TWI639595B - 作為ＬＲＲＫ２（富含白胺酸重複激酶２）抑制劑之新穎咪唑並［４，５－ｃ］喹啉和咪唑並［４，５－ｃ］［１，５］萘啶衍生物 - Google Patents

作為ＬＲＲＫ２（富含白胺酸重複激酶２）抑制劑之新穎咪唑並［４，５－ｃ］喹啉和咪唑並［４，５－ｃ］［１，５］萘啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明提供新穎之式(I)的咪唑並[4,5-c]喹啉和咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶衍生物，及其藥學上可接受的鹽： 其中R1、R1a、R1b、R2、R4、R5、R6、X和Z係如說明書中所定義。本發明亦有關包含式(I)化合物的藥學組成物， 及該化合物於治療與LRRK2有關的疾病之用途，例如神經變性疾病(包含巴金森氏症或阿茲海默症)、癌症、克隆氏症或麻瘋。

Description

作為LRRK2(富含白胺酸重複激酶2)抑制劑之新穎咪唑並[4,5- c ]喹啉和咪唑並[4,5- c ][1,5]萘啶衍生物
本發明係有關富含白胺酸重複激酶2(LRRK2)之小分子抑制劑。本發明亦有關抑制哺乳動物(包含人類)的LRRK2之方法，該方法是投服該小分子LRRK2抑制劑。本發明亦有關以該LRRK2抑制劑治療哺乳動物(包含人類)之巴金森氏症(PD)和其他神經變性疾病和/或神經失調症。更特別地，本發明係有關可用於治療神經變性疾病和/或神經失調症(例如PD、阿茲海默症(AD)和其他LRRK2相關的失調症)之新穎的咪唑並[4,5-c]喹啉和咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶化合物。
LRRK2是ROCO蛋白質家族中之一種具有複雜的多功能域(domain)結構之286kDa蛋白質。LRRK2之已經確定的蛋白質模體(motif)包含犰狳蛋白類(armadillo-type)(ARM)功能域、錨蛋白類(ankyrin-type)(ANK)功能 域、富含白胺酸重複(LRR)功能域、Ras(腎素-血管收縮素系統)複合(ROC)功能域、ROC的C端(COR)功能域、激酶功能域、和C端WD40功能域。ROC功能域結合鳥苷三磷酸(GTP)，且COR功能域可能為ROC功能域的GTP酶活性之調節子。激酶功能域與MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)具有結構同源性，且已經顯示在活體外磷酸化多種細胞蛋白質，但內源性受質仍尚未鑑定出。LRRK2已發現存在於大腦的多種區域內，以及見於包含心、肺、脾和腎的許多週邊組織內。
LRRK2由於其多功能域的結構導致在許多細胞過程中具有可能扮演複雜的角色之能力，分別與預測的蛋白質-蛋白質交互作用、鳥苷三磷酸酶(GTPase)活性、和激酶活性相關聯。例如，LRRK2已與免疫系統中的NFAT抑制作用相關聯，且已連結至囊泡運輸、突觸前穩態(presynaptic homeostasis)、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)訊號傳遞、乳突性腎和甲狀腺癌中之經由受體酪胺酸激酶MET的訊號傳遞、細胞骨架動態、促細胞分裂原活化的蛋白質激酶(MAPK)途徑、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)途徑、Wnt途徑和自噬作用(autophagy)。最近的全基因組關聯(genome-wide association)(GWA)遺傳研究已將LRRK2牽連至多種人類疾病(例如PD、炎性腸症(克隆氏症)、癌症和麻瘋)的發病(Lewis,P.A.and Manzoni,C.Science Signaling,2012,5(207),pe2)。
巴金森氏症(PD)是一種相當普見之與年齡有 關的神經變性疾病，係由於逐漸失去產生多巴胺的神經元而導致，影響達4%之80歲以上的人口。PD的特徵同時包括運動症狀(motor symptoms)，例如靜正時的震顫、僵直、運動不能、和姿勢不穩定，以及非運動症狀(non-motor symptoms)，例如認知、睡眠和嗅覺的受損。GWA研究已將LRRK2連結至PD，及許多具有點突變的LRRK2患者表現出無法與特發性PD的點突變區分的徵狀。超過20種LRRK2突變已經與體染色體顯性巴金森氏症(autosomal-dominant Parkinsonism)相關，且R1441C、R1441G、R1441H、Y1699C、G2019S、I2020T和N1437H的錯義突變(missense mutation)被認為是病源。LRRK2R1441G突變已經顯示在基因轉殖鼠的微膠細胞中增加促炎性細胞因子的釋出(較高量的TNF-α、IL-1β、IL-12及較低量的IL-10)，因而可能導致對神經元的直接毒性(Gillardon,F.et al.,Neuroscience 2012,208,41-48)。在老鼠的神經發炎模式中，觀察到微膠細胞中的LRRK2被誘發，及以小分子LRRK2抑制劑(LRRK2-IN-1或舒尼替尼(sunitinib))抑制LRRK2激酶活性或LRRK2基因敲除(knockout)導致TNF-α分泌的減少及一氧化氮合成酶(iNOS)的誘發(Moehle,M.et al.J.Neurosci.2012,32(5),1602-1611)。最常見的LRRK2突變，G2019S，存在於超過85%之帶有LRRK2突變的PD患者。此種突變存在於LRRK2激酶功能域中，導致LRRK2激酶活性增強。在人類大腦中，在受PD攻擊的大腦之相同區域內，LRRK2表 現是最高的，LRRK2可見於路易體(Lewy Bodies)(一種PD的標記)。最近的研究顯示LRRK2之有潛力的選擇性大腦穿透性激酶抑制劑可能可用於治癒性治療PD。
癡呆係由多種不同的病理過程所造成。造成癡呆之最常的病理過程是AD、大腦類澱粉蛋白血管病(CM)和普里昂蛋白(prion)媒介的疾病(參見，例如，Haan et al.,Clin.Neurol.Neurosurg.,1990,92(4)：305-310；Glenner et al.,J.Neurol.Sci.1989,94：1-28)。AD是一種進行性神經變性疾病，特徵在於記憶受損和認知功能障礙。AD影響幾近一半之所有超過85歲的人口(為美國人口最快速成長的部份)。因此，預期在2050年之前美國的AD患者將由約4百萬增加至約1仟4百萬。LRRK2突變已經關聯至AD-類病理，建議AD和PD二者之神經變性疾病途徑有部分重疊(Zimprach,A.et al.Neuron 2004,44,601-607)。此外，LRRK2 R1628P變種(COR功能域)與一些人口的AD發病率增高有關，可能是由於細胞凋亡和細胞死亡的增加所導致(Zhao,Y.et al.；Neurobiology of Aging,2011,32,1990-1993)。
已經報導在具有LRRK2 G2019S突變的巴金森氏症患者中的一些非皮膚型癌症(例如腎癌、乳癌、肺癌和前列腺癌)與急性骨髓性白血病(AML)之發病率增加(Saunders-Pullman,R.et al.； Movement Disorders,2010,25(15),2536-2541)。由於G2019S突變與LRRK2激酶活性的增加有關，抑制此種活性可能有用於治療癌症，例如 腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌和血癌。
炎性腸症(IBD)或克隆氏症(CD)是一種複雜的疾病，已經認為是由於對腸道微生物相之不適當的免疫反應所導致。GWA研究最近已經確認LRRK2為克隆氏症的主要易感基因，特別是在WD40功能域中的M2397T多型(Liu,Z.et al.Nat.Immunol.2011,12,1063-1070)。最近的研究發現LRRK2缺陷老鼠比野生型老鼠對焄組更易罹患葡聚糖硫酸鈉誘發的大腸炎，顯示LRRK2可能在IBD的發病上扮演重要的角色(Liu,Z.and Lenardo,M.；Cell Research 2012,1-3)。
已經報導具有LRRK2抑制活性之非選擇性和選擇性小分子化合物二者，例如星形孢菌素(staurosporine)、舒尼替尼(sunitinib)、LRRK2-IN-1、CZC-25146、TAE684及WO 2011/141756、WO 2012/028629和WO 2012/058193中提及者。希望提供為有潛力和選擇性的LRRK2抑制劑且具有有利的藥動學分佈和通過血腦屏障的能力之化合物。因此，本發明係有關具有LRRK2抑制活性之新穎咪唑並[4,5-c]喹啉和咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶化合物，及這些化合物於治療與LRRK2相關的疾病(例如神經變性疾病，包含PD)之用途。
本發明之第一方面的第一體系是式(I)所示的化合物： 或其藥學上可接受的鹽；其中X是CR7或N；Z是CR3或N；R1係選自由氫、氰基和含有1至5個獨立地選自N、O和S的雜原子之5-至10-員雜芳基所組成的群組；其中該5-至10-員雜芳基任意地經1至3個R8所取代；R1a和R1b各自獨立地為氫、鹵基、羥基或C1-C3烷基；或R1a和R1b和與其相連的碳原子一起形成C3-C6環烷基；R2是C1-C6烷基、C3-C7環烷基或含有1至3個獨立地選自NR、O和S的雜原子之4-至7-員雜環烷基；其中該C3-C7環烷基和4-至7-員雜環烷基分別任意地經1至3個R9所取代；及其中該C1-C6烷基任意地經1至3個R10所取代；R是氫、C1-C6烷基或不存在；R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自由氫、氘、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基和C1-C6烷氧基所組成的群組；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基和C1-C6烷氧基分別任意地經1至3個鹵基或C1-C3烷氧基所取代；R8在每次出現時獨立地選自由鹵基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、 -C(O)N(C1-C3烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6環烷基所組成的群組；其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6環烷基分別任意地經1至3個鹵基、氰基、羥基或C1-C3烷氧基所取代；R9在每次出現時獨立地選自由鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷氧基C1-C6烷基所組成的群組，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷氧基C1-C6烷基任意地經1至3個鹵基或氰基所取代；及R10在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、胺基、C1-C6烷基胺基和二(C1-C6烷基)胺基所組成的群組。
本發明之第一方面的第二體系是第一方面第一體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CR7；Z是CR3；R3是氫、溴、氯、氟、甲氧基或氰基；及R4、R5、R6和R7分別是氫或氘。
本發明之第一方面的第三體系是第一方面第二體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是含有1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子之5-至10-員雜芳基；其中該5-至10-員雜芳基任意地經1至2個R8所取代；R1a和R1b分別是氫；及R8在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烷基所組成的群組；其中該C1-C3烷基任意地經1至3個氟、羥基或C1-C3烷氧基所取代。
本發明之第一方面的第四體系是第一方面第三體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是選自 由下列所組成的群組之5-至10-員雜芳基：噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、咪唑並噻唑基和咪唑並噻二唑基；而其分別任意地經一個R8所取代；及R8係選自甲基、三氟甲基、異丙基、2-經基異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、環丙基和氯由所組成的群組。
本發明之第一方面的第五體系是第一方面第四體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由所下列組成的群組：
本發明之第一方面的第六體系是第一方面第四體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由下列所組成的群組：
本發明之第一方面的第七體系是第一方面第四體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是四氫哌喃基、環戊基或環己基；而其分別任意地經1至2個R9所取代；及R9在每次出現時獨立地為甲基、乙基、氰基甲基、羥基或氟。
本發明之第一方面的第八體系是第一方面第七體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係選自由下列所組成的群組：
本發明之第一方面的第九體系是第一方面第八體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是：
本發明之第一方面的第十體系是第一方面第七體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2係選自由下列所組成的群組：
本發明之第一方面的第十一體系是如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；Z是CR3；R1是選自由下列所組成的群組之5-至10-員雜芳基：噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、咪唑並噻唑基和咪唑並噻二唑基；而其分別任意地經一個R8所取代；R1a和R1b分別是氫；及R8是甲基、三氟甲基、異丙基、2-羥基異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、環丙基或氯。
本發明之第一方面的第十二體系是第一方面第十一體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是： 及R3、R4、R5和R6分別是氫或氘。
本發明之第一方面的第十三體系是第一方面第一體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CR7；Z是CR3；R1是氫或氰基；Rla和R1b分別是氫；R2是四氫哌喃基或環戊基；而其分別任意地經1至2個R9所取代；及R9在每次出現時獨立地為甲基、氰基甲基或氟。
本發明之第一方面的第十四體系是第一方面第十三體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是： R3是氫、溴、氯、甲氧基或氰基；及R4、R5、R6和R7分別是氫或氘。
本發明之第一方面的第十五體系是如下文實例1至92所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明之第一方面的第十六體系是第一方面第一體系的化合物，而其係選自由下列所組成的群組：8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基 四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}乙腈；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；及8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；或其藥學上可接受的鹽。
本發明之第一方面的第十七體系是第一方面第一體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是CR7；Z是CR3；R1a、R1b、R4、R5、R6和R7分別是氫；及R3是氯或氰基。
本發明之第一方面的第十八體系是第一方面第十七體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2是1-甲基吡咯啶基或2-甲基四氫哌喃基。
本發明之第一方面的第十九體系是第一方面第十八體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由異噁唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基和吡嗪基所組成的群組；而其分別任意地經一個R8所取代；及R8是甲基或甲氧基。
本發明之第一方面的第二十體系是第一方面第十九體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由甲基異噁唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基噁二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基所組成的群組；R2是(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基；及R3是氯。
本發明之第一方面的第二十一體系是第一方面第十九體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由甲基異噁唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基噁二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基所組成的群組；R2是1-甲基吡咯啶基；及R3是氰基。
本發明之第一方面的第二十二體系是第一方面第十九體系的化合物，而其選自選自由下列所組成的群組：8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲 基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；及8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；或其藥學上可接受的鹽。
本發明之第一方面的第二十三體系是第一方面第一體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，除了文中提及之所有變數的定義之外，R1a和R1b和與其相連的碳原子一起亦可形成C(O)。
本發明之第二方面的第一體系是一種藥學組成物，其包含治療有效量之根據第一方面第一至二十三體系中任一者的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發明之第三方面的第一體系是一種治療患者之克隆氏症或巴金森氏症的方法，該方法包括予需要的患者投服以治療有效量之根據本發明的第一方面第一至二十三體系中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
本發明之另一體系是本發明第一方面第一至二十三體系中任一者之化合物，或其藥學上可接受的鹽， 其係用於治療克隆氏症或巴金森氏症。
本發明之另一體系是一種抑制患者之LRRK2的方法，該方法包括投服LRRK2抑制量之根據第一方面第一至二十三體系中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明之另一體系是一種治療患者的神經變性疾病之方法，該方法包括予需要的患者投服以治療有效量之根據第一方面第一至二十三體系中任一者之化合物或其藥學上可接受的鹽。
因此，本發明亦有關治療患者(較佳是人類)之涉及LRRK2激酶的疾病(例如巴金森氏症)之方法，該方法是投服治療有效量之式(I)之任一體系的化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明亦有關抑制LRRK2激酶活性之方法，該方法是予需要的哺乳動物或患者投服以治療有效量之式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。本發明亦有關治療對抑制LRRK2激酶活性產生反應的失調症(例如神經失調症(特別是巴金森氏症)、一些癌症、和一些免疫失調症(例如克隆氏症和麻瘋))之方法，該方法是予需要的哺乳動物或患者投服以投服治療有效量之式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載體。
本發明亦有關治療哺乳動物(較佳是人類)之涉及LRRK2激酶的中樞神經系統的病況或疾病和神經失調 症之方法，特別是巴金森氏症，亦包括其他神經疾病，包含偏頭痛；癲癇；阿茲海默症；腦損傷；中風；腦血管病(包含腦動脈硬化、大腦類澱粉蛋白血管病、遺傳性腦出血、和腦缺氧缺血)；認知失調症(包含健忘症、老年癡呆、HIV-伴發的癡呆、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)、路易體失智症(Lewy body dementia)、血管性癡呆、藥物相關性癡呆、遲發性運動障礙、肌陣攣、張力障礙、譫妄、匹克氏病(Pick’s disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、HIV病、妥瑞氏症(Gilles de la Tourette’s syndrome)、癲癇、肌肉痙攣和與肌肉痙攣或虚弱相關的失調症(包含顫抖)、和輕度認知障礙)；智力缺陷(包含痙攣、唐氏綜合症和x染色體脆弱症)；睡眠失調症(包含嗜睡、晝夜節律睡眠失調症、失眠、深眠、和睡眠剝奪)和精神障礙例如焦慮(包含急性壓力症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症候群、廣場恐懼症、和強迫症)；偽病症(包含急性幻覺性躁狂)；衝動控制障礙(包含強迫性賭博和間歇性狂暴症)；情緒障礙(包含I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙、狂躁、混合情感狀態、重度憂鬱症、慢性憂鬱症、季節性憂鬱症、精神病性憂鬱症、季節性憂鬱症、經前症候群(PMS)、經前不悅症(PDD)、和產後憂鬱症)；精神運動障礙；精神病性障礙(包含精神分裂症(schizophrenia)、情感性精神分裂症、類精神分裂症(schizophreniform)、和妄想症)；藥物依賴(包含麻醉藥依 賴、酗酒、安非他命依賴、可卡因成癮、尼古丁依賴、和藥物戒斷徵候群)；進食障礙(包含厭食症、貪食症、狂食症、嗜食症、肥胖、強迫性飲食失調症和食冰癖)；性功能障礙；尿失禁；神經元損傷症(包含眼部受損、眼睛視網膜病或黃斑變性、耳鳴、聽力受損和喪失、及腦水腫)和小兒精神障礙(包含注意力缺失症、注意力不足過動症、品行障礙、和自閉症)，該方法包括予該哺乳動物投服以治療有效量之式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明之式(I)化合物可能特別適合於治療例如下列的疾病或失調症：路易體失智症、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)、大腦皮質基底核失智症(corticobasal dementia)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、麻瘋、炎性腸症、炎性腸道綜合症(inflammatory bowel syndrome)、阿茲海默症、τ-蛋白病(tauopathy disease)、α-突觸核蛋白病(Alpha-synucleinopathy)、巴金森氏症、巴金森失智症、巴金森氏症風險綜合症、阿茲海默症的路易體變種(Lewy body variant of Alzheimer's disease)、巴金森氏症併發阿茲海默症、多發性系統退化症(multiple system atrophy)、紋狀體黑質變性(striatonigral degeneration)、橄欖橋腦小腦萎縮(olivopontocerebellar atrophy)、Shy-Drager症候群、潰瘍性結腸炎、幼年巴金森症、Steele-Richardson-Olszewski進行性核上性眼肌癱瘓、Lytico-Bodig病或關島型巴金森 症-癡呆-ALS綜合症、皮質-基底核退化症(cortical basal ganglionic degeneration)、進行性蒼白球萎縮(progressive pallidal atrophy)、巴金森-癡呆綜合症、蒼白錐體病(pallidopyramidal disease)、遺傳性幼年肌張力障礙-巴金森症(hereditary juvenile dystonia-parkinsonism)、體染色體顯性路易體病(autosomal dominant Lewy body disease)、亨丁頓舞蹈症(Huntington disease)、威爾森氏症(Wilson disease)、遺傳性藍胞漿素缺乏(hereditary ceruloplasmin deficiency)、Hallervorden-Spatz病、橄欖核橋腦小腦和脊髓小腦變性(olivopontocerebellar and spinocerebellar degenerations)、Machado-Joseph病、家族性肌萎縮-癡呆-巴金森症(familial amyotrophy-dementia-parkinsonism)、去抑制-痴呆-巴金森-肌萎縮综合症(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex)、Gerstmann-Strausler-Scheinker病、家族性進行性皮質下膠質增生(familial progressive subcortical gliosis)、Lubag(x-性聯肌張力障礙巴金森症)、家族性底節鈣化(familial basal ganglia calcification)、帶有紋狀體壞死的線粒體細胞病(mitochondrial cytopathies with striatal necrosis)、蠟樣脂褐質沉積症(ceroid lipofuscinosis)、家族性巴金森症末梢神經病變綜合症(familial Parkinsonism with peripheral neuropathy)、巴金森症錐體症候群(Parkinsonism-pyramidal syndrome)、神經棘紅細胞增多症(neuroacanthocytosis)、和遺傳性血色素沈著病(hereditary hemochromatosis)。
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版修正本(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington D.C.)提供一種確認本文提及的許多失調症之診斷方法。熟悉此項技術之人士將會明白文中提及的失調症存在有替代的命名、疾病分類、和分類系統，包含DMS-IV-TR中所提及者，及隨著醫學科學發展而衍生的命名和分類系統。
較佳的方法是用於治療哺乳動物(較佳是人類)之神經失調症，最佳是巴金森氏症，以及其他神經失調症(例如偏頭痛；癲癇；阿茲海默症；C型尼曼匹克氏症(Niemann-Pick type C)；腦損傷；中風；腦血管病；認知失調症；睡眠失調症)或精神障礙(例如焦慮；偽病症；衝動控制障礙；情緒障礙；精神運動障礙；精神病性障礙；藥物依賴；進食障礙；及小兒精神障礙)，該方法包括予該哺乳動物投服以治療有效量之式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。此外，式(I)化合物和其藥學上可接受的鹽亦可用於治療與LRRK2相關的其他失調症之方法，例如克隆氏症、麻瘋和一些癌症(例如腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌和血癌)。
本文亦提供包括藥學有效量之一或多種文中揭示的化合物及藥學上可接受的載劑、載體或賦形劑之組成物。
本發明亦有關式(I)之LRRK2抑制劑化合物和 一或多種額外的藥學活性劑之組合的用途。
本發明的其他特徵和優點將由說明本發明的說明書和附隨的申請專利範圍而顯而易見。
定義
用語“烷基”意指直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即經由移除烴的一個氫而得的取代基)；於一體系中，具有1至6個碳原子(即C1-C6烷基)；另一體系中，具有1至3個碳原子(即C1-C3烷基)。此種取代基的範例包含甲基、乙基、丙基(包含正丙基和異丙基)、丁基(包含正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基)、戊基、異戊基、己基等。
用語“烷氧基”意指連結至一氧原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即經由移除烴的一個氫而得的取代基)；於一體系中，具有1至6個碳原子(即C1-C6烷氧基)；另一體系中，具有1至3個碳原子(即C1-C3烷氧基)。此種取代基的範例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(包含正丙氧基和異丙氧基)、丁氧基(包含正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基)、戊氧基等。
用語“環烷基”意指經由移除飽和碳環分子的一個氫而得且具有特定的碳原子數之碳環取代基。一體系中，環烷基取代基具有3至7個碳原子(即C3-C7環烷基)。環烷基的範例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。另一體系中，環烷基取代基具有3至6個碳 原子(即C3-C6環烷基)。用語“環烷基”包含單環、雙環和三環的飽和碳環，以及橋連和稠合環的碳環，以及螺-稠合環系統。
在某些情況中，含有一或多個雜原子的環狀取代基(即雜芳基或雜環烷基)之碳原子數係以字首“x-至y-員”表示，其中x和y分別是形成該取代的環狀基團的最小和最大原子數。用語“雜環烷基”意指經由移除具有特定的環原子數之飽和或部分飽和環結構分子的一個氫而得的取代基，且其中至少一個環原子是雜原子(即氧、氮、或硫)，而其餘的環原子獨立地選自碳、氧、氮、和硫。當雜環烷基取代基接著經一基團或取代基取代時，該基團或取代基適當的話可連結至氮雜原子，或其可連結至環碳原子。本文中，用語“雜環烷基”意指含有指定的雜原子NR、O或S之單環環系統。因此，例如，“4至7-員雜環烷基”意指該雜環烷基的環狀基團含有4至7個原子且包含一或多個雜原子之雜環烷基。指定的雜環中的雜原子數係如所指明者。如果雜環烷基含有氮基團NR且為飽和，則應明白的是R為氫或C1-C6烷基。如果雜環烷基含有氮基團NR且NR基團經由雙鍵而連結至鄰近的環原子，則應明白的是R不存在。
單環雜環烷基的範例包含四氫哌喃基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑 啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚三烯基(oxepinyl)、硫雜環庚三烯基(thiepinyl)、和二氮雜環庚三烯基(diazepinyl)。
用語“氫”意指氫取代基，且可表示為-H。用語“氘”意指氘取代基，且可表示為-D。
用語“羥基”意指-OH。含有連接一或多個羥基取代基的碳之化合物包含，例如，醇、烯醇和酚。
用語“鹵基”或“鹵素”意指氟(可表示為-F)、氯(可表示為-Cl)、溴(可表示為-Br)、或碘(可表示為-I)。
用語“雜芳基”意指含有指定環原子數且其中至少一個環原子是雜原子(即氧、氮、或硫)而其餘環原子獨立地選自由碳、氧、氮、和硫所組成的群組之芳族環結構。5至6員雜芳基是含有5或6個環原子且至少一個環原子是N、O或S之芳族環系統。同樣地，5至10員雜芳基是含有5至10個環原子且至少一個環原子是N、O或S之芳族環系統。雜芳基可為單環或2個稠合環。雜芳基取代基的範例包含6-員環取代基，例如吡啶基、吡唑基、嘧啶基、和噠嗪基；5-員環取代基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、或1,3,4-噁二唑基和異噻唑基；6/5-員稠合環取代基，例如苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並異噁唑基、苯並噁唑基、嘌呤基、和蒽基；及6/6-員 稠合環，例如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和1,4-苯並噁嗪基。在具有雜芳基取代基的基團中，與該基團鍵結的雜芳基取代基之環原子可為該至少一個雜原子，或其可為環碳原子，其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在相同的環內，或該環碳原子可與該至少一個雜原子在不同的環內。同樣地，如果該雜芳基取代基接著經一基團或取代基取代時，該基團或取代基可鍵至該至少一個雜原子，或其可鍵結至環碳原子，其中該環碳原子可與該至少一個雜原子在相同的環內，或該環碳原子可與該至少一個雜原子在不同的環內。用語“雜芳基”亦包含吡啶N-氧化物及含有吡啶N-氧化物環的基團。
2-稠合環雜芳基的範例包含吲嗪基、哌喃並吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶並吡啶基(包含吡啶並[3,4-b]-吡啶基、吡啶並[3,2-b]-吡啶基、或吡啶並[4,3-b]-吡啶基)、和蝶啶基、吲哚基、異吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)、異吲唑基、苯並嗪基(benzazinyl)、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯並二嗪基(benzodiazinyl)、苯並哌喃基、苯並噻喃基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基(indoxazinyl)、蒽基、苯並二噁茂基、苯並二噁烷基、苯並噁二唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、異苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、苯並噁嗪基、苯並異噁嗪基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基和咪唑並噻唑基。
稠合環雜芳基的其他範例包含苯並稠合的雜 芳基，例如吲哚基、異吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)、異吲唑基、苯並嗪基(benzazinyl)(包含喹啉基或異喹啉基)、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯並二嗪基(benzodiazinyl)(包含噌啉基或喹唑啉基)。
由以上所述基團衍生之上述的基團可適當地為C-連結或N-連結。例如，由吡咯衍生的基團可為吡咯-1-基(N-連結)或吡咯-3-基(C-連結)。此外，由咪唑衍生的基團可為咪唑-1-基(N-連結)或咪唑-2-基(C-連結)。
當取代基描述為“獨立地選自”一個群組時，取代基的各個範例是彼此相互獨立地選擇。因而各個取代基可與其他取代基相同或不同。
本文中，用語“式I”或“式(I)”可意指“本發明化合物”。此用語亦定義為涵蓋式I化合物的所有形式，包含其水合物、溶劑合物、異構物、晶狀和非晶狀形式、同形體(isomorph)、多晶形、和代謝物。例如，本發明化合物，或其藥學上可接受的鹽，可以非溶劑合物形式或溶劑合物形式存在。當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之明確定義的化學計量。然而，當溶劑或水為弱結合時，例如通道溶劑合物(channel solvates)和吸濕性化合物的情況，水/溶劑含量將隨著濕度和乾燥條件而變化。在此情況下，非化學計量將為常態。
本發明化合物可以晶籠化合物(clathrates)或其他複合物的形式存在。例如晶籠化合物、藥物-主體包合複合物(其中藥物和主體係以化學計量或非化學計量存在) 的複合物係涵蓋在本發明範圍內。含有二或多個化學計量或非化學計量的有機和/或無機組份之本發明化合物的複合物亦涵蓋在範圍內。所得的複合物可為離子化、部份離子化、或未離子化。此類複合物的評論可參見Haleblian,J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288(August 1975)。
本發明化合物可具有不對稱的碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵可以實線()、實楔形線()、或虛楔形線()表示。使用實線描述連結至不對稱碳原子的鍵係用於表示涵蓋該碳原子之所有可能的立體異構物(例如，特定鏡像異構物、外消旋混合物等)。使用實楔形線或虛楔形線描述連結至不對稱碳原子的鍵係用於表示只涵蓋所示出的立體異構物。可能的是，式(I)化合物可含有多於一個不對稱碳原子。在這些化合物中，使用實線描述連結至不對稱碳原子的鍵係用於表示涵蓋該碳原子之所有可能的立體異構物。例如，除非另外指明，意指式(I)化合物可以鏡像異構物和非鏡像異構物或外消旋物及其混合物之形式存在。使用實線描述連結至式(I)化合物中之一或多個不對稱碳原子的鍵且使用實楔形線或虛楔形線描述連結至同一化合物中之其他不對稱碳原子的鍵係用於表示存在有非鏡像異構物的混合物。
式(I)的立體異構物包含本發明化合物之順式和反式異構物、光學異構物(例如R和S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物、和互變異構物，包含展現出多於一種類型的異構性之化合 物；及其混合物(例如外消旋物和非鏡像異構物對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中平衡離子具光學活性，例如，D-乳酸根或L-離胺酸，或具外消旋性，例如，DL-酒石酸根或DL-精胺酸。
當任一種外消旋物結晶時，可能會有不同類型的晶體。第一種類型是上述之外消旋化合物(真實外消旋物)，其中形成的是含有等莫耳量之二種鏡像異構物之均勻形式的晶體。第二種類型是外消旋混合物或晶團(conglomerate)，其中形成的是等莫耳量且分別含有單一種鏡像異構物之二種形式的晶體。
本發明包括本發明化合物之互變異構型。當結構異構物可經由低能量障壁而相互轉換時，可能發生互變異構的異構性(tautomeric isomerism)(互變異構性(tautomerism))。此可在含有例如亞胺基、酮基、或肟基之本發明化合物中為質子互變異構性之形式，或在含有芳族基團的化合物中為所謂的電荷互變異構性之形式。因而單一個化合物可能存在有多於一種類型的異構性。固態和液態形式中的互變異構物之不同比率係決定於分子上的各種不同的取代基以及用於單離出化合物之特定的結晶技術。
本發明化合物可以由無機或有機酸衍生的鹽之形式使用。決定於特定化合物，化合物的鹽可能由於該鹽的一或多種物理性質而為有利的，例如在不同溫度和濕度下提升的藥學安定性，或在水或油中之所欲的溶解度。 在一些情況中，化合物的鹽亦可能有助於該化合物之單離、純化、和/或解析。
當欲以鹽投服至患者時(例如，相反於活體外應用之情況)，該鹽較佳是藥學上可接受的。用語“藥學上可接受的鹽”意指由式(I)化合物與酸或鹼的組合而製得之鹽，且該酸的陰離子或鹼的陽離子通常被認為適合於人類食用。藥學上可接受的鹽特別有利於作為本發明方法的產物，因為其相對於母體化合物具有較高的水溶性。當用於醫藥時，本發明化合物的鹽是無毒性之“藥學上可接受的鹽”。涵蓋在用語“藥學上可接受的鹽”範圍內的鹽意指本發明化合物之無毒性的鹽，其通常係藉由游離鹼與適合的有機或無機酸反應而製得。
本發明化合物之適合的藥學上可接受的酸加成鹽，當可行時，包含由下列的無機酸衍生的鹽：例如，鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸、和硫酸，及由下列的有機酸衍生的鹽：例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸酸、乙醇酸、羥乙磺酸(isothionic acid)、乳酸、乳糖酸(lactobionic acid)、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸、和三氟乙酸。適合的有機酸通常包含，例如，脂族酸類、環脂族酸類、芳族酸類、芳脂族酸類、雜環酸類、羧酸類、及磺酸類之有機酸。
適合的有機酸鹽之明確範圍包含乙酸鹽、三 氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬酸鹽、穀胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽(mandelate)、雙羥萘酸鹽(embonate、pamoate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)、半乳糖醛酸鹽(galacturonate)、己二酸鹽、藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、糖庚酸鹽(glycoheptanoate)、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽(pectinate)、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽(picrate)、特戊酸鹽、硫氰酸鹽、和十一烷酸鹽。
此外，當本發明化合物帶有酸性基團時，其適合之藥學上可接受的鹽可包含鹼金屬鹽，即鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽；及與適合的有機配位基形成的鹽，例如，四級銨鹽。於另一體系中，鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼所形成，包含鋁、精胺酸、二苯甲基乙二胺(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘胺酸、離胺酸鹽、甲基葡糖胺(meglumine)、醇胺(olamine)、三羥甲基甲胺(tromethamine)和鋅的鹽類。
有機鹽可由二級、三級或四級胺鹽形成，例如三羥甲基甲胺(tromethamine)、二乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)、和普魯卡因(procaine)。鹼性的含氮基團可以例如下列的試劑四級化：低級烷基(C1-C6)鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物、和碘化物)、硫酸二烷酯(即硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基、和硬脂基氯化物、溴化物、和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苯甲基和苯乙基的溴化物)、及其他。
於一體系中，亦可形成酸和鹼的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。
本發明的範圍亦涵蓋本發明化合物之所謂的“前驅藥物”。因此，本發明化合物的一些衍生物本身可能具有極少或沒有藥理活性，當投服至體內時，可以，例如藉由水解裂解，而被轉換成具有所欲活性之本發明化合物。此類衍生物可以稱為“前驅藥物”。前驅藥物的使用之進一步資訊可見於“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and V.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。本發明之前驅藥物可以，例如，藉由將任一式(I)的化合物中適當的官能基置換成熟悉此項技術之人 士已知為“前驅基團(pro-moieties)”之基團而製備，根據例如H.Bundgaard,“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)所述者。
本發明亦包含同位素標記的化合物，其與式(I)所述者相同，惟一或多個原子被原子量或質量數不同於天然發現的原子量或質量數之原子所取代。可以併入本發明化合物的同位素之範例包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別為例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F、和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素之本發明化合物、其前驅藥物、和該化合物或該前驅藥物之藥學上可接受的鹽均在本發明的範圍內。一些同位素標記的本發明化合物，例如含有放射性同位素例如3H和14C的化合物，可用於藥物和/或受質組織分佈分析。氚化，即3H，和碳-14，即14C，同位素是特別有利的，因為其容易製備及容易檢測。此外，較重同位素(例如氘，即2H)的取代由於其較大的代謝安定性因而可以提供一些治療利益，例如提高的活體內半生期或降低的劑量需求，是故在一些情況是較有利的。本發明之同位素標記的式(I)化合物及其前驅藥物通常可藉由以可容易取得之經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來進行以下流程圖和/或實例和製備例所述的步驟而製備。
通常，本發明化合物係以可有效治療文中所述的病況之量投服。本發明化合物係利用任何適合的途徑以適合此途徑的藥學組成物之形式且以可有效於所欲的治療之劑量投服。治療醫學病況的發展所需之化合物的治療有效量可由熟悉此項技術之人士利用醫學技術領域習知的臨床前和臨床方法而輕易確認。
本文中，除非另外指明，用語“治療”意指使所指的疾病或病況，或該疾病或病況的一或多個徵兆，逆轉、減緩、抑制發展或預防。本文中，除非另外指明，用語“治療”意指上述“治療”之治療行為。用語“治療”亦包含對患者進行之輔助治療(adjuvant treatment)和前輔助治療(neo-adjuvant treatment)。
本發明化合物可經口投服。經口投服可能涉及吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可以使用經頰或舌下投服，如此化合物經由口腔而直接進入血液中。
於另一體系中，本發明化合物亦可直接投服至血液、肌肉、或體內器官內。胃腸外投服之適合的方法包含靜脈內、動脈內、腹膜內、脊髓內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。胃腸外投服之適合的裝置包含針(包含微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
於另一體系中，本發明化合物亦可局部投服至皮膚或黏膜，即，經皮或穿皮投服。於另一體系中，本發明化合物亦可經鼻內或吸入投服。於另一體系中，本發明化合物可經直腸或陰道投服。於另一體系中，本發明化 合物亦可直接投服至眼腈或耳朵。
化合物和/或含該化合物的組成物之給藥方案係根據許多因素，包含患者的類型、年齡、體重、性別和醫學病況；病況嚴重程度；投服途徑；和所用的特定化合物之活性。因此給藥方案可能廣泛變化。大致上每天每公斤體重約0.01mg至約100mg的劑量範圍可用於治療上述的病況。於一體系中，本發明化合物(以單劑或多重劑投服)的每日總劑量通常是約0.01至約100mg/kg。於另一體系中，本發明化合物每日總劑量是約0.1至約50mg/kg，於另一體系中，約0.5至約30mg/kg(即，本發明化合物(mg)/體重(kg))。於一體系中，劑量是0.01至10mg/kg/天。於另一體系中，劑量是0.1至1.0mg/kg/天。劑量單位組成物可含有所述的劑量或其等分劑量以累積構成每日劑量。在許多情況中，化合物的投服將每日重複數次(通常不多於4次)。必要時，每日多重給藥通常可用於提高每日總劑量。
對於經口投服，組成物可以含約0.01mg至約500mg活性成份的錠劑形式提供，或於另一體系中，含有約1mg至約100mg活性成份。靜脈內投服，在穩定速率輸注期間之劑量可為約0.1至約10mg/kg/分鐘。
本發明之適合的患者包含哺乳動物患者。根據本發明之哺乳動物包含，但不限於，犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、囓齒動物、兔類動物、靈長類動物等，及包含在子宮內的哺乳動物。於一體系中，人類是適 合的患者。人類患者可為任何性別及任何生長階段。
於另一體系中，本發明包括使用一或多種本發明化合物於製備供治療文中提及的病況之藥物。
對於上述之病況的治療，本發明化合物可以化合物本身投服。或者，藥學上可接受的鹽是適合於醫學應用，因為其相對於母體化合物具有較高的水溶性。
於另一體系中，本發明包括藥學組成物。所述藥學組成物包括與藥學上可接受的載劑一起呈現之本發明化合物。載劑可為固體、液體、或二者，且可與該化合物一起調配成單位劑型組成物，例如，錠劑，可含有0.05重量%至95重量%活性化合物。本發明化合物可與作為靶向藥物載劑之適合的聚合物組合。亦可存在有其他藥理活性物質。
本發明化合物可利用任何適合的途徑投服，較佳是呈適合此投服途徑的藥學組成物形式，且於可有效於所欲的治療之劑量。活性化合物和組成物，例如，可經口、直腸、胃腸外、或局部投服。
固態劑型的經口投服可以，例如，不連續的單位劑型呈現，例如硬或軟質膠囊、丸劑、藥包、片劑、或錠劑，分別含有預定量之至少一種本發明化合物。於另一體系中，經口投服可以粉末或顆粒形式。於另一體系中，口服劑型是舌下的劑型，例如，片劑。於此固態劑型中，式I化合物通常與一或多種佐劑組合。此類膠囊或錠劑可含有控釋型調合物。在膠囊、錠劑、和丸劑的情況 中，該劑型亦可包括緩衝劑或可利用腸衣塗層製備。
於另一體系中，經口投服可為液態劑型。經口投服的液態劑型包括，例如，含有先前技術中習用的惰性稀釋劑(例如，水)之藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、和酏劑。此類組成物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如，甜味劑)、和/或香味劑。
於另一體系中，本發明包括胃腸外劑型。“胃腸外投服”包含，例如，皮下注射、静脈注射、腹膜內注射、肌內注射、胸骨內注射、和輸注。注射製劑(例如，無菌注射的水性或油性懸浮液)可根據先前技術使用適合的分散劑、潤濕劑、和/或懸浮劑調配。
於另一體系中，本發明包括局部用劑型。“局部投服”包含，例如，穿皮投服，例如經由穿皮貼布或離子導入(iontophoresis)裝置、眼內投服、或鼻內或吸入投服。局部投服用組成物亦包含，例如，局部用凝膠、噴劑、軟膏、和乳霜。局部調合物可包含可增強活性成份經由皮膚或其他施用部位的吸收或滲透之化合物。當本發明化合物利用穿皮裝置投服時，將使用貯存器和多孔膜型的貼布或各種固態基質型的貼布進行投服。用於此目的的典型調合物包含凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼布、糯米紙、植入物、海棉、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包含醇、水、礦油、液體石蠟、白石蠟脂、甘油、聚乙 二醇和聚丙二醇。可加入滲透增強劑；見，例如，Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.,88(10),955-958(October 1999)。
適合於局部投服至眼睛的調合物包含，例如，眼睛滴劑，其中本發明化合物溶解或懸浮於適合的載劑中。適合於眼部或耳部投服的典型調合物可為於等滲、經pH調節、無菌的食鹽水中之微粒化的懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於眼部或耳部投服的其他調合物包含軟膏、生物可降解的植入物(例如，可吸收的凝膠海棉、膠原)和生物不可降解的植入物(例如，聚矽氧)、糯米紙、鏡片及微粒或囊泡狀系統，例如囊泡(niosomes)或脂質體。聚合物(例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸)、纖維素聚合物(例如(羥丙基)甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素)、或雜多醣聚合物(例如，結冷膠(gelan gum))可與防腐劑(例如氯化苯二甲羥銨(benzalkonium chloride))一起加入。此類調合物亦可利用離子導入法輸送。
對於鼻內投服或吸入投服，本發明活性化合物可輕易地，利用適合的推進劑，經由患者擠壓或以唧筒打氣而由唧筒噴灑容器以溶液或懸浮液形式輸送，或由加壓容器或噴霧器(nebulizer)以氣溶膠噴霧表現形式輸送。適合於鼻內投服的調合物通常是以乾粉形式(單獨，或為混合物，例如，與乳糖形成的乾摻合物，或為混合組份顆粒形式，例如，與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合)由乾粉吸入器投服，或以氣溶膠噴霧形式由加壓容器、唧筒、噴灑 器、霧化器(atomizer)(較佳是使用電流體動力學以產生細微霧之霧化器)、或噴霧器在有或無使用適合的推進劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情況下投服。對於鼻內使用，乾粉可包括生物黏合劑，例如，甲殼素或環糊精。
於另一體系中，本發明包括直腸劑型。此類直腸劑型可為例如栓劑之形式。可可脂為慣用的栓劑基底，但適當的話可使用各種替代物。
亦可使用藥學界已知的其他載劑材料和投服模式。本發明藥學組成物可經由任何藥學界已知的技術製備，例如有效的調合物和投服步驟。上述關於有效的調合物和投服步驟之考量係為先前技術已知且已揭示於標準教科書。藥物的調合物揭示於，例如，Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman et al.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Kibbe et al.,Eds.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Ed.),American Pharmaceutical Association,Washington,1999。
本發明化合物可單獨或與其他治療劑組合而使用於治療各種病況或疾病狀態。本發明化合物和其他治療劑可同時投服(於同一個劑型或個別的劑型中)或依序投服。
二或多種化合物可同時地(simultaneously)、 並行地(concurrently)或依序地(sequentially)投服。此外，同時投服之進行方式可為在投服之前先混合化合物，或在同一時間點但在不同結構位置上或使用不同的投服途徑以投服該化合物。
“並行(concurrent)投服”、“共投服”、“同時(simultaneous)投服”、及“同時地投服”等同語意指化合物係組合方式投服。
本發明包含使用式(I)所示之LRRK2抑制劑化合物與一或多種額外的藥學活性劑之組合。如果投服活性劑的組合，則其可以分開的劑型依序或同時投服，或組合於單一個劑型。因此，本發明亦包括含有一定量之下列組份的藥學組成物：(a)包括式(I)所示的化合物或該化合物之藥學上可接受的鹽之第一劑；(b)第二藥學活性劑；及(c)藥學上可接受的載體、載劑或稀釋劑。
多種藥學活性劑可選擇與式(I)化合物聯合使用，決定於待治療的疾病、失調症或病況。例如，用於治療巴金森氏症的藥學組成物可包括式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽以及另一種藥劑，例如多巴胺(左旋多巴(levodopa)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑或抗膽鹼劑，或其任何組合。可與式(I)化合物組合以用於治療巴金森氏症之特別佳的藥劑是包含左旋多巴(levodopa)、卡比多巴(carbidopa)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、司來吉蘭(selegiline)、苯扎托品 (benztropine)和苯海索(trihexyphenidyl)，或其任何組合。可與式(I)化合物及其組成物組合使用之藥學活性劑包含(但不限於)下列：(i)左旋多巴(levodopa)(或其甲酯或乙酯)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合(例如，卡比多巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine)、或鄰羥基苄基肼)；(ii)抗膽鹼劑，例如阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)、去甲替林(butriptyline)、苯扎托品甲磺酸鹽(benztropine mesylate)(COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奥芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、甲溴東莨菪鹼(scopolamine methyl bromide)(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、得舒妥(tolterodine)(DETROL)、奥昔布寧(oxybutynin) (DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、普魯本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克利嗪(cyclizine)、丙米嗪鹽酸鹽(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、丙米嗪馬來酸鹽(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、杜使平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)、和格比平(glycopyrrolate)(ROBINUL)；(iii)兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，例如硝替卡朋(nitecapone)、托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)、和托酚酮(tropolone)；(iv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(selegiline hydrochloride)(l-deprenyl、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲司來吉蘭(dimethylselegiline)、托洛沙酮(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、苯環丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、嗎氯貝胺(moclobemide)(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通 (befloxatone)、沙芬醯胺(safinamide)、異卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼拉米(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異丙煙肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、依普克肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、脫氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、哈爾明鹼(harmine)(亦稱為telepathine或banasterine)、駱駝蓬鹼(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)、和巴吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL)；(v)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多萘哌齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride)(ARICEPT®、MEMAC)、毒扁豆素水楊酸鹽(physostigmine salicylate)(ANTILIRIUM®)、毒扁豆素硫酸鹽(physostigmine sulfate)(ESERINE)、更斯的明(ganstigmine)、利斯的明(rivastigmine)(EXELON®)、拉多替吉(ladostigil)、NP-0361、加蘭他敏氫溴酸鹽(galantamine hydrobromide)(RAZADYNE®、REMINYL®、NIVALIN®)、他克林(tacrine)(COGNEX®)、托絲林(tolserine)、美莫秦(memoquin)、石杉 鹼甲(huperzine A)(HUP-A；Neuro-Hitech)、苯絲林(phenserine)、雙諾絲林(bisnorcymserine)(亦稱為BNC)、和INM-176；(vi)類澱粉蛋白-ß(或其斷片)，例如結合pan HLA DR-結合的抗原決定位(epitope)(PADRE®)的Aß1-15、ACC-001(Elan/Wyeth)、和阿非托(Affitope)；(vii)類澱粉蛋白-ß(或其斷片)之抗體，例如普奈珠單抗(ponezumab)、索拉珠單抗(solanezumab)、蘇蘭珠單抗(bapineuzumab)(亦稱為AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、甘替鲁單抗(Gantenerumab)、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous Ig)(GAMMAGARD®)、LY2062430(人源化的m266；Lilly)、及國際專利公開案WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959、美國專利公開案US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328、歐洲專利公開案EP0994728和1257584、和美國專利5,750,349所揭示者；(viii)類澱粉蛋白降低或抑制劑(包含降低類澱粉蛋白的製造、累積和纖維化者)，例如伊普地塞 (eprodisate)、塞來昔布(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、阿那索斯(anapsos)、克羅斯寧(colostrinin)、匹格列酮(pioglitazone)、氯碘羥喹(clioquinol)(亦稱為PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟比洛芬(flurbiprofen)(ANSAID®、FROBEN®)和其R-鏡像異構物塔林氟比(tarenflurbil)(FLURIZAN®)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、NALFON®)、布洛芬(ibuprofen)(ADVIL®、MOTRIN®、NUROFEN®)、布洛芬賴胺酸鹽(ibuprofen lysinate)、甲氯胺苯酸(meclofenamic acid)、甲氯胺苯酸鈉(meclofenamate sodium)(MECLOMEN®)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCIN®)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)(VOLTAREN®)、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、舒林酸(sulindac)(CLINORIL®)、硫化舒林酸(sulindac sulfide)、二氟苯水楊酸(diflunisal)(DOLOBID®)、萘普生(naproxen)(NAPROSYN®)、萘普生鈉(naproxen sodium)(ANAPROX®、ALEVE®)、胰島素降解酶(亦稱為insulysin)、銀杏萃取物EGb-761(ROKAN®、TEBONIN®)、高牛磺酸(tramiprosate)(CEREBRIL®、 ALZHEMED®)、KIACTA®)、腦啡肽酶(neprilysin)(亦稱為中性肽鏈內切酶(NEP))、鯊肌醇(scyllo-inositol)(亦稱為scyllitol)、阿托伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®)、伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)、BACE抑制劑例如LY450139(Lilly)、BMS-782450、GSK-188909；γ分泌酶調節劑和抑制劑，例如ELND-007、BMS-708163(Avagacestat)、和DSP8658(Dainippon)；及RAGE(晚期糖基化終產物受體)抑制劑，例如TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)、和美國專利7,285,293所揭示者，包含PTI-777；(ix)α-腎上腺素受體激動劑、和β-腎上腺素受體阻斷劑(β阻斷劑)；抗膽鹼(能)劑；抗癲癇藥；抗精神病藥；鈣通道阻斷劑；兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑；中樞神經系統興奮劑；皮質類固醇；多巴胺受體激動劑和拮抗劑；多巴胺再攝入抑制劑；γ-胺基丁酸(GABA)受體激動劑；免疫抑制劑；干擾素；毒蕈鹼型受體激動劑；神經保護藥；尼古丁受體激動劑；去甲基腎上腺素(noradrenaline)再攝入抑制劑；喹啉類；及營養因子；(x)組織胺3(H3)拮抗劑，例如PF-3654746和美 國專利公開案US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、US2008-0096955、US2007-1079175、和US2008-0176925；國際專利公開案WO2006/136924、WO2007/063385、WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、WO2007/105053、WO2007/138431、和WO2007/088462；及美國專利7,115,600所揭示者；(xi)N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛(memantine)(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、阿曼他丁(amantadine)(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate)(CAMPRAL)、班索普迪(besonprodil)、氯胺酮(ketamine)(KETALAR)、地樂西明(delucemine)、地塞米諾(dexanabinol)、右依法克生(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索羅地(traxoprodil)、CP-283097、羽曼坦(himantane)、伊坦他耳(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、拉尼西明(lancicemine)、左嗎南(levorphanol)(DROMORAN)、美沙酮(methadone)(DOLOPHINE)、奈拉美仙(neramexane)、普增 福特(perzinfotel)、苯西克定(phencyclidine)、噻奈普汀(tianeptine)(STABLON)、地佐環平(dizocilpine)(亦稱為MK-801)、伊博格鹼(ibogaine)、伏康京鹼(voacangine)、替來他明(tiletamine)、利魯唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈(aptiganel)(CERESTAT)、加維替奈(gavestinel)、和瑞瑪米德(remacimide)；(xii)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包含(a)PDE1抑制劑；(b)PDE2抑制劑；(c)PDE3抑制劑；(d)PDE4抑制劑；(e)PDE5抑制劑；(f)PDE9抑制劑(例如，PF-04447943、BAY 73-6691(Bayer AG)及美國專利公開案US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035、和USSN 12/118,062(2008年5月9日申請)所揭示者)；及(g)PDE10抑制劑例如2-({4-[1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920)；(xiii)血清素(5-羥基色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑，例如螺環哌啶酮(spiperone)、左吲哚洛爾(levo-pindolol)、列克索坦(lecozotan)；(xiv)血清素(5-羥基色胺)2C(5-HT2c)受體激動劑，例如戊卡色林(vabicaserin)、和西考奈派(zicronapine)；血清素(5-羥基色胺)4(5-HT4) 受體激動劑/拮抗劑，例如PRX-03140(Epix)和PF-04995274；(xv)血清素(5-羥基色胺)3C(5-HT3c)受體拮抗劑，例如奥丹西涼(Ondansetron)(Zofran)；(xvi)血清素(5-羥基色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑，例如米安色林(mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、甲硫替平(methiothepin)(亦稱為metitepine)、利坦色林(ritanserin)、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM-760、和PRX-07034(Epix)；(xvii)血清素(5-HT)再攝入抑制劑，例如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA、CIPRAMIL)、艾司西酞普蘭(escitalopram)(LEXAPRO、CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀(femoxetine)(MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達品(indalpine)、米那普侖(milnacipran)(IXEL)、帕羅西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline) (ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、苯吡烯胺(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、布索芬新(brasofensine)、維拉佐酮(vilazodone)、卡利拉嗪(cariprazine)、和特索芬新(tesofensine)；(xviii)甘胺酸轉運子-1抑制劑，例如帕立氟汀(paliflutine)、ORG-25935、和ORG-26041；及mGluR調節劑，例如AFQ-059和阿曼迪丁(amantidine)；(xix)AMPA-型穀胺酸受體調節劑，例如吡侖帕奈(perampanel)、米巴帕特(mibampator)、色拉帕奈(selurampanel)、GSK-729327、和N-{(3S,4S)-4-[4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基]四氫呋喃-3-基}丙烷-2-磺醯胺；(xx)P450抑制劑，例如利托那韋(ritonavir)；(xxi)τ(tau)治療標的物，例如達奈肽(davunetide)；及類似物。
本發明另外包括適合用於實施上述的治療方法的套組。於一體系中，套組含有包括一或多種本發明化合物的第一劑型和用於容納足以實施本發明方法的劑量之容器。
另一體系中，本發明的套組包括一或多種本發明化合物。
通用合成流程圖
式(I)化合物可由下文所述的方法及有機化學領域中已知的合成方法或為熟悉此項技術之人士已知的改良和轉換而製備。本文中使用的起始物可由市面購得或可由先前技術中已知的慣用方法製得[例如標準參考書中所揭示的方法，例如the Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII(Wiley-Interscience出版)]。較佳的方法包含，但不限於，下文所述者。
在任一下列合成順序中，可能需要和/或希望保護任何所欲分子上之敏感性或反應性基團。此可利用傳統的保護基而達成，例如下列所揭示者：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999，其以引用的方式併入本文。
式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，可依據下文討論的反應流程圖製備。除非另外指明，流程圖中的取代基係如上所定義。產物的單離和純化係利用具有通常知識的化學家所習知的標準步驟完成。
熟悉此項技術之人士將明白在許多情況中，反應流程圖1至4中的化合物可能會以非鏡像異構物和/或鏡像異構物的混合物之形式獲致；其可在合成流程圖的不同階段中利用傳統技術或這些技術的組合而分離，例如，但不限於，結晶、正相層析、逆相層析和掌性層析，以得到單一種本發明的鏡像異構物。
熟悉此項技術之人士將明白流程圖、方法和實例中所用的各種符號、上標和下標係為了方便說明和/或反應其導入流程圖中的順序，並不一定對應於申請專利範圍中之符號、上標和下標。流程圖係為可用於合成本發明化合物之方法的化表例。其決不用於限制本發明的範圍。
製備本發明化合物的反應可於適合的溶劑中進行，而適合的溶劑可為熟悉化學合成技術之人士輕易地選擇出。適合的溶劑可實質上與起始物(反應物)、中間物、或產物在反應進行的溫度(例如，溶劑的冷凍溫度至溶劑的沸騰溫度之範圍內的溫度)不產生反應。指定的反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。決定於特定的反應步驟，特定的反應步驟之適合的溶劑可由熟悉此項技術之人士選擇。
反應可由先前技術中習知的任何適合的方法監視。例如，產物形成可利用光譜法，例如核磁共振光譜(例如，1H或13C)、紅外線光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜，或利用層析法(例如高效能液相層析 (HPLC)或薄層層析(TLC))而監視。
式(I)化合物和其中間物可根據以下的反應流程圖及隨後的討論而製備。除非另外指明，反應流程圖及隨後的討論中之R1、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z的定義與上文所述相同。通常，本發明化合物可由包含與化學界已知者類似的方法之方法製備，特別是根據本文所揭示的方法。一些製備本發明化合物和其中間物之方法可進一步為本發明的特徵並詳細說明於下列的反應流程圖。其他方法可見於實驗部份。本文中之流程圖及實例(包含對應的討論)僅是用於說明，決不用於限制本發明的範圍。
反應流程圖1描述式(I)化合物之製備。參照流程圖1，化合物1.1和1.2可由市面購得或可由本文揭 示的方法或熟悉此項技術之人士習知的其他方法製得。式1.1化合物中，標示LG的基團表示當與式1.2的胺反應時適合進行親核性置換反應之適當的離去基，例如鹵基(例如氯或溴)或三氟甲磺酸酯基。式1.2的胺化合物中，標示PG的基團表示適合的胺保護基，例如酸不安定性保護基，選自2,4-二甲氧基苄基(DMB)、4-甲氧基苄基(PMB)和三級丁氧基羰基(Boc)。式1.1和1.2化合物可，例如，在適當的鹼例如N,N-二異丙基乙胺(Hunig氏鹼)或三乙胺的存在下於適合的溶劑(例如乙腈或N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中反應以得式1.3化合物。反應通常在高溫(例如50至100℃)下進行1至48小時。式1.3化合物之保護基(例如酸不安定性保護基(PG))的移除通常可藉由以適當的酸(例如乙酸、三氟乙酸或鹽酸)處理1.3而進行，以得式1.4化合物。此外，須明白的是，在一些情況中，式1.1化合物可與式R2-NH2之未經保護的胺反應以直接得到式1.4化合物。利用與存在的官能基相配合的條件還原式1.4化合物中的硝基可得到式1.5化合物。例如，式1.4化合物中的硝基可藉由於甲醇中以鋅粉和氫氧化銨處理1.4，或者使用適當的觸媒(例如氧化鉑(IV))於適當的溶劑(例如甲醇、乙腈或其混合物)中氫化1.4，而還原成式1.5之對應的胺。接著，二胺化合物1.5與式1.6的羧酸之偶合得到所欲的式(I)化合物，亦標示為1.7。式1.5的二胺與式1.6的羧酸之偶合反應可於適當的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在適當的鹼(例如二異丙基乙胺)和偶合劑(例如 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷(trioxatriphosphirane)2,4,6-三氧化物)的存在下進行。
反應流程圖2描述式1.7’化合物(即式(I)中R2是如所示之掌性2-甲基四氫哌喃-4-基之化合物)之製備。利用已知的步驟，化合物2.1與化合物2.2之Prins反應得到哌喃2.3。使用以酶為基礎的方法，掌性解析得到分離的鏡像異構物，在將解析的酯2.4水解後，得到式2.5化合物。2.5的氧化得到酮2.6，接著與式2.7化合物利用還原性胺化反應進行反應，得式2.8之經保護的胺。式2.8之經保護的胺可與式1.1化合物依據與流程圖1類似 的方法反應以得式1.3’化合物。式1.4’、1.5’和1.7’化合物接著可分別依據與流程圖1中之式1.4、1.5和1.7化合物類似的方法製備。
反應流程圖3描述式(I)化合物之位置R3的官能基(即Z是CR3)如何在早期合成中被修飾。化合物(例如可由市面購得的3.1)(其中LG是溴)在早期合成中被修飾使得熟悉此項技術之人士能够導入足够強壯而能依據類似流程圖1所揭示的方法進行整個合成之基團，例如甲氧基。式3.1化合物可與甲醇鈉在碘化銅的存在下反應以得式3.2的甲氧基化合物。式3.2化合物可接著以磷醯氯處理以將式3.1化合物中的羥基轉換成式1.1”中之對應的氯。式1.1”化合物可接著與式1.2的胺依據與上文流程圖 1所述類似的方法反應以得化合物1.3”。式1.3”化合物可接著進一步地依據與上文流程圖1所述對應的步驟類似的方法得到式1.4”、1.5”和1.7”化合物。
反應流程圖4顯示式4.1化合物在晚期階段中轉換成式1.7”’化合物，此方法無法與流程圖1所述的整個合成途徑相配合，但可用於製備式(I)中Z是CR3和且存在有R3官能基之一些化合物。例如，式1.7”’化合物中位置R3上的腈基(-CN)無法存活於流程圖1中所述之將1.4轉換成1.5所必須的還原步驟(硝基會還原成對應的胺)。流程圖4中，式4.1化合物中之LG表示適合的離去基例如鹵基(例如溴)。式4.1化合物可與氰化鋅在適當的觸媒(例如四(三苯膦)鈀)的存在下於適當的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中反應。反應通常是在約室溫至100℃的溫度範圍內進行1至48小時以得式1.7”’化合物。
流程圖1至4大致揭示的方法決不用於限制。熟悉此項技術之人士將明白一些反應步驟的順序和條 件可加以變化以得式(I)化合物。熟悉有機合成技術之人士可選擇最佳的策略。製備式(I)化合物之方法的更明確範例可見以下的實施例，同樣地，熟悉此項技術之人士亦不會認為這些方法係用於限制。
實驗步驟
以下說明各種本發明化合物之合成。可利用這些實例描述的方法，單獨或與先前技術中已知的技術組合，以製備本發明範圍內之其他化合物。
實驗通常於惰性氣氛(氮或氬)進行，特別是在使用對氧或濕氣敏感的試劑或中間物的情況。商業購得的溶劑和試劑通常是直接使用而無進一步純化。在適當的情況下使用無水溶劑，通常是購自Acros Organics的AcroSeal®產品或購自EMD Chemicals的DriSolv®產品。在其他情況中，將商業購得的溶劑通過填充4Å分子篩的管柱，直到得到下列之水的QC標準：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺和四氫呋喃為<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二噁烷和二異丙基胺為<180ppm。對於非常敏感的反應，可進一步將溶劑以金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理，並恰在使用前蒸餾出。通常在進一步進行反應或送去做生物試驗之前使產物在真空下乾燥。質譜數據係利用液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學游離(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器測試報告。核磁共振(NMR)的化學位移數據係以相對於所用氘化溶劑的殘留譜峰之百萬分之 份數(ppm，δ)表示。在一些實例中，進行掌性分離以分離出一些本發明化合物的鏡像異構物(一些實例中，分離出的鏡像異構物根據其洗提順序指定為ENT-1和ENT-2)。一些實例中，鏡像異構物的旋光度係使用偏光計測量。根據所觀察到的旋光度數據(或其比旋光度數據)，具有順時針方向的旋光度之鏡像異構物指定為(+)-鏡像異構物，具有逆時針方向的旋光度之鏡像異構物指定為(-)-鏡像異構物。外消旋化合物係以在該結構式旁標示(+/-)來表示；在一些情況中，標示出的立體化學表示該化合物的取代基之相對(不是絕對)構型。
經由可偵測的中間物進行的反應通常係以LCMS追蹤，並且使之進行至完全轉換後才添加後續的試劑。對於參照其他實例或方法中的步驟之合成，可以變化反應條件(反應時間和溫度)。通常，以薄層層析或質譜追蹤反應，且於適當時機進行分離和純化。可以在實驗之間進行純化：通常，適當地選擇洗提液/梯度所用之溶劑的種類和溶劑比以得適當的Rfs或遲滯時間。
P1的製備例 順-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P1)
1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.97mL，13.1mmol)加至2-甲基四氫-4H-哌喃-4-酮(500mg，4.4mmol)於甲醇(10mL)所形成的溶液中。在室溫下攪拌1小時後，反應混合物冷卻至-78℃，逐滴添加氫硼化鋰(98%，85mg，3.8mmol)於四氫呋喃(1.5mL)所形成的溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫一夜，之後冷卻至-20℃時，藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使反應驟熄。加入乙酸乙酯(25mL)和足以溶解沈澱物的水，水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽胺層析[梯度：0%至15%(10：1甲醇/濃氫氧化銨)/乙酸乙酯]得產物之無色油狀物。產率：936mg，3.53mmol，80%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13(d，J=8.0Hz，1H)，6.46(d，半個AB四重態，J=2.2Hz，1H)，6.44(dd，半個ABX圖案，J=8.1，2.3Hz，1H)，4.00(ddd，J=11.6，4.6，1.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)，3.37-3.46(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.37(dddd，J=13，12，11，4.6Hz，1H)，1.20(d，J=6.2Hz，3H)，1.10(ddd，J=12，11，11Hz，1H)。
P1 的另一製備例 順-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P1)
利用注射泵，將2-甲基四氫-4H-哌喃-4-酮(7.00g，61.3mmol)添加至1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(9.21mL，61.3mmol)於甲醇(137mL)所形成的溶液中歷時3.5小時(2mL/小時)。加完後，反應混合物在室溫下攪拌1小時。此溶液接著與氫硼化鋰(0.48M四氫呋喃溶液，153.2mL，73.5mmol)反應，使用流體反應器[25mL反應器內填入1mL玻璃碎片，且具有2個進料通道及全氟烷氧基聚合物管(perfluoroalkoxy tubing)(24mL體積)；溫度：-78℃；反應濃度：0.2M；滯留時間：10分鐘；流速：二個物流均為1.25mL/分鐘]。收集的反應混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋及以乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。此時1H NMR分析顯示順式：反式比為10.7：1。矽膠層析(梯度：0%至20%甲醇/乙酸乙酯)得順式產物P1。產率：11.59g，43.68mmol，71%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16(d，J=8.0Hz，1H)，6.41-6.48(m，2H)，4.00 (ddd，J=11.7，4.7，1.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.78(s，2H)，3.36-3.46(m，2H)，2.70(tt，J=11.2，4.1Hz，1H)，1.87-1.94(m，1H)，1.79-1.87(m，1H)，1.35-1.47(m，1H)，1.20(d，J=6.2Hz，3H)，1.08-1.19(m，1H)。
此外亦單離出反式異構物C38。產率：1.24g，4.67mmol，7.6%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.14(d，J=8.2Hz，1H)，6.42-6.48(m，2H)，3.84-3.94(m，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.69-3.77(m，3H)，2.97-3.02(m，1H)，1.72-1.82(m，1H)，1.44-1.66(m，3H)，1.14(d，J=6.2Hz，3H)。
P2的製備例 (2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P2)
步驟1. 順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(C1)之合成
丁-3-烯-1-醇(39.0mL，453mmol)和乙醛(25.5mL，454mmol)混合於硫酸水溶液(20% w/w，565g)中並在80℃下攪拌5天。反應混合物冷卻至室溫，以乙醚萃取，接著以二氯甲烷萃取；合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至25%乙酸乙酯/庚烷)得產物之無色油狀物。產率：11.2g，96.4mmol，21%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.99(ddd，J=11.8，4.9，1.7Hz，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.35-3.46(m，2H)，1.82-1.98(m，3H)，1.48(dddd，J=12.5，12.4，11.1，4.9Hz，1H)，1.21(d，J=6.2Hz，3H)，1.14-1.24(m，1H)。
步驟2. (2R,4R)-丁酸2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基酯(C2)之合成
丁酸乙烯酯(78.6mL，620mmol)和Novozyme 435(經固定的南極假絲酵母脂肪酶B(Candida antarctica lipase B)，25g)加至C1(150g，1.29mol)於四氫呋喃(1.3L)所形成的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後以矽藻土墊過濾，接著以二氯甲烷沖洗2次。合併的濾液在真空下濃縮及以矽膠層析純化(梯度：0%至10%乙酸乙酯/庚烷)，得產物之油狀物。產率：51.5g，276mmol，45%。C2和後續的中間物之絶對構型係經由對C14進行X-射線結構測定法(見實例2)而確認。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 4.82-4.92(m，1H)，3.99(ddd，J=11.9，4.9，1.7Hz，1H)，3.42-3.52(m，2H)，2.25(t，J=7.4Hz，2H)，1.92-2.00(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，1.52-1.69(m，3H)，1.28(ddd，J=12，11，11Hz，1H)，1.20(d，J=6.2Hz，3H)，0.94(t，J=7.4Hz，3H)。
步驟3. (2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-醇(C3 )之合成
C2(51.5g，276mmol)於甲醇和四氫呋喃(1：1，700mL)所形成的溶液經氫氧化鋰(19.9g，831mmol)於水(120mL)中所形成的溶液處理，反應混合物在室溫下攪拌一夜。藉由在低壓下濃縮以除去有機溶劑後，含水殘餘物經二氯甲烷萃取4次；合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之無色油狀物。產率：27.3g，235mmol，85%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.99(ddd，J=11.8，4.8，1.7Hz，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，1.82-1.98(m，3H)，1.48(dddd，J=12.5，12.4，11.1，4.8Hz，1H)，1.21(d，J=6.2Hz，3H)，1.14-1.24(m，1H)。
步驟4. (2R)-2-甲基四氫-4H-哌喃-4-酮(C4)之合成
C3(27.3g，235mmol)於丙酮(980mL)所形成的溶液在冰浴中冷卻，並以Jones試劑(2.5M，103mL，258mmol)逐滴處理。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著升溫至室溫，繼續攪拌30分鐘，及冷卻至0 ℃。加入2-丙醇(18mL，240mmol)，且繼續攪拌30分鐘。混合物真空下濃縮之後，殘餘物在水和二氯甲烷之間分配；水層經二氯甲烷萃取3次，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在低壓下濃縮，得產物之淡黃色油狀物。產率：23g，200mmol，85%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.25(ddd，J=11.5，7.4，1.3Hz，1H)，3.70(dqd，J=12.2，6.1，2.7Hz，1H)，3.64(ddd，J=12.2，11.6，2.8Hz，1H)，2.55(dddd，J=14.6，12.4，7.4，1.0Hz，1H)，2.37(ddd，J=14.4，2.3，2.3Hz，1H)，2.21-2.31(m，2H)，1.29(d，J=6.2Hz，3H)。
步驟5. (2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P2)之合成
1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(20.3mL，135mmol)加至C4(10.3g，90.2mmol)於甲醇(200mL)所形成的溶液中，反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著冷卻至-78℃；逐滴添加氫硼化鋰溶液(2M四氫呋喃溶液，45.1mL，90.2mmol)，在-78℃下繼續攪拌2小時。緩慢升溫至室溫一夜後，小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應混合物驟熄。添加乙酸乙酯(250mL)和足以溶解沉澱物的水，水層經乙酸乙酯萃取；合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)得產物之無色油狀物(10.4g)。對混合的餾分進行類似的純化得到額外的產物(3.7g)。合併產率：14.1 g，53.1mmol，59%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13(d，J=8.0Hz，1H)，6.42-6.47(m，2H)，3.99(ddd，J=11.6，4.6，1.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.76(s，2H)，3.36-3.45(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.38(dddd，J=13，12，11，4.7Hz，1H)，1.20(d，J=6.2Hz，3H)，1.10(ddd，J=11，11，11Hz，1H)。
P2 的另一製備例 (2R,4R)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(P2)
P1(200mg，0.754mmol)於乙腈(0.05M)所形成的溶液加至(+)-(2S)-4-(1,3-二酮-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-羥基丁酸(93.9mg，0.377mmol)於乙腈(0.15M)所形成的淤漿中。反應混合物在75℃下加熱以使完全溶解，接著冷卻至室溫並繼續攪拌18小時。過濾收集所得的固體(C39)，以乙腈沖洗，及溶於二氯甲烷中。此溶液經1M氫氧化鈉水溶液沖洗3次及以飽和氯化鈉水溶液沖 洗1次，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之無色油狀物。顯示的絕對構型係利用與已知的P2樣品之掌性HPLC比對而確認。此批次的P2之鏡像異構過量值利用超臨界流體層析而測定為77.5%(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.2%氫氧化銨的乙醇；梯度：5%至60% B)。此系統中，P2是第二個洗提出的鏡像異構物。產率：68mg，0.26mmol，69%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13(d，J=8.0Hz，1H)，6.46(d，半個AB四重態，J=2.3Hz，1H)，6.44(dd，半個ABX圖案，J=8.1，2.4Hz，1H)，4.00(ddd，J=11.7，4.7，1.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)，3.37-3.46(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.38(dddd，J=12.7，12.5，11.3，4.7Hz，1H)，1.20(d，J=6.2Hz，3H)，1.10(ddd，J=12.3，11.3，11.1Hz，1H)。
P3的製備例 順-3-氟環戊胺鹽酸鹽(P3)
步驟1. (反-3-羥基環戊基)胺基甲酸三級丁酯(C40)之合成
反-3-胺基環戊醇鹽酸鹽(9.7g，70mmol)與二氯甲烷(120mL)混合，之後加入三乙胺(21.6mL，155mmol)，繼之加入二碳酸二(三級丁基)酯(16.9g，77.4mmol)。反應混合物已在室溫下攪拌一夜後，加入水，所得的混合物經二氯甲烷萃取。有機層經水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得淡黃色油狀物，在加入庚烷之後立即固化。過濾收集此物質，以庚烷沖洗，及以二氯甲烷/庚烷結晶，得產物之白色固體。產率：11.86g，58.93mmol，84%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.36-4.54(m，2H)，4.10-4.25(br m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，1.97-2.09(m，2H)，1.55-1.71(m，2H)，1.45(s，9H)，1.36-1.48(m，2H)。
步驟2. (順-3-氟環戊基)胺基甲酸三級丁酯(C41)之合成
1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(7.43mL， 49.7mmol)加至C40(5.00g，24.8mmol)、甲苯(25mL)、和吡啶-2-磺醯氟(PyFluor；4.40g，27.3mmol)之混合物中。在室溫下16小時後，反應混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋及以庚烷(3 x 100mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至30%乙酸乙酯/庚烷)得產物之固體。產率：3.78g，18.6mmol，75%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.20-5.26(m)和5.07-5.13(m)，J HF=54Hz，總共1H]，4.75-4.89(br m，1H)，4.10-4.24(br m，1H)，1.99-2.21(m，3H)，1.66-1.95(m，3H)，1.45(s，9H)。
步驟3. 順-3-氟環戊胺鹽酸鹽(P3)之合成
鹽酸(4M之1,4-二噁烷溶液，46.2mL，185mmol)加至C41(3.76g，18.5mmol)於四氫呋喃(54mL)所形成的0℃溶液中，使反應混合物緩慢升溫至室溫一夜。在真空下移除溶劑，殘餘物經2-丙醇/庚烷再結晶，得產物之白色固體。產率：2.45g，17.6mmol，95%。1H NMR(400MHz，D2O)δ[5.31-5.35(m)和5.18-5.22(m)，J HF=53Hz，總共1H]，3.76-3.84(m，1H)，2.00-2.40(m，4H)，1.75-1.98(m，2H)。
P4的製備例 [(1R,3S)-3-氟環戊基]胺基甲酸苄酯(P4)
步驟1. 乙酸(1S,4R)-4-羥基環戊-2-烯-1-基酯(C42)之合成
利用S.Specklin等人的方法(Tetrahedron Lett. 2014,55,6987-6991)，將胰酶(pancreatin)(Sigma，源自豬胰，4×USP規格；15.2g)加至順-環戊-4-烯-1,3-二醇(3.04g，30.4mmol)、乙酸乙烯酯(19.6mL，213mmol)和三乙胺(29.6mL，212mmol)於四氫呋喃(76mL)所形成之攪拌的溶液中。所得的懸浮液在室溫下攪拌22 小時，之後以矽藻土墊過濾。以乙酸乙酯(50mL)沖洗濾墊之後，合併的濾液在真空下濃縮及以矽膠層析純化(梯度：20%至33%乙酸乙酯/環己烷)，得產物之黃色固體。產率：2.28g，16.0mmol，53%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.12(ddd，J=5.5，1.9，1.3Hz，1H)，5.99(ddd，J=5.5，2.1，1.2Hz，1H)，5.48-5.53(m，1H)，4.70-4.75(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，2.06(s，3H)，1.66(ddd，J=14.6，3.9，3.7Hz，1H)。
步驟2. 乙酸(1S,4S)-4-(1,3-二酮-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)環戊-2-烯-1-基酯(C43)之合成
偶氮二甲酸二異丙酯(94%，2.73mL，13.0mmol)緩慢加至C42(1.68g，11.8mmol)、四氫呋喃(50mL)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.92g，13.0mmol)、和三苯膦(98.5%，3.47g，13.0mmol)之混合物中。反應混合物已在室溫下攪拌18小時後，使之通過短矽膠墊(100g)洗提，接著再以乙酸乙酯洗提。合併含有產物的餾份，在真空下濃縮，使之進行矽膠層析(梯度：0%至40%乙酸乙酯/庚烷)，得產物之白色固體(4.96g)。由1H NMR得知此物質中摻雜有實質量之由偶氮二甲酸二異丙酯衍生的物質；取一部份直接進行下列步驟無須額外的純化。GCMS m/z 211.0[M-AcOH]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，僅產物譜峰：δ 7.81-7.84(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，6.16(ddd，J=5.7，2.3，2.2Hz，1H)，6.01-6.06(m，1H)， 5.98(ddd，J=5.7，2.2，1.0Hz，1H)，5.52-5.58(m，1H)，2.57(ddd，J=14.4，7.2，4.7Hz，1H)，2.27(ddd，J=14.5，8.5，2.9Hz，1H)，2.07(s，3H)。
步驟3. 乙酸(1S,4S)-4-胺基環戊-2-烯-1-基酯(C44)之合成
2-胺基乙醇(2.13mL，35.3mmol)加至C43(得自前一步驟，2.40g，6.29mmol)於乙酸乙酯(20mL)所形成的溶液中，反應混合物經回流加熱18小時。加入更多的2-胺基乙醇(1.0mL，17mmol)，繼續加熱額外的4小時。在低壓下移除溶劑後，殘餘物經矽膠層析純化[梯度：0%至10%(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷]，得產物之無色油狀物(1.25g)。此物質直接用於下一步驟。
步驟4. 乙酸(1S,4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]環戊-2-烯-1-基酯(C45)之合成
在C44(得自前一步驟，6.29mmol)於二氯甲烷(30mL)所形成的溶液中加入碳酸氫鈉(3.72g，44.3mmol)和二碳酸二(三級丁基)酯(3.86g，17.7mmol)。反應混合物在室溫下攪拌一夜，接著在真空下濃縮及直接用於下一步驟。
步驟5. [(1S,4S)-4-羥基環戊-2-烯-1-基]胺基甲酸三級丁酯(C46)之合成
碳酸鉀(2.44g，17.7mmol)加至C45(得自前一步驟，6.29mmol)於甲醇(20mL)所形成的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後以水(50mL)稀釋及以乙醚(3 x 30mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至60%乙酸乙酯/庚烷)得產物之白色固體。產率：783mg，3.93mmol，4步驟共62%。GCMS m/z 143.0[M-2-甲基丙-1-烯]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.96-6.00(m，1H)，5.92-5.96(m，1H)，4.85-5.01(m，2H)，2.19(ddd，J=14.4，7.4，3.1Hz，1H)，1.95(ddd，J=14.4，7.0，4.3Hz，1H)，1.45(s，9H)。
步驟6. [(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基甲酸三級丁酯(C47)之合成
C46(315mg，1.58mmol)和10%披鈀碳(150mg)於甲醇(20mL)中的混合物在60psi下氫化4小時。過濾移除觸媒，濾液在真空下濃縮，及與使用C46(151mg，0.758mmol)進行的類似反應所得的粗產物合併。矽膠層析(梯度：0%至60%乙酸乙酯/庚烷)得產物之白色固體。合併產率：286mg，1.42mmol，61%。GCMS m/z 145.0[M-2-甲基丙-1-烯]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.49(br s，1H)，4.36-4.42(m，1H)，4.09-4.24(br m，1H)，2.15-2.26(m，1H)，1.95-2.08(m，2H)，1.8-2.0(v br s，1H)，1.55-1.69(m，2H)，1.44(s，9H)，1.33-1.45 (m，1H)。
步驟7. [(1R,3S)-3-氟環戊基]胺基甲酸三級丁酯(C48)之合成
吡啶-2-磺醯氟(252mg，1.56mmol)加至C47(286mg，1.42mmol)於甲苯(1.4mL)中的混合物中。接著加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.425mL，2.84mmol)，反應混合物在室溫下攪拌一夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，所得的混合物經乙醚(3 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，及以矽膠層析純化(梯度：0%至30%乙酸乙酯/庚烷)，得產物之白色固體。產率：181mg，0.890mmol，63%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[5.20-5.25(m)和5.07-5.12(m)，J HF=54Hz，總共1H]，4.76-4.88(br m，1H)，4.10-4.23(br m，1H)，1.99-2.20(m，3H)，1.66-1.94(m，3H)，1.45(s，9H)。
步驟8. (1R,3S)-3-氟環戊胺鹽酸鹽(C49)之合成
鹽酸的1,4-二噁烷溶液(4M，2.2mL，8.8mmol)加至C48(181mg，0.890mmol)中，反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空下濃縮得產物之白色固體。產率：121mg，0.867mmol，97%。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[5.25-5.29(m)和5.11-5.16(m)，J HF=53Hz，總共1H]，3.67-3.76(m，1H)，2.35(dddd，J=36.0，15.6， 8.6，4.7Hz，1H)，1.79-2.27(m，5H)。
步驟9. [(1R,3S)-3-氟環戊基]胺基甲酸苄酯(P4)之合成
三乙胺(2.6mmol)和氯甲酸苄酯(0.136mL，0.953mmol)加至C49(121mg，0.867mmol)於二氯甲烷(5mL)所形成的懸浮液中，反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著在真空下濃縮及以矽膠層析純化(梯度：0%至40%乙酸乙酯/庚烷)，得產物之白色固體。產率：159mg，0.670mmol，77%。比旋光度：[α]-1.4°(c 1.52，二氯甲烷)。GCMS m/z 237.0[M+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.29-7.40(m，5H)，5.10(s，2H)，5.00-5.27(m，2H)，4.20-4.31(br m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，1.69-1.98(m，3H)。
P4 的另一製備例 [(1R,3S)-3-氟環戊基]胺基甲酸苄酯(P4)
步驟1. (反-3-羥基環戊基)胺基甲酸苄酯(C50)之合成
反-3-胺基環戊醇鹽酸鹽(2.30g，16.7mmol)於水(15mL)中之混合物冷卻至0℃。依序加入氫氧化鈉水溶液(3M，12.3mL，36.9mmol)和氯甲酸苄酯(2.62mL，18.4mmol)。加完後，反應混合物在0℃下攪拌3小時，之後以水稀釋及以二氯甲烷(3 x 30mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。殘餘物經二氯甲烷/庚烷再結晶，得產物之白色固體(2.88g)。母液經濃縮及以二氯甲烷/庚烷再結晶得額外的產物(286mg)。合併產率：3.17g，13.5mmol，81%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.29-7.40(m，5H)，5.10(br s，2H)，4.60-4.77(br s，1H)，4.38-4.46(m，1H)，4.19-4.33(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，1.98-2.13(m，2H)，1.57-1.74(m，2H)，1.38-1.49(m，1H)，1.38(d，J=3.5Hz，1H)。
步驟2. (順-3-氟環戊基)胺基甲酸苄酯(C51)之合成
在C50(2.88g，12.2mmol)於甲苯(20mL)所形成的溶液中加入吡啶-2-磺醯氟(2.17g，13.5mmol)，繼之加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3.67mL，24.5mmol)。反應混合物攪拌64小時，之後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)。所得的混合物經乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取；合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至40%乙酸乙酯/庚烷)得產物之固體。產率：2.23g，9.40mmol，77%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.29-7.41(m，5H)，5.10(br s，2H)，5.00-5.27(m，2H)，4.20-4.31(br m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，1.69-1.98(m，3H)。
步驟3. [(1R,3S)-3-氟環戊基]胺基甲酸苄酯(P4)和[(1S,3R)-3-氟環戊基]胺基甲酸苄酯(C52)之單離
C51(1.60g)之組份鏡像異構物經超臨界流體層析分離[管柱：Phenomenex Lux Amylose-2，5μm；移動相：9：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的乙醇)]。第一個洗提出的鏡像異構物是P4，第二個洗提出的鏡像異構物是C52。絕對構型係經由與P4的製備例中所合成的P4樣品比對旋光度而指定鏡像異構物。
對於P4，產率：612mg，38%(就分離而言)。比旋光度：[α]-3.9°(c 0.455，二氯甲烷)。LCMS m/z 238.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30-7.39(m，5H)，5.10(s，2H)，5.01-5.27(m，2H)，4.20-4.31(br m，1H)，2.00-2.21(m，3H)，1.69-1.98(m，3H)。
對於C52，產率：647mg，40%(就分離而言)。比旋光度：[α]+5.5°(c 0.445，二氯甲烷)。LCMS m/z 238.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.29-7.39(m，5H)，5.10(s，2H)，5.01-5.27(m，2H)，4.20-4.31(br m，1H)，2.01-2.20(m，3H)，1.69-1.98(m，3H)。
實例1 8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(1)
步驟1. (5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙酸(C6)之合成
C5(可根據J.Gainer et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1(1972-1999) 1976,9,994-997而製備；400mg，2.36mmol)和濃鹽酸(5mL)的混合物在50℃下加熱一夜。將反應混合物濃縮以得產物。產率：300mg，2.1mmol，89%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 6.18(br s，1H)，3.62(s，2H)，2.37(d，J=0.6Hz，3H)。
步驟2. 6-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇(C7)之合成
鈉金屬(1.3g，56mmol)於甲醇(50mL)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後加入N,N-二甲基甲醯胺(50mL)。加入碘化銅(I)(4.25g，22.3mmol)和6-溴-3-硝基喹啉-4-醇(5.00g，18.6mmol)，反應混合物在100℃下加熱3天。接著冷卻和過濾；濾液在真空下濃縮，殘餘物經水(200mL)稀釋。藉由加入濃鹽酸以調整至pH 5-6，再次過濾混合物，濾餅經水(40mL)沖洗，得產物之棕色固體。產率：2.8g，13mmol，70%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.12(br s，1H)，7.68(br d，J=8.5Hz，1H)，7.65(d，J=2.3Hz，1H)，7.42(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，3.87(s，3H)。
步驟3. 4-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉(C8)之合成
將磷醯氯(11.7g，76.3mmol)逐滴添加至C7(5.8g，26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)所形成的溶液中，反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後倒入冰水 (100mL)中。過濾所得的混合物，濾餅經水(300mL)沖洗，得產物之棕色固體。產率：4.5g，19mmol，73%。
步驟4. N-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-N-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基喹啉-4-胺(C9)之合成
此實驗分三批次進行。在C8(1.5g，6.3mmol)和P1(2.18g，8.22mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)所形成的混合物中加入三乙胺(1.3g，13mmol)，混合物在80℃下加熱一夜。合併3個反應混合物，以水(300mL)稀釋，及以二氯甲烷(3 x 150mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(3 x 100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮；矽膠層析純化(洗提液：5：1石油醚/乙酸乙酯)得產物之黃色油狀物。產率：4.8g，10mmol，53%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.94(s，1H)，7.97(d，J=9.2Hz，1H)，7.51(d，J=2.9Hz，1H)，7.42(dd，J=9.1，2.8Hz，1H)，6.91(d，J=8.3Hz，1H)，6.24(dd，半個ABX圖案，J=8.3，2.4Hz，1H)，6.21(d，半個AB四重態，J=2.3Hz，1H)，4.32(AB四重態，J AB=14.8Hz，△νAB=8.0Hz，2H)，3.98-4.05(m，1H)，3.88(s，3H)，3.73-3.84(m，1H)，3.70(s，3H)，3.48(s，3H)，3.38-3.47(m，2H)，1.82-2.00(m，3H)，1.51-1.62(m，1H)，1.18(d，J=6.2Hz，3H)。
步驟5. 6-甲氧基-N-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝 基喹啉-4-胺(C10)之合成
C9(4.8g，10mmol)於三氟乙酸(30mL)所形成的溶液在室溫下攪拌30分鐘，之後以二氯甲烷(200mL)稀釋。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)，水層經二氯甲烷(3 x 100mL)萃取；合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(3 x 100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。殘餘物經乙酸乙酯(30mL)沖洗，得產物之黃色固體。產率：2.5g，7.9mmol，79%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.26(s，1H)，8.87(br d，J=8.9Hz，1H)，7.97(d，J=10.0Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，4.23-4.35(m，1H)，4.11(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，2.09-2.19(m，2H)，1.7-1.84(m，1H)，1.48(ddd，J=12，12，11Hz，1H)，1.26(d，J=6.3Hz，3H)。
步驟6. 6-甲氧基-N4 -(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)喹啉-3,4-二胺(C11)之合成
在C10(2.5g，7.9mmol)於甲醇(25mL)和乙腈(100mL)的混合物所形成之溶液中加入氧化鉑(IV)(500mg，2.2mmol)。反應混合物經脫氣及氫氣沖刷循環重複三次，接著在含氫氣的氣球下在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物及濃縮濾液，得產物之黑色固體，直接使用無須進一步純化。產率：2.0g，7.0mmol，89%。LCMS m/z 287.9[M+H]+。
步驟7. 8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(1)和8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C12)之合成
在C11(350mg，1.22mmol)和C6(200mg，1.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)所形成的溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(346mg，2.68mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，2.3g，3.6mmol)，反應混合物在120℃下加熱5小時。接著以水(80mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取；合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell C18，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：18%至38% B)得外消旋產物之白色固體，接著利用超臨界流體層析分離至得其組份鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-3，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。第一個洗提出的化合物是1，單離出白色固體。產率：9.2mg，23μmol，2%。LCMS m/z 393.0[M+H]+。遲滯時間：5.51分鐘(分析管柱：Chiralpak AD-3，4.6 x 150mm，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至 40% B；流速：1.5mL/分鐘)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.01(s，1H)，8.07(d，J=9.2Hz，1H)，7.85-7.94(br m，1H)，7.35(br d，J=9Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.04-5.20(br m，1H)，4.60(br s，2H)，4.12-4.23(br m，1H)，3.97(s，3H)，3.54-3.72(br m，2H)，2.6-2.72(br m，1H，假設；因溶劑譜線而部份不確定)，2.39(s，3H)，2.24-2.35(br m，1H)，1.93-2.05(br m，1H)，1.78-1.90(br m，1H)，1.21(d，J=5.9Hz，3H)。
第二個洗提出的鏡像異構物是C12，亦得到白色固體。產率：11.3mg，28.8μmol，2.4%。LCMS m/z 393.0[M+H]+。遲滯時間：6.6分鐘(分析條件與1相同)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.01(s，1H)，8.07(d，J=9.2Hz，1H)，7.85-7.94(br m，1H)，7.35(dd，J=9.3，2.5Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.05-5.19(br m，1H)，4.59(br s，2H)，4.12-4.23(br m，1H)，3.97(s，3H)，3.55-3.72(br m，2H)，2.57-2.72(br m，1H)，2.39(s，3H)，2.22-2.36(br m，1H)，1.93-2.06(br m，1H)，1.78-1.91(br m，1H)，1.21(d，J=6.0Hz，3H)。1和C12的絕對構型係根據其相對生物活性而指定(見表3、下文之C14的X-射線晶體結構測定、及實例5步驟3中的討論)。
實例2 8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫 -2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(2)
步驟1. 4,6-二氯-3-硝基喹啉(C13)之合成
將N,N-二甲基甲醯胺(3.1mL，40mmol)和亞硫醯氯(97%，6.9mL，93mmol)加至6-氯-3-硝基喹啉-4-醇(15.38g，68.48mmol)於二氯甲烷(140mL)所形成的懸浮液中，反應混合物經回流加熱。5小時後，冷卻至室溫，以額外的二氯甲烷(25mL)稀釋，將之倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)中。水層經二氯甲烷(100mL)萃取，接著使之通過矽藻土墊，以二氯甲烷(50mL)沖洗。合併的有機層和有機濾液經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之淡棕色固體。產率：16.8g，定量。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.25(s，1H)，8.42(d，J=2.2Hz， 1H)，8.17(d，J=8.9Hz，1H)，7.89(dd，J=9.0，2.2Hz，1H)。
步驟2. 6-氯-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺(C14)之合成
化合物C13(12.2g，50.2mmol)加至P2(13.3g，50.1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(13.1mL，75.2mmol)於乙腈(250mL)所形成的溶液中，反應混合物在55℃下加熱一夜。在真空下濃縮後，殘餘物在碳酸氫鈉水溶液(100mL)和二氯甲烷(150mL)之間分配。水層經二氯甲烷(2 x 50mL)萃取，合併的有機層經三氟乙酸(25mL)處理。{小心：放熱！}。20分鐘後，分批加入飽和碳酸鈉水溶液(150mL)，混合物攪拌10分鐘。水層經二氯甲烷萃取2次，合併的有機層在真空下濃縮，得淡紅色固體(17.3g)；以乙醚(230mL)碾製得黃色固體(14.0g)。將此固體的一部份(10g)利用超臨界流體層析純化(管柱：Lux Amylose-2，5μm；移動相：65：35二氧化碳/甲醇)，得產物之晶狀固體。所示的絕對構型係經由此物質之單晶X-射線結構測定而測定，見下文。產率：7.1g，22mmol，62%(已針對純化損失的物質進行產率校正)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.36(s，1H)，9.11(br d，J=9Hz，1H)，8.12(d，J=2.0Hz，1H)，7.98(d，J=8.9Hz，1H)，7.73(dd，J=8.9，2.2Hz，1H)，4.21-4.33(m，1H)，4.08-4.15(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，2.11-2.22 (m，2H)，1.77(dddd，J=12，12，12，5Hz，1H)，1.49(ddd，J=12，12，11Hz，1H)，1.28(d，J=6.2Hz，3H)。
C14 的單晶X-射線結構測定 單晶X-射線分析
數據收集係利用Bruker APEX繞射儀在室溫下進行。數據收集包括omega和phi掃描。
結構係使用SHELX套裝軟體在空間群P212121中利用直接法解析。接著利用全矩陣最小平方法精算結構。使用各向異性位移參數發現並精算所有非氫原子。
氮上的氫原子係利用Fourier差值圖譜發現，並以限制的距離精算。其餘氫原子配置於計算的位置上並使之連接於其載體原子上。最終精算包含所有氫原子的各向同性位移參數。
使用相似法(Hooft，2008)之絕對結構的分析係利用PLATON(Spek，2003)而進行。結果顯示絕對結構已正確地指定。該方法計算出結構正確的機率為100.0。Hooft參數為0.017，有效標準偏差(esd)為0.09。
最終R-指數是4.8%。最終差值Fourier顯示沒有誤漏或錯置的電子密度。
關於晶體的數據收集和精算資料總述於表A。原子座標、鍵長、鍵角、扭角和位移參數列示於表B 至E。
軟體和參考文獻
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997。
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13。
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457。
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341。
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103。
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881。
步驟3. 6-氯-N4 -[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(C15)之合成
將鋅粉(97.5%，12.3g，183mmol)以一次量加至C14(7.40g，23.0mmol)於甲醇(100mL)和濃氫氧化銨(100mL)所形成的懸浮液中。1小時後，反應混合物經矽藻土過濾；濾墊經二氯甲烷(70mL)沖洗。濾液經水稀釋，水層經二氯甲烷(2 x 60mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，及以矽膠層析純化(梯度：40%至100%乙酸乙酯/庚烷)以得產物。產率：3.68g，12.6mmol，55%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(s，1H)，7.91(d，J=8.9Hz，1H)，7.74(d，J=2.2Hz， 1H)，7.40(dd，J=8.9，2.2Hz，1H)，4.02(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.88(br s，2H)，3.29-3.56(m，4H)，1.82-1.96(m，2H)，1.56(dddd，J=12，12，12，5Hz，1H)，1.21-1.31(m，1H)，1.21(d，J=6.2Hz，3H)。
步驟4. 8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(2)之合成
在C15(400mg，1.37mmol)和(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(229mg，1.37mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)所形成的混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(532mg，4.12mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(1.31g，4.12mmol。50%乙酸乙酯溶液)。反應混合物在100℃下加熱一夜，之後冷卻至室溫，與2批次之由C15(共40mg，0.14mmol)進行之類似的小規模反應合併，並以水(100mL)稀釋。所得的混合物經二氯甲烷(2 x 200mL)萃取，合併的有機層在真空下濃縮。矽膠層析(洗提液：2%甲醇/乙酸乙酯)，繼之逆相HPLC(管柱：DIKMA Diamonsil(2)C18，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：22%至42% B)，得產物之黃色固體。產率：147mg，0.348mmol，23%。LCMS m/z 423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.16(s，1H)，8.70-8.82(br m，1H)，8.17-8.22(m，2H)，7.75(dd，J=8.8，2.1Hz，1H)，7.35-7.43(m， 2H)，5.23-5.42(br m，1H)，4.69(s，2H)，4.18-4.26(m，1H)，3.86(s，3H)，3.61-3.76(br m，2H)，2.56-2.69(br m，1H)，2.24-2.41(br m，1H)，1.75-1.91(br m，1H)，1.61-1.75(br m，1H)，1.28(d，J=6.2Hz，3H)。
實例3 2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(3)
步驟1. 6-溴-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-3-硝基喹啉-4-胺(C16)之合成
6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(1.93g，6.71mmol)加至P2(2.35g，8.86mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.4mL，20 mmol)於乙腈(39mL)所形成的溶液中，反應混合物在45℃下加熱18小時。接著加入乙酸(1.8mL，24mmol)，在100℃下繼續攪拌5小時，之後反應混合物經冷卻至室溫並攪拌18小時。在真空下移除溶劑後，殘餘物置於二氯甲烷中並以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。將有機層負載於矽膠柱上並洗提(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)，得產物之棕色油狀物。產率：1.40g，3.82mmol，57%。LCMS m/z 366.0，368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.37(s，1H)，9.13(br d，J=9Hz，1H)，8.30(br d，J=2.0Hz，1H)，7.91(br d，半個AB四重態，J=8.8Hz，1H)，7.86(dd，半個ABX圖案，J=8.9，2.0Hz，1H)，4.21-4.32(m，1H)，4.12(ddd，J=12.1，4.7，1.7Hz，1H)，3.52-3.60(m，2H)，2.11-2.21(m，2H)，1.78(dddd，J=12，12，11，5Hz，1H)，1.49(ddd，J=13，11，11Hz，1H)，1.28(d，J=6.2Hz，3H)。
步驟2. 6-溴-N4 -[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(C17)之合成
鋅(97.5%，2.33g，34.7mmol)以一次量加至C16(1.40g，3.82mmol)於甲醇(6mL)和濃氫氧化銨(6mL)所形成的0℃懸浮液中，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著升溫至室溫並攪拌45分鐘，之後以矽藻土過濾。濾餅經二氯甲烷沖洗，合併的濾液經水稀釋。水層經二氯甲烷萃取，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及 在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至3%甲醇/二氯甲烷)得產物之黃褐色泡沫。產率：836mg，2.49mmol，65%。LCMS m/z 336.1，338.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(s，1H)，7.92(d，J=2.1Hz，1H)，7.84(d，J=8.8Hz，1H)，7.53(dd，J=8.9，2.1Hz，1H)，4.03(ddd，J=11.8，4.7，1.7Hz，1H)，3.88(br s，2H)，3.33-3.56(m，4H)，1.82-1.96(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.26(ddd，J=12，11，11Hz，1H)，1.21(d，J=6.2Hz，3H)。
步驟3. 8-溴-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C18)之合成
C17(836mg，2.49mmol)、C6(281mg，1.99mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.9mL，3.2mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.87mL，5.0mmol)於乙酸乙酯(10mL)所形成的混合物在50℃下攪拌一夜。加入乙酸(1當量)，在115℃下繼續加熱5小時，之後反應混合物經冷卻至室溫並攪拌18小時。在真空下移除揮發性物質，殘餘物置於二氯甲烷中，及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。有機層負載於矽膠柱上並洗提(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)，得產物之黃褐色固體。產率：507mg，1.15mmol，58%。LCMS m/z 441.2，443.3[M+H]+。
步驟4. 2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(3)之合成
四(三苯膦)鈀(0)(262mg，0.227mmol)加至C18(500mg，1.13mmol)和氰化鋅(99%，644mg，5.43mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)所形成的混合物中，使反應燒瓶進行三次的抽真空和填滿氮氣之循環。反應混合物接著在100℃下加熱20小時，之後在水和乙酸乙酯之間分配，及以矽藻土過濾。濾餅經乙酸乙酯沖洗，合併的濾液之水層經乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層經水沖洗5次，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度，0%至3%甲醇/二氯甲烷)得產物和C18的混合物(324mg，~1：1)，使此物質再次經歷反應條件。四(三苯膦)鈀(0)(172mg，0.149mmol)加至氰化鋅(99%，422mg，3.56mmol)及含C18和3的物質(324mg)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)所形成的混合物中，反應燒瓶進行三次的抽真空和填滿氮氣之循環。反應混合物接著在100℃下加熱2小時，在水和乙酸乙酯之間分配，及以矽藻土過濾。濾餅經乙酸乙酯和水沖洗，合併的濾液之水層經乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層經水沖洗5次，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)得油狀物，以乙醚碾製得黃褐色固體。以乙酸乙酯/庚烷再結晶，得產物之灰白色固體。產率：97 mg，0.25mmol，22%。LCMS m/z388.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.41(s，1H)，8.9-9.1(br m，1H)，8.38(d，J=8.7Hz，1H)，7.86(dd，J=8.6，1.5Hz，1H)，6.02(br s，1H)，5.15-5.28(br m，1H)，4.53(s，2H)，4.32(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.66-3.79(br m，2H)，2.53-2.69(br m，1H)，2.41(s，3H)，2.23-2.4(br m，1H)，1.66-1.96(br m，2H)，1.36(d，J=6.2Hz，3H)。
實例4 8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(4)
C15(400mg，1.4mmol)、(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)乙酸(155mg，1.10mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.0mL，1.7mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.48mL，2.8mmol)於乙酸乙酯(10mL)所形成的混合物在50℃下攪拌一夜。反應混合物在真空下濃縮以移除大部分的乙酸乙 酯，接著以乙酸稀釋及加熱至115℃。當以LCMS分析判斷反應完全時，反應混合物在低壓下濃縮，加至二氯甲烷中，及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。水層經二氯甲烷萃取一次，合併的有機層負載於矽膠上和層析(洗提液：乙酸乙酯)。產物(405mg)與乙醚混合並攪拌2天，之後過濾收集固體，以3：1庚烷/乙醚的混合物沖洗，得產物(239mg)固體。此物質經由粉末X-射線繞射法顯示為結晶狀。合併的濾液在真空下濃縮，與乙醚(4mL)混合，並攪拌2小時，之後加入庚烷(1mL)。2小時後，再次加入庚烷(2mL)，並繼續攪拌一夜。加入額外的庚烷(1mL)，再次攪拌一夜，之後，過濾收集形成的固體並以庚烷沖洗，得到額外的產物(99mg)。總產率：338mg，0.852mmol，77%。LCMS m/z 397.3，399.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特徵譜線：δ 9.29(s，1H)，8.58-8.73(br m，1H)，8.23(d，J=9.0Hz，1H)，7.64(dd，J=8.8，2.0Hz，1H)，6.00(br s，1H)，5.09-5.25(br m，1H)，4.51(s，2H)，4.30(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.65-3.79(br m，2H)，2.59-2.77(br m，1H)，2.40(s，3H)，2.32-2.47(m，1H)，1.73-1.88(br m，1H)，1.35(d，J=6.2Hz，3H)。
實例5 8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(5)
步驟1. (5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙酸乙酯(C19)之合成
此實驗係以2個相同的批次進行。在羥基胺鹽酸鹽(39.3g，566mmol)於乙醇(1.2L)的0℃混合物中加入三乙胺(86g，850mmol)。攪拌此混合物10分鐘後，逐滴添加氰基乙酸乙酯(32g，280mmol)，反應混合物升溫至室溫並攪拌一夜。加入額外的三乙胺(86g，850mmol)，繼之加入乙酸酐(89.5g，877mmol)，在室溫下繼續攪拌2小時。反應混合物接著在90℃下攪拌一夜。此時，合併2個批次，及在真空下濃縮。殘餘物在乙酸乙酯(1L)和鹽酸(1M，500mL)之間分配，水層經乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取；合併的有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)沖洗直到達到pH 7，接著以硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至20%乙酸乙酯/石油醚)得產物之無色油狀物。產率：20.0g，118mmol，21%。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.20(q，J=7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.58(s，3H)，1.26(t，J=7.2Hz，3H)。
步驟2. (5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙酸(C20)之合成
C19(4.30g，25.3mmol)和鹽酸(2M，50mL，100mmol)的混合物在室溫下攪拌2天，接著升溫至50℃歷時2天。加入濃鹽酸(2mL)，在50℃下繼續加熱66小時，之後反應混合物冷卻至室溫，及在真空下濃縮至體積約10mL。此物質經二氯甲烷萃取8次，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在低壓下濃縮，得產物之白色固體。產率：2.85g，20.1mmol，79%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(br s，1H)，3.86(s，2H)，2.62(s，3H)。
步驟3. 8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(5)之合成
C15(770mg，2.64mmol)、C20(300mg，2.11mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，2.0mL，3.4mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.92mL，5.3mmol)於乙酸乙酯(10mL)所形成的混合物在60℃下加熱2小時，接著回流加熱2小時。加入額外的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液， 2.0mL，3.4mmol)，繼續回流加熱一夜。反應混合物在真空下濃縮至移除大部分的乙酸乙酯，接著以乙酸稀釋並在100℃下加熱一夜。低壓下移除溶劑之後，殘餘物置於二氯甲烷中，及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗；水層經二氯甲烷萃取，合併的有機層吸附於矽藻土上，及使用矽膠進行層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)。產物(739mg)與乙醚(7mL)混合並攪拌2天。過濾收集所得的固體，及以3：1庚烷/乙醚沖洗，得產物之灰白色固體(329mg)。合併的濾液在真空下濃縮，溶於乙醚(3mL)並攪拌2天。過濾及以3：1庚烷/乙醚沖洗濾餅，得額外的產物之灰白色固體。合併產率：390mg，0.98mmol，46%。LCMS m/z 398.2，400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.29(s，1H)，8.56-8.78(br m，1H)，8.24(d，J=8.8Hz，1H)，7.65(dd，J=8.9，1.9Hz，1H)，4.94-5.17(br m，1H)，4.60(s，2H)，4.28-4.39(m，1H)，3.63-3.81(br m，2H)，2.67-2.88(br m，1H)，2.60(s，3H)，2.38-2.6(br m，1H)，1.80-2.08(br m，2H)，1.38(d，J=6.2Hz，3H)。
相較於實例5，實例5的鏡像異構物(實例51)經證明具有明顯較低的潛力(見表3的生物活性數據)。本文中之個別鏡像異構物的絕對構型係根據其與此二化合物之相對生物活性而指定。
實例6 8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(6)
步驟1. 6-溴-N-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(C21)之合成
三乙胺(364mg，3.60mmol)加至6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(515mg，1.79mmol)和(1S,3R)-3-氟環戊胺(250mg，2.4mmol)於四氫呋喃(10mL)所形成的混合物中，反應混合物在45℃下加熱2小時。接著以水(50mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取；合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之黃色固體。產率：439mg，1.24mmol，69%。LCMS m/z 355.6[M+H]+。
步驟2. 6-溴-N4 -[(1S,3R)-3-氟環戊基]喹啉-3,4-二胺(C22)之合成
在C21(500mg，1.4mmol)於甲醇(50mL)和乙腈(10mL)所形成的混合物中加入氧化鉑(IV)(50mg，0.22mmol)。懸浮液經脫氣及氫氣沖刷循環3次，之後反應混合物在氫氣球和室溫下攪拌1.5小時。過濾反應混合物後，濾餅經乙腈(3 x 10mL)沖洗，合併的濾液在真空下濃縮，得產物之黃色油狀物。產率：400mg，1.2mmol，86%。LCMS m/z 323.8[M+H]+。
步驟3. 8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(6)之合成
C22(90mg，0.28mmol)和乙酸(催化劑量)於1,1,1-三乙氧基乙烷(5mL)所形成的溶液在110℃下攪拌一夜，之後反應混合物在真空下濃縮。逆相HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：25%至45% B)得產物之黃色固體。產率：30.2mg，86.7μmol，31%。LCMS m/z 350.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.22(s，1H)，8.69-8.73(m，1H)，8.11(d，J=9.0Hz，1H)，7.86(dd，J=8.9，1.9Hz，1H)，5.40-5.53(m，1.5H)，5.31-5.38(m，0.5H)，2.8-2.96(m，1H)，2.78(s，3H)，2.01-2.5(m，5H)。
實例7 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲 基)-1H-咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶(7)
步驟1. 3-硝基-1,5-萘啶-4-醇(C23)之合成
濃硝酸(1.5mL)加至1,5-萘啶-4-醇(600mg，4.1mmol)於濃硫酸(4.5mL)所形成的溶液中，反應混合物在90℃下攪拌一夜。接著倒至水中，於冰浴中冷卻，及添加氫氧化銨水溶液以調整至pH 6-7。所得的混合物於冰浴中攪拌10分鐘，接著過濾；收集的固體經水沖洗，得 產物之黃色固體。產率：0.60g，3.1mmol，76%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 8.96(s，1H)，8.55-8.60(m，1H)，7.98(br d，J=8.2Hz，1H)，7.54(dd，J=8.3，4.3Hz，1H)。
步驟2. 4-氯-3-硝基-1,5-萘啶(C24)之合成
磷醯氯(624mg，4.08mmol)逐滴添加至C23(0.60g，3.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)所形成的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後倒至冰水(80mL)中。過濾所得的混合物，濾餅經水(30mL)沖洗，得產物之黃色固體。產率：0.36g，1.7mmol，55%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.50(s，1H)，9.28(dd，J=4.1，1.5Hz，1H)，8.65(dd，J=8.5，1.5Hz，1H)，8.09(dd，J=8.5，4.1Hz，1H)。
步驟3. N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基-1,5-萘啶-4-胺(C25)之合成
三乙胺(580mg，5.7mmol)加至C24(600mg，2.9mmol)和P1(761mg，2.87mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)所形成的混合物中。反應混合物在50℃下加熱1小時，之後以水(50mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗後，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至40%乙酸乙酯/石油醚)得產物之黃色固 體。產率：1.0g，2.3mmol，80%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.96(s，1H)，8.90(dd，J=4.1，1.7Hz，1H)，8.29(dd，J=8.5，1.7Hz，1H)，7.65(dd，J=8.5，4.1Hz，1H)，6.89(d，J=9.0Hz，1H)，6.16-6.20(m，2H)，4.76-4.86(m，1H)，4.56(AB四重態，J AB=16.1Hz，△νAB=18.6Hz，2H)，4.07-4.14(m，1H)，3.69(s，3H)，3.47-3.55(m，2H)，3.46(s，3H)，2.25-2.34(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.27(d，J=6.3Hz，3H)。
步驟4. N-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-硝基-1,5-萘啶-4-胺(C26)之合成
C25(1.0g，2.3mmol)和三氟乙酸(20mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在真空下濃縮。殘餘物經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)而調整至pH 7-8後，以乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮，得產物之黃色固體。產率：0.60g，2.1mmol，91%。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特徵譜線：δ 9.41(br s，1H)，8.83(dd，J=4.1，1.6Hz，1H)，8.29(br dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.69(dd，J=8.5，4.1Hz，1H)，4.11(br dd，J=12，4Hz，1H)，3.59-3.69(m，2H)，2.15-2.30(m，2H)，1.61-1.74(m，1H)，1.35-1.45(m，1H)，1.28(d，J=6.3Hz，3H)。
步驟5. N4 -(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1,5-萘啶-3,4-二胺(C27)之合成
在C26(600mg，2.1mmol)於四氫呋喃(10mL)和水(5mL)所形成的懸浮液中加入鋅粉(677mg，10.4mmol)和氯化銨(551mg，10.3mmol)。反應混合物接著在60℃下攪拌40分鐘，之後以水(50mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之黃色固體。產率：0.40g，1.5mmol，71%。LCMS m/z 259.0[M+H]+。
步驟6. N-{4-[(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)胺基]-1,5-萘啶-3-基}-2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯胺(C28)之合成
1,1’-羰基二咪唑(CDI，250mg，1.54mmol)加至C27(200mg，0.77mmol)和1,3-噻唑-4-基乙酸(138mg，0.964mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)所形成的混合物中。反應混合物在50℃下加熱一夜，之後以水(30mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮以得產物，直接進行下一步驟。LCMS m/z 384.2[M+H]+。
步驟7. 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻 唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶(7)和1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶( C29 )之合成
化合物C28(得自前一步驟，295mg，0.77mmol)和乙酸(2mL)於密封管中混合並於微波反應器中在155℃下加熱20分鐘。反應混合物在真空下濃縮並以逆相HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：23%至43% B)，得產物的外消旋混合物之黃色固體。產率：25mg，68μmol，2步驟共9%。組分鏡像異構物係利用超臨界流體層析分離(管柱：Chiralcel OD-3，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。
實例7，第二個洗提出的鏡像異構物，單離出黃色固體。產率：9.0mg，25μmol，2步驟共3%。遲滯時間：6.37分鐘(分析管柱：Chiralcel OD-3，4.6 x 150mm，3μm；如上相同梯度；流速：1.5mL/分鐘)。LCMS m/z 366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.26(s，1H)，9.05(d，J=1.9Hz，1H)，9.02(dd，J=4.3，1.6Hz，1H)，8.53(dd，J=8.5，1.7Hz，1H)，7.74(dd，J=8.5，4.3Hz，1H)，7.65(br s，1H)，4.86-5.05(br m，1H)，4.76(s，2H)，3.96-4.05(m，1H)，3.44-3.60(m，2H)，3.13-3.3(br m，1H)，2.85-3.07(br m，1H)，1.31-1.55(br m，2H)，1.13(d，J=6.2Hz，3H)。
鏡像異構物C29第一個洗提出，亦單離出黃色固體。產率：6.5mg，18μmol，2步驟共2%。遲滯時間：6.16分鐘，使用相同的分析級HPLC系統。LCMS m/z 366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.26(s，1H)，9.05(d，J=2.0Hz，1H)，9.02(dd，J=4.1，1.6Hz，1H)，8.53(dd，J=8.4，1.6Hz，1H)，7.74(dd，J=8.4，4.3Hz，1H)，7.65(br s，1H)，4.86-5.05(br m，1H)，4.76(s，2H)，3.97-4.04(m，1H)，3.44-3.60(m，2H)，3.14-3.28(br m，1H)，2.86-3.08(br m，1H)，1.31-1.56(br m，2H)，1.13(d，J=6.2Hz，3H)。
實例8 8-氯-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(8)
步驟1. 咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基乙酸乙酯(C30)之合成
1,3,4-噻二唑-2-胺(3.0g，30mmol)和4-氯-3-酮基丁酸乙酯(7.4g，45mmol)於無水乙醇(50mL)所形成的溶液經回流加熱24小時，之後反應混合物在真空下濃縮。殘餘物溶於10%鹽酸，及以氯仿(3 x 50mL)沖洗；水層接著經碳酸氫鈉中和及以氯仿(3 x 50mL)萃取。合併的有機萃取液經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之黃色油狀物。產率：1.0g，4.7mmol，16%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.51(s，1H)，7.80(t，J=0.7Hz，1H)，4.21(q，J=7.2Hz，2H)，3.77(d，J=0.6Hz，2H)，1.29(t，J=7.2Hz，3H)。
步驟2. 咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基乙酸(C31)之合成
C30(1.0g，4.7mmol)於鹽酸(5mL)所形成的溶液經回流加熱一夜。反應混合物接著在真空下濃縮，殘餘物經二氯甲烷(10mL)沖洗，得產物之棕色固體。產率：1g，定量。LCMS m/z 184.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.40(s，1H)，8.28(br s，1H)，3.79(br s，2H)。
步驟3. 8-氯-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(8)之合成
在C15(850mg，2.91mmol)和C31(640mg，3.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)所形成的混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(828mg，6.41mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，5.5g，8.6mmol)。反應混合物在100℃下加熱一夜，之後以水(50mL)稀釋及以二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(150mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(洗提液：10：1二氯甲烷/甲醇)得產物之黃色固體。產率：372mg，0.848mmol，29%。LCMS m/z 438.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.29(s，1H)，8.60-8.75(br m，1H)，8.53(s，1H)，8.22(d，J=8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.63(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)，5.29-5.42(m，1H)，4.58(br s，2H)，4.30(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.65-3.80(br m，2H)，2.61-2.82(br m，1H)，2.34-2.54(br m，1H)，1.71-1.97(br m，2H)，1.35(d，J=6.2Hz，3H)。
實例9 {8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}乙腈(9)
C15(280mg，0.96mmol)、氰基乙酸(65.3mg，0.768mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(635mg，2.00mmol，50%乙酸乙酯溶液)、和N,N-二異丙基乙胺(0.34mL，2.0mmol)於乙酸乙酯(8mL)所形成的混合物攪拌1小時，接著以額外的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.0mL，1.7mmol)處理並回流加熱一夜。反應混合物冷卻至室溫，以額外的乙酸乙酯稀釋，及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。水層經乙酸乙酯萃取，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：50%至100%乙酸乙酯/庚烷)得產物之白色固體。產率：159mg，0.466mmol，61%。LCMS m/z 341.2，343.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.30(s，1H)，8.5-8.8(v br m，1H)，8.26(d，J=9.0Hz，1H)，7.69(dd，J=8.8，2.0Hz，1H)，4.8-5.1(v br m，1H)，4.35-4.43(m，1H)，4.29(s，2H)，3.73-3.86(m，2H)，2.35-2.95(v br m，2H)，2.05-2.29(br m，2H)， 1.41(d，J=6.0Hz，3H)。
實例10 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4- 2 H)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(10)
步驟1. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C32)之合成
C15(889mg，3.05mmol)、1,3-噻唑-4-基乙酸(438mg，2.44mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，2.3mL，3.9mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(1.1mL，6.3mmol)於乙酸乙酯(14mL)所形成的混合物在室溫下攪拌1小時45分鐘，接著在50℃下加熱1小時。加入乙酸(30mL)，反應混合物在115℃下攪拌66小時。在真空下移除溶劑； 殘餘物經飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並以乙酸乙酯萃取3次。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)，之後，將由澄清餾份得到的物質溶於乙酸乙酯，以活性炭處理，及過濾。濾液在真空下濃縮，及以矽膠層析純化(洗提液：乙醚)，得產物之白色泡沫。產率：584mg，1.46mmol，60%。LCMS m/z 399.2，401.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特徵譜線：δ 9.29(s，1H)，8.80-8.83(m，1H)，8.58-8.71(br m，1H)，8.22(d，J=8.9Hz，1H)，7.63(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，7.24(br s，1H)，5.20-5.34(m，1H)，4.72(s，2H)，4.29(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.60-3.76(br m，2H)，2.60-2.80(br m，1H)，2.33-2.51(br m，1H)，1.7-1.87(br m，1H)，1.34(d，J=6.0Hz，3H)。
步驟2. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉5-氧化物(C33)之合成
3-氯過氧苯甲酸(mCPBA，547mg，3.17mmol)加至C32(972mg，2.44mmol)於二氯甲烷(12mL)所形成的溶液中。在室溫下攪拌一夜之後，反應混合物經飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)處理並繼續攪拌20分鐘。水層經二氯甲烷萃取3次，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二 氯甲烷)，得產物之黃色固體。產率：1.0g，2.4mmol，98%。LCMS m/z 415.3，417.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特徵譜線：δ 9.05(d，J=9.4Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.81(d，J=1.8Hz，1H)，8.63-8.76(br m，1H)，7.70(dd，J=9.4，1.8Hz，1H)，5.23-5.36(m，1H)，4.68(s，2H)，4.30(dd，J=12.1，5.1Hz，1H)，3.61-3.80(m，2H)，2.53-2.71(br m，1H)，2.25-2.42(br m，1H)，1.78-1.93(br m，1H)，1.65-1.78(br m，1H)，1.34(d，J=6.2Hz，3H)。
步驟3. 4,8-二氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C34)之合成
磷醯氯(98%，0.17mL，1.8mmol)加至C33(300mg，0.72mmol)於氯仿(4mL)所形成的溶液中，反應混合物在70℃下加熱1.5小時。冷卻至室溫後，將其倒入水和二氯甲烷的攪拌混合物中並攪拌20分鐘。混合物經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液而鹼化；水層經二氯甲烷萃取一次，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：50%至100%乙酸乙酯/庚烷)得產物之白色泡沫。產率：290mg，0.669mmol，93%。LCMS m/z 433.2，435.2，437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.78(d，J=1.8Hz，1H)，8.56-8.67(br m，1H)，8.07(d，J=8.9Hz，1H)，7.59(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，7.23-7.29(br m，1H)，5.23-5.35(m，1H)， 4.75(s，2H)，4.26(dd，J=11.9，4.9Hz，1H)，3.57-3.72(m，2H)，2.53-2.74(br m，1H)，2.26-2.46(br m，1H)，1.69-1.83(br m，1H)，1.55-1.69(br m，1H)，1.31(d，J=6.2Hz，3H)。
步驟4. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4- 2 H)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(10)之合成
化合物C34(45mg，0.10mmol)與鋅粉(98%，55.5mg，0.832mmol)於(2H4)乙酸(0.5mL)中混合並在100℃下加熱15分鐘。反應混合物冷卻至室溫，以1M氫氧化鈉水溶液處理，及以二氯甲烷萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。殘餘物與乙酸(2mL)混合，及在100℃下加熱10分鐘；在低壓下移除溶劑後，殘餘物溶於二氯甲烷中，及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。水層經二氯甲烷萃取一次，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(洗提液：乙酸乙酯，繼之0%至5%甲醇/二氯甲烷的梯度)，得產物之白色固體。產率：10.1mg，25.3μmol，25%。1H NMR分析顯示此物質有~85%的氘併入。LCMS m/z 400.3，402.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特徵譜線：δ 9.29(residual protio peak)，8.81(d，J=1.8Hz，1H)，8.59-8.70(br m，1H)，8.22(d，J=9.0Hz，1H)，7.63(dd，J=9.0，2.1Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，5.20-5.33 (m，1H)，4.73(s，2H)，4.29(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.61-3.75(br m，2H)，2.61-2.79(br m，1H)，2.33-2.52(br m，1H)，1.70-1.85(br m，1H)，1.34(d，J=6.2Hz，3H)。
實例11 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(11)
將N,N-二異丙基乙胺(828mg，6.41mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，5.5g，8.7mmol)加入至C15(850mg，2.91mmol)和(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(493mg，3.49mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)所形成的混合物中。反應混合物在100℃下加熱一夜，之後以水(50mL)稀釋及以二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(150mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。逆相HPLC純化(管柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；移動相A：含0.225%甲酸的 水；移動相B：乙腈；洗提液：42% B)，得產物之黃色固體。產率：340mg，0.86mmol，30%。LCMS m/z 396.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.31(s，1H)，8.58-8.72(br m，1H)，8.23(d，J=8.9Hz，1H)，7.67(dd，J=8.9，2.0Hz，1H)，7.47(br s，1H)，5.99(s，2H)，5.30-5.42(m，1H)，4.29(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.68-3.81(m，2H)，2.56-2.74(br m，1H)，2.32(s，3H)，2.3-2.46(br m，1H)，1.43-1.90(2 br m，2H，假設；因水的譜線而部份不確定)，1.34(d，J=6.0Hz，3H)。
實例11的另一種合成法 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(11)
C15(500mg，1.71mmol)和(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(247mg，1.75mmol)的混合物經氮氣沖刷3次氮，接著與甲苯(5.7mL)混合。加入N,N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.72mmol)，繼之加入2,4,6-三丙基- 1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.48mL，2.49mmol)。反應混合物在70℃下加熱70分鐘，此時LCMS分析顯示起始物消耗，且中間物醯胺：11的比率為約2：1。反應混合物接著在110℃下加熱3小時，之後冷卻，以乙酸乙酯稀釋，及以飽和碳酸氫鈉水溶液沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)得產物之固體。產率：585mg，1.47mmol，86%。LCMS m/z 397.4(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.30(s，1H)，8.55-8.73(br m，1H)，8.23(d，J=9.0Hz，1H)，7.66(dd，J=8.8，2.2Hz，1H)，7.43-7.50(br m，1H)，5.99(s，2H)，5.29-5.42(m，1H)，4.29(br dd，J=12.1，4.7Hz，1H)，3.65-3.81(m，2H)，2.54-2.75(br m，1H)，2.31(s，3H)，2.24-2.47(br m，1H)，1.43-1.75(br m，2H)，1.34(d，J=6.1Hz，3H)。
實例93 8-氯-1-(順-3-氟環戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT-1(93)
步驟1. 6-氯-N-(順-3-氟環戊基)-3-硝基喹啉-4-胺(C53)之合成
N,N-二異丙基乙胺(8.33mL，47.8mmol)加至C13(3.32g，13.7mmol)和P3(2.00g，14.3mmol)於乙腈(80mL)所形成的懸浮液中。反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著在55℃下加熱6小時，之後冷卻至室溫。添加碳酸氫鈉水溶液後，混合物經二氯甲烷萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至40%乙酸乙酯/庚烷)得產物之固體。產率：3.78g，12.2mmol，89%。LCMS m/z 310.3(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.79(br d，1H)，9.35(s，1H)，8.23(d，J=2.3Hz，1H)，7.95(d，J=9.0Hz，1H)，7.71(dd，J=9.0，2.2Hz，1H)，[5.38-5.43(m)和5.25-5.30(m)，總共1H]，4.71-4.80(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.27-2.43(m，3H)，2.15- 2.27(m，1H)，1.87-2.08(m，1H)。
步驟2. 6-氯-N4 -(順-3-氟環戊基)喹啉-3,4-二胺(C54)之合成
鋅(8.66g，132mmol)以一次量加至C53(4.00g，12.9mmol)於甲醇(64mL)和濃氫氧化銨(64mL)所形成的混合物中。在室溫下2小時後，反應混合物經矽藻土過濾，濾墊經二氯甲烷和甲醇沖洗。合併的濾液在真空下濃縮；殘餘物經水稀釋及以二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至60%乙酸乙酯/庚烷，繼之100%乙酸乙酯)，接著以乙醚碾製，得產物之固體。產率：1.68g，6.01mmol，47%。LCMS m/z 280.4(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.47(s，1H)，7.89(d，J=9.0Hz，1H)，7.85(d，J=2.2Hz，1H)，7.39(dd，J=8.9，2.2Hz，1H)，[5.36-5.41(m)和5.23-5.28(m)，J HF=54Hz，總共1H]，4.16-4.26(m，1H)，3.81-3.92(m，3H)，1.78-2.34(m，6H)。
步驟3. 8-氯-1-(順-3-氟環戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT-1(93)和8-氯-1-(順-3-氟環戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，ENT-2(C55)之合成
N,N-二異丙基乙胺(0.280mL，1.61mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，0.958mL，1.61mmol)加入至C54(150mg，0.536mmol)和(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(75.7mg，0.536mmol)於乙酸乙酯(3.2mL)所形成的混合物中。反應混合物在80℃下加熱一夜，之後以乙酸乙酯稀釋及以水沖洗。水層經乙酸乙酯萃取一次，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)，繼之以含小量乙酸乙酯的庚烷碾製，得93和C55混合物之灰白色固體。外消旋產物的產率：148mg，0.384mmol，72%。組分鏡像異構物係利用超臨界流體層析分離[管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；移動相：7：3二氧化碳/(1：1乙腈/甲醇)]。第一個洗提出的鏡像異構物經乙醚碾製以得93，為白色固體。產率：52mg。0.135mmol，35%(就分離而言)。LCMS m/z 385.4(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.31(s，1H)，8.49-8.53(m，1H)，8.22(d，J=9.0Hz，1H)，7.67(dd，J=9.0，2.2Hz，1H)，7.47(br s，1H)，5.99(AB四重態，J AB=15.6Hz，△νAB=11.0Hz，2H)，[5.43-5.56(m)和5.32-5.38(m)，總共2H]，2.42-2.78(m，4H)，2.33(d，J=0.6Hz，3H)，1.98-2.18(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)。
第二個洗提出的鏡像異構物是C55，以乙醚 碾製後亦單離出白色固體。產率：58mg，0.15]mmol，39%(就分離而言)。LCMS m/z 385.4(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.31(s，1H)，8.49-8.53(m，1H)，8.22(d，J=9.0Hz，1H)，7.67(dd，J=9.0，2.2Hz，1H)，7.47(br s，1H)，5.99(AB四重態，J AB=15.6Hz，△νAB=11.0Hz，2H)，[5.43-5.56(m)和5.32-5.38(m)，總共2H]，2.42-2.77(m，4H)，2.33(d，J=0.6Hz，3H)，1.98-2.18(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)。
實例94 1-[順-3-氟環戊基]-2-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(94)
步驟1. 4-[(順-3-氟環戊基)胺基]-3-硝基喹啉-6-甲腈 (C56)之合成
含有C53(6.00g，19.4mmol)、三水合六氰合鐵(II)酸鉀(4.09g，9.68mmol)、[(2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)甲磺酸鹽(tBuXPhos Pd G3前驅觸媒；769mg，0.968mmol)、和二-三級丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦(411mg，0.968mmol)的混合物之反應容器經抽真空及填入氮氣。重複此抽真空循環二次，接著加入1,4-二噁烷(預先藉由通入氮氣泡2小時且劇烈攪拌而脫氣；39mL)和乙酸鉀水溶液(0.0625M，使用脫氣的去離子水製備；38.7mL，2.42mmol)。反應混合物置於預熱100℃的油浴中且在100℃下攪拌2小時，之後移出油浴，冷卻至室溫，及在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層經乙酸乙酯(3 x 100mL)和二氯甲烷(100mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。殘餘物經二氯甲烷和庚烷碾製，所得的固體以二氯甲烷/庚烷再結晶，得產物之固體。產率：4.70g，15.6mmol，80%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.98-10.09(br m，1H)，9.46(s，1H)，8.61(d，J=1.8Hz，1H)，8.09(d，半個AB四重態，J=8.6Hz，1H)，7.92(dd，半個ABX圖案，J=8.8，1.8Hz，1H)，[5.42-5.46(m)和5.29-5.33(m)，總共1H]，4.71-4.80(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.29-2.46(m，3H)，2.19-2.29(m，1H)，1.92-2.13(m，1H)。
步驟2. 3-胺基-4-[(順-3-氟環戊基)胺基]喹啉-6-甲腈(C57)之合成
鋅(4.46g，66.4mmol)以一次量加至C56(2.00g，6.63mmol)於甲醇(33mL)和濃氫氧化銨(33mL)所形成的混合物中。1小時後，反應混合物經矽藻土墊過濾；濾墊經二氯甲烷和小量的甲醇沖洗，合併的濾液經水與飽和氯化鈉水溶液的1：1混合物稀釋。水層經二氯甲烷萃取，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。殘餘物經乙醚碾製30分鐘，得產物之黃色固體。產率：1.49g，5.51mmol，83%。LCMS m/z 271.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.28(d，J=1.6Hz，1H)，8.02(d，J=8.6Hz，1H)，7.60(dd，J=8.7，1.7Hz，1H)，[5.39-5.44(m)和5.26-5.30(m)，J HF=53Hz，總共1H]，4.23-4.33(m，1H)，3.98-4.07(m，1H)，3.91(br s，2H)，2.20-2.36(m，1H)，2.04-2.18(m，2H)，1.81-2.03(m，3H)。
步驟3. 1-[順-3-氟環戊基]-2-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(94)和1-[順-3-氟環戊基]-2-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2(C58)之合成
N,N-二異丙基乙胺(0.374mL，2.15mmol)和 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.28mL，2.15mmol)加至C57(200mg，0.740mmol)和(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸(100mg，0.714mmol)於乙酸乙酯(4.4mL)所形成的混合物中，反應混合物在80℃下加熱一夜。接著在乙酸乙酯和水之間分配。水層經乙酸乙酯萃取，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)，繼之以乙醚碾製，得94和C58的混合物之灰白色固體。外消旋物質的產率：203mg，0.542mmol，76%。此物質經使用超臨界流體層析而分離成其組分鏡像異構物[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的乙醇)]。第一個洗提出的鏡像異構物是94，單離出白色固體。產率：78mg，0.21mmol，39%(就分離而言)。LCMS m/z 375.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(s，1H)，8.94-9.00(m，1H)，8.36(d，J=8.6Hz，1H)，7.86(dd，J=8.6，1.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28(s，1H)，5.75(s，2H)，5.53-5.65(m，1H)，[5.47-5.53(m)和5.34-5.40(m)，J HF=54Hz，總共1H]，2.43-2.70(m，4H)，2.04(s，3H)，1.92-2.14(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)。
第二個洗提出的化合物，亦為白色固體，是C58。產率：91mg，0.24mmol，44%(就分離而言)。LCMS m/z 375.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(s，1H)，8.95-9.00(m，1H)，8.36(d，J=8.6Hz，1H)，7.86(dd，J=8.7，1.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.28(s，1H)，5.75(s，2H)，5.52-5.65(m，1H)，[5.48-5.53(m)和5.34-5.40(m)，J HF=54Hz，總共1H]，2.43-2.70(m，4H)，2.04(s，3H)，1.92-2.14(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)。
實例95 2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(95)
步驟1. 5-氰基-2-{[(E)-2-硝基乙烯基]胺基}苯甲酸(C59)之合成
此實驗係以2個相同批次進行。{注意：此反應不能以大於1克的規模進行，因為反應物和中間物具有高度活性。必須使用正確的安全預防措施和防爆保護罩。}將硝基甲烷(4.71g，77.2mmol)逐滴至氫氧化鈉(3.95g，98.8mmol)於水(25mL)所形成的溶液中，所得的溶液在45℃下加熱5分鐘，之後於水浴中冷卻，及以濃鹽酸(12M，10mL)處理直到溶液的pH變成酸性。接著在25℃下將此溶液加至2-胺基-5-氰基苯甲酸(5.0g，31mmol)於水(50mL)、丙酮(10mL)和濃鹽酸(12M，50mL)所形成的懸浮液中，反應混合物在25℃下攪拌15小時。此時合併2個批次，過濾所得的懸浮液；收集的固體經水沖洗，得產物之黃色固體。由1H NMR分析得知，假設產物以旋轉異構物的混合物之形式存在。產率：13.8 g，59.2mmol，95%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ[13.15(s)和13.12(s)，總共1H]，8.37(d，J=2.0Hz，1H)，8.07-8.15(m，2H)，7.92(d，半個AB四重態，J=9.0Hz，1H)，6.86(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟2. 4-羥基-3-硝基喹啉-6-甲腈(C60)之合成
碳酸鉀(39.1g，283mmol)加至C59(22.0g，94.4mmol)於乙酸酐(200mL)所形成的懸浮液中。反應混合物在90℃下加熱2小時，接著過濾之，收集的物質經三級丁基甲基醚(100mL)和水(400mL)沖洗，得產物之棕色固體。產率：17.0g，79.0mmol，84%。LCMS m/z 215.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.14(s，1H)，8.55(dd，J=2.0，0.5Hz，1H)，7.98(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，7.77(dd，J=8.5，0.5Hz，1H)。
步驟3. 4-氯-3-硝基喹啉-6-甲腈(C61)之合成
C60轉換成產物之反應係使用實例1中之由C7合成C8的方法進行。單離出產物的棕色固體。產率：9.1g，39mmol，86%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.26(s，1H)，8.59(d，J=1.8Hz，1H)，8.16(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)，7.93(d，J=8.8Hz，1H)。
步驟4. 4-{(2,4-二甲氧基苄基)[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C62)之合成
在C61(8.81g，37.7mmol)於乙腈(80mL)所形成的溶液中加入P2(11.0g，41.5mmol)，繼之加入N,N-二異丙基乙胺(5.85g，45.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著在真空下濃縮及以矽膠層析純化(洗提液：4：1石油醚/乙酸乙酯)，得產物之緩慢固化的黏稠油狀物。產率：15.0g，32.4mmol，86%。LCMS m/z 313.0[M-(2,4-二甲氧基苄基)+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.18(s，1H)，8.55(br dd，J=1.3，1Hz，1H)，8.15(d，J=1.0Hz，2H)，6.88(d，J=8.0Hz，1H)，6.24-6.30(m，2H)，4.33(br AB四重態，J AB=14.5Hz，△νAB=12Hz，2H)，3.76-3.92(m，2H)，3.62(s，3H)，3.42(s，3H)，3.3-3.4(m，2H，假設；因水的譜線而非常不確定)，1.83-2.00(m，2H)，1.70-1.83(m，1H)，1.42-1.54(m，1H)，1.09(d，J=6.0Hz，3H)。
步驟5. 4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C63)之合成
C62(15.0g，32.4mmol)和三氟乙酸(18.5g，162mmol)於二氯甲烷(150mL)所形成的混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後濃縮至體積20mL，及以飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)處理。水層經二氯甲烷(3 x 150mL)萃取，合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之黃色固體。產率：5.68g，18.2mmol，56%。LCMS m/z 313.0[M+H]+。1H NMR(400MHz， DMSO-d 6 )δ 9.06-9.09(m，2H)，8.30(br d，J=9.0Hz，1H)，8.14(dd，半個ABX圖案，J=8.7，1.6Hz，1H)，8.01(d，半個AB四重態，J=8.8Hz，1H)，3.87-3.93(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.3-3.5(m，2H，假設；因水的譜線而非常不確定)，1.87-2.03(m，2H)，1.60-1.72(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)，1.11(d，J=6.0Hz，3H)。
步驟6. 3-胺基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-6-甲腈(C64)之合成
乙醇(60mL)和水(15mL)加至C63(5.68g，18.2mmol)、鐵(10.2g，183mmol)、和氯化銨(9.73g，182mmol)所形成的混合物中。反應混合物在80℃下加熱1小時，之後以乙醇(100mL)稀釋和過濾。濾液在真空下濃縮，所得的固體在飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和二氯甲烷(300mL)之間分配。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮，得產物之棕色固體。產率：4.73g，16.8mmol，92%。LCMS m/z 282.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.55(d，J=1.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.90(d，J=8.8Hz，1H)，7.60(dd，J=8.5，1.8Hz，1H)，3.92-4.00(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.39-3.50(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)，1.56-1.69(m，1H)，1.29-1.40(m，1H)，1.17(d，J=6.0Hz，3H)。
步驟7. 2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲 基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(95)之合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.8g，2.8mmol)和N,N-二異丙基乙胺(439mg，3.40mmol)在室溫(18℃)加至C64(320mg，1.13mmol)和(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酸(192mg，1.36mmol)於乙酸乙酯(5mL)所形成的混合物中。反應混合物在80℃下加熱2.5天，之後，冷卻至室溫(18℃)，在飽和氯化鈉水溶液(40mL)和乙酸乙酯(6 x 40mL)之間分配。合併的有機層在真空下濃縮及以矽膠層析純化(梯度：0%至8%甲醇/二氯甲烷)，得棕色膠狀物，以石油醚和乙酸乙酯(2：1，30mL)的混合物碾製。所得的固體經石油醚和乙酸乙酯(1：1，10mL)混合物沖洗，接著以石油醚(10mL)沖洗，得產物之淡棕色固體。產率：160mg，0.413mmol，37%。LCMS m/z 388.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.40(s，1H)，8.80-9.15(br m，1H)，8.39(d，J=8.5Hz，1H)，7.88(br d，J=8.5Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.99-5.25(br m，1H)，4.63(s，2H)，4.35(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.65-3.83(m，2H)，2.51-2.78(br m，1H)，2.22-2.48(br m，1H)，2.29(s，3H)，1.75-2.19(br m，2H)，1.38(d，J=6.0Hz，3H)。
實例96 2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸鹽(96)
步驟1. N-(6-氰基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-3-基)-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙醯胺(C65)之合成
C64於N,N-二甲基乙醯胺(0.1M，1.0mL，100μmol)所形成的溶液加至(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(25mg，150μmol)中。加入N,N-二異丙基乙胺(50μL，300μmol)，繼之加入二(2-酮基-1,3-噁唑啶-3-基)亞膦醯氯(BOP-C1，38.1mg，150μmol)，將反應瓶蓋上蓋子並在30℃下振盪16小時。使用Speedvac®濃縮器除去溶劑之後，殘餘物經乙酸乙酯(3 x 1.5mL)沖洗及萃取。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物，其直接用於下一步驟。
步驟2. 2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸鹽(96)之合成
乙酸(1mL)加至C65(得自前一步驟，100μmol)，將反應瓶蓋上蓋子並在80℃下振盪16小時。逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell C18，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：20%至50% B)得到產物。產率：4.0mg，8.7μmol，2步驟共9%。LCMS m/z 414[M+H]+。遲滯時間：2.44分鐘，利用分析級HPLC(管柱：Waters XBridge C18，2.1 x 50mm，5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸/水；移動相B：0.01875%三氟乙酸/乙腈；梯度：1%至5% B歷時0.6分鐘；5%至100% B歷時3.4分鐘；流速：0.8mL/分鐘)。
實例97 1-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(97)
N,N-二異丙基乙胺(0.387mL，2.22mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.32mL，2.22mmol)加至C57 (200mg，0.740mmol)和C6(104mg，0.737mmol)於乙酸乙酯(4.4mL)所形成的混合物中，反應混合物在80℃下加熱一夜。接著以額外的乙酸乙酯稀釋及以水沖洗。水層經乙酸乙酯萃取一次，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(洗提液：乙酸乙酯)，繼之以乙醚碾製，得97和C66的混合物之灰白色固體。外消旋產物的產率：141mg，0.376mmol，51%。利用超臨界流體層析分離此物質，得其組分鏡像異構物(管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；移動相：4：1二氧化碳/乙醇)。第一個洗提出的鏡像異構物是97，得到白色固體。產率：63.4mg，0.169mmol，45%(就分離而言)。LCMS m/z 376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.40(s，1H)，8.92-8.97(m，1H)，8.35(d，J=8.6Hz，1H)，7.85(dd，J=8.6，1.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，[5.48-5.54(m)和5.32-5.44(m)，總共2H]，4.53(s，2H)，2.46-2.76(m，4H)，2.40(s，3H)，1.92-2.15(m，2H)。合成和單離出的97樣品均得到比旋光度[α]-42.0°(c 0.105，二氯甲烷)。
使用已經以庚烷/乙酸乙酯結晶的97樣品進行X-射線結構測定(見下文)；此確認環戊烷環上的氮和氟原子為順式-構型。由下文之實例97的另一合成方法強力地推測出所示之97的絕對立體化學；試劑C49的絕對構型與其前驅物P4的絕對構型相同，前驅物P4的絕對構型係基於P4的製備例中之酶促合成法而預測。
第二個洗提出的鏡像異構物，亦得到白色固體，為C66，1-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈。產率：65.3mg，0.174mmol，46%(就分離而言)。LCMS m/z 376.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.40(s，1H)，8.92-8.97(m，1H)，8.35(d，J=8.8Hz，1H)，7.85(dd，J=8.6，1.6Hz，1H)，6.00(s，1H)，[5.48-5.54(m)和5.32-5.44(m)，總共2H]，4.53(s，2H)，2.45-2.76(m，4H)，2.40(s，3H)，1.92-2.15(m，2H)。合成和單離出的C66樣品均得到比旋光度[α]+21.4°(c 0.180，二氯甲烷)。
97 的單晶X-射線結構測定 單晶X-射線分析
數據收集係利用Bruker APEX繞射儀在-150℃下進行。數據收集包括omega和phi掃描。
結構係使用SHELX套裝軟體在三斜晶族空間群P1內以每個不對稱單位內有2個分子之形式利用直接法解析。接著利用全矩陣最小平方法精算結構。使用各向異性位移參數發現並精算所有非氫原子。
其餘氫原子配置於計算的位置上並使之連接於其載體原子上。最終精算包含所有氫原子的各向同性位移參數。
使用相似法(Hooft 2008)之絕對結構的分析係 利用PLATON(Spek 2010)而進行。由於Friedel對(Friedel pairs)的強度弱，以致此分析無法測定此情況的絕對構型。
最終R-指數是7.5%。最終差值Fourier顯示沒有誤漏或錯置的電子密度。
適合的晶體、數據收集和精算資料總述於表F。原子座標、鍵長、鍵角、和位移參數列示於表G、H、和J。
軟體和參考文獻
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實例97之另一合成法 1-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(97)
步驟1. (1R,3S)-3-氟環戊胺鹽酸鹽(C49)之合成
化合物P4(得自上文之P4的另一製備例，250mg，1.05mmol)溶於鹽酸的甲醇溶液(1.25M，12.6mL，15.8mmol)。加入披鈀碳(10%，250mg)，以氮氣將 反應容器加壓至100psi進行三次，繼之以氫氣加壓至40psi進行三次。反應混合物接著在室溫和40psi下氫化一夜，之後以氮氣沖刷3次，與P4(270mg，1.14mmol)之另一類似反應合併。將混合物通過聚乙烯濾器過濾，之後，濾液在真空下濃縮，與甲苯共沸蒸餾一次，及以庚烷沖洗二次，得產物之白色固體。產率：315mg，假設定量。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[5.24-5.29(m)和5.11-5.16(m)，J HF=53Hz，總共1H]，3.67-3.77(br m，1H)，2.35(dddd，J=35.9，15.6，8.6，4.7Hz，1H)，1.79-2.27(m，5H)。
步驟2. 6-氯-N-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-3-硝基喹啉-4-胺(C67)之合成
C13與C49的反應係根據實例93中之由C13合成C53的方法而進行。在此情況中，經矽膠層析純化的物質經二氯甲烷/庚烷結晶，得產物之固體。產率：685mg，2.21mmol，89%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.80(br d，J=7Hz，1H)，9.36(s，1H)，8.24(d，J=2.3Hz，1H)，7.96(d，J=9.0Hz，1H)，7.71(dd，J=8.9，2.2Hz，1H)，[5.38-5.43(m)和5.25-5.30(m)，J HF=53Hz，總共1H]，4.71-4.81(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.28-2.43(m，3H)，2.16-2.27(m，1H)，1.88-2.08(m，1H)。
步驟3. 4-{[(1R,3S)-3-氟環戊基]胺基}-3-硝基喹啉-6-甲 腈(C68)之合成
C67轉換成產物之反應係使用實例94中之由C53合成C56的方法而進行。在此情況中，利用矽膠層析進行純化(梯度：0%至60%乙酸乙酯/庚烷，繼之100%乙酸乙酯)，得產物之固體。產率：332mg，1.11mmol，50%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(br d，J=7Hz，1H)，9.46(s，1H)，8.61(d，J=1.8Hz，1H)，8.09(d，半個AB四重態，J=8.8Hz，1H)，7.92(dd，半個ABX圖案，J=8.7，1.7Hz，1H)，[5.42-5.46(m)和5.29-5.33(m)，總共1H]，4.71-4.80(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.29-2.46(m，3H)，2.19-2.29(m，1H)，1.92-2.13(m，1H)。
步驟4. 3-胺基-4-{[(1R,3S)-3-氟環戊基]胺基}喹啉-6-甲腈(C69)之合成
鋅(97.5%，0.739g，11.0mmol)以一次量加至C68(331mg，1.10mmol)於甲醇(5.5mL)和濃氫氧化銨(5.5mL)所形成的混合物中。在室溫下1小時後，反應混合物經矽藻土過濾，及濾墊經甲醇沖洗。合併的濾液在真空下濃縮，殘餘物經矽膠層析純化(梯度：0%至10%甲醇/乙酸乙酯)。所得的物質經乙醚碾製，及以庚烷沖洗，以得產物。產率：114mg，0.422mmol，38%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.57(s，1H)，8.28(d，J=1.6Hz，1H)，8.02(d，J=8.6Hz，1H)，7.60(dd，J=8.6，1.8 Hz，1H)，[5.39-5.43(m)和5.26-5.30(m)，J HF=53.5Hz，總共1H]，4.23-4.33(m，1H)，3.99-4.07(m，1H)，3.91(br s，2H)，2.20-2.35(m，1H)，2.04-2.17(m，2H)，1.82-2.03(m，3H)。
步驟5. 1-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(97)之合成
N,N-二異丙基乙胺(39.1μL，0.224mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，0.191mL，0.321mmol)加至C69(60mg，0.22mmol)和C6(31.3mg，0.222mmol)於甲苯(2.2mL)所形成的混合物中。反應混合物在70℃下加熱1小時，接著在110℃下加熱3小時，之後冷卻至室溫，於矽膠上直接進行2個層析純化(梯度：0%至20%甲醇/乙酸乙酯)。所得的物質經乙酸乙酯和乙醚碾製，得產物之灰白色至淡黃色固體。產率：41.2mg，0.110mmol，50%。比旋光度：[α]-39.4°(c 0.120，二氯甲烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.41(s，1H)，8.92-8.97(m，1H)，8.36(d，J=8.8Hz，1H)，7.85(dd，J=8.7，1.7Hz，1H)，6.00(br s，1H)，5.32-5.54(m，2H)，4.53(s，2H)，2.46-2.76(m，4H)，2.41(br s，3H)，1.92-2.15(m，2H)。
實例98 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸鹽(98)
步驟1. N-(6-氰基-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-3-基)-2-(吡嗪-2-基)乙醯胺(C70)之合成
化合物C64與吡嗪-2-基乙酸之反應與實例96中揭示之由C64合成C65的方法相同。產物直接進行下一次步驟。
步驟2. 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，甲酸鹽(98)之合成
C70轉換成產物之反應係使用實例96中之由C65合成96的方法而進行。逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell C18，5μm；移動相A：氨水，pH 10；移動相B：乙腈；梯度：18%至48% B)得到產物。產率：3.0 mg，7.0μmol，7%。LCMS m/z 385[M+H]+。遲滯時間：2.30分鐘，利用分析級HPLC(管柱：Waters XBridge C18，2.1 x 50mm，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：5% B歷時0.5分鐘；5%至100% B歷時2.9分鐘；100% B歷時0.8分鐘；流速：0.8mL/分鐘)。
實例99 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，甲酸鹽(99)
於小瓶中製備C15(29mg，100μmol)、[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酸(見M.D.Andrews et al.,US 20150218172 A1,Aug 6,2015)(23mg，120μmol)、和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，1.0mL，1.7mmol)的混合物，接著蓋上蓋子並在120℃下振盪16小時。使用Speedvac®濃縮器移除溶劑後，殘餘物經逆相HPLC純化 (管柱：Agela Durashell C18，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：17%至57% B)以得產物。產率：10.2mg，20.5μmol，20%。LCMS m/z 451[M+H]+。遲滯時間：2.90分鐘，利用分析級HPLC(管柱：Waters XBridge C18，2.1 x 50mm，5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸/水；移動相B：0.01875%三氟乙酸/乙腈；梯度：1%至5% B歷時0.6分鐘；5%至100% B歷時3.4分鐘；流速：0.8mL/分鐘)。
實例100 8-氯-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(100)
步驟1. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C71)之合成
在室溫(14℃)下，將甲酸(310mL)加至鐵粉 (34.7g，621mmol)、氯化銨(33.2g，621mmol)、和C14(20g，62.2mmol)於2-丙醇(310mL)所形成的混合物中。反應混合物在80℃下加熱16小時，之後以乙醇(300mL)稀釋，和過濾。收集的固體經2-丙醇(200mL)和二氯甲烷(100mL)沖洗，合併的濾液在真空下濃縮，接著與乙醇(200mL)一起蒸發。殘餘物經二氯甲烷(300mL)稀釋，經由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)而鹼化，接著以矽藻土過濾；濾墊經二氯甲烷(300mL)沖洗。合併的濾液之水層經二氯甲烷(4 x 100mL)萃取，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至5%甲醇/二氯甲烷)得固體，以石油醚和乙酸乙酯的混合物(3：1，100mL)及石油醚(50mL)沖洗，得產物之米色固體。產率：10.05g，33.3mmol，54%。LCMS m/z 301.8(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.35(s，1H)，8.25(d，J=9.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，J=2.3Hz，1H)，7.66(dd，J=8.8，2.3Hz，1H)，5.02(tt，J=12.0，3.8Hz，1H)，4.30(ddd，J=11.9，4.6，1.6Hz，1H)，3.77-3.89(m，2H)，2.33-2.46(m，2H)，2.09-2.22(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.38(d，J=6.3Hz，3H)。
步驟2. {8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}(5-甲基吡啶-2-基)甲酯(C72)之合成
二異丙基胺化鋰於庚烷/四氫呋喃/乙基苯所形成的溶液(2M，3.0mL，6.0mmol)加至C71(1.64g，5.43mmol)於四氫呋喃(28mL)所形成的-78℃溶液中，反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘。5-甲基吡啶-2-甲醛(29mg，0.24mmol)於四氫呋喃(0.4mL)所形成的溶液經冷卻至-78℃，並以一份含C71的反應混合物(0.9mL，約0.15mmol)處理；在-78℃下繼續攪拌15分鐘，之後移除冷卻浴，反應混合物升溫至室溫。接著在渦流攪動的情況下於水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配。有機層經由填充硫酸鈉(~1g)的固相萃取匣(6mL)洗提；此萃取步驟重複二次，合併的洗提液在真空下濃縮並直接用於下一步驟。
步驟3. 8-氯-2-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(100)之合成
吡啶(45μL，0.56mmol)加至C72(得自前一步驟，0.15mmol)，繼之加入4-(二甲基胺基)吡啶(2.5mg，20μmol)於1,2-二氯乙烷(0.3mL)所形成的溶液。反應容器經抽真空及填入氮氣；此抽真空循環重複二次，接著加入硫代氯甲酸苯酯(O-phenyl carbonochloridothioate)(52mg，0.30mmol)於1,2-二氯乙烷(0.3mL)所形成的溶液。反應混合物在室溫下振盪2小時後，在渦流攪動的情況下於水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配。有機層 經由填充硫酸鈉(~1g)的固相萃取匣(6mL)洗提；此萃取步驟重複二次，合併的洗提液在真空下濃縮。所得的物質經2,2’-偶氮二異丁腈(2mg，10μmol)於甲苯(0.6mL)和1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽基)三矽烷(40μL，0.13mmol)所形成的溶液處理，反應混合物在110℃下振盪20小時。接著在渦流攪動的情況下於水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配，有機層經由填充硫酸鈉(~1g)的固相萃取匣(6mL)洗提；此萃取步驟重複二次，合併的洗提液在真空下濃縮，及使用逆相HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：0.05%氫氧化銨/乙腈；梯度：5%至100% B)。產率：4.7mg，12μmol，2步驟共8%。LCMS m/z 407.4(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。遲滯時間：1.89分鐘，利用分析級HPLC(管柱：Waters Atlantis dC18，4.6 x 50mm，5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸/水(v/v)；移動相B：0.05%三氟乙酸/乙腈(v/v)；梯度：20%至95% B，線性歷時4.0分鐘；流速：2mL/分鐘)。
實例101 1-(順-3-氟環戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2(101)
C57與(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸的反應係利用實例97中所述之由C57和C6合成97的方法進行，得C73和101的外消旋混合物之灰白色固體。外消旋物質的產率：54.0mg，0.144mmol，40%。LCMS m/z 376.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(s，1H)，8.93-8.99(m，1H)，8.37(d，J=8.6Hz，1H)，7.89(dd，J=8.6，1.6Hz，1H)，7.48(br s，1H)，6.01(AB四重態，J AB=15.4Hz，△νAB=11.7Hz，2H)，[5.49-5.63(m)和5.36-5.42(m)，總共2H]，2.46-2.75(m，4H)，2.33(br s，3H)，1.92-2.19(m，2H)。
組分鏡像異構物係利用超臨界流體層析分離[管柱：Phenomenex Lux纖維素-2，5μm；移動相：1：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)]。第一個洗提出的鏡像異構物，單離出白色固體，為C73，1-(順-3-氟環戊基)-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1。產率：8.4mg，22μmol，16%(就分離而言)。LCMS m/z 376.1[M+H]+。遲滯時間：8.32分鐘，利用分析級HPLC[管柱：Phenomenex Lux纖維素-2，4.6 x 100mm，5μm；移動相：1：1二氧化碳/(含 0.2%氫氧化銨的甲醇)；流速：1.5mL/分鐘]。第二個洗提出的鏡像異構物是101，亦單離出白色固體。產率：6.6mg，18μmol，12%(就分離而言)。LCMS m/z 376.0[M+H]+。遲滯時間：9.93分鐘(分析級HPLC條件與上文中C73所述者相同)。
實例102 8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(102)
步驟1. (6-甲基嘧啶-4-基)乙酸鋰(C74)之合成
正丁基鋰(2.5M己烷溶液；5.00mL，12.5mmol)緩緩逐滴添加至4,6-二甲基嘧啶(1.08g，9.99mmol)於四氫呋喃(20mL)所形成的-78℃溶液中。反應混合物在-78℃下攪拌20分鐘後，加入固態二氧化碳(乾冰，5.0g)，反應混合物升溫至室溫(15℃)並攪拌1小時。接著加入水(3.0mL)，所得的混合物在真空下濃縮， 得產物之白色固體。產率：1.53g，9.68mmol，97%。1H NMR(400MHz，D2O)δ 8.78(s，1H)，7.28(s，1H)，[3.60(s)和3.59(br s)，總共2H]，2.43(s，3H)。
步驟2. 8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(102)之合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，795mg，1.25mmol)和N,N-二異丙基乙胺(194mg，1.50mmol)在室溫(15℃)下加至C15(146mg，0.500mmol)和C74(87.5mg，0.553mmol)於乙酸乙酯(2mL)所形成的混合物中。反應混合物在80℃下加熱16小時，之後與使用C15(100mg，0.343mmol)進行的類似反應所得之反應混合物混合。混合物在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之間分配，水層經乙酸乙酯(6 x 40mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮及以逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：26%至56% B)，得產物之黃色固體。產率：195mg，0.478mmol，57%。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)，繼之以乙醚碾製，進一步得到純化的樣品，為淡黃色固體。此樣品經由粉末X-射線繞射確認為晶體。LCMS m/z 408.4(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )，特徵譜線：δ 9.19(s，1H)，8.94(s， 1H)，8.56-8.75(br m，1H)，8.20(d，J=9.0Hz，1H)，7.75(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，7.46(br s，1H)，5.10-5.34(br m，1H)，4.72(s，2H)，4.06-4.22(br m，1H)，3.48-3.77(br m，2H)，2.46(s，3H)，2.10-2.28(br m，1H)，1.93-2.09(br m，1H)，1.76-1.93(br m，1H)，1.21(d，J=5.9Hz，3H)。
實例103 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(103)
步驟1. 4-溴-5-甲基-1H-1,2,3-三唑(C75)之合成
N-溴琥珀醯亞胺(5.89g，33.1mmol)加至4-甲基-1H-1,2,3-三唑(2.50g，30.1mmol)於氯仿(30mL)所形成的溶液中，反應混合物在室溫(15℃)下攪拌16小時。接著以二氯甲烷(100mL)稀釋，以水(2 x 100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之白色固體(4.9g)，直接用於下一步驟。
步驟2. (4-溴-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯(C76)之合成
溴乙酸三級丁酯(8.8g，45mmol)以一次量加至C75(得自前一步驟，4.9g，30.1mmol)和碳酸銫(17.6g，54.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)所形成的混合物中。反應混合物在室溫(20℃)下攪拌16小時，之後以水(100mL)稀釋及以乙酸乙酯(2 x 80mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(2 x 100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至15%，乙酸乙酯/石油醚)，得產物之無色油狀物。產率：4.00g，14.5mmol，2步驟共48%。
步驟3. (4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯(C77)、(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸甲酯(C78)、和(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C79)之合成
C76(3.50g，12.7mmol)和披鈀碳(10%，500 mg)於甲醇(35mL)所形成的混合物在氫氣(40psi)和室溫(17℃)下攪拌4小時。過濾反應混合物，濾液在真空下濃縮，得黃色油狀物(3.00g)。根據1H NMR，得知產物為C77(三級丁酯)、C78(甲酯)、和C79(羧酸)的混合物；此物質直接進行後續的酯水解步驟。1H NMR譜峰(400MHz，CD3OD)δ[7.50(s)和7.49(s)，總共1H]，[5.23(s)，5.17(s)，和5.10(s)，總共2H]，3.75(s，來自甲酯)，2.30(s，3H)，1.46(s，來自三級丁酯)。
步驟4. (4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸(C79)之合成
C77、C78、和C79(得自前一步驟，3.00g，12.7mmol)於三氟乙酸(3mL)所形成的混合物在室溫(17℃)下攪拌2小時。在真空下除去溶劑之後，殘餘物溶於四氫呋喃(10mL)及以氫氧化鈉水溶液(2M，10mL)處理。反應混合物在室溫(17℃)下攪拌1小時，在真空下濃縮，及在水(50mL)和二氯甲烷(20mL)之間分配。水層經二氯甲烷(2 x 20mL)萃取，接著以1M鹽酸水溶液酸化至pH 1。此酸性水層經乙酸乙酯(3 x 40mL)萃取，合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮，得產物之黃色固體。產率：1.9g，13mmol，2步驟共100%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.46(s，1H)，5.25(s，2H)，2.34(s，3H)。
步驟5. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2- [(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(103)之合成
C15與C79的反應係利用實例95中所述之由C64和(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酸合成95的方法進行。利用逆相HPLC進行純化(管柱：Agela Durashell C18，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：35%至55% B)，得產物之淡黃色膠狀物。產率：95mg，0.24mmol，48%。LCMS m/z 397.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.33(s，1H)，8.54-8.70(br m，1H)，8.23(d，J=9.0Hz，1H)，7.65(dd，J=8.9，2.1Hz，1H)，7.44(br s，1H)，6.02(s，2H)，5.15-5.30(m，1H)，4.29(dd，J=12，5Hz，1H)，3.58-3.78(m，2H)，2.55-2.81(br m，1H)，2.31(s，3H)，2.3-2.52(br m，1H)，1.62-1.78(br m，1H)，1.44-1.62(br m，1H)，1.34(d，J=6.0Hz，3H)。
實例104 8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(104)
步驟1. (5-甲基吡嗪-2-基)丙二酸二甲酯(C80)之合成
在2-溴-5-甲基吡嗪(5.0g，28.9mmol)於1,4-二噁烷(150mL)所形成的溶液中加入丙二酸二甲酯(11.5g，87.0mmol)、吡啶-2-甲酸(712mg，5.78mmol)、碘化銅(I)(2.20g，11.6mmol)、和碳酸銫(28.2g，86.6mmol)。反應混合物在95℃下攪拌16小時，之後冷卻至環溫，並與使用2-溴-5-甲基吡嗪(100mg，0.578mmol)進行的類似反應合併。合併的物質經乙酸乙酯(150mL)稀釋，以飽和氯化鈉水溶液(150mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：1%至67%乙酸乙酯/石油醚)得產物之黃色固體。產率：5.1g，23mmol，78%。LCMS m/z 224.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.62(d，J=1.5Hz，1H)，8.42-8.44(m，1H)，4.94(s，1H)，3.80(s，6H)，2.58(s，3H)。
步驟2. (5-甲基吡嗪-2-基)乙酸(C81)之合成
氫氧化鈉水溶液(2M，44.6ml，89.2mmol)加至C80(5.00g，22.3mmol)於四氫呋喃(15mL)所形成 的10℃溶液中。攪拌反應混合物16小時後，與使用C80(100mg，0.45mmol)進行的類似反應合併，及以4-甲基戊-2-酮沖洗。水層接著經由添加6M鹽酸水溶液而調節至pH 3，期間混合物的溫度維持在20℃至25℃。混合物經濃縮至乾燥後，殘餘物經4-甲基戊-2-酮(2 x 150mL)萃取，2個有機層合併後經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。以二氯甲烷/三級丁基甲基醚(1：20，50mL)再結晶，得產物之黃色固體。產率：1.80g，11.8mmol，52%。LCMS m/z 153.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.33(s，1H)，8.20(s，1H)，3.62(s，2H)，2.45(s，3H)。
步驟3. 8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(104)之合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，4.30g，6.76mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.05g，8.12mmol)在室溫(15℃)下加至C15(788mg，2.70mmol)和C81(452mg，2.97mmol)於乙酸乙酯(11mL)所形成的混合物中。反應混合物在80℃下加熱44小時，之後冷卻至室溫，與使用C15(87.5mg，0.300mmol)進行的類似反應合併。混合物在水(40mL)和二氯甲烷(100mL)之間分配，水層經二氯甲烷(6 x 100mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮，及使用矽膠 層析純化(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)，繼之以逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell C18，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：35%至65% B)。得產物之淡黃色膠狀物。產率：490mg，1.20mmol，40%。LCMS m/z 408.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.26(s，1H)，8.6-8.70(br m，1H)，8.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(d，J=8.8Hz，1H)，7.62(dd，J=8.9，2.1Hz，1H)，5.18-5.35(br m，1H)，4.65(s，2H)，4.30(br dd，J=11.8，5.0Hz，1H)，3.58-3.80(br m，2H)，2.61-2.82(br m，1H)，2.55(s，3H)，2.34-2.54(br m，1H)，1.58-1.91(br m，2H)，1.34(d，J=6.3Hz，3H)。
使用C15的外消旋物證明對步驟3(104的合成)之有潛力的改良
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，436mg，0.685mmol)加至C15的外消旋物(100mg，0.343mmol)、C81(52.1mg，0.342mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(66μL，0.38mmol)於乙酸乙酯(3mL)所形成的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，此時LCMS分析顯示完全轉換成未環化的醯胺(LCMS m/z 426.4[M+H]+)。反應混合物在真空下濃縮以移除乙酸乙酯，所得的油狀物溶於甲苯(5mL)，在105℃下加熱1小時40分鐘。反應混合物在乙酸乙酯 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：10%至20%甲醇/乙酸乙酯)得油狀物，將其溶於最少量的乙酸乙酯中及以庚烷處理。在真空下濃縮得104的外消旋物之幾近無色的固體。產率：78mg，0.19mmol，55%。LCMS m/z 408.3(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d 6 )，特徵譜線：δ 9.16(br s，1H)，8.59-8.71(m，2H)，8.46(s，1H)，8.19(d，J=8.8Hz，1H)，7.74(br d，J=8.8Hz，1H)，5.20-5.35(br m，1H)，4.76(s，2H)，4.10-4.20(br m，1H)，3.54-3.76(br m，2H)，2.48(s，3H)，2.12-2.28(br m，1H)，1.92-2.07(br m，1H)，1.78-1.92(br m，1H)，1.22(d，J=5.9Hz，3H)。
實例105 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(105)
步驟1. [5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]丙二酸二甲酯(C82)之合成
2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(6.10g，33.4mmol)、丙二酸二甲酯(4.64g，35.1mmol)、和碳酸銫(12.0g，36.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)所形成的混合物在15℃下攪拌16小時。反應混合物接著在乙酸乙酯(200mL)與飽和氯化鈉水溶液(150mL)之間分配，有機層經飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析純化(梯度：0%至30%乙酸乙酯/石油醚)得產物之黃色油狀物(6.1g)。利用1H NMR，測得產物含有丙二酸二甲酯。產率，已針對丙二酸二甲酯雜質進行校正：4.30g，15.5mmol，46%。1H NMR(400MHz，CDCl3)，僅產物的譜線：δ 8.91(s，2H)，5.08(s，1H)，3.83(s，6H)。
步驟2. [5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]乙酸(C83)之合成
在C82(2.78g得自前一步驟；針對丙二酸二甲酯雜質進行校正：1.96g，7.05mmol)於四氫呋喃(15mL)所形成的溶液中以一次份量加入氫氧化鈉水溶液(2 M，20mL，40mmol)，反應混合物在45℃下攪拌16小時。冷卻至20℃後，反應混合物經三級丁基甲基醚(2 x 30mL)沖洗。水層接著經由添加6M鹽酸水溶液而酸化至pH 3，及以乙酸乙酯(2 x 40mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(2 x 20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之黃色油狀物。產率：1.0g，4.9mmol，70%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.93(br s，1H)，8.75(br s，1H)，4.07(s，2H)。
步驟3. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(105)之合成
N,N-二異丙基乙胺(111mg，0.859mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，545mg，0.856mmol)在室溫(19℃)下加至C15(100mg，0.343mmol)和C83(70.6mg，0.343mmol)於乙酸乙酯(2mL)所形成的溶液中。反應混合物在80℃下攪拌40小時，之後依序以水(3 x 50mL)及飽和氯化鈉水溶液(100mL)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。逆相HPLC(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：44%至74% B)得產物之棕色固體。產率：125mg，0.271mmol，79%。LCMS m/z 462.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.09(br s，1H)，8.98(br s，1H)，8.96(br s，1H)，8.75-8.90(br m，1H)，8.19(d，J=9.0Hz，1H)，7.74(dd，J=8.9，2.1Hz，1H)，5.25-5.45(br m，1H)，4.93-4.98(m，2H)，4.28(br dd，J=12.0，5.3Hz，1H)，3.69-3.86(m，2H)，2.62-2.83(br m，1H)，2.32-2.52(br m，1H)，1.93-2.22(br m，2H)，1.34(d，J=6.0Hz，3H)。
實例106 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(106)
步驟1. 8-溴-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C84)之合成
N,N-二異丙基乙胺(169mg，1.31mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧 化物(50%乙酸乙酯溶液，1.2g，1.9mmol)加至C17(200mg，0.595mmol)和(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(101mg，0.716mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)所形成的混合物中，反應混合物在100℃下加熱一夜。接著以水(30mL)稀釋及以二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(50mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。逆相HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；移動相A：含0.225%甲酸的水；移動相B：乙腈；梯度：31%至51% B)得產物之黃色固體。產率：18.9mg，42.8μmol，7%。LCMS m/z 442.8(觀察到溴同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )，特徵譜線：δ 9.24(s，1H)，8.70-8.89(m，1H)，8.13(d，J=8.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.88(br dd，J=9，2Hz，1H)，6.22(s，2H)，5.21-5.40(br m，1H)，4.11-4.23(m，1H)，3.54-3.78(m，2H)，2.25(s，3H)，2.05-2.24(br m，1H)，1.69-2.04(br m，2H)，1.23(d，J=6.0Hz，3H)。
步驟2. 1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(106)之合成
四(三苯膦)鈀(0)(52.4mg，45.3μmol)和氰化鋅(426mg，3.63mmol)加至C84(200mg，0.453mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)所形成的溶液中，反應容器經 抽真空及填充氮氣。此抽真空循環重複進行二次，反應混合物接著在140℃下加熱一夜。過濾反應混合物後，濾液經水(50mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取；合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(50mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，及在真空下濃縮。逆相HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18，8μm；移動相A：氨水，pH 10；移動相B：乙腈；梯度：21%至41% B)得產物之白色固體。產率：43.6mg，0.113mmol，25%。LCMS m/z 387.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.43(s，1H)，8.91-9.10(br m，1H)，8.39(d，J=8.8Hz，1H)，7.90(dd，J=9，1Hz，1H)，7.45-7.51(br s，1H)，6.01(s，2H)，5.34-5.48(br m，1H)，4.31(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.68-3.83(m，2H)，2.50-2.67(br m，1H)，2.33(s，3H)，2.21-2.38(br m，1H)，1.48-1.82(br m，2H，假設；因水的譜線而部份不確定)，1.35(d，J=6.0Hz，3H)。
實例107 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(107)
步驟1. (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(C85)之合成
氫化鋁鋰(685mg，18.0mmol)加至1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.40g，9.02mmol)於四氫呋喃(20mL)所形成的0℃懸浮液中，反應混合物在0℃下攪拌1小時。接著在0℃下逐滴添加水直到不再觀察到有氣體釋出，之後加入硫酸鈉，攪拌混合物10分鐘。接著過濾混合物，濾液在真空下濃縮，得產物之黃色油狀物。產率：700mg，6.19mmol，69%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 7.90(s，1H)，5.15(t，J=5.5Hz，1H)，4.49(d，J=5.5Hz，2H)，4.01(s，3H)。
步驟2. 甲磺酸(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲酯(C86)之合成
甲磺醯氯(851mg，7.43mmol)加至C85(700mg，6.19mmol)和三乙胺(1.00g，9.88mmol)於二氯甲烷(20mL)所形成的0℃溶液中。反應混合物在0℃下攪拌2小時，之後加入水(100mL)，混合物經二氯甲烷(2 x 100mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之黃色油狀物，直接用於下一步驟。產率：800mg，4.18mmol，68%。
步驟3. (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈(C87)之合成
在C86(800mg，4.18mmol)於乙腈(20mL)所形成的溶液中加入氰化鉀(1.50g，23.0mmol)。反應混合物在60℃下攪拌一夜，之後以水(150mL)處理及以二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(80mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮，得產物之棕色固體。產率：200mg，1.64mmol，39%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(s，1H)，4.13(s，3H)，3.89(br s，2H)。
步驟4. (1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(C88)之合成
C87(200mg，1.64mmol)於濃鹽酸(4mL)所形成的溶液在60℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫後，以水(10mL)稀釋，及以三級丁基甲基醚(2 x 20mL)沖洗。接著水層濃縮至乾燥，得產物之棕色固體。產率：200mg，1.42mmol，87%。LCMS m/z 142.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 7.94(s，1H)，4.01(s，3H)，3.66(s，2H)。
步驟5. 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(107)之合成
N,N-二異丙基乙胺(133mg，1.03mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(327mg，1.03mmol)加至C15(100g，0.343mmol)和C88(100mg，0.709mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)所形成的混合物中。反應混合物在100℃下加熱一夜，之後冷卻至室溫，以飽和氯化鈉水溶液(30mL)稀釋，及以二氯甲烷(2 x 30mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮及使用逆相HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini C18，8μm；移動相A：氨水，pH 10；移動相B：乙腈；梯度：25%至45% B)，得產物之白色固體。產率：30.6mg，77.1μmol，22%。LCMS m/z 396.9(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.18(s，1H)，8.57-8.71(br m，1H)，8.19(d，J=8.8Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.74(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，5.22-5.39(br m，1H)，4.62(s，2H)，4.11-4.21(br m，1H)，4.02(s，3H)，3.55-3.76(br m，2H)，2.36-2.5(br m，1H，假設；因溶劑譜線而部份不確定)，2.09-2.25(br m，1H)，1.73-2.04(br m，2H)，1.22(d，J=6.0Hz，3H)。
實例108 2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(108)
N,N-二異丙基乙胺(150mg，1.16mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，0.493mL，0.828mmol)加至C64(148mg，0.524mmol)和C81(80mg，0.53mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)所形成的混合物中，反應混合物在110℃下攪拌15小時。接著倒至水(10mL)中，及以二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。合併的有機層經水(2 x 20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，在低壓下濃縮，及使用逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：25%至55% B)，得產物之淡黃色固體。產率：41.1mg，0.103mmol，20%。LCMS m/z 399.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.23(s，1H)，9.07-9.20(br m，1H)，8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，8.32(d，J=9.0Hz，1H)， 7.97(br d，J=8.5Hz，1H)，5.35-5.54(br m，1H)，4.81(s，2H)，4.22-4.33(m，1H)，3.68-3.86(br m，2H)，2.57-2.75(br m，1H)，2.55(s，3H)，2.24-2.44(br m，1H)，1.84-2.21(br m，2H)，1.33(d，J=6.0Hz，3H)。
實例109 1-(順-3-氟環戊基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(109)
N,N-二異丙基乙胺(1.29mL，7.41mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，3.53g，5.55mmol)加至C57(500mg，1.85mmol)和C81(296mg，1.94mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.2mL)所形成的混合物中。反應混合物在110℃下加熱一夜，之後冷卻至室溫，及在水和乙酸乙酯之間分配。水層經乙酸乙酯萃取3次，合併的有機層經水(3 x 20mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/乙酸乙酯)，得109和C89的固體混合物。外消旋產物的產率：444mg，1.15 mmol，62%。此與類似反應(14mg)的產物合併，利用超臨界流體層析分離出其組分鏡像異構物[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H，5μm；移動相：4：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的乙醇)]。第一個洗提出的鏡像異構物是109，為固體。產率：164mg，36%(就分離而言)。LCMS m/z 387.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.39(s，1H)，8.90-8.95(m，1H)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(d，J=8.6Hz，1H)，7.85(br d，J=8.6Hz，1H)，5.35-5.58(m，2H)，4.69(s，2H)，2.61-2.81(m，3H)，2.57(s，3H)，2.46-2.61(m，1H)，1.90-2.18(m，2H)。
第二個洗提出的鏡像異構物，亦單離出固體，為C89，1-(順-3-氟環戊基)-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2。產率：179mg，39%(就分離而言)。LCMS m/z 387.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.39(s，1H)，8.90-8.95(m，1H)，8.60(br s，1H)，8.38(br s，1H)，8.35(d，J=9.0Hz，1H)，7.85(dd，J=8.6，1.2Hz，1H)，5.35-5.58(m，2H)，4.68(s，2H)，2.61-2.80(m，3H)，2.57(s，3H)，2.46-2.61(m，1H)，1.90-2.17(m，2H)。
實例110 8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(110)
步驟1. (4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(C90)之合成
溴乙酸乙酯(2.59g，15.5mmol)以一次量加至4-甲氧基-1H-吡唑鹽酸鹽(1.90g，14.1mmol)和碳酸鉀(4.10g，29.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)所形成的混合物中，反應混合物在室溫(20℃)下攪拌60小時。接著以水(100mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 80mL)萃取。合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(2 x 150mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至30%乙酸乙酯/石油醚)得產物之無色油狀物。產率：1.90g，10.3mmol，73%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.30(s，1H)，7.15(s，1H)，4.80(s，2H)，4.24(q，J=7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.29(t，J=7.2Hz，3H)。
步驟2. (4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)乙酸(C91)之合成
氫氧化鈉水溶液(2M，10.3mL，20.6mmol) 以一次量加至C90(1.90g，10.3mmol)於四氫呋喃(10mL)所形成的室溫(17℃)溶液中，反應混合物在室溫(17℃)下攪拌3小時。在真空下移除四氫呋喃後，殘餘物溶於水(20mL)及以二氯甲烷(2 x 20mL)沖洗。水層經1M鹽酸酸化至pH 1，接著以乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。合併的乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮，得產物之白色固體。產率：1.5g，9.6mmol，93%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.35(s，1H)，7.15(s，1H)，4.87(s，2H)，3.77(s，3H)。
步驟3. 8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(110)之合成
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，436mg，0.685mmol)和N,N-二異丙基乙胺(106mg，0.820mmol)加至C15(80mg，0.27mmol)和C91(42.8mg，0.274mmol)於乙酸乙酯(2mL)所形成的混合物中。反應混合物在85℃下加熱16小時，之後在乙酸乙酯(10mL)和水(30mL)之間分配。有機層依序經水(2 x 30mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL)沖洗，乾燥，過濾，及在真空下濃縮。逆相HPLC(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5μm；移動相A：含0.05%氫氧化銨的水；移動相B：乙腈；梯度：5%至95% B)得產物之白色固體。產率：64.6mg，0.157mmol，58%。
LCMS m/z 412.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.32(s，1H)，8.57-8.70(br m，1H)，8.23(d，J=8.5Hz，1H)，7.66(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.14(s，1H)，5.70(s，2H)，5.27-5.41(m，1H)，4.28(br dd，J=12.0，5.0Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.63-3.77(m，2H)，2.53-2.74(br m，1H)，2.26-2.47(br m，1H)，1.56-1.7(br m，1H，假設；因水的譜線而部份不確定)，1.40-1.56(br m，1H)，1.33(d，J=6.0Hz，3H)。
實例111 1-(2,2-二氟環己基)-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(111)
步驟1. 4-[(2,2-二氟環己基)胺基]-3-硝基喹啉-6-甲腈 (C92)之合成
此反應係以2個相同的批次進行。2,2-二氟環己胺鹽酸鹽(410mg，2.39mmol)和N,N-二異丙基乙胺(900mg，6.96mmol)加至C61(620mg，2.6mmol)於乙腈(10mL)所形成的混合物中，反應混合物在室溫下攪拌15小時。合併2個批次，在真空下濃縮，及使用矽膠層析純化(梯度：0%至30%乙酸乙酯/石油醚)，得產物之黃色固體。產率：790mg，2.38mmol，50%。LCMS m/z 332.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.49(s，1H)，9.05(br d，J=9.8Hz，1H)，8.43(br s，1H)，8.15(d，J=8.5Hz，1H)，7.96(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)，4.10-4.24(m，1H)，2.22-2.42(m，2H)，1.43-2.01(m，6H，假設；因水的譜線而部份不確定)。
步驟2. 3-胺基-4-[(2,2-二氟環己基)胺基]喹啉-6-甲腈(C93)之合成
披鉑碳(5%，81mg)以一次量加至C92(690mg，2.08mmol)於四氫呋喃(50mL)所形成的混合物中。反應混合物經氮氣沖刷3次，接著以氫氣沖刷3次，之後在室溫(~20℃)和40psi氫氣下進行氫化2小時。反應混合物維持在室溫下16小時之後，以矽藻土過濾；濾墊依序經四氫呋喃(150mL)和乙酸乙酯(50mL)沖洗，合併的濾液在真空下濃縮，得產物之橙色固體。產率：650mg，定量。LCMS m/z 302.7[M+H]+。
步驟3. 1-(2,2-二氟環己基)-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-1(111)，和1-(2,2-二氟環己基)-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2(C94)，之合成
N,N-二異丙基乙胺(80mg，0.62mmol)加至C93(100mg，0.33mmol)和C6(68mg，0.48mmol)於甲苯(1mL)所形成的混合物中。接著加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，411mg，0.646mmol)，反應混合物在70℃下加熱45分鐘，接著在105℃下加熱2.5天。冷卻至室溫後，與使用C93(20mg，66μmol)進行的類似反應合併，所得的混合物加至乙酸乙酯(40mL)中，以飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)沖洗。水層經乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液(30mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。使用逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：35%至65% B)，得111和C94的外消旋混合物之黃色固體。由1H NMR光譜分析，假設此物質係以旋轉異構物的混合物存在。外消旋物質的產率：40mg，98μmol，25%。LCMS m/z 407.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[9.40(s)和9.40(s)，總共1H]，[8.94(br s)和8.51(br s)，總共1H]，[8.39(d，J=8.8Hz)和8.33(d，J=8.5Hz)，總共1H]，[7.87(dd， J=8.7，1.6Hz)和7.82(dd，J=8.7，1.6Hz)，總共1H]，[6.11-6.13(m)和6.04-6.06(m)，總共1H]，5.18-5.42(m，1H)，[4.62(AB四重態，J AB=16.7Hz，△νAB=21.8Hz)和4.51(AB四重態，J AB=15.8Hz，△νAB=10.7Hz)，總共2H]，2.47-2.88(m，2H)，[2.43(d，J=1.0Hz)和2.40(d，J=0.8Hz)，總共3H]，2.03-2.25(m，4H)，1.78-1.98(m，2H)。利用超臨界流體層析將外消旋物質(34.3mg)分離成其組分鏡像異構物[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；移動相：95：5二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)]。第一個洗提出的鏡像異構物是111。產率：5.6mg，16%(就分離而言)。LCMS m/z 408.4[M+H]+。遲滯時間：3.66分鐘，利用分析級HPLC[管柱：Chiral Technologies AD-H，4.6 x 100mm，5μm；移動相：90：10二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)；流速：1.5mL/分鐘]。
第二個洗提出的鏡像異構物是C94。產率：4.3mg，12%(就分離而言)。LCMS m/z 408.1[M+H]+。遲滯時間：4.63分鐘(分析級HPLC條件與上述111所用者相同)。
實例112 2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(112)
步驟1. 4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基喹啉-6-甲腈(C95)之合成
N,N-二異丙基乙胺(251mg，1.94mmol)加至C61(210mg，0.899mmol)和(3R)-1-甲基吡咯啶-3-胺(77.9mg，0.778mmol)於乙腈(3mL)所形成的20℃溶液中。反應混合物在20℃下攪拌2小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經由矽膠層析純化(梯度：0%至1%甲醇/二氯甲烷)得產物之黃色固體。產率：210mg，0.706mmol，91%。LCMS m/z 297.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04-10.15(br m，1H)，9.45(s，1H)，8.55(d，J=1.5Hz，1H)，8.07(d，半個AB四重態，J=8.5Hz，1H)，7.92(dd，半個ABX圖案，J=8.5，1.8Hz，1H)，4.65-4.74(m，1H)，3.02-3.10(m，1H)，2.84-2.90(m，1H)，2.80(dd，半個ABX圖案，J=9.9，5.6Hz，1H)，2.61-2.71(m，1H)2.46(s，3H)，2.41-2.50(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)。
步驟2. 3-胺基-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}喹啉-6-甲腈(C96)之合成
在C95(100mg，0.336mmol)於乙醇(1mL)和水(0.25mL)的混合物所形成的溶液中加入氯化銨(36mg，0.673mmol)和鐵粉(75.1mg，1.34mmol)，反應混合物在80℃下攪拌1小時。接著過濾，濾餅經甲醇(30mL)沖洗。合併濾液之有機層在真空下濃縮及以矽膠層析純化(梯度：0%至15%甲醇/二氯甲烷)，得產物之黃色固體。產率：112mg，假設定量。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )，特徵譜線：δ 8.65-8.71(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.89(d，J=8.5Hz，1H)，7.62(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，5.56-5.70(br s，1H)，5.43(d，J=10.5Hz，1H)，4.32-4.46(br m，1H)，2.81(s，3H)，1.84-1.95(m，1H)。
步驟3. 2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(112)之合成
N,N-二異丙基乙胺(25.4mg，0.196mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，238mg，0.374mmol)加至C96(50mg，0.19mmol)和C20(27.1mg，0.191mmol)於甲苯(1mL)所形成的溶液中，反應混合物在70℃下攪拌1小時。此時LCMS顯示轉換成中間物醯胺(LCMS m/z 392.2 [M+H]+)，反應混合物接著在105℃下攪拌16小時，接著在真空下濃縮和利用逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：27%至47% B)，得產物之黃色固體。產率：13.0mg，34.8μmol，18%。LCMS m/z 374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.00-10.26(br s，1H)，9.39(s，1H)，8.32(d，J=8.6Hz，1H)，7.84(dd，J=8.7，1.6Hz，1H)，5.50-5.62(m，1H)，4.72(br AB四重態，J AB=16.3Hz，△νAB=20.5Hz，2H)，3.38-3.48(m，2H)，2.86(dd，J=11.0，10.8Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.57(s，3H)，2.42-2.63(m，2H)，2.32-2.42(br m，1H)。
實例113 1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-2-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈(113)
N,N-二異丙基乙胺(25.4mg，0.196mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧 化物(50%乙酸乙酯溶液，238mg，0.374mmol)加至C96(50mg，0.19mmol)和吡嗪-2-基乙酸(26.4mg，0.191mmol)於甲苯(1mL)所形成的溶液中。反應混合物在70℃下攪拌1小時，接著在105℃下攪拌16小時。真空下移除溶劑得殘餘物，使用逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：25%至55% B)，得產物之黃色固體。產率：10.3mg，30.6μmol，16%。LCMS m/z 370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.18-10.32(br s，1H)，9.38(s，1H)，8.72(d，J=1.3Hz，1H)，8.52-8.54(m，2H)，8.32(d，J=8.5Hz，1H)，7.83(dd，J=8.6，1.6Hz，1H)，5.64-5.74(m，1H)，4.78(br s，2H)，3.40-3.46(m，1H)，3.38(dd，J=11.0，4.3Hz，1H)，2.79(dd，J=11.0，10.8Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.53-2.61(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.15-2.27(br m，1H)。
實例114 2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(114)
步驟1. 3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(C97)之合成
6-(三氟甲基)喹啉-4-醇(2.00g，9.38mmol)於濃硝酸(10mL)所形成的溶液在50℃下攪拌14小時，之後倒入水(50mL)中。經由過濾而單離出所得的固體，得產物之淡黃色固體。產率：1.80g，6.97mmol，74%。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 9.29(s，1H)，8.46(s，1H)，8.11(d，J=9.0Hz，1H)，7.92(d，J=8.5Hz，1H)。
步驟2. 4-氯-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉(C98)之合成
磷醯氯(3.25mL，34.9mmol)加至化合物C97(3.00g，11.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)所形成的15℃溶液中，反應混合物在15℃下攪拌2小時。接著倒入水(80mL)中。利用過濾收集沉澱物，得產物之固 體(2.40g)。此物質經1H NMR分析鑑定出含有雜質，將其直接用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )，僅產物的譜峰：δ 9.22(s，1H)，8.40(br s，1H)，8.03(br d，J=8.5Hz，1H)，7.92-7.97(m，1H)。
步驟3. N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-3-硝基-6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C99)之合成
N,N-二異丙基乙胺(3.36g，26.0mmol)和P2(2.43g，9.16mmol)緩緩加至C98(得自前一步驟，2.40g，8.68mmol)於乙腈(30mL)所形成的15℃溶液中，反應混合物在80℃下攪拌30分鐘。加入水(100mL)，所得的混合物經乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮，殘餘物經矽膠層析純化(梯度：9%至25%乙酸乙酯/石油醚)，得產物之黃色固體。產率：3.40g，6.73mmol，2步驟共58%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.11(s，1H)，8.60(br s，1H)，8.15(d，J=9.0Hz，1H)，7.92(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)，6.84(d，J=8.0Hz，1H)，6.22(dd，J=8.3，2.3Hz，1H)，6.16(d，J=2.0Hz，1H)，4.33-4.44(m，2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.68(s，3H)，3.50(s，3H)，3.36-3.46(m，2H)，1.95-2.10(m，3H)，1.67-1.78(m，1H)，1.23(d，J=6.0Hz，3H)。
步驟4. N-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-3-硝基- 6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(C100)之合成
三氟乙酸(7.67g，67.3mmol)加至化合物C99(3.40g，6.73mmol)於二氯甲烷(30mL)所形成的15℃溶液中，反應混合物在15℃下攪拌30分鐘。在真空下移除溶劑，殘餘物經水(100mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮以得產物(2.50g)之淡黃色固體，將其一部份直接用於下一步驟。LCMS m/z 355.8[M+H]+。
步驟5. N 4 -[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-6-(三氟甲基)喹啉-3,4-二胺(C101)之合成
鐵粉(314mg，5.62mmol)和氯化銨(301mg，5.63mmol)加至C100(得自前一步驟，200mg，0.54mmol)於乙醇(5mL)和水(1mL)所形成的溶液中，反應混合物在80℃下攪拌1小時。接著以矽藻土過濾，濾液在真空下濃縮。矽膠層析(梯度：9%至33%乙酸乙酯/石油醚)得產物之淡灰色固體。產率：140mg，0.430mmol，2步驟共80%。LCMS m/z 325.9[M+H]+。
步驟6. 2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-8-(三氟甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(114)之合成
在C20(60.0mg，0.422mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)所形成的溶液中加入C101(137mg，0.421 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(161mg，1.25mmol)、和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，0.39mL，0.655mmol)。反應混合物在110℃下攪拌2小時，之後以水(80mL)稀釋及以乙酸乙酯(3 x 80mL)萃取。合併的有機層在真空下濃縮及利用逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：40%至70% B)，得產物之淡灰色固體。產率：16.8mg，38.9μmol，9%。LCMS m/z 432.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.41(s，1H)，8.94-9.11(br m，1H)，8.41(d，J=8.8Hz，1H)，7.90(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)，4.99-5.19(br m，1H)，4.62(s，2H)，4.33(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.64-3.79(m，2H)，2.67-2.87(br m，1H)，2.61(s，3H)，2.38-2.63(br m，1H)，1.80-2.09(br m，2H)，1.35(d，J=6.0Hz，3H)。
實例115 8-氯-2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(115)
N,N-二異丙基乙胺(71.6μL，0.411mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，0.245mL，0.412mmol)加至C15(40.0mg，0.137mmol)和(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酸(19.3mg，0.137mmol)於乙酸乙酯(0.8mL)所形成的混合物中，反應混合物在80℃下加熱一夜。接著在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配，水層經乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在低壓下濃縮。矽膠層析(梯度：0%至10%甲醇/二氯甲烷)，繼之以乙醚碾製，得產物之黃色固體。產率：33.2mg，83.6μmol，61%。LCMS m/z 397.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.28(s，1H)，8.55-8.75(br m，1H)，8.24(d，J=8.6Hz，1H)，7.66(dd，J=9.0，2.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.90-5.13(br m，1H)，4.61(s，2H)，4.34(br dd，J=11.7，4.3Hz，1H)，3.64-3.82(m，2H)，2.62-2.88(br m，1H)，2.36-2.59(br m，1H)，2.28(s，3H)，1.71-2.02(br m，2H)，1.37(d，J=5.9Hz，3H)。
實例116 8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(116)
N,N-二異丙基乙胺(52mg，0.40mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，480mg，0.75mmol)加至C15(102mg，0.350mmol)和(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酸(60mg，0.38mmol)於甲苯(3mL)所形成的溶液中。反應混合物在70℃下加熱2小時，接著在105℃下加熱18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，所得的混合物經乙酸乙酯(6 x 10mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及在真空下濃縮。逆相HPLC純化(管柱：Agela Durashell，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：34%至54% B)得產物之紅色固體。產率：38mg，92μmol，26%。LCMS m/z 414.0(觀察到氯同位素圖案)[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.28(s，1H)，8.56-8.76(br m，1H)，8.23(d，J=9.0Hz，1H)，7.65(dd，J=8.9，2.1Hz，1H)，5.23-5.37(m，1H)，4.94(s，2H)，4.31(br dd，J=12，5Hz，1H)，3.68-3.82(m，2H)，2.76(s，3H)，2.57-2.80(br m，1H)，2.31-2.52(br m，1H)，1.58-1.9(br m，2H，假設；因水的譜線而部份不確定)，1.36(d，J=6.0Hz，3H)。
方法A 鄰位氯-硝基雙環雜芳族之轉換成1,2-二取代的-咪唑並[4,5-c]-稠合三環化合物M1
步驟1. 鄰位胺基-硝基雙環雜芳族C36之合成
鄰位氯-硝基雙環雜芳族起始物C35(1mmol)於小瓶中與胺R2-NH2(1.2mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(4mL)混合。加入三乙胺(300μL，2mmol)，密封小瓶，反應混合物在30℃下振盪16小時。利用Speedvac®濃縮器除去溶劑以得產物。
步驟2. 鄰位二胺基雙環雜芳族C37之合成
得自前一步驟的化合物C36與甲醇(2mL)和氫氧化銨水溶液(2mL)混合。在小瓶中加入活性鋅粉(650mg，10mmol)，接著密封及在30℃下振盪1小時。過濾 反應混合物，使用Speedvac®濃縮器濃縮濾液。在殘餘物中加入水(10mL)，混合物經乙酸乙酯(3 x 10mL)萃取；合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮至得到產物。
步驟3. 1,2-二取代的-咪唑並[4,5-c]-稠合三環化合物M1之合成
C37於1,4-二噁烷(0.125M，800μL，100μmol)所形成的溶液加至羧酸(R1)(R10)CHCOOH(100μmol)。加入三乙胺(45μL，320μmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%乙酸乙酯溶液，80μL，130μmol)，將小瓶密封，反應混合物在130℃下振盪16小時。使用Speedvac®濃縮後，產物經下列逆相HPLC系統中之一者純化：1)管柱：Phenomenex Gemini C18，8μm；梯度：乙腈/氫氧化銨水溶汶(pH 10)；2)管柱：DIKMA Diamonsil(2)C18，5μm；梯度：乙腈/(含0.225%甲酸的水)；3)管柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；梯度：乙腈/氫氧化銨水溶液(pH 10)。
方法B 鄰位氯-硝基雙環雜芳族之轉換成1,2-二取代的-咪唑並[4,5-c]-稠合三環化合物M1
步驟1. 鄰位胺基-硝基雙環雜芳族C36之合成
化合物C35(0.15mmol)與胺R2-NH2(0.18mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.6mmol)於乙腈(0.5mL)中混合，反應瓶在45℃下振盪2小時。反應混合物接著在渦流攪動的情況下於水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配。有機層通過負載硫酸鈉(~1g)的固相萃取匣(6mL)洗提；此萃取過程重複進行二次，在真空下除去溶劑以得產物。
步驟2. 鄰位二胺基雙環雜芳族C37之合成
化合物C36(得自前一步驟，~0.15mmol)經甲醇(0.3mL)和氫氧化銨水溶液(0.3mL)處理。加入鋅粉(~100mg，1.5mmol)，反應混合物在室溫下振盪1小時，接著以矽藻土過濾。濾墊經乙酸乙酯(2 x 2.5mL)沖洗，合併的濾液在真空下濃縮。殘餘物在渦流攪動的情況下於水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配。有機層通過負 載硫酸鈉(~1g)的固相萃取匣(6mL)洗提；此萃取過程重複進行二次，在低壓下除去溶劑以得產物。
步驟3. 1,2-二取代的-咪唑並[4,5-c]-稠合三環化合物M1之合成
化合物C37(得自前一步驟，~0.15mmol)溶於1-甲基吡咯啶-2-酮(0.4mL)，加至羧酸(R1)(R10)CHCOOH(0.19mmol)中。加入三乙胺(23μL，0.16mmol)以及O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，71mg，0.19mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(0.3mL)所形成的溶液。(當羧酸是鹽酸鹽時，使用過量的三乙胺)。反應混合物在100℃下振盪20小時，接著在渦流攪動的情況下於水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.4mL)之間分配。有機層通過負載硫酸鈉(~1g)的固相萃取匣(6mL)洗提；此萃取過程重複進行二次，在低壓下除去溶劑以得產物。利用梯度洗提進行純化，使用下列逆相HPLC系統中之一者：1)管柱：Waters Sunfire C18，5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸/水(v/v)；移動相B：0.05%三氟乙酸/乙腈(v/v)；或2)管柱：Waters XBridge C18，5μm；移動相A：0.03%氫氧化銨/水(v/v)；移動相B：0.03%氫氧化銨/乙腈(v/v)。
以下表1提供實例12至92和117至145之化合物的製備方法、結構、和物化數據。
註解：1. 在此情況中，使用硝酸銨鈰(IV)以除去2,4-二甲氧基苄基保護基。
2. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Lux纖維素-1，5μm；洗提液：4：1二氧化碳/甲醇)。第二個洗提出的化合物是實例12。第一個 洗提出的鏡像異構物是實例12的鏡像異構物，8-溴-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，510nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，226nM。
3. 實例9與羥基胺和N,N-二異丙基乙胺於乙醇中反應；所得的2-{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}-N'-羥基乙脒(ethanimidamide)經原甲酸三甲酯和對甲苯磺酸環化以得實例13。
4. 所需的8-溴-2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉係使用實例6的通用方法而製備。
5. [(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺基甲酸三級丁酯與(二乙胺基)三氟化硫反應，繼之於乙酸乙酯中以鹽酸處理，得(1R,3S)-3-氟環戊胺。
6. 分析級HPLC的條件。管柱：Waters XBridge C18，2.1 x 50mm，5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸/水；移動相B：0.01875%三氟乙酸/乙腈；梯度：1%至5% B歷時0.6分鐘；5%至100% B歷時3.4分鐘；流速：0.8mL/分鐘。
7. 所需的8-溴-2-甲基-1-(2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉係使用實例6的通用方法而製備。
8. 8-溴-1-(2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,2-噁唑- 3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉係使用實例7的方法合成。所得最終產物是為實例21和23的混合物，經由逆相HPLC分離(管柱：YMC-Actus Triart C18，5μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：29%至49% B)。
9. 所需的8-溴-1-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉係使用實例1的通用方法製備。
10. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-3，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC顯示(管柱：Chiralpak AD-3，4.6 x 50mm，3μm；相同梯度系統)，實例22的遲滯時間為1.18分鐘。實例22的鏡像異構物，1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同條件下的遲滯時間為1.37分鐘。實例22的鏡像異構物，LCMS m/z 374.0[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，534nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，258nM。
11. 實例23係利用超臨界流體層析分離得其組分鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-3，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC(管柱：Chiralpak AD-3，4.6 x 50mm，3μm；相同梯度系統)顯示實例24的遲滯時間為 1.37分鐘。實例24的鏡像異構物，1-[(2R,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同條件下的遲滯時間為1.51分鐘。實例24的鏡像異構物，LCMS m/z 374.1[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，267nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，134nM。
12. 分析級HPLC的條件。管柱：Waters XBridge C18，2.1 x 50mm，5μm；移動相A：0.0375%三氟乙酸/水；移動相B：0.01875%三氟乙酸/乙腈；梯度：10%至100% B歷時4.0分鐘；流速：0.8mL/分鐘。
13. 分析級HPLC的條件。管柱：Waters XBridge C18，2.1 x 50mm，5μm；移動相A：0.05%氫氧化銨/水；移動相B：乙腈；梯度：5% B歷時0.5分鐘；5%至100% B歷時2.9分鐘；100% B歷時0.8分鐘；流速：0.8mL/分鐘。
14. 此實例係得到外消旋物形式；鏡像異構物係利用超臨界流體層析分離出。實例51是第二個洗提出的鏡像異構物；遲滯時間6.21分鐘(分析管柱：Chiralpak AD-3，4.6 x 150mm，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的乙醇；梯度：5%至40% B；流速：1.5mL/分鐘)。實例51的鏡像異構物(實例5)在此分析系統中的遲滯時間為5.65分鐘。
15. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-H，5μm；移動相A：二氧 化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC(管柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；相同梯度系統)顯示實例54的遲滯時間為6.28分鐘。實例54的鏡像異構物，8-氟-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，在相同條件下的遲滯時間為6.66分鐘。實例54的鏡像異構物，LCMS m/z 366.9[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，332nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，236nM。
16. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralcel OD-H，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC[管柱：Chiralpak AS-H，4.6 x 250mm，5μm；移動相：10%乙醇(含0.05%二乙胺)/二氧化碳]顯示實例55的遲滯時間為5.85分鐘。實例55的鏡像異構物，8-氟-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，LCMS m/z 383.0[M+H]+，在相同條件下的遲滯時間為6.02分鐘。實例55的鏡像異構物，LCMS m/z 383.0[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，725nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，380nM。
17. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralcel OD-3，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至 40% B)。分析級HPLC(管柱：Chiralcel OD-3，4.6 x 150mm，3μm；相同梯度系統；流速：1.5mL/分鐘)顯示實例57的遲滯時間為8.22分鐘。實例57的鏡像異構物，1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同條件下的遲滯時間為7.29分鐘。實例57的鏡像異構物，LCMS m/z 390.0[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，382nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，196nM。
18. 2,6-二甲基-4H-哌喃-4-酮於披鈀碳上的氫化反應得到順-2,6-二甲基四氫-4H-哌喃-4-酮，使用P1的製備例中之合成P1的方法，轉換成所需的(2R,4r,6S)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-胺。
19. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-3，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC(管柱：Chiralpak AD-3，4.6 x 150mm，3μm；相同梯度系統)顯示實例62的遲滯時間為4.19分鐘。實例62的鏡像異構物，8-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，在相同條件下的遲滯時間為5.07分鐘。實例62的鏡像異構物，LCMS m/z 379.0[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，1713nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，508nM。
20. 此實例係得到外消旋物形式；鏡像異構物係經由超臨界流體層析分離出。實例64是第二個洗提出的鏡像異構物；遲滯時間8.87分鐘(分析管柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。實例64的鏡像異構物(實例8)在此分析系統中的遲滯時間為6.98分鐘。
21. 此實例係得到外消旋物形式；鏡像異構物係經由超臨界流體層析分離出。實例65是第二個洗提出的鏡像異構物；遲滯時間8.73分鐘(分析管柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。實例65的鏡像異構物，8-氯-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，在相同條件下的遲滯時間為7.97分鐘。實例65的鏡像異構物，LCMS m/z 382.9[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，687nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，241nM。
22. 所需的順-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-乙基四氫-2H-哌喃-4-胺係以類似於P1和P2的合成方法由丙醛與丁-3-烯-1-醇製備，惟使用氯鉻酸吡啶鎓以取代Jones試劑。
23. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-3，3μm；移動相A：二氧 化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC顯示(管柱：Chiralpak AD-3，4.6 x 150mm，3μm；相同梯度系統)，實例67的遲滯時間為1.17分鐘。實例67的鏡像異構物，1-[(2S,4S)-2-乙基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，在相同條件下的遲滯時間為1.38分鐘。實例67的鏡像異構物，LCMS m/z 388.0[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，699nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，403nM。
24. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-3，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC顯示(管柱：Chiralpak AD-3，4.6 x 150mm，3μm；相同梯度系統)，實例68的遲滯時間為5.76分鐘。實例68的鏡像異構物，1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶，在相同條件下的遲滯時間為6.14分鐘。實例68的鏡像異構物，LCMS m/z 349.9[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，853nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，632nM。
25. 分析級HPLC的條件。管柱：Waters Atlantis dC18，4.6 x 50mm，5μm；移動相A：0.05%三氟乙酸/水(v/v)；移動相B：0.05%三氟乙酸/乙腈(v/v)；梯度：5.0%至95% B，線性歷時4.0分鐘；流速：2mL/分鐘。
26. 化合物C34與氨的甲醇溶液(7M)混合並於微波反應器中在160℃下加熱以得實例85。
27. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-H，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的乙醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC(管柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；相同梯度系統)顯示實例87的遲滯時間為6.39分鐘。實例87的鏡像異構物，8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，在相同條件下的遲滯時間為7.57分鐘。實例87的鏡像異構物，LCMS m/z 394.1[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，2853nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，929nM。
28. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-H，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC(管柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；相同梯度系統)顯示實例88的遲滯時間為6.96分鐘。實例88的鏡像異構物，8-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，在相同條件下的遲滯時間為7.78分鐘。實例88的鏡像異構物，LCMS m/z 393.1[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，1055nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，372nM。
29. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-H，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC顯示(管柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；相同梯度系統)，實例89的遲滯時間為7.54分鐘。實例89的鏡像異構物，8-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，在相同條件下的遲滯時間為8.17分鐘。實例89的鏡像異構物，LCMS m/z 395.0[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，1218nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，743nM。
30. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物(管柱：Chiralpak AD-H，5μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的乙醇；梯度：5%至40% B)。分析級HPLC(管柱：Chiralpak AD-H，4.6 x 250mm，5μm；相同梯度系統)顯示實例90的遲滯時間為8.60分鐘。實例90的鏡像異構物，2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-8-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，在相同條件下的遲滯時間為9.48分鐘。實例90的鏡像異構物，LCMS m/z 435.1[M+H]+，展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，623nM；LRRK2，型式1 G2019S變種 IC50，245nM。
31. 試劑順-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氫-2H-哌喃-4-胺係由(苄氧基)乙醛和丁-3-烯-1-醇以類似於註解22之方法製得。
32. 中間物1-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-基}-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉以三氯化硼去保護，所得的醇轉換成4-甲基苯磺酸酯衍生物。以氰化四乙銨進行置換反應得實例91。
33. 所需的(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)乙酸係利用A.S.K.Hashmi et al.,Org.Lett. 2004,6,4391-4394的方法製備。
34. 在此情況中，氰化鋅反應係使用三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)和二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦而不是四(三苯膦)鈀(0)，且使用微波輻射進行反應。
35. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物[管柱：Phenomenex Lux纖維素-1，5μm；洗提液：4：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的乙醇)]。第一個洗提出的化合物是實例118。第二個洗提出的鏡像異構物是實例118的鏡像異構物，1-(順-3-氟環戊基]-2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2，且展現下列生物活性數據：LRRK2，型式2 WT IC50，22.4nM；LRRK2，型式2 G2019S變種IC50，26.1nM。
36. 5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯與氫硼化鈉反應，繼之將一級醇轉換成對應的甲烷磺酸酯，並以氰化 鉀進行置換反應，得[5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]乙腈。接著使用濃鹽酸進行腈水解反應，得所需的[5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]乙酸。
37. 所需的(2-環丙基-1,3-噁唑-4-基)乙酸可利用M.D.Andrews et al.,PCT Int.Appl.,2012137089,Oct 11,2012所述的方法製備。
38. 5-(氯甲基)-1,3-噁唑與氰化鈉反應，繼之使用氫氧化鈉水溶液進行腈水解反應，得1,3-噁唑-5-基乙酸。
39. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；移動相：1：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)]。第一個洗提出的化合物是實例132。第二個洗提出的鏡像異構物是實例132的鏡像異構物，1-(順-3-氟環戊基)-2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈，ENT-2，且展現下列生物活性數據：LRRK2，型式2 WT IC50，26.8nM；LRRK2，型式2 G2019S變種IC50，34.5nM。
40. 分析級HPLC的條件。管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6 x 100mm，5μm；移動相：1：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)；流速：3.0mL/分鐘。
41. 丁-3-烯-1-醇與(苄氧基)乙醛在硫酸的存在下反應得2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-醇，以氯鉻酸吡啶鎓氧化以得2-[(苄氧基)甲基]四氫-4H-哌喃-4-醇。接著以 1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺和氫硼化鋰進行還原性胺化反應，得順-2-[(苄氧基)甲基]-N-(2,4-二甲氧基苄基)四氫-2H-哌喃-4-胺。與C13和三乙胺反應，利用三氟乙酸以使產物去保護，得N-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-基}-6-氯-3-硝基喹啉-4-胺；以氧化鉑(IV)使硝基氫化，得N 4-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-基}-6-氯喹啉-3,4-二胺。
42. 1-{(2R,4S)-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-基}-8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉(C6和N 4-{順-2-[(苄氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-基}-6-氯喹啉-3,4-二胺之反應產物，如註解41所述)與三氯化硼反應。所得的一級醇轉換成對應的甲烷磺酸酯衍生物，使用氰化鉀與催化劑量的氰化四乙銨進行置換反應，得實例134的外消旋物。
43. 實例134的外消旋物係利用超臨界流體層析分離得其組分鏡像異構物(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6 x 150mm，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。第一個洗提出的化合物是實例134。第二個洗提出的鏡像異構物是實例134的鏡像異構物，[順-4-{8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基]乙腈，ENT-2，且展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，353nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，327nM。
44. 實例135的外消旋物利用超臨界流體層析分離成其組分鏡像異構物(管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3，4.6 x 150mm，3μm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含0.05%二乙胺的甲醇；梯度：5%至40% B)。第一個洗提出的化合物是實例135。第二個洗提出的鏡像異構物是實例135的鏡像異構物，[順-4-{8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基}四氫-2H-哌喃-2-基]乙腈，ENT-2，且展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，1450nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，1220nM。
45. 環戊-3-烯-1-基胺基甲酸三級丁酯與3-氯過氧苯甲酸反應，繼之與溴化甲基鎂在碘化銅(I)的存在下進行環氧基開環反應，得[rel-(3R,4R)-3-羥基-4-甲基環戊基]胺基甲酸三級丁酯。利用(二乙胺基)三氟化硫將二級醇轉換成對應的氟化物；使用鹽酸去保護以得所需的rel-(3S,4R)-3-氟-4-甲基環戊胺。令此化合物與C13在三乙胺的存在下反應，利用氧化鉑(IV)將產物的硝基氫化以得6-氯-N 4-[rel-(3S,4R)-3-氟-4-甲基環戊基]喹啉-3,4-二胺。
46. 非鏡像異構產物的混合物經由逆相HPLC分離得其組分外消旋異構物(管柱：Kromasil Eternity XT C18，10μm；移動相A：0.225%甲酸/水；移動相B：乙腈；梯度：26%至46% B)。第一個洗提出的化合物是實例136。第二個洗提出的化合物是實例136的非鏡像異構物，8-氯-1-[rel-(3S,4R)-3-氟-4-甲基環戊基]-2-[(5-甲基- 1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉，DIAST-2，且展現下列生物活性數據：LRRK2，型式1 WT IC50，156nM；LRRK2，型式1 G2019S變種IC50，105nM；LRRK2，型式2 WT IC50，63.2nM；LRRK2，型式2 G2019S變種IC50，69.2nM。
47. MCYP-RXN緩衝劑(545.0mg，Codex®)經去離子水(19.2mL)處理，與MCYP0016(41.38mg，Codex® MicroCyp®)溶於pH 8.0磷酸鉀緩衝液(0.1M，4.0mL)所形成的溶液混合。混合物經實例4(5.72mg)溶於二甲亞碸(0.6mL)和pH 8.0磷酸鉀緩衝液(0.1M，0.6mL)所形成的溶液處理。反應混合物在30℃下振盪12小時。利用逆相HPLC單離(管柱：Phenomenex Gemini NX C18，5μm；移動相A：含0.1%甲酸的水；移動相B：含0.1%甲酸的乙腈；梯度：5%至90% B)，得實例137。
48. 實例4與Codex® MicroCyp® MCYP0030在30℃下使用註解47所述的通用步驟進行培育。利用逆相HPLC單離(管柱：Phenomenex Gemini NX C18，5μm；移動相A：含0.1%甲酸的水；移動相B：含0.1%甲酸的乙腈；梯度：5%至90% B)，得實例138。
49. 實例138與(二乙胺基)三氟化硫反應以得實例139。
50. 所需的6-氟-N 4-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺係由6-氟-3-硝基喹啉-4-醇使用實例1中所述之由C7合成C11的通用方法而合成出，惟使用P2 以取代P1，且使用披鉑碳而不是氧化鉑(IV)進行氫化反應。
51. 1,2,3-噻二唑-4-基甲醇與甲磺醯氯反應，繼之使用氰化鉀進行置換反應及於濃鹽酸中進行水解，得所需的1,2,3-噻二唑-4-基乙酸。
52. 在此情況中，最終偶合和環化反應係以2步驟進行：6-氟-N 4-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]喹啉-3,4-二胺(註解50)與1,2,3-噻二唑-4-基乙酸(註解51)之反應係利用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物和三乙胺在50℃下進行，及單離出中間物N-(6-氟-4-{[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]胺基}喹啉-3-基)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙醯胺。進一步與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物和N,N-二異丙基乙胺在110℃下反應得到實例140。
53. 如註解52中針對實例140所述，以2步驟進行最終偶合和環化反應。
54. 噠嗪-3-基乙酸甲酯與氫氧化鋰反應以得噠嗪-3-基乙酸鋰。
55. 3-胺基-4-[(2,2-二氟環戊基)胺基]喹啉-6-甲腈係由C61使用實例93中所述之由C13製備C54的方法合成。
56. 外消旋產物係利用超臨界流體層析分離得其鏡像異構物[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5μm；洗提液：4：1二氧化碳/含0.1%氫氧化銨的2-丙 醇)]。第一個洗提出的化合物是實例143，而第二個洗提出的鏡像異構物是實例144。
57. (5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)甲醇轉換成所需的(5-環丙基-1,2-噁唑-3-基)乙酸之反應係利用註解51中所述的方法進行。
下表2提供實例146至250的化合物之結構和質譜數據。
註解：1. 實例146和147係以外消旋混合物形式合成得到，接著使用超臨界流體層析分離得個別的鏡像異構物(管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；移動相：85：15二氧化碳/乙醇)。實例146是第一個洗提出的鏡像異構物，繼之為實例147。
2. 實例168和169係合成得到外消旋混合物，接著使用超臨界流體層析以分離成個別的鏡像異構物[管柱：Phenomenex ChiralCel OD-H，5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含0.05%氫氧化銨的甲醇)]。實例168是第一個洗提出的鏡像異構物，繼之為實例169。
3. 實例170係利用超臨界流體層析自其對應的外消旋混合物單離出[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)]。實例170是第一個洗提出的鏡像異構物。
4. 實例176和177係以外消旋混合物形式合成得到，接著係利用超臨界流體層析分離成個別的鏡像異構物[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AS，5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含0.1%氫氧化銨的2-丙醇)]。實例176是第一個洗提出的鏡像異構物，繼之實例177。
5. 實例196和197係以外消旋混合物形式合成得到。分離和純化需要2個層析步驟：超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux纖維素-2，10μm；移動相：3：2二氧化碳/(含0.1%氫氧化銨氫的甲醇)]得到實例196為第一個洗提出的鏡像異構物，及得到實例197為第二個洗提出的鏡像異構物。進一步使用逆相HPLC進行純化(管柱：Waters XBridge C18 OBD，5μm；移動相A：含0.05%氫氧化銨的水；移動相B：乙腈；梯度：25%至55% B)。
6. 實例207係由對應的外消旋混合物利用超臨界流體層析單離出[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD，5μm；移動相：3：1二氧化碳/(含0.1%氫氧化銨的乙醇)]。實例207是第二個洗提出的鏡像異構物。
7. C61與2,2-二氟丙-1-胺和N,N-二異丙基乙胺反應得到4-[(2,2-二氟丙基)胺基]-3-硝基喹啉-6-甲腈，使用鐵在鹽酸的存在下進行還原，得到所需的中間物3-胺基-4-[(2,2-二氟丙基)胺基]喹啉-6-甲腈。
8. 實例211係由對應的外消旋混合物利用超臨界 流體層析單離出[管柱：Phenomenex Lux Amylose-1，5μm；移動相：85：15二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)]。實例211是第一個洗提出的鏡像異構物。
9. 實例215係由對應的外消旋混合物利用超臨界流體層析單離出。利用分析級HPLC[管柱：Phenomenex Lux纖維素-2，3μm；移動相：3：2二氧化碳/(含0.05%二乙胺的2-丙醇)；流速：2.5mL/分鐘]，得到實例215為第一個洗提出的鏡像異構物。
10. 實例221係由實例137經由(二乙胺基)三氟化硫的氟化反應而合成得到。
11. 實例237和238係以非鏡像異構混合物形式合成得到，接著利用超臨界流體層析分離得個別的非鏡像異構物[管柱：Phenomenex ChiralCel OJ-H，5μm；移動相：9：1二氧化碳/(含0.2%氫氧化銨的甲醇)]。實例237是第一個洗提出的非鏡像異構物，接著是實例238。
生物分析 LRRK2分析，型式1
LRRK2激酶活性係利用得自Invitrogen的Lantha Screen技術測量。得自Invitrogen之GST-標簽的截短LRRK2(型錄編號PV4874)與基於ezrin/radixin/moesin(ERM)之螢光素-標記的肽受質(亦稱為LRRKtide)(Invitrogen，型錄編號PR8976A)在劑量反應曲線的化合物之存在下培育。完成時，以經鋱標記的抗磷酸化ERM抗 體(Invitrogen，型錄編號PR8975A)中止分析及檢測。分析係依據下列流程進行：於分析緩衝液(50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，且新鮮加入2mM DTT和0.01% Brij35)中配製之3μL受質的工作溶液(233nM LRRKtide，117μM ATP)加至小量Greiner 384-孔盤中。化合物劑量反應曲線係藉由將化合物於100% DMSO中稀釋至最高濃度3.16mM並於DMSO中以半對數的方式連續稀釋11次而製備。將一份量(3.5μL)的100% DMSO劑量反應與46.5μL水混合，接著將1μL的此混合物加至在384-孔盤中的3μL受質混合物內。以3μL之濃度4μg/mL的LRRK2酶的工作溶液開始進行激酶反應。最終反應濃度是100nM LRRKtide，50μM ATP，1.7μg/mL LRRK2酶，及最高劑量32μM之化合物劑量反應曲線。反應在室溫下進行2小時，接著藉由添加7μL檢測緩衝液(20mM Tris pH 7.6，0.01% NP-40，0.02% NaN3，6mM EDTA，及2nM經鋱標記的抗磷酸化ERM)而中止反應。在室溫下培育1小時後，該盤經Envision讀取，激發波長為340nm，及讀取的發射波長為520nm和495nm。使用520nm和495nm發射的比值以分析數據。
變種G2019S LRRK2(Invitrogen，型錄編號PV4881)的抑制作用係以完全相同的方法測量。受質ATP和酶的所有最終濃度均相同。然而，由於變種酶活性更高，因此反應時間減少至90分鐘，以確保可在任一受質可能發生耗盡之前於穩態下測量抑制作用。
LRRK2分析，型式2
LRRK2激酶活性係利用得自Invitrogen的Lantha Screen技術測量。得自Invitrogen之GST-標簽的截短LRRK2(型錄編號PV4874)與基於ezrin/radixin/moesin(ERM)之螢光素-標記的肽受質(亦稱為LRRKtide)(Invitrogen，型錄編號PR8976A)在劑量反應曲線的化合物之存在下培育。完成時，以經鋱標記的抗磷酸化ERM抗體(Invitrogen，型錄編號PR8975A)中止分析及檢測。分析係依據下列流程進行：化合物劑量反應曲線係藉由將化合物於100% DMSO中稀釋至最高濃度0.3mM並於DMSO中以半對數的方式連續稀釋而製備以得到11個點曲線，100x最終分析濃度。使用Echo聲波分配器，將60nL化合物轉移至小量Corning 384-孔分析盤。於分析緩衝液(50mM HEPES，pH 7.5，3mM MgCl2，且新鮮加入2mM DTT和0.01% Brij35)中配製之3μL受質的工作溶液(200nM LRRKtide，2000mM ATP)加至60nL化合物分析盤中。以3mL之濃度4mg/mL的LRRK2酶的工作溶液開始進行激酶反應。最終反應濃度是100nM LRRKtide，1000mM ATP，2mg/mL LRRK2酶，及最高劑量3mM之化合物劑量反應曲線。反應在室溫下進行30分鐘，接著藉由添加6mL檢測緩衝液(20mM Tris pH 7.6，0.01% NP-40，6mM EDTA，及2nM經鋱標記的抗磷酸化ERM)而中止反應。在室溫下培育1小時後，該盤經Envision讀取， 激發波長為340nm，及讀取的發射波長為520nm和495nm。使用520nm和495nm發射的比值以分析數據。變種G2019S LRRK2(Invitrogen，型錄編號PV4881)的抑制作用係以完全相同的方法測量。受質ATP和酶的所有最終濃度均相同。
下表3和4提供本發明化合物之LRRK2 IC50數據。
表4中列示的實例可使用實例1至92的合成中所示的方法單獨或與先前技術中已知的技術組合而製備。
下表5列示實例3、4、5和22的化合物之激酶選擇性數據。化合物係使用由市面購得的激酶選擇性分析套組進行分析(購自CarnaBio USA,Inc.209 West Central St.,Suite 307,Natick,MA 01760 USA)。分析中之實例3、4、5和22的化合物之濃度為1μM且ATP濃度為1mM。下表5A列示實例4、11、5、104、102和116的化合物之激酶選擇性的進一步分析結果。

Claims (25)

  1. 一種式(I)所示的化合物，
    Figure TWI639595B_C0001
    或其藥學上可接受的鹽；其中X是CR7或N；Z是CR3或N；R1係選自由氫、氰基和含有1至5個獨立地選自N、O和S的雜原子之5-至10-員雜芳基所組成的群組；其中該5-至10-員雜芳基任意地經1至3個R8所取代；R1a和R1b各自獨立地為氫或鹵基；R2是C1-C6烷基、C3-C7環烷基或含有1至3個獨立地選自NR、O和S的雜原子之4-至7-員雜環烷基；其中該C3-C7環烷基和4-至7-員雜環烷基分別任意地經1至3個R9所取代；及其中該C1-C6烷基任意地經1至3個R10所取代；R是氫、C1-C6烷基或不存在；R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自由氫、氘、胺基、鹵基、羥基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基和C1-C6烷氧基所組成的群組；其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基和C1-C6烷氧基分別任意地經1至3個鹵基或C1-C3烷氧基所取代；R8在每次出現時獨立地選自由鹵基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6環烷基所組成的群組；其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6環烷基分別任意地經1至3個鹵基、氰基、羥基或C1-C3烷氧基所取代；R9在每次出現時獨立地選自由鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷氧基C1-C6烷基所組成的群組，其中該C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷氧基C1-C6烷基任意地經1至3個鹵基或氰基所取代；及R10在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基(thioalkoxy)、胺基、C1-C6烷基胺基和二(C1-C6烷基)胺基所組成的群組。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X是CR7；Z是CR3；R3是氫、溴、氯、氟、甲氧基或氰基；及R4、R5、R6和R7分別是氫或氘。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是含有1至4個獨立地選自N、O和S雜原子之5-至10-員雜芳基；其中該5-至10-員雜芳基任意地經1至2個R8所取代；R1a和R1b分別是氫；及R8在每次出現時獨立地選自由鹵基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烷基所組成的群組；其中該C1-C3烷基任意地經1至3個氟、羥基或C1-C3烷氧基所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1是選自由下列所組成的群組之5-至10-員雜芳基：噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、咪唑並噻唑基和咪唑並噻二唑基；而其分別任意地經一個R8所取代；及R8係選自由甲基、三氟甲基、異丙基、2-羥基異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、環丙基和氯所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由下列所組成的群組：
    Figure TWI639595B_C0002
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由下列所組成的群組：
    Figure TWI639595B_C0003
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是四氫哌喃基、環戊基或環己基；而其分別任意地經1至2個R9所取代；及R9在每次出現時獨立地為甲基、乙基、氰基甲基、羥基或氟。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2係選自由下列所組成的群組：
    Figure TWI639595B_C0004
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是
    Figure TWI639595B_C0005
  10. 如申請專利範圍第7項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2係選自由下列所組成的群組：
    Figure TWI639595B_C0006
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X是N；Z是CR3；R1是選自由所下列組成的群組之5-至10-員雜芳基：噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、咪唑並噻唑基和咪唑並噻二唑基；而其分別任意地經一個R8所取代；R1a和R1b分別是氫；及R8是甲基、三氟甲基、異丙基、2-羥基異丙基、甲氧基、甲氧基甲基、環丙基或氯。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是
    Figure TWI639595B_C0007
    R3、R4、R5和R6分別是氫或氘。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X是CR7；Z是CR3；R1是氫或氰基；R1a和R1b分別是氫；R2是四氫哌喃基或環戊基；而其分別任意地經1至2個R9所取代；及R9在每次出現時獨立地為甲基、氰基甲基或氟。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是
    Figure TWI639595B_C0008
    R3是氫、溴、氯、甲氧基或氰基；及R4、R5、R6和R7分別是氫或氘。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成的群組：8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶；1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶；8-氯-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}乙腈；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-溴-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；2-甲基-1-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-甲基-1-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-(反-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(2S,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-溴-1-[(1S,3R)-3-氟環戊基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(1,3-苯並噁唑-2-基甲基)-1-[(1R,3S)-3-氟環戊基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(1,2-苯並噁唑-3-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(1,3-苯並噁唑-2-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1H-四唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(1-{[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-醇；2-(1H-苯並三唑-1-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-{[4-(丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(2H-吲唑-2-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二氟環己基)-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(4,4-二氟環己基)-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；反-3-[2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]環己醇；1-環己基-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-溴-1-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-溴-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-溴-1-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-溴-1-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-溴-1-[(-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(2R,4r,6S)-2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2S,4S)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-溴-1-(順-2-乙基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-[(2R,4R)-2-乙基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c][1,5]萘啶；2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(2-氯咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)甲基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-2-(2H-吲唑-2-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(4-環丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-2-{[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氟-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-2-[(2-甲基咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；1-(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-8-氟-2-(1,2-噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-4-胺；8-氟-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-(順-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-甲氧基-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-8-甲氧基-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；[順-4-(2-甲基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)四氫-2H-哌喃-2-基]乙腈；及8-氯-2-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；或其藥學上可接受的鹽。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成的群組：8-氯-2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-甲腈；8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-(咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基甲基)-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；{8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-基}乙腈；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-(1,3-噻唑-4-基甲基)(4-2H)-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；及8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X是CR7；Z是CR3；R1a、R1b、R4、R5、R6和R7分別是氫；及R3是氯或氰基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2是1-甲基吡咯啶基或2-甲基四氫哌喃基。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由異噁唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、嘧啶基和吡嗪基所組成的群組，而其分別任意地經一個R8所取代；及R8是甲基或甲氧基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由甲基異噁唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基噁二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基所組成的群組；R2是(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基；及R3是氯。
  21. 如申請專利範圍第19項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1係選自由甲基異噁唑基、甲氧基吡唑基、甲基三唑基、甲基噁二唑基、甲基噻二唑基、甲基嘧啶基和甲基吡嗪基所組成的群組；R2是1-甲基吡咯啶基；及R3是氰基。
  22. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係選自由下列所組成的群組：8-氯-2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；8-氯-2-[(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；及8-氯-1-[(2R,4R)-2-甲基四氫-2H-哌喃-4-基]-2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉；或其藥學上可接受的鹽。
  23. 一種藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物、或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體。
  24. 一種如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽之用於製備藥物的用途，該藥物係用於治療患者之選自由下列所組成的群組之疾病或失調症：克隆氏症(Crohn’s disease)、巴金森氏症、路易體失智症(Lewy body dementia)、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia)、大腦皮質基底核失智症(corticobasal dementia)、進行性上眼神經核麻痺症(progressive supranuclear palsy)、麻瘋、阿茲海默症、τ-蛋白病(tauopathy disease)、和α-突觸核蛋白病(Alpha-synucleinopathy)。
  25. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療選自由下列所組成的群組之疾病或失調症：克隆氏症、巴金森氏症、路易體失智症、額顳葉癡呆、大腦皮質基底核失智症、進行性上眼神經核麻痺症、麻瘋、阿茲海默症、τ-蛋白病、和α-突觸核蛋白病。
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