JP2024056707A - 抗癌剤として有用なピラゾリル誘導体 - Google Patents

抗癌剤として有用なピラゾリル誘導体 Download PDF

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JP2024056707A
JP2024056707A JP2024007468A JP2024007468A JP2024056707A JP 2024056707 A JP2024056707 A JP 2024056707A JP 2024007468 A JP2024007468 A JP 2024007468A JP 2024007468 A JP2024007468 A JP 2024007468A JP 2024056707 A JP2024056707 A JP 2024056707A
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コテスタ，シモナ
ゲルスパチェル，マーク
レブランク，キャサリン
リウ，ボ
リリアン ジャンヌ ローシオイス，エドウィゲ
マハウアー，ライナー
マー，ロバート
ムラ，クリストフ
リゴリエル，パスカル
シュナイダー，ナディーン
スタッツ，ステファン
ヴァウペル，アンドレア
ワリン，ニコラス
ウィルケン，ライナー
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
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Abstract

【課題】癌の治療に使用するためのピラゾリル誘導体化合物を提供する。
【解決手段】具体的には、例えば下記の化合物が示される。
Figure 2024056707000214

【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された、全体が参照により本明細書に援用さ
れる配列表を含む。２０２０年１２月１日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＡＴ
０５８６３２－ＷＯ－ＰＣＴ０２＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、７，１９２バイトのサイズ
である。
本発明は、ピラゾリル誘導体化合物；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮ
ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、特に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害するためのその使用；前記化合物を
用いて、疾患、特に、癌を治療又は予防する方法；並びにこれらの化合物を作製するため
の方法及び中間体を提供する。本発明はまた、癌及び本明細書において定義される特定の
癌の治療に使用するためのこれらのピラゾリル誘導体化合物を提供する。
ＲＡＳは、ＧＴＰ／ＧＤＰに結合されたときにそれぞれ活性／不活性状態を取る分子の
オン／オフスイッチとして働く低分子量ＧＴＰアーゼである。成長因子に応答して、グア
ニン交換因子は、ＧＤＰをＧＴＰと交換して、Ｒａｓをオンにする。ＧＴＰに結合された
ＲＡＳは、エフェクタータンパク質を細胞膜に動員し、それによってシグナル伝達カスケ
ードを活性化して、細胞成長、増殖及び生存を引き起こす立体配座を取る。これらの発癌
促進シグナルは、ごく一時的なものであり、厳しく制御される。それらは、主に、ＧＴＰ
アーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）による１０００００倍の加速のため、ＲＡＳ自体のＧ
ＴＰアーゼ活性によって直ぐにオフにされる（Ｂｏｓ ＪＬ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，
Ｖｏｌｕｍｅ １２９，Ｉｓｓｕｅ ５，１ Ｊｕｎｅ ２００７，ｐｐ ８６５－８７
７）。対照的に、ＲＡＳ突然変異体は、これらのＧＡＰに対して非感受性であるため、Ｒ
ＡＳ突然変異体は、ＧＴＰ結合状態でより長く存在し、それらの固有の加水分解速度によ
ってＧＴＰ／ＧＤＰサイクルをオン状態に転換させる。
３つのＲＡＳ遺伝子は、癌における最も高い頻度で突然変異される遺伝子ファミリーを
構成し、ＲＡＳ突然変異は、ヒト腫瘍の約２５％で見られる。３つのパラログの中で、Ｋ
ＲＡＳ突然変異が最も頻度が高い一方（全てのＲＡＳ駆動癌の８５％）、ＮＲＡＳ及びＨ
ＲＡＳ突然変異は、より低い頻度で報告される（それぞれ１２％及び３％）。ＫＲＡＳ突
然変異の大部分は、ホットスポット残基Ｇ１２、Ｇ１３及びＱ６１において発生する。Ｋ
ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異は、全てのＫＲＡＳ突然変異の約１２％を占め、肺癌患者にお
いて多く認められ（約１３％の肺腺腫癌（ＬＵＡＣ））、約３～５％の結腸腺癌、より少
ない割合で他の癌型、及び約２０％のＭＹＨポリポーシス結腸直腸腺腫において見られる
（ＣＯＳＭＩＣ ｖ８０データベース；Ａ．Ａｉｍｅ’ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ ｇ
ｅｎｅｔ．２０１５，２０８：３９０－５）。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ陽性固形腫瘍を有する患者は、最新の治療法で不十分に治療される
に過ぎない。現在、治療的使用のために承認されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１
２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの阻害剤は存在しない。
したがって、癌、特に、Ｇ１２Ｃ突然変異体Ｒａｓを発現する癌腫瘍の治療のための、
特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ駆動癌の治療のための新たな選択肢を
開発することが依然として引き続き必要とされている。より特定的に、ＫＲＡＳ Ｇ１２
Ｃ突然変異癌の治療が依然として必要とされている。
不可逆的ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤が、以前に記載されている（例えば、国際公開第２０
１４１５２５８８号パンフレット、国際公開第２０１７２０１１６１号パンフレット、国
際公開第２０１８／２１７６５１号パンフレット及び国際公開第２０１８１１９１８３号
パンフレット）。
本発明において記載される化合物は、１２位におけるシステインとの不可逆的共有結合
を形成することによって、Ｇ１２Ｃ突然変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク
質と選択的に反応し、それらを阻害する。これは、ＲＡＳ突然変異体タンパク質を不活性
状態にロックする。これらの化合物の不可逆的結合は、Ｋ－ＲＡＳ下流シグナル伝達を妨
げる。本発明において記載される化合物は、癌の治療、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮ
ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって特徴付けられる癌、より特定的に、ＫＲＡＳ Ｇ１２
Ｃ突然変異によって特徴付けられる癌の治療に使用され得る。
したがって、本発明は、化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びそれ
らの組合せを提供する。化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのいずれかのＧ１２
Ｃ突然変異体に選択的に結合し、それらを阻害することが可能であり、癌の治療、特に、
ＫＲＡＳ ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって特徴付けられる癌の治療に
有用であり得る。本発明はまた、このような化合物及びこのような化合物の合成に有用な
中間体を作製する方法を提供する。
本発明の様々な実施形態又は態様は、本明細書に記載される。
本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物
Figure 2024056707000001
、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
塩が、本明細書において提供される。
別の実施形態において、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物、又
はそのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に
許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物（又
は部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物）、
又はそのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的
に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物、又
はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物（又
は部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物）、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（又はその部分式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物）、又はその立体異性体、又
はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に
許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的
に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、（又はその部分式（Ｉａ）、（
Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物）、又は治療有効量の、式
（Ｉ）の化合物、（又はその部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若し
くは（Ｉｅ）の化合物）、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学
的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性
体の薬学的に許容される塩、及び任意に、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬
組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、（又はその部分式（Ｉａ）、（
Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物）、又はその立体異性体、
又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的
に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療
的に有効な薬剤を含む、組合せ、特に、医薬品組合せを提供する。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、（又はその部分式（Ｉａ）、（
Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物）、又はそのアトロプ異性
体、又はその薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩、
及び１つ以上の治療的に有効な薬剤を含む医薬品組合せを提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、必要とする対象におけるＧ１２Ｃ突然変異体Ｋ
ＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質（例えば、Ｇ１２Ｃ突然変異体ＫＲＡＳタンパ
ク質）を阻害する方法であって、治療有効量の、本明細書において定義される式（Ｉ）又
はその部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物
、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
塩を対象に投与することを含む、方法に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、必要とする対象における障害又は疾患を治療
する方法であって、障害又は疾患が、癌、例えば肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌を含む）
、結腸直腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌
を含む）、直腸癌（直腸腺癌を含む）及び他の固形腫瘍から選択され、治療有効量の、本
明細書において定義される式（Ｉ）又はその部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、
（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はその
アトロプ異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を作製するのに有用な中間化合物並
びに本明細書において定義される式（Ｉ）又はその部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ
＊）、（Ｉｄ＊）若しくは（Ｉｅ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異
性体を作製する方法を提供する。
（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物Ｘ）の水和物（修飾ＨＡ）のＸ線粉末回折パターンを示す。 （Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物Ｘ）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 （Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物Ｘ）のエタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。 （Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（化合物Ｘ）のプロピレングリコール溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物
Figure 2024056707000002
（Ａが、
（ａ）非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
る１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ７－シクロアル
キレン；
（ｂ）１つの炭素－炭素二重結合及び環員として１個の酸素原子を含有する５～７員不
飽和ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はフルオロ及
びＣ１～Ｃ４－アルキル、好ましくは、１、２又は３つのＣ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換される、５～７員
不飽和ヘテロシクリル；
（ｃ）非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されるＣ６～Ｃ１０ア
リール；
（ｄ ａ）環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原
子を含有する５～６員ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環が、非置換であ
るか、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置換され、
窒素原子が、ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－ア
ルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル
、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－
ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ
－Ｈｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置
換基で置換される（好ましくは、前記置換基が、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（
Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、又は
－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルからなる群から選択される）、ヘテロア
リール環；
（ｅ）窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８
～１０員ヘテロアリール環、又は複素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素
原子、０～１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３
個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であっ
て、前記ヘテロアリール環又は複素二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において
１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４で置換され、複素二環式環がさらに、炭素原子にお
いてオキソで任意に置換され、窒素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（Ｃ
Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル若しくはＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前
記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９
Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換される、ヘテロアリール
環又は複素二環式環
からなる群から選択され；
ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２（好ましくは、１個の酸素原子、又は
１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子
及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子）から独立して選択される１又は２個のヘ
テロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂ
が、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換
基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意
に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及
びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される
Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され；
ここで、Ａが、ｓｐ２混成のＡにおいて炭素原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分
に結合され；
ここで、
Ｂが、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され、
ここで、Ｂ１が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢａで置換されるＣ
６～１０アリールであり；
Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１３員ヘテロアリールであり、ここで、
Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢｂで置換され；
Ｃが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル
（好ましくは、シクロプロピル）、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、ＣＨＦ
２又はＣＦ３）、シアノ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、
－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３及びハロからなる群から選択され；
Ｌが、
Figure 2024056707000003
からなる群から選択され、
ここで、ｎが、１、２又は３であり、
ＲＬが、水素、メチル、エチル、－ＣＨ２－ＣＮ及び－ＣＨ２－ＯＨから選択され、こ
こで、
Ｇ＊が、Ｇへの結合点を表し；
Ｇが、
Figure 2024056707000004
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、及びフルオ
ロから選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）
２から選択され；
Ｒ５が、水素及びメチルから選択され；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され；
ここで、ＲＡ２が、独立して、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、Ｏ
Ｈ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ、
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ
１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－
オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４
－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－（
ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ９Ｒ１０からなる群から（好ましくは、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル
、フルオロ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒド
ロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ及び
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から）選択され；
ここで、ＲＡ３が、独立して、オキソ、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、
ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ
ＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－
Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔｐ
ｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から（好ましくは、ＮＲ９
Ｒ１０、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈ
ｅｔｐｙ及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙからなる群から）選択され；
ここで、ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオ
ロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びＲ９Ｒ１０
Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選
択され；
ここで、
ｐが、１又は２又は３であり；
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、モルホリン－
１－イルなど）及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含むか、
又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５員、６員
又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオキソで任
意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１、２又は３つの置換基で任意にさらに置換され、ここで、窒素原子が、
前記複素環中に存在する場合、Ｒ１０（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（メチルなど
））で任意にさらに置換され；
又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
ル環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピラゾール－１－イル）で
あり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ
４－アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１つ
以上（例えば、１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され；
各ＲＢａが、独立して、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びハロからなる
群から選択され；
各ＲＢｂが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、シクロプロピ
ル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル（好ましくは、ＣＨＦ２又はＣＦ３）、シアノ、ハ
ロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ３－アルコキシ（好ましく
は、メトキシ））からなる群から選択される）、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
を提供する。
本発明は、第２の態様において、式（Ｉ）の化合物
Figure 2024056707000005
（Ａが、
（ａ）非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
る１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ７－シクロアル
キレン；
（ｂ）１つの炭素－炭素二重結合及び環員として１個の酸素原子を含有する５～７員不
飽和ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はフルオロ及
びＣ１～Ｃ４－アルキル、好ましくは、１、２又は３つのＣ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換される、５～７員
不飽和ヘテロシクリル；
（ｃ）非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されるＣ６～Ｃ１０ア
リール；
（ｄ）環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を
含有する５～６員ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか
、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置換され、窒素
原子が、ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－アルキ
ル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、ヒ
ドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ
２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈ
ｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置換基
で置換される（好ましくは、前記置換基が、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９
）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、又は－（
ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルからなる群から選択される）、ヘテロアリー
ル環；
（ｅ）１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０員ヘテロアリール環、又は複
素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原子及び０～
１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子
基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であって、前記ヘテロアリール環又は複素
二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において１、２、３、４若しくは５つのＲＡ
４で置換され、複素二環式環がさらに、炭素原子においてオキソで任意に置換され、窒素
原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル若しく
はＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ
、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又
は２つの置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環又は複素二環式環
からなる群から選択され；
ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２（好ましくは、１個の酸素原子、又は
１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子
及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子）から独立して選択される１又は２個のヘ
テロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂ
が、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換
基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意
に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及
びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される
Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され；
ここで、Ａが、ｓｐ２混成のＡにおいて炭素原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分
に結合され；
ここで、
Ｂが、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され、
ここで、Ｂ１が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢａで置換されるＣ
６～１０アリールであり；
Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１３員ヘテロアリールであり、ここで、
Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢｂで置換され；
Ｃが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル
（好ましくは、シクロプロピル）、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、ＣＨＦ
２又はＣＦ３）、シアノ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、
－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３及びハロからなる群から選択され；
Ｌが、
Figure 2024056707000006
からなる群から選択され、
ここで、ｎが、１、２又は３であり、
ＲＬが、水素、メチル、エチル、－ＣＨ２－ＣＮ及び－ＣＨ２－ＯＨから選択され、こ
こで、
Ｇ＊が、Ｇへの結合点を表し；
Ｇが、
Figure 2024056707000007
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、及びフルオ
ロから選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）
２から選択され；
Ｒ５が、水素及びメチルから選択され；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され；
ここで、ＲＡ２が、独立して、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、Ｏ
Ｈ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ、
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ
１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－
オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４
－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－（
ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ９Ｒ１０からなる群から（好ましくは、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル
、フルオロ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒド
ロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ及び
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から）選択され；
ここで、ＲＡ３が、独立して、オキソ、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、
ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ
ＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－
Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔｐ
ｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から（好ましくは、ＮＲ９
Ｒ１０、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈ
ｅｔｐｙ及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙからなる群から）選択され；
ここで、ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオ
ロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びＲ９Ｒ１０
Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選
択され；
ここで、
ｐが、１又は２又は３であり；
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、モルホリン－
１－イルなど）及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含むか、
又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５員、６員
又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオキソで任
意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１、２又は３つの置換基で任意にさらに置換され、ここで、窒素原子が、
前記複素環中に存在する場合、Ｒ１０（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（メチルなど
））で任意にさらに置換され；
又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
ル環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピラゾール－１－イル）で
あり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ
４－アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１つ
以上（例えば、１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され；
各ＲＢａが、独立して、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びハロからなる
群から選択され；
各ＲＢｂが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、シクロプロピ
ル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル（好ましくは、ＣＨＦ２又はＣＦ３）、シアノ、ハ
ロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ３－アルコキシ（好ましく
は、メトキシ）からなる群から選択される）、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
を提供する。
「好ましくは」という用語が、本明細書において言及される場合、本発明の他の実施形
態は、特に、「好ましくは」という用語の後に具体的に言及される全ての部分又は特徴が
、それらが指定するものの直前のより一般的な用語を置き換えた、式（Ｉ）の化合物、又
はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその
立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩に
関する。
さらなる態様において、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はそのアト
ロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容さ
れる塩が提供される。
さらなる態様において、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えば
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって媒介される障害又は疾患（例えば癌）の治療に使用
するための、式（Ｉ）の化合物、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される
塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、癌、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ又はＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変
異によって媒介される癌の治療のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、又はそ
のアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容
される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、必要とする対象における障害又は癌を治療する方法であって、
治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又は
その薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアト
ロプ異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらなる態様において、必要とする対象における障害又は疾患、例えば、肺癌（肺腺癌
及び非小細胞肺癌を含む）、結腸直腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含
む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）、直腸癌（直腸腺癌を含む）及び固形腫瘍から選択さ
れる癌を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書において定義される式（Ｉ）の
化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩
、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容
される塩を対象に投与することを含む、方法が提供される。
さらなる態様において、癌、例えば、肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌を含む）、結腸直
腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）
、直腸癌（直腸腺癌を含む）及び固形腫瘍の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
が提供される。
さらなる態様において、癌が、ＫＲＡＳ－、ＮＲＡＳ－又はＨＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ突然変
異体である、典型的に、癌が、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ突然変異体である、癌、例えば肺癌（
肺腺癌及び非小細胞肺癌を含む）、結腸直腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺
癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）、直腸癌（直腸腺癌を含む）及び固形腫瘍の治
療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体
、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそ
のアトロプ異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異
性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又
はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬
組成物が提供される。
さらなる態様において、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその立体
異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体
の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む医薬組
成物が提供される。
さらなる態様において、任意に、癌が、ＫＲＡＳ－、ＮＲＡＳ－又はＨＲＡＳ－Ｇ１２
Ｃ突然変異体である、癌、例えば肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌を含む）、結腸直腸癌（
結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）、直腸
癌（直腸腺癌を含む）及び固形腫瘍の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はそ
の立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体
異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む
医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異
性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又
はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩、及び１つ以上の治療的に有効な薬剤を含
む組合せが提供される。
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異
性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又
はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩の製造のための方法が提供される。
特に規定されない限り、及び文脈上明らかに他の意味を示さない限り、「本発明の化合
物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「本発明の化合
物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「式（Ｉ）の化合
物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｉ））」又は「式（Ｉ）の化
合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｉ））」という用語は、式（Ｉ）
、（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）及び（Ｉｅ）の１つ又は複数の化合物
、及びその薬学的に許容される塩、並びに立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性
体を含む）、アトロプ異性体、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識化合物（重水素
置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を含む。
中間体として調製される化合物も、本発明の化合物と見なされ得ることが理解されるで
あろう。
したがって、式２（ａ）、（２ｂ＊）、（２ｃ＊）及び（２ｄ＊）の化合物、並びにそ
の塩も、本発明の化合物と見なされる。
したがって、特に規定されない限り、及び文脈上明らかに他の意味を示さない限り、「
式（Ｉ）の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩」という用
語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）及び（Ｉｅ）の化合物
の立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）
、（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）及び（Ｉｅ）の化合物の立体異性体の
薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）
及び（Ｉｅ）の化合物のアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）及び（Ｉｅ）の化合物は、
その薬学的に許容される塩を含む、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、鏡像異性体、
それらの混合物及びラセミ混合物を含む全ての立体異性体を含む。式２（ａ）、（２ｂ＊
）、（２ｃ＊）及び（２ｄ＊）の化合物は、それらの塩を含む、ジアステレオ異性体、ア
トロプ異性体、鏡像異性体、それらの混合物及びラセミ混合物を含む全ての立体異性体も
含む。
１つの異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、又は幾何異性
体）が、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異体タンパク質の阻害剤として、その反対の異性体より
高い固有の活性を有する場合、より活性な異性体が、典型的に好ましい。
ジアステレオ異性体の存在は、ＮＭＲなどの手段を用いて、当業者によって同定され得
る。ジアステレオ異性体の分離は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、薄層クロ
マトグラフィー、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＧＣ（ガスクロマトグラフ
ィー）、又は再結晶化技術などの手段を用いたクロマトグラフィー方法を用いて、当業者
によって行われ得る。鏡像異性体の分離は、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、キラルＧＣ
などの手段を用いて、当業者によって行われ得る。
本発明の化合物、特に、オルト置換されたビアリール化合物は、本明細書においてアト
ロプ異性体と呼ばれる立体配座、回転異性を示し得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌ
ｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．１１４２－５
５）。ある場合には、ビ－アリール環部分における置換基に応じて、本発明のこのような
ビアリール化合物は、アトロプ異性を示す。
したがって、式（Ｉ）、並びに部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）
及び（Ｉｅ）の化合物並びにそれらの異性体混合物（ジアステレオマー混合物、鏡像異性
体混合物及びラセミ混合物を含む）も、本発明の一部を成す。同様に、式（Ｉ）、並びに
部分式（Ｉａ）、（Ｉｂ＊）、（Ｉｃ＊）、（Ｉｄ＊）及び（Ｉｅ）の化合物の「ジアス
テレオマーに富む」又は「鏡像異性体に富む」混合物も、本発明の一部を成す。
本発明はまた、化合物Ｘの水和物（修飾ＨＡ）結晶形態、又はイソプロピルアルコール
（ＩＰＡ）溶媒和物結晶形態、又はエタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物結晶形態又はプロピ
レングリコール溶媒和物結晶形態などの、本明細書において定義される化合物Ｘの結晶形
態を提供する。
本発明はまた、図１、図２、図３又は図４に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的
に同じＸ線粉末回折スペクトルを有する、本明細書において定義される化合物Ｘの結晶形
態を提供する。
特に示されない限り又は文脈から明らかでない限り、以下の定義も適用される：
本明細書において使用される際、「ハロゲン」（又はハロ）という用語は、フッ素、臭素
、塩素又はヨウ素を指す。ハロゲン（ハロ－アルキル）で置換されたアルキルなどの、ハ
ロゲン置換された基及び部分は、モノ－、ポリ－又はパーハロゲン化され得る。クロロ及
びフルオロは、アルキル又はシクロアルキル基における好ましいハロ置換基であり、特に
規定されない限り、フルオロが最も好ましい。フルオロ、クロロ及びブロモが、多くの場
合、アリール又はヘテロアリール基において好ましく、特に規定されない限り、フルオロ
が最も好ましい。
本明細書において使用される際、「ヘテロ原子」という用語は、特に示されない限り、
窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子、特に、窒素又は酸素を指す。
複数の置換基が存在する場合、置換基は、特に示されない限り、独立して選択され、２
又は３つの置換基が存在する場合、例えば、それらの置換基は、同じか又は異なり得る。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、不飽和を含
まず、１～４個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合された、炭素
及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ１～Ｃ４－
アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチル
エチル（イソ－プロピル）及びｎ－ブチルが挙げられる。好ましい例は、メチルである。
オキソで置換される場合のＣ１～Ｃ４－アルキル基は、置換基のカルボニル部分が、分
子の残りの部分に結合された、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキルを含む。
本明細書において使用される際、「ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は
、Ｃ１～Ｃ４－アルキル基の水素原子の１つが、ＯＨで置換された、上に定義されるＣ１
～Ｃ４－アルキル基を指す。ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルの例としては、限定はさ
れないが、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、
３－ヒドロキシ－プロピル及び２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ」という用語は、式－ＯＲ
ａの基を指し、ここで、Ｒａは、上に一般に定義されるＣ１～Ｃ４アルキル基である。Ｃ
１～Ｃ４－アルコキシの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヒドロキシＣ１～Ｃ４－アルコキシ」という用語は
、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが、ＯＨで置換された、上に定
義されるＣ１～Ｃ４－アルコキシ基を指す。ヒドロキシＣ１～４アルコキシの例としては
、限定はされないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、２－ヒドロキシプロポ
キシが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ」という用語は、上
に定義される「Ｃ１～Ｃ４－アルキル」基を指し、ここで、前記基が、分子の残りの部分
に酸素原子によって結合される。
本明細書において使用される際、「ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ」置換
基は、分子の残りの部分に酸素原子によって結合される上に定義されるヒドロキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル基を指す。ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシの例としては、
限定はされないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、２－ヒドロキシプロポキ
シが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル」と
いう用語は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル基の水素原子の１つが、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシで置
換された、上に定義されるＣ１～Ｃ４－アルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４
－アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが、Ｏ
Ｈで置換された、上に定義されるＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル基を指
す。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－
オキシ」という用語は、上に定義される「Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル」を指し、ここで、前記基が、分子の残りの部分に酸素原子によって結合される。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－オキシ」という用語は、式Ｃ１～Ｃ４－アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル－Ｏ－の基を指し、ここで、前記基が、分子の残りの部分に最後の
酸素原子によって結合される。
本明細書において使用される際、「ハロ－アルキル」という用語は、上に定義される１
つ以上のハロ基で置換される本明細書において定義されるアルキルを指す。ハロ－アルキ
ルは、モノハロ－アルキル、ジハロ－アルキル、トリハロ－アルキル、又はパーハロ－ア
ルキルを含むポリハロ－アルキルであり得る。モノハロ－アルキルは、アルキル基中に１
つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。クロロ及びフルオロが、アルキル
又はシクロアルキル基において好ましい。
本明細書において使用される際、「フルオロ－アルキル」という用語は、１つ以上のフ
ルオロで置換される本明細書において定義されるアルキルを指す。フルオロ－Ｃ１～Ｃ４
－アルキルの非限定的な例としては、トリフルオロメチル、１，１－ジフルオロエチル、
２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２－フルオロプロピル、
３，３－ジフルオロプロピル及び１－フルオロメチル－２－フルオロエチルが挙げられる
。好ましいフルオロ－アルキル基としては、特に規定されない限り、モノフルオロ－、ジ
フルオロ－及びトリフルオロ置換されたメチル及びエチル基、例えばＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、
ＣＦＨ２、及びＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
本明細書において使用される際、「フルオロ－アルコキシ」という用語は、１つ以上の
フルオロで置換される本明細書において定義されるアルコキシを指す。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ」という用語は、式－
ＮＨ－Ｒａの基を指し、ここで、Ｒａが、上に定義されるＣ１～Ｃ４－アルキル基である
。
本明細書において使用される際、「ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ」という用語は、
式－－Ｎ（Ｒａ）－Ｒａの基を指し、ここで、各Ｒａが、上に定義される、同じか又は異
なり得るＣ１～Ｃ４－アルキル基である。
本明細書において使用される際、「ＮＲ９Ｒ１０」又は「Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）」置換
基は、式「－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）」の基を指し、ここで、前記基が、窒素原子によって
分子の残りの部分に結合され、それにＲ９基及びＲ１０基も結合され、ここで、Ｒ９及び
Ｒ１０が、同じか又は異なり得、本明細書において定義されるとおりである。
本明細書において使用される際、「Ｒ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」又は「Ｎ（
Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル基の水
素原子の１つが、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）で置換された、上に定義されるＣ１～Ｃ４アル
キル基を指す。
本明細書において使用される際、「Ｒ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ」又
は「Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ」という用語は、分子の残り
の部分に酸素原子によって結合された、上に定義されるＲ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アル
キル基（又はＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル基）を指す。
本明細書において使用される際、「Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ」
という用語は、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ基の水素原子の１つが、－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
で置換された、上に定義されるＣ１～Ｃ４アルコキシ基を指す。
本明細書において使用される際、「－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、
－Ｓ（＝Ｏ）２－リンカーを介して分子の残りの部分に結合された、上に定義されるＣ１
～Ｃ４－アルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「－ＳＯ２－Ｃ３～Ｃ４－シクロアルキル」という用
語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－リンカーを介して分子の残りの部分に結合された、上に定義され
るＣ３～Ｃ４－シクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「ヒドロキシ－Ｃ１～４－アルコキシ」という用語は
、Ｃ１～４－アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが、ＯＨで置換された、上に定義
されるＣ１～４－アルコキシ基を指す。ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルコキシの例としては、
限定はされないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、２－ヒドロキシプロポキ
シが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル」とい
う用語は、Ｃ１～４アルキル基の水素原子の１つが、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシで置換され
た、上に定義されるＣ１～４アルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－
オキシ」という用語は、上に定義される「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４アルキル」
を指し、ここで、前記基が、酸素原子によって分子の残りの部分に結合される。
本明細書において使用される際、「Ｃ（Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０」という用語は、式－Ｒａ
１－ＮＲ９Ｒ１０の基を指し、ここで、Ｒａ１が、カルボニル基であり、「ＮＲ９Ｒ１０
」が、上に定義されるとおりであり、Ｒ９及びＲ１０が、同じか又は異なり得、本明細書
において定義されるとおりである。
本明細書において使用される際、「Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、式
－Ｒａ１－Ｃ１～Ｃ４－アルキルの基を指し、ここで、Ｒａ１が、カルボニル基であり、
Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、上に定義されるとおりである。
本明細書において使用される際、「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環ラジカ
ルを指す。Ｃ３～Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの、３～７個の炭素原子を含有する任意のこ
のような環ラジカルである。
本明細書において使用される際、「シクロアルキレン」という用語は、少なくとも１つ
の炭素－炭素二重結合、好ましくは、１つの炭素－炭素二重結合を含む非芳香族炭素環ラ
ジカルを指す。「単環式シクロアルキレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素
二重結合、好ましくは、１つの炭素－炭素二重結合を含む非芳香族単環式炭素環ラジカル
を指す。この用語は、限定はされないが、５～７個の炭素原子及び１つのＣ－Ｃ二重結合
を含む非芳香族炭素環ラジカルである「Ｃ５～Ｃ７－シクロアルキレン」を含む。好適な
シクロアルキレン基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル（例えば、シクロヘキ
サ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘキサ－３－エン
－１－イル）などの、５～７個の炭素原子及び１つ以上のＣ－Ｃ二重結合を含む非芳香族
炭素環である。
本明細書において使用される際、「アリール」という用語は、環部分中に６～１４個の
炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的に、アリールは、６～１４個の炭素原
子、多くの場合、６～１０個の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式アリール、
例えば、フェニル又はナフチルである。フェニルが、場合により好ましい。さらに、本明
細書において使用される際の「アリール」という用語は、単一の芳香環、又は一緒に縮合
される複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。非限定的な例としては、フェニル、
ナフチル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが挙げられ、ただし、テトラヒドロ
ナフチルは、テトラヒドロナフチル基の芳香環の炭素を介して、記載されている式に結合
される。
「Ｃ６～Ｃ１０アリール」という用語は、フェニル、１，２，３，４－テトラヒドロナ
フチル、又はナフチル基を指す。好適なＣ６～Ｃ１０アリールの例は、フェニル基である
。「フェニル」という用語は、式－Ｃ６Ｈ５の基を指す。置換フェニルにおいて、－Ｃ６
Ｈ５中の水素原子の１つ以上が、１つ又は複数の置換基、特に、本明細書に記載されるい
ずれか１つで置換される。
本明細書において使用される際、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、飽
和又は部分不飽和であるが、芳香族でなく、縮合又は架橋二環式環系を含む単環式又は多
環式環であり得る複素環基を指す。複素環又はヘテロシクリルは、環員として少なくとも
１つの非炭素原子、特に規定されない限り、典型的に、Ｎ、Ｏ又はＳを含有する。特に規
定されない限り、ヘテロシクリル基は、３～１０個、好ましくは、４～７個の環原子を有
し；ここで、１つ以上、好ましくは、１～４個、特に、１、２又は３個の環原子が、Ｏ、
Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は、炭素
である）。複素環が、ヘテロ原子としてＳ又はＮを含有するとき、原子価が許容する場合
、Ｓは、ＳＯ又はＳＯ２基として存在し得、Ｎは、Ｎ－オキシドとして存在し得る。
不飽和ヘテロシクリルは、１つ又は２つの二重結合を有し得るが、芳香族ではない。好
ましくは、不飽和であると記載されていない限り、本発明の化合物中のヘテロシクリル基
は、飽和単環である。好ましくは、ヘテロシクリル基は、環原子として１個又は２個のヘ
テロ原子を有し、好ましくは、ヘテロ原子は、互いに直接結合されない。複素環の例とし
ては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４－ジオキサン、モルホリ
ン、１，４－ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３－ジオキソラン、イミダゾリジ
ン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキ
サチオラン、ジチオラン、１，３－ジオキサン、１，３－ジチアン、オキサチアン、チオ
モルホリンなどが挙げられる。
「５～７員不飽和ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄（任意に、－Ｓ
（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－などの基をさらに含む）から個々に選択される１、２、
又は３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＣ－Ｃ二重結合、好ましくは、１つのＣ－Ｃ二
重結合を含む、５～７個の環原子を含有する環ラジカルを指す。この用語は、１つ以上の
Ｃ－Ｃ二重結合、好ましくは、１つのＣ－Ｃ二重結合、並びに窒素、酸素及び硫黄、好ま
しくは、１つの酸素から個々に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５員、６
員又は７員非芳香族単環式環ラジカルを含む。５～７員不飽和ヘテロシクリルの例として
は、限定はされないが、３，４－ジヒドロ－２－Ｈ－ピラニル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ
－ピラニル及び２Ｈ－ピラニルなどの、１つの酸素及びＣ－Ｃ二重結合を含む６員非芳香
族単環式ラジカルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、環ラジカル中に窒素、酸素及び硫黄から個々に選択
される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、５～１４員、典型的に、５～１０員、単
環式又は二環式芳香環ラジカルである。典型的に、ヘテロアリールは、５～１０員環系、
例えば、５～６員単環式又は８～１０員二環式基である。典型的なヘテロアリール基とし
ては、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル、２－、４－
、又は５－イミダゾリル、１－、３－、４－、又は５－ピラゾリル、２－、４－、又は５
－チアゾリル、３－、４－、又は５－イソチアゾリル、２－、４－、又は５－オキサゾリ
ル、３－、４－、又は５－イソオキサゾリル、３－又は５－（１，２，４－トリアゾリル
）、４－又は５－（１，２、３－トリアゾリル）、１－又は２－又は３－テトラゾリル、
２－、３－、又は４－ピリジル、３－又は４－ピリダジニル、２－ピラジニル、及び２－
、４－、又は５－ピリミジニルが挙げられる。
置換ヘテロアリールは、非置換ヘテロアリール上にあり得る水素原子を置換する、ヘテ
ロアリール環上の１つ以上の置換基、典型的に、１、２又は３つの置換基を有するヘテロ
アリール基である。
「５～６員ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される
１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む芳香族単環式環ラジカルである。この用語は、環
員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子、好ましくは、１～２
個の窒素原子、又は１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含有する５員又は６員芳香環ラ
ジカルを含む。この用語は、例えば、１Ｈ－ピリジン－２－オン系の場合のように、芳香
族互変異性体が存在する６員環を含む。好適な５～６員ヘテロアリール基の例としては、
限定はされないが、２－又は３－チエニル、２－又は３－フリル、２－又は３－ピロリル
、２－、４－、又は５－イミダゾリル、１－、３－、４－、又は５－ピラゾリル、２－、
４－、又は５－チアゾリル、３－、４－、又は５－イソチアゾリル、２－、４－、又は５
－オキサゾリル、３－、４－、又は５－イソオキサゾリル、３－又は５－（１，２，４－
トリアゾリル）、４－又は５－（１，２、３－トリアゾリル）、１－又は２－又は３－テ
トラゾリル、２－、３－、又は４－ピリジル、３－又は４－ピリダジニル、２－ピラジニ
ル、及び２－、４－、又は５－ピリミジニルが挙げられる。
「８～１０員ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択され
る１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む芳香族二環式環ラジカルである。非限定的な例
としては、１－、２－、３－、５－、６－、７－、又は８－インドリジニル、１－、３－
、４－、５－、６－、又は７－イソインドリル、２－、３－、４－、５－、６－、又は７
－インドリル、及び２－、３－、４－、５－、６－、又は７－インダゾリルが挙げられる
。８～１０員ヘテロアリールの例としては、限定はされないが：ピロロ［２，３－ｂ］ピ
リジニル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ
［３，２－ｂ］ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソイ
ンドリル、インドリニニル（ｉｎｄｏｌｉｎｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、インダゾ
リルが挙げられる。
「８～１０員部分不飽和ヘテロビシクリル」又は「８～１０員部分飽和複素二環式環」
という用語は、（ａ）５，５－、５，６－、６，５－、又は６－６－環系を形成するため
に第２の環に縮合された１～３個又は１～２個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリ
ール及び（ｂ）６，５－、又は６－６－環系を形成するために少なくとも１つのヘテロ原
子又はヘテロ原子基を含有する第２の環に縮合されたフェニル環を含む。
「複素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原子及
び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原
子基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環」という用語は、
（ｉ）環の非芳香族部分中に１～２個の酸素原子、１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（
＝Ｏ）２基から独立して選択される１つ若しくは２つの原子又は基を任意に組み込む５員
又は６員飽和又は部分飽和炭素環に縮合された、１、２又は３個の窒素原子を含有する５
～６員ヘテロアリール環、又は
（ｉｉ）環の非芳香族部分中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の
硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘテロ原子又
はヘテロ原子基（例えば、１個の窒素原子及び１個の酸素原子；又は１、２又は３個の窒
素原子；１個の酸素原子；又は１個の硫黄原子；又は１個の－Ｓ（＝Ｏ）２基）を組み込
む５員又は６員飽和又は部分飽和炭素環に縮合されたフェニル環
からなる８～１０員二環式ラジカルであり、
ただし、分子の残りの部分への８～１０員部分飽和複素二環式環の結合点は、５～６員ヘ
テロアリール上又はフェニル環上にある。
８～１０員部分飽和複素二環式ラジカルは、非置換であるか、又は本明細書に記載され
る１つ以上の置換基で置換され、さらに、（芳香環上を除いて）炭素原子においてオキソ
で任意に置換される。
一実施形態において、「８～１０員部分飽和複素二環式環」という用語は、１、２又は
３個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール環からなるか又はフェニル環からなる
８～１０員部分飽和複素二環式環ラジカルであり、ここで、フェニル環又はヘテロアリー
ル環は、環の非芳香族部分中に、１個の窒素原子及び１個の酸素原子；又は１、２若しく
は３個の窒素原子；１個の酸素原子；又は１個の硫黄原子；又は－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ
（＝Ｏ）２－から選択される１つの基を任意に組み込む５員又は６員飽和又は部分飽和炭
素環に縮合され、ただし、分子の残りの部分への８～１０員部分飽和複素二環式環の結合
点は、５～６員ヘテロアリール上又はフェニル環上にある。二環式環ラジカルは、非置換
であるか、又は本明細書に記載される１つ以上の置換基で置換され、さらに、（芳香環上
を除いて）炭素原子においてオキソで任意に置換される。したがって、「８～１０員部分
不飽和ヘテロビシクリル」という用語は、（ａ）５，５－、５，６－、６，５－、又は６
－６－環系を形成するために第２の環に縮合された１～２個の窒素原子を含有する５～６
員ヘテロアリール及び（ｂ）６，５－、又は６－６－環系を形成するために第２の環に縮
合されたフェニル環を含む。
「８～１０員部分飽和複素二環式環」及び「複素二環式環中に０～３個の窒素原子、０
～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択
される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式
環」の例としては、限定はされないが：インドリニル（例えばインドリン－５－イル）、
イソインドリニル（例えばイソインドリン－５－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例え
ば２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）、ジヒドロイソベンゾフラニル（例えば１
，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒド
ロベンズイミダゾリル（例えば４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾー
ル－５－イル）、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ジヒドロ
ベンズイミダゾリル（例えば２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－
イル）、ジヒドロベンゾチオフェニル（例えば１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
－５－イル）、ジヒドロベンゾチオフェニルジオキシド（例えば１，３－ジヒドロベンゾ
［ｃ］チオフェン－５－イル２，２－ジオキシド）、ジヒドロピロロピラゾリル（例えば
５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）、イソインドリ
ノニル（例えばイソインドリン－１－オン－５－イル）、インドリノニル（例えばインド
リン－２－オン－５－イル）、ベンゾフラノニル（例えばベンゾフラン－２（３Ｈ）－オ
ン－６－イル）、イソベンゾフラノニル（例えばイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン－
６－イル）などが挙げられる。好ましくは、８～１０員部分飽和複素二環式環又は「複素
二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原子及び０～１
個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含
有する８～１０員部分飽和複素二環式環」は、インドリニル（例えばインドリン－５－イ
ル）、イソインドリニル（例えばイソインドリン－５－イル）、ジヒドロベンゾフラニル
（例えば２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）、ジヒドロイソベンゾフラニル（例
えば１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンズイミダゾリル（例
えば２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）、ジヒドロベンゾ
チオフェニル（例えば１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン－５－イル、２，３－ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－６－イル）、ジヒドロベンゾチオフェニルジオキシド（
例えば１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン－５－イル２，２－ジオキシド）、ジヒ
ドロピロロピラゾリル（例えば５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾー
ル－３－イル）、イソインドリノニル（例えばイソインドリン－１－オン－５－イル）、
インドリノニル（例えばインドリン－２－オン－５－イル）、ベンゾフラノニル（例えば
ベンゾフラン－２（３Ｈ）－オン－６－イル）、イソベンゾフラノニル（例えばイソベン
ゾフラン－１（３Ｈ）－オン－６－イル）から選択される。
「シアノ」という用語は、基－ＣＮを指す。
「アミノ」という用語は、基－ＮＨ２を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、基－ＯＨを指す。
「オキソ」という用語は、基＝Ｏを指す。
一般に、２つ以上の部分基を含む基については、最後に命名された基が、ラジカル結合
点であり、例えば、「アルキルアリール」が、式アルキル－アリール－の一価ラジカルを
意味する一方、「アリールアルキル」は、式アリール－アルキル－の一価ラジカルを意味
する。
ハイフン（－）又は（－）で開始する基については、ハイフンの直後の基が、分子の残
りの部分への結合点である。例えば、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルは
、メチレン又はエチレンリンカーを介して分子の残りの部分に結合されたＣ３～４－シク
ロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際、「１つ以上の置換基で置換される」という用語は、２
、３、４、５、又は６つの置換基で置換されることを含む。好ましくは、それは、１つの
置換基又は２若しくは３つの置換基を含む。誤解を避けるために、この用語は、原子価が
許容する場合、２又は３つの置換基が、同じ炭素原子上に存在し得る場合も含む。
あらゆる例の使用、又は本明細書に示される例示的な文言（例えば「など」）は、本発
明をより明らかにすることが意図されるに過ぎず、別に権利請求される本発明の範囲に限
定を課すものではない。
「１、２又は３つの置換基で置換される」という用語は、相応に解釈されるべきである
。
表現「Ａは、ｓｐ２混成のＡにおいて炭素原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分
に結合される」とは、これは、以下の略図
Figure 2024056707000008
によって表され得る。
「ヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）」又は「ヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍｓ
）」が、環について言及される場合、これは、環ヘテロ原子を指す（ここで、ＮＨはまた
、「Ｎ」の代わりであり得るヘテロ原子と見なされるべきである）。
本明細書において使用される際、本明細書に記載される化合物中、式（２ａ）、（２ｂ
＊）、（２ｃ＊）及び（２ｄ＊）の化合物中、又はスキーム中の「窒素－保護基」（ＰＧ
）という用語は、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び同様の反応
などの望ましくない二次反応から、関係する官能基を保護すべきである基を指す。それは
、脱保護条件下で除去され得る。用いられる保護基に応じて、当業者は、公知の手順を参
照して遊離アミンＮＨ２基を得るために保護基を除去する方法を認識するであろう。これ
らは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕ
ｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、及び“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）など
の、有機化学のテキスト及び文献手順の参照を含む。
好ましい窒素－保護基としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えばｔｅｒｔ－ブチル）、好
ましくは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、より好ましくは、Ｃ１～Ｃ２アルキル、最も好ましくは
、トリアルキルシリル－Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例えばトリメチルシリルエトキシ）で一
置換、二置換又は三置換されたＣ１－アルキル、
アリール、好ましくは、フェニル、又は複素環式基（例えば、ベンジル、クミル、ベンズ
ヒドリル、ピロリジニル、トリチル、ピロリジニルメチル、１－メチル－１，１－ジメチ
ルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン）（ここで、アリール環又は複素環式基が、非
置換であるか、又は例えばＣ１～Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ（例
えばパラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ））、Ｃ２～Ｃ８－アルカノイル－オキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、及びＣＦ３からなる群から選択される１つ以上、例えば２つ若しく
は３つの残基で置換される）、
アリール－Ｃ１～Ｃ２－アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル－Ｃ１～Ｃ２－ア
ルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジルオキシメチ
ル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ））、Ｃ１～Ｃ１０－アルケニルオキシ
カルボニル、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル（例えばアセチル又はピバロイル）、Ｃ６～
Ｃ１０－アリールカルボニル；Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏ
ｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）、Ｃ６～Ｃ１０－アリールＣ１
～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例えば９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ））、アリル又はシンナミル、スルホニル又はスルフェニル、スクシンイミジル基、
シリル基（例えばトリアリールシリル、トリアルキルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ
）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイ
ソプロピルシリル又はｔｅｒｔブチルジメチルシリル）が挙げられる。
本発明の実施形態において、窒素－保護基は、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例
えばｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メチルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル）である
。より好ましくは、窒素－保護基は、ｔｅｒｔブトキシカルボニルである。
本発明の実施形態において、窒素－保護基は、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシカルボニル（例
えばｔｅｒｔブトキシカルボニル又はカルバミン酸ｔ－ブチル（Ｂｏｃ）、メチルオキシ
カルボニル又はカルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９－フルオロフェニルカルバ
ミン酸メチル（Ｆｍｏｃ）及びその類似体、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート
トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート
（Ｔｅｏｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、アリルオキシカルボニル又はカルバミン酸アリル
（Ａｌｌｏｃ）、カルバミン酸ベンジル（Ｃｂｚ））又はアミド保護基、例えばＣＯＣＦ
３（トリフルオロアセトアミド）、又はＮ－アリル又はＮ－ベンジル及びその類似体であ
る。より好ましくは、窒素－保護基は、ｔｅｒｔブトキシカルボニルである。
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」又は「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏ
ｍｅｒｓ）」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置
に関して異なる化合物を指す。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」という用語は、鏡像として関連して
いない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、物理的特性の相違、及び化学的挙動の
いくらかの相違によって特徴付けられる。ジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフ
ィー又は結晶化などの分析手順の下で分離し得る。
「鏡像異性体」という用語は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の
分子実体の一方を指す。
「鏡像異性体混合物」という用語は、鏡像異性体に富む混合物、他方の鏡像異性体に対
して、本発明の化合物の鏡像異性体の一方をより高い割合若しくはパーセンテージで含む
組成物、又はラセミ化合物を指す。
「ジアステレオマー混合物」という用語は、ジアステレオマーに富む混合物又は等しい
割合のジアステレオ異性体の混合物を指す。
「ジアステレオマーに富む」という用語は、他方のジアステレオ異性体に対して、本発
明の化合物のジアステレオマーの一方をより高い割合若しくはパーセンテージで含む組成
物を指す。
「アトロプ異性体」という用語は、回転障壁が、異性体種の分離を可能にするのに十分
に高い、単結合の周りの制限された回転から生じる立体異性体を指す。典型的に、分子中
の単結合の周りの回転は、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、妨げられるか
又は大きく減速され、単結合の両端における置換基が非対称であり、「キラル軸」と呼ば
れる立体単位をもたらす。
例えば、例示的な化合物における、キラル軸の絶対配置は、立体記述子（ａＲ）若しく
は（ａＳ）によるカーン・インゴルド・プレローグ（ＣＩＰ）キラリティ規則、又は立体
記述子（Ｐ）若しくは（Ｍ）によるＣＩＰヘリシティ規則を用いて割り当てられる（Ｖ．
Ｐｒｅｌｏｇ ａｎｄ Ｇ．Ｈｅｌｍｃｈｅｎ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２１（８）：５６７－５８３，１９８２
、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ａｎｉｅ．１９８２０５６７１；
Ｐ．Ｍａｔａ，Ａ．Ｍ．Ｌｏｂｏ，Ｃ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，ａｎｄ Ａ．Ｐ．Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，４（４）：６５７－６８８，１９
９３，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０９５７－４１６６（００
）８０１７３－１；両方とも、Ｈ．Ａ．Ｆａｖｒｅ ａｎｄ Ｗ．Ｈ．Ｐｏｗｅｌｌ，Ｎ
ｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ Ｒ
ｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｎａｍｅｓ ２０１３（
ｔｈｅ ＩＵＰＡＣ “Ｂｌｕｅ Ｂｏｏｋ”），Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ：Ｒｏｙａ
ｌ Ｓｏｃ．ｏｆ Ｃｈｅｍ．，２０１４，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１
０３９／９７８１８４９７３３０６９，Ｃｈａｐｔｅｒ Ｐ－９，“Ｓｐｅｃｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，
ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３９／９７８１８４９７３３０６９－０１
１５６）において引用されている。
これは、ａ（Ｒ）又は（Ｍ）配置を有する実施例１２ａ（より活性なアトロプ異性体）
について以下に示される。実施例１２ｂ（より活性が低いアトロプ異性体）は、ａ（Ｓ）
又は（Ｐ）配置を有する。それらの構造は、比較のために以下に示される。
Figure 2024056707000009
実施例１２ａ及び１２ｂの構造を示す代替的な方法は、以下のとおりである。
Figure 2024056707000010
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、実施例１２ａに示されるのと同じ空間
配向を取る。
同様に、実施例１ａの化合物は、「ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メ
チル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダ
ゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン」という名称によって記載され得る。実施例
１ａの化合物はまた、「１－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－
インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－
イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル
｝プロパ－２－エン－１－オン」という名称によって表記され得る。
実施例１ａの化合物（本明細書において化合物Ｘとも呼ばれる）の構造は、以下のとお
りである。
Figure 2024056707000011
実施例１ａの化合物（本明細書において化合物Ｘとも呼ばれる）の構造を示す代替的な
方法は、以下のとおりである。
Figure 2024056707000012
Ｘ線回折ピーク位置に関連する「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及
び強度変動が考慮に入れられることを意味する。例えば、当業者は、ピーク位置（２θ）
が、典型的に、０．２°程度のいくらかの装置間の変動を示すことを理解するであろう。
さらに、当業者は、相対ピーク強度が、装置間の変動、並びに結晶化度、好ましい配向、
調製されるサンプル表面、及び当業者に公知の他の要因による変動を示し、あくまでも定
性的尺度として解釈されるべきであることを理解するであろう。
本発明の様々な実施形態又は態様は、本明細書、特に特許請求の範囲に記載されている
。各実施形態において規定される特徴が、本発明のさらなる実施形態を提供するように他
の規定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。特に、特定の実施形態又は
態様において言及される特徴が、本発明の好ましい態様であることが認識されるであろう
。以下の列挙される実施形態は、本発明の代表例である。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物
Figure 2024056707000013
（式中、
Ａが、
（ａ）非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
る１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ７－シクロアル
キレン；
（ｂ）１つの炭素－炭素二重結合及び環員として１個の酸素原子を含有する５～７員不
飽和ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はフルオロ及
びＣ１～Ｃ４－アルキル、好ましくは、１、２又は３つのＣ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換される、５～７員
不飽和ヘテロシクリル；
（ｃ）非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されるＣ６～Ｃ１０ア
リール；
（ｄ）環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を
含有する５～６員ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか
、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置換され、窒素
原子が、ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－アルキ
ル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、ヒ
ドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ
２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈ
ｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置換基
で置換される（好ましくは、前記置換基が、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９
）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、又は－（
ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルからなる群から選択される）、ヘテロアリー
ル環；
（ｅ）１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０員ヘテロアリール環、又は複
素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原子及び０～
１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘテロ原子若しくはヘテロ原子
基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であって、前記ヘテロアリール環又は複素
二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において１、２、３、４若しくは５つのＲＡ
４で置換され、複素二環式環がさらに、炭素原子においてオキソで任意に置換され、窒素
原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル若しく
はＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ
、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又
は２つの置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環又は複素二環式環
からなる群から選択され；
ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２（好ましくは、１個の酸素原子、又は
１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子
及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子）から独立して選択される１又は２個のヘ
テロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂ
が、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換
基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意
に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及
びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される
Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され；
ここで、Ａが、ｓｐ２混成のＡにおいて炭素原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部分
に結合され；
ここで、
Ｂが、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され、
ここで、Ｂ１が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢａで置換されるＣ
６～１０アリールであり；
Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１３員ヘテロアリールであり、ここで、
Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢｂで置換され；
Ｃが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル
（好ましくは、シクロプロピル）、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、ＣＨＦ
２又はＣＦ３）、シアノ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、
－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ３及びハロからなる群から選択され；
Ｌが、
Figure 2024056707000014
からなる群から選択され、
ここで、ｎが、１、２又は３であり、
ＲＬが、水素、メチル、エチル、－ＣＨ２－ＣＮ及び－ＣＨ２－ＯＨから選択され、こ
こで、
Ｇ＊が、Ｇへの結合点を表し；
Ｇが、
Figure 2024056707000015
からなる群から選択され；
式中、
Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、及びフルオ
ロから選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）
２から選択され；
Ｒ５が、水素及びメチルから選択され；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が、水素及びメチルから選択され；
ここで、ＲＡ２が、独立して、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、Ｏ
Ｈ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ、
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ
１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－
オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４
－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－（
ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ９Ｒ１０からなる群から（好ましくは、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル
、フルオロ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒド
ロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ及び
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から）選択され；
ここで、ＲＡ３が、独立して、オキソ、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、
ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ
ＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－
Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔｐ
ｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から（好ましくは、ＮＲ９
Ｒ１０、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈ
ｅｔｐｙ及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙからなる群から）選択され；
ここで、ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオ
ロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ
Ｒ９Ｒ１０、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びＲ９Ｒ１０
Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選
択され；
ここで、
ｐが、１又は２又は３であり；
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され；
Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、モルホリン－
１－イルなど）及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含むか、
又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５員、６員
又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオキソで任
意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１、２又は３つの置換基で任意にさらに置換され、ここで、窒素原子が、
前記複素環中に存在する場合、Ｒ１０（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（メチルなど
））で任意にさらに置換され；
又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
ル環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピラゾール－１－イル）で
あり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、
ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ
４－アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１つ
以上（例えば、１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され；
各ＲＢａが、独立して、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びハロからなる
群から選択され；
各ＲＢｂが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、シクロプロピ
ル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３－アルキル（好ましくは、ＣＨＦ２又はＣＦ３）、シアノ、ハ
ロ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ３－アルコキシ（好ましく
は、メトキシ）からなる群から選択される）、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態２．Ａが、
（ａ）非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
る１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ７－シクロアル
キレン；
（ｂ）１つの炭素－炭素二重結合及び環員として１個の酸素原子を含有する５～７員不
飽和ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はフルオロ及
びＣ１～Ｃ４－アルキル、好ましくは、１、２又は３つのＣ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換される、５～７員
不飽和ヘテロシクリル；
（ｃ）非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されるＣ６～Ｃ１０ア
リール；
（ｄ）環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を
含有する５～６員ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか
、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置換され、窒素
原子が、ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－アルキ
ル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、ヒ
ドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ
２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈ
ｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置換基
で置換される（好ましくは、前記置換基が、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９
）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、又は－（
ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルからなる群から選択される）、ヘテロアリー
ル環；
（ｅ）１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０員ヘテロアリール環であって
、各窒素原子が、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル若しくはＣ１
～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ、ヒド
ロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つ
の置換基で任意に置換され、ここで、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか、又は炭
素原子において１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４で置換され；
ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２（好ましくは、１個の酸素原子、又は
１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子
及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子）から独立して選択される１又は２個のヘ
テロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂ
が、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換
基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意
に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及
びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される
Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換される、ヘテロアリール環；
（ｆ）複素二環式環中に１～３個の窒素原子、又は１～２個の酸素原子、又は１個の硫
黄原子又は１個のＳ（＝Ｏ）２基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であって、
前記複素二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において１、２、３、４若しくは５
つのＲＡ４で置換され、複素二環式環がさらに、炭素原子においてオキソで任意に置換さ
れ、窒素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル若しくはＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが
、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択さ
れる１又は２つの置換基で任意に置換され；
ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２（好ましくは、１個の酸素原子、又は
１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子
及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子）から独立して選択される１又は２個のヘ
テロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂ
が、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換
基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意
に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及
びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換される
Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換される、複素二環式環
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態３．
Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは２個のヘ
テロ原子又は基（好ましくは、１個の酸素原子、又は１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝
Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１～２個
の窒素原子）を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂが
、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シアノ
、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅ
ｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅ
ｔｂ中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され、前記Ｃ１～Ｃ４
－アルキルが、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択され
る１～３つの置換基で任意に置換され；
Ｂが、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され；
Ｂ１が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢａで置換されるＣ６～１
０アリールであり、各ＲＢａが、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びハロ
からなる群から選択され；
Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１０（好ましくは、８～１０）員ヘテロ
アリールであり、ここで、Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢ
ｂで置換され；
各ＲＢｂが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、フルオロ－Ｃ
１～Ｃ３－アルキル（好ましくは、ＣＨＦ２又はＣＦ３）、シアノ、ハロ（好ましくは、
フルオロ又はクロロ）、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ３－アルコキシ（好ましくは、メトキシ）か
らなる群から選択され、
Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、モルホリン－
１－イルなど）及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含むか、
又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５員、６員
又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオキソで任
意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１、２又は３つの置換基でさらに置換され、ここで、窒素原子が、前記複
素環中に存在する場合、Ｒ１０（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（メチルなど））で
任意にさらに置換され；
又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
ル環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピラゾール－１－イル）で
あり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、
１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され；
ここで、ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオ
ロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、－ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択される、実施形態１
又は２に記載の化合物；
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態４．
Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは２個のヘ
テロ原子又は基（好ましくは、１個の酸素原子、又は１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝
Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１～２個
の窒素原子）を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂが
、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シアノ
、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
から独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅ
ｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅ
ｔｂ中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され、前記Ｃ１～Ｃ４
－アルキルが、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択され
る１～３つの置換基で任意に置換され；
Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１０（好ましくは、８～１０）員ヘテロ
アリールであり、ここで、Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢ
ｂで置換され；
Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、モルホリン－
１－イルなど）及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含むか、
又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５員、６員
又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオキソで任
意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立
して選択される１、２又は３つの置換基でさらに置換され、ここで、窒素原子が、前記複
素環中に存在する場合、Ｒ１０（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（メチルなど））で
任意にさらに置換され；
又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
ル環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピラゾール－１－イル）で
あり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、
１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され（好ましくは、前記ヘテロアリール環が
、１つ以上のアミノ基で置換される）；
ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ
１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ
１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－オキシ、－ＮＲ９Ｒ１０及びＲ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－
オキシからなる群から選択される、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態５．Ｇが、
Figure 2024056707000016
である、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその
アトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容さ
れる塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｌが、
Figure 2024056707000017
である、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその
アトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容さ
れる塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態７．ＲＬが水素である、実施形態６に記載の化合物、又はその立体異性体、又
はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に
許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｃが、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）、フルオロ－Ｃ１～Ｃ
３アルキル（好ましくは、ＣＨＦ２又はＣＦ３）、ＣＨ２－ＣＮから選択される、上記の
実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体
、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそ
のアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｂが、
Figure 2024056707000018
であり、式中、Ｂが、非置換であるか、又は１、２若しくは３つのハロ、又はメチル基で
置換される、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又は
そのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許
容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｂが、
Figure 2024056707000019
であり、式中、Ｘが、Ｎ又はＣ－ＲＢ５であり；
ここで、ＲＢ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）か
ら選択され；
ＲＢ２が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好
ましくは、メチル）、シクロプロピル及びＮＨ２から選択され；
ＲＢ３が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）、シクロプロピル及びＣ１～
Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択され；
ＲＢ４が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）及びＣ１～Ｃ４
－アルキル（好ましくは、メチル）から選択されるか、又はＲＢ３及びＲＢ４が、それら
が結合される原子と一緒に、Ｘを含有する芳香環に縮合された４～６員環（好ましくは、
５～６員飽和又は部分不飽和炭素環）を形成し；
ＲＢ５が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（
好ましくは、メチル）から選択される、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態１１．ＲＢ２が、独立して、水素、ＮＨ２、及びＣＨ３からなる群から選択さ
れる、実施形態１０に記載の化合物、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容さ
れる塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態１２．ＲＢ４が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）
及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択される、実施形態１０又は１
１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許
容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬
学的に許容される塩。
実施形態１３．ＲＢ１が、独立して、水素及びメチルから選択される、実施形態１０～
１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又
はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのア
トロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態１４．ＲＢ１が水素である、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の化合
物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又
はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容され
る塩。
実施形態１５．ＲＢ３及びＲＢ４がそれぞれ、独立して、ハロ（好ましくは、クロロ又
はフルオロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択される、実施形
態１０～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異
性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又
はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態１６．ＲＢ３がハロであり、ＲＢ４がＣ１～Ｃ４－アルキルである、実施形態
１０～１５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性
体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又は
そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態１７．ＲＢ３がクロロであり、ＲＢ４がメチルである、実施形態１０～１６の
いずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその
薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ
異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態１８．ＲＢ３がクロロであり、ＲＢ４がクロロである、実施形態１０～１６の
いずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその
薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ
異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｘが、ＣＨ又はＮである、実施形態１０～１８のいずれか１つに記載の
化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩
、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容
される塩。
実施形態２０．ＸがＣＨである、実施形態１０～１９のいずれか１つに記載の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態２１．式（Ｉａ）の化合物
Figure 2024056707000020
（式中、Ａ、Ｂ及びＣが、上記の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりである）、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態２２．Ａが、非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独
立して選択される１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ
７－シクロアルキレンである、上記の実施形態のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に
許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の
薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ａが、
Figure 2024056707000021
であり、式中、Ｗが、Ｏ又はＣ（Ｒｗ）２であり、各Ｒｗが、独立して、水素及びフッ素
から選択され、Ｒｃが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり、Ａが、フルオロ及びＣ１
～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意にさらに置換さ
れる、上記の実施形態のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又
はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその
立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ａが、非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換される
フェニルであり、好ましくは、ここで、ＲＡ２が、独立して、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４
－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ
１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４
－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－ＮＲ９
Ｒ１０、Ｈｅｔｐｙ及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙからなる群から選択され、
ここで、
ｐが、１又は２であり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アル
キルから選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１
～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｈｅｔｐｙが、－ＮＲ９ａＲ１０ａであり、
Ｒ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－
１－イル又はモルホリン－１－イルなど）及びＳ、又はそのＮ－オキシド、又はそのＳ－
オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシドから独立して選択される１個又は２個のさらな
るヘテロ原子を含む４員又は５員又は６員複素環を形成し、ここで、前記複素環が、１個
の炭素原子においてオキソで任意に置換され、ここで、前記複素環が、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立し
て選択される１つ又は２つの置換基でさらに置換され；
又はＲ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、１、２又は３個の窒素原子を含む４員又は５
員又は６員ヘテロアリール環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピ
ラゾール－１－イル）を形成し、ここで、前記ヘテロアリール環が、１つのアミノ基で任
意に置換される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）
の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される
塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許
容される塩。
実施形態２５．Ａが、環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個
のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、非
置換であるか、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置
換され、窒素原子が、ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～
Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ
４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、及び－
（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置換基で置換される（好
ましくは、前記置換基が、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ
１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、又は－（ＣＨ２）１～２－
Ｃ３～４－シクロアルキルからなる群から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つ
に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ
異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、
又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ａが、非置換であるか、又はＮＨ２、シアノ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ
－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、ｄｉ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、Ｈｅｔｐｙ及び－
（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換さ
れるピリジン－１－イル、ピリジン－２－イル又はピリジン－３－イルであり、
ここで、
ｐが、１又は２であり；
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキルから選択され、
Ｈｅｔｐｙが、ＮＲ９ａＲ１０ａであり；
Ｒ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－
１－イル、モルホリン－１－イル）及びＳ、又はそのＮ－オキシド、又はそのＳ－オキシ
ド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシドから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を
含む４員又は５員又は６員飽和又は不飽和複素環を形成し、ここで、前記複素環が、前記
複素環における１個の炭素原子においてオキソで任意に置換され、ここで、前記複素環が
、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基でさらに置換され；
又はＲ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、１、２又は３個の窒素原子を含む４員又は５
員又は６員ヘテロアリール環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピ
ラゾール－１－イル）を形成し、ここで、前記ヘテロアリール環が、１つのアミノ基で任
意に置換される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）
の化合物、
その立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立
体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ａが、ＮＨ２、シアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル－オキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、
Figure 2024056707000022
から独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換されるピリジニルであり、
式中、ｐが、０、１又は２であり、好ましくは、ｐが０であり；
Ｒ２２が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、又はアミノであり
；
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ
１～Ｃ４－アルキルから選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
若しくは（Ｉａ）の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態２８．Ａが、
Figure 2024056707000023
であり、式中、Ｒ２３が、水素、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（
好ましくは、メチル）であり、ここで、Ａが、非置換であるか、又はＦ、ＣＨ３、ＣＨ２
Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換される、
実施形態１～２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態２９．Ａが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－アルコキシ（好ましくは、メ
トキシ）及びＣＨ３から独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換されるピリミ
ジン－５－イルである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（
Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容
される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学
的に許容される塩。
実施形態３０．Ａが、
Figure 2024056707000024
からなる群から選択され、
式中、Ｒ２４が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ
１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＮＲ９Ｒ１０Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル又は－（ＣＨ２
）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄのそれぞれが、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－ア
ルキル（好ましくは、メチル）から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載
の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態３１．Ａが、
Figure 2024056707000025
Figure 2024056707000026
Figure 2024056707000027
からなる群から選択され、
式中、
ｙが、０、１又は２（好ましくは、０又は１）であり；
ｘが、０、１又は２（好ましくは、０又は１）であり；
ｚが、０、１又は２であり；
ＲＯが、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
－オキシ及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、ＲＯが、水素又はＮＲ９Ｒ１０である
）からなる群から選択され；
ＲＭが、水素、ハロ又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり、ここで、前記アルキルが、ＯＨ
、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ又はＮＲ９Ｒ１０（好ましくは、ＲＭが水素である）で任意に
置換され；
ＲＮが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル、又はハロ若しくはフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル（好ましくは、水素）であり；
Ｒｑが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び
ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
ＲｐがＣ１～Ｃ４－アルキルであり；
各Ｒｐ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒｖが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アル
キルから選択され；
Ｒａｅが、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アル
キルが、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１又は
２つの置換基で任意に置換され；
ＲＡｅが、水素、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ４－アルキルからな
る群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキルが、それぞれの場合、シアノ、ヒドロキ
シ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
ル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１又は２つの置換基で任意に置換
され；
ここで、
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキルから選択され；
ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは２
個のヘテロ原子又は基を含む（好ましくは、１個の酸素原子、又は１個の硫黄原子、又は
１個のＳ（＝Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子、
又は１～２個の窒素原子を含む）４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素
環Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロ
キシ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ
及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基
で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に
置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及び
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ
１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換される、上記の実施形態１～２１のいずれか１つ
に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的
に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態３２．Ａが、
Figure 2024056707000028
からなる群から選択され、
式中、ｚが、０、１又は２であり；
Ｒｖが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アル
キルから選択され；
ＲＮが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル、又はハロ若しくはフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル（好ましくは、水素）であり；
ＲＯが、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ
、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル－オキシ及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、ＲＯが、水素又はＮＲ９Ｒ１
０である）からなる群から選択され；
Ｒａｅが、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アル
キルが、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１又は
２つの置換基で任意に置換され；
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキルから選択され；
ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは２
個のヘテロ原子又は基を含む（好ましくは、１個の酸素原子、又は１個の硫黄原子、又は
１個のＳ（＝Ｏ）又は１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子、
又は１～２個の窒素原子を含む）４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素
環Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロ
キシ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ
及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基
で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に
置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中で存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及び
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ
１～Ｃ４－アルキルでさらに任意に置換される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載
の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態３３．Ａが、
Figure 2024056707000029
からなる群から選択される、実施形態１～２１、又は実施形態３１若しくは実施形態３２
のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、又
はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に
許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態３４．
ＲＮが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、水素）であり；
ＲＯが、水素又はＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒｖが、独立して、フルオロ、クロロ及びＣ１～Ｃ４－アルキル（例えば、メチル）か
ら選択され；
ｚが、０又は１である、実施形態３３に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態３５．Ｒａｅが、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２－Ｈｅｔｂ、
－ＣＨ２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～Ｃ
４－アルキル及び－（ＣＨ２）２－ジＣ１～Ｃ４－アルキルアミノからなる群から選択さ
れ、又はＲＡｅが、水素、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ４－アルキルか
らなる群から選択され；
Ｈｅｔｂが、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子を含む４員
、５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は炭素原子に
おいて、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ及びフルオロから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここ
で、窒素原子が、複素環中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換さ
れる、実施形態３１～３４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物
、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態３６．Ｒａｅが、水素、メチル、－ＣＨ２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－
（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－
（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｎ（ＣＨ３）２及び－（ＣＨ２）２－Ｈｅｔ
ｂからなる群から選択され；
ここで、前記Ｈｅｔｂが、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子
を含む４員、５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は
炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
Ｃ４－アルコキシ及びフルオロから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換
され、ここで、窒素原子が、複素環中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさ
らに置換される、実施形態３１～３５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ
）の化合物、
又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそ
の立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩
。
実施形態３７．Ｒａｅが、水素、メチル、－ＣＨ２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－
（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－
（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－（ＣＨ２）２－Ｈｅ
ｔｂからなる群から選択され、ここで、Ｈｅｔｂが、アゼチジン－１－イル、ピロリジン
－１－イル、ピロリジン－３－イル及びモルホリン－１－イルからなる群から選択され、
ここで、前記複素環が、メチル、ヒドロキシ－メチル、メトキシ及びフルオロから独立し
て選択される１つ又は２つの置換基で任意にさらに置換される、実施形態３１～３６のい
ずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、又はそ
のアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容
される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｒａｅが、水素、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アル
キル、－（ＣＨ２）２－Ｈｅｔｂ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）
２－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び－（ＣＨ２）２－ｄｉＣ１～Ｃ４－アルキルアミノか
らなる群から選択される、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）若しくは
式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に
許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の
薬学的に許容される塩。
実施形態３９．式（Ｉｂ＊）の化合物
Figure 2024056707000030
（式中、Ａ、Ｃ、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、上記の実施形態のいずれか１つに記載さ
れるとおりであり、ここで、Ａが、非置換であるか、又は上記の実施形態のいずれか１つ
に記載されるように置換される）、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．式（Ｉｃ＊）の化合物
Figure 2024056707000031
（式中、Ｃ、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、上記の実施形態のいずれか１つに記
載されるとおりであり、ここで、ａが、０、１、２又は３である（好ましくは、ａが、０
又は１又は２である））、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．式（Ｉｄ＊）の化合物
Figure 2024056707000032
（式中、Ｃ、ＲＢ２、ＲＮ、ＲＢ３及びＲＢ４が、上記の実施形態のいずれか１つに記載
されるとおりであり、ここで、
Figure 2024056707000033
線が、単結合又は二重結合を示し；
Ｒａｅが、上に定義されるとおりである）。
実施形態４２．実施例のいずれか１つの化合物から選択される、上記の実施形態のいず
れか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学
的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性
体の薬学的に許容される塩。
実施形態４３．
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１
－オン、
ａ（Ｒ）（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－３－（１－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－イ
ンダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ
－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル
）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル
）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－
エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
イル）プロパ－２－エン－１－オン及び
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．
１－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１
－オン、
１－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（１－｛２－［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］エチル｝－１Ｈ
－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン、
１－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．
３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン、
１－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－［２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－メチル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロ
パ－２－エン－１－オン、
１－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
１－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－｛２－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン、
１－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
１－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２
－エン－１－オン、
１－（６－｛（４Ｍ）－４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－［２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
１－｛６－［（４Ｍ）－４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン
から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５：以下の構造及び名称を有する化合物の群から選択される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩。
Figure 2024056707000034
実施形態４６．以下の構造及び名称を有する化合物から選択される化合物、又はその薬
学的に許容される塩。
Figure 2024056707000035
実施形態４７．上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物の結晶形態。
実施形態４８．薬剤として使用するための、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化
合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、
又はその結晶形態、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性
体の薬学的に許容される塩。
実施形態４９．癌の治療に使用するための、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化
合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、
又はその結晶形態、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性
体の薬学的に許容される塩。
実施形態５０．上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体、
又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその結晶形態、又はその
立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩と
、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態５１．式（２ａ）の化合物
Figure 2024056707000036
（式中、Ａ、Ｂ及びＣが、上記の実施形態のいずれか１つに記載されるとおりであり、Ｒ
２５が、水素又は窒素－保護基である）、又はその塩。
実施形態５２．式（２ｂ＊）の化合物
Figure 2024056707000037
（式中、Ａ、Ｃ、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、上記の実施形態のいずれか１つに記載さ
れるとおりであり、Ｒ２５が、水素又は窒素－保護基であり、ここで、Ａが、非置換であ
るか、又は上記の実施形態のいずれか１つに記載されるように置換される）、又はその塩
。
実施形態５３．式（２ｃ＊）の化合物
Figure 2024056707000038
（式中、Ｃ、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、上記の実施形態のいずれか１つに記
載されるとおりであり、Ｒ２５が、水素又は窒素－保護基であり、ここで、ａが、０、１
、２又は３である（好ましくは、ａが、０又は１又は２である））、又はその薬学的に許
容される塩。
実施形態５４．式（２ｄ＊）の化合物
Figure 2024056707000039
（式中、Ｃ、Ｒａｅ、ＲＢ２、ＲＮ、ＲＢ３及びＲＢ４が、上記の実施形態のいずれか１
つに記載されるとおりであり、Ｒ２５が、水素又は窒素－保護基であり、ここで、
Figure 2024056707000040
線が、単結合又は二重結合を示す）、又はその塩。
実施形態５５．化合物Ｘの水和物（修飾ＨＡ）結晶形態、又はイソプロピルアルコール
（ＩＰＡ）溶媒和物結晶形態、又はエタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物結晶形態又はプロピ
レングリコール溶媒和物結晶形態などの、化合物Ｘの結晶形態。
実施形態５６．図１、図２、図３又は図４に示されるＸ線粉末回折スペクトルと実質的
に同じＸ線粉末回折スペクトルを有する化合物Ｘの結晶形態。
本発明の実施形態において、Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジ
ン－１－イル、モルホリン－１－イルなど）及びＳから独立して選択される１個若しくは
２個のヘテロ原子を含むか、又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２
）基を含む４員、５員、６員又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、非置換
であるか、又は１個の炭素原子においてオキソで置換され、ここで、前記複素環が、１つ
以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好
ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及
びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任
意にさらに置換され、ここで、窒素原子が、前記複素環中に存在する場合、Ｒ１０（好ま
しくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（メチルなど））で任意にさらに置換される。
本発明の実施形態において、Ｈｅｔｐｙが、１、２又は３個の窒素原子を含む５員若し
くは６員ヘテロアリール環（好ましくは、１，２，４－トリアゾール－１－イル又はピラ
ゾール－１－イル）であり、ここで、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか、又はＮ
Ｒ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ
４－アルコキシから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２又は３つ）の置換基で
置換され、又はここで、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか、又はＮＲ９Ｒ１０、
ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して
選択される１つ以上（例えば、１、２又は３つ）の置換基で置換され、本発明の実施形態
において、前記ヘテロアリール環が、１つ以上のアミノ基で置換される。
本発明の実施形態において、Ａが、非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－ア
ルキルから独立して選択される１つ以上、好ましくは、１、２若しくは３つの置換基で置
換されるＣ５～Ｃ７－シクロアルキレンである。例えば、Ａが、
Figure 2024056707000041
であり、式中、Ｗが、Ｏ又はＣ（Ｒｗ）２であり、ここで、各Ｒｗが、独立して、Ｈ及び
フッ素から選択され、Ｒｃが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり、Ａが、フルオロ及
びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意にさらに
置換される。
Ａの代表例としては、限定はされないが：
Figure 2024056707000042
が挙げられる。
本発明の実施形態において、Ａが、Ｃ６～Ｃ１０アリール、例えば、非置換であるか、
又は１つ以上のＲＡ２置換基（例えば、１、２又は３つの置換基）で置換され得るフェニ
ル基である。
Ａがフェニルである場合、Ａにおける置換基は、存在する場合、好ましくは、式（Ｉ）
及び（Ｉａ）の化合物のピラゾリル部分へのフェニルの結合点に対してパラ位にある。
Ａが、フルオロであるＲＡ２で置換されるフェニルである場合、ＲＡ２が、式（Ｉ）及
び（Ｉａ）の化合物のピラゾリル部分へのフェニルの結合点に対してオルト、パラ又はメ
タ位にあり得る。
Ａがフェニルである場合、ＲＡ２は、存在する場合、好ましくは、ハロ、ＯＨ、ヒドロ
キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキ
シ、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ
９ａＲ１０ａ、Ｈｅｔｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ及び－ＮＲ９ａＲ１０ａ及び－
（ＣＨ２）ｐＮＲ９ａＲ１０ａからなる群から選択され、
ここで、
ｐが、１又は２であり；
Ｈｅｔｐｙが、１個の酸素原子、又は１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝Ｏ）若しくは
１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原
子を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環が、非置換であるか、
又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ
１～Ｃ４－アルコキシ、ハロ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
る１つ又は２つの置換基で置換され、ここで、前記複素環がさらに、炭素原子においてオ
キソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、複素環中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキルで任意にさらに置換され；
Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びＣ
１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
Ｒ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ（好ましくは、ここで、前記複素環が、
ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル又はモルホリン－１－イルである）及びＳ
、又はそのＮ－オキシド、又はそのＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシドから独
立して選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含む４員又は５員又は６員（飽和
又は不飽和）複素環を形成し、ここで、前記複素環が、前記複素環における１個の炭素原
子においてオキソで任意に置換され、ここで、前記複素環が、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（
メトキシ）、ハロ（フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アル
キル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換
基で任意にさらに置換され；
又はＲ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、１、２又は３個の窒素原子を含む５員若しく
は６員ヘテロアリール環（好ましくは、ここで、前記ヘテロアリール環が、１，２，４－
トリアゾール－１－イル及びピラゾール－１－イルである）を形成し、ここで、前記ヘテ
ロアリール環が、１つ又は２つのアミノ基で任意に置換され；
フェニル環上に２つのＲＡ２置換基がある場合、それらは、好ましくは、式（Ｉ）及び
（Ｉａ）の化合物のピラゾリル部分へのフェニルの結合点に対して、（ａ）オルト及びパ
ラ、又は（ｂ）メタ及びパラ又は（ｃ）オルト及びメタ位にある。
フェニルにおける代表的なＲＡ２置換基としては、限定はされないが、ＮＨ２、ＣＮ、
Ｆ、ＯＨ、－ＣＨ２－ＯＨ、（ＣＯＯＨ）、－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、－
Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－（ＣＯ）－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（
ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－ＣＨ２－Ｏ
－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２－ＣＨ
２－ＯＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ
）－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ
３）２－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）
－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙが挙げられ
、ここで、Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－１－イル、モル
ホリン－１－イルなど）及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を
含むか、又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５
員又は６員飽和複素環であるか、又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含
む５員若しくは６員ヘテロアリール環であり；
ここで、前記５員又は６員複素環が、オキソ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（好ましくは、メ
トキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ又は
２つの置換基でさらに置換され得；又は前記５員又は６員複素環が、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル
、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立し
て選択される１つ又は２つの置換基でさらに置換され得；
ここで、１、２又は３個の窒素原子を含む前記５員又は６員ヘテロアリール環が、アミノ
、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）、
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４
－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基でさらに置換され得；又は前
記５員又は６員ヘテロアリール環が、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（好ましくは、メトキシ）
、ハロ（好ましくは、フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－ア
ルキル、及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの
置換基でさらに置換され得；ｐが、０、１又は２、（好ましくは、０又は１）である。
例えば、ＲＡ２の代表例としては、
Figure 2024056707000043
が挙げられ、
式中、Ｒ２０が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）であり；
ここで、ｐが、０、１又は２、（好ましくは、０又は１）であり；
ｑが、１、２又は３、（好ましくは、１又は２）である。
例えば、ＲＡ２の代表例としては、
Figure 2024056707000044
が挙げられ、
式中、Ｒ２１が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、又はアミノで
あり、
ここで、ｐが、０、１又は２であり、好ましくは、ｐが、０又は１である。
本発明の実施形態において、Ａが、環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１
、２又は３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリ
ール環が、非置換であるか、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子におい
てＲＡ３で置換され、窒素原子が、ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか
、又はＣ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、ヒドロ
キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ
ｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置換基で置
換される（好ましくは、前記置換基が、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（
Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、又は－（ＣＨ
２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルからなる群から選択される）。
例えば、Ａが、非置換であるか、又は１つ以上の置換基ＲＡ３で置換され得るピリジン
－２－イル又はピリジン－３－イル又はピリジン－４－イル基であり得る。Ａが、好まし
くは、ピリジン－３－イル又はピリジン－４－イル基である。
Ａがピリジン－３－イルである場合、ＡにおけるＲＡ３置換基、例えばＣ１～Ｃ４－ア
ルキルは、存在する場合、好ましくは、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物のピリジニル環に
おける２位又は６位にある。
ピリジン－３－イル環上に２つの置換基（例えば、フルオロ及びアミノ）がある場合、
それらは、好ましくは、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物のピリジン－３－イル環の５位及
び６位にある。
Ａがピリジン－４－イルである場合、ＡにおけるＲＡ３置換基、例えばＣ１～Ｃ４－ア
ルキルは、存在する場合、好ましくは、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物のピリジニル環に
おける２位又は３位（好ましくは、３位）にある。
Ａがピリジン－４－イルである場合、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ及
びアミノ（より好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル）から独立して選択されるＡにおける
２つのＲＡ３置換基は、存在する場合、好ましくは、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物のピ
リジニル環における２位及び６位にある。
ピリジニルにおける代表的な置換基としては、限定はされないが、ＮＨ２、Ｆ、ＣＮ、
ＯＨ、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＨ、－Ｏ－（
ＣＨ２）３）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－（
ＣＯ）－ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２－
ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＳＯ２－ＣＨ３、
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ
２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）
－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＣＨ３）
２－ＣＨ２－Ｏ ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２、－
（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙが挙げられ、ここで、Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１
－イル、アゼチジン－１－イル、モルホリン－１－イルなど）及びＳから独立して選択さ
れる１個若しくは２個のヘテロ原子を含むか、又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジ
オキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５員又は６員飽和複素環であり、ここで、前記複素環
が、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（好ましくは、メトキシ）、ハロ（好ましくは、フルオロ）
、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－
アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－（ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）から独立して
選択される１、２又は３つの置換基でさらに置換され得、
又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
ル環であり、ここで、前記ヘテロアリール環が、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（メトキシ）、
ハロ（フルオロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びフ
ルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基でさらに
置換され得る。
例えば、ＲＡ３の代表例は、Ａがピリジニルである場合、
Figure 2024056707000045
から選択され得、
式中、Ｒ２０が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）であり、
ここで、ｐが、０、１又は２であり、好ましくは、ｐが、０又は１である。
例えば、ＲＡ３における代表例は、Ａが、ピリジニル、例えば、ピリジン－３－イルで
ある場合、
Figure 2024056707000046
から選択され得、
式中、Ｒ２１が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、又はアミノで
あり、
ここで、ｐが、０、１又は２である。好ましくは、ｐが、０又は１である。
式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の実施形態において、代表的な置換基ＲＡ３は、Ａがピ
リジニル環である場合、ＮＨ２、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、－Ｃ（
Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）－（
ＣＨ２－ＣＨ２－ＯＣＨ３）、－Ｏ－（ＣＨ２）３）－Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Figure 2024056707000047
式中、ｐが、０、１又は２であり、好ましくは、ｐが、１又は２であり；
Ｒ２１が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）であり、
Ｒ２２が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、又はアミノであり
、
好ましくは、ｐが０であり、Ｒ２２がアミノである。
本発明の実施形態において、Ａが、非置換であるか、又は１つ以上の置換基ＲＡ３で置
換され得るピリミジン－３－イル基又はピリミジン－５－イル基である。ピリミジニル基
における代表的な置換基としては、－Ｏ－ＣＨ３が挙げられる。
本発明の実施形態において、Ａが、
Figure 2024056707000048
からなる群から選択され、式中、Ｒ２４が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＮＲ９Ｒ１
０Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シク
ロアルキル又は－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルであり；又はＲ２４が、
水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルア
ミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル又は－（ＣＨ
２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄのそれぞれが、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－ア
ルキル（好ましくは、メチル）から選択される。
Ｒ２４が、好ましくは、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル（例
えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）又は－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル（
例えば、－ＳＯ２－シクロプロピル）である。
Ｒ４ｃが、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４ａ、Ｒ
４ｂ及びＲ４ｄのそれぞれが、好ましくは、水素である。
Ｒ２４が、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルである場合、Ｒ４
ｃは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｄ
のそれぞれが、水素である。
本発明の実施形態において、Ａが、（ｉ）窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される
１～３個のヘテロ原子（例えば、０～３個の窒素原子、０～１個の酸素原子、及び０～１
個の硫黄原子から独立して選択される１～３個のヘテロ原子）を含有する８～１０員ヘテ
ロアリール環、又は
（ｉｉ）複素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、０～１個の硫黄原
子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘテロ原子又はヘテ
ロ原子基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であって、前記ヘテロアリール環又
は複素二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において１、２、３、４若しくは５つ
のＲＡ４で置換され、複素二環式環がさらに、炭素原子においてオキソで任意に置換され
、窒素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
若しくはＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、
シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され
る１又は２つの置換基で任意に置換される、ヘテロアリール環又は複素二環式環である。
本発明の実施形態において、Ａが、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３
個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリール環である。例えば、Ａが、０～３個
の窒素原子、０～１個の酸素原子、及び０～１個の硫黄原子から独立して選択される１～
３個のヘテロ原子を含有する８～１０員ヘテロアリールである。ヘテロアリール環は、非
置換であるか、又は炭素原子において、１、２、３、４又は５つのＲＡ４で置換され、窒
素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は
Ｃ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ、
ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ
１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は
２つの置換基で任意に置換される。
したがって、Ａの代表例としては、
Figure 2024056707000049
も挙げられ、
式中、波線
Figure 2024056707000050
が、分子の残りの部分へのＡの結合点を示す。
本発明の実施形態において、Ａが、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０
員ヘテロアリール環、又は複素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、
０～１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘ
テロ原子若しくはヘテロ原子基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であり、前記
ヘテロアリール環又は複素二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において１、２、
３、４若しくは５つのＲＡ４で置換され、複素二環式環がさらに、炭素原子においてオキ
ソで任意に置換され、窒素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ
１～Ｃ４－アルキル若しくはＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～
Ｃ４－アルキルが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０か
ら独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換される。
本発明の実施形態において、Ａが、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０
員ヘテロアリール環、又は複素二環式環中に１～３個の窒素原子又は１～２個の酸素原子
又は１個の硫黄原子又は１個のＳ（＝Ｏ）２基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式
環であり、前記ヘテロアリール環又は複素二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子に
おいて１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４で置換され、複素二環式環がさらに、炭素原
子においてオキソで任意に置換され、窒素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は
－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル若しくはＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換さ
れ、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４
－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及び
ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換される。
本発明の実施形態において、窒素原子は、上記の８～１０員ヘテロアリール環又は上記
の８～１０員部分飽和複素二環式環中に存在する場合、非置換であるか、又はシアノ、ヒ
ドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１
～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１若しく
は２つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ４－アルキルで置換される。
本発明の実施形態において、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選
択される１若しくは２個のヘテロ原子又は基を含む（好ましくは、１個の酸素原子、又は
１個の硫黄原子、又は１個のＳ（＝Ｏ）若しくは１個のＳ（＝Ｏ）２基、又は１個の窒素
原子及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子を含む；より好ましくは、１個の窒素
原子及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子を含む）４員又は５員又は６員複素環
又はヘテロアリール環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭
素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－
アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４
－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基（好ましくは、Ｃ１～Ｃ４
－アルキル、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ
１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、及
びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから選択される）で置換され、ここで、前記複素環Ｈ
ｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈ
ｅｔｂ中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され、前記Ｃ１～Ｃ
４－アルキルが、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択さ
れる１～３つの置換基で任意に置換される。
本発明の実施形態において、Ｈｅｔｂが、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イ
ル、ピロリジン－３－イル又はモルホリン－１－イルであり、フルオロ、ヒドロキシ及び
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ（例えばメチル、ヒドロキシ－メチル、メトキシ及びフルオロ）
で任意に置換される。
本発明の実施形態において、Ａが、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０
員ヘテロアリール環、又は複素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素原子、
０～１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３個のヘ
テロ原子又はヘテロ原子基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であり、ここで、
Ａが窒素を含有する場合、その窒素は、Ｒａｅ又はＲＡｅで置換される。
本発明の実施形態において、Ａが、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０
員ヘテロアリール環、又は複素二環式環中に１～３個の窒素原子又は１～２個の酸素原子
又は１個の硫黄原子又は０～１個のＳ（＝Ｏ）２基を含有する８～１０員部分飽和複素二
環式環であり、ここで、Ａが窒素を含有する場合、その窒素は、Ｒａｅ又はＲＡｅで置換
される。
本発明の実施形態において、Ａが、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０
員ヘテロアリール環であり、ここで、窒素原子の少なくとも１つが、Ｒａｅ又はＲＡｅで
置換される。
本発明の実施形態において、Ａが、１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０
員ヘテロアリール環であり、ここで、窒素原子の１つが、Ｒａｅ又はＲＡｅで置換される
。
本発明の実施形態において、ＲＡｅが、水素、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び
Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキルが、それぞ
れの場合、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１又
は２つの置換基で任意に置換される。
本発明の実施形態において、ＲＡｅが、水素、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ
１～Ｃ４－アルキル（例えばメチル）からなる群から選択される。
本発明の実施形態において、Ｒａｅが、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から
選択され、ここで、前記アルキルが、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アル
コキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９
Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換される。
本発明の実施形態において、Ｒａｅが、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２
－Ｈｅｔｂ、－ＣＨ２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４
－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－
Ｏ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び－（ＣＨ２）２－ジＣ１～Ｃ４－アルキルアミノからなる
群から選択され（例えば、Ｈｅｔｂが、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、
ピロリジン－３－イル及びモルホリン－１－イルからなる群から選択される場合）、好ま
しくは、Ｒａｅが、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び－ＣＨ２－ＣＮからなる群から選択
される。好ましくは、Ｒａｅが、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され
る。
本発明の実施形態において、ｙが、０、１又は２（好ましくは、０又は１）である。
本発明の実施形態において、ｘが、０、１又は２（好ましくは、０又は１）である。
本発明の実施形態において、ｚが、０、１又は２（好ましくは、０又は１）である。
本発明の実施形態において、Ｒｑが、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４
－アルコキシ及びＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、ｙが、０又は１である。
好ましくは、Ｒｑが、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びヒドロキシからなる群から選択される
。
８～１０員ヘテロアリール環又は複素二環式環としてのＡの典型的な例としては、
Figure 2024056707000051
が挙げられ、
式中、波線
Figure 2024056707000052
が、分子の残りの部分へのＡの結合点を示し、
ここで、Ａが、非置換であるか、又は１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４（好ましくは
、１若しくは２つのＲＡ４）で置換され、ここで、上記の構造中のＮＨ部分における窒素
原子はまた、Ｎ－Ｒａｅで置換され得、ここで、Ｒａｅが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ
、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意
に置換されるＣ１～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、Ｒａｅが、水素又はメチルなど
のＣ１～Ｃ４－アルキルである。
例えば、Ａの典型的な例としては、
Figure 2024056707000053
が挙げられ、
式中、波線が、分子の残りの部分へのＡの結合点を示し、ここで、Ａが、非置換であるか
、又は１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４（好ましくは、１若しくは２つのＲＡ４）で
置換され、ここで、Ｒａｅが、水素、又はシアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１
～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔ
ｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換されるＣ１
～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、Ｒａｅが、水素又はメチルなどのＣ１～Ｃ４－ア
ルキルである。
Ａの代表例としては、
Figure 2024056707000054
も挙げられ、
式中、波線が、分子の残りの部分へのＡの結合点を示し、
ここで、Ａが、非置換であるか、又は１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４（好ましくは
、１若しくは２つのＲＡ４）で置換され、ここで、上記の構造中のＮＨ部分における窒素
原子はまた、Ｎ－ＲＡｅ又はＮ－Ｒａｅで置換され得、ここで、ＲＡｅが、水素、－（Ｃ
Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、ここで
、Ｃ１～Ｃ４アルキルが、それぞれの場合、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４
－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及び
ＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換され、Ｒａｅが、
シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択され
る１又は２つの置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、好
ましくは、Ｒａｅが、水素又はメチルなどのＣ１～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、
Ｒａｅが、水素又はメチルなどのＣ１～Ｃ４－アルキルである。
したがって、Ａの典型的な例としては、
Figure 2024056707000055
が挙げられ、
式中、波線が、分子の残りの部分へのＡの結合点を示し、
ここで、Ａが、非置換であるか、又は１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４（好ましくは
、１若しくは２つのＲＡ４）で置換され、ここで、ＲＡｅが、水素、－（ＣＯ）－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４
アルキルが、それぞれの場合、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ
、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０
から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換され、Ｒａｅが、シアノ、ヒド
ロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～
Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つ
の置換基で任意に置換されるＣ１～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、Ｒａｅが、水素
又はメチルなどのＣ１～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、Ｒａｅが、水素又はメチル
などのＣ１～Ｃ４－アルキルである。
Ａの他の代表例としては、
Figure 2024056707000056
が挙げられ、
式中、波線
Figure 2024056707000057
が、分子の残りの部分へのＡの結合点を示し、ここで、Ａが、非置換であるか、又は１、
２、３、４若しくは５つのＲＡ４（好ましくは、１若しくは２つのＲＡ４）で置換され、
ここで、上記の構造中のＮＨ部分における窒素原子はまた、Ｎ－Ｒａｅ又はＮ－ＲＡｅで
置換され得、ここで、ＲＡｅが、水素、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ
４－アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキルが、それぞれの場合
、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－
Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又
は２つの置換基で任意に置換され、Ｒａｅが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、
Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈ
ｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換される
Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、好ましくは、Ｒａｅが、水素又はメチルなど
のＣ１～Ｃ４－アルキルである。好ましくは、Ｒａｅが、水素又はメチルなどのＣ１～Ｃ
４－アルキルである。本明細書において使用される際及びさらに置換基Ｂに関連する「Ｃ
６～１０アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を指し、ここで、フェニル又
はナフチルが、非置換であるか、又は１、２、３又は４つ（好ましくは、１又は２つ）の
ＲＢａで置換される。
本発明の実施形態において、ＲＢａが、独立して、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４－
アルキル及びハロからなる群から選択され、又は好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－
アルキル及びハロからなる群から選択される。
本発明の実施形態において、Ｂが、３－ヒドロキシ－フェニル又は３－ヒドロキシ－ナ
フチルであり、ここで、Ｂが、非置換であるか、又は１、２若しくは３つのハロ（好まし
くは、クロロ）原子で置換される。本発明のさらなる実施形態において、Ｂが、
Figure 2024056707000058
であり、
式中、Ｈａｌが、ハロゲン原子を表す。
本発明の実施形態において、Ｂが、
Figure 2024056707000059
であり、式中、Ｘが、Ｎ又はＣ－ＲＢ５であり；
ＲＢ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択
され；
ＲＢ２が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好
ましくは、メチル）、シクロプロピル及びＮＨ２から選択され；
ＲＢ３が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）、シクロプロピル及びＣ１～
Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択され；
ＲＢ４が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）及びＣ１～Ｃ４
－アルキル（好ましくは、メチル）から選択されるか、又はＲＢ３及びＲＢ４が、それら
が結合される原子と一緒に、Ｘを含有する芳香環に縮合された４～６員環（好ましくは、
５～６員飽和又は部分不飽和炭素環）を形成し；
ＲＢ５が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（
好ましくは、メチル）から選択される。
本発明の実施形態において、Ｘが、Ｎ又はＣ－ＲＢ５であり、
ＲＢ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
ＲＢ２が、独立して、水素及びＮＨ２から選択され、
ＲＢ３及びＲＢ４がそれぞれ、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１
～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択されるか、又はＲＢ３及びＲＢ４が、
それらが結合される原子と一緒に、Ｘを含有する芳香環に縮合された４～６員環（好まし
くは、５～６員飽和又は部分不飽和炭素環）を形成する。
ＲＢ５が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（
好ましくは、メチル）から選択される。
本発明の実施形態において、Ｂが、
Figure 2024056707000060
であり、式中、ＲＢ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
ＲＢ２が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＮＨ２から選択され、
ＲＢ３及びＲＢ４がそれぞれ、独立して、水素、ハロ（好ましくは、フルオロ又はクロ
ロ、より好ましくは、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選
択され、
ＲＢ５が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（
好ましくは、メチル）から選択される。
本発明の実施形態において、Ｘが、Ｎ又はＣ－ＲＢ５であり、
ここで、ＲＢ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
ＲＢ２が、独立して、水素及びＮＨ２から選択され、
ＲＢ３及びＲＢ４がそれぞれ、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１
～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択される。
ＲＢ５が、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（
好ましくは、メチル）から選択される。
本発明の実施形態において、Ｘが、Ｎ又はＣＨであり、好ましくは、ＸがＣＨである。
本発明の実施形態において、ＸがＣＨであり、ＲＢ１が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキ
ル（メチルなど）である。
本発明の実施形態において、ＲＢ１が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル（メチルなど）
であり、好ましくは、ＲＢ１が水素である。
本発明の実施形態において、ＲＢ２が、水素又はアミノであり、好ましくは、ＲＢ２が
水素である。
本発明の実施形態において、ＲＢ３及びＲＢ４がそれぞれ、独立して、ハロ（好ましく
は、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）から選択される。
本発明は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物を提供し、式中、ＲＢ１が、独立して、水素
及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
ＲＢ２がアミノであり、ＲＢ３が、ハロ（好ましくは、クロロ）であり、ＲＢ４がメチ
ルであり、ＸがＣＨであり、又は
ＲＢ２がアミノであり、ＲＢ３が、ハロ（好ましくは、クロロ）又はメチルであり、Ｒ
Ｂ４が水素であり、ＸがＣＨであり、又は
ＲＢ２が水素であり、ＲＢ３が、ハロ（好ましくは、クロロ）又はメチルであり、ＲＢ
４が水素であり、ＸがＣＨであり、
本発明の実施形態において、ＲＢ２がアミノであり、ＲＢ３及びＲＢ４が両方ともハロ
（好ましくは、クロロ）であり、ＸがＣＨである。
本発明の実施形態において、ＲＢ１が、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）
であり、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４及びＲＢ５が全て水素である。
本発明の実施形態において、ＸがＮであり、ＲＢ１及びＲＢ２が水素であり、ＲＢ３が
、独立して、ハロ（好ましくは、クロロ）及びＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチ
ル）から選択され、ＲＢ４が、ハロ（好ましくは、クロロ）である。
本発明のさらなる態様において、実施例に示されるいずれか１つから選択される化合物
、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる態様において、
Figure 2024056707000061
からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明のさらなる態様において、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１
－オン（実施例１ａ）、
Figure 2024056707000062
；
ａ（Ｒ）（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－３－（１－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－イ
ンダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例１８ａ）、
Figure 2024056707000063
；
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例２６ａ）、
Figure 2024056707000064
；
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ
－２－エン－１－オン（実施例４１ａ）、
Figure 2024056707000065
；
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル
）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例４２ａ）、
Figure 2024056707000066
；
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル
）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例４３ａ）、
Figure 2024056707000067
；
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実
施例４７ａ）、
Figure 2024056707000068
；
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－
エン－１－オン（実施例６０ａ）、
Figure 2024056707000069
；
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例６９ａ）、
Figure 2024056707000070
；及び、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（実施例７０ａ）、
Figure 2024056707000071
からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明は、
Figure 2024056707000072
からなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の１つの形態で、又はその
混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又は不斉中心の数に応じてラセミ体及
びジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合
物、鏡像異性体に富む混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含む、
全てのこのような可能な異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－
異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得、又は従来の技術を用いて
分割され得る。化合物が、二置換又は三置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアル
キル置換基は、シス－又はトランス－配置を有し得る。本発明は、置換シクロアルキル基
並びにその混合物のシス及びトランス配置を含む。全ての互変異性体も、含まれることが
意図される。特に、環原子としてＮを含有するヘテロアリール環が、２－ピリドンである
場合、例えば、カルボニルがヒドロキシ（例えば、２－ヒドロキシピリジン）として示さ
れる互変異性体が含まれる。
本明細書において使用される際、「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という
用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に
許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、典型的に生物学的に又
は他の形で有害でない、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。多
くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれに類似の基の存
在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が誘導さ
れ得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ
る。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル
酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ
列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモ
ニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩
としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げ
られる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天
然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる
。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌ
ｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン
及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩
／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリ
ネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸
塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ
化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘
液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレ
イン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二
水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハ
ク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェナテート、トリ
フルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態における化合物を提供する。
薬学的に許容される塩が好ましい。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表す
ことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質
量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構
造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４
Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌなど）が挙げられる。本発明は
、本明細書において定義される様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの
放射性同位体が中に存在するもの、又は３Ｈ及び１４Ｃなどの非放射性同位体が中に存在
するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度
試験（例えば２Ｈ及び１３Ｃによる）、薬剤又は基質組織分布アッセイを含む検出又はイ
メージング技術（ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピュータ
ー断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、
１８Ｆ化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位
体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬
の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例に記載されるものに類似の方
法によって、一般に調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より
高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した投与必要量又は治療指数の
改善から得られる特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈における重水素が、式（Ｉ
）の化合物の置換基と見なされることが理解される。このようなより重い同位体、特に、
重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際
の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の
比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素であることが示される場合、この
ような化合物は、少なくとも３５００の各指定重水素原子についての同位体濃縮係数（各
指定重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の
重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５
０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み
）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％
の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも
６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水
素取り込み）を有する。
本発明はまた、記載される実施形態のいずれかの化合物に関し、ここで、１つ以上の置
換基中の１つ以上の水素原子が重水素で置換される、例えば、１つ以上のアルキル置換基
中の全ての水素が重水素で置換される（次に、それぞれの１つ又は複数の部分が過重水素
化される）。
本発明の実施形態において、特に、Ｃ１～Ｃ３－アルキル（又はメチル）が、本発明の
化合物中の置換基Ｃとして存在する場合、及び／又はＣ１～Ｃ３－アルキル（又はメチル
）が、Ａ及び／又はＢにおける置換基として存在する場合、Ａ若しくはＢがインダゾリル
環である場合、Ｃ１～Ｃ３－アルキル（又はメチル）は、重水素化又は過重水素化され得
る。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関する。
化合物Ｘの水和物（修飾ＨＡ）結晶形態は、化合物Ｘのイソプロピル（ＩＰＡ）溶媒和
物、エタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物、メタノール溶媒和物、及びプロピレングリコレー
ト溶媒和物から得られる。化合物Ｘの水和物（修飾ＨＡ）結晶形態は、約２５℃の温度及
び１．５４１８ÅのＸ線波長、λで測定される、８．２°、１１．６°、１２．９°及び
１８．８°からなる群から選択される屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を
有する少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲ
ＰＤ）によって特徴付けられ得る。水和物（修飾ＨＡ）結晶形態はまた、約２５℃の温度
及び１．５４１８ÅのＸ線波長、λで測定される、８．２°、１１．６°、１２．１°、
１２．９°、１４．６°、１６．２°、１８．８°、２０．４°及び２４．１°からなる
群から選択される屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する少なくとも１
つ、２つ、３つ又は４つ又は全てのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によ
って特徴付けられ得る。
化合物Ｘのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物は、約２５℃の温度及び１．５
４１８ÅのＸ線波長、λで測定される、７．５°、１２．５°及び１７．６°からなる群
から選択される屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する少なくとも１つ
、２つ、又は３つのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けら
れ得る。化合物Ｘのイソプロピルアルコール溶媒和物は、約２５℃の温度及び１．５４１
８ÅのＸ線波長、λで測定される、７．５°、１２．５°、１５．５°、１６．４°、１
７．６°、２１．４°及び２４．４°からなる群から選択される屈折角２θ値（ＣｕＫα
λ＝１．５４１８Å）を有する少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つ若しくはそれ以上
、又は全てのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられ得る
。
化合物Ｘのエタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物は、約２５℃の温度及び１．５４１８Åの
Ｘ線波長、λで測定される、７．９°、１２．７°、１８．２°及び２３．１°からなる
群から選択される屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する少なくとも１
つ、２つ、又は３つ又は４つのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって
特徴付けられ得る。化合物Ｘのエタノール溶媒和物は、約２５℃の温度及び１．５４１８
ÅのＸ線波長、λで測定される、７．９°、１２．７°、１３．１°、１５．５°、１５
．９°、１６．９°、１８．２°、１８．６°、及び２３．１°からなる群から選択され
る屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する少なくとも１つ、２つ、３つ
又は４つ若しくはそれ以上、又は全てのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）
によって特徴付けられ得る。
化合物Ｘのプロピレングリコール溶媒和物は、約２５℃の温度及び１．５４１８ÅのＸ
線波長、λで測定される、７．３°、１３．２°、１８．０°及び２２．５°からなる群
から選択される屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する少なくとも１つ
、２つ、又は３つ又は４つのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特
徴付けられ得る。化合物Ｘのプロピレングリコール溶媒和物は、約２５℃の温度及び１．
５４１８ÅのＸ線波長、λで測定される、７．３°、１３．２°、１５．６°、１６．２
°、１８．０°、２２．５°、２２．８°、２３．２°及び２５．１°からなる群から選
択される屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する少なくとも１つ、２つ
、３つ又は４つ若しくはそれ以上、又は全てのピークを含むＸ線粉末回折パターン（ＸＲ
ＰＤ）によって特徴付けられ得る。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に
公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１
９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照）全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活
性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保
存料、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香剤、染料など及びそ
れらの組合せから選択されるいずれか１つ以上を含む。任意の従来の担体が、有効成分と
不適合でない限り、治療剤又は医薬組成物におけるその使用が考えられる。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例え
ば、酵素又はタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き起こし、又は症状を改善し、病態
を軽減し、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させ、又は疾患を予防するなどの、本発明
の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対
象に投与されるとき、（１）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によっ
て引き起こされる癌などの病態、又は障害又は疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し
、予防し、及び／又は改善するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、又は組織、又
は非細胞生体材料、又は培地に投与されるとき、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１
２Ｃ突然変異体タンパク質の活性を少なくとも部分的に低下させるか又は阻害するのに有
効な、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、動物を指す。典型的に、動物
は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、男性又は女性のヒト）、ウ
シ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す
。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態において、対象
は、ヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という
用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物
学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること
」又は「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すな
わち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするか又は停止させるか又は
減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は
「治療」は、患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを
軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療する
こと」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）
、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又はその両方で調節する
ことを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療
」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を防止するか又は遅らせることを指す。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような治療から生物
学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう場合、治療「を必要とする」
。
本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び本発明
の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明
細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を
包含するものと解釈されるべきである。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明ら
かに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。あらゆる例の使用、又は本明細書
に示される例示的な文言（例えば「など」）は、本発明をより明らかにすることが意図さ
れるに過ぎず、別に権利請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉中心が、ラセミ混合物又は鏡像異性体の混合物又は鏡像異
性体に富む形態中に存在し得る。特定の実施形態において、例えば、鏡像異性体の混合物
として、各不斉中心が、少なくとも１０％の鏡像体過剰率、少なくとも２０％の鏡像体過
剰率、少なくとも３０％の鏡像体過剰率、少なくとも４０％の鏡像体過剰率、少なくとも
５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過
剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも
９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。特定の実施形
態において、例えば、鏡像異性体に富む形態において、各不斉中心が、少なくとも５０％
の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、
少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％
の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率で存在する。
したがって、本明細書において使用される際、本発明の化合物は、可能な異性体、鏡像
異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの
１つの形態、例えば、実質的に純粋な、ジアステレオ異性体、光学異性体（鏡像異性体）
、ラセミ体又はそれらの混合物として、存在し得る。
異性体の任意の得られる混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶に
よって、成分の物理化学的な相違に基づいて、純粋又は実質的に純粋な光学異性体、ジア
ステレオ異性体、アトロプ異性体、ラセミ体へと分離され得る。
最終生成物又は中間体の任意の得られるラセミ体が、公知の方法によって、例えば、光
学活性酸又は塩基を用いて得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性又
は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特
に、塩基性部分が、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセ
チル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファ
ー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物を、それ
らの光学対掌体に分割するのに用いられ得る。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を用い
て、キラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
って分割され得る。
典型的に、式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるスキームにしたがって調製され得る。
特定の合成経路を概説する実施例、及び以下の一般的なスキームは、合成化学の当業者に
指針を与え、合成化学の当業者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成手順の順序、時間、
温度などが必要に応じて調節され得ることを容易に理解するであろう。
以下に示されるスキームは、単一のジアステレオマー／鏡像異性体並びにそれらの異性
体混合物を表すことが意図される。ジアステレオマー／鏡像異性体の分離は、本明細書に
記載される技術にしたがって行われ得る。特に定義されていない場合、後述される一般的
なスキームにおいて、置換基Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒ１及びＡｒ２が、本明細書において定
義されるとおりである。以下の一般的なスキームにおいて、Ａｒ１が、式（Ｉ）の化合物
について定義される置換基Ａに対応し、Ａｒ２が、式（Ｉ）の化合物について定義される
置換基Ｂに対応する。特に、置換基Ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、本明細書及び特に
、特許請求の範囲において定義されるとおりである。アミン保護基（本明細書において窒
素－保護基とも呼ばれる）は、以下のスキームにおいて「ＰＧ」と呼ばれる。以下のスキ
ームにおいて、式（Ｉｙ）の化合物は、式ＲＣ（Ｏ）－Ｘの化合物であり、式（Ｉｅ）の
化合物におけるスピロリンカーの窒素原子に結合されたＲ－Ｃ（Ｏ）置換基は、相応に解
釈されるべきである。以下のスキームにおいて、Ａｒ１が、適切な場合、式（Ｉ）の化合
物の置換基Ａに対応し、Ａｒ２が、適切な場合、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｂに対応する
。
Figure 2024056707000073
スキーム－１合成：本明細書に開示される式（Ｉｅ）の化合物は、スキーム－１におい
て概説されるように合成され得る。適切なジ－ハロゲン化複素環式芳香族（１）が、Ｋ３
ＰＯ４（又はＮａ２ＣＯ３）などの塩基とともに、１，４－ジオキサン（又はトルエン）
などの溶媒中で、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓなどのパラジウム触媒の存在
下で、鈴木（又はスティル）型クロスカップリング反応において、ボロン酸／エステルな
どのアリール又はヘテロアリール（Ａｒ２）カップリング相手と反応されて、化合物（２
）が得られる。工程Ｂにおいて、置換基Ａｒ１は、Ｋ３ＰＯ４などの塩基とともに、トル
エンなどの溶媒中で、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓなどのパラジウム触媒の
存在下で、好適に官能化されたアリール又はヘテロアリール系、例えばアリールボロン酸
を用いて、パラジウムクロスカップリング反応により導入されて、化合物（３）が得られ
る。工程Ｃにおいて、保護基（ＰＧ）は、使用される保護基に応じて、適切な条件下で除
去される。例えば化合物（３）のＢｏｃ基は、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオ
ロ酢酸などの有機酸を用いて又は１，４－ジオキサンなどの溶媒中の硫酸などの鉱酸を用
いて、当該技術分野において公知の条件を用いて除去されて、化合物（４）が得られる。
Ａｒ２は、Ｂｏｃ基を切断するために上記の条件下で同じ反応において除去される保護基
（例えば、ＴＨＰ）も含有し得る。工程Ｄにおいて、化合物（５）は、好適な塩基（ヒュ
ーニッヒ塩基など）の存在下で、化合物（４）と式（Ｉｙ）の化合物（式中、Ｘが、脱離
基、例えばハロ（クロロなど）である）との反応によって作製され得；又はＸがＯＨであ
る場合、及び反応は、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＨＡＴＵなどのアミドカ
ップリング試薬及びＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下）で行われる。例えば、アクリ
ルアミドは、塩化メチレンなどの溶媒中で、プロピルホスホン酸無水物などのカップリン
グ剤及びヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下で、化合物（４）をアクリル酸で処理する
ことによって導入されて、化合物（５）が得られる。或いは、化合物（４）は、ＴＨＦな
どの溶媒中で、炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基の存在下で、塩化アクリロイルで処
理され得る。工程Ｅにおいて、アトロプ異性体の混合物は、適切なカラム及び溶離剤を用
いて、ＳＦＣ又はＨＰＬＣ条件を用いて分離される。
スキーム－１について示され、上述される化合物（１）、（２）、（３）及び（４）は、
式（Ｉｅ）の化合物を調製するための有用な中間体である。
Figure 2024056707000074
スキーム－２合成：スキーム－２は、本明細書に開示される式（Ｉｅ）の化合物の調製
のための代替的な方法を提供する。Ｋ３ＰＯ４（又はＮａ２ＣＯ３）などの塩基とともに
、１，４－ジオキサン（又はトルエン）などの溶媒中で、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３／Ｒ
ｕＰｈｏｓなどのパラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化複素環式芳香族（１）と、ボロ
ン酸／エステルなどのアリール又はヘテロアリールカップリング相手との鈴木反応などの
クロスカップリング反応の後、化合物（２）は、ＴＨＦ又はＣＨ３ＣＮなどの溶媒中で、
Ｎ－ヨードスクシンイミド又はＮ－ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤で処理され
る。工程Ｃにおいて、置換基Ａｒ２は、Ｋ３ＰＯ４などの塩基とともに、１，４－ジオキ
サンなどの溶媒中で、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓなどのパラジウム触媒の
存在下で、好適に官能化されたアリール又はヘテロアリール系、例えばアリールボロン酸
エステルを用いて、パラジウム触媒カップリング反応により導入されて、化合物（４）が
得られる。残りの工程Ｄ～Ｆは、上記のスキーム－１中の工程Ｃ～Ｅと同様である。
スキーム－２について示され、上述される化合物（１）、（２）、（３）、（４）及び（
５）は、式（Ｉｅ）の化合物を調製するための有用な中間体である。
Figure 2024056707000075
スキーム－３合成：スキーム－３は、本明細書に開示される式（Ｉｅ）の化合物の調製
のための代替的な方法を提供する。ハロゲン化複素環式芳香族（１）は、酢酸カリウムな
どの塩基とともに、１，４－ジオキサンなどの溶媒中で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ
２Ｃｌ２付加物などのパラジウム触媒の存在下で、ビス－（ピナコラト）－ジボロンを用
いて、複素環式芳香族ボロン酸エステル（２）に転化される。工程Ｂにおいて、置換基Ａ
ｒ１は、Ｋ３ＰＯ４などの塩基とともに、トルエンなどの溶媒中で、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ
－Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓなどのパラジウム触媒の存在下で、好適に官能化されたアリール又
はヘテロアリール系、例えばハロゲン化ヘテロアリールを用いて、パラジウムカップリン
グ反応による導入されて、化合物（３）が得られる。残りの工程Ｃ～Ｇは、上記のスキー
ム－２中の工程Ｂ～Ｆと同様である。
スキーム－３について示され、上述される化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５
）及び（６）は、式（Ｉｅ）の化合物を調製するための有用な中間体である。
Figure 2024056707000076
スキーム－４合成：式（Ｉ）のハロゲン化複素環式芳香族化合物又は式（ＩＩ）のジ－
ハロゲン化複素環式芳香族化合物は、スキーム－４において概説されるように得られる。
３，４，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールなどの適切なトリ－ハロゲン化複素環式芳香族
（１）が、ＴＨＦなどの溶媒中で、アルキルリチウム剤、例えば、ｎ－ブチルリチウムな
どの金属－ハロゲン交換剤と反応されて、例えば、メタノールを用いた加水分解の後、化
合物（２）が得られる。工程Ｂにおいて、Ｎ－保護リンカーが、ＤＭＦなどの溶媒中で、
炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、例えばトシレートを用いて官能化された、好適に官
能化されたＮ－保護リンカーとの反応により導入されて、化合物（３）が得られる。工程
Ｃにおいて、ハロゲン／金属交換が、ＴＨＦなどの溶媒中で、ｎ－ブチルリチウムなどの
適切な試薬を用いて行われて、ヨウ化メチルなどの適切なアルキル化剤との反応の後、式
（Ｉ）のハロゲン化複素環式芳香族化合物が得られる。式（Ｉ）の化合物は、ＣＨ３ＣＮ
などの溶媒中で、Ｎ－ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化剤で処理されて、式（ＩＩ
）のジ－ハロゲン化複素環式芳香環が得られる。
Figure 2024056707000077
スキーム－５合成：スキーム－５は、式（Ｉ）のハロゲン化複素環式芳香族化合物の調
製のための代替的な方法を提供する。３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾールなどの
適切なハロゲン化複素環式芳香族（１）は、ＤＭＦなどの溶媒中で、炭酸セシウムなどの
塩基の存在下で、例えばトシレートを用いて官能化された、好適に官能化されたＮ－保護
リンカーによりアルキル化されて、式（Ｉ）のハロゲン化複素環式芳香族化合物が得られ
る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬
学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成
物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む
。本発明のために、特に示されない限り、溶媒和物及び水和物は、一般に、組成物と見な
される。好ましくは、薬学的に許容される担体は、滅菌されている。医薬組成物は、経口
投与、非経口投与、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。さらに
、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、丸薬、粒剤
、粉末剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又は乳剤を
含む）で構成され得る。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に供され得、及び／又
は従来の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに補助剤、例えば、保存料、安定剤、
湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などを含有し得る。
典型的に、医薬組成物は、以下のものの１つ以上と一緒に、有効成分を含む錠剤又はゼ
ラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソル
ビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカ
ルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又は
ポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発
泡剤混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
一実施形態において、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセル剤である。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸
溶コーティングされ得る。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末
剤又は粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤、溶液
若しくは固体分散体の形態の本発明の化合物を有効量で含む。経口使用向けの組成物は、
医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の任意の方法にしたがって調製さ
れ、このような組成物は、医薬品として見栄えが良く且つ口当たりの良い製剤を提供する
ために、甘味料、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を
含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物
中で有効成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及
び崩壊剤、例えば、トウモロコシでんぷん、又はアルギン酸；結合剤、例えば、でんぷん
、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は消化管中での崩壊及び吸
収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続される作用を提供するために、
公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジス
テアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口使用のための製剤は、硬
ゼラチンカプセル剤（ここで、有効成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（こ
こで、有効成分は、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ
油と混合される）として示され得る。
特定の注射用組成物は、水性等張溶液又は懸濁液であり、坐薬が、脂肪性乳剤又は懸濁
液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され得、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤
剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液などの補助剤を
含有し得る。さらに、それらは、他の治療的に有用な物質も含有し得る。前記組成物は、
従来の混合、造粒又はコーティング方法のそれぞれにしたがって調製され、約０．１～７
５％、又は約１～５０％の有効成分を含有する。
経皮適用のための好適な組成物は、好適な担体とともに有効量の本発明の化合物を含む
。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚を通した通過を補助するために吸収可能な薬理学
的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体を含む化
合物を含むリザーバ、任意に、化合物を宿主の皮膚に長期間にわたって制御された所定の
速度で送達するための速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含む絆創膏
の形態である。
例えば、皮膚及び眼への局所適用のための好適な組成物は、例えば、エアゾールなどに
よる送達のための、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル又はスプレー可能な製剤を含
む。このような局所送達システムは、例えば、皮膚癌の治療のための、例えば、日焼け止
めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための、皮膚適用に特に適
切であろう。したがって、それらは、当該技術分野において周知の局所（化粧用を含む）
製剤に使用するのに特に適している。このようなものは、可溶化剤、安定剤、張度向上剤
（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝剤及び保存料を含有し得
る。
本明細書において使用される際、局所適用はまた、吸入又は鼻腔内適用に関し得る。そ
れらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブ
レンド、又は、例えばリン脂質との混合成分粒子として）の形態で、又は好適な噴射剤を
用いて若しくは用いずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー若しくはネブライ
ザーからのエアゾールスプレーの形態で好都合に送達され得る。
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態における式（Ｉ）の化合物は、例えば、実施例
において提供されるインビトロ試験において示されるように、有益な薬理学的特性、例え
ばＲＡＳ突然変異体阻害特性を示し、したがって、治療のために、又は研究用化学物質と
して、例えばツール化合物（ｔｏｏｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）としての使用のために示され
る。
本発明の特に興味深い化合物は、本明細書に記載される生物学的アッセイ、特に、本明
細書に記載される共有結合競合アッセイにおいて、良好な有効性を有する。別の態様にお
いて、それらは、好ましい安全性プロファイルを有するべきである。別の態様において、
それらは、好ましい薬物速度論的特性を有するべきである。
本発明の化合物は、好ましくは、０．５μＭ未満、より好ましくは、０．１μＭ未満の
ＩＣ ５０を有する。
ＲＡＳ突然変異体阻害剤、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異
体阻害剤としての活性を考慮して、遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態における式
（Ｉ）の化合物は、ＲＡＳ突然変異体タンパク質、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡ
Ｓ Ｇ１２Ｃ突然変異体タンパク質の阻害に対して反応性である（特に、治療的に有益な
形であることを意味する）癌、最も特に、本明細書において以下に記載される疾患又は障
害などの、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異によって引き起こされる
病態に治療に有用である。
本発明の化合物は、癌の治療に有用であり得る。特に、本発明の化合物は、肺癌（肺腺
癌及び非小細胞肺癌など）、結腸直腸癌（結腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含
む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）、直腸癌（直腸腺癌を含む）及び固形腫瘍からなる群
から選択される適応症の治療に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＲＡＳの突然変異によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療
に有用であり得る。
本発明の化合物はまた、ＫＲＡＳの１つ以上の突然変異、特に、ＫＲＡＳにおけるＧ１
２Ｃ突然変異によって特徴付けられる固形悪性腫瘍の治療に有用であり得る。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、式（Ｉ）の化合物又
はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態として、本発明は、治
療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。した
がって、さらなる実施形態として、本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物又
はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。好ましい実施形態において、治療、すな
わち薬剤が有用である治療は、ＲＡＳ突然変異体タンパク質、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ
又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異体タンパク質の阻害によって治療され得る疾患から選択
される。別の実施形態において、本発明は、必要とする対象における、ＲＡＳ突然変異体
タンパク質、特に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のいずれかのＧ１２Ｃ突
然変異体の阻害によって治療される疾患を治療する方法を提供し、この方法は、対象への
、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む。
より好ましい実施形態において、疾患は、上記のリスト、好適には、非小細胞肺癌、結
腸直腸癌及び膵臓癌から選択される。
好ましい実施形態において、治療は、ＲＡＳ突然変異体タンパク質、特に、ＫＲＡＳ、
ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳタンパク質のいずれかのＧ１２Ｃ突然変異体の阻害によって治療さ
れ得る疾患のためのものである。より好ましい実施形態において、疾患は、上記のリスト
、好適には、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳのいずれかのＧ１２Ｃ突然変異によって特
徴付けられる、非小細胞肺癌、結腸直腸癌及び膵臓癌から選択される。
本発明の一実施形態において、任意に、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突
然変異によって特徴付けられる癌又は固形悪性腫瘍の治療に使用するための、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１
－オン、
ａ（Ｒ）－（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－
４－イル）－３－（１－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－
インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．
３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロ
パ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２
－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌など）、結腸直腸癌（結
腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）及び直腸
癌（直腸腺癌を含む）；より好適には、肺癌、結腸直腸癌又は膵臓癌又は固形腫瘍から選
択される癌の治療に使用するための、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１
－オン、
ａ（Ｒ）－（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－
４－イル）－３－（１－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－
インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．
３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロ
パ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）－３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－
２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
イル）プロパ－２－エン－１－オン及び
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施形態において、肺癌（肺腺癌及び非小細胞肺癌など）、結腸直腸癌（結
腸直腸腺癌を含む）、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、子宮癌（子宮内膜癌を含む）及び直腸
癌（直腸腺癌を含む）；より好適には、肺癌、結腸直腸癌又は膵臓癌又は固形腫瘍（ここ
で、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異体である）から選択される癌の治療に使用するた
めの、
ａ－（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－
１－オン、
ａ（Ｒ）－（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－
４－イル）－３－（１－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－
インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．
３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロ
パ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２
－エン－１－オン、
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－イル）プロパ－２－エン－１－オン及び
ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。より好
適には、本発明の化合物によって治療される癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異非小細胞
肺癌を含むＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異肺癌である。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はその前若しくは後に投与され
得る。本発明の化合物は、別々に、同じか若しくは異なる投与経路によって、又は他の薬
剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、化学化合物、ペプチド
、抗体、抗体フラグメント又は核酸であり、これは、治療効果があるか、又は本発明の化
合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療活性を促進する。本発明の実施形態にお
いて、他の治療剤は、抗癌剤であり得る。
一実施形態において、本発明は、治療における同時の、別個の又は逐次の使用のための
組合せ製剤としての、本発明の化合物及び少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提
供する。一実施形態において、治療は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然
変異によって特徴付けられる疾患又は病態の治療である。組合せ製剤として提供される生
成物は、同じ医薬組成物中で一緒に、本発明の化合物及び他の治療剤を含むか、又は別個
の形態、例えばキットの形態で本発明の化合物及び他の治療剤を含む組成物を含む。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提
供する。任意に、医薬組成物は、上述されるように、薬学的に許容される担体を含み得る
。
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも
１つが、本発明の化合物を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キ
ットは、容器、分割された瓶、又は分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保
持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型
的に使用されるように、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため、異なる投
与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するために
使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指
示を含む。
本発明の組合せ療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じか又は異なる製
造業者によって、製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療
剤は、組み合わされて組合せ療法になり得る：（ｉ）医師への組合せ製品の発表の前に（
例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医
師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化
合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
化合物の調製
本発明の化合物は、以下の実施例に記載されるように調製され得る。実施例は、本発明
を例示することが意図され、本発明の限定であるものと解釈されるべきではない。
一般的な方法及び条件：
温度は、℃で示される。特に記載されない限り、全ての蒸発は、減圧下、典型的に、約
１５ｍｍ Ｈｇ～１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０～１３３ミリバール）で行われる。
質量スペクトルを、以下の構成の一連の機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａ
ｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを用いて、エレクトロスプレー、化学及び電子衝撃
イオン化方法を用いて、ＬＣ－ＭＳ、ＳＦＣ－ＭＳ、又はＧＣ－ＭＳシステムにおいて取
得するか、又は質量スペクトルを、以下の構成の一連の機器：ＰＤＡ検出器を備えたＷａ
ｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＬＣＭＳを用いて、ＥＳＩ方法を用いて、ＬＣＭＳシステム
において取得した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
ＮＭＲスペクトルを、内部標準としてテトラメチルシランを用いて及び用いずに、Ｂｒ
ｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕ
ｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）及びＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ
（商標）４００（４００ＭＨｚ）分光計を用いて実行した。化学シフト（δ値）が、テト
ラメチルシランから低磁場側におけるｐｐｍで報告され、スペクトル分割パターンが、一
重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線、非分割又はより重複
するシグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として示される。溶媒が、括弧内に示さ
れる。観察され、溶媒ピークと重複していないプロトンのシグナルのみが、報告される。
Ｃｅｌｉｔｅ：Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（ｔｈｅ Ｃｅｌｉｔｅ ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ）＝珪藻土ベースのろ過助剤
相分離器：Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｕｔｅ相分離器－（パーツ番号：７０ｍＬの場合１
２０－１９０８－Ｆ及びパーツ番号：１５０ｍＬの場合１２０－１９０９－Ｊ）
ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール：ＳｉｌｉＣＹＣＬＥチオール金属スカベンジ
ャー－（Ｒ５１０３０Ｂ、粒度：４０～６３μｍ）。
本明細書に記載されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、反射配置においてＢｒｕ
ｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ Ｄ８を用いて取得した。粉末サンプルを、ゼロバックグラウン
ドＳｉフラットサンプルホルダーを用いて分析した。放射線は、Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５
４１８Å）であった。パターンを、２°～４０°２θで測定した。
サンプル量：５～１０ｍｇ
サンプルホルダー：ゼロバックグラウンドＳｉフラットサンプルホルダー
ＸＲＰＤパラメータ：
Figure 2024056707000078
機器
マイクロ波：特に記載しない限り、全てのマイクロ波反応を、Ｒｏｂｏｔ Ｅｉｇｈｔ
／Ｒｏｂｏｔ Ｓｉｘｔｙ処理能力で２．４５ＧＨｚにおけるマグネトロンから０～４０
０Ｗを照射する、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにおいて行った。
ＵＰＬＣ－ＭＳ及びＭＳ分析方法：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを用いる。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒度：１．８μｍ；カラムサイ
ズ：２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの酢
酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％のＨＣＯＯＨ；勾配：１．４０分間
で５～９８％のＢ、次に、０．４０分間にわたって９８％のＢ；流量：１ｍＬ／分；カラ
ム温度：６０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－２：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒度：１．８μｍ；カラムサイ
ズ：２．１×１００ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの
酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％のＨＣＯＯＨ；勾配：９．４分間
で５～９８％のＢ、次に、０．４０分間にわたって９８％のＢ；流量：１．０ｍＬ／分；
カラム温度：６０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラムサ
イズ：２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％のイソプロパノール＋０．０５
％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．
０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：１．７分間で１～９８％のＢ、次に、０．１分間にわたって
９８％のＢ；流量：０．６ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラムサ
イズ：２．１×１００ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％のイソプロパノール＋０．０
５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０
．０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：８．４分間で１～６０％のＢ、次に、１分間で６０～９８
％のＢ；流量：０．４ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８；粒度：２．７μｍ
；カラムサイズ：２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％のイソプロパノール
＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノ
ール＋０．０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：１．４分間で１～５０％のＢ、０．３０分間で５
０～９８％のＢ、次に、０．１０分間にわたって９８％；流量：１ｍＬ／分；カラム温度
：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラムサ
イズ：２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの
酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：１．
７分間で５～９８％のＢ、次に、０．１分間にわたって９８％のＢ；流量：０．６ｍＬ／
分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラムサ
イズ：２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの
酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：１．
７分間で５～９８％のＢ、次に、０．１分間にわたって９８％のＢ；流量：０．７ｍＬ／
分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－８：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒度：１．８μｍ；カラムサイ
ズ：２．１×１００ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの
酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％のＨＣＯＯＨ；勾配：９．４分間
で５～９８％のＢ、次に、０．４０分間にわたって９８％のＢ；流量：０．８ｍＬ／分；
カラム温度：６０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８＋；粒度：２．７μｍ；カラムサイズ：
２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％のイソプロパノール＋０．０５％のＨ
ＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％
のＨＣＯＯＨ；勾配：１．４分間で１～５０％のＢ、０．３０分間で５０～９８％のＢ、
次に、０．１０分間にわたって９８％；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒度：１．８μｍ；カラムサ
イズ：２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの
酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：１．
７分間で５～９８％のＢ、次に、０．１０分間にわたって９８％のＢ；流量：０．６ｍＬ
／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１１：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラム
サイズ：２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．２％のＨＣＯＯＨ；溶離剤Ｂ：ＣＨ
３ＣＮ；勾配：１．４分間で５～９８％のＢ、次に、０．４分間にわたって９８％のＢ；
流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１２：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラム
サイズ：２．１×１００ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍ
Ｍの酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：
８．４分間で５～６０％のＢ、次に、１分間で６０～９８％のＢ；流量：０．４ｍＬ／分
；カラム温度：８０℃。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１３：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３；粒度：１．８μｍ；カラムサ
イズ：２．１×１００ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ
の酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％のＨＣＯＯＨ；勾配：８
．４分間で５～６０％のＢ、次に、１分間で６０～９８％のＢ；流量：０．４ｍＬ／分；
カラム温度：８０℃。
ＬＣＭＳ－１：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラムサイズ：
２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１０％のＨＣＯＯＨ＋２．０ｍＭの酢酸アン
モニウム；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１０％のＨＣＯＯＨ；勾配：０．０１分から０．
３分までの時点で９８：２、０．６分の時点で５０：５０、１．１分の時点で２５：７５
、流量：０．６０ｍＬ／分で２．０分から２．７０分までの時点で０：１００、流量：０
．５５ｍＬ／分で２．７１分から３．０分までの時点で９８：２；カラム温度：室温。
ＬＣＭＳ－２：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラムサイズ：
２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１０％のＨＣＯＯＨ＋２．０ｍＭの酢酸アン
モニウム；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１０％のＨＣＯＯＨ；勾配０．０１分の時点で５
０：５０、１．０分の時点で１０：９０、１．５分から４．５０分までの時点で０：１０
０、４．６分から５．０分までの時点で５０：５０；流量：０．４０ｍＬ／分；カラム温
度：室温。
ＬＣＭＳ－３：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８；粒度：３．５μｍ；カラムサイズ：５０×
４．６ｍｍ；溶離剤Ａ：５．０ｍＭの重炭酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配
：０．０１分の時点で９５：５、５．０分の時点で１０：９０、５．８０分から７．２０
分までの時点で５：９５、流量：１ｍＬ／分で７．２１分から１０．０分までの時点で９
５：５；カラム温度：室温。
ＬＣＭＳ－４：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８；粒度：１．７μｍ；カラムサイズ：
２．１×５０ｍｍ；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１０％のＨＣＯＯＨ＋２．０ｍＭの酢酸アン
モニウム；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１０％のＨＣＯＯＨ；勾配０．０１分から０．５
分までの時点で９８：２、５．０分の時点で１０：９０、６．０分から７．０分までの時
点で５：９５、７．０１分から８．０分までの時点で９８：２；流量：０．４５ｍＬ／分
；カラム温度：室温。
ＬＣＭＳ－５：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＱ；粒度：５．０μｍ；カラムサイズ：
４．６×２５０ｍｍ；溶離剤Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム＋０．１０％のＨＣＯＯＨ
；溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１０％のＨＣＯＯＨ；勾配 ０．０１分の時点で９０：１
０、１０分の時点で７０：３０、２０分の時点で６０：４０、３０分から３３分までの時
点で０：１００、３３．０１分間から３５．０分までの時点で９０：１０；流量：１．０
ｍＬ／分；カラム温度：室温。
ＭＳ－１：ＭＳフローインジェクション；溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋４．７６％のイソプロパ
ノール＋０．０５％のＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭの酢酸アンモニウム；溶離剤Ｂ：イソプ
ロパノール＋０．０４％のＨＣＯＯＨ；勾配：アイソクラチック ０．８分間にわたって
７０％のＢ；流量：０．４ｍＬ／分。
調製方法：
順相クロマトグラフィー：順相クロマトグラフィーを、特に記載しない限り、標準的な
フラッシュクロマトグラフィー方法にしたがって、以下に詳述されるように、予め充填さ
れたカラムを用いて、又はガラスカラムを用いて、シリカゲルにおいて実行した。
システム１：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ
システム２：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ
カラム：予め充填されたＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカートリッジ、又はＳＮＡＰカートリッジ
サンプル吸着：Ｉｓｏｌｕｔｅ上、又はシリカゲル上、又は溶液として適用される
逆相ＨＰＬＣ及びＳＦＣ：
ＲＰ－ＨＰＬＣ－１：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０、カラム：Ｍａｉｓｃｈ Ｒｅ
ｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ、検出ＵＶ ２１５及び２５４ｎＭ、
移動相：Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５分間で３０～９５
％のＢ。
ＲＰ－ＨＰＬＣ－５：Ａｇｅｌａ－Ｈ１０００ＧＣ５００、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌ
ｔｉｍａｔｅ ＸＢ Ｃ１８ ４０μｍ、１００×４００ｍｍ、検出ＵＶ、移動相：Ａ：
水＋０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：アセトニトリル；勾配：５０分間で６０～１００％
のＢ。
ＳＦＣ－１：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒｅ ＰＥＩ １００Ａ ５μｍ；２５０×
３０ｍｍ；移動相；流量：３０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
キラルＨＰＬＣ／ＳＦＣ方法：
Ｃ－ＳＦＣ－１：カラム：アミロース－Ｃ ＮＥＯ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動
相；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－２：カラム：Ｌｕｘアミロース－１ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動相
；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；１００×４．６ｍ
ｍ；移動相；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ
；移動相；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ
；移動相；流量：８０ｍＬ／分；
カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ；１００×４．６ｍ
ｍ；移動相；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移
動相；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－８：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；１００×４．６ｍｍ；
移動相；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＳＦＣ－９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－ＹＭＣ ５μｍ；２５０×３０
ｍｍ；移動相；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；
移動相；流量：１００ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１１：カラム：Ｌｕｘセルロース５μｍ；１００×４．６ｍｍ；移動相；
流量：３ｍＬ／分；カラム温度：２０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×３０ｍ
ｍ；移動相；流量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１１０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ ５μｍ；１００×４．６
ｍｍ；移動相；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１４：ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００；カラム：Ｃｈ
ｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動相；流量：８０ｍＬ／分；
カラム温度：４０℃；背圧：１００バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１５：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ｉｎｖｅｓｔｉｇａ
ｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ；移動相
；流量：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１６：ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００；カラム：Ｃｈ
ｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動相；流量：８０ｍＬ／分；カラ
ム温度：４０℃；背圧：１００バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１７：ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００；カラム：Ｃｈ
ｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×２１ｍｍ；移動相；流量：８０ｍＬ／分；カラ
ム温度：４０℃；背圧：１００バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１８：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ｉｎｖｅｓｔｉｇａ
ｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ；移動相；流
量：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００バール。
Ｃ－ＳＦＣ－１９：ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ｉｎｖｅｓｔｉｇａ
ｔｏｒ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ；移動相；流
量：４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１００バール。
Ｃ－ＳＦＣ－２０：カラム：Ｌｕｘセルロース５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動相；流
量：８０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０×２０ｍｍ；
移動相；流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＤ ５μｍ；２５０×２５ｍｍ；
移動相；流量：１５ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μｍ；１００×４．６ｍｍ
；移動相；流量：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ；背圧：１８００ｐｓｉ。
Ｃ－ＨＰＬＣ－４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ３μｍ；１００×３ｍｍ
；移動相；流量：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ
；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：ＲＴ；背圧：４９バール。
Ｃ－ＨＰＬＣ－６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；
移動相；流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－７：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＤ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ
；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－８：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；
移動相；流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－９：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ３μｍ；１００×３．０ｍｍ
；移動相；流量：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３；３μｍ；１００×３．
０ｍｍ；移動相；流量：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×２０ｍｍ
；移動相；流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ－５；５μｍ；２５０×３．
０ｍｍ；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３；３μｍ；１００×３．
０ｍｍ；移動相；流量：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ；３μｍ；２５０×２５ｍｍ
；移動相；流量：１５ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ；３μｍ；１００×３．０ｍ
ｍ；移動相；流量：０．４２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ；５μｍ；２５０×４．６ｍ
ｍ；移動相；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×２０ｍｍ
；移動相；流量：１２ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１８：カラム：Ｌｕｘアミロース－１ ５μｍ；２５０×２０ｍｍ；移
動相；流量：１０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１２０バール。
Ｃ－ＨＰＬＣ－１９：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ５μｍ；２５０×２５ｍｍ
；移動相；流量：１５ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０×４．６ｍ
ｍ；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：室温。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×２１
ｍｍ；移動相；流量：１８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×４．
６ｍｍ；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ ５μｍ；２５０×２１
ｍｍ；移動相；流量：１８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ ５μｍ；２５０×４．
６ｍｍ；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢＮ ５μｍ；２５０×２１ｍ
ｍ；移動相；流量：１８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢＮ ５μｍ；２５０×４．６
ｍｍ；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２７：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０×２１ｍｍ
；移動相；流量：１８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２８：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、５μｍ；２５０×２１ｍｍ
；移動相；流量：１８ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－２９：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ ５μｍ；２５０×４．６ｍ
ｍ；移動相；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。
Ｃ－ＨＰＬＣ－３０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ
；移動相；流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：室温。
使用される略語は、当該技術分野における通常のものである。
Figure 2024056707000079
Figure 2024056707000080
Figure 2024056707000081
本発明の化合物を調製するのに用いられる全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基
、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成方法によ
って製造され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者
に公知の有機合成方法によって製造され得る。
全ての最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析的分光学的特性、例え
ば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。好ましい（最も活性な）アトロプ異性体の
代表例の絶対立体化学が、それぞれの化合物がＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異体に結合された
複合体のＸ線結晶構造の分析によって、又は小分子Ｘ線結晶構造の分析によって決定され
ている。Ｘ線構造が利用可能でない全ての他の場合、立体化学は、各対について、共有結
合競合アッセイにおいて最も高い活性を示すアトロプ異性体が、上記の代表例についてＸ
線結晶構造解析によって観察されるのと同じ配置を有すると仮定して、類推によって割り
当てられている。絶対立体化学は、実施例１２ａ（より活性なアトロプ異性体）について
上に示されるように、カーン・インゴルド・プレローグ規則にしたがって割り当てられ、
実施例１２ａは、他の実施例の典型例であり、ａ（Ｒ）配置を有する。
最終化合物の調製
方法－１：合成スキーム
Figure 2024056707000082
実施例１ａ：ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－
２－エン－１－オン又は
１－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１
－オン及び
実施例１ｂ：ａ（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－
２－エン－１－オン又は
１－｛６－［（４Ｐ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１
－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－
メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
５００ｍＬのフラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－
６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプ
タン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ１、１０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、（１－メチル
－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（６．１２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰ
ｈｏｓ（１．１６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１．６６ｇ、
１．９８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、トルエン（１６５ｍＬ）中で懸濁させた。Ｋ３Ｐ
Ｏ４（２Ｍ、２４．８ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、予め加熱された
油浴（９５℃）中に入れ、４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ
、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で
洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希
釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（１５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
４０℃で１時間回転させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグ
ラフィー（溶離剤：０～２％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製し、精製画分を
、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～２％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって再
度精製して、表題化合物をベージュ色の発泡体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝
１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６５６．３／６５８．３。
工程２：５－クロロ－６－メチル－４－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダ
ゾール－５－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＴＦＡ（１９．４ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ
－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２
－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イ
ンダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘ
プタン－２－カルボキシレート（工程１、７．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え
た。反応混合物を、１．５時間にわたって窒素下で、室温で撹拌した。ＲＭを減圧下で濃
縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得て、それを、精製せずに次の工程に使
用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４７２．
３／４７４．３。
工程３：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－
オン
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のアクリル酸（０．６９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、プロ
ピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、５．９４ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（２１．６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌し、次に、
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の５－クロロ－６－メチル－４－（５－メチル－３－（１－
メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテー
ト（工程２、６．３０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた（滴下漏斗）。反応混合物を、１５
分間にわたって窒素下で、室温で撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ
２Ｃｌ２（×３）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮した
。粗残渣を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（２Ｎ、１５．７ｍＬ、３１．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。インダゾールの遊離ＮＨ基との塩化アクリロイルの反応から得られる
副生成物の消失（ＵＰＬＣ）まで、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ
（相分離器）、濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～５％のＣＨ
２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ
（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％のＥｔ３Ｎ］：６９／３１）に
よって分離して、実施例１ａ：ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール
－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－イル）プロパ－２－エン－１－オンを２番目の溶出ピーク（白色の粉末）として得た：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（
ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７
．３０（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１
Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１１
（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８６（ｍ
，２Ｈ）、２．８３－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３
Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝４．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２
６．３／５２８．３；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％のＥｔ３Ｎ
］：６７／３３）：Ｒｔ＝２．２３分。本明細書全体を通して、実施例１ａの化合物は、
「化合物Ｘ」とも呼ばれる。
他方の異性体実施例１ｂ；ａ（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１
Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－
５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
イル）プロパ－２－エン－１－オンが、最初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－
３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％のＥｔ３Ｎ］：６７／３３）：Ｒｔ＝１．５５
分。
方法－１ａ：工程２を後述されるように行ったことを除いて、方法－１と同様：
ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５
－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、１．６
６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（３．３０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ
８～９まで）で中和し、ｎ－ブタノール（×２）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を
、水（×２）で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗材料５－クロロ－６－メ
チル－４－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ
－インダゾールを、高真空下で一晩乾燥させ、精製せずに次の工程に使用した。
注記：表１及び表２中の例のいくつかについて、ＣＨ２Ｃｌ２が、ｎ－ブタノールの代わ
りに、抽出に使用され得る。
方法－１ｂ：工程３を後述されるように行ったことを除いて、方法－１と同様：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－クロロ－６－メチル－４－（５－メチル－３－（１－メチル
－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール（トリフルオロアセテート（
工程２）又は遊離塩基（工程２方法－１ａ）、０．２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アルゴ
ン下で、ＮａＨＣＯ３（５１６ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．２０ｍＬ）及び
塩化アクリロイル（０．０２６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で
６０分間撹拌した。次に、ＬｉＯＨ（水中２Ｍ、４．９１ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を加
え、インダゾールＮＨとの塩化アクリロイルの反応から得られる副生成物の消失（ＵＰＬ
Ｃ）まで、混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離し
、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、順
相クロマトグラフィー（溶離剤：０～９％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製し
て、１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５
－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
を得た。
方法－１ｃ：工程１においてＸＰｈｏｓ及びＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２を、Ｒｕｐｈｏｓ及
びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３の代わりに使用したことを除いて、方法－１と同様。
方法－１ｄ：工程１においてジオキサンを、トルエンの代わりに使用したことを除いて、
方法－１と同様。
方法－１ｅ：工程１においてＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．
１当量）及びジオキサンを、Ｋ３ＰＯ４、ＲｕＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３及び
トルエンの代わりに使用したことを除いて、方法－１と同様。
方法－１ｆ：工程１において固体Ｎａ２ＣＯ３（３当量）を、Ｋ３ＰＯ４の代わりに使用
し、Ｈ２Ｏ（１０％ｖ／ｖのトルエン）も加えたことを除いて、方法－１と同様。
方法－１ｊ：方法－９工程３に記載されるのと同様に、工程３を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ
３Ｎ及び塩化アクリロイルを用いて行ったことを除いて、方法－１と同様。
方法－１ｋ：方法－９工程３に記載されるように、工程３を、ＣＨ２Ｃｌ２中のｉＰｒ２
ＮＥｔ及び塩化アクリロイルを用いて行ったことを除いて、方法－１と同様。
以下の表１中の以下の実施例２～４４は、中間体合成項に記載される中間体（工程１中
）から方法１と類似の方法を用いて調製されたか、又は市販されている。
Figure 2024056707000083
Figure 2024056707000084
Figure 2024056707000085
Figure 2024056707000086
Figure 2024056707000087
Figure 2024056707000088
Figure 2024056707000089
Figure 2024056707000090
Figure 2024056707000091
Figure 2024056707000092
Figure 2024056707000093
Figure 2024056707000094
Figure 2024056707000095
Figure 2024056707000096
Figure 2024056707000097
Figure 2024056707000098
Figure 2024056707000099
Figure 2024056707000100
実施例４５ａ／４５ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－２’－（シクロプロピルメチル）－５－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，
３’－ビピラゾール］－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プ
ロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（シクロ
プロピルメチル）－５－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］－１－イル
）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（後述されるように調製
される）から、方法－１ｂ工程２及び３と同様の方法を用いて調製した。異性体を、キラ
ルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：７２／２８）によって分離して
、表題化合物実施例４５ａを２番目の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（
ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、５
．６７（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１
Ｈ）、４．３６－４．２１（ｍ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）
、２．９０－２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１
．３２－１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．４９－０．２９（ｍ，４Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３
：Ｒｔ＝０．９７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．３／５１８．３；Ｃ－
ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：７２／２８）：Ｒｔ＝２．２７分。他方の異性
体実施例４５ｂが、最初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：移動相
：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：７２／２８）：Ｒｔ＝１．１９分。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２’－（シクロプロピルメチル）
－５－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ１、３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１－（シクロプロピルメチル）－５－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－
ピラゾール（１７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ
２付加物（３８．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．２５ｍＬ）中
で懸濁させた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．４８ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、
懸濁液をアルゴンでフラッシュし、２０分間にわたって１２０℃でマイクロ波照射に供し
た。反応混合物を室温に到達させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え
、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を、
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、体積の半分になるまで濃縮した。Ｓｉ
ｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（１００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５分間撹
拌し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：２０～７０％のｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６４６．３／６４
８．２。
Figure 2024056707000101
実施例４６ａ／４６ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダ
ゾール－４－イル）－５－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（後述されるよう
に調製される）から、方法－１ｂ工程２及び３と同様の方法を用いて調製した。異性体を
、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：６３／３７）によって分
離して、表題化合物実施例４６ａを最初の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．６９
（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、
７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，
１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１
１（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、２．９２－２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．４６（
ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．８４ ｍｉｎ；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．２／４７５．２；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／
ＭｅＯＨ：６５／３５）：Ｒｔ＝０．９７分。他方の異性体実施例４６ｂが、２番目の溶
出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：６５／３５）：
Ｒｔ＝３．２８分。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
アルゴン雰囲気下に置かれたＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ
－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１
Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ１、１．３５ｇ、２．２３
ｍｍｏｌ）及びビス（ｔｒｉ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（６８ｍｇ、０．１３
ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１４．０ｍＬ、７
．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ
３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、
塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（２０
ｍＬ）に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（１．３ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を室温で１時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー
（溶離剤：０～５％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の材料を含有
する混合物を得て、それを、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって再
度精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋；６０３．３／６０５．２。
Figure 2024056707000102
実施例４７ａ／４７ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン
－１－オン
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の４－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンジルアセテートトリフルオロアセテ
ート（後述されるように調製される、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５８８
ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（７０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を連続し
て加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬｉＯＨを加え（２Ｍ、３．５０ｍＬ
、７．００ｍｍｏｌ）、インダゾールＮＨとの塩化アクリロイルの反応から得られる副生
成物の消失（ＵＰＬＣ）まで、ＲＭを室温で４５分間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯ
Ｈ（２Ｍ、３．５０ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｒ
Ｍを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｒ
Ｐ－ＨＰＬＣ－１）によって精製し、精製画分を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し
、蒸発させた。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：７
０／３０）によって分離して、表題化合物実施例４７ａを２番目の溶出ピークとして得た
：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５
４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）
、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｔ
，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３９－４．３７（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｓ，１
Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、２．９１－２．７６（ｍ，４Ｈ）
、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．８８
ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．１／５０４．１；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動
相：ＣＯ２／ＩＰＡ：７０／３０）：Ｒｔ＝３．７８分。他方の異性体実施例４７ｂが、
最初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：
７０／３０）：Ｒｔ＝２．８５分。
４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－
１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
ベンジルアセテートトリフルオロアセテート
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５
－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カ
ルボキシレート（中間体Ｃ１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルアセテート［５６２０９８－０８－２］から、方
法－１工程１及び２と同様の方法を用いて調製した；ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝０．８
０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．２／４９２．２。
Figure 2024056707000103
実施例４８：１－（４－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－
メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンジル）ピロリジン－２－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３
－（４－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（後述される
ように調製される）から、方法－１ｂ工程２及び３と同様の方法を用いて調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ
，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、６．
３２（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ
）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（
ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、２．９３－２．７３（ｍ，
４Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８
７（ｐ、２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋ ５６９．３／５７１．３．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（４－（（２－
オキソピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２
－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ１、３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１－（４－（４，４，５，５－テト
ラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピロリジン－２－オン
（中間体Ｂ２、４７３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．９５ｍＬ）中で懸濁さ
せた。Ｋ３ＰＯ４水溶液（１Ｍ、０．９４ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３
Ｐ）４（２７．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をアルゴンでフラッシュし
、４５分間にわたって１２０℃でマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に到達させ
、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯ
Ａｃ（×２）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離
剤：０～５０％のＣＨ２Ｃｌ２中の（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ９／１））によって精製
して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋；６９９．４／７０１．４。
Figure 2024056707000104
実施例４９ａ／４９ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－（３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１
－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３
－（３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（後述されるように調製される）から、方法
－１ｂ工程２及び３と同様の方法を用いて調製した。異性体を、キラルＨＰＬＣ Ｃ－Ｈ
ＰＬＣ－２３（移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＡＣＮ ６０／２８／１２；流量：２０ｍＬ
／分；ＵＶ：２２７ｎＭ）によって分離して、表題化合物実施例４９ａを２番目の溶出ピ
ークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１１（ｓ，
１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４
５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）
、５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ
，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．
４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ－２：Ｒｔ
＝１．３９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．９／４９０．０；Ｃ－ＨＰＬ
Ｃ－２４（移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＡＣＮ中０．１％のＤＥＡの勾配；ＵＶ：２６２
ｎＭ）：Ｒｔ＝１０．３分。他方の異性体実施例４９ｂが、最初の溶出ピークとして得ら
れた：Ｃ－ＨＰＬＣ－２４（移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＡＣＮ中０．１％のＤＥＡの勾
配、ＵＶ：２６２ｎＭ）：Ｒｔ＝８．９８分。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（３－メチルピ
リジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン－２－カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ１、０．４０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３－ピコリン－４－ボロン酸（０．２
７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ｔ－Ｂ
ｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（５：１）（２４ｍＬ）に溶解させ、混合物を、１５分間にわたってアル
ゴンで脱気した。ＸＰｈｏｓ（０．０９４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（
０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、密閉条件で、１２０℃で４時間
撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。組み合わされ
た有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で濃縮した。
粗残渣を、Ｃ１８（１５μｍ）逆相クロマトグラフィー（溶離剤：０．１％のＨＣＯＯＨ
を含有するＨ２Ｏ中０～６８％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６１７．７／６２０．６
。
Figure 2024056707000105
実施例５０ａ／５０ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）
プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、中間体Ｃ１及び４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（中間
体Ｂ１５）から出発して、実施例４９ａ及び４９ｂについて記載されるのと同様のプロト
コルを用いて調製した。異性体を、キラルＨＰＬＣ Ｃ－ＨＰＬＣ－２３（移動相：Ｍｅ
ＯＨ：ＡＣＮ（８０：２０）；流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ：２７０ｎＭ）によって分離し
て、表題化合物実施例５０ａを最初の溶出として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ １０．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）
、７．３４（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ
，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．
３８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ
）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．０９（
ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ－２：Ｒｔ＝１．５３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０
５．５／６０７．５；Ｃ－ＳＦＣ－１９（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＡＣＮ ５５／２
２．５／２２．５；ＵＶ：２７０ｎＭ）：Ｒｔ＝６．７７分。他方の異性体実施例５０ｂ
が、２番目の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－１９（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ
／ＡＣＮ ５５／２２．５／２２．５；ＵＶ：２７０ｎＭ）：Ｒｔ＝１０．８分。
Figure 2024056707000106
実施例５１ａ／５１ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３
－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－カルボキシレート（後述されるように調製される）から、方法－１ｂ工
程２及び３と同様の方法を用いて調製した。異性体を、キラルＨＰＬＣ Ｃ－ＨＰＬＣ－
２３（移動相：［ヘキサン＋０．１％のＥｔ２ＮＨ］／［ＩＰＡ＋０．１％のＥｔ２ＮＨ
］／ＣＨ３ＣＮ（６０／２８／１２）；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ：２１６ｎＭ）によっ
て分離して、表題化合物実施例５１ａを最初の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７
．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，１
Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３８
（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、
２．８４－２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ
ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．４９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．３／４８１．
３；Ｃ－ＨＰＬＣ－２４（移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％のＤＥＡの
勾配）：Ｒｔ＝１０．０分。他方の異性体実施例５１ｂが、２番目の溶出ピークとして得
られた：Ｃ－ＨＰＬＣ－２４（移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＣＨ３ＣＮ中０．１％のＤＥ
Ａの勾配）：Ｒｔ＝１２．３分。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（チアゾール－
４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレート。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ１、０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）チアゾ
ール（０．２８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び無水ＬｉＣｌ（０．０３ｇ、０．７４ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥トルエン中で懸濁させ、混合物を、１０分間にわたって窒素で脱気した。次
に、反応混合物を、密閉管条件で、１６時間にわたって１００℃に加熱した。ＲＭを、セ
ライトのパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗残渣
を、Ｃ１８（１５μｍ）逆相クロマトグラフィー（溶離剤：０．１％のＨＣＯＯＨを含有
するＨ２Ｏ中０～１００％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題生成物を得た。ＬＣＭ
Ｓ－１：Ｒｔ＝２．０６；２．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．８／６１１
．８。
Figure 2024056707000107
実施例５２ａ／５２ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２
－エン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（２－ヒドロ
キシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ１、０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エタン－１－オール（
０．２２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．５２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、
１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１）（１２ｍＬ）中に加え、混合物を、１０分間にわ
たって窒素で脱気した。ＲｕＰｈｏｓ（０．０３８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈ
ｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０３４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で
２時間撹拌した。反応の完了の後、ＲＭを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組
み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃
縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中０～６０％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝２．０５、２．０９分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６２．７．３／６６４．７。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（２－アセトキシエトキシ）フェニル）－４
－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－
インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（２－ヒドロキシエ
トキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３
．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（５ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（０．２１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却し、１０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍ
Ｌ）中の塩化アセチル（０．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を
室温で２時間撹拌した。反応の完了の後、ＲＭをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、塩水で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題生成物を得て、それを
、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝２．１４、２．１６
分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０４．６／７０６．６。
工程－３：２－（４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）フェノキシ）エチルアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（２－アセトキシエトキシ）フェニル）－４－（５
－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダ
ゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３
．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５
ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時
間撹拌した。反応の完了の後、ＲＭを減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と数回共蒸留して、
粗残渣を得て、それを、ジエチルエーテルによる研和及びろ過によって精製して、所望の
生成物を得て、それを、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ
＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．４。
工程－４：２－（４－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）エチルアセテート
２－（４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－
メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）フェノキシ）エチルアセテート（０．２２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（
２ｍＬ）に溶解させた。水（２．５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．３５ｇ、４．１５ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨ
Ｆ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（０．０４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
して加え、４０分間撹拌した。反応の完了の後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）
で抽出した。組み合わされた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、Ｃ１８シリカゲル（１５μｍ）逆相クロマトグラ
フィー（溶離剤：０．１％のＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中０～４３％のＣＨ３ＣＮ）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。異性体を、キラルＨＰＬＣ Ｃ－ＨＰＬＣ－２３（移
動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＡＣＮ ７０／２１／９；流量：１８ｍＬ／分；ＵＶ：２６４
ｎＭ）によって分離して、表題化合物異性体－Ｉを最初の溶出ピークとして得た：ＬＣＭ
Ｓ－１：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４．８；Ｃ－ＨＰＬＣ－２
９（移動相：ヘキサン／ＩＰＡ勾配）：Ｒｔ＝１１．８分。他方の異性体－ＩＩが、２番
目の溶出ピークとして得られた：ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋：５７４．８；Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：ヘキサン／ＩＰＡ勾配）：Ｒｔ＝１
３．８分。
工程－５：実施例５２ａ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾ
ール－４－イル）－３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－
２－エン－１－オン
表題実施例を、異性体－Ｉの代わりに２－（４－（１－（２－アクリロイル－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダ
ゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）エチルア
セテート異性体－ＩＩから出発して、実施例５２ｂ １－（６－（４－（５－クロロ－６
－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプ
タン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（工程６）の調製について記載されるのと
同様の方法を用いて調製した；ＬＣＭＳ－３：Ｒｔ＝３．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋：５３２／５３４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４９（ｓ，
１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．３
９（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｍ，１Ｈ）
、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ
，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．
８８（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ－ＨＰＬＣ－２９
（移動相：［ヘキサン＋０．１％のＥｔ２ＮＨ］／［ＩＰＡ＋０．１％のＥｔ２ＮＨ］勾
配）：Ｒｔ＝１１．２分。
工程－６：実施例５２ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾ
ール－４－イル）－３－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－
２－エン－１－オン
２－（４－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル
）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）エチルアセテート（０．０５ｇ、０．０８ｍｍ
ｏｌ）異性体－Ｉを、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ．
Ｈ２Ｏ（水中１Ｍ、０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室
温で１時間撹拌した。反応の完了の後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し
た。組み合わされた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、
減圧下で濃縮した。粗残渣を、Ｃ１８シリカゲル（１５μｍ）逆相クロマトグラフィー（
溶離剤：０．０２５％のＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中０～４０％のＣＨ３ＣＮ）によって精
製して、表題生成物を得た：Ｃ－ＨＰＬＣ－２９（移動相：［ヘキサン＋０．１％のＥｔ
２ＮＨ］／［ＩＰＡ＋０．１％のＥｔ２ＮＨ］勾配）：Ｒｔ＝９．３７分。
Figure 2024056707000108
実施例５３：１－（６－（３－（６－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリ
ジン－３－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
イル）プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（６－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－
１－イル）ピリジン－３－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ
－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（後
述される２つの工程で調製される）から、方法－１ｂ工程２及び３と同様の方法を用いて
調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２３（ｓ，１Ｈ）
、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７
．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１
Ｈ）、５．６９（ｍ ２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３９
（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、２
．８９－２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．５３
ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．８／５５６．８．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（６－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジ
ン－３－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（６－
（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ１、０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－
２－イル）ピリジン（中間体Ｂ１６）（０．５２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４
（０．５３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍ
Ｌ）に溶解させた。反応混合物を、５分間にわたってＮ２で脱気した。Ｒｕｐｈｏｓ（０
．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０３５ｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応の完了の後、ＲＭを水
で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィ
ー（溶離剤：ヘキサン中３０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を
得た。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝２．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７１４．６／７１
６．５。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（６－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）ピリジン－３－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（６－（３－
ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．５３ｇ、０．
７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＩＰＡに溶解させた。１０％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．
２５ｇ）を加え、反応混合物を、１時間にわたって室温で、Ｈ２（１気圧）の雰囲気下で
撹拌した。ＲＭを、セライトのパッドに通してろ過し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望
の生成物を得て、それを、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ－１：Ｒ
ｔ＝２．０６、２．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６８４．５／６８６．５。
方法－２：合成スキーム
Figure 2024056707000109
実施例１ａ：ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－
２－エン－１－オン及び１ｂ：ａ（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール
－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－イル）プロパ－２－エン－１－オン
或いは、実施例１ａ及び１ｂは、後述される方法にしたがって調製され得る：
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－
５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カ
ルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－カルボキシレート（中間体Ｃ３、２．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－
インダゾール（１．５９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．５７ｇ、１６．８
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＲｕＰｈｏｓ（０．２６ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．４７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加
によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗残渣を、順相
クロマトグラフィー（溶離剤：０～９０％のｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製
して、表題化合物を茶色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１４分；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヨード－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イ
ンダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘ
プタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヨード－５－メチル－３－（１－
メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．１３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＮＩＳ（１．５３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって
クエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、順相
クロマトグラフィー（溶離剤：０～８０％のｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製
して、表題化合物を茶色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２２分；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．１。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－（１－
メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヨ
ード－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００
ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、８５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及
びＫ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｒ
ｕＰｈｏｓ（８．７５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５
．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１時
間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯ
Ａｃ（２×）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で希
釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（０．０７６ｍｍｏｌ）（すなわち、反
応混合物から金属を除去するように設計された、官能化されたシリカゲル）を加え、混合
物を４０℃で１時間回転させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、粗残渣を、順相クロマ
トグラフィー（溶離剤：０～１００％のｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して
、表題化合物を黄色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．３／６５８．３。
工程４、５及び異性体のキラル分離を、方法－１に記載されるように行った。
方法－２ａ：工程４を、方法－１ａの工程２に記載されるようにジオキサン中の硫酸を用
いて行ったことを除いて、方法－２と同様。
方法－２ｂ：工程５を、方法－１ｂの工程３に記載されるようにＴＨＦ／水中の塩化アク
リロイル及びＮａＨＣＯ３を用いて行ったことを除いて、方法－２と同様。
方法－２ｃ：ＮＢＳを、工程２においてＮＩＳの代わりに使用したことを除いて、方法－
２と同様。
方法－２ｄ：工程３を、方法－９工程３に記載されるようにＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎ及
び塩化アクリロイルを用いて行ったことを除いて、方法－２と同様。
以下の表２中の以下の実施例５４～５８は、中間体合成項に記載される中間体（工程１
又は３中）から方法－２と類似の方法を用いて調製されたか、又は市販されている。
Figure 2024056707000110
Figure 2024056707000111
実施例５９ａ／５９ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロ
パ－２－エン－１－オン
Figure 2024056707000112
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（１Ｈ－ピロロ
［２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（後述されるように調製される）から、方法
－２ａ、ｂ工程３～５と同様の方法を用いて調製した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－Ｓ
ＦＣ－７；移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＥｔ３］：５０／５０）によって
分離して表題化合物実施例５９ａを２番目の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（６０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２０（ｄ，１Ｈ）、１１．６８（ｓ，１Ｈ）、８
．７１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１
Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４１－６．２８（ｍ，１Ｈ）
、６．１７－６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．７４－５．６１（ｍ，１Ｈ）、５．０６－４．
８７（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ
）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．０４－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、
２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．７７
ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．２／５１４．２；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相
：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＥｔ３］：５０／５０）：Ｒｔ＝２．４３分。他方
の異性体実施例５９ｂが、最初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：
移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＥｔ３］：５０／５０）：Ｒｔ＝１．２８分
。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピ
リジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン－２－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－ヨード
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－カルボキシレート（中間体Ｃ７、４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピロロ［
２，３－ｃ］ピリジン－２－イル）ボロン酸（２０２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びリン
酸カリウム（２Ｍの水溶液、１．２４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に、それを室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わされた有機層を、濃縮し、残りの粗材料を、
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０～５％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯ
Ｈ）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝４．１９分；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．０／４７４．０。
実施例６０ａ／６０ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－
メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル
）プロパ－２－エン－１－オン
Figure 2024056707000113
表題実施例を、工程１及び工程２の間に導入される追加のアルキル化工程（ｔｅｒｔ－
ブチル６－（３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキ
シレートを調製するために後述されている）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロ
モ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－カルボキシレート（中間体Ｃ３）及び３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラ
メチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノールから出発して、方法－２
ｃと同様の方法を用いて調製した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：
ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％のＮＥｔ３］：７０／３０）によって分離して、表題化合物
実施例６０ａを２番目の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ １２．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、
７．１８（ｔ，１Ｈ）、６．６８－６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．３５－６．２６（ｍ，１
Ｈ）、６．１３－６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．６９－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．９５－
４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，
１Ｈ）、４．０２－３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．６０－３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２６
（ｓ，３Ｈ）、２．９０－２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ
，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
５６４．５／５６６．５；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％のＮＥ
ｔ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．５０分。他方の異性体実施例６０ｂが、最初の溶出ピ
ークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％の
ＮＥｔ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝１．７４分。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフ
ェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプ
タン－２－カルボキシレート（工程１、７１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－
２－メトキシエタン（０．３１０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０７５
ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ
及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、
減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：３０
分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）によって精製して、表題
化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４
４６．３。
Figure 2024056707000114
実施例６１ａ／６１ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）フェニル
）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、工程１及び工程２の間に導入される追加のアルキル化工程、並びに工程
３及び工程４の間に導入される追加の水素化工程（ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（
（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ）－２－フルオロフェ
ニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３
－（２－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）フェニル）－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレー
トを調製するために後述されている）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－５
－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カ
ルボキシレート（中間体Ｃ３）及びベンジル（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テ
トラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメートから出
発して、方法－２ｃと同様の方法を用いて調製した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦ
Ｃ－１；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％のＮＥｔ３］：７０／３０）によって分離
して、表題化合物実施例６１ａを２番目の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３
４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、６．３５－６．２５（ｍ，２Ｈ）、６．１５－
６．０７（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｔ，１Ｈ）、５．６９－５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．
９１－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０９
（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，３Ｈ）、
３．０９（ｑ，２Ｈ）、２．８８－２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．
０４（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋：５６３．５／５６５．５；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．０
２５％のＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝３．５５分。他方の異性体実施例６１ｂが、最
初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋
０．０２５％のＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．５５分。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（２－メトキシ
エチル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（（（ベンジルオキシ）カ
ルボニル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イ
ル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、１．４０ｇ
、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１２３ｇ、
３．０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。１５分後、１－ブロモ－２－メトキシエ
タン（１．２０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（相
分離器）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内
にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）によって精製して、表題化合物
を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．
４。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－フルオロ－４－（（２
－メトキシエチル）アミノ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（（（ベンジルオキシ）
カルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－４－（５－ク
ロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びパラジウム
炭素（５．４４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間にわたって室温で、水
素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマ
トグラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１０
０）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２５分；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６９３．４／６９５．４。
方法－３：合成スキーム
Figure 2024056707000115
実施例６２ａ／６２ｂ：４－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプ
タン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－イ
ンダゾール－４－イル）－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチル－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレ
ート
ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６
－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ
６）（１．００ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、メチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－
１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（０．４０ｇ、１．５１ｍｍｏ
ｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０
．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２Ｎ、１．８９ｍＬ、３．７８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ
及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（
溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）によって精
製して、いくらかの不純物を含む生成物を得た。第２の精製を、順相クロマトグラフィー
（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～６０／４０）によって
行って、いくらかのわずかな不純物を含む表題化合物（ＵＰＬＣによる８６％の純度）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．
８９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ
）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９１（
ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．８６－２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｓ，
３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ－１０：Ｒｔ＝１．３２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７３０．２／７
３２．２．
工程２：４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－ト
シル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－カルボキシレート（工程１、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２Ｎ、０
．１４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２．５時間撹拌した。混合物を、１
．５時間にわたって４５℃に、次に、２．５時間にわたって７０℃に温めた。室温に冷却
した後、反応混合物を凍結乾燥させ、粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．２／５
６４．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－
４－イル）－３－（４－（（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキ
シレート
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（２．５ｍＬ、４／１の比率）中の４－（１－（２－（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－
クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）安息香酸（工程２、９３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１
０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％
、０．１０ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。１０分
後、２－メトキシエタン－１－アミン（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を、順相クロマト
グラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００
）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ １３．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．５
７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）
、４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４２－３．３６（ｍ
，４Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８６－２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｓ，３
Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ｒｔ＝１
．０９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．２／６２１．３．
工程４：４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－
メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－
インダゾール－４－イル）－３－（４－（（２－メトキシエチル）カルバモイル）フェニ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－カルボキシレート（工程３、１０９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（
０．３３ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、油性残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨで予め洗浄されたＷａ
ｔｅｒｓ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＰｏｒａＰａｋ（商標）Ｒｘｎ Ｃｘに置いた。ＭｅＯ
Ｈですすいだ後、樹脂をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）ですすぎ、塩基性ＭｅＯＨ溶液を減圧
下で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．２／５２１．２
。
工程５：４－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル
）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（工程４、５５ｍｇ
、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．８０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ
）、続いて、直接、塩化アクリロイル（６．５４μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を０℃で１時間撹拌した。過剰の塩化アクリロイルを、ＬｉＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ
）の添加及び室温で１時間撹拌することによって破壊した。反応混合物をＤＣＭで抽出し
、有機相を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグラフィー
（溶離剤：３０分以内にＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）によって精製して
、表題化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２：移動相：ＣＯ２／ＩＰ
Ａ：６５／３５）によって分離して、表題化合物実施例６２ａを２番目に溶出する異性体
（白色の粉末）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．
１５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ
）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、６．３７－６．３０（ｍ，１Ｈ）、
６．１５－６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．７１－５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．８
８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）
、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．３５－３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２
．９４－２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ｒｔ＝
０．８８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．３／５７５．３；Ｃ－ＳＦＣ－
３：（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：６５／３５）：Ｒｔ＝２．１４分。他方の異性体実施例
６２ｂが、最初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３：（移動相：ＣＯ２／ＩＰ
Ａ：６５／３５）：Ｒｔ＝１．２８分。
方法－３ａ：工程２ ＮａＯＨ ２Ｎを、ＬｉＯＨ ２Ｎの代わりに使用したことを除い
て、方法－３と同様。
以下の表３中の以下の実施例６３～６５は、適切な市販のピナコール（工程１及びアミ
ン試薬（工程３を用いて、方法－３と類似の方法を用いて調製された。
Figure 2024056707000116
Figure 2024056707000117
方法－４：合成スキーム
Figure 2024056707000118
実施例６６ａ／６６ｂ：４－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプ
タン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチル
ベンズアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（
中間体Ｃ３、１．５１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、メチル４－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１．３３ｇ、５．０９
ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．１９８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－
Ｇ３（０．３５５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２Ｎ、６．３６ｍＬ、１
２．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（
溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）によって精
製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９
９（ｄ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．８０－４．７２（
ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２
．７５－２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（４－（メトキシカルボニル）フェニ
ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（４－（メトキシカルボニル
）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］
ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、１．７６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＢＳ（０．７２４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：３０
分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）によって精製して、表題
化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６（ｄ，２Ｈ
）、８．００（ｄ，２Ｈ）、４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、
３．８９（ｓ，５Ｈ）、２．７４－２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．
３９（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝１．３１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋：４９０．１／４９２．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（メトキシカ
ルボニル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［
３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（４－（メトキ
シカルボニル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程２、１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ
）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イ
ンダゾール（中間体Ｄ１、０．９８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．０９３
ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１６７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ
）及びリン酸カリウム（２Ｎ、３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５
分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で
濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）
チオール（０．６０ｍｍｏｌ、０．８４ｇ）を加え、混合物を、ロータリーエバポレータ
ー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で０．５時間にわたって５０℃でボルテックスした。混合物を
ろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、順相ク
ロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～６０
／４０）によって精製して、表題化合物を無色の発泡体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－６
：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０．２／６６２．２。
工程４：４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－３－イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３
－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程３、１．４２ｇ、
１．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２Ｎ、１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、
６０℃で１５分間撹拌した。さらなるＮａＯＨ（２Ｎ、１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、反応混合物を、３時間にわたって６０
℃に温めた。反応混合物を凍結乾燥させ、粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用
した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
、７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，０．５Ｈ）、７．４５（ｓ，０．５
Ｈ）、７．１６－７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．８５－５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．９１－
４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９５－３．８７（ｍ，３Ｈ）
、３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．３９－２．
３２（ｍ，１Ｈ）、２．０１－１．９４（ｍ，５Ｈ）、１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ）
、１．６１－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ
＝１．２３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６．２／６４８．２．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（４－（（２－メト
キシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２
－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸（工程４、２５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
及び２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．０６７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ
）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２７ｍＬ、０．４６
ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグ
ラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）
によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，０．５Ｈ）、７．４９（ｓ，０．５Ｈ）、７
．３０－７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０－７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．８６－５．８１
（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．９４－３
．８７（ｍ，３Ｈ）、３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５８－３．２４（ｍ，６Ｈ
）、３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．９３－２．７４（ｍ，７Ｈ）、２．０３－１．９
６（ｍ，５Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（
ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１１：Ｒｔ＝１．２４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋：７１７．５／７１９．５．
工程６：４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－
メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３
－（４－（（２－メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－５－メチル－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレ
ート（工程５、１６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５２ｍＬ、６．
８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣をジオキサンに溶解させ、凍結乾燥させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩と
して得て、それをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝０
．７３；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．３／５３５．３。
工程７：４－（１－（２－アクリロイル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル
）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド
（０．２３ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（０．０１６ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、
プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を
加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．１９８ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を
、室温で１．２５時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨの添加によってクエンチし、反応混
合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ １００／０～８０／２０）によって精製して、表題化合物を得た。異性体を
、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ－１１：移動相：ｎ－ヘプタン／ＩＰＡ＋０．１％のＮＥ
ｔ３：５５／４５）によって分離して、表題化合物実施例６６ａを２番目の溶出ピークと
して得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１５（ｓ，１Ｈ）
、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、７．１８（ｄ
，２Ｈ）、６．３７－６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１５－６．０９（ｍ，１Ｈ）、５．７
１－５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、
４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．５５－３．
４６（ｍ，５Ｈ）、３．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ，６Ｈ）、２
．０３（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．８９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ
＋Ｈ］＋：５８７．３／５８９．３；Ｃ－ＨＰＬＣ－１３（移動相：ｎ－ヘプタン／［Ｉ
ＰＡ＋０．１％のＤＥＡ］：５５／４５）：Ｒｔ＝１０．３９分。他方の異性体実施例６
６ｂが、最初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＨＰＬＣ－１３（移動相：ｎ－ヘプタン
／［ＩＰＡ＋０．１％のＤＥＡ］：５５／４５）：Ｒｔ＝６．８３分。
以下の表４中の以下の実施例６７～６８は、適切な市販のアミン（工程５）を用いて、
又は酸を用いて続行して、方法－４と類似の方法によって調製された。
Figure 2024056707000119
方法－５：合成スキーム
Figure 2024056707000120
実施例６９ａ／６９ｂ：１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ
－インダゾール－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール
－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］
ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾー
ル－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－カルボキシレート
ジオキサン（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（
中間体Ｃ３、１．６５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、２－（２－メトキシエチル）－５－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－イン
ダゾール（中間体Ｂ２２、２．０９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．２２ｇ
、０．４６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．３９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及
びリン酸カリウム（２Ｎ、６．９５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５分間
撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラ
フィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）に
よって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（
ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．７６－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，
２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．２
４（ｓ，３Ｈ）、２．７６－２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（
ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．０７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
：４５２．３．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ
－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（２－メトキシエチル）－
２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、２．０２ｇ、４．２０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．７３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温
で４０分間撹拌した。さらなるＮＢＳ（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
室温でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を、順相クロマト
グラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～２０／８０
）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６
）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ）
、４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３
．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７５－２．６
４（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：
Ｒｔ＝１．１４ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．２／５３２．２．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３－（２－（２－メトキシエチ
ル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－
５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（２－（２－メ
トキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程２、０．７
７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－４
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ
－インダゾール－１－カルボキシレート（中間体Ｄ６、０７４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、
ＲｕＰｈｏｓ（０．０８５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１
５２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２Ｎ、２．７３ｍＬ、５．４６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、８０℃で２．２５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機
相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、
減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登
録商標）チオール（０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、５０℃で０．５時間回転させ
た。混合物をろ過し、樹脂を、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、
順相クロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０
～０／１００）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．
３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７３１．５／７３３．４。
工程４：５－クロロ－４－（３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－
５－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブ
トキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－３－（２－（２
－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－４－イル）－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（
工程１、１８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３８ｍＬ、４．９５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高
真空下で一晩乾燥させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得て、それを、精製せ
ずに次の工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋；５３１．３／５３３．３。
工程５：１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のアクリル酸（０．０２２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）及
びプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この溶液を
、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５－クロロ－４－（３－（２－（２－メトキシエチル）－
２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３
－アミントリフルオロ酢酸塩（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物
を室温で２．５時間撹拌した。ＲＭを、水酸化リチウム（２Ｎ、０．６１ｍＬ、１．２２
ｍｍｏｌ）でクエンチし、３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で
洗浄し、有機相を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグ
ラフィー（溶離剤：３０分以内にＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）によって
精製して、表題化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－５：移動相：ＣＯ
２／［ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＥｔ３］：６０／４０）によって分離して、表題化合物実
施例６９ａを最初の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．４３（ｍ，３
Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．３６－６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．１３－６．０８（
ｍ，１Ｈ）、５．７０－５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．
４７（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１０－４．０８
（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、
２．９４－２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＵＰ
ＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝０．８３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８５．４／５
８７．４；Ｃ－ＳＦＣ－６：（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３］：６０
／４０）：Ｒｔ＝２．６４分。他方の異性体実施例６９ｂが、２番目の溶出ピークとして
得られた：Ｃ－ＳＦＣ－６：（移動相：ＣＯ２／［ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３］：６０
／４０）：Ｒｔ＝３．５０分。
Figure 2024056707000121
実施例７０ａ／７０ｂ：１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ
－インダゾール－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、工程１において２－（２－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－
テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾールの代わ
りにフェニルボロン酸から出発して、方法－５と同様の方法を用いて調製した。異性体を
、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－５：移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：５０／５０）によって分離
して、表題化合物実施例７０ａを最初の溶出ピークとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３５－７．３２（ｍ，２Ｈ）
、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．３６－６．２８（ｍ，
１Ｈ）、６．１３－６．０７（ｍ，１Ｈ）、５．７０－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．９６
－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ
，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、２．９２－２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３
Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝０．９８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．３／４８９．３；Ｃ－ＳＦＣ－６：（移動相：ＣＯ２／ＩＰ
Ａ：５０／５０）：Ｒｔ＝１．８０分。他方の異性体実施例７０ｂが、２番目の溶出ピー
クとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－６：（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：５０／５０）：Ｒｔ＝
２．５５分。
方法－６：合成スキーム
Figure 2024056707000122
実施例７１ａ／７１ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（シンノリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン又
は
１－｛６－［４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（
シンノリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート、（１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－イル）ボロン酸
エース（ａｃｅ）チューブ中で、１，４－ジオキサン（６２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－
ブチル６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ３、５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、
ビス－（ピナコラト）－ジボロン（５．３５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐ
ｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．
４４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で一晩、１００℃で撹拌した。反応
混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、組み合わされ
た有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、表題
化合物を暗色の固体として得て、それを、精製せずに次の工程に使用した。ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ－３：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３２２．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（シンノリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
マイクロ波バイアル中で、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－メチル－３－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、１．５０
ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、６－ブロモシンノリン（０．５３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｒ
ｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（０．０８
７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６．３ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（
２Ｍ、２．７９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下に置き
、１時間にわたってマイクロ波照射下で、１２０℃で加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥さ
せ（相分離器）、濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔ
Ｓ（登録商標）チオール（０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間回転させた
。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１
０％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製し、精製画分を、順相クロマトグラフィ
ー（溶離剤：０～１００％のｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって再度精製して、表題
化合物を茶色の発泡体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４０６．３。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（シンノリン－６－イル）－４－ヨード－５－メチ
ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキ
シレート
ＴＨＦ（１７．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（シンノリン－６－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレート（工程２、６７２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＩＳ（１
．４９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、ゆっくりと室温に到達させながら
窒素下で撹拌した。１９時間後、ＮＩＳ（７４６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を、５０時間にわたって再度撹拌した。ＮＩＳ（３７３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）
を再度加え、反応混合物を、２０時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、１０％
のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出し、組み合わされた有機抽出
物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗残渣を、
順相フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：０～５％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）に
よって精製して、表題化合物を茶色の発泡体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１
．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５３２．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（シンノリン－６－
イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン－２－カルボキシレート
Ａｃｅチューブ中で、ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（シン
ノリン－６－イル）－４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程３、９１０ｍｇ、１．７１ｍ
ｍｏｌ）、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１
Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、７７４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（８０
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ
）を窒素雰囲気下に置いた。Ｋ３ＰＯ４（１．５Ｍ、３．４２ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（相分離器
）、濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商
標）チオール（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間回転させた。混合物
をろ過し、ろ液を濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％の
ｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を淡黄色の発泡体として得
た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６５４．３／
６５６．３。
工程５：６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－
メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３
－イル）シンノリン
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３
－（シンノリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程４、８０６ｍｇ、１．２１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．７９ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で
１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得て
、それを、精製せずに次の工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．６９分；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４７０．２／４７２．２。
工程６：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（シンノリン－６－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアクリル酸（０．１１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、プロ
ピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．９５ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（２．８１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。こ
の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ
－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シンノリントリフルオロアセテート（工程５
、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物
を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、組み合わされた有機
層を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０
～１０％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製して、アクリルアミドの、インダゾ
ールへの付加から得られる予想される化合物及び副生成物の混合物を得た。混合物をＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）中で希釈し、ＬｉＯＨ（２Ｍ、５．３５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え
た。溶液を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃ（
３×）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。残渣を
、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって
精製して、表題化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ
２／［ＥｔＯＨ＋０．１％のＥｔ３Ｎ］：７５／２５）によって分離して、表題化合物実
施例７１ａを２番目の溶出ピーク（白色の粉末）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ
，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、６．
６１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ
）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．３４（
ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、２．９９－２．８０（ｍ，
４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－４：Ｒｔ＝３．８８ ｍｉｎ；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．３／５２６．３；Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［Ｅ
ｔＯＨ＋０．１％のＥｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．２９分。他方の異性体実施例
７１ｂが、最初の溶出ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［Ｅｔ
ＯＨ＋０．１％のＥｔ３Ｎ］：７０／３０）：Ｒｔ＝１．９１分。
方法－６ａ：工程２においてジオキサンを、トルエンの代わりに使用したことを除いて、
方法－６と同様。
方法－６ｂ：工程３においてアセトニトリル中のＮＢＳ（１．１当量）を、ＴＨＦ中のＮ
ＩＳの代わりに使用して、対応する４－ブロモ－ピラゾールを調製したことを除いて、方
法－６と同様。
方法－６ｃ：工程５において、方法－１ａ工程２に記載されるようにジオキサン中のＨ２
ＳＯ４を用いて行ったことを除いて、方法－６と同様。
方法－６ｄ：工程６を、方法－１ｂ工程３に記載されるようにＮａＨＣＯ３、塩化アクリ
ロイル、Ｈ２Ｏ及びＴＨＦを用いて行ったことを除いて、方法－６と同様。
以下の表５中の以下の実施例７２～７７は、中間体合成項に記載される中間体（工程２
中）から方法－６と類似の方法を用いて調製されたか、又は市販されている。
Figure 2024056707000123
Figure 2024056707000124
Figure 2024056707000125
方法－７：合成スキーム
Figure 2024056707000126
実施例７８ａ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－
イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１
－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－イ
ンダゾール－４－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブ
チル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ６、３５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２
－メトキシピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（３７３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ
）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に置
き、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉
し、反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。２－メトキシピリジン－５－ボロン酸
ピナコールエステル（１８１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９．
３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を再度加え、ＲＭを、１００℃で２時間さらに撹拌した。反
応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥さ
せ（相分離器）、濃縮した。粗残渣を、ＴＨＦ中で希釈し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商
標）チオール（０．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間回転させた。混合物
をろ過し、ろ液を濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～６０％のヘ
プタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色の発泡体として得た。ＵＰ
ＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０３．２／７０５．
２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－
４－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６
－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６－メトキシピリジン
－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］
ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、２９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＯＨ（０．９９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１．５時間
撹拌した。ＲＭを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わされた有機抽出物
を、塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィ
ー（溶離剤：０～１００％のＣＨ２Ｃｌ２中の（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９）））
によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃ
－ＳＦＣ－７；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ７３／２７）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブ
チル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６
－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
最初に溶出する異性体（白色の粉末）；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ７３
／２７）：Ｒｔ＝２．２１分及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル
－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート
２番目に溶出する異性体；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ７３／２７）：Ｒ
ｔ＝３．２１分を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋；５４９．２／５５１．２。
工程３：５－クロロ－４－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－１
－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－
６－メチル－１Ｈ－インダゾール
ジオキサン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル
－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート２番目に溶出する異性体（工程２、６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｓ
Ｏ４（０．０３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。ＲＭを、Ｎａ
ＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わされた有機抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させて、表題化合物を白色の発泡体
として得て、それを、精製せずに次の工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ｒｔ＝０．
７１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４４９．１／４５１．１。
工程４：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（４．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の５－クロロ－４－（３－（６－メ
トキシピリジン－３－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程３
、５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨＣ
Ｏ３（３０．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０１５ｍＬ、０．
１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０～５℃で１．５時間撹拌した。反応の完了の後
、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈
し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、層を分離した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽
出し、組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。粗残渣を、順相
クロマトグラフィー（溶離剤：０～３０％のＣＨ２Ｃｌ２中の（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（１／４）））によって精製して、表題実施例７８ａを白色の固体として得た：１Ｈ Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ
）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７１（
ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４
．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１
Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９１－２．７５（ｍ，４Ｈ）
、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１４：Ｒｔ＝０．９
０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５０３．１／５０５．１．
Figure 2024056707000127
実施例７９ａ：１－（６－（３－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（５－クロロ
－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－
（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート、最初
に溶出する異性体（後述されるように調製される）から、方法－７工程３及び４と同様の
方法を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２
（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、
７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｍ，
１Ｈ）、５．８５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、
４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，
１Ｈ）、２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４９
（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１４：Ｒｔ＝０．６７ ｍｉｎ
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．１／４９０．１．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－（５－クロロ－６
－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
表題化合物を、（２－アミノピリジン－５－イル）ボロン酸ピナコールエステル［ＣＡ
Ｓ ８２７６１４－６４－２］及びｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロ
ロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピ
ラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中
間体Ｃ６）から、方法－７工程１及び２と同様の方法を用いて調製した。異性体を、キラ
ルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－４；移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％のＮＨ３］：７０／３
０）によって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（６－アミノピリジン－３－イル）
－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
を得た 最初に溶出する異性体：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％
のＮＨ３］：７０／３０）：Ｒｔ＝２．０４分；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９０分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５３４．２／５３６．２。他方の異性体が、２番目の溶出
ピークとして得られた：Ｃ－ＳＦＣ－３（移動相：移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ＋０．１％
のＮＨ３］７０／３０）：Ｒｔ＝２．８３分。
方法－８：合成スキーム
Figure 2024056707000128
実施例８０ａ／８０ｂ：（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－イ
ンダゾール－４－イル）－３－（２－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチ
ル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル
－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒ
ドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル－１Ｈ
－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ１、１．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル）オキシ）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジ
オキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（中間体Ｂ１９、１．２０ｇ、２．９
９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．５８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン
（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、１０分間にわたって
Ｎ２で脱気した。Ｒｕｐｈｏｓ（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ－Ｐ
ｄ－Ｇ３（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌
した。反応の完了の後、ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合
わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し
て、粗残渣を得て、それを、中性アルミナにおけるクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサ
ン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ－１：
Ｒｔ：２．６２、２．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：８００．８／８０２．８。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－（２－ヒドロ
キシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキ
シ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－４－（５－クロロ－６－メチル－１－
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート（工程１、１．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解さ
せ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８７ｍＬ、１．
８７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応の完了の後
、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、
塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て
、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ：１．９３、１．９
８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６８６．６／６８８．６。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－（２－（メシ
チルオキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
窒素雰囲気下で、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４
－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－
インダゾール－４－イル）－３－（２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－インダゾール
－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］
ヘプタン－２－カルボキシレート（１．４０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（工程２、１．２２ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（０．２４ｍＬ、
３．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了の後、Ｒ
Ｍを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ペンタン及
びジエチルエーテル中での研和によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ－１：
Ｒｔ：２．０４、２．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７６４．５／７６６．５。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－（２－（（Ｓ
）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレート
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メ
チル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル
）－３－（２－（２－（メシチルオキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－
５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレート（工程３、０．７５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フルオロピ
ロリジン．ＨＣｌ（０．３１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４
．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応の完了の後、反応混合物を水で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー
（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。Ｌ
ＣＭＳ－１：Ｒｔ：１．７７、１．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：７５７．７／７
５９．７。
工程５：（Ｓ）－５－クロロ－４－（３－（２－（２－（３－フルオロピロリジン－１－
イル）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－（２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－
インダゾール
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－
メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イ
ル）－３－（２－（２－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２Ｈ
－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程４、０．４８ｇ、０．６３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭを減
圧下で濃縮して、粗残渣を得て、それを、Ｃ１８シリカゲルにおける逆相クロマトグラフ
ィー（１５μｍ）（溶離剤：０．０２５％のＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中０～５３％のＣＨ
３ＣＮ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ：１．２８分；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．５／５７５．５。
工程６：（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－３－（２－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２Ｈ－イ
ンダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－５－クロロ－４－（３－（２－（２－（３－フルオロピ
ロリジン－１－イル）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１－（
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－
メチル－１Ｈ－インダゾール（工程５、０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２
Ｏ（３ｍＬ）中の溶液中のＮａＨＣＯ３（０．３３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、続いて、０
℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液としての塩化アクリロイル（０．０５ｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。組み合わされた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水、乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、Ｃ１８シリカゲル（１５μｍ）に
おける逆相クロマトグラフィー（溶離剤：０．１％のＮＨ３を含有するＨ２Ｏ中０～５３
％のＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－
ＳＦＣ－１７；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ ６５：１８：７；ＵＶ：２４２
ｎＭ）によって分離して、表題化合物実施例８０ａを２番目の溶出ピークとして得た：１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２
Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．７８
（ｍ，１Ｈ）、５．１８－５．０３（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｍ
，２Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、３．
２４－３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８９－２．６７（ｍ，５Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）
、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ－１：Ｒｔ：１．４９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２７．６／６２９
．６；Ｃ－ＳＦＣ－１８（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６０／４０；ＵＶ：２４２ｎＭ）
：Ｒｔ：１４．３７分。他方の異性体実施例８０ｂが、最初の溶出として得られた：Ｃ－
ＳＦＣ－１８（移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ ６０／４０：ＵＶ：２４２ｎＭ）：Ｒｔ：７
．３１分。
以下の表６中の以下の実施例８１～８２は、中間体合成項に記載される中間体（工程１
中）から方法－８と類似の方法を用いて調製されたか、又は市販されている。
Figure 2024056707000129
Figure 2024056707000130
Figure 2024056707000131
実施例８３ａ／８３ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル
）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
表題実施例を、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラ
ヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－３－（２－（２
－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程２方
法－８において調製される中間体）から、方法－８工程４及び５と同様の方法を用いて調
製した。異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃ－ＳＦＣ－２；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ：７２／２
８）によって分離して、表題化合物実施例８３ａを２番目の溶出ピークとして得た：１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ
，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．
３５（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．９３－４．８２
（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、
４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．
０４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ－５：Ｒｔ＝１９．３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
：５５６．２／５５８．２；Ｃ－ＳＦＣ－１８（移動相：ＭｅＯＨ、ＵＶ：２４２ｎＭ）
：Ｒｔ＝７．５２分。他方の異性体実施例８３ｂが、最初の溶出ピークとして得られた：
Ｃ－ＳＦＣ－１８（移動相：移動相：ＭｅＯＨ；ＵＶ：２４２ｎＭ）：Ｒｔ＝６．８５分
。
方法－９：合成スキーム
Figure 2024056707000132
実施例８４ａ／８４ｂ：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（２－メチルピリジン－３－イル）－
１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ
－２－エン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－（ジフルオロメチル
）－３－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨ
ード－３－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ９、１３５ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）の溶液に、５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２
－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰ
ｈｏｓ（１７．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３１．９ｍｇ
、０．０４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．５Ｍ、０．５１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を
加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉し、８０℃で１時間加熱した。ＲＭを
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わされた有機抽
出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登
録商標）チオール（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間回転させ、ろ過
し、濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：１～１００％のｃ－ヘキ
サン中のｔＢＭＥ）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝
１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：６５３．７／６５５．７。
工程２：５－クロロ－４－（５－（ジフルオロメチル）－３－（２－メチルピリジン－３
－イル）－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
４－イル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（５－クロロ－６－メチル－
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５
－（ジフルオロメチル）－３－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－
１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、１１
９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を、完了まで室温で撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去して
、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得て、それを、精製せずに次の工程に使用した
。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．５／４
７１．５。
工程３：１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）
－５－（ジフルオロメチル）－３－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１
－オン
アルゴン雰囲気下で、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（５－（ジ
フルオロメチル）－３－（２－メチルピリジン－３－イル）－１－（２－アザスピロ［３
．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－１Ｈ－イン
ダゾールトリフルオロ酢酸塩（工程２、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．
４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０２２ｍＬ、０．２７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、
ＲＭを、室温に到達させながら１５分間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ
、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（相分離器）
、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２（１０／９０））によって精製して、表題化合物を得た。異性体を、キラルＳＦＣ
（Ｃ－ＳＦＣ－７；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６３／３７）によって分離して、表題化合
物実施例８４ａを２番目の溶出ピーク（白色の粉末）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（６００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５２
（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０４－６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｍ
，１Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．
３９（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ
）、２．９５－２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，１．５Ｈ
）、２．３５（ｓ，１．５Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．８９ ｍｉｎ；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．３／５２５．３；Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／ＩＰ
Ａ ６３／３７）：Ｒｔ＝２．６６分。他方の異性体実施例８４ｂが、最初の溶出ピーク
として得られた：Ｃ－ＳＦＣ－８（移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ６３／３７）：Ｒｔ＝１．
６１分。
方法－９ａ：工程２を、方法－１ａ工程２に記載されるようにジオキサン中のＨ２ＳＯ４
を用いて行ったことを除いて、方法－９と同様。
方法－９ｂ：工程３を、方法－１ｂ工程３に記載されるように塩化アクリロイル及びＮａ
ＨＣＯ３を用いて行った後、ＬｉＯＨで処理したことを除いて、方法－９と同様。
方法－９ｃ：工程３を、ＤＭＦ中のアクリル酸、ＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵを用いて行った
ことを除いて、方法－９と同様。
以下の表７中の以下の実施例８５～９３は、中間体合成項に記載される中間体（工程１
中）から方法－９と類似の方法を用いて調製されたか、又は市販されている。
Figure 2024056707000133
Figure 2024056707000134
Figure 2024056707000135
Figure 2024056707000136
方法１０：合成スキーム
Figure 2024056707000137
実施例９４：１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－
３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イ
ンダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘ
プタン－２－カルボキシレート
アルゴンで脱気した、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）中の（
中間体Ｃ７、３．００ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５
－イル）ボロン酸（１．０９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．９６ｇ、１８．
７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７２
ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３．９６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を７５℃で８時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によって
クエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合
わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。
粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～３０％のｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ
）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．１／４８８．１。
工程２：５－（４－ブロモ－５－メチル－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６
－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－
３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、４６０ｍｇ、０．
９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．１５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、
溶液を室温で８時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によってクエン
チした。混合物をＤＣＭ（×２）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固させた。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．
７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．２／３８９．２。
工程３：１－（６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール
－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－イル）プロパ－２－エン－１－オン
０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－５－メチル－１－（２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－
インダゾール（工程２、３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．
５Ｍ、５．４４ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．０８ｍＬ、０．９
９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、１時間で室温に到達させた。
ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びＤＣＭを加えた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離
剤：０～１００％の（ＤＣＭ中の（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １０／９０）））によって精製し
、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、次に
、０～１００％のＤＣＭ中の（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １０／９０））によって再度精製して
、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋：４４０．２／４４２．２。
工程４：１－（６－（４－（２－クロロ－５－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－３－
（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－
アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
アルゴンで脱気した、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５０ｍＬ）中の１－
（６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロ
パ－２－エン－１－オン（工程３、２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（２－クロロ－５
－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１８
ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＲｕＰｈｏｓ（２３．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４１．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を８０℃で１時間撹拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によってクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し
、蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％の（ＤＣＭ中
のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０－９０）））によって精製して、表題実施例９４を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，
１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３
３（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ
）、６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（
ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、４
．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８９－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ
）、２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．１／４９０．１．
実施例９５：化合物Ｘの結晶性イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物及び化合物Ｘ
の結晶性水和物（修飾ＨＡ）形態
２５ｍｇの化合物Ｘ（実施例１ａ）を、０．１ｍＬの２－プロパノールに加えた。得ら
れた透明な溶液を、２５℃で３日間撹拌し、その後、結晶性固体が析出した。固体を、遠
心ろ過によって収集し、周囲条件で一晩乾燥させた。湿潤ケーキが、化合物Ｘの結晶性イ
ソプロピル（ＩＰＡ）溶媒和物として特徴付けられた。湿潤ケーキを周囲条件で一晩乾燥
させることにより、結晶性水和物（修飾ＨＡ）形態が得られた。
化合物Ｘの結晶性水和物（修飾ＨＡ）形態を、ＸＲＰＤによって分析し、最も特徴的な
ピークが、以下の表（図１も参照）に示される。
特に、結晶性水和物（修飾ＨＡ）形態のＸＲＰＤパターンの最も特徴的なピークが、８
．２°、１１．６°、１２．９°及び１８．８°からなる群から選択される屈折角２θ値
（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する１つ、２つ、３つ又は４つのピークから選択
され得る。
Figure 2024056707000138
化合物Ｘの結晶性ＩＰＡ溶媒和物形態を、ＸＲＰＤによって分析し、最も特徴的なピー
クが、以下の表（図２も参照）に示される。
特に、結晶性ＩＰＡ溶媒和物形態のＸＲＰＤパターンの最も特徴的なピークが、７．５
°、１２．５°及び１７．６°からなる群から選択される屈折角２θ値（ＣｕＫα λ＝
１．５４１８Å）を有する１つ、２つ、又は３つのピークから選択され得る。
Figure 2024056707000139
実施例９６：化合物Ｘの結晶性エタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物及び化合物Ｘの結晶性水
和物（修飾ＨＡ）形態
２５ｍｇの化合物Ｘ（実施例１ａ）を、０．１ｍＬのエタノールに加えた。得られた透
明な溶液を、２５℃で３日間撹拌した。実施例１ａにおいて得られた化合物Ｘの結晶性水
和物（修飾ＨＡ）形態を、得られた溶液に種晶として加えた。得られた懸濁液を、さらに
１日平衡化し、その後固体が析出した。固体を、遠心ろ過によって収集し、周囲条件で一
晩乾燥させた。湿潤ケーキが、結晶性エタノール溶媒和物として特徴付けられ、その後、
周囲条件で一晩乾燥させることにより、結晶性水和物（修飾ＨＡ）が生成された。
或いは、３．１ｇの化合物Ｘを、２０ｍＬのエタノールに加え、得られた透明な溶液を
２５℃で２０分間撹拌した。約５０ｍｇの結晶性水和物（修飾ＨＡ）（上記で得られた）
を種晶として加え、得られた混合物を、２５℃で６時間平衡化した。得られた懸濁液をろ
過し、湿潤ケーキが、結晶性エタノール溶媒和物として特徴付けられた。次に、固体を、
周囲条件（２５℃、６０～７０％の相対湿度）で３日間乾燥させ、２．８ｇの化合物Ｘ水
和物修飾ＨＡが、９０％の収率で得られた。
化合物Ｘの結晶性エタノール溶媒和物形態を、ＸＲＰＤによって分析し、最も特徴的な
ピークが、以下の表（図３も参照）に示される。
特に、結晶性エタノール溶媒和物形態のＸＲＰＤパターンの最も特徴的なピークが、７
．９°、１２．７°、１８．２°及び２３．１°からなる群から選択される屈折角２θ値
（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する１つ、２つ、又は３つ又は４つのピークから
選択され得る。
Figure 2024056707000140
実施例９７：結晶性水和物（修飾ＨＡ）調製の代替的な調製
２５ｍｇの化合物Ｘ（実施例１ａ）を、０．１ｍＬのメタノールに加えた。得られた透
明な溶液を、２５℃で３日間撹拌した。実施例１Ａにおいて得られた結晶性水和物（修飾
ＨＡ）を、得られた溶液に種晶として加えた。得られた懸濁液を、さらに１日平衡化し、
その後、固体が析出した。固体を、遠心ろ過によって収集し、周囲条件で一晩乾燥させた
。湿潤ケーキを周囲条件で一晩乾燥させた後、結晶性水和物（修飾ＨＡ）が生成された。
実施例９８：結晶性プロピレングリコール溶媒和物の調製及び水和物（修飾ＨＡ）の調製
２５ｍｇの化合物Ｘ（実施例１ａ）を、０．１ｍＬのプロピレングリコールに加えた。
得られた懸濁液を、５０℃で１週間撹拌した。固体を、遠心ろ過によって収集した。ろ過
後に得られた湿潤ケーキが、結晶性プロピレングリコール溶媒和物として特徴付けられた
。周囲条件で１週間にわたるケーキの乾燥の後、結晶性水和物（修飾ＨＡ）が得られた。
化合物Ｘの結晶性プロピレングリコール溶媒和物形態を、ＸＲＰＤによって分析し、最
も特徴的なピークが、以下の表（図４も参照）に示される。
特に、結晶性プロピレングリコール溶媒和物形態のＸＲＰＤパターンの最も特徴的なピ
ークが、７．３°、１３．２°、１８．０°及び２５．５°からなる群から選択される屈
折角２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を有する１つ、２つ、又は３つ又は４つの
ピークから選択され得る。
Figure 2024056707000141
中間体の合成
臭化アリール中間体：中間体Ａ
Figure 2024056707000142
中間体Ａ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－５－イル）カルバメート
１－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．８０ｇ
、３．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で－７８℃に
冷却した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．７０ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を滴下して
加え、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＢｏｃ無水物（０．７３ｇ、３．３５ｍ
ｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、室温で３０分間撹拌した。反応の完了の後、ＲＭを
水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグ
ラフィー（溶離剤：５～７％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物
を薄い白色の固体として得た。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋＝３３９．１／３４１．１。
Figure 2024056707000143
中間体Ａ２及びＡ３：２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジ
メチルエタン－１－アミン（Ａ２）及び２－（５－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イ
ル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（Ａ３）
マイクロ波バイアル中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモインダゾール（１ｇ、５
．０２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．４０ｇ、及び２．６４ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間
加熱した。ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（０．３３ｇ、及び２．２ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を８０℃で６時間さらに撹拌した。ジメチルアミノエチルクロリド塩酸
塩（０．４０ｇ、及び２．６４ｍｍｏｌ）を再度加え、ＲＭを、１５時間にわたってさら
に加熱した。ＲＭを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出
物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、順相
クロマトグラフィー（溶離剤：０～８％の中のＭｅＯＨ）によって精製して、両方の位置
異性体の混合物を得た。位置異性体を、ＳＦＣ－１（移動相：２～６％のＣＯ２中のＭｅ
ＯＨ）によって分離して、２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ
－ジメチルエタン－１－アミンを最初に溶出する異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０
．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６８．１／２７０．１として、及び－（５－ブ
ロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミンを２番目
に溶出する異性体：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
２６８．１／２７０．１として得た。
Figure 2024056707000144
中間体Ａ４：４－（２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）モルホ
リン
工程１：エチル２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）アセテート
アルゴン下でＤＭＦ（８０ｍＬ）中の５－ブロモインダゾール（［５３８５７－５７－
１］、６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９．６５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の
溶液に、クロロ酢酸エチル（４．６０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０
℃で２時間撹拌した。ＲＭを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた
有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣
を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～３０％のヘプタン中のＡｃＯＥｔ）によって
精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８３．０／２８５．０。
工程２：２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エタン－１－オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）
アセテート（４．８６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で、０℃で、ＤＩＢＡＬ
－Ｈ（トルエン中２５％、５４．９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃
で３０分間、次に、室温で２日間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、注意深く水に注
ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を油として得た。ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ－１０：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４１．０／２４３．０。
工程３：２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート
０℃で冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾー
ル－１－イル）エタン－１－オール（４．１０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴ
ン下で、Ｅｔ３Ｎ（４．５０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（
１．４５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。
次に、ＲＭを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み
合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ
て、表題化合物を黄色の固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した
。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１０：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１９．０／
３２１．０。
工程４：４－（２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）モルホリン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチルメ
タンスルホネート（１．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５ｍＬ、５６．８
ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたってアルゴン雰囲気下で、６０℃で加熱した。混合
物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わさ
れた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗
残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～５％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によ
って精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１０．０／３１２．０。
Figure 2024056707000145
中間体Ａ５：（Ｓ）－５－ブロモ－１－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エ
チル）－１Ｈ－インダゾール
表題化合物を、４－（２－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）モ
ルホリン（中間体Ａ４）の合成について記載されるのと同様の方法を用いて調製した。Ｕ
ＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．０／３１４
．０。
Figure 2024056707000146
中間体Ａ６：４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
チオモルホリンジオキシド（５．００ｇ、３７ｍｍｏｌ）、１，４－ジブロモベンゼン
（４．６１、４０．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、
乾燥１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中で懸濁させ、反応混合物を、１０分間にわたっ
て窒素で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ
（２．３１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１２時間にわたって密閉管中
で１２０℃に加熱した。ＲＭを、セライトパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した
。ろ液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラ
フィー（溶離剤：ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物
を得た。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１／２
９２．０。
Figure 2024056707000147
中間体Ａ７：５－ブロモ－２－（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン
５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（０．５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２，５－ジブロモ
ピリジン（１．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、０．４４ｍ
ｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中で懸濁させ、５分間にわたって窒素で脱気した。Ｃｕ
Ｉ（０．０８４ｇ、０．０４当量）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反
応の完了の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。
ろ液を、冷水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。
粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中０～７％のＥｔＯＡｃ）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，
１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）．
Figure 2024056707000148
中間体Ａ８：（（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メトキシ）（
ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メ
タノール（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－イミダゾール（０．９０ｇ
、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチルク
ロロジメチルシラン（１．９７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌
した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発乾固させた。ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１／３４５．０
。
Figure 2024056707000149
中間体Ａ９：６－ブロモ－８－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ
［１，２－ａ］ピリジン
工程１：２－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル
プロパン－１－オール
５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン［８９４０２－４４－８］（６．９３ｇ、３
５．０ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール［１２４－６８－５
］（７．４３ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌した。２２時間後、
冷却された反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出
した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。
粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～９０％のヘプタン／（２０：１ Ｅｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ））によって精製して、表題化合物を無色油として得た。ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ－１：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；２６３．０／２６５．０。
工程２：６－ブロモ－８－フルオロ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロイミダゾ［１
，２－ａ］ピリジン
塩化チオニル（５．５５ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を、室温でキシレン（３８ｍＬ）中
の２－（（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロパ
ン－１－オール（５．０５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。１５分間撹
拌した後、混合物を１００℃に温めた。１５時間後、冷却された反応混合物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わされた水性層を、Ｄ
ＣＭ（４×）で再抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し
て、表題化合物を得て、それを、精製せずに次の工程に使用した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３（ｓ
，２Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．３４ ｍｉｎ；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；２４５．０／２４７．０．
Figure 2024056707000150
中間体Ａ１０：５－ブロモ－２－メチルイソインドリン
室温でＭｅＯＨ（３１．９ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．１９ｍＬ）中の５－ブロモイソインド
リン［１２７１６８－８４－７］（０．５０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｃ
ＯＯＨを加えて、ｐＨ５に到達させた。反応混合物に、ホルムアルデヒド（水中３７％、
０．３７６ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１５分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．
２４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１６時間
撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）及び塩水で洗浄した。
有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得て、それを、
精製せずに次の工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２／２１４。
Figure 2024056707000151
中間体Ａ１１：（Ｓ）－１－（５－ブロモインドリン－１－イル）－２－（３－フルオロ
ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン
工程１：１－（５－ブロモインドリン－１－イル）－２－クロロエタン－１－オン
不活性雰囲気下で、０℃でＤＣＭ（１０１ｍＬ）中の５－ブロモインドリン［２２１９
０－３３－６］（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．５２ｍＬ、
２５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、ＤＣＭ（１００ｕＬ）中の２－クロロ塩化アセ
チル（１．７１ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹
拌した。次に、ＲＭを、ＨＣｌ（１Ｎ）及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機
層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、表題化合物を得て、それを、精製せずに次の工
程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
７４／２７６／２７８。
工程２：（Ｓ）－１－（５－ブロモインドリン－１－イル）－２－（３－フルオロピロリ
ジン－１－イル）エタン－１－オン
アセトニトリル（１１．３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．８１ｍＬ）中の１－（５－ブロモイン
ドリン－１－イル）－２－クロロエタン－１－オン（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－フルオロピロリ
ジン（０．４６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した
。ＲＭをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ
過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中
０～５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ｒｔ
＝０．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７／３２９。
Figure 2024056707000152
中間体Ａ１２及びＡ１３：５－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
）オキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール及び５－ブロモ－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インダゾール及び５－ブロモ－１－（２
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インダゾール
（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４．８５ｇ、２０．３
ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（２．０ｇ、１
０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．９３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で
滴下して加え、次に、反応混合物を、密閉管中で、６０℃で５時間撹拌した。ＲＭを、セ
ライトのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、冷水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、中性アルミナにおけるクロマトグラ
フィー（溶離剤：ヘキサン中０～１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－ブロモ－１
－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インダゾール
Ａ１３を、最初に溶出する異性体として薄いオレンジ色の液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．
４５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、０．７５（ｓ，９Ｈ
）、０．１９（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝２．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋；３５５．３／３５７．２及び５－ブロモ－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾールＡ１２を、２番目に溶出する異性体とし
て薄いオレンジ色の液体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７
．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１
Ｈ）、４．５３（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、－０．１
２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３５５
．４／３５７．４。
ボロン酸エステル／酸中間体：中間体Ｂ
Figure 2024056707000153
中間体Ｂ１：２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）ベンジル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド
窒素雰囲気下で、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，３－プロパンスルタム（１．００
ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（パラフィン中６０％、０．２６ｇ、１０．７
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。２－（４－（ブロモメチル）フェ
ニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９６ｇ、
６．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを、冷水でクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、それを、さらに精製
せずに直接次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７
．９６（ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２
Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
方法－Ｂ１：中間体Ｂ２の合成：
Figure 2024056707000154
中間体Ｂ２：１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）ベンジル）ピロリジン－２－オン
１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２－ピロリジノン（４００ｍｇ、１．５７ｍ
ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（
３４０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（７０．７
ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、アルゴン下で、ジ
オキサン（６．０５ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液を、１２０℃で３０分間にわたってマ
イクロ波照射に供した。３０分後、ＵＰＬＣ－ＭＳにより、反応の完了が示された。ＲＭ
を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、それを、精製
せずに次の工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ
＋Ｈ］＋ ３０２．３。
方法－Ｂ１ａ：反応混合物を、１２０℃の代わりに１００℃で加熱したことを除いて、方
法－Ｂ１と同様。
以下の中間体Ｂ３～Ｂ２０は、対応する中間体Ａから方法－Ｂ１と類似の方法を用いて
調製されたか、又は市販の試薬であった。
Figure 2024056707000155
Figure 2024056707000156
Figure 2024056707000157
Figure 2024056707000158
Figure 2024056707000159
中間体Ｂ２１：（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
－６－イル）ボロン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のインダゾール－６－ボロン酸ピナコールエステル（０．
５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３７ｍｇ、０．１９５ｍ
ｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．４５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶
液を、アルゴン雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水
溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（０～
２５％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－Ｍ
Ｓ－１：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．３。
方法－Ｂ２：中間体Ｂ２２の合成：
Figure 2024056707000160
中間体Ｂ２２：２－（２－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール
工程１：５－ブロモ－２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール
ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロベンズアルデヒド（５．１８ｇ、２
２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシエタン－１－アミン（１．９８ｍＬ、２２．７
５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１．１５時間撹拌した。次に、反応混合物を
濃縮し、高真空下で乾燥させた。残留した白色の固体を、亜リン酸トリエチル（３９．４
ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）で溶解させ、溶液を１４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後
、過剰な亜リン酸トリエチルを高真空下で蒸発させ（ロータリーエバポレータ（ｒｏｔａ
ｖａｐ））、粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１
Ｈ）、７．５９（ｄｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、３．
８２（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝０．９７ ｍｉ
ｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．１／２５７．１．
工程２：２－（２－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール
密閉管中で、ジオキサン（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２－メトキシエチル）－
２Ｈ－インダゾール（６．１２ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）、ビス－（ピナコラト）－ジボ
ロン（９．０２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３０ｇ、１．７
７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．３６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１．
５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相
を塩水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラ
フィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～４０／６０）に
よって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，１Ｈ）、７．４５（
ｄｄ，１Ｈ）、４．５９（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、
１．３１（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．０２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．３．
以下の中間体Ｂ２３～Ｂ２４は、市販の構成単位から方法－Ｂ２と類似の方法を用いて
調製された。
Figure 2024056707000161
Figure 2024056707000162
中間体Ｂ２５：１－（２－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン
工程１：５－ブロモ－１－（２－メトキシエチル）インドリン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモインドリン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、１－ブロ
モ－２－メトキシエタン（０．９５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．２
９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で５時間撹拌し、次に、さらなる１－ブロモ－
２－メトキシエタン（０．９５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で
一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を
、順相クロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／
０～７０／３０）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄ
，１Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．
２０（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２ Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１７ ｍ
ｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．１／２５８．１．
工程２：１－（２－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン
密閉管中で、ジオキサン（８ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（２－メトキシエチル）イン
ドリン（６５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ビス－（ピナコラト）－ジボロン（１０７０
ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）
及び酢酸カリウム（５１７ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３０分間撹拌した
。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、
有機相を塩水で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相
クロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７
０／３０）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）δ ７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）
、３．５２（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．２８－３．２５（ｍ，５Ｈ）、２
．８８（ｔ，２ Ｈ）、１．２５（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１８
ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．２．
ピラゾール中間体：中間体Ｃ
中間体Ｃ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート
Figure 2024056707000163
工程１：中間体Ｃ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（１６．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタン－２－カルボキシレート［１１４７５５７－９７－８］（２．９２ｋｇ、１２
．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３１６．１２ｇ、２．５９ｍｏｌ）及びＴｓＣｌ
（２．９６ｋｇ、１５．５２ｍｏｌ）を２０℃～２５℃で加えた。反応混合物に、Ｅｔ３
Ｎ（２．６２ｋｇ、２５．８８ｍｏｌ）を１０℃～２０℃で滴下して加えた。反応混合物
を、５℃～１５℃で０．５時間撹拌し、次に、１８℃～２８℃で１．５時間撹拌した。反
応の完了の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、ＮａＣｌ（水中５％、２３Ｌ）
を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２３Ｌ）で抽出した。組み合わされた水性層を、ＥｔＯＡｃ（
１０Ｌ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、ＮａＨＣＯ３（水中３％、１０Ｌ×
２））で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．３６（ｍ，２Ｈ
）、４．７９－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８４－３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．４６－２
．３８（ｍ，５Ｈ）、２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３６８．２．
工程２：３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール
無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾール［１７６３
５－４４－８］（５５．０ｇ、１８２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を－７８℃／－
６０℃に維持しながら２０分間にわたってｎ－ＢｕＬｉ（１４５．８ｍＬ、３６４．５ｍ
ｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。ＲＭをこの温度で４５分間撹拌した。次に、反応
混合物を、－７８℃で、ＭｅＯＨ（１０９ｍＬ）で注意深くクエンチし、この温度で３０
分間撹拌した。混合物を０℃に到達させ、１時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（
７５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。層を減圧下で濃縮し
た。粗残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、－５０℃に冷却し、石油エーテル（４
００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体をろ過し、ｎ－ヘキサン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し
、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ １３．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２
－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（１０．８Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［
３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程１、９００ｇ、２．４０ｍｏｌ）の溶液
に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９８８ｇ、６．１０ｍｏｌ）及び３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾ
ール（工程２、６０６ｇ、２．６８ｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を９０℃で１
６時間撹拌した。反応混合物を氷水／塩水（８０Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）で抽
出した。水性層をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ×２）で再抽出した。組み合わされた有機層を、塩
水（１０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を
、ジオキサン（１．８Ｌ）で研和し、６０℃で溶解させた。淡黄色の溶液に、水（２．２
Ｌ）をゆっくりと加え、９００ｍＬの水の添加の後、再結晶化が開始した。得られた懸濁
液を０℃に冷却し、ろ過し、冷水で洗浄した。ろ過されたケーキを、ｎ－ヘプタンで研和
し、ろ過し、次に、４０℃で、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．８６－４．８２（ｍ，
１Ｈ）、３．９６－３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．６９－２．６２（ｍ，４Ｈ）、１．３７
（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．１９ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋；４２０．０／４２２．０／４２４．０．
工程４：中間体Ｃ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（９．６Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール
－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程３、９
６０ｇ、２．３ｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で、－８０℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．２
Ｌ、２．５ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を－８０℃で１０分間撹拌した。次に
、反応混合物に、－８０℃でヨードメタン（１６３３ｇ、１１．５ｍｏｌ）を滴下して加
えた。－８０℃で５分間撹拌した後、反応混合物を、１８℃まで温めた。反応混合物を飽
和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０Ｌ）で抽出した。分離された水性層を
ＤＣＭ（５Ｌ）で再抽出し、組み合わされた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、
６０℃で１，４－ジオキサン（４．８Ｌ）に溶解させ、次に、水（８．００Ｌ）をゆっく
りと滴下して加えた。得られた懸濁液を１７℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体をろ過
し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．
９５－３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．６１－２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）
、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋；３５６．１／３５８．１．
工程５：中間体Ｃ４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－ヨード－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレー
ト
アセトニトリル（３．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレー
ト（工程４、３５０ｇ、０．９８０ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３３２ｇ、１．４７ｍｏ
ｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応の完了の後、反応混
合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈し、水（５Ｌ×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ
３（水中１０％、２Ｌ）、塩水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、
減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ ４．８１－４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．８３（ｍ，４Ｈ）、２．６１－５
．５９（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－
１：Ｒｔ＝１．３１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４８２．０／４８４．０．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－（５－クロロ－６－メチル－１－（テ
トラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－５－メチル
－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシ
レート
１，４－ジオキサン（６８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ブロモ－４－ヨー
ド－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－カルボキシレート（工程５、１３６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－６－メチ
ル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、
１１６ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｋ３ＰＯ４水溶液（２Ｍ、４６７ｍＬ、９
３４ｍｍｏｌ）、続いてＲｕＰｈｏｓ（１３．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏ
ｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１４．１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性雰囲
気下で、８０℃で１時間撹拌した。反応の完了の後、反応混合物を、１ＭのＮａＨＣＯ３
水溶液（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、
塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗
残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：１／０～０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ
）によって精製して、黄色の油を得た。油を、石油エーテル（１Ｌ）及びＭＴＢＥ（５０
０ｍＬ）に溶解させ、次に、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、５．９
４－５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ，２
Ｈ）、３．９３－３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．８１－
２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４６－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．
１１－１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．８２－１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．５２（
ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；６０４．１／６０６．１．
以下の中間体Ｃ５及びＣ６は、中間体合成項に記載される中間体から中間体Ｃ１の調製
において使用される方法と類似の方法を用いて調製されたか、又は市販されている（工程
７中）。
Figure 2024056707000164
中間体Ｃ７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2024056707000165
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＡ（３．４Ｌ）中の３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３４０ｇ、９２
５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５４ｇ、２．３１ｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－
ブチル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレー
ト（中間体Ｃ２、１９３ｇ、９２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間
撹拌した。反応混合物を水（３０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で
抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１Ｌ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を、２つの位置異性体の混合物として得た。
位置異性体を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：８／１～５／１のヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ）によって分離して、異性体－１を白色の固体：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２３
分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．１として、及び表題化合物異性体－２を白色の
固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４－６．２
２（ｍ，１Ｈ）、４．８２－４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．９２（ｍ，２Ｈ）、
３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３
Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．１．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾー
ル－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
アセトニトリル（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－
ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（
工程１、１００ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５３ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ×３）、次に、塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で研和し、固
体をろ過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．８３－４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．９１
（ｍ，２Ｈ）、３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８７－２．８２（ｍ，２Ｈ）、２
．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．３１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．１／４８
４．１．
中間体Ｃ８：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジ
メチルシリル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－５－メ
チル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート
Figure 2024056707000166
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－ヨード
－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
－カルボキシレート（中間体Ｃ７、８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、３－ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチル（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル）メトキシ）シラン（中間体Ｂ
１８）（７７７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２Ｍの水溶液；２．５０
ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（１９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した
。反応混合物を室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し
た。組み合わされた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、順相ク
ロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製して
、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を、方法Ｃ－ＳＦＣ－２０を用いた
キラルＳＦＣ分離（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ／０．０２５％のＮＨ３］８５／１５）に
よって分離して、２番目に溶出する異性体を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ ７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４
．９２－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｓ
，２Ｈ）、３．８８（ｂｓ．ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄｄ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，
１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、２．７２－２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３
Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．８３（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．０３
（ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－３：Ｒｔ＝１．５７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋；６１８．３／６２０．３；Ｃ－ＳＦＣ－１１（移動相：ＣＯ２／［ＩＰＡ／０．０２
５％のＮＨ３］８５／１５）；２番目に溶出する異性体：Ｒｔ＝３．９０分。他方の鏡像
異性体が、最初に溶出する異性体として得られた；Ｃ－ＳＦＣ－１１（移動相：ＣＯ２／
［ＩＰＡ／０．０２５％のＮＨ３］８５／１５）：最初に溶出する異性体：Ｒｔ＝３．１
４分。
中間体Ｃ９：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－３－（２
－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．
３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2024056707000167
工程１：３，５－ジブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピ
ラゾール
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール（中間体Ｃ１、工程２
、５．１２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．４
５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（２４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣ
Ｍで抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。残渣
を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％のｎ－ヘプタン中ＴＢＭＥ）によって
精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１１分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．０／３１１．０／３１２．９。
工程２：３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－５－カルバルデヒド
ＴＨＦ（８０．０ｍＬ）中の３，５－ジブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（工程１、２．５０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ
ＰｒＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、５．１９ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）を、不活性雰
囲気下で、－７０℃で撹拌しながら滴下して加えた。添加中、温度を－６０℃未満に保持
した。反応混合物を－７０℃／－６０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物に、ＤＭＦ
（６．１８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、温度を－６０℃未満に保持しながら、撹拌しながら
滴下して加えた。反応混合物を、同じ温度で５分間撹拌し、次に、１時間にわたってゆっ
くりと室温まで温めた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
でクエンチし、ｔＢＭＥ及びＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。組み合わされた有機層を、
塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として
得て、それを、精製せずに次の工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９６分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．２／２６１．１。
工程３：３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－
２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（工程２、５０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．６０ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、０℃
で撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を撹拌し、一晩、室温に温めた。反応混合物
を、砕いた氷で、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出し
た。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮して
、表題化合物を黄色の油として得て、それを、精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ
）、５．６０－５．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３
．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ
）、１．６９－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ）．
工程４：３－（５－（ジフルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルピリジン
不活性雰囲気下で、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（ジフ
ルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（
工程３、９５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－３－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．１１ｇ、５
．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの
Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。反応混合物を１２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、水性層を分離した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、
組み合わされた水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄
し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶
離剤：０～４０％のｔＢＭＥ中の［ｔＢＭＥ／ＭｅＯＨ ９／１］）によって精製して、
表題化合物を白色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．２。
工程５：３－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチル
ピリジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（５－（ジフルオロメチル）－１－（テトラヒドロ－２
Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルピリジン（工程４
、４２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの水溶液（４Ｍ、３．３６ｍＬ、１
３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥さ
せ（相分離器）、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、それを、さらに精製せずに次の
工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２１０．２。
工程６：３－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
－２－メチルピリジン
アセトニトリル（７ｍＬ）中の３－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－
３－イル）－２－メチルピリジン（工程５、２８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＩＳ（３４８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｒ
Ｍを、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層を塩水で洗浄し、次に、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。残渣を、順相ク
ロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のＴＢＭＥ中の［ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ ９／１
］）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ
＝０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３３６．１。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－３－（２－メ
チルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］
ヘプタン－２－カルボキシレート
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラ
ゾール－３－イル）－２－メチルピリジン（工程６、２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の透
明な黄色の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチ
ル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（
中間体Ｃ２、３０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１．５時間にわ
たって不活性雰囲気下で、１２０℃で撹拌した。さらなるｔｅｒｔ－ブチル６－（トシル
オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ２、８
３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに１時間にわたって１２０℃で
撹拌した。反応混合物を水／ｔＢＭＥ混合物に注ぎ、次に、ｔＢＭＥで２回抽出した。組
み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。粗残
渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～９０％のヘプタン中のｔＢＭＥ）によって
精製して、所望の異性体ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード
－３－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９－８．４９（ｍ，１Ｈ）、７．７４－７
．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、５．１
３－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．７９（ｍ
，２Ｈ）、２．８１－２．６５（ｍ，４Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ
）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１
．５．
以下の中間体Ｃ１０が、市販の中間体（工程１中）から中間体Ｃ９の調製において使用
される方法と類似の方法を用いて調製された。
Figure 2024056707000168
中間体Ｃ１１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－３－（
ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプ
タン－２－カルボキシレート
Figure 2024056707000169
工程１：４，４－ジフルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－１，３－ジオン
不活性雰囲気下でＴＨＦ（９８０ｍＬ）中の３－アセチルピリジン（２４．２ｇ、１９
６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（２４．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、エチル２，２－ｄｉフルオロアセテート（３
１．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＲＭをクエン酸
（１Ｍ）で中和し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層
を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＵＰＬＣ－
ＭＳ－７：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２００．１
工程２：３－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン
不活性雰囲気下でＴＨＦ（４５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中の４，４－ジフ
ルオロ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－１，３－ジオン（工程１、３９．９ｇ、１
８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１１．４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。ＲＭを、減圧下で部分的に濃縮し、残渣を、
ＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
ろ過し、減圧下で濃縮した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ
＋Ｈ］＋：１９６．１。
工程３：３－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
ピリジン
アセトニトリル（６３０ｍＬ）中の３－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾー
ル－３－イル）ピリジン（工程２、３５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３
６．７ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。さらなるＮ
ＩＳ（８．５０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温でさらに６時間撹拌した。Ｒ
Ｍを、チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ、５００ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を減
圧下で除去し、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離
剤：０～８０％のＣＨ２Ｃｌ２中［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；１００／１０
／１］）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ｒｔ＝０．７９分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２２．０。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－３－（ピリジ
ン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－カルボキシレート
ＤＭＦ（８１ｍＬ）中の３－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）ピリジン（工程３、５．２０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブ
チル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
（中間体Ｃ２、８．９３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２
ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、８０℃で一晩撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３
（１Ｍ、２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、
塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、順
相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のｎ－ヘプタン中の［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ；２０／１］）によって精製し、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のｎ
－ヘプタン中のｔＢＭＥ）によって再度精製して、所望の位置異性体ｔｅｒｔ－ブチル６
－（５－（ジフルオロメチル）－４－ヨード－３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラ
ゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た
：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００－８．８７（ｍ，１Ｈ）
、８．６８－８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．１９－８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．
４７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、５．１３－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０４
－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９２－３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．６０（ｍ，
４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝１．１７ ｍｉｎ；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５１７．２．他方の位置異性体ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヨード
－３－メチル－５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを同様に単離した：ＵＰＬＣ－ＭＳ－
６：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５１７．２。
中間体Ｃ１２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ブロモメチル）－４－ヨード－３－（ピリ
ジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－カルボキシレート
Figure 2024056707000170
工程１：（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル
）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド（中間体Ｃ９、工程２）（９８０ｍｇ、３．
７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５７２ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で一晩撹拌した。還元の完了の後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、９．４６ｍ
Ｌ、３７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を
乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、それを、精製せずに次の
工程に使用した。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－：
１７５．０／１７７．０。
工程２：３－ブロモ－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－
１Ｈ－ピラゾール
不活性雰囲気下でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル
）メタノール（工程１、１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８２
２ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１．５９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を、不活性雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、減圧
下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のｎ－ヘプタ
ン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝
１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．２／２９１．１。
工程３：３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－
ピラゾール－３－イル）ピリジン
不活性雰囲気下で１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（（（ｔｅｒ
ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（工程２、８００ｍｇ
、２．０６ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－イルボロン酸（５０６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ
）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＮａ２
ＣＯ３（２Ｍ、４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１
時間撹拌した。次に、ＲＭを、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層をＥｔＯＡｃ（×２）
で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～２５％
のｔＢＭＥ中の［ｔＢＭＥ／ｉＰｒＯＨ ８／２］）によって精製して、表題化合物を得
た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．３。
工程４：３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヨ
ード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン
不活性雰囲気下でアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（工程３、
４４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（４０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＲＭを、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水中１０％）の添加
によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、Ｎ
ａＨＣＯ３の飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた
。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のｎ－ヘプタン中ＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２６分；Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．２。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ヒドロキシメチル）－４－ヨード－３－（ピリジ
ン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
メチル）－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（工程４、５７６ｍｇ、
１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びｔ
ｅｒｔ－ブチル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート（中間体Ｃ２、５６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１
６時間にわたって８０℃で、不活性雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水
とに分けた。有機層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、水
、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相
クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精
製して、表題化合物を所望の異性体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．０１分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．５。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（シアノメチル）－４－ヨード－３－（ピリジン－
３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（ヒドロキシメチル）－４－
ヨード－３－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ
［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程５、１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
の氷冷溶液に、不活性雰囲気下で、Ｐｈ３Ｐ（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＣＢ
ｒ４（２１５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０～５℃で６０分間撹拌
した。ブロモ中間体の形成が、ＵＰＬＣ－ＭＳによって確認された。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１
：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９／５６１。上記の反応混合物を
、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＫＣＮ（３０１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、不活性
雰囲気下でゆっくりと加えた。反応混合物を、温度をゆっくりと室温に上昇させながら、
一晩撹拌した。反応混合物を、ｔＢＭＥと水とに分けた。有機層をｔＢＭＥで２回抽出し
た。組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減
圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のｎ－ヘプ
タン中の［ｔＢＭＥ／ＣＨ３ＯＨ ９／１］）によって精製して、表題化合物を得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００－８．９５（ｍ，１Ｈ）、８
．６５－８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５１
（ｍ，１Ｈ）、５．１２－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０２－３
．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７７－２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬ
Ｃ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１１ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．１．
中間体Ｃ１３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（２－メチルピリ
ジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
－２－カルボキシレート
Figure 2024056707000171
工程１：２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン
３－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．５０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、２－
メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イ
ル）ピリジン（２．０５ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（水中２．０Ｍ、１０
．８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中で加え、反応混合
物を５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃ
ｌ２中０～１．５％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ－１
：Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７４．３１。
工程２：３－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルピ
リジン
０℃でＣＨ３ＣＮ中の２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）
ピリジン（工程１、０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（０．０４７ｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０
．６２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応の完
了の後、ＲＭを氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、塩水、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下
で濃縮して、所望の生成物を得て、それを、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２６分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２／２５４。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（２－メチルピリジン－
３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレート
Ｃｓ２ＣＯ３（１．９３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－（４－
ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メチルピリジン（工程２、０
．６０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル６－
（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体
Ｃ２、０．８７ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した
。反応の完了の後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合
わされた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃
縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡ
ｃ）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－
３－（２－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ ８．６２（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．６
９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）
、２．８８－２．７６（ｍ，５Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；Ｌ
ＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．６２ ｍｉｎ、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．３／４４９
．３及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－メチル－５－（２－メチルピリジン－
３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－
カルボキシレートを得た：ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．８３分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
：４４７．３／４４９．３。
以下の中間体Ｃ１４は、市販の構成単位から中間体Ｃ１３の調製において使用される方
法と類似の方法を用いて調製された。
Figure 2024056707000172
中間体Ｃ１５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－３－（１－メチル－６
－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２
－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure 2024056707000173
工程１：１－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２（
１Ｈ）－オン
３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－ボロン酸（１．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、６
－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、
Ｎａ２ＣＯ３（水中２．０Ｍ、９．９０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサ
ン（３０ｍＬ）に入れ、反応混合物を１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７
ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。ＲＭを氷冷
水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中０～８％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．０（ｂｒ，１Ｈ）、７．４
０（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）
、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：６－（４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－メチルピ
リジン－２（１Ｈ）－オン
－２０℃に冷却された乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－メチル－６－（５－メチル－１
Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（工程１、０．４８ｇ、２．５
２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（０．５７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を
少しずつ加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（
×２）で抽出した。組み合わされた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液、塩水で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、それ
を、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ－１：Ｒｔ＝１．３６分、ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．１。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヨード－５－メチル－３－（１－メチル－６－オキ
ソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の６－（４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－
イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（工程２、０．５３ｇ、１．６８ｍｍｏ
ｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
２－カルボキシレート（中間体Ｃ２、０．６８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２
ＣＯ３（０．６０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、７０～７５℃で１６時
間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。組み合わされた有
機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗
残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中０～７％のＭｅＯＨ）によっ
て精製して、所望の生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．
４１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ
）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｍ
２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ
ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．７１ ｍｉｎ、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．３．他方の位
置異性体ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－３－メチル－５－（１－メチル－６－オキ
ソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを同様に単離した；ＬＣＭＳ－Ｐｉｒ
－１：Ｒｔ＝１．７８分、ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：＝５１１．８。
中間体Ｃ１６及びＣ１７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－２’－（２－（ジメチル
アミノ）エチル）－５，５’－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］－
１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ１６）及び
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－１’－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５，５
’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］－１－イル）－２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ１７）
Figure 2024056707000174
工程１：１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタン－１－オ
ン
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の１－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノ
ン（［１７３５７－７４－３］、９６３ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシ
ンイミド（２．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの１０％の水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で
抽出した。組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ
過し、蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０
．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０１．０／２０３．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アセチル－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾ
ール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル
）エタン－１－オン（工程１、１．６３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム
（６．３４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（トシルオキシ）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体Ｃ２、３．７２ｇ、１０．１
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１６時間にわたってアルゴン下で、８０℃で撹拌した
。ＲＭを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を、塩水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、順相クロマトグラ
フィー（溶離剤：０～３０％のｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化
合物を白色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．２／４００．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル－６－（４－ブロモ－３－（３－（ジメチルアミノ）ブタ－２
－エノイル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］
ヘプタン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－５－メチル－
３－（３－オキソブタノイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．
３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（８４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）中
のｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アセチル－４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－
１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程２、７０
０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでフラッシュし、１時間にわたってマイ
クロ波照射下で、１２０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグ
ラフィー（溶離剤：０～４％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合
物の混合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．０６及び１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋；４６７．３／４６９．３及び４４０．２／４４２．２。
工程４：中間体Ｃ１６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－２’－（２－（ジメチルア
ミノ）エチル）－５，５’－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］－１
－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート及び中間体Ｃ１７
：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－１’－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５，
５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］－１－イル）－２－アザス
ピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－６－（４－ブロモ－３－（３－（ジメチル
アミノ）ブタ－２－エノイル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロ
モ－５－メチル－３－（３－オキソブタノイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－
アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（工程３、２．５０ｍｍｏｌ）、
２－（ジメチルアミノ）エチルヒドラジン二塩酸塩（３３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４５分間撹拌し
た。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。
組み合わされた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発
させた。粗残渣を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１０％のＣＨ２Ｃｌ２中のＭ
ｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－２’－（２－（ジメチ
ルアミノ）エチル）－５，５’－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］
－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを最初に溶出
する異性体として得た：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋；５０７．３／５０９．３。カラムをさらに溶離して、表題化合物の混合物を得て、
それを、ＳＦＣ（ＳＦＣ－１；移動相：ＣＯ２中０～１５％のＭｅＯＨ）によってさらに
精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ブロモ－１’－（２－（ジメチルアミノ）エチル
）－５，５’－ジメチル－１Ｈ，１’Ｈ－［３，３’－ビピラゾール］－１－イル）－２
－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た：ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：
Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５０７．３／５０９．３。
インダゾール中間体：中間体Ｄ
中間体Ｄ１：５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）
－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－
１Ｈ－インダゾール
Figure 2024056707000175
工程１：１－クロロ－２，５－ジメチル－４－ニトロベンゼン
ＡｃＯＨ（２０．０Ｌ）中の２－クロロ－１，４－ジメチルベンゼン（３．４０ｋｇ、
２４．２ｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４．７４ｋｇ、４８．４．ｍｏｌ、２．５
８Ｌ）を加えた後、Ｈ２ＳＯ４（１９．０ｋｇ、１９３．ｍｏｌ、１０．３Ｌ）中のＨＮ
Ｏ３（３．４１ｋｇ、３６．３ｍｏｌ、２．４４Ｌ、６７．０％の純度）の冷溶液を滴下
して加えた（滴下漏斗）。次に、反応混合物を、０～５℃で０．５時間撹拌させた。反応
混合物を、砕いた氷（３５．０Ｌ）にゆっくりと注ぎ、黄色の固体が析出した。懸濁液を
ろ過し、ケーキを水（５．００Ｌ×５）で洗浄して、黄色の固体を得て、それを、１時間
にわたってＭＴＢＥ（２．００Ｌ）中で懸濁させ、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を黄
色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｓ，１
Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－２－クロロ－１，４－ジメチル－５－ニトロベンゼン
ＴＦＡ（１０．５Ｌ）中の１－クロロ－２，５－ジメチル－４－ニトロベンゼン（工程
１、２．００ｋｇ、１０．８ｍｏｌ）の冷却溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（４．２３ｋｇ、４
３．１ｍｏｌ、２．３０Ｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を２０℃で撹拌した。ＮＢＳ
（１．９２ｋｇ、１０．８ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を５５℃で２時間加熱し
た。反応混合物を２５℃に冷却し、次に、砕いた氷の溶液に注いで、薄い白色の沈殿物を
得て、それを真空に通してろ過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄
色の固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４９
（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルアニリン
ＴＨＦ（２７．５Ｌ）中の３－ブロモ－２－クロロ－１，４－ジメチル－５－ニトロベ
ンゼン（工程２、２．７５ｋｇ、１０．４ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、１５．
６Ｌ）、次に、Ｚｎ（２．７２ｋｇ、４１．６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を
２５℃で２時間撹拌させた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって塩基
性化した（ｐＨ＝８まで）。混合物をＥｔＯＡｃ（２．５０Ｌ）で希釈し、１０分間激し
く撹拌し、次に、セライトのパッドに通してろ過した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯ
Ａｃ（３．００Ｌ×４）で再抽出した。組み合わされた有機層を、塩水（１０．０Ｌ）で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固
体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．２２（
ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）．
工程４：３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルベンゼンジアゾニウムテトラフルオ
ロボレート
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．００ｋｇ、１４．１ｍｏｌ、１．７４Ｌ）を、ＤＣＭ（２０．
０Ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下で－５～－１０℃に冷却した。ＤＣＭ（５．００Ｌ）中
の３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルアニリン（工程３、２．２０ｋｇ、９．３
８ｍｏｌ）の溶液を、上記の反応混合物に加え、０．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル
ニトリル（１．１６ｋｇ、１１．３ｍｏｌ、１．３４Ｌ）を滴下して加え、反応混合物を
、同じ温度で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出
発材料（Ｒｆ＝０．４５）が完全に消費されたことを示した。ＭＴＢＥ（３．００Ｌ）を
反応混合物に加えて、黄色の沈殿物を得て、それを真空に通してろ過し、冷ＭＴＢＥ（１
．５０Ｌ×２）で洗浄して、表題化合物を黄色の固体として得て、それを、さらに精製せ
ずに次の工程に使用した。
工程５：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
クロロホルム（２０．０Ｌ）中の１８－クラウン－６エーテル（７４４ｇ、２．８２ｍ
ｏｌ）に、ＫＯＡｃ（１．２９ｋｇ、１３．２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃に冷
却した。次に、３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルベンゼンジアゾニウムテトラ
フルオロボレート（工程４、３．１３ｋｇ、９．３９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に
、反応混合物を、２５℃で５時間撹拌させた。反応の完了の後、反応混合物を、氷冷水（
１０．０Ｌ）に注ぎ、水性層をＤＣＭ（５．００Ｌ×３）で抽出した。組み合わされた有
機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．００Ｌ）、塩水（５．００Ｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０
４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：
Ｒｔ＝１．０２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；２４３／２４５／２４７．
工程６：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２
－イル）－１Ｈ－インダゾール
ＤＣＭ（１２．０Ｌ）中のＰＴＳＡ（８９．８ｇ、５２１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－
５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（工程５、１．２８ｋｇ、５．２１ｍｏｌ
）の溶液に、ＤＨＰ（６５８ｇ、７．８２ｍｏｌ、７１５ｍＬ）を２５℃で滴下して加え
た。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５．００Ｌ）で
希釈し、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（２．００Ｌ）で再抽出した。組み合わされ
た有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５０Ｌ）、塩水（１．５０Ｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相クロマトグラフィ
ー（溶離剤：１００／１～１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表
題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、５．８８－５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．
９２－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）
、２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９９－１．
９３（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ）
．ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝１．３２ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３２９．
０／３３１．０／３３３．０
工程７：５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４
－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ
－インダゾール
１，４－ジオキサン（３．６０Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－（
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程６、４５０ｇ、１
．３７ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４０１ｇ、４．１０ｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（５２０ｇ、
２．０５ｍｏｌ）の懸濁液を、０．５時間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）
Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５５．７ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で
６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１．５
０Ｌ×３）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、黒色の油を得て、それを、順相クロ
マトグラフィー（溶離剤：１００／１～１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって
精製して、所望の生成物を茶色の油として得た。残渣を、１時間にわたって石油エーテル
（２５０ｍＬ）中で懸濁させて、白色の沈殿物を得た。懸濁液をろ過し、減圧下で乾燥さ
せて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ ８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、５．６９－５．６６（ｍ，１Ｈ）、
３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｄ，４
Ｈ）、２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８４－
１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－６：Ｒｔ＝１．２９
ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３７７．１／３７９．
中間体Ｄ２：５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024056707000176
工程１：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（２．４０Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール
（中間体Ｄ１工程５、２４０ｇ、９７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下で、Ｎａ
Ｈ（４３．０ｇ、１．０８ｍｏｌ、６０．０％の純度）で処理し、反応混合物を０℃で３
０分間撹拌した。次に、反応混合物を、ＴｓＣｌ（１９５ｇ、１．０３ｍｏｌ）で処理し
、０℃で１時間撹拌した。反応物を、水（１．００Ｌ）でクエンチし、希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（１．００Ｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を、水、塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０分間にわたってＭＴＢＥ（
２００ｍＬ）中で懸濁させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）
、７．９１－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，
３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．４２ ｍｉｎ；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３９９．１／４０１．１／４０３．１
工程２：５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－
ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（３．００Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－ト
シル－１Ｈ－インダゾール（工程１、３７０ｇ、９２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２７２ｇ
、２．７８ｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（４７０ｇ、１．８５ｍｏｌ）の懸濁液を、３０分
間にわたって窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（７５．６ｇ、９
２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土
に通してろ過し、ろ過されたケーキを、ＥｔＯＡｃ（１．５０Ｌ）で洗浄した。ろ液を減
圧下で濃縮して、黒色の油を得て、それをシリカゲルに通してろ過し、次に、残渣を、１
時間にわたって６０℃で、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を２５℃に
冷却し、固体が析出した。固体をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体
として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄ，１Ｈ）、８
．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３
Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－７：Ｒｔ＝１
．２７ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１／４４９．２．
中間体Ｄ３：５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－
（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－
インダゾール
Figure 2024056707000177
工程１：１，２－ジクロロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
表題化合物は、２－クロロ－１，４－ジメチルベンゼンを、１，２－ジクロロ－４－メ
チルベンゼンで置き換えることによって、中間体Ｄ１の合成における工程１と同様の方法
によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ
）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－ブロモ－１，２－ジクロロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン
表題化合物を、１－クロロ－２，５－ジメチル－４－ニトロベンゼンを、１，２－ジク
ロロ－４－メチル－５－ニトロベンゼンで置き換えることによって、中間体Ｄ１の合成に
おける工程２と同様の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）．
工程３：３－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メチルアニリン
ＭｅＯＨ（２７．０Ｌ）中の３－ブロモ－１，２－ジクロロ－４－メチル－５－ニトロ
ベンゼン（工程２、３．４５ｋｇ、１２．１ｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（
８．２０ｋｇ、３６．３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１０時間撹拌した。ＴＬ
Ｃ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１（Ｒｆ（出発材料）＝０．４９、Ｒｆ（生成物）
＝０．２２）は、出発材料が完全に消費され、新たな主要スポットが形成されたことを示
した。混合物のｐＨを、０～１０℃で２０．０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ水溶液（１０．０
Ｌ）を用いてｐＨ＝８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５．００Ｌ×８）で抽出した。組
み合わされた有機層を、塩水（５．００Ｌ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、１２時間にわたって２５℃で、石油エーテル（２
．００Ｌ）で研和して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．７７（ｓ，１Ｈ）、３．６１－３．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３
０（ｓ，３Ｈ）．
工程４：３－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メチルベンゼンジアゾニウムトリフルオロ
（ヒドロキシ）ボレート
３０分間撹拌されたＨＣｌ（６Ｍ、１７．４Ｌ、１０５ｍｍｏｌ）中の３－ブロモ－４
，５－ジクロロ－２－メチルアニリン（工程３、１．７０ｋｇ、６．６７ｍｏｌ）の氷冷
溶液に、０℃の温度を維持しながらＨ２Ｏ（１．２０Ｌ）中のＮａＮＯ２（５０６ｇ、７
．３４ｍｏｌ）の氷冷溶液を滴下して加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。ＨＢＦ
４（９．２２ｋｇ、４２．０ｍｏｌ、６．５４Ｌ、４０．０％の純度）を滴下して加え、
反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は
、出発材料（Ｒｆ＝０．３９）が完全に消費され、新たなスポット（Ｒｆ＝０．００）が
形成されたことを示した。得られた沈殿物を、真空に通してろ過し、冷水（２．００Ｌ）
及びＭＴＢＥ（２．００Ｌ）で洗浄し、次に、減圧下で乾燥させて、ジアゾニウム塩の淡
黄色の固体を得た。粗生成物を、３０分間にわたって２５℃で、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ
）で研和して、表題化合物を黄色の固体として得て、それを、さらに精製せずに次の工程
に使用した。
工程５：４－ブロモ－５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール
表題化合物を、３－ブロモ－４－クロロ－２，５－ジメチルベンゼンジアゾニウムテト
ラフルオロボレートを、３－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メチルベンゼンジアゾニウ
ムトリフルオロ（ヒドロキシ）ボレートで置き換えることによって、中間体Ｄ１、工程５
のものと同様の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ １３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）；Ｕ
ＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．１８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］－：２６２．９／
２６４．９／２６６．８／２６８．８．
工程６：４－ブロモ－５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル
）－１Ｈ－インダゾール
表題化合物を、４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾールを、４－ブ
ロモ－５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾールで置き換えることによって、中間体Ｄ１の
合成における工程６と同様の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ－ｄ６）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、５．９１－５．８８（
ｍ，１Ｈ）、３．９０－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．
４０－２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６５（
ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ＝１．５５
ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．１／３５１．０／３５３．０．
工程７：５，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４
，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イン
ダゾール
表題化合物を、４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピ
ラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを、４－ブロモ－５，６－ジクロロ－１－（テト
ラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールで置き換えることによって、
中間体Ｄ１、工程７の合成における工程７と同様の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、
５．９０－５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８９－３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４１－２．２
８（ｍ，１Ｈ）、２．０７－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ）、
１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－９：Ｒｔ
＝１．５３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．３／３９７．３／３９９．３
．
中間体Ｄ４：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダ
ゾール
Figure 2024056707000178
工程１：４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１
Ｈ－インダゾール
ＤＣＭ（２．５０Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾール（２５０ｇ、
１．０８ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｐ－ＴＳＡ（９．３０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ
、０．０５当量）、続いてＤＨＰ（２７３ｇ、３．２４ｍｏｌ、２９６ｍＬ、３．００当
量）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下
で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（５００ｍＬ）中で研和し、ろ過によって収集して
、表題生成物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋；３１５／３１７／３１９。
工程２：５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，
５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾー
ル
ジオキサン（１．３９Ｌ）中の４－ブロモ－５－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（工程１）（３２０ｇ、１．０１ｍｏｌ、１．
００当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２８３ｇ、１．１２ｍｏｌ、１．１０当量）及びＫＯＡｃ（
２９９ｇ、３．０４ｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、Ｎ２で脱気した。次に、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２４．８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え
、反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１
０Ｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離
剤：０～５０％の石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３／３６５。
中間体Ｄ５：５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサ
ボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
Figure 2024056707000179
工程１：４－ブロモ－５－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
不活性雰囲気下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル（５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（１．９０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）
、続いてトルエン－４－スルホニルクロリド（４．９７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水で、０℃で注意深くクエンチし、
ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗
残渣を、Ｅｔ２Ｏで研和し、白色の沈殿物をろ過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾
燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．３４分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５／３６７。
工程２：５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
不活性雰囲気下で１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－１－
トシル－１Ｈ－インダゾール（工程１）（７．９４ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ
ＩＳＰＩＮ（１１．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ
２付加物（０．８９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．４０ｇ、６５．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、次に、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を
水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、Ｅｔ２Ｏで研和し、白色の沈殿物をろ過
し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー
（溶離剤：０～４０％のｃ－ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を
得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３。
中間体Ｄ６：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５
，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
－１－カルボキシレート
Figure 2024056707000180
工程１：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－２－ニトロ－２Ｈ－インダゾール
無水酢酸（１００ｍＬ）中の発煙硝酸（３．６４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃
で４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ１、工程５、５
ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、
氷／水の混合物に注ぎ、沈殿物をろ過して取り出し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、
表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ，
１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３６ ｍｉｎ；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－：２８８．０／２９０．０．
工程２：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－インダゾール
トルエン（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－２－ニトロ－２Ｈ
－インダゾール（工程１、５．５５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に温め、１
時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過して取り出し、トルエンで洗浄し
、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ
６）δ １４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）
；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．１３ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－：２８８．
０／２９０．０．
工程３：４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン
ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）及び塩酸（１０．５５Ｎ、２７．１ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）中
の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（工程２、４
．１９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）（１３．５ｇ、７１．４ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白
色の残渣を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、ｐＨ
９になるまで固体ＮａＯＨを用いて塩基性化した。濁った混合物をＤＣＭ（３×５００ｍ
Ｌ）で抽出し、有機相を乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄いピ
ンク色の綿として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８６
（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）；
ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝０．８８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１
／２６２．０．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－イ
ンダゾール－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－
３－アミン（工程３、３．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４８ｍ
Ｌ、２４．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
Ｂｏｃ－無水物（３．１３ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．３
３撹拌し、沈殿物が形成された。反応混合物をろ過して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－
４－ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートを主
要生成物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｓ
，１Ｈ）、６．１０（ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）；ＵＰ
ＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３０ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．０／３
６２．０．ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液及び塩水で洗浄し、有機相を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、順相
クロマトグラフィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７
０／３０）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－
６－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－カルボキシレートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、２．３６
（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．１／３６２．１。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５
－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１
－カルボキシレート
密閉管中で、１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－
ブロモ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（工程４
、１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ビス－（ピナコラト）－ジボロン（２．８２ｇ、１
１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸
カリウム（０．６８ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。さらな
るビス－（ピナコラト）－ジボロン（２．８２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（
ｄｐｐｆ）（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１３．５時間
撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗残渣を、順相クロマトグラフ
ィー（溶離剤：３０分以内にｃ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～４０／６０）によ
って精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
７．９２（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，
９Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－５：Ｒｔ＝１．４３ ｍｉｎ；ＭＳ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．３／４１０．３．
生物学的アッセイ及び生物学的データ
本発明に係る化合物の活性が、以下のインビトロ方法によって評価され得る。
Ｎ末端においてビオチン化された、ヒトＫＲａｓＧ１２Ｃ １－１６９の精製
ヒトＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｐ０１１１６）アミノ酸Ｍ１－Ｋ１６９
を、１８℃で一晩、２５μｇ／ｍｌのカナマイシン、３４μｇ／ｍｌのクロラムフェニコ
ール、１３５μＭのビオチン及び１ｍＭのイソプロピルβ－Ｄ－１－チオガラクトピラノ
シドが補充されたＬｕｒｉａ－Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）培地中で、ビオチン－［アセチル
－ＣｏＡ－カルボキシラーゼ］リガーゼＢｉｒＡ（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿４１８４０
４．１、ａａ １－３２１、完全長）をコードするプラスミドの存在下で、大腸菌（Ｅ．
ｃｏｌｉ）ＢＬ２１（ＤＥ３）中でプラスミドｐＣＺ２３９（配列番号１）から発現させ
た。細胞を、遠心分離によって採取し、さらなる処理まで－８０℃で凍結させた。細胞を
解凍し、１つの錠剤プロテアーゼ阻害剤／５０ｍｌの緩衝液（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＥＤＴ
Ａ ｆｒｅｅ、Ｒｏｃｈｅ）及び１５μｌのターボヌクレアーゼ（Ｔｕｒｂｏｎｕｃｌｅ
ａｓｅ）（９０％の純度、５０ＫＵＮ、≧２００，０００単位／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）が補
充された緩衝液Ａ（２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ８、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍ
Ｍのイミダゾール、２ｍＭのＴＣＥＰ、１０％のグリセロール）中で再懸濁させ、４℃で
２０分間インキュベートした。細胞を、約２００００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌ
ｓｉｆｌｅｘに４回通すことによって溶解させ、不溶性の残屑を遠心分離によって除去し
、０．４５μｍのＤｕｒａｐｏｒｅ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に通してろ過した。固定化
金属アフィニティクロマトグラフィーを、緩衝液ＡとともにＨｉｓＴｒａｐ ＨＰ ５ｍ
Ｌカラム（ＧＥ）を用いて行い、２００ｍＭのイミダゾールで置き換えられた緩衝液Ａの
１０カラム体積にわたって線形勾配で溶離した。溶離されたタンパク質分画を、Ｎｏｖｅ
ｘ ＮｕＰａｇｅ ４～１２％のＰＡＧＥによって分析した。アフィニティタグを、４℃
で１８時間にわたる緩衝液Ａに対する透析中のＨＲＶ３Ｃプロテアーゼ切断（ＨＲＶ３Ｃ
プロテアーゼは、社内で産生されるが、また、市販されている）及びＨｉｓＴｒａｐ Ｈ
Ｐ ５ｍＬカラムにおける逆相ＩＭＡＣ精製による捕捉によって除去した。フロースルー
中のタンパク質を、ＳＥＣ－緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭの
ＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１μＭのＧＤＰ）で予め平衡化されたＨｉＬｏａｄ １
６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ ｐｒｅｐグレードサイズ排除カラムにおける最終
ポリッシング工程に供した。陽性分画を、ＰＡＧＥ（Ｎｏｖｅｘ ＮｕＰａｇｅ ４～１
２％のＢｉｓＴｒｉｓ）分析によって決定した。正確な質量を、ＲＰ（逆相）ＬＣ－ＭＳ
によって決定し、タンパク質の完全なビオチン化が示された。
コード配列に下線を引かれた、プラスミドｐＣＺ２３９の配列番号１－ＤＮＡ配列
Figure 2024056707000181
Figure 2024056707000182
Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－
イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（
化合物Ａ）の調製
Figure 2024056707000183
工程１：３－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（
１．６３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．１９ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）
を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウムの
１０％の溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（２０
ｍＬ）で抽出した。有機相を、水（３×）、塩水で洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、ろ過し、蒸発させた。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋；２１１／２１３。
工程２：３－ブロモ－１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－
ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］
ピリジン（工程１、２．４ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で、カリ
ウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び１，２－ジフルオロ－
４－ニトロベンゼン（１．８１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で
２時間撹拌した。反応物を、水の添加によってクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（
３×）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸
発させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～３０％のヘプタン中のＥ
ｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．２４
分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３５０．０／３５２．１。
工程３：４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ
［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１－トシル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２．８ｍＬ）中の３－ブロモ－１－（２－フル
オロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（工程
２、１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で、５－メチル－４－（
４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシ
ル－１Ｈ－インダゾール（中間体Ｄ５）（１．４１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、続いてＫ３
ＰＯ４（１．２１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及び次にＰｄ－ＸＰｈｏｓ－Ｇ３（０．２４ｇ
、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を、Ｎａ
ＨＣＯ３の飽和溶液の添加によってクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相を塩水で洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。粗生成物
を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～５０％のｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によ
って精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；５５６．２。
工程４：４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ
［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾール
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル
）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１－
トシル－１Ｈ－インダゾール（工程３、１．３４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
ＮａＯＨ（６．０３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で３時間
撹拌した。反応物を、水の添加によってクエンチした。次に、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機相を塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生
成物を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）に
よって精製して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；４０２．２。
工程５：３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－２－メチ
ル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル（工程４、７８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、スズ粉末（８０７ｍｇ、６．８
０ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．５９ｍＬ、１９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０
℃で４時間撹拌した。反応物を、水酸化ナトリウム及び水の添加によってクエンチした。
次に、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上で乾燥
させ、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９３分
；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３７２．４。
工程６：３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリン
ＩＰＡ（３０ｍｇ／ｍＬ）中の異性体（４５４ｍｇ）の混合物としての３－フルオロ－
４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ
［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリンを、キラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ ＩＣ
５μｍ；２５０×２１．２ｍｍ；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ ５５／４５；流量：５０ｍ
Ｌ／分；カラム温度：４０℃；背圧：１０５バール）によって分離して、３－フルオロ－
４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ
［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリンを最初に溶出する異性体（分析キラルＳＦ
Ｃ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ；移動相：Ｃ
Ｏ２／［ＩＰＡ＋１％のイソプロピルアミン］：５０／５０；流量：３ｍＬ／分；カラム
温度：４０℃；背圧：１２０バール）：Ｒｔ＝２．９９分として、及び３－フルオロ－４
－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［
２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリンを２番目に溶出する異性体（分析キラルＳＦ
Ｃ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ；移動相：Ｃ
Ｏ２／［ＩＰＡ＋１％のイソプロピルアミン］：５０／５０；流量：３ｍＬ／分；カラム
温度：４０℃；背圧：１２０バール）：Ｒｔ＝５．７９分として得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－
１：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋；３７２．２。
工程７：Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリル
アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル
－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）
アニリン（工程６、２番目の溶出ピーク、１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩ
ＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（４．５７μｌ、０．
０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを混合物
に加え、蒸発乾固させた。反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の添加によってクエンチし
た。次に、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離剤：０～
１００％のｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２－１３．０３（ｍ，１Ｈ）、１
０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２１－８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０３－７．９６（ｍ，１
Ｈ）、７．７９－７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１８－
７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５４－６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．４０－６．３２（ｍ，１
Ｈ）、５．９０－５．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．０９（
ｓ，３Ｈ）；ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９８ ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
；４２６．４．
［アクリルアミド－２，３－ ３ Ｈ ２ ］－Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（
５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－
１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ｂ）の調製：
Figure 2024056707000184
工程１：Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾー
ル－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロピオ
ールアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ
－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アニリ
ン（化合物Ａ、工程６ ２番目の溶出ピーク）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶
液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（９．４３ｍｇ、
０．１４ｍｍｏｌ）及びプロピルホスホン酸無水物（ＤＭＦ中５０％、０．１６ｍＬ、０
．２７ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を、１５分間にわたって窒素下で、室温
で撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出
した。組み合わされた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、アキ
ラルＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動相
：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：９．８分間にわたってＣＯ２中２４～２９％のＭｅＯＨによる勾配
；流量：３０ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；背圧：１２０バール）によって精製し、ア
キラルＳＦＣ（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＰＰＵ ５μｍ；２５０×３０ｍｍ；移動
相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ：９．８分間にわたってＣＯ２中２０～２６％のＭｅＯＨによる勾
配；流量：３０ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；背圧：１２０バール）によって再度精製
して、表題化合物を得た。ＵＰＬＣ－ＭＳ－１：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋；４２４．４。
工程２：［アクリルアミド－２，３－３Ｈ２］－Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル
－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピ
リジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド
Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４
－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロピオールア
ミド（工程１）（３．２０ｍｇ、７．５６μｍｏｌ）、リンドラー触媒（６．５７ｍｇ）
、キノリン（１１．８μＬ、１２．９０ｍｇ、９９．６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６０
ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液を、高真空マニホールドで３回脱気し、室温で８０分間に
わたって三重水素ガス（３５５ＧＢｑ、５０８ミリバールの初期圧力）の雰囲気下で撹拌
した（最終圧力は５０５ミリバールであり、さらなる三重水素ガス消費は観察されなかっ
た）。溶媒を減圧下で除去し、メタノール（０．７０ｍＬ）を加え、溶液を撹拌し、溶媒
を再度減圧下で除去することによって、不安定な三重水素を交換した。このプロセスを２
回繰り返した。最後に、十分に乾燥された固体を５ｍＬのエタノールで抽出し、懸濁液を
、０．２μｍのナイロン膜に通してろ過して、無色透明な溶液を得た。放射化学的純度を
、ＨＰＬＣ（ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＨＰＬＣ；カラム：Ｃ
１８ ５μｍ；２５０×４．６ｍｍ；移動相：Ａ：水／Ｂ：アセトニトリル、０分間１０
％のＢ、１０分間９５％のＢ、１４．５分間９５％のＢ、１５分間１０％のＢ；流量：１
ｍＬ／分；カラム温度：３０℃）によって８６％であると決定した。粗生成物の精製を、
逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ；カラム：Ｃ１８ ５μｍ；２５０×１０
ｍｍ；検出ＵＶ ２５４ｎＭ；移動相：Ａ：水／Ｂ：ＭｅＯＨ、アイソクラチック６２％
のＢ；流量：４．７ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）によって行った。目標化合物は、１
９．１分の時点で溶離した。組み合わされたＨＰＬＣ画分を、４０℃で、ロータリーエバ
ポレータで部分的に減少させた。次に、生成物を、５ｍＬのエタノールで溶離されるＰｈ
ｅｎｏｍｅｎｅｘ ＳｔｒａｔａＸカートリッジ（３３μｍのポリマー逆相（Ｐｏｌｙｍ
ｅｒｉｃ Ｒｅｖｅｒｓｅｄ Ｐｈａｓｅ）、１００ｍｇ、３ｍＬ；８Ｂ－Ｓ１００－Ｅ
Ｂ）を用いて抽出した。抽出された生成物は、２．６１ＧＢｑの活性及び＞９９％の放射
化学的純度を有する表題化合物を含有していた。モル活性は、２．１２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ
であると決定された。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃの共有結合修飾のインビトロ生化学的定量
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、化合物の有効性を決定した。この
アッセイは、ＫＲＡＳＧ１２Ｃへの結合について放射性標識共有結合プローブと競合し、
ＫＲＡＳＧ１２Ｃを共有結合的に修飾する試験化合物の能力を測定する。
測定されるシグナルが、ビオチン－ストレプトアビジンカップリングを介してＳＰＡビ
ーズに結合されるＫＲａｓＧ１２Ｃ（Ｍ１－Ｋ１６９、Ｎ末端においてビオチン化された
）への共有結合放射性リガンド［［アクリルアミド－２，３－３Ｈ２］－Ｎ－（３－フル
オロ－４－（２－メチル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－
ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ｂ）（２
．１２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）及びその非標識類似体［Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メチ
ル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］
ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ａ）の同位体希釈物の結合によ
って生成される（化合物Ａ及び化合物Ｂの合成について以下を参照）。試験される化合物
の連続希釈物が、後述されるように、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ：ＧＤＰとのインキュベーション
の前に、一定の濃度の放射性標識共有結合プローブと混合される。ＫＲＡＳＧ１２Ｃは、
ビーズから放出される光を生じるように、放射性標識共有結合プローブ（化合物Ｂ）によ
って結合され得るか、又はシグナル生成を防ぐように、共有結合試験化合物によって結合
され得る。
アッセイを、３８４ウェルプレート（７８１２０７／Ｇｒｅｉｎｅｒ）を用いて実行し
、ここで、１つのカラムが高シグナル（阻害なし）対照として示され、試験化合物なしで
ＤＭＳＯを含有し、別のカラムが、低シグナル対照（最大の阻害）として示され、タンパ
ク質を含有していなかった。試験される化合物の連続希釈物を、アッセイプレートに加え
た（最も効力の高い化合物について５０μＭ～０．５ｎＭ又は５μＭ～０．０５ｎＭの片
対数化合物希釈で、デュプリケートの１１点用量反応をもたらす）。標識（化合物Ｂ）及
び非標識共有結合（化合物Ａ）プローブの１／２０同位体希釈物を調製し、プレート上の
全てのウェルに加えた。反応を、化合物へのＫＲａｓＧ１２Ｃ（Ｍ１－Ｋ１６９、Ｎ末端
においてビオチン化された）の添加によって開始させ、連続的に撹拌しながら２時間にわ
たってインキュベートして、プローブ又は試験化合物によるＫＲａｓＧ１２Ｃの十分な修
飾を可能にした。４０μＬのアッセイ体積における最終濃度は、１０ｎＭのＫＲａｓＧ１
２Ｃ、２５ｎＭの放射性リガンド及び４７５ｎＭの非標識リガンドであった。アッセイ緩
衝液は、２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５０ｍ
ＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．１ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）
を含有していた。ストレプトアビジン被覆ＹＳｉビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の
５０μＬの４００μｇ／ｍＬの懸濁液の添加の後、プレートを、連続的に撹拌しながらさ
らに３０分間にわたってインキュベートしてから、シンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏ
ｕｎｔ ＮＸＴ ３８４（Ｐａｃｋａｒｄ）においてプレートを読み取った。
評価を、Ｆｏｒｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｂｕｓｔ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆ
ｏｒ ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，８
２，３１－３７に記載される方法を用いて、アッセイデータ分析ソフトウェア（標準的な
Ｎｏｖａｒｔｉｓ社内Ｈｅｌｉｏｓソフトウェアアプリケーションなど、Ｎｏｖａｒｔｉ
ｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、未発表
）を用いて行った。％阻害に対するウェルについての活性値の正規化（％阻害＝［（高対
照－サンプル）／（高対照－低対照）］×１００）の後、ＩＣ５０当てはめを、Ｆｏｒｍ
ｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００６にしたがって、各プレート上に存在するデュプリケー
トの決定から行った。
評価はまた、４パラメータフィット（例えばＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、ＸＬ ｆ
ｉｔ）を用いて、ＩＣ５０値を導き出すように設計された市販のソフトウェアを用いて行
われ得る。
このアッセイにおけるプローブの非標識形態、化合物Ａの滴定は、０．５μＭのＩＣ５
０をもたらした。実施例１～９４についてのＩＣ５０値が、表２に一覧にされている。注
記：このように生成された端点のＩＣ５０値は、原則として、Ｍｉｙａｈｉｓａ ｅｔ
ａｌ．２０１５，Ｒａｐｉｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｉ
ｆｉｃｉｔｙ Ｃｏｎｓｔａｎｔ ｏｆ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）ｂｙ Ｍｅａｎｓ ｏｆ ａｎ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｃｏｍ
ｐｅｔｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ，Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２０
１５ Ｎｏｖ １６；５４（４７）：１４０９９－１４１０２）によって記載される方法
と一致して、共有結合剤のための二次速度定数を導き出すのに使用され得る。
この後、速度定数は、［プローブ］として０．５ｕＭを用いて、式（ｋｉｎａｃｔ／Ｋ
Ｉ）阻害剤＝（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）プローブ×［プローブ］／ＩＣ５０を適用して導か
れ得る。このプローブによるＫＲａｓＧ１２Ｃの修飾のための「（ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ）
プローブ」二次速度定数は、ＭＳベースのアッセイ（化合物の濃度の範囲及び時点につい
ての修飾％を評価する）を用いて、非標識リガンド［Ｎ－（３－フルオロ－４－（２－メ
チル－３－（５－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ
］ピリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド（化合物Ａ）について約５，０００Ｍ
－１＊ｓ－１であると内部で決定された。
Figure 2024056707000185
Figure 2024056707000186
Figure 2024056707000187

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2024056707000188
    （式中、
    Ａが、
    （ａ）非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
    る１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ７－シクロアル
    キレン；
    （ｂ）１つの炭素－炭素二重結合及び環員として１個の酸素原子を含有する５～７員不
    飽和ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はフルオロ及
    びＣ１～Ｃ４－アルキル、好ましくは、１、２又は３つのＣ１～Ｃ４－アルキルから独立
    して選択される１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換される、５～７員
    不飽和ヘテロシクリル；
    （ｃ）非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されるＣ６～Ｃ１０ア
    リール；
    （ｄ）環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を
    含有する５～６員ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか
    、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置換され、窒素
    原子が、前記ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－ア
    ルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル
    、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－
    アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－
    ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ
    －Ｈｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置
    換基で置換される、ヘテロアリール環；
    （ｅ）窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８
    ～１０員ヘテロアリール環、又は複素二環式環中に０～３個の窒素原子、０～２個の酸素
    原子、０～１個の硫黄原子及び０～１個のＳ（＝Ｏ）２基から独立して選択される１～３
    個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であって、
    前記ヘテロアリール環又は複素二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において１、
    ２、３、４若しくは５つのＲＡ４で置換され、前記複素二環式環がさらに、炭素原子にお
    いてオキソで任意に置換され、窒素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（Ｃ
    Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル若しくはＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前
    記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アル
    コキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９
    Ｒ１０から独立して選択される１又は２つの置換基で任意に置換される、ヘテロアリール
    環又は複素二環式環
    からなる群から選択され；
    ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは
    ２個のヘテロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環
    Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
    シ、シアノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
    ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－
    アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２
    つの置換基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキ
    ソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒド
    ロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置
    換されるＣ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され；
    ここで、Ａが、ｓｐ２混成のＡにおいて炭素原子によって式（Ｉ）の化合物の残りの部
    分に結合され；
    ここで、
    Ｂが、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され、
    ここで、Ｂ１が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢａで置換される
    Ｃ６～１０アリールであり；
    Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１３員ヘテロアリールであり、ここで、
    Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢｂで置換され；
    Ｃが、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３
    アルキル、シアノ、－ＣＨ２－ＣＮ、－ＣＨ（ＣＮ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ
    （ＯＨ）－ＣＨ３及びハロからなる群から選択され；
    Ｌが、
    Figure 2024056707000189
    からなる群から選択され、
    ここで、ｎが、１、２又は３であり、
    ＲＬが、水素、メチル、エチル、－ＣＨ２－ＣＮ及び－ＣＨ２－ＯＨから選択され、こ
    こで、
    Ｇ＊が、Ｇへの結合点を表し；
    Ｇが、
    Figure 2024056707000190
    からなる群から選択され；
    式中、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３－アルキル、及びフルオ
    ロから選択され；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｒ４が、水素、メチル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）
    ２から選択され；
    Ｒ５が、水素及びメチルから選択され；
    Ｒ６が水素であり；
    Ｒ７が、水素及びメチルから選択され；
    ここで、ＲＡ２が、独立して、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ、ハロ、
    ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＯＯＨ
    、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、
    Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－
    アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０
    ）－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４
    －アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
    キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
    －オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～
    ４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔｐｙ、－
    （ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）
    ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
    ここで、ＲＡ３が、独立して、オキソ、ＮＲ９Ｒ１０、シアノ、－（ＣＨ２）ｐ－ＣＮ
    、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｐ－
    ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アル
    コキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１
    ～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｎ（Ｒ９）
    （Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ
    １～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４
    －アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－
    アルキル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２
    －Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｈｅｔ
    ｐｙ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、－（ＣＨ２）ｐ－Ｃ
    （＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｐ－ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
    ここで、ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フル
    オロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロ
    キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
    シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、
    ＮＲ９Ｒ１０、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０
    ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びＲ９Ｒ１
    ０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から
    選択され；
    ここで、
    ｐが、１又は２又は３であり；
    Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
    Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
    ～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され；
    Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を
    含むか、又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５
    員、６員又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオ
    キソで任意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ
    ４－アルコキシ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及
    びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任
    意にさらに置換され、ここで、窒素原子が、前記複素環中に存在する場合、Ｒ１０で任意
    にさらに置換され；
    又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
    ル環であり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ
    １０、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ
    １～Ｃ４－アルキル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択され
    る１つ以上（例えば、１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され；
    各ＲＢａが、独立して、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びハロからなる
    群から選択され；
    各ＲＢｂが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、シクロプロピル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ
    ３－アルキル、シアノ、ハロ、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群から選択さ
    れる）、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  2. Ａが、
    （ａ）非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
    る１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ７－シクロアル
    キレン；
    （ｂ）１つの炭素－炭素二重結合及び環員として１個の酸素原子を含有する５～７員不
    飽和ヘテロシクリルであって、ここで、前記ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はフ
    ルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキル、好ましくは、１、２又は３つのＣ１～Ｃ４－アルキル
    から独立して選択される１つ以上、好ましくは、１、２若しくは３つの置換基で置換され
    る、ヘテロシクリル；
    （ｃ）非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されるＣ６～Ｃ１０ア
    リール；
    （ｄ）環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を
    含有する５～６員ヘテロアリール環であって、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか
    、又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置換され、窒素
    原子が、前記ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－ア
    ルキル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル
    、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－
    アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－
    ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ
    －Ｈｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置
    換基で置換される、ヘテロアリール環；
    （ｅ）１、２若しくは３個の窒素原子を含有する８～１０員ヘテロアリール環であって
    、各窒素原子が、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル若しくはＣ１
    ～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキルが、シアノ、ヒド
    ロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～
    Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選択される１又は２つ
    の置換基で任意に置換され、ここで、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか、又は炭
    素原子において１、２、３、４若しくは５つのＲＡ４で置換され；
    ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは
    ２個のヘテロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環
    Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
    シ、シアノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
    ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－
    アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２
    つの置換基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキ
    ソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒド
    ロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置
    換されるＣ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換される、ヘテロアリール環；
    （ｆ）複素二環式環中に１～３個の窒素原子、又は１～２個の酸素原子、又は１個の硫
    黄原子又は１個のＳ（＝Ｏ）２基を含有する８～１０員部分飽和複素二環式環であって、
    前記複素二環式環が、非置換であるか、又は炭素原子において１、２、３、４若しくは５
    つのＲＡ４で置換され、前記複素二環式環がさらに、炭素原子においてオキソで任意に置
    換され、窒素原子が、存在する場合、非置換であるか、又は－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－ア
    ルキル若しくはＣ１～Ｃ４－アルキルである置換基で置換され、前記Ｃ１～Ｃ４－アルキ
    ルが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－
    アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から独立して選
    択される１又は２つの置換基で任意に置換され；
    ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは
    ２個のヘテロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環
    Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
    シ、シアノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
    ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－
    アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２
    つの置換基で置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキ
    ソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒド
    ロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置
    換されるＣ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換される、複素二環式環
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  3. Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは２個のヘ
    テロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂ
    が、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シア
    ノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
    シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
    ルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、前記複素環Ｈ
    ｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈ
    ｅｔｂ中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され、前記Ｃ１～Ｃ
    ４－アルキルが、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択さ
    れる１～３つの置換基で任意に置換され；
    Ｂが、Ｂ１及びＢ２からなる群から選択され；
    Ｂ１が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢａで置換されるＣ６～１
    ０アリールであり、各ＲＢａが、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びハロ
    からなる群から選択され；
    Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１０員ヘテロアリールであり、ここで、
    Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢｂで置換され；
    各ＲＢｂが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは、メチル）、フルオロ－Ｃ
    １～Ｃ３－アルキル、シアノ、ハロ、ＮＨ２及びＣ１～Ｃ３－アルコキシからなる群から
    選択され、
    Ｈｅｔｐｙが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を
    含むか、又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５
    員、６員又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオ
    キソで任意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ
    ４－アルコキシ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及
    びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基でさ
    らに置換され、ここで、窒素原子が、前記複素環中に存在する場合、Ｒ１０で任意にさら
    に置換され；
    又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
    ル環であり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アル
    キル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１つ以上（例
    えば、１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され；
    ここで、ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フル
    オロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロ
    キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキ
    シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、－ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アル
    キル－オキシ、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択される、請求項１
    又は２に記載の化合物；
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  4. Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは２個のヘ
    テロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂ
    が、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、シア
    ノ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
    シ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
    ルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここで、前記複素環Ｈ
    ｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に置換され、ここで、窒素原子が、Ｈ
    ｅｔｂ中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換され、前記Ｃ１～Ｃ
    ４－アルキルが、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択さ
    れる１～３つの置換基で任意に置換され；
    Ｂ２が、１、２又は３個の窒素原子を含む６～１０員ヘテロアリールであり、ここで、
    Ｂ２が、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４つのＲＢｂで置換され；
    Ｈｅｔｐｙは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を
    含むか、又はＳ－オキシド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシド（ＳＯ２）基を含む４員、５
    員、６員又は７員飽和複素環であり、ここで、前記複素環が、１個の炭素原子においてオ
    キソで任意に置換され、ここで、前記複素環が、１つ以上の炭素原子において、Ｃ１～Ｃ
    ４－アルコキシ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及
    びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基でさ
    らに置換され、ここで、窒素原子が、前記複素環中に存在する場合、Ｒ１０で任意にさら
    に置換され；
    又はＨｅｔｐｙが、１、２若しくは３個の窒素原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリー
    ル環であり、ここで、前記ヘテロアリール環が、ＮＲ９Ｒ１０、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アル
    キル、シアノ、ＯＨ、及びＣ１～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１つ以上（例
    えば、１、２若しくは３つ）の置換基で任意に置換され；
    ＲＡ４が、独立して、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ
    １～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ
    １～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１
    ～Ｃ４－アルキル－オキシ、－ＮＲ９Ｒ１０及びＲ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－
    オキシからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  5. Ｇが、
    Figure 2024056707000191
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのア
    トロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容され
    る塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  6. Ｌが、
    Figure 2024056707000192
    である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのア
    トロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容され
    る塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  7. ＲＬが水素である、請求項６に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ
    異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、
    又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  8. Ｃが、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２－ＣＮから選択さ
    れる、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアト
    ロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される
    塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  9. Ｂが、
    Figure 2024056707000193
    であり、式中、Ｂが、非置換であるか、又は１、２若しくは３つのハロ、又はメチル基で
    置換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそ
    のアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容
    される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  10. Ｂが、
    Figure 2024056707000194
    であり、式中、Ｘが、Ｎ又はＣ－ＲＢ５であり；
    ここで、ＲＢ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
    ＲＢ２が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、シクロプロピル及びＮＨ２
    から選択され；
    ＲＢ３が、独立して、水素、ハロ、シクロプロピル及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択
    され；
    ＲＢ４が、独立して、水素、ハロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、又はＲＢ３
    及びＲＢ４が、それらが結合される原子と一緒に、Ｘを含有する芳香環に縮合された４～
    ６員環を形成し；
    ＲＢ５が、独立して、水素、ハロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択される、請求項１
    ～９のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  11. ＲＢ２が、独立して、水素、ＮＨ２、及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項１
    ０に記載の化合物、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその
    アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  12. ＲＢ４が、独立して、水素、ハロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択される、請求項１
    ０又は１１に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬
    学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異
    性体の薬学的に許容される塩。
  13. ＲＢ１が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１０～１２のいずれか一
    項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許
    容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬
    学的に許容される塩。
  14. ＲＢ１が水素である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体
    異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体
    の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  15. ＲＢ３及びＲＢ４がそれぞれ、独立して、ハロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され
    る、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのア
    トロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容され
    る塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  16. ＲＢ３がハロであり、ＲＢ４がＣ１～Ｃ４－アルキルである、請求項１０～１５のいず
    れか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学
    的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性
    体の薬学的に許容される塩。
  17. ＲＢ３がクロロであり、ＲＢ４がメチルである、請求項１０～１６のいずれか一項に記
    載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容され
    る塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に
    許容される塩。
  18. ＲＢ３がクロロであり、ＲＢ４がクロロである、請求項１０～１６のいずれか一項に記
    載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容され
    る塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に
    許容される塩。
  19. Ｘが、ＣＨ又はＮである、請求項１０～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその
    立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異
    性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  20. ＸがＣＨである、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性
    体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬
    学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  21. 式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2024056707000195
    （式中、Ａ、Ｂ及びＣが、請求項１～２０のいずれか一項に記載されるとおりである）
    、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  22. Ａが、非置換であるか、又はフルオロ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択され
    る１つ以上、好ましくは、１、２又は３つの置換基で置換されるＣ５～Ｃ７－シクロアル
    キレンである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化
    合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、
    又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容さ
    れる塩。
  23. Ａが、
    Figure 2024056707000196
    であり、式中、Ｗが、Ｏ又はＣ（Ｒｗ）２であり、各Ｒｗが、独立して、水素及びフッ素
    から選択され、Ｒｃが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり、Ａが、フルオロ及びＣ１
    ～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置換基で任意にさらに置換さ
    れる、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又
    はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその
    立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  24. Ａが、非置換であるか、又は１、２若しくは３つのＲＡ２で置換されるフェニルである
    、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はそ
    の立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体
    異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  25. Ａが、環員としてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を
    含有する５～６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、非置換であるか、
    又は１つ以上（例えば、１、２又は３個）の炭素原子においてＲＡ３で置換され、窒素原
    子が、前記ヘテロアリール環中に存在する場合、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－アル
    キル、－（ＣＨ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アル
    キル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
    ル、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
    －ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔｐｙ、及び－（ＣＨ２）
    ｐ－Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）からなる群から選択される置換基で置換される、請求項１～２
    １のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、
    又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的
    に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  26. Ａが、非置換であるか、又はＮＨ２、シアノ、ハロ、ＯＨ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－
    アルキル、－ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１
    ～Ｃ４－アルコキシ、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ
    、Ｃ１～Ｃ４－アルキル－カルボニル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロ
    キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
    －オキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ－Ｃ１～Ｃ４－アル
    キル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、Ｈｅｔｐｙ及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｈ
    ｅｔｐｙから独立して選択される１、２若しくは３つの置換基で置換されるピリジン－１
    －イル、ピリジン－２－イル又はピリジン－３－イルであり、
    ここで、
    ｐが、１又は２であり；
    Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
    Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
    ～Ｃ４－アルキルから選択され、
    Ｈｅｔｐｙが、ＮＲ９ａＲ１０ａであり；
    Ｒ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ（ピロリジン－１－イル、アゼチジン－
    １－イル、モルホリン－１－イル）及びＳ、又はそのＮ－オキシド、又はそのＳ－オキシ
    ド（ＳＯ）若しくはＳ－ジオキシドから独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を
    含む４員又は５員又は６員飽和又は不飽和複素環を形成し、ここで、前記複素環が、前記
    複素環における１個の炭素原子においてオキソで任意に置換され、ここで、前記複素環が
    、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－ア
    ルキル及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１、２又は３つの置
    換基でさらに置換され；
    又はＲ９ａ及びＲ１０ａが、窒素と一緒に、１、２又は３個の窒素原子を含む４員又は５
    員又は６員ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロアリール環が、１つのアミノ
    基で任意に置換される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉ
    ａ）の化合物、
    その立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその
    立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  27. Ａが、ＮＨ２、シアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキ
    ル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、ジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルアミノ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
    －オキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、
    Figure 2024056707000197
    から独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換されるピリジニルであり、
    式中、ｐが、０、１又は２であり；
    Ｒ２２が、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル、又はアミノであり；
    Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され、
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
    Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ
    １～Ｃ４－アルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若
    しくは（Ｉａ）の化合物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  28. Ａが、
    Figure 2024056707000198
    であり、式中、Ｒ２３が、水素、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで
    あり、ここで、Ａが、非置換であるか、又はＦ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３
    から独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換される、請求項１～２１のいずれ
    か一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  29. Ａが、非置換であるか、又はＣ１～Ｃ４－アルコキシ及びＣＨ３から独立して選択され
    る１、２若しくは３つの置換基で置換されるピリミジン－５－イルである、請求項１～２
    １のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、
    又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的
    に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  30. Ａが、
    Figure 2024056707000199
    からなる群から選択され、
    式中、Ｒ２４が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、
    Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＮＲ９Ｒ１０Ｃ１～Ｃ４－アルキル
    、－ＳＯ２－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－ＳＯ２－Ｃ３～４－シクロアルキル又は－（ＣＨ
    ２）１～２－Ｃ３～４－シクロアルキルであり；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄのそれぞれが、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－ア
    ルキルから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉ
    ａ）の化合物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  31. Ａが、
    Figure 2024056707000200
    Figure 2024056707000201
    Figure 2024056707000202
    からなる群から選択され、
    式中、
    ｙが、０、１又は２であり；
    ｘが、０、１又は２であり；
    ｚが、０、１又は２であり；
    ＲＯが、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ９Ｒ１０Ｎ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｃ１～
    Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
    －オキシ及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され；
    ＲＭが、水素、ハロ又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり、ここで、前記アルキルが、ＯＨ
    、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ又はＮＲ９Ｒ１０で任意に置換され；
    ＲＮが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル、又はハロ若しくはフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－ア
    ルキルであり；
    Ｒｑが、独立して、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び
    ＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；
    ＲｐがＣ１～Ｃ４－アルキルであり；
    各Ｒｐ１が、独立して、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
    Ｒｖが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アル
    キルから選択され；
    Ｒａｅが、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アル
    キルが、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
    キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１又は
    ２つの置換基で任意に置換され；
    ＲＡｅが、水素、－（ＣＯ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ４－アルキルからな
    る群から選択され、ここで、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルが、それぞれの場合、シアノ、ヒド
    ロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－ア
    ルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１又は２つの置換基で任意に
    置換され；
    ここで、
    Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
    Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
    ～Ｃ４－アルキルから選択され；
    ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは
    ２個のヘテロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環
    Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
    シ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及
    びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で
    置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に置
    換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中に存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ
    １～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１
    ～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置換される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式
    （Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
    又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学
    的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  32. Ａが、
    Figure 2024056707000203
    からなる群から選択され、
    式中、ｚが、０、１又は２であり；
    Ｒｖが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アル
    キルから選択され；
    Ｒが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキル、又はハロ若しくはフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アル
    キルであり；
    ＲＯが、水素、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ
    、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－
    アルキル－オキシ及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され；
    Ｒａｅが、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選択され、ここで、前記アル
    キルが、シアノ、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコ
    キシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－オキシ、Ｈｅｔｂ及びＮＲ９Ｒ１０から選択される１又は
    ２つの置換基で任意に置換され；
    Ｒ９が、水素及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選択され；
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～
    Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びジ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル－アミノ－Ｃ１
    ～Ｃ４－アルキルから選択され；
    ここで、Ｈｅｔｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される１若しくは
    ２個のヘテロ原子又は基を含む４員又は５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環
    Ｈｅｔｂが、非置換であるか、又は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキ
    シ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及
    びフルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で
    置換され、ここで、前記複素環Ｈｅｔｂがさらに、炭素原子において、オキソで任意に置
    換され、ここで、窒素原子が、Ｈｅｔｂ中で存在する場合、フルオロ、ヒドロキシ及びＣ
    １～Ｃ４－アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるＣ１
    ～Ｃ４－アルキルでさらに任意に置換される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式
    （Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  33. Ａが、
    Figure 2024056707000204
    からなる群から選択される、請求項１～２１、又は請求項３１若しくは請求項３２のいず
    れか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  34. ＲＮが、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり；
    ＲＯが、水素又はＮＲ９Ｒ１０であり；
    Ｒｖが、独立して、フルオロ、クロロ及びＣ１～Ｃ４－アルキル（例えば、メチル）か
    ら選択され；
    ｚが、０又は１である、請求項３３に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物；
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  35. Ｒａｅが、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２－Ｈｅｔｂ、－ＣＨ２－ＣＮ
    、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ
    １～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及
    び－（ＣＨ２）２－ジＣ１～Ｃ４－アルキルアミノからなる群から選択され、又はＲＡｅ
    が、水素、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル及びＣ１～Ｃ４－アルキルからなる群から選
    択され；
    Ｈｅｔｂが、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原子を含む４員
    、５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は炭素原子に
    おいて、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アル
    コキシ及びフルオロから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置換され、ここ
    で、窒素原子が、前記複素環中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任意にさらに置
    換される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合
    物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  36. Ｒａｅが、水素、メチル、－ＣＨ２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－
    ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－
    ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｎ（ＣＨ３）２及び－（ＣＨ２）２－Ｈｅｔｂからなる群か
    ら選択され；
    ここで、前記Ｈｅｔｂが、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１～２個の窒素原
    子を含む４員、５員又は６員複素環であり、ここで、前記複素環が、非置換であるか、又
    は炭素原子において、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１
    ～Ｃ４－アルコキシ及びフルオロから独立して選択される１つ若しくは２つの置換基で置
    換され、ここで、窒素原子が、前記複素環中に存在する場合、Ｃ１～Ｃ４－アルキルで任
    意にさらに置換される、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（
    Ｉａ）の化合物、
    又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  37. Ｒａｅが、水素、メチル、－ＣＨ２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－
    ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）－Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－
    ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｎ（ＣＨ３）２、及び－（ＣＨ２）２－Ｈｅｔｂからなる群
    から選択され、ここで、Ｈｅｔｂが、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピ
    ロリジン－３－イル及びモルホリン－１－イルからなる群から選択され、ここで、前記複
    素環が、メチル、ヒドロキシ－メチル、メトキシ及びフルオロから独立して選択される１
    つ又は２つの置換基で任意にさらに置換される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載
    の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体
    、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそ
    のアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
  38. Ｒａｅが、水素、フルオロ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ
    ２）２－Ｈｅｔｂ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル
    、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ１～
    Ｃ４－アルキル及び－（ＣＨ２）２－ジＣ１～Ｃ４－アルキルアミノからなる群から選択
    される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物
    、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又は
    その立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される
    塩。
  39. 式（Ｉｂ＊）の化合物
    Figure 2024056707000205
    （式中、Ａ、Ｃ、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、請求項１～３８のいずれか一項に記載
    されるとおりであり、ここで、Ａが、非置換であるか、又は請求項１～３８のいずれか一
    項に記載されるように置換される）、又はその薬学的に許容される塩。
  40. 式（Ｉｃ＊）の化合物
    Figure 2024056707000206
    （式中、Ｃ、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、請求項１～３９のいずれか一項に
    記載されるとおりであり、ここで、ａが、０、１、２又は３である）、又はその薬学的に
    許容される塩。
  41. 式（Ｉｄ＊）の化合物
    Figure 2024056707000207
    （式中、Ｃ、ＲＢ２、ＲＮ、ＲＢ３及びＲＢ４が、請求項１～４０のいずれか一項に記
    載されるとおりであり、ここで、前記
    Figure 2024056707000208
    線が、単結合又は二重結合を示し；
    Ｒａｅが、上に定義されるとおりである）。
  42. 実施例のいずれか１つの化合物から選択される、請求項１～４１のいずれか一項に記載
    の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される
    塩、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許
    容される塩。
  43. ａ（Ｒ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾ
    ール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－
    １－オン、
    ａ（Ｒ）（Ｓ）－１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－
    ４－イル）－３－（１－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－
    インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピ
    ロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
    ）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．
    ３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
    ）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル
    －１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロ
    パ－２－エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
    ）－３－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
    ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
    －２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
    ）－３－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イ
    ル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン
    －２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
    ）－３－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－
    イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル
    ）－３－（２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ
    －ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２
    －エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
    ル－４－イル）－３－（２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル）
    －５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２
    －イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    ａ（Ｒ）１－（６－（４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾー
    ル－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザ
    スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  44. １－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－５－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾ
    ール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－
    １－オン、
    １－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－３－（１－｛２－［（３Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］エチル｝－１
    Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザ
    スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン、
    １－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３
    ．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン、
    １－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－３－［２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－５－メチ
    ル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プ
    ロパ－２－エン－１－オン、
    １－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－３－［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２Ｈ－インダゾール－５－
    イル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
    ン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    １－｛６－［（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－３－｛２－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］－２Ｈ－インダゾール－５－
    イル｝－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
    ン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン、
    １－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－３－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１
    －イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    、
    １－（６－｛（４Ｍ）－４－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イ
    ル）－３－［２－フルオロ－４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－５－メチル－１
    Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパ－
    ２－エン－１－オン、
    １－（６－｛（４Ｍ）－４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾ
    ール－４－イル）－３－［２－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル
    ］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－
    ２－イル）プロパ－２－エン－１－オン、
    １－｛６－［（４Ｍ）－４－（３－アミノ－５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－インダゾ
    ール－４－イル）－５－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－２－ア
    ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝プロパ－２－エン－１－オン
    から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  45. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物の結晶形態。
  46. 薬剤として使用するための、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその
    立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその結晶形
    態、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許
    容される塩。
  47. 癌又は固形腫瘍を治療するのに使用するための、請求項１～４６のいずれか一項に記載
    の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される
    塩、又はその結晶形態、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩、又はそのアトロプ
    異性体の薬学的に許容される塩。
  48. 請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はそのアトロ
    プ異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその結晶形態、又はその立体異性体の薬
    学的に許容される塩、又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩と、少なくとも１
    つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  49. 式（２ａ）の化合物
    Figure 2024056707000209
    （式中、Ａ、Ｂ及びＣが、請求項１～４８のいずれか一項に記載されるとおりであり、
    Ｒ２５が、水素又は窒素－保護基である）、又はその塩。
  50. 式（２ｂ＊）の化合物
    Figure 2024056707000210
    （式中、Ａ、Ｃ、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、請求項１～４９のいずれか一項に記載
    されるとおりであり、Ｒ２５が、水素又は窒素－保護基であり、ここで、Ａが、非置換で
    あるか、又は請求項１～４９のいずれか一項に記載されるように置換される）、又はその
    塩。
  51. 式（２ｃ＊）の化合物
    Figure 2024056707000211
    （式中、Ｃ、ＲＡ２、ＲＢ２、ＲＢ３及びＲＢ４が、請求項１～５０のいずれか一項に
    記載されるとおりであり、Ｒ２５が、水素又は窒素－保護基であり、ここで、ａが、０、
    １、２又は３である）、又はその薬学的に許容される塩。
  52. 式（２ｄ＊）の化合物
    Figure 2024056707000212
    （式中、Ｃ、Ｒａｅ、ＲＢ２、ＲＮ、ＲＢ３及びＲＢ４が、請求項１～５１のいずれか
    一項に記載されるとおりであり、Ｒ２５が、水素又は窒素－保護基であり、ここで、前記
    Figure 2024056707000213
    線が、単結合又は二重結合を示す）、又はその塩。
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