JP2022553261A - 寄生虫病の処置のための化合物及び組成物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉａ）【化１】TIFF2022553261000408.tif44170の化合物又はその薬学的に許容される塩；本発明の化合物を製造するための方法、固体形態、薬理学的に活性な薬剤の組み合わせ、医薬組成物並びに寄生虫病、例えばマラリアを処置又は予防するためにそのような化合物及びその固体形態を使用する方法が本明細書で提供される。

Description

本発明は、マラリアなどの寄生虫病を処置又は予防するための、化合物のクラス、そのような化合物を含む医薬組成物及びそのような化合物を使用する方法を提供する。
マラリアは、４つの寄生原虫：熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）；三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）；卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）；及び四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）によって引き起こされる感染性疾患である。これらの４つの寄生虫は、典型的には、感染したメスのハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）に刺されて伝染する。マラリアは、世界の多くの地域で問題となっており、過去数十年にわたり、マラリアの負荷は、着実に増加している。毎年推定１００～３００万人がマラリアで死亡し、その大半が５歳未満の子供である。このマラリア死亡率の増加は、最も致命的なマラリア寄生虫である熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が、アルテミシニン誘導体を除くほぼ全ての利用可能な抗マラリア薬に対する耐性を獲得したという事実に部分的に起因している。
国際公開第２０１２／０２０２１５号パンフレット及び国際公開第２０１２／０２０２１７号パンフレットは、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害剤として使用するための様々なアミノイミダゾロチアジアゾールを開示している。しかし、マラリアの処置には、選択的であり得る（すなわち例えば以下に説明するように、他の分子標的、例えばタンパク質又は脂質キナーゼと比較して、特定の標的分子をより選択的に阻害し得る）標的療法が必要であり、これには、副作用を低減するという利点があり得、マラリアを選択的に処置できるという利点もあり得る。
上記を考慮して、選択的抗寄生虫剤として新規化合物を開発する必要性が依然として存在する。本発明は、そのような化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの固体形態、それらの医薬組成物及びそれらの組み合わせを提供する。本発明は、寄生虫病を処置、予防又は改善する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法をさらに提供する。
一態様において、本発明は、式Ｉａ：
Figure 2022553261000002
（式中、
Ｌは、ＮＣＨ３、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ２からそれぞれ独立して選択され；
Ｙ１は、Ｃ（Ｒ３）２；Ｏ、ＮＲ３及びＳからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、－Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル－、アルコキシ－Ｃ１～４アルキル－、ハロ－Ｃ１～４アルキル－及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、－水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４アルキル－、－ハロ並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和３～６員炭素環又は複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２の炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのＣ１～４アルコキシで置換されているか；又は
Ｒ１及びＲ２は、原子であって、それを介してＲ１及びＲ２が接続されている原子と共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３ａは、アミノ、－ＣＯ－Ｃ１～４アルキル並びにＮ、ＮＲ３０、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する３～６員の飽和、不飽和又は部分不飽和複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ３ａの複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシ若しくはアミノで置換されているか；又は
任意の２つのＲ３は、原子であって、それを介してＲ３が接続されている原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員炭素環又は複素環を形成し；Ｒ３のＣ３～６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、－Ｘ１ＣＯ２Ｒ４ａ、－Ｘ１ＣＯＲ４ａ、－Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、－Ｘ１－シクロアルキル－Ｒ４ａから独立して選択される１～４つのＲ４で置換されており、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アミノ及びアミノ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｘ１は、結合及びＣ１～４アルキレンからそれぞれ独立して選択され；
ｎは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択され；
ｍは、０、１、２及び３からそれぞれ独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３及び４からそれぞれ独立して選択される）
から選択される化合物、又はその個々の異性体及び混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、化合物４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール及びその塩の固体形態を提供する。
第３の態様において、本発明は、式Ｉａ、その個々の異性体及び異性体の混合物から選択される化合物を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の適切な賦形剤と混合されたその固体形態を提供する。
第４の態様において、本発明は、本発明の化合物が、寄生虫（例えば、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）又は例えばドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）などのリーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｇｅｎｕｓ）の寄生虫など）によって引き起こされる疾患の病状及び／又は症状を予防、阻害又は改善することができる、動物の疾患を処置する方法を提供し、方法は、治療有効量の、式１ａ、その個々の異性体又は異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を動物に投与することを含む。
第５の態様において、本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ又はＩｊから選択される化合物又は動物の寄生虫によって引き起こされる疾患を処置するための薬剤の製造における実施例の化合物の使用を提供する。疾患は、マラリアであり得る。
第６の態様において、本発明は、式Ｉａ、プロドラッグ誘導体、その個々の異性体若しくは異性体の混合物又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を調製するためのプロセスを提供する。
本発明の他の態様は、本発明の以下のより詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターンを提供する。 ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムスキャンを提供する。 ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＡのＴＧＡサーモグラムスキャンを提供する。 ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ａの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を提供する。 ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターンを提供する。 ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムスキャンを提供する。 ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＢのＴＧＡサーモグラムスキャンを提供する。 ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ｂの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を提供する。
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、それが分子の残りの部分に単結合で結合している直鎖又は分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語は、相応に解釈される。Ｃ１～６アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは、上記で一般的に定義されるようなＣ１～６アルキルラジカルである。Ｃ１～６アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｏ－Ｒａのラジカルを指し、ここで、各Ｒａは、独立して、上記で定義されるようなＣ１～６アルキルラジカルである。酸素原子は、いずれかのアルキルラジカルの任意の炭素原子に結合し得る。Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキルの例には、これらに限定されないが、メトキシ－メチル、メトキシ－エチル、エトキシ－エチル、１－エトキシ－プロピル及び２－メトキシ－ブチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシＣ１～６アルキル」という用語は、Ｃ１～６アルキルラジカルの水素原子の１つがＯＨで置換されている、上記で定義されるようなＣ１～６アルキルラジカルを指す。ヒドロキシＣ１～６アルキルの例には、これらに限定されないが、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピル及び５－ヒドロキシ－ペンチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アミノＣ１～６アルキル」という用語は、Ｃ１～６アルキル基の水素原子の１つが一級アミノ基で置換されている、上記で定義されるようなＣ１～６アルキルラジカルを指す。アミノＣ１～６アルキルの代表的な例には、これらに限定されないが、アミノ－メチル、２－アミノ－エチル、２－アミノ－プロピル、３－アミノ－プロピル、３－アミノ－ペンチル及び５－アミノ－ペンチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～４アルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ－Ｒａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは、上記で定義されるようなＣ１～４アルキルラジカルである。
本明細書で使用される場合、「Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、３～８個の炭素原子を有し、それが分子の残りの部分に単結合又は上記で定義されるようなＣ１～６アルキルラジカルによって結合している安定な単環式飽和炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３～８シクロアルキルＣ０～６アルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロプロピル－メチル、シクロブチル、シクロブチル－エチル、シクロペンチル、シクロペンチル－プロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、本出願で定義されるようなシクロアルキルを意味し、ただし、示された環炭素の１つ以上が、－Ｏ－、－Ｎ＝、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－から選択される部分により置換され、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル又は窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を説明するために本出願で使用される３－８員ヘテロシクロアルキルには、モルフォリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デク－８－イルなどが含まれる。
「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲンＣ１～６アルキル」という用語は、上記で定義されるように、１つ以上のハロラジカルで置換された、上記で定義されるようなＣ１～６アルキルラジカルを指す。ハロゲンＣ１～６アルキルの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、安定な４、５、６又は７員の非芳香族単環式環ラジカルを指す。ヘテロシクリルラジカルは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はペルヒドロアゼピニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルＣ０～６アルキル」という用語は、単結合又は上記で定義されるＣ１～６アルキルラジカルによって分子の残りの部分に結合される、上記で定義されるような複素環を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に適した形態の、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と共に指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば当業者に知られているであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）適切な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、色素及びそれらの組み合わせを含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害の「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、疾患又は障害の軽減又は改善（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を遅らせるか又は阻止すること）を指すか；又は患者が認識できない可能性のあるものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的処置又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅らせることを指す。
本明細書で使用される場合、そのような対象がそのような処置から生物学的、医学的又は生活の質における利益を得る場合、対象は処置を「必要としている」。
本明細書で使用される場合、本発明に関連して（特に特許請求の範囲において）使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」という用語及び同様の用語は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に別段の記載がない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図したものであり、他の点で特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明は、寄生虫に関連する疾患又は障害を処置又は予防するための、化合物の新規クラス、そのような化合物を含む医薬組成物及びそのような化合物を使用する方法を提供する。特に、化合物はマラリアの処置に使用できる。
一実施形態において、式Ｉａ：
Figure 2022553261000003
の化合物に関して、
Ｌは、ＮＣＨ３、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣＲ２からそれぞれ独立して選択され；
Ｙ１は、Ｃ（Ｒ３）２；Ｏ、ＮＲ３及びＳからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、－Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル－、アルコキシ－Ｃ１～４アルキル－、ハロ－Ｃ１～４アルキル－及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、－水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４アルキル－、－ハロ並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和３～６員炭素環又は複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２の炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのＣ１～４アルコキシで置換されているか；又は
Ｒ１及びＲ２は、原子であって、それを介してＲ１及びＲ２が接続されている原子と共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員複素環を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３ａは、アミノ、－ＣＯ－Ｃ１～４アルキル並びにＮ、ＮＲ３０、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する３～６員の飽和、不飽和又は部分不飽和複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ３ａの複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシ若しくはアミノで置換されているか；又は
任意の２つのＲ３は、原子であって、それを介してＲ３が接続されている原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員炭素環又は複素環を形成し；Ｒ３のＣ３～６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、－Ｘ１ＣＯ２Ｒ４ａ、－Ｘ１ＣＯＲ４ａ、－Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、－Ｘ１－シクロアルキル－Ｒ４ａから独立して選択される１～４つのＲ４で置換されており、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アミノ及びアミノ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｘ１は、結合及びＣ１～４アルキレンからそれぞれ独立して選択され；
ｎは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択され；
ｍは、０、１、２及び３からそれぞれ独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３及び４からそれぞれ独立して選択され；又は
その薬学的に許容される塩である。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：
Figure 2022553261000004
（式中、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、－水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４アルキル－、－ハロ並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和３～６員炭素環又は複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２の炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのＣ１～４アルコキシで置換されている）
を有する。
別の実施形態において、ＬはＯである。別の実施形態において、ＬはＮＣＨ３である。別の実施形態において、ＬはＳである。
別の実施形態において、ＺはＮである。別の実施形態において、ＺはＣＲ２である。
別の実施形態において、Ｙ１はＣ（Ｒ３）２である。別の実施形態において、Ｙ１はＯである。別の実施形態において、Ｙ１はＮＲ３である。別の実施形態において、Ｙ１はＳである。
別の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ１～４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ－Ｃ１～４－アルキル－である。別の実施形態において、Ｒ１はアルコキシ－Ｃ１～４－アルキル－である。別の実施形態において、Ｒ１はハロ－Ｃ１～４－アルキル－である。別の実施形態において、Ｒ１は－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は－水素である。別の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１～４アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ２はハロ－Ｃ１～４－アルキル－である。別の実施形態において、Ｒ２は－ハロである。別の実施形態において、Ｒ２は飽和３～６員炭素環である。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する複素環である。別の実施形態において、Ｒ２は炭素環であるか、Ｒ２の複素環は非置換である。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ又は２つのＣ１～４アルコキシで置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、原子であって、それを介してＲ１及びＲ２が接続されている原子と共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員複素環を形成する。
別の実施形態において、Ｘ１は結合である。別の実施形態において、Ｘ１はＣ１～４アルキレンである。
別の実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。
別の実施形態において、ｍは０である。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、ｍは３である。
別の実施形態において、ｐは０である。別の実施形態において、ｐは１である。別の実施形態において、ｐは２である。別の実施形態において、ｐは３である。別の実施形態において、ｐは４である。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｃ：
Figure 2022553261000005
（式中、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｅ及びＲ３ｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される）
を有する。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｄ：
Figure 2022553261000006
（式中、
Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｅ及びＲ３ｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される）
を有する。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｅ：
Figure 2022553261000007
（式中、
Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される）
を有する。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｆ：
Figure 2022553261000008
（式中、
Ｙ２は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；
Ｙ３は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
破線は、結合が単結合又は二重結合であることを表す）
を有する。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｇ：
Figure 2022553261000009
（式中、
Ｙ４は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
を有する。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｈ：
Figure 2022553261000010
（式中、
Ｙ５は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
Ｙ６は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
を有する。
別の実施形態において、ｍは０である。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。別の実施形態において、ｍは３である。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｉ：
Figure 2022553261000011
（式中、
Ｙ７は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
Ｙ８は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
を有する。
別の実施形態において、化合物は、式Ｉｊ：
Figure 2022553261000012
（式中、
Ｙ９は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
Ｙ１０は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
を有する。
別の実施形態において、Ｙ１はＣ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２である。
別の実施形態において、Ｒ３は水素である。別の実施形態において、Ｒ３はＣ１～４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３はアミノである。別の実施形態において、Ｒ３は－Ｘ１－Ｒ３ａである。別の実施形態において、Ｒ３は－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａである。別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３はＣ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。別の実施形態において、Ｒ３はオキソである。別の実施形態において、Ｒ３はハロである。別の実施形態において、Ｒ３は－Ｘ１－ＣＯ２Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３は－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ３は－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２である。別の実施形態において、Ｒ３は－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルである。
別の実施形態において、任意の２つのＲ３は、原子であって、それを介してＲ３が接続されている原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員炭素環又は複素環を形成する。別の実施形態において、Ｒ３のＣ３～６シクロアルキルは非置換である。別の実施形態において、Ｒ３のＣ３～６シクロアルキルは、Ｃ１～４アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、－Ｘ１ＣＯ２Ｒ４ａ、－Ｘ１ＣＯＲ４ａ、－Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ及び－Ｘ１－シクロアルキル－Ｒ４ａから独立して選択される１～４つのＲ４で置換されている。
別の実施形態において、Ｒ３ａはアミノである。別の実施形態において、Ｒ３ａは－ＣＯ－Ｃ１～４－アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３ａは、Ｎ、ＮＲ３０、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する３～６員の飽和、不飽和又は部分不飽和複素環である。別の実施形態において、Ｒ３ａの複素環は非置換である。別の実施形態において、Ｒ３ａの複素環は、１つ又は２つのヒドロキシ又はアミノで置換されている。
別の実施形態において、Ｒ４ａは水素である。別の実施形態において、Ｒ４ａはアミノである。別の実施形態において、Ｒ４ａはアミノ置換Ｃ１～４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４ｂは水素である。別の実施形態において、Ｒ４ｂはアミノである。別の実施形態において、Ｒ４ｂはアミノ置換Ｃ１～４アルキルである。
さらなる実施形態において、化合物は、実施例４－０～５８－２：４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（４－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；（４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；（３Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；８－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－シクロプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｒ）－１－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）シクロプロパン－１－アミン；（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（４－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－２－イル）エタン－１－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－アミン；（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－アミン；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（４－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；８－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－クロロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｒ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－５－イソプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；８－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；（４－アミノ－１－（５－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－アミン；（４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｓ）－（３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；（Ｒ）－（３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－アミン；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－アミン；１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－アミン；１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－アミン；２－（（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）エタン－１－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４



－クロロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｒ）－（３－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；（Ｓ）－（３－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４，５－ジメチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（４－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（２－（４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－５－イル）－３－メトキシベンゾニトリル；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（４－クロロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－メトキシナフタレン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４ａＲ，８ａＲ）－６－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン；１’－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－［１，３’－ビアゼチジン］－３－オール；（４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；１－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド；（４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；（４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，４－ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；Ｎ－（（３ａＲ，７ａＲ）－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－３ａＨ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３ａ－イル）アセトアミド；２－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクト－６－エン－６－アミン；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デク－２－エン－２－アミン；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－オキサ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デク－１－エン－２－アミン；８－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デク－２－エン－２－アミン；（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタンアミン；（３－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタノール；（３－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル）メタンアミン；（８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メタンアミン；２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－アミン；（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（６－メチル－２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；３－アミノ－１－（９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－３－メチルブタン－１－オン；５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）－２－（１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－アミン



；７－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－アミン；（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール；（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；６－（アミノメチル）－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール；（Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｒ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｒ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；２－（４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オール；２－（４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン；１－（４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンアミド；（（３Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（３ａＳ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－イソプロポキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；（４－アミノ－１－（５－（４－（１，２－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（４－（１，２－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］



［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－（１，２－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－イソプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－イソプロピルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（１－メトキシシクロプロピル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（１－メトキシシクロブチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－（２，３－ジフルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２，３－ジフルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－クロロ－５－イソプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－アミノ－８－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン１，１－ジオキシド；１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－アミン；２－（３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）プロパン－２－オール；３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３，５－ジオール；及び（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル）メタノールのいずれか１つから選択される。
化合物Ｉの結晶形
一態様において、本発明は、５．３、１２．３及び２２．５±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形Ｋ’に関する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉの結晶形Ｋ’は、５．３、１０．６、１２．３、２１．２、２２．５及び２３．０±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｋ’は、５．３、１０．６、１２．３、１７．０、１７．３、１９．４、２０．３、２１．２、２２．５、２３．０、２４．８、２７．１、３２．０±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、本発明は、約１：１（ｖ／ｖ）ｎ－ブタノール／ジクロロメタン中の化合物Ｉの溶液を蒸発させて、化合物Ｉを結晶形Ｋ’として結晶化することを含む、化合物Ｉの結晶形Ｋ’を調製する方法に関する。
一実施形態において、化合物Ｉの結晶形Ｋ’は、実質的に純粋な形態で提供される。実質的に純粋な形態の化合物Ｉのこの結晶形Ｋ’は、医薬組成物、例えば本明細書に記載の眼科用製剤に使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形Ｋ’の化合物Ｉを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ｉの眼科用懸濁液を提供し、ここで、化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％は、結晶形Ｋ’として存在する。
一態様において、本発明は、１１．１、１８．５、１９．１±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形Ｍに関する。特定の実施形態において、化合物Ｉの結晶形Ｍは、１１．１、１２．１、１８．５、１９．１、２０．１、２１．４±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｍは、１１．１、１２．１、１８．５、１９．１、２０．１、２１．４、２１．７、２２．２、２３．１、２６．４、２７３、２９．７±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、本発明は、アセトン中、結晶形Ｂの化合物Ｉを室温で少なくとも２４時間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間又は少なくとも５日間スラリー化することを含む、化合物Ｉの結晶形Ｍを調製する方法に関する。代わりに、結晶形Ｍは、化合物Ｉの結晶形Ｂをアセトン、エタノール、１：１エタノール／水、メタノール又は１：１メタノール／水中で、５０℃で２週間スラリー化することによって得ることができる。
一実施形態において、化合物Ｉの結晶形Ｍは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的に純粋な形態の化合物Ｉのこの結晶形Ｍは、医薬組成物、例えば本明細書に記載の眼科用製剤に使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形Ｍの化合物Ｉを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ｉの眼科用懸濁液を提供し、ここで、化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％は、結晶形Ｍとして存在する。
一態様において、本発明は、６．６、１２．２、１５．８±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶性水和物ＨＢに関する。特定の実施形態において、化合物Ｉの結晶性水和物ＨＢは、＿６．６、＿１２．２、＿１４．６、１５．８、１６．１、１８．５、２０．９、２４．７±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、水和物ＨＢは、６．６、１１．７、＿１２．２、＿１４．６、１５．８、１６．１、１８．５、１９．７、２０．９、２４．７、２６．５、２７．７、２９．３±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、本発明は、結晶形態Ｂの化合物Ｉを、アセトンと水の約１：１混合物中、室温で少なくとも５日間、少なくとも６日間又は少なくとも７日間スラリー化して、化合物Ｉを結晶性水和物ＨＢとして提供することを含む、化合物Ｉの結晶性水和物ＨＢを調製する方法に関する。
一実施形態において、化合物Ｉの水和物ＨＢは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的に純粋な形態の化合物Ｉのこの水和物ＨＢは、医薬組成物、例えば本明細書に記載の眼科用製剤に使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ｉを水和物ＨＢとして含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ｉの眼科用懸濁液を提供し、ここで、化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％は、水和物ＨＢとして存在する。
一態様において、本発明は、１１．２、１２．２、１９．１±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンを有する４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４Ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリル（化合物Ｉ）の結晶形Ｑに関する。特定の実施形態において、化合物Ｉの結晶形Ｑは、１１．２、１２．２、１８．５、１９．１、２０．１、２２．０、２２．５、２３．３、２６．５±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形Ａは、１１．２、１２．２、１７．７、１８．５、１９．１、２０．１、２２．０、２２．５、２３．３、２４．２、２４．６、２６．５、２８．５±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上又は７つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、本発明は、結晶形Ｂの化合物Ｉを約１：１（ｖ／ｖ）のｎ－ブタノール／ジクロロメタンでスラリー化して、化合物Ｉを結晶形Ｑとして得ることを含む、請求項１０～１１に記載の化合物Ｉの結晶形Ｑを調製する方法に関する。
一実施形態において、化合物Ｉの結晶形Ｑは、実質的に純粋な形態で提供される。実質的に純粋な形態の化合物Ｉのこの結晶形Ｑは、医薬組成物、例えば本明細書に記載の眼科用製剤に使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示は、結晶形Ｑの化合物Ｉを含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物Ｉの眼科用懸濁液を提供し、ここで、化合物Ｉの少なくとも１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％は、結晶形Ｑとして存在する。
本発明のさらなる実施形態は、対象におけるマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患を処置して、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患の病状及び／又は症状を予防、阻害又は改善するための方法であり、インビボ又はインビトロで、治療有効量の本発明の化合物を単独で又は第２の薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
さらなる実施形態は、対象におけるマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患を処置して、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患の病状及び／又は症状を予防、阻害又は改善するための方法であり、インビボ又はインビトロで、治療有効量の本明細書に記載の任意の実施形態の化合物を単独で又は第２の薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
さらなる実施形態において、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患は、マラリアである。
さらなる実施形態において、第２の薬剤は、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬及び抗炎症剤から選択される。抗マラリア薬は、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン－スルファドキシン、ピリメタミン－ダプソン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アルテスナート、プリマキン、ピロナリジン、ＫＡＥ－６０９及びＫＡＦ－１５６から選択される。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、第２の薬剤の前に、それと同時に又はその後に投与され得る。
さらなる実施形態において、対象は、ヒトである。
薬理学及び有用性
本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）；三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）；卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）；及び四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）；クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）並びに例えばドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）などのリーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｇｅｎｕｓ）の寄生虫によって引き起こされるものなどの感染症の処置及び／又は予防に有用である。
マラリアは、４つの寄生原虫：熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）；三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）；卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）；及び四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）によって引き起こされる感染性疾患である。これらの４つの寄生虫は、典型的には、感染したメスのハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）に刺されて伝染する。マラリアは、世界の多くの地域で問題となっており、過去数十年にわたり、マラリアの負荷は、着実に増加している。毎年推定１００～３００万人がマラリアで死亡し、その大半が５歳未満の子供である。このマラリア死亡率の増加は、最も致命的なマラリア寄生虫である熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が、アルテミシニン誘導体を除くほぼ全ての利用可能な抗マラリア薬に対する耐性を獲得したという事実に部分的に起因している。
アピコンプレックス門（Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）には、マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．）（マラリア（Ｍａｌａｒｉａ））、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）（ヒトの先天性神経学的欠陥）、エイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ ｓｐｐ．）（家禽及びウシの病原体）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）（日和見的なヒト及び動物の病原体）、バベシア（Ｂａｂｅｓｉａ）（ウシ寄生虫）及びタイレリア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）（ウシ寄生虫）を含むが、これらに限定されない、ヒト又は動物の病原体である多くのメンバーが含まれる。これらの寄生虫病に関連する病因は、宿主細胞侵入、細胞内複製及び宿主細胞溶解の反復サイクルによるものである。したがって、例えば、マラリアを処置するための新薬及びワクチンの開発には、寄生虫の増殖を理解することが不可欠である。
脊椎動物の宿主では、寄生虫は、肝細胞期及び赤血球期の２つの主要な発達段階を経るが、深刻な病状を引き起こすのは、そのライフサイクルの赤血球期である。赤血球期中、寄生虫は、複雑であるが、よく同期した一連の段階を経て、これは、厳密に調節されたシグナル伝達経路の存在を示唆している。
カルシウムは、赤血球のライフフェーズにおける同期及び発達を制御するための細胞内メッセンジャーとして機能する。マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．）ゲノムは、Ｐｆ３９、カルモジュリン及びカルシウム依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＰＫ）を含むカルシウム結合／感知タンパク質モチーフを有する多くの配列同一性を明らかにする。マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）ＣＤＰＫ、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）ＣＤＰＫ３及び４は、蚊感染に関与していることが示されている。ＣＤＰＫ４は、カルシウムシグナルを細胞応答に変換し、雄性生殖母細胞の細胞周期進行を調節することにより、蚊の中腸での有性生殖に不可欠であることが実証されている。ＣＤＰＫ３は、中腸上皮を覆う層のオーキネート滑走運動及び浸透を調節する。Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ＣＤＰＫ１（ＰｆＣＤＰＫ１）は、血液段階のシゾゴニー後期及び感染性スポロゾイト段階で発現し、アシル化依存性メカニズムによって寄生体胞に分泌される。これは、ミリストイル化することができ、シゾゴニー期の寄生虫から分離された界面活性剤耐性の膜画分に豊富に見られる。オントロジーベースのパターン識別分析は、ＰｆＣＤＰＫ１が寄生虫の脱出又は赤血球侵入のいずれかに関連する遺伝子とクラスター化されていることを明らかにしている。ＰｆＣＤＰＫ１を直接阻害すると、シゾゴニー後期の寄生虫の赤血球のライフサイクルの進行を停止できる。
したがって、キナーゼ活性は熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の寄生虫成熟の全ての段階に分布しており、本発明のキナーゼ阻害剤は、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患の処置に使用することができる。特に、本発明のキナーゼ阻害剤は、キナーゼＰｆＣＤＰＫ１を阻害することによってマラリアを処置するための経路であり得る。以下のインビトロ細胞アッセイを使用して、様々なマラリア寄生虫株に対する本発明の化合物の活性を評価することができる。
本発明の化合物は、特定のプロテインキナーゼ、例えば受容体型チロシンプロテインキナーゼ又は胎児肝キナーゼ－２（ＦＬＴ３）、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）、プロトオンコジーン、セリン／スレオニンキナーゼ（ＰＩＭ１）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭａｐＫａｐ２又はＭＫ－２）；及びカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）に対して比較的不活性である。
前述に従って、本発明は、そのような処置を必要とする対象におけるマラリアを予防又は処置するための方法をさらに提供し、この方法は、前記対象に、治療有効量の、式Ｉａ～式Ｉｊから選択される化合物、実施例の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。必要な投与量は、投与形態、処置する特定の状態及び望ましい効果によって異なる。
投与及び医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当技術分野において公知の通常の及び許容される方式のいずれかにより、単独で又は１以上の治療剤と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力及び他の要因に応じて大幅に異なり得る。一般に、十分な結果は、体重あたり約０．０３～２．５ｍｇ／ｋｇの１日投与量で全身的に得られることが示されている。大型哺乳類、例えばヒトで示される１日投与量は、約０．５ｍｇ～約１００ｍｇの範囲であり、例えば１日４回までの分割用量又は遅延形態で、便利に投与される。経口投与に適した単位剤形は、約１～５０ｍｇの活性成分を含む。
本発明の化合物は、任意の慣用の経路、特に経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤若しくはカプセルの形態において、又は非経口的に、例えば注射可能な溶液若しくは懸濁液の形態において、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏若しくはクリームの形態において、又は経鼻若しくは坐剤の形態において医薬組成物として投与され得る。遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒又はコーティング法により従来の方法で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分をａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤については、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性混合物；及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤と共に含む錠剤又はゼラチンカプセルでもあり得る。注射用組成物は水性等張溶液又は懸濁液であり得、坐剤は脂肪エマルジョン又は懸濁液から調整され得る。組成物は、滅菌され、且つ／又は保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩及び／若しくは緩衝剤などの補助剤を含み得る。さらに、それらは、他の治療的に価値のある物質も含み得る。経皮適用に適した製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、宿主の皮膚を通過することを補助するため吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、背部材、担体を有していてもよい化合物を含有する貯留部、制御され予め決められた速度で長期間にわたって宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアを含んでいてもよく、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む、包帯の形態である。マトリックス経皮製剤も使用され得る。例えば、皮膚及び眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは、当技術分野において周知の水溶液、軟膏、クリーム又はゲルである。このようなものは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤及び防腐剤を含み得る。
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせて（医薬組み合わせ）治療有効量で投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる化合物の非限定的な例は、公知の抗マラリア薬、例えばプログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン－スルファドキシン、ピリメタミン－ダプソン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アルテスナート、プリマキン、ピロナリジン、ＫＡＥ－６０９及びＫＡＦ－１５６などである。
本発明の化合物が他の治療と併せて投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、使用される共薬剤の種類、使用される特定の薬剤、処置される状態などに応じて変化する。
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、その少なくとも１つは、本発明の化合物を含む。一実施形態において、キットは、容器、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットなど、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されるブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するか又は別個の組成物を互いに用量設定するために使用され得る。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典型的には、投与のための指示を含む。
本発明の組み合わせ療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、（ｉ）医師への組み合わせ製品のリリース前（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身、例えば本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与中に、組み合わせ療法にまとめることができる。
「共投与」又は「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書で利用される場合、選択される処置剤の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって又は同じ時点で投与されない処置レジメンを含むことが意図される。
「医薬組み合わせ」という用語は、本明細書で使用されるとき、２つ以上の活性成分を混合し又は組み合わせることにより得られる生成物を意味し、活性成分の固定的組み合わせ及び非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と助剤が両方とも単一の実体又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物と助剤が両方とも別個の実体として特定の時間制限なしに同時に、並行して又は代わりに逐次的に患者に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内において２つの化合物の治療上有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３以上の活性成分の投与にも適用される。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後に投与することができる。本発明の化合物は、別個に、同じ若しくは異なる投与経路によって又は他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与された場合に治療的に活性であるか、又は治療活性を増強する化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント若しくは核酸である。
本発明の化合物を作製するためのプロセス
本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスも含む。説明した反応では、反応への望ましくない関与を回避するために、最終生成物において望ましい場合、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護する必要がある。従来の保護基は、標準的な実務に従って使用することができ、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい。
式Ｉａの化合物は、反応スキーム１のように進めることによって調製することができ、ここで、Ｌ、Ｚ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍは、本発明の概要に定義されている通りである。以下の反応スキームは、本発明の化合物の合成の説明を限定するものではなく、例示するために提供される。
反応スキーム１：一般的な合成経路
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例を参照して、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。式（Ｉａ）の化合物を合成するための一般的な方法は、以下のスキームＩに提供されている。
式（Ｉａ）：
Figure 2022553261000013
スキーム（Ｉ）．式（Ｉａ）の化合物を合成するための一般的な方法。
Figure 2022553261000014
スキームＩは、本明細書に記載されている市販の中間体から式（Ｉａ）の多くの化合物を合成するための一般的な方法を示す。ヨード－ブロモ－イミダゾチアジアゾールコアは、塩基の存在下、典型的なＳｎＡｒ条件下において、ブロモ位で第二級環状アミンと選択的に反応させることができる。二級アミンは、様々な官能基、Ｒ３、例えばヒドロキシル又はフルオロを含み得る。ＳｎＡｒ反応の中間体は、パラジウム触媒及び塩基を使用して、典型的な鈴木カップリング条件下でアリールボロン酸及びヘテロアリールボロン酸とさらに反応させることができる。ボロン酸化合物はオルト置換を含み、メチル、イソプロピル、アルコキシ又はフルオロなどの１～２個の追加の置換基を有することもできる。最後に、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸などのＮ－Ｂｏｃ基を除去するための典型的な条件を使用してアミンを脱保護する。
本発明の化合物の合成の詳細な説明は、以下の実施例に示されている。
本発明の化合物を作製するためのさらなるプロセス
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。代わりに、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることによって調製することができる。代わりに、本発明の化合物の塩形態、例えばフマル酸塩は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。
本発明の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、それぞれ、対応する塩基付加塩又は酸付加塩から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
酸化されていない形態の本発明の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など）中、０～８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化リチウム、ボロ水素化ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理することにより、本発明の化合物のＮ－オキシドから調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤（例えば、１，１－アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ－ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって調製することができる。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の手段によって作製することができる。保護基の作成及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９に見出すことができる。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明のプロセス中に便利に調製又は形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって便利に調製することができる。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ又は鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在することができる。特定の実施形態において、各非対称原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体配置で少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－の形態で存在し得る。
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物として、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態であり得る。
得られた任意の立体異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
得られた任意の本発明の化合物又は中間体のラセミ体は、公知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基で得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分離することができる。したがって、特に塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸で形成された塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分離するために使用され得る。本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分解することもできる。
要約すると、式Ｉａの化合物は、
（ａ）反応スキーム１のプロセス；及び
（ｂ）任意選択により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
（ｃ）任意選択により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
（ｄ）任意選択により、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分離すること、
（ｅ）任意選択により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；及び
（ｆ）任意選択により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること
を含むプロセスによって作製することができる。
本発明は、その任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用し、残りのステップを実行するか、又は出発物質が反応条件下においてインサイチューで形成されるか、又は反応成分がそれらの塩又は光学的に純粋な物質の形態で使用される、本発明のプロセスの任意の変形形態をさらに含む。本発明の化合物及び中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って互いに変換することもできる。出発物質の生成が特に記載されていない限り、化合物は、既知であるか若しくは当技術分野で公知の方法と同様に、又は以下の実施例に開示されるように調製することができる。
当業者は、上記の変換が本発明の化合物を調製するための方法の代表にすぎず、他の周知の方法を同様に使用できることを理解するであろう。
略語のリスト
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｌｌｏｃ－Ｃｌ クロロギ酸アリル
Ｂ２Ｐｉｎ２ ビス（ピナコラート）ジボロン
ｂｒ 幅広シグナル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ＢｎＮＨ２ ベンジルアミン
ＢｎＯＨ ベンジルアルコール
Ｂ（ＯｉＰｒ）３ ホウ酸トリイソプロピル
Ｂ（ＯＭｅ）３ ホウ酸トリメチル
（Ｂｏｃ）２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｂｚ－Ｃｌ クロロギ酸ベンジル
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ｄ 二重線
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ｅｑｕｉｖ． 当量
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＭｇＢｒ 臭化エチルマグネシウム
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｅ（ａｃａｃ）３ Ｔｉｓ（アセチルアセトナート）鉄（ＩＩＩ）
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム
ｈ 七重線
Ｈ２Ｏ 水
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム
３－酸化ヘキサフルオロホスフェート
Ｉ２ ヨウ素
ＩＰＡ ２－プロパノール
ＩＰＡｍ イソプロピルアミン
ｉ－ＰｒＭｇＣｌ 塩化イソプロピルマグネシウム
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＨＳＯ４ 硫酸水素カリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｋ２ＯｓＯ４ オスミウム酸カリウム（ＶＩ）
Ｋ２Ｓ２Ｏ４ ジチオナイトカリウム
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６ フェリシアン化カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸三カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＢＨ４ 水素化ホウ素リチウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ｍ 多重線
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ２ＮＨ ジメチルアミン
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＭｇＢｒ 臭化メチルマグネシウム
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＳＯ２ＮＨ２ メタンスルホンアミド
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル
ＭＷ マイクロ波
Ｎ 規定度
Ｎ２ 窒素
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣＮ シアン化ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３ アジ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
（ＮＨ４）２ＣＯ３ 炭酸アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ２ ギ酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＭＯ ４－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＯｓＯ４ 四酸化オスミウム
ｐ 五重線
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ３Ｐ トリフェニルホスフィン
ＰｈＭｅ トルエン
ｑ 四重線
ｓ 一重線
Ｒｅｄ－Ａｌ ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム二水素化物
Ｒｆ 保持係数
ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム四水和物
ＲｏｃｋＰｈｏｓ ２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル
ｔ 三重線
ＴＢＡＢ 臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ 塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ｔ－ＢｕＬｉ ｔｅｒｔ－ブチルリチウム
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブチルアルコール
Ｔ３Ｐ １－プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯＥｔ）４ チタン（ＩＶ）エトキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ 塩化４－トルエンスルホニル
Ｚｎ 亜鉛金属
一般的な合成手順
本明細書に記載の化合物は、以下の一般的な合成経路によって合成され得、その特定の例は、実施例でより詳細に記載される。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成法によって生成することができる（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）。
本発明の化合物は、本明細書で提供される実施例及びスキームを考慮して当業者に公知の手順を使用して、一般に入手可能な化合物から調製される。
本明細書の範囲内において、文脈が別段の指示をしない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが「保護基」と呼ばれる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体及びそれらの開裂反応は、例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ．２００５．４１６２７ ｐｐ．（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅ－ｏｆ－ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｍ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｖｅｒｓｉｏｎ，４８ Ｖｏｌｕｍｅｓ））；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐ－ｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２及びＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４などの標準的な参考文献に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により又は代わりに生理学的条件下で（例えば、酵素的切断によって）それらを容易に（すなわち望ましくない二次反応の発生なしに）除去できることである。
本明細書で使用される場合、１つ又は複数の「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、これは、典型的には、生物学的又は他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される塩基付加酸は、無機酸及び有機酸で形成することができる。
塩を得ることができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成することができる。
塩を得ることができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ列からＸＩＩ列までの金属が含まれる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅に由来する。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩／リン酸二水素酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態で提供する。本発明に従って得られる異性体の混合物は、それ自体公知の方法で個々の異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶化及び／又はクロマトグラフィー分離、例えばシリカゲル上又は例えば逆相カラム上の中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬による塩の形成及び例えば分別結晶化又は光学的に活性なカラム材料でのクロマトグラフィーによって得られるジアステレオ異性体の混合物の分離によって分離することができる。
本明細書に提供される任意の式は、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に提供される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体には、例えば、水素の同位体が含まれる。
さらに、特定の同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）の組み込みは、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要な投与量の減少又は治療指数若しくは忍容性の改善から生じる特定の治療上の利点をもたらし得る。これに関連して、重水素は、本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、指定される各重水素原子につき、少なくとも３５００（指定される各重水素原子で５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について説明したものと同じ方法で任意の同位体に適用することができることを理解されたい。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の他の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが含まれる。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、前述の同位体のいずれか１つ以上を組み込む化合物を含むことを理解されたい。このような同位体標識化合物は、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射性処置を含む、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は造影技術に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した添付の実施例及び調製に記載されるものと類似のプロセスによって調製することができる。
中間体及び最終生成物は、標準的な方法、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用して、ワークアップ及び／又は精製することができる。
Figure 2022553261000015
Figure 2022553261000016
Ｘ線回折
本明細書に記載の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ＣｕＫα放射線を使用してＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計で記録された。ＸＲＰＤパターンは２°～４０°（２シータ）で記録された。
当業者は、使用される測定条件に依存する測定誤差でＸ線回折パターンが得られ得ることを理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度は、使用する測定条件によって変動し得ることが一般的に知られている。さらに、相対強度は、実験条件及び使用するＸ線放射の波長によっても変化し得ることを理解されたい。試料と参照との間の２シータ回折角の一致は、同じ結晶形で０．２°以内であり、前述の回折角に関するような測定誤差の程度を考慮に入れる必要がある。したがって、本発明の結晶形態は、本明細書に開示される添付の図面に示されるＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形に限定されないことを理解されたい。添付の図面に開示されているものと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供する任意の結晶形は、本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の理解の範囲内にある。
熱重量分析法
結晶形を試験するために使用されたＴＧＡ装置は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡであった。１０～２０ミリグラムの試料を、３０℃～約３００℃の温度範囲で、毎分１０℃の加熱速度で分析した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
結晶形を試験するために使用されたＤＳＣ装置は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣであった。ＤＳＣセル／サンプルチャンバーを２０～５０ｍｌ／ｍｉｎの超高純度窒素ガスでパージした。機器は高純度インジウムで較正された。試料を開いたアルミニウムＤＳＣパンに入れ、空の参照パンに対して測定した。約１～３ｍｇの試料粉末をパンの底に置き、軽くたたいてパンに接触させた。試料の重量は正確に測定され、１００分の１ミリグラムまで記録された。装置は、０℃～３００℃の温度範囲で、毎分１０℃で加熱するようにプログラムされた。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これは限定的であると解釈されるべきではない。実施例全体で使用されるアッセイは、当技術分野で十分に確立されており、これらのアッセイにおける有効性の実証は、一般に、対象における有効性の予測と見なされる。
実施例１－３：中間体
化合物１－０：２－ブロモ－５－ヨードイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
Figure 2022553261000017
化合物１－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000018
ＭｅＯＨ（５Ｌ）中の化合物１－１（５００ｇ、４．９５ｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ３（８３０．９ｇ、９．８９ｍｏｌ）を室温で加え、混合物を０～５℃に冷却し、臭素（７９２．０ｇ、４．９５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加え、次に、混合物を室温に温め、３時間撹拌し、固体をろ過し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、次に、固体をＨ２Ｏ（１０Ｌ）中で１時間スラリー化し、固体を収集し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、固体をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中でスラリー化し、ろ過し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄して、５５４．０ｇの化合物１－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000019
Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＨ（１：１；５Ｌ）中に化合物１－２（５００ｇ、２．７８ｍｏｌ）を加え、次に、室温で１５分間にわたってそれに４４％２－クロロアセトアルデヒド水溶液（１４２５．９ｇ、７．７８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間にわたって還流で加熱し、４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を８％ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）をそれに加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、１６．７～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、８８．５ｇの化合物１－３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７，３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000020
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物１－３（５０．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（６６．１ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を２．５時間撹拌し、別のＮＩＳ（１１．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２．０Ｌ）で希釈し、次に反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を氷冷Ｈ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、さらにブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で３０分間撹拌し、固体をろ過し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄して、４０．４ｇの化合物１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．４３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２－０ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 2022553261000021
化合物２－０ａは、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000022
ＮａＨ（２７．５ｇ、６８７．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、１８℃でＤＭＳＯ（１０００ｍＬ）に少しずつ加え、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２７．９ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）を１時間以内にゆっくりと少しずつ加え、得られた溶液を室温に上げ、１時間保持し、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物２－１（１００ｇ、５２８．３ｍｍｏｌ）を１８℃で加え、室温で２時間撹拌し、次に溶液を１０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１Ｌ×４）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して、１２０．２ｇの化合物２－２を黄色がかった液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．２６－７．３８（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，５Ｈ），１．８２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000023
ＭｅＯＨ（７２０ｍＬ）、アンモニア水溶液（１４４０ｍＬ、２８％）中の化合物２－２（１２０．２ｇ、５１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、次に得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物をＤＣＭ（８００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１４４．２ｇの化合物２－３を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Figure 2022553261000024
化合物２－３（１４４．２ｇ、粗製）をＤＣＭ（１．４Ｌ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４０．４ｇ、６４４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製して、１２９．６ｇの化合物２－４を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．２４－７．３２（ｂｒｓ，５Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000025
化合物２．４（６９．０ｇ、２１５．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（２１．０ｇ、１０％）をＮ２下で加え、得られた混合物をＨ２と交換し、混合物を１８時間撹拌し、混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で撹拌し、ろ過して、３５．２ｇの化合物２ａを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３－３．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４７－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２－０ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022553261000026
化合物２－０ｂは、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000027
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２８０ｍＬ、１：１）中の１－ベンジルピペリジン－４－オン（２０．０ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（１０１．４ｇ、１０５６．７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＣＮ（１５．５ｇ、３１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、次にろ別した。ろ液をＨ２Ｏ及びＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、２５ｇの化合物２－２を固体として得た。粗化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．０６（ｍ，５Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１１．９，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．３５分（方法Ｐ）。
Figure 2022553261000028
Ｈ２Ｏ（３２０ｍＬ）中のＫＯＨ（７５．０ｇ、１５３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２－２（２６．５ｇ、１０２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを６に調整した。沈殿した生成物をろ過し、Ｈ２Ｏ及びＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた生成物をＰｈＭｅと共蒸留して、１８ｇの化合物２－３を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１３分；ＨＰＬＣ：９６．６６％、保持時間＝２．６２分（方法Ｐ）。
Figure 2022553261000029
無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物２－３（１８ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９．７１ｇ、２５６．０８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、６６℃で３時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ろ別した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を濃縮して、１４ｇの化合物２－４を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４４－７．０２（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，８．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１３分。
Figure 2022553261000030
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物２－４（１４ｇ、６３．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．２ｇ、６９．８９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗化合物を、５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をペンタンで洗浄し、ろ過して、９．３ｇの化合物２－５を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，６．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１３分。
Figure 2022553261000031
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物２－５の撹拌溶液に、ＨＣＯＯＮＨ４（１１．０ｇ、１７４．１４ｍｍｏｌ）、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９３ｇ、１０％ｗ．ｗ）を加え、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、７ｇの化合物２ｂを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１１（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５ －３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２７分。
化合物３－０：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－ヒドロキシ－１－（５－ヨードイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 2022553261000032
化合物３－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000033
化合物２ａ（８３．８ｇ、３６３．７ｍｍｏｌ）及び化合物１（８０ｇ、２４２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８００ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６２．６ｇ、４８５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を１１０℃に加熱し、混合物を３時間撹拌し、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×４）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×３）、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１０：１、５００ｍＬ）中で撹拌して、６７．１ｇの化合物３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．０６（ｓ，１Ｈ），２．６９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．６３－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４－０：４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 2022553261000034
化合物４－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000035
無水ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物３（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３２．５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（３．４１ｍｇ、４．１７μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５３．１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で数分間フラッシュし、次に密封して８０℃で３時間加熱した。粗物質を、０～５０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、３９．４ｍｇの化合物４－１を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000036
Ｎ－Ｂｏｃ脱保護法：
ＴＦＡ条件を介した経路Ａ：化合物４－１（１４８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次にＤＣＭ再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。水層をＤＣＭで２回、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、６３．７ｍｇの化合物４－２を固体として得た。
ＨＣｌ条件による経路Ｂ：
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物４－１（３９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ ４Ｍを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、１８．２ｍｇの化合物４－２を固体として得た。
ＴＦＡ（遊離塩基）条件を介した経路Ｃ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４－１（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加え、次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。残渣を１０％ＮａＨＣＯ３で、室温で２時間処理し、次に生成物をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた固体をペンタン中で粉砕し、ろ過し、乾燥させて、所望の生成物を遊離塩基として得た。
４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩及び固体形態の調製及び特性評価
反応器内の３０ｍＬのアセトニトリル及び５ｍＬの水の混合物に、３．０ｇの４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩（７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１５ｍＬのアセトニトリル／水（８０：２０）中の０．５４９ｇのアジピン酸（３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で９０分以内に加えた。得られた懸濁液を５０℃で２時間撹拌し続け、続いてさらに１２時間撹拌しながら２５℃に冷却した。ろ過し、乾燥アセトニトリルで洗浄した後、残渣を真空下、４０℃で８時間乾燥させた。４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩を固体として得た。
４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の固体形態Ａは、１）試料を融点より少なくとも１０℃高く加熱し、冷却することによる、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩又は固体形態Ｂの熱変換；又は２）約４０ｍｇ～約１００ｍｇの４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩又は固体形態Ｂのスラリーを、２５℃～５０℃で、以下の表1.に記載されている溶媒約０．５ｍｌ～約１ｍｌ中、少なくとも約２４時間～約２８日間平衡化し、固体をろ過し、空気中で約１０分間乾燥させることによって得られる。固体形態Ａはわずかに吸湿性であり、９５％ＲＨで約０．４％の水分を吸収する。
Figure 2022553261000037
図１は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＡのＸ線回折パターンを提供し、ピークリストは、表2.に示される通りである。図２は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムスキャンを提供する。図３は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＡのＴＧＡサーモグラムスキャンを提供する。図４は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ａの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
Figure 2022553261000038
固体形態Ｂは、固体形態Ａを１）６０℃で固体形態Ａを溶解するための最小量のアセトン、氷浴中で溶液を冷却及び撹拌し、空気中で固体を約１０分間ろ過及び乾燥させること；２）６０℃で固体形態Ａを溶解するための最小量の１：１メタノール／水から固体形態Ａを再結晶し、氷浴中で溶液を冷却及び撹拌し、空気中で固体を約１０分間ろ過及び乾燥させること；３）４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩のベンジルアルコール溶液へのＤＭＳＯの添加による沈殿；及び４）４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩のベンジルアルコール溶液へのメタノールの添加による沈殿により再結晶化することによって得た。固体形態Ｂは、およそ２１４℃の融点を有する高結晶性物質である。固体形態Ｂはわずかにのみ吸湿性であり、９５％ＲＨで約０．３％の水分を吸収する。図５は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＢのＸ線回折パターンを提供し、ピークリストは、表3.に示される通りである。図６は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムスキャンを提供する。図７は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形ＢのＴＧＡサーモグラムスキャンを提供する。図８は、４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール（２：１）アジピン酸塩の結晶形Ｂの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
Figure 2022553261000039
以下の化合物は、適切な市販の出発物質を使用して、一般的な合成経路（Ｉ）によって調製され、化合物４－０によって例示した。全ての出発物質及び市販されておらず、且つ／又は公表された合成経路を有しない中間体は、本明細書の化合物によって例示される。立体中心を含む化合物は、適切なキラル市販出発物質から調製するか、又はＮ－Ｂｏｃ脱保護前に、Ｎ－Ｂｏｃ中間体として以下に列挙するキラル分取ＨＰＬＣ法を使用して精製した。
Figure 2022553261000040
Figure 2022553261000041
Figure 2022553261000042
Figure 2022553261000043
Figure 2022553261000044
Figure 2022553261000045
Figure 2022553261000046
Figure 2022553261000047
Figure 2022553261000048
Figure 2022553261000049
Figure 2022553261000050
Figure 2022553261000051
Figure 2022553261000052
Figure 2022553261000053
Figure 2022553261000054
Figure 2022553261000055
Figure 2022553261000056
Figure 2022553261000057
Figure 2022553261000058
Figure 2022553261000059
Figure 2022553261000060
Figure 2022553261000061
実施例５－０：２－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクト－６－エン－６－アミン
Figure 2022553261000062
化合物５－０は、ｔｅｒｔ－ブチル（（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）メチル）カルバメート、化合物１及び（２－メトキシ－４－メチルフェニル）ボロン酸を使用して、化合物４－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製し、続いて環化した。
Figure 2022553261000063
化合物５－１（３８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０．２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で撹拌し、続いて臭化シアン（１４．４３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。ギ酸溶液中に得られた画分を、ｐＨが強塩基性（ｐＨ＞１１）になるまでＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。次に、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６．３ｍｇの化合物５－０を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物５－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000064
実施例６－０：（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール
Figure 2022553261000065
化合物６－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000066
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１ａＲ，２ａＲ，５ａＳ，６ａＳ）－オクタヒドロ－４Ｈ－オキシレノ［２，３－ｆ］イソインドール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＮ３（６７９ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２２４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６５℃に１８時間温め、次に室温に冷却し、濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して、静置すると結晶化する油状物を得た。残渣をＥｔ２Ｏに取り、得られた固体をろ過により単離し、乾燥して、２８９ｍｇの化合物６－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１７－１．０４（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022553261000067
化合物６－１（２８９ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中１Ｍ）（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密封し、２０℃で３時間撹拌した。反応物をＮ２流下、真空中で濃縮して、２２２ｍｇの化合物６－２を得た。
Figure 2022553261000068
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の化合物１（３３５ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）及び化合物６－２（２２２ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５４４ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、１００℃で２時間撹拌し、次に、室温に冷却し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、３４９ｍｇの化合物６－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０８（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000069
化合物６－３（１４９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１３５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（２８．２ｍｇ、０．０３５）及びＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で数分間フラッシュした後、ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。バイアルをさらに１分間Ｎ２でフラッシュし、次に密封して８０℃で３時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、０～６０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製した。画分を合わせ、真空で濃縮し、次にＤＣＭ／ヘプタンから２回、次にＭｅＯＨ／ヘプタンから粉砕した。得られた生成物をキラル分離（方法８）により分離して、１８．２ｍｇの化合物６－４ピーク１及び１７．３ｍｇの化合物６－４ピーク２を得た。
Figure 2022553261000070
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の単一の立体異性体化合物６－４ｐｋ２（１７．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を４０℃に２時間加熱した。さらにＰｈ３Ｐ（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で１２時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、９．５ｍｇの化合物６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑｄ，Ｊ＝９．７，８．７，４．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｑ，Ｊ＝６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物６－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000071
実施例７－０：（９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタンアミン
Figure 2022553261000072
化合物７－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000073
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－２－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１．３１９ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ ４Ｍを加え、１時間撹拌した。得られた白色懸濁液を真空で濃縮し、次にＥｔＯＨ（１ｍＬ）に部分的に溶解し、化合物１（１１６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に１８時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。生成物を、０～２０％（ＤＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８／２））の実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、５９ｍｇの化合物７－１をベージュ色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ７．０４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000074
ジオキサン中の化合物７－１（５９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（３０．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４７７μＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（４．７８ｍｇ、６．８１μｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物を１００℃に２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、７．１ｍｇの化合物７－０を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．３４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物７－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000075
Figure 2022553261000076
実施例８－０：４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 2022553261000077
化合物８－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000078
ジオキサン（２．６ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルピリジン（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２Ｐｉｎ２（２００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２９ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ錯体（３８．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、８６ｍｇの化合物８－１を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000079
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物３（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び化合物８－１（３２．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．３６５ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（３．６６ｍｇ、５．２２μｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応物を１００℃に２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、３６ｍｇの化合物８－２を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000080
ＴＨＦ（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）中のジメチルアミン２Ｍ中の化合物８－２（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＷ下で６時間、１４０℃に加熱した。追加のジメチルアミン２Ｍ（５００μＬ）を加え、反応物を１４０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、３０ｍｇの化合物８－３を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000081
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物８－３（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ ４Ｍを加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２６ｍｇの化合物８を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９－０：４－（アミノメチル）－１－（５－（６－メチル－２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 2022553261000082
化合物９－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000083
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物８－２（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びメタンチオール、ナトリウム塩（３７．９ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃に１時間加熱した。さらにメタンチオールナトリウム塩（２０ｍｇ）を追加し、反応物を１２０℃で１時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、１０ｍｇの化合物９－１を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000084
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＴＨＦ（５００μＬ、２．０００ｍｍｏｌ）中の化合物９－１（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ ４Ｍの溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３．７ｍｇの化合物９－０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０－０：３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 2022553261000085
化合物１０－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000086
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＮ３（７６２ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２５１ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６５℃に１８時間温めた。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＤＣＭで抽出した。有機層を相分離器に通し、真空で濃縮して、６１６．６ｍｇの化合物１０－１を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000087
ジオキサン（４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ中の化合物１０－１（６１６ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ２流下で乾燥させて、５７０．９ｍｇの化合物１０－２を得た。ＬＣ－ＭＳ＝１５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000088
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１（７９３ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）及び化合物１０－２（４６３ｍｇ、２．４０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２８７ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、７８９．７ｍｇの化合物１０－３を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000089
化合物１０－３（１８０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１６．２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置く。次に、ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ Ｋ３ＰＯ４（０．７５５ｍＬ、１．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間から９０℃で加熱した。次に、１．５当量の（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及び０．０５当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１６．２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で５時間加熱した。溶液をＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、ＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、２０．６ｍｇの化合物１０－４を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000090
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．０５０ｍＬ）中の化合物１０－４（２０．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）溶液に、ポリマー結合トリフェニルホスファン（２０．０９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）（約３ｍｍｏｌ／ｇ充填、よって０．０７７ｍｍｏｌにつき２６ｍｇ追加）を加えた。反応物をシェーカー上に１８時間置いた。次に、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン７５ｍｇ（２０．０９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、シェーカーにさらに１８時間置いた。反応物をろ過し、Ｎ２下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、１．９ｍｇの化合物１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１－０：８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
Figure 2022553261000091
化合物１１－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000092
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のメチルピペリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４．０７ｍＬ、１０４．７６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９．６３ｍＬ、１３９．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１６．５ｇの化合物１１－１を淡褐色の液体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１４４．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．２４分（方法Ｎ）。
Figure 2022553261000093
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の二塩化オキサリル（１３．３７ｍＬ、１５５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＳＯ（２４．１７ｍＬ、３４０．２７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタン－１－オール化合物１１－２（２５．０ｇ、１４１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で混合物に加え、３０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（９８．８１ｍＬ、７０８．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を－７８℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２４．５ｇの化合物１１－３を油状物として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022553261000094
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の化合物１１－１（６．３ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（３１．０７ｍＬ、３１．０７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた橙色の溶液を－７８℃に再冷却し、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１１－３（７．４９ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、６．３ｇの化合物１１－４を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．５３９分。
Figure 2022553261000095
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１１－４（２１．５ｇ、５１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（４．４９ｇ、２０５．９３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：Ｈ２Ｏ（１：２、５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、泡立ちがおさまるまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物をろ過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２０．０ｇの化合物１１－５を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．３６（ｍ，６Ｈ），１．５４－１．３０（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０５－－０．００（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．４１２分。
Figure 2022553261000096
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１１－５（２０．０ｇ、５１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７７ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＴＢＡＦを室温で滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：Ｈ２Ｏ（１：２、６０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、９．６ｇの化合物１１－６を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２－１．２５（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１７６．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．０４分。
Figure 2022553261000097
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（４．８８ｇ、１２２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１１－６（９．６ｇ、３４．８７ｍｍｏｌ）の溶液、続いて無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（６．６５ｇ、３４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を－２０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、泡立ちが止まるまで撹拌した。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５．０ｇの化合物１１－７を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．６３（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．２０（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１５８．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．１１分。
Figure 2022553261000098
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物１１－７（５．０ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１２．３６ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチし、次に、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、３．８ｇの化合物１１－８を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝１５６．１５［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．２０分（方法Ｏ）。
Figure 2022553261000099
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１１－８（３．８ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２．５７ｍＬ、５９．５３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．７１ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（０．４０２ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、次に真空中で濃縮した。得られた残渣をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの化合物１１－９を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３２－５．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１１Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２６１．２ ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋、保持時間＝１．１７５分。
Figure 2022553261000100
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１１－９（１．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０．４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗物質をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で粉砕し、ろ別し、乾燥させて、１．０ｇの化合物１１－１０を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝１５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．２９５分。
Figure 2022553261000101
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１１－１０（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１（１．４４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．０８ｍＬ、３４．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、１～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．８０ｇの化合物１１－１１を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０３９分。
Figure 2022553261000102
ジオキサン中のＫ３ＰＯ４（０．６２８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ、化合物１１－１１（０．８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（０．２５１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、１～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．２４ｇの化合物１１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ：７６．５０％、保持時間＝５．２４９分（方法Ｗ）。ＬＣ－ＭＳ＝４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０６分。
化合物１２－０：３－アミノ－１－（９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－３－メチルブタン－１－オン
Figure 2022553261000103
化合物１２－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000104
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の化合物１（１９４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及び１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－オン（１５０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、ＭｅＣＮの添加により沈殿した期待される生成物を得、固体をＭｅＣＮで洗浄して、２４２ｍｇの化合物１２－１を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000105
化合物１２－１（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（３７．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、５８６μＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（８３７μＬ）に懸濁した。混合物をＮ２でフラッシュし、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（５．８７ｍｇ、８．３７μｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、次にＥｔＯＡｃを加えた。生成物は有機層に沈殿したため、それをろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた固体を乾燥させ、次にＭｅＣＮ中で粉砕し、ろ別して、３９ｍｇの化合物１２－２を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000106
無水ＴＨＦ（４６８μＬ）中の化合物１２－２（３９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（２８１μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を室温まで温め、透明な溶液を形成した。２時間後、ボランテトラヒドロフラン錯体（２８１μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。反応物を室温まで温め、１８時間撹拌した。得られた溶液を０℃で１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、ｐＨを中性に調整した。次に、ＥｔＯＡｃを加えた。次に、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．４ｍｇの化合物１２－３を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000107
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１２－３（８．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）溶液に、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタン酸（５．４４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．９０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．６８μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、固体を得た。次に、得られた生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、続いて４Ｍ ＨＣｌ（３００μＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２日間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３．７ｍｇの化合物１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，５Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物１２－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000108
実施例１３－０：１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－アミン
Figure 2022553261000109
化合物１３－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000110
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１（４８０ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート酢酸塩（５０７ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）化合物２ｂ、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に８時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、次にＤＣＭに再溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５１１ｍｇの化合物１３－１を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000111
化合物１３－１（４００ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１８４ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２９２１μＬ、５．８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４１７２μＬ）に懸濁した。次に、混合物をＮ２でフラッシュし、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（２９．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体をＭｅＣＮで粉砕し、ろ別し、ＭｅＣＮで洗浄して、３１０ｍｇの化合物１３－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１０Ｈ），１．６３（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000112
ＤＣＭ（４９８６μＬ）中の化合物１３－２（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（２６６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１２３ｍｇの化合物１３－３を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000113
ＤＣＭ中の化合物１３－３（７０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１９．２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３６．２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２５．３μＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混濁混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を０℃で反応混合物に加え、５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、続いて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、化合物１３－４を得た。ＬＣ－ＭＳ＝５４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000114
化合物１３－４（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２７４μＬ）に溶解し、次に４Ｍ ＨＣｌ（２３３μＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５．１ｍｇの化合物１３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４－０：７－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－アミン
Figure 2022553261000115
化合物１４－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000116
－７８℃のＴＨＦ中の７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．７ｍＬ）を加えた。０．５時間後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホニルアジド（３０ｗ／ｗ ＰｈＭｅ）の溶液を加えた。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次に、室温に２０分間放置した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、２８９ｍｇの化合物１４－１を得た。ＬＣ－ＭＳ＝２５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000117
ＥｔＯＨ中の化合物１４－１及び炭素上のＰｄ（ＯＨ）２の混合物を、Ｈ２下、室温で１３時間撹拌した。次に、３Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣフィルターでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、５７．８ｍｇの化合物１４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ６．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物１４－０は、化合物４－０を調製するために使用されたものと同じ経路によって調製された。
Figure 2022553261000118
実施例１５－０：（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール
Figure 2022553261000119
化合物１５－０は、化合物４－９８から調製され、続いて還元的アミノ化が行われた。
Figure 2022553261000120
無水ＤＣＭ（６０４μＬ）、酢酸ナトリウム（５９．５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４１．５μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）中の化合物４－９８（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン－３－カルバルデヒド（２４．７６μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を０℃で反応混合物に加え、５分間撹拌した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇ）によって精製して、２９ｍｇの化合物１５－０を白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．８Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝３５．０，１３．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物１５－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000121
実施例１６－０：（４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール
Figure 2022553261000122
化合物１６－０は、化合物４－９８から調製され、続いて還元的アミノ化及びＢｏｃ脱保護が行われた。
Figure 2022553261000123
無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、酢酸ナトリウム（５９．５ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４１ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）中の化合物４－９８（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－オキソプロピル）カルバメート（０．０６２ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を０℃で反応混合物に加え、５分間撹拌した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％の実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇ）によって精製して、２８ｍｇの化合物１６－１を白色の泡状物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000124
無水ジオキサン（３００μＬ）中の化合物１６－１（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０１μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた白色の懸濁液を室温で４０分間撹拌した。得られた白色の懸濁液を真空で濃縮し、次にＭｅＣＮで粉砕した。白色の懸濁液をろ別し、乾燥させて、白色の粉末化合物１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１７－０：６－（アミノメチル）－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール
化合物１７－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000125
－７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３ｇ、１４．１９８ｍｍｏｌ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７．０３７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、５０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．１５ｇの化合物１７－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２４０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４６分。
Figure 2022553261000126
－７８℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨ中の化合物１７－１（７００ｍｇ、２．９２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オゾンを４０分間パージし、次にＮ２をパージすることによって過剰なオゾンを除去した。Ｎ２パージを１０分間行った後、硫化ジメチル（１．８１ｇ、２９．２４９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、室温まで３０分間温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、３０℃の真空で濃縮して、７００ｍｇの化合物１７－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０５－３．８３（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000127
ジクロロエタン（４ｍＬ）中の化合物１７－２（３００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１３３ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９５ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。両方の層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、３０℃の真空で濃縮した。粗物質を、８～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの化合物１７－３を黄色の粘着性の塊として得た。ＬＣ－ＭＳ＝３３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３２分。
Figure 2022553261000128
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１７－３（１５０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をＨ２下、室温で加え、Ｈ２圧力を維持しながら室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、ＣＥＬＩＴＥパッドをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して、１００ｍｇの化合物１７－４を無色の粘着性の塊として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）２．６９（ｓ，２Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，４Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２８４．１５［Ｍ＋４２］＋（ＭｅＣＮ付加物）、保持時間＝１．２３分。
Figure 2022553261000129
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１７－４（１７０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、Ｆｍｏｃ塩化物（１９９ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次に、反応物を室温に到達させ、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、６～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇの化合物１７－５を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４６５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋ 保持時間＝１．５７分。
Figure 2022553261000130
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１７－５（２８０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴下して加え、次に反応混合物を１時間にわたって室温に到達させた。反応混合物を３０℃の真空で濃縮した。粗物質をペンタンで粉砕して、３００ｍｇの化合物１７－６を無色の粘着性の塊として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，５Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．２１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３１分。
Figure 2022553261000131
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の化合物１７－６（３００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、化合物１（２０７ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、３．７６２ｍｍｏｌ）の混合物をＭＷで９０分間、１００℃で加熱した。沈殿物が形成されるまで、反応混合物を１時間室温に到達させた。固体をろ過し、ＭｅＣＮ及びペンタンで洗浄した。固体を乾燥させて化合物１７－７を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ＝６１４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５５分。
Figure 2022553261000132
４：１ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物１７－７（１２０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０４ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した後、それをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して粗物質を得、これを、８～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、化合物１７－８を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．６８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝６１２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５９分。
Figure 2022553261000133
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物１７－８（９０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．１ｍＬ）を０℃で加えた。次に、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗物質をＥｔ２Ｏで粉砕した。この得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｍ）によって精製して、２３ｍｇの化合物１７を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．６４－２．４１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３９０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２９分。
実施１８－０（単一エナンチオマー）：３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール
Figure 2022553261000134
化合物１８－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000135
１０℃のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１．７８ｇ、４４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（８．３１ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の１－ベンジルピロリジン－３－オン（６ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、３．０ｇの化合物１８－１を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２１（ｍ，５Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１３分及び０．２８分（方法１２）。
Figure 2022553261000136
化合物１８－１（３．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液に、２８％ＮＨ３（３６ｍＬ）水溶液を滴下して加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物１８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２０（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．２７分（方法Ｑ）。
Figure 2022553261000137
０℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物１８－２（２．６０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３０ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。粗物質を、５～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．７５ｇの化合物１８－３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．１３（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２９分（方法１２）。
Figure 2022553261000138
キラル精製法（方法１４）を使用したラセミ化合物１８－３（７００ｍｇ）のキラル分離により、化合物１－４ピーク１（３００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝３０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１１分。ＨＰＬＣ：９７．５５％、保持時間＝５．１７分（方法１４）。キラルＨＰＬＣ９８．２６％、保持時間＝７．９７分、固体としての化合物１－４ピーク－２（２４０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ＝３０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１２分。キラルＨＰＬＣ：９８．２３％、保持時間＝９．４７分。
Figure 2022553261000139
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１８－４ピーク１（３００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及びＨＣＯＯＮＨ４（３７４ｍｇ、５．８７４）を加えた。反応物を７０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、ＣＥＬＩＴＥパッドをＭｅＯＨで洗浄した。得られたろ液を真空中で濃縮して、２１０ｍｇの化合物１８－５を無色の粘着性の塊として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．３３分（方法１２）。
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物４－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000140
実施例１９－０：４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール
Figure 2022553261000141
化合物１９－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000142
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の４－メチルピリジン（１－１、２０ｇ、２１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｎＢｒ（２８ｍＬ、２３６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、５５ｇの化合物１９－２を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000143
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１９－２（５５ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１６ｇ、４１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、氷Ｈ２Ｏを加え、次にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗化合物を、０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０．０ｇ中性アルミナカラム）によって精製して、２７ｇの化合物１９－３を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｂｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１４６分。
Figure 2022553261000144
ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ（２０４．５ｍＬ、１：２）中の化合物１９－３（２７ｇ、７２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．５ｍＬ、７２．１４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下して加え、続いて同じ温度でＮＢＳ（１６．７ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で撹拌し、次に５０℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２０％ＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次に真空で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ別し、真空で濃縮した。粗化合物を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、１８ｇの化合物１９－４を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．１４（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１３４分。
Figure 2022553261000145
Ｈ２Ｏ（１１９ｍＬ）中の化合物１９－４（９ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５８ｍＬ）を０℃で添加し、続いて同じ温度でＮａＮ３（１４．４ｇ、２２１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。さらに９ｇのバッチを１回繰り返し、得られた粗物質を合わせ、２０～３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、１１．７ｇの化合物１９－５を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．１８（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．２７分。
Figure 2022553261000146
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１９－５（６ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＯＯＮＨ４（３．０７ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、室温でＺｎダスト（４．７７ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液を真空で濃縮した。同じスケールで反復バッチを行い、一緒に合わせて、１０．３ｇの粗化合物１９－６を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１３１分。
Figure 2022553261000147
ジオキサン（６０ｍＬ）中の化合物１９－６（１０．３ｇ、４６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１９．８ｇ、１８７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．５ｍＬ、９３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次にＨ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、５～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０．０ｇカラム）によって精製して、１１．８ｇの化合物１９－７を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３９－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３３分。
Figure 2022553261000148
１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１９－７（１３ｇ、４０．５７ｍｍｏｌ）のＮ２脱気溶液に加え、Ｈ２下、室温で４時間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液を真空で濃縮して、１０ｇの化合物１９－８を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６１（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000149
Figure 2022553261000150
Figure 2022553261000151
実施例２０－０：（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール
Figure 2022553261000152
化合物２０－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000153
化合物１９－４（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を３０％アンモニア水溶液（２ｍＬ）で希釈し、反応物を６０℃で２０時間撹拌した。中間体が形成された。次に、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した後、Ｎａ２ＣＯ３（９１９ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、２５～３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、２３０ｍｇの化合物２０－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｂｓ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２９４分。
Figure 2022553261000154
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物２０－１（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ２脱気溶液に加えた。反応物をＨ２下、室温で４時間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ別し、ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液を真空で濃縮して、８５ｍｇの粗化合物２０－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．１３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２３０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．４６９分。
以下の化合物は、化合物４－０を調製するために使用されたものと同じ経路によって調製された。
Figure 2022553261000155
実施例２１－０：（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール
Figure 2022553261000156
化合物２１－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000157
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１９－５（８００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＮ２脱気溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をＣＥＬＩＴＥパッドでろ別し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液を蒸発させて、４００ｍｇの化合物２１－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４４（ｂｓ，１Ｈ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．２５５分。
Figure 2022553261000158
化合物１（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、化合物２１－１（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）を１２０℃で１６時間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗化合物を、０～１７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、３５０ｍｇの化合物２１－３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｂｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．９７分。
Figure 2022553261000159
化合物２１－３（１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０当量）及び（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１．２当量）の２：１：１ ＤＭＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液をアルゴンで１５分間脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次に、これをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、０～３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１２ｍｇの化合物２１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０９分。
実施例２２－０：４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022553261000160
化合物２２－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000161
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（メトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１８６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９４ｍｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７６０μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に２．５時間加熱した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、０～２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、２５０ｍｇの化合物２２－１を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000162
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の化合物２２－１（２５０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６９．４ｍｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃のＨ２Ｏでクエンチした。得られた混濁混合物を真空で濃縮した。粗物質を、０～１００％の実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、得られた９０ｍｇの化合物２２－２は白色の泡状物であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．８，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022553261000163
ＭｅＯＨ（６６６μＬ）中の化合物２２－２（８０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１３１６μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、得られた白色懸濁液を真空で濃縮し、ＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）中の化合物１（９２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６２μＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、化合物２２－３を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000164
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の化合物２２－３（１２６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（６８．４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３ ２Ｍ（１０８３μＬ、２．１６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１０．８６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、０～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、７３ｍｇの化合物２２－４を淡橙色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔｔ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000165
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２２－４（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５５ｍｌ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．６４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、固体を得た。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）、１５－クラウン－５（０．１２６ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４１．０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃に１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、１５ｍｇの化合物２２－５を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022553261000166
ＴＨＦ（４２７μＬ）中の化合物２２－５（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（２８．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間加熱した。得られた溶液をＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を真空で濃縮し、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した。反応物を再び６０℃に１８時間加熱し、次に１００℃に２日間加熱した。得られた混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５．８ｍｇの化合物２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３－０：Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 2022553261000167
化合物２３－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000168
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１（３６３ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８５ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ）及びメチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で８時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、４６０ｍｇの化合物２３－１を得た。ＬＣ－ＭＳ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000169
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２３－１（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（４２．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３ ２Ｍ（０．６７１ｍＬ、１．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（９．５９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、８３ｍｇの化合物２３－２を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝５２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000170
ＭｅＯＨ（４６２μＬ）及びＨ２Ｏ（１１５μＬ）中の化合物２３－２（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．７７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空中で濃縮して、化合物２３－３を得た。ＬＣ－ＭＳ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000171
化合物２３－３（２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（アミノメチル）シクロプロピル）カルバメート（１４．７５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。反応物を４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、２２ｍｇの化合物２３－４を油状物として得た。ＬＣＭＳ＝６７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000172
ＤＣＭ（６００μＬ）中の化合物２３－４（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１０．５ｍｇの化合物２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，３Ｈ），７．８６（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４－０：Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド
Figure 2022553261000173
化合物２４－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000174
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オン（３．０７ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（３０ｍＬ、３０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応混合物に加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、６．１２ｇの化合物２４－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．０，７．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１．５９－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２０２．１０［Ｍ－１００］＋（Ｄｅ－Ｂｏｃ）、保持時間＝１．４７分。
Figure 2022553261000175
０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物２４－１（６．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２７．７ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３．０８ｍＬ、３９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で温め、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの化合物２４－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１８４．１０［Ｍ－１００］＋（Ｄｅ－Ｂｏｃ）、保持時間＝１．５４分。
Figure 2022553261000176
ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）中の化合物２４－２（３．３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７９ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で加熱し、３２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。粗生成物を、５～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの化合物２４－３を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．１，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）１．４２－１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２１６．１５［Ｍ－１００］＋（Ｄｅ－Ｂｏｃ）、保持時間＝１．６１分。
Figure 2022553261000177
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２４－３（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でｍＣＰＢＡ（１．４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１．１ｇの化合物２４－４を無色の液体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９４（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000178
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）中の化合物２４－４（１．１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸でｐＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、０．９ｇの化合物２４－５を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔｄ，Ｊ＝９．９，４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000179
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２４－５（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２９６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを反応混合物に加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３５０ｍｇの化合物２４－６を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９５（ｂｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．１，１１．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000180
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物２４－６（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、次に０℃で室温まで２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、３５０ｍｇの化合物２４－７を得、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１５分。
Figure 2022553261000181
化合物２４－７（１当量）、化合物１（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びＭｅＣＮ（１５～２０体積部）をＭＷで９０分間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物が形成されるまで室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、ＭｅＣＮ及びペンタンで洗浄した。粗物質を、５／９５ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、化合物２４－８を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１１（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022553261000182
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）中の化合物２４－８（１．０当量）を含む密封管にＫ２ＣＯ３（３当量）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した後、それをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、ＬＣ－ＭＳ＝４９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４８分＝４８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、酸については保持時間＝１．４０分で確認された粗物質を得た（方法１２）。粗化合物を取り、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、４：１）を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次に水層をＫＨＳＯ４で酸性ｐＨに酸性化した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物２４－９を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３９分。
Figure 2022553261000183
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物２４－９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバメート（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ－５０％（１５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２～３％ＭｅＯＨの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、５０ｍｇの化合物２４－１０を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝６５１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋保持時間＝１．４９分。
Figure 2022553261000184
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物２４－１０の溶液に、０℃でジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、次に０℃で室温まで２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。粗化合物を、ＭｅＣＮ及びペンタン中で粉砕することにより精製し、ろ過し、得られた固体を乾燥させて、化合物２４をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３２分。
化合物２５－０：２－（４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オール
Figure 2022553261000185
化合物２５－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000186
Ｈ２Ｏ（２１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－４－オン（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＣＯ３（１０７ｇ、１１１３ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（２３．４ｇ、４７７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３７ｇの化合物２５－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １．５１（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．７７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．１８－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022553261000187
Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）中の化合物２５－１（３７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（８０ｇ、１４３０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却した。反応物のｐＨは、０℃のＨＣｌ水溶液（６Ｍ）で６に調整された。反応混合物をろ過し、Ｈ２Ｏ及びＭＴＢＥで洗浄し、真空中で濃縮して、３１ｇの化合物２５－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．８６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），２．１１（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．２９－７．４９（ｍ，５Ｈ）．
Figure 2022553261000188
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物２５－２（１５ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１０．２ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４１．９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、得られた固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１７ｇの化合物２５－３を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ １．４３（ｓ，９Ｈ），２．３５－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），７．５４－７．２０（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000189
ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２５－３（８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。反応物を、１：０～１：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、４．５ｇの化合物２５－４を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．３６（ｂｒ，ｓ，９Ｈ），１．８１－１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．２９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000190
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２５－５（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１２．６ｍＬ、３７．８ｍｏｌ）を－１５℃でゆっくりと加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次に１５℃に１５．５時間温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１．６ｇの化合物２５－５を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０３（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８９－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．３５（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000191
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２５－５（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％含有量）の懸濁液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮して、９６８．５ｍｇの化合物２５－６を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ １．１７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物２５－０は、化合物４－０を調製するために使用されたものと同じ経路によって調製された。
Figure 2022553261000192
実施例２６－０：４－（アミノメチル）－１－（５－（４－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール
Figure 2022553261000193
化合物２６－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000194
０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の化合物２６－１（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４２０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（６２０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～２％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、４１０ｍｇの化合物２６－２を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
Figure 2022553261000195
ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の化合物２６－２（０．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ複合体（５ｍｏｌ％）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．０当量）の溶液をアルゴン下で数分間パージした後、反応管を１２０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、３６５ｍｇの化合物２６－３を褐色の液体として得た。
Figure 2022553261000196
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）、化合物２６－３（１．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ複合体（５ｍｏｌ％）中の化合物３（１．０当量）の溶液を加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７０ｍｇの化合物２６－４を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ），０．１３－－０．２０（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．７６分。
Figure 2022553261000197
化合物２６は、Ｂｏｃ脱保護手順Ｂを使用して、化合物２６－４（４０ｍｇ）から調製された。粗物質を、ＭｅＣＮ中の５％ＭｅＯＨで粉砕し、続いてペンタンで粉砕することにより精製して、２６ｍｇの化合物２６を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．６４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ＝４１５．８５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３０分。
実施例２７－０：（（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン
Figure 2022553261000198
化合物２７－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000199
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（ヨードメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの溶液に、ＮａＳＭｅ（４８．５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１８０ｍｇの化合物２７－１を油状物として得た。
Figure 2022553261000200
ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の化合物２７－１の溶液に、ｍＣＰＢＡを－５℃で添加した。反応混合物を－５℃で１５分間、次に室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で室温まで４時間撹拌した。反応を２Ｍ ＮａＯＨ及び水でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。混合物をろ過し、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ－ＤＣＭに溶解し、次にろ過し、真空で濃縮して、１７７ｍｇの化合物２７－２を油状物として得た。
Figure 2022553261000201
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物２７－２の溶液に、ジオキサン（０．８ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を真空で濃縮した。この残渣をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）及び化合物１（１４０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。得られた沈殿物をＭｅＣＮで粉砕し、ろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、１０８ｍｇの化合物２７－３を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000202
２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３及びジオキサン（０．５ｍＬ）中の化合物２７－３（６６．９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（３２．４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（５．１５ｍｇ、７．３３μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。この混合物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈヘプタン（ｈＨｅｐｔａｎｅ）、次に９５／５ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、６７．５ｍｇの化合物２７－４を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000203
ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の化合物２７－４（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、８．１９μｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０２９ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらにＭｓＣｌ（０．０２ｍＬ）を追加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＮａＮ３（９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に溶解し、１５－クラウン－５（０．２３３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、６０ｍｇの化合物２７－５を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000204
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物２７－５（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（６５．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で６．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨＣｌ水溶液及び水で抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、次にＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３１．４ｍｇの化合物２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８－０：１－（４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンアミド
Figure 2022553261000205
化合物２８－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000206
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル４－（ヨードメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムエタンチオエート（１４４ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。さらにカリウムエタンチオエート（６０ｍｇ）を追加し、次に反応混合物を室温で１３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１６５ｍｇの化合物２８－１を油状物として得た。
Figure 2022553261000207
ＮＣＳ（２５５ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）に、３Ｍ ＨＣｌ（０．１６７ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．０６ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）の溶液を加えた。この混合物に、０℃でＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の化合物２８－１の溶液を加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｍｅ２ＮＨ水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、化合物２８－２を得た。
Figure 2022553261000208
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の化合物２８－２（１３０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２Ｍ、０．２４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ及び水を加えることにより反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、８８ｍｇの化合物２８－３を得た。
Figure 2022553261000209
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物２８－３（８８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏＬ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、次に化合物１（７８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、７６ｍｇの化合物２８－４を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000210
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．３９１ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（０．５ｍＬ）中の化合物２８－４（７６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（３３４．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（５．５ｍｇ、７．８３μｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次に１００％（１０：９０ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）の実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、５５．９ｍｇの化合物２８－５を得た。ＬＣ－ＭＳ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000211
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の化合物２８－５（５５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０７９ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３．９０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０２２ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、次にＮａＮ３（５９．２ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）及び１５－クラウン－５（０．１８０ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間、次に１００℃で７時間撹拌した。さらにＮａＮ３（２６ｍｇ）を追加した。反応混合物を１００℃で１３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、４４ｍｇの化合物２８－６を得た。ＬＣ－ＭＳ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000212
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１６ｍＬ）中の化合物２８－６（４４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏＬ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（４５．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で９時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、混合物をＨＣｌ水溶液及び水で抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌで処理し、次に真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２３．６ｍｇの化合物２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２９－０：（（３Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール
Figure 2022553261000213
化合物２９－０は、適切な出発物質を使用して、化合物４－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000214
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の化合物２９－１（１８．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（７．９２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１２．４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９．３３μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、中間化合物を得、これをジオキサン中のＭｅＯＨ／４Ｍ ＨＣｌで、室温で１時間処理した。反応混合物を真空で濃縮した。次に、残渣をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮで粉砕し、ろ別した。得られた固体をＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥させた後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で、室温で１時間処理した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。次に、残渣をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、真空で濃縮し、次に水で希釈し、凍結乾燥して、２．７ｍｇの化合物２９を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、－ＯＨの立体化学が反転していることを示唆した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０－０：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン
Figure 2022553261000215
化合物３０－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000216
ＮａＨ（パラフィンで６０％湿潤）（２１．０ｇ、５２６．３ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（３００ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した１，３－ジヒドロキシプロパン（４０ｇ、５２６．３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して滴下して加え、０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（１４４．６ｇ、５２６．３ｍｍｏｌ）を、０℃の添加漏斗を介して反応混合物に加え、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、３０／７０ ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、９０ｇの化合物３０－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，６Ｈ），３．９１－３．７９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000217
塩化オキサリル（１９．０ｍＬ、２１４．９６ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解したＤＭＳＯ（３４．０ｍＬ、４２９．９３ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して－７８℃で滴下して加え、同じ温度で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した化合物３０－１（４５．０ｇ、１４３．３１ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応混合物に加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物を－７８℃のＥｔ３Ｎ（１２５ｍＬ）でクエンチし、室温まで１５分間温めた後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４５ｇの化合物３０－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，６Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000218
化合物３０－２（８２．１ｇ、２６３ｍｍｏｌをＮ２下でＭｅＯＨ（１．６０Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（８０．５ｇ、１．０１２ｍｏｌ）を滴下して加えた後、０℃でヒドロキシルアミン塩酸塩（２７．４ｇ、３９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗残渣を得、これをＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、８６ｇの化合物３０－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５６－７．３０（ｍ，７Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000219
化合物３０－３（８６．０ｇ、２６３ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＭＦ（８６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＣＳ（３８．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ×３）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、９５ｇの化合物３０－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５６－７．３０（ｍ，７Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000220
化合物３０－４（４７．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びベンジル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（２４．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５００ｍＬ）に室温で溶解した。ＮａＨＣＯ３（５６．０ｇ、６６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣を、３５～４５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、１１．５ｇの化合物３０－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，１１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝５４６．６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋．
Figure 2022553261000221
化合物３０－５（１１．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＮ２下でＭｅＯＨ：ＴＨＦ（３：１）（５６０ｍＬ）に溶解し、－３０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１５．５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ４（８．２７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を－３０℃で反応混合物に少しずつ加え、２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（７ｍＬ）を反応混合物に加え、－３０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して粗残渣を得、これをＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１０．４ｇの化合物３０－６を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝５３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000222
化合物３０－６（１０．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（５．９４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．４１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣を、３０～６５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、２つのジアステレオマー生成物、化合物３０－７及び３０－８を得た。
メジャーピーク化合物３０－７：ｒａｃ－ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２，２，１１，１１－テトラメチル－９－オキソ－３，３－ジフェニル－４，１０－ジオキサ－８－アザ－３－シラドデカン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．１０ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ７．６９－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，１１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．００－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５３３．５８［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
マイナーピーク化合物３０－８：ｒａｃ－ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（Ｒ）－２，２，１１，１１－テトラメチル－９－オキソ－３，３－ジフェニル－４，１０－ジオキサ－８－アザ－３－シラドデカン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．６０ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，１１Ｈ），６．２０－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ＝５３３．６３［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000223
化合物３０－７（５．１０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗残渣を得、これをｎ－ペンタンで粉砕することにより精製して３ｇの化合物３０－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ７．３９－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５０（ｍ，６Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２９５．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000224
ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．７７０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）中の化合物３０－９（３．００ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０．８７０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、３．６０ｇの化合物３０－１０を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５－７．４６（ｍ，５Ｈ），５．３０－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３７３．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000225
化合物３０－１０（３．６０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０．０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１６時間加熱還流した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、パッドをＴＨＦで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、これを、３０～４５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（塩基性アルミナカラム）によって精製して、１．４０ｇの化合物３０－１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２１－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000226
化合物３０－１１（０．４００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、次にＰｄ／Ｃ（１０％無水重量、０．２ｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２０％乾燥重量、０．２ｇ）を加え、混合物を１０ｋｇ／ｃｍ２のＨ２圧力下、室温で４５分間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、０．２５３ｇの化合物３０－１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000227
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１（３００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、化合物３０－１２（２６４ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８６５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に８時間加熱し、次に１００℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗物質をＤＣＭに再溶解し、０．１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４２１ｍｇの化合物３０－１３を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000228
化合物３０－１３（１９０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、化合物３９（１６２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（３１．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２４６ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下に数分間置き、次にジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。バイアルをさらに１分間Ｎ２下に置き、反応物を９０℃で１時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、０～４０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、ラセミ混合物を得た。ＳＦＣ（方法３）を使用してキラル精製を行って、３８ｍｇの第１の溶出ピーク化合物３０－１４（９７．７８％保持＝４．１２分）及び５９ｍｇの第２の溶出ピーク化合物３０－１５（８７．３％保持＝５．０２分）を得た。同じＳＦＣ法を使用して第２のピークを再度精製し、６ｍｇの第１の溶出化合物と３１ｍｇの第２の溶出ピークを回収し、これは９６．８％保持＝５．３８分を示した。
Figure 2022553261000229
化合物３０－１４（４４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）は、ギ酸（０．５ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）で処理した後、Ｂｏｃ脱保護を受けた。反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２１．３ｍｇの１つのエナンチオマー化合物３０を、絶対立体化学が未知の単一化合物として割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ ｍ／ｚ計算値４２８．６、測定値４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（方法４）：１００％保持＝５．４６分。
同じＮ－Ｂｏｃ脱保護手順が、第２の溶出ピークである化合物３０－１５に対して実行された。得られた化合物は、絶対立体化学が未知の化合物３０－１６の単一化合物として割り当てられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２ＳのＭＳ ｍ／ｚ計算値４２８．６、測定値４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。キラル分析（方法４）：１００％保持＝４．６０分。
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物３０－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000230
Figure 2022553261000231
Figure 2022553261000232
実施例３１－０：（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン
Figure 2022553261000233
化合物３１－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000234
化合物３０－８（０．８６ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．６ｍＬ、１．６３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３５℃の真空で濃縮した。粗残渣をｎ－ペンタンで粉砕することにより精製して、８００ｍｇの化合物３１－１を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２９５．１５［Ｍ－１００］＋、保持時間＝１．４４分。
Figure 2022553261000235
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物３１－１（８００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４０２ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、ＭｓＣｌ（３７８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、７５０ｍｇの化合物３１－２を得た。ＬＣ－ＭＳ＝３７３．０［Ｍ－１００］＋、保持時間＝１．５２分。
Figure 2022553261000236
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物３１－２（７５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に反応混合物を７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣を、５／９５ ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物を酢酸エチル中に取り、ＭＴＢＥを加え、１０時間撹拌し、得られた懸濁液をろ過し、乾燥させて、４００ｍｇの化合物３１－３を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２７７．２［Ｍ－１００］＋（Ｄｅ－Ｂｏｃ）、保持時間＝１．５２分。
Figure 2022553261000237
ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物３１－３（３５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％乾燥ベース）（０．２ｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２（２０％乾燥ベース）（５０ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ２下、室温で７時間撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、過剰のＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、３００ｍｇの化合物３１－４を得た。ＬＣ－ＭＳ＝２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．８３分。
Figure 2022553261000238
ＭｅＣＮ（２０体積部）中の化合物３１－４（１当量）、化合物１（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）の懸濁液をＭＷで９０分間、１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、過剰の冷ＭｅＣＮで洗浄して、２５０ｍｇの化合物３１－５を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５１分。
Figure 2022553261000239
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の化合物３１－５（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）、（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）ボロン酸（１．５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（５ｍｏｌ％）を加え、１００℃で６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ中の５％ＭｅＯＨで粉砕し、ろ過し、乾燥させた。得られた生成物をキラルＨＰＬＣ精製（方法２）によって分離して、以下を得た。
固体として化合物３１－６（５０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ＝４９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５０分。キラルＨＰＬＣ：９９．０％、保持時間＝９．８０（方法２）。
固体として化合物３１－７（５０ｍｇ）。ＬＣ－ＭＳ＝４９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５０分。キラルＨＰＬＣ：９７．１１％、保持時間＝１６．０１（方法２）。
Figure 2022553261000240
化合物３１は、Ｂｏｃ脱保護手順Ｂを使用して、化合物３１－６から調製された。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＣＮ中の５％ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、４０ｍｇの化合物３１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．７７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２６分。キラルＨＰＬＣ：９４．３６％、保持時間＝６．４３。
Ｂｏｃ脱保護手順Ｂを使用して、第２の溶出ピークである化合物３１－７に対して同じ手順を実行する。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＣＮ中の５％ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、４０ｍｇの化合物３１－８を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．７１（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ －１１０．２４．ＬＣ－ＭＳ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２６分。キラルＨＰＬＣ：９８．８５％、保持時間＝８．１６。
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、化合物３１－０を調製するために使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000241
実施例３２－０：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン
Figure 2022553261000242
化合物３２－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000243
ｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１６２ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体（６．６６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を－４０℃に冷却した。塩化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、８１．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。混合物を４．５時間かけて－１０℃まで温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。反応混合物を４００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、２００ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を激しく撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、先の１ｇスケール反応からの粗化合物と合わせた。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、７．５９ｇの化合物３２－１を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１５８．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000244
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．８４４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５６．３ｍＬ）中の化合物３２－１（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。２０分後、臭化アリル（２．４３ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３．５時間撹拌し、その間に温度を６℃に上昇させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、３．２５ｇの化合物３２－２を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８９（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０７（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１９８．２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000245
化合物３２－２（１．９３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ（１５２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（０．４８５ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮した。粗物質を、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、９３４ｍｇの化合物３２－３を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０１－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄｑ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１７０．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000246
ＤＣＭ（１２２ｍＬ）中の化合物３２－３（２．７５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃のｍＣＰＢＡ（６．３２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）で処理し、これを４つの別個の等しい部分に加えた。混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、こちらも０℃に冷却された飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ及び水でさらに希釈した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で１回抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、２つの画分を得た。
画分１ 化合物３２－４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１ａＲ，３ａＲ，６ａＳ，６ｂＳ）－ヘキサヒドロオキシレノ［２’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｃ］ピロール－５（２Ｈ）－カルボキシレート、９１１ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１８６．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
画分２ 化合物３２－５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ａＳ，６ｂＲ）－ヘキサヒドロオキシレノ［２’，３’：４，５］ピラノ［２，３－ｃ］ピロール－５（２Ｈ）－カルボキシレート、４７５ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．２，１０．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１８６．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000247
ＤＩＢＡＬ（ＰｈＭｅ中１Ｍ、２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１．１ｍＬ）中の化合物３２－４（２６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に－７８℃で滴下して加えた。混合物を４時間かけてゆっくりと０℃まで温めた。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、次に１：１の水／ロッシェル塩を加えた（１５ｍＬ）。混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、１５０ｍｇの化合物３２－６を無色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．３９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１８８．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．２Ｄ ＮＭＲ分析によるＢｏｃ群（ＴＦＡ／ＤＣＭ）の除去によって確認された構造及び立体化学。
Figure 2022553261000248
ＭｓＣｌ（０．０７２ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．１７ｍＬ）中の化合物３２－６（１５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２５８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。さらにＥｔ３Ｎ（０．０８６ｍＬ）及びＭｓＣｌ（０．０２４ｍＬ）を追加した。反応物を４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、９６ｍｇの化合物３２－７を無色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．２４－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２６６．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000249
ＮａＮ３（１９９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．３ｍＬ）中の化合物３２－７（４９３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を８５℃に１．５時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、２８４ｍｇの化合物３２－８を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２１３．２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000250
無水ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中の化合物３２－８（３００ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで、室温で１時間処理した。混合物を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物３２－９を褐色の残渣として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2022553261000251
無水ＭｅＣＮ（５．６ｍＬ）中の化合物３２－９（２２９ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）及び化合物１（３５１ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１７３ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に３時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。粗生成物を、０～４０％（５：９５ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、３３８ｍｇの化合物３２－１０を固体として得た。
Figure 2022553261000252
化合物３２－１０（３３８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（９９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（３１６ｍｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５１６ｍｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６７５１μＬ）及びＨ２Ｏ（１３５０μＬ）に懸濁した。得られた懸濁液にアルゴンを１５分間注入し、反応物を一晩８０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗物質を、０～４０％（５：９５ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、２０６ｍｇの化合物３２－１１及び化合物３２－１２の混合物を固体として得た。（方法７）を使用してキラル分離を行い、７７．４ｍｇの第１の溶出ピーク化合物３２－１１（１００％；保持時間１．８９分）及び７９．８ｍｇの第２の溶出ピーク化合物３２－１２（９９．２３％；３．０３分）を得た。相対立体化学は既知、絶対立体化学は不明。ＬＣ－ＭＳ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000253
最初に溶出する化合物３２－１１（７７．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（９２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の１０：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５００μＬ）懸濁液を、室温で一晩撹拌した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、３５．２ｍｇの化合物３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000254
化合物３２の場合と同じ手順を、第２の溶出ピークである化合物３２－１２に対して実行して、絶対立体化学が不明な単一化合物として化合物３２－１３を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３－０：（３ａＳ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール
Figure 2022553261000255
化合物３３－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000256
（Ｚ）－４－メトキシブト－３－エン－２－オン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジベンジルアミン（１９．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、２０～４５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１０ｇの化合物３３－１を淡橙色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２６６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000257
ＫＨＭＤＳ（ＰｈＭｅ中０．５Ｍ、９．０１ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、－７８℃で無水ＴＨＦ（９５ｍＬ）に加えた。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３３－１（１０．０ｇ、３７．７３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって加えた。反応物をゆっくりと－５０℃に温め、２時間撹拌した。反応物を－７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（７．４０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を２．５時間かけて０℃に温め、次にＥｔ２Ｏに注ぎ、ＣＥＬＩＴＥパッドでろ過した。ろ液を真空で濃縮して、１１．８ｇの化合物３３－２を得、これをさらに精製することなく次のステップで直ちに使用した。
Figure 2022553261000258
化合物３３－２（１１．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を無水ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で－７８℃に冷却した。無水ＰｈＭｅ（７５ｍＬ）中のＮ－ベンジルマレイミド（５．２４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物をゆっくりと室温まで冷却させ、１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して粗残渣を得、これを、３～１２％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（塩基性アルミナ）によって精製して、５ｇの化合物３３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．２５（ｍ，１５Ｈ），４．９２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１４－０．１０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝５６７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000259
化合物３３－３（５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５０ｇ）を加えた。反応物を１ａｔｍのＨ２下、室温で３０時間撹拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、３．０３ｇの化合物３３－４を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ＝３８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000260
化合物３３－４（３．０３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２．３４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下して加えた。混合物を真空で濃縮し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％クエン酸溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、８～２２％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（塩基性アルミナ）によって精製して、１．２０ｇの化合物３３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０ －１．２６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１４－０．１０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４８７．３５［Ｍ－Ｈ］－．
Figure 2022553261000261
化合物３３－５（０．６９０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を無水ＰｈＭｅ（１５ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。Ｒｅｄ－Ａｌ（５．７１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、ＰｈＭｅ中７０％）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２．７５ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過した。ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、０．７３０ｇの化合物３３－６を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ＝４６１．６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000262
化合物３３－６（０．７３０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５０ｇ）を加えた。反応混合物を１気圧のＨ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過し、真空下で濃縮して、ラセミ混合物として０．５５０ｇの化合物３３－７を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ＝３７１．４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000263
無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物１及び化合物３３－７の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．６３５ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に１０時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで洗浄し、真空中で濃縮した。粗物質を、０～３０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、１５０ｍｇの化合物３３－８を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝６２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000264
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（９．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、化合物３３－８（７５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１８２ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２ガスを５分間注入した。脱気後、懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水から２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。反応混合物を、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、４０ｍｇの化合物３３－９を得た。ＬＣ－ＭＳ＝６４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000265
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３３－９（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（０．０１６ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。粗生成物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、９．５ｍｇの化合物３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｑ，Ｊ＝１８．０，１０．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，７Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４－０：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール
Figure 2022553261000266
化合物３４－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000267
無水ジオキサン（１４８ｍＬ）中のＮ－ベンジルマレイミド（５．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ブタ－１，３－ジエン－１－イルカルバメート（５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して１６時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、固体充填カートリッジの上部に適用し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、１０ｇの化合物３４－１を白色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．７５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２５７．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000268
化合物３４－１（２．９１ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）にＮ２を注入し、無水ＰｈＭｅ（１００ｍＬ）を加えて均一な溶液を得た。次に、Ｒｅｄ－Ａｌ（ＰｈＭｅ中６０％、１３．３ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。反応物は極めて粘稠となり、高粘度のゲル中で適切に撹拌することができなくなった。反応物を室温まで温め、その時点で撹拌を再開した。１．５時間後、反応物を－７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下して注意深くクエンチした。全ての泡立ちが止まったら、反応物を室温に温め、ロッシェル塩の水溶液を加えた。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、１．７３ｇの化合物３４－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．８５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．４，５．７，３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．８，１５．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．７，８．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000269
化合物３４－２（２．０７ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）にＮ２を注入し、無水ＤＣＭ（６３．０ｍＬ）に溶解した。Ｃｂｚ－Ｃｌ（１．８０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、反応物を６時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３でクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、１．５４ｇの化合物３４－３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．２７（ｍ，４Ｈ），５．７４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．５，９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｄｑ，Ｊ＝１８．８，９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２７３．３［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000270
化合物３４－３（１１７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）にＮ２を注入し、次に無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（０．６２８ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）を１時間滴下して加えた。さらにボランテトラヒドロフラン錯体を加えた（０．６２８ｍｌ、０．６２８ｍｍｏｌ）。５時間後、反応物を０℃に冷却し、過剰のボランをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、続いて過ホウ酸ナトリウム一水和物（２６７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）で注意深くクエンチし、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、次にろ別した。得られたろ液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製して、９９．７ｍｇの化合物３４－４を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000271
化合物３４－４（９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（７８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を注入した。ＥｔＯＡｃ（４．８ｍｌ）及びＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＨ２下に置き、室温で４．５時間撹拌した。反応物をアルゴンでパージし、ＭｅＯＨで希釈し、ＣＥＬＩＴＥパッドでろ過した。ＣＥＬＩＴＥをＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで完全に洗浄し、ろ液を真空で濃縮した。粗残渣化合物３４－５は、さらなる特性評価又は精製なしに次のステップに進められた。
Figure 2022553261000272
無水ＭｅＣＮ（３．３ｍｌ）中の化合物３４－５（８４．５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）及び化合物１（１０３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１７３μＬ、０．９８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣を、０～６０％（５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、８６．８ｍｇの化合物３４－６を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｑ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000273
化合物３４－６（８４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（２０．３６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（６４．８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）に懸濁した。アルゴンで１５分間脱気した後、反応混合物を８０℃に２．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水層から２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗残渣を、０～５０％（５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、４９．３ｍｇの化合物３４－７を得た。ＬＣ－ＭＳ＝５２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000274
化合物３４－７（４８．３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３５２μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４０．８ｍｇの化合物３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝２６．４，１０．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５－０：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール
Figure 2022553261000275
化合物３５－０は、化合物３４－４から出発し、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000276
化合物３４－４（１．１４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、４－ニトロ安息香酸（０．７３２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１．１４９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で無水ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）に懸濁した。次に、ＤＥＡＤ（０．６９０ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、次に１５分間かけて室温に温めた後、反応物を７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、１．６５ｇの所望の中間体を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、それぞれ、所望の生成物とジエチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの分離不可能な３：１混合物を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４４０．４［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．得られた中間体（８２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．１５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．２ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層を抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗残渣を、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、７４８ｍｇの化合物３５－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物とジメチル／ジエチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートの分離できない混合物を示した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２９１．３［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000277
化合物３５－１（３４７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２８４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をＮ２下に置いた。次に、ＥｔＯＡｃ（１５．４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．０５１ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＨ２下、室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ＣＥＬＩＴＥパッドでろ過した。ＣＥＬＩＴＥパッドをＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで完全に洗浄し、ろ液を真空で濃縮して、化合物３５－２を得た。
Figure 2022553261000278
化合物３５－２（２２３ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）及び化合物１（２７３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁し、次にＤＩＰＥＡ（０．４５６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に２時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。粗物質を、０～３０％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、３２６ｍｇの化合物３５－３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000279
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（２４．９７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（６８．１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３４ｍＬ）中の化合物３５－３（１０３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を８０℃に２．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水から２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗反応物を、０～５０％（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、７７ｍｇの化合物３５－４を得た。ＬＣ－ＭＳ＝５０１．５［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000280
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物３５－４（７６．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（５９０μＬ、７．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより２回精製して、９．９ｍｇの化合物３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．６１－１．３９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、化合物３５－０を調製するために使用されたものと同じ経路によって調製された。
Figure 2022553261000281
実施例３６－０：（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－アミン
Figure 2022553261000282
化合物３６－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000283
化合物３４－２（１．０４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次にＡｌｌｏｃ－Ｃｌ（０．６５０ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、一晩撹拌した。次に、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、０．７３２ｇの化合物３６－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９２（ｄｄｑ，Ｊ＝１６．７，１１．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄｐ，Ｊ＝１０．４，５．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔｑ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｑ，Ｊ＝１８．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２２３．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000284
化合物３６－１（７２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２２．５ｍＬ）に溶解し、次にフェニルシラン（０．８３２ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、化合物３６－２を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ＝２３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000285
化合物３６－２（１８１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）及び化合物１（２３８ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁し、次にＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、０～３０％（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、７４ｍｇの化合物３６－３を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000286
化合物３６－３（７３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１８．３５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（５８．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５０ｍＬ）に溶解した。反応物を８０℃に２．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水から抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４でろ過し、濃縮した。粗残渣を、０～４０％（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、６０ｍｇの化合物３６－４を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝５１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000287
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の化合物３６－４（６０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（４５３μＬ、５．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４７．６ｍｇの化合物３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔｔ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７－０：２－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000288
化合物３７－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000289
ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中の２－クロロ－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（１．８ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸銀（７．４２ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ、続いてＩ２（４．９８ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｈ２Ｏをブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。粗化合物を順相クロマトグラフィーにより精製して、２．２ｇの化合物３７－１を淡いピンク色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：９７．９９％、保持時間＝７．３５１分。
Figure 2022553261000290
アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３７－１（１．８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液を－４０℃に冷却した。次に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液（９．６ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－４０℃で２時間撹拌した。次に、２－メトキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物を、５～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、７００ｍｇの化合物３７を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；ＨＰＬＣ：６５．２１％、保持時間＝６．２７４分。
実施例３８－０：（２－イソプロポキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2022553261000291
化合物３８－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000292
塩化アリルパラジウム二量体（９．０９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（３４．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４２８ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで数分間フラッシュし、次に無水ＰｈＭｅ（５ｍＬ）を加え、続いてＩＰＡ（０．７６ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に３分間加熱し、次に２－ブロモ－６－イソプロピルピリジン（０．７１ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃で１時間続けた。混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空で濃縮し、次に、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、５１９ｍｇの化合物３８－１を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000293
化合物３８－１（５１９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．５２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）及び無水Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下に置き、－７８℃に冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．６Ｍ）を数分かけて滴下して加えた。反応物は褐色に変わり、１時間かけて室温まで温め、そこでゆっくりと暗赤褐色になった。反応物を－７８℃に冷却し、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下して加えた。反応物を１時間かけて室温に温めた。反応を６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、次に混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で塩基性化してｐＨを７に調整した。次に、反応物を再び１Ｍ ＨＣｌでｐＨが約４になるまで酸性化し、室温で３０分間激しく撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、０～２０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、３００．６ｍｇの化合物３８を淡黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３９－０：（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2022553261000294
化合物３９－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000295
２－クロロ－６－エトキシピリジン（４．２０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）及び無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下に置き、アセチルアセトナート鉄（ＩＩＩ）（０．６７２ｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを－４０℃に冷却し、次にｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２４ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を数分かけて加えた。反応混合物は直ちに暗褐色に変化し、０℃に１時間温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、０～５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製して、２．５ｇの化合物３９－１を油状物として得た。
Figure 2022553261000296
化合物３９－１（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．４６ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）及び無水Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下に置き、－７８℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．６Ｍ）を数分かけて滴下して加えた。反応物は濃橙色に変わり、３０分かけて室温に温めた。反応物を－７８℃に冷却し、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１．５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下して加えた。反応混合物を３０分かけて室温に温めた。橙色は放出していないように見えたため、反応物を再び－７８℃に冷却し、追加のＢ（ＯｉＰｒ）３（２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、３０分間撹拌したが、この時点では反応物はまだ赤橙色に見えた。反応物を再び－７８℃に冷却し、さらにＢ（ＯｉＰｒ）３（１ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を追加し、室温に温め、１７時間撹拌した。反応物を６Ｍ ＨＣｌでクエンチし、次に１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化した。二相混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、０～１０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、４９７ｍｇの化合物３９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．１２（ｍ，６Ｈ）．
実施例４０－０：（６－イソプロピル－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2022553261000297
化合物４０－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000298
塩化アリルパラジウム二量体（８．９６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（０．０３４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３９４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで数分間フラッシュし、次に無水ＰｈＭｅ（５ｍＬ）を加え、続いて２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エタン－１－オール（１．３３０ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に３分間加熱し、次に２－ブロモ－６－イソプロピルピリジン（０．７ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃で３０分間続けた。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空で濃縮し、０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、１．０１８ｇの化合物４０－１を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2022553261000299
２－イソプロピル－６－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン化合物４０－１（１０１８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．６４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）及び無水Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、－７８℃に冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．６Ｍ）を数分かけて滴下して加えた。反応物は橙色に変わり、３０分かけて室温に温め、そこでゆっくりと赤橙色になった。反応物を－７８℃に再冷却し、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（２．７ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下して加えた。反応物を１時間かけて室温に温めた。反応物を６Ｍ ＨＣｌでクエンチし、次に１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化した。得られた二相混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、０～３５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製して、２．２４５ｇの化合物４０を透明なガムとして得た。
実施例４１－０：２－（４－（１，２－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000300
化合物４１－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000301
ＴＨＦ／水（５０ｍＬ、４：１）中のＫ２ＣＯ３（６．６２ｇ、４７．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼン（５．０ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．２１ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ複合体（６５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、５～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．９ｇの化合物４１－１を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000302
ＴＨＦ中の化合物４１－１の溶液に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、９：１）、ＮＭＯ（３．１３ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（２２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、８０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇの化合物４１－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022553261000303
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４１－２の溶液に、ＤＡＳＴ（３．５ｍＬ、２６．３１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの化合物４１－３を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000304
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＫＯＡｃ（１７７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４１－３及びＢ２Ｐｉｎ２（３０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１５０ｍｇの化合物４１を得た。粗化合物をさらに精製することなく直接次のステップに移した。
実施例４２－０：２－（４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000305
化合物４２－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000306
－４０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシ安息香酸メチル（２．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３０９ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－４０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１．６ｇの化合物４２－１を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000307
０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物４２－１（８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２．５６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５１０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空で濃縮した。粗化合物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇの化合物４２－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000308
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４２－２（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．５３ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０℃で２４時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、４９０ｍｇの化合物４２－３を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000309
ジオキサン／ＤＭＳＯ（１０体積部）中の化合物４２－３（１．０当量）及びＢ２Ｐｉｎ２の溶液に、ＫＯＡｃ（３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、化合物４２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１１Ｈ）．
実施例４３－０：２－（４－イソプロピル－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000310
化合物４３－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000311
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼン（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）、アリールボロン酸エステル（１．５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、９４０ｍｇの化合物４３－１を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000312
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の化合物４３－１（９４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ－Ｃ（９４ｍｇ）の溶液を、Ｈ２下で１時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空で濃縮して、９２０ｍｇの化合物４３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2022553261000313
ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の化合物４３－２（１．０当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２、ＫＯＡｃ（３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１０ｍｏｌ％）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、１０／９０ ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇの化合物４３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１８Ｈ）．
実施例４４－０：２ ２－（２－エトキシ－４－イソプロピルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000314
化合物４４－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000315
ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）中の３－イソプロピルフェノール（２．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩＯ３（６２９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ヨウ素（１．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗化合物を、ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇの化合物４４－１を褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１Ｈｚ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2022553261000316
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物４４－１（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、ヨウ化エチル（０．６ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、５５０ｍｇの化合物４４－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000317
ジオキサン（１０体積部）、ＫＯＡｃ（３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１０ｍｏｌ％）中の化合物４４－２（１．０当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２の溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、４００ｍｇの化合物４４－０を褐色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２９１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．９７分。
実施例４５－０：２－（２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000318
化合物４５－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000319
－２０℃のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼン（１．５ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（５．３ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（０．８２４ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。これを室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃のＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空で濃縮した。粗生成物を、３０：７０＝ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、４５０ｍｇの化合物４５－１を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022553261000320
－７８℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４５－１（０．５４０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．４０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ３ＳｉＨ（１．３８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温とし、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空で濃縮して、化合物４５－２及び３－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２，５－ジヒドロフランの混合物の化合物２００ｍｇを得た。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を使用して１２時間水素化ステップにかけた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、有機層を真空で濃縮して、２５０ｍｇの化合物４５－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２５８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５６分。
Figure 2022553261000321
ジオキサン（１２ｍＬ）中の臭化アリール化合物４５－２（１．０当量）及びＢ２Ｐｉｎ２を含む密封管に、ＫＯＡｃ（３．０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、３１０ｍｇの化合物４５を粗物質として得た。ＬＣ－ＭＳ＝３０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５７分。
実施例４６－０：２－（２－メトキシ－４－（１－メトキシシクロプロピル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000322
化合物４６－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000323
－７８℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メトキシ安息香酸メチル（４．０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（４．６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を－７８℃で１０分間撹拌した。次に、臭化エチルマグネシウム（２１．７６ｍＬ、６５．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。粗化合物４６－１を次のステップで直接使用した。
Figure 2022553261000324
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物４６－１（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＢ（１．３２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９２０ｍｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．７６ｍＬ、１２．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗化合物を、２～３％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇの化合物４６－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ＝２５６．７５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．６０分。
Figure 2022553261000325
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物４６－２（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（５４５．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（５７５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（２２０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して粗物質を得、これを、５～８％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、化合物４６を無色の液体として得た。
実施例４７－０：２－（２－メトキシ－４－（１－メトキシシクロブチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000326
化合物４７－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000327
Ｎ２雰囲気下のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨード－２－メトキシベンゼン（２．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（１．３４ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。次に、ｎ－ヘキサン溶液（２．８ｍＬ、２．５Ｍ、７．０２ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉを１０分間かけて加え、得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの化合物４７－１を無色の粘稠な液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022553261000328
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物４７－１（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応物を室温で１０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（２０６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、２２０ｍｇの化合物４７－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ）．
Figure 2022553261000329
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物４７－２（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（２２５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２１８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、化合物４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
実施例４８－０：２－（２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000330
化合物４８－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000331
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（１．６ｇ、９．２４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．８２ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－フルオロ－２－ヨードエタン（１．９３ｇ、１１．０９８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇの化合物４８－１を無色の液体として得た。
Figure 2022553261000332
アルゴンをジオキサン（１０．０ｍＬ）に１５分間バブリングし、次に化合物４８－１（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２．３１ｇ、９．１２９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．３４ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（３７２．３８ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに１０分間アルゴンでバブリングし、次に反応物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、ＣＥＬＩＴＥパッドでろ過した。ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５６０ｍｇの化合物４８を固体として得た。粗化合物をさらに精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，３．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例４９－０：２－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000333
化合物４９－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000334
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．５９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１，１－ジフルオロエタン（１．６７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ液を真空で濃縮した。粗化合物を、１％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．９５５ｇの化合物４９－１を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５５．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022553261000335
ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物４９－１（０．９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液をアルゴンでパージし、次にＫＯＡｃ（０．７４５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（０．１５４ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに１５分間パージし、次に１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１．１ｇの化合物４９を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．０５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例５０－０：２－（２－（２，３－ジフルオロプロポキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 2022553261000336
化合物５０－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000337
アセトン（３０ｍＬ）中の２－ブロモフェノール（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５７４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に臭化アリル（１．５４ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、２．４ｇの化合物５０－１を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．１５－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｔ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ １Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ）．
Figure 2022553261000338
ＴＨＦ中の化合物５０－１（２．４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ、９：１）、ＮＭＯ（４．０ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、８０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇの化合物５０－２を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2022553261000339
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物５０－２（２．８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。次に、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗化合物を、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇの化合物５０－３を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．２４－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2022553261000340
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のＫＯＡｃ（４６８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５０－３（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（８０９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンガスで１０分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ複合体（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３５０ｍｇの化合物５０を得た。粗化合物をさらに精製することなく直接次のステップに移した。
実施例５１－０：（４－クロロ－５－イソプロピル－２－メトキシフェニル）ボロン酸
Figure 2022553261000341
化合物５１－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000342
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロフェノール（３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、ヨウ化メチル（３．０６ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２．１ｇの化合物５１－１を淡褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000343
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１）中の化合物５１－１（１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）、アリルボロン酸エステル（１．５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ錯体（５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、５／９５ ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇの化合物５１－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｑ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000344
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の化合物５１－２（１．８ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ－Ｃ（１００ｍｇ）の溶液を、Ｈ２下で７時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空で濃縮して、１．６ｇの化合物５１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000345
クロロホルム（７０ｍＬ）中の化合物５１－３（１．６ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（３．２４ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、ヨウ素（２．６４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗化合物を、１０／９０ ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．０３ｇの化合物５１－４を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2022553261000346
－７８℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物５１－４（１．０３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢ（ｉＰｒＯ）３（０．９３ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、ゆっくりと室温に戻し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３５０ｍｇの化合物５１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，６Ｈ）．
実施例５２－０：６－イソプロピル－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2022553261000347
化合物５２－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000348
塩化アリルパラジウム二量体（９．０９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（３４．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４２８ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで数分間フラッシュし、次に無水ＰｈＭｅ（５ｍＬ）を加え、続いて２－メトキシエタノール（０．８ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に３分間加熱し、次に２－ブロモ－６－イソプロピルピリジン（０．７１ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃で１時間続けた。得られた反応物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、０～２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製して、８４８ｍｇの化合物５２－１を油状物として得た。
Figure 2022553261000349
無水Ｅｔ２Ｏ（９ｍＬ）中の化合物５２－１（８４８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（０．８ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、－７８℃に冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（４ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．６Ｍ）を数分かけて滴下して加えた。反応物は橙色に変わり、３０分かけて室温に温め、そこでゆっくりと赤橙色になった。反応物を－７８℃に再冷却し、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（３ｍＬ、１２．９２ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下して加えた。反応物を３０分かけて室温に温めた。反応物を６Ｍ ＨＣｌでクエンチし、次に１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化した。得られた二相混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、０～２５％（３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィー（８０ｇカラム）によって精製して、８１３ｍｇの化合物５２を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物は、化合物４－０に使用したのと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000350
Figure 2022553261000351
Figure 2022553261000352
Figure 2022553261000353
Figure 2022553261000354
Figure 2022553261000355
化合物５３－０：ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート１，１－ジオキシド
Figure 2022553261000356
化合物５３－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000357
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジヒドロチオフェン－２（３Ｈ）－オン（０．１２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（０．２００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応混合物に加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．１５５ｇの化合物５３－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２０２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｄｅ－Ｂｏｃ）、保持時間＝１．４８分。
Figure 2022553261000358
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５３－１（０．１５０ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６９ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（０．０７７ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に到達させ、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．０８０ｇの化合物５３－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２８４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．６４分。
Figure 2022553261000359
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の化合物５３－２（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２９７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３２時間加熱した。反応物を真空で濃縮した。粗生成物を、５～１０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．５６ｇの化合物５３－３を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）．
Figure 2022553261000360
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物５３－３（０．０５０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（０．０７０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、５０～７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．０３４ｇの化合物５３－４を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．０，１１．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．８，６．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000361
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、１：１）中の化合物５３－４（０．５６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸ｐＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、０．４ｇの化合物５３－５を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000362
ＰｈＭｅ（３０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．３１３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）中の化合物５３－５（０．５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．６１９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。次に、反応物を１１０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＢｎＯＨ（０．４８６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、４０～７０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、０．３５０ｇの化合物５３－６を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１１（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ））．
Figure 2022553261000363
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の化合物５３－６（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（７０ｍｇ）をＨ２下で加えた。反応物を１０時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥパッドでろ過し、真空で濃縮して、２５０ｍｇの化合物５３－７を得た。ＬＣ－ＭＳ＝２４９Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２７分。
Figure 2022553261000364
ジオキサン中の化合物５３－７の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で５分間滴下して加えた。次に、これを室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、３０ｍｇの化合物５３を得た。ＬＣ－ＭＳ＝２０５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．１０分。
化合物５４－０：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022553261000365
化合物５４－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000366
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチルピペリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、６３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１９．３ｇ １９０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、塩化ベンゾイル（９．８４ｇ、６９．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次に、反応物を１６時間かけて室温に到達させた。反応混合物を氷冷したＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、１３．０ｇの化合物５４－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．３３（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．８３分。
Figure 2022553261000367
－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．５０ｇ、２４．４９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン９．２０ｍＬ中２．５Ｍ、２２．９６０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を１０分間０℃に到達させた。次に、反応物を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５４－１（４ｇ、１５．３０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。－７８℃で１時間後、ブロモ（メトキシ）メタン（２．５０ｇ、１９．８９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、反応物を１６時間にわたって室温に到達させた。反応混合物をＨ２Ｏ中の飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、３．５０ｇの化合物５４－２を無色の粘着性の塊として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６－７．３３（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３０６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．４９分。
Figure 2022553261000368
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の化合物５４－２（３．５０ｇ、１１．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ）中のＮａＯＨ（６８７ｍｇ、１７．１９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で８時間撹拌し、次に室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＫＨＳＯ４で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３．０ｇの化合物５４－３を白色の粘着性の塊として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．３７分。
Figure 2022553261000369
ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中の化合物５４－３（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．０９ｇ、１０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．１９ｇ、４．３３２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応物を還流で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り、ＫＯｔＢｕ（８１０ｍｇ、７．２２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質を、３０～４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇの化合物５４－４を無色の粘着性生成物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝３４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．５０分。
Figure 2022553261000370
ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の化合物５４－４（３５０ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４１ｍｇ、６．０２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２５０ｍｇの化合物５４を無色の粘着性生成物として得た。ＬＣ－ＭＳ＝２４５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．２３分。
化合物５５－０：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022553261000371
化合物５５－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000372
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）セリネート（１０．００ｇ、４５．６３９ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（４．４３ｍＬ、５７．２２２ｍｍｏｌ）及びＣｂｚ－Ｃｌ（ＰｈＭｅ中５０％、１４．２２ｍＬ、５０．２０３ｍｍｏｌ）を－５０℃で３０分間かけてゆっくりと加えた。次に、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び２０％クエン酸溶液（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１２．５０ｇの化合物５５－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，５Ｈ），５．３８－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２５４．１［Ｍ－１００］＋（Ｄｅ－Ｂｏｃ）、保持時間＝１．３１分。
Figure 2022553261000373
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の化合物５５－１（６．００ｇ、１６．９８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．６９５ｇ、３３．９７９ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけてゆっくりと加えた。次に、反応物を密封し、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、３．００ｇの化合物５５－２を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝１０２．１［Ｍ－１００］＋（Ｄｅ－Ｂｏｃ）、保持時間＝１．２８分。
Figure 2022553261000374
化合物５５－２（３．７ｇ、１８．３９８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）中のＮ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（４．３６ｇ、１８．３９８ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけてゆっくりと加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．９０ｇの化合物５５－３を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０４分。
Figure 2022553261000375
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物５５－３（１．９ｇ、５．６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（９．４７５ｍＬ、２８．４２６ｍｍｏｌ）中の３Ｍ ＭｅＭｇＢｒの溶液を０℃で５分間かけてゆっくりと加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、１～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、９００ｍｇの化合物５５－４を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．１２（ｍ，５Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．０８分。
Figure 2022553261000376
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ中の化合物５５－４（９００ｇ、２．６９２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水分（１．４３２ｇ、１３．４６３ｍｍｏｌ）を３０℃でゆっくりと加えた。反応物をＨ２（６０ｐｓｉ）下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮して、６４０ｍｇの化合物５５を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．９２（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１６－０．９９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝１．００分。
化合物５６－０：３－アジド－４－メチルピペリジン－４－オール
Figure 2022553261000377
化合物５６－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000378
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＮ３（７６２ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２５１ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６５℃に１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、相分離器を通してろ過し、真空で濃縮して、化合物５６－１の油状物５４４ｍｇを得た。
Figure 2022553261000379
ジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ中の化合物５６－１（２００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ２流下で乾燥させて、２０４．８ｍｇの化合物５６を得た。
化合物５７－０：（３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－４－メチルピペリジン－３，５－ジオール
Figure 2022553261000380
化合物５７－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000381
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮＭＯ（３．４６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩＩＩ）酸化物（４．６４ｍｌ、０．５９１ｍｍｏｌ）（４％水溶液）を加えた。反応混合物をＮ２下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ろ過し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、４．３１ｇの化合物５７－１を油状物として得た。
Figure 2022553261000382
ＴＨＦ（３５．４ｍＬ）中の化合物５７－１（４．３１ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２６．４ｍＬ）中のＮａＩＯ４（４．５４ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃で滴下して加えた。得られた白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、４．２７ｇの化合物５７－２を無色の溶液として得た。
Figure 2022553261000383
ＭｅＯＨ（７．６６ｍＬ）中の化合物５７－２（４．２７ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）及びニトロエタン（１．５１７ｍＬ、２１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２６．３ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２．２４９ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）からなる溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４に設定した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、５～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、１．７４ｇの化合物５７－３を得た。
Figure 2022553261000384
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物５７－３（３００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１１３６ｍｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．６２２ｍＬ、１０．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次にＣＥＬＩＴＥパッドを通してろ過した。得られた溶液を真空で濃縮した。粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン、次に０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、７４ｍｇの化合物５７－４を得た。ＬＣ－ＭＳ＝２４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2022553261000385
ジオキサン（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中の化合物５７－４（７４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮ２流下で乾燥させて、６２ｍｇの化合物５７を得た。
化合物５８－０：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
Figure 2022553261000386
化合物５８－０は、以下の方法で調製した。
Figure 2022553261000387
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノピペリジン－３－イル）メタノール（２．８ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１．１ｇ、５０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５：１～１：３の実行勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製して、２．１ｇの化合物５８－１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３８－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，９Ｈ）．
Figure 2022553261000388
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物５８－１（２．１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、１０％）をＨ２下で加えた。反応混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、９２４．７ｍｇの化合物５８を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，１２Ｈ）．
以下の化合物は、化合物４に使用したものと同じ経路で調製した。
Figure 2022553261000389
Figure 2022553261000390
アッセイ
本発明の化合物をアッセイして、感染した赤血球における寄生虫血の増殖を阻害するそれらの能力を測定することができる。二本鎖ＤＮＡに高い親和性を有するＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）（登録商標）色素を加えることにより、増殖を定量化する。
以下のアッセイは、本発明の範囲を決して限定することなく本発明を説明する。この寄生虫増殖アッセイは、ＤＮＡ挿入色素ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ（登録商標）を使用して寄生虫ＤＮＡ量の増加を測定する。
３Ｄ７ Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株は、寄生虫血がＯ＋ヒト赤血球で３％から８％に達するまで、完全培養培地で増殖させる。２０μｌのスクリーニング培地を３８４ウェルアッセイプレートに分注する。次に、抗マラリア対照（メフロキン、ピリメタミン及びアルテミシニン）を含む５０ｎｌの本発明の化合物（ＤＭＳＯ中）をアッセイプレートに移し、ＤＭＳＯのみを阻害の陰性対照として機能させる。次に、スクリーニング培地中の３Ｄ７熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に感染した赤血球の懸濁液３０μｌを、最終ヘマトクリット値が２．５％、最終寄生虫血が０．３％になるようにアッセイプレートに分注する。プレートは、９３％Ｎ２、４％ＣＯ２及び３％Ｏ２ガス混合物を含む低酸素環境で７２時間、３７℃のインキュベーター内に置かれる。ＲＰＭＩ培地中ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ（登録商標）の１０Ｘ溶液を含む１０μｌの溶解バッファー（サポニン、ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ、ＥＤＴＡ）をプレートに分注する。感染した赤血球を溶解するために、プレートに蓋をして室温で一晩保持する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）システム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、蛍光強度を測定する（励起４２５ｎｍ、発光５３０ｎｍ）。５０％の阻害率ＥＣ５０は、各化合物について計算される。
特定の例の生物活性は、以下の表に示されており、ここで、＋＞ＥＣ５０ ０．１μＭ；ＥＣ５０ ０．１μＭ＞＋＋＞ＥＣ５０ ０．０１μＭ；＋＋＋＜ＥＣ５０ ０．０１μＭである。
Figure 2022553261000391
Figure 2022553261000392
Figure 2022553261000393
Figure 2022553261000394
Figure 2022553261000395
キナーゼ生物学的選択性アッセイ
ＫＩＮＯＭＥＳＣＡＮ（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して化合物をヒトキナーゼに対してスクリーニングした（Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，３２９－３３６（２００５）；Ｋａｒａｍａｎ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６，１２７－１３２（２００８）；Ｃａｒｔｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０２，１１０１１－１１０１６（２００５））。ほとんどのアッセイでは、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株は、ＢＬ２１株に由来する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主で調製された。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を対数増殖期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、ろ過して細胞破片を除去した。残りのキナーゼはＨＥＫ－２９３細胞で産生され、その後ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けされた。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを、ビオチン化小分子リガンドにより室温で３０分間処理し、キナーゼアッセイ用のアフィニティーレジンを生成した。リガンド結合したビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応は、キナーゼ、リガンド結合アフィニティービーズ及び試験化合物を１ｘ結合バッファー（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘ ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中で合わせることによって構築された。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１Ｘストックとして調製した。Ｋｄは、３つのＤＭＳＯ制御点を有する１１ポイントの３倍化合物希釈系列を使用して決定された。Ｋｄ測定用の全ての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の音響伝達（非接触分注）によって分配される。次に、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、化合物をアッセイに直接希釈した。全ての反応はポリプロピレン３８４ウェルプレートで行った。それぞれの最終容量は０．０２ｍｌであった。アッセイプレートを室温で１時間振とうしながらインキュベートし、アフィニティービーズを洗浄バッファー（１ｘ ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次に、ビーズを溶出バッファー（１ｘ ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振とうしながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度はｑＰＣＲによって測定された。結合定数（Ｋｄ）は、ヒルの式を使用した標準的な用量反応曲線で計算された。
反応＝バックグラウンド＋（シグナル－バックグラウンド）／［１＋（ＫｄＨｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ／ＤｏｓｅＨｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ）］
（Ｈｉｌｌ，Ａ．Ｖ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄ．）．４０，ｉｖ－ｖｉｉ（１９１０）；Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．Ａ Ｑ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２，１６４－１６８（１９４４））。Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅは－１に設定した。曲線は、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用した非線形最小二乗近似を使用して近似した。特定の例の生物活性は、以下の表に示されており、ここで、＋＞ＥＣ５０ １００ｎＭ；ＥＣ５０ １００ｎＭ＞＋＋＞ＥＣ５０ １０ｎＭ；＋＋＋＜ＥＣ５０１０ｎＭである。
Figure 2022553261000396
上記の表に示されているように、本発明の化合物は、オンターゲットのＥＣ５０が０．１μＭ以下であり、オフターゲットのＥＣ５０が１０００ｎＭ以上である。本発明の化合物は、寄生虫血の増加を有意に遅らせることができる。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例示のみを目的としたものであること及びその観点からの様々な修正形態又は変更形態は、当業者に提案され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (30)

  1. 式Ｉａ：
    Figure 2022553261000397
    （式中、
    Ｌは、ＮＣＨ３、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択され；
    Ｚは、Ｎ及びＣＲ２からそれぞれ独立して選択され；
    Ｙ１は、Ｃ（Ｒ３）２；Ｏ、ＮＲ３及びＳからそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ１は、－Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ－Ｃ１～４アルキル－、アルコキシ－Ｃ１～４アルキル－、ハロ－Ｃ１～４アルキル－及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ２は、－水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４アルキル－、－ハロ並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和３～６員炭素環又は複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２の炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのＣ１～４アルコキシで置換されているか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、原子であって、それを介してＲ１及びＲ２が接続されている原子と共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員複素環を形成し；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ３ａは、アミノ、－ＣＯ－Ｃ１～４アルキル並びにＮ、ＮＲ３０、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する３～６員飽和、不飽和又は部分不飽和複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ３ａの前記複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのヒドロキシ若しくはアミノで置換されているか；又は
    任意の２つのＲ３は、原子であって、それを介してＲ３が接続されている原子と共に、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ（Ｏ）０～２及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和、不飽和又は部分不飽和３～６員炭素環又は複素環を形成し；Ｒ３の前記Ｃ３～６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ヒドロキシ、－Ｘ１ＣＯ２Ｒ４ａ、－Ｘ１ＣＯＲ４ａ、－Ｘ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、－Ｘ１－シクロアルキル－Ｒ４ａから独立して選択される１～４つのＲ４で置換されており、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素、アミノ及びアミノ置換Ｃ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択され；
    Ｘ１は、結合及びＣ１～４アルキレンからそれぞれ独立して選択され；
    ｎは、０、１及び２からそれぞれ独立して選択され；
    ｍは、０、１、２及び３からそれぞれ独立して選択され；
    ｐは、０、１、２、３及び４からそれぞれ独立して選択される）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉｂ：
    Figure 2022553261000398
    （式中、
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、－水素、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ－Ｃ１～４アルキル－、－ハロ並びにＮ、Ｓ及びＯから選択される最大で３つのヘテロ原子を含有する飽和３～６員炭素環又は複素環からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２の炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つのＣ１～４アルコキシで置換されている）
    の、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌは、Ｏである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ｎは、２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. 式Ｉｃ：
    Figure 2022553261000399
    （式中、
    Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｅ及びＲ３ｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される）
    の、請求項２に記載の化合物。
  6. ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式Ｉｄ：
    Figure 2022553261000400
    （式中、
    Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｅ及びＲ３ｅは、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される）
    の、請求項２に記載の化合物。
  8. ｎは、０である、請求項１に記載の化合物。
  9. 式Ｉｅ：
    Figure 2022553261000401
    （式中、
    Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、水素、Ｃ１～４アルキル、アミノ、－Ｘ１－Ｒ３ａ、－ＮＨ－Ｘ１－Ｒ３ａ、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル；Ｃ１～４アルコキシ置換Ｃ１～４アルキル；ヒドロキシ、オキソ、ハロ、－Ｘ１－ＣＯ２Ｈ、－Ｘ１－ＣＯ２ＮＨ２、－Ｘ１－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－Ｘ１－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２及び－Ｘ１－Ｃ３～６－シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される）
    の、請求項２に記載の化合物。
  10. 式Ｉｆ：
    Figure 2022553261000402
    （式中、
    Ｙ２は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；
    Ｙ３は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
    破線は、結合が単結合又は二重結合であることを表す）
    の、請求項３に記載の化合物。
  11. 式Ｉｇ：
    Figure 2022553261000403
    （式中、
    Ｙ４は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
    の、請求項３に記載の化合物。
  12. 式Ｉｈ：
    Figure 2022553261000404
    （式中、
    Ｙ５は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
    Ｙ６は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
    の、請求項３に記載の化合物。
  13. 式Ｉｉ：
    Figure 2022553261000405
    （式中、
    Ｙ７は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
    Ｙ８は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
    の、請求項４に記載の化合物。
  14. 式Ｉｊ：
    Figure 2022553261000406
    （式中、
    Ｙ９は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択され；及び
    Ｙ１０は、Ｃ（Ｒ４）２；Ｏ、ＮＲ４及びＳからそれぞれ独立して選択される）
    の、請求項５に記載の化合物。
  15. Ｚは、Ｎである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｚは、ＣＲ２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルであり；Ｒ２ａは、Ｃ１～４アルキルであり、及びＲ２ｂは、水素である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｙ１は、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２である、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 実施例４－０～５８－２：４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（４－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；（４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；（３Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（５－クロロ－４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－５－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；８－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－シクロプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－３－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｒ）－１－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）シクロプロパン－１－アミン；（４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（４－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－２－イル）エタン－１－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－アミン；（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－アミン；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（４－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール；８－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－クロロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｒ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－フルオロ－２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（シクロプロピルメトキシ）－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－５－イソプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；８－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－アミン；（４－アミノ－１－（５－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－５－アミン；（４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｓ）－（３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；（Ｒ）－（３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－アミン；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－アミン；１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－アミン；１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチルピロリジン－３－アミン；２－（（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アミノ）エタン－１－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３，４－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）イミ
    ダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（Ｒ）－（３－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；（Ｓ）－（３－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４，５－ジメチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；２－（４－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（２－（４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－５－イル）－３－メトキシベンゾニトリル；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，６－ジメトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（４－クロロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－（２－メトキシエトキシ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（３－メトキシナフタレン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４ａＲ，８ａＲ）－６－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン；１’－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－［１，３’－ビアゼチジン］－３－オール；（４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－イソプロポキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；１－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）アゼチジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド；（４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；（４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－５－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－４－フルオロフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２，４－ジメトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；Ｎ－（（３ａＲ，７ａＲ）－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－３ａＨ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３ａ－イル）アセトアミド；２－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクト－６－エン－６－アミン；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デク－２－エン－２－アミン；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－オキサ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デク－１－エン－２－アミン；８－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デク－２－エン－２－アミン；（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）－６－アミノ－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メタンアミン；（３－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－イル）メタノール；（３－フルオロ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル）メタンアミン；（８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）メタンアミン；２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－アミン；（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（６－メチル－２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；３－アミノ－１－（９－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）－３－メチルブタン－１－オン；５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）－２－（１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（モルホリノメチル）ピペリジン－４－アミン；７－（５－（４－フルオロ－２－メト
    キシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－アミン；（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール；（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（２－モルホリノエチル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（（３－アミノプロピル）アミノ）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；６－（アミノメチル）－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール；（Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｒ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｓ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（Ｒ）－３－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；３－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－４－メチルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；Ｎ－（（１－アミノシクロプロピル）メチル）－４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－８－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド；２－（４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オール；２－（４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（（１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン；１－（４－（アミノメチル）－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンスルホンアミド；（（３Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－オール；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｓ，４ａＳ，７ａＲ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（４Ｒ，４ａＲ，７ａＳ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）－６－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピロール－４－アミン；（３ａＳ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）－７－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，７ａＳ）－４－アミノ－２－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール；（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）－２－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－アミン；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－イソプロポキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；３－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）アゼチジン－３－オール；（４－アミノ－１－（５－（４－（１，２－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－６－イソプロピルピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（４－（１，２－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イ
    ル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－（１，２－ジフルオロエチル）－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－イソプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－エトキシ－４－イソプロピルフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（１－メトキシシクロプロピル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－メトキシ－４－（１－メトキシシクロブチル）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；（４－アミノ－１－（５－（２－（２，３－ジフルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール；４－（アミノメチル）－１－（５－（２－（２，３－ジフルオロプロポキシ）フェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－（アミノメチル）－１－（５－（４－クロロ－５－イソプロピル－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オール；４－アミノ－８－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン１，１－ジオキシド；１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－４－アミン；２－（３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－イル）プロパン－２－オール；３－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－オール；（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－３，５－ジオール；及び（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１－（５－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル）メタノールのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 構造：
    Figure 2022553261000407
    ４－（アミノメチル）－１－（５－（６－イソプロピル－２－メトキシピリジン－３－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－４－オールを有する、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. アジピン酸塩形態（２：１）である、請求項１９に記載の化合物。
  22. ３．５６、７．１５及び１７．８７±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２１に記載の化合物の固体又は塩形態Ａ。
  23. ９．４０、１０．９３及び１９．３３±０．２°２θから選択される２θ値において３つ以上のピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２１に記載の化合物の固体又は塩形態Ｂ。
  24. マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患の処置における使用のための、第２の薬剤と組み合わせてもよい、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項２２若しくは２３に記載の固体形態。
  25. マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患の処置のための薬剤の製造における、１つ以上の治療活性剤と組み合わせてもよい、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は請求項２２若しくは２３に記載の固体形態の使用。
  26. 前記マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）関連疾患は、マラリアである、請求項２４又は２５に記載の化合物、固体形態、組成物、方法又は使用。
  27. 前記治療活性剤は、キナーゼ阻害剤、抗マラリア薬及び抗炎症剤から選択される、請求項２４又は２５に記載の化合物、固体形態、組成物、方法又は使用。
  28. 前記抗マラリア薬は、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバコン、ピリメタミン－スルファドキシン、ピリメタミン－ダプソン、ハロファントリン、キニーネ、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アルテスナート、プリマキン、ピロナリジン、ＫＡＥ－６０９及びＫＡＦ－１５６から選択される、請求項２７に記載の化合物、固体形態、組成物、方法又は使用。
  29. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物は、前記治療活性剤の前、それと同時又はその後に投与される、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の化合物、固体形態、組成物、方法又は使用。
  30. 対象は、ヒトである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の化合物、固体形態、組成物、方法又は使用。
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