WO2024008113A1 - 一种甲酰胺取代的杂三环类衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种甲酰胺取代的杂三环类衍生物、其制备方法及其应用 Download PDF

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WO2024008113A1
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刘刚
夏尚华
李剑
王英
曾宏
巩晓明
潘德思
鲁先平
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深圳微芯生物科技股份有限公司
成都微芯药业有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a formamide-substituted heterotricyclic derivative, its preparation method and its application.
  • Arginine guanidine methylation catalyzed by protein arginine methyltransferase is a common post-translational modification in eukaryotic cells, affecting cell signaling, gene transcription, mRNA translation, DNA recombination and repair and other biological processes (Cell Mol. Life Sci. 2015.72(11):2041-2059).
  • PRMT5 is a member of the PRMT family, and its methylation plays an important role in maintaining normal cellular homeostasis.
  • abnormal expression of PRMT5 is related to the occurrence of various tumors. It is overexpressed in a variety of tumors and has different mechanisms in different tumors (Cell Mol. Life Sci. 2015.72 (11): 2041-2059).
  • MTAP methylthioadenosine phosphorylase gene
  • MTA is structurally similar to S-adenosylmethionine (SAM), it can selectively compete with SAM to bind to PRMT5 and inhibit PRMT5. Partial activity of PRMT5 sensitizes further inhibition of PRMT5, that is, synthetic lethality (Science, 2016, VOL 351 ISSUE 6278:1214-1217).
  • PRMT5 is a known and essential gene. Knocking out or siRNA silencing PRMT5 in normal tissues will lead to abnormal physiological functions, such as hematocytopenia, infertility, skeletal muscle loss, cardiac hypertrophy, etc. (Journal of Clinical Investigation,2015,125(9):3532-44).
  • PRMT5 inhibitors in the clinical stage can cause synthetic lethality with MTAP deficiency. Therefore, new strategies are needed to exploit the metabolic vulnerability caused by MTAP deficiency.
  • X, Y, Z are independently selected from CR 4 R 5 , NR 6 , O, N, S, CR 4 ;
  • W is selected from CR 7 or N;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 2 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 2 is selected from H or methyl
  • R 2 is H
  • R 8 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; the C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl are each optionally substituted by 1 or more R m substitution;
  • R 9 is selected from a 5-8 membered heteroaryl group containing 3 or more heterocyclic atoms selected from O, N or S, and the heteroaryl group may be optionally substituted by 1 or more R n ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-4 heterocyclic atoms selected from O, N or S; or R 11 Together with the carbon-carbon double bond group connected to R 12 , it forms a 5-8 membered ring alkenyl group;
  • R 13 is selected from C 1 -C 6 alkyl, which is substituted by one or more C 1 -C 6 alkoxy groups selected from cyano, halogen, and hydroxyl, optionally substituted by one or more halogen, cyano, and hydroxyl. , C 3 -C 6 cycloalkoxy optionally substituted by one or more halogens, cyano groups, and hydroxyl groups, 4-7 membered heterocycloalkoxy groups optionally substituted by one or more halogens, cyano groups, and hydroxyl groups Substituted with substituents;
  • Each R 14 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • Each R s is independently selected from Halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 3 -C 6 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -O-, 4-8 membered heterocycle Base-(C 1 -C 6 alkyl) r -, 4-8 membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -O-, 5-6 membered heterocyclenyl, 5-8 membered heterocyclic group Aryl, the 4-8-membered heterocyclyl, 5-8-membered heterocyclenyl, and 5-8-membered heteroaryl each contain 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the heterocyclic
  • the ring atoms of the base may optionally be oxo-substituted; the
  • Each R i is independently selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, halogen or cyano;
  • Each R j is independently selected from C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with one or more halogens, hydroxyl, halogen, cyano, or C 1 -C 3 optionally substituted with one or more halogens Alkoxy;
  • Each R k is independently selected from hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted by one or more halogens, C 1 -C 3 optionally substituted by one or more halogens Alkyl, 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by one or more C 1 -C 3 alkyl, optionally substituted C 1 -C 3 by 1, 2 or 3 cyano groups, halogen, hydroxyl Alkyl-C(O)-, the 5-10 membered heteroaryl group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • Each R1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxyl, optionally substituted by one or more C 1 -C 3 alkoxy substituted with a substituent selected from halogen, cyano, hydroxyl, -NR'R", C 1 -C 3 alkoxy; wherein R' and R" are each independently selected from H , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-8-membered heterocyclyl group, the 4-8-membered heterocyclyl group contains 1-4 optional Heteroatoms from N, O, S and the ring atoms of the heterocyclyl group may optionally be oxo-substituted;
  • Each R m is independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, -NR'R", optionally 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkoxy group-substituted C 1 -C 3 alkoxy; wherein R' and R" are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are attached Forming a 4-8-membered heterocyclyl group, the 4-8-membered heterocyclyl group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclyl group can optionally be oxo-substituted;
  • Each R n is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl Each alkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy;
  • Each R v is independently selected from: C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted by one or more halogens, cyano, -NR 'R", wherein R' and R" are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-8 membered heterocyclyl group, the 4- The 8-membered heterocyclic group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted; wherein, when R 10 is C 1 -C 6 alkyl When, R v is not C 1 -C 6 alkyl.
  • X, Y, Z are independently selected from CR 4 R 5 , NR 6 , O, N, S, CR 4 ;
  • W is selected from CR 7 or N;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 2 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 3 is selected from the following groups: 5-10-membered heterocyclyl and 9-10-membered heteroaryl, wherein E is a 4-6-membered heterocyclyl, A and B are each independently selected from CH or N; the heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-4 heterocyclic atoms selected from O, N or S and the ring atoms of the heterocyclic group may With optional oxo; the 5-10-membered heterocyclyl and 9-10-membered heteroaryl are each optionally substituted by one or more R s , and when R 3 is when, it has at least one substituent R s ;
  • R 8 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; the C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl are each optionally substituted by 1 or more R m substitution;
  • R 9 is selected from a 5-8 membered heteroaryl group containing 3 or more heterocyclic atoms selected from O, N or S, and the heteroaryl group may be optionally substituted by 1 or more R n ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-4 heterocyclic atoms selected from O, N or S; or R 11 Together with the carbon-carbon double bond group connected to R 12 , it forms a 5-8 membered ring alkenyl group;
  • R 13 is selected from C 1 -C 6 alkyl, which is substituted by one or more C 1 -C 6 alkoxy groups selected from cyano, halogen, and hydroxyl, optionally substituted by one or more halogen, cyano, and hydroxyl. , C 3 -C 6 cycloalkoxy optionally substituted by one or more halogens, cyano groups, and hydroxyl groups, 4-7 membered heterocycloalkoxy groups optionally substituted by one or more halogens, cyano groups, and hydroxyl groups Substituted with substituents;
  • R 14 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • Each R s is independently selected from Halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 3 -C 6 cycloalkyl Base-(C 1 -C 6 alkyl) r -O-, 4-8-membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, 4-8-membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 Alkyl) r -O-, 5-6 membered heterocyclic alkenyl, 5-8 membered heteroaryl, the 4-8 membered heterocyclic group, 5-8 membered heterocyclic alkenyl, 5-8 membered heteroaryl
  • Each group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, S, and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted; the C
  • Each R i is independently selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, halogen or cyano;
  • Each R j is independently selected from C 1 -C 3 alkyl, hydroxyl, halogen, cyano, or C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted by one or more halogens;
  • Each R k is independently selected from hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted by one or more halogens, C 1 -C 3 optionally substituted by one or more halogens Alkyl, 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by one or more C 1 -C 3 alkyl, optionally substituted C 1 -C 3 by 1, 2 or 3 cyano groups, halogen, hydroxyl Alkyl-C(O)-, the 5-10 membered heteroaryl group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • Each R1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxyl, optionally substituted by one or more C 1 -C 3 alkoxy substituted with a substituent selected from halogen, cyano, hydroxyl, -NR'R", C 1 -C 3 alkoxy; wherein R' and R" are each independently selected from H , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-8-membered heterocyclyl group, the 4-8-membered heterocyclyl group contains 1-4 optional Heteroatoms from N, O, S and the ring atoms of the heterocyclyl group may optionally be oxo-substituted;
  • Each R m is independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, -NR'R", optionally 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkoxy group-substituted C 1 -C 3 alkoxy; wherein R' and R" are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are attached Forming a 4-8-membered heterocyclyl group, the 4-8-membered heterocyclyl group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclyl group can optionally be oxo-substituted;
  • Each R n is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl are each optionally replaced by a Or substituted by multiple substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy;
  • Each R v is independently selected from: C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted by one or more halogens, cyano, -NR 'R", wherein R' and R" are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-8 membered heterocyclyl group, the 4- The 8-membered heterocyclic group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted; wherein, when R 10 is C 1 -C 6 alkyl When, R v is not C 1 -C 6 alkyl.
  • X, Y, Z are independently selected from CR 4 R 5 , NR 6 , O, N, S, CR 4 ;
  • W is selected from CR 7 or N;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 2 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 2 is selected from H or methyl
  • R 2 is H
  • R 3 is selected from the following groups: 5-10-membered heterocyclyl and 9-10-membered heteroaryl, wherein E is a 4-6-membered heterocyclyl, A and B are each independently selected from CH or N; the heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-4 heterocyclic atoms selected from O, N or S and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted; each of the 5-10-membered heterocyclic group and 9-10-membered heteroaryl group optionally substituted by one or more R s , and when R 3 is when, it has at least one substituent R s ;
  • R 8 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; the C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl are each optional Replaced by 1 or more R m ;
  • R 9 is selected from a 5-8 membered heteroaryl group containing 3 or more heterocyclic atoms selected from O, N or S, and the heteroaryl group may be optionally substituted by 1 or more R n ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from H, cyano, C 1 -C 6 alkyl, 5-8 membered heteroaryl containing 1-4 heterocyclic atoms selected from O, N or S; or R 11 Together with the carbon-carbon double bond group connected to R 12 , it forms a 5-8 membered ring alkenyl group;
  • R 13 is selected from C 1 -C 6 alkyl, which is substituted by one or more C 1 -C 6 alkoxy groups selected from cyano, halogen, and hydroxyl, optionally substituted by one or more halogen, cyano, and hydroxyl. , C 3 -C 6 cycloalkoxy optionally substituted by one or more halogens, cyano groups, and hydroxyl groups, 4-7 membered heterocycloalkoxy groups optionally substituted by one or more halogens, cyano groups, and hydroxyl groups Substituted with substituents;
  • R 14 is selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • Each R s is independently selected from Halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 3 -C 6 cycloalkyl Base-(C 1 -C 6 alkyl) r -O-, 4-8-membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, 4-8-membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 Alkyl) r -O-, 5-6 membered heterocyclic alkenyl, 5-8 membered heteroaryl, the 4-8 membered heterocyclic group, 5-8 membered heterocyclic alkenyl, 5-8 membered heteroaryl
  • Each group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, S, and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted; the C
  • Each R i is independently selected from C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, halogen or cyano;
  • Each R j is independently selected from C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with one or more halogens, hydroxyl, halogen, cyano, or C 1 -C 3 optionally substituted with one or more halogens Alkoxy;
  • Each R k is independently selected from hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted by one or more halogens, C 1 -C 3 optionally substituted by one or more halogens Alkyl, 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by one or more C 1 -C 3 alkyl, optionally substituted C 1 -C 3 by 1, 2 or 3 cyano groups, halogen, hydroxyl Alkyl-C(O)-, the 5-10 membered heteroaryl group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • Each R1 is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkyl optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxyl, optionally substituted by one or more C 1 -C 3 alkoxy substituted with a substituent selected from halogen, cyano, hydroxyl, -NR'R", C 1 -C 3 alkoxy; wherein R' and R" are each independently selected from H , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-8-membered heterocyclyl group, the 4-8-membered heterocyclyl group contains 1-4 optional Heteroatoms from N, O, S and the ring atoms of the heterocyclyl group may optionally be oxo-substituted;
  • Each R m is independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, -NR'R", optionally 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkoxy group-substituted C 1 -C 3 alkoxy; wherein R' and R" are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are attached Forming a 4-8-membered heterocyclyl group, the 4-8-membered heterocyclyl group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclyl group can optionally be oxo-substituted;
  • Each R n is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl are each optionally replaced by a Or substituted by multiple substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy;
  • Each R v is independently selected from: C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted by one or more halogens, cyano, -NR 'R", wherein R' and R" are each independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-8 membered heterocyclyl group, the 4- The 8-membered heterocyclic group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted; wherein, when R 10 is C 1 -C 6 alkyl When, R v is not C 1 -C 6 alkyl.
  • R is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • R2 is selected from H, methyl.
  • R is selected from H.
  • R 1 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 5 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 mono Cyclocycloalkyl-(C 1 -C 4 alkyl) m -, C 4 -C 5 monocyclic cycloalkyl - (C 1 -C 4 alkyl) m -, C 5 -C 6 monocyclic cycloalkyl -(C 1 -C 4 alkyl) m -, C 5 -C 7 bicyclic cycloalkyl - (C 1 -C 4 alkyl) m -, C 9 -C 10 bicyclic cycloalkyl - (C 1 -C 4 alkyl) m -, 5-6 membered monocyclic heterocyclyl - (C 1 -C 4 alkyl) m -, 9-10 membered bicyclic heterocyclyl - (C 1 -C 4 alkyl, C
  • each R is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, F, Cl, Br, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyano.
  • each R i is independently selected from methyl, ethyl, cyclopropyl, methoxy, cyano.
  • each R j is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxy, F, Cl, Br, cyano, -OCH 2 F, -OCHF 2 , - OCF 3 , -OCH 2 CH 2 F , -OCH 2 CHF 2 , -OCH 2 CF 3 , Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy.
  • each R j is independently selected from methyl, hydroxy, cyano, -OCHF 2 .
  • each R j is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxy, F, Cl, Br, cyano, -OCH 2 F, -OCHF 2 , - OCF 3 , -OCH 2 CH 2 F , -OCH 2 CHF 2 , -OCH 2 CF 3 , -CH 2 F , -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CH 2 F , -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy.
  • each R j is independently selected from methyl, hydroxy, cyano, -OCHF 2 , -CF 3 .
  • each R k is independently selected from hydroxy, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 F.
  • each Rk is independently selected from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, F, Cl, Br.
  • each Rk is independently selected from methoxy, F.
  • each R1 is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, optionally substituted by 1, 2 or 3 selected from F, Cl, cyano, hydroxyl C 1 -C 3 alkyl substituted with C 1 -C 3 alkoxy, optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents selected from F, cyano, hydroxyl, methoxy and ethoxy . base.
  • each R1 is independently selected from F, Cl, Br, hydroxyl, cyano, methyl or ethyl optionally substituted by 1, 2 or 3 F's.
  • each R1 is independently selected from F, Cl, methyl.
  • each R1 is independently selected from F, Cl, methyl, -CHF2 .
  • each R1 is independently selected from methyl, -CHF2 .
  • R1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • R1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • R1 is selected from methyl, ethyl, cyclopropyl,
  • R1 is selected from cyclopropyl or
  • R1 is selected from cyclopropyl or ethyl.
  • R1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl,
  • R1 is selected from ethyl, cyclopropyl or
  • R1 is selected from pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, Each of them is optionally substituted by 1, 2 or 3 R1 .
  • R1 is selected from It is optionally substituted by 1, 2 or 3 R1 .
  • R1 is selected from It is optionally substituted by 1, 2 or 3 R1 .
  • each R1 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from F, Cl, cyano, hydroxyl.
  • each R1 is independently selected from methyl or ethyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 F's.
  • each R1 is independently selected from C 1 -C 3 alkyl.
  • each R1 is independently selected from methyl or ethyl.
  • each R1 is independently selected from methyl.
  • R1 is selected from
  • R 1 is selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R j .
  • R 1 is selected from C 3 -C 6 monocyclic cycloalkyl, which is optionally substituted with one or more R j .
  • R1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 Rj .
  • R1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • R1 is selected from cyclopropyl.
  • R 1 is selected from C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted with one or more R i .
  • R 1 is selected from C 1 -C 4 alkyl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R i .
  • R1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, each optionally substituted by 1, 2 or 3 R i .
  • R 1 is selected from C 1 -C 4 alkyl.
  • R1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl.
  • R1 is selected from methyl or ethyl.
  • R1 is selected from methyl.
  • R1 is selected from ethyl.
  • R 8 is selected from H, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, C 5 -C 6 Alkyl, C 2 -C 5 alkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, C 4 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 5 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl; the alkyl
  • the cycloalkyl group and the cycloalkyl group are each optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 Rm .
  • R is selected from H, methyl, ethyl, propyl , isopropyl, C alkyl, C alkyl , C alkyl , cyclopropyl, C cycloalkyl , C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl; the alkyl and cycloalkyl are each optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 R m .
  • R is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl; the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Each cyclohexyl group is optionally substituted with 1, 2 or 3 Rm .
  • R 8 is selected from H, methyl, ethyl, cyclopropyl; each of the methyl, ethyl, and cyclopropyl groups is optionally substituted by 1, 2, or 3 R m .
  • R 8 is selected from H, methyl, ethyl, isopropyl, and cyclopropyl; each of the methyl, ethyl, isopropyl, and cyclopropyl groups is optionally replaced by 1, 2 One or three R m are substituted.
  • each R m is independently selected from hydroxy, cyano, -NR'R", C 1 -C 3 alkane optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 halogens Oxygen group; wherein R' and R" are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-7 membered heterocyclic group,
  • the 4-7 membered heterocyclic group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted.
  • each Rm is independently selected from hydroxy, cyano, N,N dimethylamino, C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 F base.
  • each R m is independently selected from methoxy, hydroxy, cyano, N,N dimethylamino, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -OCH 2 CH 2 F, -OCH 2 CHF 2 , -OCH 2 CF 3 .
  • each R m is independently selected from methoxy, hydroxy, cyano, N,N dimethylamino, -OCHF 2 , -OCF 3 .
  • each R m is independently selected from halogen, hydroxy, cyano, -NR'R", C 1 -C optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 halogens 3 Alkoxy; wherein R' and R" are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are connected form a 4-7 membered heterocyclic ring
  • the 4-7 membered heterocyclyl group contains 1-4 heteroatoms selected from N, O, and S, and the ring atoms of the heterocyclyl group may optionally be oxo-substituted.
  • each R m is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, N,N dimethylamino, C 1 -C 3 optionally substituted by 1, 2 or 3 F Alkoxy.
  • each R m is independently selected from F, Cl, Br, methoxy, hydroxy, cyano, N,N dimethylamino, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3. -OCH 2 CH 2 F, -OCH 2 CHF 2 , -OCH 2 CF 3 .
  • each R m is independently selected from F, methoxy, hydroxy, cyano, N,N dimethylamino, -OCHF 2 , -OCF 3 .
  • R is selected from H, methyl, ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, cyclopropyl,
  • R 8 is selected from H, methyl, ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, -CH 2 F, -CF 3 , cyclopropyl,
  • R 8 is selected from H, hydroxymethyl, -CH 2 F, -CF 3 , cyclopropyl,
  • R 8 is selected from H, hydroxymethyl, -CH 2 F, -CF 3 ,
  • R is selected from H.
  • R is selected from
  • R 9 is selected from a 5-8 membered heteroaryl group containing 3 or more heterocyclic atoms selected from O, N, or S, and the heteroaryl group is selected from The heteroaryl group may be optionally substituted with 1, 2 or 3 Rn .
  • R 9 is selected from the group consisting of 3 or more heterocyclic atoms selected from O, N or S. 5-8 membered heteroaryl group, the heteroaryl group is selected from The heteroaryl group may be optionally substituted with 1, 2 or 3 Rn .
  • each R n is independently selected from methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, C 6 alkyl, cyclopropyl, C 4 cycloalkyl Base, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl; the alkyl and cycloalkyl groups are each optionally replaced by one or more halogen, hydroxyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, C Substituted with 1 -C 3 alkoxy substituents.
  • each R n is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl base; the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl groups are each optionally selected from one or more Substituted by halogen, hydroxyl, cyano, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy.
  • each R n is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl base; the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl groups are each optionally selected from one or more Halogen, C 1 -C 3 alkoxy substituent substitution.
  • each R n is independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl base; the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl groups are each optionally selected from one or more Substituted with methoxy and ethoxy substituents.
  • each R n is independently selected from methyl, cyclopropyl, methoxymethyl.
  • R 9 is selected from
  • the ring atoms of the cyclic group may be optionally substituted by oxo; the alkyl group is substituted by one or more Rv , and the heterocyclic group is optionally substituted by 1 or more Rv .
  • each R v is independently selected from: C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 3 alkoxy, haloC 1 -C 3 alkyl Oxygen, cyano, -NR'R"; wherein R' and R" are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are attached Forming a 4-7 membered heterocyclyl group, the 4-7 membered heterocyclyl group contains 1-4 heterocyclic atoms selected from O, N or S, and the ring atoms of the heterocyclic group may optionally be oxo-substituted ; Wherein, when R 10 is a C 1 -C 6 alkyl group, R v is not a C 1 -C 3 alkyl group.
  • each R v is independently selected from: C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 3 alkoxy, cyano, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , -OCH 2 CH 2 F, -OCH 2 CHF 2 , -OCH 2 CF 3 , -NR'R"; where R' and R" are each independently selected from H, methyl, ethanol group, propyl, isopropyl, or R' and R" together with the nitrogen atom to which they are attached. Wherein, when R 10 is a C 1 -C 6 alkyl group, R v is not a C 1 -C 3 alkyl group.
  • each R v is independently selected from: methyl, ethynyl, methoxy, Cyano, -OCHF 2 , -OCF 3 , amino, N-methylamino, N,N-dimethylamino, Wherein, when R 10 is a C 1 -C 6 alkyl group, R v is not a methyl group.
  • R 10 is selected from:
  • R 11 and R 12 are each independently selected from H, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, containing 1-3 5-6 membered heteroaryl groups selected from O, N or S heterocyclic atoms; or the carbon-carbon double bond groups connected to R 11 and R 12 together form a 5-6 membered ring Alkenyl, the 5-6 membered ring alkenyl is selected from
  • R 11 and R 12 are each independently selected from H, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, C 6 alkyl, Pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, Or the carbon-carbon double bond groups connected to R 11 and R 12 together form a 5-6-membered cycloalkenyl group, and the 5-6-membered cycloalkenyl group is selected from
  • R 11 and R 12 are each independently selected from methyl, H, cyano, Or the carbon-carbon double bond groups connected to R 11 and R 12 together form a 5-6-membered cycloalkenyl group, and the 5-6-membered cycloalkenyl group is selected from
  • E is selected from 4-6 membered heterocyclyl, and the heterocyclyl and heteroaryl each contain 1-2 heterocyclic atoms selected from O, N, or S.
  • E is selected from
  • E is selected from
  • R 13 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, C 3 -C 5 alkyl, C 2 -C 4 alkyl, which is selected from one or more From cyano, halogen, hydroxyl, optionally substituted by one or more halogen, cyano, Hydroxy-substituted C 1 -C 6 alkoxy, optionally substituted by one or more halogen, cyano, hydroxyl C 3 -C 6 cycloalkoxy, optionally substituted by one or more halogen, cyano, hydroxyl Substituted 4-7 membered heterocycloalkoxy substituents.
  • R 13 is selected from C 1 -C 4 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, C 3 -C 5 alkyl, C 2 -C 4 alkyl, which is selected from one or more From cyano, halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted by one or more halogen, cyano, hydroxyl, C 3 - optionally substituted by one or more halogen, cyano, hydroxyl C 6 cycloalkoxy group, optionally substituted by one or more halogen, cyano, hydroxyl-substituted 4-7 membered heterocycloalkoxy substituents; the C 1 -C 6 alkoxy group is selected from methoxy base, ethoxy, C 3 alkoxy, C 4 alkoxy, C 5 alkoxy, C 6 alkoxy; the C 3 -C 6 cycloalkoxy is selected from cyclopropyloxy, cyclopropyloxy Butyl
  • R 13 is selected from methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, C 6 alkyl, which is replaced by one or more selected from cyano, halogen, Hydroxy, optionally substituted by one or more halogen, cyano, hydroxyl-substituted C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, 4-7 membered heterocycloalkoxy substituents,
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is selected from methoxy, ethoxy, C 3 alkoxy, C 4 alkoxy, C 5 alkoxy, C 6 alkoxy;
  • the C 3 -C 6 cycloalkoxy group is selected from cyclopropyloxy group, cyclobutyloxy group, C 5 cycloalkoxy group, C 6 cycloalkoxy group;
  • the 4-7 membered heterocycloalkoxy group is selected from
  • R 13 is selected from -CH 2 CH 2 F, -CH 2 F.
  • R3 is selected from a 5-6 membered heterocyclyl group containing 1-2 heterocyclic atoms selected from O, N, or S and the heterocyclyl group
  • the ring atoms may optionally be oxo-substituted.
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • each R 14 is each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy.
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1 -C 3 alkane base, C 1 -C 3 haloalkyl.
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, methyl optionally substituted by F, ethyl optionally substituted by F, ethyl optionally substituted by F Propyl, isopropyl optionally substituted by F.
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, methyl, -CF 3 .
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, Br, cyano, methyl optionally substituted by F, ethyl optionally substituted by F, ethyl optionally substituted by F propyl, isopropyl optionally substituted by F, methoxy optionally substituted by F, ethoxy optionally substituted by F, propoxy optionally substituted by F, propoxy optionally substituted by F Isopropoxy.
  • each R14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CF3 , -CHF2 , -CH2F .
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, - OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F.
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, methyl, methoxy, -CF 3 .
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, methyl, methoxy, -CF 3 , -OCH 2 F.
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, methyl, methoxy.
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, Cl, methyl.
  • each R 14 is independently selected from hydrogen, F, methyl.
  • each R 14 is independently selected from Cl, methyl.
  • R 14 is selected from Cl.
  • R 14 is selected from methyl.
  • each Rs is independently selected from Halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 3 -C 6 cycloalkyl Base-(C 1 -C 6 alkyl) r -O-, 4-8-membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, 4-8-membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 Alkyl) r -O-, 5-6 membered heterocyclic alkenyl, 5-6 membered heteroaryl, each of the heterocyclic group, heterocyclic alkenyl, and heteroaryl contains 1-4 selected from N, O , a heteroatom of S and the ring atom of the heterocyclyl group may optionally be oxo-substituted; the C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6
  • each Rs is independently selected from Halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, C 3 -C 4 alkyl, C 2 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 4 -C 6 alkoxy, C 3 -C 4 alkoxy, C 2 -C 3 alkoxy, C 3 -C 4 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 5 -C 6 ring Alkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 4 -C 5 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -, C 3 -C 4 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -O-, C 5 -C 6 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -O-, C 4 -C
  • each Rs is independently selected from Halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, C 3 -C 4 alkyl, C 2 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 4 -C 6 alkoxy, C 3 -C 4 alkoxy, C 2 -C 3 alkoxy, C 3 -C 4 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 5 -C 6 ring Alkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 4 -C 5 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -, C 3 -C 4 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -O-, C 5 -C 6 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -O-, C 4 -C
  • each Rs is independently selected from Halogen, cyano, C 1 -C 3 alkyl, C 4 -C 6 alkyl, C 3 -C 4 alkyl, C 2 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 4 -C 6 alkoxy, C 3 -C 4 alkoxy, C 2 -C 3 alkoxy, C 3 -C 4 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 5 -C 6 ring Alkyl-(C 1 -C 6 alkyl) r -, C 4 -C 5 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -, C 3 -C 4 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -O-, C 5 -C 6 cycloalkyl - (C 1 -C 6 alkyl) r -O-, C 4 -C
  • each Rs is independently selected from F, Cl, cyano, methyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclopropyloxy, The methyl group, methoxy group, ethoxy group, cyclopropyl group, cyclopropyloxy group, Each is optionally represented by one or more selected from the group consisting of F, Cl, cyano, hydroxy, cyclopropyl, cyclobutyl, -CH 2 CH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , First base, acetylene, methoxy, methoxymethyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino, Substituted with substituents.
  • each Rs is independently selected from F, Cl, cyano, methyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclopropyloxy, The methyl group, methoxy group, ethoxy group, cyclopropyl group, cyclopropyloxy group, Each is optionally represented by one or more selected from the group consisting of F, Cl, cyano, hydroxy, cyclopropyl, cyclobutyl, -CH 2 CH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , Methyl, acetylene, methoxy, methoxymethyl, amino, N-methylamino, N,N-dimethylamino, Substituted with substituents.
  • each Rs is independently selected from Cl, cyano, methyl, -CF 3 , -CHF 2 , -OCF 3 , ethoxy, cyclopropyl, cyclopropyloxy,
  • each R s is each independently selected from F, Cl, cyano, methyl, -CF 3 , -CHF 2 , -OCF 3 , methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclopropyloxy,
  • each Rs is independently selected from F, Cl, methyl, methoxy,
  • R3 is selected from:
  • R3 is selected from:
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R3 is selected from
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl.
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are independently selected from H, F, Cl, methyl, and cyclopropyl.
  • R 7 is selected from H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl;
  • R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected From H, methyl, ethyl, propyl.
  • R 7 is selected from H, F, Cl, methyl, cyclopropyl; R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from H, methyl.
  • R 7 is selected from H, F, Cl, methyl; R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from H, methyl.
  • Formula I has the following general structure IA: Wherein R 1 , R 2 and R 3 are defined as described in Formula I.
  • Formula I has any general structure IA-1, IA-2, IB selected from the following: Wherein R 1 , R 3 , X, Y, Z and W are defined as described in Formula I.
  • Formula I has any general structure selected from the following:
  • R 1 , R 3 and R 7 are each defined as described in Formula I.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are independently selected from H, F, Cl, methyl.
  • R 7 is independently selected from H, F, Cl; R 4 , R 5 , and R 6 are independently selected from H, methyl.
  • W is CH, N, CF, CC1.
  • Formula I has any general structure selected from the following:
  • A, B, R 7 and R 8 are each defined as described in Formula I.
  • Formula I has any general structure selected from the following:
  • A, B, R 7 and R 8 are each defined as described in Formula I.
  • Formula I has any general structure selected from the following:
  • A, B, R 7 and R 8 are each defined as described in Formula I.
  • Formula I has any general structure selected from the following:
  • A, B, R 7 and R 8 are each defined as described in Formula I.
  • the scheme can include the following or more:
  • R 1 is selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl-(C 1 -C 6 alkyl)-, 5-10 membered heteroaryl-(C 1 -C 6 alkyl) )-, 5-10 yuan aryl group;
  • R 1 is selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered aryl;
  • R 1 is selected from C 3 -C 10 cycloalkyl-(C 1 -C 6 alkyl)-, 4-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered aryl-( C 1 -C 6 alkyl)-.
  • Formula I is selected from any one of the following specific compounds:
  • salts refers to an organic addition salt or organic complex formed by the compound and a pharmaceutically acceptable organic acid/organic base. Salts, or single salts formed from the compound and a pharmaceutically acceptable anion/cation, include normal salts, acid salts or base salts of the compound.
  • compositions may be obtained using standard procedures well known in the art, for example, by reacting a sufficient amount of a basic/acidic compound with a suitable acid/base that provides a pharmaceutically acceptable anion/cation.
  • the invention also provides methods of preparing said compounds.
  • the preparation of the compound of formula (I) of the present invention can be accomplished by the following exemplary methods and examples, but these methods and examples should not be considered to limit the scope of the present invention in any way.
  • the compounds described in the present invention can also be synthesized by synthetic techniques known to those skilled in the art, or a combination of synthetic methods known in the art and the methods described in the present invention can be used.
  • the product obtained in each reaction step is obtained by separation techniques known in the art, including but not limited to extraction, filtration, distillation, crystallization, chromatographic separation, etc.
  • the starting materials and chemical reagents required for synthesis can be routinely synthesized according to literature (such as those provided by Scifinder) or purchased.
  • Step 1 Under coupling conditions well known in the art, treat the compound represented by formula IA’-1 with the compound represented by R-M to obtain the compound represented by formula IA’-2;
  • Step 2 Under reductive amination conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-2 can be treated with the compound represented by NH 2 R 1 to obtain the compound represented by formula IA'-3;
  • Step 3 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-3 is treated with the compound represented by IA'-4 to obtain the compound represented by formula IA';
  • Q is halogen
  • M is H, halogen, boric acid or borate ester
  • R is R 9 , -OR 10 , X, Y, Z, W, A, B, E, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 are defined as in Formula (I) herein .
  • Step 1 Under coupling conditions well known in the art, treat the compound represented by formula IA’-1 with the compound represented by R-M to obtain the compound represented by formula IA’-2;
  • Step 2 Treat the compound represented by IA’-2 with hydroxylamine hydrochloride to obtain the compound represented by formula IA’-5;
  • Step 3 Treat the compound represented by IA’-5 with zinc powder to obtain the compound represented by formula IA’-6;
  • Step 5 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-3 is treated with the compound represented by IA'-4 to obtain the compound represented by formula IA';
  • Q is halogen
  • M is H, halogen, boric acid or borate ester
  • R is defined as R 9 , -OR 10 , X, Y, Z, W, A, B, E, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 are defined as in Formula (I) herein .
  • Step 1 Under reductive amination conditions well known in the art, the compound represented by formula I-1 can be treated with the compound represented by NH 2 R 1 to obtain the compound represented by formula I-2;
  • Step 2 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula I-2 is treated with the compound represented by IA’-4 to obtain the compound represented by formula I;
  • Step 1 Treat the compound shown in I-1 with hydroxylamine hydrochloride to obtain the compound shown in formula I-3;
  • Step 2 Treat the compound represented by formula I-3 with zinc powder to obtain the compound represented by formula I-4;
  • Step 4 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula I-2 is treated with the compound represented by IA’-4 to obtain the compound represented by formula I;
  • Step 1 Under reductive amination conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-1 can be obtained by treating the compound represented by NH 2 R 1 with the compound represented by formula IA'-7;
  • Step 2 Under coupling conditions well known in the art, treat the compound represented by formula IA’-7 with the compound represented by R-M to obtain the compound represented by formula IA’-3;
  • Step 3 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-3 is treated with the compound represented by IA'-4 to obtain the compound represented by formula IA';
  • Q is halogen
  • M is H, halogen, boric acid or borate ester
  • R is R 9 , -OR 10 , X, Y, Z, W, A, B, E, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 are defined as in Formula (I) herein .
  • Step 2 Under coupling conditions well known in the art, treat the compound represented by formula IA’-7 with the compound represented by R-M to obtain the compound represented by formula IA’-3;
  • Step 3 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-3 is treated with the compound represented by IA'-4 to obtain the compound represented by formula IA';
  • Q is halogen
  • M is H, halogen, boric acid or borate ester
  • R is defined as R 9 , -OR 10 , X, Y, Z, W, A, B, E, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 are defined as in Formula (I) herein .
  • Step 1 Under coupling conditions well known in the art, use The compound shown in formula IA'-7 can be treated with the compound shown in formula IA'-3-1 to obtain the compound shown in formula IA'-3-1;
  • Step 2 The compound represented by IA’-3-1 is treated with TMS protecting group removal conditions well known in the art to obtain the compound represented by IA’-8;
  • Step 3 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-8 is treated with the compound represented by IA'-4 to obtain the compound represented by formula IA';
  • Q is halogen
  • X, Y, Z, W, A, B, R 1 , R 2 and R 14 are defined as in formula (I) defined in.
  • Step 1 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula IA'-7 can be obtained by treating the compound represented by formula IA'-7 with the compound represented by IA'-4 to obtain the compound represented by formula IA'-9;
  • Step 2 Under coupling conditions well known in the art, treat the compound represented by formula IA’-9 with the compound represented by R-M to obtain the compound represented by formula IA’;
  • Q is halogen
  • M is H, halogen, boric acid or borate ester
  • R is defined as R 9 , -OR 10 , X, Y, Z, W, A, B, E, R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 are defined as in Formula (I) herein .
  • Step 1 Under coupling conditions well known in the art, use The compound shown in formula IA'-9 can be treated with the compound shown in formula IA'-9 to obtain the compound shown in formula IA'-10;
  • Step 2 The compound represented by IA’-10 is de-TMS (tetramethylsilane) which is well known in the art.
  • the protective group condition is treated to obtain the compound represented by IA’-X;
  • Step 3 The compound represented by formula IA'-X can be treated with fluorination conditions well known in the art to obtain the compound represented by formula IA";
  • Q is halogen
  • M is H
  • halogen boric acid or borate ester
  • R 15 and R 16 are independently selected from hydrogen or methyl
  • X, Y, Z, W, A, B, R 1 , R 2 , R 14 is defined as in Formula (I) herein.
  • Step 1 Under coupling conditions well known in the art, treat the compound represented by formula IA'-8 with the compound represented by R 8 -M to obtain the compound represented by formula IA'-11;
  • Step 2 Under condensation conditions well known in the art, the compound represented by formula IA’-11 is treated with the compound represented by IA’-4 to obtain the compound represented by formula IA’;
  • M is halogen, boric acid or borate ester
  • X, Y, Z, W, A, B, R 1 , R 2 , R 8 and R 14 are as defined in formula (I) herein.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating and/or preventing diseases related to abnormal expression of PRMT5, which pharmaceutical composition includes a therapeutically and/or preventive effective amount of the aforementioned compound or its tautomeric form. , or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound, and optional pharmaceutical excipients.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 is a tumor or cancer.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 refers to a disease associated with abnormal expression of PRMT5 in which MTAP is missing.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 refers to a tumor or cancer lacking MTAP.
  • the present invention also provides a PRMT5 inhibitor, which includes a therapeutically and/or preventively effective amount of the compound as described above or its tautomeric form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or its Deuterated compounds.
  • the present invention also provides the aforementioned compound or its tautomeric form, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound, or the aforementioned pharmaceutical composition, in the preparation of PRMT5 inhibitors Applications.
  • the present invention also provides compounds as described above or tautomeric forms thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or deuterated compounds thereof, or pharmaceutical compositions as described above, in the preparation of treatments and/or Among drugs to prevent diseases related to abnormal expression of PRMT5.
  • the present invention also provides the aforementioned compound or its tautomeric form, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound, or the aforementioned pharmaceutical composition, in the treatment and/or prevention Application in diseases related to abnormal expression of PRMT5.
  • the present invention also provides compounds as described above or tautomeric forms thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or deuterated compounds thereof, or pharmaceutical compositions as described above, which are used for treatment and/or Or prevent diseases related to abnormal expression of PRMT5.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 is a tumor or cancer.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 refers to a disease associated with abnormal expression of PRMT5 in which MTAP is missing.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 refers to a tumor or cancer lacking MTAP.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases related to abnormal expression of PRMT5, which includes administering to an individual in need a therapeutically and/or preventively effective amount of a compound as described above or a tautomeric form thereof, Or a pharmaceutically acceptable salt form thereof, or a deuterated compound thereof, or a pharmaceutical composition as described above.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 is a tumor or cancer.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 refers to a disease associated with abnormal expression of PRMT5 in which MTAP is missing.
  • the disease associated with abnormal expression of PRMT5 refers to a tumor or cancer lacking MTAP.
  • treating generally means obtaining the desired pharmacological and/or physiological effect.
  • the effect may be prophylactic in terms of completely or partially preventing the disease or its symptoms; and/or may be therapeutic in terms of partially or completely stabilizing or curing the disease and/or side effects due to the disease.
  • treatment encompasses any treatment of a disease in a patient, including: (a) preventing the disease or symptoms in a patient who has not yet been diagnosed with the disease; (b) suppressing the symptoms of the disease, that is, preventing the disease its development; or (c) alleviating the symptoms of a disease, i.e., causing regression of the disease or symptoms.
  • vertebrate refers to a mammal.
  • Mammals include, but are not limited to, livestock (such as cattle), pets (such as cats, dogs, and horses), primates, mice, and rats.
  • the mammal is a human.
  • an amount refers to an amount effective in the necessary dosage and time to achieve the desired therapeutic or preventive effect.
  • the "therapeutically effective amount” of a substance/molecule of the invention may vary depending on factors such as the disease state, age, sex and weight of the individual and the ability of the substance/molecule to elicit the desired response in the individual.
  • a therapeutically effective amount also encompasses an amount of the substance/molecule in which the therapeutically beneficial effects outweigh any toxic or harmful consequences.
  • “Prophylactically effective amount” refers to an amount effective in the dosage and time necessary to achieve the desired preventive effect.
  • the prophylactically effective amount will be less than the therapeutically effective amount because the prophylactic dose is administered to the subject prior to the onset of disease or in the early stages of the disease.
  • a therapeutically effective amount of the drug reduces the number of cancer cells; reduces the size of the tumor; inhibits (i.e., somewhat slows, preferably halts) the infiltration of cancer cells into surrounding organs; inhibits (ie, somewhat slows, preferably halts) the infiltration of cancer cells into surrounding organs; ) Tumor metastasis; inhibiting tumor growth to a certain extent; and/or alleviating one or more symptoms related to cancer to a certain extent.
  • bonds used in the structural formulas herein describe the point of attachment of the moiety or substituent to the parent core or main structure.
  • a dash "-" that does not appear between two letters or symbols is used to indicate the point of attachment of a substituent.
  • C 1 -C 3 alkyl -C(O)- is attached to the rest of the molecule through the C atom in -C(O)-.
  • substituents of the compounds disclosed herein are disclosed according to group type or range.
  • the present invention includes each and every individual subcombination of the individual members of these radical classes and ranges.
  • C 1-6 alkyl specifically refers to the independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl, or the independently disclosed "C 1-6 alkyl” 4 alkyl”, or independently disclosed “C 1-3 alkyl”.
  • alkyl as used herein is meant to include both branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon radicals having the specified number of carbon atoms.
  • C 1 -6 alkyl refers to C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 .
  • C 1-6 alkane Group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. An alkyl group may be unsubstituted or substituted such that one or more of its hydrogens are replaced by another chemical group.
  • alkyl groups include But not limited to methyl, ethyl, propyl (such as n-propyl and isopropyl), butyl (such as n-butyl, isobutyl, tert-butyl), pentyl (such as n-pentyl, isopentyl group, neopentyl), etc.
  • the C 1-6 alkyl group here includes a monovalent C 1-6 alkyl group and a divalent C 1-6 alkylene group.
  • alkoxy refers to any of the above alkyl groups (e.g., C 1 - 6 alkyl, C 1 - 4 alkyl, C 1 - 3 alkyl, etc.), which is attached to the molecule through an oxygen atom (-O-) of the rest.
  • halogenated C 1-6 alkyl or “halogenated C 1-6 alkoxy” means that one or more (such as 2, 3) hydrogen atoms in the alkyl or alkoxy group are replaced by Halogen atoms such as fluorine, chlorine, and bromine are substituted.
  • the alkyl or alkoxy group is as defined above.
  • the term "halo C 1-6 alkyl” is preferably fluorinated, for example, it can be -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 etc.
  • halo C 1-6 alkoxy is preferably fluorinated, for example, it can be -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCH 2 CH 2 F, -OCH 2 CHF 2 , -OCH 2 CF 3 , etc.
  • hydroxy-substituted C 1-6 alkyl means that one hydrogen atom in the alkyl group is replaced by a hydroxyl group, and the alkyl group is as defined above.
  • the "hydroxyl-substituted C 1-6 alkyl group” may be hydroxymethyl.
  • alkenyl refers to a hydrocarbon radical including straight or branched chain configurations and having one or more carbon-carbon double bonds that may be present at any stable point along the chain.
  • C 2-6 alkenyl is meant to include C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 .
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl , 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-methyl-2-propenyl, 4-methyl-3-pentenyl, etc.
  • Alkynyl refers to a hydrocarbon radical including straight or branched chain configurations and having one or more carbon-carbon triple bonds that may be present at any stable point along the chain.
  • C 2-6 alkynyl means including C 2 , C 3 , C 4 , C 5 and C 6 alkynyl.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and the like.
  • substituted means that any one or more hydrogens on a specified atom or group are replaced by a selected selection of the specified group, provided that the normal valence of the specified atom is not exceeded.
  • cycloalkyl refers to cyclized alkyl groups, including monocyclic, bicyclic or polycyclic ring systems.
  • C 3-10 cycloalkyl refers to C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 and C 10 cycloalkyl.
  • Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • Cycloalkyl includes aryl groups other than those defined below All carbocyclic groups except Including but not limited to when the cycloalkyl group is bicyclic or tricyclic, at least one of its rings is a saturated carbocyclic ring or carbocyclic residue, and the other or two rings may be aromatic, non-aromatic, saturated or not. Saturated carbocyclic rings, e.g. As used herein, “carbocyclic ring” or “carbocyclic residue” refers to any stable 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered monocyclic or bicyclic or 7-membered or 8-membered ring.
  • bridged rings are also included within the definition of carbocycle, such as [2,2,2]bicyclooctane.
  • preferred carbocyclic rings are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and phenyl.
  • a bridged ring is created when one or more carbon atoms connect two non-adjacent carbon atoms.
  • Preferred bridges are one or two carbon atoms. It should be noted that the bridge always converts a single ring into a double ring. In the case of ring bridging, the substituents described for the ring may also be present on the bridge.
  • cycloalkyl does not include “aryl” as defined below, but includes "spirocycloalkyl” and "bridged cycloalkyl” as described below.
  • aryl refers to a monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic hydrocarbon group with 5 to 14 carbon atoms in the ring part.
  • the two rings of a bicyclic aryl group can be connected in a bridged, fused or spirocyclic manner. Examples include phenyl and naphthyl, each of which may be substituted.
  • Aryl as used herein means that when the “aryl” is a bicyclic or tricyclic ring, each ring is a completely aromatic ring.
  • heterocycle refers to substituted and unsubstituted 4- to 8-membered monocyclic groups, 8- to 10-membered Membered bicyclic groups and 10- to 14-membered tricyclic groups, in which at least one ring has at least one heteroatom (O, S or N), and the heteroatom-containing ring preferably has 1, 2 or 3 Heteroatom selected from O, S and N.
  • Each heteroatom-containing ring in the group may contain 1 or 2 oxygen or sulfur atoms and/or 1 to 4 nitrogen atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is 4 or less, And a further restriction is that the ring contains at least one carbon atom.
  • the heteroatoms refer only to N or O, and the total number thereof does not exceed 3, preferably only 1-2 heteroatoms.
  • the fused rings completing the bicyclic and tricyclic groups may contain only carbon atoms and may be saturated, partially saturated or completely unsaturated, aromatic or nonaromatic. Heterocyclic groups can be attached at any available nitrogen or carbon atom.
  • heterocycle As used herein, the terms “heterocycle”, “heterocycloalkyl”, “heterocyclyl” and “heterocyclyl” do not include “heteroaryl” as defined below, but include “spiroheterocycloalkanes” as defined below base”, “Heterobridged cycloalkyl” and “heterocycloalkenyl".
  • heterocycloalkyl group in this application may include monocyclic heterocycloalkyl, bicyclic heterocycloalkyl, tricyclic heterocycloalkyl, cycloalkyl heteroaryl, heterocyclyl heteroaryl, heterocyclyl Groups such as heteroaryl and cycloalkyl heterocyclyl include all heteroatom-containing cyclic groups except heteroaryl as defined below.
  • Exemplary monocyclic heterocyclyl groups include azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, Piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinetrienyl, 1-pyridonyl, 4-piperidine Keto group, tetrahydropyranyl group, morpholinyl group, 1,3-dioxolyl group, etc.
  • Exemplary bicyclic heterocyclyl groups include quinuclidinyl.
  • Other monocyclic heterocyclyl groups include:
  • saturated heterocyclic group refers to the above-mentioned “heterocyclic group” in which the monocyclic group, bicyclic group, or tricyclic group is completely saturated.
  • the “heterocyclyl group” is as described above.
  • the saturated heterocyclyl group may be morpholinyl (such as ), piperidinyl (such as ), piperazinyl etc.
  • heterocycloalkyl refers to a heterocyclic group as defined above in which all ring atoms are fully saturated, e.g.
  • heterocycloalkenyl refers to a heterocyclic group with at least one carbon-carbon double bond in the heterocyclic ring as defined above, for example
  • heteroaryl refers to the above-mentioned substituted and unsubstituted aryl groups having at least one heteroatom (O, N or S) in at least one ring, including aromatic 5-membered or 8-membered monocyclic rings group, 8-membered or 10-membered bicyclic group and 10- to 14-membered tricyclic group, the heteroatom-containing ring preferably has 1, 2 or 3 selected from O, N or S Heterocyclic atoms.
  • Each heteroatom-containing ring of a heteroaryl group may contain 1 or 2 oxygen or sulfur atoms and/or 1 to 4 nitrogen atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is 4 or less and each A ring has at least one carbon atom. Nitrogen and sulfur atoms may optionally be oxidized and nitrogen atoms may optionally be quaternized. Each ring of a bicyclic or tricyclic heteroaryl group is a completely aromatic ring.
  • spirocycloalkyl refers to a bicyclic structure with one common ring atom and each single ring having 3 to 7 carbon atoms.
  • exemplary spirocycloalkyl groups include, but are not limited to: spiro[4.5]decane, spiro[3.4]octane, spiro[2.3]hexane.
  • spiroheterocyclyl or “spiroheterocycloalkyl” refers to a bicyclic structure having one common ring carbon atom, and each monocyclic ring is a saturated or unsaturated monovalent monocyclic group having 4 to 8 ring atoms. , where 1 or 2 ring atoms are heteroatoms selected from N, O or S(O) n , where n is an integer from 0 to 2, and the remaining ring atoms are C. Additionally, 1 or 2 ring carbon atoms in the heterocyclyl ring may optionally be replaced with -CO- groups.
  • Exemplary spiroheterocyclyl groups include, but are not limited to: 5-azaspiro[2.3]hexane, 6-oxaspiro[3.4]-7-octanone.
  • bridged cycloalkyl or “bridged cycloalkyl” refers to a saturated monocyclic 4 to 7 membered hydrocarbon radical in which two non-adjacent ring atoms are connected by a (CRR) n group or bond, where n is 1 to an integer of 3, and each R is independently H or methyl (wherein the (CRR) n group is also referred to as a bridging group in this application).
  • Bridged cycloalkyl groups are optionally substituted with one or two substituents independently selected from alkyl, halogen, alkoxy, hydroxy or cyano, where alkyl, alkoxy are each as defined above.
  • bridged cycloalkyl groups include, but are not limited to, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, and the like. It should be understood here that when two non-adjacent ring atoms of a monocyclic 4 to 7-membered hydrocarbon group are connected by a bond, the "bridged cycloalkyl group” can be called a "cycloalkyl group” or "fused cycloalkyl group” .
  • heterobridged cycloalkyl or “heterobridged cycloalkyl” refers to a saturated monocyclic ring having 4 to 7 ring carbon ring atoms, in which two non-adjacent ring atoms are connected by a (CRR) n group or bond , wherein n is an integer from 1 to 3, and each R is independently H or methyl (wherein, the (CRR) n group is also referred to as a "bridging” group in this application); and further, one of Or two ring carbon atoms (including carbon atoms in the bridging group) are replaced by heteroatoms selected from N, O or S(O)n, where n is an integer from 0 to 2.
  • the bridged heterocyclyl group may be optionally substituted with one or two substituents independently selected from alkyl, halogen, alkoxy, hydroxy or cyano, where alkyl, alkoxy are each as defined above. Examples include, but are not limited to, 2-azabicyclo[2.2.2]octane, quinuclidine, 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane, and the like. It should be understood here that when two non-adjacent ring atoms of a monocyclic 4 to 7-membered hydrocarbon group are connected by a bond, the "heterobridged cycloalkyl" may be called a "heterocycloalkyl” or "heterofused ring”alkyl".
  • aryl e.g. phenyl
  • cycloalkyl e.g. cyclohexyl
  • heterocycle e.g. pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl
  • heteroaryl such as imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl
  • the reference is meant to include rings having from 0 to 3, preferably from 0 to 2 substituents, optionally selected from the group specified above for aromatic group, cycloalkyl, heterocycle and/or heteroaryl.
  • heteroatom shall include oxygen, sulfur and nitrogen.
  • halogen shall include "F, Cl, Br, I".
  • Other similar compounds The name can be understood with reference to the preceding content.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 R d means that the C 1-6 alkyl group may be substituted by 1 to 3 R d or may not be substituted by 1 to 3 R d 3 R d replaced.
  • Other similar definitions can be understood with reference to the foregoing content.
  • the ring atoms of the 5-10 membered heterocyclyl group may be optionally substituted by oxo
  • groups and their substituents may be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds useful as pharmaceutically acceptable compounds and/or as intermediates useful in the preparation of pharmaceutically acceptable compounds. compound.
  • XXX is substituted at any substitutable position by one or more substituents selected from YYY
  • XXX can be substituted at any substitutable position by one or more substituents selected from YYY. Since YYY.
  • the multiple substituents may be the same or different.
  • the plurality is 2 or more, preferably 2, 3 or 4, more preferably 2 or 3.
  • C 1-6 alkyl is substituted by one or more substituents selected from cyano and hydroxyl at any substitutable position, which means that C 1-6 alkyl can be substituted by one or more cyano groups at any substitutable position.
  • Substituted at the substituted position it can also be substituted by one or more hydroxyl groups at any substitutable position, or by one or more cyano groups and hydroxyl groups (for example, one cyano group and one hydroxyl group, or two cyano groups and one hydroxyl group, Or two cyano groups and two hydroxyl groups, etc.) are substituted simultaneously at any substitutable position.
  • one or more cyano groups and hydroxyl groups for example, one cyano group and one hydroxyl group, or two cyano groups and one hydroxyl group, Or two cyano groups and two hydroxyl groups, etc.
  • the compound represented by formula (I) of the present invention shows good PRMT5 inhibitory effect, especially excellent PRMT5 inhibitory activity against PRMT5 in MTAP-deficient tumors; it can be used as a drug for the treatment and/or prevention of diseases related to this effect. drug. Furthermore, in the liver microsome stability test and the mouse PK pharmacokinetic test, the data of the compounds provided by the present invention are significantly better than those of existing compounds, showing excellent medicinal properties.
  • the structure of a compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS). NMR was measured using a Bruker ASCENA-400 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated chloroform (CDCl3), and deuterated methanol (CD 3 OD). The internal standard was tetramethyl. For monosilane (TMS), chemical shifts are given in units of 10 - 6 (ppm).
  • Reaction monitoring and MS measurement used a Thermofisher ESQ (ESI) mass spectrometer.
  • ESI Thermofisher ESQ
  • HPLC HPLC was measured using a Thermo Fisher U3000 DAD high-pressure liquid chromatograph (GL Sciences ODS-HL HP 3 ⁇ m 3.0*100mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Qingdao Ocean GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 ⁇ 0.2mm.
  • the specification of the thin layer chromatography separation and purification product is 0.9 ⁇ 1.0mm.
  • Column chromatography uses Qingdao Ocean 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the systems used as developing agents are A: methylene chloride and methanol system; B: petroleum ether and ethyl acetate system.
  • the volume ratio of the solvent is different according to the polarity of the compound. And make adjustments.
  • biotage isera one type preparative liquid phase is used.
  • reaction raw materials can be purchased from suppliers in the scifinder database.
  • some of the reagents in the examples of the present invention are purchased from Sarn Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd. and Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd. , Nanjing Yaoshi Technology Co., Ltd., Jiangsu Aikang Biopharmaceutical Research and Development Co., Ltd., Shanghai Bide Pharmaceutical Technology Co., Ltd. and other manufacturers purchased it.
  • the raw materials used in each embodiment of the present invention are of analytical grade.
  • the solution percentage involving solid matter is mass percentage; the ratio of two liquids is volume percentage.
  • Example 8 4-amino-N-(1-cyanoprop-2-yl)-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-1,3-dihydrofuro[3 ,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Phenylphosphine) palladium (109.1mg, 0.09mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.31mL, 1.89mmol), replaced with nitrogen three times, microwaved at 70°C for 3 hours, then added ethyl acetate to the reaction solution (5 mL) and water (5 mL) were diluted to precipitate a solid, filtered, and the filtrate was separated. The organic phase was concentrated and subjected to thin layer preparative chromatography (dichloromethane: methanol 92:8) to obtain 8b (150 mg). ESI-MS(m/z):272.15[M+H] +
  • Example 13 4-amino-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-N-isopropyl-1-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]quin pholine-8-carboxamide
  • Example 32 4-amino-3-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(5-prop-1-yn-1-yl)pyridine-2- Preparation of methyl)-1,3-dihydrofuran[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 37 4-amino-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-7-fluoro-3-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazole-4- methyl)-3H-pyrazolo[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 38 4-amino-N-cyclopropyl-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydrofuran [3,4-c ]Naphthyridine-8-carboxamide
  • Example 40 4-amino-N-((5-ethynyl-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • intermediate 42d (42.4 mg, 0.20 mmol) in N,N-dimethylacetamide (2 mL) was added intermediate 13a (48.4 mg, 0.20 mmol), triethylamine (0.07 mL, 0.50 mmol) and triethylamine.
  • Pyrrolidinyl phosphonium bromide hexafluorophosphate (156.0 mg, 0.30 mmol), and then the reaction solution was reacted at 25°C for 18 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was filtered, and the filtrate was purified by high-pressure liquid chromatography column to obtain compound 43 (17 mg).
  • Example 45 4-amino-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-1-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H -Pyrazolo[4,3-c][1,7]naphthyridine-8-carboxamide
  • Example 46 4-amino-N-cyclopropyl-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-1,3-dihydrofuran[3,4-c][1,7 ]Naphthyridine-8-carboxamide
  • Example 48 4-amino-N-((5-(3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-N- (1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,3-dihydrofuran[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 50 4-amino-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-N-(2-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3 -Dihydrofura[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 51 4-amino-N-[(5-ethynylpyridin-2-yl)methyl]-N-[1-(3-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3-methyl- 1,3-Dihydrofuran[4,3-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 54 4-amino-N-[(5-ethynylpyridin-2-yl)methyl]-1,7-dimethyl-N-(1-methylpyrazol-4-yl)pyrazole And[4,3-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 61 4-amino-7-chloro-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazole-4- methyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 62 4-amino-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-N-((3-fluoropyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-1, 3-Dihydrofuran[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 63 4-amino-N-((5-ethynylpyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-N-(1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)-1,3 -Dihydrofura[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 70 4-amino-N-cyclopropyl-N-((5-ethynyl-3-fluoropyridin-2-yl)methyl)-1-methyl-1H-pyrazolo[4,3 -c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 72 4-amino-N-(cyclopropylmethyl)-N-[(4-ethynylphenyl)methyl]-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4 -c]naphthyridine-8-carboxamide
  • Example 74 4-Amino-N-(4-(3-fluoropropyl-1-yn-1-yl)benzyl)-3-methyl-N-(1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)-1,3-dihydrofuran[3,4-c]quinoline-8-carboxamide
  • Compound 77a (200 mg, 0.69 mmol, the preparation method refers to WO 2022/115377 A1) was dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane/water (8 mL/2 mL), and cyclopropylboronic acid (88.6 mg, 1.03 mmol), potassium carbonate (237.7 mg, 1.72 mmol) and tetrakis triphenylphosphine palladium (79.5 mg, 0.07 mmol) were added and replaced with nitrogen three times, and the reaction was carried out overnight at 120°C under nitrogen protection.
  • Dissolve compound 73a (50mg, 0.23mmol) in N,N-dimethylacetamide (2ml), add compound 54a (58.9mg, 0.23mmol), N,N-diisopropylethylamine (114.29 ⁇ L, 0.69 mmol) and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (131.2 mg, 0.34 mmol, added at 25°C Stir overnight at low temperature.
  • Example 81 4-amino-N-cyclopropyl-7-fluoro-N-((5-(3-methoxypropyl-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)methyl) -1-Methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 82 4-amino-N-cyclopropyl-7-fluoro-N-((5-(3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl) Methyl)-1-methyl-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-8-carboxamide
  • ESI-MS (m/z): 545.3 [M+H] + .
  • Example 83 4-amino-N-cyclopropyl-1,7-dimethyl-N-((5-(3,3,3-trifluoropropyl-1-yn-1-yl)pyridine- 2-yl)methyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 84 4-amino-N-cyclopropyl-7-fluoro-N-(4-(3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl)benzyl)-1-methyl Base-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-8-carboxamide
  • Example 86 4-amino-N-cyclopropyl-N-((5-(3-methoxypropyl-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)-1,7 -Dimethyl-1H-pyrazolo[4,3-c]quinoline-8-carboxamide

Abstract

本发明涉及一种式(I)所示的甲酰胺取代的杂三环类衍生物、其制备方法及其应用。本发明还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防由PRMT5介导的相关疾病的用途。

Description

一种甲酰胺取代的杂三环类衍生物、其制备方法及其应用 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种甲酰胺取代的杂三环类衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
表观遗传所调控的基因表达在蛋白成熟和细胞分化方面有着重要的生物学作用，并在许多人类疾病中扮演着重要的角色。蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)催化的精氨酸胍基甲基化，是一种常见的真核生物细胞翻译后修饰，影响细胞信号传导、基因转录、mRNA翻译、DNA重组和修复等多种生物学过程(Cell Mol.Life Sci.2015.72(11):2041-2059)。
PRMT5是PRMT家族的成员之一，其介导的甲基化在维持正常细胞内环境平衡中发挥重要作用。然而，越来越多的研究表明，PRMT5的异常表达与多种肿瘤发生相关，它在多种肿瘤中过表达，并在不同肿瘤中发生机制不同(Cell Mol.Life Sci.2015.72(11):2041-2059)。
抑癌基因的纯合缺失是肿瘤发生的一个关键驱动因素。位于人类染色体9p21上的抑癌基因CDKN2A缺失是肿瘤中突变频率最高的基因之一，发生率为15％。由于与CDKN2A非常接近，甲硫腺苷磷酸化酶基因(MTAP)在肿瘤中经常伴随缺失，其在蛋氨酸和腺嘌呤挽救途径中起着重要的作用(Cell Reports,2016,15:574–587)。MTAP的缺失可导致其底物甲基硫腺苷(MTA)的积累，由于MTA与S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结构上相似，其能选择性地与SAM竞争结合到PRMT5，抑制PRMT5部分活性，敏化了PRMT5的进一步抑制，即合成致死(Science,2016,VOL 351 ISSUE 6278:1214-1217)。
然而，PRMT5是一种已知的、必须的基因，在正常组织中敲除或siRNA沉默PRMT5，会导致异常的生理功能，如血液细胞减少、不孕症、骨骼肌丧失、心肌肥厚等(Journal of Clinical Investigation,2015,125(9):3532-44)。当前，在临床阶段的PRMT5抑制剂，均不能与MTAP缺失导致合成致死。因此，需要新的策略来利用MTAP缺失造成的代谢脆弱性。
开发靶向于PRMT5·MTA的小分子抑制剂，可优先作用于MTAP缺失的肿瘤细胞，由于正常细胞MTAP未缺失，MTA浓度较低，对正常细胞没有明显的抑制作用，从而能增加治疗指数(AACR Annual Meeting,2021,Abstract LB003)， 为肿瘤的治疗提供了新的策略。
发明内容
发明要解决的问题：
尽管目前已公开了一些PRMT5抑制剂的专利申请，然而，基于MTAP-/-癌症患者的庞大市场需求，而现有PRMT5抑制剂的临床效果不够理想且存在血液毒性的风险，新的化合物仍需进一步开发。经过不断努力，本申请发明人设计了具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的PRMT5抑制效果和作用，具有巨大的应用前景。
用于解决问题的方案：
为了解决上述问题，本申请发明人已经尝试进行了深入研究并发现特定的甲酰胺取代的杂三环类衍生物能达到期望的目的，结果完成本发明。
为实现上述发明目的，本发明提供下述技术方案：
一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
其中，选自单键或双键；
X，Y，Z独立选自CR4R5，NR6，O，N，S，CR4；
W选自CR7或N；
R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；所述4-10元杂环基任选地被一个或多个Rk取代；所述5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个Rl取代；
R2选自H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
优选的，R2选自H或甲基；
优选的，R2为H；
R3选自下述基团时：5-10元杂环基、9-10元杂芳基，其中，E为4-6元杂环基，A，B各自独立选自CH或N，y＝0,1或2；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述5-10元杂环基、9-10元杂芳基各自任选的被一个或多个Rs取代，且当R3为时，其至少有一个取代基Rs；
其中，
R8选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基各自任选被1个或多个Rm取代；
R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被1个或多个Rn取代；
R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-8元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3-C6环烷基、4-8元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代；
R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、含有1-4个选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-8元环烯基；
R13选自C1-C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
每个R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基；
每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Ri各自独立地选自C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，卤素或氰基；
每个Rj各自独立地选自任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基、羟基，卤素，氰基，或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基；
每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个C1-C3烷基取代的5-10元杂芳基，任选被1个、2个或3个氰基、卤素、羟基取代C1-C3烷基-C(O)-，所述5-10元杂芳基含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
每个Rl各自独立地选自卤素，羟基，氰基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-NR’R”、C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，卤素，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Rn各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基，C3-C6环 烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
每个Rv各自独立地选自：C1-C6烷基，C2-C6炔基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，氰基，-NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C6烷基。
或者本发明提供下述技术方案：
一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
其中，选自单键或双键；
X，Y，Z独立选自CR4R5，NR6，O，N，S，CR4；
W选自CR7或N；
R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；所述4-10元杂环基任选地被一个或多个Rk取代；所述5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个Rl取代；
R2选自H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
R3选自下述基团时：5-10元杂环基、9-10元杂芳基，其中，E为4-6元杂环基，A，B各自独立选自CH或N；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可 以任选的被氧代；所述5-10元杂环基、9-10元杂芳基各自任选的被一个或多个Rs取代，且当R3为时，其至少有一个取代基Rs；
其中，
R8选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基各自任选被1个或多个Rm取代；
R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被1个或多个Rn取代；
R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-8元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3-C6环烷基、4-8元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代；
R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、含有1-4个选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-8元环烯基；
R13选自C1-C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
R14选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基；
每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R” 的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Ri各自独立地选自C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，卤素或氰基；
每个Rj各自独立地选自C1-C3烷基、羟基，卤素，氰基，或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基；
每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个C1-C3烷基取代的5-10元杂芳基，任选被1个、2个或3个氰基、卤素、羟基取代C1-C3烷基-C(O)-，所述5-10元杂芳基含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
每个Rl各自独立地选自卤素，羟基，氰基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-NR’R”、C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，卤素，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Rn各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
每个Rv各自独立地选自：C1-C6烷基，C2-C6炔基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，氰基，-NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C6烷基。
或者本发明提供下述技术方案：
一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
其中，选自单键或双键；
X，Y，Z独立选自CR4R5，NR6，O，N，S，CR4；
W选自CR7或N；
R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；所述4-10元杂环基任选地被一个或多个Rk取代；所述5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个Rl取代；
R2选自H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
优选的，R2选自H或甲基；
优选的，R2为H；
R3选自下述基团时：5-10元杂环基、9-10元杂芳基，其中，E为4-6元杂环基，A，B各自独立选自CH或N；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述5-10元杂环基、9-10元杂芳基各自任选的被一个或多个Rs取代，且当R3为时，其至少有一个取代基Rs；
其中，
R8选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基各自任选 被1个或多个Rm取代；
R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被1个或多个Rn取代；
R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-8元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3-C6环烷基、4-8元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代；
R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、含有1-4个选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-8元环烯基；
R13选自C1-C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
R14选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基；
每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Ri各自独立地选自C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，卤素或氰基；
每个Rj各自独立地选自任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基、羟基，卤素，氰基，或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基；
每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个C1-C3烷基取代的5-10元杂芳基，任选被1个、2个或3个氰基、卤素、羟基取代C1-C3烷基-C(O)-，所述5-10元杂芳基含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
每个Rl各自独立地选自卤素，羟基，氰基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-NR’R”、C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，卤素，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
每个Rn各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
每个Rv各自独立地选自：C1-C6烷基，C2-C6炔基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，氰基，-NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C6烷基。
在一些具体实施方案中，R2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在一些具体实施方案中，R2选自H、甲基。
在一些具体实施方案中，R2选自H。
在一些具体实施方案中，R1选自C1-C4烷基、C3-C5烷基、C4-C6烷基、C3-C6单 环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C4-C5单环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C5-C6单环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C5-C7双环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C9-C10双环环烷基-(C1-C4烷基)m-、5-6元单环杂环基-(C1-C4烷基)m-、9-10元双环杂环基-(C1-C4烷基)m-、5-6元单环杂芳基-(C1-C4烷基)n-、9-10元双环杂芳基-(C1-C4烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C4烷基)p-；n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；优选的，所述杂环基和杂芳基各自含有1-3个选自O或N的杂环原子；其中，所述C1-C4烷基、C3-C5烷基、C4-C6烷基各自任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C6单环环烷基、C4-C5单环环烷基、C5-C6单环环烷基、C5-C7双环环烷基、C9-C10双环环烷基各自任选地被一个或多个Rj取代；所述5-6元单环杂环基、9-10元双环杂环基各自任选地被一个或多个Rk取代；所述5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基、5-10元芳基各自任选地被一个或多个Rl取代。
在一些具体实施方案中，R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述C1-C6烷基选自甲基或亚甲基、乙基或亚乙基、丙基或亚丙基、异丙基或亚异丙基、异丁基或亚异丁基、仲丁基或亚仲丁基，其各自任选地被1个、2个或3个Ri取代；所述C3-C10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其各自任选地被1个、2个或3个Rj取代；所述5-10元杂环基选自其各自任选地被1个、2个或3个Rk取代；所述5-10元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、其各自任选地被1个、2个或3个Rl取代；所述5-10元芳基选自苯基、奈基，其各自任选地被1个、2个或3个Rl取代。
在一些具体实施方案中，每个Ri各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氰基。
在一些具体实施方案中，每个Ri各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基、氰基。
在一些具体实施方案中，每个Rj各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、F、Cl、Br、氰基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在一些具体实施方案中，每个Rj各自独立地选自甲基、羟基、氰基、-OCHF2。
在一些具体实施方案中，每个Rj各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、F、Cl、Br、氰基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在一些具体实施方案中，每个Rj各自独立地选自甲基、羟基、氰基、-OCHF2、-CF3。
在一些具体实施方案中，每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被1个、2个或3个F取代的C1-C3烷氧基。
在一些具体实施方案中，每个Rk各自独立地选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、F、Cl、Br。
在一些具体实施方案中，每个Rk各自独立地选自甲氧基、F。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自F，Cl，Br，羟基，氰基，任选被1个、2个或3个选自F、Cl、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被1个、2个或3个选自F、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自F，Cl，Br，羟基，氰基，任选被1个、2个或3个F取代的甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自F、Cl、甲基。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自F、Cl、甲基、-CHF2。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自甲基、-CHF2。
在一些具体实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、
在一些具体实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、
在一些具体实施方案中，R1选自甲基、乙基、环丙基、
在一些具体实施方案中，R1选自环丙基或
在一些具体实施方案中，R1选自环丙基或乙基。
在一些具体实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、
在一些具体实施方案中，R1选自乙基、环丙基或
在一些具体实施方案中，R1选自5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-，n＝0或1；所述杂芳基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子；所述5-10元芳基任选地被一个或多个Rl取代。
在一些具体实施方案中，R1选自5-6元单环杂芳基-(C1-C4烷基)n-，n＝0或1；所述杂芳基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子；所述5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个Rl取代。
在一些具体实施方案中，R1选自5-6元单环杂芳基-(C1-C4烷基)n-，n＝0或1；所述杂芳基含有1-3个选自O或N的杂环原子；所述5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个Rl取代。
在一些具体实施方案中，R1选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、 其各自任选地被1个、2个或3个Rl取代。
在一些具体实施方案中，R1选自其任选地被1个、2个或3个Rl取代。
在一些具体实施方案中，R1选自其任选地被1个、2个或3个Rl取代。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自任选被1个、2个或3个选自F、Cl、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自任选被1个、2个或3个F取代的甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自C1-C3烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，每个Rl各自独立地选自甲基。
在一些具体实施方案中，R1选自
在一些具体实施方案中，R1选自C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-，m＝0或1，所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代。
在一些具体实施方案中，R1选自C3-C10环烷基，所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代。
在一些具体实施方案中，R1选自C3-C6单环环烷基，所述C3-C6单环环烷基任选地被一个或多个Rj取代。
在一些具体实施方案中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其各自任选地被1个、2个或3个Rj取代。
在一些具体实施方案中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在一些具体实施方案中，R1选自环丙基。
在一些具体实施方案中，R1选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代。
在一些具体实施方案中，R1选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被1个、2个或3个Ri取代。
在一些具体实施方案中，R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、 仲丁基，其各自任选地被1个、2个或3个Ri取代。
在一些具体实施方案中，R1选自C1-C4烷基。
在一些具体实施方案中，R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基。
在一些具体实施方案中，R1选自甲基或乙基。
在一些具体实施方案中，R1选自甲基。
在一些具体实施方案中，R1选自乙基。
在一些具体实施方案中，R8选自H，C1-C3烷基，C2-C4烷基，C3-C6烷基，C4-C6烷基，C5-C6烷基，C2-C5烷基，C3-C5环烷基，C4-C6环烷基，C4-C5环烷基，C5-C6环烷基；所述烷基、环烷基各自任选被1个、2个、3个或4个Rm取代。
在一些具体实施方案中，R8选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，环丙基，C4环烷基，C5环烷基，C6环烷基；所述烷基、环烷基各自任选被1个、2个、3个或4个Rm取代。
在一些具体实施方案中，R8选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；所述甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基各自任选被1个、2个或3个Rm取代。
在一些具体实施方案中，R8选自H，甲基，乙基，环丙基；所述甲基，乙基，环丙基各自任选被1个、2个或3个Rm取代。
在一些具体实施方案中，R8选自H，甲基，乙基，异丙基，环丙基；所述甲基，乙基，异丙基，环丙基各自任选被1个、2个或3个Rm取代。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，N,N二甲基氨基，任选被1个、2个或3个F取代的C1-C3烷氧基。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCHF2、-OCF3。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自卤素、羟基，氰基，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自卤素、羟基，氰基，N,N二甲基氨基，任选被1个、2个或3个F取代的C1-C3烷氧基。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自F、Cl、Br、甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3。
在一些具体实施方案中，每个Rm各自独立地选自F、甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCHF2、-OCF3。
在一些具体实施方案中，R8选自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羟基甲基、环丙基、
在一些具体实施方案中，R8选自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羟基甲基、-CH2F、-CF3、环丙基、
在一些具体实施方案中，R8选自H、羟基甲基、-CH2F、-CF3、环丙基、
在一些具体实施方案中，R8选自H、羟基甲基、-CH2F、-CF3、
在一些具体实施方案中，R8选自H。
在一些具体实施方案中，R8选自
在一些具体实施方案中，R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基选自所述杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的 5-8元杂芳基，所述杂芳基选自所述杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rn取代。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、C3烷基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，环丙基，C4环烷基，C5环烷基，C6环烷基；所述烷基，环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基；所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基；所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基各自任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷氧基的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基；所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基各自任选地被一个或多个选自甲氧基、乙氧基的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个Rn各自独立地选自甲基、环丙基、甲氧基甲基。
在一些具体实施方案中，R9选自
在一些具体实施方案中，R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-7元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代。
在一些具体实施方案中，R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，4-7元 杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述4-7元杂环基可以任选被1个或多个Rv取代。
在一些具体实施方案中，R10选自C1-C4烷基，C2-C4烷基，C3-C5烷基，C4-C6烷基，5-6元杂环基-(C1-C3烷基)q-,其中，q＝0或1，所述5-6元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基被一个或多个Rv取代，所述杂环基任选被1个或多个Rv取代。
在一些具体实施方案中，R10选自甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，5-6元杂环基-(C1-C3烷基)q-,其中，q＝0或1，所述5-6元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基被一个或多个Rv取代，所述杂环基任选被1个或多个Rv取代。
在一些具体实施方案中，R10选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基，5-6元杂环基-(C1-C3烷基)q-,其中，q＝0或1，所述5-6元杂环基选自所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基被1个或多个Rv取代，所述各自任选被1个、2个或3个Rv取代。
在一些具体实施方案中，每个Rv各自独立地选自：C1-C3烷基，C2-C4炔基，C1-C3烷氧基，卤代C1-C3烷氧基，氰基，-NR’R”；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C3烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rv各自独立地选自：C1-C3烷基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、氰基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3，-NR’R”；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C3烷基。
在一些具体实施方案中，每个Rv各自独立地选自：甲基、乙炔基，甲氧基， 氰基，-OCHF2，-OCF3，氨基，N-甲基氨基，N,N-二甲基氨基，其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为甲基。
在一些具体实施方案中，R10选自：
在一些具体实施方案中，R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C3烷基，C2-C4烷基，C3-C6烷基，C4-C6烷基，含有1-3个选自O、N或S杂环原子的5-6元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-6元环烯基，所述5-6元环烯基选自
在一些具体实施方案中，R11和R12各自独立地选自H，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，吡啶基，吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-6元环烯基，所述5-6元环烯基选自
在一些具体实施方案中，R11和R12各自独立地选自甲基、H、氰基、或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-6元环烯基，所述5-6元环烯基选自
在一些具体实施方案中，E选自4-6元杂环基，所述杂环基和杂芳基各自含有1-2个选自O、N或S的杂环原子。
在一些具体实施方案中，E选自
在一些具体实施方案中，E选自
在一些具体实施方案中，R13选自C1-C4烷基、C4-C6烷基、C3-C5烷基、C2-C4烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、 羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代。
在一些具体实施方案中，R13选自C1-C4烷基、C4-C6烷基、C3-C5烷基、C2-C4烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；所述C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基；所述C3-C6环烷氧基选自环丙基氧基、环丁基氧基、C5环烷氧基、C6环烷氧基；所述4-7元杂环烷氧基选自
在一些具体实施方案中，R13选自甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，C3-C6环烷氧基，4-7元杂环烷氧基的取代基取代，所述C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基；所述C3-C6环烷氧基选自环丙基氧基、环丁基氧基、C5环烷氧基、C6环烷氧基；所述4-7元杂环烷氧基选自
在一些具体实施方案中，R13选自-CH2CH2F、-CH2F。
在一些具体实施方案中，R3选自5-6元杂环基，所述5-6元杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代。
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷 基、C1-C3卤代烷基。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、任选被F取代的甲基、任选被F取代的乙基、任选被F取代的丙基、任选被F取代的异丙基。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、甲基、-CF3。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、任选被F取代的甲基、任选被F取代的乙基、任选被F取代的丙基、任选被F取代的异丙基、任选被F取代的甲氧基、任选被F取代的乙氧基、任选被F取代的丙氧基、任选被F取代的异丙氧基。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF3。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF3、-OCH2F。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自氢、F、甲基。
在一些具体实施方案中，每个R14各自独立地选自Cl、甲基。
在一些具体实施方案中，R14选自Cl。
在一些具体实施方案中，R14选自甲基。
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代。
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C4-C6烷基、C3-C4烷基、C2-C3烷基、C1-C3烷氧基、C4-C6烷氧基、C3-C4烷氧基、C2-C3烷氧基、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代。
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C4-C6烷基、C3-C4烷基、C2-C3烷基、C1-C3烷氧基、C4-C6烷氧基、C3-C4烷氧基、C2-C3烷氧基、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、C3-C4环烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、 C1-C3烷基-C(O)-、C1-C3烷基，C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C3烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代。
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C4-C6烷基、C3-C4烷基、C2-C3烷基、C1-C3烷氧基、C4-C6烷氧基、C3-C4烷氧基、C2-C3烷氧基、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、环丙基、环丁基、-CH2CH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙炔、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自F、Cl、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、 所述甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、 各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、环丙基、环丁基、-CH2CH2F、-OCHF2、-OCF3、甲 基、乙炔、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自F、Cl、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、 所述甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、 各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、环丙基、环丁基、-CH2CH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙炔、甲氧基、甲氧基甲基、氨基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、的取代基取代。
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自Cl、氰基、甲基、-CF3、-CHF2、-OCF3、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自F、Cl、氰基、甲基、-CF3、-CHF2、-OCF3、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、
在一些具体实施方案中，每个Rs各自独立地选自F、Cl、甲基、甲氧基、
在一些具体实施方案中，R3选自：
在一些具体实施方案中，R3选自：
在一些具体实施方案中，R3选自其中y＝0,1或2。
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，，R3选自其中y＝0,1或2。
在一些具体实施方案中，R3选自其中y＝0,1或2。
在一些具体实施方案中，R3选自其中y＝0,1或2。
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，R3选自
在一些具体实施方案中，选自：其中W、R4、R5、R6各自定义如式I中所述定义。
在一些具体实施方案中，选自：其中W、R4、R6各自定义如式I中所述定义。
在一些具体实施方案中，R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基。
在一些具体实施方案中，R4，R5，R6，R7独立选自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环己基。
在一些具体实施方案中，R4，R5，R6，R7独立选自H，F，Cl，甲基，环丙基。
在一些具体实施方案中，R7选自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环己基；R4，R5，R6各自独立选自H，甲基，乙基，丙基。
在一些具体实施方案中，R7选自H，F，Cl，甲基，环丙基；R4，R5，R6各自独立选自H，甲基。
在一些具体实施方案中，R7选自H，F，Cl，甲基；R4，R5，R6各自独立选自H，甲基。
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，选自：
在一些具体实施方案中，式I具有下述通式结构IA：其中R1、R2、R3定义如式I所述定义。
在一些具体实施方案中，式I具有选自下述任意通式结构IA-1、IA-2、IB：其中R1、R3、X、Y、Z、W定义如式I所述定义。
在一些具体实施方案中，式I具有选自下述任意通式结构：
其中R1、R3、R7各自定义如式I中所述定义。
在一些具体实施方案中，R4，R5，R6，R7独立选自H，F，Cl，甲基。
在一些具体实施方案中，R7独立选自H，F，Cl；R4，R5，R6独立选自H，甲基。
在一些具体实施方案中，W为CH、N、CF、CCl。
在一些具体实施方案中，式I具有选自下述任意通式结构：
式中，A、B、R7、R8各自定义如式I中所述定义。
在一些具体实施方案中，式I具有选自下述任意通式结构：
式中，A、B、R7、R8各自定义如式I中所述定义。
在一些具体实施方案中，式I具有选自下述任意通式结构：
式中，A、B、R7、R8各自定义如式I中所述定义。
在一些具体实施方案中，式I具有选自下述任意通式结构：
式中，A、B、R7、R8各自定义如式I中所述定义。
本文中，涉及标识基团个数的m、n、p、y、r，每次出现，其个数是相互独立，互不影响的。例如定义，R1选自C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1……方案可以包括以下几种或更多：
1)R1选自C3-C10环烷基、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)-、5-10元芳基；
2)R1选自C3-C10环烷基、4-10元杂环基、5-10元杂芳基、5-10元芳基；
3)R1选自C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)-、4-10元杂环基、5-10元杂芳基、5-10元芳基-(C1-C6烷基)-。
在一些具体实施方案中，式I选自下述任意一个具体化合物：








如本文所使用，术语式(Ⅰ)所示的化合物的“药学上可接受的盐”是指由所述化合物与药学上可以接受的有机酸/有机碱形成的有机加合盐或有机络合盐，或者由所述化合物与药学上可接受的阴离子/阳离子的形成的单盐，包括所述化合物的正盐、酸式盐或碱式盐。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如，通过将足量的碱性化合物/酸性化合物和提供药学上可以接受的阴离子/阳离子的合适的酸/碱反应。
制备方法：
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明式(Ⅰ)所述化合物的制备可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知的合成方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献常规合成(如Scifinder提供的)或购买。
合成工艺路线一：
步骤一：在本领域所熟知的偶联条件下，用R-M所示化合物处理式IA’-1所示化合物可得到式IA’-2所示化合物；
步骤二：在本领域所熟知的还原胺化条件下，用NH2R1所示化合物处理式IA’-2所示化合物可得到式IA’-3所示化合物；
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物；
其中，Q为卤素，M为H、卤素、硼酸或硼酸酯，R为R9、-OR10、 X、Y、Z、W、A、B、E、R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线二：
步骤一：在本领域所熟知的偶联条件下，用R-M所示化合物处理式IA’-1所示化合物可得到式IA’-2所示化合物；
步骤二：用盐酸羟胺处理IA’-2所示化合物可得到式IA’-5所示化合物；
步骤三：用锌粉处理IA’-5所示化合物可得到式IA’-6所示化合物；
步骤四：在本领域所熟知的还原胺化条件下，用R1＝O所示化合物处理式IA’-6所示化合物可得到式IA’-3所示化合物；
步骤五：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物；
其中，Q为卤素，M为H、卤素、硼酸或硼酸酯，R定义为R9、-OR10、X、Y、Z、W、A、B、E、R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线三：
步骤一：在本领域所熟知的还原胺化条件下，用NH2R1所示化合物处理式I-1所示化合物可得到式I-2所示化合物；
步骤二：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式I-2所示化合物可得到式I所示化合物；
其中X、Y、Z、W、R1、R2、R3定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线四：
步骤一：用盐酸羟胺处理I-1所示化合物可得到式I-3所示化合物；
步骤二：用锌粉处理I-3所示化合物可得到式I-4所示化合物；
步骤三：在本领域所熟知的还原胺化条件下，用R1＝O所示化合物处理式I-4所示化合物可得到式I-2所示化合物；
步骤四：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式I-2所示化合物可得到式I所示化合物；
其中X、Y、Z、W、R1、R2、R3定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线五：
步骤一：在本领域所熟知的还原胺化条件下，用NH2R1所示化合物处理式IA’-1所示化合物可得到式IA’-7所示化合物；
步骤二：在本领域所熟知的偶联条件下，用R-M所示化合物处理式IA’-7所示化合物可得到式IA’-3所示化合物；
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物；
其中，Q为卤素，M为H、卤素、硼酸或硼酸酯，R为R9、-OR10、 X、Y、Z、W、A、B、E、R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线六：
步骤一：在本领域所熟知的还原胺化条件下，用R1＝O所示化合物处理式IA’-6所示化合物可得到式IA’-7所示化合物；
步骤二：在本领域所熟知的偶联条件下，用R-M所示化合物处理式IA’-7所示化合物可得到式IA’-3所示化合物；
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式IA’-3所示化合物可得到式IA’所示化合物；
其中，Q为卤素，M为H、卤素、硼酸或硼酸酯，R定义为R9、-OR10、X、Y、Z、W、A、B、E、R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线七：
步骤一：在本领域所熟知的偶联条件下，用所示化合物处理式IA’-7所示化合物可得到式IA’-3-1所示化合物；
步骤二：IA’-3-1所示化合物经过本领域所熟知的脱TMS保护基条件处理得IA’-8所示化合物；
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式IA’-8所示化合物可得到式IA’所示化合物；
其中，Q为卤素，X、Y、Z、W、A、B、R1、R2、R14定义如本文式(I) 中所定义。
合成工艺路线八：
步骤一：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式IA’-7所示化合物可得到式IA’-9所示化合物；
步骤二：在本领域所熟知的偶联条件下，用R-M所示化合物处理式IA’-9所示化合物可得到式IA’所示化合物；
其中，Q为卤素，M为H、卤素、硼酸或硼酸酯，R定义为R9、-OR10、X、Y、Z、W、A、B、E、R1、R2、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线九：
步骤一：在本领域所熟知的偶联条件下，用所示化合物处理式IA’-9所示化合物可得到式IA’-10所示化合物；
步骤二：IA’-10所示化合物经过本领域所熟知的脱TMS(四甲基硅烷)
保护基条件处理得IA’-X所示化合物；
步骤三：式IA’-X所示化合物经本领域所熟知的氟化条件处理可得到式IA”所示化合物；
其中，Q为卤素，M为H、卤素、硼酸或硼酸酯，R15、R16独立选自氢或甲基，X、Y、Z、W、A、B、R1、R2、R14定义如本文式(I)中所定义。
合成工艺路线十：
步骤一：在本领域所熟知的偶联条件下，用R8-M所示化合物处理式IA’-8所示化合物可得到式IA’-11所示化合物；
步骤二：在本领域所熟知的缩合条件下，用IA’-4所示的化合物处理式IA’-11所示化合物可得到式IA’所示化合物；
其中，M为卤素、硼酸或硼酸酯，X、Y、Z、W、A、B、R1、R2、R8、R14定义如本文式(I)中所定义。
药物组合物：
本发明还提供了一种治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗和/或预防有效量的如前所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，以及任选药用辅料。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常相关的疾病为肿瘤或癌症。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的与PRMT5表达异常相关的疾病。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的肿瘤或癌症。
制备各种含有一定量的活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述，制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。
本发明还提供了一种PRMT5抑制剂，所述PRMT5抑制剂包括治疗和/或预防有效量的如前所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物。
医药用途：
本发明还提供了如前所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，或者如前所述的药物组合物，在制备PRMT5抑制剂中的应用。
本发明还提供了如前所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，或者如前所述的药物组合物，在制备治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的药物中。
本发明还提供了如前所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，或者如前所述的药物组合物，在治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病中的应用。
本发明还提供了如前所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，或者如前所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常相关的疾病为肿瘤或癌症。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常相关的疾病是指MTAP缺失的与PRMT5表达异常相关的疾病。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的肿瘤或癌症。
本发明还提供了一种治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的方法，其包括给予有需要的个体治疗和/或预防有效量的如前所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐形式，或其氘代化合物，或者如前所述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常相关的疾病为肿瘤或癌症。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的与PRMT5表达异常相关的疾病。
在一些实施方案中，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的肿瘤或癌症。
在本发明中，“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
在本发明中，“受试者”、“有需要的个体”指脊椎动物。在某些实施方案中，脊椎动物指哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，牲畜(诸如牛)、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中，哺乳动物指人。
在本发明中，“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。本发明的物质/分子的“治疗有效量”可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还涵盖该物质/分子的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然，由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的，因此预防有效量会低于治疗有效量。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞数；缩小肿瘤体积；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓，优选停止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻与癌症有关的一种或多种症状。
术语定义：
根据本领域的惯例，在本文结构式中用于描述为该部分或取代基与母核或主结构的连接点的键。
不是出现在两个字母或符号间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，C1-C3烷基-C(O)-通过-C(O)-中的C原子连接到分子的其余部分。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基，或者独立公开的“C1-4烷基”，或者独立公开的“C1-3烷基”。
此处使用的术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-6烷基”是指C1、C2、C3、C4、C5和C6。另外，例如“C1-6烷 基”是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，从而使它的一或多个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。本领域技术人员应当理解，此处C1-6烷基包含一价的C1-6烷基、二价的C1-6亚烷基。
术语“烷氧基”指的是任意上述烷基(例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基等)，其通过氧原子(-O-)连接到分子的其余部分。
术语“卤代C1-6烷基”或“卤代C1-6烷氧基”，是指所述烷基或烷氧基中一个或多个(如2个、3个)氢原子被卤素原子，如氟、氯、溴取代。所述烷基或烷氧基的定义如上所述。在一些实施方案中，术语“卤代C1-6烷基”优选氟代，例如可以为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3等。在一些实施方案中，术语“卤代C1-6烷氧基”优选氟代，例如可以为-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3等。
术语“羟基取代的C1-6烷基”是指所述烷基中的一个氢原子被羟基所取代，所述烷基的定义如上所述。作为示例，所述“羟基取代的C1-6烷基”可以为羟甲基。
“烯基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳双键的烃基。例如，“C2-6烯基”是指包括C2、C3、C4、C5和C6。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳三键的烃基。例如“C2-6炔基”是指包括C2、C3、C4、C5和C6炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应该理解，当本文使用“-CO-”时，这是指基团
本文所用术语“被取代的”是指指定原子或基团上的任一或多个氢被指定基团的选择替代，条件为不超过指定原子的正常价态。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环体系。如，C3-10环烷基是指包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“环烷基”包括除如下所述定义的芳基 以外的所有碳环基团。包括但不限于当环烷基为双环或三环时，其至少有一个环为饱和的碳环或碳环残基，另一个或两个环可以是芳香的、非芳香的、饱和的或不饱和的碳环，例如本文所用“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3-元、4-元、5-元、6-元或7-元单环或二环或7-元、8-元、9-元、10-元、11-元、12-元二环或三环，其中任一个可为饱和、部分饱和、不饱和或芳香族。这些碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烯基、环庚基、金刚烷基、环辛基、苯基、萘基等。如上文所显示，桥接环亦包括在碳环的定义内，例如[2,2,2]二环辛烷。除非另有指明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基和苯基。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。应当注意，桥总是将单环转化为二环。在环桥接时，针对环所述的取代基也可存在于桥上。本文所有术语“环烷基”不包括如下文所定义的“芳基”，但包括如下所述的“螺环烷基”、“桥环烷基”。
术语“芳基”是指环部分中具有5至14个碳原子的单环、二环或三环芳香族烃基，二环芳基两个环可以的连接方式包括桥接、稠合、螺环。例如苯基和萘基，他们每一个均可被取代。本文所述“芳基”是指，当“芳基”为二环或三环时，其每一个环都是完全芳香环。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”可互换使用并且是指被取代的和未被取代的4-元至8-元单环基团、8-元至10-元二环基团和10-元至14-元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子环优选具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。该基团中的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更小，并且进一步的限制条件为该环含有至少一个碳原子，在一些优选方案中，所述杂原子仅指N或O，且其总数不超过3个，优选仅含1-2个杂原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化，当化合价允许时，杂环上的环原子可以任选被＝O(氧代)取代。(例如：)。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和，芳香或非芳香的。杂环基团可在任何可用氮或碳原子上连接。本文所有术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环的”和“杂环基”不包括如下文所定义的“杂芳基”，但包括如下所述的“螺杂环烷基”、 “杂桥环烷基”和“杂环烯基”。特别的，本申请的杂环烷基可以包括单环杂环烷基、双环杂环烷基、三环杂环烷基、环烷基并杂芳基、杂环基并芳基、杂环基并杂芳基、环烷基并杂环基等基团，即包括除下述定义杂芳基以外的所有含杂原子的环状基团。
示例性单环杂环基包括氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂环庚三烯基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。其他单环杂环基包括：
术语“饱和杂环基”指的是上述的“杂环基”中，所述的单环基团、或二环基团、或三环基团为完全饱和状态。所述“杂环基”如上所述。作为示例，所述饱和杂环基可以为吗啉基(如)、哌啶基(如)、哌嗪基等等。
术语“杂环烷基”是指如上所述定义的杂环中，所有环原子均为完全饱和状态的杂环基，例如
术语“杂环烯基”是指如上所述定义的杂环中，至少有一个碳碳双键的杂环基，例如
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、N或S)的被取代的和未被取代的上述芳基，包括芳香族5-元或8-元单环基团、8-元或10-元二环基团和10-元至14-元三环基团，该含杂原子环优选具有1个、2个或3个选自O、N或S的杂环原子。杂芳基的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更少并且每一环具有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。为二环或三环的杂芳基每一个环都是完全芳香族环。
术语“螺环烷基”是指具有一个共用环原子的双环结构，且每个单环具有3-7个碳原子。示例性的螺环烷基包括但不限于：螺环[4.5]癸烷、螺环[3.4]辛烷、螺环[2.3]己烷。
术语“螺杂环基”或“螺杂环烷基”是指具有一个共用环碳原子的双环结构，且每个单环是具有4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中1或 2个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n是0至2的整数，剩余的环原子为C。另外，杂环基环中的1或2个环碳原子可以任选地被-CO-基团替换。示例性的螺杂环基包括但不限于：5-氮杂螺[2.3]己烷、6-噁螺[3.4]-7-辛酮。
术语“桥环基”或“桥环烷基”是指饱和的单环4至7元烃基，其中两个不相邻的环原子通过(CRR)n基团或键连接，其中n为1至3的整数，且每个R独立地为H或甲基(其中，(CRR)n基团在本申请中也称为桥联基)。桥环烷基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代，其中烷基、烷氧基各自如上所述定义。桥环烷基的实例包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。此处应当理解，当单环4至7元烃基的两个不相邻的环原子通过键连接时，该“桥环烷基”可称为“并环烷基”或“稠环烷基”。
术语“杂桥环基”或“杂桥环烷基”是指具有4至7个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRR)n基团或键连接，其中n为1至3的整数，且每个R独立地为H或甲基(其中，(CRR)n基团在本申请中也称为“桥联”基)；并且进一步地，其中一个或两个环碳原子(包括桥联基团中的碳原子)被选自N、O或S(O)n的杂原子替代，其中n为0至2的整数。桥杂环基可任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代，其中烷基、烷氧基各自如上所述定义。实例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，奎宁环，7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。此处应当理解，当单环4至7元烃基的两个不相邻的环原子通过键连接时，该“杂桥环烷基”可称为“杂并环烷基”或“杂稠环烷基”。
除非另有指明，否则当提及明确命名的芳基(如苯基)、环烷基(如环己基)、杂环(如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)或杂芳基(如咪唑基、吡唑基、三氮唑基)时，所述提及是指包括具有0至3个，优选0至2个取代基的环，所述取代基视需要选自上文针对芳基、环烷基、杂环和/或杂芳基所述的取代基。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
术语“卤素”应包括“F、Cl、Br、I”。
当术语“不饱和”在文中用于指环或基团时，该环或基团可为完全不饱和或部分不饱和。
从所有上述描述中，对本领域技术人员显而易见的是，其名称是复合名称的任意基团，例如“C3-10环烷基-C(O)-”，应该指的是常规地从其衍生的部分例如从被C3-10环烷基取代的羰基来构建，其中环烷基如上文所定义。其他类似的复合 名称可以参照前述内容进行理解。
术语“任选”表示可以选，也可以不选。例如，“任选被1至3个Rd取代的C1- 6烷基”，其表示，所述C1-6烷基可以被1至3个Rd所取代，也可以不被1至3个Rd所取代。其他类似的定义可以参照前述内容进行理解。
术语“所述5-10元杂环基的环原子可以任选的被氧代”是指杂环上的环原子可以任选被＝O(氧代)取代(例如：的环原子CH2发生氧代后得到基团)。
在整个说明书中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物和可用作医药上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备医药上可接受的化合物的中间体化合物。
本文中，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“…各自独立地选自”既可以是指在不同基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同或不同的符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“XXX被一个或多个选自YYY的取代基取代在任意可取代的位置”指的是，XXX可以被一个或多个取代基在任意可被取代的位置进行取代，所述取代基选自YYY。当XXX被多个选自YYY的取代基在任意可取代的位置进行取代时，多个取代基可以相同，也可以不同。其中，多个为2个或更多，优选2个、3个或4个，更优选2个或3个。例如，C1-6烷基被一个或多个选自氰基和羟基的取代基取代在任意可取代的位置，其表示，C1-6烷基可以被一个或多个氰基在任意可取代的位置取代，也可以被一个或多个羟基在任意可取代的位置取代，还可以被一个或多个氰基和羟基(例如一个氰基和一个羟基，或者两个氰基和一个羟基，或者两个氰基和两个羟基等)在任意可取代的位置同时取代。
本文中，化合物名称与化合物结构不一致时，以化合物结构为准。
发明效果：
本发明的式(Ⅰ)所示的化合物显示具有良好的PRMT5抑制作用，尤其对MTAP缺失的肿瘤的PRMT5具有优异的PRMT5抑制活性；能够作为与该作用有关的疾病的治疗和/或预防有关的药物。进一步的，本发明提供的化合物在肝微粒体稳定性试验中、小鼠PK药代试验，其数据均显著优于现有化合物，显示出优异 的成药性能。
具体实施方式
应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或者等价于此处描述的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用Bruker ASCENA-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基甲硅烷(TMS)，化学位移是以10- 6(ppm)作为单位给出。
反应监控及MS的测定使用Thermofisher ESQ(ESI)质谱仪。
HPLC的测定使用赛默飞U3000 DAD高压液相色谱仪(GL Sciences ODS-HL HP 3μm 3.0*100mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9～1.0mm的高效薄层色谱制备板。柱层析使用青岛海洋200～300目硅胶为载体，展开剂所使用的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。中压制备液相纯化时使用的是biotage isera one型制备液相。
以下实施例中，如无特别说明，所有反应原料可以从scifinder数据库中供应商处购得，如本发明各实施例中部分试剂从萨恩化学技术(上海)有限公司、上海韶远试剂有限公司、南京药石科技股份有限公司、江苏艾康生物医药研发有限公司、上海毕得医药科技有限公司等厂家购买获得。进一步的，如无特别说明，本发明各实施例中所用原料均为分析纯。
本文中，下述实施例中，若无特殊说明，涉及固体物质的溶液百分比为质量百分比；涉及两种液体的比例为体积百分比。
简写释义
实施例1：4-氨基-N-(2,3-二氢-1H-茚基)-N-{[5-(3-甲氧基丙-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1c)的制备
向(5-溴吡啶-2-基)甲胺(200mg,1.07mmol)和2,3-二氢-1H-茚1-酮(212.1mg,1.60mmol)的THF(10mL)溶液中，加入钛酸(四)异丙酯(607.9mg,2.14mmol)，反应液于25℃搅拌12小时，0℃条件下加入硼氢化钠(60.6mg,1.60mmol)，随后再室温搅拌2小时。反应液加入2N盐酸溶液萃灭，pH＝3～5。加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，分液，水相用饱和碳酸钠溶液调pH＝8～9，加入乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得化合物1c(380mg,purity 70％)。ESI-MS(m/z):303.07[M+H]+。
N-((5-(3-甲氧基丙-1-炔基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1d)的制备
将化合物1c(200mg,0.66mmol)，3-甲氧基丙-1-炔(92.5mg,1.32mmol)，碘化亚铜(62.8mg,0.33mmol)，四(三苯基膦)钯(152.5mg,0.13mmol)，三乙胺(0.44mL,2.64mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，反应液在70℃微波反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到1d(170mg)。ESI-MS(m/z):293.15[M+H]+。
4-氨基-N-(2,3-二氢-1H-茚基)-N-{[5-(3-甲氧基丙-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(1)的制备
向化合物1d(50mg,0.17mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入中间体1e(39.1mg,0.17mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.08mL, 0.60mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(103.6mg,0.22mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得化合物1(10mg)。ESI-MS(m/z):505.28[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.96–7.13(m,9H),6.94(s,2H),5.51–5.38(m,3H),5.02(s,2H),4.69–4.64(m,1H),4.35(s,2H),4.08–4.05(m,1H),3.34(s,3H),2.87–2.81(m,2H),2.04–1.97(m,2H).
实施例2：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)环丙胺(2b)的制备
将5-溴吡啶-2-甲醛(186mg,1.0mmol)，环丙胺(62mg,1.1mmol)和乙酸(7.2g,38.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(10.2g,48.4mmol)，反应液于25℃下反应18小时。反应液加水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到化合物2b(227mg)。ESI-MS(m/z):227.03[M+H]+。
N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)环丙胺(2c)的制备
将化合物2b(227g,1mmol)，乙炔基三甲基硅烷(186mg,2.0mmol)，碘化亚铜(38mg,0.2mmol)，四(三苯基膦)钯(115mg,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(645mg,5.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)。氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤， 滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到2c(160mg)。ESI-MS(m/z):245.22[M+H]+。
N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)环丙胺(2d)的制备
将化合物2c(160mg,0.65mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，反应液于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到2d(115mg)。ESI-MS(m/z):173.14[M+H]+。
4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(2)的制备
向化合物2d(50mg,0.17mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中依次加入化合物1e(39.1mg,0.17mmol)，三乙胺(0.08mL,0.6mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(103.6mg,0.22mmol)。反应液于25℃下反应18小时，过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物2(10mg)。ESI-MS(m/z):385.21[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.70(s,2H),7.56–7.54(m,1H),7.40–7.39(m,1H),6.68(s,2H),5.34(s,2H),5.02(t,J＝3.6Hz,2H),4.77(s,2H),4.42(s,1H),2.94–2.91(m,1H),0.52–0.46(m,4H).
实施例3：4-氨基-N-(2-氰基环戊基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
2-((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)环戊烷-1-腈(3a)的制备
将(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺(187mg,1.0mmol)，2-氰基环戊酮(109mg,1.0mmol)和乙酸(72mg,1.2mmol),溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(424mg,2.0mmol)。反应液于25℃下反应18小时，加入水(10mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到中间体3a(110mg)。ESI-MS(m/z):279.92[M+H]+。
2-(((5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)环戊烷-1-碳腈(3b)的制备
将化合物3a(110mg,0.39mmol)，乙炔基三甲基硅烷(77.2mg,0.785mmol)，碘化亚铜(15.23mg,0.08mmol)，四(三苯基膦)钯(46.2mg,0.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258mg,0.08mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时，反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到3b(130mg)。ESI-MS(m/z):298.20[M+H]+。
2-(((5-乙基吡啶-2-基)甲基)氨基)环戊烷-1-碳腈(3c)的制备
将化合物3b(130mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到3c(65mg)。ESI-MS(m/z):226.12[M+H]+。
4-氨基-N-(2-氰基环戊基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(3)的制备
向化合物3c(22.5mg,0.10mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(23mg,0.10mmol)，三乙胺(0.03mL,0.30mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(57.15mg,0.15mmol)，反应液于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物3(10mg)。ESI-MS(m/z):438.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.65(m,1H),7.89–7.87(m,1H),7.56–7.34 (m,4H),6.70-6.68(m,2H),5.30-5.17(m,2H),5.01-4.98(m,2H),4.73–4.66(m,2H),4.64–4.56(m,1H),4.43–4.42(m,1H),2.01–1.57(m,6H)。
实施例4：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
1-(5-溴吡啶-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲酰胺(4a)的制备
将化合物2a(187mg,1.0mmol)，(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酰胺(127mg,1.1mmol)和乙酸(72mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(424mg,2.0mmol)，反应液于25℃下反应18小时。加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到4a(252mg)。ESI-MS(m/z):287.21[M+H]+。
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甲胺(4b)的制备
将化合物4a(252mg,0.88mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(173.7mg,1.77mmol)，碘化亚铜(33.52mg,0.18mmol)，四(三苯基膦)钯(102mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(568mg,4.40mol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到4b(163mg)。ESI-MS(m/z):303.17[M+H]+。
1-(5-乙基吡啶-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲酰胺(4c)的制备
将化合物4b(163mg,0.54mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到4c(150mg)。ESI-MS(m/z):231.17[M+H]+。
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(4)的制备
将化合物4c(50mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中，加入化合物1e(50mg,0.22mmol)，三乙胺(0.08mL,0.60mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(152mg,0.22mmol)，于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物4(25mg)。ESI-MS(m/z):443.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.66(m,1H),7.94–7.83(m,1H),7.68–7.22(m,4H),6.66(s,2H),5.35–4.99(m,4H),4.78–4.68(m,2H),4.44(s,1H),3.85–3.13(m,6H),1.99–1.44(m,5H).
实施例5：4-氨基-N-环丁基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)环丁胺(5a)的制备
将化合物2a(186mg,1.0mmol)，环丁胺(71.12mg,1.1mmol)和乙酸(72mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(424mg,2.0mmol)。反应液于25℃下反应18小时，加水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到5a(240mg)。ESI-MS(m/z):242.94[M+H]+。
N-((5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)环丁胺(5b)的制备
将化合物5a(240mg,1.0mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(196mg,2.0mmol)，碘化亚铜(38mg,0.2mmol)，四(三苯基膦)钯(116mg,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(645mg,5.0mol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到5b(136mg)。ESI-MS(m/z):259.18[M+H]+。
N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)环丁胺(5c)的制备
化合物5b(136mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，有机相浓缩后粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到5c(90mg)。ESI-MS(m/z):187.15[M+H]+。
4-氨基-N-环丁基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(5)的制备
向化合物5c(50mg,0.27mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(61mg,0.27mmol)，三乙胺(54.5mg,0.54mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(189mg,0.41mmol)，反应液于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物5(31mg)。ESI-MS(m/z):399.3[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,2H),5.34(s,2H),5.02(s,2H),4.82(s,2H),4.45-4.35(m,2H),2.14-2.07(m,2H),1.96–1.95(m,2H),1.51–1.31(m,2H).
实施例6：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-异丁基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-1-胺(6a)的制备
将化合物2a(186mg,1.0mmol)，2-甲基丙烷-1-胺(80mg,1.1mmol)和乙酸(72mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(424mg,2.0mmol)。反应液于25℃下反应18小时，加水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到6a(229mg)。ESI-MS(m/z):245.08[M+H]+。
2-甲基-N-((5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)丙烷-1-胺(6b)的制备
将化合物6a(229mg,0.94mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(185mg,1.88mmol)，碘化亚铜(36mg,0.19mmol)，四(三苯基膦)钯(109mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(606mg,4.7mol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到6b(155mg)。ESI-MS(m/z):261.21[M+H]+。
N-((5-乙基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-1-胺(6c)的制备
化合物6b(155mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到6c(85mg)。ESI-MS(m/z):189.14[M+H]+。
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-异丁基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(6)的制备
向化合物6c(23mg,0.12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(28mg,0.12mmol)，三乙胺(24.2mg,0.24mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(84mg,0.18mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物6(16mg)。ESI-MS(m/z):401.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.86–7.46(m,5H),6.69(s,2H),5.35(s,2H),5.01(s,2H),4.78-4.74(m,1H),4.52–4.48(m,1H),4.40(s,1H),3.85–3.81(m,2H),1.38–0.67(m,7H).
实施例7：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甲基叔丁基氨基甲酸酯(7b)的制备
将化合物7a(200mg,0.66mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，加入乙炔基三甲基硅烷(130.4mg,1.33mmol)，碘化亚铜(63.2mg,0.33mmol)，四(三苯基膦)钯(152.5mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.44mL,2.64mmol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到7b(180mg)。ESI-MS(m/z):319.2[M+H]+
1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-N-甲基甲胺(7c)的制备
化合物7b(180mg,0.57mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入4M的盐酸二氧六环(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液旋干，粗品溶于四氢呋喃(2mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到7c(250mg)。ESI-MS(m/z):147.09[M+H]+
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(7)的制备
向化合物7c(50mg,0.17mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(39.1mg,0.17mmol)，三乙胺(0.08mL,0.60mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(103.6mg,0.22mmol)，反应液在25℃下反应18小时。过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物7(10mg)。ESI-MS(m/z):359.13[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(m,3H),7.51–6.88(m,3H),5.38–5.17(m,2H),5.02(s,2H),4.78–4.62(m,2H),4.44(s,1H),3.00(s,3H).
实施例8：4-氨基-N-(1-氰基丙-2-基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
3-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)丁腈(8a)的制备
将化合物1a(300mg,1.60mmol)和3-氧代丁腈(200mg,2.41mmol)溶于THF(10mL)，加入钛酸(四)异丙酯(911.9mg,3.21mmol)，反应于25℃搅拌12小时。冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(131mg,2.09mmol)，随后室温搅拌2小 时，反应液加入1mL氨水淬灭，5mL甲醇搅拌过滤，二氯甲烷冲洗滤饼，母液浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到8a(120mg)。ESI-MS(m/z):255.95[M+H]+
N-(((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)丁腈(8b)的制备
将化合物8a(120mg,0.47mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(92.8mg,0.94mmol)，碘化亚铜(45.0mg,0.24mmol)，四(三苯基膦)钯(109.1mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.31mL,1.89mmol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到8b(150mg)。ESI-MS(m/z):272.15[M+H]+
3-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)氨基)丁腈(8c)的制备
将化合物8b(150mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到8c(90mg)。ESI-MS(m/z):200.12[M+H]+
4-氨基-N-(1-氰基丙-2-基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(8)的制备
向化合物8c(51.9mg,0.26mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(50mg,0.22mmol)，三乙胺(0.11mL,0.76mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(131.6mg,0.28mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物8(5mg)。ESI-MS(m/z):412.13[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.59–7.47(m,4H),6.69(s,2H),5.27(s,2H),5.00(s,2H),4.68–4.64(m,2H),4.42(s,1H),3.06–3.01(m,2H),2.88–2.76(s,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例9：4-氨基-N-(环丙基甲基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(环丙基甲基)甲胺(9a)的制备
将化合物2a(400mg,2.15mmol)，环丙基甲胺(229mg,3.23mmol)，乙酸(481.5mg,2.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(680mg，3.23mmol)，于25℃搅拌12小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到9a(400mg)。ESI-MS(m/z):255.95[M+H]+
1-环丙基-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甲胺(9b)的制备
化合物9a(400mg,1.66mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(325.8mg,3.32mmol，碘化亚铜(158.0mg,0.83mmol)，四(三苯基膦)钯(383.4mg,0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.10mL,6.64mmol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到9b(600mg)。ESI-MS(m/z):259.19[M+H]+
1-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)甲胺(9c)的制备
化合物9b(600mg,1.63mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到9c(120mg)。ESI-MS(m/z):187.14[M+H]+
4-氨基-N-(环丙基甲基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(9)的制备
向化合物9c(48.6mg,0.26mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(50mg,0.22mmol)，三乙胺(0.11mL,0.76mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(131.6mg,0.28mmol)，于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物9(17mg)。ESI-MS(m/z):399.16[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),8.82–8.48(m,3H),7.87–7.73(m,4H),7.49–7.31(m,1H),5.48–5.33(m,2H),5.10–5.08(m,2H),4.91(s,1H),4.67(s,1H),4.44(s,1H),3.30–3.16(m,2H),1.09–0.87(m,1H),0.46–0.29(m,2H),0.18–0.01(m,2H).
实施例10：4-氨基-N-乙基-N-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺
乙基叔丁酯((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(10b)的制备
将化合物10a(140mg,0.44mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入丙炔(35.6mg,0.89mmol)，碘化亚铜(42.3mg,0.22mmol)，四(三苯基膦)钯(102.7mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.29mL,1.78mmol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到10b(100mg)。ESI-MS(m/z):275.17[M+H]+
N-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)乙胺(10c)的制备
化合物10b(100mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入4M的盐酸二氧六环(1mL)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到10c(50mg)。ESI-MS(m/z):175.13[M+H]+
4-氨基-N-乙基-N-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(10)的制备
向化合物10c(46mg,0.26mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(50mg,0.22mmol)，三乙胺(0.11mL,0.76mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(131.6mg,0.28mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物10(15mg)。ESI-MS(m/z):387.39[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.31(m,3H),7.80–7.69(m,4H),7.41–7.27(m,1H),5.46–5.29(m,2H),5.07(s,2H),4.75–4.55(m,2H),2.09(s,3H),1.11–1.05(m,3H).
实施例11：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺(11a)的制备
将化合物2a(400mg,2.15mmol)，丙-2-胺盐酸盐(308.4mg,3.23mmol)，乙酸(481.5mg,2.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(680.3mg，3.23mmol)，于25℃搅拌12小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到11a(400mg)。ESI-MS(m/z):229.01[M+H]+
N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺(11b)的制备
将化合物11a(150mg,0.65mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(128.6mg,1.31mmol)，碘化亚铜(62.4mg,0.33mmol)，四(三苯基膦)钯(151.3mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.43mL,2.62mmol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到11b(80mg)。ESI-MS(m/z):247.18[M+H]+
N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺(11c)的制备
化合物11b(80mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到11c(50mg)。ESI-MS(m/z):175.14[M+H]+
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(11)的制备
向化合物11c(46mg,0.26mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(50mg,0.22mmol)，三乙胺(0.11mL,0.76mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(131.6mg,0.28mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物11(10mg)。ESI-MS(m/z):387.13[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.56–7.43(m,4H),6.68(s,2H),5.34(s,2H),5.01(s,2H),4.65(s,2H),4.41(s,1H),3.01–2.94(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例12：4-氨基-N-异丙基-N-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺
N-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺(12a)的制备
将化合物11a(100mg,0.44mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入丙炔(35mg,0.87mmol)，碘化亚铜(41.6mg,0.22mmol)，四(三苯基膦)钯(100.9mg,0.09mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.29mL,1.78mmol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到12a(50mg)。ESI-MS(m/z):189.18[M+H]+
4-氨基-N-异丙基-N-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(12)的制备
向化合物12a(50mg,0.26mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物1e(50mg,0.22mmol)，三乙胺(0.11mL,0.76mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(131.6mg,0.28mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物12(23mg)。ESI-MS(m/z):401.15[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.78–7.67(m,4H),7.39–7.23(m,1H),5.42–5.24(m,2H),5.06(s,2H),4.65–4.58(m,2H),2.08(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例13：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物11c(43mg,0.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入13a(50mg,0.21mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.10mL,0.72mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(125.1mg,0.27mmol)，于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物13(10mg)。ESI-MS(m/z):399.15[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,2H),4.69(s,2H),4.40–4.37(m,5H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例14：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(14a)的制备
化合物2a(372mg,2.00mmol)，1-甲基吡唑-4-胺(194.2mg,2.00mmol)，乙酸(144mg,2.4mmol)，溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(884mg,4.0mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机 相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到14a(320mg)。ESI-MS(m/z):269.06[M+H]+.
1-甲基-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(14b)的制备
化合物14a(267mg,1mmol)，乙炔基三甲基硅烷(196mg,2mmol)，碘化亚铜(38mg,0.2mmol)，四(三苯基膦)钯(116mg,0.1mmol)N-N-二异丙基乙胺(645mg,5mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，反应液在70℃微波反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到14b(180mg)。ESI-MS(m/z):285.2[M+H]+.
N-((5-乙基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(14c)的制备
化合物14b(151mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL),反应液25℃搅拌1小时，反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到14c(85mg)。ESI-MS(m/z):213.09[M+H]+.
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(14)的制备
向化合物14c(53.5mg,0.21mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入13a(50mg,0.21mmol)，三乙胺(73.1mg,0.72mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(125.1mg,0.27mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物14(5mg)。ESI-MS(m/z):437.16[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,2H),7.92(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(s,1H),7.17(s,2H),5.11(s,2H),4.44(s,1H),4.20(s,3H),3.67(s,3H).
实施例15：4-氨基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-甲基-1-(5-((三甲基甲硅基)乙炔基)吡啶-2-基)乙-1-胺(15b)的制备
化合物1-(5-溴吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺(230g,1.07mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(210mg,2.14mmol)，碘化亚铜(40.7mg,0.21mmol)，四(三苯基膦)钯(123.6mg,0.11mmol)和三乙胺(0.74mL,5.35mmol)，氮气置换3次，于70℃微波反应3小时后。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到15b(184mg)。ESI-MS(m/z):233.23[M+H]+。
1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺(15c)的制备
将化合物15b(184mg,0.79mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到15c(120mg)。ESI-MS(m/z):161.19[M+H]+。
4-氨基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(15)的制备
将化合物15c(32mg,0.20mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液，加入13a(48.4mg,0.20mmol)，三乙胺(0.07mL,0.50mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(156mg,0.30mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物15(5mg)。ESI-MS(m/z):385.24[M+H]+.1H  NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.27(s,2H),7.96(dd,J＝8.0 2.4Hz,1H),7.62(s,2H),7.48-7.46(m,1H),7.17(s,2H),4.47(s,1H),4.41–4.32(m,4H),2.83(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例16：4-氨基-N-环丙基-N-(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物2d(52mg，0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物13a(73mg，0.3mmol)，三乙胺(106mg，1.05mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(182mg,0.39mmol)，加毕在室温下反应4小时。待反应完毕，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-40％:60％)纯化得到化合物16(26mg)。ESI-MS(m/z):397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),7.94(d,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,2H),4.84(s,2H),4.45(s,1H),4.40(s,3H),3.06–3.02(s,1H),0.56–0.51(m,4H).
实施例17：4-氨基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)乙基)-7-氟-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物15c(18.5mg,0.12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入17a(31mg,0.12mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.04mL,0.29mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(90.0mg,0.17mmol)，于25℃下反应18小时，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，分液，有机相浓缩获得粗品，经高压液相色谱柱纯化得到化合物17(8mg)。ESI-MS(m/z):403.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.27–8.19(m,2H),7.99–7.92(m,1H),7.49–7.27(m,2H),5.96–5.93 and 5.09–5.05(m,1H),4.46(s,1H),4.40–4.25(m,3H),2.83–2.75(m,3H),1.65–1.60(m,3H)
实施例18：4-氨基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物7c(17.5mg,0.12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入17a(31mg,0.12mmol)，三乙胺(0.04mL,0.29mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(90.0mg,0.17mmol)，反应液于25℃下反应18小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，分液，有机相浓缩后经高压液相色谱柱纯化得到化合物18(12.3mg)。ESI-MS(m/z):389.23[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s, 1H),8.28–8.16(m,2H),8.00–7.88(m,1H),7.44–7.26(m,4H),4.86(s,1H),4.64(s,1H),4.46(s,1H),4.40 and 4.18(s,3H),3.04 and 3.00(s,3H).
实施例19：4-氨基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-异丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物11c(40mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入17a(31mg,0.12mmol)，三乙胺(0.04mL,0.29mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(90.0mg,0.17mmol)，于25℃下反应18小时。反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，分液，有机相浓缩后经高压液相色谱柱纯化得到化合物19(28.3mg)。ESI-MS(m/z):417.17[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.59(m,1H),8.30–7.75(m,3H),7.44–7.23(m,4H),4.78–4.55(m,2H),4.42-4.40(m,3H),4.21(s,1H),4.06–3.99(m,1H),1.20–1.12(m,6H).
实施例20：4-氨基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(40.8mg,0.19mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物17a(50mg,0.19mmol)，三乙胺(0.07mL,0.48mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(150mg,0.29mmol)，反应液于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物20(20mg)。ESI-MS(m/z):455.24[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.63(m,1H),8.27–8.20(m,2H),7.98–7.85(m,1H),7.60–7.50(m,2H),7.31–7.12(m,4H),5.77(s,1H),5.09–5.03(m,2H),4.45 and 4.36(s,3H),3.80 and 3.58(s,3H).
实施例21：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物7c(18.3mg,0.12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物21a(31mg,0.12mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.04mL,0.31mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(97.5mg,0.19mmol)，应液于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物21(11.4mg)。ESI-MS(m/z):377.14[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.65(m,1H),7.97 and 7.88(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.65 and 7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.44–7.21(m,2H),6.95(s,2H),5.39–5.17(m,2H),5.03–4.97(m,2H),4.82 and 4.57(s,2H),4.46(s,1H),3.04 and 2.95(s,3H).
实施例22：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物2d(20.7mg,0.12mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物21a(31mg,0.12mmol)，三乙胺(0.04mL,0.31mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(97.5mg,0.19mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物22(4.7mg).ESI-MS(m/z):403.20[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70–8.66(m,3H),7.97–7.92(m,2H),7.71(d,J＝10.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),5.48(s,2H),5.11(s,2H),4.84(s,2H),4.46(s,1H),2.87–2.84(m,1H),0.57–0.44(m,4H).
实施例23:4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(51.3mg,0.24mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物21a(50mg,0.20mmol)，三乙胺(71.4mg,0.71mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122.1mg,0.26mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物23(10mg)。ESI-MS(m/z):443.16[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.62(m,1H),7.97–7.94(m,1H), 7.62–7.56(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.12–7.09(m,2H),6.81(s,2H),5.32(s,2H),5.07(s,2H),4.99(s,2H),4.45(s,1H),3.58(s,3H).
实施例24：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-异丙基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物11c(41.8mg,0.24mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物21a(50mg,0.20mmol)，三乙胺(71.4mg,0.71mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122.1mg,0.26mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物24(10mg)。ESI-MS(m/z):404.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61 and 8.57(s,1H),7.95(m,1H),7.65–7.16(m,4H),6.84 and 6.76(s,2H),5.36–5.16(m,2H),5.02–4.95(m,2H),4.76–4.52(m,2H),4.42(s,1H),3.96–3.89(m,1H),1.18 and 1.09(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例25：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-异丁基-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物6c(37.0mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物25a(48mg,0.20mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(153.4mg,0.29mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物25(22mg)。ESI-MS(m/z):415.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.63(m,1H),7.89–7.86(m,1H),7.59–7.48(m,4H),6.60(s,2H),5.43–5.25(m,3H),4.78–4.74(m,1H),4.52–4.48(m,1H),4.40(s,1H),3.85–3.82(m,1H),1.65–1.58(m,1H),1.42–1.38(m,3H),1.15–1.09(m,3H),0.83–0.68(m,3H).
实施例26：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基环丙基)乙基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
1-(5-溴吡啶-2-基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)甲胺(26a)的制备
将化合物2a(186mg,1.0mmol),(甲基环丙基)甲胺(85.2mg,1.0mmol)，乙酸(224mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(422mg,2mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相合并，浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到化合物26a(228mg)。ESI-MS(m/z):257.1[M+H]+。
1-(1-甲基环丙基)-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甲胺(26b)的制备
将化合物26a(228mg,0.89mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(175.5mg,1.79mmol)，碘化亚铜(34mg,0.18mmol)，四(三苯基膦)钯 (103.2mg,0.09mmol)和三乙胺(0.62mL,4.47mmol)，氮气置换3次，于微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到化合物26c(180mg)。ESI-MS(m/z):273.17[M+H]+。
1-(5-乙炔基吡啶-2-基)-N-(1-甲基环丙基)甲基)甲胺(26c)的制备
化合物26b(180mg,0.74mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.6mL)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到化合物26c(110mg)。
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基环丙基)乙基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(26)的制备
向化合物26c(49.7mg,0.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物25a(60.4mg,0.25mmol)，三乙胺(0.07mL,0.50mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(194mg,0.37mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物26(36mg).ESI-MS(m/z):427.25[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.66(m,1H),7.89(s,1H),7.60–7.24(m,4H),6.59(s,2H),5.41–5.11(m,3H),4.91–4.73(m,2H),4.43(s,1H),3.37–3.24(m,2H),1.42–1.38(m,3H),1.01–0.86(m,3H),0.29–0.20(m,4H).
实施例27：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(42.4mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物25a(48.9mg,0.20mmol)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(156mg,0.30mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物27(24mg).ESI-MS(m/z):439.21[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.93–7.90(m,1H),7.68–7.57(m,2H),7.50–7.36(m,3H),7.25–7.12(m,1H),6.62(s,2H),5.44–5.14(m,3H),5.06(s,2H),4.44(s,1H),3.67(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例28：4-氨基-N-乙基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
1-(5-溴吡啶-2-基)-N-乙基乙-1-胺(28b)的制备
将化合物28a(200mg,1.0mmol)，乙胺(45.1mg,1.0mmol)和乙酸(186.6,1mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(210.9mg,1mmol)，于25℃下反应18小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到28b(150mg)。ESI-MS(m/z):229.06[M+H]+
N-乙基-1-(5-((三甲基甲硅基)乙炔基)吡啶-2-基)乙-1-胺(28c)的制备
将化合物28b(150mg,0.65mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(128.6mg,1.31mmol)，碘化亚铜(24.9mg,0.13mmol)，四(三苯基膦)钯(75.7mg,0.07mmol)和三乙胺(0.45mL,3.27mmol)，氮气置换3次，微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体， 过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到化合物28c(120mg)。ESI-MS(m/z):247.19[M+H]+
N-乙基-1-(5-乙基吡啶-2-基)乙-1-胺(28d)的制备
化合物28c(110mg,0.45mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.7mL)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到化合物28d(70mg)。ESI-MS(m/z):175.16[M+H]+
4-氨基-N-乙基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)乙基)-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(28)的制备
向化合物28d(34.8mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物25a(48.8mg,0.20mmol)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(156mg,0.30mmol)，于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液浓缩后经高压液相色谱柱纯化得到化合物28(32mg)。ESI-MS(m/z):401.14[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.93–7.90(m,1H),7.59–7.54(m,3H),7.40(s,1H),6.58(s,2H),5.45–5.21(m,4H),4.45(s,1H),3.45–3.39(m,1H),3.14–3.03(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),0.99–0.92(m,3H).
实施例29：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-异丙基-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物11c(42.8mg,0.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物25a(50mg,0.21mmol)，三乙胺(0.10mL,0.72mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(125.1mg,0.27mmol)，于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物29(5mg)。ESI-MS(m/z):401.20[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.42(m,4H),6.56(s,2H),5.56–5.04(m,3H),4.67(s,2H),4.40(s,1H),4.27–4.05(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例30：4-氨基-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-甲基)-3-甲基-1-甲基吡唑-4-基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺
5-环丙基乙炔基吡啶-2-基甲基-1-甲基-4-氨基吡唑(30a)的制备
在氮气保护下，向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-氨基吡唑(267mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中依次加入乙炔基环丙烷(132mg,2mmol)，碘化亚铜(95mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.70mL,4mmol)和四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)。加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物30a(150mg)。ESI-MS(m/z):253.1[M+H]+.
4-氨基-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-甲基)-3-甲基-1-甲基吡唑-4-基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(30)的制备
向化合物30a(54mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合物25a(49mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，于室温下反应4小时。反应液加水(20mL)， 乙酸乙酯萃取(20mL*3),有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物30(19mg)。ESI-MS(m/z):479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.60–7.39(m,5H),7.15(s,1H),6.64(s,2H),5.42–5.40(m,2H),5.23–5.17(m,2H),5.02(s,2H),3.66(s,3H),1.61–1.57(m,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H),0.96–0.90(m,2H),0.80–0.75(m,2H).
实施例31：4-氨基-N-((-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺的制备
N-((5-(3-甲氧基-1-炔基-1-基)吡啶-2-基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-氨基的(31a)制备
在氮气保护下，向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-氨基吡唑(267mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中依次加入3-甲氧基丙炔(140mg,2mmol)，碘化亚铜(95mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.70mL,4mmol)和四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)，加毕，微波70℃反应3小时，反应结束，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物31a(115mg)。ESI-MS(m/z):257.1[M+H]+.
4-氨基-N-((-5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(31)的制备
向化合物31a(51mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合物25a(49mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:100％)纯化得到化合物31(17mg)。ESI-MS(m/z):483.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.64(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.18(m,6H),6.64(s,2H),5.42–5.40(m,1H),5.23–5.14(m,2H),5.06(s,2H),4.37(s,2H),3.66(s,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例32：4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-丙-1-炔-1-基)吡啶-2-甲基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺的制备
5-丙炔基吡啶-2-甲基-4-胺(32a)的制备
在氮气保护下，向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-氨基吡唑(267mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中依次加入丙炔(80mg，2mmol)，碘化亚铜(95mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.70mL,2mmol)和四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)，加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物5-丙炔基吡啶-2-甲基-4-胺32a(2.1g)。ESI-MS(m/z):227.1[M+H]+.
4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(5-丙-1-炔-1-基)吡啶-2-甲基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(32)的制备
向化合物32a(45mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合 物25a(49mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物32(22mg)。ESI-MS(m/z):453.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.56(s,1H),7.80(d,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60–7.44(m,5H),7.16(s,1H),6.62(s,2H),5.42–5.39(m,1H),5.23–5.13(m,2H),5.03(s,2H),3.66(s,3H),2.09(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例33：4-氨基-N-((5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(33a)的制备
向化合物5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-氨基吡唑(133mg,0.5mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物25a(123mg，0.5mmol)，三乙胺(177mg,1.75mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(303mg,0.65mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(10mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到化合物33a(110mg)。ESI-MS(m/z):493.1[M+H]+.
4-氨基-N-((5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-二氢呋喃[3，4-c]喹啉-8-甲酰胺(33)的制备
在氮气保护下，向化合物33a(74mg，0.15mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入(丙炔氧基)三甲基硅烷(20mg，0.15mmol)，碘化亚铜(15mg， 0.075mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(34mg，0.03mmol)，加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–30％:70％)纯化得到化合物33(18mg)。ESI-MS(m/z):469.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66–7.35(m,5H),7.19(s,1H),6.63(s,2H),5.44–5.41(m,2H),5.27–5.14(m,2H),5.05(s,2H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),3.67(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例34：4-氨基-N-乙基-N-(1-(5-乙炔基吡啶-2-基)乙基)-7-氟-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物28d(23mg,0.13mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物34a(34.1mg,0.13mmol)，三乙胺(0.04mL,0.26mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(103.1mg,0.20mmol)，于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物34(9.5mg)。ESI-MS(m/z):419.22[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71–8.69(m,1H),7.97–7.92(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.53–7.28(m,2H),6.74(s,2H),5.68–6.65(m,0.4H),5.46–5.26(m,3H),4.94–4.89(m,0.6H),4.47 and 4.46(m,1H)3.53–3.17(m,2H),1.73–1.69(m,3H),1.43–1.40(m,3H),1.06–0.80(m,3H).
实施例35:4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-N-(1-甲氧基丙基-2-基]-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
1-甲氧基丙烷-2-酮-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺-N-((5-溴嘧啶-2-甲基)-1-甲氧基丙胺-2-胺(35a)的制备
向化合物1a(200mg,1.07mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中依次加入1-甲氧基丙酮(113.1mg,1.28mmol)和醋酸(0.01mL,0.21mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(451.1mg,2.14mmol)，加毕于25℃反应4小时。反应完成后，碳酸钠溶液调pH＝7左右，经正相柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0:100％-50％:50％)得到化合物35a(180mg)，ESI-MS(m/z):261.1[M+H]+。
1-甲氧基-N-((5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)丙-2-胺(35b)的制备
向化合物35a(180mg,0.69mmol)的N-甲基吡咯烷酮(6mL)溶液中依次加入三甲基硅乙炔(136.4mg,1.39mmol)，碘化亚铜(52.9mg,0.28mmol)，四三苯基磷钯(160.6mg,0.14mmol)和三乙胺(0.48mL，3.47mmol)，置换氮气，微波90℃反应3小时，反应完成后，硅藻土过滤，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经正相柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝0:100％-6％:94％)得到产物35b(140mg),ESI-MS(m/z):277.2[M+H]+。
N-((5-乙基吡啶-2-基)甲基)-1-甲氧基丙烷-2-胺(35c)的制备
向化合物35b(135mg,0.49mmol)的二氯甲烷/甲醇(2/1,5mL)溶液中加入氢 氧化钾(54.8mg,0.98mmol)，加毕于25℃反应2小时，反应完成后，稀盐酸调pH＝5左右，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)搅拌，过滤，浓缩滤液得到产物35c(80mg),ESI-MS(m/z):205.1[M+H]+。
4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-N-(1-甲氧基丙基-2-基]-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(35)的制备
向化合物35c(40mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中依次加入化合物1e(35.9mg,0.16mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(91.3mg,0.20mmol)和三乙胺(0.11mL,0.78mmol)，加毕于25℃反应3小时，反应完成后，浓缩反应液，经反相柱层析(乙腈/0.05％甲酸水溶液＝0:100％–50％:50％)得到化合物35(0.8mg)。ESI-MS(m/z):417.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.89–7.87(m,1H),7.67–7.42(m,4H),6.67(s,2H),5.35–5.32(m,2H),5.02(s,2H),4.68–4.61(m,2H),4.39(s,1H),4.22–4.17(m,1H),3.21–3.07(m,5H),1.09–1.07(m,3H).
实施例36：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-3H-吡唑并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
1-(嘧啶-2-基)-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺(36b)的制备
将化合物36a(300mg,0.82mmol)N-甲基吡咯烷酮(3mL)，加入乙炔基三甲基硅烷(321.5mg,3.27mmol)，碘化亚铜(78mg,0.41mmol)，四(三苯基膦)钯(189.2mg,0.16mmol)和N-N-二异丙基乙胺(0.54mL,3.27mmol)，氮气置换3次，于70℃微波反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到36b(200mg)。ESI-MS(m/z):311.13[M+H]+
N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙-1-胺(36c)的制备
化合物36b(150mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到36c(80mg)。ESI-MS(m/z):239.15[M+H]+
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-3H-吡唑并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(36)的制备
向化合物36c(52.1mg,0.21mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物36d(50mg,0.21mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(74.3mg,0.73mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(127.2mg,0.27mmol)，反应液于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物36(5mg)。ESI-MS(m/z):463.23[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝4.8Hz,2H),8.57–8.51(m,2H),8.29(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.34(m,4H),6.90(s,2H),5.46–5.42(m,1H),4.98–4.37(m,6H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例37：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(58.7mg,0.28mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物37a(60mg,0.23mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(81.7mg,0.81mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(139.8mg,0.30mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物37(12mg)。ESI-MS(m/z):455.19[M+H]+.1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.72–8.59(m,1H),8.55–8.34(m,1H),8.25–8.11(m,2H),8.01–7.79(m,1H),7.62–7.47(m,2H),7.16–7.11(m,1H),7.03(s,2H),5.10–4.99(m,2H),4.49–4.35(m,4H),3.57(s,3H).
实施例38：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]萘啶-8-甲酰胺
向化合物2d(42.1mg,0.24mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物38a(50mg,0.20mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(74.3mg,0.73mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(123.6mg,0.27mmol)，于在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物38(5mg)。ESI-MS(m/z):400.17[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.68(s,1H),8.45(s,1H),8.07–7.86(m,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,2H),5.48–5.25(m,3H),4.86–4.82(m,2H),4.43(s,1H),3.12–3.09(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H),0.46–0.41(m,4H).
实施例39：4-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(39a)的制备
将5-溴吡啶-2-甲醛(558mg,3.00mmol)，(二氟甲基)吡唑-4-胺(399.3mg,3.00mmol)和乙酸(671.8mg,3.6mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(1.27g,6mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到39a(850mg)。ESI-MS(m/z):303.07[M+H]+.
1-(二氟甲基)-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(39b)的制备
将化合物39a(303mg,1.00mmol)，乙炔基三甲基硅烷(196.3mg,2.00mmol)，碘化亚铜(38.1mg,0.20mmol)，四(三苯基膦)钯(115.5mg,0.10mmol)和N-N-二异丙基乙胺(0.69mL,5.00mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，反应液在70℃微波反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到化合物39b(250mg)。ESI-MS(m/z):321.18[M+H]+.
1-(二氟甲基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(39c)的制备
化合物39b(200mg,0.62mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.94mL,0.94mmol)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到39c(120mg)。ESI-MS(m/z):249.17[M+H]+.
4-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(39)的制备
向化合物39c(47.6mg,0.19mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入中间体13a(46.4mg,0.19mmol)，三乙胺(0.07mL,0.60mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(149.7mg,0.29mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物39(19mg)。ESI-MS(m/z):473.28[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.32–8.25(m,3H),7.94–7.91(m,1H),7.86–7.58(m,3H),7.53–7.50(m,2H),7.22(s,2H),5.19(s,2H),4.46(s,1H),4.18(s,3H).
实施例40：4-氨基-N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(40b)的制备
将5-溴-4-甲基吡啶-2-甲醛(400mg,2.00mmol)，甲基吡唑-4-胺(213.6mg,2.20mmol)和乙酸(447.8mg,2.40mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(843.6mg,4mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到40b(358mg)。ESI-MS(m/z):283.04[M+H]+.
1-甲基-N-((4-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(40c)的制备
将化合物40b(100mg,0.36mmol)，乙炔基三甲基硅烷(69.8mg,0.71mmol)，碘化亚铜(13.5mg,0.07mmol)，四(三苯基膦)钯(41.1mg,0.04mmol)和N-N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.78mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，反应液在70℃微波反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到40c(80mg)。ESI-MS(m/z):299.26[M+H]+.
N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(40d)的制备
化合物40c(120mg,0.40mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.60mL,0.60mmol)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到40d(60mg)。ESI-MS(m/z):227.17[M+H]+.
4-氨基-N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(40)的制备
向化合物40d(40mg,0.18mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入中间体25a(43.2mg,0.18mmol)，三乙胺(0.05mL,0.35mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(138.0mg,0.27mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物40(5mg)。ESI-MS(m/z):453.28[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.60–7.19(m,5H),6.64(s,2H),5.48–5.14(m,3H),5.01(s,2H),4.61(s,1H),3.72–3.60(m,3H),2.42(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例41：4-氨基-3-氯-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸甲酯(41b)的制备
将化合物41a(128mg,0.50mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入N-氯代丁二酰亚胺(73.3mg,0.55mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液加入水(10mL)，析出固体，过滤，得到41b(125mg)。ESI-MS(m/z):291.14[M+H]+.
4-氨基-3-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸(41c)的制备
将化合物41b(125mg,0.43mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)和水(6mL)的混合溶液，加入氢氧化锂(72.2mg,2.46mmol)，加毕，然后缓慢升温至50℃，并在该温度下反应2小时，反应完毕，旋出溶剂，加水(10mL)，用稀盐酸调节pH至6.5左右，有固体析出，过滤并用水洗，干燥得到化合物41c(100mg)。ESI-MS(m/z):277.16[M+H]+.
4-氨基-3-氯-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(41)的制备
向化合物14c(40mg,0.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入化合物41c(14.6mg,0.05mmol)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(107.5mg,0.28mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物41(7mg)。ESI-MS(m/z):471.24[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.67(s,1H),8.10–7.81(m,4H),7.72–7.45(m,3H),7.30–7.16(m,1H),5.10(s,2H),4.45(s,1H),4.17(s,3H),3.67(s,3H).
实施例42：4-氨基-N-(4-乙炔基苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
N-(4-溴苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(42b)的制备
4-溴苯-1-甲醛(370mg,2.00mmol)，甲基吡唑-4-胺(213.6mg,2.20mmol)，乙酸(447.8mg,2.40mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙酰基硼氢化钠(843.6mg,4mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷：甲醇＝95:5)得到42b(470mg)。ESI-MS(m/z):268.12[M+H]+.
1-甲基-N-(4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-1H-吡唑-4-胺(42c)的制备
将化合物42b(470mg,1.77mmol)，乙炔基三甲基硅烷(346.9mg,3.53mmol)，碘化亚铜(67.3mg,0.35mmol)，四(三苯基膦)钯(204.1mg,0.18mmol)和N-N-二异丙基乙胺(1.22mL,8.83mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，反应液在70℃微波反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到42c(488mg)。ESI-MS(m/z):284.23[M+H]+.
N-(4-乙基苄基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(42d)的制备
化合物42c(488mg,1.72mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(2.58mL,2.58mmol)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经 薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到42d(280mg)。ESI-MS(m/z):212.18[M+H]+.
4-氨基-N-(4-乙炔基苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(42)的制备
向化合物42d(42.4mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物25a(49.0mg,0.20mmol)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(156.6mg,0.30mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物42(28mg)。ESI-MS(m/z):438.18[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.53(m,2H),7.48–7.46(m,3H),7.40–7.12(m,4H),6.64(s,2H),5.43–5.40(m,1H),5.27–5.14(m,2H),4.98 and 4.94(s,2H),4.19(s,1H),3.65(s,3H),1.41 and 1.40(s,3H).
实施例43：4-氨基-N-(4-乙炔基苄基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向中间体42d(42.4mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入中间体13a(48.4mg,0.20mmol)，三乙胺(0.07mL,0.50mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(156.0mg,0.30mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物43(17mg)。ESI-MS(m/z):436.32[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),8.20–8.19(m,1H),7.62–7.58(m,2H),7.50–7.47(m,3H),7.37–7.32(m,3H),7.19(s,2H),5.03(s,2H),4.20–4.18(m,4H),3.66(s,3H).
实施例44：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
3-氟-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)苯胺(44b)的制备
将化合物44a(500mg,1.78mmol)，乙炔基三甲基硅烷(349.3mg,3.56mmol)，碘化亚铜(67.8mg,0.36mmol)，四(三苯基膦)钯(205.5mg,0.18mmol)和N-N-二异丙基乙胺(1.23mL,8.89mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，反应液在70℃微波反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到44b(380mg)。ESI-MS(m/z):299.24[M+H]+.
N-((5-乙基吡啶-2-基)甲基)-3-氟苯胺(44c)的制备
将化合物44b(300mg,1.01mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.51mL,1.51mmol)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到44c(210mg)。ESI-MS(m/z):227.20[M+H]+.
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(44)的制备
向化合物1e(40.7mg,0.18mmol)加入4M HCl的二氧六环溶液(2mL),室温搅拌10分钟，浓缩后得到盐酸盐，加入二氯甲烷(3mL)，加入草酰氯(0.02 mL,0.27mmol)，室温搅拌1小时，直接浓缩获得酰氯粗品，加入二氯甲烷(3mL),化合物44c(40mg,0.18mmol)和三乙胺(53.6mg,0.53mmol)，反应室温搅拌过夜，反应液加入水(10mL)和二氯甲烷(10mL)稀释，分液，有机相浓缩获得粗品，经高压液相色谱柱纯化得到化合物44(5mg)。ESI-MS(m/z):439.27[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64–8.63(m,1H),7.91–7.86(m,1H),7.54–7.51(m,2H),7.43–7.35(m,2H),7.26–7.19(m,2H),7.04–6.96(m,2H),6.75(s,2H),5.23(s,2H),5.17–5.15(m,2H),4.99–4.97(m,2H),4.43(s,1H).
实施例45：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c][1,7]萘啶-8-甲酰胺
向化合物14c(41.9mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物45a(40mg,0.16mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.08mL,0.58mmol和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(99.7mg,0.21mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后,经高压液相色谱柱纯化得化合物45(12mg)。ESI-MS(m/z):438.21[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82–8.67(m,2H),8.42–8.24(m,2H),8.08–7.86(m,1H),7.61–7.43(m,4H),7.10(s,1H),5.27–5.12(m,2H),4.43–4.39(m,4H),3.81–3.59(m,3H).
实施例46：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c][1,7]萘啶-8-甲酰胺
向化合物2d(31.0mg,0.18mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物46a(35mg,0.15mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.07mL,0.53mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(91.7mg,0.20mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后,经高压液相色谱柱纯化得化合物46(5mg)。ESI-MS(m/z):386.19[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.68(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),5.39(s,2H),5.07(s,2H),4.84(s,2H),4.44(s,1H),2.36–2.32(m,1H),0.49–0.42(m,4H).
实施例47：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物2d(41.3mg,0.24mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物21a(50mg,0.20mmol)，三乙胺(0.10mL,0.71mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122.1mg,0.26mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，经高压液相色谱柱纯化得化合物47(18mg)。ESI-MS(m/z):403.33[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.40–8.15(m,2H),7.96(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.65–7.52(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H), 5.46(s,2H),5.09(s,2H),4.83(s,2H),4.46(s,1H),2.88–2.82(m,1H),0.57–0.39(m,4H).
实施例48：4-氨基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(48a)的制备
向化合物14a(106mg,0.4mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中加入化合物25a(98mg，0.4mmol)，三乙胺(142mg,1.4mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(243mg,0.52mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(10mL)用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：10)得到化合物48a(105mg)。ESI-MS(m/z):493.1[M+H]+.
4-氨基-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(48b)的制备
在氮气保护下，向化合物48a(105mg，0.24mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基硅烷(113mg，0.72mmol)，碘化亚铜(22mg，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.96mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)，加毕于微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物48b(65mg)。ESI-MS(m/z):569.3[M+H]+.
4-氨基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(48)的制备
在0℃下，向化合物48b(65mg,0.11mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢加入盐酸1，4二氧六环溶液(1mL,4M),加毕，室温下反应30分钟后加入饱和碳酸钠溶液，调pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–60％:40％)纯化得到化合物48(19mg)。ESI-MS(m/z):497.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.61–7.42(m,5H),7.17(s,1H),6.64(s,2H),5.57(s,1H),5.45–5.36(m,1H),5.24–5.18(m,2H),5.05(s,2H),3.66(s,3H),1.49(s,6H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例49：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺
向化合物14c(43mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合物1e(46mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122mg,0.26mmol)，加毕于室温下反应4小时，待反应完毕，加水(10mL)用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0：100％–50％：50％)纯化得到化合物49(15mg)。ESI-MS(m/z):425.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.59(s,2H),7.51–7.35(m,3H),7.17(s,1H),6.71(s,2H),5.23(s,2H),5.05(s,2H),5.01–4.99(m,2H),4.44(s,1H),3.66(s,3H).
实施例50：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(50a)的制备
向化合物2-(三氟甲基)环丙烷-1-胺(250mg，2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)，室温搅拌10分钟，加入2a(368mg，2mmol)，乙酸(0.15mL，2.6mmol)，30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4mmol)，加毕继续反应3小时，待反应完毕，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝4：1)得到化合物50a(350mg)。ESI-MS(m/z):295.1[M+H]+.
2-(三氟甲基)-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)环丙烷-1-胺(50b)的制备
在氮气保护下，向化合物50a(294mg，1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4mL)溶液中依次加入乙炔基三甲基硅烷(200mg，2mmol)，碘化亚铜(95mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)和四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)，加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物50b(152mg)。ESI-MS(m/z):313.1[M+H]+.
N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)环丙烷-1-胺(50c)的制备
向化合物50c(150mg，0.48mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢加入四丁基氟化铵(207mg，0.96mmol)，室温搅拌15分钟，待反应完毕，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物50c(110mg)。ESI-MS(m/z):241.1[M+H]+.
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(2-(三氟甲基)环丙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(50)的制备
向化合物50c(48mg，0.2mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物25a(46mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg，0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(10mL),用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物50(14mg)。ESI-MS(m/z):467.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.42(m,4H),6.64(s,2H),5.43–5.21(m,3H),4.82–4.70(m,2H),4.45(s,1H),2.32–2.27(m,1H),1.42(d,J＝5.2Hz,3H),1.16–1.03(m,2H).
实施例51：4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-N-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-甲基-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
2-(1-{[(5-溴吡啶-2-基)甲基]氨基}乙基)-3-氟吡啶(51a)的制备
将化合物1a(200mg,1.07mmol)，1-(3-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(178.5mg,1.28mmol)和醋酸(0.08mL,1.39mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，反应于25℃搅拌0.5小时后，加入三乙酰基硼氢化钠(338.3mg,1.60mmol)，反应室温搅拌2小时，反应液加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品并经薄层制备色谱(石油醚:乙酯＝6:1)得到51a(220mg)。ESI-MS(m/z):311.99[M+H]+.
3-氟-2-{1-[({5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}甲基)氨基]乙基}吡啶(51b)的制备
将化合物51a(220mg,0.71mmol)，乙炔基三甲基硅烷(208.9mg,2.13mmol)，碘化亚铜(67.6mg,0.35mmol)，四(三苯基膦)钯(163.9mg,0.14mmol)和N-N-二异丙基乙胺(0.47mL,2.84mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(3mL)，氮气置换3次，于70℃微波反应3小时后，反应液加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到51b(150mg)。ESI-MS(m/z):328.23[M+H]+.
2-(1-{[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]氨基}乙基)-3-氟吡啶(51c)的制备
将化合物51b(150mg,0.46mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL),反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到51c(45mg)。ESI-MS(m/z):256.23[M+H]+.
4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-N-[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-3-甲基-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(51)的制备
向化合物51c(40mg,0.16mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物25a(38.3mg,0.16mmol)，三乙胺(0.08mL,0.55mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(103.6mg,0.22mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物51(20mg)。ESI-MS(m/z):482.18[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80–8.43(m,3H),8.34(s,1H),8.08–7.50(m,5H),7.44–6.29(m,2H),558–5.27(m,3H),4.77–4.65(m,2H),4.41(s,1H),1.63–1.42(m,6H).
实施例52：4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-7-氟-3-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(48.6mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物34a(50mg,0.19mmol)，三乙胺(0.09mL,0.67mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(115.6mg,0.25mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物52(10mg)。ESI-MS(m/z):457.19[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.65(m,1H),8.14–8.10(m,1H),7.97–7.94(m,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.12(m,3H),5.46–5.24(m,3H),5.07–4.96(m,2H),4.46(s,1H),3.81–3.59(m,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例53：4-氨基-N-[(5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
5-溴-3-氟-2-{[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]甲基}吡啶(53b)的制备
将1-甲基吡唑-4-胺盐酸盐(392.9mg,2.94mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中加入N-N-二异丙基乙胺(0.49mL,2.94mmol)，25℃搅拌0.5小时后，加入53a(500mg,2.45mmol)和醋酸(0.21mL,3.68mmol)，于25℃搅拌0.5小时后，加入三乙酰基硼氢化钠(930.4mg,4.41mmol)，反应液室温搅拌12小时，加入10mL饱和 碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品并经薄层制备色谱(石油醚:乙酯＝6:1)得到化合物53b(450mg)。ESI-MS(m/z):285.04[M+H]+.
3-氟-2-{[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]甲基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(53c)的制备
将化合物53b(450mg,1.58mmol)，乙炔基三甲基硅烷(465.0mg,4.74mmol)，碘化亚铜(150.3mg,0.79mmol)，四(三苯基膦)钯(364.8mg,0.32mmol)和N-N-二异丙基乙胺(1.05mL,6.31mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，氮气置换3次，反应液在70℃微波反应3小时后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝92:8)得到53c(440mg)。ESI-MS(m/z):303.2[M+H]+.
5-乙炔基-3-氟-2-{[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]甲基}吡啶(53d)的制备
将化合物53c(440mg,1.46mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到化合物53d(120mg)。ESI-MS(m/z):231.16[M+H]+.
4-氨基-N-[(5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(53)的制备
向化合物53d(51.8mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物25a(50mg,0.20mmol)，三乙胺(0.10mL,0.72mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(124.0mg,0.27mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物53(3mg)。ESI-MS(m/z):457.22[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.92(d,J＝6.4Hz,1H),7.62–7.38(m,4H),7.16(s,1H),6.63(s,2H),5.42–5.39(m,1H),5.27–5.10(m,4H),4.58(s,1H),3.66(s,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例54：4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-1,7-二甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(49.7mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物54a(60mg,0.23mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.11mL,0.82mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(141.9mg,0.30mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液旋干，经高压液相色谱柱纯化得化合物54(15mg)。ESI-MS(m/z):451.22[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73–8.64(m,1H),8.25–7.86(m,3H),7.59–7.32(m,3H),7.15(s,1H),7.03(s,2H),5.11–4.95(m,2H),4.45(s,1H),4.32–4.12(m,3H),3.82–3.53(m,3H),2.41(s,3H).
实施例55：4-氨基-N-环丙基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-1,7-二甲基吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物2d(39.6mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物54a(60mg,0.23mmol)，三乙胺(0.11mL,0.82mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(141.9mg,0.30mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应液旋干，经高压液相色谱柱纯化得化合物55(15mg)。ESI-MS(m/z):411.18[M+H]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.27–8.20(m,2H),8.99–7.92(m,1H),7.49–7.42(m,2H),7.04(s,2H),4.86(s,1H),4.53–4.12(m,4H),2.89–2.82(m,1H),2.37(s,3H),0.85–0.32(m,4H).
实施例56：4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-1,7，N-三甲基吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物7c(41.9mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物54a(60mg,0.23mmol)，三乙胺(0.11mL,0.82mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(141.9mg,0.30mmol)，反应液于25℃下搅拌18小时。反应液旋干，经高压液相色谱柱纯化得化合物56(7mg)。ESI-MS(m/z):385.20[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.24–8.19(m,1H),8.08–7.87(m,2H),7.49–7.28(m,2H),7.05–7.01(m,2H),4.86–4.55(m,2H),4.47(s,1H),4.39–4.26(m,3H),3.05–2.90(m,3H),2.36(s,3H).
实施例57：4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-3,7-二甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(49.3mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物57a(60mg,0.23mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.11mL,0.81 mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(140.8mg,0.30mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后,经高压液相色谱柱纯化得化合物57(23mg)。ESI-MS(m/z):453.17[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.62(m,1H),8.12–7.08(m,6H),6.51–6.47(m,2H),5.38–4.82(m,5H),4.44(s,1H),3.84–3.50(m,3H),2.36(s,3H),1.41–1.38(m,3H).
实施例58：4-氨基-N-[(5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺
向化合物53d(40mg,0.17mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物13a(38.3mg,0.16mmol)，三乙胺(0.08mL,0.55mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(95.7mg,0.21mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后,经高压液相色谱柱纯化得化合物58(15mg)。ESI-MS(m/z):455.15[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.57(m,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),7.93(dd,J＝10.4,1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.58–7.47(m,2H),7.23–7.17(m,3H),5.16(d,J＝1.6Hz,2H),4.59(s,1H),4.21(s,3H),3.67(s,3H).
实施例59：4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8羧酰胺
向化合物14c(52.1mg,0.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶液中加入化合物59a(60mg,0.25mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.12mL,0.86mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(148.8mg,0.32mmol)，随后反应液在25℃下反应18小时。反应结束后,经高压液相色谱柱纯化得化合物59(25mg)。ESI-MS(m/z):439.44[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.62(m,1H),8.12–7.08(m,6H),6.60–6.56(m,2H),5.28–4.91(m,6H),4.46(s,1H),3.81–3.53(m,3H),2.37(s,3H).
实施例60：4-氨基-N-乙基-N-(4-乙炔基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c][1,7]萘啶-8-甲酰胺
4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛(60b)的制备
向化合物60a(1.0g,5.41mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入碘化亚铜(103.1mg,0.54mmol)，三乙胺(5mL,36.07mmol)，双三苯基磷二氯化钯(379.7mg,0.54mmol)和三甲基硅乙炔(1.06g,10.82mmol),加毕于氮气保护下75℃微波反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)，硅藻土过滤，浓缩滤液，经正相柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到产物60b(500mg)。ESI-MS(m/z):203.1[M+H]+.
N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)乙胺(60c)的制备
向化合物60b(200mg,0.99mmol)的二氯甲烷/甲醇(2mL/2mL)混合溶液中加 入乙胺盐酸盐(161.1mg,1.98mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.33mL,2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(417.0mg,1.98mmol),加毕于25℃反应3小时。反应完成液加水(15mL)，二氯甲烷(3*15mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经正相柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)得到化合物60c(160.0mg)。ESI-MS(m/z):232.1[M+H]+.
N-(4-乙炔基苄基)乙胺(60d)的制备
向化合物60c(160mg,0.69mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(180.8mg,0.69mmol)，25℃反应2小时。反应液浓缩，经正相柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)得到化合物60d(80mg)。ESI-MS(m/z):160.1[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-N-(4-乙炔基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c][1,7]萘啶-8-甲酰胺(60)的制备
向化合物60d(91.7mg,0.38mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物45a(50mg,0.31mmol)，三乙胺(0.13mL,0.94mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(219.5mg,0.47mmol)，加毕于25℃反应过夜。反应完成后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10*3ml)萃取，饱和食盐水洗涤有机相三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经反相柱层析(乙腈/0.5％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-50％:50％)得到化合物60(17.0mg)。ESI-MS(m/z):385.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81–8.79(m,1H),8.37–8.34(m,2H),7.53–7.38(m,6H),4.80–4.78(m,2H),4.46–4.38(m,3H),4.20–4.18(m,1H),3.45–3.42(m,2H),1.16–1.11(m,3H).
实施例61：4-氨基-7-氯-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(42.4mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化 合物61a(55.7mg,0.20mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(156.6mg,0.30mmol)，于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物61(10mg)。ESI-MS(m/z):473.20[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.60(m,1H),7.98–7.81(m,1H),7.60–7.43(m,4H),7.28–7.13(m,1H),6.78–6.74(s,2H),5.41–5.17(m,3H),5.06–4.97(m,2H),4.45–4.43(s,1H),3.56(s,3H),1.41–1.39(m,3H).
实施例62：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)甲胺(62a)的制备
在室温下，向化合物(2-氟苯基)甲胺(250mg，2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)，搅拌10分钟，加入2a(368mg，2mmol)，乙酸(0.15mL，2.6mmol)，30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4mmol)，加毕继续反应3小时，待反应完毕，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到化合物62a(365mg)。ESI-MS(m/z):295.1[M+H]+.
N-(2-氟苄基)-1-(5-((三甲基甲硅烷基)乙基)吡啶-2-基)甲胺(62b)的制备
在氮气保护下，向化合物62a(294mg，1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4mL)溶液中依次加入乙炔基三甲基硅烷(200mg，2mmol)，碘化亚铜(95mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)和四(三苯基膦)钯(230mg，0.2mmol)，加毕于微波70℃反应3小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(15mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1： 20)得到化合物62b(152mg)。ESI-MS(m/z):313.1[M+H]+.
1-(5-乙基吡啶-2-基)-N-(2-氟苄基)甲胺(62c)的制备
在室温下，向化合物62b(150mg，0.48mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢加入四丁基氟化铵(207mg，0.96mmol)，搅拌15分钟，待反应完毕，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物62c(110mg)。ESI-MS(m/z):241.1[M+H]+.
4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(62)的制备
向化合物62c(48mg，0.2mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物25a(46mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg，0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，加毕于室温反应4小时。反应液加水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物62(9mg)。ESI-MS(m/z):468.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72–8.15(m,2H),7.91(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.70–7.37(m,6H),6.62(s,2H),5.42–5.40(m,1H),5.16–5.10(m,2H),4.84–4.78(m,4H),4.45(s,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例63：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物36c(48mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入25a(49mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122mg,0.26mmol)，加毕于室温反应4小时。反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯萃 取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物63(11mg)。ESI-MS(m/z):465.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82–8.80(m,2H),8.61–8.55(m,1H),7.84–7.35(m,6H),6.63(s,2H),5.42–4.41(m,7H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H),1.43–1.39(m,3H).
实施例64：4-氨基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物36c(48mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合物1e(46mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122mg,0.26mmol)，加毕于室温反应4小时。反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物64(14mg)。ESI-MS(m/z):451.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.80(s,1H),8.61–8.56(m,1H),7.83(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.71–7.36(m,5H),6.71(s,2H),5.40–4.41(m,8H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例65：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物2d(52mg,0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入25a(73mg，0.2mmol)，三乙胺(106mg,1.05mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(182mg,0.39mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物65(10mg)。ESI-MS(m/z):399.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.74–7.72(m,2H),7.58–7.56(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(s,2H),5.45–5.27(m,3H),4.80(s,2H),4.44(s,1H),3.04–2.98(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H),0.54–0.48(m,4H).
实施例66：4-氨基-N-环丙基-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-(4-溴苄基)-N-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(66b)的制备
向化合物66a(225mg，1mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物13a(242mg，0.2mmol)，三乙胺(354mg，3.5mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(606mg,1.3mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物66b(235mg)。ESI-MS(m/z):450.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-1-甲基-N-(4-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(66c)的制备
在氮气保护下，向化合物66b(108mg，0.24mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基硅烷(113mg，0.72mmol)，碘化亚铜(22mg，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(124mg,0.96mmol)和四(三苯基 膦)钯(58mg，0.05mmol)，加毕于微波70℃条件下反应3小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物66c(53mg)。ESI-MS(m/z):526.3[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(66)的制备
在0℃下，向化合物66c(53mg,0.1mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢加入盐酸1，4二氧六环溶液(1mL,4M),加毕于室温下反应30分钟。反应液加入饱和碳酸钠溶液，使体系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–60％:40％)纯化得到化合物66(17mg)。ESI-MS(m/z):454.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.27(s,1H),7.74–7.67(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.27(m,4H),7.17(s,2H),5.49(s,1H),4.74(s,2H),4.38(s,3H),2.88(s,1H),1.49(s,6H),0.55–0.49(m,4H).
实施例67：4-氨基-N-(1-(4-乙炔基苯基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c][1,7]萘啶-8-甲酰胺
甲基(1-(4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(67b)的制备
参照化合物15b的制备过程，用67a(2.0g)替换15a替换，得到化合物67b(1.7g),ESI-MS(m/z):332.1[M+H]+。
1-(4-乙炔基苯基)-N-甲基乙烷-1-胺(67c)的制备
参照化合物15c的制备过程，用67b(1.7g)替换15b，得到化合物67c(1.0g),ESI-MS(m/z):160.15[M+H]+。
4-氨基-N-(1-(4-乙炔基苯基)乙基)-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c][1,7]萘啶-8-甲酰胺(67)的制备
向化合物67c(39mg,0.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合物45a(50mg,0.21mmol)，三乙胺(64mg,0.63mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(117mg,0.25mmol)，于25℃反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物67(11mg)。ESI-MS(m/z):385.23[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.36–8.34(m,2H),7.55–7.41(m,6H),5.99–5.44(m,1H),4.45–4.42(m,3H),4.21(s,1H),2.77–2.69(m,3H),1.61–1.59(m,3H).
实施例68：4-氨基-N-环丙基-N-(4-乙炔基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)环丙烷胺(68b)的制备
在30mL微波管中加入反应物68a(1000mg,4.42mmol)，碘化亚铜(168.5mg,0.88mmol)，四三苯基膦钯(511.1mg,0.44mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(5mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(2.2mL,13.27mmol)，三甲基乙炔基硅(868.6mg,8.85mmol)。反应液于微波70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离得到化合物68b(840mg)。ESI-MS(m/z):245.0[M+H]+.
N-(4-乙基苄基)环丙胺(68c)的制备
将化合物68b(800mg,3.29mmol)溶于溶剂四氢呋喃(5ml)，缓慢加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(6.58mL)。加毕于25℃下搅拌半个小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，并合有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相色谱柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物68c(460mg)。ESI-MS(m/z):172.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-(4-乙炔基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(68)的制备
将化合物68c(30mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中，加入化合物13a(42.4mg,0.18mmol)、三乙胺(72.88μL,0.53mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122.5mg,0.26mmol)，于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，并合有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，反相柱层析纯化(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物68(16.2mg)。ESI-MS(m/z):396.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J＝8.8,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(s,2H),4.73(s,2H),4.36(s,3H),4.17(s,1H),2.89–2.86(m,1H),0.53-0.48(m,4H).
实施例69：4-氨基-N-环丙基-N-(4-乙炔基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c][1,7]萘啶-8-甲酰胺
将化合物68c(30mg,0.18mmol)和45a(42.6mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)，加入三乙胺(72.88μL,0.53mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(122.5mg,0.26mmol)。于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相柱层析纯化(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物69(2.6mg)。ESI-MS(m/z):397.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.52–7.41(m,2H),7.44(s,4H),4.77(s,2H),4.43(s,3H), 4.17(s,1H),2.96–2.93(m,1H),0.46-035(m,4H).
实施例70：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(70b)的制备
依次将化合物70a(500mg,2.45mmol)、环丙胺(279.9mg,4.90mmol)、乙酸(522.69μL,2.94mmol)加入二氯甲烷(5mL)，加毕于20℃下搅拌半个小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1033.8mg,4.90mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入冰的碳酸钾溶液，二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，正相柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)后得到化合物70b(180mg)。ESI-MS(m/z):245.0[M+H]+。
N-((3-氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(70c)的制备
在10mL微波管中加入反应物70b(200mg,0.82mmol)，碘化亚铜(31.1mg,0.16mmol)，四三苯基膦钯(94.3mg,0.08mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(405.49μL,2.45mmol)和三甲基乙炔基硅(160.3mg,1.63mmol)。于微波70℃搅拌3小时。反应液加水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。正相柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离得到70c(102mg,0.39mmol)。ESI-MS(m/z):263.2[M+H]+
N-((5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(70d)的制备
将化合物70c(200mg,0.76mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，缓慢加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1143.29μL,1.14mmol)。加毕于25℃反应半个小时。反应液加水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，正相色谱柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物70d(105mg,0.55mmol)。ESI-MS(m/z):191.1 [M+H]+
4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(70)的制备
将化合物70d(30mg,0.16mmol)、13a(38.2mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)，再加入三乙胺(65.60μL,0.47mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(110.3mg,0.24mmol)。加毕于25℃下反应过夜。反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相色谱柱层析纯化(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物70(6.4mg,0.02mmol)。ESI-MS(m/z):415.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),8.40(s,1H),8.25(s,1H),7.95(d,J＝10.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,2H),4.89(s,2H),4.57(s,1H),4.37(s,3H),3.00–2.96(m,1H),0.58-0.52(m,4H).
实施例71：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(71b)的制备
参照化合物70b的制备过程，用71a(500mg,2.50mmol)替换70a，得到化合物71b(547mg),ESI-MS(m/z):241.1[M+H]+。
N-((4-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(71c)的制备
参照化合物70c的制备过程，用71b(400mg,1.66mmol)替换70b，得到化合物71c(265mg)。ESI-MS(m/z):259.0[M+H]+
N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(71d)的制备
参照化合物70d的制备过程，用71c(265mg,1.03mmol)替换70c，得到化合物71d(176mg)。ESI-MS(m/z):187.2[M+H]+
4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(71)的制备
将化合物71d(30mg,0.16mmol)、13a(39.0mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)，加入三乙胺(66.97μL,0.48mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(112.6mg,0.24mmol)。加毕于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相色谱柱层析纯化(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物71(13.5mg)。ESI-MS(m/z):411.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(s,1H),8.41(s,1H),8.25(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(s,2H),4.77(s,2H),4.59(s,1H),4.37(s,3H),3.02–2.98(m,1H),2.42(s,3H),0.54–0.51(m,4H).
实施例72:4-氨基-N-(环丙基甲基)-N-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]萘啶-8-甲酰胺
1-环丙基-N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)甲胺(72a)的制备参照化合物60c的制备过程，用环丙基甲基胺(0.13mL,1.48mmol)替换乙胺，得到化合物72a(136mg)。ESI-MS(m/z):258.2[M+H]+.
1-环丙基-N-(4-乙炔基苄基)甲胺(72b)的制备
参照化合物60d的制备过程，用72a(136mg,0.53mmol)替换60c，得到化合物72b(70mg)。ESI-MS(m/z):186.2[M+H]+.
4-氨基-N-(环丙基甲基)-N-[(4-乙炔基苯基)甲基]-3-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]萘啶-8-甲酰胺(72)的制备
向化合物38a(40.0mg,0.16mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合物72b(30.2mg,0.16mmol)，三乙胺(0.07mL,0.49mmol)和三吡咯烷基溴化鏻 六氟磷酸盐(114.0mg,0.24mmol)，加毕于25℃反应过夜。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10*3ml)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经反相柱层析纯化(乙腈/0.5％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)得到化合物72(2.84mg)。ESI-MS(m/z):413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88–8.80(m,1H),7.79–7.76(m,1H),7.51–7.32(m,4H),6.98(s,2H),5.49–5.26(m,3H),4.85(s,2H),4.18(s,1H),3.28–3.26(m,2H),1.45–1.41(m,3H),1.29–0.81(m,2H),0.47–0.21(m,3H).
实施例73:4-氨基-N-[(4-乙炔基苯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]萘啶-8-甲酰胺
N-甲基-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲胺(73a)的制备
向60b(100mg,0.49mmol)的二氯甲烷/甲醇(4/1,5mL)溶液中加入甲胺,盐酸盐(66.7mg,0.99mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.20mL,1.24mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(208.5mg,0.99mmol)和醋酸(0.01mL,0.24mmol),加毕于25℃反应过夜。反应液加水(15mL)淬灭，二氯甲烷(10*3mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经正相柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)得到产物73a(80.0mg)。ESI-MS(m/z):218.1[M+H]+.
1-(4-乙基苯基)-N-甲基甲胺(73b)的制备
向化合物73a(80mg,0.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(192.5mg,0.74mmol)，加毕于25℃反应2小时。反应液浓缩，经正相柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0:100％-30％:100％)得到化合物73b(30mg)。ESI-MS(m/z):146.1[M+H]+.
4-氨基-N-[(4-乙炔基苯基)-N,1-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]萘啶-8-甲酰胺(73)的制备
向化合物73b(20mg,0.14mmol)的N,N-二甲基乙胺(3mL)溶液中加入化合物 45a(40mg,0.16mmol)，三乙胺(0.06mL,0.41mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(96.3mg,0.21mmol)，加毕于25℃反应过夜。反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10*3ml)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经反相柱层析(乙腈/0.5％碳酸氢铵＝0:100％–50％:50％)得到化合物73(5.14mg)。ESI-MS(m/z):371.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88–881(m,1H),8.37–8.35(m,2H),7.57–7.33(m,6H),4.81–4.77(m,2H),4.46–4.39(m,3H),4.20–4.18(m,1H),3.05–2.96(m,3H).
实施例74:4-氨基-N-(4-(3-氟丙基-1炔-1-基)苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-(4-溴苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(74a)的制备
向42b(800mg,3.01mmol)的N,N-二甲基乙胺(10mL)溶液中加入化合物25a(489.6mg,2.00mmol)，三乙胺(0.83mL,6.01mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(1.40g,3.01mmol)，加毕于25℃反应过夜。反应液加水(20mL)，过滤，滤饼用水洗，干燥后得到化合物74a(600.0mg).ESI-MS(m/z):492.1[M+H]+.
4-氨基-N-(4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)丙-1-炔-1-基)苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(74b)的制备
向74a(200mg,0.41mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液中加入2,2,3,3-四甲基-4-氧-3-硅庚-6-炔(0.16mL,0.81mmol)，四三苯基膦钯(46.9mg,0.04mmol)，碘化亚铜(15.5mg,0.08mmol)，三乙胺(0.17mL,1.23mmol),加毕，氮气保护下70℃微波反应3小时。反应完成后，硅藻土过滤，加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经正相柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)得到化合物74b (50.0mg)。ESI-MS(m/z):582.4[M+H]+.
4-氨基-N-(4-(3-羟基丙基-1-基)苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(74c)的制备
向74b(50mg,0.09mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(33.7mg,0.13mmol)，25℃反应1小时。反应完成后，浓缩，经正相柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)得到化合物74c(26.0mg)。ESI-MS(m/z):468.1[M+H]+.
4-氨基-N-(4-(3-氟丙基-1炔-1-基)苄基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(74)的制备
向74c(25mg,0.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入二乙胺基三氟化硫(25.9mg,0.16mmol)，于25℃反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8左右，乙酸乙酯萃取(3*15mL)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经反相柱层析(乙腈/0.5％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)得到化合物74(1.23mg)。ESI-MS(m/z):470.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.57–7.13(m,8H),6.64(s,2H),5.41(s,2H),5.29–5.14(m,3H),4.99(s,2H),3.65(s,3H),1.40(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例75:4-氨基-N-环丙基-1-甲基-N-{[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(75a)的制备
向化合物2b(200mg,0.88mmol)的N-甲基吡咯烷酮(4mL)溶液中加入丙炔(0.18mL,2.64mmol)，四三苯基膦钯(101.8mg,0.09mmol)，碘化亚铜(33.6mg,0.18mmol)和三乙胺(0.49mL,3.52mmol)，鼓氮气3次，于80℃微波反应3小时。硅藻土过滤，滤液加入水(15mL)，乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经正相柱层析(乙酸乙酯 /石油醚＝1:4)得到化合物75a(60.0mg)。ESI-MS(m/z):187.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-1-甲基-N-{[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(75)的制备
向化合物13a(40mg,0.17mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物75a(30.8mg,0.17mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(65.9mg,0.25mmol)和三乙胺(0.07mL,0.50mmol)。加毕于25℃反应2小时。反应完成后，加水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经反相柱层析(乙腈/0.5％碳酸氢铵水＝0:100％–50％:50％)得到化合物75(2.0mg)。ESI-MS(m/z):411.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.27(s,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.74–7.72(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(s,2H),4.81(s,2H),4.39(s,3H),3.05–3.00(m,1H),2.11(s,3H),0.56–0.52(m,4H).
实施例76:4-氨基-N-[(5-乙炔基吡啶-2-基)甲基]-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物13a(19.8mg,0.08mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基异脲四氟化硼(39.3mg,0.12mmol)，化合物35c(19.6mg,0.096mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.24mmol)，25℃反应过夜。反应液加水(15mL)，用乙酸乙酯(10*3mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经正相柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到化合物76(0.9mg)。ESI-MS(m/z):429.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.63–7.48(m,3H),7.13(s,2H),4.72(s,2H),4.45–4.38(m,4H),3.12(s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例77：4-氨基-7-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N,1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-7-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸甲酯(77b)的制备
将化合物77a(200mg,0.69mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)溶于1,4-二氧六环/水的混合溶剂(8mL/2mL)，依次加入环丙基硼酸(88.6mg,1.03mmol)、碳酸钾(237.7mg,1.72mmol)和四三苯基膦钯(79.5mg,0.07mmol)，加毕氮气置换三次，氮气保护下120℃下反应过夜。反应结束后，过滤，滤液旋干，正相色谱柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)后得到化合物77b(12mg,0.04mmol)。ESI-MS(m/z):297.1[M+H]+。
4-氨基-7-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸(77c)的制备
将化合物77b(15mg,0.05mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(2mL/2mL/2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(6.4mg,0.15mmol)，于50℃下反应18小时。反应液浓缩除去大部分有机溶剂，再加入1N的盐酸溶液调pH至5～7，全部旋干得到产物77c的粗品直接用于下一步。ESI-MS(m/z):283.1[M+H]+.
4-氨基-7-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(77)的制备
将上一步所得粗品77c溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，加入化合物7c(11.7mg,0.08mmol)，N,N-二异丙基乙胺(26.40μL,0.16mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(30.3mg,0.08mmol)。加毕于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经反相色谱柱层析纯化(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物77(5.4mg,0.01mmol)。ESI-MS(m/z):410.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.26(s,1H),8.21–8.16(m,1H),7.99-7.83(m,2H),7.47-7.27(m,1H),7.07–6.96(m,2H),4.87–4.54(m,2H),4.44(s,1H),4.36-4.12(m,3H),3.06-2.87(m,3H),2.09-1.93(m,1H),0.95-0.63(m,4H).
实施例78：4-氨基-N-(4-乙炔基苄基)-N,1,7-三甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N,1,7-三甲基-N-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(78a)的制备
将化合物73a(50mg,0.23mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)，加入化合物54a(58.9mg,0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(114.29μL,0.69mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(131.2mg,0.34mmol，加毕于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，正相柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物78a(50mg)。ESI-MS(m/z):456.3[M+H]+.
4-氨基-N-(4-乙炔基苄基)-N,1,7-三甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(78b)的制备
将化合物78a(50mg,0.11mmol)溶于溶剂四氢呋喃(1mL)，缓慢加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(164.62μL,0.16mmol)，加毕于25℃下搅拌半个小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相柱层析(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物78b(12mg)。ESI-MS(m/z):384.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22-8.17(m,1H),8.03-7.86(m,1H),7.53–7.42(m,4H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(s,2H),4.75(s,1H),4.45(s,1H),4.36–4.08(m,4H),3.04-2.73(m,3H),2.33-2.29(m,3H).
实施例79：4-氨基-N-(4-乙炔基苄基)-3,7-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
将化合物42d(50mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中，加入57a(61.1mg,0.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(117.59μL,0.71mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(165.5mg,0.35mmol)，加毕于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相色谱柱层析(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物79(24.3mg,0.05mmol)。ESI-MS(m/z):452.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34–8.12(m,1H),7.55–7.00(m,7H),6.45(s,2H),5.36–5.15(m,3H),4.97(s,2H),4.18(s,1H),3.80(s,1H),3.52(s,3H),2.31(s,3H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例80：4-氨基-N-(4-乙炔基苄基)-7-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
将化合物42d(50mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)中，加入59a(46.2mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(94.07μL,0.57mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(132.4mg,0.28mmol)，加毕于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相色谱柱层析(乙腈：水＝0:100％–40％:60％)得到化合物80(10mg)。ESI-MS(m/z):438.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55–7.11(m,7H),6.99(s,1H),6.62–6.49(m,2H),5.26–4.95(m,6H),4.18(s,1H),3.81–3.52 (m,3H),2.31(s,3H).
实施例81：4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-甲氧基丙基-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)环丙基胺(81a)的制备
氮气保护下，向化合物2b(114mg，0.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入3-甲氧基丙-1-炔(105mg，1.5mmol)，碘化亚铜(10mg，0.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)，加毕于微波70℃反应3小时。反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:20)得到化合81a(92mg)。ESI-MS(m/z):217.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-甲氧基丙基-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(81)的制备
室温下，向化合物81a(49.9mg,0.23mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2ml)溶液中加入化合物17a(50mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(95.49μL,0.58mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(134.4mg,0.29mmol)。加毕于25℃下搅拌过夜。反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相色谱柱层析纯化(乙腈：水＝0:100％–40％:60％)得到化合物81(6.5mg)。ESI-MS(m/z):459.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.29–8.25(m,2H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(d,J＝6.8Hz,1H),7.31(d,J＝12.0Hz,1H),7.25(s,2H),4.84(s,2H),4.39–4.37(m,5H),3.35(s,3H),2.91–2.87(m,1H),0.56–0.44(m,4H).
实施例82：4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(82a)的制备
将化合物2b(104.7mg,0.46mmol)和17a(100mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3ml)，加入N,N-二异丙基乙胺(190.98μL,1.15mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(219.2mg,0.58mmol)，加毕于25℃下搅拌3小时。反应液加水淬灭，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，正相色谱柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到化合物82a(90mg,0.19mmol)。ESI-MS(m/z):469.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-1-甲基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(82b)的制备
在10mL微波管中加入反应物82a((90mg,0.19mmol)，碘化亚铜(7.2mg,0.04mmol)，四三苯基膦钯(22.0mg,0.02mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(94.42μL,0.57mmol)和((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基硅烷(55.27μL,0.28mmol)。反应液于微波70℃搅拌3小时。反应液加水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，反相柱柱层析(乙腈：水＝25％：75％)得到82b(53mg,0.10mmol)。ESI-MS(m/z):545.3[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(82)的制备
将化合物82b(50mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，再加入4M的盐酸1,4-二氧六环溶液(114.74μL,0.46mmol)，室温搅拌1小时，反应液浓缩后经反相柱层析(乙腈：水＝25％：75％)得到产物分离得到82(35mg)。ESI-MS(m/z):473.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),8.26–8.15(m,2H),7.85-7.83 (m,1H),7.40–7.27(m,4H),5.54(s,1H),4.83(s,2H),4.39(s,3H),2.89–2.84(m,1H),1.49(s,6H),0.55–0.43(m,4H).
实施例83：4-氨基-N-环丙基-1,7-二甲基-N-((5-(3,3,3-三氟丙基-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔吡啶-2-基)1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(83a)的制备
向化合物2d(85mg，0.5mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物54a(128mg，0.5mmol)，三乙胺(177mg，1.75mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(303mg,0.65mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物83a。ESI-MS(m/z):411.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-1,7-二甲基-N-((5-(3,3,3-三氟丙基-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(83)的制备
向化合物83a的N,N-二甲基基甲酰胺(3mL)中加入二苯基(三氟甲基)锍三氟甲磺酸盐(128mg，0.5mmol)，碘化亚铜(177mg，1.75mmol)和碳酸钾(303mg,0.65mmol)，加毕于80℃反应2小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–60％:40％)得到化合物83(12mg)。ESI-MS(m/z):479.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝1.6Hz,1H),8.26–8.20(m,3H),7.59–7.46(m,2H),7.04(s,2H),4.91(s,2H),4.41(s,3H),2.92–2.88(m,1H),2.37(s,3H),0.53–0.41(m,4H).
实施例84：4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-1-甲 基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-(4-溴苄基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(84a)的制备
向化合物66a(113mg，0.5mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物17a(130mg，0.5mmol)，三乙胺(177mg，1.75mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(303mg,0.65mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(20mL),用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：15)得到化合物84a(82mg)。ESI-MS(m/z):468.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-1-甲基-N-(4-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(84b)的制备
在氮气保护下，向化合物84a(82mg，0.18mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基硅烷(85mg，0.54mmol)，碘化亚铜(17mg，0.09mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)和四(三苯基膦)钯(46mg，0.04mmol)，加毕于微波70℃反应3小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：15)得到化合物84b(32mg)。ESI-MS(m/z):544.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(84)的制备
在0℃下，向化合物84b(32mg,0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢加入盐酸1，4二氧六环溶液(1mL,4M),加毕，在室温下反应30分钟，送样检测，待反应完毕，加入饱和碳酸钠溶液，使体系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶 剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–60％:40％)纯化得到化合物84(3mg)。ESI-MS(m/z):472.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.22(d,J＝6.4Hz,1H),7.66–7.54(m,1H),7.48–7.38(m,4H),7.33–7.26(m,2H),5.49(s,1H),4.77(s,2H),4.39(s,3H),2.70–2.68(m,1H),1.49(s,6H),054–0.42(m,4H).
实施例85：4-氨基-N-环丙基-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-(4-溴苄基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(85a)的制备
向化合物66a(113mg，0.5mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物54a(128mg，0.5mmol)，三乙胺(177mg，1.75mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(303mg,0.65mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(20mL),乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：15)得到化合物85a(75mg)。ESI-MS(m/z):464.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-1,7-二甲基-N-(4-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(85b)的制备
在氮气保护下，向化合物85a(75mg，0.16mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基硅烷(80mg，0.49mmol)，碘化亚铜(15mg，0.08mmol)，N,N-二异丙基乙胺(83mg,0.64mmol)和四(三苯基膦)钯(34mg，0.03mmol)，加毕于微波70℃反应3小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到化合物85b(41mg)。ESI-MS(m/z):540.3[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺的制备(85)的制备
在0℃下，向化合物85b(41mg,0.07mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中缓慢加入盐酸1，4二氧六环溶液(1mL,4M)，加毕于室温下反应30分钟。反应液用加入饱和碳酸钠溶液调pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0：100％–60％：40％)纯化得到化合物85(12mg)。ESI-MS(m/z):468.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.07–8.03(m,1H),7.47–7.41(m,5H),7.03(s,2H),5.48(s,1H),4.75(s,2H),4.35(s,3H),2.70–2.68(m,1H),2.34(d,J＝8.0Hz,3H),1.49(s,6H),0.50–0.38(m,4H).
实施例86：4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-甲氧基丙基-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物81a(45mg，0.21mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物54a(54mg，0.5mmol)，三乙胺(74mg，0.74mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(127mg,0.27mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0：100％–60％：40％)纯化得到化合物86(4mg)。ESI-MS(m/z):455.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.24–8.21(m,2H),7.95–7.92(m,1H),7.48–7.43(m,2H),7.03(s,2H),4.86(s,2H),4.42–4.36(m,5H),3.37(s,3H),2.88–2.84(m,1H),2.37(s,3H),0.52–0.39(m,4H).
实施例87：4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-甲氧基丙基-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1- 甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物81a(46mg，0.21mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物13a(54mg，0.5mmol)，三乙胺(74mg，0.74mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(127mg,0.27mmol)，加毕在室温下反应4小时。待反应完毕，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0：100％–60％：40％)纯化得到化合物87(7mg)。ESI-MS(m/z):441.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.27(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,2H),4.84(s,2H),4.40–4.38(m,3H),3.37(s,3H),3.04(s,1H),0.56–0.52(m,4H).
实施例88：4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-氟丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(88a)的制备
向化合物2b(452mg，2mmol)的N,N-二甲基基乙酰胺(8mL)溶液中加入化合物13a(284mg，2mmol)，三乙胺(707mg，7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸 盐(1.21g,2.6mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到化合物88a(380mg)。ESI-MS(m/z):451.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-羟基丙基-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(88b)的制备
氮气保护下，向化合物88a(95mg，0.21mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中加入(丙炔氧基)三甲基硅烷(81mg，0.63mmol)，碘化亚铜(8mg，0.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(108mg,0.84mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg，0.02mmol)，加毕于微波70℃反应3小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:15)得到化合物88b(56mg)。ESI-MS(m/z):427.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-氟丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(88)的制备
在-78℃下，向化合物88b(56mg，0.13mmol)二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(42mg，0.26mmol)，加毕于该温度下反应2小时。反应液加饱和碳酸氢钠(5mL),用二氯甲烷萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0：100％–60％：40％)纯化得到化合物88(3mg)。ESI-MS(m/z):429.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.28–8.26(m,2H),7.97(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,2H),5.41(d,J＝46.8Hz,2H),4.85(s,2H),4.40(s,3H),3.07–3.04(m,1H),0.56–0.52(m,4H).
实施例90：4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
在氮气保护下，向化合物88a(50mg，0.11mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中依次加入N，N-二甲基丙-2-烯-1-胺(27mg，0.33mmol)，碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，N,N-二异丙基乙胺(57mg,0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg，0.01mmol)，加毕于微波70℃反应3小时。反应液加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–60％:40％)纯化得到化合物90(12mg)。ESI-MS(m/z):454.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,2H),4.83(s,2H),4.40(s,3H),3.52(s,2H),3.04–3.02(m,1H),2.28(s,6H),0.56–0.45(m,4H).
实施例91：4-氨基-N-乙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)乙胺(91a)的制备
将2a(300mg,1.61mmol)和乙胺盐酸盐(80mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.32mL,1.94mmol)，搅拌5分钟后加入冰乙酸(0.09 mL,1.61mmol)，室温搅拌1小时。加入醋酸硼氢化钠(340.3mg,1.61mmol)，继续搅拌1小时。反应液加入水(50mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，浓缩，正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到91a(270mg,1.26mmol)。ESI-MS(m/z):215.1[M+H]+.
N-((5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)乙胺(91b)的制备
在10mL微波管中加入反应物91a(270mg,1.26mmol)，碘化亚铜(47.8mg,0.25mmol)，四三苯基膦钯(145.1mg,0.13mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(3mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(0.83mL,5.02mmol)，三甲基乙炔基硅(246.5mg,2.51mmol)。反应液于微波70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到91b(220mg)。ESI-MS(m/z):233.2[M+H]+.
N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)乙胺(91c)的制备
化合物91b(220mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mL)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝93:7)得到91c(120mg)。ESI-MS(m/z):161.2[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(91)的制备
向化合物91c(30mg,0.19mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物13a(45.4mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.03mL,0.19mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(87.3mg,0.19mmol)，加毕于25℃下反应2小时。反应液加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，反相色谱柱层析(乙腈：水＝0:100％–35％:65％)得到化合物91(24.5mg)。ESI-MS(m/z):385.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.26–8.24(m,2H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.58 (s,2H),7.44-7.42(m,1H),7.14(s,2H),4.74(s,2H),4.43-4.15(m,4H),3.43(q,J＝6.4Hz,2H),1.13(t,J＝6.4Hz,3H).
实施例92：4-氨基-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-N，1,7-三甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-(4-溴苄基)-N，1,7-三甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(92b)的制备
向化合物92a(209.9mg,1.05mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中化合物54a(256mg,1.00mmol)，三乙胺(0.42mL,3.00mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(698.2mg,1.50mmol)，加毕于25℃下反应18小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，分液，有机相浓缩获得粗品，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)获得92b(195mg)。ESI-MS(m/z):438.17[M+H]+.
4-氨基-N，1,7-三甲基-N-(4-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(92c)的制备
将化合物92b(140mg,0.32mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入((1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基)三甲基硅烷(99.8mg,0.64mmol)，碘化亚铜(12.2mg,0.06mmol)，四(三苯基膦)钯(36.9mg,0.03mmol)，三乙胺(0.18mL,1.28mmol)，氮气置换3次，于70℃微波反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得到92c(60mg)。ESI-MS(m/z):514.4[M+H]+.
4-氨基-N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苄基)-N，1,7-三甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(92)的制备
化合物92c(15mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(0.04mL,0.15mmol)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到92(5mg)。ESI-MS(m/z):442.25[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23–8.20(m,1H),8.00–7.93(m,1H),7.46–7.36(m,4H),7.20–7.18(m,1H),7.02(s,2H),5.47(s,1H),4.75–4.15(m,5H),3.05–2.76(s,3H),2.34–2.32(s,3H),1.48–1.47(s,6H).
实施例93：4-氨基-N-环丙基-N-(4-乙炔基-2-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-(2-甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)环丙烷胺(93b)的制备
将化合物93a(500mg,1.95mmol)，乙炔基三甲基硅烷(383.4mg,3.90mmol)，碘化亚铜(74.4mg,0.39mmol)，四(三苯基膦)钯(225.6mg,0.20mmol)，N-N-二异丙基乙胺(1.35mL,9.76mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换3次，于微波70℃反应3小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，析出固体，过滤，滤液分液，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到93b(254mg)。ESI-MS(m/z):274.2[M+H]+.
N-(4-乙炔基-2-甲氧基苄基)环丙烷胺(93c)的制备
化合物93b(254mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.86mL,1.86mmol)，于25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩后经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到93c(110mg)。ESI-MS(m/z):202.20[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-(4-乙炔基-2-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(93)的制备
向化合物93c(40.2mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物13a(48.4mg,0.20mmol)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(156.6mg,0.30mmol)，加毕于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到93(6mg)。ESI-MS(m/z):426.05[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.27(s,1H),7.72–7.70(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.12(m,4H),4.67(s,2H),4.37(s,3H),4.19(s,1H),3.86(s,3H),2.89–2.82(m,1H),0.60–0.42(m,4H).
实施例94：4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(94a)的制备
参照化合物82a的制备过程，用54a替换17a，得到化合物94a(150mg)。ESI-MS(m/z):465.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-1,7-二甲基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(94b)的制备
参照化合物82b的制备过程，用94a(150mg,0.30mmol)替换82a，得到化合物94b(80mg)。ESI-MS(m/z):541.27[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(94)的制备
将化合物94b(80mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入4M的盐酸二氧六环溶液(0.04mL,0.15mmol)，反应液25℃搅拌1h。反应液加入水(5mL)淬灭，用饱和碳酸钠溶液调pH至8，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机相，有机相浓缩获得粗品经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到化合物94(30mg)。ESI-MS(m/z):469.29[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.23–8.17(m,2H),7.86–7.81(m,1H),7.47–7.44(m,2H),7.01(s,2H),5.56(s,1H),4.84(s,2H),4.40(s,3H),2.87–2.80(m,1H),2.37(s,3H),1.51(s,6H),0.52–0.39(m,4H).
实施例95：4-氨基-N-((5-乙炔基4-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)--1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物40d(45mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物59a(48.6mg,0.20mmol)，三乙胺(0.07mL,0.50mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(139.0mg,0.30mmol)，随后于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物95(17.4mg)。ESI-MS(m/z):453.27[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58–8.53(s,1H),7.55(s,1H),7.46–7.28(m,3H),7.16–7.07(m,1H),6.56–6.53(m,2H),5.28–4.98(m,6H),4.60(s, 1H),3.82–3.55(m,3H),2.45–2.38(m,6H)
实施例96：4-氨基-7-氯-N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物化合物40d(45mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物96a(52.6mg,0.20mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)，三乙胺(0.07mL,0.50mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(139.0mg,0.30mmol)。随后于25℃下反应18小时。反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物96(15.5mg)。ESI-MS(m/z):473.17[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56–8.51(m,1H),8.61–7.45(m,4H),7.16–7.12(m,1H),6.85–6.81(m,2H),5.33–5.31(m,2H),5.02–4.90(m,4H),4.61–4.59(m,1H),3.82–3.56(m,3H),2.45–2.31(s,3H).
实施例97：4-氨基-7-氯-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物14c(45mg,0.20mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物96a(52.4mg,0.20mmol)，三乙胺(0.07mL,0.50mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(139.0mg,0.30mmol)，加毕于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到化合物97(14mg)。ESI-MS(m/z):459.15[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.61(m,1H),7.98–7.82(m,1H),7.61–7.12(m,5H),6.86–6.82(m,2H),5.34–5.32(m,2H),5.07(s,2H),5.01–4.97(m,2H),4.45–4.43(m,1H),3.82–3.56(m,3H).
实施例98：4-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-1,3-二氢呋喃并[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺
向化合物39c(40mg,0.16mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液中加入化合物59a(39.4mg,0.16mmol)，三乙胺(0.06mL,0.40mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(125.8mg,0.24mmol)，随后于25℃下反应18小时。反应结束后，反应液过滤，滤液经高压液相色谱柱纯化得到98(8mg)。ESI-MS(m/z):475.21[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71–8.64(m,1H),8.60 and 8.15(s,1H),8.02–7.65(m,2H),7.53–7.40(m,3H),7.30–7.24(m,1H),6.58(s,2H),5.26–4.98(m,6H),4.44(s,1H),2.38(s,3H).
实施例100：4-氨基-N-((4-氯-5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(100b)的制备
在0℃下，向化合物5-溴-2-甲基吡啶(1.72g,10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入化合物间氯过氧苯甲酸(3.45g,20mmol)，加毕于25℃下反应4小时。反应液缓慢加入饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:99)得到化合物100b(1.60g)。ESI-MS(m/z):188.0[M+H]+.
5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(100c)的制备
在0℃下，向化合物100b(1.60g,8.60mmol)的浓硫酸(4mL)溶液中缓慢加入浓硝酸(4mL)和浓硫酸(6.5mL)的混合溶液，加毕于80℃反应12小时，待反应结束，冷却至室温，将反应体系倒入冰水中，然后缓慢加入氢氧化钠溶液(6N)使溶液的pH至8左右，二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:99)得到化合物100c(1.59g)。ESI-MS(m/z):233.0[M+H]+.
5-溴-4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物(100d)的制备
在0℃下，向化合物100c(1.59g,6.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入三氯氧磷(3.17g,20.65mmol)与二氯甲烷(5mL)的混合溶液，加毕于25℃下反应12小时。待反应结束，将反应体系倒入冰水中，然后缓慢加入稀氢氧化钠溶液使溶液的pH至8左右，二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，饱和食 盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝2:98)得到化合物100d(1.22g)。ESI-MS(m/z):223.9[M+H]+.
(5-溴-4-氯吡啶-2-基)甲醇(100e)的制备
在0℃下，向化合物100d(1.22g,5.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(3.46g,16.5mmol)，加毕，将反应体系升温至25℃，并在该温度下反应12小时，待反应结束，将反应体系缓慢倒入氢氧化钠溶液(6N)使溶液的pH至8左右，二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:99)得到化合物100e(580mg)。ESI-MS(m/z):223.9[M+H]+.
5-溴-4-氯-2-(氯甲基)吡啶(100f)的制备
在0℃下，向化合物100e(222mg,1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入氯化亚砜(357mg,3mmol)，加毕，将反应体系升温至25℃，并在该温度下反应2小时，待反应结束，将反应体系的溶剂旋出得到化合物100f(240mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):241.9[M+H]+.
5-溴吡啶-2-甲基-1-甲基-4-氨基吡唑(100g)的制备
向化合物100f(240mg,1mmol)的N,N-二甲基基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(650mg,2mmol)、环丙胺(114mg,2mmol)，加毕，在25℃下反应4小时，待反应结束，将反应体系加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物100g(192mg)。ESI-MS(m/z):263.0[M+H]+.
N-((4-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(100h)的制备
在氮气保护下，向化合物100g(192mg,0.74mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中依次加入三甲基乙炔基硅(145mg,1.48mmol)，碘化亚铜(29mg，0.15mmol)，N,N-二异丙基乙胺(269mg,2.22mmol)和四(三苯基膦)钯 (80mg，0.07mmol)。加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到化合物100h(140mg)。ESI-MS(m/z):279.1[M+H]+.
N-((4-氯-5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)环丙烷胺(100i)的制备
将化合物100h(140mg,0.5mmol)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)，缓慢加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(100μL,1mmol)，加毕于25℃下搅拌半个小时。反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物100i(90mg)。ESI-MS(m/z):207.1[M+H]+.
4-氨基-N-((4-氯-5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(100)的制备
向化合物100i(41mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入化合物13a(49mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，于室温下反应4小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3),有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物100(4mg)。ESI-MS(m/z):431.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,2H),4.84(s,2H),4.82(s,1H),4.40(s,3H),3.11–3.03(m,1H),0.59–0.52(m,4H).
实施例114：4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1，7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(114a)的制备
将化合物71b(200mg,0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入54a(212.7mg,0.83mmol)，N,N-二异丙基乙胺(411.39μL,2.49mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(484.6mg,1.24mmol)。加毕反应液在25℃下搅拌过夜，反应结束后，加水淬灭反应，再加入乙酸乙酯(50ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物114a(272mg。ESI-MS(m/z):479.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-1,7-二甲基-N-((4-甲基-5-(3-甲基-3-((三甲硅基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(114b)的制备
在10mL微波管中加入反应物114a(50mg,0.10mmol)，碘化亚铜(4.0mg,0.02mmol)，四三苯基膦钯(12.1mg,0.01mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(51.83,0.31mmol)，3-甲基-3-三甲基硅氧基-1-丁炔(48.9mg,0.31mmol)。反应液在微波70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(25ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物114b(31mg),ESI-MS(m/z):555.4[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1，7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(114)的制备
向化合物114b(31mg,0.06mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4M盐酸二氧六环(69.84μL,0.28mmol)，加毕于25℃下搅拌5分钟，反应液浓缩，反相色谱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)得到化合物114(10.4 mg),ESI-MS(m/z):483.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.24–8.21(m,2H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),7.01(s,2H),5.55(s,1H),4.81(s,2H),4.41(s,3H),2.88–2.81(m,1H),2.47–2.33(m,6H),1.53(s,6H),0.62–0.27(m,4H).
实施例115：4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(115a)的制备
将化合物71b(200mg,0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，加入17a(216.0mg,0.83mmol)，N,N-二异丙基乙胺(411.39μL,2.49mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(484.6mg,1.24mmol)。加毕反应液在25℃下搅拌过夜，反应结束后，加水淬灭反应，再加入乙酸乙酯(50ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物115a(254mg),ESI-MS(m/z):483.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-1-甲基-N-((4-甲基-5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(115b)的制备
在10mL微波管中加入反应物115a(50mg,0.10mmol)，碘化亚铜(3.9mg,0.02mmol)，四三苯基膦钯(12.0mg,0.01mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(51.41,0.31mmol)，3-甲基-3-三甲基硅氧基-1-丁炔(48.5mg,0.31mmol)。反应液在微波70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(25ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物115b(23mg),ESI-MS(m/z):559.4[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(115)的制备
室温下，依次加入115b(24mg,0.04mmol)和溶剂二氯甲烷(5ml)，再加入4M盐酸二氧六环溶液(53.70μL,0.21mmol)，加毕反应液在25℃下搅拌5分钟，反应结束后，浓缩，反相色谱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)得到化合物115(10.4mg),ESI-MS(m/z):487.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.28–8.25(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.25(s,2H),5.53(s,1H),4.79(s,2H),4.39(s,3H),2.91-2.82(m,1H),2.40(s,3H),1.50(s,6H),0.56-0.35(m,4H).
实施例116：4-氨基-N-((4-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴-4-氯吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(116a)的制备
向化合物100g(208mg,0.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入化合物17a(208mg，0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(206mg,1.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456mg,1.2mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL),用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物116a(180mg)。ESI-MS(m/z):503.0[M+H]+.
4-氨基-N-((4-氯-5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(116b)的制备
在氮气保护下，向化合物116a(51mg,0.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液中依次加入(丙炔氧基)三甲基硅烷(31mg,0.2mmol)，碘化亚铜(4mg， 0.02mmol)，N,N-二异丙基乙胺(26mg,0.2mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg,0.01mmol)。加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物116b(39mg)。ESI-MS(m/z):579.2[M+H]+.
4-氨基-N-((4-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(116)的制备
在0℃下，向化合物116b(39mg,0.07mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入盐酸1，4二氧六环溶液(2mL,4M)。加毕于室温下反应30分钟，反应液加入饱和碳酸钠溶液，调pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物116(19mg)。ESI-MS(m/z):507.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.34–8.26(m,2H),7.61(s,1H),7.34(d,J＝12.0Hz,1H),7.28(s,2H),5.64(s,1H),4.85(s,2H),4.41(s,3H),2.98–2.86(m,1H),1.53(s,6H),0.69–0.39(m,4H).
实施例117：4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((3-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(117a)的制备
向含有搅拌子的50mL茄形瓶中依次加入70b(50mg,0.20mmol)、17a(62mg,0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.40mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，向其中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(114mg,0.30 mmol)。加毕于室温搅拌反应过夜。反应液加水，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得残渣经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)得到117a(56mg)。ESI-MS(m/z):487.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((3-氟-5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(117b)的制备
向含有搅拌子的10mL微波管中依次加入117a(50mg,0.10mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)。鼓吹氮气5分钟，向其中加入4-乙炔-1-甲基-1H-吡唑3-甲基-3-三甲基硅基氧基-1-丁炔(80mg,0.51mmol)、三乙胺(52mg,0.51mmol)、碘化亚铜(4mg,0.02mmol)和四三苯基膦钯(16mg,0.01mmol)。鼓吹氮气1分钟，反应液微波加热至75℃搅拌3小时。反应混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得残渣经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)，得到117b(49mg)。ESI-MS(m/z):563.3[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((3-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(117)的制备
向含有搅拌子的10mL茄形瓶中依次加入117b(49mg,0.09mmol)和二氯甲烷(5mL)。向其中缓慢滴加4M HCl 1,4-二氧六环溶液(0.2mL)。加完于室温搅拌5分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，所得有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得残渣经反相硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-40％:60％)，得到117(26mg)。ESI-MS(m/z):491.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.29–8.26(s,2H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),5.61(s,1H),4.90(s,2H),4.40(s,3H),2.93–2.81(m,1H),1.51(s,6H),0.71–0.57(m,2H),0.54–0.38(m,2H).
实施例118：4-氨基-N-((4-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴-4-氯吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(118a)的制备
向化合物100g(208mg,0.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入化合物54a(256mg,0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(206mg,1.6mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(456mg,1.2mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物118a(164mg)。ESI-MS(m/z):499.1[M+H]+.
4-氨基-N-((4-氯-5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(118b)的制备
在氮气保护下，向化合物118a(51mg,0.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液中依次加入(丙炔氧基)三甲基硅烷(31mg，0.2mmol)，碘化亚铜(4mg，0.02mmol)，N,N-二异丙基乙胺(26mg,0.2mmol)和四(三苯基膦)钯(12mg,0.01mmol)。加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物118b(21mg)。ESI-MS(m/z):575.2[M+H]+.
4-氨基-N-((4-氯-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(118)的制备
在0℃下，向化合物118b(21mg,0.03mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入盐酸1，4二氧六环溶液(2mL,4M)。加毕于室温下反应30分钟，反应液入饱和碳酸钠溶液，调pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物118(7mg)。 ESI-MS(m/z):503.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.26–8.15(m,2H),7.73–7.65(m,1H),7.45(s,1H),7.02(s,2H),5.63(s,1H),4.84(s,2H),4.40(s,3H),2.95–2.80(m,1H),2.36(s,3H),1.53(s,6H),0.60–0.35(m,4H).
实施例119：4-氨基-N-环丙基-N-((3-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(119a)的制备
向含有搅拌子的50mL茄形瓶中依次加入70b(50mg,0.20mmol)、54a(63mg,0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.40mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，随后加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(114mg,0.30mmol)。加完于室温搅拌过夜。反应液加水，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得残渣经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)得到119a(53mg)。ESI-MS(m/z):483.1[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((3-氟-5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(119b)的制备
向含有搅拌子的10mL微波管中依次加入119a(50mg,0.10mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)。鼓吹氮气5分钟，向其中加入4-乙炔-1-甲基-1H-吡唑3-甲基-3-三甲基硅基氧基-1-丁炔(81mg,0.52mmol)、三乙胺(51mg,0.50mmol)、碘化亚铜(4mg,0.02mmol)和四三苯基膦钯(16mg,0.01mmol)。鼓吹氮气1分钟，反应液于微波75℃搅拌3小时。反应液加水，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得残渣经硅胶柱层析 纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)，得到119b(32mg)。ESI-MS(m/z):559.5[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((3-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(119)的制备
向含有搅拌子的10mL茄形瓶中依次加入119b(32mg,0.06mmol)和二氯甲烷(5mL)。随后缓慢滴加含4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.2mL)。加毕于室温搅拌5分钟。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残渣经反相硅胶柱层析纯化(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)，得到化合物119(16mg)。ESI-MS(m/z):487.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.23–8.05(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.01(s,2H),5.61(s,1H),4.89(s,2H),4.39(s,3H),2.90–2.84(m,1H),2.35(s,3H),1.51(s,6H),0.68–0.53(m,2H),0.48–0.30(m,2H).
实施例132：4-氨基-7-氯-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺
将2d(34.4mg,0.20mmol)和132a(58.1mg,0.20mmol，制备方法参考WO 2022/115377 A1)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.50mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(139.8mg,0.3mmol)，加毕反应液在25℃下搅拌过夜，反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得到化合物132(5.2mg),ESI-MS(m/z):431.09[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.33–8.29(m,2H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H), 7.64(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,2H),4.86(s,2H),4.45–4.43(m,4H),2.91–2.86(m,1H),0.66–0.35(m,4H).
实施例133：4-氨基-N-((5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-3,7-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺
将化合物53d(46mg,0.20mmol)和57a(51.6mg,0.20mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2ml)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.50mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(139.8mg,0.3mmol)，加毕反应液在25℃下搅拌过夜，反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得到化合物133(12.7mg),ESI-MS(m/z):471.13[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.05–7.92(m,1H),7.56–7.08(m,4H),6.48–6.43(m,2H),5.40–5.13(m,5H),4.57(s,1H),3.81 and 3.56(s,3H),2.37(s,3H),1.41 and 1.40(s,3H).
实施例135：4-氨基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
1-(5-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺(135a)的制备
向化合物5-溴吡啶甲醛(1g,5.38mmol)的二氯甲烷/甲醇(10/1,10mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(1.8g,26.88mmol)，N,N-二异丙基乙胺(4.9mL,29.57mmol)三乙酰氧基硼氢化钠(2.3g,10.75mmol)，加毕于25℃反应过夜。向反应液中加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩获得粗品经正相硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝0:100％–50％:50％)得到135a(400mg)。ESI-MS(m/z):201.1[M+H]+.
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N，1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(135b)的制备
向化合物135a(150mg,0.75mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入化合物17a(232.9mg,0.90mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(370.4mg,0.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.37mL,2.24mmol)，加毕于25℃下反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后经正相硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝0:100％–15％:85％)得到135b(110mg)。ESI-MS(m/z):443.1[M+H]+.
4-氨基-7-氟-N，1-二甲基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔 -1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(135c)的制备
将化合物135b(50mg,0.11mmol),3-甲基-3-三甲基硅基氧基-1-丁炔(88.1mg,0.56mmol)，碘化亚铜(8.4mg,0.04mmol)，四(三苯基膦)钯(25.2mg,0.02mmol)，N,N-二异丙基乙胺(96μL,0.55mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，氮气置换空气3次，于微波70℃反应3小时。反应液经硅藻土过滤，向滤液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，饱和食盐水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经正相硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到135c(40mg)。ESI-MS(m/z):519.2[M+H]+.
4-氨基-7-氟-N-{[5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,N-二甲基吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(135)的制备
向化合物135c(50mg,0.11mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入盐酸(23.85μL,0.77mmol)，加毕于25℃反应10分钟。浓缩反应液，加入水(20mL)，饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，经反相柱层析(乙腈/0.05％甲酸水溶液＝0:100％–50％:50％)得到135(9.75mg)。ESI-MS(m/z):447.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55–8.49(m,1H),8.26–8.08(m,2H),7.85–7.71(m,1H),7.38–7.13(m,3H),5.51(s,1H),4.80 and 4.57(s,2H),4.35 and 4.13(s,3H),2.99 and 2.93(s,3H),1.46(s,3H),1.44(s,3H).
实施例136：4-氨基-N-乙基-N-{[3-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,7-二甲基吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)乙胺(136a)的制备
向化合物5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛(280mg,1.37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入化合物乙胺盐酸盐(559.3mg,6.86mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.13mL,6.85mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(866.8mg,4.11mmol)，醋酸(0.02mL,0.27mmol)，加毕于25℃下反应过夜。向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，经正相硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到136a(150mg)。ESI-MS(m/z):233.0[M+H]+.
N-((3-氟-5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)乙胺(136b)的制备
将化合物136a(150mg,0.64mmol),3-甲基-3-三甲基硅基氧基-1-丁炔(0.62mL,3.22mmol)，碘化亚铜(24.4mg,0.13mmol)，四(三苯基膦)钯(74.0mg,0.06mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.53mL,3.20mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(5mL)，氮气置换空气3次，于微波75℃反应3小时。反应液经硅藻土过滤，向滤液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，饱和食盐水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品经正相硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)得到136b(130mg)。ESI-MS(m/z):309.2[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-N-{[3-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,7-二甲基吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(136)的制备
向化合物136b(40mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入化合物54a(26.7mg,0.10mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(74.5mg,0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.65mmol)，加毕于25℃下反应过夜。向反应液中加入水(20mL)，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，经反相柱层析(乙腈/0.05％甲酸水溶液＝0:100％–50％:50％)得到136(12mg)。ESI-MS(m/z):475.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53–8.43(m,1H),8.25–8.18(m,1H),8.06–7.88(m,1H),7.87–7.66(m,1H),7.46–7.43(m,1H),7.04–6.97(m,2H),5.60(s,1H),4.91–4.60(m,2H),4.38 and 4.16(s,3H),3.29–3.26(m,2H),2.37–2.32(m,3H),1.52–1.48(m,6H),1.17 and 1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例138：4-氨基-N-环丙基-N-((4-(二氟甲氧基)-5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-羟基吡啶甲酸甲酯(138b)的制备
将化合物138a(5g,35.95mmol)溶于甲醇(100mL)，滴加浓硫酸(1.95mL,35.95mmol)，反应液在80℃下反应18小时，反应完成后将反应液冷却至室温，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液调至中性，加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到138b(500mg)。ESI-MS(m/z):154.04[M+H]+.
4-羟基-5-碘吡啶甲酸甲酯(138c)的制备
将化合物138b(1000mg,6.53mmol)和碳酸钾(992.9mg,7.18mmol)溶于甲醇(15ml)中，冰浴下加入碘(1823.5mg,7.18mmol)，再移至25℃下反应3小时，反应完毕加入20％亚硫酸氢钠溶液淬灭，2M的盐酸酸化，浓缩过滤得到产物138c(920mg)。ESI-MS(m/z):279.95[M+H]+.
4-(二氟甲氧基)-5-碘吡啶甲酸甲酯(138d)的制备
将化合物138c(1.5g,5.38mmol)和碳酸钾(1.1g,8.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入二氟氯乙酸钠(2.5g,16.13mmol)，再移至90℃下反应18小时，反应完毕加水淬灭反应，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到产物138d(800mg)。ESI-MS(m/z):329.93[M+H]+.
4-(二氟甲氧基)-5-碘吡啶甲醛(138e)的制备
将化合物138d(600.0mg,1.82mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，氮气置换三次，氮气保护下移至-78℃，搅拌下慢慢滴加1M的二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液，加毕继续在-78℃下反应1小时，反应完毕恢复至室温加水淬灭反应，再加入氢氧化钠溶液，搅拌30分钟，过滤，浓缩除去大部分四氢呋喃，再加入乙酸乙酯(30ml*3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到产物138e(365mg)。ESI-MS(m/z):300.05[M+H]+.
N-((4-(二氟甲氧基)-5-碘代吡啶-2-基)甲基)环丙胺(138f)的制备
将化合物138e(150mg,0.50mmol)，环丙胺(52.40μL,0.75mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，再加入乙酸(28.71μL,0.50mmol)，三乙酰基硼氢化钠(211.6mg,1.00mmol)，加毕在25℃下反应18小时，反应完毕加饱和碳酸氢钠溶液调至pH至8，二氯甲烷(2×25ml)萃取并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物138f(120mg)。ESI-MS(m/z):340.94[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((4-(二氟甲氧基)-5-碘吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(138g)的制备
将化合物138f(80mg,0.24mmol)，13a(57.0mg,0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.59mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(134.1mg,0.35mmol)，加毕在25℃下反应18小时，反应完毕加水淬灭反应，乙酸乙酯(2×25ml)萃取并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物138g(87mg)。ESI-MS(m/z):565.19[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((4-(二氟甲氧基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(138h)的制备
在10mL微波管中加入反应物138g(50mg,0.09mmol)，碘化亚铜(3.4mg,0.02mmol)，四三苯基膦钯(10.2mg,0.01mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(44.03μL,0.27mmol)，三甲基乙炔基硅(26.1mg,0.27mmol)。反应液在微波:70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物138h(32mg)。ESI-MS(m/z):535.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((4-(二氟甲氧基)-5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(138)的制备
向化合物138h(30mg,0.06mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入化合物1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(120.00μL,0.12mmol)，加毕于25℃下反应30分钟。加水淬灭反应，乙酸乙酯(2×25ml)萃取并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。反相柱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)分离得到产物138(8.4mg)。ESI-MS(m/z):463.12[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.42(s,1H),8.26(s,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4,1H),7.58(t,J＝72.4,1H),7.28(s,1H),7.15(s,2H),4.83(s,2H),4.63(s,1H),4.37(s,3H),3.07–3.00(m,1H),0.60–0.39(m,4H).
实施例139：4-氨基-N-乙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
N-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基)乙胺(139a)的制备
将化合物71a(300mg,1.50mmol)，乙胺盐酸盐(1222.5mg,15.00mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(2484.62μL,15.00mmol)，室温搅拌30分钟，再加入乙酸(85.86μL,1.50mmol)，三乙酰基硼氢化钠(790.9mg,3.75mmol)，加毕在25℃下反应18小时，反应完毕加饱和碳酸氢钠溶液调至pH至8，二氯甲烷(3×50ml)萃取并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物139a(250mg)。ESI-MS(m/z):229.11[M+H]+.
4-氨基-N-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(139b)的制备
将化合物139a(50mg,0.22mmol)，54a(55.9mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(90.38μL,0.55mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(124.5mg,0.33mmol)，加毕在25℃下反应18小时，反应完毕加水淬灭反应，乙酸乙酯(2×25ml)萃取并合并有机 相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物139b(80mg)。ESI-MS(m/z):467.12[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-1,7-二甲基-N-((4-甲基-5-(3-甲基-3-((三甲硅基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(139c)的制备
在10mL微波管中加入反应物139b(80mg,0.17mmol)，碘化亚铜(6.5mg,0.03mmol)，四三苯基膦钯(19.6mg,0.02mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(84.48μL,0.51mmol)，3-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(66.9mg,0.43mmol)。反应液在微波:70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。制备板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物139c(40mg)。ESI-MS(m/z):543.20[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(139)的制备
向化合物139c(30mg,0.06mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入化合物4M氯化氢-二氧六环溶液(87.50μL,0.35mmol)，加毕于25℃下反应10分钟。低温浓缩，反相柱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)分离得到产物139(25mg)。ESI-MS(m/z):471.26[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46 and 8.43(s,1H),8.22 and 8.17(s,1H),8.03 and 7.95(s,1H),7.46 and 7.42(s,1H),7.36 and 7.16(s,1H),7.00–6.97(m,2H),5.53 and 5.52(s,1H),4.78 and 4.42(s,2H),4.37 and 4.10(s,3H),2.41–2.27(m,6H),1.50–1.49(m,6H),1.17 and 1.01(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例140：4-氨基-N-乙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(140a)的制备
将化合物139a(50mg,0.22mmol)，17a(57.2mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(90.38μL,0.55mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(124.5mg,0.33mmol)，加毕在25℃下反应18小时，反应完毕加水淬灭反应，乙酸乙酯(2×25ml)萃取并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物140a(100mg)。ESI-MS(m/z):471.03[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-7-氟-1-甲基-N-((4-甲基-5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(140b)的制备
在10mL微波管中加入反应物140a(100mg,0.21mmol)，碘化亚铜(8.1mg,0.04mmol)，四三苯基膦钯(24.5mg,0.02mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(3mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(105.44μL,0.64mmol)，3-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(82.9mg,0.53mmol)。反应液在微波:70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。制备板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物140b(55mg)。ESI-MS(m/z):547.30[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(140b)的制备
向化合物140b(30mg,0.06mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入化合物4M氯化氢-二氧六环溶液(112.50μL,0.45mmol)，加毕于25℃下反应10分钟。低温 浓缩，反相柱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)分离得到产物140(27mg)。ESI-MS(m/z):475.24[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46 and 8.43(s,1H),8.26–8.11(m,2H),7.38–7.18(m,4H),5.53 and 5.51(s,1H),4.79 and 4.52(s,2H),4.39 and 4.15(s,3H),2.41 and 2.27(s,3H),1.50–1.49(m,6H),1.14 and 1.04(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例141：4-氨基-N-乙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(141a)的制备
向化合物91a(215mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入化合物17a(260mg,1.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(258mg,2.0mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(570mg,1.5mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物141a(284mg)。ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-7-氟-1-甲基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(141b)的制备
在氮气保护下，向化合物141a(91mg,0.2mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中依次加入(丙炔氧基)三甲基硅烷(62mg，0.4mmol)，碘化亚铜(8mg，0.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.4mmol)和四(三苯基膦)钯(24mg,0.02mmol)。加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物141b(52mg)。 ESI-MS(m/z):533.2[M+H]+.
4-氨基-N-乙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(141)的制备
在0℃下，向化合物141b(52mg,0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入盐酸1，4二氧六环溶液(2mL,4M),加毕，在室温下反应30分钟，送样检测，待反应完毕，加入饱和碳酸钠溶液，使体系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物141(28mg)。ESI-MS(m/z):461.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59 and 8.56(s,1H),8.29–8.14(m,2H),7.88 and 7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.46–7.25(m,4H),5.56 and 5.55(s,1H),4.85 and 4.61(s,2H),4.39 and 4.20(s,3H),3.61–3.35(m,2H),1.51–1.49(s,6H),1.17–1.06(m,3H).
实施例142：4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-环丙基-7-氟-1-甲基-N-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(142a)的制备
在氮气保护下，向化合物82a(85mg,0.18mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中依次加入乙炔基三甲基硅烷(36mg,0.36mmol)，碘化亚铜(8mg，0.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)和四(三苯基膦)钯(23mg,0.02mmol)，加毕于微波70℃反应3小时，反应结束，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到化合物142a(48mg)。ESI-MS(m/z):487.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-N-((5-乙炔基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(142)的制备
在室温下，向化合物142a(48mg,0.1mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中缓慢加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.2mL,1M)，搅拌15分钟，待反应完毕，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物142(16mg)。ESI-MS(m/z):415.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.6Hz,1H),8.35–8.24(m,2H),7.97(s,J＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.33(d,J＝12.0Hz,1H),7.28(s,2H),4.86(s,2H),4.55–4.24(m,4H),2.93–2.88(m,1H),0.59–0.46(m,4H).
实施例143：4-氨基-N-((5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物53d(46mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入21a(50mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，加毕在室温下反应4小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物143(9mg)。ESI-MS(m/z):461.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.99–7.75(m,1H),7.60–7.44(m,2H),7.00–7.36(m,2H),6.79(s,2H),5.30(s,2H),5.13(s,2H),5.01–4.95(m,2H),4.58(s,1H),3.81 and 3.58(s,3H).
实施例144：4-氨基-N-((5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物53d(46mg,0.2mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入59a(49mg，0.2mmol)，三乙胺(71mg,0.7mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(121mg,0.26mmol)，加毕在室温反应4小时。反应液加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物144(6mg)。ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.96–7.76(m,1H),7.54–7.07(m,4H),6.53(s,2H),5.27(s,2H),5.13(s,2H),4.98(s,2H),4.58(s,1H),3.81 and 3.55(s,3H),2.36(s,3H).
实施例145：4-氨基-N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-7-氟-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰氯盐酸盐(145a)的制备
将化合物21a(100mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入4M的盐酸-二氧六环溶液(250μL,1mmol)，室温搅拌30分钟，浓缩后再溶于二氯甲烷(5ml)中，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(102.26μL,1.21mmol)，室温搅拌1小时，反应完毕，浓缩得到产物145a(100mg)。
4-氨基-N-((5-乙炔基-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-7-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(145)的制备
将化合物145a(50mg,0.19mmol)和40d(42.4mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(77.63μL,0.47mmol)，加毕于25℃反应1小时。反应液浓缩，反相柱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)分离得到化合物145(10mg)。ESI-MS(m/z):457.14[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55–8.50(m,1H),7.65–7.54(m,2H),7.35(s,1H),7.11–7.08(m,2H),6.78(s,2H),5.30–4.93(m,6H),4.59(s,1H),3.57(s,3H),2.43(s,3H).
实施例146：4-氨基-7-氯-N-[(5-乙炔基-3-氟吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物53d(69mg,0.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入61a(84mg，0.3mmol)，三乙胺(91mg,0.9mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(210mg,0.45mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL)用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–50％:50％)纯化得到化合物146(21mg)。ESI-MS(m/z):490.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57 and 8.55(s,1H),8.07–7.12(m,5H),6.77–6.71(m,2H),5.41–5.22(m,3H),5.12(s,2H),4.58 and 4.57(s,1H),3.82 and 3.57(s,3H),1.41–1.40(m,3H).
实施例147：4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N-环丙基-7-氟-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(147a)的制备
向含有搅拌子的50mL茄形瓶中依次加入21a(123.5mg,0.5mmol)、2b(113mg,0.5mmol)、N,N-二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(5mL)。向其中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(286mg,0.75mmol)。加完后，反应液在室温搅拌过夜。反应混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，饱和食盐水水洗，所得有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得残渣经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)得到147a(60mg)。ESI-MS(m/z):457.0[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(147b)的制备
将化合物147a(60mg,0.13mmol),3-甲基-3-三甲基硅基氧基-1-丁炔(41.0mg,0.26mmol)，碘化亚铜(5.0mg,0.03mmol)，四(三苯基膦)钯(15.2mg,0.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(96μL,0.66mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，置换氮气3次，于微波70℃反应3小时。反应液经硅藻土过滤，向滤液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，饱和食盐水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经正相硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝0:100％–10％:90％)得到化合物147b(40mg)。ESI-MS(m/z):533.2[M+H]+.
4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(147)的制备
向化合物147b(40mg,0.08mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入盐酸(0.09mL,0.38mmol)，加毕于25℃反应10分钟。浓缩反应液，加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8左右，过滤，滤饼用水洗涤，干燥滤饼，经反相柱层析(乙腈/0.05％甲酸水溶液＝0:100％–50％:50％)得到化合物147(28mg)。ESI-MS(m/z):461.21[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝12.0Hz,1H),6.81(s,2H),5.56(s,1H),5.36(s,2H),5.02(s,2H),4.81(s,2H),2.86–2.80(m,1H),0.51–0.42(m,4H).
实施例148：4-氨基-N-乙基-7-氟-N-{[3-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1-甲基吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
向化合物136b(40mg,0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入化合物17a(40.5mg,0.16mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(73.9mg,0.19mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.65mmol)，加毕于25℃下反应过夜。反应液浓缩后经反相柱层析(乙腈/0.05％甲酸水溶液＝0:100％–50％:50％)得到化合物148(13mg)。ESI-MS(m/z):479.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50–8.45(m,1H),8.26(d,J＝12.8Hz,1H),8.17–8.07(m,1H),7.83–7.68(m,1H),7.37–7.22(m,3H),5.60(s,1H),4.91 and 4.69(s,2H),4.39 and 4.20(s,3H),3.60–3.44(m,2H),1.54–1.47(m,6H),1.18–1.10(m,3H).
实施例149：4-氨基-7-氯-N-环丙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-7-氯-N-环丙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(149a)的制备
向含有搅拌子的50mL茄形瓶中依次加入132a(41.4mg,0.15mmol)、2b(34mg,0.15mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.37mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。向其中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(85.73mg,0.23mmol)。加完后，反应液在室温搅拌过夜。反应混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤有机相三次，所得有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得残渣经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)得到149a(45mg)。ESI-MS(m/z):484.89[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-环丙基-1-甲基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-羧酰胺(149b)的制备
将化合物149a(50mg,0.10mmol),3-甲基-3-三甲基硅基氧基-1-丁炔(32.2mg,0.21mmol)，碘化亚铜(3.9mg,0.02mmol)，四(三苯基膦)钯(11.9mg,0.01mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.51mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气置换空气3次，于微波70℃反应3小时。反应液经硅藻土过滤，向滤液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，饱和食盐水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经正相硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝0:100％–10％:90％)得到149b(40mg)。ESI-MS(m/z):562.2[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-环丙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(149)的制备
向化合物149b(35mg,0.06mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入盐酸(0.08mL,0.31mmol)，加毕于25℃反应10分钟。浓缩反应液，加入水(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8左右，过滤，滤饼用水洗涤，干燥滤饼，经反相柱层析(乙腈/0.05％甲酸水溶液＝0:100％–50％:50％)得化合物149(24mg)。ESI-MS(m/z):488.99[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.31–8.29(m,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,2H),5.57(s,1H),4.84(s,2H),4.43(s,3H),2.89–2.84(m,1H),1.51(s,6H),0.62–0.55(m,2H),0.43–0.36(m,2H).
实施例150：4-氨基-7-氯-N-环丙基-N-{[5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-7-氯-N-环丙基-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(150a)的制备
向化合物2b(113mg,0.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入化合物96a(132mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(129mg,1mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg,0.75mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL),用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物150a(140mg)。ESI-MS(m/z):474.9[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-环丙基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢呋喃[3,4-c]喹啉-8-甲酰胺(150b)的制备
在氮气保护下，向化合物150a(140mg,0.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中依次加入3-甲基-3-三甲基硅基氧基-1-丁炔(234mg,1.5mmol)，碘化亚铜(12mg，0.06mmol)，N,N-二异丙基乙胺(78mg,0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(34.7mg,0.03mmol)。加毕于微波70℃反应3小时，反应结束，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物150b(71mg)。ESI-MS(m/z):549.0[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-环丙基-N-{[5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(150)的制备
在0℃下，向化合物150b(71mg,0.13mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入盐酸1,4二氧六环溶液(2mL,4M)，加毕于室温下反应30分钟，加入水(5mL)，滴加饱和碳酸钠溶液，使体系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合 并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物150(18mg)。ESI-MS(m/z):476.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝6.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,2H),5.54(s,1H),5.40–5.33(m,2H),5.05–5.00(m,2H),4.80(s,2H),2.84–2.76(m,1H),1.51(s,6H),0.60–0.31(m,4H).
实施例151：4-氨基-7-氯-N-乙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-7-氯-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(151a)的制备
将化合物91a(50mg,0.23mmol)，132a(50mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(89.79μL,0.54mmolmmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(103.1mg,0.27mmol)，加毕在25℃下反应18小时，反应完毕加水淬灭反应，乙酸乙酯(2×25ml)萃取并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物151a(80mg)。ESI-MS(m/z):472.89[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-乙基-1-甲基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(151b)的制备
在10mL微波管中加入反应物151a(80mg,0.17mmol)，碘化亚铜(6.4mg,0.03mmol)，四三苯基膦钯(19.5mg,0.02mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(3mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(83.90μL,0.51mmol)，3-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(132.0mg,0.84mmol)。反应液在微波70℃搅拌3小 时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。制备板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物151b(50mg)。ESI-MS(m/z):549.22[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-乙基-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(151)的制备
向化合物151b(50mg,0.09mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入化合物4M氯化氢-二氧六环溶液(112.50μL,0.45mmol)，加毕于25℃下反应10分钟。低温浓缩，反相柱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)分离得到产物151(23.4mg)。ESI-MS(m/z):477.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56 and 8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.28 and 8.23(s,1H),8.18 and 8.05(s,1H),7.86 and 7.73(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.63 and 7.58(s,1H),7.51–7.24(m,3H),5.53 and 5.50(s,1H),5.09–4.43(m,2H),4.39 and 4.18(s,3H),3.29–3.05(m,2H),1.49 and 1.46(s,6H),1.16 and 1.02(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例152：4-氨基-7-氯-N-乙基-N-{[5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-7-氯-N-乙基-1,3-二氢呋[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(152a)的制备
向化合物91a(108mg,0.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入化合物96a(132mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(129mg,1mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(275mg,0.75mmol)，加毕在室温下反应4小时，待反应完毕，加水(20mL),用乙酸乙酯萃取(20mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇： 二氯甲烷＝1:10)得到化合物152a(138mg)。ESI-MS(m/z):462.8[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-乙基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢糠[3,4-c]喹啉-8-羧酰胺(246b)的制备
在氮气保护下，向化合物152a(138mg,0.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液中依次加入3-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(234mg,1.5mmol)，碘化亚铜(12mg，0.06mmol)，N,N-二异丙基乙胺(78mg,0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(34.7mg,0.03mmol)。加毕，在微波70℃条件下反应3小时，反应结束，加水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得到化合物152b(83mg)。ESI-MS(m/z):537.1[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-乙基-N-{[5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)吡啶-2-基]甲基}-1,3-二氢呋喃并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(152)的制备
在0℃下，向化合物152b(83mg,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢加入4M的盐酸1,4二氧六环溶液(2mL)，加毕于室温下反应30分钟，送样检测，待反应完毕，加入水(5mL)，滴加饱和碳酸钠溶液，使体系的pH至8左右，用乙酸乙酯萃取(10mL*3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋出溶剂，经反相色谱柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％–40％:60％)纯化得到化合物152(46mg)。ESI-MS(m/z):465.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58 and 8.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.87 and 7.74(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.65–7.20(m,1H),6.85 and 6.80(s,2H),5.55 and 5.54(s,1H),5.42–4.30(m,6H),3.22–3.01(m,2H),1.51 and 1.49(s,6H),1.18 and 1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例153：4-氨基-7-氯-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N,1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺
4-氨基-N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-7-氯-N,1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(153a)的制备
将化合物135a(50mg,0.25mmol)，132b(60mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(107.75μL,0.65mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(123.7mg,0.33mmol)，加毕在25℃下反应18小时，反应完毕加水淬灭反应，乙酸乙酯(2×25ml)萃取并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。正相柱柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物153a(52mg)。ESI-MS(m/z):460.85[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N,1-二甲基-N-((5-(3-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(153b)的制备
在10mL微波管中加入反应物153a(50mg,0.11mmol)，碘化亚铜(4.1mg,0.02mmol)，四三苯基膦钯(12.6mg,0.01mmol)和溶剂N-甲基吡咯烷酮(2mL)，氮气鼓泡3分钟，加入N,N-二异丙基乙胺(54.05μL,0.33mmol)，3-甲基-3-三甲基甲硅烷氧基-1-丁炔(85.0mg,0.54mmol)。反应液在微波70℃搅拌3小时。反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(30ml)萃取三次并合并有机相，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。制备板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离得到产物153b(30mg)。ESI-MS(m/z):535.16[M+H]+.
4-氨基-7-氯-N-((5-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N,1-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺(153)的制备
向化合物153b(30mg,0.06mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入化合物4M氯化氢-二氧六环溶液(75.0μL,0.30mmol)，加毕于25℃下反应10分钟。低温浓缩，反相柱柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0:100％-35％:65％)分离得到产物153(16.8mg)。ESI-MS(m/z):463.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57 and 8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.27 and 8.23(s,1H),8.17 and 8.10(s,1H),7.87and 7.75(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.62 and 7.58(s,1H),7.48–7.23(m,3H),5.53 and 5.51(s,1H),4.83 and 4.52(s,2H),4.39 and 4.18(s,3H),3.05 and 2.88(s,3H),1.49and 1.47(s,6H).
参考例1：
制备工艺参考WO2022115377A1。
参考例2：
制备工艺参考WO2022115377A1。
参考例3：
制备工艺参考WO2022115377A1。
AM-9747：
制备工艺参考WO2021163344A1。
生物学评价
试验例1酶学assay评价
通过测定IC50值来评价化合物对人的PRMT5的抑制活性。使用BioTek Precision自动移液分液系统用DMSO将化合物进行4x梯度稀释(起始浓度为20μM，4X稀释，共计8个浓度点)，采用PRMT5 TR-FRET Assay Kit(BPS bioscience Catalog#52171),测试化合物在终浓度为5ng/μL的重组人PRMT5/MEP50蛋白(BPS bioscience Catalog#51048)、3μM S-腺苷蛋氨酸(BPS bioscience Catalog#52120)、1x组蛋白H4多肽(BPS bioscience Catalog#52171)和1μM MTA(Sigma Catalog#D5011)的10μL反应体系中孵育。在25℃条件下培育120分钟后，加入10μL检测试剂(BPS bioscience Catalog#52171)，检测试剂为用检测缓冲液稀释的Eu标记的抗体和染料标记的抗体，在恒温培养箱(25℃)培育60分钟，然后通过Tecan Spark用时间分辨荧光模式读取反应体系在620nm和665nm下的荧光信号,以时间分辨荧光法并根据公式TR-FRET＝(Em665nm/Em620nm)确定荧光(TR-FRET)信号，如下所示：
抑制率％＝{1-[(最大荧光组荧光比值-化合物组荧光比值)/(最大荧光组荧光比值-最小荧光组荧光比值)]}*100％
最小荧光组荧光比值：该对照组没有添加酶和化合物，其他与化合物组一致；
最大荧光组荧光比值：该对照组没有添加化合物，其他与化合物组一致；
使用GraphPad Prism 8.0分析IC50数据。使用非线性回归分析(Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)))来拟合S形反应(可变斜率)曲线，实施例1的化合物活性数据如表1所示。其中Y为抑制率，X为化合物浓度对数值，Top是指最大响应(化合物浓度最大时抑制率)，Bottom是指基线响应(化合物浓度为0时的抑制率)，Hill Slope是指IC50曲线的坡度，IC50为半数抑制时的化合物浓度。
表1
结论：结果显示，本发明化合物对人PRMT5酶具有很强的抑制活性。
试验例2本发明化合物人结肠癌细胞的增殖抑制活性
1、构建MTAP-/-HCT-116细胞株
采用基因编辑工具CRISPR/Cas9和sgRNA共转染结肠癌细胞株HCT-116(南京科佰)，通过Western Blotting、Sanger测序等检测方法，获得MTAP双等位基因失活的MTAP-/-HCT-116细胞株。MTAP-/-HCT-116细胞株用于基于MTAP缺失与PRMT5协同机制的化合物选择性筛选评价，包括对称性二甲基精氨酸(SDMA)水平测试、细胞增殖测试等。
2、细胞增殖
采用完全培养基McCoy’s 5A(Gibco,16600082)/10％FBS(Gibco,10099141C)/1％p/s(Gibco,15140122)培养MTAP-/-HCT-116和野生型HCT-116细胞株，评价化合物对MTAP-/-HCT-116细胞增殖选择性的抑制增强作用。Day 0,在96孔细胞培养板(Corning，3599)上，每孔加入100个MTAP-/-HCT-116细胞或野生型HCT-116细胞，放置在37℃、5％CO2培养箱中培养。用DMSO(Sigma,D5879)对化合物进行3x梯度稀释(起始浓度20μM，3X稀释，共计8个浓度点)。Day 1,化合物稀释为多个浓度点并分别处理细胞，在37℃、5％CO2培养箱继续培养10天；Day 11，每孔加入20μL MTS(CellTiterAQueous One Solution Cell Proliferation Assay)(Promega，G3581),在37℃、5％CO2培养箱继续培养2hr后，通过Tecan Spark读数(OD＝490nM)，之后使用数据分析软件GraphPad Prism 8，采用方程“log(inhibitor)vs.normalized response--variable slope”(公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope)))进行数据分析，得到化合物的IC50值。其中Y为抑制率，X为化合物浓度对数值，Top是指最大响应(化合物浓度最大时抑制率)，Bottom是指基线响应(化合物浓度为0时的抑制率)，Hill Slope是指IC50曲线的坡度，IC50为半数抑制时的化合物浓度。
表2 IC50(μM)


结论：结果显示，本发明各实施例中，化合物1～153对人MTAP缺失的结肠癌细胞具有很强的增殖抑制活性，均小于或接近0.1uM，且相对MTAP野生型(WT)的结肠癌细胞，化合物1～153对人MTAP缺失的结肠癌细胞具有优异的抑制选择性，选择性均大于10倍，其中化合物14～18、26～28、30～31、33、37～43、48、53、55～56、58、60、65、68～71、73、75、79、81～82、86～88、90～92、114～119、136、139等选择性达100倍左右或更高。
试验例3人肝微粒体稳定性实验
实验材料：实验所用为人肝微粒体(购于BIOIVT)；
试剂配制：
PBS：0.1M KH2PO4和K2HPO4缓冲液，pH 7.4。
MgCl2：称取一定量的MgCl2，用PBS配制成16mM的MgCl2溶液。
NADPH(中文名还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，购于sigma，货号：481973-500mg)：称取一定量的NADPH，用16mM的MgCl2溶液将NADPH配制到4mM，最终孵育浓度为1mM。
化合物：用PBS将待测化合物和阳性化合物配制到4μΜ，最终孵育浓度为1μM。
肝微粒体(购于BIOIVT，货号：X008070)：用PBS将肝微粒体稀释到1mg/mL，最终孵育浓度为0.5mg/mL。
实验步骤：
试管中加入配制好的待测化合物或阳性化合物，随后加入配好的NADPH，混合均匀。置于37℃，220rpm恒温箱预孵，预孵5min后加入配制好的肝微粒体起始反应，复孔操作。在0min、5min、15min、30min、60min时，对应管中加入一定体积含内标的冰乙腈溶液沉淀蛋白，振荡涡旋5min，随后4000rpm离心10min，取上清液于96孔板中。放入LC-MS/MS进行分析。通过LC-MS/MS测定实施例化合物的浓度(峰面积比)，在Excel中以“Ln(化合物残余量％)”对“孵育时间”作图获得速率常数，从而计算药物的半衰期与内在清除率，为体内清除率的预测提供依据。
数据分析：
CLint＝(0.693/t1/2，微粒体)×[孵化液体积(m L)/微粒体蛋白质量(mg)]×[微粒体蛋白质量(mg)/肝质量(g)]×[肝质量(g)/体重(kg)][1]
CLH＝CLint×fu×Qh/(CLint×fu+Qh)
式中，
CLint--固有清除率(ml/min/kg)
CLH--肝清除率(ml/min/kg)
fu--血浆蛋白结合率为1
Qh--肝血流量
表3

结论：试验结果表明，本发明各实施例中，化合物1～153具有良好的人肝微粒体稳定性，T1/2均在29～140min之间，相比于现有化合物AM-9747和参考例1、2显著延长。
试验例4小鼠PK实验
实验材料：实验动物为健康成年BALB/c雌性小鼠(由北京华阜康生物科技股份有限公司提供)；
试验过程：
小鼠给药方式及样品采集：对BALB/c雌性小鼠口服灌胃给药(10mg/kg， 溶媒：0.5％MC/0.2％Tween 80)，分别于给药后0.25，0.5，1，2，4，6，8，24h收集小鼠不同时间点眼底静脉丛全血60μL，4000rpm离心10min取血浆。
样品分析：
取小鼠血浆样品10μL，分别加入190μL含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋10min，随后4000rpm离心10min，取上清液于96孔板中。放入LC-MS/MS进行分析。应用LC-MS/MS法测定小鼠灌胃给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，并计算相关药动学参数，研究化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
表4
结论：试验结果表明，本发明各实施例中，化合物1～153具有良好的药代属性，AUCINF均4000～25000之间，显著优于AM-9747、参考例1、参考例2、参考例3等现有化合物。
产业上的可应用性
本发明的化合物具有优异的PRMT5抑制活性，对人MTAP缺失的结肠癌细胞具有很强的增殖抑制活性，且相对MTAP野生型(WT)的结肠癌细胞，本发明化合物对人MTAP缺失的结肠癌细胞具有较好的抑制选择性，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。进一步的，本发明提供的化合物在肝微粒体稳定性试验中、小鼠PK药代试验，显示出优异的药代属性、成药性，AUC、Cmax等药代数据显著优于AM-9747、参考例1、参考例2、参考例3等现有化合物。
参考文献[1]：Davies B,Morris T.Physiological parameters in laboratory animals and humans.Pharm Res.1993；10:1093-5.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

  1. 一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
    其中，选自单键或双键；
    X，Y，Z独立选自CR4R5，NR6，O，N，S，CR4；
    W选自CR7或N；
    R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
    R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；所述4-10元杂环基任选地被一个或多个Rk取代；所述5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个Rl取代；
    R2选自H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
    优选的，R2选自H或甲基；
    优选的，R2为H；
    R3选自下述基团时：5-10元杂环基、9-10元杂芳基，其中，E为4-6元杂环基，A，B各自独立选自CH或N，y＝0,1或2；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述5-10元杂环基、9-10元杂芳基各自任选的被一个或多个Rs取代，且当R3为时，其至少有一个取代基Rs；
    其中，
    R8选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基各自任选被1个或多个Rm取代；
    R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被1个或多个Rn取代；
    R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-8元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3-C6环烷基、4-8元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代；
    R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、含有1-4个选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-8元环烯基；
    R13选自C1-C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
    每个R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基；
    每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Ri各自独立地选自C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，卤素或氰基；
    每个Rj各自独立地选自任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基、羟基，卤 素，氰基，或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基；
    每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个C1-C3烷基取代的5-10元杂芳基，任选被1个、2个或3个氰基、卤素、羟基取代C1-C3烷基-C(O)-，所述5-10元杂芳基含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
    每个Rl各自独立地选自卤素，羟基，氰基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-NR’R”、C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，卤素，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Rn各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
    每个Rv各自独立地选自：C1-C6烷基，C2-C6炔基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，氰基，-NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C6烷基。
  2. 一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
    其中，选自单键或双键；
    X，Y，Z独立选自CR4R5，NR6，O，N，S，CR4；
    W选自CR7或N；
    R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
    R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；所述4-10元杂环基任选地被一个或多个Rk取代；所述5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个Rl取代；
    R2选自H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
    优选的，R2选自H或甲基；
    优选的，R2为H；
    R3选自下述基团时：5-10元杂环基、9-10元杂芳基，其中，E为4-6元杂环基，A，B各自独立选自CH或N；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述5-10元杂环基、9-10元杂芳基各自任选的被一个或多个Rs取代，且当R3为时，其至少有一个取代基Rs；
    其中，
    R8选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基各自任选被1个或多个Rm取代；
    R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被1个或多个Rn取代；
    R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-8元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3- C6环烷基、4-8元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代；
    R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、含有1-4个选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-8元环烯基；
    R13选自C1-C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
    R14选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基；
    每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Ri各自独立地选自C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，卤素或氰基；
    每个Rj各自独立地选自C1-C3烷基、羟基，卤素，氰基，或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基；
    每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个C1-C3烷基取代的5-10元杂芳基，任选被1个、2个或3个氰基、卤素、羟基取代C1-C3烷基-C(O)-，所述5-10元杂芳基含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
    每个Rl各自独立地选自卤素，羟基，氰基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-NR’R”、C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，卤素，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Rn各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
    每个Rv各自独立地选自：C1-C6烷基，C2-C6炔基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，氰基，-NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C6烷基。
  3. 一种式(I)所示的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物：
    其中，选自单键或双键；
    X，Y，Z独立选自CR4R5，NR6，O，N，S，CR4；
    W选自CR7或N；
    R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，氰基，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
    R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1-C6烷 基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；其中，n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；所述4-10元杂环基任选地被一个或多个Rk取代；所述5-10元芳基、5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个Rl取代；
    R2选自H，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
    优选的，R2选自H或甲基；
    优选的，R2为H；
    R3选自下述基团时：5-10元杂环基、9-10元杂芳基，其中，E为4-6元杂环基，A，B各自独立选自CH或N；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述5-10元杂环基、9-10元杂芳基各自任选的被一个或多个Rs取代，且当R3为时，其至少有一个取代基Rs；
    其中，
    R8选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基各自任选被1个或多个Rm取代；
    R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基可任选地被1个或多个Rn取代；
    R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-8元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3-C6环烷基、4-8元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代；
    R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C6烷基、含有1-4个选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-8元环烯基；
    R13选自C1-C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或 多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
    R14选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基；
    每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-8元杂环烯基、5-8元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Ri各自独立地选自C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，卤素或氰基；
    每个Rj各自独立地选自任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基、羟基，卤素，氰基，或任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基；
    每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷氧基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个C1-C3烷基取代的5-10元杂芳基，任选被1个、2个或3个氰基、卤素、羟基取代C1-C3烷基-C(O)-，所述5-10元杂芳基含有1-4个选自N、O、S的杂原子；
    每个Rl各自独立地选自卤素，羟基，氰基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、-NR’R”、C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环 原子可以任选的被氧代；
    每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，卤素，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    每个Rn各自独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基，C3-C6环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
    每个Rv各自独立地选自：C1-C6烷基，C2-C6炔基，任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，氰基，-NR’R”，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C6烷基。
  4. 如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
    R1选自C1-C4烷基、C3-C5烷基、C4-C6烷基、C3-C6单环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C4-C5单环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C5-C6单环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C5-C7双环环烷基-(C1-C4烷基)m-、C9-C10双环环烷基-(C1-C4烷基)m-、5-6元单环杂环基-(C1-C4烷基)m-、9-10元双环杂环基-(C1-C4烷基)m-、5-6元单环杂芳基-(C1-C4烷基)n-、9-10元双环杂芳基-(C1-C4烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C4烷基)p-；n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述杂环基和杂芳基各自含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；优选的，所述杂环基和杂芳基各自含有1-3个选自O或N的杂环原子；其中，所述C1-C4烷基、C3-C5烷基、C4-C6烷基各自任选地被一个或多个Ri取代；所述C3-C6单环环烷基、C4-C5单环环烷基、C5-C6单环环烷基、C5-C7双环环烷基、C9-C10双环环烷基各自任选地被一个或多个Rj取代；所述5-6元单环杂环基、9-10元双环杂环基各自任选地被一个或多个Rk取代；所述5-6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基、5-10元芳基各自任选地被一个或多个Rl取代；
    优选的，R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-、4-10元杂环基-(C1- C6烷基)m-、5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-、5-10元芳基-(C1-C6烷基)p-；n＝0或1，m＝0或1，p＝0或1；所述C1-C6烷基选自甲基或亚甲基、乙基或亚乙基、丙基或亚丙基、异丙基或亚异丙基、异丁基或亚异丁基、仲丁基或亚仲丁基，其各自任选地被1个、2个或3个Ri取代；所述C3-C10环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其各自任选地被1个、2个或3个Rj取代；所述5-10元杂环基选自其各自任选地被1个、2个或3个Rk取代；所述5-10元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、其各自任选地被1个、2个或3个Rl取代；所述5-10元芳基选自苯基、奈基，其各自任选地被1个、2个或3个Rl取代；
    优选的，每个Ri各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氰基；
    优选的，每个Ri各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基、氰基；
    优选的，每个Rj各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、F、Cl、Br、氰基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
    优选的，每个Rj各自独立地选自甲基、羟基、氰基、-OCHF2；
    优选的，每个Rj各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、F、Cl、Br、氰基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
    优选的，每个Rj各自独立地选自甲基、羟基、氰基、-OCHF2、-CF3；
    优选的，每个Rk各自独立地选自羟基，卤素，氰基，任选被1个、2个或3个F取代的C1-C3烷氧基；
    优选的，每个Rk各自独立地选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、F、Cl、Br；
    优选的，每个Rk各自独立地选自甲氧基、F；
    优选的，每个Rl各自独立地选自F，Cl，Br，羟基，氰基，任选被1个、2个或3个选自F、Cl、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基，任选被1个、2个或 3个选自F、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基的取代基取代的C1-C3烷氧基；
    优选的，每个Rl各自独立地选自F，Cl，Br，羟基，氰基，任选被1个、2个或3个F取代的甲基或乙基；
    优选的，每个Rl各自独立地选自F、Cl、甲基；
    优选的，每个Rl各自独立地选自F、Cl、甲基、-CHF2；
    优选的，每个Rl各自独立地选自甲基、-CHF2；
    优选的，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、
    优选的，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、
    优选的，R1选自甲基、乙基、环丙基、
    优选的，R1选自环丙基或
    或者优选的，R1选自环丙基或乙基；
    或者优选的，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、
    进一步优选的，R1选自乙基、环丙基或
    或者优选的，R1选自5-10元杂芳基-(C1-C6烷基)n-，n＝0或1；所述杂芳基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子；所述5-10元芳基任选地被一个或多个Rl取代；
    优选的，R1选自5-6元单环杂芳基-(C1-C4烷基)n-，n＝0或1；所述杂芳基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子；所述5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个Rl取代；
    优选的，R1选自5-6元单环杂芳基-(C1-C4烷基)n-，n＝0或1；所述杂芳基含有1-3个选自O或N的杂环原子；所述5-6元单环杂芳基任选地被一个或多个Rl取代；
    优选的，R1选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、其各自任选地被1个、2个或3个Rl取代；
    优选的，R1选自其任选地被1个、2个或3个Rl取代；
    优选的，R1选自其任选地被1个、2个或3个Rl取代；
    优选的，每个Rl各自独立地选自任选被1个、2个或3个选自F、Cl、氰基、羟基的取代基取代的C1-C3烷基；
    优选的，每个Rl各自独立地选自任选被1个、2个或3个F取代的甲基或乙基；
    优选的，每个Rl各自独立地选自C1-C3烷基；
    优选的，每个Rl各自独立地选自甲基或乙基；
    优选的，每个Rl各自独立地选自甲基；
    优选的，R1选自
    或者优选的，R1选自C3-C10环烷基-(C1-C6烷基)m-，m＝0或1，所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；
    优选的，R1选自C3-C10环烷基，所述C3-C10环烷基任选地被一个或多个Rj取代；
    优选的，R1选自C3-C6单环环烷基，所述C3-C6单环环烷基任选地被一个或多个Rj取代；
    优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其各自任选地被1个、2个或3个Rj取代；
    优选的，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
    进一步优选的，R1选自环丙基；
    或者优选的，R1选自C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个Ri取代；
    优选的，R1选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选地被1个、2个或3个Ri取代；
    优选的，R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基，其各自任选地被1个、2个或3个Ri取代；
    优选的，R1选自C1-C4烷基；
    优选的，R1选自选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基；
    优选的，R1选自甲基或乙基；
    优选的，R1选自甲基；
    优选的，R1选自乙基。
  5. 如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
    R8选自H，C1-C3烷基，C2-C4烷基，C3-C6烷基，C4-C6烷基，C5-C6烷基，C2-C5烷基，C3-C5环烷基，C4-C6环烷基，C4-C5环烷基，C5-C6环烷基；所述烷基、环烷基各自任选被1个、2个、3个或4个Rm取代；
    或者，
    R8选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，环丙基，C4环烷基，C5环烷基，C6环烷基；所述烷基、环烷基各自任选被1个、2个、3个或4个Rm取代；
    优选的，R8选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基；所述甲基，乙基，丙基，异丙 基，丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基各自任选被1个、2个或3个Rm取代；
    优选的，R8选自H，甲基，乙基，环丙基；所述甲基，乙基，环丙基各自任选被1个、2个或3个Rm取代；
    优选的，R8选自H，甲基，乙基，异丙基，环丙基；所述甲基，乙基，异丙基，环丙基各自任选被1个、2个或3个Rm取代；
    优选的，每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    优选的，每个Rm各自独立地选自羟基，氰基，N,N二甲基氨基，任选被1个、2个或3个F取代的C1-C3烷氧基；
    优选的，每个Rm各自独立地选自甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3；
    最优选的，每个Rm各自独立地选自甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCHF2、-OCF3；
    优选的，每个Rm各自独立地选自卤素、羟基，氰基，-NR’R”，任选被1个、2个、3个或4个卤素取代的C1-C3烷氧基；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    优选的，每个Rm各自独立地选自卤素、羟基，氰基，N,N二甲基氨基，任选被1个、2个或3个F取代的C1-C3烷氧基；
    优选的，每个Rm各自独立地选自F、Cl、Br、甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3；
    优选的，每个Rm各自独立地选自F、甲氧基、羟基、氰基、N,N二甲基氨基、-OCHF2、-OCF3；
    优选的，R8选自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羟基甲基、环丙基、
    优选的，R8选自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、羟基甲基、-CH2F、-CF3、环丙基、
    优选的，R8选自H、羟基甲基、-CH2F、-CF3、环丙基、
    优选的，R8选自H、羟基甲基、-CH2F、-CF3、
    优选的，R8选自H；
    优选的，R8选自
    或者，
    R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基选自所述杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rn取代；
    优选的，R9选自含有3个及以上选自O、N或S杂环原子的5-8元杂芳基，所述杂芳基选自所述杂芳基可任选地被1个、2个或3个Rn取代；
    优选的，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、C3烷基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，环丙基，C4环烷基，C5环烷基，C6环烷基；所述烷基，环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
    优选的，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基；所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基各自任选地被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基的取代基取代；
    优选的，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基；所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基各自任选地被一个或多个选自卤素、C1-C3烷氧基的取代基取代；
    优选的，每个Rn各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基；所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基，环丙基、环丁基、环戊基各自任选地被一个或多个选自甲氧基、乙氧基的取代基取代；
    最优选的，每个Rn各自独立地选自甲基、环丙基、甲氧基甲基；
    最优选的，R9选自
    或者，
    R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-，4-7元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，r＝0或1，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C3-C6环烷基、4-7元杂环基各自任选被1个或多个Rv取代；
    优选的，R10选自被一个或多个Rv取代的C1-C6烷基，4-7元杂环基-(C1-C6烷基)q-,其中，q＝0或1，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述4-7元杂环基可以任选被1个或多个Rv取代；
    优选的，R10选自C1-C4烷基，C2-C4烷基，C3-C5烷基，C4-C6烷基，5-6元杂环基-(C1-C3烷基)q-,其中，q＝0或1，所述5-6元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基被一个或多个Rv取代，所述杂环基任选被1个或多个Rv取代；
    优选的，R10选自甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，5-6元杂环基-(C1-C3烷基)q-,其中，q＝0或1，所述5-6元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基被一个或多个Rv取代，所述杂环基任选被1个或多个Rv取代；
    最优选的，R10选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基，5-6元杂环基-(C1-C3烷基)q-,其中，q＝0或1，所述5-6元杂环基选自所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己 基被1个或多个Rv取代，所述各自任选被1个、2个或3个Rv取代；
    优选的，每个Rv各自独立地选自：C1-C3烷基，C2-C4炔基，C1-C3烷氧基，卤代C1-C3烷氧基，氰基，-NR’R”；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基含有1-4个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C3烷基；
    优选的，每个Rv各自独立地选自：C1-C3烷基、C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、氰基、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3，-NR’R”；其中R’和R”各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为C1-C3烷基；
    最优选的，每个Rv各自独立地选自：甲基、乙炔基，甲氧基，氰基，-OCHF2，-OCF3，氨基，N-甲基氨基，N,N-二甲基氨基，其中，当R10为C1-C6烷基时，Rv不为甲基；
    最优选的，R10选自
    或者，
    R11和R12各自独立地选自H、氰基、C1-C3烷基，C2-C4烷基，C3-C6烷基，C4-C6烷基，含有1-3个选自O、N或S杂环原子的5-6元杂芳基；或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-6元环烯基，所述5-6元环烯基选自
    优选的，R11和R12各自独立地选自H，氰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，C4烷基，C5烷基，C6烷基，吡啶基，吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-6元环烯基，所述5-6元环烯基选自
    优选的，R11和R12各自独立地选自甲基、H、氰基、或者R11和R12其连接的碳碳双键基团一起形成5-6元环烯基，所述5-6元环烯基选自
    或者，
    E选自4-6元杂环基，所述杂环基和杂芳基各自含有1-2个选自O、N或S的杂环原子；
    优选的，E选自
    优选的，E选自
    优选的，R13选自C1-C4烷基、C4-C6烷基、C3-C5烷基、C2-C4烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；
    优选的，R13选自C1-C4烷基、C4-C6烷基、C3-C5烷基、C2-C4烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C3-C6环烷氧基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的4-7元杂环烷氧基的取代基取代；所述C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基；所述C3-C6环烷氧基选自环丙基氧基、环丁基氧基、C5环烷氧基、C6环烷氧基；所述4-7元杂环烷氧基选自
    或者优选的，R13选自甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基，其被一个或多个选自氰基，卤素，羟基，任选被一个或多个卤素、氰基、羟基取代的C1-C6烷氧基，C3-C6环烷氧基，4-7元杂环烷氧基的取代基取代，所述C1-C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基；所述C3-C6环烷氧基选自环丙基氧基、环丁基氧基、C5环烷氧基、C6环烷氧基；所述4-7元杂环烷氧基选自
    优选的，R13选自-CH2CH2F、-CH2F；
    或者，
    R3选自5-6元杂环基，所述5-6元杂环基含有1-2个选自O、N或S的杂环原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    优选的，R3选自
    或者，
    R3选自
    优选的，R3选自
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、任选被F取代的甲基、任选被F取代的乙基、任选被F取代的丙基、任选被F取代的异丙基；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、甲基、-CF3；
    或者优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、Br、氰基、任选被F取代的甲基、任选被F取代的乙基、任选被F取代的丙基、任选被F取代的异丙基、任选被F取代的甲氧基、任选被F取代的乙氧基、任选被F取代的丙氧基、任选被F取代的异丙氧基；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF3；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基、-CF3、-OCH2F；
    或者优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基、甲氧基；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、Cl、甲基；
    优选的，每个R14各自独立地选自氢、F、甲基；
    优选的，每个R14各自独立地选自Cl、甲基；
    优选的，R14选自Cl；
    优选的，R14选自甲基；
    优选的，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、4-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、4-8元杂环基、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    优选的，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C4-C6烷基、C3-C4烷基、C2-C3烷基、C1-C3烷氧基、C4-C6烷氧基、C3-C4烷氧基、C2-C3烷氧基、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基-C(O)-、C1-C6烷基，C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C6烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    优选的，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C4-C6烷基、C3-C4烷基、C2-C3烷基、C1-C3烷氧基、C4-C6烷氧基、C3-C4烷氧基、C2-C3 烷氧基、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、C3-C4环烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷基-C(O)-、C1-C3烷基，C2-C4炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、-NR’R”的取代基取代，其中R’和R”各自独立地选自H、C1-C3烷基，或者R’和R”与其连接的氮原子一起形成4-8元杂环基，所述4-8元杂环基含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；
    优选的，每个Rs各自独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C4-C6烷基、C3-C4烷基、C2-C3烷基、C1-C3烷氧基、C4-C6烷氧基、C3-C4烷氧基、C2-C3烷氧基、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-、C3-C4环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C5-C6环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、C4-C5环烷基-(C1-C6烷基)r-O-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-、5-8元杂环基-(C1-C6烷基)r-O-、5-6元杂环烯基、5-6元杂芳基，所述杂环基、杂环烯基、杂芳基各自含有1-4个选自N、O、S的杂原子且所述杂环基的环原子可以任选的被氧代；所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环烯基、杂芳基各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、环丙基、环丁基、-CH2CH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙炔、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、的取代基取代；
    优选的，每个Rs各自独立地选自F、Cl、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、 所述甲基、甲氧基、乙氧基、 环丙基、环丙基氧基、 各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、环丙基、环丁基、-CH2CH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙炔、甲氧基、甲氧基甲基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、的取代基取代；
    优选的，每个Rs各自独立地选自F、Cl、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、 所述甲基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、 各自任选地被一个或多个选自F、Cl、氰基、羟基、环丙基、环丁基、-CH2CH2F、-OCHF2、-OCF3、甲基、乙炔、甲氧基、甲氧基甲基、氨基、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、的取代基取代；
    优选的，每个Rs各自独立地选自Cl、氰基、甲基、-CF3、-CHF2、-OCF3、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、
    优选的，每个Rs各自独立地选自F、Cl、氰基、甲基、-CF3、-CHF2、-OCF3、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙基氧基、
    优选的，每个Rs各自独立地选自F、Cl、甲基、甲氧基、
    R3选自：
    优选的，R3选自：
    或者优选的，R3选自其中y＝0,1或2；
    优选的，R3选自
    进一步优选的，R3选自其中y＝0,1或2；
    优选的，R3选自
    优选的，R3选自
    优选的，R3选自
    优选的，R3选自
    优选的，R3选自
    优选的，R3选自
    优选的，R3选自
  6. 如权利要求1-3任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：
    基团选自：其中W、R4、R5、R6各自定义如式I中所述定义；
    优选的，选自：其中W、R4、R6各自定义如式I中所述定义；
    优选的，R4，R5，R6，R7独立选自H，卤素，C1-C3烷基，C3-C6环烷基；
    优选的，R4，R5，R6，R7独立选自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环己基；
    优选的，R4，R5，R6，R7独立选自H，F，Cl，甲基，环丙基；
    或者优选的，R7选自H，F，Cl，Br，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环己基；R4，R5，R6各自独立选自H，甲基，乙基，丙基；
    优选的，R7选自H，F，Cl，甲基，环丙基；R4，R5，R6各自独立选自H，甲基；
    优选的，R7选自H，F，Cl，甲基；R4，R5，R6各自独立选自H，甲基；
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
    优选的，选自：
  7. 如权利要求1-5任意一项所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中：式I具有选自下述任意通式结构IA：
    其中R1、R2、R3定义如式I所述定义；
    或者，式I具有选自下述任意通式结构IA-1、IA-2、IB：
    其中R1、R3、X、Y、Z、W定义如式I所述定义；
    优选的，R4，R5，R6，R7独立选自H，F，Cl，甲基；
    优选的，R7独立选自H，F，Cl；R4，R5，R6独立选自H，甲基；
    优选的，W为CH、N、CF、CCl；
    或者优选的，式I具有选自下述任意通式结构：
    其中R1、R3、R7各自定义如式I中所述定义；
    进一步优选的，式I具有选自下述任意通式结构：
    式中，A、B、R7、R8各自定义如式I中所述定义。
  8. 如权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，其中，式I选自下述任意一个具体化合物：







  9. 一种治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括治疗和/或预防有效量的如权利要求1-7任意一项所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，以及任选的药用辅料；
    优选的，所述与PRMT5表达异常相关的疾病为肿瘤或癌症；
    优选的，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的与PRMT5表达异常相关的疾病；
    优选的，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的肿瘤或癌症。
  10. 一种PRMT5抑制剂，其特征在于：所述PRMT5抑制剂包括治疗和/或预防有效量的如权利要求1-7任意一项所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物。
  11. 如权利要求1-7任意一项所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐，或其氘代化合物，或者如权利要求8所述的药物组合物，在制备PRMT5抑制剂中，和/或，在制备治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的药物中，和/或，在治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病中的应用；和/或，其用于治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病；
    优选的，所述与PRMT5表达异常相关的疾病为肿瘤或癌症；
    优选的，所述与PRMT5表达异常相关的疾病是指MTAP缺失的与PRMT5表达异常相关的疾病；
    优选的，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的肿瘤或癌症。
  12. 一种治疗和/或预防与PRMT5表达异常相关疾病的方法，其包括给予有需要的个体治疗和/或预防有效量的如权利要求1-7任意一项所述的化合物或其互变异构形式，或其药学上可接受的盐形式，或其氘代化合物，或者如权利要求8所述的药物组合物；
    优选的，所述与PRMT5表达异常相关的疾病为肿瘤或癌症；
    优选的，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的与PRMT5表达异常相关的疾病；
    优选的，所述与PRMT5表达异常的相关疾病是指MTAP缺失的肿瘤或癌症。
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