CN115996932A - 新的大环lrrk2激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物：

Description

新的大环LRRK2激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及新的大环化合物和含有所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂，特别是用作LRRK2(富亮氨酸重复单位激酶2)的抑制剂。此外，本发明提供了制备所公开的化合物、含有它们的药物组合物的方法以及使用它们的方法，例如用作药物或诊断剂，特别是用于治疗和/或诊断受LRRK2激酶活性影响或调节的疾病，例如神经病学障碍，包括帕金森病和阿尔茨海默病，以及心脏病或炎性障碍，例如局限性回肠炎。
发明背景
帕金森病是最常见的运动障碍，并且是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经变性疾病。帕金森病影响大约1％的65岁以上人群，其特征在于四种典型的核心运动并发症：静止性震颤、运动徐缓、姿势不稳定和肌肉僵硬。患有帕金森病的患者还受到许多非运动症状的影响，例如便秘、嗅觉减退、直立性低血压、睡眠紊乱(包括REM睡眠行为障碍)、痴呆、视觉障碍(visual disturbance)、抑郁、焦虑、幻觉和心境波动(mood swings)。
帕金森病的护理标准是使用多巴胺替代疗法如多巴胺前体L-dopa、多巴胺激动剂或影响多巴胺半衰期的化合物如MAO-B抑制剂来缓解运动并发症的症状。到目前为止，还没有批准的疗法来预防、治愈帕金森病或延迟帕金森病的进展。
帕金森病的病理标志是黑质致密区(substantia nigra pars compacta)中多巴胺能神经元的损失以及蛋白质包函体(也称作卢伊体和路易神经突)的尸体解剖证据。在来自帕金森病患者的尸体解剖组织中，在整个中枢神经系统中观察到卢伊体和神经突，在外周组织中也能观察到。包函体的主要组分是聚集的错误折叠的α-突触核蛋白(synucleinprotein)，其在129氨基酸位置的丝氨酸处是磷酸化的(Nature 388,839–840,1997；NatCell Biol 4,160–64,2002)。卢伊体和神经突还含有其他神经变性疾病中所牵涉的蛋白质，例如过磷酸化的tau蛋白，其是tau蛋白病(tauopathy)如阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)(FTD)、进行性核上麻痹(PSP)和皮质基底节变性(CBD)的病理标志(Biochem Soc Trans 26(3),463-71,1998；Am J Hum Genet 64(2),414-21,1999；JNeuropathol Exp Neurol 62(4),389-97,2003)。帕金森病的病理过程不限于基底神经节系统中多巴胺能神经元的损失。在帕金森病患者中其他脑区域例如新皮质、睡眠核(sleepnuclei)或脑桥中缝核)以及外周器官和组织例如心脏和胃肠系统中的不同神经元群也受到变性过程的影响。
富亮氨酸重复单位激酶2(LRRK2)是由LRRK2基因编码的分子量为286kDa的2527个氨基酸的蛋白质。它由下列功能和结构蛋白结构域组成：armadillo(ARM)、锚蛋白(ANK)、富亮氨酸重复序列(LRR)、复合结构域Ras(ROC)、Roc的C末端(COR)、map激酶(MAPK)和色氨酸-天冬氨酸重复结构域(WD40)。LRRK2主要以与膜结构相关的或细胞质定位的二聚化蛋白的形式存在。所述armadillo、锚蛋白、LRR和WD40蛋白质-蛋白质相互作用结构域使得LRRK2能与许多不同的蛋白质配偶体相互作用以及影响其配偶体蛋白质的亚细胞定位。含有Roc-COR和MAPK结构域的LRRK2蛋白的中心酶核心具有不同的GTP酶和ATP酶的酶活性，这使得LRRK2能磷酸化并控制胞内底物的功能。LRRK2通过其酶活性和底物相互作用影响对于胞内囊泡结构和细胞器如溶酶体、内体、自噬体(autophagosome)、高尔基体和线粒体的运输而言很重要的各种亚细胞过程和生物机制。结构工作以及建模强调LRRK2的功能域和结构域中天然存在的错义变异如何影响酶活性(bioRxiv 2020.01.06.895367)。在无活性(开放)LRRK2构象中，存在酶的GTP酶(ROC-COR)和ATP酶(MAPK)结构域之间主要相互作用。此外，处理WD40结构域的最终C-末端沿着整个激酶(MAPK)结构域结合。在活性(闭合)LRRK2构象中，LRR结构域将自磷酸化位点Ser1292定位在激酶活性位点附近。LRRK2在紧邻LRR结构域之前的丝氨酸簇处的磷酸化使得LRRK2的LRR结构域能结合14-3-3蛋白。这些磷酸化位点包括以下氨基酸位置的丝氨酸(Ser)：Ser910、Ser935、Ser955和Ser973。源自GTP酶结构域的致病性LRRK2突变已经减少了在这些位点处的磷酸化，因此减少了14-3-3结合，这导致微管网募集增加。所有ATP竞争性LRRK2抑制剂均在Ser910、Ser935、Ser955和Ser973位点诱导去磷酸化，这使得这些位点可用作替代靶标衔接标志物(Biochem J 430(3),405-13,2010；JNeurochem 120(1),37-45,2012)。真正的LRRK2底物由包括Rab10和Rab29的小Rab GTP酶子集组成。高尔基体驻留蛋白Rab29也称作RAB7L1，是位于PARK16基因座的帕金森病易感基因(Nat Genet 41(12),1308-12,2009)。
LRRK2基因中罕见蛋白质编码变体引起帕金森病。引起常染色体显性家族性帕金森病的最常见的致病变体是p.G2019S取代，其在LRRK2激酶结构域的活化环中将甘氨酸改变为丝氨酸，使得p.G2019S变体比野生型LRRK2蛋白更具活性(Lancet 365(9457),412-5,2005)。这导致氨基酸位置1292处的丝氨酸的自磷酸化增加(Sci Transl Med,4(164),164ra161,2012)。帕金森病患者中p.G2019S突变的估计的全球发生率为1-2％；然而，在阿什肯纳兹犹太人(Ashkenazi Jewish)和北非阿拉伯人群中，p.G2019S在帕金森病患者中的发生率分别高达30％和40％(Lancet Neurol 7,583–90,2008；N Engl J Med 354(4),424-5,2006；Lancet Neurol 7,591–4,2008)。携带p.G2019S突变的患者中帕金森病的临床表现与散发形式的帕金森病患者无法区分(Ann Neurol 57(5),762-5,2005)。除了p.G2019S之外，在中心酶核心中具有非同义氨基酸取代的另外七种罕见LRRK2外显子变体(p.N1437H；p.R1441C/G/H；p.Y1699C；p.S1761R；p.I2020T)也引起常染色体显性帕金森病(Parkinsonism RelatDisord 15(6),466-7,2009；Mov Disord 25(14),2340-5,2010；Neuron 44(4),601-7,2004；Parkinsonism Relat Disord 18(4),332-8,2012；Ann Neurol57(6),918-21,2005；Mov Disord 27(1),146-51,2012)。与p.G2019S一样，临床表现与特发性帕金森病不可区分(Neurology 70,1456–60,2008)。LRRK2错义变体表现出增加的Ser1292磷酸化、增加的Rab29的反式高尔基体募集和增加的Rab10在氨基酸位置73(Rab10-Thr73)的磷酸化，其可被LRRK2抑制逆转(Sci Transl Med 4(164),164ra161,2012；EMBO J37(1),1-18,2018；Proc Natl Acad Sci USA 111,2626–31,2014)。LRRK2基因中常见蛋白质编码变体也与帕金森病的风险相关。变体如p.A419V、p.M1646T、p.R1628P和p.G2385R增加帕金森病的风险并具有增加的激酶活性(bioRxiv 447946,2018)(Proc Natl Acad SciUSA 116(5),1579-1584,2019)，而p.N551K变体与帕金森病的风险降低相关(LancetNeurol 10(10),898-908,2011)并具有降低的激酶活性(bioRxiv 447946,2018)。LRRK2也在散发性帕金森病中起作用的证据来自遗传研究以及帕金森病脑的尸体解剖分析。LRRK2基因座处的单核苷酸多态性(SNP)与帕金森病的风险全基因组相关(Nat Genet 46(9),989-93,2014)。该特定SNP变体与增加的LRRK2表达相关(Sci Transl Med 9(421),2017)，这与在来自散发性帕金森病患者的尸体解剖脑的存活多巴胺神经元中观察到的增加的LRRK2激酶活性一致(Sci Transl Med 10(451),2018)。
因此，LRRK2激酶活性的抑制剂能用于治疗散发性帕金森病患者以及具有LRRK2突变或Rab29/Rab7L1多态性的帕金森病患者。
已经通过全基因组关联研究(GWAS)和连锁研究鉴定了含有编码参与内体-溶酶体过程的蛋白质的几种基因的帕金森病风险基因座，所述蛋白质例如GBA、SCARB2、GALC、VPS35、LAMP1、VPS13C、VPS35、TMEM175、ATP6V0A1和CTSB。LRRK2还在内体-溶酶体系统中以及在与内体功能相关的过程如自噬和线粒体自噬(mitophagy)中起关键作用。LRRK2与液泡H+-ATP酶α亚单位相互作用以调节溶酶体pH，并且LRRK2抑制能缓解鱼藤酮(一种已知与帕金森病风险增加相关的毒素)诱导的内体-溶酶体功能障碍(Neurobiol Dis 134,104626,2020)。导致疾病的LRRK2突变通过扩大溶酶体诱导溶酶体应激(Hum Mol Genet 24(21),6013-28,2015)。同样，retromer复合蛋白VPS35中氨基酸位置620处的天冬氨酸至天冬酰胺的错义突变(VPS35-D620N)导致晚发型(late onset)常染色体显性家族性帕金森病。在疾病状态下，VPS35-D620N错义突变破坏组织蛋白酶D(负责α-突触核蛋白(α-synuclein)降解的蛋白酶)运输(Traffic 15(2),230-44,2014)并激活LRRK2，这导致LRRK2-Ser1292位点处的自磷酸化增加以及Rab10-Thr73磷酸化增加(Biochem J 475(11),1861-1883,2018)。在溶酶体中，LRRK2与GBA相互作用，GBA与溶酶体贮积症戈谢病和帕金森病的风险基因有因果关系。LRRK2错义突变降低可通过LRRK2抑制抵消的GBA活性(Nat Commun 10(1),5570,2019)。相反，星形胶质细胞中溶酶体生物学过程中的GBA疾病相关缺陷也能通过LRRK2抑制来缓解(Mov Disord 2020年2月8日,doi:10.1002/mds.27994)。线粒体激酶PINK1和E3连接酶PARKIN中的错义突变均引起与线粒体功能障碍相关的常染色体隐性早发型帕金森病(Science 304(5674),1158-60,2004；Nature 392(6676),605-8,1998)。在氨基酸位置72处的苏氨酸上Rab8a的LRRK2依赖性磷酸化由Rab8a上氨基酸位置111上的丝氨酸的PINK1磷酸化调节(Biochem J.Mar 30,2020,doi:10.1042/BCJ20190664)。除此之外，该LRRK2活性损害线粒体自噬，其在正常条件下由PINK1/PARKIN途径调节。这可以被LRRK2抑制逆转(HumMol Genet 28(10),1645-1660,2019)。LRRK2错义突变引起线粒体DNA损伤，其能被基因校正(Neurobiol Dis 62,381-6,2014)以及用LRRK2抑制剂(Hum Mol Genet.26(22),4340-4351,2017)逆转。
这提示，LRRK2抑制剂可用于治疗溶酶体贮积症例如戈谢病、克拉伯病、尼-皮病和法布里病、具有线粒体缺陷的病症，包括与PINK1和PARKIN错义突变相关的早发型帕金森病、以及在编码参与内体-溶酶体系统的蛋白质(例如GBA、GALC、VPS35、VPS13C、ATP6V0A1、LAMP1、SCARB2、TMEM175和CTSB)的基因中具有多态性的患者中的帕金森病。
来自携带LRRK2突变的帕金森病患者的脑的尸体解剖分析显示存在β-突触核蛋白病状(pathology)(JAMA Neurol.72(1),100-5,2015)。在临床前帕金森病(PD)模型中，p.G2019S加重了能被LRRK2抑制逆转的PD相关病状。已经在黑质和脑干区域的卢伊体中鉴定出了LRRK2(Neuropathol Appl Neurobiol 34(3),272-83,2008)，并且还显示出在Ser129上使α-突触核蛋白磷酸化(BiochemBiophys Res Commun 387(1),149-52,2009)。LRRK2外显子变异与多系统萎缩的风险相关(Neurology 83(24),2256-61,2014)，且在多系统萎缩患者中也报道了LRRK2错义突变(J Parkinsons Dis；8(1),93-100,2018)。MAPT(tau)基因座中的单核苷酸多态性与帕金森病和多系统萎缩的风险增加相关(Hum Genet124(6),593-605,2009；Parkinsonism RelatDisord 30,40-5,2016)。Tau病状也是在具有LRRK2错义突变的帕金森病患者中观察到的突出特征(Acta NeuropatholCommun 7(1),183,2019)。动物模型中致病性LRRK2的过表达增加Tau病状(Neurobiol Dis 40(3),503-17,2010)。已经在患有tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性的患者中报道了LRRK2错义突变(Mov Disord.32(1),115-123,2017)。LRRK2基因座的常见变异与原发性tau蛋白病进行性核上麻痹的存活相关(bioRxiv2020.02.04.932335)，并且GWAS研究已经鉴定了LRRK2基因座的额颞叶痴呆的风险(PLoS Med 15(1),e1002487,2018)。
这提示，LRRK2抑制剂可用于治疗共核蛋白病(synucleinopathy)和tau蛋白病，包括额颞叶痴呆、进行性核上麻痹、皮质基底节变性和阿尔茨海默病。
LRRK2 mRNA和蛋白质广泛表达，但在脑组织中以及在外周器官、更具体是肾、肺、肠和脾中特别丰富。除此之外，LRRK2表达在脑的免疫细胞中和在外周的嗜中性粒细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞中高度富集。在促炎刺激或病原体后诱导LRRK2 mRNA和蛋白质表达，从而增加LRRK2激酶活性。在人外周血单核细胞中，LRRK2底物Rab10和Rab12在用模拟病毒感染的试剂刺激后被磷酸化(Sci Rep 7(1),10300,2017)。与LRRK2生物学在对炎性刺激的响应中起作用一致，LRRK2错义突变与炎性肠病局限性回肠炎的风险相关，GWAS研究已经鉴定了与局限性回肠炎的全基因组显著风险相关的LRRK2基因座中的单核苷酸多态性(Inflamm Bowel Dis 17(12),2407-15,2011)。在阿什肯纳兹犹太人群体中，局限性回肠炎的患病率增加2至4倍，并且在同一群体中，LRRK2变体与局限性回肠炎的风险增加相关(PLoS Genet 14(5),e1007329,2018)。LRRK2外显子变体如p.N2081D和p.M2397T增加局限性回肠炎的风险，并且如对于帕金森病所观察到的，保护性单倍型变体p.N551K/p.R1348H降低局限性回肠炎的风险。在基于细胞的研究中，p.N2081D变体具有增加的激酶活性，其导致增强的Rab10磷酸化(bioRxiv 447946,2018；Sci Transl Med 10(423),2018)。帕金森病与自身免疫性病症之间的生物学联系得到研究的进一步支持，所述研究发现帕金森病和自身免疫性病症如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎之间共有也包括LRRK2的共同遗传途径(JAMA Neurol 74(7),780-92,2017)。与此一致，LRRK2还与狼疮(JAMANeurol 74(7),780-92,2017)和麻风病(leprosy)(N Engl J Med 361(27),2609-18,2009；PLoS One 8(8),e73103,2013；PLoSNegl Trop Dis10(2),e0004412,2016)的风险相关。
因此，LRRK2抑制剂可用于治疗局限性回肠炎和其他自身免疫性病症，例如但不限于类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮和麻风病。
LRRK2通过影响MET信号发放在肾癌和甲状腺癌的肿瘤生长中起作用，并且LRRK2表达的降低诱导生长停滞(Proc Natl Acad Sci USA 108(4),1439-44,2011)。LRRK2-PD患者具有增加的白血病以及皮肤癌和结肠癌的风险(Mov Disord 34(9),1392-8,2019)。p.G2019S的携带者也具有总体增加的非皮肤癌、特别是女性乳腺癌和激素相关癌症的风险(JAMA Neurol 72(1),58-65,2015)。研究已经证明，LRRK2沉默促进T细胞生长抑制并有助于细胞凋亡和细胞周期停滞(Int J Oncol 55(1),21-34,2019)。LRRK2也在肺腺癌和肺鳞状细胞癌以及非小细胞肺癌中差异表达(J Cell Physiol 234(7),10918-25,2019；J CellPhysiol 234(12),22742-52,2019)。
因此，LRRK2抑制剂具有抗癌作用，并且可用于治疗皮肤癌和非皮肤癌，例如肾癌、结肠癌、腺-和鳞状细胞肺癌(adeno-and squamous lung cancer)、非小细胞肺癌、激素相关癌症、甲状腺癌、白血病和乳腺癌。
扩展的现有技术在LRRK2抑制剂领域中是已知的。本领域提交的最新专利申请涵盖寡聚化衍生物，例如WO20/006267中公开的化合物，非大环或多环结构例如WO2019/222173、WO2019/112269、WO2019/074809、WO2018/217946、WO2018/163066、WO2018/155916、WO2018/137618、WO2018/06931中公开的化合物，以及大环衍生物例如WO2019/012093、WO2016/042089中公开的化合物。尽管在过去几年中阐述了大量的结构，但仍然需要设计具有更好效力和选择性的新骨架结构以满足未满足的医疗需求。
发明详述
下文将描述本发明。在以下段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确相反地指出，否则所定义的每个方面可以与任何其他一个或多个方面组合。特别地，被指明是优选的或有利的任何特征可以与被指明是优选的或有利的任何其他一个或多个特征组合。
在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物
Figure BDA0004010688650000071
其中：
◆R表示氢原子、卤素原子或烷基，
◆Z1、Z2、Z3各自独立地表示碳原子或氮原子，应当理解，含有Z1、Z2和Z3的6-元环可以具有0、1或2个氮原子，
◆-X1-不存在或表示-O-、-S-或-N(R’a)-，其中R’a表示氢原子或烷基，
◆-X2-表示任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷二基，所述取代基选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基，
应当理解，-N(Ra)的α位上的碳原子和当-X1-表示-O-、-S-或-N(R’a)-时-X1-的α位上的碳原子不能被氧或氮杂原子取代，
◆-X3-表示任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷二基，所述取代基选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、环烷基和杂环烷基，
应当理解，-O-的α位上的碳原子和当A1表示氮原子时A1的α位上的碳原子不能被氧或氮杂原子取代，
◆Ra表示氢原子或烷基，
应当理解，当Ra表示烷基时，Ra的一个碳原子可以连接至-X2-的碳原子，或连接至-X3-的碳原子以形成含有5或6个环成员的环状部分，
◆A表示
-式(a)的芳族或部分氢化的环状基团：
Figure BDA0004010688650000081
其中
√A1、A4各自独立地表示碳原子或氮原子，
√A2、A3、A5各自独立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子，
应当理解，A1、A2、A3、A4和A5不能同时表示杂原子，
-或式(b)的芳族或部分氢化的环状基团：
Figure BDA0004010688650000082
其中A’1、A’2、A’3、A’4各自独立地表示碳原子或氮原子，
应当理解，*意指该键连接至X3，
所定义的芳族或部分氢化的环状基团A任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、烷基、烷氧基、羟基、氧代基团、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、多卤代烷基、多卤代烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、(杂环烷基)(烷基)氨基、二烷基氨基烷基、杂环烷基烷氧基、氰基和氰基烷基，
其中所定义的杂环烷基和环烷基可任选被被一个或多个选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基团的取代基取代，
它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、N-氧化物、同位素、氘代衍生物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另有规定，否则所使用的术语应根据以下定义来解释：
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指完全饱和的一价烃基，包括相应的氘代衍生物。本发明的烷基包含1-6个碳原子。烷基可以是直链或支链的，可以包括螺环结构，并且可以如本文所说明的那样任选地被取代。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体。
术语“烷二基”意指具有两个用于连接至两个其他基团的单键的完全饱和的二价烃基，并且可以表示为“-(烷基)-”基团，其中烷基如上文所定义。本发明的烷二基包含1-6个碳原子，可以是直链或支链的，可以包括螺环结构，并且可以如本文所说明的那样被取代。烷二基的非限制性实例包括：-CH2-、-CH2-CH2-、-CD2-、-CD2-CD2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2-CH3)-、-CH(i-Pr)-、-C(CH3)(CH3)-、-CH2-C(CH3)(CH3)-、-CH2-CH2-C(CH3)(CH3)-、
Figure BDA0004010688650000091
Figure BDA0004010688650000092
-CH2-CH(i-Pr)-、-CH(i-Pr)-CH2-、-CH2-CH(i-Bu)-、-CH(i-Bu)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CD2-CD2-CD2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH(CH2-CH3)-CH2-CH2-、-CH(CH2-CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH2-CH3)-，当有说明时这些基团可以进一步被取代。例如，被烷氧基取代的烷二基将包括但不限于-CH(OCH3)-、-CH(OCH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH(OCH3)-、-CH(OCH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH2-OCH3)-、-CH(CH2-OCH3)-CH2-CH2-、-CH(O-CH2-CH3)-CH2-、-CH2-CH(O-CH2-CH3)-。作为非限制性的其他实例，被环烷基取代的烷二基包括-CH2-CH(Cy-Pr)-、-CH(Cy-Pr)-CH2-，其中Cy-Pr意指环丙基。被一个或多个卤素原子取代的烷二基包括例如但不限于-CHF-、-CHF-CH2-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-。被杂环烷基取代的烷二基包括例如但不限于-CH2-CH(四氢吡喃基)-、-CH(四氢吡喃基)-CH2-、-CH2-CH(氧杂环戊烷基)-、-CH(氧杂环戊烷基)-CH2-。
术语“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是具有一个或两个环状结构的单价、饱和或不饱和烃基。环烷基包括具有一个或两个环状结构的完全饱和的、部分饱和的或芳族的烃基。环烷基包含3个或更多个碳原子，并且根据本发明通常包含3-10个碳原子。
具有一个环状结构的环烷基的实例包括但不限于苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
当为双环结构时，两个环可以是：
-稠合的，意指它们共享共同的键；示例性的环烷基双环稠合体系包括但不限于萘基、双环[1.1.0]丁基、八氢并环戊二烯基、十氢萘基、八氢-1H-茚基；
-两个环状结构通过键连接；示例性的环烷基双环连接体系包括但不限于联苯基、联环丙烷基(bi-cyclopropanyl)、联环戊烯基(bi-cyclopentenyl)、联环己基(bi-cyclohexanyl)、环丙基环己基、环丙基环戊基；
-桥连的，意指两个环共享三个或更多个原子，两个桥头原子被含有至少一个原子的桥分开；示例性的环烷基双环桥连体系包括但不限于双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基；
-或表示螺双环系统，其中所述两个环通过单个原子连接；示例性的环烷基螺双环体系包括但不限于螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[5.5]十一烷基。
所定义的“环烷基”可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基团。当环烷基被2个或3个取代基取代时，取代基可以位于相同的原子或不同的原子上，条件是每个原子的化合价均合规。
术语“烷氧基”本身或作为另一取代基的一部分是指“(烷基)-O-”基团，其中“烷基”如上文所定义。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基(及其异构体)、戊氧基(及其异构体)、己氧基(及其异构体)。
术语“烷氧基烷基”是指“(烷基)-O-(烷基)-”基团，其中“烷基”如上文所定义。非限制性实例包括CH3-O-CH2-、CH3-O-CH2-CH2-。
术语“烷氧基烷氧基”是指“(烷基)-O-(烷基)-O-”基团，其中“烷基”如上文所定义。非限制性实例包括CH3-O-CH2-O-、CH3-O-CH2-CH2-O-。
术语“烷基氨基”是指“-NH-(烷基)”基团，其中“烷基”如上文所定义。非限制性实例包括-NH-CH3、-NH-CH2-CH3、-NH-CH(CH3)(CH3)。
术语“二烷基氨基”是指“-N(烷基)(烷基)”基团，其中“烷基”如上文所定义。非新限制性实例包括-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2-CH3)。
术语“多卤代烷基”是指其中由相同或不同碳原子携带的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的上文所定义的烷基。非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基。
术语“多卤代烷氧基”是指“(多卤代烷基)-O-”基团，其中“多卤代烷基”如上文所定义。非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基。
术语“杂环烷基”意指单价的单环或双环的芳族或非芳族的碳环基团，其含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。当可能时，所述杂环烷基可以通过碳或氮原子连接。所定义的杂环烷基可以是单环环系或双环环系。杂环烷基单环环系包括但不限于吡啶基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、二氢吡咯基、氧杂环戊烷基、二氢呋喃基、吗啉基、吡唑基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基。当为双环环系时，两个环可以是：
-稠合的，意指它们共享共同的键；示例性的杂环烷基双环稠合系统包括但不限于吲哚基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、萘啶基、喹啉基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并嘧啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基；
-两个环状结构通过键连接；示例性的杂环烷基双环连接系统包括但不限于苯基吡啶基、联吡啶基、氧杂环丁烷基吡啶基、氧杂环丁烷基哌啶基、氧杂环丁烷基四氢吡啶基、吡咯烷基哌啶基、吗啉代哌啶基、吡咯烷基四氢吡啶基、吡咯烷基吡啶基、氧杂环丁烷基哌嗪基、吡咯烷基哌嗪基；
-桥连的，意指两个环共享三个或更多个原子，两个桥头原子被含有至少一个原子的桥分开；示例性的杂环烷基双环桥连系统包括但不限于氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基；
-或表示螺双环环系，其中两个环通过单个原子连接；示例性的杂环烷基螺双环环系包括但不限于氧杂螺环辛烷、氮杂螺环辛烷、二氮杂螺环辛烷、氧杂氮杂螺环辛烷、氧杂螺环壬烷、氮杂螺环壬烷、二氮杂螺环壬烷、氧杂氮杂螺环壬烷。
所定义的“杂环烷基”可以任选地被1-3个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基团。当杂环烷基被2个或3个取代基取代时，取代基可以位于相同的原子或不同的原子上，条件是每个原子的化合价均合规。
术语“杂环烷基烷基”是指“(杂环烷基)-(烷基)-”基团，其中杂环烷基和烷基如上文所定义。非限制性实例包括吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、哌啶基甲基。
术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。
在药学上可接受的酸中，可以非限制性地提及的有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以非限制性地提及的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明的式(I)化合物的具体实施方案如下文所述。这些具体实施方案的特征可以单独存在或组合存在以产生新的具体实施方案。
在一个具体的实施方案中，本发明更优选涉及式(I)的化合物，其中R表示氢原子。
在另一个实施方案中，R有利地表示卤素原子，最优选氟或氯原子。
当R是烷基时，其优选是甲基。
当Z2表示碳原子时，R优选与Z2连接。
在本发明的另一个具体优选的实施方案中，Z1、Z2和Z3同时表示碳原子。
在一个有利的替代实施方案中，Z1、Z2和Z3之一是氮原子，另外两个表示碳原子。更特别地，当Z1、Z2和Z3之一表示氮原子时，其优选为Z1或Z2。
本发明的另一个具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
-X1-表示-O-或-NH-。更优选地，-X1-表示-O-。
在本发明的另一个具体的实施方案中，-X2-表示具有2、3、4或5个碳原子、更优选3、4或5个碳原子的直链或支链的烷二基。-X2-优选是未被取代的。当-X2-是被取代的时，优选氟或甲氧基。
有利地，-X2-表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、
Figure BDA0004010688650000121
-CH2-CHF-CH2-、-CH2-CF2-CH2-、-(CH2)2-CH(CH2-CH3)-或-CH(CH2-CH3)-(CH2)2-。甚至更优选地，-X2-表示-(CH2)3-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-CF2-CH2-或-CH2-CHF-CH2-。
式(I)化合物中Ra的优选值是氢原子。
在本发明的另一个具体的实施方案中，-X3-表示具有1、2、3、4或5个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷二基。-X3-优选是未被取代的。有利地，-X3-表示-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH2-CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(i-Pr)-、-CH(i-Pr)-CH2-、-CH2-CH(Cy-Pr)-、-CH(Cy-Pr)-CH2-。甚至更优选地，-X3-表示-(CH2)2-、-CH2-或-CH(CH3)-。
本发明的另一个具体的实施方案是式(I)所示的化合物，其中A表示式(b)的基团：
Figure BDA0004010688650000131
(A’1、A’2、A’3、A’4)的优选值是：
-4个碳原子，或
-3个碳原子和1个氮原子，更优选氮原子位于A’4，
-或者2个碳原子和2个氮原子。
A’3有利地是碳原子。
作为本发明的一个具体实施方案，A表示以下优选的骨架，在本文中以没有任何取代的方式给出：
Figure BDA0004010688650000132
式(b)的A的最优选的实施方案是苯基或吡啶基。A的有利的替代选择是吡嗪基。
A的有利的替代选择如式(a)的基团所示：
Figure BDA0004010688650000141
最优选的式(a)的骨架含有1、2或3个杂原子，其中之一是氮原子。式(a)的代表性的优选的骨架如下，在本文中以没有任何取代的方式给出：
Figure BDA0004010688650000142
式(a)的A的最优选的实施方案是三唑基或吡唑基。
优选地，式(I)化合物的基团A是未被取代的。
当式(I)化合物的基团A是被取代的时，取代可以发生在具有至少一个自由价的A骨架的任何碳或氮原子上。最优选的取代基包括卤素原子、氰基、氰基烷基、氧代基团、烷氧基、烷基、环烷基和杂环烷基。特别地，优选的取代基包括氟、溴或氯原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、异丙氧基、氰基、氰基甲基和氧代基团。
最优选的杂环烷基包括吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡唑烷基。
基团A的最优选的取代基是氟或溴原子、甲氧基、甲基、乙基、未取代的或被取代的吡咯烷基、未取代的或被取代的哌嗪基。
本发明的另一个具体的实施方案如式(I-a)的化合物所示：
Figure BDA0004010688650000151
其中X1、X2、X3、Ra和A如针对式(I)所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I-b)的化合物：
Figure BDA0004010688650000152
其中X2、X3、Ra和A如针对式(I)所定义。最优选的式(I-b)的化合物是其中-X2-表示-(CH2)3-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CHF-CH2-、-CH2-CF2-CH2-或-(CH2)2-CH(CH3)-的那些。另一种最优选的式(I-b)化合物是其中-X3-表示-CH2-或–(CH)(CH3)-的那些。
本发明的另一个具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中-X1-X2-N(Ra)-C(O)O-X3-链优选表示-O-(CH2)3-NH-C(O)O-CH2-、-O-CH(CH3)-(CH2)2-NH-C(O)O-CH2-、-O-CH2-CHF-CH2-NHC(O)O-CH2-、-O-CH2-CF2-CH2-NHC(O)O-CH2-、-O-CH(CH3)-(CH2)2-NHC(O)O-(CH2)2-或-O-CH(CH3)-(CH2)2-NH-C(O)O-CH(CH3)-。
优选地，本发明的化合物是式(I-c)或(I-c’)的化合物：
Figure BDA0004010688650000161
其中X1、X2、X3、Ra、A’1、A’2和A’4如针对式(I)所定义。
另一个具体的实施方案涉及式(I-d)或(I-d’)的化合物：
Figure BDA0004010688650000162
其中X2、X3、Ra、A’1、A’2和A’4如针对式(I)所定义。最优选的式(I-d)或(I-d’)的化合物是其中-X2-表示-(CH2)3-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CHF-CH2-、-CH2-CF2-CH2-或-(CH2)2-CH(CH3)-的那些。另一种最优选的式(I-d)或(I-d’)的化合物是其中-X3-表示-CH2-或-(CH2)2-的那些。
本发明的另一种优选的化合物是式(I-e)的化合物:
Figure BDA0004010688650000163
其中X1、X2、X3、Ra、A1、A2和A5如针对式(I)所定义。
本发明的另一种优选的化合物是式(I-f)的化合物:
Figure BDA0004010688650000171
其中X2、X3、Ra、A1、A2和A5如针对式(I)所定义。式(I-f)的最优选的化合物是其中-X2-表示-(CH2)3-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CHF-CH2-、-CH2-CF2-CH2-或-(CH2)2-CH(CH3)-的那些。式(I-f)的另一种最优选的化合物是其中-X3-表示-CH2-或-(CH2)2-的那些。
在另一个具体的实施方案中，本发明优选的化合物是：
-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-10-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-10-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-5-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-5-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-9,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-10-酮；
-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-氯-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-氟-5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4,5-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-5-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-1-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-基}哌啶-4-甲腈；
-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(吗啉-4-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-5-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(二乙基氨基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(二甲基氨基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4,10-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(3-甲基哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(7S)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-(2-甲氧基乙基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(7R)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-5-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(2-甲氧基乙氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-4-(3-氧代吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-2-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基}乙腈；
-(11R)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(11S)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-乙炔基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-(哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-11-(甲氧基甲基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-11-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-12-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-11-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-氟-5,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-4-氟-5-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-5-氟-4,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-12-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-7-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-5-氟-4-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
-8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12,6.110,13.019,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-(13S)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-6-环丙基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(7R,13R)-4-氟-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-7-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(7R)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(7S)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-6-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-6-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-(13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(7R)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(7S)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-6-(氧杂环己烷-4-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
-4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),15,17,21-五烯-9-酮；
-(13R)-23-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-9,14-二氧杂-4,5,11,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-10-酮；
-4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
-3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16,18,22-六烯-10-酮；
-(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-4-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-2,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-(13R)-4-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-5-甲腈；
-(13R)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15,17,21-六烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-3-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),4,15,17,21-六烯-9-酮；
-(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-16-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13,16-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-3,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮盐酸盐；
-8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-5-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,6(23),15,17,21-六烯-5,9-二酮；
-4-甲基-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
-7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮；
-(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈；
-12,12-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-17-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
-(12R)-4,12-二甲基-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017 ,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮；
-(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-14-甲基-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
-(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
-12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮)；
-(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
-(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
-(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
-(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
-(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
-8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮。
本发明还涉及制备式(I)的化合物的通用方法，该方法特征在于使用式(I-1)的化合物作为原料：
Figure BDA0004010688650000281
其中R、X1、Z1、Z2和Z3如针对式(I)所定义，
在其上首先缩合化合物PG1-LG1，然后缩合化合物PG2-LG2，或者首先缩合化合物PG2-LG2，然后缩合化合物PG1-LG1，其中PG1是保护基或者当-X1-是键时PG1表示卤素，并且PG2是保护基，且LG1和LG2是离去基团，得到式(I-2)的化合物：
Figure BDA0004010688650000291
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、PG1和PG2如上文所定义，
式(I-2)的化合物：
-在其上缩合离去基团LG3，得到式(I-3)的化合物：
Figure BDA0004010688650000292
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、PG1、PG2和LG3如上文所定义，
式(I-3)的化合物:
·在X1脱保护后，在其上缩合化合物LG4-X2-NPG3，其中LG4是离去集基团，PG3是保护基，并且X2如针对式(I)所定义，得到式(I-4)的化合物：
Figure BDA0004010688650000293
其中R、X1、X2、Z1、Z2、Z3、PG2、PG3和LG3如上文所定义，
式(I-4)的化合物，在其上缩合式(I-5)的化合物：
Figure BDA0004010688650000301
其中A和X3如式(I)化合物中所定义，或式(I-5)的化合物的有机金属衍生物例如硼酸酯，得到式(I-6)的化合物:
Figure BDA0004010688650000302
其中R、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3、PG2和PG3如上文所定义，
将式(I-6)的化合物进行-X2-NPG3脱保护，然后进行环化，得到式(I-7)的化合物:
Figure BDA0004010688650000303
其中R、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3和PG2如上文所定义，
将式(I-7)的化合物任选地在氨基甲酸酯官能团上烷基化和/或任选地在A环上取代，然后进行-N(PG2)-的脱保护，得到式(I)的化合物，
·或者式(I-3)的化合物，在其上缩合式(I-8)的化合物:
Figure BDA0004010688650000311
其中Ra、X2、X3和A如上文所定义且LG4是离去基团，或者式(I-8)的化合物的有机金属衍生物例如硼酸酯，得到式(I-9)的化合物:
Figure BDA0004010688650000312
其中R、Ra、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3、PG1、PG2和LG4如上文所定义，
X1脱保护后，将式(I-9)的化合物进行环化，得到如上述所定义的式(I-7)的化合物，将其-N(PG2)-脱保护和/或A环上任选取代后，得到式(I)的化合物，
·或者式(I-3)的化合物，在X1脱保护后，在其上缩合化合物LG5-X2-NRaCOOBn，其中X2和Ra如式(I)中所定义，且LG5为离去基团，得到式(I-10)的化合物:
Figure BDA0004010688650000313
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3、PG2和LG3如上文所定义，
式(I-10)的化合物，在其上缩合式(I-5)的化合物:
Figure BDA0004010688650000321
其中X3和A如上文所定义，或式(I-5)的化合物的有机金属衍生物例如硼酸酯，得到式(I-11)的化合物:
Figure BDA0004010688650000322
其中R、Ra、X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3、A和PG2如上文所定义，
将式(I-11)的化合物进行环化，得到如上文所定义的式(I-7)的化合物，将其-N(PG2)-脱保护和/或A环上任选取代后，得到式(I)的化合物，
-或者式(I-2)的化合物，在X1脱保护后，在其上缩合式(I-12)的化合物:
Figure BDA0004010688650000323
其中A、X3和X2如上文所定义，且LG6和LG7为离去基团，得到式(I-13)的化合物:
Figure BDA0004010688650000331
其中R、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3、PG2和LG6如上文所定义，
将式(I-13)的化合物进行环化，得到式(I-7)的化合物，使其在氨基甲酸酯官能团上任选地烷基化，然后进行-N(PG2)脱保护和/或A环上的任选取代，得到式(I)的化合物，
-或者式(I-2)的化合物，将其转化为式(I-14)的硼酸衍生物：
Figure BDA0004010688650000332
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、PG1和PG2如上文所定义，且R’表示氢原子或烷基，应当理解，两个R’烷基可以连接成环状结构，
·式(I-14)的化合物，在其上缩合式(I-15)的化合物:
Figure BDA0004010688650000333
其中A如上文所定义，X4是X3的羧酸或酯或羰基衍生物，且LG8是离去基团，得到式(I-16)的化合物:
Figure BDA0004010688650000341
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、X4、PG1和PG2如上文所定义，
式(I-16)的化合物，在X1脱保护后，在其上缩合如上文所定义的化合物LG5-X2-NRaCOOBn，得到式(I-17)的化合物:
Figure BDA0004010688650000342
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3、X4和PG2如上文所定义，
使其进行还原，得到式(I-11)的化合物，将其转化成如上所述的式(I)的化合物，
·或者式(I-14)的化合物，在其上缩合式(I-18)的化合物:
Figure BDA0004010688650000343
其中A、X2、X3和Ra如上文所定义且LG9是离去基团，得到式(I-19)的化合物:
Figure BDA0004010688650000351
其中R、Ra、A、X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3、PG1和PG2如上文所定义，
式(I-19)的化合物，在其上引入离去基团，得到如上述所定义的式(I-9)的化合物，将其转化成上文所述的式(I)的化合物，
-或者式(I-2)的化合物，在X1脱保护后，在其上缩合如上述所定义的化合物LG5-X2-NRaCOOBn，得到式(I-20)的化合物:
Figure BDA0004010688650000352
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3和PG2如上文所定义，
式(I-20)的化合物，将其转化为式(I-21)的硼酸衍生物：
Figure BDA0004010688650000361
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3、PG2和R’如上文所定义，
·式(I-21)的化合物，在其上缩合式(I-22)的化合物:
Figure BDA0004010688650000362
其中X3和A如上文所定义，且LG10是离去基团，得到式(I-11)的化合物，将其转化成上文所述的式(I)的化合物，
·或者式(I-21)的化合物，在其上缩合上文所定义的式(I-15)的化合物，得到式(I-17)的化合物，将其转化成上文所述的式(I)的化合物，
然后可以根据常规分离技术纯化式(I)的化合物，并且如果需要，将其转化为与药学上可接受的酸或碱的其加成盐，并且任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中认为合适的任何时刻，可以根据合成的需要保护起始试剂或合成中间体的一些基团，随后脱保护和官能化。
式(I-5)、(I-8)、(I-12)、(I-15)、(I-18)和(I-22)的化合物可商购获得或可由本领域技术人员使用文献中所述的常规化学反应获得。
式(I)的本发明化合物的药理学研究显示出对LRRK2激酶(包括LRRK2突变激酶，例如突变p.G2019S)的抑制活性。可以使用激酶测定法来测定激酶活性，所述激酶测定法典型地采用激酶底物和磷酸基团供体如ATP(或其衍生物)。在药理学研究中描述了示例性的激酶测定法。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是LRRK2激酶活性的抑制剂，因此认为在治疗或预防与LRRK2激酶活性相关或以LRRK2激酶活性为特征的疾病中具有潜在用途，所述疾病例如神经病学疾病(neurological diseases)、内体-溶酶体病症、炎性疾病、细菌、病毒和寄生虫感染、心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症。
特别地，本发明的化合物可用于治疗神经病学疾病，包括但不限于帕金森病(包括散发性帕金森病患者以及具有LRRK2突变如p.G2019S或Rab29/Rab7L1多态性的患者)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆(包括卢伊体痴呆(Lewy body dementia)和血管性痴呆(vascular dementia)、HIV诱导的痴呆)、糖尿病性神经病、与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损害(mild cognitive impairment)、嗜银颗粒病(argyrophilic graindisease)、神经鞘磷脂沉积病(Pick’sdisease)、癫痫、tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性、其他共核蛋白病如多系统萎缩、额颞叶痴呆、与染色体17相关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)、与药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱发性运动障碍、缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤和多发性硬化。
可通过抑制LRRK2活性潜在治疗的其他疾病有内体-溶酶体疾病，包括但不限于A、B或C型尼-皮病、戈谢病、克拉伯病、法布里病和具有线粒体缺陷的病症；炎性疾病，包括但不限于脉管炎、肺病如慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、炎性肌病、强直性脊椎炎；自身免疫性疾病，包括但不限于局限性回肠炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、埃文斯综合征、大疱性皮肤病(bullous skin disorders)、舍格伦综合征、德维克病和麻风病。本发明的化合物还具有抗癌作用，可能用于治疗癌症，包括但不限于甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、激素相关癌症、腺-和鳞状细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病(包括急性髓性白血病)和淋巴瘤。
本发明的化合物还可用于治疗心血管疾病，包括但不限于中风。
可用本发明的化合物治疗的其他疾病有细菌感染，例如但不限于麻风病和结核；病毒感染，例如但不限于冠状病毒如SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。特别地，这些药物组合物用于治疗或预防与LRRK2激酶活性相关或以LRRK2激酶活性为特征的疾病，例如但不限于神经病学疾病、内体-溶酶体病症、炎性疾病、细菌、病毒和寄生虫感染、心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症。在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物可用于治疗或预防帕金森病(包括散发性帕金森病患者以及具有LRRK2突变或Rab29/Rab7L1多态性的患者)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆(包括卢伊体痴呆和血管性痴呆、HIV诱导的痴呆)、糖尿病性神经病、年龄相关性记忆功能障碍、轻度认知损害、嗜银颗粒病、神经鞘磷脂沉积病、癫痫、tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性、其他共核蛋白病如多系统萎缩、额颞叶痴呆、与染色体17相关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)。与药物成瘾相关的戒断症状和/或复发、L-多巴诱发性运动障碍、缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、多发性硬化、A、B或C型尼-皮病、戈谢病、克拉伯病、法布里病、具有线粒体缺陷的障碍、局限性回肠炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、埃文斯综合征、大疱性皮肤病、舍格伦综合征、德维克病、麻风病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、激素相关癌症、腺-和鳞状细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)、淋巴瘤、中风、麻风病、结核和SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒感染。
在本发明的药物组合物中，可以更特别地提及适合于口服、肠胃外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸系统施用的那些，特别是片剂或糖锭剂(dragées)、舌下片剂、小药囊、胶丸(paquet)、胶囊、舌下或直肠剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶和可饮用或可注射安瓿。
本发明的药物组合物包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等的赋形剂或载体。作为非限制性实例，可以提 及的是：
◆作为稀释剂:乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
◆作为润滑剂:二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁和钙盐、聚乙二醇，
◆作为粘合剂:硅酸镁铝、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，
◆作为崩解剂:琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗适应症的性质或任何相关治疗的不同而变化，剂量在每24小时0.01mg-1g范围内，一次或分多次施用。
下面的制备例和实施例用于对本发明进行举例说明，但不以任何方式限制本发明。本发明的化合物可以通过有机化学领域技术人员常用的几种标准合成方法中的任一种来制备。所述化合物通常由商购获得的或通过对本领域技术人员而言显而易见的标准方法制备的原料来制备。
通用方案
如上文所示，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0004010688650000391
其中R、Z1、Z2、Z3、X1、X2、X3、Ra和A如针对式(I)所定义。
关于适合用于制备所述化合物的通用反应方案，这些化合物可以由式(I)表示，其通用反应方案可以在下文中找到。在下面的通用方案中，R、Z1、Z2、Z3、X1、X2、X3、Ra和A具有与针对式(I)所定义的含义相同的含义。
在下文中将含有Z1、Z2、Z3和R的稠合吡唑并双环结构称作稠合的吡唑并结构。
在以下的通用方案中，Lg1和Lg2各自独立地表示合适的离去基团。Pg1和Pg3各自独立地表示可用于保护X1和/或X2的合适的保护基。Pg2表示适合于保护稠合的吡唑并结构的NH的保护基。
以下方案中的Rb可以是H、烷基或环烷基。
对于那些对其使用转氨甲酰化反应的化合物，CbzX2Lg2部分可以通过相应的溴烷基胺与Cbz氯化物反应或通过羟烷基胺与Cbz氯化物反应然后甲磺酰化或甲苯磺酰化来制备。
在下面的所有通用方案中，在稠合的吡唑并结构的NH脱保护之前，氨基甲酸酯可以任选地通过烷基化反应被取代，得到式(XIIIa)的化合物，然后可以将稠合的吡唑并结构的NH脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，在以下所有通用方案中，在稠合的吡唑并结构的NH脱保护之前，可以在含义离去基团如卤素的(杂-)芳环上进行任选的交叉偶联反应如Buchwald、Suzuki、Sonogashira反应或O-烷基化或亲核芳族取代，以形成式(XIIIa)的化合物。在交叉偶联反应如Buchwald、Suzuki、Sonogashira反应或O-烷基化或亲核芳族取代后，可以将稠合的吡唑并结构的NH脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以如下面的通用方案A所示制备，其中将式(II)的化合物转化为被保护的式(III)的化合物。该式(III)的化合物可以转化为在稠合的吡唑并结构上含有离去基团的式(IV)的化合物，然后转化为氮保护的式(V)的化合物。可以将式(V)的化合物转化为式(VI)的选择性保护的稠合的吡唑并结构，然后将其用含有离去基团的式(VIII)的中间体烷基化，得到式(IX)的化合物。式(VIII)的化合物可以由式(VII)的化合物通过亲核取代制备。式(IX)的化合物可经由有机金属交叉偶联例如Suzuki或Ullmann偶联与式(X)或(Xa)的(杂-)芳基偶联以形成式(XI)的化合物。然后可以将式(XI)的化合物选择性地脱保护为式(XII)的化合物，然后环化，以形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯部分烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案A
Figure BDA0004010688650000411
在上述反应方案A中，式(VI)的化合物与式(VIII)的化合物之间的反应可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中进行。
在上述式(IX)的化合物与式(X)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地为卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联条件下例如在Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如90℃下、在微波照射或不在微波照射下进行。
或者，卤素置换反应可以在Ullmann条件下使用碘化亚铜(copper iodide)在碳酸钾和8-羟基喹啉存在下、在溶剂例如二甲亚砜中、在升高的温度例如70℃下进行。
适合的式(X)或式(Xa)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的不同的选择性保护和脱保护步骤得到。为了合成式(Xa)的化合物，可能需要硼基化步骤。
Pg3的脱保护产生式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物环化形成式(XIII)的化合物可以通过本领域技术人员公知为氨基甲酰化(carbamylation)反应的方法进行，例如通过用1,1′-羰基二咪唑和N,N-二异丙基乙胺或氢化钠在溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺中在例如90℃下处理。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的NH最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案B中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成被保护的式(III)的化合物。可以将稠合的吡唑并结构的NH保护成式(XIV)的化合物。可以将该式(XIV)的化合物转化成式(XV)的硼酸(或硼酸酯)。式(XV)的化合物可以通过有机金属交叉偶联反应例如Suzuki偶联与式(XVI)的(杂-)芳基偶联，形成式(XVII)的化合物。式(XVII)的化合物可以用含有氨基甲酸酯例如氨基甲酸苄基酯的式(XIX)的中间体烷基化，得到式(XX)的化合物。式(XIX)的化合物可以商购获得或由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基Lg2制备。通常可以通过还原羧酸或羧酸酯或(环)烷基-羰基或杂环烷基-羰基将化合物(XX)的X4部分转化成X3-OH。然后可以将式(XXI)的化合物通过转氨基甲酰化反应环化，形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案B
Figure BDA0004010688650000421
在上述反应方案B中，式(XV)的化合物的稠合的吡唑并结构硼基化成式(XVI)的化合物可以使用铱催化剂和双(频哪醇合)二硼在溶剂例如TBME中进行。
在上述式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联条件下例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如110℃下、在或不在微波条件下进行。
在上述反应方案中，式(XVII)的化合物与式(XIX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中、在升高的温度例如120℃下进行。适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中的反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
式(XX)的化合物中的X4可以是(环)烷基-羰基、杂环烷基-羰基或羧酸衍生物(羧酸或酯)，可以利用硼氢化钠或氢化铝锂在溶剂例如THF中在升高的温度例如120℃下将其还原成相应的醇。
式(XXI)的化合物的转氨甲酰化(transcarbamylation)成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或者使用氢化钠在干燥溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在微波条件或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案C中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成被保护的式(III)的化合物。可以将这种式(III)的化合物转化成在稠合的吡唑并结构上含有离去基团的式(IV)的化合物，然后转化成式(V)的氮被保护的化合物。可以将式(V)的化合物转化成式(VI)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后用含有离去基团的式(XIX)的中间体烷基化，得到式(XXII)的化合物。式(XIX)的化合物可以商购获得或由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基团Lg2制备。式(XXII)的化合物可以通过有机金属交叉偶联反应例如Suzuki偶联与式(X)的(杂-)芳基偶联，形成式(XXI)的化合物。然后可以将式(XXI)的化合物通过转氨甲酰化反应环化，形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案C
Figure BDA0004010688650000441
在上述反应方案C中，式(VI)的化合物与式(XIX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在升高的温度例如120℃下进行。
适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中的反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
在上述式(XXII)的化合物与式(X)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在有机金属交叉偶联条件下例如在Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如110℃下、在或不在微波条件下进行。
适合的式(X)的化合物可以通过商购获得或通过本领域技术人员已知的各种选择性保护和脱保护步骤获得。可能需要硼基化步骤，以得到式(X)的化合物。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或者使用氢化钠在干燥溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下文的通用方案D中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成被保护的式(III)的化合物，然后转换成式(XIV)的氮被保护的化合物。式(XIV)的化合物可以转化成式(XXIII)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后将其用含有Cbz基团的中间体(XIX)的化合物烷基化，得到式(XXIV)的化合物。式(XIX)的化合物可以由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基团Lg2制备。式(XXIV)的化合物可以硼酸酯化成式(XXV)的化合物。可以使式(XXV)的硼酸酯化的化合物在交叉偶联反应例如Suzuki偶联中与式(XXVI)的(杂-)芳基反应形成式(XXI)的化合物。然后式(XXI)的化合物可以通过转氨甲酰化反应环化形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案D
Figure BDA0004010688650000451
在上述反应方案D中，式(XXIII)的化合物与式(XIX)的化合物之间的反应在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中进行。
适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中的反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
在上述反应方案，式(XXIV)的化合物的稠合的吡唑并结构硼基化成式(XXV)的化合物可以使用铱催化剂和双(频哪醇合)二硼在溶剂例如TBME中进行。
在上述式(XXV)的化合物与式(XXVI)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子，例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在有机金属交叉偶联条件例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如90℃下、在或不在微波条件下实现。
适合的式(XXVI)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的包括选择性保护和脱保护步骤的各种反应得到。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或者使用氢化钠在干燥溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在微波条件或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下通用方案E中所示制备，其中将式(II)的稠合吡唑并结构转化成被保护的式(III)的化合物。可以将这种式(III)的化合物转化成在稠合的吡唑并结构上含有离去基团的式(IV)的化合物，然后转化成式(V)的氮保护的化合物。式(V)的化合物可以被转化成式(VI)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后将其在交叉偶联反应例如Suzuki偶联中与式(XXVII)的(杂-)芳基偶联，形成式(XXVIII)的化合物。式(XXVII)的化合物中的X4部分含有羰基前体例如(环)烷基-羰基、杂环烷基-羰基、羧酸或酯，其可以被还原成式(XXIX)的化合物。然后用含有离去基团的式(XIX)的中间体将式(XXIX)的化合物烷基化，得到式(XXI)的化合物。式(XIX)的化合物可以商购获得或由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基团Lg2得到。然后可以将式(XXI)的化合物通过转氨甲酰化反应环化，形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
方案E
Figure BDA0004010688650000471
在上述方案E式(VI)化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在有机金属交叉偶联条件例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如110℃下、在或不在微波条件下进行。
适合的式(XXVII)的化合物含有醇的前体部分例如酯或羧酸。式(XXVII)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的包括选择性保护和脱保护步骤的各种反应。对于式(XXVII)的化合物，可能需要硼基化步骤。
将式(XXVIII)的化合物中的X4羰基还原，得到式(XXIX)的化合物。
在上述反应方案中，式(XXIX)的化合物与式(XIX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在升高的温度例如120℃下进行。
适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中的反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或者使用氢化钠在干燥溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下通用方案F中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成被保护的式(III)的化合物。可以将这种式(III)的化合物转化成在稠合的吡唑并结构上含有离去基团的式(IV)的化合物，然后转化成式(V)的氮保护的化合物。式(V)的化合物可以转化成式(VI)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后将其用含有离去基团的式(XIX)的中间体烷基化，得到式(XXII)的化合物。式(XIX)的化合物可以商购获得或由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基团Lg2制备。式(XXII)的化合可以通过有机金属交叉偶联反应例如Suzuki偶联与式的(杂-)芳基的偶联，形成式(XX)的化合物。式(XX)的化合物中的X4部分含有羰基前体例如(环)烷基-羰基、杂环烷基-羰基、羧酸或酯，其可以被还原成式(XXI)的化合物。然后可以将式(XXI)的化合物通过转氨甲酰化反应环化形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案F
Figure BDA0004010688650000491
在上述反应方案F中，式(VI)的化合物与式(XIX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在升高的温度例如120℃下进行。
适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中的反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
在上述式(XXII)的化合物与式(XXVII)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联条件下例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如110℃下、在或不在微波条件下进行。
适合的式(XXVII)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的包括选择性保护和脱保护步骤的各种反应得到。对于式(XXVII)的化合物，可能需要硼基化步骤。
将式(XX)的化合物中的X4羰基还原，得到式(XXI)的化合物。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用氢化钠在干燥的甲苯中在升高的温度例如从130℃至150℃的温度下进行。或者，所述转氨甲酰化可以使用碳酸钾或KOH在溶剂例如乙腈中在升高的温度例如140℃下进行。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下通用方案G中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成被保护的式(III)的化合物，然后转换成氮被保护的式(XIV)的化合物。式(XIV)的化合物可以转化成式(XXIII)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后将其用含有Cbz基团的中间体(XIX)的化合物的烷基化，得到式(XXIV)的化合物。式(XIX)的化合物可以由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基团Lg2制备。式(XXIV)的化合物可以硼酸酯化成式(XXV)的化合物。式(XXV)的硼酸酯化的化合物可以在交叉偶联例如Suzuki偶联中与式(XVI)的(杂-)芳基反应，形成式(XX)的化合物。式(XX)的化合物中的X4部分含有羰基前体例如(环)烷基-羰基、杂环烷基-羰基、羧酸或酯，其可以被还原成式(XXI)的化合物。然后可以将式(XXI)的化合物通过转氨甲酰化反应环化，形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案G
Figure BDA0004010688650000501
在上述反应方案G中，式(XXIII)的化合物与式(XIX)的化合物之间的反应可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中进行。
式(XIX)的适合的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中的反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
在上述反应方案中，式(XXIV)的化合物的稠合的吡唑并结构硼基化成式(XXV)的化合物可以使用铱催化剂和双(频哪醇合)二硼在溶剂例如TBME中进行。
在上述式(XXV)的化合物与式(XVI)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联例如Suzuki条件下例如使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如90℃下、在或不在微波条件下进行。
适合的式(XVI)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的包括选择性保护和脱保护步骤的各种反应得到。
式(XX)的化合物中的X4羰基部分可以利用例如硼氢化钠或氢化铝锂在溶剂例如THF中在升高的温度例如120℃下被还原成相应的醇。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或者使用氢化钠在干燥溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案H中所示制备，其中将式(II)的稠合吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物，然后转化成式(XIV)的氮被保护的化合物。式(XIV)的化合物可以被转化成式(XXIII)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后将其用含有(杂-)芳族基团的中间体(XXX)的化合物烷基化，得到式(XXXI)的化合物。式(XXX)的化合物可以使用本领域技术人员已知的不同反应步骤制备，并且针对示例性化合物进行了详细描述。式(XXXI)的化合物可以通过CH-活化反应被大环化。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案H
Figure BDA0004010688650000521
在上述反应方案H中，式(XXIII)的化合物与式(XXX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在升高的温度例如80℃下进行。
适合的式(XXX)的化合物可以商购获得或通过文献中可得到的合成路径得到。在上述式(XXX)的化合物与式(XXIII)的化合物之间的反应中，离去基团Lg2有利地是甲磺酸酯基团。
式(XXXI)的化合物的CH活化成式(XIII)的大环可以使用CataCXium、乙酸钯和乙酸钾在干燥的甲苯中在微波条件下在升高的温度例如140℃下进行。离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物、特别是在其中X1是NR’a的式(I)的化合物的情况下，可以如下面的通用方案I中所示制备，其中将其中X5例如是硝基的式(XXXII)的稠合的吡唑并结构转化成式(XXXIII)的被保护的化合物，然后转化成式(XXXIV)的氮被保护的化合物。式(XXXIV)的化合物可以被转化成式(VI)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后将其用含有保护基Pg3的式(VIII)的化合物烷基化。烷基化之后，将X2脱保护，得到式(XXXVI)的化合物，然后将其在交叉偶联例如Suzuki反应中与式(X)的化合物偶联。得到的式(XII)的化合物可以被大环化，得到式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案I
Figure BDA0004010688650000531
在上述反应方案I中，X5是硝基且X1在该方案中特别地是NR’a。稠合的吡唑并结构的卤化可以使用例如碘和氧化钾在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在升高的温度例如60℃下进行。
硝基的还原可以使用铁在氯化铵存在下在溶剂混合物例如EtOH、THF和水中在升高的温度例如80℃下获得，得到式(VI)的化合物。
式(VI)的化合物与式(VIII)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在升高的温度例如80或90℃下进行。式(VIII)的化合物含有保护基Pg3，其可以是苯邻二甲酰亚胺基团。
式(IX)的化合物中的X2-NPg3的脱保护可以使用试剂例如肼在溶剂例如EtOH中在升高的温度例如60℃下进行。
式(XXXVI)的化合物与式(X)的化合物的有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联可以使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如120℃下、在或不在微波条件下进行。
将式(XII)的化合物环化得到式(XIII)的化合物可以通过本领域技术人员公知的方法进行，如氨甲酰化(carbamylation)反应，例如通过用1,1′-羰基二咪唑和N,N-二异丙基乙胺在溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺中在例如90℃下处理。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案J中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物。可以将这种式(III)的化合物转化成在稠合的吡唑并结构上含有离去基团的式(IV)的化合物，然后转化成式(V)的氮被保护的化合物。式(V)的化合物可以被转化成式(VI)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，其中然后X1被保护成式(XXXVII)的化合物。式(XXXVII)的化合物可以通过有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联与式(XXXVIII)的(杂-)芳基偶联，形成式(XXXIX)的化合物。将(杂-)芳族环烷基化，得到式(XL)的化合物。X1脱保护、然后用式(XIX)的化合物烷基化，得到式(XLII)的化合物。式(XIX)的化合物可以商购获得或由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基团Lg2制备。将X3脱保护，得到式(XXI)的化合物。然后将式(XXI)的化合物通过转氨甲酰化反应环化成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案J
Figure BDA0004010688650000551
在上述反应方案J中，式(VI)的化合物的X1的保护可以使用苄基氯在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在室温下或在升高的温度下进行。
在上述式(XXXVII)的化合物与式(XXXVIII)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在有机金属交叉偶联条件例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如110℃下、在或不在微波条件下实现。
适合的式(XXXVIII)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的包括选择性保护和脱保护步骤的各种反应得到。对于式(XXXVIII)的化合物，可能需要硼基化步骤。
在上述反应方案中，式(XXXIX)的化合物的烷基化可以使用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和碱例如氢化钠中在0℃下或在室温下实现。
式(XL)的化合物中的X1的脱保护可以使用氢气在Pd/C存在下在溶剂例如EtOH中在室温下实现。
式(XLI)的化合物与式(XIX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中、在升高的温度例如120℃下实现。
适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
式(XLII)的化合物中的X3-OPg4的脱保护可以使用TBAF在溶剂例如THF中在室温下进行。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或使用氢化钠在干燥的溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案K中所示制备，其中将式(II)的稠合吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物。可以将稠合的吡唑并结构的NH保护成式(XIV)的化合物。可以将这种式(XIV)的化合物转化成式(XV)的硼酸(或硼酸酯)。式(XV)的化合物可以通过有机金属交叉偶联例如Suzuki欧联与式(XLIII)或式(XXVI)的(杂-)芳基偶联，形成式(XLIV)的化合物或式(XLIVa)的化合物。X1的脱保护得到式(XLV)的化合物或式(XLVa)的化合物。式(XLV)的化合物或式(XLVa)的化合物可以用含有氨基甲酸酯的式(XIX)的中间体烷基化，得到式(XLVI)的化合物或式(XXI)的化合物。式(XLVI)的化合物中的X3-OPg4的脱保护得到式(XXI)的化合物。式(XXI)的化合物然后可以通过转氨甲酰化反应环化成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案K
Figure BDA0004010688650000571
在上述反应方案K中，式(XIV)的化合物的稠合的吡唑并结构硼基化成式(XV)的化合物可以使用铱催化剂和双(频哪醇合)二硼在溶剂例如TBME中实现。
在上述式(XV)的化合物与式(XLIII)的化合物或式(XXVI)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联条件例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如90℃下、在或不在微波条件下实现。
式(XLIV)的化合物中或式(XLIVa)的化合物中的X1的脱保护可以使用例如TBAF在溶剂例如THF中在室温下实现。
在上述反应方案中，式(XLV)的化合物或式(XLVa)的化合物与式(XIX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在升高的温度例如50℃下实现。适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
式(XLVI)的化合物中的X3-OPg4的脱保护可以使用条件例如碳酸钾在溶剂例如MeOH中在室温下实现。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或使用氢化钠在干燥溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案L中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物。可以将稠合的吡唑并结构的NH保护成式(XIV)的化合物。可以将这种式(XIV)的化合物转化成式(XV)的硼酸(或硼酸酯)。式(XV)的化合物可以在交叉偶联反应例如Suzuki偶联中与式(XLVIII)的(杂-)芳基偶联，形成式(XLIX)的化合物。在X2上引入离去基团，得到式(L)的化合物。X1的脱保护得到式(LI)的化合物。然后可以将式(LI)的化合物通过亲和取代环化成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案L
Figure BDA0004010688650000581
在上述反应方案L中，式(XIV)的化合物的稠合的吡唑并结构硼基化成式(XV)的化合物可以使用铱催化剂和双(频哪醇合)二硼在溶剂例如TBME中实现。
在上述式(XV)的化合物与式(XLVIII)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联条件例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如90℃下、在或不在微波条件下实现。
式(XLVIII)的化合物可以通过式(XXVI)的醇、氯甲酸酯例如氯甲酸硝基苯酯和式(XLVII)的胺反应制备。
在式(XLIX)的化合物上引入离去基团X2例如甲磺酸酯可以使用甲磺酰氯在碱例如三甲胺存在下在溶剂例如DCM中在室温下进行，得到式(L)的化合物。
X1脱保护成式(LI)的化合物可以使用试剂例如TBAF在溶剂例如THF中在室温下实现。
通过亲核取代使式(LI)的化合物大环化可以使用碳酸铯在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在升高的温度例如80℃下进行，得到式(XIII)的化合物。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案M中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物。可以将这种式(III)的化合物转化成在稠合的吡唑并结构上含有离去基团的式(IV)的化合物，然后转化成式(V)的氮被保护的化合物。式(V)的化合物可以转化成式(VI)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构，然后将其用含有离去基团的式(XIX)的中间体烷基化，得到式(XXII)的化合物。式(XIX)的化合物可以商购获得或由式(XVIII)的化合物通过与CbzCl反应或通过在式(XVIIIa)的化合物上引入离去基团Lg2制备。式(XXII)的化合物可以在与被保护的炔(LII)的铜介导的偶联中偶联成式(LIII)的化合物。
炔的脱保护得到式(LIV)的化合物。由炔可以形成(杂-)芳族环，得到式(XLII)的化合物。X3-OPg4的脱保护得到式(XXI)的化合物。然后可以将式(XXI)的化合物通过转氨甲酰化反应环化成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案M
Figure BDA0004010688650000601
在上述方案M中，A是式(a)中所定义的5-元芳族环状基团，其中A4是碳原子，且A5表示任选被取代的碳原子。
在上述反应方案中，式(VI)的化合物与式(XIX)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中、在升高的温度例如120℃下实现。
适合的式(XIX)的化合物可以商购获得或通过式(XVIII)的化合物的与CbzCl和氢氧化钠在作为溶剂的水中的反应得到。或者，式(XIX)的化合物可以通过在式(XVIIIa)的化合物上引入Lg2制备。
在上述式(XXII)的化合物与式(LII)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在条件例如使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用或不组合使用CuI、在三乙胺存在下、在溶剂例如THF中、在升高的温度例如80℃下实现。
可以使用TBAF在溶剂例如THF中在室温下实现炔的脱保护，得到式(LIV)的化合物。
杂芳族环形成式(XLII)的化合物可以通过与试剂例如叔丁基-(3-硝基丙氧基)-二苯基-硅烷在PhNCO和三甲基胺存在下在溶剂例如THF中在升高的温度例如80℃下反应实现。
化合物(XLII)上X3-OPg4的脱保护可以使用TBAF在溶剂例如THF中在室温下进行，得到式(XXI)的化合物。
式(XXI)的化合物转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸钾或碳酸铯或氢氧化钾在溶剂例如乙腈中在从室温至回流溶剂的温度下、或使用氢化钠在干燥溶剂例如甲苯中在从0℃至回流溶剂的温度下、在或不在微波条件下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案N中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物。可以将这种式(III)的化合物转化成在稠合的吡唑并结构上含有离去基团的式(IV)的化合物，然后转化成式(V)的氮被保护的化合物。式(V)的化合物可以转化成式(VI)的选择性被保护的稠合的吡唑并结构。用式(VIIIa)的化合物使式(VI)的化合物烷基化，形成式(LV)的化合物。X2-N(Ra)Pg3脱保护得到式(LVI)的化合物。式(LVI)的化合物可以通过与CDI反应偶联至式(LVII)的(杂-)芳族化合物。然后可以通过CH活化反应使式(LVIII)的化合物环化，形成式(XIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案N
Figure BDA0004010688650000621
在上述反应方案N中，式(VI)的化合物与式(VIIIa)的化合物之间的烷基化可以在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈和碱例如碳酸铯或碳酸钾中在室温下或在升高的温度下实现。适合的式(VIIIa)的化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的各种选择性保护和脱保护步骤得到。
式(LV)的化合物的脱保护可以使用披钯炭和氢气在室温下在溶剂例如MeOH中实现。
式(LVI)上的(杂-)芳族部分的偶联可以在室温下使用1,1′-羰基二咪唑和碱例如碳酸铯在溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺中实现。
通过式(LVIII)的化合物的CH活化成式(XIII)的大环的环闭合可以使用cataCXium、乙酸钯和乙酸钾在干燥甲苯中在微波条件下在升高的温度例如150℃下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案O中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物。可以将稠合的吡唑并结构的NH保护成式(XIV)的化合物。可以将这种式(XIV)的化合物转化成式(XV)的硼酸(或硼酸酯)。式(XV)的化合物可以通过有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联与式(XLIII)或式(XXVI)的(杂-)芳基偶联，形成式(XLIV)的化合物或式的(XLIVa)化合物，然后将其用式(XIX)的化合物烷基化，并且在单罐反应中通过转氨甲酰化反应环化，形成式(XIII)的化合物。或者，式(XLIVa)的化合物可以首先被脱保护成式(XLIVb)的化合物，然后进行单罐烷基化和环化。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案O
Figure BDA0004010688650000631
在上述反应方案O中，式(XIV)的化合物的稠合的吡唑并结构硼基化成式(XV)的化合物可以使用铱催化剂和双(频哪醇合)二硼在溶剂例如TBME中实现。
在上述式(XV)的化合物与式(XLIII)的化合物或式(XXVI)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联条件例如Suzuki条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如90℃下、在或不在微波条件下实现。
X1的可能的脱保护可以使用TBAF在溶剂例如THF中在例如室温的温度下进行。
用式(XIX)的化合物进行的可能的单罐烷基化和转氨甲酰化成式(XIII)的大环可以使用碳酸铯在溶剂例如乙腈中在从室温至80℃的温度下进行。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物可以如下面的通用方案P中所示制备，其中将式(II)的稠合的吡唑并结构转化成式(III)的被保护的化合物。可以将稠合的吡唑并结构的NH保护成式(XIV)的化合物。可以将这种式(XIV)的化合物转化成式(XV)的硼酸(或硼酸酯)。式(XV)的化合物可以通过有机金属交叉偶联例如Suzuki偶联与式(XXVI)的(杂-)芳基偶联，形成式(XLIVa)的化合物，然后将其用式(XLVI)的化合物烷基化并通过氨甲酰化反应环化，形成式(XLVIII)的化合物。在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到式(I)的化合物。
方案P
Figure BDA0004010688650000641
在上述反应方案P中，式(XIV)的化合物的稠合的吡唑并结构硼基化成式(XV)的化合物可以使用铱催化剂和双(频哪醇合)二硼在溶剂例如TBME中进行。
在上述式(XV)的化合物与式(XXVI)的化合物之间的反应中，离去基团Lg1有利地是卤素原子例如氯、溴或碘。这类卤素置换反应可以在交叉偶联条件例如Suzuki偶联条件下使用钯催化剂例如四(三苯膦)钯(0)、组合使用2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)、在磷酸三钾存在下、在溶剂混合物例如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如90℃下、在或不在微波条件下实现。
用式(XLVI)的化合物使式(XLV)的化合物烷基化可以使用碳酸铯在溶剂例如乙腈中在从室温至80℃的温度下进行。
式(XLVIII)的化合物的氨甲酰化可以使用试剂例如CDI、COCl2、CO2或CO实现。
在不进行或进行氨基甲酸酯烷基化和/或A环取代之后，在酸性条件下，将稠合的吡唑并结构的氮最终脱保护，得到最终的式(I)的化合物。
实施例
本发明的化合物的IUPAC名称使用下列软件生成：
产品版本:MarvinSketch 18.3.0
构建日期:2018-01-26
内部构建id:18.3.0-7913
操作系统:amd64 Windows 10.10.0
字符编码:windows-1252
Java:Jeroen Frijters Java 1.8.0
存储器:总计43,8M,10,0M可用
环境:Application
.NET版本:v2.0.50727
IKVM版本:8.10.1.2
JChem.NET API组件版本:18.3.07913
JChem.NET API文件版本:18.3.0.7913
Marvin.NET版本:18.3.0.137
过程类型:x64
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如果绘制的化学结构与相应的化学名称之间存在差异，则以绘制的化学结构为准。
为了制备实施例中所述的化合物，遵循以下实验方案，另有说明的除外。
除非另有说明，否则反应混合物在室温下进行磁力搅拌。
当有机溶液被“干燥”时，通常用干燥剂如硫酸钠或硫酸镁干燥它们。当混合物、溶液和萃取物被“浓缩”时，典型地在旋转蒸发器上减压浓缩它们。
通过高效液相色谱法(HPLC)按照下述方法之一分析所有中间体和最终示例的化合物。
LCMS方法A
分析使用Thermo Scientific Accucore C18(50mm长x2.1mm I.D.,2.6μm)在35℃进行，流速为1.50mL/min。进行梯度洗脱：在1.30分钟中，从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈；将得到的组成保持0.5min；然后最终的流动相组成：在0.10分钟中，从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈至90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈。进样体积为1μL。将MS获取范围和UV检测器分别设定至100-1000m/z和190-400nm。
LCMS方法B
分析使用Phenomenex Kinetex 00B-4475-AN C18柱(50mm长x2.1mm I.D.；1.7μm颗粒)在60℃进行，流速为1.5mL/min。进行梯度洗脱：在1.50分钟中，从90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈至10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈；将得到的组成保持0.40min；然后最终的流动相组成：在0.10分钟中，从10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈至90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈。进样体积为2μL，使用Agilent自动采样器进样器，或者进样体积为5μL，使用Gerstel MPS进样器。将MS获取范围和DAD检测器分别设定至100-800m/z和190-400nm。
LCMS方法C
分析使用YMC填充ODS-AQ C18柱(50mm长x4.6mm I.D..；3μm粒径)在35℃进行，流速为2.6mL/min。进行梯度洗脱：在4.8min中，从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈；将得到的组成保持1.0min；在0.2min中从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈至95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈。标准进样体积为2μL。对于UV-PDA检测器将获取范围设定至190-400nm，对于TOF-LCMS检测器将获取范围设定至100-1400m/z。总运行时间:6.2分钟。
LCMS方法D
分析使用Phenomenex Kinetex C18柱(50mm长x2.1mm I.D..；2.6μm粒径)在35℃进行，流速为0.7mL/min。进行梯度洗脱：在4.8min中，从95％(水+50mM乙酸铵)/5％乙腈至5％(水+50mM乙酸铵)/95％乙腈；将得到的组成保持1.0min；在0.2min中，从5％(水+50mM乙酸铵)/95％乙腈至95％(水+50mM乙酸铵)/5％乙腈。标准进样体积为2μL。对于UV-PDA检测器将获取范围设定至190-400nm，对于MS检测器将获取范围设定至100-1400m/z。总运行时间:6.2分钟。
LCMS方法E
分析使用YMC填充ODS-AQ C18柱(50mm长x4.6mm I.D..；3μm粒径)在35℃进行，流速为2.6mL/min。进行梯度洗脱：在4.8min中，从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈-5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈；将得到的组成保持1.0min；在0.2min中，从5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈至95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈。标准进样体积为2μL。对于UV-PDA检测器将获取范围设定至190-400nm，对于MS检测器将获取范围设定至100-1400m/z。
LCMS方法F
分析型HPLC使用X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行，用0.1％甲酸水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下列洗脱梯度：0-3分钟:5％-100％B,3-4分钟100％B,流速为1.8mL/分钟，40℃。用Waters ZQ质谱仪(扫描200-900uma)使用电喷雾正电离[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负电离[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式以20V锥电压记录质谱(MS)。
LCMS方法G
分析型HPLC使用X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行，使用(NH4)2CO3水溶液2g/L(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱，使用下列洗脱梯度：0-3分钟:5％-100％B,3-4分钟100％B,流速为1.8mL/分钟，40℃。用Waters ZQ质谱仪(扫描200-900uma)使用电喷雾正电离[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负电离[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式以20V锥电压记录质谱(MS)。
LCMS方法H
分析型HPLC使用X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行，用0.1％甲酸水溶液(溶剂A)和和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下列洗脱梯度：0-4分钟:5％-100％B,流速为1.8mL/分钟，40℃。用Waters ZQ质谱仪(扫描200-900uma)使用电喷雾正电离[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负电离[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式以20V锥电压记录质谱(MS)。
LCMS方法I
分析型HPLC使X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行，用0.1％甲酸水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下列洗脱梯度：0-4分钟:40％-100％B,4-5min:100％B,流速为1.8mL/分钟，40℃。用Waters ZQ质谱仪(扫描200-900uma)使用电喷雾正电离[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负电离[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式以20V锥电压记录质谱(MS)。
LCMS方法J
分析型HPLC使用X-Select CSH C18 XP柱(2.5μm 30x4.6mm id)进行，用0.1％甲酸水溶液(溶剂A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用下列洗脱梯度：0-6分钟:5％-100％B,6-7min:100％B,流速为1.8mL/分钟，40℃。用Waters ZQ质谱仪(扫描200-900uma)使用电喷雾正电离[ES+，得到[M+H]+分子离子]或电喷雾负电离[ES-，得到[M-H]-分子离子]模式以20V锥电压记录质谱(MS)。
手性分析型SFC使用Whelk O1(R,R)柱(1.8μm 100x4.6mmid)进行，用CO2/甲醇(70/30)洗脱，流速为2.5mL/分钟，35℃。
通过质子NMR分析所有最终示例性的化合物。
1H NMR光谱在CDCl3、d6-DMSO或CD3OD中使用Bruker Avance 400MHz记录，或在Bruker Ultrashield AV 300MHz分光计上记录，使用5mm BBI 1H/D-BB Z-GRD探头，使用BACS-60样品更换器，并用Bruker Topspin 2.1软件注册。化学位移以相对于残留的质子化溶剂的百万分率(ppm)报告(CDCl3为7.26ppm，d6-DMSO为2.50ppm，CD3OD为3.31ppm)。对于1HNMR光谱，括号中给出了多重性、以赫兹为单位的耦合常数和质子数。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰。
或者，使用Bruker Avance III 500MHz光谱仪进行1H-NMR测量，使用DMSO-d6(六氘代二甲亚砜)或CDCl3(氘代氯仿)作为溶剂。1H-NMR数据为δ值的形式，以百万分率(ppm)给出，使用溶剂的残留峰(DMSO-d6为2.50ppm，CDCl3为7.26ppm))作为内标。分裂模式指定为：s(单峰)，2s(2x单峰)，d(双峰)，2d(2x双峰)，t(三重峰)，2t(2x三重峰)，q(四重峰)，2q(2x四重峰)，quint(五重峰)，sept(七重峰)，m(多重峰)，2m(2x多重峰)，brs(宽单峰)，brd(宽双峰)，brt(宽三重峰)，brq(宽四重峰)，brm(宽多重峰)，vbrs(极宽单峰)，dd(双联双峰)，td(三联双峰)，dt(双联三重峰)，dq(双联四重峰)，ddd(双联双二重峰)，dm(双联多重峰)、tm(三联多重峰)，qm(四联多重峰)。
缩写：
本文使用下列缩写：
Ph＝苯基
Ac＝乙酸酯
Bn＝苄基
t-Bu＝叔丁基
n-Bu＝正丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝丙基
iPr＝异丙基
Bu＝丁基
TMS＝三甲基硅烷基
TBS＝叔丁基二甲基硅烷基
TFA＝三氟乙酸
i-Pr2Net或DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
TEA＝三乙胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
Pd/C＝披钯碳
KOH＝氢氧化钾
NaOH＝氢氧化钠
LiOH＝氢氧化锂
Ar＝氩气
N2＝氮气
H2＝氢气
LAH＝氢化铝锂
Boc＝叔丁氧基羰基
Cbz＝羧基苄基
LDA＝二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)
NBS＝N-溴琥珀酰亚胺
NIS＝N-碘琥珀酰亚胺
ACN＝乙腈
PTSA＝对甲苯磺酸
THF＝四氢呋喃
DCM＝二氯甲烷
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
AA＝乙酸
TBME＝甲基叔丁基醚
Hept＝庚烷
EtOAc＝乙酸乙酯
DHP＝3,4-二氢-2H-吡喃
THP＝四氢呋喃
TBAF＝氟化四丁基铵
cataCXium＝二(1-金刚烷基)-正丁基膦
XPhos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
dppf＝1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
wt％＝重量％
e.e.＝对映异构体过量
min＝分钟
h或hr＝小时
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
RT＝室温
tR＝保留时间
sat＝饱和
aq.＝水性的，含水的，水溶液
TLC＝薄层色谱法
HPLC＝高效液相色谱法
LC/MS＝高效液相色谱法/质谱法
MS或Mass Spec＝质谱法
NMR＝核磁共振
ppm＝百万分率
实施例1:8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000711
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例1。
中间体1的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲唑
Figure BDA0004010688650000712
1H-吲唑-5-醇(19g,141.643mmol)溶于425mL DCM，然后加入咪唑(11.572g,169.972mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(23.485g,155.807mmol)，将该混合物在RT搅拌16小时。加入饱和NaHCO3溶液，用DCM(2x)萃取反应混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过使用Hept/EtOAc(100:0-70:30)的硅胶闪式色谱法纯化粗产物。合并所需的级分，减压浓缩，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1H-吲唑1，为赭色(salmon)固体。
LCMS方法A:[M+H]+＝249.0,tR＝0.997min
中间体2的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑
Figure BDA0004010688650000713
将5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑1(20g,80.515mmol)溶于240mLDCM，加入N-碘琥珀酰亚胺(19.021g,84.541mmol)，将该混合物在RT搅拌16小时。用DCM稀释该反应混合物，加入饱和NaHCO3溶液。分离两层，用DCM(2x)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂，得到粗产物，通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，使用Hept/EtOAc(100:0-80:20)作为洗脱液。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑2，为淡棕色固体。
LCMS方法A:[M+H]+＝374.9,tR＝1.156min
中间体3的制备:5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0004010688650000721
向5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑2(27.960g,74.699mmol)在224mL DCM中的溶液中加入4-甲基苯磺酸一水合物(1.421g,7.470mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(20.490mL,224.097mmol)。将反应混合物在RT搅拌16小时。用DCM稀释混合物，加入饱和NaHCO3溶液。分离两层，用DCM(2x)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过闪式色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 100:0-95:5)纯化浓缩物。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑3，为淡橙色油状物。
LCMS方法A:[M+H]+＝458.9,tR＝1.377min
中间体4的制备:3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650000722
5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑3(10.000g,21.814mmol)溶于62mL THF。在0℃加入TBAF[1M]的THF溶液(32.8mL,32.800mmol)。将反应在RT搅拌16h。加入饱和NaHCO3溶液，分离两层。用DCM(2x)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过闪式色谱法(硅胶；庚烷/EtOAc 100:0-60:40)纯化粗产物。合并含有所需的产物的级分，减压蒸发溶剂，得到3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇4，为乳膏样固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝345.0,tR＝0.767min
中间体5的制备:3-(二苄基氨基)丙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650000731
向3-氨基丙烷-1-醇(5g,66.569mmol)在200mL EtOH中的溶液中小心地加入碳酸钾(18.861g,136.466mmol)和苄基溴(17.395mL,146.452mmol)，将得到的混合物在70℃在回流下搅拌4小时。过滤混合物，用水洗涤滤液。用EtOAc(2x)萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶闪式色谱法纯化，使用Hept/EtOAc(100:0-80:20)作为洗脱液。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到3-(二苄基氨基)丙烷-1-醇5，为微黄色油状物。
LCMS方法B:没有检测到m/z,tR＝0.248min
中间体6的制备:甲磺酸3-(二苄基氨基)丙酯
Figure BDA0004010688650000732
将3-(二苄基氨基)丙烷-1-醇5(5.000g,19.580mmol)溶于60mL DCM，加入三乙胺(8.187mL,58.740mmol)加入。将混合物冷却至0℃，加入甲磺酰氯(1.970mL,25.454mmol)。将混合物在RT搅拌16小时。加入DCM和饱和NaHCO3溶液。分离两层，用DCM(x2)萃取该混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂，得到甲磺酸3-(二苄基氨基)丙酯6，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法B:未检测到m/z,tR＝0.380min
中间体7的制备:N,N-二苄基-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙烷-1-胺
Figure BDA0004010688650000733
将甲磺酸3-(二苄基氨基)丙酯6(粗品,6.298g,18.888mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，加入搅拌的3-碘-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇4(5.000g,14.529mmol)和碳酸铯(7.101g,21.794mmol)在40mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中。将反应在RT搅拌30分钟，然后在85℃加热2小时。用EtOAc稀释混合物，加入水。分离两层，用DCM(x2)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过使用(100:0-80:20)的硅胶闪式色谱法纯化粗产物。合并含有所需的化合物的级分，减压除去溶剂，得到N,N-二苄基-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙烷-1-胺7，为微黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝582.2,tR＝0.890min
中间体8的制备:(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸
Figure BDA0004010688650000741
将(5-溴吡啶-3-基)甲醇(3.000g,15.956mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.862g,19.147mmol)和乙酸钾(4.698g,47.868mmol)溶于50mL 1,4-二噁烷。用N2脱气5分钟后，加入Pd(dppf)Cl2·DCM(1.303g,1.596mmol)，将反应混合物在110℃搅拌4小时。用EtOAc稀释混合物，用celite垫过滤。减压蒸发溶剂，得到(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸8，为深棕色固体。将粗产物不经纯化用于下一步。
LCMS方法B:[M+H]+＝154.1,tR＝0.107min
中间体9的制备:{5-[5-(3-二苄基氨基-丙氧基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
Figure BDA0004010688650000742
将四(三苯膦)钯(0)(1.411g,1.221mmol)和XPhos(0.291g,0.611mmol)中的溶液中加入到N,N-二苄基-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙烷-1-胺7(7.100g,12.210mmol)、(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)硼酸8(粗品,8.84g,15.873mmol)和磷酸三钾(7.77g,36.63mmol)在122.00mL 1,4-二噁烷/H2O(3:1)中的混合物中。用N2给该混合物脱气5min，在90℃搅拌16小时。用EtOAc稀释混合物，加入水。分离两层，用DCM(x2)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过使用DCM:MeOH(100:0-98:2)的硅胶闪式色谱法纯化粗产物。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到{5-[5-(3-二苄基氨基-丙氧基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇9，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝563.3,tR＝0.749min
中间体10的制备:{5-[5-(3-氨基-丙氧基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
Figure BDA0004010688650000751
将{5-[5-(3-二苄基氨基-丙氧基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇9(6.000g,10.662mmol)溶于106mL EtOAc，用N2脱气。加入Pd/C 10％w/w(6.000g)，将反应混合物用气囊在H2气氛中在RT搅拌66小时。用celite垫过滤反应混合物，用DCM:MeOH:DMA(9:1:1)的混合物洗涤。减压浓缩滤液，得到粗产物，通过闪式色谱法(硅胶,DCM/MeOH/MeOH(NH3)(100:0:0-90:9:1)纯化。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到{5-[5-(3-氨基-丙氧基)-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇10，为乳膏样固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝383.3,tR＝0.316min
中间体11的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000752
将CDI(0.103g,0.633mmol)加入到(5-(5-(3-氨基丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-3-基)甲醇10(0.220g,0.575mmol)在133mL DMA中的溶液中。将混合物在RT搅拌2小时，在90℃搅拌72小时。用EtOAc稀释反应，冷却至0℃，加入NaHCO3饱和溶液。分离两层，用EtOAc(x2)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过闪式色谱法(硅胶,DCM:MeOH 100:0-97.5:2.5)纯化产物。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮11，为无色泡沫。
LCMS方法B:[M+H]+＝409.1,tR＝0.753min
实施例1的制备:8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000761
在RT将19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮11(0.135g,0.331mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液[4N](33mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，用DCM稀释，小心地用饱和NaHCO3溶液淬灭。分离两层，用DCM(x2)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法(DCM:MeOH,100:0-94:6)纯化产物。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例1，为白色固体。
LCMS方法C:[M+H]+＝325.05,tR＝2.020min
LCMS方法D:[M+H]+＝325.1,tR＝3.945min
1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.32(s,1H),9.03(s,1H),8.53(s,1H),8.15(s,1H),7.99(t,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),5.28(brs,2H),4.29(t,J＝8.3Hz,2H),3.17(d,J＝4.6Hz,2H),1.97(brs,2H)ppm.
实施例2:10-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000771
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例2。
中间体12的制备:10-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000772
在氮气气氛下在0℃向中间体11(0.05g,0.12mmol)在5mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入在矿物油中的氢化钠60％(0.007g,0.15mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.02mL,0.33mmol)，将混合物在RT搅拌15分钟。将混合物冷却至0℃，用EtOAc稀释，小心地用水淬灭。分离两层，用EtOAc(x2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪式色谱法(DCM:MeOH 100:0-97.5:2.5)纯化产物。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到10-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮12，为黄色油状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝423.1,tR＝0.897min
实施例2的制备:10-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000781
在RT将10-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮12(0.042g,0.099mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液[4N](5.0mL)中的混合物搅拌2h。在0℃冷却混合物，用DCM稀释，小心地用饱和NaHCO3溶液淬灭。分离两层，用DCM(x2)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶闪式色谱法(DCM:MeOH,100:0-94:6)纯化产物。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到10-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例2，为白色固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝339.1,tR＝2.298min
LCMS方法D:[M+H]+＝339.1,tR＝3.425min
1H NMR(300MHz,100℃,d6-DMSO)δ13.00(s,1H),9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.02(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.40(brs,J＝17.6Hz,2H),4.32(t,J＝8.4Hz,2H),3.68–3.21(m,2H),3.03(s,3H),2.33–2.04(m,2H)ppm.
实施例3:4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000782
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例3。
中间体13的制备:2-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]二氢异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0004010688650000791
将3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇4(4g,11.63mmol)、碳酸铯(7.560g,23.26mmol)和N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(4.679g,17.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(48mL)中的混悬液在60℃加热16h。减压浓缩反应混合物。将得到的白色固体与乙酸乙酯一起研磨，回收。用水洗涤回收的滤液。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到乳膏样固体。收集白色和乳膏样固体，得到2-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]二氢异吲哚-1,3-二酮13，为乳膏样固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝532,tR＝3.12min
中间体14的制备:3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙烷-1-胺
Figure BDA0004010688650000792
将2-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]二氢异吲哚-1,3-二酮13(6.176g,11.63mmol)和肼一水合物(2.04mL,58.15mmol)在EtOH(40mL)中的混合物加热至50℃达16h。减压蒸发反应混合物，将EtOH加入到白色固体中。过滤固体，用EtOH(3x)洗涤，减压蒸发滤液，得到3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙烷-1-胺14，为浅棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝402,tR＝1.65min
中间体15的制备:[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]甲醇
Figure BDA0004010688650000801
向脱气的3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙烷-1-胺14(200mg,0.500mmol)、3-氟-5-(羟基甲基)苯基硼酸(127mg,0.750mmol)、磷酸三钾(318mg,1.500mmol)和xPhos(24mg,0.050mmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)和水(1.4mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(29mg,0.025mmol)。将反应混合物在μ-波(Biotage引发器+)下照射，吸收水平：高，在120℃达1h。通过celite床过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤celite。用水稀释滤液，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]甲醇15，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝400,tR＝1.76min
中间体16的制备:4-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000802
向[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]甲醇15(199mg,0.499mmol)在DMA(150mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(89mg,0.549mmol)。将反应混合物在RT搅拌2小时，然后加热至90℃达48小时。真空浓缩反应，然后加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc/EtOH(3-1)100/0-70/30洗脱，得到4-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮16，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝426,tR＝2.84min
实施例3的制备:4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000811
向4-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮16(92mg,0.217mmol)在1,4-二噁烷(2.6mL)中的溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.54mL,2.17mmol)。将反应在RT搅拌1小时30分钟。将反应混合物加热至50℃达60小时。减压除去溶剂，用乙腈使乳膏样固体重结晶，得到4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例3，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝342,tR＝2.16min
LCMS方法G:[M+H]+＝342,tR＝2.24min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.06(1H,s),7.74(2H,m),7.62-7.58(1H,m),7.52-7.49(1H,m),7.35(1H,m),7.14-7.11(1H,m),7.00(1H,m),5.29(2H,s),4.33(2H,t),3.22-3.18(2H,m),2.06-2.05(2H,m)ppm.
实施例4:8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000812
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例4。
中间体17的制备:叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷
Figure BDA0004010688650000821
在RT下向叔丁基-(1H-吲唑-5-基氧基)-二甲基-硅烷1(15.95g,64.28mmol)在DCM(200mL)和THF(100mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.834mL,12.86mmol)和DHP(17.59mL,192.84mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液稀释残余物，用EtOAc萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱(flash column)色谱法(120g二氧化硅Biotage)(环己烷-乙酸乙酯,1:0-90/10)纯化残余物。合并所需的级分，加压蒸发溶剂，得到叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷17，为白色晶体。
LCMS方法F:[M+H]+＝333.2,tR＝3.53min
中间体18的制备:[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸和5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0004010688650000822
在密封试管中加入叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷17(3g；9.03mmol)、TBME(15mL),4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.3g；9.03mmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(145mg；0.54mmol)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(119mg；0.18mmol)。用氩气给反应脱气，历时10min，然后在80℃反应过夜。减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯和水溶解油状物。分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次。合并有机层，减压除去溶剂，得到[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸和5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑18的混合物，为棕色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝459,tR＝3.80min
LCMS方法G:[M+H]+＝377.2,tR＝3.15min
中间体19的制备:2-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡啶-4-甲酸酯
Figure BDA0004010688650000831
在RT向[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸和5-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑18(1.5g,3.99mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(1.030g,4.78mmol)、碳酸铯(3.8g,11.96mmol)和PdCl2dppf.DCM(163mg,0.2mmol)。将得到的反应混合物在110℃搅拌过夜。减压除去溶剂，将油状物溶于EtOAc和水。分离两层，用乙酸乙酯萃取水相2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱色谱法(30g二氧化硅BIOTAGE)(环己烷-乙酸乙酯,100/0-50/50)纯化残余物，得到2-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡啶-4-甲酸甲酯19，为黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝354.1,tR＝2.59min
中间体20的制备:N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000832
在0℃向3-溴丙基胺盐酸盐(6g,27mmol)在NaOH 10％水溶液(40mL)中的溶液中缓慢地加入CbzCl(4.3mL,30mmol)和NaOH 10％(40mL)。12h后，用DCM稀释反应混合物。用DCM(100mL)将水层萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(Macherey Nagel,80g)纯化残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-20％，得到N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯20，为透明油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝274,tR＝2.41min
中间体21的制备:6-[5-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004010688650000841
向6-[5-羟基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯19(1g,2.82mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.83g,5.6mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯20(0.765g,2.82mmol)。将反应在120℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。加入水(200mL)，用EtOAc(4x100mL)萃取得到的混合物。用盐水洗涤合并的有机层(2x50mL)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发，得到棕色/橙色油状物。通过硅胶闪式色谱法(Macherey Nagel,120g)纯化残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-70％，得到6-[5-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯21，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝545.2,tR＝3.21min
中间体22的制备:N-[3-({3-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000842
在0℃向6-[5-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯21(1.2g,2.2mmol)在THF(50mL)中加入1M四氢化铝锂溶液(4.4mL,4.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在0℃向反应混合物中加入EtOAc(10mL)，倾入10％罗谢尔盐溶液(100mL)和EtOAc(100mL)中。将该混合物在RT搅拌2小时。分离后，用EtOAc(2x50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕色/橙色油状物。通过硅胶闪式色谱法(Macherey Nagel,120g)纯化残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-100％，得到N-[3-({3-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯22，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝517.3,tR＝2.76min
中间体23的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000851
在室温下将N-[3-({3-[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯22(0.4g；0.775mmol)在100mL甲苯中的溶液历时30min加入到氢化钠溶液(60％在石蜡油中的混悬液)(310mg,7.75mmol)在100mL甲苯中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌5min，然后在130℃搅拌1小时。使反应冷却，然后小心地加入10mL EtOH。加入100mL水。分离后，用乙酸乙酯萃取水层(2x100mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到橙色油状物。通过柱色谱法(DCM/MeOH 0-10％)纯化，得到纯的19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮23，为微白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.2,tR＝2.53min
实施例4的制备:8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000861
在室温下向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮23(0.2g；0.489mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.38mL,4.89mmol)。将混合物在50℃搅拌24小时。冷却反应混合物。向该溶液中加入50mL甲苯，减压浓缩反应混合物，得到橙色油状物。加入25mL水和25mL DCM和25wt％氨水溶液(1.5mL)。分离后，用DCM(2x20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到橙色油状物。通过柱色谱法(DCM/MeOH 0-5％)纯化，得到纯的8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例4，为微白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝325.2,tR＝1.93min
LCMS方法G:[M+H]+＝325.2,tR＝1.94min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.2(1H,m),8.08(1H,d,J＝9.7Hz),7.90(1H,d,J＝3.5Hz),7.83(1H,t,J＝8.3Hz),7.75(1H,t,J＝5.9Hz),7.47(1H,d,J＝8.3Hz),7.26(1H,d,J＝8.3Hz),6.97(1H,dd,J＝2.5,9.1Hz),5.31(2H,m),4.31(2H,dd,J＝7.7,8.6Hz),3.11-3.09(2H,m),1.97-2.03(2H,m)ppm.
实施例5:8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000862
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例5。
中间体24的制备:[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]甲醇
Figure BDA0004010688650000871
向脱气的3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-胺14(400mg,0.998mmol)、3-(羟基甲基)苯基硼酸(227mg,1.497mmol)、磷酸三钾(636mg,2.994mmol)和xPhos(48mg,0.100mmol)在二噁烷(6.4mL)和水(2.8mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(58mg,0.050mmol)。将反应混合物在微波条件下(Biotage引发器+)在120℃加热1h。通过celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤celite。然后用水稀释滤液，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]甲醇24，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝382,tR＝1.64min
中间体25的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000872
向[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]甲醇24(380mg,0.998mmol)在DMA(300mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(178mg,1.100mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后在90℃搅拌64h。真空浓缩反应，然后加入乙酸乙酯和NaHCO3饱和水溶液。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯-EtOH(3-1):100/0-70/30洗脱，得到白色固体。用乙腈使固体重结晶，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮25，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝408,tR＝2.76min
实施例5的制备:8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000881
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮25(81mg,0.199mmol)在二噁烷(2.4mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.75mL,2.985mmol)，将反应加热至50℃达24h。将反应混合物冷却至RT，过滤固体，然后用二异丙基醚(3x)冲洗，得到8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例5，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝324,tR＝2.02min
LCMS方法G:[M+H]+＝324,tR＝2.10min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.93-7.87(2H,m),7.69-7.66(1H,m),7.50-7.44(2H,m),7.36(1H,d,J＝2.3Hz),7.28-7.25(1H,m),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.33-5.29(3H,m),4.32(2H,m),3.18(2H,m),2.04(2H,m)ppm.
实施例6:10-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000882
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例6。
使用与实施例2类似的条件制备实施例6。2-碘丙烷用于氨基甲酸酯的烷基化步骤，得到10-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例6。
LCMS方法E:[M+H]+＝367.2,tR＝2.829min
LCMS方法D:[M+H]+＝367.2,tR＝3.832min
1H NMR(300MHz,100℃,d6-DMSO)δ12.96(s,1H),9.01(s,1H),8.54(s,1H),8.39(t,J＝2.1Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(s,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.36(brs,2H),4.28(t,J＝8.6Hz,2H),4.20–4.04(m,1H),3.32(brt,J＝7.3Hz,2H),2.19(brs,2H),1.18(s,3H),1.15(s,3H)ppm.
实施例7:8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000891
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例7。
使用与实施例4类似的条件制备实施例7。4-溴吡啶-2-甲酸甲酯用于Suzuki反应，得到8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例7。
LCMS方法F:[M+H]+＝325.1,tR＝1.58min
LCMS方法G:[M+H]+＝325.2,tR＝1.83min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.28(1H,s),8.59-8.57(1H,m),7.86(2H,m),7.83(1H,dd,J＝2.1,5.5Hz),7.55(1H,d,J＝9.0Hz),7.44(1H,d,J＝2.1Hz),7.03(1H,dd,J＝2.1,9.0Hz),5.32-5.31(2H,m),4.37(2H,dd,J＝8.3,8.6Hz),3.19-3.18(2H,m),2.10-2.05(2H,m)ppm.
实施例8:4-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000892
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例8。
中间体26的制备:N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000901
将3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇4(17.012g,49.453mmol)、碳酸铯(32.144g,98.906mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯20(10.6mL,54.398mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的混悬液在60℃加热20h。过滤反应混合物，用乙腈冲洗。使滤液结晶，过滤，得到白色固体，用水(3x)冲洗。回收滤液，减压蒸发，得到粉红色固体，用DCM溶解，加入水。用DCM(2x)萃取，然后用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到浅粉红色固体。使固体从乙腈中重结晶，得到N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝536.0,tR＝3.11min
中间体27的制备:N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000902
向脱气的N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26(600mg,1.12mmol)、[3-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲醇(444mg,1.68mmol)、磷酸三钾(713mg,3.36mmol)和xPhos(53mg,0.112mmol)在1,4-二噁烷(7mL)和水(4.8mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(65mg,0.056mmol)。将反应混合物在μ-波(Biotage引发器+)下照射，吸收水平：高，在120℃达1h。通过celite过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯洗涤celite。然后用水稀释滤液，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，用DCM/乙酸乙酯,100/0-70/30洗脱，得到N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯27，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝546,tR＝2.89min
中间体28的制备:4-甲氧基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000911
在RT向碳酸钾(80mg,0.582mmol)在乙腈(12mL)中的混悬液中滴加N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-甲氧基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯27(53mg,0.097mmol)在乙腈(7mL)中的溶液。将反应混合物在微波条件下于140℃加热6h。过滤反应混合物，直接通过柱色谱法纯化，用DCM/乙酸乙酯100/0-80/20洗脱，得到4-甲氧基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮28，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝438,tR＝2.76min
实施例8的制备:4-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000912
在RT向4-甲氧基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮28(23mg,0.053mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(80μL,1.06mmol)。将反应混合物在μ-波(Biotage引发器+)下照射，吸收水平：高，在80℃达1小时30分钟。
通过闪式柱色谱法纯化粗反应混合物，用DCM/乙酸乙酯:100/0-80/20洗脱，得到4-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例8，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝354,tR＝2.07min
LCMS方法G:[M+H]+＝354,tR＝2.09min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.89(1H,s),7.67(1H,m),7.52-7.47(2H,m),7.42-7.34(2H,m),6.99-6.96(1H,m),6.88(1H,m),5.25(2H,m),4.31(2H,t),3.86(3H,s),3.17(2H,m),2.03(2H,m)ppm.
实施例9:4-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000921
可以根据通用方案A、C和D中所述的合成路径制备实施例9。
中间体29的制备:1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650000922
在RT向叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷17(12.58g,37.8mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中分份加入氟化四正丁基铵1.0M的THF溶液(47.58mL,47.58mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。将反应混合物倾入冰水(300mL)中，搅拌1h。用乙酸乙酯萃取水相(2x150mL)。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过二氧化硅柱(RS SiOH 80g)纯化，用环己烷/乙酸乙酯90/10-80/20作为洗脱液，得到1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇29，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝219,tR＝1.81min
中间体30的制备:N-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000931
在RT向1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇29(7.06g,32.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(110mL)中的溶液中加入碳酸铯(21.0g,64.6mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯20(10.14g,37.3mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。向残余物中加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。分离后，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。
用二氧化硅柱(RS SiOH 200g)纯化，使用环己烷/乙酸乙酯80/20-60/40作为洗脱液，得到N-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯30，为米黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝410.2,tR＝2.77min(电流20V)
中间体31的制备:N-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000932
向N-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯30(11.42g,27.9mmol)在TBME/THF(500/100mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.79g,30.69mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(450mg,1.67mmol)。通过用氮气鼓泡将反应混合物脱气15min，加入(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(370mg,0.56mmol)。将反应混合物在80℃在氮气气氛下搅拌过夜。减压除去溶剂，然后将油状物溶于乙酸乙酯和水。分离各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次。合并有机层，减压除去溶剂，得到N-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯31，为棕色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝536.2,tR＝3.18min(电流20V)
中间体32的制备:(3-溴-5-碘-苯基)甲醇
Figure BDA0004010688650000941
在0℃向3-溴-5-碘-苯甲酸(10.0g,30.6mmol)在THF(450mL)中的溶液中缓慢地加入固体硼氢化钠(3.47g,91.8mmol)。在气体放出结束时(即5min)，在0℃滴加三氟化硼乙醚合物(11.3mL,91.8mmol)。将反应混合物温热至RT并在RT下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，缓慢地加入1M氢氧化钠水溶液(100mL)。用celite垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗脱。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤出来，减压干燥，得到干净的(3-溴-5-碘-苯基)甲醇32，为米黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测到,tR＝2.54min(电流20V)
中间体33的制备:N-[3-[3-[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000951
在RT向N-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯32(1.870g,3.50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入(3-溴-5-碘-苯基)甲醇31(1.314g,4.20mmol)和Cs2CO3(3.421g,10.50mmol)。通过用氮气鼓泡15min将反应混合物脱气，加入PdCl2dppf(0.128g,0.18mmol)。将得到的混合物在110℃在微波照射下搅拌50min。用celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂，将油状物溶于EtOAc和水。分离两层，用乙酸乙酯萃取水相2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱色谱法(40g RS SiOH)(环己烷-乙酸乙酯,100/0-50/50)纯化，得到N-[3-[3-[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯33，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝596.1,tR＝3.07min(电流20V)
中间体34的制备:4-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000952
在RT向N-[3-[3-[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯33(288mg,0.48mmol)在干燥甲苯(300mL)中的溶液中加入在油中的氢化钠60％(480mg,12mmol)。将反应混合物在130℃搅拌1h。然后将反应在RT搅拌过夜，加入在油中的氢化钠60％(192mg,4.8mmol)。将反应混合物在130℃搅拌3h。再加入在油中的氢化钠60％(192mg,4.8mmol)，将反应混合物在140℃搅拌过夜。再加入在油中的氢化钠60％(192mg,4.8mmol)，将反应混合物在140℃搅拌5h。再加入在油中的氢化钠60％(192mg,4.8mmol)，将反应混合物在140℃搅拌1h，直至反应完成。使反应混合物达到RT，用冰浴冷却。缓慢地加入EtOH(50mL)。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，加入水(200mL)。分离后，用乙酸乙酯(x3 50mL)萃取水层。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压干燥，得到橙色油状物。
用二氧化硅柱(RS SiOH 80g)纯化，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-0/100和DCM/MeOH 90/10作为洗脱液，得到60mg预期的产物。收集不纯的级分，减压除去溶剂。用二氧化硅柱(RS SiOH 40g)纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到4-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮34，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝487.7,tR＝3.05min
实施例9的制备:4-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000961
向4-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮34(30mg,0.062mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(95μL,1.24mmol)。将反应混合物在80℃在微波照射下搅拌2h。用DCM(20mL)稀释反应混合物。加入水(50mL)和氢氧化铵25％重量的水溶液(3mL)。分离后，用DCM(x3 10mL)萃取水层。用饱和碳酸钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压干燥，得到米黄色固体。向固体中加入DCM。过滤沉淀，用制备型TLC纯化滤液，使用环己烷/乙酸乙酯；50/50作为洗脱液。将得到的产物再用制备型TLC纯化一次，使用环己烷/乙酸乙酯；50/50作为洗脱液，得到4-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例9，为米黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝403,tR＝2.40min
LCMS方法G:[M+H]+＝403,tR＝2.38min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.07(1H,s),8.02(1H,s),7.87(1H,s),7.74(1H,s),7.51(2H,q,J＝2.8Hz),7.32(1H,d,J＝2.7Hz),7.00(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.29(2H,m),4.32(2H,m),3.18(2H,m,J＝8.1Hz),2.03(2H,m)ppm.
实施例10:5-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000971
根据通用方案E中所述的合成路径制备实施例10。
中间体35的制备:2-氟-5-[5-羟基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]苯甲酸
Figure BDA0004010688650000972
向3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇4(1g,2.90mmol)、2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(0.925g,2.52mmol)在二噁烷/水；70/30(12mL)中的溶液中加入磷酸三钾(1.84g,8.7mmol)。通过用氮气鼓泡将混合物脱气15分钟。加入Xphos(0.138g,0.29mmol)和四(三苯膦)钯(0.167g,0.145mmol)。将混合物在120℃在微波照射(BIOTAGE)下加热2小时。用celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗脱。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，得到棕色油状物，用Biotage二氧化硅柱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-20/80作为洗脱液，得到2-氟-5-[5-羟基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]苯甲酸35，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝357.1,tR＝2.34min
中间体36的制备:3-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650000981
在RT向2-氟-5-[5-羟基-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]苯甲酸35(0.2g,0.56mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入固体硼氢化钠(0.062g,1.68mmol)。在气体放出结束时(即5min)，将反应混合物冷却至0℃，历时1h滴加纯净的三氟化硼乙醚合物(0.163mL,1.68mmol)。将反应混合物温热至RT，在65℃搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，加入1M氢氧化钠水溶液(50mL)。将混合物在RT搅拌2h。用celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗脱。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤该溶液。用硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，得到棕色油状物。使用二氧化硅柱(Biotage)纯化，使用环己烷/乙酸乙酯100/00-50/50作为洗脱液，得到3-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇36，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.1,tR＝2.27min
中间体的制备37:N-[3-({3-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650000982
向3-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇36(0.18g,0.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入中碳酸铯(0.338g,1.04mmol)和3-[(甲酰基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯20(0.169gr,0.624mmol)。将反应在80℃搅拌16小时。减压浓缩混合物。加入水(50mL)，用EtOAc(4x100mL)萃取得到的混合物。用饱和盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，减压除去溶剂，得到棕色/橙色油状物。通过硅胶(Macherey Nagel,12g)闪式色谱法纯化残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-70％，得到N-[3-({3-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯37，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝534.2,tR＝2.90min
中间体的制备38:5-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000991
在室温将N-[3-({3-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯37(0.153g；0.28mmol)在50mL甲苯中的溶液中加入氢化钠(60％在石蜡油中的混悬液)(114mg,24mmol)在50mL甲苯中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌5min，然后在130℃搅拌1小时。将反应冷却至室温，然后小心地加入10mL EtOH。加入100mL水。分离后，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到橙色油状物。通过柱色谱法(DCM/MeOH 0-10％)纯化，得到纯的5-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮38，为微白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝426.2,tR＝2.78min
实施例10的制备:5-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650000992
向5-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮38(35mg,0.082mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(63μL,0.82mmol)。将反应混合物在RT搅拌6h，在30℃搅拌过夜。再加入三氟乙酸(32μL,0.41mmol)，将反应混合物在50℃搅拌5h。再次加入另外的三氟乙酸(32μL,0.41mmol)，将反应混合物在50℃再搅拌2h。将反应混合物蒸发至干，与甲苯一起共蒸发。加入DCM(40mL)、水(125mL)和氢氧化铵25％重量的水溶液(3mL)。分离后，用DCM(3x20mL)萃取水层。用饱和碳酸钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到米黄色固体。
将残余物在乙腈中研磨一次，在DCM中研磨五次，在EtOH中研磨两次，得到5-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例10，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.1,tR＝2.18min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.1,tR＝2.36min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.95(1H,s),7.93(2H,m),7.81(1H,s),7.89(1H,d,J＝9.0Hz),7.33(2H,m),6.99(1H,dd,J＝9.1Hz),5.35(2H,s),4.33(2H,m),3.19(2H,m),2.03(2H,m)ppm.
实施例11:5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001001
根据通用方案F中所述的合成路径制备实施例11。
中间体的制备39:5-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0004010688650001011
给N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26(1.2g,2.2mmol推定的)、(3-甲氧基羰基-4-甲基-苯基)硼酸(467mg,2.42mmol)、磷酸三钾(1.4g,6.6mmol)和三乙胺(1.4mL,9.9mmol)在THF/H2O(6.5/3.2mL)中的溶液脱气15分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(179mg,0.22mmol)，将反应混合物在氮气气氛下于100℃搅拌17小时。用celite过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。用水(100mL)稀释滤液，用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过柱(Macherey Nagel,40g)色谱法纯化残余物，使用洗脱液环己烷/EtOAc(100/0-80/20)。收集所需的级分，减压除去溶剂，得到5-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯39(1.04g,1.87mmol)，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝558,tR＝3.33min
中间体的制备40:N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-4-甲基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001012
在0℃在N2气氛下向5-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯39(1g,1.8mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入LAH 1M的THF溶液(2.2mL,2.2mmol)。将反应在0℃搅拌2小时30分钟。用水(1mL)、NaOH 10％(0.2mL)和水(0.5mL)淬灭混合物。过滤混合物，用EtOAc洗涤。用水(50mL)稀释滤液，用EtOAc(3x50mL)萃取。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过二氧化硅垫纯化粗产物，用环己烷/EtOAc(60/40)作为洗脱液，得到N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-4-甲基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯40，为白色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝530,tR＝2.90min
中间体41的制备:5-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001021
向N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-4-甲基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯40(120mg,0.23mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(190mg,1.38mmol)。将该混合物分入两支小瓶，然后在微波中于140℃加热4小时30分钟。将两支小瓶在微波中于140℃再加热4小时。过滤混合物以除去碳酸钾，减压蒸发溶剂，得到5-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮41，为白色粉末。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝422,tR＝2.87min
实施例11的制备:5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001022
向5-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮41(84mg,0.2mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(306μL,4mmol)。将混合物在微波中于80℃加热1小时。减压除去溶剂，得到油状残余物，将其溶于DCM(20mL)。形成沉淀，过滤。将固体溶于DCM/MeOH(15mL)，然后加入饱和NaHCO3(15mL)。分离后，用DCM(3x10mL)除去水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例11，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.32min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.35min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.86-12.79(1H,m),7.84(1H,m),7.82(1H,m),7.74(1H,s),7.46(1H,d,J＝8.9Hz),7.42(1H,m),7.28(1H,dd,J＝0.6,8.3Hz),6.98(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.28(2H,s),4.34(2H,dd,J＝8.2,8.5Hz),3.2(2H,m),2.32(3H,s),2.04-1.99(2H,m)ppm.
实施例12:4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001031
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例12。吡咯烷用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应。
中间体42的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001032
在RT向脱气的4-溴-10-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-7-氧杂-10,13,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-七烯-14-酮实施例9(100mg,0.206mmol)、吡咯烷(19μl,0.227mmol)、tBuONa(40mg,0.412mmol)和SPhos(3mg,0.008mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液中加入Pd2dba3(4mg,0.004mmol)。将反应混合物在微波照射下于60℃搅拌45。再加入吡咯烷(2μl；0.021mmol)，将反应在微波照射下于60℃搅拌20min。在冷却至RT后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过闪式柱(5g SiO2)色谱法(环己烷/乙酸乙酯,1:0-50/50)纯化残余物，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮42，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝477.2,tR＝3.00min
实施例12的制备:4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001041
向19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮42(60mg；0.126mmol)在DCM(2.5mL)中的混合物中加入TFA(48μl；0.630mmol)。将反应混合物在微波照射下于80℃搅拌30min。减压除去溶剂，将混合物溶于EtOAc，用1N NaOH(pH＝7)、然后用水洗涤。减压浓缩有机层，通过使用4g SiO2柱的色谱法纯化产物，用DCM/MeOH 100/0-90/10洗脱。合并所需的级分，得到4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例12，为黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝393.1,tR＝2.39min(电流20V)
LCMS方法G:[M+H]+＝393.1,tR＝2.47min(pH10电流20V)
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.61(1H,m),7.47-7.44(1H,m),7.36(1H,d,J＝2.7Hz),7.20(1H,s),7.04(1H,t,J＝1.9Hz),6.95(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),6.50(1H,s),5.22-5.20(2H,m),4.30(2H,d,J＝16.9Hz),3.32(4H,m),3.17-3.15(2H,m),2.03-1.99(6H,m),1.07(1H,d,J＝6.1Hz)ppm.
实施例13:4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001051
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例13。1-(丙烷-2-基)哌嗪用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例13。
LCMS方法F:[M+H]+＝450.2,tR＝1.54min
LCMS方法G:[M+H]+＝450.2,tR＝2.26min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.80(1H,s),7.68-7.57(1H,m),7.46(1H,d,J＝9.3Hz),7.37-7.34(3H,m),6.96(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),6.87(1H,s),5.23(2H,s),4.28(2H,s),3.25-3.22(4H,m),3.17(2H,s),2.76-2.67(1H,m),2.66-2.61(4H,m),2.02(2H,s),1.05(6H,d,J＝6.5Hz)ppm.
实施例14:4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001052
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例14。2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例14。
LCMS方法F:[M+H]+＝435,tR＝2.16min
LCMS方法G:[M+H]+＝435,tR＝2.20min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.77(1H,s),7.61(1H,m),7.46(1H,d,J＝9.2Hz),7.36(1H,m),7.22(1H,m),7.04(1H,m),6.96(1H,m),6.51(1H,m),5.22(2H,m),4.64–4.56(4H,m),4.30(2H,m),3.60(2H,s),3.35(2H,t),3.16(2H,m),2.31(2H,m),2.02(2H,m)ppm.
实施例15:4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001061
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例15。1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例15。
LCMS方法F:[M+H]+＝464.2,tR＝1.47min
LCMS方法G:[M+H]+＝464.2,tR＝2.00min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.81(1H,s),7.64(1H,s),7.48-7.45(1H,d,J＝9.0Hz),7.39-7.34(3H,m),6.96(1H,dd,J＝2.2,8.8Hz),6.89(1H,m),5.23(2H,s),4.62–4.57(2H,t,J＝6.5Hz),4.55-4.51(2H,m),4.33–4.27(2H,t,J＝8.6Hz),3.58-3.51(1H,q,J＝6.2Hz),3.30-3.26(4H,m),3.17-3.11(2H,m),2.10-1.99(2H,m)ppm.4个质子位于DMSO峰下，此处未报告。
实施例16:4-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001062
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例16。吗啉用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例16。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.2,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝409.2,tR＝2.15min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.82(1H,s),7.63(1H,m),7.48-7.45(1H,d,J＝9.0Hz),7.40(2H,m),7.34(1H,m),6.97(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.89(1H,s),5.23(2H,s),4.33-4.28(2H,t,J＝8.32),3.82–3.76(4H,t,J＝4.8Hz),3.23-3.20(4H,t,J＝4.9Hz),3.17(2H,s),2.02(2H,s)ppm.
实施例17:4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001071
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得实施例12的方法类似的方法制备实施例17。顺式-2,6-二甲基吗啉用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例17。
LCMS方法F:[M+H]+＝437.1,tR＝2.30min
LCMS方法G:[M+H]+＝437.2,tR＝2.36min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.81(1H,s),7.63(1H,s),7.48-7.45(1H,m),7.39-7.34(3H,m),6.98-6.90(2H,m),5.23(2H,s),4.30(2H,m),3.80-3.73(2H,m),3.64(2H,dd,J＝1.5,12.1Hz),3.17(2H,s),2.41-2.35(2H,m),2.06-2.05(2H,m),1.21(6H,d,J＝6.3Hz)ppm.
实施例18:4-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001081
根据通用方案F中所述的合成路径和用于得到实施例11的方法类似的方法制备实施例18。(3-甲氧基羰基-5-甲基-苯基)硼酸用于与中间体26进行Suzuki偶联，得到4-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例18。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.30min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.73-7.65(3H,m),7.49-7.45(1H,m),7.34(1H,d,J＝2.1Hz),7.10-7.07(1H,m),6.97(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.26-5.25(2H,m),4.34-4.28(2H,m),3.17(2H,m),2.41(3H,s),2.04-2.01(2H,m)ppm.吲唑NH质子在该溶剂中不可见。
实施例19:5-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001082
根据通用方案F中所述的合成路径和用于得到实施例11的方法类似的方法制备实施例19。(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)硼酸用于与中间体26进行Suzuki偶联，得到5-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例19。
LCMS方法F:[M+H]+＝354,tR＝2.19min
LCMS方法G:[M+H]+＝354,tR＝2.17min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.75(1H,s),7.91(1H,dd,J＝2.2,8.6Hz),7.83(1H,m),7.72(1H,m),7.45(1H,d,J＝8.9Hz),7.37(1H,d,J＝2.2Hz),7.15(1H,d,J＝8.5Hz),6.97(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.26(2H,s),4.33(2H,m),3.90(3H,s),3.18(2H,m),2.02(2H,m)ppm.
实施例20:4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001091
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例20。4,4-二氟哌啶用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例20。
LCMS方法F:[M+H]+＝443.1,tR＝2.46min
LCMS方法G:[M+H]+＝443.1,tR＝2.49min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.83(1H,s),7.64(1H,s),7.49–7.43(2H,m),7.39(1H,s),7.36–7.33(1H,m),5.24(2H,s),4.36–4.27(2H,m),3.46–3.42(4H,m),3.17(4H,s),2.17–1.98(6H,m)ppm.
实施例21:4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001092
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例21。3,3-二氟吡咯烷用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例21。
LCMS方法F:[M+H]+＝429.1,tR＝2.46min
LCMS方法G:[M+H]+＝429.1,tR＝2.48min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.82(1H,s),7.63(1H,s,),7.47(1H,d,J＝8.9Hz),7.36-7.31(2H,m),7.10-7.08(1H,m),6.96(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),6.59-6.58(1H,m),5.23(2H,s),4.33-4.27(2H,m),3.37(2H,t,J＝13.7Hz),3.58(2H,t,J＝7.2Hz),3.16(2H,s),2.63–2.53(2H,m)2.02(2H,m)ppm.
实施例22:7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001101
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例8的方法类似的方法制备实施例22。(3-(1-羟基乙基)苯基)硼酸用于Suzuki偶联，得到7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例22。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.22min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.12(1H,s),7.95–7.92(1H,m),7.86-7.83(2H,m),7.50–7.46(2H,m),7.35(1H,m),7.31-7.29(1H,m),7.00-6.97(1H,m),5.95-5.90(1H,m),4.37-4.25(2H,m),3.56-3.49(1H,m),2.77-2.68(1H,m),2.24–2.15(1H,m),1.77–1.69(1H,m),1.59(3H,d,J＝6.7Hz)ppm.
实施例23:4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001102
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例23。4-(2-甲氧基乙基)哌啶用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例23。
LCMS方法F:[M+H]+＝465.2,tR＝1.81min
LCMS方法G:[M+H]+＝465.2,tR＝2.53min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.79(1H,br.s),7.63-7.59(1H,m),7.46(1H,d,J＝9.2Hz),7.37(1H,d,J＝2.0Hz),7.34(1H,d,J＝2.0Hz),7.32(1H,s),6.96(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.86(1H,s),5.22-5.19(2H,m),4.33-4.28(2H,m),3.77-3.73(2H,m),3.43(2H,t,J＝8.0Hz),3.21-3.16(2H,m),3.09-3.06(3H,br.s),2.78(2H,dt,J＝4.0,11.2Hz),2.05-2.01(2H,m),1.82-1.77(2H,m),1.58-1.49(3H,m),1.38-1.27(2H,m)ppm.
实施例24:9,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-10-酮
Figure BDA0004010688650001111
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例8的方法类似的方法制备实施例24。2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙烷-1-醇用于Suzuki偶联，得到9,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-10-酮实施例24。
LCMS方法F:[M+H]+＝324.1,tR＝2.14min
LCMS方法G:[M+H]+＝324.1,tR＝2.19min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.05-13.03(1H,m),7.99(1H,t,J＝5.9Hz),7.82(1H,s),7.68(1H,d,J＝7.6Hz),7.58(1H,d,J＝1.9Hz),7.46-7.41(2H,m),7.28-7.25(1H,m),7.04(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),4.33-4.21(4H,m),3.40-3.3(2H,m),3.01(2H,t,J＝5.0Hz)ppm.
实施例25:4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001121
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例25。(3R)-吡咯烷-3-醇用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例25。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.1,tR＝1.96min
LCMS方法G:[M+H]+＝409.2,tR＝2.04min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.65-7.56(1H,m),7.48-7.45(1H,m),7.36(1H,d,J＝2.5Hz),7.19(1H,s),7.01(1H,s),6.93(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),6.46(1H,s),5.22(2H,s),4.48-4.43(1H,m),4.32-4.27(2H,m),3.53-3.32(3H,m),3.18-3.13(2H,m),3.11-2.99(2H,m),2.15-2.07(1H,m),2.07-1.97(2H,m),1.97-1.92(1H,m)ppm.吲唑NH质子在该溶剂中不可见。
实施例26:4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001122
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例26。2-甲氧基-N-甲基-乙胺用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例26。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.2,tR＝2.07min
LCMS方法G:[M+H]+＝411.2,tR＝2.32min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.74(1H,s),7.48-7.45(1H,m),7.36(1H,d,J＝2.3Hz),7.23-7.19(2H,m),6.96(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),6.67(1H,dd,J＝1.3,2.5Hz),5.22(1H,t,J＝9.7Hz),4.30(2H,d,J＝16.7Hz),3.31-3.31(3H,m),3.11–3.04(8H,s),3.01(3H,s),2.01-2.02(2H,m)ppm.
实施例27:4-氯-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001131
根据通用方案F中所述的合成路径和用于得到实施例11的方法类似的方法制备实施例27。(3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)硼酸用于与中间体26进行Suzuki偶联，得到4-氯-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例27。
LCMS方法F:[M+H]+＝358.0,tR＝2.38min
LCMS方法G:[M+H]+＝358.1,tR＝2.52min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ13.08(1H,s),7.85(2H,d,J＝15.0Hz),7.77-7.75(1H,m),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(1H,s),7.32(1H,d,J＝2.4Hz),7.00(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.29-5.25(2H,m),4.35-4.30(2H,m),3.23-3.12(2H,m),2.06-2.00(2H,m)ppm.
实施例28:4-氟-5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001132
根据通用方案G中所述的合成路径制备实施例28。
中间体43的制备:5-[5-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004010688650001141
在RT向N-(3-{[1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄基酯31(0.6g,1.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(0.332g,1.35mmol)、Cs2CO3(1.096g,3.36mmol)和PdCl2(dppf)·DCM(0.041g,0.06mmol)。通过用氮气鼓泡将得到的混合物脱气10分钟，于110℃在微波照射下搅拌50min。减压除去溶剂，将油状物溶于EtOAc和水。分离两层，用乙酸乙酯将水相萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。通过闪式柱(25g二氧化硅BIOTAGE)色谱法(环己烷-乙酸乙酯,100/0-50/50)纯化残余物，得到5-[5-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯43，为黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝576.2,tR＝3.48min
中间体44的制备:N-[3-({3-[3-氟-5-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001142
在0℃向在THF(50mL)中的5-[5-(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}丙氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯43(0.225g,0.39mmol)中加入1M四氢化铝锂溶液(0.78mL,0.78mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。在0℃向反应混合物中加入EtOAc(10mL)，倾入10％罗谢尔盐溶液(100mL)和EtOAc(100mL)中。将混合物在RT搅拌2小时。分离后，用EtOAc(2x50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到棕色/橙色油状物。通过硅胶闪式色谱法(Macherey Nagel,25g)纯化该残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-100％，得到N-[3-({3-[3-氟-5-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯44，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝548.2,tR＝3.10min
中间体45的制备:4-氟-5-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001151
在RT向N-[3-({3-[3-氟-5-(羟基甲基)-4-甲基苯基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯44(0.125g,0.23mmol)在无水乙腈(33mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.447g,1.37mmol)。将得到的反应混合物在90℃搅拌1小时30分钟。过滤反应混合物，减压除去溶剂，通过闪式柱(15g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(DCM–乙酸乙酯,1:0-8:2)纯化残余物，得到4-氟-5-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮45，为白色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝440.2,tR＝3.03min
实施例28的制备:4-氟-5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001152
在RT向4-氟-5-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮45(0.066g,0.15mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.143mL,1.92mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下于80℃搅拌1小时30分钟。减压浓缩反应混合物，用碳酸氢钠饱和溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。通过闪式柱(5g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(DCM–乙酸乙酯,1:0-4:6)纯化残余物，得到固体，将其在乙腈中研磨，过滤，得到4-氟-5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例28，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.2,tR＝2.36min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.2,tR＝2.39min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.80(1H,s),7.67(1H,s),7.63(1H,d,J＝11.2Hz),7.48(1H,dd,J＝0.6,9.1Hz),7.40(1H,d,J＝2.4Hz),6.96(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.29(2H,s),4.35(2H,t,J＝8.1Hz),3.24–3.17(2H,m),2.22(3H,d,J＝1.7Hz),2.06-2.05(2H,m)ppm.吲唑NH质子在该溶剂中不可见。
实施例29:4,5-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001161
根据通用方案F中所述的合成路径和用于用于得到实施例11的方法类似的方法制备实施例29。2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯用于与中间体26进行Suzuki偶联，得到4,5-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例29。
LCMS方法F:[M+H]+＝360,tR＝2.47min
LCMS方法G:[M+H]+＝360,tR＝2.52min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ13.06(1H,s),7.84-7.78(2H,m),7.71-7.69(1H,m),7.51(1H,d,J＝9.1Hz),7.31(1H,d,J＝2.1Hz),7.01(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.38(2H,m),4.34(2H,dd,J＝8.1,8.8Hz),3.18(2H,m),2.03(2H,m)ppm.
实施例30:5-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001171
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例8的方法类似的方法制备实施例30。
中间体46的制备:[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]硼酸
Figure BDA0004010688650001172
在0℃将硼烷四氢呋喃复合物(1.0M的THF溶液,8.2mL,8.2mmol)缓慢地加入到3-二羟硼基-6-溴-苯甲酸(500mg,2.05mmol)在THF(30mL)中的溶液中。使反应混合物达到室温，搅拌16小时。在0℃加入MeOH(25mL)以淬灭反应，直至不产生气体。蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。分离后，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠镁干燥，过滤，减压浓缩，得到[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]硼酸46，为白色固体。
LCMS方法F:m/z未检测到,tR＝1.58min
中间体47的制备:N-[3-[3-[4-溴-3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001181
向N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26(692mg,1.29mmol)、[4-溴-3-(羟基甲基)苯基]硼酸46(357mg,1.55mmol)和1MNa2CO3溶液(3.9mL,3.87mmol)在DME(13mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(75mg,0.065mmol,5mol％)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水(20mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体。通过使用24g Redisep的闪式色谱法(CyH/EtOAc 0-100％EtOAc)纯化粗产物，得到N-[3-[3-[4-溴-3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯47，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝594,tR＝3.12min
中间体48的制备:5-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001182
将N-[3-[3-[4-溴-5-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯47(590mg,0.99mmol)和碳酸铯(1.94g,5.96mmol)在乙腈(200mL)中的混悬液加热至90℃达2h。将反应混合物冷却至RT，然后过滤，减压浓缩。将得到的固体与乙腈一起研磨，得到5-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮48，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝486/488,tR＝3.25min
实施例30的制备:5-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001191
向5-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮48(50mg,0.10mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(157μL,2.05mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h。用DCM(20mL)稀释反应混合物。加入水(20mL)和氢氧化铵25％重量的水溶液(3mL)。白色沉淀出现在有机层中，不溶于DCM。过滤固体，减压干燥，得到5-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例30，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝403,tR＝2.58min
LCMS方法G:[M+H]+＝403,tR＝2.48min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.05(1H,s),7.91-7.87(3H,m),7.73-7.69(1H,m),7.52-7.49(1H,m),7.37(1H,d,J＝1.7Hz),7.01(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.27(2H,s),4.37-4.33(2H,m),3.19(2H,m),2.02-1.99(2H,m)ppm.
实施例31:4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001192
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例31。1-甲基哌嗪用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例31。
LCMS方法F:[M+H]+＝422,tR＝1.44min
LCMS方法G:[M+H]+＝422,tR＝2.02min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(1H,s),7.62(1H,m),7.46(1H,d,J＝9.2Hz),7.38(1H,m),7.35(2H,m),6.98–6.95(1H,m),6.88(1H,m),5.23(2H,m),4.32–4.28(2H,m),3.25(4H,m),3.16(2H,m),2.53(4H,m),2.28(3H,s),2.04(2H,m)ppm.
实施例32:4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001201
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例32。3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例32。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.2,tR＝2.15min
LCMS方法G:[M+H]+＝409.1,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.85(1H,br s),7.61(1H,br s),7.48-7.45(1H,m),7.36-7.34(1H,m),7.27(1H,s),6.95(1H,dd,J＝2.4,9.2Hz),6.90(1H,t,J＝2.0Hz),6.37(1H,dd,J＝1.5,2.1Hz),5.20(2H,s),4.40-4.27(3H,m),4.15-4.11(2H,m),3.69(2H,dd,J＝4.3,8.6Hz),3.30(3H,s),3.22–3.12(2H,m),2.09–1.96(2H,m)ppm.
实施例33:1-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-基}哌啶-4-甲腈
Figure BDA0004010688650001202
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例33。哌啶-4-甲腈用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到1-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-基}哌啶-4-甲腈实施例33。
LCMS方法F:[M+H]+＝432,tR＝2.15min
LCMS方法G:[M+H]+＝432,tR＝2.21min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.82(1H,s),7.63(1H,m),7.48–7.46(1H,m),7.40–7.35(3H,m),7.98–7.95(1H,m),7.90(1H,m),5.23(2H,m),4.30(2H,m),3.50–3.44(2H,m),3.22–3.15(4H,m),2.08–2.00(4H,m),1.92–1.84(2H,m),1.07(1H,d,J＝5.9Hz)ppm.
实施例34:4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001211
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例34。4-吡咯烷-1-基哌啶用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例34。
LCMS方法F:[M+H]+＝476,tR＝1.59min
LCMS方法G:[M+H]+＝476,tR＝1.51min
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(1H,m),7.47(1H,d,J＝8.7Hz),7.37(3H,t,J＝13.0Hz),6.98-6.92(2H,m),5.28(2H,m),4.30(2H,s),3.85(2H,m),3.42(1H,q,J＝7.0Hz),3.18(3H,s),2.88-2.82(2H,m),2.14(2H,s),2.04(10H,m)ppm.两个质子位于DMSO峰下，本文未报告。
实施例35:4-(氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001221
根据通用方案C中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例35。氮杂环丁烷用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例35。
LCMS方法F:[M+H]+＝379,tR＝2.08min
LCMS方法G:[M+H]+＝379,tR＝2.23min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.78(1H,m),7.59(1H,m),7.48-7.44(1H,m),7.35(1H,s),7.25(1H,s),6.98-6.94(1H,m),6.88-6.87(1H,m),6.34(1H,s),5.20(2H,s),4.32-4.27(2H,m),3.90(3H,t,J＝7.2Hz),3.15(3H,m),2.39-2.32(2H,m),2.06(2H,s)ppm.
实施例36:4-(哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001222
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例36。哌啶用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例36。
LCMS方法F:[M+H]+＝407.2,tR＝1.65min
LCMS方法G:[M+H]+＝407.2,tR＝2.48min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.79(1H,s),7.64-7.62(1H,m),7.48-7.44(1H,d,J＝8.4Hz),7.38-7.32(3H,m),6.96(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),6.87-6.86(1H,m),5.22(2H,s),4.30(2H,dd,J＝7.6,10.0Hz),3.27-3.21(4H,m),3.20-3.11(2H,m),2.06–1.97(2H,m),1.71-1.64(4H,m),1.63-1.58(2H,m)ppm.
实施例37:4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001231
根据通用方案A中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例37。2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷用于与溴化物中间体34进行Suzuki反应，得到4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例37。
LCMS方法F:[M+H]+＝392.2,tR＝2.19min
LCMS方法G:[M+H]+＝392.2,tR＝2.19min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.94(1H,s),7.85(2H,d,J＝6.3Hz),7.69(1H,s),7.50(1H,d,J＝9.6Hz),7.37(1H,s),7.33(1H,d,J＝2.0Hz),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.55-6.52(1H,m),5.33-5.30(2H,m),5.00-4.96(2H,m),4.80-4.77(2H,m),4.35-4.29(2H,m),3.19-3.17(2H,m),1.99(2H,s)ppm.
实施例38:4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001232
根据通用方案A中所述的合成路径和用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例38。4-(4-哌啶基)吗啉用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例38。
LCMS方法F:[M+H]+＝492.2,tR＝1.48min
LCMS方法G:[M+H]+＝492.2,tR＝2.07min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.79(1H,s),7.61(1H,s),7.47(1H,d,J＝5.8Hz),7.39-7.29(3H,m),6.97(1H,dd,J＝2.2,9.1Hz),6.89(1H,s),5.22(2H,s),4.36-4.26(2H,m),3.87–3.75(2H,m),3.64-3.54(4H,m),3.23-3.12(2H,m),2.88-2.76(2H,m),2.57-2.52(4H,m),2.41-2.29(1H,m),2.09-1.88(4H,m),1.63-1.5(2H,m)ppm.
实施例39:4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001241
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例39。1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶用于与溴化物中间体34进行Suzuki反应，得到4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例39。
LCMS方法F:[M+H]+＝419.2,tR＝1.49min
LCMS方法G:[M+H]+＝419.2,tR＝2.16min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.95(1H,s),7.97(1H,s),7.87(1H,s),7.71-7.69(1H,m),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.40(1H,s),7.34(1H,d,J＝1.5Hz),7.00(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.28-6.25(1H,m),5.35-5.32(2H,m),4.32(2H,dd,J＝8.1,9.0Hz),3.94-3.91(2H,m),3.55–3.41(2H,m),3.25–3.17(2H,m),2.92(3H,s),2.90-2.84(2H,m),2.10–1.99(2H,m)ppm.
实施例40:4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001242
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例40。(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐用于与溴化物中间体34进行Suzuki反应，得到4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例40。
LCMS方法F:[M+H]+＝421.1,tR＝2.06min
LCMS方法G:[M+H]+＝421.2,tR＝2.06min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.78(1H,s),7.62(1H,m),7.46(1H,d,J＝9.1Hz),7.36(1H,s),7.23(1H,s),7.06(1H,s),6.97–6.95(1H,m),6.58(1H,s),5.21(2H,m),4.63(2H,d,J＝17.5Hz),4.32-4.28(2H,m),3.82(1H,m),3.76(1H,m),3.58–3.56(1H,m),3.16(2H,m),3.10(1H,m),2.03(2H,m),1.98–1.95(1H,m),1.90–1.88(1H,m)ppm.
实施例41:4-[(吗啉-4-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001251
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例41。
中间体49的制备:4-[(吗啉-4-基)甲基]-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001252
在密封试管中，在RT向4-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例12(100mg,0.21mmol)在THF/H2O 9/1(4mL)中的溶液中加入1-三氟硼酸钾甲基吗啉(potassium 1-trifluoroboratomethylmorpholine)(87mg,0.42mmol)和碳酸铯(205mg,0.63mmol)。使氮气通过溶液鼓泡将反应混合物脱气15min，然后加入乙酸钯(2mg,0.01mmol)和Xphos(10mg,0.02mmol)，将反应混合物在100℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至RT，减压除去溶剂。将EtOAc(50mL)加入到残余物中，用celite过滤混悬液。用EtOAc(2x20mL)萃取滤液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物。将油状物与乙腈和乙醚一起研磨，得到4-[(吗啉-4-基)甲基]-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮49，为米黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝507,tR＝1.74min
实施例41的制备:4-[(吗啉-4-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001261
在RT向4-[(吗啉-4-基)甲基]-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮49(60mg,0.13mmol)在DCM(2mL)搅拌6小时。减压蒸发反应混合物，得到棕色油状物。将DCM(20mL)和饱和碳酸氢盐溶液(10mL)加入到残余物中，分离后，用DCM(2x10mL)萃取有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到黄色油状物。向油状物中加入一些乙腈和乙醚，过滤形成的沉淀，得到4-[(吗啉-4-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例41，为米黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝423,tR＝1.42min
LCMS方法G:[M+H]+＝423,tR＝2.03min
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(1H,s),7.81(2H,d,J＝11.8Hz),7.66(1H,s),7.50-7.47(1H,m),7.35(1H,d,J＝1.9Hz),7.22(1H,s),6.98(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.29-5.26(2H,m),4.34-4.28(2H,m),3.63(4H,m),3.56(2H,s),3.18(2H,s),2.46(4H,m),2.06-2.03(2H,m)ppm.
实施例42:4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001271
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例41的方法类似的方法制备实施例42。三氟[(吡咯烷-1-基)甲基]硼酸钾用于与溴化物中间体34进行Suzuki偶联，得到4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例42。
LCMS方法F:[M+H]+＝407,tR＝1.44min
LCMS方法G:[M+H]+＝407,tR＝2.12min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.88(1H,s),7.84(1H,s),7.79(1H,s),7.66(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,d,J＝1.7Hz),7.22(1H,s),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.28(2H,s),4.32(2H,dd,J＝8.1,8.6Hz),3.69(2H,s),3.17(2H,m),2.54(4H,m),2.03(2H,m),1.75(4H,m)ppm.
实施例43:4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001272
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例41的方法类似的方法制备实施例43。三氟[(哌啶-1-基)甲基]硼酸钾用于与溴化物中间体34进行Suzuki偶联，得到4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例43。
LCMS方法F:[M+H]+＝421,tR＝1.49min
LCMS方法G:[M+H]+＝421,tR＝2.33min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.86(1H,s),7.86(2H,m),7.59(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.4Hz),7.37(1H,d,J＝2.1Hz),7.25(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.30(2H,s),4.32(2H,m),3.19(2H,m),2.05(2H,m),1.62(4H,m),1.48(2H,m)ppm.一些质子由于不同的构象而不可见。通过COSY证实结构。
实施例44:4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001281
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例41的方法类似的方法制备实施例44。三氟[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]硼酸钾用于与溴化物中间体34进行Suzuki偶联，得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例44。
LCMS方法F:[M+H]+＝436,tR＝1.36min(电流20V)
LCMS方法G:[M+H]+＝436,tR＝1.95min(pH10电流20V)
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.89(1H,s),7.81(1H,s),7.79(1H,s),7.66(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,m),7.20(1H,m),6.98(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.28(2H,s),4.31(2H,m),3.55(2H,s),3.17(2H,m),2.46–2.37(8H,m),2.20(3H,s),2.04(2H,m)ppm.
实施例45:5-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001291
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例45。吗啉用于与溴化物中间体48进行Buchwald偶联，得到5-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例45。
LCMS方法F:[M+H]+＝409,tR＝2.17min
LCMS方法G:[M+H]+＝409,tR＝2.16min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(1H,s),7.89-7.86(2H,m),7.68(1H,s),7.49-7.45(1H,m),7.35(1H,d,J＝1.3Hz),7.29-7.25(1H,m),6.97(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.37(2H,s),4.31(2H,dd,J＝8.3,8.6Hz),3.78(4H,m),3.17(2H,s),2.91(4H,m),2.05(2H,s)ppm.
实施例46:4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001292
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例46。1-(2-甲氧基乙基)哌嗪用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例46。
LCMS方法F:[M+H]+＝466.2,tR＝1.48min
LCMS方法G:[M+H]+＝466.2,tR＝2.06min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.83(1H,s),7.64(1H,s),7.49-7.46(1H,m),7.40(2H,s),7.34(1H,s),6.99-6.91(2H,m),5.24(2H,s),4.33-4.27(2H,m),3.67-3.63(2H,m),3.17-3.08(15H,m),2.10-1.99(2H,m)ppm.
实施例47:4-(二乙基氨基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001301
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例47。二乙胺用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(二乙基氨基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例47。
LCMS方法F:[M+H]+＝395.2,tR＝1.57min
LCMS方法G:[M+H]+＝395.2,tR＝2.48min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.73(1H,br s),7.59(1H,br s),7.46(1H,d,J＝9.3Hz),7.36(1H,d,J＝2.1Hz),7.18-7.16(2H,m),6.95(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),6.63(1H,s),5.21-5.20(2H,m),4.32-4.27(2H,m),3.42(4H,q,J＝7.0Hz),3.21-3.10(2H,m),2.08–1.96(2H,m),1.17(6H,t,J＝6.9Hz)ppm.
实施例48:4-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001302
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例48。三氟[环丙基]硼酸钾用于与溴化物中间体34进行Suzuki偶联，得到4-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例48。
LCMS方法F:[M+H]+＝364,tR＝2.40min
LCMS方法G:[M+H]+＝364,tR＝2.39min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.87(1H,s),7.68(1H,s),7.64(1H,m),7.60(1H,s),7.47(1H,d,J＝9.1Hz),7.33(1H,d,J＝2.1Hz),6.99(1H,s),6.97(1H,dd,J＝9.0,2.3Hz),5.24(2H,m),4.30(2H,m),3.17(2H,m),2.03(3H,m),1.00(2H,m),0.74(2H,m)ppm.
实施例49:5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001311
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例49。4-甲基哌嗪用于与溴化物中间体48进行Buchwald偶联，得到5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例49。
LCMS方法F:[M+H]+＝422,tR＝1.44min
LCMS方法G:[M+H]+＝422,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01-7.99(1H,m),7.92(1H,dd,J＝2.1,8.4Hz),7.79(1H,t,J＝6.1Hz),7.49-7.34(4H,m),7.04(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.51-5.47(2H,m),4.36(2H,m),3.74-3.63(2H,m),3.42(4H,m),3.21(4H,m),3.03(3H,s),2.12(2H,m)ppm.
实施例50:13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001312
根据通用方案C中所述的合成路径制备和与用于得到实施例8的方法类似的方法制备实施例50。
在RT向13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮(330mg,0.78mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.19mL,15.65mmol)。然后将该溶液在微波下(Biotage引发器+)照射2h。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOAc。用碳酸氢钠饱和水溶液、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。将得到的固体在二异丙基醚中研磨，干燥，得到预期的化合物13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例50，为浅黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.24min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.12(1H,s),7.93-7.84(3H,m),7.47(2H,dd,J＝8.5,15.8Hz),7.27(2H,d,J＝7.0Hz),6.97(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),5.75(1H,d,J＝12.1Hz),4.81(1H,d,J＝12.5Hz),4.57(1H,dd,J＝6.0,9.2Hz),3.59-3.54(1H,m),2.93-2.86(1H,m),2.47-2.33(1H,m),1.41-1.38(4H,m)ppm.
实施例51:8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001321
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例51。
中间体50的制备:N-[3-({3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001322
在RT向N-(3-{[3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄基酯26(0.535g,1.0mmol)在二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.286g,1.2mmol)、K3PO4(0.637g,3.0mmol)、XPhos(0.048g,0.1mmol)和Pd(PPh3)4(0.058g,0.05mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下在120℃搅拌1h。用饱和氯化钠溶液稀释残余物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,1:0-1:1)纯化残余物，得到N-[3-({3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯50，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝520.2,tR＝2.56min
中间体51的制备:
Figure BDA0004010688650001331
在RT向N-[3-({3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯50(0.380g,0.73mmol)在无水乙腈(146mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.430g,4.39mmol)。将得到的反应混合物在90℃搅拌36h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过闪式柱(15g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,1:0-3:7)纯化残余物，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮51，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝412.2,tR＝2.20min
实施例51的制备:8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001332
在RT向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮51(0.155g,0.38mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.561mL,7.53mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下于80℃搅拌1小时30分钟。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱(15g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,9:1-0:1)纯化残余物，得到固体(70mg)，在二异丙基醚中研磨，过滤，得到8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例51，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝328.1,tR＝1.68min
LCMS方法G:[M+H]+＝328.1,tR＝1.68min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.82(1H,s),8.09(1H,s),7.86(1H,t,J＝6.1Hz),7.77(1H,d,J＝0.6Hz),7.44-7.41(1H,m),7.07(1H,d,J＝2.3Hz),6.94(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.53-4.49(2H,m),4.38-4.28(4H,m),3.14-3.09(2H,m),1.86(2H,q,J＝8.7Hz)ppm.
实施例52:4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001341
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例52。N-甲基氧杂环丁烷-3-胺用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例52。
LCMS方法F:[M+H]+＝409,tR＝2.04min
LCMS方法G:[M+H]+＝409,tR＝2.06min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.81(1H,s),7.62(1H,s),7.46(1H,d),7.34(2H,s),7.13(1H,s),6.98–6.95(1H,m),6.64(1H,s),5.22(2H,m),4.84–4.81(2H,m),4.77-4.74(1H,m),4.65–4.64(2H,m),4.32–4.28(2H,m),3.16(2H,m),2.96(3H,s),2.03(2H,m)ppm.
实施例53:4-[(二甲基氨基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001351
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例53。(二甲基氨基)甲基三氟硼酸钾用于与溴化物中间体34进行Suzuki偶联，得到4-[(二甲基氨基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例53。
LCMS方法F:[M+H]+＝381,tR＝1.39min
LCMS方法G:[M+H]+＝381,tR＝2.03min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.93(1H,s),7.87(2H,m),7.70-7.66(1H,m),7.51-7.47(1H,m),7.36(1H,d,J＝2.1Hz),7.25(1H,s),6.99(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.30-5.26(2H,m),4.34-4.30(2H,m),3.73(2H,m),3.17(2H,s),2.40-2.33(6H,m),2.06(2H,s)ppm.
实施例54:4,10-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001352
根据通用方案F中所述的合成路径制备实施例54。
中间体52的制备:4,10-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001361
在0℃向4-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例18(115mg,0.273mmol)在THF(2.5mL)中的混合物中加入NaH 60％的油分散液(8mg,0.328mmol)和MeI(20μL,0.328mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。再加入NaH 60％的油分散液(8mg,0.328mmol)和MeI(20μL,0.328mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。减压除去溶剂，加入EtOAc和水。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，减压除去溶剂，得到4,10-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮52，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝436.2,tR＝3.15min
实施例54的制备:4,10-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001362
向4,10-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮52(150mg；0.345mmol)在DCM(2.5mL)中的混合物中加入TFA(132μl,1.723mmol)。将反应混合物在微波条件下于80℃搅拌60min。减压除去溶剂，将混合物溶于EtOAc，用1N NaHCO3饱和溶液(pH＝7)、然后用水洗涤。减压浓缩有机层，通过使用10g SiO2柱的色谱法纯化油状物，用DCM/MeOH 100/0-95/5洗脱。合并所需的级分，但产物不足够纯，再通过使用10g SiO2柱的色谱法纯化，用环己烷/乙酸乙酯70/30-50/50洗脱。合并所需的级分，减压除去溶剂，然后将油状物与戊烷一起研磨。过滤固体，在热水中沸腾，过滤，高度真空干燥，得到4,10-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例54，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝352.2,tR＝2.49min
LCMS方法G:[M+H]+＝352.2,tR＝2.49min
1H NMR分析显示存在旋转异构体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.11-13.05(1H,m),7.68(2H,d,J＝13.7Hz),7.51-7.47(1H,m),7.20-7.12(2H,m),6.99(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.82(0.75H,d,J＝13.3Hz),5.15(0.25H,s),4.78(0.75H,d,J＝13.5Hz),4.43-4.35(0.75H,m),4.28-4.12(1.25H,m),3.94-3.84(0.75H,m),3.47-3.39(0.25H,m),3.04-3.03(3H,m),2.91-2.82(1.25H,m),2.41-2.39(4H,m),2.27-2.16(0.25H,m),1.77-1.70(0.75H,m)ppm.
实施例55:4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001371
根据通用方案F中所述的合成路径制备实施例54。
中间体53的制备:3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-羟基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0004010688650001372
向脱气的N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26(2.876g,5.372mmol)、3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.988g,10.473mmol)、XPhos(256mg,0.537mmol)和K3PO4(3.421g,16.116mmol)在二噁烷(40.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(311mg,0.269mmol)。将得到的浑浊的棕色溶液用氮气脱气5分钟，分三批分离，密封，在微波照射下各自加热至120℃达1h。将混合物倾入水(50mL)中，加入EtOAc(100mL)，分离各相。用EtOAc(3x100mL)萃取水层，用饱和NaCl水溶液(1x50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(220g Macherey Nagel SiO2,100mL/min,CyH/EtOAc 100:0-60:40)纯化得到的粗物质(棕色油状物,4.1g)，得到3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-羟基-苯甲酸甲酯53，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝560.1,tR＝2.97min
中间体54的制备:3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-异丙氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0004010688650001381
向3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-羟基-苯甲酸甲酯53(2.800g,5.004mmol)和K2CO3(1.729g,12.510mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中的溶液中加入2-溴丙烷(940μL,1.231mg,10.008mmol)。将得到的浑浊棕色溶液加热至70°达2h。用水(20mL)淬灭反应，加入EtOAc(50mL)，分离各相。用EtOAc(3x50mL)萃取水层，用饱和NaCl水溶液(1x20mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。通过柱色谱法(120g Macherey Nagel SiO2,CyH/EtOAc 100；0-70；30)纯化得到的粗物质(棕色固体,3.5g)，得到3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-异丙氧基-苯甲酸甲酯54，为棕色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝602.3,tR＝3.48min
中间体55的制备:N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-异丙氧基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001391
在0℃向3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-异丙氧基-苯甲酸甲酯54(3.000g,4.986mmol)在THF(50.0mL)中的溶液中滴加LiAlH4(1.0M in THF,9.97mL,9.972mmol)。将得到的棕色溶液在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1h。小心地用饱和罗谢尔盐水溶液(20mL)淬灭反应，加入EtOAc(50mL)，分离各相。用EtOAc(3x50mL)萃取水层，用饱和NaCl水溶液(1x50mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-异丙氧基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯55，为棕色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝574.2,tR＝3.06min
中间体56的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001392
向N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-异丙氧基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯55(100mg,0.174mmol)在MeCN(18.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(341mg,1.046mmol)。将得到的浑浊黄色混合物回流加热5h。将混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(4g Macherey Nagel SiO2,15mL/min,CH2Cl2/MeOH 100:0-98:2)纯化得到的粗物质(黄色油状物,100mg)，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮56，为透明油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝466.2,tR＝3.03min
实施例55的制备:4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001401
向19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮56(54mg,0.116mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入TFA(300μL,447mg,3.920mmol)。密封含有得到的澄清黄色溶液的小瓶，在微波照射下加热至50℃达3h。加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)，分离各相。用CH2Cl2(3x5mL)萃取水层，用水(1x5mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的粗物质(淡黄色油状物,49mg)与iPr2O一起研磨，得到4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例55，为白色无定形固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝382.1,tR＝2.41min
LCMS方法G:[M+H]+＝382.2,tR＝2.40min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ7.66(brs,1H),7.49-7.46(m,2H),7.39-7.34(m,2H),6.98(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),6.85(brs,1H),5.24(brs,1H),4.72-4.63(sept,J＝5.9Hz,1H),4.33-4.29(m,2H),3.19-3.15(m,2H),2.04-2.02(m,2H),1.35-1.33(m,6H)ppm.两个不稳定质子在该溶剂中不可见。
实施例56:4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001411
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例56。
中间体57的制备:1-(3-溴-5-氟-苯基)乙醇
Figure BDA0004010688650001412
在0℃向冷却的3-溴-5-氟苯甲醛(1.5g,7.389mmol)在干燥四氢呋喃(19mL)中的溶液中滴加溴化甲基镁的3M乙醚溶液(4.93mL,14.778mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后在RT搅拌16h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x)萃取。用水，然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯-EtOH(3-1):100/0-80/20洗脱，得到1-(3-溴-5-氟-苯基)乙醇57，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测到质量,tR＝2.32min
中间体58的制备:1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇
Figure BDA0004010688650001413
向在密封试管中的脱气的1-(3-溴-5-氟-苯基)乙醇57(1.196g,5.461mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.080g,8.192mmol)和乙酸钾(2.144g,21.844mmol)在二噁烷(17mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.446g,0.546mmol)。将反应混合物在90℃加热24h。用celite将反应混合物过滤在Whatman滤纸上，用乙酸乙酯冲洗。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇58，为黑色油状物。
LCMS方法F:未检测到m/z,tR＝2.65min.
中间体59的制备:N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羟基乙基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001421
向脱气的N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26(1.462g,2.734mmol)、1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇58(1.453g,5.466mmol)、磷酸三钾(1.742g,8.202mmol)和xPhos(0.130g,0.274mmol)在二噁烷(14.6mL)和水(8.8mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.158g,0.137mmol)。将反应混合物在微波中(Biotage引发器+)于120℃照射1h。用celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤celite。然后用水稀释滤液，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。
通过柱色谱法纯化粗产物，用DCM/乙酸乙酯,100/0-80/20洗脱，得到N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羟基乙基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯59，为乳膏样固体。
收率:780mg中间体59(50％)
LCMS方法F:[M+H]+＝548,tR＝3.07min
中间体60的制备:1-[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]乙醇和4-氟-7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001431
将N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羟基乙基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯59(0.780g,1.426mmol)和碳酸铯(2.781g,8.556mmol)在乙腈(300mL)中的混悬液加热至90℃达16h。LCMS分析显示形成了所需的产物，但仍然存在原料，观察到形成了1-[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]乙醇。将反应混合物加热至90℃达16h。将反应混合物冷却至RT，然后过滤，减压浓缩，得到1-[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]乙醇(66％)和4-氟-7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮(26％)的混合物(0.667g,1.426mmol(推定的))，为橙色油状物。不纯化粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
中间体61的制备:4-氟-7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001432
向1-[3-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]乙醇和4-氟-7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮60(0.567g,1.373mmol)在DMA(350mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.245g,1.510mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后在90℃搅拌22h。减压浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯(2x)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。
通过柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1):100/0-70/30洗脱，得到乳膏样固体。将固体用二异丙基醚研磨，得到4-氟-7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮61，为白色固体。
收率:100mg中间体61(14％)
LCMS方法F:[M+H]+＝440,tR＝2.96min
实施例56的制备:4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001441
在RT向4-氟-7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮61(100mg,0.228mmol)在DCM(16mL)中的溶液中加入三氟乙酸(350μL,4.560mmol)。将反应混合物在微波条件下照射(Biotage引发器)。将固体用二异丙基醚研磨，得到4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例56，为乳膏样固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝356,tR＝2.33min
LCMS方法G:[M+H]+＝356,tR＝2.32min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.26(1H,s),8.01–7.98(1H,m),7.69(1H,s),7.59–7.56(1H,m),7.53-7.50(1H,m),7.33(1H,m),7.22-7.18(1H,m),7.02–6.99(1H,m),5.91–5.86(1H,m),4.35–4.28(2H,m),3.56–3.49(1H,m),2.79–2.72(1H,m),2.21–2.16(1H,m),1.77–1.71(1H,m),1.61–1.58(3H,d)ppm.
实施例57:4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001451
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例57。
中间体62的制备:1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶
Figure BDA0004010688650001452
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(370mg,1.77mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入三乙胺(245μL,1.77mmol)和3-溴氧杂环丁烷(750mg,5.5mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2天。减压蒸发反应混合物，得到1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶62(500mg,1.77推定的)，为橙色油状物。将化合物不经进一步纯化用于下一步。
中间体63的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001453
向4-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体34(260mg,0.53mmol)在二噁烷/水(15/1.5mL)中的溶液中加入1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶62(300mg,1.06mmol推定的)和K3PO4(337mg,1.59mmol)。将该混合物脱气10分钟，然后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(17mg,0.021mmol)。将混合物在90℃加热20小时。通过LCMS分析监测显示形成预期的产物，无氧杂环丁烷。将反应混合物冷却至室温，然后再加入1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(200mg,0.71mmol推定的)和K3PO4(168mg,0.79mmol)。将混合物脱气10分钟，再加入Pd(dppf)Cl2.DCM(8mg,0.0098mmol)。将混合物在90℃加热1天。用celite过滤反应混合物，用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离后，用EtOAc(2x50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过使用DCM/(MeOH/NH3)(100/0-90/10)的柱色谱法(Macherey Nagel,25g)纯化粗产物。收集所需的级分，合并，蒸发，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮63，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝489,tR＝1.81min
中间体64的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001461
向19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮63(289mg,0.59mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(212mg,2.95mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(248mg,1.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。用Na2CO3 1M(～7mL,pH＝8)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(50mL)稀释该混合物。分离后，用EtOAc(3x50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过闪式柱色谱法(Macherey Nagel,15g)纯化粗产物，使用DCM/MeoH(100/0-97/3)作为洗脱液，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮64，为白色晶体。
LCMS方法F:[M+H]+＝545,tR＝1.84min
实施例57的制备:4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001471
向19-(氧杂环己烷-2-基)-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮64(82mg,0.15mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(107μL,1.4mmol)。将混合物在室温搅拌24小时。然后将反应混合物在40℃加热4小时。再加入三氟乙酸(26μL,0.35mmol)，将反应混合物在40℃加热3小时，在室温搅拌过夜。用DCM(25mL)和饱和NaHCO3溶液(25mL)稀释反应混合物。分离后，用DCM(3x20mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。将粗产物在乙腈中研磨，过滤，用乙腈将固体洗涤几次，得到4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例57，为乳膏样粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝461,tR＝1.49min
LCMS方法G:[M+H]+＝461,tR＝2.19min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.89(1H,m),7.90(1H,s),7.80(1H,s),7.67(1H,m),7.48(1H,d,J＝9.5Hz),7.35(2H,m),6.98(1H,dd,J＝1.5,8.9Hz),6.23(1H,m),5.29(2H,m),4.61(2H,t,J＝6.5Hz),4.55(2H,t,J＝5.9Hz),4.31(2H,t,J＝9.3Hz),3.65(1H,t,J＝6.1Hz),3.18(2H,m),3.09(2H,m),2.61(2H,m),2.57(2H,m),2.04(2H,m)ppm.
实施例58:4-(3-甲基哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001481
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例58。3-甲基哌啶用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(3-甲基哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例58。
LCMS方法F:[M+H]+＝421.2,tR＝1.88min
LCMS方法G:[M+H]+＝421.2,tR＝2.66min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.69-7.56(1H,m),7.48-7.45(1H,m),7.38-7.31(3H,m),6.95(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),6.87-6.86(1H,m),5.24-5.20(2H,m),4.30(2H,dd,J＝8.0,9.1Hz),3.22-3.1(2H,m),3.07(6H,s),2.79-2.68(1H,m),2.07-1.98(2H,m)1.83-1.74(3H,m),1.7-1.55(1H,m),1.19-1.05(1H,m)ppm.吲唑NH质子在该溶剂中不可见。
实施例59:4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001482
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例59。(3S)-吡咯烷-3-醇用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例59。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.2,tR＝1.98min
LCMS方法G:[M+H]+＝409.2,tR＝1.96min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.84(1H,m),7.61-7.60(1H,m),7.48-7.45(1H,m),7.36(1H,d,J＝2.1Hz),7.21-6.93(3H,m),6.47(1H,s),5.25-5.21(2H,m),4.88-4.66(1H,m)4.48-4.45(1H,m),4.32-4.27(2H,m),3.53-3.32(3H,m),3.20-3.16(3H,m),2.16-2.07(1H,m),2.02-1.94(3H,m)ppm.
实施例60:4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001491
根据如下所述的合成路径制备实施例60。
中间体65的制备:1-(3-溴-5-氟苯基)-2-硝基乙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650001492
在0℃向搅拌的3-溴-5-氟苯甲醛(2g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加硝基甲烷(0.536mL,10mmol)，然后滴加氢氧化钠溶液1N(10mL,10mmol)。将该溶液在0℃搅拌15min。用乙酸溶液(12mL)淬灭溶液。向得到的混合物中加入水(25mL)。用EtOAc(4x50mL)萃取水层。用饱和盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，得到棕色/橙色油状物。通过硅胶闪式色谱法(Macherey Nagel,120g)纯化该残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-30％，得到1-(3-溴-5-氟苯基)-2-硝基乙烷-1-醇65，为白色固体。
LCMS方法F:[M-H]-＝262.2,tR＝2.28min
中间体66的制备:2-氨基-1-(3-溴-5-氟苯基)乙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650001493
向1-(3-溴-5-氟苯基)-2-硝基乙烷-1-醇65(6.2g,15.2mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入
Figure BDA0004010688650001494
-Nickel(2g)和0.5mL乙酸。用氢气在该混合物中鼓泡5min。将反应混合物在氢气气氛下搅拌16h。用celite过滤反应混合物，减压除去滤液的溶剂，得到黄色固体，为2-氨基-1-(3-溴-5-氟苯基)乙烷-1-醇66，为透明油状物，将其不经纯化直接用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝236,tR＝1.12min
中间体67的制备:5-(3-溴-5-氟苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001501
向2-氨基-1-(3-溴-5-氟苯基)乙-1-醇66(1.75g,1.75mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(1.34g,8.25mmol)和咪唑(0.561g,8.25mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。向反应混合物中加入NH4Cl饱和水溶液(100mL)。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用Biotage柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯(3-1):100/0-70/30洗脱，得到白色固体，为5-(3-溴-5-氟苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮67。
LCMS方法F:[M+H]+＝262.0,tR＝2.07min
中间体68的制备:5-(3-溴-5-氟苯基)-3-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基}-1,3-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001502
在0℃向搅拌的5-(3-溴-5-氟苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮67(1.6g,6.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.366g,9.1mmol)。将该溶液在0℃搅拌10min。然后将(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.5g,6.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入到该混合物中。将混合物在室温搅拌16h。用饱和氯化铵溶液(25mL)淬灭溶液。用EtOAc(4x100mL)萃取得到的混合物。用饱和盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，得到棕色/橙色油状物。通过硅胶闪式色谱法(Macherey Nagel,24g)纯化残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-50％，得到5-(3-溴-5-氟苯基)-3-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基}-1,3-噁唑烷-2-酮68，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝434.0,tR＝3.42min
中间体69的制备:5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-1,3-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001511
在RT向5-(3-溴-5-氟苯基)-3-{3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丙基}-1,3-噁唑烷-2-酮68(0.8g,1.85mmol推定的)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中逐步加入氟化四正丁基铵1.0M的THF溶液(1.85mL,1.85mmol)。将反应混合物在RT搅拌3h。将反应混合物倾入冰水(100mL)中，搅拌10min。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过闪式柱(24g二氧化硅BIOTAGE)色谱法(环己烷-乙酸乙酯,100/0-50/50)纯化残余物，得到5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-1,3-噁唑烷-2-酮69，米黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝320.0,tR＝2.02min
中间体70的制备:甲磺酸3-[5-(3-溴-5-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]丙基酯
Figure BDA0004010688650001512
在0℃向5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-羟基丙基)-1,3-噁唑烷-2-酮69(0.5g,1.57mmol)和二异丙基乙基胺(0.545mL,3.14mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.145mL,1.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤反应混合物，过滤，减压除去溶剂，得到甲磺酸3-[5-(3-溴-5-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]丙基酯70，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.9,tR＝2.36min
中间体71的制备:5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-{[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)-1,3-噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001521
向甲磺酸3-[5-(3-溴-5-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]丙基酯70(0.618g,1.57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.02g,3.14mmol)和1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇29(0.343g,1.57mmol)。将反应在80℃搅拌16小时。减压浓缩该混合物。加入水(200mL)，用EtOAc(4x100mL)萃取得到的混合物。用盐水(2x50mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到棕色/橙色油状物。通过硅胶闪式色谱法(Macherey Nagel,120g)纯化该残余物，梯度洗脱:环己烷/EtOAc 0-70％，得到5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-{[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)-1,3-噁唑烷-2-酮71，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝520.0,tR＝2.91min
中间体72的制备:4-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001522
在室温向5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-{[1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)-1,3-噁唑烷-2-酮71(50mg,0.0963mmol)在15mL甲苯中的溶液中加入试剂乙酸钾(113mg,1.156mmol)2eq)。通过用氮气鼓泡将该混合物脱气15分钟。加入乙酸钯(25mg,0.115mmol,0.2eq)和cataxium(41mg,0.115mmol,0.2eq)。将混合物在140℃在微波条件下加热2小时。用celite过滤反应混合物，向滤液中加入20mL水。用乙酸乙酯萃取水层(2x20mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩至得到橙色油状物。通过Biotage柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯0-100％)纯化，得到纯的4-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮72，为微白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝438.1,tR＝2.77min
实施例60的制备:4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17, 10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001531
在室温向4-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮72(0.113g；0.258mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.2mL,2.58mmol)。将混合物在室温搅拌24h。将反应冷却至室温，加入甲苯(50mL)。减压浓缩反应混合物，得到橙色油状物。加入水(25mL)、DCM(25mL)和25wt％氨水溶液(1.5mL)。分离后，用DCM(2x20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到橙色油状物。通过Biotage柱色谱法(DCM/MeOH 0-5％)纯化，得到纯的4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例60，为微白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝354.1,tR＝2.22min
LCMS方法G:[M+H]+＝354.2,tR＝2.22min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.26-13.24(1H,m),8.22(1H,s),7.59(1H,ddd,J＝1.5,2.5,9.9Hz),7.52(1H,d,J＝8.9Hz),7.49(1H,d,J＝2.1Hz),7.36(1H,td,J＝1.8,9.4Hz),7.02(1H,dd,J＝2.3,9.3Hz),5.69(1H,dd,J＝2.8,9.0Hz),4.47-4.38(1H,m),4.22(1H,q,J＝3.9Hz),4.17(1H,t,J＝6.0Hz),4.02-3.96(1H,m),3.57-3.46(1H,m),3.08(1H,dd,J＝4.6,14.4Hz),2.36-2.25(1H,m),1.98-1.88(1H,m)ppm.
实施例61:4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001541
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例61。
中间体73的制备:4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001542
在氩气气氛下在室温向脱气的4-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮34(125mg,0.25mmol)、2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(100mg,0.50mmol)、磷酸三钾(160mg,0.765mmol)在二噁烷/水(9/1,5.0mL)中的溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(18.5mg,0.025mmol,10mol％)。将反应混合物在90℃搅拌5小时。用水(10mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮73，为橙色泡沫。将粗产物不经任何进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝476.1,tR＝2.74min
中间体74的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001551
向搅拌的4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮73(59mg,0.125mmol)在1.75mL MeOH和0.2mL乙酸中的溶液中加入10％披钯炭(1.5mg,0.0013mmol,10mol％)，将混合物在室温在氢气气氛下搅拌20分钟。然后过滤该混合物，用DCM洗涤，减压除去滤液的溶剂，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮74，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝478.1,tR＝2.71min
实施例61的制备:4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001552
向19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮74(0.019g,0.039mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.06mL,0.78mmol)。将该混合物在微波条件下在80℃加热1h。减压除去溶剂。使用制备型TLC(DCM/MeOH/NH3:90/9/1)纯化粗残余物，得到4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例61，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝394.1,tR＝2.13min
LCMS方法G:[M+H]+＝394.2,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.88(1H,br.s),7.77(2H,m),7.65(1H,br.s),7.50-7.47(1H,m),7.35-7.33(1H,m),7.19(1H,s),6.99-6.96(1H,dd,J＝2.0,8.8Hz),5.28(2H,s),4.34-4.28(2H,m),4.12-4.07(1H,m),4.03-3.97(1H,m),3.88-3.82(1H,m),3.67(1H,t,J＝5.2Hz),3.53–3.44(1H,m),3.22–3.11(2H,m),2.43-2.33(1H,m),2.06-1.96(3H,m)ppm.
实施例62:(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001561
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过实施例50的手性HPLC分离制备实施例62。使用如下条件进行手性分离：Chiralpak IA柱20x250mm 5μm，洗脱液[C7/EtOH]+0.1％DEA[90/10]，运行时间40min,19mL/min RT，得到(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例62。
LCMS方法F:[M+H]+＝338.1,tR＝2.24min
LCMS方法G:[M+H]+＝338.1,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.11(1H,s),7.93-7.84(3H,m),7.47(2H,dd,J＝8.4,15.7Hz),7.29-7.25(2H,m),6.97(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.77-5.71(1H,m),4.83-4.79(1H,m),4.59-4.53(1H,m),3.58(1H,m),2.94-2.85(1H,m),1.41-1.38(4H,m),1.25–1.14(1H,m)ppm.
手性HPLC e.e.98.2％
实施例63:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001571
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过实施例50的手性HPLC分离制备实施例63。使用如下条件进行手性分离：Chiralpak IA柱20x250mm 5μm,洗脱液[C7/EtOH]+0.1％DEA[90/10]，运行时间40min,19mL/min RT，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例63。
LCMS方法F:[M+H]+＝338.2,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝338.2,tR＝2.23min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.11(1H,s),7.93-7.84(3H,m),7.47(2H,dd,J＝8.6,15.1Hz),7.29-7.25(2H,m),6.97(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.77-5.74(1H,m),4.83-4.79(1H,m),4.59-4.53(1H,m),3.59-3.54(1H,m),2.96-2.86(1H,m),1.42-1.38(4H,m),1.25-1.14(1H,m)ppm.
手性HPLC e.e.98.8％
实施例64:4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001572
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例64。1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯用于与溴化物中间体34进行Suzuki偶联，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例64。
LCMS方法F:[M+H]+＝404,tR＝2.12min
LCMS方法G:[M+H]+＝404,tR＝2.12min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.93(1H,s),8.30(1H,s),7.82(1H,s),7.73-7.68(3H,m),7.51-7.49(1H,d),7.38(1H,m),7.01-6.98(1H,dd),6.71(1H,d,J＝2.3Hz),5.34(2H,m),4.35–4.31(2H,m),3.93(3H,s),3.19(2H,m),2.05(2H,m)ppm.
实施例65:(7S)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001581
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例65。(1S)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇用于与中间体26进行Suzuki偶联，得到(7S)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例65。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.19min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.19min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.12(1H,s),7.94(1H,m),7.86-7.84(2H,m),7.50-7.46(2H,m),7.35-7.29(2H,m),7.00-6.98(1H,dd),5.95–5.90(1H,q),4.38-4.23(2H,m),3.56–3.49(1H,m),2.78-2.70(1H,m),2.25-2.15(1H,m),1.77-1.69(1H,m),1.59(3H,d)ppm.
实施例66:4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001582
根据通用方案F中所述的合成路径制备实施例66。
中间体75的制备:3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004010688650001591
向3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-羟基-苯甲酸甲酯53(400mg,0.715mmol)、2-吗啉代乙醇(131μL,141mg,1.073mmol)和PPh3(281mg,1.073mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中滴加DMEAD(251mg,1.073mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。将得到的澄清黄色溶液在室温搅拌16h。减压蒸发溶剂，使残余物在EtOAc(20mL)与水(20mL)之间分配。用EtOAc(3x20mL)萃取水相，用盐水(1x20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(40g Macherey Nagel SiO2,30mL/min,CyH/EtOAc 100:0-80:20，然后CH2Cl2/MeOH 95:5)纯化得到的粗物质(黄色油状物,700mg)，得到3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯75，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝673.3,tR＝2.24min
中间体76的制备:N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001592
在0℃向3-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸甲酯75(451mg,0.670mmol)在THF(6.5mL)中的溶液中滴加LiAlH4(1.0M的THF溶液,1.34mL,1.340mmol)。将得到的浑浊白色溶液在0℃搅拌1h。用饱和罗谢尔盐水溶液(5mL)淬灭反应，加入EtOAc(20mL)，分离两层。用EtOAc(3x10mL)萃取水层，用盐水(1x5mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到粗产物N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯76，为透明油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝645.3,tR＝2.07min
中间体77的制备:4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001601
向N-[3-[3-[3-(羟基甲基)-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯76(200mg,0.310mmol)在脱气的MeCN(30.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(606mg,1.860mmol)。将得到的浑浊黄色溶液回流加热5h。将混合物冷却至室温，过滤，减压除去溶剂，得到粗产物4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮77，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝537.2,tR＝1.82min
实施例66的制备:4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001611
向粗品4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮77(189mg,0.310mmol推定的)在CH2Cl2(6.0mL)中的溶液中加入TFA(475μL,707mg,6.200mmol)。将得到的澄清黄色溶液在室温搅拌6h。加入NaHCO3饱和溶液(5mL)，分离两层。用CH2Cl2(3x5mL)萃取水层，用水(1x5mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过制备型反相色谱法(柱XSELECT PHENYL-HEXYL 19*100mm 5μm,[(NH4)2CO3水溶液2g/L/ACN]35％B至55％B，7min,19mL/min RT)纯化残余物，得到4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例66，为浅橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝453.3,tR＝1.79min
LCMS方法G:[M+H]+＝453.3,tR＝2.80min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.90(brs,1H),7.67(brs,1H),7.51(brs,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.36-7.34(m,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),5.25(brs,1H),4.34-4.31(m,2H),4.20(t,J＝5.7Hz,2H),3.63-3.59(m,4H),3.17(brs,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.55-2.52(m,4H),2.03(brs,2H)ppm.
实施例67:4-(2-甲氧基乙基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001612
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例67。(2-甲氧基乙基)三氟硼酸钾用于与中间体26进行Suzuki偶联，得到4-(2-甲氧基乙基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例67。
LCMS方法F:[M+H]+＝382.2,tR＝2.17min
LCMS方法G:[M+H]+＝382.2,tR＝2.18min
1H NMR分析显示存在两种旋转异构体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.87(1H,br.s),7.82(0.4H,d,J＝1.6Hz,rot.2),7.74(1.6H,d,J＝4.9Hz,rot.1),7.67-7.63(1H,m),7.50-7.46(1H,m),7.34(1H,d,J＝1.9Hz),7.22(0.2H,s,rot.2),7.14(0.8H,s,rot.1),6.99-6.96(1H,m),5.31-5.26(2H,m),4.34-4.28(2H,m),3.65(2H,t,J＝6.80Hz),3.30(3H,s),3.20-3.11(2H,m),2.91(2H,t,J＝6.7Hz),2.07-1.99(3H,m)ppm.
实施例68:(7R)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001621
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例68。(1R)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇用于与中间体26进行Suzuki偶联，得到(7R)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例68。
LCMS方法F:[M+H]+＝338.2,tR＝2.18min
LCMS方法G:[M+H]+＝338.2,tR＝2.19min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.13-13.11(1H,m),7.94(1H,dd,J＝4.7,7.4Hz),7.87-7.83(2H,m),7.51-7.46(2H,m),7.36-7.29(2H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.93(1H,q,J＝6.8Hz),4.38-4.23(2H,m),3.56-3.49(1H,m),2.78-2.70(1H,m),2.25-2.15(1H,m),1.78-1.69(1H,m),1.61-1.58(3H,m)ppm.
实施例69:5-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001631
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例69。环丙基(三氟)硼酸钾用于与溴化物中间体48进行Suzuki偶联，得到5-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例69。
LCMS方法F:[M+H]+＝364,tR＝2.40min
LCMS方法G:[M+H]+＝364,tR＝2.40min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.86-7.83(2H,m),7.74(1H,s),7.50-7.37(3H,m),7.16-7.13(1H,m),6.99-6.96(1H,m),5.48(2H,s),4.37-4.32(2H,m),3.20(2H,s),2.00(1H,m),1.92(1H,m),1.16(1H,m),1.02-0.97(2H,m),0.73-0.68(2H,m)ppm.
实施例70:4-(2-甲氧基乙氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001632
根据通用方案F中所述的合成路径和与用于得到实施例66的方法类似的方法制备实施例70，得到4-(2-甲氧基乙氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例70。
LCMS方法F:[M+H]+＝398.2,tR＝2.89min
LCMS方法G:[M+H]+＝398.2,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.89(brs,1H),7.67(brs,1H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.42-7.41(m,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.89(s,1H),5.25(brs,2H),4.34-4.29(m,2H),4.21(t,J＝4.5Hz,2H),3.72(t,J＝4.5Hz,2H),3.37(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.08-1.98(m,2H)ppm.
实施例71:4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001641
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例71，得到4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例71。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.1,tR＝2.37min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.2,tR＝2.33min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.26(1H,m),8.01-7.96(1H,m),7.68(1H,s),7.61-7.50(2H,m),7.27(1H,d,J＝1.9Hz),7.17(1H,ddd,J＝1.4,2.4,9.5Hz),6.99(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.71(1H,d,J＝13.7Hz),4.89-4.83(1H,m),4.62-4.54(1H,m),3.61-3.50(1H,m),2.94-2.86(1H,m),2.43-2.36(1H,m),1.42-1.39(4H,m)ppm.
实施例72:11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001642
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例72，得到11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例72。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.26min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.92-12.85(1H,m),7.95(1H,s),7.86(1H,d,J＝7.4Hz),7.56(1H,s),7.50-7.43(2H,m),7.35(1H,d,J＝2.1Hz),7.28-7.26(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.68(1H,s),4.94-4.89(1H,m),4.41-4.34(2H,m),3.88-3.81(1H,m),2.19(1H,s),1.97-1.95(1H,m),1.25-1.22(3H,m)ppm.
实施例73:4-(3-氧代吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001651
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例73。吗啉-3-酮用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(3-氧代吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例73。
LCMS方法F:[M+H]+＝423,tR＝1.88min
LCMS方法G:[M+H]+＝423,tR＝1.87min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.99(1H,s),7.87(1H,s),7.80(1H,s),7.72(1H,s),7.48(1H,s),7.34(2H,d,J＝10.8Hz),6.99(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),5.31(2H,s),4.35-4.30(2H,m),4.24(2H,s),4.03(2H,t,J＝5.1Hz),3.82(2H,t,J＝5.0Hz),3.18(2H,s),2.06(2H,s)ppm.
实施例74:4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001652
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例74。吡咯烷-2-酮用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例74。
LCMS方法F:[M+H]+＝407,tR＝2.02min
LCMS方法G:[M+H]+＝407,tR＝2.01min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.93(1H,s),8.14(1H,s),7.69(2H,s),7.59(1H,s),7.48(1H,d,J＝9.54Hz),7.35(1H,s),6.98(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.28(2H,s),4.32(2H,m),3.93(2H,m),3.17(2H,m),3.53(2H,m),3.13(2H,m),2.03(2H,m)ppm.
实施例75:5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001661
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例75。吡咯烷-2-酮用于与溴化物中间体48进行Buchwald反应，得到5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例75。
LCMS方法F:[M+H]+＝407,tR＝1.92min
LCMS方法G:[M+H]+＝407,tR＝1.92min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.95(1H,s),7.97-7.93(2H,m),7.71(1H,s),7.48(1H,s),7.40-7.37(2H,m),6.99(1H,dd,J＝2.2,8.8Hz),5.11(2H,s),4.36-4.31(2H,m),3.81(2H,t,J＝6.9Hz),3.17(2H,s),3.06(2H,m隐藏),2.23-2.18(2H,m),2.03(2H,m)ppm.
实施例76:4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001671
根据通用方案C中所述的合成路径和与用于得到实施例12的方法类似的方法制备实施例76。2-甲基吡咯烷用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例76。
LCMS方法F:[M+H]+＝407,tR＝2.27min
LCMS方法G:[M+H]+＝407,tR＝2.56min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.75(1H,m),7.61-7.58(1H,m),7.47-7.44(1H,m),7.36(1H,d,J＝2.3Hz),7.18(1H,s),7.05(1H,s),6.95(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),6.50(1H,s),5.24-5.21(2H,m),4.32-4.27(2H,m),3.98-3.95(1H,m),3.48-3.43(1H,m),3.19(2H,m),2.12-1.97(6H,m),1.73-1.70(1H,m),1.19(3H,d,J＝6.1Hz)ppm.
实施例77:2-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基}乙腈
Figure BDA0004010688650001672
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例77。
中间体78的制备:2-[19-(氧杂环己烷-2-基)-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基]乙腈
Figure BDA0004010688650001681
在RT向4-溴-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮34(100mg,0.21mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入异噁唑-3-基硼酸(49mg,0.25mmol)和1M氟化钾溶液(0.63mL,0.63mmol)。通过用氮气鼓泡将反应混合物脱气15min，然后加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(15mg,0.02mmol)，将反应混合物在130℃搅拌18小时。用celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。加入EtOAc(30mL)和水(10mL)，用celite过滤该混合物。分离两层，用EtOAc(2x20mL)萃取有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黑色油状物。通过闪式色谱法(CyH/AE 5/5)纯化残余物，得到2-[19-(氧杂环己烷-2-基)-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基]乙腈78，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝447,tR＝2.64min
实施例77的制备:2-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基}乙腈
Figure BDA0004010688650001682
向2-[19-(氧杂环己烷-2-基)-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基]乙腈78(38mg,0.085mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(130μL,1.70mmol)，将反应混合物在RT搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和DCM(10mL)。分离两层，用DCM(10mL)将有机层萃取2次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物。将残余物放入乙醚和水中，过滤沉淀，得到2-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基}乙腈实施例77，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝363,tR＝2.08min
LCMS方法G:[M+H]+＝363,tR＝2.08min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.97(1H,s),7.90-7.85(2H,m),7.73-7.69(1H,m),7.52-7.48(1H,m),7.35(1H,d,J＝1.9Hz),7.25(1H,s),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.30(2H,s),4.32(2H,dd,J＝7.6,8.7Hz),4.10(2H,s),3.17(2H,s),2.02(2H,s)ppm.
实施例78:(11R)或(11S)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001691
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过实施例72的两种对映异构体的手性HPLC分离制备实施例78。使用如下条件进行手性分离：Chiralpak IA column 20x250mm 5μm,洗脱液[C7/EtOH]+0.1％DEA[90/10]，运行时间40min,19mL/min RT，得到(11R)或(11S)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例78。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.27min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.27min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.90(1H,s),7.94(1H,s),7.84(1H,d,J＝7.8Hz),7.57(1H,s),7.50-7.43(2H,m),7.36(1H,s),7.28-7.26(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.67(1H,m),4.90(1H,m),4.39-4.34(2H,m),3.82(1H,s),2.20(1H,m),1.93(1H,m),1.25-1.22(3H,m)ppm.
手性HPLC e.e.98.2％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例79:(11R)或(11S)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001701
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过两种对映异构体的手性HPLC分离制备实施例79。使用如下条件进行手性分离：Chiralpak IA column20x250mm 5μm,洗脱液[C7/EtOH]+0.1％DEA[90/10]，运行时间40min,19mL/min RT，得到(11R)或(11S)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例79。
LCMS方法F:[M+H]+＝338,tR＝2.27min
LCMS方法G:[M+H]+＝338,tR＝2.26min
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(1H,s),7.94(1H,s),7.87-7.84(1H,m),7.55(1H,m)、-7.47(2H,m),7.35(1H,m),7.28-7.26(1H,m),7.01-6.97(1H,m),5.66(1H,m),4.90(1H,m),4.41-4.34(2H,m),3.87-3.81(1H,m),2.22(1H,m),1.93(1H,m),1.25-1.22(3H,m)ppm.
手性HPLC e.e.98.5％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例80:4-乙炔基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001702
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例80。
中间体79的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-4-[2-(三乙基硅烷基)乙炔基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001711
向在密封试管中的中间体34(100mg,0.21mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三乙基(乙炔基)硅烷(44.1mg,0.31mmol)和三乙胺(63.63mg,0.63mmol)。通过用氮气鼓泡将反应混合物脱气15min，加入Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)和碘化亚铜(0.4mg,0.0021mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到黄色油状物。向残余物中加入EtOAc(20mL)和水(10mL)，分离两层后，用EtOAc(10mL)将有机层萃取2次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到灰白色(off-white)固体。向残余物中加入乙醚，过滤米黄色沉淀，用水洗涤，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-4-[2-(三乙基硅烷基)乙炔基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮79，为米黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝546,tR＝3.88min
中间体80的制备:4-乙炔基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001712
向19-(氧杂环己烷-2-基)-4-[2-(三乙基硅烷基)乙炔基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮79(97mg,0.21mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(87mg,0.63mmol)。将得到的反应混合物在60℃搅拌3h。过滤反应混合物，用水洗涤，得到4-乙炔基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮80，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝432,tR＝2.93min(电流20V)
实施例80的制备:4-乙炔基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001721
向4-乙炔基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮80(45mg,0.10mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(147μL,2.00mmol)，在RT搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和DCM(10mL)。分离两层，用DCM(10mL)将水层萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物。通过闪式色谱法(CyH/AE 5/5)纯化残余物，得到4-乙炔基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例80，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝348,tR＝2.30min
LCMS方法G:[M+H]+＝348,tR＝2.30min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.02(1H,s),7.93(2H,d,J＝16.3Hz),7.74-7.72(1H,m),7.52-7.48(1H,m),7.39(1H,s),7.32(1H,d,J＝1.9Hz),7.00(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.29-5.27(2H,m),4.35-4.29(2H,m),4.08-4.07(1H,m),3.18(2H,s),2.02(2H,s)ppm.
实施例81:4-(哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001731
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例81。哌嗪-1-甲酸叔丁酯用于与溴化物中间体34进行Buchwald反应，得到4-(哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例81。
LCMS方法F:[M+H]+＝408.2,tR＝1.45min
LCMS方法G:[M+H]+＝408.2,tR＝1.85min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.82(1H,s),7.62(1H,s),7.47(1H,d,J＝9.3Hz),7.39-7.33(3H,m),6.96(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),6.88-6.86(1H,m),5.23-5.22(2H,m),4.33-4.27(2H,m),3.21-3.16(7H,m),2.96-2.92(4H,m),2.06-1.99(2H,m)ppm.
实施例82:4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001732
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例82。4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯用于与溴化物中间体34进行Suzuki偶联，得到4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例82。
LCMS方法F:[M+H]+＝405.2,tR＝1.49min
LCMS方法G:[M+H]+＝405.2,tR＝1.95min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.95(1H,s),7.89(1H,s),7.79(1H,s),7.70-7.65(1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.35-7.32(2H,m),6.98(1H,dd,J＝2.4,9.2Hz),6.29-6.25(1H,m),5.37-5.30(2H,m),4.34-4.28(2H,m),3.50–3.44(2H,m),3.14-3.00(5H,m),2.48–2.41(2H,m),2.06-2.03(2H,m)ppm.
实施例83:11-(甲氧基甲基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001741
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例83。
中间体81的制备:3-苄基氨基-4-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0004010688650001742
将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(5.00g,34.24mmol)、苄胺(3.73mL,34.24mmol)和乙酸(0.097mL,1.71mmol)在甲苯(24mL)中的溶液在60℃加热6小时。减压浓缩混合物，得到3-苄基氨基-4-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯81，为橙色油状物。将粗产物不经纯化用于下一步。
中间体82的制备:3-(苄基氨基)-4-甲氧基-丁酸甲酯
Figure BDA0004010688650001743
在0℃向3-苄基氨基-4-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯81(8.66g,34.24mmol推定的)在DCE(80mL)中的溶液中加入乙酸(9.77mL,171mmol)和三(乙酰氧基)硼氢化钠(21.67g,102.72mmol)。将反应混合物温热至室温，然后在室温搅拌17小时。用DCM(30mL)稀释混合物，用NaHCO3饱和溶液(40mL)淬灭。加入水(50mL)，用DCM(2x70mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(MachereyNagel,330g)纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc(100/0-0/100)作为洗脱液。DCM/MeOH(90/10)用于洗脱产物。合并所需的级分，减压蒸发，得到3-(苄基氨基)-4-甲氧基-丁酸甲酯82，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝238,tR＝0.94min
中间体83的制备:3-(苄基氨基)-4-甲氧基-丁烷-1-醇
Figure BDA0004010688650001751
在0℃向在N2下的3-(苄基氨基)-4-甲氧基-丁酸甲酯82(3.97g,16.8mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入LAH 1M的THF溶液(20.2mL,20.2mmol)。将反应在0℃搅拌18小时。用水(1.8mL)、NaOH 10％(1.8mL)和水(1.8mL)淬灭混合物。过滤混合物，用EtOAc作为洗脱液。用水(50mL)稀释滤液，用EtOAc(3x50mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到3-(苄基氨基)-4-甲氧基-丁烷-1-醇83，为棕色油状物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法H:[M+H]+＝210,tR＝0.48min
中间体的制备84:3-氨基-4-甲氧基-丁烷-1-醇；2,2,2-三氟乙酸
Figure BDA0004010688650001752
向3-(苄基氨基)-4-甲氧基-丁烷-1-醇83(2.44g,11.7mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入TFA(2.42mL,31.59mmol)。用N2将得到的混合物脱气15min。加入Pd(OH)2(819mg,5.85mmol)，将反应混合物于50℃在H2气氛下加热19小时。用celite过滤混合物，减压除去溶剂，得到3-氨基-4-甲氧基-丁烷-1-醇；2,2,2-三氟乙酸84，为黄色油状物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
中间体85的制备:N-[3-羟基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001753
在室温向3-氨基-4-甲氧基-丁烷-1-醇；2,2,2-三氟乙酸84(3.32g,13mmol推定的)在THF(18mL)/水(18mL)中的溶液中加入NaHCO3(3.28g,39mmol)。将反应在室温搅拌15分钟，然后在0℃缓慢地加入CbzCl(1.85mL,13mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。用水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释混合物。分离后，用EtOAc(3x50mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(Macherey Nagel,120g纯化粗产物)，使用环己烷/EtOAc(100/0-0/100)、然后是DCM/MeOH(90/10)作为洗脱液。收集所需的级分，合并，减压除去溶剂，得到N-[3-羟基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯85，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝254,tR＝1.86min
中间体86的制备:甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁基]酯
Figure BDA0004010688650001761
在0℃向N-[3-羟基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯85(1.94g,7.67mmol)和二异丙基乙基胺(2.66mL,15.34mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.71mL,9.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用水(100mL)和DCM(100mL)稀释混合物。用DCM(2x100mL)萃取水层。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁基]酯86，为橙色粘性油状物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝332,tR＝2.18min
中间体87的制备:N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001771
向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇86(2.33g,6.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入碳酸铯(6.21g,19.1mmol)和甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁基]酯(2.53g,7.64mmol)。将得到的混合物在60℃加热过夜。过滤混合物，减压浓缩。用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释残余物。分离后，用EtOAc(2x100mL)萃取水层。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到红色油状物。通过闪式柱(Macherey Nagel,120g)色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc(100/0-80/20)作为洗脱液。收集所需的级分，合并，减压除去溶剂，得到N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯87，为白色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝580,tR＝3.13min
中间体88的制备:N-[3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001772
向脱气的N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯87(2.81g,4.85mmol)、[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(1.11g,7.28mmol)和1MNa2CO3溶液(14.55mL,14.55mmol)在DME(50mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(277mg,0.24mmol,5mol％)。将反应混合物在80℃搅拌2天。再加入[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(72mg,0.48mmol)、1M Na2CO3溶液(1.45mL,1.45mmol)和四(三苯膦)钯(56mg,0.049mmol,1mol％)，将反应混合物在80℃搅拌4小时。冷却至室温后，用celite过滤反应混合物，用水(100mL)稀释滤液，用EtOAc(3x100mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过闪式柱(Macherey Nagel,120g)色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc(100/0-60/40)作为洗脱液。收集所需的级分，合并，减压除去溶剂，得到N-[3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯88，为黄色粘性油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝560,tR＝2.90min
中间体89的制备:11-(甲氧基甲基)-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001781
将N-[3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]氨基甲酸苄基酯88(1.5g,2.68mmol)和碳酸铯(5.23g,16.08mmol)在乙腈(600mL)中的混悬液加热至90℃达6小时。在90℃过滤反应混合物，冷却至室温，减压浓缩。通过柱(Macherey Nagel,80g)色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc(100/0-60/40)作为洗脱液。收集所需的级分，合并，减压除去溶剂，得到11-(甲氧基甲基)-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮89(757mg,1.67mmol)，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝452,tR＝2.87min
实施例83的制备:11-(甲氧基甲基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001791
向11-(甲氧基甲基)-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮89(100mg,0.22mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.34mL,4.4mmol)。将混合物在微波条件下于80℃加热1小时。减压除去溶剂，得到油状残余物，将其溶于DCM(20mL)，加入NaHCO3饱和溶液(20mL)。分离后，用DCM(3x10mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层,用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将粗产物在乙腈中研磨，但得到的固体不纯净。将粗产物溶于DCM，与滤液合并。减压除去溶剂。通过闪式柱(Macherey Nagel,15g)色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc(100/0-60/40)作为洗脱液。收集所需的级分，合并，减压除去溶剂，得到11-(甲氧基甲基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例83，为淡黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝368,tR＝2.21min
LCMS方法G:[M+H]+＝368,tR＝2.20min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.9(1H,m),7.94(1H,s),7.86(1H,m),7.58(1H,m),7.47(2H,m),7.37(1H,d,J＝2.1Hz),7.27(1H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.61(1H,m),4.96(1H,m),4.33(2H,m),3.81(1H,m),3.51(1H,m),3.43(1H,dd,J＝6.6,10.0Hz),3.32(3H,s),2.15(1H,m),2.0(1H,m)ppm.
实施例84:8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001792
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例84。
中间体90的制备:2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇
Figure BDA0004010688650001801
在RT向3-溴吡唑(1g,6.807mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入叔丁醇钾溶液(1M的THF溶液)(10.2mL,10.211mmol)。将反应混合物在RT搅拌10min，然后加入1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷2,2-二氧化物(1.267g,10.211mmol)。将反应混合物在RT搅拌4小时30分钟。向反应混合物中加入浓盐酸(6mL)，在RT搅拌16h。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释。加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-60/40洗脱，得到2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇90，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝193,tR＝1.25min
中间体91的制备:2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙醇
Figure BDA0004010688650001802
向脱气的[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸(563mg,1.496mmol)、2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇(300mg,1.571mmol)、磷酸三钾(953mg,4.488mmol)、xPhos(71.5mg,0.150mmol)在二噁烷(4.52mL)和水(1.51mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(86.7mg,0.075mmol)。将反应混合物在微波条件下(Biotage引发器+)于100℃照射1h。用celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用水稀释滤液，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-70/30洗脱，得到2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙醇91，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝443,tR＝3.25min
中间体92的制备:3-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650001811
向2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙醇91(406mg,0.919mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵1M的THF溶液(1mL,1.012mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。加入冰水，将反应混合物搅拌20min。用EtOAc(3x)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。通过手闪式柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-60/40洗脱，得到3-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇92，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝329,tR＝1.92min
中间体93的制备:N-[3-[3-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001812
在RT将3-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇92(150mg,0.457mmol)、碳酸铯(297mg,0.914mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯(98μL,0.503mmol)在干燥乙腈(4mL)中的混悬液搅拌16h。再加入在干燥乙腈(1mL)中的N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯(25μL,0.091mmol,0.2eq)，将反应混合物在RT搅拌32h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯冲洗。加入水，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-60/40洗脱，得到N-[3-[3-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯93，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝520,tR＝2.64min
中间体94的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001821
将N-[3-[3-[1-(2-羟基乙基)吡唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯93(187mg,0.360mmol,1eq)和碳酸铯(702mg,2.160mmol,6eq)在乙腈(54mL)中的溶液在85℃搅拌16h。将反应混合物冷却至RT，过滤，用乙酸乙酯冲洗，减压蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，用DCM/乙酸乙酯:100/0-60/40洗脱，得到预期的产物19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮94，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝412,tR＝2.28min
实施例84的制备:8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001822
在RT向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮94(51mg,0.124mmol,1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(190μL,2.480mmol,20eq)。将溶液在微波条件下于80℃加热2h。减压浓缩反应混合物，将棕色残余物溶于乙酸乙酯。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。通过闪式柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-50/50洗脱。收集所需的级分，减压除去溶剂。将化合物在二异丙基醚中研磨，得到8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例84，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝328,tR＝1.69min
LCMS方法G:[M+H]+＝328,tR＝1.66min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.83(1H,s),7.82(1H,d),7.65(1H,m),7.61-7.58(1H,m),7.40(1H,d),6.95–6.92(1H,dd),6.63(1H,d),4.52-4.50(2H,m),4.42-4.40(2H,m),4.28-4.24(2H,m),3.11-3.07(2H,m),1.90-1.84(2H,m)ppm.
实施例85:11-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001831
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例85，得到11-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例85。
LCMS方法F:[M+H]+＝342,tR＝1.83min
LCMS方法G:[M+H]+＝342,tR＝1.83min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.82-12.79(1H,m),8.10(1H,s),7.76-7.71(2H,m),7.44-7.39(1H,m),7.08(1H,d,J＝0.9Hz),6.94(1H,dd,J＝1.7,8.9Hz),4.68-4.62(1H,m),4.55-4.41(3H,m),4.35-4.26(1H,m),4.08-4.03(1H,m),3.82-3.76(1H,m),1.98(1H,s),1.80(1H,s),1.14-1.04(3H,m)ppm.
实施例86:12-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001841
根据通用方案E中所述的合成路径制备实施例86，得到12-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例86。
LCMS方法F:[M+H]+＝338.2,tR＝3.12min
LCMS方法G:[M+H]+＝338.2,tR＝3.09min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.13(brs,1H),8.04-7.99(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.02(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),5.78(d,J＝14.3Hz,1H),4.80(d,J＝14.3Hz,1H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),3.75(t,J＝12.0Hz,1H),3.32-3.30(m,1H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H)ppm.两个质子位于DMSO峰下，本文未报告。
实施例87:11-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001842
根据通用方案E中所述的合成路径制备实施例87，得到11-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例87。
LCMS方法F:[M+H]+＝352,tR＝2.44min
LCMS方法G:[M+H]+＝352,tR＝2.38min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.87(1H,m),7.95(1H,m),7.86(1H,m),7.46(3H,m),7.37(1H,d,J＝2.1Hz),7.27(1H,dd,J＝0.7,7.5Hz),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.67(1H,m),4.91(1H,m),4.35(2H,m),3.55(1H,m),2.21(1H,m),1.96(1H,m),1.57(2H,m),0.95(3H,t,J＝7.5Hz)ppm.
实施例88:4-氟-5,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001851
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例88。
中间体95的制备:(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇
Figure BDA0004010688650001852
向在0℃的5-溴-3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.00g,12.14mmol)在THF(35mL)中的混合物中加入DIBAL-H溶液(30.4mL,30.36mmol,1.0M的THF溶液)。将反应混合物在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，加入冷的1N HCl。用1N HCl和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇95，为白色固体。将粗产物不经任何进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M-H2O+H]+＝201.0,tR＝2.35min
中间体96的制备:5-溴-3-氟-2-甲基-苯甲醛
Figure BDA0004010688650001853
向(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇95(2.66g,12.14mmol)在DCM(160mL)中的溶液中逐步加入二氧化锰(10.56g,121.4mmol)。在室温搅拌18h后，通过垂熔漏斗过滤该混悬液。用无水硫酸镁干燥滤液，过滤，减压除去溶剂，得到5-溴-3-氟-2-甲基-苯甲醛96，为淡黄色。将粗产物不经任何进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:未检测到m/z,tR＝2.67min(电流20V)
中间体97的制备:1-(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)乙醇
Figure BDA0004010688650001861
在0℃向冷却的5-溴-3-氟-2-甲基-苯甲醛96(2.43g,11.20mmol)在干燥四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加3M溴化甲基镁的乙醚溶液(7.5mL,22.40mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min，使其达到室温16小时。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1):100/0-80/20洗脱，得到1-(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)乙醇97，为无色油状物。
LCMS方法F:[M-H2O+H]+＝217.0,tR＝2.50min
中间体98的制备:1-[3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇
Figure BDA0004010688650001862
向在密封试管内的脱气的1-(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)乙醇97(2.49g,10.66mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.06g,15.99mmol)和乙酸钾(4.18g,42.64mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的复合物(0.874g,1.07mmol)。将反应混合物在氩气气氛下于100℃搅拌16小时。用celite将反应混合物过滤在Whatman滤纸上，用乙酸乙酯冲洗。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到1-[3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇98，为深棕色油状物。将粗产物不经任何纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M-H2O+H]+＝263.2,tR＝2.77min
中间体99的制备:N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羟基乙基)-4-甲基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001871
将N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26(700mg,1.31mmol)、1-[3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇98(403mg,1.44mmol)、磷酸三钾(833mg,3.93mmol)、Xphos(62mg,0.13mmol)和四(三苯膦)钯(75mg,0.065mmol,5mol％)在二噁烷(22mL)和水(5mL)的混合物中的溶液在110℃加热2天。用水稀释溶液，用EtOAc萃取2次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物，得到N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羟基乙基)-4-甲基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯99，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝562.3,tR＝3.15min
中间体100的制备:4-氟-5,7-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮和1-[5-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基-苯基]
Figure BDA0004010688650001872
在室温向N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羟基乙基)-4-甲基-苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯99(594mg,1.06mmol)在无水乙腈(200mL)中的溶液中加入碳酸铯(861mg,2.65mmol)。将得到的反应混合物在90℃搅拌17小时30分钟。LCMS显示形成了预期的大环(40％，通过LCMS)和由氨基甲酸酯水解产生的副产物(42％，通过LCMS)。过滤反应混合物，减压浓缩，得到4-氟-5,7-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮和1-[5-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基-苯基]乙醇100的混合物，为黄色固体。将粗混合物不经任何纯化用于下一步(CDI,DMA,90℃)。
LCMS方法F:预期的大环[M+H]+＝454.2,tR＝3.01min
LCMS方法F:水解产物[M+H]+＝428.2,tR＝1.94min
中间体101的制备:4-氟-5,7-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001881
向4-氟-5,7-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮和1-[5-[5-(3-氨基丙氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基-苯基]乙醇100(0.452g,1.06mmol)在二甲基乙酰胺(350mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.188g,1.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取3次。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液:DCM/MeOH 100/0-95/5)纯化粗产物，得到4-氟-5,7-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮101，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝454.1,tR＝2.99min(电流20V)
实施例88的制备:4-氟-5,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001891
向4-氟-5,7-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮101(0.080g,0.176mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.27mL,3.52mmol)。将混合物在微波条件下于80℃加热1小时15分钟。减压除去溶剂，得到黄色固体在油状残余物中的混合物。固体残余物显然为预期的产物，其溶解性不足以进行柱色谱纯化。为了从该固体中除去杂质，将粗混合物混悬于MeOH(3mL)中，回流3小时。过滤混悬液，用MeOH冲洗滤饼。将滤饼再混悬于MeOH(3mL)，回流3小时。过滤后，将残留固体混悬于水(3mL)中，回流2小时。过滤得到的混悬液后，收集固体，在60℃减压干燥，得到4-氟-5,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例88，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝370.2,tR＝2.38min
LCMS方法G:[M+H]+＝370.2,tR＝2.35min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.89(1H,br.s),7.70-7.67(2H,m),7.49-7.42(2H,m),7.36(1H,s),7.00-6.97(1H,m),5.81-5.68(1H,m),4.35-4.25(2H,m),3.52(1H,br.s),2.77(1H,br.s),2.27(3H,d,J＝1.9Hz),2.12(1H,br.s),1.75(1H,br.s),1.50(3H,d,J＝7.2Hz)ppm.
实施例89:4-氟-5-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001892
根据通用方案A中所述的合成路径并且根据得到实施例88所述的方法制备实施例89，得到4-氟-5-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例89。
LCMS方法F:[M+H]+＝386.2,tR＝2.40min
LCMS方法G:[M+H]+＝386.2,tR＝2.37min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.95(1H,br.s),7.74(1H,s),7.64(1H,s),7.55(1H,d,J＝13.1Hz),7.49-7.46(1H,m),7.34(1H,s),7.01-6.97(1H,m),5.80(1H,s),4.38-4.27(2H,m),4.00-3.99(3H,m),3.53(1H,br.s),2.78(1H,br.s),2.15(1H,br.s),1.76(1H,br.s),1.54(3H,d,J＝6.6Hz)ppm.
实施例90:5-氟-4,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001901
根据通用方案A中所述的合成路径并且根据得到实施例88所述的方法制备实施例90，得到5-氟-4,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例90。
LCMS方法F:[M+H]+＝370.2,tR＝2.44min
LCMS方法G:[M+H]+＝370.2,tR＝2.43min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.83(1H,s),7.73-7.69(3H,m),7.48-7.44(1H,m),7.37-7.35(1H,m),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.88-5.82(1H,m),4.38-4.25(2H,m),3.56(1H,br.s),2.81-2.76(1H,m),2.36-2.33(3H,m),2.19-2.14(1H,m),1.80-1.73(1H,m),1.58(3H,d,J＝6.8Hz)ppm.
实施例91:8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001902
根据如下所述的合成路径制备实施例91。
中间体102的制备:1-(3-溴苯基)-2-硝基-乙醇
Figure BDA0004010688650001911
在圆底烧瓶中，在0℃，向搅拌的3-溴-苯甲醛(1.850g,10.00mmol)在THF(50.0ml)中的溶液中滴加硝基甲烷(535μL,10.00mmol)，然后滴加氢氧化钠溶液1N(10.00ml,10.00mmol)。将混合物搅拌1h。LC/MS分析显示70％形成所需的产物和50％原料。将橙色混合物在室温搅拌3h。小心地用乙酸(10ml)和水(20ml)溶液淬灭该溶液。分离各相，用AcOEt(3x35ml)萃取水层。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗物质(1.720g)。通过使用固体沉积物的柱色谱法(Macherey Nagel,4g,环己烷/AcOEt:90/10-70/30)纯化粗产物。蒸发溶剂，得到1-(3-溴苯基)-2-硝基-乙醇102，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M-H]-＝246.1,tR＝2.24min
中间体103的制备:2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇
Figure BDA0004010688650001912
将反应分2批730mg(2.97mmol)1-(3-溴苯基)-2-硝基-乙醇102进行。向1-(3-溴苯基)-2-硝基-乙醇(0.730g,2.97mmol)在EtOH/水(2:1v:v)中的溶液中加入铁粉0.829g,29.67mmol)和氯化铵(4.758g,177.90mmol)。将得到的棕色混合物在室温搅拌16h。过滤该溶液以除去铁。浓缩溶剂，向残余物中加入水和EtOAc(50ml)，分离各相，用EtOAc(3x50ml)萃取。收集有机相，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇103，为浅黄色油状物，不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法H:[M+H]+＝216.0,tR＝1.02min
中间体104的制备:5-(3-溴苯基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001921
向2-氨基-1-(3-溴苯基)乙醇103(0.710g,3.29mmol)在THF(33.0mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.587g,3.62mmol)和咪唑(0.246g,3.62mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。向反应混合物加入NH4Cl饱和水溶液(30ml)。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取混合物。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过biotage柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯:100/0-70/30洗脱，得到5-(3-溴苯基)噁唑烷-2-酮104。
中间体105的制备:5-(3-溴苯基)-3-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001922
向在0℃的5-(3-溴苯基)噁唑烷-2-酮104(0.580g,2.40mmol)在干燥THF(25.0ml)中的溶液中加入氢化钠(0.115g,4.80mmol)。将反应在0℃搅拌30min，然后加入碘化四丁基铵(0.044g,0.120mmol)和3-溴丙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(0.669g,612μL,2.64mmol)。将得到的黄色混合物在60℃搅拌2天。用NaHCO3饱和溶液(25ml)淬灭，用EtOAc(3x50ml)萃取。用盐水(25ml)洗涤有机相，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物(1.200g)，将其通过使用固体沉积物的柱色谱法(Macherey Nagel 24g,环己烷/AcOEt 90/10-70/30)纯化。蒸发溶剂，得到5-(3-溴苯基)-3-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]噁唑烷-2-酮105，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝416.1,tR＝3.41min
中间体106的制备:5-(3-溴苯基)-3-(3-羟基丙基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001931
在室温向5-(3-溴苯基)-3-[3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丙基]噁唑烷-2-酮105(0.650g,1.57mmol)在干燥THF(31.0ml)中的溶液中加入氟化四正丁基铵(1.57ml,1.57mmol,1.0M的THF溶液)。将反应在室温搅拌16h。将混合物倾入冰水(20ml)中并搅拌15min。用乙酸乙酯(3x25ml)萃取水相。用盐水(25ml)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(3-溴苯基)-3-(3-羟基丙基)噁唑烷-2-酮106，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝302.0,tR＝2.00min
中间体107的制备:甲磺酸3-[5-(3-溴苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]丙基酯
Figure BDA0004010688650001932
向在0℃的5-(3-溴苯基)-3-(3-羟基丙基)噁唑烷-2-酮106(0.420g,1.40mmol)和二异丙基乙基胺(0.487mL,2.80mmol)在DCM(15.0mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.130mL,1.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。LC/MS分析显示反应完成。用氯化铵饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到甲磺酸3-[5-(3-溴苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]丙基酯107，为浅黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝380.1,tR＝2.28min
中间体108的制备:5-(3-溴苯基)-3-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]噁唑烷-2-酮
Figure BDA0004010688650001941
向甲磺酸3-[5-(3-溴苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]丙基酯107(0.912g,1.40mmol)在DMF(28.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.913g,2.80mmol)和1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇(0.305g,1.40mmol)。将反应在60℃搅拌1小时30分钟。减压浓缩混合物。加入水(50mL)，用AcOEt(4x30mL)萃取得到的混合物。用饱和盐水(30mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤出来，减压蒸发，得到棕色油状物。通过硅胶闪式色谱法(Macherey Nagel,24g,使用梯度洗脱:环己烷/AcOEt:100/0-70/30)纯化残余物，得到5-(3-溴苯基)-3-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]噁唑烷-2-酮108，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝502.0,tR＝2.45min
中间体109的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001942
在室温向5-(3-溴苯基)-3-[3-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]噁唑烷-2-酮108(0.300g,0.600mmol)在10.0ml甲苯中的溶液中加入试剂乙酸钾(0.118g,1.200mmol)。通过用氮气鼓泡15分钟将混合物脱气。然后加入乙酸钯(0.027g,0.120mmol)和cataCXium A(0.043g,0.120mmol)。将混合物在120℃在微波照射下(BIOTAGE)加热1h，然后在130℃加热1小时30分钟，在140℃加热45min。用celite过滤反应混合物，向滤液中加入20ml水。用乙酸乙酯(2x20ml)萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空蒸发，得到粗产物(0.280g)，通过柱色谱法(Macherey Nagel,12g,DCM/MeOH氨溶液:100/0-95/5)纯化。蒸发溶剂，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮109，为黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝420.2,tR＝2.57min
实施例91的制备:8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001951
在小瓶中，将19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮109(0.195g,0.465mmol)溶于CH2Cl2(9.0mL)，加入TFA(0.1M的CH2Cl2溶液,80μL)。将得到的澄清黄色溶液在室温搅拌3天。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应，加入EtOAc(10mL)。用EtOAc(3x15mL)萃取水相，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物(0.195g)，通过制备型反相色谱法(柱XSELECT PHENYL-HEXYL 19*100mm 5μm[(NH4)2CO3 aq 2g/LACN]30％B-40％B，7min，19mL/min R.T.)纯化。除去溶剂，再通过柱色谱法(Macherey Nagel 4g,DCM/MeOH:100/0-96/4)进行另外的纯化(0.015g粗产物)，得到8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例91。
LCMS方法F:[M+H]+＝336.2,tR＝1.97min
LCMS方法G:[M+H]+＝336.2,tR＝1.96min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.86(1H,s),8.39(1H,t,J＝1.7Hz),7.92-7.86(1H,m),7.58-7.41(4H,m),7.01-6.97(1H,m),5.69-5.69(2H,m),4.46-4.37(1H,m),4.30-4.23(1H,m),4.12-3.99(2H,m),3.61-3.40(1H,m),2.35-2.24(1H,m),2.04-1.92(1H,m)ppm.
实施例92:13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001961
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例92，得到13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例92。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.2,tR＝2.09min
LCMS方法G:[M+H]+＝339.2,tR＝2.07min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.22(1H,s),8.09-8.06(1H,m),7.90-7.81(2H,m),7.74-7.70(1H,m),7.48-7.44(1H,m),7.26-7.23(1H,m),6.95(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.58(1H,s),5.08-5.04(1H,m),4.62(1H,s),3.45(1H,m),2.92(1H,s),2.29-2.25(1H,m),1.38-1.35(4H,m)ppm.
实施例93:12-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001962
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例93，得到12-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例93。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.1,tR＝2.45min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.2,tR＝2.40min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(brs,1H),8.08(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.77(s,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),4.67-4.43(m,4H),4.07(ddt,J＝2.4,5.6,6.1Hz,1H),3.70(dd,J＝10.1,12.7Hz,1H),3.36-3.26(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.22-2.10(m,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H)ppm.
实施例94:7-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001971
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例94。
中间体110的制备:1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇
Figure BDA0004010688650001972
在微波小瓶中，将NaH(60％在矿物油中,480mg,12.000mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(776mg,4.000mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液。将得到的浑浊白色溶液在室温搅拌15分钟，加入外消旋-氧化丙烯(rac-propylene oxide)(839μL,697mg,12.000mmol)。密封含有得到的浑浊黄色溶液的小瓶，加热至80℃达2h。减压蒸发溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)，通过硅胶垫过滤，减压浓缩，得到粗品1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇110，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝253.2,tR＝1.93min
中间体111的制备:N-[3-[3-[1-(2-羟基丙基)吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650001981
在微波小瓶中，N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯26(803mg,1.500mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇110(567mg,2.250mmol)、XPhos(72mg,0.150mmol)和K3PO4(955mg,4.500mmol)混悬于二噁烷(6.0mL)和水(1.5mL)中，用N2将混合物脱气15分钟。加入Pd(PPh3)4(87mg,0.075mmol)，密封得到的浑浊黄色溶液，在微波条件下加热至120℃达2h。将混合物冷却至室温，倾入EtOAc(25mL)和水(25mL)中，分离两层。用EtOAc(3x25mL)萃取水层，用饱和NaCl水溶液(1x25mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(40g Macherey Nagel SiO2,CH2Cl2/MeOH 100:0-95:5)纯化得到的粗物质(黄色油状物,900mg)，得到N-[3-[3-[1-(2-羟基丙基)吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯111，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝534.3,tR＝2.66min
中间体112的制备:7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001982
向N-[3-[3-[1-(2-羟基丙基)吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯111(180mg,0.334mmol)在MeCN(18.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(659mg,2.024mmol)。将得到的浑浊白色溶液加热至回流达6h。LC/MS分析显示反应完全。将混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(4gMacherey Nagel SiO2,15mL/min,CyH/EtOAc 100:0-0:100)纯化得到的粗物质(浅黄色油状物,180mg)，得到7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮112，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝426.2,tR＝2.31min
实施例94的制备:7-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650001991
向7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮112(43mg,0.101mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中加入TFA(0.39mL,0.576mg,5.050mmol)。将得到的透明溶液在室温搅拌6h。减压除去溶剂，将残余物与MeCN一起研磨并干燥(50℃,5mbar)3h，得到7-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例94，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.2,tR＝2.42min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.2,tR＝2.39min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.81(s,1H),8.14(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.77(s,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝2.7,9.1Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.49(dd,J＝2.3,14.9Hz,1H),4.42(dd,J＝3.6,12.2Hz,1H),4.30(dd,J＝10.2,14.5Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),3.53-3.47(m,1H),2.78-2.71(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,3H)ppm.
实施例95:5-氟-4-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002001
根据通用方案A中所述的合成路径并且根据得到实施例88的方法制备实施例95，得到5-氟-4-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例95。
LCMS方法F:[M+H]+＝386.2,tR＝2.41min
LCMS方法G:[M+H]+＝386.2,tR＝2.40min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.14(1H,br.s),8.07(1H,dd,J＝4.2,7.8Hz),7.52-7.47(2H,m),7.43-7.40(1H,m),7.33(1H,d,J＝2.1Hz),6.99(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.84-5.77(1H,m),4.37-4.27(2H,m),3.93(3H,s),3.55-3.48(1H,m),2.77-2.67(1H,m),2.15-2.07(1H,m),1.78-1.69(1H,m),1.56-1.53(3H,d,J＝6.4Hz)ppm.
实施例96:(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002002
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过手性HLPC纯化制备实施例96。使用如下条件进行手性纯化：Chiralpak IA柱250x4.6mm 5μm,洗脱液[庚烷/EtOH]+0.1％DEA[80/0],1mL/min RT，得到(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例96。
LCMS方法F:[M+H]+＝352.2,tR＝2.47min
LCMS方法G:[M+H]+＝352.2,tR＝2.44min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.81-12.77(1H,m),7.92(1H,s),7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.53-7.36(3H,m),7.31-7.27(2H,m),6.96(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.92(1H,s),4.64(1H,s),3.26-3.22(1H,m),3.15-3.05(1H,m),2.1-1.86(1H,m),1.62(4H,s),1.41-1.37(3H,m)ppm.
手性HPLC e.e.100％
实施例97:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002011
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过手性HLPC纯化制备实施例97。使用如下条件进行手性纯化：Chiralpak IB N-5柱20x250mm 5μm,洗脱液[庚烷/EtOH]+0.1％DEA[85/15]，运行时间20min,19mL/min RT，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮实施例97。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.3,tR＝1.91min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.2,tR＝1.92min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(1H,s),8.08(1H,s),7.77-7.76(2H,m),7.43-7.39(1H,m),7.07(1H,d,J＝1.9Hz),6.92(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),4.68-4.42(4H,m),4.11-4.05(1H,m),3.58-3.46(1H,mm),2.94-2.86(1H,m),2.16-2.08(1H,m),1.39-1.36(4H,m)ppm.
手性HPLC e.e.>99％
实施例98:8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12,6.110,13.019,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002012
根据通用方案N中所述的合成路径制备实施例98。
中间体113的制备:3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002021
向在0℃的3-溴丙基胺氢溴酸盐(2.0g,19.8mmol)在NaOH 10％水溶液(60mL)中的溶液中缓慢地加入氯甲酸苄基酯(3.1mL,21.8mmol)，将混合物在RT搅拌1小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物。用DCM(50mL)将水层萃取2次。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物。通过闪式色谱法(CyH/AE 0-100％EtOAc)纯化残余物，得到3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯113，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝236,tR＝1.97min
中间体114的制备:3-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002022
向在0℃的3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯113(2.90g,12.3mmol)和二异丙基乙基胺(4.28mL,24.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.13mL,14.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。用氯化铵饱和溶液(50mL)、碳酸氢钠饱和溶液(50mL)和盐水洗涤有机层，过滤，减压除去溶剂，得到3-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯114，为黄色油状物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝314,tR＝2.29min
中间体115的制备:3-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002031
向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇4(4.33g,12.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(10.27g,31.5mmol)。将得到的绿色溶液在室温搅拌10分钟。加入3-(甲基磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯114(3.94g,12.6mmol)，将该混合物在60℃搅拌12h。将混合物冷却至室温，减压浓缩。用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状物。通过闪式色谱法(CyH/EtOAc 7/3)纯化油状残余物，得到3-(甲基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯115，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝562,tR＝3.32min
中间体116的制备:5-(吡咯烷-3-基甲氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
Figure BDA0004010688650002032
向3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯115(4.00g,7.13mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入三乙胺(2.4mL)和10％Pd/C(75mg)。在parr摇瓶中将反应容器加压至50psi(约3-4巴)达24小时。用celite过滤混合物。减压浓缩滤液，得到5-(吡咯烷-3-基甲氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑116，为淡黄色泡沫。将粗产物不经任何进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝302.2,tR＝1.43min
中间体117的制备:3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸(5-溴-3-吡啶基)甲基酯
Figure BDA0004010688650002041
向5-(吡咯烷-3-基甲氧基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑116(0.890g,2.95mmol)在二甲基乙酰胺(200mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.526g,3.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后在90℃将反应混合物滴加至(5-溴-3-吡啶基)甲醇(0.830g,4.42mmol)和碳酸铯(4.79g,14.75mmol)在DMA(50mL)中的溶液中，将混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。用水稀释滤液，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液:环己烷/EtOAc95/5-50/50)纯化粗产物，得到3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸(5-溴-3-吡啶基)甲基酯117，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝517.1,tR＝2.81min
中间体118的制备:20-(氧杂环己烷-2-基)-8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12,6.110,13.019,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002042
在室温向3-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸(5-溴-3-吡啶基)甲基酯117(0.530g,1.03mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中加入乙酸钾(0.202g,2.06mmol)。用氮气鼓泡15分钟将混合物脱气，然后加入乙酸钯(0.047g,0.21mmol,)，加入三环己基膦(0.059g,0.21mmol)。将混合物在微波条件下于150℃加热1小时30分钟。用celite过滤反应混合物，减压浓缩，用DCM稀释，用水萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH:10/0-9/1)纯化粗产物，得到20-(氧杂环己烷-2-基)-8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12,6.110,13.019,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮118，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝435.3,tR＝2.48min
实施例98的制备:8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12,6.110,13.019 ,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002051
向20-(氧杂环己烷-2-基)-8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12, 6.110,13.019,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮118(0.043g,0.10mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.15mL,2.00mmol)。将混合物在微波条件下于80℃加热1小时。再加入三氟乙酸(0.3mL,4.00mmol)。将混合物在微波条件下于90℃再加热2小时。减压蒸发溶剂，得到黄色油状残余物。使残余物在DCM中重结晶，过滤，减压干燥，得到8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12,6.110,13.019,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮实施例98，为淡棕米黄色(slightly brownbeige)固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝351.2,tR＝1.75min
LCMS方法G:[M+H]+＝351.2,tR＝1.96min
NMR显示旋转异构体混合物，在下述NMR中报道为rot.1和rot.2。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.33(0.7H,rot.1,br.s),13.30(0.3H,rot.2,br.s),8.95(0.7H,rot.1,s),8.89(0.3H,rot.2,s),8.60(0.3H,rot.2,s),8.56(0.7H,rot.1,s),8.29(0.7H,rot.1,s),8.26(0.3H,rot.2,s),7.52(0.7H,rot.1,d,J＝9.4Hz),7.51(0.3H,rot.2,d,J＝9.4Hz),7.23–7.05(2H,rot.1+rot.2,m),5.75(0.7H,rot.1,d,J＝13.6Hz),5.67(0.3H,rot.2,d,J＝14.0Hz),5.04(0.7H,rot.1,d,J＝13.6Hz),5.02(0.3H,rot.2,d,J＝13.6Hz),4.27–4.20(1H,rot.1+rot.2,m),4.15–4.01(1H,rot.1+rot.2,m),3.89(1H,rot.1+rot.2,t,J＝12.4Hz),3.72–3.61(1H,rot.1+rot.2,m),3.57–3.47(2H,rot.1+rot.2,m),2.80–2.70(1H,rot.1+rot.2,m),2.16–1.98(1H,rot.1+rot.2,m),1.74–1.64(1H,rot.1+rot.2,m)ppm.
实施例99:8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002061
根据通用方案J中所述的合成路径制备实施例99。
中间体119的制备:5-(苄基氧基)-3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0004010688650002062
在RT向3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇(3.442g,10.0mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.235g,13.0mmol)和苄基溴(1.308mL,11.0mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。用水和盐水洗涤残余物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。将残余物在乙腈中研磨，过滤，得到5-(苄基氧基)-3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑119，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝435.1,tR＝3.33min
中间体120的制备:5-(苄基氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑
Figure BDA0004010688650002071
在RT向5-(苄基氧基)-3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑119(1.000g,2.3mmol)在二噁烷(6.9mL)和水(2.3mL)中的溶液中加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯(0.534g,2.76mmol)、K3PO4(1.466g,6.91mmol)、XPhos(0.110g,0.23mmol)和Pd(PPh3)4(0.133g,0.12mmol)。将得到的反应混合物在微波条件下于120℃搅拌1h。用盐水稀释残余物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯,1:0-6:4)纯化残余物，得到5-(苄基氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑120，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝374.2,tR＝2.95min
中间体121的制备:5-(苄基氧基)-3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0004010688650002072
向在0℃的5-(苄基氧基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑120(0.740g,1.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中分份加入NaH(0.119g,2.97mmol)。20min后，在0℃滴加在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.850mL,3.96mmol)。将得到的反应混合物在0℃搅拌10min，在RT搅拌2h。通过添加MeOH淬灭反应混合物，减压浓缩。用盐水稀释残余物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯,1:0-9:1)纯化残余物，得到5-(苄基氧基)-3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑121，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝532.4,tR＝3.80min
中间体122的制备:3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650002081
在RT向5-(苄基氧基)-3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑121(0.900g,1.69mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入披钯碳10％(90mg)。将反应混合物在氢气气氛下在RT搅拌过夜。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯,1:0-8:2)纯化残余物，得到3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇122，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝442.2,tR＝3.27min
中间体123的制备:N-(3-{[3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002091
在RT向3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇122(0.310g,0.70mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.297g,0.91mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯(0.150mL,0.77mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。用水和盐水洗涤残余物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到N-(3-{[3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄基酯123，为黄色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝633.3,tR＝3.64min
中间体124的制备:N-[3-({3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002092
在RT向N-(3-{[3-(1-{2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)氨基甲酸苄基酯123(0.444g,0.70mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵1M的THF溶液(1.4mL,1.40mmol)。将得到的反应混合物在RT搅拌2h。用盐水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱(15g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,1:0-7:3)纯化残余物，得到N-[3-({3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯124，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝519.2,tR＝2.72min
中间体125的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002101
在RT向N-[3-({3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯124(0.230g,0.44mmol)在无水乙腈(88mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.867g,2.66mmol)。将得到的反应混合物在90℃搅拌48h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。通过闪式柱(15g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,1:0-8:2)纯化残余物，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮125，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝411.2,tR＝2.42min
实施例99的制备:8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002102
在RT向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮125(0.100g,0.24mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.363mL,4.87mmol)。将得到的反应混合物在微波条件下于80℃搅拌20min。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过闪式柱(15g二氧化硅MachereyNagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,1:0-7:3)纯化残余物，得到含有一些杂质的产物。通过闪式柱(2*4g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(DCM–MeOH,1:0-98:2)纯化产物2次，得到固体(10mg)，将其在二异丙基醚中研磨，过滤，得到8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例99，为乳膏样固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.2,tR＝1.82min
LCMS方法G:[M+H]+＝327.3,tR＝1.90min
11H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.56(1H,s)；7.90-7.86(1H,m),7.39-7.36(1H,m),7.26-7.24(1H,m),7.15(1H,d,J＝1.9Hz),6.92-6.87(2H,m),6.39(1H,dd,J＝1.7,2.5Hz),4.35-4.23(6H,m),3.18-3.11(2H,m),1.92-1.83(2H,m)ppm.
实施例100:(13R)或(13S)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002111
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过实施例71的手性SFC分离制备实施例100，得到(13R)或(13S)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例100。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.2,tR＝2.46min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.2,tR＝2.46min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.26(1H,s),7.99(1H,dd,J＝5.0,7.3Hz),7.67(1H,s),7.61-7.50(2H,m),7.26(1H,d,J＝1.7Hz),7.17(1H,d,J＝9.5Hz),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.73(1H,s),4.89-4.83(1H,m),4.61-4.54(1H,m),3.61-3.58(1H,m),2.95-2.87(1H,m),2.40-2.33(1H,m),1.42-1.39(4H,m)ppm.
手性HPLC e.e.>98％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例101:(13R)或(13S)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过实施例71的手性SFC分离制备实施例101，得到(13R)或(13S)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例101。
Figure BDA0004010688650002121
LCMS方法F:[M+H]+＝356.2,tR＝2.47min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.2,tR＝2.46min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.28-13.26(1H,m),7.99(1H,dd,J＝5.2,6.7Hz),7.67(1H,s),7.61-7.50(2H,m),7.26(1H,d,J＝1.9Hz),7.19-7.15(1H,m),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.74-5.70(1H,m),4.89-4.79(1H,m),4.61-4.53(1H,m),3.59(1H,s),2.95-2.86(1H,m),2.40-2.33(1H,m),1.42-1.39(4H,m)ppm.
手性HPLC e.e.>98％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例102:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002122
根据通用方案C中所述的合成路径并且通过手性HPLC纯化制备实施例102。使用如下条件进行手性纯化：Chiralpak IB N-5柱250x4.6mm 5μm,洗脱液[C7/EtOH]+0.1％DEA[80/20],1mL/min RT，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例102。
LCMS方法F:[M+H]+＝339,tR＝1.80min
LCMS方法G:[M+H]+＝339,tR＝2.05min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.32(1H,s),9.04(1H,d),8.53(1H,d),8.15(1H,m),8.02–7.99(1H,m),7.54(1H,d),7.19(1H,m),7.01–6.98(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.77-5.74(1H,m),4.95-4.92(1H,m),4.59-4.52(1H,m),3.60-3.53(1H,m),2.95-2.87(1H,m),2.45–2.38(1H,m),1.41(3H,d),1.38–1.34(1H,m)ppm.
手性HPLC e.e.>99％
实施例103:6-环丙基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002131
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例103。
中间体126的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)-2-环丙基-乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002132
向4-溴-1H-吡唑(588mg,4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-溴-2-环丙基-乙酸乙酯(1g,4.8mmol)和碳酸钾(1.11g,8mmol)。在80℃将混合物搅拌4小时。用水(15mL)淬灭反应，用EtOAc(20mL x3)萃取得到的溶液。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(4-溴吡唑-1-基)-2-环丙基-乙酸乙酯126，为黄色液体。将粗产物不经任何纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝274,tR＝2.53min
中间体127的制备:2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-环丙基-乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002141
向[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]硼酸18(1.63g,4.35mmol)、2-(4-溴吡唑-1-基)-2-环丙基-乙酸乙酯126(700mg,2.56mmol)、磷酸三钾(1.63g,7.68mmol)在二噁烷(7.7mL)和水(2.6mL)中的溶液中加入XPhos(122mg,0.25mmol)和四(三苯膦)钯(0)(147mg,0.13mmol)。将反应混合物在100℃在微波条件下加热1小时30分钟。用celite过滤反应混合物，用EtOAc洗涤celite。然后用水稀释滤液，用EtOAc(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱(Macherey Nagel,40g)色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc(100/0-80/20)作为洗脱液。合并所需的级分，减压蒸发，得到2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-环丙基-乙酸乙酯127，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝525,tR＝3.76min
中间体128的制备:2-环丙基-2-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002142
在室温向2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-环丙基-乙酸乙酯127(238mg,0.45mmol)在THF(1.8mL)中的溶液中滴加氟化四丁基铵1M的THF溶液(0.5mL,0.5mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰水中并搅拌20min。用EtOAc将水相萃取2次，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-环丙基-2-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯128，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝411,tR＝2.53min
中间体129的制备:2-[4-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-环丙基-乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002151
向2-环丙基-2-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯128(232mg,0.57mmol,)在乙腈(6mL)中的溶液中加入碳酸铯(370mg,1.14mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯(169mg,0.62mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，用EtOAc冲洗。加入水，用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-[4-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-环丙基-乙酸乙酯129，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝602,tR＝3.18min
中间体130的制备:N-[3-[3-[1-(1-环丙基-2-羟基-乙基)吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002161
用N2将2-[4-[5-[3-(苄基氧基羰基氨基)丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-环丙基-乙酸乙酯129(324mg,0.54mmol)在THF(2.3mL)中的溶液脱气10分钟，在0℃加入LAH 1M的THF溶液(0.65mL,0.65mmol)，将反应在0℃搅拌2小时30分钟。用水(0.2mL)、10％NaOH(0.2mL)和水(0.2mL)淬灭混合物。过滤混合物，用EtOAc作为洗脱液。用水稀释滤液，用EtOAc(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到N-[3-[3-[1-(1-环丙基-2-羟基-乙基)吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯130，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝560,tR＝2.76min
中间体131的制备:6-环丙基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002162
将N-[3-[3-[1-(1-环丙基-2-羟基-乙基)吡唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯130(112mg,0.2mmol)和碳酸铯(390mg,1.2mmol)在乙腈(44mL)中的混悬液加热至80℃达5小时。在80℃过滤反应混合物，冷却至室温，减压浓缩。通过柱(Macherey Nagel,15g)色谱法纯化粗产物，使用DCM/MeOH(100/0-97/3)作为洗脱液。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到6-环丙基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮131，为无色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝452,tR＝2.47min
实施例103的制备:6-环丙基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002171
向6-环丙基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮131(46mg,0.1mmol)在DCM(11mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.16mL,2.03mmol)。将混合物在80℃在微波条件下加热1小时。用DCM(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(25mL)稀释反应混合物。分离后，用DCM(3x20mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱(Macherey Nagel,15g)色谱法纯化粗产物，使用DCM/EtOAc(100/0-25/75)作为洗脱液。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到6-环丙基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例103，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝368,tR＝2.02min
LCMS方法G:[M+H]+＝368,tR＝2.03min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(1H,s),8.17(1H,s),7.82(1H,dd,J＝4.6,7.3Hz),7.75(1H,s),7.42(1H,d,J＝9Hz),7.09(1H,d,J＝2.3Hz),6.94(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.55(1H,dd,J＝2.5,11.6Hz),4.40(1H,m),4.23(2H,m),3.90(1H,m),2.89(1H,m),1.85(2H,m),1.58(1H,m),0.67(1H,m),0.55(2H,m),0.44(1H,m)ppm.一个质子位于残留水峰下，本文未报告。
实施例104:7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002181
根据通用方案G中所述的合成路径制备实施例104。
中间体132的制备:1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烷-1-酮
Figure BDA0004010688650002182
向1-(3-溴苯基)丙烷-1-酮(2g,9.4mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.63g,10.3mmol)、Pd2dba3(431mg,0.471mmol)、KOAc(1.48g,15mmol)和三环己基膦(264mg,0.94mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2h。减压除去溶剂，然后将其溶于EtOAc，用水(x3)洗涤。用Guanidine(SPE)垫过滤有机层。然后减压除去溶剂，得到1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烷-1-酮132，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝261,tR＝2.99min
实施例104的制备:7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002183
向7-乙基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮124(220mg,0.51mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(775μL,10.11mmol)。在50℃搅拌2h。用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释反应混合物。分离后，用EtOAc(3x10mL)萃取水层。用碳酸钠饱和水溶液(30mL)和盐水(30mL)液洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩至干。将油状物在DCM中研磨，过滤固体，减压干燥，得到7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮104，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝352.2,tR＝2.41min(电流20V)
LCMS方法G:[M+H]+＝352.2,tR＝2.38min(pH10电流20V)
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.96(1H,dd,J＝4.7,7.6Hz),7.85-7.80(2H,m),7.50-7.45(2H,m),7.37-7.28(2H,m),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.68(1H,dd,J＝3.6,8.5Hz),4.41-4.21(2H,m),3.56-3.49(1H,m),2.78-2.67(1H,m),2.23-2.15(1H,m),2.10-2.01(1H,m),1.89-1.69(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.3Hz)ppm.
实施例105:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002191
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例105。
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(100mg,0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(362μL,4.73mmol)。将混合物在微波照射下在80℃加热45min。用DCM(25mL)和饱和NaHCO3(25mL)稀释反应混合物。出现黄色沉淀，过滤，在60℃真空干燥12小时后得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例105，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340,tR＝2.00min
LCMS方法G:[M+H]+＝340,tR＝2.02min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.68-13.67(1H,m),8.77-8.74(1H,m),8.05(1H,d,J＝5.3Hz),7.92-7.87(2H,m),7.55-7.52(1H,m),7.00(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.61-5.55(1H,m),5.03-4.97(1H,m),4.61(1H,t,J＝6.8Hz),3.50(1H,m),2.94-2.86(1H,m),2.38-2.31(1H,m),1.42-1.38(4H,m)ppm.
实施例106:(7R,13R)-4-氟-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002201
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例106。
中间体133的制备:(1R)-1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650002202
在RT向脱气的(1R)-1-(3-溴-5-氟苯基)乙烷-1-醇(0.500g,2.28mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.695g,2.74mmol)、KOAc(0.672g,6.85mmol)和PdCl2(dppf)·DCM(0.093g,0.11mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下于100℃搅拌2h。用celite过滤残余物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，得到(1R)-1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙烷-1-醇133，为黑色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M-H2O+H]+＝249.1,tR＝2.68min
实施例106的制备:(7R,13R)-4-氟-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002211
在RT向(7R,13R)-4-氟-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(0.530g,1.17mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(1.740mL,23.37mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下于80℃搅拌1h。真空浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。通过闪式柱(15g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,1:0-6:4)纯化残余物，得到固体(0.380g)，将其在乙腈中研磨，过滤，得到(7R,13R)-4-氟-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例106，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝370.1,[M-H]-＝368.3,tR＝2.51min
LCMS方法G:[M+H]+＝370.2,[M-H]-＝368.4,tR＝2.58min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ13.22-13.20(1H,m),7.78(1H,dd,J＝4.6,8.0Hz),7.65(1H,d,J＝0.8Hz),7.52-7.44(2H,m),7.23-7.19(2H,m),7.00-6.96(1H,m),5.88(1H,q,J＝6.6Hz),4.65-4.57(1H,m),3.24-3.17(1H,m),3.10-3.04(1H,m),1.83(1H,dd,J＝8.4,13.1Hz),1.72-1.64(1H,m),1.62(3H,d,J＝6.6Hz),1.38-1.35(3H,m)ppm.
实施例107:7-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002212
根据通用方案H中所述的合成路径制备实施例107。
在RT向7-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(32mg,0.076mmol,1eq)在DCM(1.8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(233μL,3.040mmol,40eq)。将该溶液在微波条件下于80℃加热2h 40min。真空蒸发反应混合物(棕色溶液)，将棕色残余物溶于EtOAc，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液。分离后，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到橙色油状物。通过柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-60/40洗脱，得到预期的产物。将其用二异丙基醚研磨，直接转入棕色小瓶(因质量小，没有过滤)，真空干燥，得到7-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例107，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝339,tR＝1.69min
LCMS方法G:[M+H]+＝339,tR＝1.98min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.33(1H,s),9.03(1H,d),8.57(1H,d),8.15(1H,m),8.04–8.01(1H,m),7.55-7.53(1H,d),7.28(1H,m),7.03–7.01(1H,dd),5.98–5.93(1H,q),4.37-4.27(2H,m),3.55-3.48(1H,m),2.80-2.71(1H,m),2.23–2.14(1H,m),1.78–1.70(1H,m),1.65(3H,d)ppm.
实施例108:(7R)-或(7S)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002221
根据通用方案A中所述的合成路径并且通过手性SFC分离制备实施例108，得到(7R)-或(7S)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例108。
LCMS方法F:[M+H]+＝356,tR＝2.39min
LCMS方法G:[M+H]+＝356,tR＝2.42min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.28(1H,s),8.01–7.97(1H,m),7.69(1H,s),7.59-7.56(1H,m),7.53–7.50(1H,m),7.33(1H,d),7.21–7.18(1H,m),7.02–6.99(1H,dd),5.91–5.86(1H,q),4.37-4.26(2H,m),3.55-3.49(1H,m),2.78-2.71(1H,m),2.23-2.14(1H,m),1.78-1.70(1H,m),1.59(3H,d)ppm.
手性HPLC:ee>97.5％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例109:(7R)-或(7S)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002231
根据通用方案A中所述的合成路径并且通过手性SFC分离制备实施例109，得到(7R)-或(7S)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例109。
LCMS方法F:[M+H]+＝356,tR＝2.39min
LCMS方法G:[M+H]+＝356,tR＝2.41min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.27(1H,s),8.01–7.98(1H,m),7.69(1H,s),7.59-7.56(1H,m),7.53–7.51(1H,m),7.33(1H,d),7.21-7.18(1H,m),7.01–6.99(1H,dd),5.91–5.86(1H,q),4.37-4.24(2H,m),3.56-3.49(1H,m),2.78-2.71(1H,m),2.23-2.14(1H,m),1.78-1.70(1H,m),1.59(3H,d)ppm.
手性HPLC:ee>98.0％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例110:6-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002241
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例110。
中间体134的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)丙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002242
将4-溴-1H-吡唑(2.00g,13.60mmol)、2-溴丙酸乙酯(2.1mL,16.32mmol)和碳酸钾(3.78g,27.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)中的混悬液在80℃搅拌3h。用水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x2)将得到的溶液萃取2次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到2-(4-溴吡唑-1-基)丙酸乙酯134，为黄色油状物。
收率:4.58g中间体134(定量)
LCMS方法F:[M+H]+＝249,tR＝2.29min
实施例110的制备:6-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002243
向6-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮(68mg,0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(245μL,3.20mmol)。将混合物在微波中于80℃加热30min。用DCM(25mL)和饱和NaHCO3(25mL)稀释反应混合物。分离后，用DCM(3x20mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过闪式色谱法(DCM/MeOH 95/5)纯化粗产物，得到6-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮实施例110，为黄白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝342,tR＝1.86min
LCMS方法G:[M+H]+＝342,tR＝1.89min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80-12.79(1H,m),8.07(1H,s),7.83-7.76(2H,m),7.43-7.40(1H,m),7.06(1H,d,J＝2.1Hz),6.94(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.82-4.75(1H,m),4.44-4.15(4H,m),3.23(1H,t,J＝7.1Hz),3.03-2.98(1H,m),1.91-1.82(2H,m),1.59(3H,d,J＝7.0Hz)ppm.
实施例111:7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002251
根据通用方案H中所述的合成路径使用SEM作为吲唑保护基制备实施例111。
中间体135的制备:1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇
Figure BDA0004010688650002252
在0℃向冷却的6-溴吡啶-2-甲醛(2.0g,10.81mmol)在干燥四氢呋喃(28mL)中的溶液中滴加溴化甲基镁3M的乙醚溶液(7.2mL,21.62mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后使其达到室温达16小时。TLC分析显示原料完全耗尽。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过闪式柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1):100/0-80/20洗脱，得到1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇135，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝202.0,tR＝1.65min
实施例111的制备:7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002261
向7-甲基-20-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(21),2(23),3,5,15(22),16,18-七烯-9-酮(0.037g,0.079mmol)在二氯乙烷(2.0mL)中的溶液中加入HCl水溶液(6N,0.15mL,0.95mmol)。将混合物在70℃加热16小时。减压浓缩混合物，加入1,4-二噁烷(2.0mL)和NH4OH溶液(0.4mL)。将混合物在75℃加热3小时，减压浓缩，将残余物混悬于MeOH(0.4mL)中，过滤。用两个连续的制备型硅胶TLC纯化粗产物(第一个使用(DCM/MeOH:95/5)作为洗脱液，然后使用环己烷/EtOAc–EtOH:4/6(3–1)作为洗脱液)，得到7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例111，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.2,tR＝2.02min
LCMS方法G:[M+H]+＝339.3,tR＝2.07min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.27(1H,s),8.04(1H,d,J＝8.4Hz),7.88-7.84(2H,m),7.71(1H,dd,J＝4.5,7.7Hz),7.47(1H,d,J＝8.0Hz),7.33(1H,d,J＝7.2Hz),6.97(1H,dd,J＝2.8,9.6Hz),5.93(1H,q,J＝6.8Hz),4.37-4.24(2H,m),3.52–3.40(1H,m),2.78-2.67(1H,m),2.22-2.12(1H,m),1.64-1.61(4H,m)ppm.
实施例112:6-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002271
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例112。
中间体136的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)-3-甲基-丁酸乙酯
Figure BDA0004010688650002272
将4-溴-1H-吡唑(2.00g,13.60mmol)、2-溴-3-甲基-丁酸乙酯(2.5mL,16.32mmol)和碳酸钾(3.78g,27.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的混悬液在80℃搅拌3h。用水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x2)将得到的溶液萃取2次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到2-(4-溴吡唑-1-基)-3-甲基-丁酸乙酯136，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝277.1,tR＝2.72min
实施例112的制备:6-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002273
向19-(氧杂环己烷-2-基)-6-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮(0.409g,0.90mmol)在DCM(22mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.37mL,18.0mmol).将反应混合物直接加热至50℃达3小时。LCMS分析显示形成了预期的产物并且原料完全耗尽。减压蒸发反应混合物(棕色溶液)。将棕色残余物溶于EtOAc，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离后，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到橙色油状物。通过柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-70/30洗脱。合并纯的级分，减压蒸发。蒸发残留溶剂，产物表现出在DCM中比之前的溶解度更小，这使得可在该溶剂中进行重结晶试验。为了这么做，将固体(约160mg)在DCM(5mL)中搅拌几分钟，同时将混悬液加热至40℃。冷却至室温后，通过过滤分离固体，然后回收，再在高度真空下于60℃干燥，得到6-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例112，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝370.3,tR＝2.05min
LCMS方法G:[M+H]+＝370.3,tR＝2.12min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(1H,s),8.17(1H,s),7.76-7.75(2H,m),7.43-7.40(1H,m),7.09(1H,d,J＝1.9Hz),6.94(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.53(1H,dd,J＝1.6,11.2Hz),4.43(1H,dt,J＝4.4,12Hz),4.29-4.19(3H,m),3.44–3.35(1H,m),3.30(1H,s),2.88-2.81(1H,m),1.97-1.85(1H,m),1.80-1.75(1H,m),1.10(3H,d,J＝6.6Hz),0.78(3H,d,J＝6.6Hz)ppm.
实施例113:(13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002281
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例113。
中间体137的制备:1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇
Figure BDA0004010688650002291
在密封的圆底烧瓶中，将NaH(60％在矿物油中,0.990g,41.24mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(100.0mL)中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑溶液(4.00g,20.62mmol)。将反应在室温搅拌15分钟，然后加入外消旋-氧化丙烯(4.33mL,2.40g,41.24mmol)。密封含有得到的浑浊棕色溶液的圆底烧瓶，加热至50℃达4h。LC/MS分析显示反应完成。减压蒸发溶剂，得到粗品1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]丙烷-2-醇137，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝253.2,tR＝1.92min
实施例113的制备:(13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002292
向(13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮(0.090g,0.183mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(140μL,1.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。LCMS显示形成了预期的产物。加入NaHCO3饱和溶液(10mL)，分离各相。用DCM(3x10mL)萃取水相，用盐水(10mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法(Macherey Nagel,4g,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化粗产物(120mg)。蒸发溶剂，得到(13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例113，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.3,tR＝1.96和2.02min,非对映异构体
LCMS方法G:[M+H]+＝356.3,tR＝2.03和2.08min,非对映异构体
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)(两种非对映异构体的混合物)δ12.79(s,1H),8.13-8.12(2H,m),7.84(dd,J＝3.3,8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝0.7,16.4Hz,2H),7.61-7.56(1H,m),7.43-7.39(2H,m),7.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.94-6.90(2H,m),5.12-5.04(1H,m),4.91-4.86(1H,m),4.72-4.64(1H,m),4.50-4.43(2H,m),4.38-4.25(2H,m),3.61-3.51(2H,m),3.25-3.18(1H,m),2.86(1H,t,J＝11.0Hz),2.08(2H,t,J＝12.1Hz),1.86(1H,s),1.62-1.52(1H,m),1.39-1.35(9H,m),1.32-1.28(3H,m)ppm.
实施例114:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002301
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例114。
在2μ波形管中，放入(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(300mg,0.71mmol)在DCM(10mL)中的溶液。向该溶液中加入三氟乙酸(4.3mL,56.84mmol)。将反应混合物于80℃在微波照射下搅拌1h。减压除去溶剂，将油状物溶于EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗涤。分离相，用Na2SO4干燥有机相。减压除去溶剂。通过使用10gSiO2柱的色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯70/30-50/50洗脱。合并良好级分，减压除去溶剂。将油状物在DCM中研磨，过滤形成的固体，减压干燥，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例114，为淡黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.3,tR＝2.17min
LCMS方法G:[M+H]+＝339.3,tR＝2.16min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.24-13.21(1H,m),8.10-8.06(1H,m),7.90-7.80(2H,m),7.75-7.71(1H,m),7.48-7.45(1H,m),7.26-7.23(1H,m),6.96(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.59(1H,d,J＝14.0Hz),5.06(1H,d,J＝14.6Hz),4.66-4.59(1H,m),3.5-3.42(1H,m),2.97-2.89(1H,m),2.29-2.22(1H,m),1.39-1.35(4H,m)ppm.
实施例115:(7R)-或(7S)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002311
根据通用方案G中所述的合成路径且通过实施例104的手性HPLC分离制备实施例115，手性HPLC分离使用如下条件：Chiralpak IB N-5 20x250mm 5μm[C7/EtOH]+0.1％DEA[80/20]，运行20min,19mL/min RT，得到(7R)-或(7S)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例115。
LCMS方法F:[M+H]+＝352.3,tR＝2.42min
LCMS方法G:[M+H]+＝352.3,tR＝2.41min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.96(1H,dd,J＝5.0,7.7Hz),7.85-7.80(2H,m),7.52-7.45(2H,m),7.37-7.27(2H,m),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.68(1H,dd,J＝3.5,8.8Hz),4.38-4.24(2H,m),3.58–3.466(1H,m),2.78-2.67(1H,m),2.22-2.16(1H,m),2.10-2.02(1H,m),1.87-1.72(2H,m),1.08-0.98(3H,m)ppm.吲唑NH质子在溶剂中不可见。
手性HPLC:ee 100％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例116:(7R)-或(7S)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002321
根据通用方案G中所述的合成路径并且通过实施例104的手性HPLC分离制备实施例116，使用如下条件进行手性HPLC分离：Chiralpak IB N-5 20x250mm5μm[C7/EtOH]+0.1％DEA[80/20]，运行20min,19mL/min RT，得到(7R)-或(7S)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例116。
LCMS方法F:[M+H]+＝352.2,tR＝2.42min
LCMS方法G:[M+H]+＝352.3,tR＝2.41min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.12(1H,s),7.96(1H,dd,J＝4.7,7.8Hz),7.85-7.80(2H,m),7.51-7.45(2H,m),7.37-7.28(2H,m),6.99(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),5.68(1H,dd,J＝3.6,8.7Hz),4.39-4.24(2H,m),3.56-3.50(1H,m),2.78-2.67(1H,m),2.22-2.16(1H,m),2.10-2.01(1H,m),1.87-1.72(2H,m),1.00(3H,t,J＝7.2Hz)ppm.
手性HPLC:ee 100％
化合物为纯对映异构体，但手性中心的绝对立体化学未知。
实施例117:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002322
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例117。
在圆底烧瓶中，加入在DCM(10.0mL)和三氟乙酸(2.02mL,26.52mmol)中的(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(0.280g,0.663mmol)。将反应混合物于80℃在微波照射下搅拌2h。LC/MS分析显示反应完成。用NaHCO3饱和溶液(10mL)淬灭反应。分离各相，用DCM(3x10mL)萃取水相。用NaCl饱和溶液(10mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物(0.250g)，通过柱色谱法(Macherey Nagel 4g,DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化。除去溶剂，将粉末与DCM一起研磨，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例117，为黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.2,tR＝1.83min
LCMS方法G:[M+H]+＝339.2,tR＝2.07min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.57-13.48(1H,s),8.59(1H,d,J＝5.3Hz),8.14(1H,s),7.86-7.81(2H,m),7.58-7.55(1H,m),7.37(1H,d,J＝1.9Hz),7.02(1H,dd,J＝2.2,9.0Hz),5.72-5.56(1H,m),4.99–4.85(1H,m),4.62(1H,dd,J＝6.1,11.2Hz),3.00–2.88(1H,m),2.70–2.66(1H,m),2.35–2.32(1H,m),1.43(3H,d,J＝5.9Hz),1.06(1H,t,J＝7.0Hz)ppm.
实施例118:6-(氧杂环己烷-4-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002331
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例118。
中间体138的制备:2-四氢吡喃-4-亚基乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002332
将氢化钠(60％在矿物油中的分散液,0.88g,22.0mmol)混悬于THF(120mL)中，用冰浴冷却至0-5℃。滴加膦酰基乙酸三乙酯(triethyl phosphonooacetate)(4.4mL,22.0mmol)在THF(120mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌30min，滴加四氢-4H-吡喃-4-酮(1.9mL,20.0mmol)在THF(120mL)中的溶液。将得到的混合物在室温再搅拌6小时，冷却至0-5℃，加入水(500mL)。用乙醚(3x250mL)萃取该混合物，用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到2-四氢吡喃-4-亚基乙酸乙酯138，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝171.1,tR＝2.08min
中间体139的制备:2-四氢吡喃-4-基乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002341
向在氩气气氛下的2-四氢吡喃-4-亚基乙酸乙酯138(3.40g,20.0mmol)在MeOH(130mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.40g,0.40mmol)。将混合物在氢气气氛下氢化4小时。通过celite垫过滤混悬液，用MeOH(100mL)冲洗，减压蒸发滤液，得到2-四氢吡喃-4-基乙酸乙酯139，为无色油状物。将粗产物不经任何纯化用于下一步。
中间体140的制备:2-溴-2-四氢吡喃-4-基-乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002342
向在-78℃的二异丙基氨基锂(1.8M在THF/庚烷/乙苯中的溶液,10.6mL,19.1mmol)在30mL THF中的溶液中滴加三甲基硅烷基氯(4.2mL,33.1mmol)。然后将在15mLTHF中的2-四氢吡喃-4-基乙酸乙酯139(3.000g,17.4mmol)非常缓慢地滴加到该混合物中。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后非常缓慢地滴加在30mL THF中的N-溴琥珀酰亚胺(3.258g,18.3mmol)。将反应混合物缓慢地温热至室温，搅拌16小时。TLC显示反应完成。减压浓缩混合物，将残余物溶于120mL乙酸乙酯中，用1x30mL水洗涤。用3x30mL乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到棕色油状残余物。通过硅胶柱色谱法(环己烷:EtOAc 100:0-80:20)纯化粗产物，得到2-溴-2-四氢吡喃-4-基-乙酸乙酯140，为黄色油状物。
LCMS方法F:tR＝2.36min,未检测到m/z
中间体141的制备:2-(4-溴吡唑-1-基)-2-四氢吡喃-4-基-乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002351
在80℃将4-溴-1H-吡唑(1.50g,10.20mmol)、2-溴-2-四氢吡喃-4-基-乙酸乙酯140(3.07g,12.24mmol)和碳酸钾(2.83g,20.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混悬液搅拌3h。用水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x2)将得到的溶液萃取2次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到2-(4-溴吡唑-1-基)-2-四氢吡喃-4-基-乙酸乙酯141，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝317.0,tR＝2.38min
实施例118的制备:6-(氧杂环己烷-4-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002352
向19-(氧杂环己烷-2-基)-6-(氧杂环己烷-4-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮(0.115g,0.23mmol)在DCM(6.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.35mL,4.60mmol)。将反应混合物直接加热至50℃达3小时。减压蒸发反应混合物(棕色溶液)。将棕色残余物溶于EtOAc中，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液。分离后，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到橙色油状物。通过制备型二氧化硅TLC板纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOH(3-1),100/0-70/30洗脱，得到6-(氧杂环己烷-4-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮实施例118，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝412.3,tR＝1.92min
LCMS方法G:[M+H]+＝412.3,tR＝1.92min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(1H,s),8.22(1H,s),7.83(1H,dd,J＝3.6,8.0Hz),7.77(1H,s),7.42(1H,d,J＝9.2Hz),7.10(1H,d,J＝1.9Hz),6.94(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.57(1H,dd,J＝1.8,12.1Hz),4.45(1H,dt,J＝2.8,12.0Hz),4.38(1H,dq,J＝2.0,10.4Hz),4.26-4.15(2H,m),3.95(1H,dd,J＝2.8,11.1Hz),3.84-3.80(1H,m),3.48-3.39(1H,m),3.32-3.28(1H,m),3.22(1H,dt,J＝2.4,11.2Hz),2.82(1H,dt,J＝2.8,11.2Hz),2.47-2.36(1H,m),1.95-1.88(1H,m),1.81-1.75(2H,m),1.48(1H,dq,J＝4.8,12.8Hz),1.26(1H,dq,J＝4.8,12.8Hz),1.07(1H,d,J＝12.8Hz)ppm.
实施例119:4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),15,17,21-五烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002361
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例119。
中间体142的制备:5-乙基吡唑烷-3-酮
Figure BDA0004010688650002362
在室温向水合肼50-60％(1.00mL,15.94mmol)在异丙醇(13mL)中的溶液中加入戊-2-烯酸甲酯(2.000g,17.54mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液。将反应混合物于80℃搅拌16小时。减压蒸发该混合物。溶于DCM，再次减压蒸发2次以除去异丙醇，得到粗品5-乙基吡唑烷-3-酮142，为浅黄色油状物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
收率:1.940g中间体142(定量)
中间体143的制备:2-(5-乙基-3-氧代-吡唑烷-1-基)乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002363
在0℃向5-乙基吡唑烷-3-酮142(1.817g,15.94mmol)和乙醛酸乙酯50％wt的甲苯溶液(3.576g,17.53mmol)在DCM(35mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(13.45g,63.76mmol)。观察到气体放出。将反应混合物温热至室温，搅拌48小时。通过缓慢添加NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应。观察到气体放出。用DCM(50mL)、然后用NaOH 1M水溶液稀释得到的混合物至pH～8/9。分离后，用DCM(3x50mL)萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发，得到2-(5-乙基-3-氧代-吡唑烷-1-基)乙酸乙酯143，为棕色油状物。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
中间体144的制备:2-(5-溴-3-乙基-3,4-二氢吡唑-2-基)乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002371
历时2-3分钟向在20-25℃的2-(5-乙基-3-氧代-吡唑烷-1-基)乙酸乙酯143(1.443g,7.21mmol)和溴化四乙基铵(0.453g,2.16mmol)在DCM(3.5mL)中的混合物中滴加三乙胺(0.90mL,6.49mmol)，维持内部温度低于35℃。然后将得到的反应混合物冷却至0-5℃。历时5-10分钟滴加在DCM(3.7mL)中的三溴氧化磷(V)(2.680g,9.37mmol)，维持内部温度低于20℃。将反应混合物温热至30℃，在该温度下搅拌5小时。5小时后，在0-5℃将反应混合物缓慢地倾入含有NaOH(1.298g,32.44mmol)在水(26mL)中的溶液的另外的反应器中。这种缓慢添加使用加液漏斗进行，维持内部温度低于20℃。用DCM(1.1mL)冲洗加液漏斗。将得到的双相混合物温热至20-25℃，搅拌3小时，通过pH检查水层。分离各层。依次用0.1M磷酸二氢钠水溶液(NaH2PO4(aq)10mL)和水(10mL)洗涤有机层，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(环己烷/EtOAc:10/0-9/1)纯化粗的油状残余物，得到2-(5-溴-3-乙基-3,4-二氢吡唑-2-基)乙酸乙酯144，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝265.1,tR＝2.42min
实施例119的制备:4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),15,17,21-五烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002381
向4-乙基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),15,17,21-五烯-9-酮(0.052g,0.12mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.18mL,2.40mmol)。将反应混合物直接加热至50℃达3小时。LCMS分析显示形成了预期的产物并且原料完全耗尽。减压蒸发反应混合物(棕色溶液)。将棕色残余物溶于EtOAc，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液。分离后，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到橙色油状物。用制备型二氧化硅TLC板纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–EtOHormate(3-1),100/0-70/30洗脱。合并纯级分，减压蒸发，得到4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),15,17,21-五烯-9-酮实施例119，为淡黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝358.2,tR＝2.01min
LCMS方法G:[M+H]+＝358.3,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.70(1H,br.s),7.61(1H,d,J＝1.9Hz),7.39(1H,d,J＝8.8Hz),7.11(1H,br.s),6.94(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),4.45-4.17(4H,m),3.31-3.07(5H,m),2.71-2.59(1H,m),1.92-1.80(3H,m),1.64-1.52(1H,m),1.32-1.27(1H,m),0.98(3H,t,J＝7.6Hz)ppm.
实施例120:(13R)-23-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002382
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例120。
在μ波试管中，放入(13R)-23-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(165mg,0.391mmol)在DCM(10mL)中的溶液。向该溶液中加入三氟乙酸(1.2mL,15.6mmol)。将反应混合物于80℃在微波照射下搅拌1h。减压除去溶剂，将油状物溶于EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗涤。分离各相，用Na2SO4干燥有机相。减压除去溶剂。将粗品在DCM中研磨，过滤形成的固体，用水洗涤，干燥，得到(13R)-23-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例120，为灰白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.2,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.2,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.42–13.11(1H,s),7.76-7.68(2H,m),7.56-7.45(2H,m),7.30(1H,t,J＝7.6Hz),6.96-6.90(2H,m),6.07-6.02(1H,m),4.65(1H,d,J＝12.5Hz),4.58-4.54(1H,m),3.66-3.58(1H,m),2.81-2.68(1H,m),2.23-2.16(1H,m),1.35-1.31(4H,m)ppm.
实施例121:9,14-二氧杂-4,5,11,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-10-酮
Figure BDA0004010688650002391
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例121。
中间体145的制备:3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650002392
在RT向4-溴-1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑(0.410g,2.0mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.609g,2.4mmol)、KOAc(0.589g,6.0mmol)和PdCl2(dppf)·DCM(0.082g,0.1mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下于100℃搅拌2h。用水稀释残余物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，得到3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙烷-1-醇145，为棕色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
收率:0.504g中间体145(定量)
LCMS方法F:[M+H]+＝253.2,tR＝1.91min
实施例121的制备:9,14-二氧杂-4,5,11,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-10-酮
Figure BDA0004010688650002401
在RT向19-(氧杂环己烷-2-基)-9,14-二氧杂-4,5,11,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-10-酮(0.015g,0.04mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.054mL,0.73mmol)。将得到的反应混合物于80℃在微波照射下搅拌1h。真空浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。通过闪式柱(4g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1,1:0-6:4)纯化残余物，得到9,14-二氧杂-4,5,11,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-10-酮实施例121，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝328.2,[M-H]-＝326.3,tR＝1.67
LCMS方法G:[M+H]+＝328.2,[M-H]-＝326.4,tR＝1.75
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.79(1H,s),8.31(1H,s),7.94(1H,t,J＝5.5Hz),7.80(1H,s),7.42-7.36(2H,m),7.00(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.38(2H,t,J＝6.0Hz),4.29-4.25(2H,m),3.60(2H,t,J＝5.6Hz),3.41–3.35(2H,m)2.14-2.08(2H,m)ppm.
实施例122:4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002411
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例122。
中间体146的制备:2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-乙基-吡唑-1-基]乙酸乙酯
Figure BDA0004010688650002412
用甲苯(3.2mL)和二氧化锰(IV)(1.193g,13.72mmol)稀释2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-3-乙基-3,4-二氢吡唑-2-基]乙酸乙酯(0.470g,0.91mmol)，在100-105℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用celite垫过滤，用乙酸乙酯冲洗，然后减压蒸发。通过柱色谱法(DCM/EtOAc1:0-7:3)纯化粗残余物，得到2-[3-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-5-乙基-吡唑-1-基]乙酸乙酯146，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝513.4,tR＝3.77min
实施例122的制备:4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002413
向4-乙基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮(0.024g,0.054mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(83μL,1.09mmol)。将反应混合物直接加热至50℃(预先加热至50℃的沙浴)达6小时。将反应混合物(棕色溶液)减压蒸发。将棕色残余物溶于EtOAc，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液。分离后，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过制备型TLC板纯化粗产物，使用DCM/MeOH 9/1作为洗脱液，得到4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮实施例122，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.3,tR＝1.99min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.3,tR＝2.03min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.80(1H,s),7.64-7.58(2H,m),7.38(1H,d,J＝9.2Hz),6.92(1H,dd,J＝9.2,3.2Hz),6.44(1H,s),4.41(4H,s),4.27-4.22(2H,m),3.11-3.06(2H,m),2.70(2H,q,J＝7.2Hz),1.92-1.82(2H,m),1.27(3H,t,J＝7.2Hz)ppm.
实施例123:3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16,18,22-六烯-10-酮
Figure BDA0004010688650002421
根据通用方案M中所述的合成路径制备实施例123。
中间体147的制备:N-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(2-三乙基硅烷基乙炔基)吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002431
向脱气的N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯(2.500g,4.67mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.754mL,5.65mmol)、CuI(0.071g,0.374mmol)和四(三苯膦)钯(0.058g,0.050mmol)。缓慢地加入三乙基硅烷基乙炔(1.088mL,6.07mmol)，将反应加热至80℃达4h。用水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释反应混合物，用EtOAc(3x30mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用柱(Macherey Nagel,40g,CyH/EtOAc:90/10-70/30)纯化粗物质(3.0g)。蒸发溶剂，得到N-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(2-三乙基硅烷基乙炔基)吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯147，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝548.4,tR＝3.81min
中间体的制备148:N-[3-(3-乙炔基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002432
在室温向N-[3-[1-四氢吡喃-2-基-3-(2-三乙基硅烷基乙炔基)吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯147(2.375g,4.36mmol)在THF(100.0mL)中的溶液中滴加氟化四丁基铵1M的THF溶液(4.77mL,4.77mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16h。加入水(35mL)和EtOAc(35mL)，分离各相。用EtOAc(3x25mL)萃取水层，用盐水(35mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法(Macherey Nagel,24g,CyH/EtOAc:90/10-70/30)纯化粗产物(2.0g)。蒸发溶剂，得到N-[3-(3-乙炔基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯148，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝434.3,tR＝3.05min
中间体149的制备:叔丁基-(4-硝基丁氧基)-二苯基-硅烷
Figure BDA0004010688650002441
在圆底烧瓶中，向4-硝基丁烷-1-醇(1.00g,8.39mmol)和咪唑(0.686g,10.07mmol)在DCM(85.0mL)中的溶液中缓慢地加入叔丁基二苯基氯硅烷(2.18mL,8.39mmol)。将该混合物在室温搅拌3h。加入水(35mL)，分离各相。用DCM(3x30mL)萃取水层，然后用NaCl饱和溶液(25mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品叔丁基-(4-硝基丁氧基)-二苯基-硅烷149，为无色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝358.3,tR＝3.67min
中间体150的制备:N-[3-[3-[3-[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基乙基]异噁唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002451
在圆底烧瓶中，向叔丁基-(4-硝基丁氧基)-二苯基-硅烷149(3.030g,8.39mmol)和N-[3-(3-乙炔基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]氨基甲酸苄基酯141(1.000g,2.31mmol)在甲苯(25.0mL)中的溶液中加入异氰酸苯酯(0.276mL,2.54mmol)和三乙胺(0.353mL,2.54mmol)。在60℃将反应搅拌2天。过滤沉淀(脲)，除去溶剂，得到粗产物(4g)，将其通过固体沉积柱色谱法(Macherey Nagel40g,Cyclo/EtOAc:100/0-70/30)纯化。蒸发溶剂，得到N-[3-[3-[3-[2-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基乙基]异噁唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯150，为黄色固体。
LCMS方法I:[M+H]+＝773.5,tR＝3.71min
中间体151的制备:N-[3-[3-[3-(3-羟基丙基)异噁唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002461
在圆底烧瓶中，向N-[3-[3-[3-[3-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]异噁唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯150(2.00g,2.31mmol)在THF(25.0mL)中的溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液),2.77mL,2.77mmol)。将反应在室温搅拌2h。加入水(20mL)和EtOAc(20mL)。分离各相，用EtOAc(3x25mL)萃取水相。然后用NaCl饱和溶液(20mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物(1.8g)，将其通过柱色谱法(RediSep25g,CyH/EtOAc:100/0-70/30,然后DCM/MeOH:100/0-90/10)纯化。蒸发溶剂，得到N-[3-[3-[3-(3-羟基丙基)异噁唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯151，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝535.3,tR＝2.85min
中间体152的制备:20-(氧杂环己烷-2-基)-3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16,18,22-六烯-10-酮
Figure BDA0004010688650002462
将反应分成2批进行。在圆底烧瓶中，N-[3-[3-[3-(3-羟基丙基)异噁唑-5-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯151(0.430g,0.805mmol)在干燥MeCN(300.0mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.572g,4.825mmol)。将反应在85℃搅拌48h。过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物(2x400mg)，将其合并，通过固体沉积柱色谱法(Macherey Nagel 4g,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化。收集良好级分，除去溶剂，得到20-(氧杂环己烷-2-基)-3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16,18,22-六烯-10-酮152，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.2,tR＝2.51min
实施例123的制备:3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16,18,22-六烯-10-酮
Figure BDA0004010688650002471
在0℃，在圆底烧瓶中，向20-(氧杂环己烷-2-基)-3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16(23),17,19(22)-六烯-10-酮152(0.200g,0.470mmol)在DCM(50.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.08mL,14.10mmol)。将反应在室温搅拌18h。加入NaHCO3饱和溶液(50mL)，分离各相。用DCM(3x25mL)萃取水相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物(90mg)，将其通过制备型反相色谱法(Column WatersXSELECT C18 19*100mm,5μm(NH4)2CO3水溶液2g/L MeCN 19mL/min,RT 25％B-55％B，7min)纯化。除去溶剂，得到3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16,18,22-六烯-10-酮实施例123，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝2.01min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.2,tR＝1.99min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.59(1H,s),7.78(1H,t,J＝6.0Hz),7.59-7.56(1H,m),7.16(1H,d,J＝2.3Hz),7.04(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),6.86(1H,s),4.39-4.33(2H,m),3.85(2H,t,J＝5.6Hz),3.08(2H,dd,J＝6.2,10.0Hz),2.93(2H,t,J＝6.5Hz),2.02-1.96(2H,m),1.86-1.75(2H,m)ppm.
实施例124:(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002481
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例124。
中间体153的制备:N-[(3R)-3-[(6-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002482
在0℃向N-[(3R)-3-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]氨基甲酸苄基酯(1.96g,5.49mmol)在丙酮(14mL)中的溶液中分份加入N-碘琥珀酰亚胺(1.35g,6.04mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发反应混合物至干，将残余物溶于EtOAc(50mL)。用1M硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到无色油状物。通过闪式色谱法(CyH/EtOAc 5/5)纯化残余物，得到N-[(3R)-3-[(6-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]氨基甲酸苄基酯153。
LCMS方法F:[M+H]+＝484,tR＝2.82min
中间体154的制备:N-[(3R)-3-[(6-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002491
向N-[(3R)-3-[(6-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]氨基甲酸苄基酯和N-[(3R)-3-{[6-氟-3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁基]氨基甲酸苄基酯(900mg,1.59mmol推定的)在DCM(20mL)中的混合物中加入三氟乙酸(0.6mL,7.95mmol)，将该溶液在室温搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释残余物，用DCM(3x50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。用硅胶垫过滤残余物，用环己烷/EtOAc:100/0-50/50洗脱，得到预期的化合物N-[(3R)-3-[(6-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]氨基甲酸苄基酯154，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝568,tR＝3.25min
实施例124的制备:(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002492
向(13R)-16-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(126mg,0.29mmol,)在DCM(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(438μL,5.73mmol)。将该混合物在微波照射下于80℃加热30min。用DCM(25mL)和饱和NaHCO3(25mL)稀释反应混合物。在室温下2小时后在层之间形成沉淀。过滤该沉淀，用乙醚洗涤2次，在60℃真空干燥12小时，得到(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例124，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝357,tR＝1.94min
LCMS方法G:[M+H]+＝357,tR＝1.93min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.43(1H,s),9.04(1H,d,J＝1.1Hz),8.57(1H,s),8.15(1H,s),8.03-8.00(1H,m),7.53(1H,d,J＝10.8Hz),7.32-7.28(1H,m),5.77-5.73(1H,m),4.98-4.94(1H,m),4.64-4.58(1H,m),3.51(1H,m),2.93(1H,dd,J＝13.3,16.9Hz),2.41-2.39(1H,m),1.44(4H,m)ppm.
实施例125:(13R)-4-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002501
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例125。
在圆底烧瓶中，加入(13R)-4-氯-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮(0.650g,1.42mmol)在DCM(14.5mL)和三氟乙酸(3.26mL,42.60mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h。LC/MS分析显示反应完成。用NaHCO3饱和溶液(15mL)淬灭反应。分离各相，用DCM(3x10mL)萃取水相。用饱和NaCl溶液(15mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物(0.600g)，将其通过柱色谱法(Macherey Nagel 12g,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化。除去溶剂，将粉末与DCM一起研磨，得到(13R)-4-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例125，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝373.2,tR＝2.32min
LCMS方法G:[M+H]+＝373.2,tR＝2.31min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.41(1H,s),8.08(1H,d,J＝1.9Hz),7.84-7.76(2H,m),7.50-7.42(2H,m),6.97(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.62-5.57(1H,m),5.09-5.04(1H,m),4.60(1H,t,J＝10.2Hz),3.50-3.44(1H,m),2.92(1H,t,J＝14.8Hz),2.27-2.23(1H,m),1.39-1.36(4H,m)ppm.
实施例126:8,14-二氧杂-2,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002511
根据通用方案A中所述的合成路径制备实施例126。
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-2,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮(99mg,0.24mmol)在二噁烷(3.8mL)中的溶液中加入HCl 4M的二噁烷溶液(1.2mL,4.82mmol)。将该混合物在微波照射下于100℃加热1小时30分钟。加入HCl 4M的二噁烷溶液(0.5mL,2mmol)，将反应在微波照射下加热1小时20分钟。在反应混合物中，形成沉淀，过滤，将固体在乙腈中研磨。将固体溶于DCM/MeOH，用饱和NaHCO3稀释。分离后，用DCM(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到8,14-二氧杂-2,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例126，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝328,tR＝1.15min
LCMS方法G:[M+H]+＝328,tR＝1.62min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.05(1H,m),8.02(1H,d,J＝1.3Hz),7.69(1H,t,J＝6.1Hz),7.50(1H,m),7.30(1H,m),7.04(2H,dd,J＝2.3,9.1Hz),6.95(1H,m),4.38(2H,m),4.25(2H,m),3.08(2H,m),2.95(2H,t,J＝5.3Hz),1.85(1H,m)ppm.
实施例127:(13R)-4-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002521
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例127。
在微波试管中，放入(13R)-4-甲氧基-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(60mg,0.133mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液。向该溶液中加入三氟乙酸(0.813mL,10.6mmol)。将反应混合物于80℃在微波条件下搅拌1h。
减压除去溶剂，将油状物溶于EtOAc，用NaHCO3饱和溶液洗涤。分离各相，用Na2SO4干燥水相。减压除去溶剂。通过使用10g SiO2柱的色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯70/30-50/50洗脱。合并良好级分，减压除去溶剂。将油状物在DCM中研磨，过滤固体，减压干燥，得到(13R)-4-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例127，为白色蓬松粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝369.3,tR＝2.05min
LCMS方法G:[M+H]+＝369.3,tR＝2.06min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.22-13.20(1H,m),7.88(1H,d,J＝1.9Hz),7.72(1H,dd,J＝5.4,6.9Hz),7.60(1H,d,J＝2.5Hz),7.47-7.44(1H,m),6.96-6.88(2H,m),5.55(1H,d,J＝14.6Hz),5.01-4.96(1H,m),4.61(1H,dd,J＝2.9,3.9Hz),3.91(3H,s),3.48-3.42(1H,m),2.96-2.88(1H,m),2.34-2.22(1H,m),1.38-1.35(4H,m)ppm.
实施例128:(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-5-甲腈
Figure BDA0004010688650002522
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例128。
中间体155的制备:5-溴-2-氰基-苯甲酸乙酯
Figure BDA0004010688650002531
向5-溴-2-氰基-苯甲酸(2.500g,11.06mmol)在ACN(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(7.207g,22.12mmol)和碘乙烷(1.33mL,16.59mmol)。将混合物在90℃搅拌30min。加入碘乙烷(1.33mL,16.59mmol)，将反应在80℃加热。2h后，加入碘乙烷(1.33mL,16.59mmol)，将反应在80℃再搅拌3小时。减压蒸发溶剂。用水和EtOAc稀释残余物，分离各层。用EtOAc(3x20mL)萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法(Chromabond Macherey Nagel 80g)纯化残余物，使用环己烷/(EtOAc/EtOH 3:1)100:0-80:20作为洗脱液。合并预期的级分，减压蒸发，得到5-溴-2-氰基-苯甲酸乙酯155，为白色固体。
LCMS方法F:tR＝2.53min,未检测到m/z
实施例128的制备:(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-5-甲腈
Figure BDA0004010688650002532
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-5-甲腈(102mg,0.23mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.03mL,0.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。加入TFA(0.03mL,0.35mmol)，将反应再搅拌2小时。加入另外的TFA(0.03mL,0.35mmol)，再经过3小时。加入NaHCO3饱和溶液，分离各层。用DCM(3x15mL)萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物：Column WatersPhenyl-Hexyl C18 19*100mm,5μm/A:(NH4)2CO3水溶液2g/L/B:ACN/19mL/min,RT/40％B-90％B，7min。减压蒸发溶剂，得到(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-5-甲腈实施例128，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝363.3,tR＝2.28min
LCMS方法G:[M+H]+＝363.3,tR＝2.26min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.49(1H,s),8.19-8.15(1H,m),8.11-8.07(1H,m),7.97-7.93(2H,m),7.58-7.54(1H,m),7.29(1H,s),7.04-6.99(1H,m),5.76-5.71(1H,m),5.16-5.10(1H,m),4.61-4.57(1H,m),3.58-3.55(1H,m),2.99-2.90(1H,m),2.39-2.33(1H,m),1.44-1.40(4H,m)ppm.
实施例129:(13R)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002541
根据如下所述的合成路径制备实施例129。
中间体156的制备:4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶
Figure BDA0004010688650002542
向在0℃的4,6-二氯-2-(氯甲基)嘧啶(0.050g,0.253mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.048mL,0.304mmol)，将反应搅拌20分钟。然后加入吡咯烷(0.021mL,0.253mmol)，将该混合物搅拌2h。蒸发溶剂。加入水(10mL)和EtOAc(10mL)。用EtOAc(3x10mL)萃取水相，然后用NaCl饱和溶液(10mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法(Macherey Nagel 4g,CyH/EtOAc:100/0-80/20)纯化粗产物(60mg)。除去溶剂，得到4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶156，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝232.2,tR＝2.53min
中间体157的制备:乙酸(4-氯-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)甲基酯
Figure BDA0004010688650002551
向在0℃的4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶156(0.041g,0.177mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入碘化钠(0.030g,0.195mmol)和乙酸钾(0.035g,0.354mmol)，将该混合物在室温搅拌3天。蒸发溶剂。加入水(10mL)和EtOAc(10mL)。用EtOAc(3x10mL)萃取水相，然后用NaCl饱和溶液(10mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到乙酸(4-氯-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)甲基酯157，为白色粉末，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝256.1,tR＝2.28min
中间体158的制备:N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002552
向乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基]甲基酯157(0.650g,1.011mmol)在MeOH(20.0mL)中的混悬液中加入碳酸钾(0.168g,1.214mmol)。将反应在室温搅拌2h。终止反应，过滤，蒸发。通过柱色谱法(RediSep,12g,DCM/MeOH:100/0-95/5)纯化粗产物(1.0g)。蒸发溶剂，得到N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯158，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝601.4,tR＝2.33min
实施例129的制备:(13R)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002561
在圆底烧瓶中，加入在DCM(25.0mL)中的(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(0.210g,0.426mmol)和三氟乙酸(1.00mL,12.79mmol)。将反应混合物在50℃搅拌6h。加入NaHCO3饱和溶液(30mL)，分离各相。用DCM(3x25mL)洗涤水相，用NaCl饱和溶液(30mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，将其与MeOH一起研磨，然后干燥(speedvac)，得到(13R)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例129，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝409.4,tR＝2.03min
LCMS方法G:[M+H]+＝409.4,tR＝2.20min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.35(1H,s),7.93(1H,d,J＝2.1Hz),7.78(1H,dd,J＝4.4,7.6Hz),7.48-7.45(1H,m),7.05(1H,s),6.95(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.43-5.31(1H,m),4.80-4.53(2H,m),3.60-3.52(6H,m),2.96-2.80(1H,m),2.34(1H,dd,J＝1.9,3.6Hz),1.99(4H,s),1.37(3H,d,J＝6.1Hz)ppm.
实施例130:(7R,13R)-或(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002562
根据如下所述的合成路径制备实施例130。
中间体159的制备:4-氯-2-碘嘧啶
Figure BDA0004010688650002571
在室温向4-氯嘧啶-2-胺(50g,386.0mmol)、亚硝酸异戊酯(155.9mL,1157.9mmol)和二碘甲烷(139.9mL,1736.8mmol)在501mL THF中的混合物中加入碘化亚铜(I)(73.5g,386.0mmol)。将该混合物在85℃搅拌6小时。用celite垫过滤混合物，真空浓缩。用EtOAc稀释混合物，用10％亚硫酸氢钠溶液(x2)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯(100:0-80:20)作为洗脱液，得到4-氯-2-碘嘧啶159，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝240.9,tR＝0.485min
中间体160的制备:1-(4-氯嘧啶-2-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650002572
在氮气气氛下将4-氯-2-碘嘧啶159(6.000g,24.955mmol)溶于125mL干燥THF中。将反应在-78℃冷却，滴加氯化甲基镁(3M的THF溶液)(16.630mL,49.910mmol)，将混合物在-78℃搅拌1小时。向混合物中加入乙醛(4.185mL,74.865mmol)，将反应在0℃温热2.5小时。用EtOAc稀释反应，加入NH4Cl饱和溶液。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，适使用庚烷/乙酸乙酯(100:0-65:35)作为洗脱液，得到1-(4-氯嘧啶-2-基)乙烷-1-醇160，为黄色油状物。
LCMS方法E:[M+H]+＝159.0,tR＝1.297min
实施例130的制备:(7R,13R)-或(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002581
通过两种非对映异构体的手性HPLC分离制备实施例130。使用如下条件进行手性分离：Column Waters XSELECT C18 19*100mm,5μm,35％-40％MeCN在(NH4)2CO3aq 2g/L中的溶液,19mL/min,RT。
向(13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(710mg,1.62mmol)在MeOH(27.8mL)和水(4.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.54g,8.12mmol)，将反应混合物在80℃搅拌24h。然后向反应混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(308mg,1.62mmol)，在80℃搅拌2h。真空蒸发反应混合物，将残余物溶于EtOAc(50mL)，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)。分离后，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到(7R,13R)-或(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例130，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝354,tR＝1.92min
LCMS方法G:[M+H]+＝354,tR＝1.92min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.63(1H,m),8.78(1H,d,J＝5.3Hz),8.03(1H,dd,J＝0.7,5.2Hz),7.89-7.86(2H,m),7.55-7.52(1H,m),7.00(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.77(1H,q,J＝6.8Hz),4.63-4.57(1H,m),3.58-3.50(1H,m),2.89-2.80(1H,m),2.38-2.29(1H,m),1.67(3H,d,J＝7.0Hz),1.40-1.37(4H,m)ppm.
实施例131:(7R,13R)-或(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002591
根据通用方案K中所述的合成路径和两种非对映异构体的手性HPLC分离制备实施例131。手性分离使用如下条件进行：Column Waters XSELECT C18 19*100mm,5μm,35％-40％MeCN在(NH4)2CO3 aq 2g/L中的溶液,19mL/min,RT。
真空蒸发第二批的级分，得到(7R,13R)-或(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮，其具有90％的纯度(含有5％另一种非对映异构体)。由此将粉末放入乙腈中用于重结晶，过滤得到的固体，得到纯的(7R,13R)-或(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例131，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝354,tR＝2.03min
LCMS方法G:[M+H]+＝354,tR＝2.02min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.62(1H,s),8.81-8.78(1H,m),8.02-7.98(2H,m),7.60-7.49(2H,m),7.04-6.97(1H,m),6.10(1H,q,J＝6.7Hz),4.93-4.85(1H,m),3.25(1H,m),3.05-2.97(1H,m),1.85-1.77(1H,m),1.71-1.51(4H,m),1.41-1.38(3H,m)ppm.
实施例132:(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002592
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例132。
向(13R)-16-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(284mg,0.65mmol)在MeOH(11mL)和水(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(615mg,3.23mmol)，将反应混合物在80℃搅拌12h。真空蒸发反应混合物，将残余物溶于EtOAc(50mL)，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)。分离后，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到油状物。将残余物放入乙腈，出现固体，过滤，得到(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例132，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝356,tR＝2.30min
LCMS方法G:[M+H]+＝356,tR＝2.38min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.23-13.20(1H,m),7.93(1H,dd,J＝4.9,7.0Hz),7.86-7.80(2H,m),7.50-7.45(2H,m),7.39-7.36(1H,m),7.31-7.28(1H,m),5.75(1H,d,J＝12.9Hz),4.82(1H,d,J＝12.0Hz),4.66-4.59(1H,m),3.59-3.54(1H,m),2.95-2.87(1H,m),2.40-2.33(1H,m),1.45-1.42(4H,m)ppm.
实施例133:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002601
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例133。
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(413mg,0.98mmol)在MeOH(16.8mL)和水(2.8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(931mg,4.88mmol)，将反应混合物在65℃搅拌过夜。用DCM和碳酸氢钠饱和水溶液稀释反应混合物。分离后，用DCM(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状物。将这种油状物在ACN中研磨，观察到乳膏样沉淀。过滤混合物，用ACN(2x)洗涤，将乳膏样固体干燥1夜，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例133，为乳膏样固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340,tR＝1.92min
LCMS方法G:[M+H]+＝340,tR＝1.98min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.51(1H,m),9.27(1H,s),8.52(1H,s),7.83(2H,m),7.52(1H,d,J＝8.9Hz),6.99(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),5.69(1H,d,J＝15.0Hz),5.16(1H,d,J＝14.8Hz),4.60(1H,m),3.49(1H,m),2.91(1H,t,J＝11.4Hz),2.32(1H,t,J＝11.8Hz),1.43(1H,m),1.38(3H,d,J＝5.9Hz)ppm.
实施例134:8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002611
根据通用方案L中所述的合成路径制备实施例134。
中间体161的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(4-溴噻唑-2-基)乙基酯
Figure BDA0004010688650002612
在RT向氯甲酸4-硝基苯基酯(0.426g,2.11mmol)和吡啶(0.311mL,3.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加在DCM(5mL)中的2-(4-溴噻唑-2-基)乙醇(0.400g,1.92mmol)。在室温下1h后，加入3-氨基丙烷-1-醇(0.159g,2.11mmol)和DIPEA(0.668mL,3.84mmol)在DCM(5mL)中的混合物。将得到的混合物在RT搅拌过夜。用0.5N NaOH溶液稀释残余物，用DCM萃取2次。再次用0.5N NaOH溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(DCM–乙酸乙酯1:0-3:7)纯化残余物，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(4-溴噻唑-2-基)乙基酯161，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝309,tR＝1.65min
中间体162的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯
Figure BDA0004010688650002621
在RT向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(0.700g,1.53mmol)在二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(4-溴噻唑-2-基)乙基酯161(0.472g,1.53mmol)、K3PO4(0.972g,4.58mmol)、XPhos(0.073g,0.15mmol)和Pd(PPh3)4(0.088g,0.08mmol)。将得到的反应混合物在微波照射下于90℃搅拌1h。用饱和氯化钠溶液稀释残余物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(环己烷-乙酸乙酯,1:0-0:1)纯化残余物，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯162，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝561.3,tR＝3.29min
中间体163的制备:甲磺酸3-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯
Figure BDA0004010688650002631
在0℃向N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯162(0.540g,0.96mmol)和三乙胺(0.268mL,1.93mmol)在DCM(18mL)中的溶液中加入在DCM(2mL)中的甲磺酰氯(0.097mL,1.25mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h。用饱和氯化钠溶液稀释残余物，用DCM萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，得到甲磺酸3-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯163，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝639.3,tR＝3.41min
中间体164的制备:甲磺酸3-[2-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯
Figure BDA0004010688650002632
在-10℃向甲磺酸3-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯163(0.615g,0.96mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵1M的THF溶液(1.06mL,1.06mmol)。将得到的反应混合物在-10℃搅拌5min。用饱和氯化铵溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，得到甲磺酸3-[2-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯164，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝525.1,tR＝2.34min
中间体165的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002641
向在80℃的碳酸铯(0.941g,2.89mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(192mL)中的混悬液中滴加(历时2h)在N,N-二甲基甲酰胺(192mL)中的甲磺酸3-[2-[4-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯164(0.505g,0.96mmol)。添加后，将得到的反应混合物在80℃搅拌2h。过滤反应混合物，真空浓缩，用饱和氯化钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(DCM–乙酸乙酯,1:0-7:3)纯化残余物，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮165，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝429.4,tR＝2.45min
实施例134的制备:8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002651
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮165(0.150g,0.35mmol)在MeOH(17.5mL)和水(2.5mL)中的混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.333g,1.75mmol)，将反应混合物在80℃搅拌4h。真空浓缩反应混合物，通过添加碳酸氢钠饱和水溶液中和残余物。用EtOAc稀释残余物。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。用碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。使固体在乙腈中重结晶，得到8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15,17,21-六烯-9-酮实施例134，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝345.2,tR＝1.79min
LCMS方法G:[M+H]+＝345.2,tR＝1.78min,[M-H]-＝343.1,tR＝1.78min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.05-13.03(1H,m),7.83(1H,s),7.59-7.51(2H,m),7.46-7.43(1H,m),6.95(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.42(2H,t,J＝5.2Hz),4.27-4.22(2H,m),3.48(2H,dd,J＝4.6,5.8Hz),3.10-3.05(2H,m),1.82(2H,d,J＝8.2Hz)ppm.
实施例135:8,14-二氧杂-3-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),4,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002652
根据通用方案L中所述的合成路径制备实施例135。
中间体的制备166:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(2-溴噻唑-4-基)乙基酯
Figure BDA0004010688650002661
在RT向氯甲酸4-硝基苯基酯(0.533g,2.64mmol)和吡啶(0.388mL,4.81mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加在DCM(5mL)中的2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(0.500g,2.40mmol)。在室温下1h后，加入3-氨基丙烷-1-醇(0.198g,2.64mmol)和DIPEA(0.835mL,4.81mmol)在DCM(5mL)中的混合物。将得到的混合物在RT搅拌过夜。用0.5N NaOH溶液稀释残余物，用DCM萃取2次。再次用0.5N NaOH溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。通过闪式柱(25g二氧化硅Macherey Nagel)色谱法(DCM–乙酸乙酯1:0-2:8)纯化残余物，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(2-溴噻唑-4-基)乙基酯166，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝309,tR＝1.60min
实施例135的制备:8,14-二氧杂-3-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),4,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002662
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-3-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),4,15,17,21-六烯-9-酮(0.360g,0.84mmol)在MeOH(150mL)和水(5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.799g,4.20mmol)，将反应混合物在80℃搅拌4天。真空浓缩反应混合物，通过添加碳酸氢钠饱和水溶液中和残余物。用EtOAc稀释残余物。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。用碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将固体在乙腈中研磨，得到8,14-二氧杂-3-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),4,15,17,21-六烯-9-酮实施例135，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝345.2tR＝1.87min
LCMS方法G:[M+H]+＝345.2,tR＝1.85min,[M-H]-＝343.1,tR＝1.85min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.35(1H,s),7.69-7.67(1H,m),7.56-7.49(2H,m),7.35(1H,s),7.01(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.38-4.26(4H,m),3.18-3.05(4H,m),1.84(2H,ddd,J＝0.8,8.9,17.4Hz)ppm.
实施例136:(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002671
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例136。
中间体167的制备:乙酸[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]酯
Figure BDA0004010688650002672
向在0℃的搅拌的1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇(1g,4.94mmol,1eq)在无水二异丙基醚(120mL)中的溶液中加入乙酸乙烯酯(2mL,21mmol,42eq)、4A分子筛(1g)和从南极假丝酵母(Candida Antarctica)固定的脂酶(200mg)，将反应混合物在室温搅拌48小时。过滤出催化剂和分子筛，减压浓缩溶剂。通过柱色谱法纯化油状残余物，用环己烷/EtOAc:90/10-80/20洗脱，得到乙酸[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]酯167，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝246,tR＝2.28min
中间体168的制备:(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇
Figure BDA0004010688650002673
向乙酸[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]酯167(563mg,2.3mmol,1eq)在MeOH/水:1/1(20mL)的混合物中的溶液中加入碳酸钾(317mg,2.3mmol,1eq)，将该溶液在室温搅拌3小时。然后蒸发MeOH，用EtOAc(3x)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到预期的化合物(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇168，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝202,tR＝1.69min
实施例136的制备:(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002681
向(7R,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(80mg,0.18mmol,1eq)在MeOH/水(14mL/2mL)中的混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(174mg,0.91mmol,5eq)，将反应混合物在65℃加热24小时。减压部分除去MeOH，加入NaHCO3饱和溶液。用EtOAc(2x)萃取水相，用盐水洗涤有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。将固体残余物在二异丙基醚中研磨，过滤，干燥，得到(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例136，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝353.2,tR＝2.28min
LCMS方法G:[M+H]+＝353.3,tR＝2.15min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.93-12.90(1H,m),8.11-8.05(2H,m),7.85(1H,t,J＝7.7Hz),7.46-7.42(1H,m),7.34-7.29(1H,m),7.22-7.08(1H,m),6.97-6.94(1H,m),6.2-5.9(1H,m),5.05-4.8(1H,m),3.4-3.2(1H,m),3-2.95(1H,m),1.94-1.73(1H,m),1.72-1.51(4H,m),1.40(3H,d,J＝6.1Hz)ppm.
实施例137:(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002691
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例137。
中间体169的制备:乙酸(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲基酯
Figure BDA0004010688650002692
向在0℃的4,6-二氯-2-(氯甲基)嘧啶(0.830g,4.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的溶液中加入碘化钾(0.774g,4.66mmol)和乙酸钾(0.457g,4.66mmol)，将该混合物在室温搅拌12小时。蒸发溶剂。加入水(25mL)和EtOAc(25mL)。分离各相，用EtOAc(3x25mL)萃取水相，然后用饱和NaCl溶液(25mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到乙酸(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲基酯169，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝221,tR＝2.07min
中间体170的制备:乙酸[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲基酯
Figure BDA0004010688650002693
在RT向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(2.5g,5.45mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入乙酸(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲基酯169(999mg,4.54mmol)、磷酸三钾(2.89g,13.62mmol)。通过用氮气鼓泡15min将反应混合物脱气，然后加入XPhos(65mg,0.14mmol)和Pd(PPh3)4(53mg,0.045mmol)。将反应混合物在80℃在微波照射下搅拌45min。真空蒸发反应混合物，得到棕色油状物。向反应混合物中加入EtOAc(100mL)和水(50mL)。分离后，用EtOAc(2x50mL)萃取水层，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。通过闪式色谱法(CyH/EtOAc 100-8/2 CyH/EtOAc)纯化残余物，得到乙酸[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲基酯170，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝517,tR＝3.91min
中间体171的制备:乙酸[4-氯-6-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]甲基酯
Figure BDA0004010688650002701
在RT向乙酸[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲基酯170(2.34g,4.53mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加氟化四丁基铵1M的THF溶液(1.3mL,4.98mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中，搅拌20min。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相2次，用饱和盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到棕色油状物。通过闪式色谱法CyH/EtOAc 5/5纯化残余物，得到乙酸[4-氯-6-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]甲基酯171，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝403,tR＝2.82min
中间体172的制备:苄基乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲基酯
Figure BDA0004010688650002711
向乙酸[4-氯-6-(5-羟基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]甲基酯171(945mg,2.35mmol)和碳酸铯(1.53g,4.7mmol)在乙腈(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(778mg,2.59mmol推定的)，在RT将该混悬液搅拌8小时。过滤反应混合物以除去碳酸铯，用乙腈洗涤盐。真空蒸发滤液，得到黄色油状物。将油状残余物放入EtOAc(50mL)和水(30mL)，用EtOAc(2x50mL)萃取水层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到油状物。通过闪式色谱法(CyH/AE 5/5)纯化残余物，得到苄基乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲基酯172，为黄白色固体。
LCMS方法I:[M+H]+＝608,tR＝2.86min
中间体173的制备:乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]甲基酯
Figure BDA0004010688650002712
向乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲基酯172(103mg,0.17mmol)和碳酸钾(94mg,0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中加入(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(51mg,0.37mmol)，在RT将该混悬液搅拌8小时。真空蒸发反应混合物，得到黄色油状物。然后向残余物中加入EtOAc(20mL)和水(10mL)。分离各层后，用EtOAc(10mL)萃取水层2次，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到粗品乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]甲基酯173，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝673,tR＝2.89min
中间体174的制备:N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002721
向乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]甲基酯173(0.155g,0.23mmol)在MeOH(2.0mL)中的混悬液中加入碳酸钾(0.038g,0.28mmol)。将反应在室温搅拌2h。终止反应，过滤，蒸发。通过柱色谱法(RediSep,4g,CyH/EtOAc:0％-100％EtOAc)纯化粗产物，得到N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯174，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝631,tR＝2.23min
中间体175的制备:(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002731
在RT向N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯174(121mg,0.19mmol)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾细粉(54mg,0.96mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h。过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯冲洗，减压蒸发，得到(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮175，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝523,tR＝2.68min
实施例137的制备:(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002732
向(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮175(53mg,0.10mmol)在MeOH/H2O(2/0.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(95mg,0.5mmol)。将该混合物在80℃加热5小时。然后向反应混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(50mg,0.26mmol)，在80℃搅拌5小时。真空蒸发反应混合物，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)和DCM(10mL)。然后用DCM(2x10mL)萃取水层，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到固体。通过闪式色谱法(CyH-100％EtOAc)纯化该固体，得到(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例137，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝439,tR＝2.06min
LCMS方法G:[M+H]+＝439,tR＝2.23min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.36(1H,s),7.93(1H,d,J＝1.9Hz),7.79(1H,dd,J＝4.9,7.4Hz),7.49-7.46(1H,m),7.06(1H,s),6.95(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.41-5.36(1H,m),4.74(1H,d,J＝15.6Hz),4.62-4.56(1H,m),4.14-4.07(1H,m),3.57(4H,m),3.50-3.43(3H,m),2.87(1H,t,J＝14.4Hz),2.35-2.28(1H,m),2.09-2.09(3H,m),1.39-1.36(4H,m)ppm.
实施例138:(13R)-16-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002741
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例138。
向(13R)-16-氯-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(376mg,0.83mmol)在MeOH(49mL)和水(6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(785mg,4.13mmol)，将反应混合物加热至65℃达3小时30分钟。真空浓缩反应混合物，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液中和粗产物。用EtOAc稀释，分离后，用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用ACN研磨粗产物，然后过滤，用ACN洗涤2次，得到(13R)-16-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例138，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝372,tR＝2.42min
LCMS方法G:[M+H]+＝372,tR＝2.40min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.24(1H,m),7.94(1H,m),7.85(1H,m),7.80(1H,m),7.74(1H,s),7.48(1H,t,J＝7.7Hz),7.37(1H,s),7.29(1H,m),5.74(1H,m),4.8(1H,m),4.63(1H,m),3.56(1H,m),2.92(1H,m),2.37(1H,m),1.48(1H,m),1.44(3H,d,J＝6Hz)ppm.
实施例139:(13R)-13,16-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002751
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例139。
向(13R)-13,16-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(537mg,1.23mmol)在MeOH(72mL)和水(9mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.17g,6.17mmol)，将反应混合物加热至65℃达3小时30分钟。真空浓缩反应混合物，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液中和粗产物。用EtOAc稀释，分离后，用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用ACN研磨粗产物，然后过滤，用ACN洗涤2次，得到(13R)-13,16-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例139，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝352,tR＝2.39min
LCMS方法G:[M+H]+＝352,tR＝2.38min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝12.97(1H,s),7.94(1H,m),7.86(1H,m),7.84(1H,m),7.45(1H,t,J＝7.8Hz),7.37(1H,s),7.26(1H,m),7.24(1H,m),5.74(1H,m),4.82(1H,m),4.58(1H,m),3.57(1H,m),2.9(1H,m),2.41(1H,m),2.27(3H,d,J＝0.8Hz),1.42(3H,d,J＝5.9Hz),1.39(1H,m)ppm
实施例140:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-3,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002761
根据通用方案B中所述的合成路径制备实施例140。
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-3,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮(77mg,0.18mmol)在MeOH(10.6mL)和水(1.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(173mg,0.91mmol)，将反应混合物加热至65℃达3小时30分钟。将该混合物在65℃加热1天。真空浓缩反应混合物，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液中和粗产物。用EtOAc稀释，分离后，用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用ACN研磨粗产物，然后过滤，用ACN洗涤2次，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-3,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例140，为浅黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340,tR＝1.73min
LCMS方法G:[M+H]+＝340,tR＝1.74min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.51(1H,m),8.81(1H,d,J＝5Hz),7.84(2H,m),7.5(1H,m),7.33(1H,m),6.97(1H,dd,J＝1.6,8.4Hz),5.59(1H,m),5.07(1H,m),4.62(1H,m),3.48(1H,m),2.91(1H,m),2.3(1H,m),1.41(1H,m),1.38(3H,d,J＝5.5Hz)ppm.
中间体176的制备:N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002762
向(2S)-4-氨基丁烷-2-醇(10g,112.36mmol)在THF(143mL)和水(143mL)的混合物中的溶液中加入碳酸氢钠(10.38g,123.59mmol)。将该混悬液冷却至0℃，滴加氯甲酸苄基酯(17.64mL,123.59mmol)，将反应混合物在室温搅拌16小时。用水稀释该溶液，用EtOAc(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过柱色谱法纯化油状残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯:100/0-80/20洗脱，得到N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体176，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝224,tR＝1.94min
中间体177的制备:甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯
Figure BDA0004010688650002771
向冷却的(0℃)N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体176(17.06g,76.52mmol)和三乙胺(21.3mL,153.04mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(7.7mL,99.47mmol)，将反应混合物在室温搅拌19小时。用1N HCl水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷(1x)萃取。用饱和NaHCO3水溶液、然后用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯中间体177，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝302,tR＝2.26min
中间体178的制备:N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002772
向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇4(5.152g,14.97mmol)和碳酸铯(14.633g,44.91mmol)在DMF(50mL)中的溶液中滴加甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯177(5.406g,17.96mmol)在DMF(26mL)中的溶液，将反应混合物在RT搅拌一个周末。过滤反应混合物，然后减压浓缩。用乙酸乙酯稀释粗产物，加入NaHCO3饱和溶液，然后用乙酸乙酯(2x)萃取。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过手闪式柱色谱法纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯–乙醇(3-1),100/0-70/30洗脱，得到N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯178，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝550.1,tR＝3.20min
中间体179的制备:N-(3-羟基丁基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650002781
向4-氨基丁烷-2-醇(1.78g,20mmol)在THF(30mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中加入碳酸氢钠(1.84g,22mmol)。在0℃冷却该混悬液，分份加入氯甲酸苄基酯(3.15mL,22mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。用水稀释该溶液，用EtOAc(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。通过色谱法纯化油状残余物，用环己烷/EtOAc:70/30-50/50洗脱，得到预期的化合物N-(3-羟基丁基)氨基甲酸苄基酯中间体179，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝224.1,tR＝1.92min
中间体180的制备:甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯
Figure BDA0004010688650002782
向冷却的(0℃)N-(3-羟基丁基)氨基甲酸苄基酯179(1.67g,7.5mmol)和Et3N(1.56mL,11.25mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(638μL,8.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。用1N HCl溶液、NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到预期的化合物甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯180，为无色油状物。将粗品化合物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝302,tR＝2.24min
中间体181的制备:N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]氨基甲酸酯
Figure BDA0004010688650002791
向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇4(2g,6.08mmol)和碳酸铯(5.94g,18.25mmol)在DMF(20mL)中的溶液中滴加在DMF(10mL)中的甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯180(2.2g,7.3mmol)，将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水。用EtOAc(3x)萃取水相，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。通过色谱法纯化残余物，使用环己烷/EtOAc:70/30洗脱，得到预期的化合物N-[3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]氨基甲酸酯180，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝550.1,tR＝3.20min
中间体179至181用作合成实施例50、71、92的中间体。实施例62、63、96、97、100、101、102、105、106、113、114、117、120、125、127、128、129、130、131、133、136、137和140可以通过相应外消旋体的手性HPLC分离或通过使用中间体176至178的手性合成获得。
实施例141:8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002792
根据通用方案I中所述的合成路径制备实施例141。
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮(37mg,0.09mmol)在二噁烷(7.5ml)中的溶液中加入HCl 4N的二噁烷溶液(360μl,1.8mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。加入3滴HCl 37％，将反应混合物在60℃搅拌1h。减压除去溶剂，通过使用4g SiO2柱的色谱法纯化该混合物，用DCM/MeOH 100/0-90/10洗脱。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮盐酸盐实施例141，为乳膏样粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝323.2,tR＝1.70min
LCMS方法G:[M+H]+＝323.2,tR＝1.72min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.92(1H,s),7.85(2H,d,J＝1.5Hz),7.53-7.45(2H,m),7.35-7.31(2H,m),6.54(1H,q,J＝2.9Hz),5.3(1H,m),4.61(2H,d,J＝6.1Hz),3.68(2H,t,J＝5.5Hz),3.27(2H,m),2.03-1.97(2H,m),1.04(1H,d,J＝6.1Hz)ppm.
实施例142:8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002801
根据如下所述的合成路径制备实施例142。
中间体182的制备:二异丙基铵；4-螺[7,9-二氧杂-8-硅烷脲基双环(silanuidabicyclo)[4.3.0]壬-1(6),2,4-三烯-8,8'-7,9-二氧杂-8-硅烷脲基双环[4.3.0]壬-1,3,5-三烯]-8-基丁腈
Figure BDA0004010688650002802
在配备搅棒、回流冷凝器和气体入口适配器(gas inlet adaptor)的烘箱烘干的100mL圆底烧瓶中，加入儿茶酚(5.67g,51.58mmol)，随后加入THF(62mL)和i-Pr2NH(4.44mL,31.74mmol)。将混合物放在氩气气氛下，在室温搅拌5分钟。溶液变成浅红色。加入4-三甲氧基硅烷基丁腈(5.00g,26.45mmol)。将溶液在油浴中加热至回流，在该温度下搅拌18小时。减压除去溶剂。通过经中等孔隙率烧结漏斗过滤收集得到的粉末。用Et2O(～100mL)和戊烷(～150mL)洗涤粉末。收集固体，进一步减压干燥，得到二异丙基铵；4-螺[7,9-二氧杂-8-硅烷脲基双环[4.3.0]壬-1(6),2,4-三烯-8,8'-7,9-二氧杂-8-硅烷脲基双环[4.3.0]壬-1,3,5-三烯]-8-基丁腈182，为淡粉色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测到,tR＝1.01min
中间体183的制备:4-(1H-吲唑-5-基)丁腈
Figure BDA0004010688650002811
向配备特氟隆涂覆的磁搅棒的500mL圆底烧瓶中，加入4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶(134mg,0.5mmol)和氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(109mg,0.5mmol)。封盖小瓶，用氮气吹扫，然后导入30mL THF。简单地用热枪加热得到的混悬液，直至镍和配体完全溶解，得到浅绿色溶液。用冰浴冷却该溶液，立即沉淀出常绿色(evergreen)固体。然后减压蒸发溶剂，得到络合的镍复合物(ligated nickel complex)细涂层。
一旦干燥，依次加入5-碘-1H-吲唑(2.440g,10.0mmol,1.0equiv)、二异丙基铵；4-螺[7,9-二氧杂-8-硅烷脲基双环[4.3.0]壬-1(6),2,4-三烯-8,8'-7,9-二氧杂-8-硅烷脲基双环[4.3.0]壬-1,3,5-三烯]-8-基丁腈182(8.280g,20.0mmol)和六氟磷酸三(2,2′-联吡啶)钌(II)(172mg,0.2mmol)。然后封盖小瓶，吹扫4次。在惰性气体气氛下，导入DMF(100mL)。进一步用石蜡膜密封含有所有试剂的小瓶，搅拌，距离PR160L LEDPhotoReaction Lighting装置(具有不同波长的2LED：390nm和456nm)约10cm，搅拌24小时。使风扇吹过反应装置，以抑制后者产生的热(估计反应温度在～30℃)。将反应混合物再搅拌24小时。将粗反应混合物倾入分液漏斗中，用H2O(120mL)稀释。用Et2O(3×180mL)萃取得到的混悬液，用Na2CO3饱和溶液(2×120mL)、然后用H2O(120mL)洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化合并的残余物，用EtOAc和己烷(99/1-40/60)洗脱，得到4-(1H-吲唑-5-基)丁腈183，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝186.3,tR＝1.75min
中间体184的制备:4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁腈
Figure BDA0004010688650002821
向4-(1H-吲唑-5-基)丁腈183(1.256g,6.79mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.140g,1.24mL,13.58mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.644g,3.39mmol)，将反应在室温搅拌24小时。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用1M NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过闪式色谱法纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯(99/1-70/30)洗脱，得到4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁腈184，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测到,tR＝2.36min
中间体185的制备:4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁烷-1-胺
Figure BDA0004010688650002822
在0℃将氢化铝锂1.0M的THF溶液(14.3mL,14.30mmol)滴加到4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁腈184(1.540g,5.72mmol)在THF(20mL)中的溶液中，在室温搅拌24小时。用饱和罗谢尔盐水溶液(100mL)淬灭混合物，将得到的混合物搅拌过夜以破裂铝乳剂。用二氯甲烷(2x150mL)萃取得到的双相介质。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁烷-1-胺185，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝未检测到,tR＝1.37min
中间体186的制备:N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁基]氨基甲酸(3-溴苯基)甲基酯
Figure BDA0004010688650002831
向4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁烷-1-胺185(1.076g,3.94mmol)在乙腈(120mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.701g,4.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后在90℃将反应混合物滴加到(3-溴苯基)甲醇(2.36mL,19.70mmol)和碳酸铯(12.805g,39.40mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中。将所得的混合物在90℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用celite垫过滤。减压蒸发滤液，得到黄色油状物。将残余物在乙酸乙酯(150mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的油状物，使用DCM/MeOH(1/0-9/1)作为洗脱液，合并所需的级分，减压除去溶剂，得到N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁基]氨基甲酸(3-溴苯基)甲基酯186，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝488.1,tR＝3.13min
中间体187的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002832
向N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁基]氨基甲酸(3-溴苯基)甲基酯186(340mg,0.70mmol)在干燥二噁烷(68mL)中的溶液中加入乙酸钾(137mg,1.40mmol)。将带有长针头的氩气气囊放在反应混合物中，鼓泡15分钟。加入三环己基膦(39mg,0.14mmol)和乙酸钯(15mg,0.07mmol)，将反应混合物置于在200℃预加热的沙浴中，在该温度下搅拌16小时。用水稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH/EtOAc:100/0/0-95/2.5/2.5)纯化粗产物，得到预期的大环的第一种级分(0.015g)和另一种级分，其为预期的大环与N-[4-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)丁基]氨基甲酸苄基酯的去卤代副产物的混合物(0.119g)。通过制备型TLC再次纯化该第二种级分，使用(DCM/MeOH/EtOAc＝95/2.5/2.5)作为洗脱液。从TLC板上回收纯的大环，与来自柱色谱的第一种级分合并，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮187，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝406.2,tR＝2.92min
实施例142的制备:8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002841
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮187(30mg,0.074mmol)在甲醇(4.0mL)和水(0.4mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(70mg,0.36mmol)，将反应混合物加热至65℃达4小时。减压浓缩反应混合物，通过缓慢添加氢氧化钠饱和水溶液中和粗产物。用乙酸乙酯稀释得到的混悬液。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过制备型硅胶TLC纯化粗产物，用DCM/MeOH95/5洗脱，得到预期的产物。加入DCM(5mL)，得到白色混悬液。过滤出沉淀，用CH2Cl2(2x3mL)冲洗。回收固体。在40℃减压除去残留的溶剂，得到8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例142，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝322.3,tR＝2.25min
LCMS方法G:[M+H]+＝322.3,tR＝2.25min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.87(1H,br.s),7.92(1H,s),7.87(1H,d,J＝8.0Hz),7.76(1H,s),7.54(1H,br.s),7.51-7.42(2H,m),7.27(1H,d,J＝8.0Hz),7.20(1H,dd,J＝1.6,8.8Hz),5.28(2H,s),3.22-3.19(2H,m),2.92-2.88(2H,m),1.95-1.90(2H,m),1.72–1.63(2H,m)ppm.
实施例143:(13R)-5-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002851
根据通用方案O中所述的合成路径制备实施例143。
中间体184的制备:5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛
Figure BDA0004010688650002852
向在-78℃的3,5-二溴-2-甲氧基-吡啶(1.62g,6.11mmol)在干燥乙醚(24mL)中的溶液中滴加n-BuLi的己烷溶液(4,16M滴定测量)(1.47mL,6.11mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌15min，然后滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.95mL,12.22mmol)，将反应混合物在-50℃搅拌30min。通过在-78℃滴加氯化铵饱和溶液淬灭反应混合物，温热至室温，搅拌30min。向溶液中加入乙醚。分离后，用乙醚萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色固体，使其在己烷中重结晶，得到5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛中间体184，为黄色粉末。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(1H,s),8.44(1H,d,J＝2.7Hz),8.22(1H,d,J＝2.7Hz),4.09(3H,m)ppm.
中间体185的制备:(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲醇
Figure BDA0004010688650002861
向在0℃的5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛中间体184(997mg,4.64mmol)在甲醇(21mL)中的溶液中一次性加入硼氢化钠(176mg,4.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。减压蒸发反应混合物。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠稀释残余物。分离后，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲醇中间体185，为黄色晶体。
LCMS方法F:[M+H]+＝218-220,tR＝1.81min
中间体186的制备:[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲醇
Figure BDA0004010688650002862
向在室温的叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(1.24g,2.71mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液中加入(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲醇中间体185(588mg,2.71mmol)、磷酸三钾(1.72g,8.13mmol)。通过用氩气鼓泡15min将反应混合物脱气，然后加入XPhos(388mg,0.8mmol)和四(三苯膦)-钯(0)(312mg,0.27mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12h。减压蒸发反应混合物。用乙酸乙酯稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-0/100，得到[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲醇中间体186，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝470.4,tR＝3.52min
中间体187的制备:(13R)-5-甲氧基-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002871
向[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲醇中间体186(824mg,1.76mmol)在无水乙腈(190mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.86g,8.8mmol)和在乙腈(10mL)中的甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(582mg,1.93mmol)。将反应混合物在80℃搅拌24h。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱液，得到(13R)-5-甲氧基-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮中间体187，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝453.4,tR＝2.82min
实施例143的制备:(13R)-5-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002872
向(13R)-5-甲氧基-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮中间体187(170mg,0.38mmol)在甲醇(7mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(357mg,1.88mmol)。将反应混合物在80℃加热18h。减压蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢盐水溶液。分离后，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将残余物在乙醚中研磨，过滤，干燥，得到(13R)-5-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例143，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝369.3,tR＝2.15min
LCMS方法G:[M+H]+＝369.3,tR＝2.13min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.13(1H,s),8.67(1H,d,J＝1.7Hz),8.11-8.07(2H,m),7.52-7.48(1H,m),7.24(1H,d,J＝0.8Hz),6.98(1H,dd,J＝2.1,9.1Hz),5.45-5.42(1H,m),4.95-4.91(1H,m),4.60-4.54(1H,m),3.98(3H,s),3.53(1H,s),2.97-2.88(1H,m),2.33(1H,s),1.41(4H,d,J＝5.9Hz)ppm.
实施例144:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,6(23),15,17,21-六烯-5,9-二酮
Figure BDA0004010688650002881
通过中间体187的去甲基化并且伴随脱保护制备实施例144。
将(13R)-5-甲氧基-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮中间体187(150mg,0.33mmol)、碘化钠(99mg,0.66mmol)、三甲基氯硅烷(83μL,0.66mmol)和乙腈(3mL)的混合物在70℃加热4h。减压蒸发溶剂。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇90/10作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,6(23),15,17,21-六烯-5,9-二酮实施例144，为淡黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝355.3,tR＝1.70min
LCMS方法G:[M+H]+＝355.3,tR＝1.69min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.00(1H,s),12.03(1H,s),8.01(1H,t,J＝6.2Hz),7.90(1H,s),7.81(1H,s),7.48-7.44(1H,m),7.16(1H,s),6.96(1H,dd,J＝1.9,9.1Hz),5.25(1H,m),4.80(1H,m),4.57-4.51(1H,m),3.53(1H,m),2.91(1H,s),2.31(1H,m),1.39(4H,d,J＝6.1Hz)ppm.
实施例145:4-甲基-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002891
根据通用方案L中所述的合成路径制备实施例145。
中间体188的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸(2-(5-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙基酯
Figure BDA0004010688650002892
向在室温的氯甲酸4-硝基苯基酯(432mg,2.15mmol)和吡啶(0.315mL,3.90mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(5mL)的2-(5-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙醇(400mg,1.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入3-氨基丙烷-1-醇(161mg,2.15mmol)和DIPEA(0.678mL,3.90mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌16h。用0.5N氢氧化钠水溶液稀释残余物，用二氯甲烷萃取。再次用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0-0/100作为洗脱液，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(5-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙基酯中间体188，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝306-308,tR＝2.25min
中间体189的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢-吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙基酯
Figure BDA0004010688650002901
向在室温的叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(600mg,1.31mmol)在1,4-二噁烷(13mL)和水(1.3mL)中的溶液中加入N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(5-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙基酯中间体188(441mg,1.44mmol)、磷酸三钾(833mg,3.93mmol)、XPhos(62mg,0.13mmol)和四(三苯膦)钯(0)(76mg,0.07mmol)。将反应混合物在微波条件下于90℃搅拌1h。用饱和氯化钠水溶液稀释残余物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-0/100作为洗脱液，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙基酯中间体189，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝558.4,tR＝3.17min
中间体190的制备:甲磺酸3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯
Figure BDA0004010688650002911
在0℃向N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙基酯中间体189(470mg,0.84mmol)和三乙胺(0.235mL,1.69mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(2mL)中的甲磺酰氯(0.085mL,1.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。用饱和氯化钠溶液稀释残余物，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到甲磺酸3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯中间体190，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝636.4,tR＝3.32min
中间体191的制备:4-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002912
向在80℃的碳酸铯(0.824g,2.53mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(168mL)中的混悬液中滴加在N,N-二甲基甲酰胺(168mL)的甲磺酸3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯中间体190(0.536g,0.84mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。过滤反应混合物，减压浓缩，然后用饱和氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯,100/0-50/50作为洗脱液，得到4-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体191，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝426.4,tR＝2.10min
实施例145的制备:4-甲基-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002921
向4-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体191(55mg,0.13mmol)在甲醇(3.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(123mg,0.65mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h。减压浓缩反应混合物，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物。用乙酸乙酯稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-96/4作为洗脱液。使固体在乙腈中结晶，得到4-甲基-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例145，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.3,tR＝1.63min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.3,tR＝1.63min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.91(1H,s),7.74(1H,t,J＝6.0Hz),7.45-7.41(1H,m),7.11(1H,d,J＝1.9Hz),6.93(1H,dd,J＝2.2,8.8Hz),6.38(1H,s),4.47-4.44(2H,m),4.27-4.21(2H,m),3.84-3.82(3H,m),3.10-3.02(4H,m),1.91-1.84(2H,m)ppm.
实施例146:(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002931
根据通用方案O中所述的合成路径制备实施例146。
中间体192的制备:叔丁基-[6-氟-1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650002932
用氩气吹扫叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氧基-硅烷(500mg,1.43mmol)、TBME(用3A分子筛干燥)(6mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(711mg,1.43mmol)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(23mg,0.09mmol)和(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(19mg,0.03mmol)的混合物，在80℃搅拌16h。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和水。分离后，用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发，得到叔丁基-[6-氟-1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷中间体192，为棕色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝477.2,tR＝3.87min(观察到作为硼酸[M+H]+的主要峰＝395.2,tR＝3.18min)
中间体193的制备:[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]甲醇
Figure BDA0004010688650002941
向在室温的叔丁基-[6-氟-1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-二甲基-硅烷中间体192(1.00g,2.10mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1ml)中的溶液中加入(6-溴-2-吡啶基)甲醇(302mg,1.62mmol)和磷酸三钾(1.03g,4.86mmol)。将反应混合物用氩气脱气15min，然后加入XPhos(76mg,0.16mmol)和四(三苯膦)钯(0)(56mg,0.05mmol)。将反应混合物于80℃在微波照射下搅拌45min。减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和水。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯50/50作为洗脱液，得到[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]甲醇中间体193，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝458.2,tR＝3.55min
中间体194的制备:(13R)-16-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002942
向[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]甲醇中间体193(400mg,0.87mmol)在无水乙腈(90mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.83g,8.7mmol)和甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(290mg,0.96mmol)在乙腈(10mL)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌24h。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。将残余物在乙醚中研磨，过滤，干燥，得到(13R)-16-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮中间体194，为灰白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝441.2,tR＝2.78min
实施例146的制备:(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002951
向(13R)-16-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮中间体194(160mg,0.36mmol)在甲醇(4mL)和水(0.7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(345mg,1.82mmol)。将反应混合物在80℃加热18h。减压蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。分离后，用二氯甲烷(10mL)萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将残余物在乙醚中研磨，过滤，干燥，得到(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮实施例146，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝357.1,tR＝2.10min
LCMS方法G:[M+H]+＝357.2,tR＝2.09min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.31(1H,s),8.06(2H,dd,J＝8.2,15.9Hz),7.84(1H,t,J＝7.9Hz),7.74(1H,dd,J＝4.8,6.7Hz),7.44(1H,d,J＝10.8Hz),7.29-7.26(1H,m),5.58(1H,s),5.10-5.06(1H,m),4.64(1H,s),3.52-3.50(1H,m),2.96(1H,s),2.23-2.20(1H,m),1.51(1H,s),1.40(3H,d,J＝6.1Hz)ppm.
实施例147:7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
Figure BDA0004010688650002961
根据通用方案L中所述的合成路径制备实施例147。
中间体195的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸(4-溴噻唑-2-基)甲基酯
Figure BDA0004010688650002962
在室温向氯甲酸4-硝基苯酯(572mg,2.84mmol)和吡啶(0.416mL,5.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(3mL)中的(4-溴噻唑-2-基)甲醇(500mg,2.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入3-氨基丙烷-1-醇(213mg,2.84mmol)和DIPEA(0.896mL,5.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌2h。用0.5N氢氧化钠水溶液稀释残余物，用二氯甲烷萃取。再次用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0-40/60作为洗脱液，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸(4-溴噻唑-2-基)甲基酯中间体195，为无色油状物，将其结晶。
LCMS方法F:[M+H]+＝295-297,tR＝1.51min
中间体196的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯
Figure BDA0004010688650002963
向在室温的叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(1.091g,2.38mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入N-(3-羟基丙基)氨基甲酸(4-溴噻唑-2-基)甲基酯中间体195(585mg,1.98mmol)、磷酸三钾(1.263g,5.95mmol)、XPhos(95mg,0.20mmol)和四(三苯膦)钯(0)(115mg,0.10mmol)。将反应混合物在微波照射下于90℃搅拌1.5h。用饱和氯化钠溶液稀释残余物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯100/0-0/100作为洗脱液，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯中间体196，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝547.4,tR＝3.27min
中间体197的制备:甲磺酸3-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基羰基氨基]丙基酯
Figure BDA0004010688650002971
向在0℃的N-(3-羟基丙基)氨基甲酸[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲基酯中间体196(500mg,0.91mmol)和三乙胺(0.255mL,1.83mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(2mL)中的甲磺酰氯(0.092mL,1.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。用饱和氯化钠水溶液稀释残余物，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到甲磺酸3-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基羰基氨基]丙基酯中间体197，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝625.4,tR＝3.41min
中间体198的制备:18-(氧杂环己烷-2-基)-7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
Figure BDA0004010688650002981
向在85℃的碳酸铯(532mg,1.63mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(135mL)中的混悬液中滴加在N,N-二甲基甲酰胺(135mL)中的甲磺酸3-[[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基羰基氨基]丙基酯中间体197(340mg,0.54mmol)。将反应混合物在85℃搅拌30min。减压蒸发溶剂，用饱和氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0-80/20作为洗脱液，得到18-(氧杂环己烷-2-基)-7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮中间体198，为无色油状物，将其结晶。
LCMS方法F:[M+H]+＝415.1,tR＝3.47min
实施例147的制备:7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12, 5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
Figure BDA0004010688650002982
向18-(氧杂环己烷-2-基)-7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮中间体198(67mg,0.16mmol)在甲醇(3.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(154mg,0.81mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h。减压蒸发溶剂，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液中和残余物。用乙酸乙酯稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将残余物在乙腈中研磨，过滤，干燥，得到7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮实施例147，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝331.2,tR＝1.75min
LCMS方法G:[M+H]+＝331.2,tR＝1.75min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.04(1H,s),8.00-7.94(3H,m),7.44-7.41(1H,m),6.95(1H,dd,J＝2.6,9.0Hz),5.52(2H,t,J＝17.5Hz),4.32-4.26(2H,m),3.12(2H,s),2.08-1.99(2H,m)ppm.
实施例148:(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650002991
根据通用方案O中所述的合成路径制备实施例148。
中间体199的制备:甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯
Figure BDA0004010688650002992
向冷却的(0℃)N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸苄基酯(17.06g,76.52mmol)和三乙胺(21.3mL,153.04mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(7.7mL,99.47mmol)，将反应混合物在室温搅拌19小时。用1N HCl水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷(1x)萃取。用饱和NaHCO3水溶液、然后用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯中间体199，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝302,tR＝2.26min
中间体200的制备:乙酸[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]甲基酯
Figure BDA0004010688650003001
在室温向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(1.37g,3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入乙酸(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)甲基酯(499mg,2.5mmol)、磷酸三钾(1.59g,7.5mmol)。将反应混合物用氮气脱气15min，然后加入XPhos(36mg,0.075mmol)和四(三苯膦)钯(0)(29mg,0.025mmol)。将反应混合物在微波照射下于80℃搅拌45min。用Celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯和水稀释滤液。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-80/20作为洗脱液，得到乙酸[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]甲基酯中间体200，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝497.3,tR＝3.68min
中间体201的制备:3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650003002
向在室温的乙酸[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]甲基酯中间体200(1.33g,2.5mmol)在甲醇(12mL)和水(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(690mg,5mmol)。将反应混合物在50℃搅拌24h。减压蒸发甲醇。过滤得到的沉淀，用水洗涤，干燥，得到3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇中间体201，为乳膏样粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝341.2,tR＝1.99min
中间体202的制备:(13R)-4,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003011
向在室温的3-[2-(羟基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇中间体201(361mg,1.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物中加入碳酸铯(689mg,2.12mmol)。将反应混合物搅拌20min，加入在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯中间体199(383mg,1.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。加入另外的在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯中间体199(64mg,0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用DMF(106mL)稀释，加入碳酸铯(1.03g,3.18mmol)。将反应混合物在50℃加热16h。加入另外的碳酸铯(344mg,1.06mmol)，将反应混合物在50℃加热3h。减压浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到(13R)-4,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体202，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝438.3,tR＝2.57min
实施例148的制备:(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003021
向(13R)-4,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体202(407mg,0.93mmol)在甲醇(16mL)和水(2.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(884mg,4.66mmol)。将反应混合物在65℃搅拌16h。加入另外的对甲苯磺酸一水合物(176mg,0.93mmol)，将反应混合物在65℃加热24h。减压蒸发反应混合物，然后用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离后，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将残余物在乙腈中研磨，过滤，用乙腈洗涤，干燥，得到(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例148，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝354.3,tR＝1.89min
LCMS方法G:[M+H]+＝354.3,tR＝1.91min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.64(1H,m),7.94(1H,s),7.91(1H,d,J＝2.3Hz),7.86(1H,m),7.51(1H,d,J＝8.9Hz),6.99(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.54(1H,m),4.95(1H,m),4.61(1H,m),3.52(1H,m),2.89(1H,m),2.50(3H,s),2.34(1H,m),1.39(3H,d,J＝6.1Hz),1.34(1H,m)ppm.
实施例149:8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003022
根据通用方案L中所述的合成路径制备实施例149。
中间体203的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙基酯
Figure BDA0004010688650003031
向在室温的氯甲酸4-硝基苯基酯(266mg,1.32mmol)和吡啶(0.194mL,2.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(3mL)中的2-(5-溴噻唑-2-基)乙醇(250mg,1.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后加入3-氨基丙烷-1-醇(99mg,1.32mmol)和DIPEA(0.418mL,2.40mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌2h。用0.5N氢氧化钠水溶液稀释残余物，用二氯甲烷萃取。再次用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/00-30/70作为洗脱液，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙基酯中间体203，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝309-311,tR＝1.71min
中间体204的制备:N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯
Figure BDA0004010688650003032
向在室温的叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(409mg,0.89mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙基酯中间体203(230mg,0.74mmol)、磷酸三钾(474mg,2.23mmol)、XPhos(35mg,0.07mmol)和四(三苯膦)钯(0)(43mg,0.04mmol)。将反应混合物在微波照射下于90℃搅拌1.5h。用饱和氯化钠溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-0/100作为洗脱液，得到N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯中间体204，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝561.3,tR＝3.23min
中间体205的制备:甲磺酸3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯
Figure BDA0004010688650003041
向在0℃的N-(3-羟基丙基)氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯中间体204(345mg,0.62mmol)和三乙胺(0.172mL,1.23mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(1mL)中的甲磺酰氯(0.062mL,0.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。用饱和氯化钠水溶液稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩，得到甲磺酸3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯中间体205，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝639.3,tR＝3.37min
中间体206的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003051
向在85℃的碳酸铯(601mg,1.85mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(155mL)中的混悬液中滴加在N,N-二甲基甲酰胺(155mL)中的甲磺酸3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]丙基酯中间体205(393mg,0.62mmol)。将反应混合物在85℃搅拌2h。减压蒸发溶剂，用饱和氯化钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0-60/40作为洗脱液，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体206，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝429.4,tR＝2.27min
实施例149的制备:8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003052
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体206(19mg,0.04mmol)在甲醇(14mL)和水(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(42mg,0.22mmol)，将反应混合物在70℃搅拌24h。减压蒸发溶剂，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭残余物。用乙酸乙酯稀释残余物。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将残余物在乙腈中研磨，过滤，干燥，得到8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例149，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝345.3,tR＝1.70min
LCMS方法G:[M+H]+＝345.3,tR＝1.71min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.23-13.23(1H,m),8.00-8.00(2H,m),7.51-7.48(1H,m),7.42(1H,d,J＝2.3Hz),7.00(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.41(2H,t,J＝5.2Hz),4.34-4.29(2H,m),3.41-3.35(2H,m),3.14-3.11(2H,m),1.91-1.84(2H,m)ppm.
实施例150:(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003061
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例150。
中间体207的制备:1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇
Figure BDA0004010688650003062
向在0℃的1-(6-溴-2-吡啶基)乙酮(6.0g,30.0mmol)在干燥甲醇(80mL)中的溶液中分小份加入硼氢化钠溶液(2.30mL,89.9mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。用水淬灭反应混合物，然后小心地添加1M盐酸水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤有机相，用无水镁干燥，过滤，蒸发，得到1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇中间体207，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.74(t,1H),7.53(d,1H),7.49(d,1H),5.5(d),4.67(m,1H),1.34(d,3H)ppm.
中间体208的制备:1-{6-[5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-基}乙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650003071
用氮气吹扫在1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)的混合物中的5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(氧杂环己烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(2.4g,5.2mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇中间体207(1.0g,4.9mmol)和磷酸钾一水合物(2.3g,9.9mmol)，然后加入三苯基膦钯(palladium triphenylphosphane)(290mg,0.25mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。冷却至室温后，用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯20/80-30/70洗脱，得到1-{6-[5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-基}乙烷-1-醇中间体208，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δδ(m,2H),8.11(d,1H),7.97(d,1H),7.87(t,1H),7.67(d,1H),7.48(d,1H),7.04(dd,1H),5.88(d,1H),5.48(d,1H),4.85(m,1H),3.91/3.76(d+m,2H),2.47/2.02(m+m,2H),2.07/1.77(m+m,2H),1.5(d,3H),0.99(s,9H),0.23(s,6H)ppm.
中间体209的制备:[(3R)-3-({3-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003072
在RT向1-{6-[5-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-基}乙烷-1-醇中间体208(1.84g,4.06mmol)在乙腈(81.1mL)中的溶液中加入在乙腈(18.4mL)中的甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯中间体199(1.47g,4.87mmol)和碳酸铯(3.970g,12.2mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌22h。过滤反应混合物，减压蒸发溶剂。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离后，用乙酸乙酯洗涤有机相。用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将庚烷/乙酸乙酯(80/20)加入到粗产物中。过滤出沉淀，得到[(3R)-3-({3-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丁基]氨基甲酸苄基酯中间体209，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.12(d,1H),7.96(d,1H),7.88(t,1H),7.68(d,1H),7.49(d,1H),7.1(dd,1H),5.89(d,1H),5.46(d,1H),4.99/4.98(s/s,2H),4.88(m,1H),4.49(m,1H),3.91/3.76(d+m,2H),3.18(m,2H),1.87/1.79(m+m,2H),1.53(d,3H),1.32/1.31(d/d,3H)ppm.
中间体210的制备:(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003081
向在乙腈(45mL)中的[(3R)-3-({3-[6-(1-羟基乙基)吡啶-2-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丁基]氨基甲酸苄基酯中间体209(500mg,0.918mmol)中加入氢氧化钾(258mg,4.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。过滤反应混合物，然后向滤液中加入乙酸乙酯和水。分离后，用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯90/10-70/30作为洗脱液。分离两种非对映异构体。第一个洗脱得到的是(7R,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮，为白色固体。第二个洗脱得到的是(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体210，为白色固体。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ(m,6H),8.02(d,1H),7.87(t,1H),7.81/7.8(d/d,1H),7.76/7.74(t/t,1H),7.66(d,1H),7.35(d,1H),7.02(dd,1H),5.88(m,1H),5.87(m,1H),4.55(m,1H),3.9/3.76(m+m,2H),3.54/2.82(m+m,2H),2.27/1.36(m+m,2H),1.61(d,3H),1.35(d,3H)ppm.
实施例150的制备:(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003091
将(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体210(200mg,0.46mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.407mL,2.291mmol)加入到甲醇(33mL)和水(4.5mL)中。将反应混合物在65℃搅拌16h。通过减压蒸发部分除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯洗涤水相。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯70/30-40/60洗脱，得到(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例150，为白色固体。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ13.21(s,1H),8.03(d,1H),7.84(t,1H),7.8(d,1H),7.74(dd,1H),7.45(d,1H),7.31(d,1H),6.95(dd,1H),5.87(q,1H),4.54(m,1H),3.54/2.82(m+m,2H),2.28/1.35(m+m,2H),1.61(d,3H),1.34(d,3H)ppm.
LCMS方法F:[M+H]+＝353.3,tR＝2.04min
LCMS方法G:[M+H]+＝353.2,tR＝2.10min
实施例151:(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
Figure BDA0004010688650003101
根据通用方案O中所述的合成路径制备实施例151。
中间体211的制备:4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲腈
Figure BDA0004010688650003102
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(936mg,2.045mmol)、4-溴-1-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲腈(350mg,1.635mmol)和磷酸三钾(1.04g,4.905mmol)在1,4-二噁烷(3.5mL)和水(250μL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(94mg,0.0817mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(78mg,0.163mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。通过Celite垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲腈中间体211，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝467.3,tR＝3.37min
中间体212的制备:(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
Figure BDA0004010688650003111
向4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-(2-羟基乙基)吡咯-2-甲腈中间体211(230mg,0.493mmol)和碳酸铯(480mg,1.48mmol)在乙腈(60mL)中的混悬液中加入甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(193mg,0.642mmol)。将反应混合物在50℃加热4h。加入另外的碳酸铯(481mg,1.48mmol)和乙腈(200mL)。将反应混合物在80℃搅拌16h。减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在水与乙酸乙酯之间。分离后，用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-70/30作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈中间体212，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝366.3,tR＝2.10min
实施例151的制备:(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈
Figure BDA0004010688650003112
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈中间体212(100mg,0.22mmol)在甲醇(10mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(212mg,1.11mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h。减压蒸发溶剂。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物，用乙酸乙酯稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液。使油状产物在二氯甲烷中结晶，得到(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12, 5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈实施例151，为黄色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝未观察到质量,tR＝2.03min
LCMS方法G:[M+H]+＝366.2,tR＝1.96min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.85(1H,s),7.84(1H,dd,J＝4.3,7.7Hz),7.54(1H,d,J＝1.7Hz),7.44-7.40(1H,m),7.28-7.27(1H,m),7.09(1H,d,J＝2.3Hz),6.93(1H,dd,J＝2.1,8.9Hz),4.68-4.59(2H,m),4.46-4.37(2H,m),4.18-4.12(1H,m),3.49-3.48(1H,m),2.96-2.88(1H,m),2.13(1H,t,J＝14.0Hz),1.38-1.35(4H,m)ppm.
实施例152:12,12-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003121
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例152。
中间体213的制备:N-(2,2-二氟-3-羟基-丙基)氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003122
向3-氨基-2,2-二氟丙烷-1-醇(3g,27.005mmol)在40.5mL THF和40.5mL水的混合物中的溶液中加入碳酸氢钠(4.991g,59.411mmol)。将该混悬液冷却至0℃，滴加氯甲酸苄基酯(8.376mL,59.411mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。用EtOAc稀释产物，加入饱和NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取该混合物(x4)。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发溶剂。通过硅胶闪式色谱法纯化产物，使用庚烷/EtOAc(100:0-75:25)作为洗脱液。合并所需的级分，真空浓缩，得到(2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基甲酸苄基酯中间体213，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝246.0,tR＝0.526min
中间体214的制备:N-[2,2-二氟-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003131
向(2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基甲酸苄基酯中间体213(2g,8.156mmol)在干燥THF(49mL,6mL/mmol)中的溶液中加入3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(3.368g,9.787mmol)和三苯膦(3.209g,12.234mmol)，将该混合物搅拌5分钟。滴加DIAD(2.409mL,12.234mmol)，将反应混合物在90℃搅拌1.5h。减压浓缩混合物，通过硅胶闪式色谱法纯化粗产物，使用庚烷/EtOAc(100:0-80:20)作为洗脱液，得到3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇和(2,2-二氟-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸苄基酯的混合物。通过硅胶闪式色谱法纯化该混合物，使用DCM/EtOAc(100:0-98:2)作为洗脱液，得到(2,2-二氟-3-((3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙基)氨基甲酸苄基酯中间体214，为白色固体。
LCMS方法E:[M+H]+＝572.0,tR＝4.275min
中间体215的制备:N-[2,2-二氟-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸酯
Figure BDA0004010688650003132
向N-[2,2-二氟-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体214(250mg,0.44mmol)、[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(79mg,0.52mmol)和磷酸三钾(280mg,1.32mmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(25mg,0.022mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(21mg,0.044mmol)。将反应混合物在100℃加热2h。通过Celite垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯99/1-40/60作为洗脱液，得到N-[2,2-二氟-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体215，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝552.3,tR＝2.90min
中间体216的制备:12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003141
向在室温的N-[2,2-二氟-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体215(243mg,0.44mmol)在干燥乙腈(28mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾(0.123g,2.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌8h。过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯洗涤，减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1))100/0-80/20作为洗脱液，得到12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体216，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝444.3,tR＝2.78min
实施例152的制备:12,12-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003142
向12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体216(65mg,0.15mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(230μL,3.0mmol)。将反应混合物在50℃加热2h。减压蒸发反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙醇100/0-95/5作为洗脱液。将得到的产物用二氯甲烷研磨，过滤，干燥，得到12,12-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例152，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝360.3,tR＝2.09min
LCMS方法G:[M+H]+＝360.2,tR＝2.10min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO,80℃)δ12.93(1H,s),8.00-7.99(1H,m),7.90-7.88(2H,m),7.51-7.45(3H,m),7.31-7.28(1H,m),7.13-7.07(1H,m),5.39-5.31(2H,m),4.71(2H,t,J＝16.9Hz),3.71-3.52(2H,m)ppm.
实施例153:(13R)-17-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003151
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例153。
中间体217的制备:叔丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003152
向搅拌的7-氟-1H-吲唑-5-醇(4.858g,31.933mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入咪唑(2.609g,38.32mmol)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.295g,35.126mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。用celite垫过滤混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，得到叔丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷中间体217。将产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法B:[M+H]+＝267.0,tR＝1.153min
中间体218的制备:叔丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003161
将在DMF(30mL)中的1-碘吡咯烷-2,5-二酮(7.601g,33.785mmole)加入叔丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷中间体217(6g,22.523mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。在0℃加入10％硫代硫酸钠(300ml)，用EtOAC(4x200ml)萃取该混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化产物，使用庚烷/EtOAc(90:10)作为洗脱液，得到叔丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷中间体218，为粘性透明树胶状物。
LCMS方法B:[M+H]+＝392.9,tR＝1.316min
中间体219的制备:叔丁基-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003162
向叔丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷中间体218(5.340g,13.612mmol)在54ml DCM中的溶液中加入4-甲基苯磺酸一水合物(0.518g,2.722mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(3.734ml,40.836mmol)，将反应混合物在室温搅拌16小时。用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(3x500ml)和盐水(500ml)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用梯度正-庚烷/EtOAc(100:0-90:10)作为洗脱液。合并所需的级分，减压除去溶剂，得到叔丁基-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷中间体219，为无色油状物。
LCMS方法B:[M-84+H]+＝392.9,tR＝1.577min
中间体220的制备:7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650003171
将叔丁基-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷中间体219(5.390g,11.314mmol)溶于35ml THF。将该混合物冷却至0℃，加入TBAF1M的THF溶液(14.708ml,14.708mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液(x3)洗涤混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，得到固体，与DCM一起研磨，得到7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇中间体220，为白色固体。
LCMS方法C:[M+H]+＝363.0,tR＝4.563min
中间体221的制备:N-[(3R)-3-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003172
向在室温的7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇中间体220(700mg,1.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入碳酸铯(942mg,2.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，滴加甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(638mg,2.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-80/20作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体221，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝568.2,tR＝3.30min
中间体222的制备:N-[(3R)-3-[7-氟-3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003181
向N-[(3R)-3-(7-氟-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体221(755mg,1.33mmol)、[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(241mg,1.60mmol)和磷酸三钾(848mg,4.00mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(2mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(76mg,0.066mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(62mg,0.13mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2h。通过Celite垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯99/1-40/60作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-[7-氟-3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体222，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝548.4,tR＝3.09min
中间体223的制备:(13R)-17-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003182
将N-[(3R)-3-[7-氟-3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体222(550mg,1.00mmol)和碳酸铯(1.95g,6.00mmol)在干燥乙腈(150mL)中的溶液在85℃搅拌16h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1)100/0-80/20作为洗脱液，得到(13R)-17-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体223，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝440.3,tR＝3.08min
实施例153的制备:(13R)-17-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003191
向(13R)-17-氟-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体223(346mg,0.79mmol)在二氯甲烷(19mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.20mL,15.8mmol)。将反应混合物在50℃加热16h。减压蒸发反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液。将得到的产物在二氯甲烷中研磨，过滤，干燥，得到(13R)-17-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例153，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.2,tR＝2.41min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.2,tR＝2.33min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.70(1H,s),7.93-7.81(3H,m),7.51-7.46(1H,m),7.33-7.29(1H,m),7.08(1H,s),6.88(1H,dd,J＝1.3,12.1Hz),5.77-5.73(1H,m),4.84-4.80(1H,m),4.62-4.54(1H,m),3.58-3.53(1H,m),2.93-2.85(1H,m),2.44-2.37(1H,m),1.41-1.38(4H,m)ppm.
实施例154:(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003201
根据如下所述的合成路径制备实施例154。
中间体224的制备:1-(6-氯吡嗪-2-基)乙醇
Figure BDA0004010688650003202
向在0℃的1-(6-氯吡嗪-2-基)乙酮(1.00g,6.39mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中分小份加入硼氢化钠(725mg,19.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h。将水加入到反应混合物中，然后加入1M盐酸水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到1-(6-氯吡嗪-2-基)乙醇中间体224，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ8.74(s,1H),8.69(s,1H),5.73(d,1H),4.79(m,1H),1.4(d,3H)ppm.
中间体225的制备:1-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]乙醇
Figure BDA0004010688650003203
将在1,4-二噁烷(60mL)中的1-(6-氯吡嗪-2-基)乙醇中间体224(970mg,6.12mmol)温热至60℃，过滤出所有不溶性固体。向滤液中加入水(6mL)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(3.08g,6.73mmol)、碳酸钾(1.69g,12.2mmol)，最后加入三苯基膦钯(212mg,0.183mmol)。用氮气吹扫反应混合物10min，然后在氮气气氛下回流40min。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯80/20-50/50作为洗脱液，得到1-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]乙醇中间体225，为棕色油状物。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.19(s,1H),8.7(s,1H),7.98(d,1H),7.74(d,1H),7.09(dd,1H),5.94(dd,1H),5.7(d,1H),4.94(qn,1H),3.93/3.78(dt+td,2H),2.48/2.05(m+dd,2H),2.09/1.79(m+m,2H),1.62(qn,2H),1.55(d,3H),0.99(s,9H),0.24/0.23(s/s,6H)ppm.
中间体226的制备:3-[6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇盐(四丁基铵盐)
Figure BDA0004010688650003211
向1-[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]乙醇中间体225(2.61g,5.74mmol)在四氢呋喃(15mL)在室温中的溶液中滴加1M氟化四丁基铵的THF溶液(6.3ML,6.32mmol)。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物在0℃搅拌10min，过滤出固体，用THF(10mL)和乙醚洗涤，得到3-[6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇盐四丁基铵中间体226，为灰白色固体。碱酸比约为1:2。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.1(s,1H),8.59(s,1H),7.52(brs.,1H),7.39(d,1H),6.9(dd,1H),5.78(dd,1H),4.9(q,1H),3.91/3.73(brd+td,2H),2.53-1.53(m,6H),1.51(d,3H)ppm.
中间体227的制备:N-[(3R)-3-[3-[6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003221
向在45℃的3-[6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇盐四丁基铵中间体226(2.24g,3.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液中加入碳酸铯(5.21g,16.0mmol)。将反应混合物搅拌3min，然后加入甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(1.51g,5.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将反应混合物在45℃搅拌3h。过滤温热的溶液，用乙酸乙酯稀释滤液，然后用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发。将固体混悬于乙醚，然后过滤并干燥，得到N-[(3R)-3-[3-[6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯，为非对映异构体混合物，中间体227，为米黄色固体。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.19(s,1H),8.7(s,1H),7.98(d,1H),7.74(d,1H),7.41-7.19(m,6H),7.15(dd,1H),5.94(dd,1H),5.68(d,1H),4.98(s,2H),4.97(m,1H),4.51(m,1H),3.92/3.78(brd+m,2H),3.18(m,2H),2.48/2.04(m+m,2H),2.08/1.78(m+m,2H),1.87/1.79(m+m,2H),1.62(m,2H),1.57(d,3H),1.31(d,3H)ppm.
中间体228的制备:(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003222
在30℃向N-[(3R)-3-[3-[6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体227(1.80g,3.30mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾(555mg,9.90mmol)。将反应混合物在30℃搅拌60min。过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯稀释滤液，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法将残余物纯化和分离为非对映异构体，使用庚烷/乙酸乙酯50/50-0/100作为洗脱液，得到(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体228，为白色固体。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.23(d,1H),8.66(d,1H),7.87/7.85(t/t,1H),7.78/7.77(d/d,1H),7.72/7.71(d/d,1H),7.05(dd,1H),5.94(q,1H),5.93(dd,1H),4.56(m,1H),3.91/3.77(dq+td,2H),3.53/2.83(m+m,2H),2.48/2.05(m+m,2H),2.3/1.33(td+td,2H),2.09/1.8(m+m,2H),1.68(d,3H),1.62(m,2H),1.37(d,3H)ppm.
实施例154的制备:(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003231
向(7S,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体228(460mg,1.1mmol)在甲醇(77mL)和水(11mL)的混合物中的混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.93mL,5.3mmol)。将反应混合物在65℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液。减压蒸发甲醇。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯90/10-0/100作为洗脱液，得到(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例154，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝354.2,tR＝2.03min
LCMS方法G:[M+H]+＝354.3,tR＝1.89min
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ13.48(s,1H),9.24(s,1H),8.62(s,1H),7.85(dd,1H),7.77(d,1H),7.51(d,1H),6.99(dd,1H),5.94(q,1H),4.56(m,1H),3.53/2.83(dq+td,2H),2.32/1.33(t+td,2H),1.68(d,3H),1.37(d,3H)ppm.
实施例155:(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003241
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例155。
中间体229的制备:(7R,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003242
在30℃向N-[(3R)-3-[3-[6-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体227(1.80g,3.30mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾(555mg,9.90mmol)。将反应混合物在30℃搅拌60min。过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤。用乙酸乙酯稀释滤液，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法将残余物纯化并分离为非对映异构体，使用庚烷/乙酸乙酯50/50-0/100作为洗脱液，得到(7R,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体229，为白色固体。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.28/9.1(s/s,1H),8.65(s,1H),8.13/7.91(d/d,1H),7.72/7.69(d/d,1H),7.56/7.18(t/t,1H),7.06/7.04(dd/dd,1H),6.14/5.78(q/q,1H),5.93(dd,1H),4.89(m,1H),3.93/3.78(dq+td,2H),3.24/2.98(dq+dt,2H),2.46/2.03(td+dq,2H),2.07/1.78(m+m,2H),1.75/1.6(m+m,2H),1.75(d,3H),1.61(m,2H),1.5/1.4(d/d,3H)ppm.
实施例155的制备:(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003251
向(7R,13R)-7,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体229(86mg,0.20mmol)在甲醇(14mL)和水(2.0mL)的混合物中的混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg,0.98mmol)，将反应混合物在65℃搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。蒸发甲醇，同时沉淀出固体。过滤固体，减压干燥。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例155，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝354.2,tR＝2.14min
LCMS方法G:[M+H]+＝354.3,tR＝2.03min
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ13.47(s,1H),9.29/9.11(s/s,1H),8.61(s,1H),8.15/7.9(d/d,1H),7.55/7.17(dd/dd,1H),7.52/7.48(d/d,1H),7/6.98(dd/dd,1H),6.13/5.78(q/q,1H),4.89/4.34(m/m,1H),3.69/3.24/2.98/2.98(dq+dq/dq+dq,2H),2.76/1.77/1.59/1.42(dd+td/dd+td,2H),1.75/1.51(d/d,3H),1.38/1.37(d/d,3H)ppm.
实施例156:(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003261
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例156。
中间体230的制备:[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]甲醇
Figure BDA0004010688650003262
在室温向(6-氯吡嗪-2-基)甲醇(200mg,1.66mmol)在1,4-二噁烷(10.8mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(760mg,1.66mmol)和碳酸钾(380mg,2.76mmol)。用氮气吹扫反应混合物，加入四(三苯膦)钯(0)(161mg,0.14mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。通过Celite垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯99/1-70/30作为洗脱液，得到[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]甲醇中间体230，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝441.3,tR＝3.36min
中间体231的制备:3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇
Figure BDA0004010688650003263
在室温向[6-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]吡嗪-2-基]甲醇中间体230(594g,1.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加1.0M氟化四丁基铵的THF溶液(1.48mL,1.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物倾入冰水中并搅拌20min。用乙酸乙酯萃取水层，然后用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇中间体231，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝327.3,tR＝2.01min
中间体232的制备:N-[(3S)-3-[3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003271
按照与中间体199相同的合成方法以(2R)-4-氨基丁烷-2-醇为原料制备甲磺酸[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯。
向3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇中间体231(0.414g,1.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物中加入碳酸铯(825mg,2.54mmol)。将反应混合物搅拌20min。然后加入甲磺酸[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(421mg,1.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。加入另外的甲磺酸[(1R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(57mg,0.19mmol)，将反应混合物在室温搅拌2h。减压浓缩反应混合物，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到N-[(3S)-3-[3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体232，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝532.3,tR＝2.79min
中间体233的制备:(13S)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003281
向在室温的N-[(3S)-3-[3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体232(562mg,1.06mmol)在干燥乙腈(53mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾(297mg,5.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。过滤反应混合物，用乙腈冲洗，减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到(13S)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体233，为黄色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.3,tR＝2.54min
实施例156的制备:(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003282
向(13S)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体233(183mg,0.43mmol)在甲醇(7.4mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(409mg,2.15mmol)，将反应混合物在65℃搅拌16h。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。分离后，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。使残余物在二氯甲烷中结晶，过滤，干燥，得到(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例156，为乳膏样粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.2,tR＝1.86min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝1.81min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.49-13.48(1H,m),9.27(1H,s),8.52(1H,s),7.86-7.81(2H,m),7.51(1H,d,J＝8.8Hz),6.99(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.69(1H,d,J＝15.6Hz),5.18-5.14(1H,m),4.62-4.58(1H,m),3.52-3.46(1H,m),2.95-2.87(1H,m),2.35-2.28(1H,m),1.40-1.37(4H,m)ppm.
实施例157:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003291
根据通用方案C中所述的合成路径制备实施例157。
中间体234的制备:5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003292
向在0℃的6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-胺(4.0g,28.95mmol)在乙酸(40mL)中的溶液中滴加硝酸钠(2.99g,43.42mmol)在水(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-80/20作为洗脱液，得到5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体234，为棕色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝150.2,tR＝1.33min
中间体235的制备:3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003293
向5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体234(1.88g,12.6mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(3.40g,15.12mmol)。将反应混合物在微波照射下于120℃加热20min。用硫代硫酸钠饱和溶液稀释反应混合物，加入乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-70/30作为洗脱液，得到3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体235，为橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝276.0,tR＝2.08min
中间体236的制备:3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003301
向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体235(700mg,2.54mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸一水合物(242mg,1.27mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.46mL,5.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。分离后，用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发溶剂，得到3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体236，为橙色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝360.1,tR＝2.82min
中间体237的制备:3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇
Figure BDA0004010688650003302
向3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体236(912mg,2.54mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碘化钠(1.14g,7.62mmol)和三甲基氯硅烷(0.97mL,7.62mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1.5h。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1))100/0-30/70作为洗脱液。将得到的产物在乙腈中研磨，过滤，干燥，得到3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇中间体237，为浅黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝346.1,tR＝1.74min
中间体238的制备:N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003311
向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇中间体237(140mg,0.41mmol)在乙腈(3.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(240mg,0.81mmol)和甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯中间体199(159mg,0.53mmol)。将反应混合物在75℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体238(为米黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝551.2,tR＝3.17min
中间体的制备239:N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003312
向N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体238(210mg,0.38mmol)在1,4-二噁烷(2.2mL)和水(0.11mL)中的混悬液中加入[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(69mg,0.46mmol)和磷酸三钾(242mg,1.14mmol)。用氩气将反应混合物脱气10min，加入四(三苯膦)钯(0)(22mg,0.02mmol)和Xphos(18mg,0.04mmol)。将混合物在105℃搅拌7h。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-60/40作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体239，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝531.4,tR＝3.00min
中间体240的制备:(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003321
向N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体239(156mg,0.29mmol)在干燥乙腈(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(574mg,1.76mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌2h。过滤混悬液，用乙腈洗涤盐。减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮中间体240，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝423.4,tR＝2.88min
实施例157的制备:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003322
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮中间体240(124mg,0.29mmol)在甲醇(5.5mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(280mg,1.47mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地淬灭反应，然后加入乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-96/4作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮实施例157，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.3,tR＝2.17min
LCMS方法G:[M+H]+＝339.3,tR＝2.15min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.25(1H,brs),8.58(1H,s),8.04-7.93(2H,m),7.71(1H,t,J＝6.3Hz),7.42(1H,t,J＝7.7Hz),7.22-7.18(1H,m),6.81(1H,d,J＝9.1Hz),5.61-5.53(1H,m),5.51-5.44(1H,m),5.10-5.03(1H,m),3.43-3.36(1H,m),3.02-2.94(1H,m),2.45-2.36(1H,m),1.39(3H,d,J＝6.2Hz),1.38-1.34(1H,m)ppm.
实施例158:(12R)-4,12-二甲基-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
Figure BDA0004010688650003331
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例158。
中间体241的制备:(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇
Figure BDA0004010688650003332
向在0℃的4-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯(3.0g,13.76mmol)在甲醇(30mL)中的混悬液中分份加入硼氢化钠(1.14g,30.27mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。加入另外的硼氢化钠(1.14g,30.27mmol)，将反应混合物在室温搅拌3h。通过添加水和甲醇淬灭反应混合物，然后减压蒸发。用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇中间体241，为白色固体。
LCMS方法H:[M+H]+＝191-193,tR＝0.93min
中间体242的制备:[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲醇
Figure BDA0004010688650003341
向叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(753mg,1.64mmol)、(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇中间体241(250mg,1.31mmol)和磷酸三钾(833mg,3.93mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(150μL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(76mg,0.065mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(62mg,0.131mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。减压蒸发溶剂，将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50、然后二氯甲烷/甲醇90/10洗脱，得到[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲醇中间体242，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝443.3,tR＝2.33min
中间体243的制备:N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003342
向[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲醇中间体242(100mg,0.226mmol)和碳酸铯(220mg,0.678mmol)在乙腈(30mL)中的混悬液中加入甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(88mg,0.294mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h。加入另外的碳酸铯(220mg,0.678mmol)，将混合物在60℃搅拌16h。减压蒸发溶剂。将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-70/30作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体243，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝534.4,tR＝2.08min
中间体244的制备:(12R)-4,12-二甲基-18-(氧杂环己烷-2-基)-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
Figure BDA0004010688650003351
向N-[(3R)-3-[3-[2-(羟基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体243(200mg,0.375mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入氢氧化钾(105mg,1.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-90/10作为洗脱液，得到(12R)-4,12-二甲基-18-(氧杂环己烷-2-基)-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮中间体244，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝426.3,tR＝2.16min
实施例158的制备:(12R)-4,12-二甲基-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮
Figure BDA0004010688650003361
向(12R)-4,12-二甲基-18-(氧杂环己烷-2-基)-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮中间体244(56mg,0.13mmol)在甲醇(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(125mg,0.66mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h。减压蒸发溶剂，通过缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液中和残余物。用乙酸乙酯稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过制备型TLC纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到(12R)-4,12-二甲基-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮实施例158，为乳膏样粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.3,tR＝1.67min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.3,tR＝1.73min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.6–12.4(1H；m),8.32(1H,d,J＝2.3Hz),7.88-7.85(1H,m),7.42(1H,s),7.32-7.29(1H,m),6.85(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz),5.48(1H,d,J＝14.8Hz),5.01-4.96(1H,m),4.62-4.52(1H,m),3.63-3.62(3H,m),2.91–2.78(1H,m),2.45-2.38(1H,m),1.39(3H,d,J＝5.9Hz),1.27-1.24(2H,m)ppm.
实施例159:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003362
按照通用方案O中所述的合成路径制备实施例159。
中间体245的制备:4,5-二溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑
Figure BDA0004010688650003371
向在-10℃冷却的4,5-二溴-2H-三唑(3.40g,15.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.14g,30.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌15min。滴加在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(3.44g,16.50mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。通过添加水淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯90/10-80/20作为洗脱液，得到4,5-二溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑中间体245，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.1,tR＝2.69min
中间体246的制备:4-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑
Figure BDA0004010688650003372
向在-20℃冷却的4,5-二溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑中间体245(1.90g,5.35mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加2M的氯化异丙基镁的THF溶液(3.20mL,6.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用饱和氯化铵溶液稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯100/0-90/10作为洗脱液，得到4-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑中间体246，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝276-278,tR＝2.34min
中间体247的制备:2-(4-溴三唑-2-基)乙醇
Figure BDA0004010688650003373
向在0℃冷却的4-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)三唑中间体246(2.45g,8.88mmol)在THF(70mL)中的溶液中加入4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(6.66mL,26.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯70/30作为洗脱液，得到2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中间体247，为无色液体。
LCMS方法F:[M+H]+＝192-194,tR＝1.20min
中间体248的制备:2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙醇
Figure BDA0004010688650003381
向2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中间体247(420mg,2.18mmol)在1,4-二噁烷(70mL)和水(7mL)中的溶液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(1.20g,2.62mmol)和磷酸三钾(1.39g,6.56mmol)。用氩气吹扫该溶液，加入四(三苯膦)钯(0)(126mg,0.11mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16h。减压蒸发溶剂，用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯80/20作为洗脱液，得到2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙醇中间体248，为浅棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝444.3,tR＝3.28min
中间体249的制备:(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003391
向2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙醇中间体248(480mg,1.08mmol)和碳酸铯(1.05g,3.24mmol)在乙腈(25mL)中的混悬液中加入甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯(391mg,1.29mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将得到的混合物在50℃搅拌16h。加入另外的乙腈(25mL)和碳酸铯(1.05g,3.24mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3h。过滤反应混合物以除去盐，用乙腈洗涤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯70/30-60/40作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮中间体249，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝427.3,tR＝2.50min
实施例159的制备:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003392
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮中间体249(100mg,0.23mmol)在甲醇(14mL)和水(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(222mg,1.17mmol)。将反应混合物在65℃搅拌16h。减压部分除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液。使得到的产物从乙腈中重结晶，过滤，干燥，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮实施例159，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝343.3,tR＝1.89min
LCMS方法G:[M+H]+＝343.3,tR＝1.90min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.12(1H,s),8.12(1H,s),7.64(1H,t,J＝6.0Hz),7.53-7.44(2H,m),6.96(1H,dd,J＝2.0,9.0Hz),4.90-4.84(1H,m),4.78-4.72(2H,m),4.62-4.56(1H,m),4.34-4.27(1H,m),3.42-3.29(1H,m),2.96-2.89(1H,m),2.13-2.06(1H,m),1.38-1.34(4H,m)ppm.
实施例160:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003401
根据通用方案L中所述的合成路径制备实施例160。
中间体250的制备:2-(5-溴噻唑-2-基)乙醇
Figure BDA0004010688650003402
向在0℃冷却的2-(5-溴噻唑-2-基)乙酸乙酯(1.50g,6.00mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(340mg,9.00mmol)在乙醇(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌48h。在0℃通过添加水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到2-(5-溴噻唑-2-基)乙醇中间体250，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝208-210,tR＝1.46min
中间体251的制备:N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙基酯
Figure BDA0004010688650003403
向氯甲酸4-硝基苯基酯(480mg,2.38mmol)和吡啶(0.35mL,4.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加2-(5-溴噻唑-2-基)乙醇中间体250(450mg,2.16mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1h。然后加入(2S)-4-氨基丁烷-2-醇(210mg,2.38mmol)和DIPEA(0.75mL,4.32mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。用0.5M氢氧化钠水溶液稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。再用0.5M氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0-20/80作为洗脱液，得到N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙基酯中间体251，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝325.1,tR＝1.75min
中间体252的制备:N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯
Figure BDA0004010688650003411
向N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙基酯中间体251(350mg,1.08mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(600mg,1.30mmol)和磷酸三钾(690mg,3.25mmol)。用氮气吹扫该溶液，然后加入XPhos(52mg,0.11mmol)和四(三苯膦)钯(0)(63mg,0.05mmol)。将反应混合物在微波照射下于90℃搅拌1.5h。用盐水稀释反应，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯100/0-30/70作为洗脱液，得到N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯中间体252，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝575.4,tR＝3.32min
中间体253的制备:甲磺酸[(1S)-3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]-1-甲基-丙基]酯
Figure BDA0004010688650003421
向在0℃冷却的N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基酯中间体252(530mg,0.92mmol)和三乙胺(0.26mL,1.84mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(2mL)中的甲磺酰氯(0.09mL,1.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。用盐水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂，得到甲磺酸[(1S)-3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]-1-甲基-丙基]酯中间体253，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝653.5,tR＝3.45min
中间体254的制备:(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003422
历经2h向在80℃的甲磺酸[(1S)-3-[2-[5-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基氨基]-1-甲基-丙基]酯中间体253(500mg,0.77mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(195mL)中的溶液中滴加碳酸铯(750mg,2.30mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(190mL)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌1h。减压蒸发溶剂，用盐水和乙酸乙酯稀释残余物。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0-20/80作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮中间体254，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝443.4,tR＝2.43min
实施例160的制备:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003431
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮中间体254(44mg,0.10mmol)在甲醇(7mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(95mg,0.50mmol)。将反应混合物在70℃搅拌24h。减压部分除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物在二异丙基醚中研磨，过滤，干燥，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮实施例160，为淡黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝359.3,tR＝1.87min
LCMS方法G:[M+H]+＝359.3,tR＝1.87min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.22(1H,s),7.99(1H,s),7.92(1H,dd,J＝4.4,8.2Hz),7.50-7.47(1H,m),7.39(1H,d,J＝2.5Hz),6.97(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.71-4.61(2H,m),4.14-4.08(1H,m),3.61-3.53(1H,m),3.41–3.34(2H,m),2.93-2.86(1H,m),2.08-2.08(1H,m),1.41-1.38(4H,m)ppm.
实施例161:(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003441
根据通用方案L中所述的合成路径制备实施例161。
中间体255的制备:叔丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003442
向在室温的2-(1H-咪唑-2-基)乙醇(1.2g,10.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(11.5mL)中的溶液中加入咪唑(1.09g,16.05mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.61g,10.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物倾入水(150mL)中，用乙酸乙酯萃取。用10％氯化锂水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到叔丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷中间体255，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝227.3,tR＝1.64min
中间体256A和256B的制备:叔丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷和2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003443
向在室温的叔丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷中间体255(2.379g,10.52mmol)在THF(350mL)中的混悬液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.955g,11.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-95/5作为洗脱液，得到两种不同的产物：
叔丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷中间体256A，为无色油状物；LCMS方法F:[M+H]+＝383.1-385.1-387.0,tR＝3.00min,
和2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷中间体256B，为无色油状物；LCMS方法F:[M+H]+＝305.1-307.1,tR＝2.34min
中间体257的制备:叔丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003451
向在室温的叔丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷中间体256A(600mg,1.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液中加入碳酸钾(473mg,3.43mmol)，随后加入碘甲烷(0.11mL,1.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到叔丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷中间体257，为黄色固体，将其不经进一步纯化使用。
LCMS方法F:[M+H]+＝397.0-399.1-401.0,tR＝3.24min
中间体258的制备:2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基硅烷
Figure BDA0004010688650003452
向在-78℃的脱气的叔丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-硅烷中间体257(614mg,1.54mmol)在干燥THF(24mL)中的溶液中加入2.5Mn-BuLi的THF溶液(0.6mL,1.54mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min。通过添加水淬灭反应混合物，温热至室温。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷中间体258，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝319.2-321.2,tR＝2.70min
中间体259的制备:2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇
Figure BDA0004010688650003461
向在室温的2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷中间体258(300mg,0.94mmol)在THF(4mL)中的溶液中滴加氟化四丁基铵1M的THF溶液(1.03mL,1.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将反应混合物倾入冰水中并搅拌20min。用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇中间体259，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(1H,s),4.02(2H,t,J＝5.6Hz),3.89(1H,br.s),3.57(3H,s),2.83(2H,t,J＝5.8Hz)ppm.
中间体260的制备:N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙基酯
Figure BDA0004010688650003462
向在室温的氯甲酸4-硝基苯基酯(137mg,0.68mmol)和吡啶(0.10mL,1.24mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(1.5mL)中的2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇中间体259(128mg,0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入(2S)-4-氨基丁烷-2-醇(60mg,0.68mmol)和DIPEA(0.21mL,1.24mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌2h。用0.5N氢氧化钠水溶液稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。用0.5N氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0-30/70作为洗脱液，得到N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙基酯中间体260，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝320.1-322.1,tR＝1.17min
中间体的制备261:N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙基酯
Figure BDA0004010688650003471
向脱气的N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙基酯中间体260(102mg,0.32mmol)、叔丁基-二甲基-[1-四氢吡喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-硅烷(175mg,0.38mmol)和磷酸三钾(204mg,0.96mmol)在1,4-二噁烷(2.7mL)和水(0.1mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(19mg,0.016mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(15mg,0.032mmol)。将反应混合物在125℃加热1h。通过Celite垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。用水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-98/2作为洗脱液，得到N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙基酯中间体261，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝572.4,tR＝2.28min
中间体262的制备:甲磺酸[(1S)-3-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基羰基氨基]-1-甲基-丙基]酯
Figure BDA0004010688650003472
向在0℃的N-[(3S)-3-羟基丁基]氨基甲酸2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙酯中间体261(112mg,0.20mmol)和三乙胺(56μL,0.40mmol)在二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(20μL,0.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到甲磺酸[(1S)-3-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基羰基氨基]-1-甲基-丙基]酯中间体262，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝650.4,tR＝2.53min
中间体263的制备:(13R)-4,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003481
向在60℃的碳酸铯(112mg,0.34mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混悬液中滴加在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的甲磺酸[(1S)-3-[2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基羰基氨基]-1-甲基-丙基]酯中间体262(75mg,0.11mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后用Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0-60/40作为洗脱液，得到(13R)-4,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体263，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝440.3,tR＝1.71min
实施例161的制备:(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003491
向(13R)-4,13-二甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体263(38mg,0.086mmol)在甲醇(6mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(82mg,0.43mmol)。将反应混合物在65℃搅拌22h。用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过制备型硅胶TLC纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇90/10作为洗脱液，得到(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例161，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝356.3,tR＝1.27min
LCMS方法G:[M+H]+＝356.3,tR＝1.76min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.85(1H,m),7.34(1H,s),7.24(1H,d,J＝9.6Hz),6.96(1H,dd,J＝2.4,9.6Hz),5.58(1H,br.s),4.77-4.67(2H,m),4.60-4.55(1H,m),3.67-3.62(4H,m),3.45-3.32(2H,m),3.04-2.94(2H,m),2.18-2.09(1H,m),1.64-1.50(1H,m),1.46-1.39(3H,m)ppm.
实施例162:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003492
根据下文详细描述的合成路径制备实施例162。
中间体264的制备:2-[(3R)-3-[(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0004010688650003501
在压力小瓶中，将碳酸铯(26.41g,83.56mmol)、Pd2(dba)3(1.64g,1.791mmol)、rac-BINAP(2.23g,3.581mmol)、(R)-2-(3-羟基丁基)二氢异吲哚-1,3-二酮(18.32g,83.56mmol)和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(10.3g,59.686mmol)的混合物在氮气气氛下混悬于甲苯(78mL)中。将反应混合物在110℃搅拌16h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用celite垫过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯100/0-90/10作为洗脱液，得到2-[(3R)-3-[(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体264，为白色固体。
LCMS方法B:[M+H]+＝356.0,tR＝1.020min
中间体265的制备:2-[(3R)-3-[(5-氨基-4-甲基-2-吡啶基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0004010688650003502
向在氮气气氛下的2-[(3R)-3-[(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体264(14.6g,41.086mmol)在乙酸乙酯(240mL)中的溶液中加入批钯碳10％wt(2.9g)。将反应混合物在氢气气氛下在RT搅拌20h。用celite垫过滤混悬液，用乙酸乙酯洗涤。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯100/0-40/60作为洗脱液，得到2-[(3R)-3-[(5-氨基-4-甲基-2-吡啶基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体265，为橙色泡沫。
LCMS方法E:[M+H]+＝3526.1,tR＝2.092min
中间体266的制备:N-[6-[(1R)-3-(1,3-二氧代二氢异吲哚-2-基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺
Figure BDA0004010688650003511
向在0℃的2-[(3R)-3-[(5-氨基-4-甲基-2-吡啶基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体265(5.0g,15.36mmol)和三乙胺(4.26mL,30.37mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液中加入乙酐(2.18mL,23.05mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并搅拌1h。过滤反应混合物，用二氯甲烷冲洗。减压蒸发滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到N-[6-[(1R)-3-(1,3-二氧代二氢异吲哚-2-基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺中间体266，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝368.2,tR＝2.13min
中间体267的制备:2-[(3R)-3-(1-乙酰基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0004010688650003512
将N-[6-[(1R)-3-(1,3-二氧代二氢异吲哚-2-基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙酰胺中间体266(5.0g,13.60mmol)、乙酐(5.79mL,61.24mmol)和乙酸钾(2.39g,20.41mmol)在甲苯(70mL)中的溶液在80℃搅拌。加入亚硝酸异戊酯(7.33mL,54.437mmol)，将得到的混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，过滤。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-2/1作为洗脱液，得到2-[(3R)-3-(1-乙酰基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体267，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝379.3,tR＝2.63min
中间体268的制备:[(3R)-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氧基)丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0004010688650003521
向2-[(3R)-3-(1-乙酰基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体267(2.75g,7.28mmol)在甲醇(36mL)中的溶液中加入7N氨的甲醇溶液(5.20mL,36.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。减压浓缩溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到2-[(3R)-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氧基)丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体268，为淡橙色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝337.3,tR＝2.09min
中间体269的制备:2-[(3R)-3-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0004010688650003522
向2-[(3R)-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氧基)丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体268(673mg,2mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入N-碘-琥珀酰亚胺(675mg,3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到2-[(3R)-3-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体269，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝463.2,tR＝2.54min
中间体270的制备:2-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮
Figure BDA0004010688650003531
向2-[(3R)-3-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基]丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体269(897mg,1.94mmol)和DHP(0.53mL,5.82mmol)在二氯甲烷(15mL)和THF(5mL)中的溶液中加入甲磺酸(25μL,0.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离后，用二氯甲烷萃取水层，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-35/65作为洗脱液，得到2-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体270，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝547.2,tR＝3.17min
中间体271的制备:(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁烷-1-胺
Figure BDA0004010688650003532
向在0℃的2-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]二氢异吲哚-1,3-二酮中间体270(800mg,1.464mmol)在乙醇(15.0mL)中的溶液中加入肼一水合物(0.22mL,4.392mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌16h。加入THF(60mL)，将混合物搅拌5分钟，过滤，减压除去溶剂。用THF(15mL)稀释残余物，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁烷-1-胺中间体271，为橙色固体。将产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝417.2,tR＝1.63min
中间体272的制备:N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003541
向在0℃的(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁烷-1-胺中间体271(650mg,1.464mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中依次加入三乙胺(0.24mL,1.75mmol)和氯甲酸苄基酯(0.23mL,1.610mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温，搅拌16h。用水稀释反应混合物。分离后，用二氯甲烷萃取水层，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100:0-50:50作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体272，为透明油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝551.1,tR＝3.17min
中间体273的制备:N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003542
向用氩气脱气的N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体272(320mg,0.581mmol)、3-(羟基甲基)苯基硼酸(106mg,0.698mmol)、磷酸三钾(370mg,1.744mmol)和XPhos(28mg,0.058mmol)在1,4-二噁烷(5.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(34mg,0.029mmol)。将反应混合物在100℃加热1h。冷却反应混合物，用乙酸乙酯和水稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-1/1作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体273，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝531.3,tR＝2.90min
中间体274的制备:(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003551
向N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体273(180mg,0.339mmol)在乙腈(170mL)中的溶液中加入氢氧化钾(95mg,1.69mmol)。将反应混合物在50℃加热16h。将反应混合物冷却至室温，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体274，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝423.4,tR＝2.49min
实施例162的制备:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003552
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体274(84mg,0.199mmol)在甲醇(1.8mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(189mg,0.994mmol)。将反应混合物在65℃搅拌80h。减压蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将反应混合物用二异丙基醚研磨，过滤，干燥，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例162，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.3,tR＝2.45min
LCMS方法G:[M+H]+＝339.3,tR＝2.48min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.64(s,1H),8.76(s,1H),7.97(dd,J＝4.8,6.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),5.76(d,J＝12.8Hz,1H),4.84(d,J＝15.2Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),3.61-3.58(m,1H),2.91(t,J＝14.0Hz,1H),2.36(t,J＝12.4Hz,1H),1.48-1.46(m,1H),1.44(d,J＝5.6Hz,3H)ppm.
实施例163:14-甲基-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003561
根据下文详细描述的合成路径制备实施例163。
中间体275的制备:N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺
Figure BDA0004010688650003562
向3-碘-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-胺(2.0g,5.83mmol)在乙腈(100mL)中的混合物中加入吡啶(943μL,11.66mmol)和2-硝基苯磺酰氯(1.29g,5.83mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。减压除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离后，用乙酸乙酯萃取水相。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-70/30作为洗脱液，得到N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺中间体275，为粉红色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝529.1,tR＝2.83min
中间体276的制备:N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003571
向N-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺酰胺中间体275(800mg,1.51mmol)在乙腈(200mL)中的混合物中加入碳酸钾(229mg,1.66mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯(410mg,1.51mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16h。加入另外的碳酸钾(229mg,1.66mmol)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯(410mg,1.51mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16h。减压除去溶剂，用乙酸乙酯和水溶解反应混合物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体276，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝720.2,tR＝3.09min
中间体277的制备:N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003581
向N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺酰基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体276(810mg,1.15mmol)和碳酸铯(749mg,2.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混悬液中加入4-甲基苯硫酚(171mg,1.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体277，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝535.1,tR＝2.75min
中间体278的制备:N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003582
向N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体277(360mg,0.673mmol)在乙腈(54mL)中的溶液中加入甲醛(37％溶液)(18mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(570mg,2.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残余物，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50纯化残余物，得到N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体278，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝549.2,tR＝2.73min
中间体279的制备:N-[3-[[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003591
向N-[3-[(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体278(150mg,0.273mmol)在1,4-二噁烷(2.2mL)和水(0.11mL)中的混悬液中加入[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(50mg,0.327mmol)和磷酸三钾(173mg,0.819mmol)。用氩气吹扫反应10，加入四(三苯膦)钯(0)(15mg,0.0136mmol)和XPhos(13mg,0.0273mmol)。将得到的混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，减压蒸发。用乙酸乙酯和水稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-40/60作为洗脱液，得到N-[3-[[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体279，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝529.4,tR＝2.23min
中间体280的制备:14-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003592
向N-[3-[[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]-甲基-氨基]丙基]氨基甲酸苄基酯中间体279(110mg,0.208mmol)在干燥乙腈(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(406mg,1.24mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16h。过滤该混悬液，用乙腈洗涤。减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50作为洗脱液，得到14-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮中间体280，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝421.3,tR＝2.59min
实施例163的制备:14-甲基-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003601
向14-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮中间体280(40mg,0.095mmol)在甲醇(1.8mL)和水(0.26mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(90mg,0.475mmol)。将反应混合物在65℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。加入乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到14-甲基-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮实施例163，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝337.1,tR＝1.70min
LCMS方法G:[M+H]+＝337.3,tR＝2.12min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(1H,bs),8.03(1H,s),7.98-7.94(1H,m),7.48-7.36(2H,m),7.23-7.20(2H,m),7.01(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.45-5.26(3H,m),3.49-3.27(4H,m),3.06-3.05(3H,s),2.05–1.97(2H,m)ppm.
实施例164:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003611
根据下文详细描述的合成路径制备实施例164。
中间体281的制备:5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003612
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g,6.51mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(1.75g,7.81mmol)。将反应混合物在微波照射下于100℃加热25min。减压部分蒸发溶剂，用水和乙酸乙酯稀释残余物。分离后，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-60/40作为洗脱液，得到5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体281，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝279.9,tR＝2.00min
中间体282的制备:5-氯-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003613
向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体281(7.00g,25.05mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.38g,12.53mmol)，然后加入3,4-二氢-2H-吡喃(4.11mL,45.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，再加入二氯甲烷。分离后，用二氯甲烷萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-75/25作为洗脱液，得到5-氯-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体282，为淡黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝364.0,tR＝2.75min
中间体283的制备:3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003621
向5-氯-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体282(4.10g,11.28mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(160mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(2.25g,56.38mmol)和甲醇(2.28mL,56.38mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，小心地用水淬灭。减压部分蒸发溶剂，加入水和乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-85/15作为洗脱液，得到3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体283，为淡黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝360.0,tR＝2.82min
中间体284的制备:3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇
Figure BDA0004010688650003622
向3-碘-5-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中间体283(1.73g,4.84mmol)在乙腈(18mL)和1,2-二氯乙烷(18mL)中的溶液中加入碘化钠(2.17g,14.52mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(1.22mL,9.67mmol)。将反应混合物在40℃搅拌4h。用饱和硫代硫酸钠水溶液和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))100/0-30/70作为洗脱液。将得到的固体在乙腈中研磨，过滤，干燥，得到3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇中间体284，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝346.0,tR＝1.85min
中间体285的制备:N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003631
向[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中间体199(783mg,2.6mmol)在干燥乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.3g,4.0mmol)和3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇中间体284(702mg,2.0mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16h。减压蒸发反应混合物，在水与乙酸乙酯之间分配。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-40/60作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体285，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝551.2,tR＝3.17min
中间体286的制备:N-[(3R)-3-[3-[5-(羟基甲基)-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003632
向N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体285(420mg,0.76mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)和水(0.2mL)中的混悬液中加入(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲醇(214mg,0.91mmol)和磷酸三钾(484mg,2.28mmol)。将反应用氩气吹扫10min，然后加入Xphos(36mg,0.08mmol)和四(三苯膦)钯(0)(44mg,0.04mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1))90/10-50/50作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-[3-[5-(羟基甲基)-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体286，为白色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝532.3,tR＝2.23min
中间体287的制备:(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003641
向N-[(3R)-3-[3-[5-(羟基甲基)-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体286(250mg,0.47mmol)在干燥乙腈(80mL)中的溶液中加入碳酸铯(919mg,2.82mmol)。将反应混合物在90℃搅拌2h。过滤混悬液，用乙腈洗涤盐。减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮中间体287，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝424.3,tR＝2.17min
实施例164的制备:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003651
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮中间体287(200mg,0.47mmol)在甲醇(11mL)和水(1.6mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(446mg,2.35mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2h，然后冷却至室温，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。加入乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/(乙酸乙酯-乙醇(3-1))80/20-20/80作为洗脱液。将得到的固体在乙醚中研磨，过滤，然后溶于二氯甲烷/甲醇，减压蒸发，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮实施例164，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝340.3,tR＝1.63min
LCMS方法G:[M+H]+＝340.3,tR＝1.97min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.45(1H,s),9.19-9.18(1H,m),8.88(1H,s),8.46-8.44(1H,m),8.02-7.98(1H,m),7.87-7.82(1H,m),6.86-6.83(1H,m),5.57-5.46(2H,m),5.12-5.08(1H,m),3.46-3.40(1H,m),3.00-2.92(1H,m),2.45(1H,d,J＝14.3Hz),1.41-1.38(4H,m)ppm.
实施例165:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003652
根据下文详细描述的合成路径制备实施例165。
中间体288的制备:5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003661
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.96g,20.0mmol)和3,4-二氢吡喃(5.49mL,60.0mmol)在二氯甲烷(45mL)和THF(15mL)中的溶液中加入甲磺酸(0.26mL,4.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-70/30作为洗脱液，得到5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶中间体288，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝282.0-284.0,tR＝2.45min
中间体289的制备:1-四氢吡喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶
Figure BDA0004010688650003662
向用氩气脱气的5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶中间体288(1.25g,4.43mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.81g,11.07mmol)、乙酸钾(1.30g,13.29mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(91mg,0.111mmol)。将反应混合物加热至100℃达2h。减压浓缩溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-四氢吡喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶中间体289，为棕色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝330.3,tR＝2.73min
中间体290的制备:1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇
Figure BDA0004010688650003671
向1-四氢吡喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶中间体289(6.0g,17.72mmol)在THF(45mL)和1N氢氧化钠水溶液(45mL)中的溶液中加入过氧化氢(30％wt水溶液,2.0mL,53.166mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中间体290，为棕色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝220.3,tR＝1.58min
中间体291的制备:叔丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)硅烷
Figure BDA0004010688650003672
向在0℃的1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中间体290(2.37g,17.59mmol)和咪唑(1.43g,21.11mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.91g,19.35mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并搅拌16h。减压蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到叔丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)硅烷中间体291，为棕色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝334.2,tR＝3.29min
中间体292的制备:1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇
Figure BDA0004010688650003673
向叔丁基-二甲基-(1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基-硅烷中间体291(4.69g,14.50mmol)在甲醇(60mL)和水(12mL)中的溶液中加入甲苯磺酸一水合物(5.52g,29.01mmol)。将溶液在室温搅拌2h。蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯洗涤水层，收集，减压蒸发。通过反相柱色谱法纯化残余物，使用乙腈/水10/90-50/50作为洗脱液。减压浓缩需要的级分，用二异丙基醚研磨，得到1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中间体292，为米黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝136.1,tR＝1.36min
中间体293的制备:叔丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)硅烷
Figure BDA0004010688650003681
向粗品1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中间体292(500mg,3.70mmol)在DMF(16mL)中的溶液中依次加入咪唑(504mg,7.40mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(669mg,4.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到叔丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)硅烷中间体293，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝250.3,tR＝2.73min
中间体294的制备:叔丁基-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003682
向叔丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)硅烷中间体293(3.00g,12.03mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(3.24g,14.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。再加入N-碘琥珀酰亚胺(1.12g,5.0mmol)，将反应混合物搅拌5h。减压浓缩溶剂，使残余物在乙酸乙酯与饱和硫代硫酸钠溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到叔丁基-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基]-二甲基-硅烷中间体294，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝376.2,tR＝3.20min
中间体295的制备:叔丁基-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基-二甲基-硅烷
Figure BDA0004010688650003691
向叔丁基-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基]-二甲基-硅烷中间体294(1.16g,3.10mmol)和DHP(0.85mL,9.303mmol)在二氯甲烷(12mL)和THF(4mL)中的溶液中加入甲磺酸(40μL,0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离后，用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-70/30作为洗脱液，得到叔丁基-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基-二甲基-硅烷中间体295，为浅黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝460.1,tR＝3.67min
中间体296的制备:3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇
Figure BDA0004010688650003692
历时5min，向0℃的叔丁基-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基-二甲基-硅烷中间体295(630mg,1.371mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1M TBAF的THF溶液(1.64mL,1.64mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，然后温热至室温并搅拌16h。减压蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中间体296，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝346.1,tR＝2.17min
中间体297的制备:N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003701
历时2min向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中间体296(270mg,0.781mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入碳酸铯(382mg,1.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后滴加甲磺酸[(1S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-1-甲基-丙基]酯中间体199(259mg,0.859mmol)在DMF(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌72h。过滤反应混合物。加入乙酸乙酯和水。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体297，为黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝551.2,tR＝3.06min
中间体298的制备:N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003702
向用氩气脱气的N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体297(260mg,0.472mmol)、[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(79mg,0.52mmol)、磷酸三钾(301mg,1.41mmol)和XPhos(22mg,0.047mmol)在二噁烷(4.75mL)和水(0.25mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(28mg,0.024mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-60/40作为洗脱液，得到N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体298，为浅黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝531.4,tR＝2.82min
中间体299的制备:(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003711
向N-[(3R)-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氧基丁基]氨基甲酸苄基酯中间体298(300mg,0.565mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中加入氢氧化钾(159mg,2.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。过滤反应混合物，减压浓缩溶剂。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体299，为浅黄色泡沫。
LCMS方法F:[M+H]+＝423.2,tR＝2.73min
实施例165的制备:(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003712
向(13R)-13-甲基-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体299(160mg,0.378mmol)在甲醇(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(360mg,1.89mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16h。减压浓缩溶剂，使残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离后，用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-90/10作为洗脱液。减压浓缩需要的级分，在戊烷/乙醚溶液(10/1)中研磨，得到(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例165，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝339.3,tR＝2.76min
LCMS方法G:[M+H]+＝339.3,tR＝2.75min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.73(s,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.97(dd,J＝4.9,7.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.83(d,J＝13.5Hz,1H),4.58(dd,J＝5.9,10.5Hz,1H),3.60-3.56(m,1H),2.91(t,J＝13.6Hz,1H),2.33(t,J＝12.7Hz,1H),1.45(d,J＝6.2Hz,3H),1.42-1.39(m,1H)ppm.
实施例166:8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003721
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例166。
中间体300的制备:N-[3-[3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003731
向搅拌的2-[4-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙醇中间体248(443mg,1mmol)和碳酸铯(977mg,3.24mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中加入N-(3-溴丙基)氨基甲酸苄基酯(272mg,1.1mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。将反应混合物在50℃搅拌16小时。通过过滤除去盐，用乙腈冲洗，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯50/50-20/80作为洗脱液，得到N-[3-[3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯中间体300，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝521.3,tR＝2.64min
中间体301的制备:19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003732
向N-[3-[3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]氨基甲酸苄基酯中间体300(230mg,0.44mmol,1eq)在乙腈(50mL)中的溶液中加入碳酸铯(860mg,2.65mmol)。将该混悬液在回流下搅拌48h。过滤混悬液，用乙腈冲洗盐。减压蒸发滤液，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯50/50-30/70洗脱，得到19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体301，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝413.2,tR＝2.33min
实施例166的制备:8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003741
向19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体301(50mg,0.12mmol)在甲醇(7mL)和水(1mL)中的混悬液中加入对甲苯磺酸一水合物(115mg,0.6mmol)。将反应混合物在65℃加热6h。减压部分除去甲醇，加入饱和NaHCO3水溶液至pH碱性。用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液。将固体用乙醚研磨，干燥，得到8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例166，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝329.2,tR＝1.72min
LCMS方法G:[M+H]+＝329.2,tR＝1.75min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.15(1H,s),8.13(1H,s),7.69(1H,t,J＝6.1Hz),7.53-7.45(2H,m),6.98(1H,dd,J＝2.3,8.9Hz),4.84-4.79(2H,m),4.53(2H,dd,J＝2.9,5.2Hz),4.31-4.24(2H,m),3.09-3.06(2H,m),1.91-1.85(2H,m)ppm.
实施例167:12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12 ,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003742
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例167。
中间体302的制备:三氟甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-2,2-二氟-丙基]酯
Figure BDA0004010688650003751
历时5min，向在0℃、氩气气氛下的N-(2,2-二氟-3-羟基-丙基)氨基甲酸苄基酯中间体213(2.63g,10.725mmol)和三乙胺(2.97mL,21.45mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加Tf2O(2.65mL,16.088mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5min，在室温搅拌16h。加入饱和NaHCO3水溶液，分离各层。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到粗品三氟甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-2,2-二氟-丙基]酯中间体302，为棕色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ7.38-7.32(m,5H),5.14-5.06(m,3H),3.64(dt,J＝6.5,14.5Hz,2H),3.14-3.07(m,1H).[1个不稳定质子在该溶剂中不可见]
中间体303的制备:N-[2,2-二氟-3-[3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003752
向在氩气气氛下的3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(210mg,0.638mmol)和三氟甲磺酸[[3-(苄基氧基羰基氨基)-2,2-二氟-丙基]酯中间体302(361mg,0.957mmol)在干燥乙腈(20mL)中的混合物中加入碳酸铯(249mg,0.766mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16h。再加入三氟甲磺酸[[3-(苄基氧基羰基氨基)-2,2-二氟-丙基]酯中间体302(361mg,0.957mmol)。将反应混合物在70℃搅拌4h。再加入三氟甲磺酸[[3-(苄基氧基羰基氨基)-2,2-二氟-丙基]酯中间体302(361mg,0.957mmol)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯和水，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-50/50，得到N-[2,2-二氟-3-[3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体303，为黄色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝557.4,tR＝2.66min
中间体304的制备:12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003761
将搅拌的N-[2,2-二氟-3-[3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体303(240mg,0.431mmol)和碳酸铯(844mg,2.59mmol)在乙腈(42mL)中的溶液在回流温度下加热24h。过滤反应混合物，用乙腈冲洗盐。然后减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯70/30/to 50/50作为洗脱液，得到12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体304，为乳膏样固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝449.1,tR＝2.45min
实施167例的制备；12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003762
向12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮中间体304(85mg,0.19mmol)在甲醇(12mL)和水(1.7mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(180mg,0.948mmol)。将反应混合物在65℃加热16h。减压部分除去甲醇，加入饱和NaHCO3水溶液至pH碱性。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。将残余物在二氯甲烷中研磨，过滤。使得到的固体从乙腈中重结晶，得到12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮实施例167，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝365.1,tR＝1.89min
LCMS方法G:[M+H]+＝365.2,tR＝1.87min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.37(1H,s),8.16-8.15(2H,m),7.62(1H,s),7.51-7.46(1H,m),7.13-7.08(1H,m),4.84(2H,t,J＝4.4Hz),4.68-4.59(4H,m),3.59-3.52(2H,m).
实施例168:(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003771
根据通用方案E中所述的合成路径制备实施例168。
中间体305的制备:(2S)-2-(二苄基氨基)-3-羟基-丙酸甲酯
Figure BDA0004010688650003772
在室温下，向L-丝氨酸甲酯盐酸盐(2g,12.9mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.56g,25.8mmol)和苄基溴(3.1mL,25.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌3.5h。过滤反应混合物，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-80/20作为洗脱液，得到(2S)-2-(二苄基氨基)-3-羟基-丙酸甲酯中间体305，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝300.2,tR＝2.64min
中间体306的制备:(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-丙酸甲酯
Figure BDA0004010688650003781
在室温下，向DAST(1mL,7.91mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中缓慢地加入(2S)-2-(二苄基氨基)-3-羟基-丙酸甲酯中间体305(2.15g,7.19mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30min。加入冰水和乙酸乙酯。用5％NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-丙酸甲酯中间体306，为黄色粘性油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝302.3,tR＝2.81min
中间体307的制备:(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-丙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650003782
向在-10℃的脱气的硼氢化锂(302mg,7.97mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中滴加(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-丙酸甲酯中间体306(2g,6.64mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。将粗产物溶于2M盐酸(9mL,直至pH＝2)，用乙醚洗涤水层。用NaHCO3饱和水溶液将水层碱化至约pH＝10，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将粗产物溶于乙醇，过滤，然后浓缩滤液，得到(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-丙烷-1-醇中间体307，为白色粘性油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝274.3,tR＝1.32min
中间体308的制备:(2R)-3-氨基-2-氟-丙烷-1-醇
Figure BDA0004010688650003783
在室温下，向(2R)-3-(二苄基氨基)-2-氟-丙烷-1-醇中间体307(1.55g,5.68mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钯10wt.％载量(155mg)。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌2天。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到(2R)-3-氨基-2-氟-丙烷-1-醇中间体308，为黄色液体。将产物不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62-4.5(1H,m),3.9(1H,m),3.84(1H,m),3.1(1H,m),3.04(1H,m),2.0(3H,br).
中间体309的制备:N-[(2R)-2-氟-3-羟基-丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003791
向(2R)-3-氨基-2-氟-丙烷-1-醇中间体308(541mg,5.68mmol)在THF(9mL)和水(9mL)中的混合物中加入碳酸氢钠(525mg,6.25mmol)。将该混悬液冷却至0℃，滴加氯甲酸苄基酯(0.89mL,6.25mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/EtOAc100/0-60/40作为洗脱液，得到N-[(2R)-2-氟-3-羟基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体309，为白色固体。
LCMS方法F:[M+Na]+＝250.1,tR＝1.79min
中间体310的制备:甲磺酸[(2R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氟-丙基]酯
Figure BDA0004010688650003792
向N-[(2R)-2-氟-3-羟基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体309(726mg,3.2mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中加入三乙胺(0.89mL,6.4mmol)。在0℃加入甲磺酰氯(0.32mL,4.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。通过添加氯化铵溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到[(2R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氟-丙基]甲磺酸酯中间体310，为橙色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝306.1,tR＝2.15min
中间体311的制备:N-[(2R)-2-氟-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003801
向3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(518mg,1.60mmol)在DMF(18mL)中的混合物中加入碳酸铯(1.04g,3.20mmol)。将反应混合物搅拌20min。加入在DMF(6mL)的甲磺酸[(2R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氟-丙基]酯中间体310(1.032g,3.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌4天。过滤反应混合物，用乙酸乙酯冲洗。用水稀释滤液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-60/40作为洗脱液，得到N-[(2R)-2-氟-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体311，为白色油状物，其在室温下结晶。
LCMS方法F:[M+H]+＝534.2,tR＝2.83min
中间体312的制备:(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003802
在室温下，向N-[(2R)-2-氟-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯中间体311(167mg,0.31mmol)在干燥乙腈(16mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾细粉(87mg,1.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，用乙腈冲洗，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-70/30作为洗脱液，得到(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体312，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝426.4,tR＝2.76min
实施例168的制备；(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003811
向(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体312(116mg,0.27mmol)在甲醇(4.6mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(259mg,1.36mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-60/40作为洗脱液。将乳膏样固体与乙醚一起研磨，过滤，干燥，得到(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例168，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.2,tR＝2.08min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.3,tR＝2.07min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.21(1H,s),8.05(1H,t,J＝5.7Hz),7.86(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(1H,s),7.56(1H,d,J＝8.5Hz),7.49(1H,t,J＝7.5Hz),7.31(1H,m),7.15(1H,m),7.08(1H,dd,J＝9.2,2.2Hz),5.80(1H,m),5.16(1H,m),4.85(1H,m),4.61(1H,m),4.35(1H,m,3.61(1H,m),3.11(1H,m)ppm.
实施例169:(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003821
根据通用方案E中所述的合成路径并且根据与实施例168所述相同的方法制备实施例169。
中间体313的制备:(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003822
在室温下，向N-[(2S)-2-氟-3-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯(0.265g,0.50mmol)在干燥乙腈(32mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾细粉(140mg,2.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。过滤反应混合物，用乙腈冲洗。减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯90/10-50/50作为洗脱液，得到(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体313，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝426.2,tR＝2.78min
实施例169的制备:(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003823
向(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮中间体313(115mg,0.27mmol)在甲醇(4.6mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(259mg,1.36mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-60/40作为洗脱液。将白色固体与乙醚一起研磨，过滤，干燥，得到(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例169，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝342.2,tR＝2.08min
LCMS方法G:[M+H]+＝342.2,tR＝2.07min
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.21(1H,s),8.05(1H,t,J＝5.7Hz),7.86(1H,d,J＝7.9Hz),7.77(1H,s),7.55(1H,d,J＝8.5Hz),7.49(1H,t,J＝7.5Hz),7.31(1H,m),7.15(1H,m),7.08(1H,dd,J＝9.2,2.2Hz),5.80(1H,m),5.16(1H,m),4.85(1H,m),4.61(1H,m),4.35(1H,m),3.61(1H,m),3.11(1H,m)ppm.
实施例170:12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003831
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例170。
中间体314的制备:N-[2,2-二氟-3-[3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003841
向3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(125mg,0.38mmol)和三氟甲磺酸[3-(苄基氧基羰基氨基)-2,2-二氟-丙基]酯(158mg,0.42mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中加入碳酸钾(157mg,1.14mmol)。将反应混合物在75℃搅拌2h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯冲洗。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯99/1-50/50作为洗脱液，得到N-[2,2-二氟-3-[3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯314，为黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝554.2,tR＝2.75min
中间体315的制备:12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003842
向搅拌的N-[2,2-二氟-3-[3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]氨基甲酸苄基酯314(57mg,0.11mmol)在乙腈(12mL)中的溶液中加入碳酸铯(208mg,0.64mmol)，将反应混合物在回流下搅拌24h。过滤反应混合物，用乙腈冲洗。减压蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯70/30-50/50作为洗脱液，得到12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮315，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝446.1,tR＝2.50min
实施例170的制备:12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003851
向12,12-二氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮315(13mg,0.029mmol)在甲醇(0.55mL)和水(85μL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(28mg,0.145mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。再加入对甲苯磺酸一水合物(28mg,0.145mmol)、甲醇(0.55mL)和水(85μL)，将反应混合物在65℃搅拌24h。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离后，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-60/40作为洗脱液。将得到的固体与二氯甲烷一起研磨，过滤，干燥，得到12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮实施例170，为白色粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝362.2,tR＝1.88min
LCMS方法G:[M+H]+＝362.2,tR＝1.85min
1H NMR(400MHz,DMSO):13.57(1H,s),9.29(1H,s),8.57(1H,s),8.19(1H,t,J＝6.6Hz),8.00(1H,d,J＝1.1Hz),7.55(1H,d,J＝8.9Hz),7.14(1H,dd,J＝2.6,9.0Hz),4.73(2H,m),3.61(2H,m),3.51(2H,s)ppm.
实施例171:(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003861
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例171。
中间体316的制备:(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003862
向3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(195mg,0.597mmol)和[(2S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氟-丙基]甲磺酸苄基酯(260mg,0.66mmol)在乙腈(10mL)中的混合物液中加入碳酸钾(247mg,1.79mmol)。将反应混合物在75℃搅拌2h，然后搅拌过夜。再加入碳酸铯(583mg,1.79mmol)，将反应在回流下搅拌3h。减压蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮316，为白色固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝428.4,tR＝3.58min
实施例171的制备:(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003871
向(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮316(30mg,0.07mmol)在甲醇(3mL)和水(1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(67mg,0.35mmol)，将反应混合物在75℃搅拌过夜。再加入对甲苯磺酸一水合物(67mg,0.35mmol)，将反应混合物在75℃搅拌6h，然后在60℃搅拌2h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过NH2硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液。将得到的固体依次与热甲醇、然后与热水一起研磨，过滤，干燥，得到(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮实施例171，为乳膏样粉末。
LCMS方法F:[M+H]+＝344.2,tR＝1.87min
LCMS方法G:[M+H]+＝344.2,tR＝1.88min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.59(1H,s),9.30-9.29(1H,m),8.56-8.54(1H,m),8.04-8.00(1H,m),7.73-7.71(1H,m),7.61-7.58(1H,m),7.11(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.78-4.92(3H,m),4.74-4.58(1H,m),4.41-4.28(1H,m),3.56-3.47(1H,m),3.14(1H,s)ppm.
实施例172:(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003872
根据通用方法K中所述的合成路径制备实施例172。
中间体317的制备:N-[(2R)-2-氟-3-({3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-(氧杂环己烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003881
向3-[6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(400mg,1.23mmol)和甲磺酸[(2R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氟-丙基]酯(460mg,1.36mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.2g,3.69mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4h。减压蒸发溶剂。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液，得到(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮317，为淡黄色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝428.4.2,tR＝2.48min
实施例172的制备:(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003882
向(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮317(291mg,0.681mmol)在甲醇(25mL)和水(8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(647mg,3.4mmol)。将反应混合物在60℃搅拌72h。再加入对甲苯磺酸一水合物(647mg,3.4mmol)，将混合物在75℃搅拌2h。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释残余物。分离后，用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过NH2硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100/0-95/5作为洗脱液。将得到的固体与热水一起研磨，过滤，干燥，得到(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮实施例172，为乳膏样固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝344.3,tR＝1.80min
LCMS方法G:[M+H]+＝344.2,tR＝1.80min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.59(1H,s),9.30(1H,s),8.56-8.54(1H,m),8.02(1H,t,J＝5.0Hz),7.73-7.71(1H,m),7.62-7.58(1H,m),7.11(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),5.78-4.92(3H,m),4.73-4.58(1H,m),4.40-4.28(1H,m),3.52-3.48(1H,m),3.14(1H,s)ppm.
实施例173:(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003891
按照通用方案O中所述的合成路径制备实施例173。
中间体318的制备:(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003892
向3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(250mg,0.759mmol)和甲磺酸[(2S)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氟-丙基]酯(348mg,1.14mmol)在乙腈(50mL)中的混合物中加入碳酸铯(743mg,2.28mmol)。将反应混合物在回流下搅拌6h。减压蒸发溶剂。使残余物在乙酸乙酯与水之分配间。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发。将得到的固体与甲醇一起研磨，过滤，干燥，得到(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮318，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝431.4,tR＝2.46min
实施例173的制备:(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003901
向(12S)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮318(130mg,0.302mmol)在甲醇(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(287mg,1.51mmol)。将反应混合物在75℃搅拌8h。减压蒸发甲醇。将得到的固体与饱和NaHCO3水溶液一起研磨，过滤，用水洗涤，干燥，得到(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮实施例173，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝347.3,tR＝1.82min
LCMS方法G:[M+H]+＝347.3,tR＝1.75min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.24(1H,s),8.16(1H,s),7.88-7.84(1H,m),7.55-7.51(1H,m),7.39(1H,d,J＝2.1Hz),7.08(1H,dd,J＝2.4,9.0Hz),4.94-4.43(6H,m),4.35-4.24(1H,m),3.47-3.42(1H,m),3.20-3.11(1H,m)ppm.
实施例174:(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003911
根据通用方案O中所述的合成路径制备实施例174。
中间体319的制备:(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003912
向3-[2-(2-羟基乙基)三唑-4-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(345mg,1.05mmol)和甲磺酸[(2R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氟-丙基]酯(530mg,0.482mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.03g,3.15mmol)。将反应混合物在回流下搅拌8h。减压除去溶剂。将残余物与甲醇一起研磨，过滤，用甲醇冲洗，干燥，得到(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮319，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝431.4,tR＝2.44min
实施例174的制备:(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮
Figure BDA0004010688650003921
向(12R)-12-氟-19-(氧杂环己烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮319(230mg,0.534mmol)在甲醇(24mL)和水(8mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(508mg,2.67mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂。将得到的固体与饱和NaHCO3水溶液一起研磨。过滤后，用水洗涤固体，干燥，得到(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮实施例174，为乳膏样固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝347.2,tR＝1.82min
LCMS方法G:[M+H]+＝347.3,tR＝1.75min
1H NMR(400MHz,DMSO)13.24(1H,s),8.16(1H,s),7.89-7.83(1H,m),7.57-7.46(1H,m),7.40-7.37(1H,m),7.15-7.05(1H,m),4.93-4.85(1H,m),4.81-4.57(4H,m),4.49-4.43(1H,m),4.36-4.23(1H,m),3.50-3.41(1H,m),3.21-3.12(1H,m)ppm.
实施例175:8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮
Figure BDA0004010688650003922
根据下文详细描述的合成路径制备实施例175。
中间体320的制备:3-(二苄基氨基)丙酸(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)酯
Figure BDA0004010688650003931
向3-(二苄基氨基)丙酸盐酸盐(864mg,2.83mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入N-乙基-N,N-二异丙基胺(1.47mL,8.50mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.088g,5.67mmol)、1-羟基苯并三唑(867mg,5.67mmol)和3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(1.46g,4.25mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物倾倒在水上，然后用乙酸乙酯萃取。依次用饱和NaHCO3水溶液、水、饱和氯化铵水溶液、然后用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯99/1-80/20作为洗脱液，得到丙酸(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-3-(二苄基氨基)酯320，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝596.1,tR＝2.73min
中间体321的制备:N,N-二苄基-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丁-3-烯-1-胺
Figure BDA0004010688650003932
向在0℃的(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-3-(二苄基氨基)丙酸酯320(1.541g,2.59mmol)在干燥THF(15mL)中的溶液中滴加Tebbe试剂(0.5M的甲苯溶液)(6.22mL,3.11mmol)。使反应混合物达到RT并搅拌过夜。将反应混合物倾入冰/水中，然后加入1M氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯99/1-80/20作为洗脱液，得到N,N-二苄基-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丁-3-烯-1-胺321，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝594.1,tR＝2.65min
中间体322的制备:N,N-二苄基-3-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丁-3-烯-1-胺
Figure BDA0004010688650003941
向脱气的N,N-二苄基-3-(3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丁-3-烯-1-胺321(642mg,1.08mmol)、叔丁基-二甲基-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基]硅烷(487mg,1.40mmol)和磷酸三钾(686mg,3.24mmol)在二噁烷(5.35mL)和水(1.50mL)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(57mg,0.05mmol)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(52mg,0.11mmol)。将反应混合物在100℃搅拌1h。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-85/15作为洗脱液，得到N,N-二苄基-3-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丁-3-烯-1-胺322，为淡黄色油状物。
LCMS方法J:[M+H]+＝688.6,tR＝5.42min
中间体323的制备:N,N-二苄基-2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙胺
Figure BDA0004010688650003951
在密封的试管中将干燥DCE(20mL)脱气，然后在RT加入二乙基锌(1M的庚烷溶液)(2.43mL,2.43mmol)和二碘甲烷(210μL,2.43mmol)。将该溶液在RT搅拌5min。滴加N,N-二苄基-3-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丁-3-烯-1-胺322(745mg,1.06mmol)在干燥DCE(20mL)中的溶液，将得到的混合物在RT搅拌16.5h。在一个另外的烧瓶中，在氩气下，将干燥DCE(20mL)脱气，然后在RT加入二乙基锌的1M的庚烷溶液(2.43mL,2.43mmol)和二碘甲烷(210μL,2.43mmol)达5min。将得到的混悬液加入到初始反应混合物中，在RT搅拌过夜。通过倾在氯化铵水溶液上淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-85/15作为洗脱液，得到N,N-二苄基-2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙胺323，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝702.4,tR＝3.14min
中间体324的制备:2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙胺
Figure BDA0004010688650003952
向在RT的N,N-二苄基-2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙胺323(210mg,0.30mmol)在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入披氢氧化钯碳10wt.％载量(5mg)。将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌2h。过滤反应混合物，用乙酸乙酯冲洗，减压蒸发，得到2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙胺324，为白色泡沫，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
LCMS方法F:[M+H]+＝522.5,tR＝2.68min
中间体325的制备:N-[2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003961
向2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙胺324(156mg,0.30mmol)在THF(2mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(28mg,0.33mmol)。将混悬液冷却至0℃，滴加氯甲酸苄基酯(50μL,0.33mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h。用水稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯100/0-85/15作为洗脱液，得到N-[2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙基]氨基甲酸苄基酯325，为无色油状物。
LCMS方法F:[M+H]+＝656.3,tR＝3.89min
中间体326的制备:N-[2-[1-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0004010688650003971
向在RT的N-[2-[1-[3-[3-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙基]氨基甲酸苄基酯325(90mg,0.14mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中滴加氟化四丁基铵(1.0M的THF溶液)(0.15mL,0.15mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中并搅拌20min。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到N-[2-[1-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙基]氨基甲酸苄基酯326，为无色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS方法J:[M+H]+＝542.4,tR＝4.57min
中间体327的制备:19'-(氧杂环己烷-2-基)-8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮
Figure BDA0004010688650003972
在RT向N-[2-[1-[3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基]氧基环丙基]乙基]氨基甲酸苄基酯326(65mg,0.12mmol)在干燥乙腈(10mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钾(33mg,0.60mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯冲洗，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0-80/20作为洗脱液，得到19'-(氧杂环己烷-2-基)-8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮327，为白色固体。
LCMS方法J:[M+H]+＝434.4,tR＝4.43min
实施例175的制备:8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮
Figure BDA0004010688650003981
向19'-(氧杂环己烷-2-基)-8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮327(41mg,0.095mmol)在甲醇(2mL)和水(0.3mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(90mg,0.47mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离后，用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过制备型TLC纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇95/5作为洗脱液，得到8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮实施例175，为白色固体。
LCMS方法F:[M+H]+＝350.1,tR＝2.30min
LCMS方法G:[M+H]+＝350.2,tR＝2.18min
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃):12.85(1H,s),7.95(1H,s),7.86(1H,d,J＝7.6Hz),7.51(1H,d,J＝2.0Hz),7.49-7.40(3H,m),7.30-7.27(1H,m),6.90(1H,dd,J＝2.3,9.1Hz),5.27(2H,s),3.01-2.95(2H,m),2.58-2.52(2H,m),1.13-1.11(2H,m),0.79-0.75(2H,m)ppm.
表1提供了实施例编号、IUPAC名称和根据其制备所述化合物的通用方案。
表1
Figure BDA0004010688650003991
Figure BDA0004010688650004001
Figure BDA0004010688650004011
Figure BDA0004010688650004021
Figure BDA0004010688650004031
Figure BDA0004010688650004041
Figure BDA0004010688650004051
Figure BDA0004010688650004061
Figure BDA0004010688650004071
Figure BDA0004010688650004081
Figure BDA0004010688650004091
Figure BDA0004010688650004101
Figure BDA0004010688650004111
Figure BDA0004010688650004121
Figure BDA0004010688650004131
Figure BDA0004010688650004141
Figure BDA0004010688650004151
Figure BDA0004010688650004161
药理学研究
实施例A:LRRK2激酶活性测定
方案
使用ADP-GloTM激酶测定试剂盒(Promega Corp.)在384-孔白色聚苯乙烯板中以6μl的终体积进行LRRK2激酶反应。首先将在测定缓冲液中的化合物和底物(LRRKtide肽和ATP)分配在孔中。然后通过加入人重组LRRK2蛋白开始激酶反应。在37℃下孵育1h后，通过加入6μl ADP-Glo试剂-1并在23℃下再孵育40-分钟(残留ATP耗尽)来终止酶促反应。在加入12μL试剂-2(ADP至ATP转化和荧光素/荧光素酶反应)后进行最后30-分钟的孵育，然后获得发光信号(EnvisionTM多模式读板器-PerkinElmer,Inc.)。将来自10个各浓度的测试化合物(N＝2)的数据拟合(XLfitTM-ID Business Solutions Ltd)，得到IC50(导致参比酶活性的50％抑制的化合物浓度)。
化合物
将化合物溶于DMSO至5mM。当需要时，将溶液在浴超声仪中进行超声处理。
表2提供了使用上述激酶测定获得的本发明的化合物的IC50值。活性表示为+++、++和+，其具有如下含义：
+++意指IC50<10nM
++意指10nM≤IC50<100nM
+意指100nM≤IC50<1μM
表2
Figure BDA0004010688650004171
Figure BDA0004010688650004181
Figure BDA0004010688650004191
实施例B:药物组合物：片剂
1000片，含有5mg选自实施例1-175的化合物的剂量..........5g
小麦淀粉.............................................20g
玉米淀粉.............................................20g
乳糖.................................................30g
硬脂酸镁.............................................2g
二氧化硅.............................................1g
羟丙基纤维素.........................................2g

Claims (42)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0004010688640000011
其中：
◆R表示氢原子、卤素原子或烷基，
◆Z1、Z2、Z3各自独立地表示碳原子或氮原子，应当理解，含有Z1、Z2和Z3的6-元环可以具有0、1或2个氮原子，
◆-X1-不存在或表示-O-、-S-或-N(R’a)-，其中R’a表示氢原子或烷基，
◆-X2-表示任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷二基，所述取代基选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基，
应当理解，-N(Ra)的α位上的碳原子和当-X1-表示-O-、-S-或-N(R’a)-时-X1-的α位上的碳原子不能被氧或氮杂原子取代，
◆-X3-表示任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷二基，所述取代基选自卤素原子、多卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、环烷基和杂环烷基，
应当理解，-O-的α位上的碳原子和当A1表示氮原子时A1的α位上的碳原子不能被氧或氮杂原子取代，
◆Ra表示氢原子或烷基，
应当理解，当Ra表示烷基时，Ra的一个碳原子可以连接至-X2-的碳原子，或连接至-X3-的碳原子以形成含有5或6个环成员的环状部分，
◆A表示
-式(a)的芳族或部分氢化的环状基团：
Figure FDA0004010688640000021
其中
√A1、A4各自独立地表示碳原子或氮原子，
√A2、A3、A5各自独立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子，应当理解，A1、A2、A3、A4和A5不能同时表示杂原子，
-或式(b)的芳族或部分氢化的环状基团：
Figure FDA0004010688640000022
其中A’1、A’2、A’3、A’4各自独立地表示碳原子或氮原子，
应当理解，*意指该键连接至X3，
所定义的芳族或部分氢化的环状基团A任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素原子、烷基、烷氧基、羟基、氧代基团、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、多卤代烷基、多卤代烷氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、(杂环烷基)(烷基)氨基、二烷基氨基烷基、杂环烷基烷氧基、氰基和氰基烷基，
其中所定义的杂环烷基和环烷基可任选被被一个或多个选自烷基、卤素原子、多卤代烷基、多卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氰基和氧代基团的取代基取代，
它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、N-氧化物、同位素、氘代衍生物及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R表示氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R表示卤素原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3同时表示碳原子。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z1或Z2之一表示氮原子且Z3表示碳原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中-X1-表示-O-。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中-X2-表示具有2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷二基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中-X2-表示-(CH2)3-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CHF-CH2-、-CH2-CF2-CH2-或-(CH2)2-CH(CH3)-。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Ra是氢原子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中-X3-表示具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷二基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中-X3-表示-(CH2)2-、-CH2-或-CH(CH3)-。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中A表示式(b)的基团：
Figure FDA0004010688640000031
其中A’1、A’2、A’3、A’4和*如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中A表示
Figure FDA0004010688640000032
所定义的A基团是未被取代的或任选地被取代。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中A表示苯基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中A表示吡啶基。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中A表示吡嗪基。
17.根据权利要求1至11所述的化合物，其中A表示式(a)的基团：
Figure FDA0004010688640000041
其中A1、A2、A3、A4、A5和*如权利要求1中所定义。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中A表示
Figure FDA0004010688640000042
所定义的A基团是未被取代的或任选地被取代。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中A表示三唑基。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中A表示吡唑基。
21.根据权利要求12至20所述的化合物，其中A是未被取代的。
22.根据权利要求12至20所述的化合物，其中A被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素原子、氰基、氰基烷基、氧代基团、烷氧基、烷基、环烷基和杂环烷基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其是式(I-a)的化合物:
Figure FDA0004010688640000043
其中X1、X2、X3、Ra和A如权利要求1中所定义。
24.根据权利要求23所述的化合物，其是式(I-b)的化合物:
Figure FDA0004010688640000051
其中X2、X3、Ra和A如权利要求1中所定义。
25.根据权利要求23所述的化合物，其是式(I-c)或(I-c’)的化合物:
Figure FDA0004010688640000052
其中X1、X2、X3、Ra、A’1、A’2和A’4如权利要求1中所定义。
26.根据权利要求23或25所述的化合物，其是式(I-d)或(I-d’)的化合物:
Figure FDA0004010688640000053
其中X2、X3、Ra、A’1、A’2和A’4如针对式(I)所定义。
27.根据权利要求23所述的化合物，其是式(I-e)的化合物:
Figure FDA0004010688640000061
其中X1、X2、X3、Ra、A1、A2和A5如针对式(I)所定义。
28.根据权利要求23或27所述的化合物，其是式(I-f)的化合物:
Figure FDA0004010688640000062
其中X2、X3、Ra、A1、A2和A5如针对式(I)所定义。
29.根据权利要求23、25或27所述的化合物，其中-X1-X2-N(Ra)-C(O)O-X3-链表示-O-(CH2)3-NHC(O)O-CH2-、-O-CH(CH3)-(CH2)2-NHC(O)O-CH2-、-O-CH2-CHF-CH2-NHC(O)O-CH2-、-O-CH2-CF2-CH2-NHC(O)O-CH2-、-O-CH(CH3)-(CH2)2-NHC(O)O-(CH2)2-或-O-CH(CH3)-(CH2)2-NH-C(O)O-CH(CH3)-。
30.根据权利要求1所述的化合物，其是：
8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
10-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
10-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
5-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
5-甲氧基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
9,14-二氧杂-11,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-10-酮；
4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-氯-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-氟-5-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4,5-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
5-溴-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
1-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-4-基}哌啶-4-甲腈；
4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12 ,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(吗啉-4-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
5-(吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(二乙基氨基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
4-[甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12, 6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(二甲基氨基)甲基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4,10-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(丙烷-2-基氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(3-甲基哌啶-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-(氧杂环戊烷-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(7S)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(7R)-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
5-环丙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(2-甲氧基乙氧基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
4-(3-氧代吗啉-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
2-{9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-4-基}乙腈；
(11R)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(11S)-11-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-乙炔基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-(哌嗪-1-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
11-(甲氧基甲基)-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
11-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
12-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
11-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-氟-5,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
4-氟-5-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
5-氟-4,7-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂五环[13.5.2.12,6.17,10.018,21]二十四碳-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
12-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
7-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
5-氟-4-甲氧基-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
8,15-二氧杂-4,10,20,21-四氮杂五环[14.5.2.12,6.110,13.019,22]二十五碳-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
(13S)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-4-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
6-环丙基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(7R,13R)-4-氟-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
7-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(7R)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(7S)-4-氟-7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
6-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
7-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
6-(丙烷-2-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
(13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(7R)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(7S)-7-乙基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
6-(氧杂环己烷-4-基)-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),15,17,21-五烯-9-酮；
(13R)-23-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
9,14-二氧杂-4,5,11,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-10-酮；
4-乙基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
3,9,15-三氧杂-4,11,20,21-四氮杂四环[14.5.2.12,5.019,22]二十四碳-1(21),2(24),4,16,18,22-六烯-10-酮；
(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-4-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-2,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
(13R)-4-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-5-甲腈；
(13R)-13-甲基-4-(吡咯烷-1-基)-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-4-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15,17,21-六烯-9-酮；
8,14-二氧杂-3-硫杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),4,15,17,21-六烯-9-酮；
(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-13-甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-16-氯-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13,16-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-3,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮盐酸盐；
8-氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-5-甲氧基-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,6(23),15,17,21-六烯-5,9-二酮；
4-甲基-8,14-二氧杂-3,4,10,19,20-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
(13R)-16-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21-七烯-9-酮；
7,13-二氧杂-4-硫杂-9,18,19,22-四氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮；
(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-5,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,23-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-9-氧代-8,14-二氧杂-5,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-4-甲腈；
12,12-二氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-17-氟-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(7S,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(7R,13R)-7,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018 ,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13S)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,19,20,22-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
(12R)-4,12-二甲基-7,13-二氧杂-4,9,18,19,22-五氮杂四环[12.5.2.12,5.017,20]二十二碳-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-六烯-8-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-23-硫杂-4,10,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,4,15,17,21-六烯-9-酮；
(13R)-4,13-二甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,16,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
14-甲基-8-氧杂-10,14,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-4,10,19,20,22-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
(13R)-13-甲基-8,14-二氧杂-10,17,19,20-四氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮；
12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯-9-酮)；
(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-10,19,20-三氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
12,12-二氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮；
(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,10,19,20,23-五氮杂四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21-七烯-9-酮；
(12S)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
(12R)-12-氟-8,14-二氧杂-4,5,10,19,20,23-六氮杂四环[13.5.2.12,5.018,21]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯-9-酮；
8',14'-二氧杂-10',19',20'-三氮杂螺[环丙烷-1,13'-四环[13.5.2.12,6.018,21]二十三烷]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-七烯-9'-酮。
31.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至30中任一项所述的式(I)的化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，用作LRRK2激酶活性的抑制剂。
33.根据权利要求31所述的药物组合物，用于治疗神经病学疾病、内体-溶酶体病症、炎性疾病、细菌、病毒和寄生虫感染、心血管疾病、自身免疫性疾病和癌症。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述神经病学疾病选自帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、糖尿病性神经病、与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损害、嗜银颗粒病、神经鞘磷脂沉积病、癫痫、tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性、其他共核蛋白病如多系统萎缩、额颞叶痴呆、与染色体17相关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)、与药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱发性运动障碍、缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤和多发性硬化。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，用于治疗帕金森病或阿尔茨海默病。
36.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述内体-溶酶体病症选自A、B或C型尼-皮病、戈谢病、克拉伯病、法布里病、具有线粒体缺陷的障碍。
37.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述炎性疾病选自脉管炎、肺病如慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、炎性肌病、强直性脊椎炎。
38.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述自身免疫性疾病选自局限性回肠炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、埃文斯综合征、大疱性皮肤病、舍格伦综合征、德维克病和麻风病。
39.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述癌症选自甲状腺癌、肾癌、乳腺癌、激素相关癌症、腺-和鳞状细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病和淋巴瘤。
40.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述心血管疾病是中风。
41.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述细菌或病毒感染选自麻风病、结核、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒。
42.根据权利要求1至30中任一项所述的式(I)的化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，用于帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、痴呆、糖尿病性神经病、年龄相关性记忆功能障碍、轻度认知损害、嗜银颗粒病、神经鞘磷脂沉积病、癫痫、tau蛋白病如进行性核上麻痹和皮质基底节变性、其他共核蛋白病、额颞叶痴呆、与染色体17相关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)、与药物成瘾相关的戒断症状和/或复发、L-多巴诱发性运动障碍、缺血性卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、多发性硬化、A、B或C型尼-皮病、戈谢病、克拉伯病、法布里病、具有线粒体缺陷的障碍、局限性回肠炎、炎性肠病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、狼疮、自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜、I型糖尿病、肥胖、埃文斯综合征、大疱性皮肤病、舍格伦综合征、德维克病、麻风病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、激素相关癌症、腺-和鳞状细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)、淋巴瘤、中风、麻风病、结核和SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒感染。
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