR＝2.96min
实施例72的制备:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(87mg，0.20mmol)在甲醇(3.4mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.00mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌6小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC在硅胶使用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝353.3,tR＝2.32min
LCMS方法G:[M+H]+＝353.3,tR＝2.31min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(1H,s),(1H,d,J＝1.7Hz),7.98(1H,d,J＝2.1Hz),7.35(1H,d,J＝8.9Hz),7.32(1H,d,J＝1.7Hz),7.11(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.52-4.45(1H,m),4.37-4.33(2H,m),4.06-4.01(1H,m),3.89-3.66(6H,m),3.58(1H,dd,J＝2.7,10.2Hz),1.44(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例73:8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程A中描述的合成途径制备实施例73。
中间体417的制备:5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在0℃向6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-胺(4g，28.95mmol)在乙酸(40mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(2.99g，43.42mmol)在水(8mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。在0℃用32％氢氧化钠水溶液将该混合液的pH从3调节至7。加入乙酸乙酯，并将生成的沉淀过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，为棕色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝150.1,tR＝1.44min
中间体418的制备:3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.56g，23.89mmol)在乙腈(48mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(5.38g，23.89mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2.5小时。将该反应混合液用饱和的硫代硫酸钠溶液和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝276.0,tR＝2.10分钟
中间体419的制备:3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.31g，4.76mmol)在二氯甲烷(8.6mL)和几滴THF中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(452mg，2.38mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(870μL，9.52mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液和二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶，为黄色/橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝360.1,tR＝2.82min
中间体420的制备:3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇
向3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.94g，4.42mmol)在乙腈(3mL)中的脱气的溶液中加入碘化钠(1.98g，13.26mmol)。在0℃加入三甲基硅烷基氯(1.2mL，9.54mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。将该反应混合液用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝346.0,tR＝1.85min
中间体421的制备:2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃
向2-(2-苄基氧基乙氧基)乙醇(3.4g，17.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液(2.08g，52mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(7.9mL，52mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将该反应混合液在55℃搅拌12小时。将该反应混合液浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释。将合并的有机层用水、10％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝347.3,tR＝2.46min
中间体422的制备:2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙醇
向2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃(4.64g，14.3mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(266mg，1.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将溶剂减压部分除去。将该反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至碱性pH，然后加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙醇，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝241.2,tR＝1.86min
中间体423的制备:甲磺酸2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(360mg，1.5mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入三乙胺(420μL，3mmol)和甲磺酰氯(150μL，1.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入水和二氯甲烷。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和氯化铵水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙酯，为黄色液体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝319,tR＝2.24min
中间体424的制备:5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇(中间体420)(363mg，1.05mmol)在干燥的乙腈(7mL)中的溶液中加入在乙腈(2mL)中的碳酸铯(682mg，2.1mmol)和甲磺酸2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(370mg，1.16mmol)。将该反应混合液在75℃搅拌3小时。将该反应用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝568.3,tR＝3.14min
中间体425的制备:三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷和[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]硼酸
在室温向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3g，15.46mmol)在NMP(23mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.27g，30.92mmol)和2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(2.87mL，16.24mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(140μL，0.77mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并过滤。将滤液用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷和[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]硼酸的混合液，为无色粘稠液体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝325.3,tR＝3.07min和[M+H]+＝243.2,tR＝2.10分钟
中间体426的制备:2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在室温向5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶(311mg，0.55mmol)在二噁烷(3.1mL)和水(1.1mL)中的脱气的溶液中加入三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷和[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]硼酸(267mg，0.83mmol)、磷酸三钾(350mg，1.65mmol)、XPhos(26mg，0.055mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.028mmol)的混合物。将该反应混合液在100℃在微波辐照下搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝638.5,tR＝3.47min
中间体427的制备:2-[2-[2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇
在室温向2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(245mg，0.38mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(24mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌24小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩，得到2-[2-[2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇，为无色粘稠油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝548.4,tR＝2.85min
中间体428的制备:2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇
在室温向2-[2-[2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(201mg，0.37mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(740μL，0.74mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌27小时。加入另外的TBAF(1M在THF中的溶液)(100μL，0.1mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌1小时。加入另外的TBAF(1M在THF中的溶液)(370μL，0.37mmol)，并将该混合液在60℃搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇，为橙色粘稠油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝418.2,tR＝2.01min
中间体429的制备:4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙酯
在-5℃向2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(190mg，0.37mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中滴加在吡啶(1mL)中的对-甲苯磺酰氯(78mg，0.41mmol)。将该反应混合液缓慢温至室温，并搅拌过夜。加入另外的在吡啶(0.8mL)中的对-甲苯磺酰氯(21mg，0.11mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。加入另外的在吡啶(1mL)中的对-甲苯磺酰氯(25mg，0.13mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入另外的在吡啶(0.8mL)中的对-甲苯磺酰氯(21mg，0.11mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的对-甲苯磺酰氯(14mg，0.074mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入另外的对-甲苯磺酰氯(21mg，0.11mmol)，并将该混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙酯，为棕色糊状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝572.3,tR＝2.74min
中间体430的制备:19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(40mg，0.99mmol)在干燥的DMF(140mL)中的溶液中滴加在干燥的DMF(140mL)中的4-甲基苯磺酸2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙酯(188mg，0.33mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用干燥的DMF(100mL)稀释，并加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(132mg，3.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用甲醇淬灭，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。将生成的油状物经制备型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂洗脱纯化，得到19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝400.4,tR＝2.35min
实施例73的制备:8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(26mg，0.065mmol)在甲醇(1.11mL)和水(0.19mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(62mg，0.326mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物在二异丙醚中研磨，过滤，用二异丙醚洗涤，并干燥，得到8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝316.3,tR＝1.77min
LCMS方法G:[M+H]+＝316.2,tR＝1.77min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.92(1H,s),8.94(1H,s),7.93(1H,d,J＝9Hz),7.88(1H,s),6.86(1H,d,J＝9Hz),4.57(2H,t,J＝6.6Hz),4.38(2H,m),3.87(2H,t,J＝6.7Hz),3.81(2H,m),3.64(4H,m)ppm。
实施例74:9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例74。
中间体431的制备:4-甲基苯磺酸3-苄基氧基丙酯
在0℃向3-苄基氧基-1-丙醇(900μL，5.68mmol)和三乙胺(1.6mL，11.37mmol)在干燥的二氯甲烷(16.5mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(1.62g，8.53mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到4-甲基苯磺酸3-苄基氧基丙酯，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝321.2,tR＝2.95min
中间体432的制备:叔丁基-[3-(4,5-二溴三唑-2-基)丙氧基]-二甲基-硅烷
在-10℃向4,5-二溴-2H-三唑(2.983g，13.15mmol)在干燥的DMF(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.635g，26.3mmol)。将该混悬液在-10℃搅拌20分钟，然后滴加(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3.38mL，14.58mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[3-(4,5-二溴三唑-2-基)丙氧基]-二甲基-硅烷，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝398.2-400.1-402.1,tR＝3.69min
中间体433的制备:3-(4-溴三唑-2-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在-20℃在氩气下向叔丁基-[3-(4,5-二溴三唑-2-基)丙氧基]-二甲基-硅烷(3.2g，8.02mmol)在无水THF(77mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M在THF中的溶液)(6.8mL，8.82mmol)。将该反应混合液温至室温，并在室温搅拌16小时。将该反应混合液冷却至-20℃，并加入另外的异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.3M在THF中的溶液)(2.5mL，3.20mmol)。将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到3-(4-溴三唑-2-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝320.1-322.1,tR＝3.48min
中间体434的制备:3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇
在室温向3-(4-溴三唑-2-基)丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.91g，5.96mmol)在无水THF(18mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(6.6mL，6.56mmol)。将该反应混合液在室温搅拌6小时。将该反应混合液倾入冰水中，并搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝206.1-208.1,tR＝1.52min
中间体435的制备:2-[3-(3-苄基氧基丙氧基)丙基]-4-溴-三唑
在0℃向3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇(482mg，2.340mmol)在无水DMF(12mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(187mg，4.68mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟。滴加4-甲基苯磺酸3-苄基氧基丙酯(1.335g，4.172mmol)在干燥的DMF(8mL)中的溶液，并将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭，并减压浓缩。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[3-(3-苄基氧基丙氧基)丙基]-4-溴-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝354.1-356.1,tR＝2.92min
中间体436的制备:[3-[2-[3-(3-苄基氧基丙氧基)丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向2-[3-(3-苄基氧基丙氧基)丙基]-4-溴-三唑(803mg，2.26mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(1.24g，2.72mmol)、磷酸三钾(1.44g，6.80mmol)和XPhos(108mg，0.227mmol)在二噁烷(24mL)和水(2.4mL)中的脱气混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(131mg，0.113mmol)。将该反应混合液在90℃在微波辐照下搅拌2小时。将该反应混合液过滤。将滤液用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[3-(3-苄基氧基丙氧基)丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝606.4,tR＝3.99min
中间体437的制备:3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙-1-醇
在室温向[3-[2-[3-(3-苄基氧基丙氧基)丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.057g，1.74mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％钯碳(106mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌16小时。将该反应混合液过滤，用乙醇洗涤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝516.3,tR＝3.40分钟
中间体438的制备:甲磺酸3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙酯
在0℃向3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙-1-醇(737mg，1.431mmol)和三乙胺(400μL，2.862mmol)在干燥的二氯甲烷(33mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(166μL，2.147mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用盐水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙酯，为淡橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝594.4,tR＝3.56min
中间体439的制备:18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在85℃向碳酸铯(1.865g，5.724mmol)在干燥的DMF(500mL)中的混悬液中滴加甲磺酸3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丙酯(871mg，1.431mmol)在干燥的DMF(500mL)中的溶液。将该反应混合液加热至85℃达6小时。将该反应混合液减压浓缩，然后用盐水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝384.4,tR＝2.70分钟
实施例74的制备:9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在室温向18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(422mg，1.102mmol)在甲醇(54mL)和水(7.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.048g，5.51mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，过滤，用二异丙醚洗涤，并干燥，得到9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝300,tR＝2.02min
LCMS方法G:[M+H]+＝300,tR＝2.01min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.05(1H,s),8.11(1H,s),8.08(1H,d,J＝2.3Hz),7.47-7.44(1H,d,J＝8.9Hz),7.01-6.98(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.58-4.53(2H,m),4.38-4.32(2H,t,J＝7.6Hz),3.83-3.78(2H,t,J＝7.1Hz),3.63-3.59(2H,m),2.38-2.30(2H,m),2.08-2.01(2H,m)ppm。
实施例75:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例66相同的合成程序制备实施例75。
中间体440的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(742mg，2.276mmol)在无水DMF(230mL)中的混悬液中滴加甲磺酸[(1S)-3-[2-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(390mg，0.569mmol)在无水DMF(230mL)中的溶液。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝430.2,tR＝2.93min
实施例75的制备:(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
在室温向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯(57mg，0.133mmol)在甲醇(7.9mL)和水(1.1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(126mg，0.665mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。加入乙酸乙酯，将各相分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC、用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇)(3-1)50/50作为洗脱剂洗脱纯化。将生成的油状物用二异丙醚研磨，得到(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝346,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝346,tR＝2.24min
1H NMR(400MHz,MeOD)8.00(1H,s),7.65(1H,d,J＝2.3Hz),7.48-7.45(1H,d,J＝9.0Hz),7.07-7.04(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.08-5.04(1H,d,J＝15.6Hz),4.73-4.69(1H,d,J＝15.8Hz),4.62-4.55(1H,m),3.89-3.69(5H,m),3.60-3.52(1H,m),2.69-2.60(1H,m),1.62-1.53(1H,m),1.45(3H,d,J＝5.9Hz)ppm。
实施例76:(13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例76。
中间体441的制备:叔丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷
在室温向2-(1H-咪唑-2-基)乙醇(1.2g，10.7mmol)在DMF(11.5mL)中的溶液中加入咪唑(1.09g，16.05mmol)，随后加入叔丁基二甲基硅烷基氯(1.61g，10.7mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用10％氯化锂水溶液、水、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到叔丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷，为黄色油状物，将其未经任何进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝227.3,tR＝1.64min
中间体442的制备:叔丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷
在室温向叔丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷(2.379g，10.52mmol)在THF(350mL)中的混悬液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.955g，11.05mmol)。将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.1-385.1-387.0,tR＝3.00分钟
中间体443的制备:叔丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷
在室温向叔丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷(928mg，2.42mmol)在DMF(3.9mL)中的溶液中加入碳酸钾(734mg，5.32mmol)，随后加入碘代甲烷(180μL，2.9mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到叔丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷，为膏状固体，将其未经任何进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.0-399.1-401.1,tR＝3.25min
中间体444的制备:2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
在-78℃向叔丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷(975mg，2.42mmol)在干燥的THF(38mL)中的脱气的溶液中加入n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液)(1.32mL，3.3mmol)，并将该反应混合液在-78℃搅拌30分钟。加入另外的n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液)(100μL，0.24mmol)，并将该反应混合液在-78℃搅拌3小时。加入另外的n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液)(100μL，0.24mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌45分钟。在0℃将该反应混合液倾入饱和的氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝319.2-321.2,tR＝2.60分钟
中间体445的制备:2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇
在室温向2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(617mg，1.93mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加TBAF(1M在THF中的溶液)(2.13mL，2.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入冰水中。将水层中和至pH 7，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇，为膏状固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.81(1H,s),4.06(2H,m),3.5(1H,m),2.84(2H,t,J＝5.5Hz),1.57(3H,s)ppm。
中间体446的制备:2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-1-甲基-咪唑
向2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇(207mg，1.01mmol)在干燥的DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(48mg，1.2mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20分钟，并加入甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(使用与中间体401相同的方法获得)(346mg，1.2mmol)在干燥的DMF(1.6mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-1-甲基-咪唑，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.2-399.2,tR＝2.18min
中间体447的制备:[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-1-甲基-咪唑(401mg，1.01mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(647mg，1.42mmol)、磷酸三钾(642mg，3.03mmol)和XPhos(48mg，0.101mmol)在二噁烷(8.5mL)和水(0.4mL)中的脱气混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.051mmol)。将该反应混合液在140℃搅拌1.5小时。将该反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为浅棕色粘稠油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝649.6,tR＝2.80分钟
中间体448的制备:(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在室温向[3-[2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(183mg，0.28mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(18mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌20小时。将该反应混合液在60℃搅拌48小时。将该反应混合液过滤，并将滤液浓缩，并减压干燥，得到(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝559.4,tR＝2.45min
中间体449的制备:甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(163mg，0.28mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中加入三乙胺(79μL，0.56mol)和甲磺酰氯(26μL，0.34mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的三乙胺(79μL，0.56mol)和甲磺酰氯(26μL，0.34mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为浅棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝637.4,tR＝2.58min
中间体450的制备:(13R)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(225mg，0.69mmol)在无水DMF(20mL)中的混悬液中滴加在DMF(20mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(147mg，0.23mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌2小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(13R)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，为白色/膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.4,tR＝1.64min
实施例76的制备:(13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
向(13R)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(59mg，0.14mmol)在甲醇(2.4mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(132mg，0.69mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，过滤，用二异丙醚洗涤，并干燥，得到(13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝1.31min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝1.74min
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.65(1H,s),8.42(1H,m),7.29(2H,m),7.07(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.47(1H,m),4.20(2H,m),4.02(1H,m),3.89(1H,dd,J＝5.4,9.6Hz),3.83(1H,m),3.77(1H,m),3.71(1H,m),3.64(3H,s),3.48(1H,dd,J＝4.6,9.7Hz),3.09(1H,m),2.95(1H,m),1.41(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例77:(7R)-7-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例77。
中间体451的制备:(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇
在0℃向(2R)-丙-1,2-二醇(962μL，13.14mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(2.381mL，17.09mmol)，随后滴加在二氯甲烷(10mL)中的三苯甲基氯(3.664g，13.14mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入水，并将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝341.2,tR＝3.01min
中间体452的制备:[[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯
在0℃向(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇(1.2g，3.77mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入在DMF(3mL)中的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(226mg，5.65mmol)和甲磺酸2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙酯(3.102g，11.31mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该混合液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到[[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+Na]+＝519.3,tR＝3.63min
中间体453的制备:(2R)-2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}丙-1-醇
向[[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯(1.872g，3.77mmol)在二氯甲烷/甲醇(4mL)的混合液中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(72mg，0.38mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(2R)-2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝255.3,tR＝1.89min
中间体454的制备:4-甲基苯磺酸[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙基]酯
在0℃向(2R)-2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}丙-1-醇(300mg，1.18mmol)在吡啶(6mL)中的混悬液中加入对-甲苯磺酰氯(270mg，1.42mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲苯磺酸[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.4,tR＝2.88min
中间体455的制备:1-[(2R)-2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}丙基]-4-溴-1H-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(193mg，1.31mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入碳酸铯(556mg，1.71mmol)和4-甲苯磺酸[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙基]酯(480mg，1.44mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌4小时。加入水和乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[(2R)-2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}丙基]-4-溴-1H-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.3-385.3,tR＝2.67min
中间体456的制备:[3-[1-[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[(2R)-2-{2-[2-(苄基氧基)乙氧基]乙氧基}丙基]-4-溴-1H-吡唑(187mg，0.49mmol)在二噁烷(2.5mL)和水(0.3mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(291mg，0.63mmol)和磷酸三钾(311mg，1.46mmol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(28mg，0.02mmol)和Xphos(23mg，0.05mmol)。将该反应混合液在90℃在微波辐照下搅拌1.5小时。将该反应混合液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.5,tR＝3.74min
中间体457的制备:2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙醇
在氩气下向[3-[1-[(2R)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(116mg，0.18mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入钯碳10％Wt(12mg，0.11mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌96小时。将该反应混合液过滤，并减压除去溶剂，得到2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙醇，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.4,tR＝3.19min
中间体458的制备:甲磺酸2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙醇(100mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液中加入三乙胺(38μL，0.28mmol)和甲磺酰氯(16μL，0.20mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液、水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝623.5,tR＝3.36min
中间体459的制备:(7R)-7-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(157mg，0.48mmol)在无水DMF(4mL)中的混悬液中滴加在DMF(2mL)中的甲磺酸2-[2-[(1R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙酯(100mg，0.16mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到(7R)-7-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.4,tR＝2.48min
实施例77的制备:(7R)-7-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(7R)-7-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(27mg，0.07mmol)在甲醇(1.3mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(62mg，0.33mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液溶于乙酸乙酯中，并加入饱和的NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的产物从乙腈再结晶，过滤，并减压干燥，得到(7R)-7-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.91min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝1.91min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.57(1H,s),8.23-8.21(1H,m),8.05-8.03(1H,m),7.35(1H,s),7.12-7.08(1H,m),4.51-4.38(3H,m),4.26-4.19(2H,m),3.91-3.83(2H,m),3.77-3.56(4H,m),1.32-1.26(4H,m)ppm。
实施例78:(13,13-二氟-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程F中描述的合成途径制备实施例78。
中间体460的制备:2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙酸
在0℃向1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇(中间体229)(1.06g，2.56mmol)在THF(18mL)中的脱气的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(188mg，2.82mmol)。15分钟后，加入2-溴-2,2-二氟-乙酸叔丁酯(709mg，3.07mmol)，并将该反应混合液在55℃搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙酸，为棕色糊状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝509.3,tR＝3.45min
中间体461的制备:2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙醇
在0℃向2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙酸(1.12g，2.2mmol)在THF(15mL)中的脱气的溶液中加入硼烷二甲基硫醚(1M溶液，在Me-THF中)(4.4mL，4.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。在0℃加入另外的硼烷二甲基硫醚(1M溶液，在Me-THF中)(4.4mL，4.4mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在0℃用甲醇淬灭，然后加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙醇，为无色粘稠油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝495.4,tR＝4.54min
中间体462的制备:2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1,1-二氟-乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在0℃向2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙醇(434mg，0.88mmol)和甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯(中间体145)(321mg，1.1mmol)在干燥的DMF(9mL)中的脱气的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(70mg，1.76mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1,1-二氟-乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝673.6,tR＝3.55min
中间体463的制备:2-[2-[2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇
在室温向2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]-1,1-二氟-乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(500mg，0.74mmol)在乙醇(11mL)中的溶液中加入钯碳(50mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌5小时。该反应混合液过滤，并减压除去溶剂，得到2-[2-[2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝583.4,tR＝3.01min
中间体464的制备:2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇
在室温向2-[2-[2,2-二氟-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(347mg，0.6mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.5mL，1.5mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌48小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝453.4,tR＝2.08min
中间体465的制备:4-甲基苯磺酸2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(299mg，0.55mmol)、三乙胺(100μL，0.83mmol)和DMAP(3mg，0.028mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中的溶液中分批加入对-甲苯磺酰氯(94mg，0.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的三乙胺(15μL，0.11mmol)和对-甲苯磺酰氯(11mg，0.055mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-甲基苯磺酸2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝607.4,tR＝2.88min
中间体466的制备:13,13-二氟-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(220mg，5.5mmol)在DMF(90mL)中的脱气的溶液中滴加在DMF(90mL)中的4-甲苯磺酸2-[2-[2,2-二氟-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯(404mg，0.55mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌过夜。将该反应混合液用甲醇淬灭，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到13,13-二氟-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为淡白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝435.4,tR＝2.61min
实施例78的制备:13,13-二氟-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向13,13-二氟-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(26mg，0.059mmol)在甲醇(1mL)和水(0.17mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(57mg，0.3mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌23小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用乙醚研磨，过滤，并用乙醚洗涤，并干燥，得到13,13-二氟-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝351.3,tR＝2.06min
LCMS方法G:[M+H]+＝351.3,tR＝2.05min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.66(1H,s),8.26(1H,d,J＝1.9Hz),8.13(1H,s),7.57(1H,d,J＝9Hz),7.37(1H,dd,J＝2.2,9Hz),4.54(2H,m),3.87(8H,m)ppm。
实施例79:(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例79。
中间体467的制备:(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇
在0℃向4-溴-1-甲基-咪唑-2甲酸甲酯(730mg，3.35mmol)在甲醇(30mL)中的混悬液中分批加入硼氢化钠(279mg，7.37mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌2小时。在0℃加入另外的硼氢化钠(279mg，7.37mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入水，并减压除去甲醇。用乙酸乙酯萃取水层，并将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法H:[M+H]+＝191.1-193.1,tR＝0.86min
中间体468的制备:2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-1-甲基-咪唑
在室温向(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇(286mg，1.95mmol)在干燥的乙腈(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.18g，9.75mmol)和4-甲苯磺酸2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙酯(中间体346)(720mg，2.15mmol)。将该反应在密封管中搅拌至70℃达120小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物用水和乙酸乙酯溶解。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-1-甲基-咪唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.1-399.1,tR＝2.54min
中间体469的制备:[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(774mg，1.69mmol)、2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-4-溴-1-甲基-咪唑(536mg，1.35mmol)和磷酸三钾(859mg，4.05mmol)在二噁烷(20mL)和水(1mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(78mg，0.0675mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌2小时。减压除去溶剂和加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝649.5,tR＝3.04min
中间体470的制备:(2R)-4-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[2-[2-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]乙氧基甲基]-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(408mg，0.629mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(40mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在65℃搅拌16小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压蒸发，得到(2R)-4-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝559.4,tR＝2.54min
中间体471的制备:甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]丁-2-醇(330mg，0.59mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(164μL，1.18mmol)和甲磺酰氯(55μL，0.709mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的三乙胺(164μL，1.18mol)和甲磺酰氯(55μL，0.709mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝637.5,tR＝2.65min
中间体472的制备:(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(66mg，1.65mmol)在DMF(140mL)中的混合液中加入甲磺酸[(1R)-3-[2-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(350mg，0.55mmol)在DMF(140mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将各相分离，并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.3,tR＝1.83min
实施例79的制备:(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
向(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(178mg，0.42mmol)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(397mg，2.09mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化。将生成的产物用乙醚研磨，过滤，并干燥，得到(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝1.41min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝1.89min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.17-8.12(1H,m),7.28(2H,s),7.04-7.00(1H,m),4.86(1H,d,J＝15.8Hz),4.76(2H,d,J＝14.6Hz),4.20-4.15(1H,m),3.88-3.78(3H,m),3.68-3.66(4H,m),3.50(2H,s),2.49-2.44(1H,m),1.681-1.501(1H,m),1.44-1.40(3H,m)ppm。
实施例80:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例80。
中间体473的制备:2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇
向2-(3-溴吡唑-1-基)乙酸乙酯(500mg，2.15mmol)在甲醇(8mL)中的溶液中加入硼氢化钠(243mg，6.44mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。加入水和乙酸乙酯，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至35/65作为洗脱剂纯化，得到2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝191.0-193.0,tR＝1.27min
中间体474的制备:1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-溴-吡唑
向2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇(200mg，1.05mmol)在干燥的DMF(3.2mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(55mg，1.37mmol)。将该反应混合液在室温搅拌20分钟，然后加入在干燥的DMF(1.5mL)中的甲磺酸2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(中间体387)(515mg，1.79mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后在55℃搅拌4小时。加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(55mg，1.37mmol)，并将该反应在55℃搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.3-385.3,tR＝2.70分钟
中间体475的制备:[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-3-溴-吡唑(204mg，0.53mmol)在二噁烷(2.8mL)和水(0.14mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(291mg，0.64mmol)和磷酸三钾(337mg，1.59mmol)。将该混合液用氩气净化10分钟脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.03mmol)和Xphos(25mg，0.05mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝635.7,tR＝3.85min
中间体476的制备:(2R)-1-[2-[2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在氩气下向[3-[1-[2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(258mg，0.41mmol)在乙醇(3.4mL)中的混悬液中加入炭载钯10％(25mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌2小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发，得到(2R)-1-[2-[2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为浅棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.5,tR＝3.31min
中间体477的制备:甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2R)-1-[2-[2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(220mg，0.40mmol)在二氯甲烷(2.3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.80mmol)和甲磺酰氯(0.04mL，0.52mmol)。将该混合液在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌5小时。加入水。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化铵溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1))100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝623.5,tR＝3.47min
中间体478的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(98mg，0.30mmol)在干燥的DMF(5.7mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(60mg，0.10mmol)在干燥的DMF(2.3mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，然后经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1))100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.4,tR＝2.51min
实施例80的制备:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(20mg，0.048mmol)在甲醇(1mL)和水(0.15mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(45mg，0.24mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH碱性。加入乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.87min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝1.86min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.46(1H,d,J＝2.3Hz),7.47(1H,d,J＝2.2Hz),7.33(1H,dd,J＝0.55Hz,J＝8.9Hz),7.08(1H,dd,J＝2.4Hz,J＝8.9Hz),6.81(1H,d,J＝2.1Hz),4.56-4.34(4H,m),3.98-3.60(6H,m),3.50(1H,dd,J＝4.2,9.7Hz),1.44(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例81:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例71相同的合成程序制备实施例81。
中间体479的制备:(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(511mg，1.57mmol)在无水DMF(130mL)中的混悬液中滴加在DMF(130mL)中的甲磺酸[(1R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(326mg，0.52mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌24小时。将该反应混合液减压浓缩，用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝414.4,tR＝2.60分钟
实施例81的制备:(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(13S)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(60mg，0.15mmol)在甲醇(7mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(138mg，0.73mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌24小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物从乙腈再结晶，过滤，并干燥，得到(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝330.3,tR＝1.95min
LCMS方法G:[M+H]+＝330.3,tR＝1.93min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.08(1H,s),8.21(1H,d,J＝2.3Hz),8.08(1H,s),7.44-7.42(1H,m),7.01(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),4.73-4.68(2H,m),4.34-4.29(1H,m),4.16-4.10(1H,m),3.84-3.62(5H,m),3.56-3.42(2H,m),1.36-1.33(3H,m)ppm。
实施例82:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例72相同的合成程序制备实施例82。
中间体480的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
在65℃向碳酸铯(127mg，0.39mmol)在无水DMF(7mL)中的混悬液中滴加在DMF(3.5mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(83mg，0.13mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(9/1)的混合液研磨，过滤，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗涤，并干燥，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝437.2,tR＝2.95min
实施例82的制备:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(56mg，0.13mmol)在甲醇(2.20mL)和水(0.36mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(123mg，0.65mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC在硅胶用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝353.2,tR＝2.38min
LCMS方法G:[M+H]+＝353.3,tR＝2.31min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.81(1H,br.s),7.99(1H,d,J＝1.7Hz),7.84(1H,d,J＝1.9Hz),7.39(1H,d,J＝8.9Hz),7.30(1H,d,J＝1.6Hz),6.98(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.36-4.24(3H,m),3.96-3.90(1H,m),3.77-3.68(5H,m),3.65-3.59(1H,m),3.55-3.50(1H,m),1.33(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例83:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例80相同的合成程序制备实施例83。
中间体481的制备:(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(262mg，0.80mmol)在干燥的DMF(15mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(167mg，0.27mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1))100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.4,tR＝2.51min
实施例83的制备:(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(13R)-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(62mg，0.15mmol)在甲醇(4.4mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(143mg，0.75mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并将用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH碱性。加入乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.3,tR＝1.87min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.3,tR＝1.86min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.80(1H,s),8.26(1H,d,J＝2.3Hz),7.78(1H,d,J＝2.3Hz),7.39-7.36(1H,m),6.97(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),6.59(1H,d,J＝2.3Hz),4.45-4.27(3H,m),4.22-4.16(1H,m),3.79-3.49(6H,m),3.41(1H,dd,J＝4.2,9.9Hz),1.35(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例84:7,11,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例84。
中间体482的制备:3-(2-苄基氧基乙氧基)丙-1-醇
在0℃向丙-1,3-二醇(2.07g，27.22mmol)在干燥的DMF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(1.63g，40.83mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后滴加4-甲基苯磺酸2-苄基氧基乙酯(中间体390)(10g，32.67mmol)在干燥的DMF(30mL)中的溶液。使该反应混合液温至室温，并在70℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，并用水淬灭。加入乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到3-(2-苄基氧基乙氧基)丙-1-醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝211.3,tR＝1.87min
中间体483的制备:4-甲苯磺酸3-(2-苄基氧基乙氧基)丙酯
向3-(2-苄基氧基乙氧基)丙-1-醇(2g，9.52mmol)和三乙胺(2.65mL，19.04mmol)在干燥的二氯甲烷(64mL)中的冷却溶液中加入对-甲苯磺酰氯(1.9g，10mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌16小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到4-甲苯磺酸3-(2-苄基氧基乙氧基)丙酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝365.3,tR＝2.88min
中间体484的制备:2-[3-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基甲基]-5-溴-噻唑
向(5-溴噻唑-2-基)甲醇(1.02g，5.33mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(8.68g，26.65mmol)和4-甲基苯磺酸3-(2-苄基氧基乙氧基)丙酯(2.33g，6.4mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌48小时。将溶剂减压蒸发，然后加入水和乙酸乙酯。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[3-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基甲基]-5-溴-噻唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝386.1-388.1,tR＝2.93min
中间体485的制备:[3-[2-[3-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(977mg，2.13mmol)、2-[3-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基甲基]-5-溴-噻唑(822mg，2.13mmol)和磷酸三钾(1.35g，6.39mmol)在二噁烷(3mL)和水(150μL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(123mg，0.106mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌3小时。减压除去溶剂，并将残余物用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[3-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝638.4,tR＝3.88min
中间体486的制备:2-[3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙醇
在室温向[3-[2-[3-(2-苄基氧基乙氧基)丙氧基甲基]噻唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(505mg，0.793mmol)在二氯甲烷(20mL)和pH 7磷酸盐缓冲液(1mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(450mg，1.98mmol)。将该反应混合液在室温搅拌19小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙醇，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝548.4,tR＝3.44min
中间体487的制备:甲磺酸2-[3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙酯
在0℃向2-[3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙醇(240mg，0.438mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(122μL，0.876mmol)和甲磺酰氯(40μL，0.526mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝626.3,tR＝3.53min
中间体488的制备:(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(476mg，0.96mmol)在无水DMF(80mL)中的混悬液中滴加在DMF(80mL)中的甲磺酸2-[3-[[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基]丙氧基]乙酯(200mg，0.32mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝416.3,tR＝2.77min
实施例84的制备:7,11,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
向(13S)-4,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯(30mg，0.07mmol)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(69mg，0.36mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。加入乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂洗脱纯化，得到7,11,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝332.3,tR＝2.11min
LCMS方法G:[M+H]+＝332.3,tR＝2.09min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.29(1H,s),7.98(1H,s),7.56-7.49(2H,m),7.04(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.90(2H,s),4.28(2H,t,J＝5.3Hz),3.82-3.65(6H,m),1.91-1.85(2H,m)ppm。
实施例85:(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例85。
中间体489的制备:2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]四氢吡喃
在0℃向(2S)-1-苄基氧基丙-2-醇中间体300(1.5g，9mmol)在DMF(38mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(900mg，13.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(4mL，27mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液冷却至0℃，并加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(300mg，4.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液用水淬灭。将各相分离，并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]四氢吡喃(1.76g，5.99mmol)，为淡黄色液体。
LCMS方法F:[M+Na]+＝317.3,tR＝2.71min
中间体490的制备:2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙醇
向2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]四氢吡喃(1.76g，5.99mmol)在甲醇(33mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(114mg，0.599mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压部分除去甲醇，并将该反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至中性pH。加入乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙醇，为淡黄色液体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝211.2,tR＝1.98min
中间体491的制备:甲磺酸2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙酯
在0℃向2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙醇(861mg，4.10mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三乙胺(1.14mL，8.20mmol)和甲磺酰氯(0.41mL，5.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时30分。加入水和二氯甲烷，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NH4Cl水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到甲磺酸2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙酯，为黄色液体。将产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝289,tR＝2.40分钟
中间体492的制备:1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈
向4-溴-1-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲腈(中间体408)(632mg，2.94mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(353mg，8.82mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后加入甲磺酸2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙酯(1.17g，4.06mmol)在干燥的DMF(6mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈，为黄色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝407-409,tR＝3.02min
中间体493的制备:1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈
向1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡咯-2-甲腈(400mg，0.98mmol)在二噁烷(8.6mL)和水(0.4mL)中的脱气的溶液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(538mg，1.18mmol)和磷酸三钾(623mg，2.94mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.049mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(47mg，0.098mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌2小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20纯化作为洗脱剂，得到1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈，为橙色糊状。
LCMS方法F:[M+H]+＝659.5,tR＝3.81min
中间体494的制备:4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈
在室温向1-[2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]-4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡咯-2-甲腈(330mg，0.5mmol)在乙酸乙酯(9mL)中的溶液中加入钯碳10wt.％(33mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。加入另外的钯碳10wt.％(33mg)，并将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌216小时。将该反应混合液过滤，并减压除去滤液。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈(170mg，0.3mmol)，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝569.4,tR＝3.41min
中间体495的制备:甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯
在0℃向4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-[2-[2-[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]乙基]吡咯-2-甲腈(170mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3.8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.083mL，0.6mol)和甲磺酰氯(0.028mL，0.36mmol)。将该反应混合液在室温搅拌24小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(174mg，0.27mmol)，为黄色粘稠油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝647.3,tR＝3.50分钟
中间体496的制备:(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
经30分钟的时间在65℃向碳酸铯(263mg，0.81mmol)在无水DMF(12mL)中的混悬液中滴加在DMF(12mL)中的甲磺酸[(2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(174mg，0.27mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌1小时30分。使该反应混合液冷却至室温，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去滤液的溶剂。将粗制的产物经柱(Macherey Nagel,15g)色谱用环己烷/乙酸乙酯(100/0至70/30)作为洗脱剂纯化。合并所需级分，并减压除去溶剂，得到(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝437,tR＝2.94min
实施例85的制备:(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
向(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(95mg，0.22mmol)在甲醇(3.7mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(207mg，1.08mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(103mg，0.54mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂洗脱纯化，得到(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝353.3,tR＝2.30分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝353.3,tR＝2.29min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(1H,d,J＝1.7Hz),7.92(1H,d,J＝2Hz),7.37(1H,d,J＝8.8Hz),7.32(1H,d,J＝1.8Hz),7.12(1H,dd,J＝9.1,2.3Hz),4.34(4H,m),3.88(4H,m),3.79(1H,m),3.7(1H,m),3.62(1H,m),1.36(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例86:(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例85相同的合成程序制备实施例86。
中间体497的制备:(12R)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
在65℃向碳酸铯(263mg，0.81mmol)在无水DMF(12mL)中的混悬液中滴加在DMF(12mL)中的甲磺酸[(2R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氰基-吡咯-1-基]乙氧基]乙氧基]丙基]酯(173mg，0.27mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。使该反应混合液冷却至室温，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去滤液。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(12R)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝437.2,tR＝2.94min
实施例86的制备:(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
向(12R)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈(58mg，0.13mmol)在甲醇(2.2mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(126mg，0.66mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(103mg，0.54mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌5小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用环己烷/乙酸乙酯50/50洗脱纯化。将生成的固体用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，并干燥，得到(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝353.3,tR＝2.30分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝353.3,tR＝2.29min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(1H,d,J＝1.7Hz),7.92(1H,d,J＝2Hz),7.37(1H,d,J＝9.1Hz),7.32(1H,d,J＝1.6Hz),7.12(1H,dd,J＝9,2.2Hz),4.34(4H,m),3.88(4H,m),3.79(1H,m),3.7(1H,m),3.62(1H,m),1.36(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
实施例87:(6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例87。
中间体498的制备:甲磺酸[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2S)-1-苄基氧基丙-2-醇(中间体300)(1g，6.02mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入三乙胺(1.26mL，9.03mmol)和甲磺酰氯(0.56mL，7.22mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后在室温过夜。加入水，并分离各相。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化铵溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝245.2,tR＝2.28min
中间体499的制备:1-[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(707mg，4.81mmol)在ACN(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.037g，6.25mmol)和甲磺酸[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]酯(1.410g，5.77mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌4小时。将该反应冷却至室温。加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取(2x20mL)水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到1-[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑，为黄色油状物。将产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝295.0-297.0,tR＝2.75min
中间体500的制备:(2R)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇
向1-[(1R)-2-苄基氧基-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(1.419g，4.81mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入HCl 37％w.水溶液(24mL)，并将生成的混合液在80℃搅拌72小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2R)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝205.1-207.1,tR＝1.48min
中间体501的制备:1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑
向(2R)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(250mg，1.22mmol)在干燥的DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(73mg，1.83mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，并加入甲磺酸2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙酯(中间体491)(457mg，1.59mmol)在干燥的DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌8小时。加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(73mg，1.83mmol)，并将生成的混合液在室温搅拌72小时。将该反应混合液用水淬灭，并加入乙酸乙酯。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.3-399.3,tR＝2.87min
中间体502的制备:[3-[1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(450mg，1.13mmol)在二噁烷(6.2mL)和水(0.3mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(673mg，1.47mmol)和磷酸三钾(720mg，3.39mmol)。将该反应混合液用氩气净化10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(65mg，0.06mmol)和Xphos(54mg，0.11mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离，然后用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为粉色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝649.0,tR＝3.84min
中间体503的制备:(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-1-醇
在氩气下向[3-[1-[(1R)-2-[2-[(1S)-2-苄基氧基-1-甲基-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(350mg，0.54mmol)在乙醇(4.5mL)中的混悬液中加入炭载钯10％(35mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙醇和乙酸乙酯洗涤。减压除去滤液，得到(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-1-醇，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝559.5,tR＝3.31min
中间体504的制备:甲磺酸[(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙基]酯
在0℃向(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-1-醇(237mg，0.42mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)和甲磺酰氯(0.04mL，0.55mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。加入水和二氯甲烷。将各相分离，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化铵溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝637.5,tR＝3.45min
中间体505的制备:(6R,12S)-6,12-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(414mg，1.27mmol)在干燥的DMF(8mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(2S)-2-[2-[(2R)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙基]酯(270mg，0.42mmol)在干燥的DMF(3mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去滤液。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(6R,12S)-6,12-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.4,tR＝2.66min
实施例87的制备:(6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(6R,12S)-6,12-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(63mg，0.15mmol)在甲醇(4.4mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(140mg，0.74mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH碱性。加入乙酸乙酯，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到(6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.07min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.06min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.73(1H,s),8.47-8.46(1H,m),7.80-7.78(2H,m),7.39-7.36(1H,m),7.01(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.65-4.59(1H,m),4.29-4.17(2H,m),3.85-3.59(7H,m),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),1.21(3H,d,J＝6.4Hz)ppm。
实施例88:(13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程B中描述的合成途径制备实施例88。
中间体506的制备:2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙氧基]四氢吡喃
根据与甲磺酸2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(中间体387)相同的方法、从(2S)-2-苄基氧基丙酸甲酯起始制备甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯。
在0℃向2-四氢吡喃-2-基氧基乙醇(700μL，5.16mmol)在干燥的DMF(12mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(275mg，6.88mmol)。将该混合液在室温搅拌10分钟，并加入甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(1.24g，3.44mmol)在干燥的DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的2-四氢吡喃-2-基氧基乙醇(0.14mL，1.03mmol)和氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(41mg，1.03mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙氧基]四氢吡喃(1.13g，3.34mmol)，为淡黄色液体。
LCMS方法F:[M+Na]+＝361.2,tR＝2.70分钟
中间体507的制备:2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙醇
向2-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙氧基]四氢吡喃(1.13g，3.34mmol)在甲醇(14mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(63mg，0.334mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。减压除去部分甲醇，并将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH中性。加入乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙醇，为淡黄色液体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝255.3,tR＝1.92min
中间体508的制备:甲磺酸2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙醇(690mg，2.72mmol)在二氯甲烷(12mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.57mL，4.08mmol)和甲磺酰氯(0.25mL，3.26mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该混合液用水和二氯甲烷稀释。将各相分离，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤和饱和的氯化铵水溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙酯，为黄色液体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝333.1,tR＝2.38min
中间体509的制备:1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑
在室温向甲磺酸2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙酯(873mg，2.63mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(392mg，2.02mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.07g，3.3mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并减压除去滤液。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入水。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝431.3,tR＝2.81min
中间体510的制备:叔丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷
向7-氟-1H-吲唑-5-醇(4.85g，31.93mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入咪唑(2.609g，38.32mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.29g，35.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并将用二氯甲烷洗涤。减压除去滤液，得到叔丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝267.0,tR＝1.153min
中间体511的制备:叔丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷
向叔丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷(6g，22.52mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入在DMF(30mL)中的1-碘吡咯烷-2,5-二酮(7.601g，33.785mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。在0℃加入10％硫代硫酸钠溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱庚烷/乙酸乙酯90/10作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷，为粘性的透明的胶状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝392.9,tR＝1.316min
中间体512的制备:叔丁基-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷
向叔丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷(5.34g，13.61mmol)在二氯甲烷(54mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸一水合物(518mg，2.72mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(3.73ml，40.83mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法B:[M-THP]+＝392.9,tR＝1.577min
中间体514的制备:[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷(553mg，1.16mmol)、1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(中间体509)(956mg，1.95mmol)和磷酸三钾(737mg，3.48mmol)在二噁烷(32mL)和水(1.5mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(67mg，0.058mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(55mg，0.116mmol)。将该反应在110℃搅拌过夜。将该反应混合液经Celite垫过滤，并将滤液用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色粘稠油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝653.4,tR＝6.00分钟
中间体515的制备:(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在室温向[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(326mg，0.5mmol)在乙酸乙酯(9mL)中的溶液中加入钯碳10wt.％(33mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌72小时。该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝563.3,tR＝3.34min
中间体516的制备:甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(124mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2.8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.06mL，0.44mmol)和甲磺酰氯(0.02mL，0.26mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的三乙胺(0.012mL，0.088mmol)和甲磺酰氯(0.003mL，0.044mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。加入另外的三乙胺(0.012mL，0.088mmol)和甲磺酰氯(0.003mL，0.044mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝641.4,tR＝3.51min
中间体517的制备:(13R)-17-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在65℃向碳酸铯(190mg，0.585mmol)在无水DMF(9mL)中的混悬液中滴加在DMF(9mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-7-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(125mg，0.195mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌1小时。使该反应混合液冷却至室温，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去滤液。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作为洗脱剂纯化，得到(13R)-17-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝431.4,tR＝2.79min
实施例88的制备:(13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(13R)-17-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(25mg，0.058mmol)在甲醇(1mL)和水(0.17mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(55mg，0.29mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用乙醚研磨，过滤，并用乙醚洗涤，并干燥，得到(13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝347.3,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝347.3,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.53(1H,d,J＝0.6Hz),8.01(1H,d,J＝0.7Hz),7.79(1H,d,J＝1.7Hz),6.83(1H,dd,J＝1.9,11.8Hz),4.49(3H,m),4.03(1H,m),3.87(1H,dd,J＝10.2,3.7Hz),3.73(5H,m),3.58(1H,dd,J＝10.2,2.4Hz),1.44(3H,d,J＝6.8Hz)ppm。
实施例89:(6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、按照与实施例87相同的合成程序制备实施例89。
中间体518的制备:(6S,12S)-6,12-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(539mg，1.66mmol)在干燥的DMF(40mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(2S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙基]酯(352mg，0.55mmol)在干燥的DMF(10mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌4小时。将该混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(6S,12S)-6,12-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.2,tR＝2.69min
实施例89的制备:(6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(6S,12S)-6,12-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(136mg，0.32mmol)在甲醇(4mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(303mg，1.60mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH碱性。加入乙酸乙酯，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.2,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.2,tR＝2.14min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)12.73(1H,s),8.45(1H,s),7.83-7.79(2H,m),7.39-7.36(1H,m),7.01(1H,dd,J＝2.2,8.8Hz),4.65-4.58(1H,m),4.30(1H,dd,J＝4.4,13.5Hz),4.19(1H,dd,J＝1.4,13.2Hz),3.85-3.53(7H,m),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),1.20(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例90:(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例90。
中间体519的制备:2-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑
根据与4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯(中间体129)相同的方法、从(3S)-丁-1,3-二醇起始制备4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯。
在0℃向3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇(中间体434)(1.17g，5.70mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(457mg，11.418mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌20分钟，并滴加4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯(2.88g，8.62mmol)在干燥的DMF(20mL)中的溶液。将该反应混合液在65℃搅拌。将该反应混合液通过加入水淬灭，并将该混合液减压浓缩。将残余物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝368.1-370.1,tR＝3.04min
中间体520的制备:[3-[2-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向2-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑(1.99g，5.62mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(3.35g，7.31mmol)、磷酸三钾(3.58g，16.87mmol)和XPhos(268mg，0.562mmol)在二噁烷(60mL)和水(6mL)中的脱气混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(325mg，0.281mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌3小时，并在室温搅拌14小时。将该反应混合液过滤。加入盐水，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝620.4,tR＝3.97min
中间体521的制备:(2S)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[2-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(2.54g，4.11mmol)在乙酸乙酯(94mL)中的溶液中加入10％钯碳(255mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌16小时，并在50℃搅拌5小时。将该反应混合液过滤，并用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(2S)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝530.3,tR＝3.49min
中间体522的制备:甲磺酸[(1S)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2S)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇(1.92g，3.63mmol)和三乙胺(1.01mL，7.27mmol)在干燥的二氯甲烷(84mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(422μL，5.453mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用盐水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝608.3,tR＝3.58min
中间体523的制备:(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在85℃向碳酸铯(4.4g，13.51mmol)在干燥的DMF(1.4L)中的混悬液中滴加在干燥的DMF(1L)中的甲磺酸[(1S)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(2.004g，3.379mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌3小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物用盐水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(二异丙醚/乙酸乙酯(95/5))100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝398.2,tR＝2.90分钟
实施例90的制备:(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在室温向(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(81mg，0.204mmol)在甲醇(10mL)和水(1.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(194mg，1.02mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用乙醚研磨，过滤，并干燥，得到(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝314.2,tR＝2.24min
LCMS方法G:[M+H]+＝314.3,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.04(1H,s),8.10(1H,s),8.09-8.08(1H,m),7.46-7.42(1H,d,J＝9.0Hz),6.99-6.96(1H,dd,J＝2.5,9.0Hz),4.72-4.59(2H,m),4.48-4.40(1H,m),4.12-4.06(1H,m),3.78-3.71(1H,m),3.60-3.49(2H,m),2.48-2.43(1H,m),2.37-2.24(2H,m),1.44-1.37(4H,m)ppm。
实施例91:13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
根据通用流程H中描述的合成途径制备实施例91。
中间体524的制备:N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2-(2-氨基乙氧基)乙醇(10mL，95.11mmol)在二氯甲烷(475mL)中的溶液中加入碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(24.03mL，104.62mmol)。将该反应混合液在室温搅拌22小时。减压除去溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
LCMS方法B:[M-Boc]+＝106.1,tR＝0.407min
中间体525的制备:4-甲基苯磺酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯
在0℃向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(12.7g，61.87mmol)在二氯甲烷(310mL)中的溶液中加入三乙胺(12.9mL，92.8mmol)和对-甲苯磺酰氯(14.15g，74.24mmol)。将该混合液在室温搅拌20小时。将水加入该反应混合物中，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到4-甲基苯磺酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙酯，为淡黄色油状物。
LCMS方法B:[M-Boc]+＝260.1,tR＝0.828min
中间体526的制备:3-氯-5-吗啉代-苯酚
在氮气气氛下向3-溴-5-氯苯酚(10g，48.20mmol)、吗啉(4.43mL，50.61mmol)和碳酸铯(62.8g，192.8mmol)在DMF(192mL)中的混合液中加入Pd2(dba)3(4.41g，4.82mmol)和XPhos(4.6g，9.64mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌20小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100:0至65:35作为洗脱剂纯化，得到3-氯-5-吗啉代-苯酚，为棕色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝214.1-216.1,tR＝0.528min
中间体527的制备:3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚
在氮气气氛下3-氯-5-吗啉代苯酚1.408g 6.59mmol,)、联硼酸频哪醇酯(1.84g，7.24mmol)、三环己基膦(185mg，0.659mmol)、Pd2(dba)3(181mg，0.198mmol)和乙酸钾(970mg，7.02mmol)在DME(10mL)中的混合液。将该反应混合液在150℃在微波辐照下搅拌1.5小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，经Celite垫过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100:0至60:40作为洗脱剂纯化，得到3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚，为橙色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝306.2,tR＝0.689min
中间体528的制备:1H-吲唑-5-甲酸乙酯
向1H-吲唑-5-甲酸(15g，92.51mmol)在乙醇(278mL)中的溶液中加入硫酸(4.93mL，92.51mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将生成的沉淀用乙酸乙酯研磨，过滤，并减压干燥，得到1H-吲唑-5-甲酸乙酯，为淡黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝191.1,tR＝0.532min
中间体529的制备:3-碘-1H-吲唑-5-甲酸乙酯
将N-碘琥珀酰亚胺(21.86g，97.14mmol)加入1H-吲唑-5-甲酸乙酯(15g，92.51mmol)在DMF(278mL)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌3小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，过滤，并减压蒸发。将残余物用庚烷研磨，过滤，并干燥，得到3-碘-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，为浅棕色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法B:[M+H]+＝317.0,tR＝0.743min
中间体530的制备:3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯
向3-碘-1H-吲唑-5-甲酸酯(18.1g，57.26mmol)在二氯甲烷(172mL)中的溶液中加入乙基4-甲基苯磺酸水合物(1.09g，5.73mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(15.71mL，171.78mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯，为淡黄色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝401.0,tR＝1.07min
中间体531的制备:3-(3-羟基-5-吗啉代苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯
向在氮气气氛下3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯(2g，4.997mmol)、3-吗啉代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(中间体527)(1.98g，6.49mmol)和三乙胺(2.050ml，14.991mmol)在二噁烷(37.5mL)和水(12.5mL)中的混合液中加入四(三苯基膦)钯(0)(289mg，0.250mmol)和XPhos(238mg，0.500mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-(3-羟基-5-吗啉代苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯，为淡白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝452.2,tR＝0.957min
中间体532的制备:3-[3-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯
将3-(3-羟基-5-吗啉代苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(2g，4.42mmol)、4-甲基苯磺酸2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酯(中间体525)(2.38g，6.64mmol)和碳酸铯(2.88g，8.85mmol)在DMF(33mL)中的混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用庚烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到3-[3-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸乙酯，为微黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝639.3,tR＝1.213min
中间体533的制备:3-[3-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸
向3-[3-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸酯(950mg，1.48mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(305mg，7.43mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌18小时。将该反应混合液用HCl1N酸化至pH 6，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到3-[3-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸，为黄色泡沫。
LCMS方法B:[M+H]+＝611.3,tR＝1.944min
中间体534的制备:3-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸盐酸盐
将在氯化氢溶液(4M，在二噁烷中)(12ml)中的3-[3-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-甲酸(780mg，1.277mmol)在室温搅拌16小时。将该反应混合液减压浓缩，并与庚烷共蒸发，得到3-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸盐酸盐，为膏状固体，将其未经进一步纯化地使用。
LCMS方法B:[M+H]+＝427.2,tR＝0.392min
中间体535的制备:4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-14-酮
向HBTU(2.39g，6.31mmol)在DMA(440mL)中的溶液中加入DIPEA(7.5mL，42.12mmol)，然后滴加在DMA(190mL)中的3-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-5-吗啉代-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸盐酸盐(975mg，2.106mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟。加入在水(6mL)中的氨30％，并将该混合液在室温搅拌30分钟。将溶剂减压蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至97/3作为洗脱剂纯化，得到4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-14-酮，为膏状固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝409.2,tR＝0.592min
中间体536的制备:4-(吗啉-4-基)-14-氧代-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸叔丁酯
向4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-14-酮(180mg，0.441mmol)在二氯甲烷(1mL)和DMA(1mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(11mg，0.088mmol)和二碳酸二叔丁酯(106mg，0.485mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至99/1作为洗脱剂纯化，得到4-(吗啉-4-基)-14-氧代-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸叔丁酯，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝509.2,tR＝0.984min
中间体537的制备:13-甲基-4-(吗啉-4-基)-14-氧代-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸叔丁酯
在0℃在氮气气氛下向4-(吗啉-4-基)-14-氧代-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸叔丁酯(272mg，0.535mmol)在干燥的DMF(13mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(26mg，0.669mmol)，将该反应混合液在室温搅拌30分钟，并加入碘代甲烷(37μL，0.589mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟。加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到13-甲基-4-(吗啉-4-基)-14-氧代-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸叔丁酯，为米色固体。
LCMS方法C:[M+H]+＝523.4,tR＝4.01min
实施例91的制备:13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
在氮气气氛下向13-甲基-4-(吗啉-4-基)-14-氧代-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-19-甲酸叔丁酯(11mg，0.026mmol)在二噁烷(0.5mL)中的搅拌混合液中加入四氯化钛溶液(1M，在二氯甲烷中)(26μl，0.026mmol)。将该混合液在室温搅拌5分钟，然后加入氢化铝锂(3mg，0.078mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液冷却至0℃，并用1M NaOH溶液淬灭。将该混合液用乙酸乙酯稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至99/1作为洗脱剂纯化，得到13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯，为泡沫。
LCMS方法E:[M+H]+＝409.1,tR＝1.835min
LCMS方法D:[M+H]+＝409.1,tR＝3.871min
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)13.00(s,J＝3.7Hz,1H),8.47(s,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(d,J＝6.4Hz,2H),6.49(s,1H),4.32(t,J＝3.7Hz,2H),3.81–3.71(m,J＝4.7Hz,6H),3.69(s,2H),3.61(brt,J＝4.0Hz,2H),3.14(t,J＝4.5Hz,4H),2.60(brs,2H),2.42(m,3H)ppm。
实施例92:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例92。
中间体538的制备:2-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑
在0℃向3-(4-溴三唑-2-基)丙-1-醇(中间体434)(951mg，4.61mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(369mg，9.234mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌20分钟，然后滴加4-甲基苯磺酸[(3R)-3-苄基氧基丁基]酯(中间体129)(2.27g，6.79mmol)在干燥的DMF(15mL)中的溶液，并将生成的混合液在65℃搅拌24小时，然后在室温搅拌72小时。将该反应混合液通过加入水淬灭，然后减压浓缩。将残余物用饱和的氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂洗脱纯化，得到2-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝368.1-370.1,tR＝3.04min
中间体539的制备:[3-[2-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向2-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-4-溴-三唑(1.25g，3.39mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(2.02g，4.41mmol)、磷酸三钾(2.16g，10.19mmol),和XPhos(162mg，0.34mmol)在二噁烷(36mL)和水(3.6mL)中的脱气混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(197mg，0.170mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌3小时，然后在室温搅拌14小时。将该反应混合液过滤，并将滤液用饱和的氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝620.4,tR＝6.39min
中间体540的制备:(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[2-[3-[(3R)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.569g，2.535mmol)在乙酸乙酯(70mL)中的溶液中加入10％钯碳(157mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在50℃搅拌20小时。将该反应混合液过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。将该反应混合液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂洗脱纯化，得到(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇，为非常淡的黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝530.4,tR＝3.53min
中间体541的制备:甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2R)-4-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]丁-2-醇(1.179g，2.229mmol)和三乙胺(0.62mL，4.458mmol)在干燥的二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(259μL，3.344mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应用饱和的氯化钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为淡粉色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝608.3,tR＝3.58min
中间体542的制备:(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在85℃向碳酸铯(2.74g，8.41mmol)在干燥的DMF(800mL)中的混悬液中滴加在干燥的DMF(850mL)中的甲磺酸[(1R)-3-[3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(1.27g，2.10mmol)。将该反应混合液加热至85℃大72小时。将该反应混合液减压浓缩，然后用饱和的氯化钠水溶液和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/二异丙醚(3-1)),100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为白色粘性固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝398.4,tR＝2.88min
实施例92的制备:(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在室温向(12S)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(216mg，0.544mmol)在甲醇(27mL)和水(3.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(517mg，2.720mmol)。将该反应混合液加热至65℃达16小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来中和，然后用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物从二异丙基乙醚再结晶，得到(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝314.3,tR＝2.19min
LCMS方法G:[M+H]+＝314.3,tR＝2.18min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)13.04(1H,s),8.10(1H,s),8.08(1H,m),7.47-7.43(1H,d,J＝8.76Hz),6.99-9.96(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.72-4.59(2H,m),4.47-4.40(1H,m),4.12-4.06(1H,m),3.78-3.71(1H,m),3.60-3.49(2H,m),2.49-2.43(1H,m),2.40-2.23(2H,m),1.45-1.36(4H,m)ppm。
实施例93:(6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例93。
中间体543的制备:2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃
在0℃向(2S)-2-苄基氧基丙-1-醇(中间体104)(3.45g，20.78mmol)在DMF(88mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.08g，31.17mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(9.4mL，62.35mmol)。将该反应混合液在55℃加热过夜。在室温加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(1.04g，15.59mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(4.7mL，31.18mmol)。将该反应混合液在55℃加热5小时。将该反应混合液用水淬灭，然后部分减压浓缩。加入乙酸乙酯和水，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、10％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃，为淡黄色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.40-7.27(m,5H),4.69-4.65(m,3H),3.93-3.87(m,2H),3.81-3.73(m,1H),3.71-3.68(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.56-3.49(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.67-1.51(m,4H),1.22(dd,J＝1.3,6.4Hz,3H)ppm。
中间体544的制备:2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇
向2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]四氢吡喃(1.13g，3.84mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(73mg，0.38mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将甲醇部分减压蒸发，并将该反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭。加入乙酸乙酯，将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38-7.30(m,5H),4.67(d,J＝11.7Hz,1H),4.60(d,J＝11.7Hz,1H),3.79-3.73(m,3H),3.64-3.51(m,4H),2.00(s,1H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H)ppm。
中间体545的制备:甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯
在0℃向2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇(350mg，1.67mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.46mL，3.34mmol)和甲磺酰氯(0.16mL，2.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。加入水和二氯甲烷，并将各层分离。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和的氯化铵溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝289.1,tR＝2.36min
中间体546的制备:1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑
向甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(250mg，1.22mmol)在干燥的DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(73mg，1.83mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，并加入甲磺酸2-[(2S)-2-(苄基氧基)丙氧基]乙酯(457mg，1.59mmol)在干燥的DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌4小时。加入另外的氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(73mg，1.83mmol)，并将生成的混合液在室温搅拌过夜。将该反应用水淬灭，并加入乙酸乙酯。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.3-399.3,tR＝2.87min
中间体547的制备:[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(152mg，0.38mmol)在二噁烷(2.3mL)和水(0.2mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(228mg，0.50mmol)和磷酸三钾(242mg，1.14mmol)。将该反应用氩气净化10分钟脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(22mg，0.02mmol)和Xphos(18mg，0.04mmol)。将生成的混合液在110℃搅拌12小时。将该混合液冷却至室温，并将该反应混合液用水和乙酸乙酯稀释。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝649.4,tR＝3.77min
中间体548的制备:(2S)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在氩气下向[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(143mg，0.22mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液中加入炭载钯10％(2mg)。将该反应混合液在氢气气氛下搅拌3小时。将该混合液经Celite垫过滤，并用乙醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发，得到(2S)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为浅棕色油状物。将该产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝559.5,tR＝3.31min
中间体549的制备:甲磺酸[(1S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2S)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇(114mg，0.20mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(55μL，0.4mmol)和甲磺酰氯(20μL，0.26mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后温至室温达12小时。加入水和二氯甲烷，并将各层分离。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化铵溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝637.5,tR＝3.46min
中间体550的制备:(6S,13R)-6,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在60℃向碳酸铯(187mg，5.75mmol)在干燥的DMF(15mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1S)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(122mg，0.19mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将该混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二异丙醚/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(6S,13R)-6,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.5,tR＝2.68min
实施例93的制备:(6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(6S,13R)-6,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(27mg，0.063mmol)在甲醇(1.1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(60mg，0.317mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌16小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用环己烷/乙酸乙酯40/60洗脱纯化，得到(6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.09min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.09min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.48(1H,s),8.02(1H,s),7.92(1H,d,J＝2.3Hz),7.34(1H,dd,J＝8.8,0.8Hz),7.09(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),4.72-4.64(1H,m),4.54-4.43(1H,m),3.92(1H,dd,J＝10.4,2.4Hz),3.88-3.83(1H,m),3.95-3.55(6H,m),1.65(3H,d,J＝6.6Hz),1.45(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例94:(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例94。
中间体551的制备:(2S)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丁-2-醇
向(3S)-丁-1,3-二醇(1.80g，20mmol)和咪唑(2.72g，40mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(5.19mL，20mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(2S)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.2,tR＝3.33min
中间体552的制备:叔丁基-[(3R)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-硅烷
在0℃向4,5-二溴-2H-三唑(3.57g，15.73mmol)、(2S)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丁-2-醇(5.17g，15.73mmol)和三苯基膦(6.19g，23.60mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加DIAD(4.63mL，23.60mmol)在THF(25mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，并将各相分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液、然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[(3R)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝4.91,tR＝538.1min
中间体553的制备:[(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷
在0℃向叔丁基-[(3R)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-硅烷(7.50g，13.95mmol)在THF(70mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(1.3M在THF中的溶液)(12.9mL，16.74mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到[(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法M:[M-Ph+H]+＝380.3-382.2,tR＝5.16min
中间体554的制备:(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇
在0℃向[(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(6.21g，13.55mmol)在THF(70mL)中的溶液中滴加TBAF(1.0M在THF中的溶液)(16.3mL，16.26mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯，并分离各相。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝220.1-222.1,tR＝1.63min
中间体555的制备:2-[(1R)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑
向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(527mg，13.177mmol)在DMF(15mL)中的0℃混悬液中滴加(3R)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇(1.45g，6.589mmol)在DMF(25mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后至室温搅拌15分钟。将该反应混合液冷却至0℃，并加入4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯(3.30g，9.88mmol)在DMF(25mL)中的溶液。将生成的混合液在0℃搅拌5分钟，然后至65℃搅拌3小时。将该反应混合液冷却至室温，用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到2-[(1R)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝382.3-384.3,tR＝3.18min
中间体556的制备:[3-[2-[(1R)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(1.30g，2.84mmol)、2-[(1R)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑(724mg，1.89mmol)、XPhos(90mg，0.189mmol)和磷酸三钾(1.206g，5.68mmol)在二噁烷(20mL)和水(1mL)中的混悬液中加入四(三苯基膦)-钯(0)(110mg，0.095mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[(1R)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为淡黄色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝634.4,tR＝5.93min
中间体557的制备:(2S)-4-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇
在氩气下向[3-[2-[(1R)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(577mg，0.910mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(58mg，5％wt)。将该反应混合液在氢气气氛下搅拌20小时，然后加热至50℃搅拌24小时。将该反应混合液冷却至室温，并经Celite垫过滤，用乙醇洗涤。将溶剂减压蒸发，得到(2S)-4-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇，为浅灰色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法M:[M+H]+＝544.3,tR＝4.33min
中间体558的制备:甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2S)-4-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇(439mg，0.807mmol)和三乙胺(224μL，1.615mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(2.0mL)中的甲磺酰氯(94μL，1.21mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入饱和的氯化铵水溶液和二氯甲烷，并分离各相。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法M:[M+H]+＝622.5,tR＝4.80分钟
中间体559的制备:(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在85℃向碳酸铯(530mg，1.628mmol)在DMF(300mL)中的混悬液中滴加在DMF(500mL)中的甲磺酸[(1S)-3-[(3R)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(549mg，0.807mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，过滤，并减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/二异丙醚(3/1))100/0至70/30)作为洗脱剂纯化，得到(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝412.4,tR＝3.14min
实施例94的制备:(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6R,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(65mg，0.158mmol)在甲醇(6.66mL)和水(1.33mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(150mg，0.790mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌16小时。将溶剂减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，得到(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝328.3,tR＝3.40分钟
LCMS方法N:[M+H]+＝328.3,tR＝3.35min
1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ13.05(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz,1H),6.97(dd,J＝2.3,9.1Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.03-3.97(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.58-3.48(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.39(d,J＝6.0Hz,4H)ppm。
实施例95:(13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例95。
中间体560的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸
在0℃向4-溴-1H-吡唑(700mg，4.79mmol)在DMF(35mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(421mg，10.54mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后加入乙基2-溴-2-氟-乙酸乙酯(0.62mL，5.27mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液淬灭，并将pH用1M盐酸溶液调节至pH 1。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝223.0-225.0,tR＝1.60分钟
中间体561的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇
在0℃向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸(825mg，3.7mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入硼烷二甲基硫醚(1M溶液，在Me-THF中)(7.4mL，7.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。在0℃将该反应混合液用甲醇淬灭，然后加入水和乙酸乙酯。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝209.0-211.0,tR＝1.55min
中间体562的制备:甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯
在0℃向2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙醇(460mg，2.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.61mL，4.38mmol)和甲磺酰氯(0.22mL，2.85mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入水和二氯甲烷，并分离各相。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的氯化铵溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯，为黄色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝289.2,tR＝2.30分钟
中间体563的制备:1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑
在0℃向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇(386mg，1.85mmol)在干燥的DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(111mg，2.78mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，然后加入甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(622mg，2.16mmol)在干燥的DMF(4mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝423.2-425.2,tR＝2.88min
中间体564的制备:[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑(364mg，0.91mmol)在二噁烷(5.25mL)和水(0.25mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(583mg，1.27mmol)和磷酸三钾(579mg，2.73mmol)。将该反应混合液在氩气下净化10分钟，并加入四(三苯基膦)钯(0)(53mg，0.046mmol)和Xphos(43mg，0.091mmol)。将该反应混合液在微波辐照下加热2小时。将该混合液冷却至室温，并经Celite垫过滤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝653.4,tR＝3.76min
中间体565的制备:(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在室温向[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(491mg，0.75mmol)在乙酸乙酯(14mL)中的溶液中加入钯碳10wt.％(50mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩，得到(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为浅黑色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝563.4,tR＝3.37min
中间体566的制备:甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(365mg，0.65mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.06mL，0.78mmol)。将该反应混合液在室温搅拌7小时。加入另外的三乙胺(0.09mL，0.65mol)和甲磺酰氯(0.03mL，0.39mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为棕色粘稠油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝641.5,tR＝3.52min
中间体567的制备:(13R)-6-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在85℃向碳酸铯(585mg，1.8mmol)在DMF(200mL)中的混悬液中滴加在DMF(200mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(385mg，0.6mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将生成的残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(13R)-6-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为黄色粘稠油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝431.4,tR＝2.75/2.79min
实施例95的制备:(13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(13R)-6-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(126mg，0.29mmol)在甲醇(4.9mL)和水(0.86mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(278mg，1.47mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌5小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。将生成的固体在二异丙醚中研磨，过滤，并干燥，得到(13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝359.3,tR＝2.05min
LCMS方法G:[M+H]+＝359.3,tR＝2.01min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(0.6H,s),8.71(0.4H,s),8.19(0.6H,d,J＝1.8Hz),8.14(0.6H,s),8.04(0.4H,s),7.79(0.4H,d,J＝2.1Hz),7.38(1H,m),7.11(1H,m),5.52(0.4H,m),5.49(0.6H,m),4.59(0.6H,m),4.33(0.4H,m),4.26(0.6H,dd,J＝2.2,10.9Hz),4.07(0.4H,m),4.01-3.52(8H,m),3.43(1.7H,s),3.33(1.3H,s),1.47(1.3H,d,J＝6.9Hz),1.43(1.7H,d,J＝6.9Hz)ppm。
实施例96:8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据下文详述的合成途径制备实施例96。
中间体568的制备:2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃
向2-(2-苄基氧基乙氧基)乙醇(5g，25.5mmol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(3.06g，76.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后加入在DMF(50mL)中的2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(11.6mL，76.5mmol)。将该反应混合液在55℃搅拌2小时。将该反应混合液浓缩，然后用水和乙酸乙酯稀释。将有机层用水、10％氯化锂水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO)7.38-7.27(m,5H),4.58(t,J＝3.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.77-3.68(m,2H),3.58-3.53(m,6H),3.51-3.39(m,3H),1.73-1.57(m,3H),1.47-1.42(m,6H)ppm。
中间体569的制备:2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃
向2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃(11g，33.9mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(484mg，2.55mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将甲醇部分减压蒸发。将该反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭直至pH碱性，并加入乙酸乙酯。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]四氢吡喃，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝241.2,tR＝1.81min
中间体570的制备:2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶
在氩气下向2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(1.14g，6.61mmol)和2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(1.9g，7.93mmol)在干燥的甲苯(3.3mL)中的混合液中加入碳酸铯(3.02g，9.25mmol)、Pd(dba)2(76mg，0.13mmol)和外消旋-BINAP(247mg，0.40mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌12小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，用水洗涤和乙酸乙酯。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶，为红色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝377.3,tR＝2.83min
中间体571的制备:6-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺
在氩气下向2-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶(2.26g，6.01mmol)在乙醇(48mL)和水(12mL)中的溶液中加入氯化铵(3.18g，60.1mmol)和铁(3.36g，60.1mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌2小时。将该反应混合液减压蒸发。加入二氯甲烷和水，并在疏水柱下过滤。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂纯化，得到6-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺，为红色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝347.3,tR＝1.66min
中间体572的制备:N-[6-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺
在0℃向-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺(1.31g，3.79mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中加入三乙胺(1.57ml，11.37mmol)，然后加入醋酸酐(640μL，6.81mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时。加入饱和的NaHCO3水溶液和二氯甲烷。将有机相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到N-[6-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝389.3,tR＝2.14min
中间体573的制备:1-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮
在75℃将N-[6-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺(1.64g，4.23mmol)、乙酸钾(623mg，6.36mmol)和醋酸酐(1.84mL，19.5mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液搅拌10分钟。加入亚硝酸叔丁酯(1.57mL，6.36mmol)，并将该反应混合液在75℃加热4小时。将该反应混合液减压蒸发，并加入乙酸乙酯和水。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到1-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝400.2,tR＝2.63min
中间体574的制备:5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮(2.34g，5.86mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌的混悬液中加入氨(4M溶液在甲醇中)(10.3mL，41.05mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝358.3,tR＝2.10分钟
中间体575的制备:5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(569mg，1.59mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(430mg，1.91mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在100℃搅拌30分钟。将该反应混合液部分减压蒸发，并将残余物用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离。将有机层用饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝484.2,tR＝2.50分钟
中间体576的制备:5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(910mg，1.88mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(179mg，0.94mmol)，然后加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.31mL，3.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时，然后加热至50℃达1小时。加入甲磺酸(0.036mL，0.56mmol)，并将该反应混合物在50℃搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3溶液和二氯甲烷稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝568.2,tR＝3.11min
中间体577的制备:2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(592mg，1.04mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混悬液中加入三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(440mg，1.36mmol)和磷酸三钾(661mg，3.12mmol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(60mg，0.05mmol)和Xphos(50mg，0.10mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌12小时。将该反应混合液减压蒸发，然后加入乙酸乙酯和水。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法I:[M+H]+＝638.3,tR＝2.78min
中间体578的制备:2-[2-[2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇
将2-[[4-[5-[2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(700mg，1.1mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液用氩气净化，然后氢氧化钯(13mg，0.11mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在60℃搅拌24小时。停止搅拌，并将该反应混合液经celite过滤，并将滤液在真空下蒸发，得到2-[2-[2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝548.4,tR＝2.80分钟
中间体579的制备:2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇
在室温向2-[2-[2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(510mg，0.93mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.86mL，1.86mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌12小时。加入TBAF(1M在THF中的溶液)(1.86mL，1.86mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌48小时。加入另外的TBAF(1M在THF中的溶液)(0.9mL，0.9mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌4小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝418.2,tR＝1.86min
中间体580的制备:19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在0℃向2-[2-[2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙醇(20mg，0.048mmol)和三乙胺(27μL，0.192mmol)在二氯甲烷(1.4mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(11μL，0.144mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用二异丙醚/乙酸乙酯/乙醇6/3/1洗脱纯化，得到19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝400.1,tR＝2.05min
实施例96的制备:8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(8mg，0.020mmol)在甲醇(350μL)和水(50μL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(19mg，0.100mmol)，并将该反应混合液在65℃搅拌6小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC使用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂纯化，得到8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝316.3,tR＝1.44min
LCMS方法G:[M+H]+＝316.3,tR＝1.48min
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.27(1H,br.s),8.65(1H,d,J＝1.2Hz),8.61(1H,d,J＝0.5Hz),8.04(1H,d,J＝1.2Hz),8.03(1H,d,J＝0.5Hz),4.58-4.54(2H,m),4.51-4.47(2H,m),3.98-3.94(2H,m),3.89-3.85(2H,m),3.77-3.71(4H,m)ppm。
实施例97:(8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径制备实施例97。
中间体581的制备:(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁酸甲酯
在0℃向(S)-3-羟基丁酸甲酯(4.72g，40mmol)和DHP(5.47mL，60mmol)在乙醚(40mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(761mg，4mmol)。将生成的反应混合液在0℃搅拌4小时。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液稀释，并用乙醚萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至95/5作为洗脱剂纯化，得到(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁酸甲酯，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.76-4.71(t,J＝3.0Hz,0H),4.31-4.17(m,1H),3.96-3.83(m,1H),3.71-3.69(m,3H),3.57-3.52(m,1H),3.51-3.47(m,1H),2.71-2.60(dd,J＝6.9,15.1Hz,1H),2.46-2.42(dd,J＝6.0,15.6Hz,1H),1.90-1.49(m,7H),1.32-1.22(m,3H)ppm。
中间体582的制备:(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇
在0℃向LiAlH4的溶液(1M在THF中的溶液)(32.84mL，32.84mmol)中滴加在无水THF(66mL)中的(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁酸甲酯(6.64g，32.84mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时。在0℃将该反应混合液通过加入在10mL THF中的水(1.24mL)、15％氢氧化钠水溶液(1.24mL)和水(3.72mL)淬灭。在室温搅拌后30分钟，将沉淀经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇，为无色液体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74-4.59(m,1H),4.17-4.04(m,1H),4.01-3.92(m,2H),3.91-3.80(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.56-3.50(m,1H),1.86-1.50(m,8H),1.33-1.19(m,3H)ppm。
中间体583的制备:2-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(780mg，19.5mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液中滴加在无水DMF(5mL)中的(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇(2.61g，15mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌20分钟，然后滴加在DMF(5mL)中的苄基溴(2.68mL，22.5mmol)。将生成的反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭，然后减压浓缩。将残余物用饱和的氯化钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝287.2,tR＝2.89min
中间体584的制备:(2S)-4-苄基氧基丁-2-醇
向2-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃(3.86g，14.6mmol)在甲醇(35mL)和水(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(13.89g，73.02mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在60℃搅拌24小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2S)-4-苄基氧基丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝181.2,tR＝2.00分钟
中间体585的制备:4-甲基苯磺酸[(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁基]酯
在0℃向(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇(871mg，5.00mmol)、三乙胺(1.394mL，10mmol)和DMAP(31mg，0.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中分批加入对-甲苯磺酰氯(1.24g，6.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到4-甲基苯磺酸[(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁基]酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测,tR＝2.83min
中间体586的制备:2-[(1S)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(450mg，11.25mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液中滴加在DMF(5mL)中的(2S)-4-苄基氧基丁-2-醇(1.352g，7.5mmol)。在室温30分钟后，滴加在DMF(5mL)中的4-甲基苯磺酸[(3S)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁基]酯(1.642g，5mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌1小时。将该反应混合液通过加入水淬灭，然后减压浓缩。将残余物用稀释饱和的氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[(1S)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝359.2,tR＝3.14min
中间体587的制备:(2S)-4-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]丁-2-醇
向2-[(1S)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]四氢吡喃(880mg，2.62mmol)在甲醇(35mL)和水(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.487g，13.08mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后在60℃搅拌24小时。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2S)-4-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝253.2,tR＝2.35min
中间体588的制备:甲磺酸[(1S)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2S)-4-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]丁-2-醇(635mg，2.52mmol)和三乙胺(702μL，5.03mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(292μL，3.78mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到甲磺酸[(1S)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝331.2,tR＝2.70分钟
中间体589的制备:2-[[4-[5-[(1R)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇(950mg，2.29mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.12g，3.44mmol)和甲磺酸[(1S)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(833mg，2.52mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入水。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[[4-[5-[(1R)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝649.4,tR＝3.76min
中间体590的制备:(3S)-3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇
在室温向2-[[4-[5-[(1R)-3-[(1S)-3-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.32g，2.03mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入碳载氢氧化钯(132mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在50℃搅拌36小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到(3S)-3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝559.3,tR＝3.22min
中间体591的制备:(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇
在室温向(3S)-3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇(970mg，1.74mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(3.47mL，3.47mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌过夜。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝429.2,tR＝2.35min
中间体592的制备:甲磺酸[(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁基]酯
在0℃向(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇(210mg，0.49mmol)和三乙胺(273μL，1.96mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(114μL，1.47mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用盐水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁基]酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝585.2,tR＝2.88min
中间体593的制备:(8S,12R)-8,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(797mg，2.45mmol)在乙腈(125mL)中的混悬液中滴加在乙腈(120mL)中的甲磺酸[(3S)-3-[(3R)-3-[3-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁基]酯(286mg，0.49mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩，然后用乙酸乙酯和水稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1))100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(8S,12R)-8,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.2,tR＝2.84min
实施例97的制备:(8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(8S,12R)-8,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(190mg，0.46mmol)在甲醇(7mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(440mg，2.31mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩，并将残余物通过加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用乙腈重结晶，过滤，并干燥，得到(8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.28min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.24min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.67(1H,s),8.57(1H,s),7.66-7.65(1H,m),7.39-7.36(2H,m),6.92(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.49-4.39(2H,m),4.32-4.24(1H,m),3.75-3.54(3H,m),2.51-2.42(1H,m),2.22-2.14(1H,m),2.04-1.95(1H,m),1.42-1.39(4H,m),1.22-1.20(3H,m)ppm。
实施例98:(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径、根据与实施例97相同的合成方法、从(R)-3-羟基丁酸甲酯起始制备实施例98。
向(8R,12R)-8,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(65mg，0.16mmol)在甲醇(7mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(151mg，0.79mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物通过缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液中和。将残余物用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至94/6作为洗脱剂纯化。将生成的油状物用乙腈结晶，过滤，并干燥，得到(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.29min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.66-12.64(1H,m),8.66(1H,s),7.67-7.66(1H,m),7.46(1H,d,J＝2.3Hz),7.40-7.37(1H,m),6.92(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.57-4.41(2H,m),4.31-4.24(1H,m),3.87-3.83(2H,m),3.39-3.28(1H,m),2.38-2.21(3H,m),1.56-1.48(1H,m),1.41(3H,d,J＝6.1Hz),1.23-1.21(3H,m)ppm。
实施例99:(12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例99。
中间体594的制备:(2S,3S)-3-(苄基氧基)丁-2-醇
在0℃向(2S,3S)-丁-2,3-二醇(510mg，5.66mmol)在DMF(25mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(226mg，5.66mmol)，并将该反应混合液搅拌20分钟。然后滴加苄基溴(404μL，3.40mmol)，并将该混悬液在室温搅拌16小时。加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯75/25作为洗脱剂纯化，得到(2S,3S)-3-(苄基氧基)丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测，tR＝2.01min
中间体595的制备:甲磺酸2-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙-1-醇(1.262g，5.37mmol)在二氯甲烷(27mL)中的混悬液中加入三乙胺(1.12mL，8.05mmol)和甲磺酰氯(496μL，6.44mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释，将各层分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地使用
LCMS方法F:[M+H]+＝313.0-315.0,tR＝1.89min
中间体596的制备:1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑
在0℃向(2S,3S)-3-(苄基氧基)丁-2-醇(261mg，1.45mmol)在DMF(4.25mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(87mg，2.17mmol)和在DMF(3mL)中的甲磺酸2-[2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙氧基]乙酯(680mg，2.17mmol)。将该反应混合液在室温搅拌48小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压干燥。将残余物经硅胶色谱使用环己烷/乙酸乙酯70/30作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.1-399.1,tR＝2.88min
中间体597的制备:[3-[1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]-4-溴-吡唑(428mg，1.08mmol)在二噁烷(4.5mL)和水(0.5mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(642mg，1.40mmol)和磷酸三钾(686mg，3.23mmol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(62mg，0.05mmol)和Xphos(51mg，0.11mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在90℃加热1.5小时。将该反应混合液倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱使用环己烷/乙酸乙酯70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝649.4,tR＝3.77min
中间体598的制备:(2S,3S)-3-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丁-2-醇
在氩气下向[3-[1-[2-[2-[(1S,2S)-2-苄基氧基-1-甲基-丙氧基]乙氧基]乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(430mg，0.66mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入钯碳10％wt(43mg，0.40mmol)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌16小时。将该反应混合液过滤，并将溶剂减压蒸发，得到(2S,3S)-3-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丁-2-醇，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝559.5,tR＝3.32min
中间体599的制备:甲磺酸[(1S,2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2S,3S)-3-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]丁-2-醇(405mg，0.72mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混悬液中加入三乙胺(151μL，1.09mmol)和甲磺酰氯(67μL，0.87mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水稀释。将各层分离，并将水层萃取用二氯甲烷。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S,2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝637.5,tR＝3.42min
中间体600的制备:(12S,13R)-12,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(737mg，2.26mmol)在无水DMF(20mL)中的混悬液中滴加在DMF(10mL)中的甲磺酸[(1S,2S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(480mg，0.75mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到(12S,13R)-12,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.5,tR＝2.69min
实施例99的制备:(12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向((12S,13R)-12,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(18mg，0.04mmol)在甲醇(1.3mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(40mg，0.21mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液溶于乙酸乙酯中，然后加入饱和的NaHCO3水溶液。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体用乙腈重结晶，过滤，并干燥，得到(12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.10分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.11min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.56(1H,s),8.11-8.00(3H,m),7.32(1H,d,J＝9.0Hz),7.12-7.09(1H,m),4.73-4.68(1H,m),4.61-4.54(1H,m),4.50-4.45(2H,m),3.99-3.56(6H,m),1.36(3H,d,J＝6.6Hz),1.28(3H,d,J＝6.7Hz)ppm。
实施例100:(12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、根据与实施例99相同的方法、但从(2R,3R)-3-(苄基氧基)丁-2-醇起始制备实施例100。
中间体601的制备:(12R,13S)-12,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(579mg，1.78mmol)在无水DMF(40mL)中的混悬液中滴加在DMF(30mL)中的甲磺酸[(1R,2R)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙氧基]乙氧基]-1-甲基-丙基]酯(377mg，0.59mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱剂纯化，得到(12R,13S)-12,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.4,tR＝2.69min
实施例100的制备:(12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(12R,13S)-12,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(10g，0.02mmol)在甲醇(1.3mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(22mg，0.12mmol)，并将该反应混合液在80℃搅拌16小时。将该反应混合液溶于乙酸乙酯中，并加入饱和的NaHCO3水溶液。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层将用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将生成的固体，然后用乙腈重结晶，过滤，并干燥，得到(12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.10分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.09min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.58(1H,s),8.12-8.01(3H,m),7.32(1H,d,J＝8.7Hz),7.11(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.71(1H,m),4.6(1H,m),4.48(2H,dd,m),3.78-3.56(6H,m),1.39-1.35(3H,m),1.30-1.26(3H,m)ppm。
实施例101:(6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例101。
中间体602的制备:(2R)-1-三苯甲基氧基丙-2-醇
在0℃向(2R)-丙-1,2-二醇(962μL，13.14mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(2.381mL，17.09mmol)，随后滴加在二氯甲烷(10mL)中的三苯甲基氯(3.664g，13.14mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将水加入该混合液中，并分离各相。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到(2R)-1-三苯甲基氧基丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+Na]+＝341.2,tR＝3.01min
中间体603的制备:甲磺酸[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基氧基-乙基]酯
在0℃向(2R)-1-三苯甲基氧基丙-2-醇(1g，3.14mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(869μL，6.28mmol)和甲磺酰氯(310μL，4.09mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。加入水和二氯甲烷，并分离各相。将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和的氯化铵水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基氧基-乙基]酯，为黄色油状物，将未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测出，tR＝3.13min
中间体604的制备:4-溴-1-[(1S)-1-甲基-2-三苯甲基氧基-乙基]吡唑
向4-溴-1H-吡唑(438mg，2.98mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.26g，3.87mmol)和甲磺酸[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基氧基-乙基]酯(1.42g，3.58mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，并加入水和乙酸乙酯。将各层分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到4-溴-1-[(1S)-1-甲基-2-三苯甲基氧基-乙基]吡唑，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测出，tR＝3.45min
中间体605的制备:(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇
向4-溴-1-[(1S)-1-甲基-2-三苯甲基氧基-乙基]吡唑(1.43g，3.21mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(61mg，0.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将溶剂减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝205.1-207.1,tR＝1.48min
中间体606的制备:1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑
向(2S)-2-(4-溴吡唑-1-基)丙-1-醇(115mg，0.56mmol)在干燥的DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(34mg，0.84mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，然后加入甲磺酸2-[(2R)-2-(苄基氧基)丙氧基]乙酯(中间体387)(210mg，0.73mmol)在干燥的DMF(2mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应用水淬灭，并加入乙酸乙酯。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝397.2-399.2,tR＝4.19min
中间体607的制备:[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]-4-溴-吡唑(159mg，0.40mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(220mg，0.48mmol)和磷酸三钾(254mg，1.20mmol)在二噁烷(3.5mL)和水(0.15mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(19mg，0.04mmol)。将该反应混合液在135℃搅拌1小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝649.4,tR＝5.92min
中间体608的制备:(2R)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在室温向[3-[1-[(1S)-2-[2-[(2R)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(200mg，0.31mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中加入钯碳10wt.％负载(10mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(2R)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝559.3,tR＝3.28min
中间体609的制备:甲磺酸[(1R)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
在0℃向(2R)-1-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]丙-2-醇(67mg，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三乙胺(33μL，0.24mmol)和甲磺酰氯(12μL，0.15mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后温至室温，并搅拌12小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1R)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝637.3,tR＝3.42min
中间体610的制备:(6S,13S)-6,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在65℃向碳酸铯(84mg，0.258mmol)在无水DMF(4mL)中的混悬液中滴加在DMF(2mL)中的甲磺酸[(1R)-2-[2-[(2S)-2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(55mg，0.086mmol)。将生成的混悬液在65℃搅拌8小时。将该反应混合液冷却至室温，经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物经制备型TLC用二异丙醚/乙酸乙酯/乙醇6/3/1洗脱纯化，得到(6S,13S)-6,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.2,tR＝2.74min
实施例101的制备:(6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(6S,13S)-6,13-二甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(19mg，0.045mmol)在甲醇(700μL)和水(100μL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(41mg，0.22mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌6小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC用二氯甲烷/甲醇95/5洗脱纯化，得到(6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.16min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.12min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.61(1H,d,J＝0.8Hz),8.03(1H,d,J＝2.4Hz),8.02(1H,d,J＝0.8Hz),7.33(1H,dd,J＝8.8,0.8Hz),7.09(1H,dd,J＝8.8,2.4Hz),4.71-4.63(1H,m),4.55-4.47(1H,m),3.92-3.55(8H,m),1.70(3H,d,J＝7.2Hz),1.44(3H,d,J＝6.8Hz)ppm。
实施例102:8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例102。
中间体611的制备:甲磺酸2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙酯
在0℃向2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙-1-醇(970mg，4.32mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(1.2mL，8.64mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.435mL，5.62mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。加入水，将各相分离，并将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到甲磺酸2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙酯，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.37-7.35(5H,m),4.52(2H,s),4.39-4.36(2H,m),3.72-3.69(2H,m),3.54-3.50(4H,m),3.06(3H,s),1.72-1.69(4H,m)ppm。
中间体612的制备:1-{2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙基}-4-溴-1H-吡唑
向甲磺酸2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙酯(1.21g，4mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入4-溴-1H-吡唑(647mg，4.4mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌2小时，然后在50℃搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将溶剂在真空下蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到1-{2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙基}-4-溴-1H-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝353.2-355.2,tR＝2.86min
中间体613的制备:3-(1-{2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑
向1-{2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙基}-4-溴-1H-吡唑(780mg，2.21mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(1.21g，2.65mmol)和磷酸三钾(1.40g，6.63mmol)在二噁烷(4mL)和水(0.2mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(128mg，0.111mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(105mg，0.221mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到3-(1-{2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑，为粉色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝605.5,tR＝5.09min
中间体614的制备:4-[2-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁-1-醇
在氩气下向3-(1-{2-[4-(苄基氧基)丁氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑(1.217g，2.012mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入炭载钯10％(122mg)。将该反应混合液在氢气气氛下搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并用乙醇洗涤。将滤液减压蒸发，得到4-[2-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁-1-醇，为浅棕色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法M:[M+H]+＝515.5,tR＝3.23min
中间体615的制备:甲磺酸4-[2-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁酯
在0℃向4-[2-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁-1-醇(882mg，1.71mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三乙胺(477μL，3.42mmol)，然后加入甲磺酰氯(172μL，2.22mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸4-[2-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁酯，为绿色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝593.5,tR＝3.81min
中间体616的制备:18-(噁烷-2-基)-8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(1.32g，4.05mmol)在无水DMF(250mL)中的混悬液中滴加在DMF(250mL)中的甲磺酸4-[2-(4-{5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙氧基]丁酯(800mg，1.32mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到18-(噁烷-2-基)-8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.4,tR＝2.57min
实施例102的制备:8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向18-(噁烷-2-基)-8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(193mg，0.505mmol)在甲醇(7.7mL)和水(1.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(479mg，2.52mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层通过乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化。将生成的产物用水研磨，过滤，并干燥，得到8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝299.3,tR＝2.01min
LCMS方法G:[M+H]+＝299.3,tR＝1.94min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.74(1H,s),8.33(1H,s),7.67(1H,s),7.41-7.37(1H,m),7.19(1H,d,J＝2.1Hz),6.94(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.42(2H,dd,J＝3.5,5.2Hz),4.22-4.15(2H,m),3.60(2H,t,J＝5.2Hz),3.71(2H,t,J＝4.4Hz),2.10-2.01(2H,m),1.76-1.68(2H,m)ppm。
实施例103:(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例103。
中间体617的制备:叔丁基-[(3S)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-硅烷
在0℃向4,5-二溴-2H-三唑(4.67g，20.58mmol)、(2R)-4-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丁-2-醇(6.76g，20.58mmol)和三苯基膦(8.1g，30.87mmol)在THF(200mL)中的溶液中滴加DIAD(6.06mL，30.87mmol)在THF(100mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0作为洗脱剂纯化，得到叔丁基-[(3S)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-硅烷，为无色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝457.9-460.0-461.9,tR＝5.57min
中间体618的制备:[(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷
在-78℃向叔丁基-[(3S)-3-(4,5-二溴三唑-2-基)丁氧基]-二苯基-硅烷(3g，5.6mmol)在乙醚(100mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液)(2.69mL，6.73mmol)。将该反应混合液温至室温，并搅拌2小时。将该反应混合液冷却至-78℃，并滴加另外的正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液)(1mL，2.5mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液通过加入饱和的氯化铵溶液淬灭。将各层分离，并将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到[(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法M:[M-Ph+H]+＝380.1-382.1,tR＝5.12min
中间体619的制备:(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇
在0℃向[(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(2.7g，5.89mmol)在THF(70mL)中的溶液中滴加四丁基氟化铵(1.0M在THF中的溶液)(7.07mL，7.07mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝220.0-222.0,tR＝1.75min
中间体620的制备:2-[(1S)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(146mg，3.64mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中滴加在DMF(5mL)中的(3S)-3-(4-溴三唑-2-基)丁-1-醇(400mg，1.82mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌15分钟。将该反应混合液冷却至0℃，并加入4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯(911mg，2.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌5分钟，然后在65℃搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将各相分离，并将有机层用饱和的NaHCO3水溶液、1N盐酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到2-[(1S)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝382.1-384.1,tR＝3.19min
中间体621的制备:[3-[2-[(1S)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(777mg，1.69mmol)、2-[(1S)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]-4-溴-三唑(590mg，1.54mmol)、XPhos(73mg，0.154mmol)和磷酸三钾(981mg，4.62mmol)在二噁烷(19.25mL)和水(0.75mL)中的混悬液中加入四(三苯基膦)钯(0)(89mg，0.077mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌2小时。将该反应混合液冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[3-[2-[(1S)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为橙色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝634.4,tR＝5.86min
中间体622的制备:(2S)-4-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[2-[(1S)-3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]-1-甲基-丙基]三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(650mg，1.026mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入钯碳10％(65mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在50℃搅拌2小时。该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(2S)-4-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法M:[M+H]+＝544.5,tR＝4.62min
中间体623的制备:甲磺酸[(1S)-3-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯
在0℃向(2S)-4-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]丁-2-醇(450mg，0.829mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(231μL，1.66mmol)和甲磺酰氯(76μL，0.994mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液、然后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到甲磺酸[(1S)-3-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝622.3,tR＝3.68min
中间体624的制备:(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在85℃向碳酸铯(771mg，2.37mmol)在DMF(250mL)中的混悬液中滴加甲磺酸[(1S)-3-[(3S)-3-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]丁氧基]-1-甲基-丙基]酯(368mg，0.592mmol)在DMF(350mL)中的溶液。将该反应混合液在85℃搅拌16小时。将该反应混合液冷却至室温，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为白色胶状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝412.4,tR＝3.16min
实施例103的制备:(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(85mg，0.206mmol)在甲醇(6.66mL)和水(1.33mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(196mg，1.03mmol)。将该反应混合液在50℃搅拌16小时。将溶剂减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化。将生成的产物用二异丙醚研磨，过滤，并干燥，得到(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝328.1,tR＝2.47min
LCMS方法G:[M+H]+＝328.3,tR＝2.36min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.04(1H,s),8.12-8.07(2H,m),7.45-7.42(1H,m),6.97(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.02-4.96(1H,m),4.67-4.61(1H,m),4.02-3.96(1H,m),3.78-3.73(1H,m),3.62-3.52(1H,m),3.44(1H,q,J＝7.3Hz),2.43-2.36(2H,m),2.20-2.11(1H,m),1.56(3H,d,J＝7.0Hz),1.40-1.37(4H,m)ppm。
实施例104:10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径制备实施例104。
中间体625的制备:2-(4-溴丁氧基)乙氧基甲基苯
向2-苄基氧基乙醇(4.46g，29.3mmol)在甲苯(35mL)和水(35mL)中的溶液中加入氢氧化钠(9.37g，234.4mmol)、四丁基硫酸氢铵(9.94g，29.3mmol)和1,4-二溴丁烷(9.48g，43.95mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0 60/40作为洗脱剂纯化，得到2-(4-溴丁氧基)乙氧基甲基苯，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝287.1-289.1,tR＝2.88min
中间体626的制备:1-[4-(2-苄基氧基乙氧基)丁基]-4-溴-吡唑
向4-溴-1H-吡唑(2.21g，15.07mmol)在乙腈(75mL)中的溶液中加入碳酸铯(6.38mg，19.6mmol)和2-(4-溴丁氧基)乙氧基甲基苯(4.33g，15.07mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，并将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到1-[4-(2-苄基氧基乙氧基)丁基]-4-溴-吡唑，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝353.1-355.1,tR＝2.78min
中间体627的制备:3-[1-[4-(2-苄基氧基乙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[4-(2-苄基氧基乙氧基)丁基]-4-溴-吡唑(2.97g，8.4mmol)在二噁烷(62mL)和水(3mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(中间体61)(5.01g，10.92mmol)和磷酸三钾(5.35g，25.22mmol)。将该反应混合液用氩气净化10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(485mg，0.42mmol)和Xphos(400mg，0.84mmol)。将生成的混合液在90℃搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，并将该反应用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到3-[1-[4-(2-苄基氧基乙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.92mg，3.17mmol)，为暗橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝605.3,tR＝3.73min
中间体628的制备:2-[4-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙醇
向[3-[1-[4-(2-苄基氧基乙氧基)丁基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(1.92g，3.17mmol)在乙醇(40mL)中的混悬液中加入炭载钯10％(192mg)。将该反应混合液在氢气气氛下搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并用乙醇洗涤。将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[4-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙醇(1.32g，2.56mmol)，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝515.3,tR＝3.23min
中间体629的制备:甲磺酸2-[4-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙酯
在0℃向2-[4-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙醇(1.32g，2.56mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入三乙胺(713μL，5.12mmol)和甲磺酰氯(257μL，3.33mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌1小时。加入水和二氯甲烷，并分离各相。
将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-[4-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙酯，为无色油状物，将其未经进一步纯化地使用。
LCMS方法F:[M+H]+＝593.3,tR＝3.38min
中间体630的制备:18-(噁烷-2-基)-10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(2.50g，7.68mmol)在无水DMF(500mL)中的混悬液中滴加在DMF(500mL)中的甲磺酸2-[4-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]丁氧基]乙酯(1.67g，2.56mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌1小时。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将各相分离。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))作为洗脱剂纯化，得到18-(噁烷-2-基)-10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝383.2,tR＝2.60min
实施例104的制备:10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向18-(噁烷-2-基)-10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(140mg，0.366mmol)在甲醇(5.5mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(347mg，1.83mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化。将生成的固体用乙醚研磨，过滤，并干燥，得到10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝299.3,tR＝1.98min
LCMS方法G:[M+H]+＝299.3,tR＝2.02min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.70(1H,s),8.47(1H,s),8.13(1H,m),7.66(1H,s),7.37-7.33(1H,m),6.97(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),4.40-4.36(2H,m),4.27-4.22(2H,m),3.77-3.74(2H,m),3.50(2H,m),2.21-2.13(2H,m),1.39-1.30(2H,m)ppm。
实施例105和106:(6R*,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯和(6S*,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述合成途径制备实施例105和实施例106。
中间体631的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸
在0℃向4-溴-1H-吡唑(1.02g，7mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(616mg，15.4mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，然后加入2-溴-2-氟-乙酸乙酯(0.91mL，7.7mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N NaOH水溶液洗涤。用1N HCl水溶液将合并的水层的pH调节在pH 1。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸，为淡黄色油状物，其发生结晶。将粗制的产物未经任何进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝223.0-225.0,tR＝1.62min
中间体632的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇
在0℃向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙酸(1.53g，6.86mmol)在THF(46mL)中的脱气的溶液中加入1M在Me-THF中中的硼烷二甲硫醚溶液(8.1mL，8.1mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在0℃用甲醇淬灭，然后加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20纯化作为洗脱剂，得到2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝209.1-211.1,tR＝1.49min
中间体633的制备:1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑
在0℃向2-(4-溴吡唑-1-基)-2-氟-乙醇(678mg，3.24mmol)在干燥的DMF(6mL)中的脱气的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(151mg，3.78mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟。加入甲磺酸2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙酯(中间体387的(S)-对映体)(785mg，2.52mmol)在干燥的DMF(5mL)中的溶液，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝401.1-403.1,tR＝2.89min
中间体634的制备:[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]-4-溴-吡唑(209mg，0.52mmol)在二噁烷(3mL)和水(0.14mL)中的混悬液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61(334mg，0.73mmol)和磷酸三钾(330mg，1.56mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(30mg，0.026mmol)和Xphos(25mg，0.052mmol)。将该反应混合液在90℃在微波辐照下加热2小时。将该混合液冷却至室温，并经Celite垫过滤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为浅棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝654.1,tR＝3.94min
中间体635的制备:(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇
在室温向[3-[1-[2-[2-[(2S)-2-苄基氧基丙氧基]乙氧基]-1-氟-乙基]吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(211mg，0.32mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的溶液中加入钯碳10wt.％负载(21mg)。将该反应混合液在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝563.5,tR＝3.43min
中间体636的制备:甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯
向(2S)-1-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]丙-2-醇(139mg，0.25mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(70μL，0.5mol)和甲磺酰氯(23μL，0.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入另外的三乙胺(31μL，0.22mol)和甲磺酰氯(8μL，0.1mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝641.4,tR＝3.58min
中间体637的制备:(13R)-6-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在85℃经2小时向碳酸铯(244mg，0.75mmol)在DMF(85mL)中的混悬液中滴加在DMF(85mL)中的甲磺酸[(1S)-2-[2-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-氟-乙氧基]乙氧基]-1-甲基-乙基]酯(173mg，0.25mmol)。添加后将该反应混合液在85℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将生成的残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到(13R)-6-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为红色/橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝431.2,tR＝2.78min
实施例105和实施例106的制备:(6R*,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯和(6S*,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(13R)-6-氟-13-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(60mg，0.14mmol)在二噁烷(3.5mL)中的溶液中加入4M在二噁烷中的HCl(0.35mL，1.4mmol)。将该反应混合液在室温搅拌48小时。加入另外的4M在二噁烷中的HCl(0.18mL，0.7mmol,)，并将该反应混合液在室温搅拌24小时。加入另外的4M在二噁烷中的HCl(0.18mL，0.7mmol)，并将该反应混合液搅拌4小时。将该反应混合液倾入饱和的NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC使用乙酸乙酯100％作为洗脱剂纯化。将两个非对映异构体分离得到:
-(6R或S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯实施例105，为白色固体(异构体1)*。
LCMS方法F:[M+H]+＝347.2,tR＝2.22min
LCMS方法G:[M+H]+＝347.3,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.01(1H,s),8.18(1H,s),7.73(1H,s),7.40(1H,d,J＝9Hz),7.11(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),6.51-6.39(1H,m),4.36(1H,m),4.29-4.13(2H,m),4.04-3.96(2H,m),3.92-3.82(2H,m),3.75-3.72(1H,m),3.55(1H,dd,J＝4.0,9.9Hz),1.51(3H,d,J＝7Hz)ppm。一个不稳定的质子未观察到。
-(6R或S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯实施例106，为白色固体(异构体2)*。
LCMS方法F:[M+H]+＝347.3,tR＝2.18min
LCMS方法G:[M+H]+＝347.3,tR＝2.10min
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.11(1H,s),8.22(1H,s),8.06(1H,d,J＝2.3Hz),7.38(1H,d,J＝9.1Hz),7.13(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.49-6.37(1H,m),4.57(1H,m),4.38(1H,m),3.98-3.83(5H,m),3.67(1H,m),3.59(1H,dd,J＝10.2,2.1Hz),1.46(3H,d,J＝7Hz)ppm。
*6位上的氟取代基的绝对构型是未知的。
实施例107:(12S)-12-甲基(9,9,10,10-2H4)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径，根据对实施例54所述的反应方法，使用4-溴-1H-吡唑、(2S)-1-苄基氧基丙-2-醇中间体300、乙-d4二醇、2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例107。
LCMS方法F:[M+H]+＝333.1,tR＝2.03min
LCMS方法G:[M+H]+＝333.2,tR＝2.01min
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(1H,d,J＝0.8Hz),8.01(1H,d,J＝0.8Hz),7.96(1H,m),7.35(1H,dd,J＝0.6,8.9Hz),7.11(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.48(2H,t,J＝4.6Hz),4.37(1H,AB syst,JAB1＝13.5Hz,JAB2＝3.5Hz),4.33(1H,AB syst,JAB1＝13.5Hz,JAB2＝3.5Hz),3.86(3H,m),1.35(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例108:8,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、根据对实施例102所述的反应方法，并使用5-(苄基氧基)戊-1-醇、2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例108。
LCMS方法F:[M+H]+＝313.1,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝313.2,tR＝2.17min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.77(1H,s),8.36(1H,s),7.78(1H,s),7.43-7.40(1H,m),7.13(1H,d,J＝2.3Hz),6.97(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.39-4.35(2H,m),4.19(2H,t,J＝7.4Hz),3.83-3.79(2H,m),3.57-3.52(2H,m),1.89-1.68(4H,m),1.62-1.56(2H,m)ppm。
实施例109:(6R)-11,11-二氟-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径、根据对实施例42所述的反应方法，使用(3S)-3-苄基氧基丁-1-醇、2,2-二氟丙-1,3-二醇和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例109。
LCMS方法F:[M+H]+＝349.3,tR＝2.14min
LCMS方法G:[M+H]+＝349.3,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.79(1H,s),8.55(1H,s),7.68(1H,s),7.43-7.39(2H,m),7.05(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.70-4.52(3H,m),3.83-3.68(2H,m),3.43(1H,m),3.34-3.33(1H,m),2.35-2.30(1H,m),2.21-2.14(1H,m),1.55(3H,d,J＝6.6Hz)ppm。
实施例110:(12S)-12-甲基(6,6,7,7-2H4)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、根据对实施例54所述的反应方法，使用(2S)-1-苄基氧基丙-2-醇中间体300、乙-d4二醇、2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃、4-溴-1H-吡唑和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例110。
LCMS方法F:[M+H]+＝333.3,tR＝1.98min
LCMS方法G:[M+H]+＝333.2,tR＝2.00min
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(1H,m),8.01(1H,d,J＝0.8Hz),7.96(1H,d,J＝2.4Hz),7.35(1H,dd,J＝0.4,9.2Hz),7.12(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.49(1H,t,J＝4.5Hz),4.37(1H,AB syst,JAB＝3.6,13.2Hz),4.32(1H,AB syst,JAB＝3.6,13.2Hz),3.92-3.84(2H,m),3.76-3.59(2H,m),1.36(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例111:11,11-二氟-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径、根据对实施例42所述的反应方法，使用2,2-二氟丙-1,3-二醇,4-甲基苯磺酸3-苄基氧基丙酯中间体431和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例111。
LCMS方法F:[M+H]+＝335.3,tR＝2.00min
LCMS方法G:[M+H]+＝335.2,tR＝2.00min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.24(1H,s),7.88(1H,s),7.56-7.54(1H,m),7.42-7.36(1H,m),7.15(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.59-4.51(2H,t,J＝11.6Hz),4.50-4.45(2H,t,J＝5.4Hz),3.82(2H,t,J＝11.7Hz),3.68(2H,t,J＝5.2Hz),2.37-2.30(2H,m)ppm。
实施例112:(12S)-12-甲基-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、根据对实施例102所述的反应方法，使用(S)-(+)-1-苄基氧基-2-丙醇、5-溴戊酸甲酯、4-溴-1H-吡唑和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例112。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.1,tR＝2.30min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.2,tR＝2.26min
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.99(1H,s),7.93(1H,s),7.75(1H,d,J＝1.7Hz),7.36(1H,m),7.12(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.41-4.29(3H,m),4.20(1H,dd,J＝2.7,13.1Hz),3.84-3.74(2H,m),3.38-3.33(1H,m),1.99-1.90(2H,m),1.79-1.54(4H,m),1.32-1.29(3H,m)ppm。
实施例113:(12R,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径、使用甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯中间体145,(2R,3R)-丁-2,3-二醇和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例113。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.08min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.08min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.48(1H,d,J＝0.8Hz),8.03(1H,d,J＝0.5Hz),7.52(1H,d,J＝2.3Hz),7.42(1H,dd,J＝8.8,0.42Hz),7.11(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),4.55-4.44(3H,m),4.01-3.96(2H,m),3.90-3.82(2H,m),3.79-3.74(1H,m),3.64-3.60(1H,m),3.59-3.54(1H,m),1.39(3H,d,J＝6.4Hz),1.23(3H,d,J＝6.2Hz)ppm。
实施例114:(12S,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径、使用甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯中间体145,(2S,3S)-丁-2,3-二醇和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例114。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.08min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.07min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.46(1H,s),7.99(1H,s),7.52(1H,d,J＝2.5Hz),7.38(1H,d,J＝8.9Hz),7.08(1H,dd,J＝2.3,8.7Hz),4.55-4.44(3H,m),4.01-3.96(2H,m),3.90-3.82(2H,m),3.78-3.74(1H,m),3.64-3.60(1H,m),3.54-3.48(1H,m),1.38(3H,d,J＝6.4Hz),1.23(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例115:8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、使用4-苄基氧基丁-1-醇,2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中间体398和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例115。
LCMS方法F:[M+H]+＝300.3,tR＝2.03min
LCMS方法G:[M+H]+＝300.3,tR＝2.02min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.32(1H,d,J＝2.3Hz),8.06(1H,s),7.38(1H,dd,J＝8.8,0.6Hz),7.08(1H,dd,J＝2.6,9.0Hz),4.78(2H,m),4.31(2H,m),4.08(2H,m),3.76(2H,t,J＝5.5Hz),2.25(2H,m),1.85(2H,m)ppm。
实施例116:(6R,10S)-6,10-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径、使用4-溴-1H-吡唑、(S)-3-羟基丁酸乙酯和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例116。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.2,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.2,tR＝2.27min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.68(1H,s),8.55(1H,s),7.68-7.67(1H,s),7.46(1H,dd,J＝1.0,2.0Hz),7.38(1H,dd,J＝0.6,8.9Hz),6.93(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.64-4.53(1H,m),4.36-4.29(2H,m),3.66-3.52(2H,m),3.42(1H,d,J＝22.4Hz),2.19(1H,d,J＝39.3Hz),2.13-2.09(1H,m),1.96-1.93(2H,m),1.56-1.53(3H,m),1.17-1.09(3H,m)ppm。
实施例117:(6R,8R)-6,8-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用1,3-丙二醇、(2R,4S)-4-苄基氧基戊-2-醇和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例117。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.20min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.20min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.65(1H,s),8.58(1H,s),7.68(1H,s),7.55(1H,d,J＝2.1Hz),7.40-7.36(1H,m),6.93(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.70-4.63(1H,m),4.38-4.21(2H,m),3.79-3.73(1H,m),3.64-3.58(1H,m),3.54-3.43(1H,m),2.44-2.36(1H,m),2.16-2.09(2H,m),1.99-1.92(1H,m),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),1.13(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例118:7,7-二氟-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径，使用4-溴-1H-吡唑、4-甲基苯磺酸3-苄基氧基丙酯中间体431、2,2-二氟丙-1,3-二醇和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例118。
LCMS方法F:[M+H]+＝335.1,tR＝2.07min
LCMS方法G:[M+H]+＝335.1,tR＝1.93min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.79(1H,s),8.46(1H,s),7.75(1H,s),7.45-7.37(2H,m),6.98-6.94(1H,dd,J＝2.3,8.8Hz),4.95-4.88(2H,t,J＝12.0Hz),4.31-4.25(2H,t,J＝7.8Hz),3.75-3.67(4H,m),2.12-2.04(2H,m)ppm。
实施例119:(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径，使用3-溴丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷、(R)-(+)-乳酸甲酯、4-溴-1-甲基-咪唑-2甲酸甲酯和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例119。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝1.52min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.2,tR＝1.96min
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.81-9.48(1H,m),8.34(1H,d,J＝2.1Hz),7.34(1H,s),7.33(1H,dd,J＝0.7,8.9Hz),7.09-7.06(1H,m),4.80(1H,d,J＝14.2Hz),4.69-4.65(1H,m),4.47(1H,dd,J＝4.6,10.6Hz),4.38-4.30(1H,m),3.95-3.83(2H,m),3.74-3.73(5H,m),3.46-3.39(1H,m),2.09-2.05(1H,m),1.98-1.88(1H,m),1.43(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例120:(12R)-7,7-二氟-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径，使用4-溴-1H-吡唑、4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯、2,2-二氟丙-1,3-二醇和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例120。
LCMS方法F:[M+H]+＝349.3,tR＝3.05min
LCMS方法G:[M+H]+＝349.3,tR＝3.03min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.78(s,1H),8.43(s,1H),7.74(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(s,1H),6.94(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),4.99(dt,J＝6.0,15.9Hz,1H),4.89-4.79(m,1H),3.87-3.54(m,5H),2.42(t,J＝13.0Hz,1H),1.41(d,J＝5.2Hz,3H),1.09(t,J＝5.8Hz,1H)ppm。
实施例121:(8E)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯
根据下文详述的合成途径制备实施例121。
中间体638的制备:甲磺酸2-烯丙氧基乙酯
在0℃向2-烯丙氧基乙醇(2.09mL，19.60mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入三乙胺(9.54mL，68.60mmol)和甲磺酰氯(1.96mL，25.48mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液连续用饱和的NaHCO3水溶液、饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸2-烯丙氧基乙酯638，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)5.95-5.85(1H,m),5.33-5.20(2H,m),4.40-4.38(2H,m),4.06-4.04(2H,m),3.73-3.71(2H,m),3.07-3.07(3H,m)ppm。
中间体639的制备:[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向1-烯丙基-4-溴-吡唑(467mg，2.5mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(1.49g，3.25mmol)、磷酸三钾(1.59g，7.5mmol)在二噁烷(13.5mL)和水(0.7mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(144mg，0.125mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(119mg，0.25mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌过夜。将该混合液冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝439.2,tR＝3.52min
中间体640的制备:3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
向[3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷中间体639(240mg，0.547mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入TBAF(1M在THF中的溶液)(711μL，0.711mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝325.1,tR＝2.28min
中间体641的制备:5-(2-烯丙氧基乙氧基)-3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
向3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(100mg，0.308mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(150mg，0.462mmol)和甲磺酸2-烯丙氧基乙酯(61mg，0.339mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌4小时。将该反应混合液过滤，然后减压浓缩。粗制的产物将溶于乙酸乙酯中，并加入水。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到5-(2-烯丙氧基乙氧基)-3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.4,tR＝2.78min
中间体642的制备:(8E)-19-(噁烷-2-基)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯
在室温在氩气下向5-(2-烯丙氧基乙氧基)-3-(1-烯丙基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(120mg，0.293mmol)在干燥的DCE(50mL)中的溶液中加入第二代格鲁布斯催化剂(37mg，0.044mmol)。将该反应混合液在85℃搅拌24小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到(8E)-19-(噁烷-2-基)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯，为棕色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝395.1,tR＝2.68min
实施例121的制备:(8E)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯
向(8E)-19-(噁烷-2-基)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯(50mg，0.126mmol)在甲醇(1.85mL)和水(0.35mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(120mg，0.663mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作为洗脱剂纯化。将适合的级分减压蒸发，并将生成的产物用环己烷研磨，过滤，并干燥，得到(8E)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯，为灰白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝311.1,tR＝2.10min
LCMS方法G:[M+H]+＝311.2,tR＝1.89min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.74(1H,s),8.13(1H,s),7.97(1H,d,J＝1.9Hz),7.73(1H,s),7.38-7.34(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.01-5.93(1H,m),5.71-5.63(1H,m),4.38-4.33(2H,m),4.32-4.29(2H,m),3.95(2H,d,J＝6.3Hz),3.77-3.73(2H,m),2.49-2.46(2H,m)ppm。
实施例122:(12S)-12-甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径，使用(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸、2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中间体398和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例122。
LCMS方法F:[M+H]+＝314.3,tR＝2.20min
LCMS方法G:[M+H]+＝314.3,tR＝2.18min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.26(1H,d,J＝2.5Hz),8.05(1H,s),7.37(1H,d,J＝8.8Hz),7.08(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.80-4.76(2H,m),4.58-4.49(1H,m),4.17-4.11(1H,m),4.02-3.97(1H,m),3.92-3.86(1H,m),3.63-3.58(1H,m),2.82-2.74(1H,m),2.12-2.03(1H,m),1.77-1.67(1H,m),1.49-1.43(1H,m),1.46(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
实施例123:(6R,10R)-6,10-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229、(2R)-4-三苯甲基氧基丁-2-醇中间体126和4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯作为起始物质制备实施例123。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.20min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.20min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.69(1H,s),8.63(1H,s),7.66-7.65(1H,m),7.42-7.37(2H,m),6.93(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),4.52-4.36(2H,m),4.32-4.23(1H,m),3.81-3.74(1H,m),3.62-3.51(1H,m),3.34-3.33(1H,m),2.34-2.21(2H,m),2.06-1.97(1H,m),1.89-1.80(1H,m),1.53-1.49(3H,m),1.19-1.16(3H,m)ppm。
实施例124:(12R)-12-甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径，使用(2R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸、2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中间体398和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例124。
LCMS方法F:[M+H]+＝314.2,tR＝2.24min
LCMS方法G:[M+H]+＝314.3,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.26(1H,d,J＝2.5Hz),8.09(1H,s),7.39(1H,d,J＝8.9Hz),7.09(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.80-4.76(2H,m),4.58-4.49(1H,m),4.17-4.11(1H,m),4.03-3.97(1H,m),3.92-3.86(1H,m),3.63-3.58(1H,m),2.82-2.73(1H,m),2.10-2.03(1H,m),1.77-1.66(1H,m),1.50-1.41(4H,m)ppm。
实施例125:(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯
根据下文详述的合成途径制备实施例125。
中间体643的制备:3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯
向3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(1.5g，7.32mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入DIPEA(2.54mL，14.64mmol)，然后加入三苯甲基氯(2.03g，7.32mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌4小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到两个区域异构体3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(4-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(2-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯的混合物，为黄色粘稠油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝412.1,tR＝2.98和3.06min
中间体644的制备:3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-醇
在氮气气氛下在0℃向两个区域异构体3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(4-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯或3-(2-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙酸乙酯(2.82g，6.86mmol)在THF(40mL)中的混合液中加入氢化铝锂(1M在THF中)(8.9mL，8.9mmol)。使该反应混合液温至室温，并搅拌1小时。将该反应混合液在0℃用水、15％NaOH水溶液和水缓慢淬灭。将该反应混合液过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化。仅回收一个区域异构体，并蒸发，得到3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-醇，为白色固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝370.1,tR＝3.84min
中间体645的制备:3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑
在0℃向3-(1-三苯甲基-1,2,4-三唑-3-基)丙-1-醇(811mg，2.2mmol)在干燥的DMF(8mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(132mg，3.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，并加入4-甲基苯磺酸[(3S)-3-苄基氧基丁基]酯中间体129(883mg，2.64mmol)在干燥的DMF(4mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌48小时。将该反应混合液在70℃加热3小时，然后用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝532.2,tR＝3.55min
中间体646的制备:3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑
向3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑(933mg，1.76mmol)在甲醇(9mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(34mg，0.18mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液在40℃加热30小时。将该混合液用乙酸乙酯和饱和的饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑和3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑的粗混合物，为无色油状物。将该粗制的产物用相同的条件再次启动处理。向3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑和3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1-三苯甲基-1,2,4-三唑(853mg，1.76mmol)在甲醇(8mL)中的混合液中加入对甲苯磺酸一水合物(30mg，0.16mmol)，并将该反应混合液在40℃加热过夜。将该混合液用乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各层分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至96/4作为洗脱剂纯化，得到3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝290.2,tR＝2.09min
中间体647的制备:[3-[3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1,2,4-三唑-1-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
向3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1H-1,2,4-三唑(282mg，0.98mmol)在二氯甲烷(3.7mL)中的溶液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61(718mg，1.57mmol)、三乙胺(0.41mL，2.94mmol)和Cu(OAc)2(71mg，0.39mmol)。将该反应混合液在氧气气氛下在35℃搅拌144小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到[3-[3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1,2,4-三唑-1-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝620.3,tR＝3.95min
中间体648的制备:(2S)-4-[3-[1-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]丁-2-醇
在室温向[3-[3-[3-[(3S)-3-苄基氧基丁氧基]丙基]-1,2,4-三唑-1-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(220mg,0.36mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的溶液中加入钯碳10wt％负载(22mg)。将该反应混合液在氢气氛下在室温搅拌过夜。将该反应混合液在50℃加热6小时。将该反应混合液在Celite垫过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到(2S)-4-[3-[1-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]丁-2-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝530.3,tR＝3.40min
中间体649的制备:甲磺酸[(1S)-3-[3-[1-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯
向(2S)-4-[3-[1-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]丁-2-醇(74mg，0.14mmol)在二氯甲烷(1.6mL)中的溶液中加入三乙胺(39μL，0.28mmol)和甲磺酰氯(12μL，0.15mmol)。将该反应混合液在室温搅拌6小时。加入另外的三乙胺(20μL，0.14mmol)和甲磺酰氯(6μL，0.75mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和的氯化铵水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-3-[3-[1-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯，为黄色粘稠油状物。将粗制的产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝608.2,tR＝3.52min
中间体650的制备:(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯
经1小时在85℃向碳酸铯(137mg，0.42mmol)在无水DMF(50mL)中的混悬液中滴加在DMF(50mL)中的甲磺酸[(1S)-3-[3-[1-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基]丙氧基]-1-甲基-丙基]酯(86mg，0.14mmol)。添加后将生成的反应混合液在85℃搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，然后加入水和乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC使用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱剂纯化，得到(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯，为淡橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝398.1,tR＝2.85min
实施例125的制备:(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯
向(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯(27mg，0.068mmol)在甲醇(1.1mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(65mg，0.34mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌过夜。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(65mg，0.34mmol)，并将该反应混合液在65℃加热22小时。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。分离后，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经制备型TLC使用二氯甲烷/(甲醇/氨水95/5)90/10作为洗脱剂纯化，得到两种区域异构体的混合物。将该混合液在二异丙醚中研磨，过滤，并冲洗用二异丙醚，得到仅右区域异构体(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯，为膏状固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝314.3,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝314.3,tR＝2.12min
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.61(1H,d,J＝0.8Hz),8.76(1H,s),8.17(1H,d,J＝2.3Hz),7.35(1H,dd,J＝9,0.5Hz),7.13(1H,dd,J＝2.5,9.1Hz),4.86-4.78(1H,m),4.23-4.17(1H,m),3.83-3.76(1H,m),3.67-3.63(1H,m),3.59-3.53(1H,m),3.18-3.10(1H,m),2.85-2.76(1H,m),2.65-2.56(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.35-2.26(1H,m),1.51-1.43(1H,m),1.48(3H,d,J＝6Hz)ppm。
实施例126:(10R,12R)-10,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用(2S,4S)-戊-2,4-二醇、1,3-丙二醇和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例126。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.21min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.20min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.71(1H,s),8.58(1H,s),7.65(1H,s),7.38-7.35(1H,m),7.29(1H,d,J＝1.9Hz),6.92(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.69(1H,q,J＝5.9Hz),4.42-4.35(1H,m),4.22-4.14(1H,m),3.82-3.76(1H,m),3.68-3.60(1H,m),2.96-2.90(1H,m),2.32-2.27(2H,m),2.15-2.09(1H,m),1.65-1.58(1H,m),1.38-1.35(3H,m),1.18-1.15(3H,m)ppm。
实施例127:(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用(3S)-3-羟基丁酸甲酯、(3R)-3-四氢吡喃-2-基氧基丁-1-醇中间体236、4,5-二溴-2H-三唑和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例127。
LCMS方法F:[M+H]+＝328.3,tR＝2.36min
LCMS方法G:[M+H]+＝328.3,tR＝2.33min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.98(1H,s),8.25(1H,d,J＝2.5Hz),8.05-8.04(1H,m),7.43-7.40(1H,m),6.95(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.70-4.47(3H,m),4.03-3.97(1H,m),3.85-3.80(1H,m),3.34-3.27(1H,m),2.49-2.38(1H,m),2.33-2.23(2H,m),1.60-1.52(1H,m),1.40-1.37(3H,m),1.18-1.15(3H,m)ppm。
实施例128:(6R,12R)-6,12-二甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用(2S)-2-苄基氧基丙-1-醇中间体66、(2R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例128。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.28min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.27min
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.37(1H,d,J＝0.6Hz),7.89(1H,d,J＝0.8Hz),7.40(1H,d,J＝9.5Hz),7.27(1H,d,J＝2.4Hz),7.08(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.70-4.65(1H,m),4.38-4.32(1H,m),3.77-3.68(2H,m),3.57-3.46(2H,m),2.69-2.64(1H,m),2.09-2.02(1H,m),1.75(3H,d,J＝6.9Hz),1.72-1.65(1H,m),1.53-1.45(1H,m),1.43(3H,d,J＝6Hz)ppm。
实施例129:(13S)-13-甲基-9,12,15-三氧杂-4,5,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12 ,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用乙二醇、3-溴丙氧基甲基苯、(2S)-1-三苯甲基氧基丙-2-醇中间体102和1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例129。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.01min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.00min
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.88-10.05(1H,brs),8.33-8.31(1H,m),8.16(1H,s),8.04(1H,d,J＝2.1Hz),7.32(1H,d,J＝8.9Hz),7.08(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.54-4.41(2H,m),4.31-4.28(2H,m),4.00-3.90(2H,m),3.59-3.51(3H,m),3.31-3.24(1H,m),3.04-2.96(1H,m),2.17-2.09(2H,m),1.33-1.30(3H,m)ppm。
实施例130:(12R)-12-甲基-10,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程D中描述的合成途径，使用(2S)-2-(苄基氧基)丙-1-醇中间体66,4,5-二溴-2H-三唑,2-(4-溴丁氧基)噁烷和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例130。
LCMS方法F:[M+H]+＝314.3,tR＝2.31min
LCMS方法G:[M+H]+＝314.3,tR＝2.29min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.02(1H,s),8.49(1H,d,J＝2.3Hz),8.10-8.09(1H,m),7.43-7.39(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),4.63(1H,ddd,J＝2.7,5.4,14.1Hz),4.49-4.39(2H,m),3.83(1H,dd,J＝5.2,10.3Hz),3.72-3.64(1H,m),3.56-3.42(2H,m),2.71-2.61(1H,m),1.99-1.83(2H,m),1.66-1.57(1H,m),1.39-1.35(3H,m)ppm。
实施例131:(14R)-14-甲基-8,11,15-三氧杂-4,5,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12 ,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用2-(2-苄基氧基乙氧基)乙醇、(3S)-3-羟基丁酸甲酯、1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例131。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.11min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝2.10min
1H NMR(400MHz,CDCl3)11.09-10.32(1H,brs),8.38-8.36(1H,m),8.10-8.08(1H,m),7.42(1H,d,J＝2.1Hz),7.34-7.30(1H,m),7.02(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.84-4.76(1H,m),4.52-4.47(2H,m),3.96-3.59(7H,m),3.56-3.48(1H,m),2.46-2.36(1H,m),1.69-1.52(1H,m),1.42(3H,d,J＝6.1Hz)ppm。
实施例132:(6R,8S)-6,8-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用(2S,4S)-戊-2,4-二醇、1,3-丙二醇、1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吲唑-5-醇中间体229作为起始物质制备实施例132。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.12min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝2.10min
1H NMR(400MHz,DMSO)12.72(1H,s),8.54(1H,s),7.59(1H,s),7.40-7.37(1H,m),7.18(1H,d,J＝2.1Hz),6.94(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.44(2H,s),4.24(1H,dd,J＝1.4,6.4Hz),3.64-3.58(1H,m),3.41-3.35(1H,m),3.18-3.09(1H,m),2.48-2.35(1H,m),2.20-2.08(1H,m),1.91-1.84(1H,m),1.82-1.71(1H,m),1.53(3H,d,J＝6.8Hz),1.15-1.03(3H,m)ppm。
实施例133:(14R)-14-甲基-8,11,15-三氧杂-4,5,20,21,24-五氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
根据通用流程E中描述的合成途径，使用2-(2-苄基氧基乙氧基)乙醇、(3S)-3-羟基丁酸甲酯4,5-二溴-2H-三唑、2-(4-溴丁氧基)噁烷和叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷中间体61作为起始物质制备实施例133。
LCMS方法F:[M+H]+＝344.3,tR＝2.10min
LCMS方法G:[M+H]+＝344.3,tR＝2.08min
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.5-9.5(1H,brs),8.11(1H,s),7.95(1H,d,J＝2.3Hz),7.39-7.36(1H,m),7.08(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.98-4.88(2H,m),4.70-4.64(1H,m),4.15-4.01(3H,m),3.75-3.65(2H,m),3.63-3.51(3H,m),2.29-2.20(1H,m),1.71-1.58(1H,m),1.41(3H,d,J＝6.3Hz)ppm。
实施例134:7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
根据通用流程I中描述的合成途径制备实施例134。
中间体651的制备:N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯
将3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇中间体16(970mg，2.82mmol)、碳酸铯(1.83g，5.55mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.01g，8.45mmol)在DMF(11.6mL)中的溶液在50℃加热10小时。加入水，并将该反应混合液用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝502.1,tR＝3.20min
中间体652的制备:N-[3-[3-(3-羟基苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.01g，2.02mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(667mg，3.03mmol)、磷酸三钾(1.28g，6.06mmol)和XPhos(95mg，0.20mmol)在二噁烷(13mL)和水(5.5mL)中的脱气的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.10mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在100℃搅拌3小时。加入另外的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(222mg，1.01mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)。将该反应混合液在微波辐照下在100℃搅拌1小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)70/30作为洗脱剂纯化，得到N-[3-[3-(3-羟基苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝468.3,tR＝3.05min
中间体653的制备:2-[3-[5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸叔丁酯
在室温向N-[3-[3-(3-羟基苯基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(943mg，2.02mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.31g，4.04mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(0.33mL，2.22mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。加入另外的2-溴乙酸叔丁酯(0.15mL，1.01mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液减压浓缩。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到2-[3-[5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸叔丁酯，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝582.4,tR＝3.45min
中间体654的制备:2-[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1H-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸盐酸盐
向2-[3-[5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸叔丁酯(1.11g，1.92mmol)在二噁烷(23mL)中的溶液中加入4M在二噁烷中的HCl(9.6mL，38.4mmol)。将该反应混合液在60℃加热16小时。将该反应混合液减压蒸发至干燥，并将生成的固体用戊烷研磨，过滤，并干燥，得到2-[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1H-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸盐酸盐，为膏状固体。
将产物不经更多纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.2,tR＝1.43min
实施例134的制备:7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
在室温经1小时将2-[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1H-吲唑-3-基]苯氧基]乙酸盐酸盐(803mg，2.35mmol)和DIPEA(3mL)在DMF(400mL)中的溶液滴加至PyBOP(1.83g，3.53mmol)在DMF(150mL)和DIPEA(3mL)中的混合液中。将该反应混合液在室温搅拌16小时。将该反应混合液减压蒸发。将残余物用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各层分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇98/2至92/8作为洗脱剂纯化。将生成的固体溶于乙酸乙酯中，并加入1N HCl水溶液。将有机层用1N HCl水溶液洗涤，然后用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝324.2,tR＝1.79min
LCMS方法G:[M+H]+＝324.2,tR＝1.76min
1H NMR(400MHz,MeOD)7.64-7.62(1H,m),7.48-7.45(3H,m),7.42(1H,t),7.07-7.02(2H,m),4.78(2H,s),4.39(2H,t),3.41(2H,t),2.19-2.11(2H,m),1.31(1H,s)ppm。
实施例135:7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
将7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例134(41mg，0.127mmol)与硼烷二甲基硫醚络合物溶液2M在THF(4mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将该混合液通过加入甲醇小心地淬灭，并在室温搅拌4小时。将溶剂减压蒸发。加入4N在二噁烷中的HCl，并将该混合液在室温搅拌2小时。将该混合液用二氯甲烷和饱和的NaHCO3水溶液稀释。将各相分离，并将水层用二氯乙烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作为洗脱剂纯化，将生成的油状物用二异丙醚研磨，并减压浓缩，得到7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝310.3,tR＝1.29min
LCMS方法G:[M+H]+＝310.2,tR＝2.46min
1H NMR(400MHz,MeOD)8.01(2H,m),7.56(1H,d),7.45(1H,d),7.37(1H,t),7.07-7.04(1H,m),6.94-6.91(1H,m),4.47-4.42(4H,m),3.10(2H,t),2.83(2H,t),2.08-2.03(2H,m),1.31(1H,s)ppm。
表1A中的实施例化合物使用与实施例134和135相似的合成途径从合适的底物开始制备，或根据表1中所示的通用流程制备。
表1A
实施例245:12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12 ,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
根据下文详述的合成途径制备实施例245。
中间体655的制备:2-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶
向用氩气净化的2-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶(4.40g，20.3mmol)和(2R)-4-(3-苄基氧基丙氧基)丁-2-醇(3.22g，13.53mmol)在干燥的甲苯(100mL)中的溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(156mg，0.270mmol)、rac-BINAP(506mg，0.812mmol)和碳酸铯(6.173g，18.945mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌。18小时后，加入另外的双(二亚苄基丙酮)钯(0)(78mg，0.135mmol)、rac-BINAP(253mg，0.406mmol)、碳酸铯(3.086g，9.472mmol)。将该反应混合液在110℃搅拌18小时。将该反应混合液用水和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝375.2,tR＝3.24分钟
中间体656的制备:6-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺
在氩气气氛下向2-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶(3.38g，9.02mmol)在乙醇(72mL)和水(18mL)中的溶液中加入氯化铵(4.74g，90.27mmol)和铁(5.05g，90.27mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌18小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并减压蒸发。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到6-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝345.2,tR＝2.00分钟
中间体657的制备:N-[6-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺
向6-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺(2.99g，8.70mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(3.6mL，26.11mmol)。将该反应混合液冷却至0℃，并加入醋酸酐(1.5mL，15.66mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢水溶液和二氯甲烷。分离后，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到N-[6-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝387.2,tR＝2.59分钟
中间体658的制备:1-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮和1-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮的混合物
在80℃向N-[6-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺(2.81g，7.27mmol)、乙酸钾(1.07g，10.91mmol)和醋酸酐(1.4mL，14.55mmol)在干燥的甲苯(55mL)中的溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(5.2mL，43.65mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌18小时。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液，并将各相分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到1-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮和1-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮的混合液，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地进行下一个步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝398.2,tR＝3.03min和[M+H]+＝398.2,tR＝3.15分钟
中间体659的制备:5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙烯酮和1-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮(2.83g，7.12mmol)在甲醇(50ml)中的混合液中加入氨(4M在甲醇中的溶液)(12.5mL，49.89mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.3,tR＝2.53分钟
中间体660的制备:5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.82g，5.12mmol)在丙酮(70mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(1.26g，5.63mmol)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝482.0,tR＝3.07分钟
中间体661的制备:5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.50g，5.12mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(88mg，0.513mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.9mL，20.5mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌96小时。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(44mg，0.257mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.94mL，10.252mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌18小时。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(44mg，0.257mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.94mL，10.252mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20纯化作为洗脱剂，得到5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝566.3,tR＝3.57分钟
中间体662的制备:2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(2.01g，3.55mmol)在二噁烷(35mL)和水(3.5mL)中的混悬液中加入三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(1.5g，4.62mmol)和磷酸三钾(2.26g，10.67mmol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(206mg，0.178mmol)和Xphos(170mg，0.356mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌18小时。将该反应混合液减压蒸发。加入乙酸乙酯和水。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝636.5,tR＝3.73分钟
中间体663的制备:3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇
向2-[[4-[5-[(1R)-3-(3-苄基氧基丙氧基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(1.10g，1.73mmol)在乙腈(240mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(591mg，2.60mmol)。将该反应混合液在室温和光照射(390nm)下搅拌4小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至30/70作为洗脱剂纯化，得到3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝546.5,tR＝3.06分钟
中间体664的制备:3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇
在室温向(3R)-3-[(3R)-3-[1-四氢吡喃-2-基-3-[2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)三唑-4-基]吲唑-5-基]氧基丁氧基]丁-1-醇(690mg，1.264mmol)在THF(9mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1M在THF中的溶液)(2.52mL，2.52mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌24小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作为洗脱剂纯化，得到3-[(3R)-3-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝416.3,tR＝2.06分钟
中间体665的制备:(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
在80℃向碳酸铯(704mg，2.160mmol)在无水乙腈(492mL)中的混悬液中滴加在无水乙腈(492mL)中的甲磺酸3-[(3R)-3-[3-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁氧基]丙酯(247mg，0.432mmol)。添加后将该反应混合液在80℃搅拌18小时。将该反应混合液过滤，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为不透明固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝398.3,tR＝2.33分钟
实施例245的制备:(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
向(12R)-12-甲基-18-(噁烷-2-基)-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯(102mg，0.257mmol)在甲醇(5.6mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(244mg，1.285mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌18小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用乙腈研磨。将生成的固体过滤，并干燥，得到(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝314.3,tR＝1.71分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝314.3,tR＝1.76分钟
1H NMR(400MHz,DMSO)13.14(1H,bs),8.69(1H,s),8.63(1H,d,J＝0.85Hz),7.71(1H,d,J＝0.58Hz),7.35(1H,s),4.57-4.40(2H,m),4.37-4.27(1H,m),3.78-3.70(1H,m),3.70-3.61(2H,m),3.58-3.49(1H,m),2.43-2.31(1H,m),2.28-2.05(2H,m),1.62-1.52(1H,m),1.44(3H,d,J＝6.07Hz)ppm。
实施例246:12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
根据下文详述的合成途径制备实施例246。
中间体666的制备:[[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯
在0℃向氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.47g，61.8mmol)在DMF(30mL)中的混悬液中滴加(2S)-1-三苯甲基氧基丙-2-醇(13.11g，41.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，并加入甲磺酸2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酯中间体145(7.53g，27.46mmol)在DMF(30mL)中的溶液。将得到的溶液在0℃搅拌5分钟，然后升至室温，并搅拌15小时。将该反应混合液用饱和的NH4Cl水溶液淬灭。加入乙酸乙酯，并将各相分离。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到[[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36-7.20(20H,m),4.57(2H,s),3.77-3.59(9H,m),3.25-3.18(1H,m),3.04-2.97(1H,m),1.18(3H,d,J＝6.39Hz)ppm。
中间体667的制备:(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙-1-醇
向[[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-二苯基-甲基]苯(17.36g，27.46mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(665mg，3.50mmol)。将该反应混合液在室温搅拌15小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作为洗脱剂纯化，得到(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙-1-醇，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝255.1,tR＝2.00分钟
中间体668的制备:2-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶
向2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(1.00g，5.75mmol)和((2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙-1-醇(1.21g，4.79mmol)在干燥的甲苯(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.19g，6.71mmol)、Pd2(dba)3(58mg，0.10mmol)和rac-BINAP(180mg，0.29mmol)。将该反应混合液用氩气净化，然后在110℃搅拌16小时。加入另外的Pd2(dba)3(29mg，0.050mmol)、rac-BINAP(90mg，0.145mmol)、碳酸铯(1.095g，3.33mmol)，并将该反应混合液在110℃搅拌18小时。将该反应混合液用水洗涤和乙酸乙酯。将各相分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作为洗脱剂纯化，得到2-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝391.1,tR＝2.97分钟
中间体669的制备:6-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺
在氩气气氛下向2-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-5-硝基-吡啶(2.30g，5.91mmol)在乙醇(48mL)和水(12mL)中的溶液中加入氯化铵(3.13g，59.11mmol)和铁(3.31g，59.11mmol)。将该反应混合液在70℃搅拌4小时，然后在50℃搅拌18小时。加入另外的铁(1.65g，29.56mmol)和氯化铵(1.56g，29.56mmol)，并将该反应混合液在70℃搅拌6小时。将该反应混合液经Celite垫过滤，并减压蒸发。将油性残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到6-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺，为橙色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝361.3,tR＝1.85分钟
中间体670的制备:N-[6-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺
在0℃向6-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-吡啶-3-胺(2.06g，5.73mmol)和三乙胺(2.38mL，17.21mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入醋酸酐(975μL，10.32mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，并分离各相。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶垫过滤，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到N-[6-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝403.2,tR＝2.35分钟
中间体671的制备:1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙烯酮和1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮的混合物
在80℃向N-[6-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺(2.15g，5.34mmol)、乙酸钾(786mg，8.016mmol)和醋酸酐(1.01mL，10.68mmol)在干燥的甲苯(40mL)中的溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(3.80mL，32.06mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌18小时。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酮和1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮的混合物，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝414.1,tR＝2.74min和[M+H]+＝414.1,tR＝2.86分钟
中间体672的制备:5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙烯酮和1-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基]乙酮(1.95g，4.72mmol)在甲醇(35ml)中的混合液中加入氨溶液(4M在甲醇中)(8.3mL，33.06mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液蒸发至干燥，并将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作为洗脱剂纯化，得到5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝372.2,tR＝2.28分钟
中间体673的制备:5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.36g，3.37mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中分批加入N-碘琥珀酰亚胺(910mg，4.04mmol)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。将各相分离，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝498.1,tR＝2.78分钟
中间体674的制备:5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.74g，3.50mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(60mg，0.35mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.3mL，14.0mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌72小时。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(30mg，0.175mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.64mL，7.0mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌5小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释。将各相分离。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作为洗脱剂纯化，得到5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝582.2,tR＝3.24分钟
中间体675的制备:2-[[4-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.51g，2.61mmol)在二噁烷(25mL)和水(2.5mL)中的混悬液中加入三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(1.10g，3.39mmol)和磷酸三钾(1.66g，7.83mmol)。将该反应混合液用氩气净化15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(151mg，0.131mmol)和Xphos(124mg，0.261mmol)。将该反应混合液在100℃搅拌18小时。将该反应混合液蒸发至干燥。加入乙酸乙酯和水。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作为洗脱剂纯化，得到2-[[4-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝652.6,tR＝3.51分钟
中间体676的制备:2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇
向2-[[4-[5-[(2S)-2-[2-(2-苄基氧基乙氧基)乙氧基]丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(132mg，0.202mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(69mg，0.303mmol)。将该反应混合液在室温在光照射(390nm)下搅拌4小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇，为红色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝562.4,tR＝2.94分钟
中间体677的制备:2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇
在室温向2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[1-四氢吡喃-2-基-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(148mg，0.263mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1M在THF中的溶液)(527μL，0.527mmol)。将该反应混合液在60℃搅拌18小时。加入另外的四丁基氟化铵(1M在THF中的溶液)(527μL，0.527mmol)，并将该反应混合液在60℃搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝432.3,tR＝1.99分钟
中间体678的制备:甲磺酸2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯
在0℃向2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙醇(49mg，0.113mmol)和三乙胺(63μL，0.451mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(26μL，0.338mmol)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到甲磺酸2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯，为黄色油状物，将其未经进一步纯化地用于下一步骤。
LCMS方法F:[M+H]+＝588.2,tR＝2.57分钟
中间体679的制备:(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
在80℃向碳酸铯(150mg，0.46mmol)在无水乙腈(50mL)中的混悬液中滴加在无水乙腈(50mL)中的甲磺酸2-[2-[(1S)-1-甲基-2-[3-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基-乙氧基]乙氧基]乙酯(54mg，0.092mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌18小时。将该反应混合液过滤，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离后，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物经硅胶柱色谱使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0至90/10作为洗脱剂纯化，得到(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为不透明固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝414.4,tR＝2.08分钟
实施例246的制备:(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
向(12S)-12-甲基-19-(噁烷-2-基)-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯(22mg，0.053mmol)在甲醇(1.5mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(51mg，0.266mmol)。将该反应混合液在65℃搅拌18小时。将该反应混合液用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物用乙腈研磨，并将生成的固体过滤，并干燥，得到(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝330.3,tR＝1.55分钟
LCMS方法G:[M+H]+＝330.3,tR＝1.61分钟
1H NMR(400MHz,DMSO)13.22(1H,bs),8.62(1H,s),8.50(1H,s),7.83(1H,s),7.77(1H,s),4.33-4.25(4H,m),3.90-3.78(3H,m),3.77-3.57(4H,m),1.22(3H,d,J＝6.45Hz)ppm。
表1提供了实施例编号、IUPAC名称和制备化合物的通用流程。
表1
药理学研究
实施例A:LRRK2激酶活性测定
在基于肽的体外激酶测定中使用人重组LRRK2蛋白来评估LRRK2激酶的抑制。
方案
LRRK2激酶反应在384-孔白色聚苯乙烯板中使用ADP-GloTM激酶测定试剂盒(Promega公司)以6μl的终体积进行。首先将测定缓冲液中的化合物和底物(LRRKTide肽和ATP)分配到孔中。然后通过加入人重组LRRK2蛋白启动激酶反应。在37℃孵育1小时后，通过加入6μl ADP-Glo试剂-1并在23℃孵育另外40分钟(残留ATP耗尽)来终止酶反应。在加入12μL试剂-2(ADP至ATP的转化和萤光素/萤光素酶的反应)后进行最后30分钟的孵育，随后获取发光信号(EnVisionTM多模式读板仪-PerkinElmer,Inc.)。拟合(XLfitTM-ID BusinessSolutions Ltd)10个单独浓度的测试化合物(N＝2)的数据，以给出IC50(导致参照酶活性50％抑制的化合物浓度)。
化合物
将化合物溶解在DMSO中至5mM。当需要时，将溶液在水浴超声波仪中进行超声波处理。
表2提供了使用上述激酶测定获得的本发明化合物的pIC50值。活性表示为+++、++和+，其具有下列含义:
-《+++》是指IC50<10nM
-《++》是指IC50<100nM
-《+》是指IC50<1μM
-《-》是指IC50>1μM
表2
实施例B：药物组合物：片剂

Claims (77)

1.式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、N-氧化物、同位素、氘代衍生物和其与可药用的酸或碱的加成盐：
其中
◆R表示氢原子、卤素或烷基，
◆Z1、Z2、Z3独立地各自表示碳原子或氮原子，应理解包含Z1、Z2和Z3的6元环可具有0、1或2个氮原子，
◆-X1-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氢原子或烷基，
◆-X2-表示-O-、-S-、-S(O)、S(O)2-或-N(Ra)-，其中Ra表示氢原子或烷基，
◆-X3-表示-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-N(Ra)-或键，其中Ra表示氢原子或烷基，
◆-Y0-表示键或任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代的直链的或支链的(C1-C3)烷二基，所述取代基选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基，
◆-Y1-和-Y2-相同或不同，各自表示直链的或支链的(C2-C6)烷二基、直链的或支链的(C2-C6)烯二基或直链的或支链的(C3-C6)环烷二基，这些基团任选地被以下基团取代：
-一个或多个卤素原子，
-或者一个选自多卤代烷基、烷氧基、羟基、氧代基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基，
应理解，所述定义的-Y0-、-Y1、-或-Y2-基团的处于杂原子-X1-、-X2-或-X3-的α位的碳原子不能被氧或氮杂原子取代，除非它是氧代基，
◆-Y3-表示键、直链的或支链的(C1-C6)烷二基、直链的或支链的(C2-C6)烯二基或直链的或支链的(C3-C6)环烷二基，这些基团任选地被一个或多个、相同或不同的选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代，
应理解，所述定义的-Y3-基团中处于杂原子-X3-的α位的碳原子或表示氮原子时的A1的α位的碳原子，不能被氧或氮杂原子取代，
◆A表示
-式(a)的芳族的或部分氢化的环基：
其中
√A1、A4各自独立表示碳原子或氮原子，
√A2、A3、A5各自独立表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子，
■应理解，当A1表示氮原子时，它不可以与-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-链中的杂原子连接，
■应理解，*意指该键与Y3连接，
-或式(b)的芳族的或部分氢化的环基:
其中
A’1、A’2、A’3、A’4各自独立表示碳原子或氮原子，
■应理解，*意指该键与Y3连接，
所述定义的环A任选地被一个或多个、相同或不同的选自卤素原子、烷基、烷氧基、羟基、氧代基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、多卤代烷基、多卤代烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、(杂环烷基)(烷基)氨基、二烷基氨基烷基、杂环烷基烷氧基、氰基和氰基烷基的取代基取代,
其中所述定义的杂环烷基和环烷基可以任选地被一个或多个选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R表示氢原子。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R表示卤素原子。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R表示甲基。
5.根据权利要求1至4所述的式(I)化合物，其中Z1、Z2、Z3同时表示碳原子。
6.根据权利要求1至5所述的式(I)化合物，其中-X1-表示-O-。
7.根据权利要求1至5所述的式(I)化合物，其中-X1-表示-NH-。
8.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物，其中-X2-表示-O-。
9.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物，其中-X2-表示-NH-或-N(Me)-。
10.根据权利要求1至9所述的式(I)化合物，其中-X3-表示-O-。
11.根据权利要求1至9所述的式(I)化合物，其中-X3-表示键。
12.根据权利要求1至11所述的式(I)化合物，其中-Y0-表示键。
13.根据权利要求1至12所述的式(I)化合物，其中-Y1-表示直链的或支链的具有2、3、4或5个碳原子的烷二基。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物，其中-Y1-表示-(CH2)2-、-CF2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CF2-CH2-、-CH2-CHF-CH2-或-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-。
15.根据权利要求1至14所述的式(I)化合物，其中-Y2-表示直链的或支链的具有2、3、4或5个碳原子的烷二基。
16.根据权利要求15所述的式(I)化合物，其中-Y2-表示-(CH2)2-、-(CD2)2-、-(CH2)3-、-(CD2)3-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CF2-CH2-或-(CH2)4-。
17.根据权利要求15所述的式(I)化合物，其中-Y2-表示*-C(O)-(CH2)2-、*-C(O)-CH2-CH(CH3)-、*-C(O)-CH(CH3)或*-C(O)-CH2-，其中*意指与-X2-的连接键。
18.根据权利要求1-17所述的式(I)化合物，其中-Y3-表示键。
19.根据权利要求1至7所述的式(I)化合物，其中-Y3-表示直链的或支链的具有1、2或3个碳原子的烷二基。
20.根据权利要求19所述的式(I)化合物，其中-Y3-表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CD2)2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHF-、-CHF-CH2-或-CH(CH3)-CH2-。
21.根据权利要求1至20所述的式(I)化合物，其中A表示式(b)基团：
其中A’1、A’2、A’3、*和A’4如权利要求1所定义。
22.根据权利要求21所述的式(I)化合物，其中A表示
所述定义的A基团是不被取代或被取代的。
23.根据权利要求21所述的式(I)化合物，其中A表示苯基或吡啶基。
24.根据权利要求1至20所述的式(I)化合物，其中A表示式(a)基团：
其中A1、A2、A3、A4、*和A5如权利要求1所定义。
25.根据权利要求24所述的式(I)化合物，其中A表示
所述定义的A基团是不被取代或被取代的。
26.根据权利要求24所述的式(I)化合物，其中A表示三唑基或吡唑基。
27.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-a)化合物：
其中X1、X2、X3、Y1、Y2和A如权利要求1所定义。
28.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b)化合物：
其中Y1、Y2和A如权利要求1所定义。
29.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-ba)化合物：
其中A如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
30.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1)化合物：
其中Y1、Y2、Ra和A如权利要求1所定义。
31.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1a)化合物：
其中A和Ra如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
32.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1b)化合物：
其中A和Ra如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
33.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-b1c)化合物：
其中A和Ra如权利要求1所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基。
34.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-bld)化合物：
其中A和Ra如权利要求1所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
35.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-c)化合物：
其中Y1、Y2和A如权利要求1所定义。
36.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其为式(I-ca)化合物：
其中A如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
37.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-c1)化合物：
其中Y1、Y2、Ra和A如权利要求1所定义。
38.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-c1a)化合物：
其中A和Ra如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
39.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-c1b)化合物：
其中A和Ra如权利要求1所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基。
40.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-d)化合物：
其中Y1、Y2、Y3和A如权利要求1所定义。
41.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-da)化合物：
其中A如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
42.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-e)化合物：
其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义。
43.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-f)化合物：
其中Y1、Y2、A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义。
44.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-fa)化合物：
其中A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
45.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-fb)化合物：
其中A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
46.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-f1)化合物：
其中Ra、Y1、Y2、A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义。
47.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-f1a)化合物：
其中Ra、A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
48.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-f1b)化合物：
其中Ra、A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基。
49.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-f1c)化合物：
其中Ra、A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示直链的或支链的未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的(C2-C6)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
50.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-f1d)化合物：
其中Ra、A’1、A’2和A’4如权利要求1所定义，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
51.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-g)化合物：
其中X1、X2、X3、Y0、Y1、Y2、Y3、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
52.根据权利要求1所述的式(I)化合物,其是式(I-h)化合物：
其中Y1、Y2、Y3、A1、A2或A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
53.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-ha)化合物：
其中A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
54.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-h1)化合物：
其中Y1、Y2、Y3、Ra、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
55.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-h1a)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
56.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-h1b)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1表示直链的或支链的未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基，Y’3表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C6)烷二基。
57.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-i)化合物：
其中Y1、Y2、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
58.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-ia)化合物：
其中A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
59.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-i1)化合物：
其中Y1、Y2、Ra、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键。
60.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-i1a)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1和Y’2相同或不同，各自表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基。
61.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其是式(I-i1b)化合物：
其中Ra、A1、A2、A5如权利要求1所定义，虚线意指该键可以是单键或双键，Y’1表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C2-C6)烷二基，Y”2表示未被取代或被一个或多个选自卤素原子和烷氧基的取代基取代的、直链的或支链的(C1-C5)烷二基。
62.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-链表示以下内容，从左到右以相同方向阅读：
-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-，
-O-CH2-CH(Me)-O-(CH2)2-O-(CH2)2-，
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-，
-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH(Me)-CH2-，
-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-，
-O-CH2-CH(Me)-O-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-，
-O-(CH2)2-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-，
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-，
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH(F)-，
-O-CH(Me)-CH(Me)-O-(CH2)2-O-(CH2)2-，
-O-CF2-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-，
-O-(CH2)3-O-(CH2)3-，
-O-CH2-CF2-CH2-O-(CH2)3-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)3-，
-O-CH(Me)-CH2-CH(Me)-O-(CH2)3-，
-O-(CH2)3-O-CH(Me)-CH2-CH(Me)-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CD2)3-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-CH(Me)-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH(Me)-(CH2)2，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-CH2-，
-O-(CH2)3-O-CH(Me)-(CH2)2-，
-O-(CH2)3-O-CH2-C(Me)2-CH2-，
-O-(CH2)3-O-(CH2)2-CH(Me)-，
-O-CH(Me)-CH2-CH(Me)-O-CH(Me)-(CH2)2-，
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)4-，
-O-(CH2)3-O-(CH2)2-O-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH2-CH(Me)-O-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-CH(Me)-CH2-O-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-O-，
-O-(CH2)3-O-CH2-CH(Me)-O-，
-O-(CH2)2-O-(CH2)3-O-，
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)3-O-，
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-CH(Me)-O-，
-O-(CH2)3-O-(CH2)4-O-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-，
-O-CH(Me)-CH2-O-(CH2)2-O-CH(Me)-，
-O-(CH2)2-O-(CH2)3-O-CH2-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-。
63.根据权利要求1所述的式(I)化合物,其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-链表示以下内容，从左到右以相同方向阅读：
-O-(CH2)3-NHC(O)-CH2-O-，
-O-(CH2)3-N(Me)C(O)-CH2-O-，
-O-(CH2)2-NHC(O)-CH2-O-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-NHC(O)-CH2-O-，
-O-CH2-CF2-CH2-NHC(O)-CH2-O-，
-O-CH2-(CH(Me))2-NHC(O)-CH2-O-，
-O-(CH2)3-NHC(O)-CH(Me)-O-，
-O-CH2-CHF-CH(Me)-NHC(O)-CH2-O-，
-O-(CH2)3-NHC(O)-(CH2)2-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-NHC(O)-(CH2)2-，
-O-CH2-CF2-CH2-NHC(O)-(CH2)2-，
-O-CH2-CHF-CH2-NHC(O)-(CH2)2-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-NHC(O)-CH2-CH(Me)-。
64.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中-Y0-X1-Y1-X2-Y2-X3-Y3-链表示以下内容，从左到右以相同方向阅读：
-O-(CH2)3-NH-(CH2)2-O-，
-O-(CH2)2-NH-(CH2)3-O-，
-O-(CH2)3-NH-CH2-CH(Me)-O-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-(CH2)2-O-，
-O-CH(Me)-CH2-NH-(CH2)3-O-，
-O-CH(Me)-CH2-NH-(CH2)2-CH(Me)O-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-CH2-CH(Me)-O-，
-O-CH2-(CH(Me))2-NH-(CH2)2-O-，
-O-CH2-CHF-CH(Me)-NH-(CH2)2-O-，
-O-(CH2)2-CH(Me)-NH-(CH2)2-O-，
-O-(CH2)3-NH-(CH2)3-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-(CH2)3-，
-O-CH(Me)-(CH2)2-NH-(CH2)2-CH(Me)-
-O-CH(Me)-(CH2)2-N(Me)-CH2-CH(Me)-。
65.根据权利要求1所述的化合物，其是：
·4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯
·7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·4-(吗啉-4-基)-7,11,14-三氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·7,10-二氧杂-4,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·10,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(6R)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(7S,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R,13S)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐
·(7S,13R)-7,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯盐酸盐
·(6S)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13R)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
·(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13R)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·7,7-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-13-甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S)-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,12S)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,10-二氧杂-5,14,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-10,14-二氧杂-19,20-二氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8R,13S)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(8S,13S)-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3-硫杂-18,19,22-三氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),4,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,13S)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-8,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R,12S)-7,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,13S)-8,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(8R)-8-甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)七烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-3,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(9R,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(9S,13S)-9,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(9R)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(9S)-9-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-4-硫杂-19,20,23-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R)-6-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
·(14S)-14-甲基-9,12,15-三氧杂-4,20,21-三氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
·(10R)-10-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13R)-13-甲基-7,10,14-三氧杂-23-硫杂-4,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-4,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(7R)-7-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13,13-二氟-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·(13R)-13-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,10,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·(12R)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-5,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
·(6R,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(13R)-17-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S,12S)-6,12-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,10-二氧杂-13,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(12S)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,13R)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13R)-6-甲氧基-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(8S,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S,13S)-6,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6S,12R)-6,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·10,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R或6S,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6S或6R,13R)-6-氟-13-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12S)-12-甲基(9,9,10,10-2H4)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯
·8,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(6R)-11,11-二氟-6-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基(6,6,7,7-2H4)-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·11,11-二氟-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12R,13R)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·(12S,13S)-12,13-二甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯
·8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,10S)-6,10-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,8R)-6,8-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·7,7-二氟-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-4,13-二甲基-7,11,14-三氧杂-4,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯
·(12R)-7,7-二氟-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8E)-11,14-二氧杂-4,5,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,8,15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5 .017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,10R)-6,10-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5 .017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12R)-12-甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-2,4,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),3,5(22),14(21),15,17(20)-六烯
·(10R,12R)-10,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(8R,12R)-8,12-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(6R,12R)-6,12-二甲基-8,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(13S)-13-甲基-9,12,15-三氧杂-4,5,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
·(12R)-12-甲基-10,13-二氧杂-4,5,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(14R)-14-甲基-8,11,15-三氧杂-4,5,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
·(6R,8S)-6,8-二甲基-9,13-二氧杂-4,5,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(14R)-14-甲基-8,11,15-三氧杂-4,5,20,21,24-五氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,16(23),17,19(22)-六烯
·7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·5-氟-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·5-氟-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·5-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·5-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·4-氯-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·4-氯-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·4-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·4-(噁烷-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(噁烷-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·4-(噁烷-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(噁烷-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(11S)或(11R)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(11R)或(11S)-11-(甲氧基甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·11-(氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·11-(氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·7',14'-二氧杂-4',10',19',20'-四氮杂螺[环丙烷-1,8'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯-9'-酮
·7',14'-二氧杂-4',10',19',20'-四氮杂螺[环丙烷-1,8'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15',17',21'-七烯
·13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·8,10-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·8,10-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(13R)-13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·(13R)-13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(7S,9S)-15-氧杂-11,20,21-三氮杂五环[14.5.2.12,6.07,9.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-10酮
·(7S,9S)-15-氧杂-11,20,21-三氮杂五环[14.5.2.12,6.07,9.019,22]二十四碳-1(21),2(24),3,5,16(23),17,19(22)-七烯
·14-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·14-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·(11S,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·12-甲氧基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·12-甲氧基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(13R)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(13R)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·(13S)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(13S)-13-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯
·8-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·(8R)或(8S)-8-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(8S)或(8R)-8-甲基-4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·(11S,12S)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·4-(三氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·4-(三氟甲基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·16-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·16-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·10-甲基-7,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·10-甲基-7-氧杂-4,10,14,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·10-甲基-9-氧代-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-甲腈
·7,13-二氧杂-10,18,19-三氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·10-甲基-7,14-二氧杂-3,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·4-氟-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·7,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·8,8,10-三甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·11-甲基-7,15-二氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,6.019,22]二十四碳-1(21),2,4,6(24),16,18,22-七烯-10酮
·7,13-二氧杂-4,10,18,19-四氮杂四环[12.5.2.12,6.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,5,14(21),15,17(20)-七烯-9-酮
·3-氟-10-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·8,8-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·12,12-二氟-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
·4-溴-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(哌啶-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(吡咯烷-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(哌嗪-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(呋喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(四氢呋喃-3-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·(11R,12R)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·4-[(3R,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-(噁烷-2-基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
·4-氟-14-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·14-氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
·11-甲基-7,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-10酮
·8,14-二氧杂-4,5,11,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-10酮
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(12R)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(11S)-11-氟-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(12S)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(11R)-11-氟-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(11R,12S)-11,12-二甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(8R或8S,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(8S或8R,13S)-8,13-二甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(11R,12R)-12-氟-11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(13S)-13-甲基-7,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯
·(12S)-12-甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(7S或7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,11,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·(7R或7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,11,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯
·4-(吗啉-4-基)-7,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·7,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·7,14-二氧杂-4,11,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·10-甲基-4-(丙烷-2-基氧基)-7,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·11-甲基-7,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯
·11,11-二氟-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(6S,12R)-6,12-二甲基-18-(噁烷-2-基)-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(6S,12R)-6,9,12-三甲基-18-(噁烷-2-基)-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
·(6S,12R)-6,9,12-三甲基-13-氧杂-4,5,9,18,19,22-六氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12R)-12-甲基-9,13-二氧杂-4,5,15,18,19-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2(22),3,14(21),15,17(20)-六烯
·(12S)-12-甲基-8,11,14-三氧杂-4,5,16,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯。
66.药物组合物，其包含根据权利要求1至65中任一项所述的式(I)化合物或其与可药用的酸或碱的加成盐以及一种或多种可药用的赋形剂。
67.根据权利要求66所述的药物组合物，其用作LRRK2激酶活性抑制剂。
68.根据权利要求66所述的药物组合物，其用于治疗神经系统疾病，胞内体-溶酶体障碍，炎症性疾病，细菌、病毒和寄生虫感染，心血管疾病，自身免疫性疾病和癌症。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中神经系统疾病选自帕金森病、阿尔兹海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、痴呆、糖尿病性神经病、年龄相关性记忆功能障碍、轻度认知障碍、嗜银颗粒病、神经鞘磷脂沉积病、癫痫、tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性、其他突触核蛋白病如多系统萎缩、额颞叶痴呆、遗传性额颞叶痴呆和17号染色体相关帕金森综合征(FTDP-17)、与药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱发性运动障碍、缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤和多发性硬化。
70.根据权利要求69所述的药物组合物，其用于治疗帕金森病或阿尔兹海默病。
71.根据权利要求68所述的药物组合物，其中胞内体-溶酶体障碍选自尼曼-匹克A型、B型或C型疾病、戈谢病、克拉伯病、法布里病和具有线粒体缺陷的障碍。
72.根据权利要求68所述的药物组合物，其中炎症性疾病选自血管炎，肺病，如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、炎症性肌病、强直性脊柱炎。
73.根据权利要求68所述的药物组合物，其中自身免疫性疾病选自克罗恩病、炎症性肠病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、埃文斯综合征、大疱性皮肤病、舍格伦综合征、德维克病和麻风。
74.根据权利要求68所述的药物组合物，其中癌症选自甲状腺癌、肾癌、乳腺癌、激素相关癌症、腺样和鳞状肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病和淋巴瘤。
75.根据权利要求68所述的药物组合物，其中心血管疾病是卒中。
76.根据权利要求68所述的药物组合物，其中细菌或病毒感染选自麻风、结核病、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒。
77.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物或其与可药用的酸或碱的加成盐，其用于治疗帕金森病、阿尔兹海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、痴呆、糖尿病性神经病、年龄相关性记忆功能障碍、轻度认知障碍、嗜银颗粒病、神经鞘磷脂沉积病、癫痫、tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性、其他突触核蛋白病如多系统萎缩、额颞叶痴呆、遗传性额颞叶痴呆和17号染色体相关帕金森综合征(FTDP-17)、与药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱发性运动障碍、缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、多发性硬化、尼曼-匹克A型、B型或C型疾病、戈谢病、克拉伯病、法布里病、具有线粒体缺陷的障碍、克罗恩病、炎症性肠病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、埃文斯综合征、大疱性皮肤病、舍格伦综合征、德维克病、麻风、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、激素相关癌症、腺样和鳞状肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病(包括急性髓系白血病)、淋巴瘤、卒中、麻风、结核病和SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒感染。
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